HU221635B1 - Eljárás fenoxi-fenil-szulfonil-halogenidek és ezek intermedierjeinek előállítására - Google Patents

Eljárás fenoxi-fenil-szulfonil-halogenidek és ezek intermedierjeinek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU221635B1
HU221635B1 HU9901042A HUP9901042A HU221635B1 HU 221635 B1 HU221635 B1 HU 221635B1 HU 9901042 A HU9901042 A HU 9901042A HU P9901042 A HUP9901042 A HU P9901042A HU 221635 B1 HU221635 B1 HU 221635B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
chloro
fluoro
bromo
Prior art date
Application number
HU9901042A
Other languages
English (en)
Inventor
Joel Michael Hawkins
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of HU9901042D0 publication Critical patent/HU9901042D0/hu
Publication of HUP9901042A2 publication Critical patent/HUP9901042A2/hu
Publication of HUP9901042A3 publication Critical patent/HUP9901042A3/hu
Publication of HU221635B1 publication Critical patent/HU221635B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C301/00—Esters of sulfurous acid
    • C07C301/02—Esters of sulfurous acid having sulfite groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/41—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/42—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/75—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton

Abstract

A találmány tárgya az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületekelőállítására szolgáló eljárás. A képletekben m értéke 1, 2 vagy 3, Rjelentése H, Li, Na, K, Mg vagy NH4, R1 jelentése halogénatom és R2jelentése fluoratom, klóratom vagy brómatom, 1–6 szénatomos alkil-,1–6 szénatomos alkoxi- vagy perfluor-(1–3 szénatomos alkil)-cso- port.A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletűfenoxi-fenil-szulfonil-halogenidek közbenső termékként alkalmazhatókmátrix metalloproteináz-inhibitorok előállítására. A mátrixmetalloproteináz (MMP)-inhibitorok eredményesen alkalmazhatókkülönféle betegségek, így arthritis, gyulladásos betegségek, asztma,Alzheimer-kór, agyi ischaemia, pangásos szívelégtelenség és egyébhasonló állapotok kezelésére. ŕ

Description

A találmány tárgyát eljárás képezi fenoxi-fenil-szulfonil-halogenidek előállítására, amely vegyületek eredményesen alkalmazhatók közbenső termékként mátrix metalloproteináz-inhibitorok és ezek közbenső termékeinek előállítására.
A mátrix metalloproteináz (MMP) inhibitorairól ismeretes, hogy eredményesen alkalmazhatók olyan állapotok kezelésére, mint arthritis (ideértve a csontizületi gyulladást, valamint a reumaszerű arthritist), megemlítjük itt a gyulladásos bélbetegséget, a Crohn-féle betegséget, a kötőszöveti gázgyülemet (emphysema), az akut légzési nehézségek tünetegyüttesét, asztmát, a krónikus elzáródásos tüdőbetegséget, az Alzheimer-kórt, a szervátültetésnél fellépő toxicitást, a leromlott állapotot, az allergiás reakciókat, az érintkezésnél fellépő allergiás túlérzékenységet, rákot, a szövetekben fellépő fekélyképződést, az újrafellépő érbeszűkülést, a fog körüli betegségeket, a hólyagos belhámleválást, osteoporosist, a mesterséges ízületi implantátumok kilazulását, az atherosclerosist (ideértve az atherosclerotikus lerakódások felszakadását), aortaaneurizmát (ideértve a hasiaorta-aneurizmát és az agyiaorta-aneurizmát), a pangásos szívelégtelenséget, szívizominfarktust, szélütést, agyi ischaemiát, a fej sérülését, a gerincagy sérülését, a neurodegeneratív rendellenességeket (akut és krónikus), az autoimmun rendellenességeket, a Huntington-kórt, a Parkinson-kórt, migrént, depressziót, a perifériás neuropátiát, a fájdalmakat, az agyi amiloid érmegbetegedést, az értelmi és észlelési képességek javítását, az izomsorvadásos laterális szklerózist, szklerózis multiplexet, a szem ereződését, a szaruhártya sérülését, a foltos elfajulást, rendellenes sebgyógyulást, égést, diabéteszt, a daganatok behatolását, daganatok növekedését, daganatok metasztázisát, a szaruhártya hegesedését, ínhártyagyulladást, az AIDS-t, szepszist, szeptikus sokkot, továbbá egyéb betegségeket, amelyekre jellemző a metalloproteináz gátlása vagy az ADAM (ideértve a TNF-a-t) expresszálása. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületekből előállítható termékek és a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek alkalmazhatók kombinációs kezeléshez is egyéb standard, nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel (a továbbiakban NSAID-kel), COX-2 inhibitorokkal és analgetikumokkal együtt arthritis kezelésére, továbbá adhatók olyan citotoxikus gyógyszerekkel, mint adriamincin, daunomicin, cisz-platinum, etopszid, taxol, taxoter, valamint alkaloidákkal, így vinkrisztinnel együtt rák kezelésére.
A mátrix metalloproteináz-inhibitorok az irodalomból jól ismertek. A WO 96/33172 számon közrebocsátott nemzetközi bejelentésben (közrebocsátás időpontja: 1996. október 24.) gyűrűs aril-szulfoml-amino-hidroxámsavakat ismertetnek, amelyek eredményesen alkalmazhatók MMP-inhibitorként. Az 5 672 615 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a WO 97/20824, WO 98/08825, WO 98/27069 és a WO 98/34918 számmal közrebocsátott nemzetközi bejelentésekben (ez utóbbi közrebocsátás időpontja: 1998. augusztus 13., címe: „Aril-szulfonil-hidroxámsav-származékok”) gyűrűs hidroxámsavakat ismertetnek, amelyek MMP-inhibitorként alkalmazhatók. A WO 96/27583 és a WO 98/07697 számú közrebocsátott nemzetközi bejelentésekben (közrebocsátás időpontja: 1996. március 7. és 1998. február 26.) aril-szulfonil-hidroxámsavakat írnak le. A WO 98/03516 számmal közrebocsátott nemzetközi bejelentésben (közrebocsátás időpontja: 1998. január 29.) MMP hatású foszfinátokat írnak le. A WO 98/34915 számmal közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentésben (közrebocsátás időpontja: 1998. augusztus 13., címe: „N-hidroxi-p-szulfonil-propionamid-származékok”) MMPinhibitorként alkalmazható propionil-hidroxamid-származékokat írnak le. A WO 98/33768 számmal közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentésben (közrebocsátás időpontja: 1998. augusztus 6., címe: „Aril-szulfonil-amino-hidroxámsav-származékok”) N-szubsztituálatlan aril-szulfonil-amino-hidroxámsavakat ismertetnek. A WO 98/30566 számmal közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentésben (közrebocsátás időpontja 1998. július 16., címe: „Gyűrűs szulfonszármazékok”) MMP-inhibitorként hasznosítható gyűrűs szulfon-hidroxámsavakat ismertetnek. A 60/55208 számú ideiglenes amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben (bejelentés napja: 1997. augusztus 8.) MMP-inhibitorként adható biaril-hidroxámsavakat ismertetnek. A 60/55207 számú ideiglenes amerikai egye* sült államokbeli szabadalmi leírásban (bejelentés nap* ja: 1997. augusztus 8., címe: „Aril-oxi-aril-szulfonil? amino-hidroxámsav-származékok”) MMP-inhibitorként alkalmazható aril-oxi-aril-szulfonil-hidro* xámsavakra vonatkozik. A 60/62766 számú amerikai egyesült államokbeli ideiglenes szabadalmi bejelentés* ben (bejelentés napja: 1997. október 24., címer „MMP-13 szelektív inhibitorok alkalmazása osteoarthiritis és egyéb MMP által közvetített rendellenessé? gek kezelésére”) MMP-13 szelektív inhibitorok alkalmazását írják le gyulladásos betegségek és egyéb rendellenességek kezelésére. A 60/68261 számú amerikai egyesült államokbeli ideiglenes szabadalmi bejelentésben (bejelentés napja: 1997. december 19.) MMP-inhibitorok alkalmazását szemléltetik angiogenesis és egyéb rendellenességek kezelésére. A fentiekben felsorolt közleményeket és szabadalmi bejelentéseket találmányunk szempontjából teljes egészükben referenciaként tekintjük.
Jelen találmányunk tárgyát egyszerű megoldás képezi (4-fluor-fenoxi-fenil)-szulfonil-klorid előállítására, e művelet során 4-klór-szulfonil-kloridból kiindulva három lépésben kapjuk a célvegyületet.
A találmány összefoglalása
A találmány tárgyát képezi a (III) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás is, ahol a képletben m értéke 1,2 vagy 3,
R2 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy perfluor-(l-3 szénatomos alkil)-csoport;
e művelet során úgy járunk el, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése fluoratom, klóratom vagy brómatom, és
HU 221 635 Bl
R4 jelentése klóratom vagy brómatom, egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben m értéke 1,2 vagy 3,
R2 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy perfluor-(l-3 szénatomos alkil)-csoport;
a műveletet egy bázis, előnyösen kálium-terc-butoxi és egy oldószer, előnyösen N-metil-pirrolidinon jelenlétében végezzük 0 °C és 150 °C hőmérséklet között.
A találmány tárgyát képezi továbbá azon eljárás is, amelynek során a fenti (ΠΙ) általános képletű vegyületet egy bázissal, előnyösen nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk valamely oldószerben, előnyösen etanolban, mintegy 50-100 °C hőmérsékleten, amikor is olyan (U) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében
R jelentése H, Li, Na, K, Mg vagy NH4, előnyösen
Na, K vagy Mg, legelőnyösebben Na, m értéke 1,2 vagy 3,
R2 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, 1 -6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy perfluor-(l-3 szénatomos alkil)-csoport.
A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás is, amelynek során valamely (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében m értéke 1,2 vagy 3,
R jelentése H, Li, Na, K, Mg vagy NH4, előnyösen Na, K vagy Mg, legelőnyösebben Na, és
R2 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy perfluor-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, egy halogénezőszerrel, előnyösen tionil-kloriddal reagáltatunk oldószeres közegben mintegy 0 °C és mintegy 80 °C hőmérséklet között, amikor is olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében m értéke 1,2 vagy 3,
R1 jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, és R2 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy perfluor-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen fluoratom, klóratom, brómatom, még előnyösebben fluoratom, legelőnyösebb esetben az R2 szubsztituens a fenilgyűrű 4-es helyzetéhez kapcsolódik. Előnyösen ezen reakciót egy katalizátor, előnyösen dimetil-formamid jelenlétében egy oldószerben, célszerűen toluolban végezzük.
A leírás részletes ismertetése
A találmány szerinti vegyületek előállítását az 1. és
2. reakcióvázlatban mutatjuk be. A képletekben hacsak másként nincs feltüntetve, a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Az 1. reakcióvázlatban az R1 helyében halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be. Az (I) általános képletű vegyületek hasznos közbenső termékek, amelyek (XI) általános képletű mátrix metalloproteináz-inhibitorrá alakíthatók át a 2. reakcióvázlatban bemutatott művelet szerint.
Az 1. reakcióvázlat szerint az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületből kiindulva állítjuk elő, a kiindulási vegyületet halogénezőszerrel, előnyösen egy oldószer és egy katalizátor jelenlétében reagáltatjuk. A megfelelő halogénezőszerekhez tartozik az oxalil-klorid, tionil-klorid, foszforil-klorid (POC13) vagy foszfor-pentaklorid, ezek közül előnyös a tionil-klorid használata. A megfelelő katalizátorok közül említjük meg a dimetil-formamidot. A megfelelő oldószereidhez tartozik a toluol, metilén-klorid vagy hexán, ezek közül előnyös a toluol használata. Ezen reakciót mintegy 0 °C és mintegy 70 °C közötti hőmérsékleten végezzük, a reakció hőmérséklete előnyösen 25 °C és mintegy 60 °C között van.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, lítium, nátrium, kálium vagy ammónium (azaz H, Li, Na, K vagy NH4), előnyösen nátrium, a (III) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő, e vegyületeket oldószeres közegben egy bázissal reagáltatjuk. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az R helyében Li, Na, K. vagy NH4-t tartalmazó (II) általános képletű vegyületek ionosak, az R csoport pozitív töltést hordoz és a szomszédos oxigénatom negatív töltésű. A megfelelő bázisok közül említjük meg a nátrium-hidroxidot, káliumhidroxidot és ammónium-hidroxidot, előnyösen nátrium-hidroxidot. A megfelelő oldószerekhez tartoznak, az alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol, tere- f butanol vagy víz és ezek elegye, előnyös az etanol hasz- ϊ nálata. A fentiekben ismertetett reakciót mintegy 0 °C !
és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen | °C és mintegy 80 °C között végezzük.
A (III) általános képletű vegyületeket oly módon ál-. f
Irthatjuk elő, hogy (IV) általános képletű vegyületeket is valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy bázis jelenlétében oldószeres közegben. A megfelelő bázisokhoz tartoznak a gátolt alkoxid vagy a karbonátbázisok, mint kálium-terc-butoxid, nátrium-tere- i amil-oxid vagy kálium-karbonát, előnyösen káliumterc-butoxid. Még előnyösebben két ekvivalens mennyiségű kálium-terc-butoxidot alkalmazunk. A megfelelő oldószerekhez tartozik az N-metil-pirrolidinon, dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy diglim, ezek közül előnyösen N-metil-pirrolidinont használunk. A reakciót mintegy 0 °C és mintegy 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C és mintegy 130 °C között végezzük. Még előnyösebb, ha a reakciót mintegy 25 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat folytatjuk, majd ezután az elegy hőmérsékletét mintegy 130 °C-ra emelve, a reak- l· ciót hagyjuk mintegy 12 óra hosszat előrehaladni.
A (IV) és (V) általános képletű vegyületek a kereskedelemben beszerezhetők vagy a szakember számára jól ismert módszerekkel állíthatók elő.
A 2. reakcióvázlatban a (XI) általános képletű mátrix metalloproteináz-inhibitor vegyületek előállítását ismertetjük, ahol a képletben R6 és R7 jelentése a WO 96/27583 és WO 98/07697 számú közrebocsátási g iratban a jelen leírásban R2 és R3 jelentésére megadottakkal azonos (közrebocsátás időpontja: 1996. március “
7. és 1998. február 26.). A (VI) általános képletű vegyü3
HU 221 635 Β1 letek előállítása WO 96/27583 és a WO 98/07697 számú közrebocsátási iratban leírtak szerint történhet (közrebocsátás időpontja: 1996. március 7. és 1998. február 26.). Ezen közrebocsátási iratokat jelen találmányunknál referenciaként tekintjük. 5
A 2. reakcióvázlat szerint a (XI) általános képletű vegyületek a (IX) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatók elő, ez utóbbi vegyületeket egy klórozószerrel, mint oxalil-kloriddal vagy tionil-kloriddal, előnyösen oxalil-kloriddal reagáltatjuk katalitikus mennyi- 10 ségű, előnyösen mintegy 2% Ν,Ν-dimetil-formamid jelenlétében; a műveletet közömbös oldószerben, mint metilén-kloridban vagy toluolban végezzük in situ körülmények között, ekkor (X) általános képletű savklorid keletkezik, amit ezt követően in situ körülmények között 15 képzett szililezett hidroxil-aminnal reagáltatunk. Az in situ körülmények között keletkezett szililezett hirdoxilamint hidroxil-amin-hidrokloridból vagy hidroxil-aminszulfátból, előnyösen hidroxil-amin-hidrokloridból kiindulva állítjuk elő, e vegyületet trimetil-szilil-kloriddal 20 reagáltatjuk egy bázis, mint piridin, 2,6-lutidin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében, előnyösen piridin oldószeres közegben. Az in situ körülmények között képzett megfelelő szililezett hidroxil-aminok közül említjük meg az O-trimetil-szilil-hidroxil-amint, N-O-bisz(trime- 25 til-szilil-hidroxil-amint vagy ezek kombinációját.
A reakciót mintegy 0 °C és mintegy 22 °C (azaz szobahőmérséklet) közötti hőmérsékleten végezzük mintegy és mintegy 12 óra közötti időtartam alatt, előnyösen a reakció 1 óra alatt végbemegy. 30
A (IX) általános képletű vegyületeket a (VIII) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő poláros oldószerben végzett redukció segítségével. A megfelelő redukálószerekhez tartoznak a palládiumkatalizátorok és hidrogén együttesei, mint hidrogén és pallá- 35 dium vagy aktív szenes palládium vagy hidrogén és aktív szenes palládium-hidroxid együttese, ezek közül előnyös aktív szenes palládium felett vezetett hidrogén.
A megfelelő oldószerek közül említjük meg a tetrahidrofuránt, metanolt, etanolt, valamint izopropanolt, továb- 40 há ezek elegyét, ezek közül előnyösen etanolt használunk. A fenti reakciót mintegy 22 °C-on (azaz szobahőmérsékleten) végezzük, 1-7 napig, előnyösen mintegy napig.
A (VIII) általános képletű vegyületeket előállíthat- 45 juk a (VII) általános képletű vegyületekből kiindulva, ahol R5 jelentése adott esetben szubsztituált benzilcsoport, a műveletet Michael-addícióval végezzük propiolát-észtert használva bázis jelenlétében poláros oldószerben. A megfelelő propiolátokhoz tartoznak a 50 HChC-CO2R8 általános képletű vegyületek, ahol a képletben R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A megfelelő bázisokhoz tartozik a tetrabutil-ammónium-fluorid, kálium-karbonát, a tercier aminok és cézium-karbonát, ezek közül előnyös a tetrabutil-am- 55 mónium-fluorid. A megfelelő oldószerek közül megemlítjük a tetrahidrofuránt, acetonitrilt, terc-butanolt, tercamil-alkoholokat, valamint az Ν,Ν-dimetil-formamidot, ezek közül előnyösen tetrahidrofuránt használunk. A fenti reakciót mintegy -10 °C és mintegy 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 22 °C (azaz szobahőmérséklet) között végezzük. A (Vili) általános képletű vegyületeket a geometriai izomerek elegyeként kapjuk, ahol ezen izomerek az olefin kettős kötésnél képződnek; találmányunknál az izomerek elkülönítése nem szükséges.
A (VII) általános képletű vegyületek előállíthatok a 2. reakcióvázlatban bemutatott művelet szerint, ahol is a (VI) általános képletű vegyületeket (I) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk oldószeres közegben egy bázis jelenlétében. Megfelelő bázisként alkalmazható trietil-amin, diizopropil-etil-amin, ezek közül előnyösen trietil-amint használunk. A megfelelő oldószerek közül megemlítjük a toluolt vagy metilén-kloridot, előnyösen toluolt alkalmazunk.
A (Xl) általános képletű végtermékek elszappanosíthatók, így szabad savhoz jutunk, e művelethez valamely bázist, mint nátrium-hidroxidot használhatunk egy protonos oldószer jelenlétében, oldószerként alkalmazható etanol, metanol vagy víz vagy ezek elegye, mint víz és etanol, víz és toluol vagy víz és THF elegye. Oldószerrendszerként előnyösen víz és toluol elegyét használjuk. A reakció 30 perc - 24 óra alatt végbemegy, előnyösen a reakciót mintegy 2 óra alatt lefuttatjuk. j
A (XI) általános képletű vegyületek közűi azok,: Ϊ amelyek bázikus természetűek képesek különböző szer- j vetlen vagy szerves savval igen sokféle sót képezni. Az f állatoknak történő beadásra ezen sók gyógyászatilag7? 1 megfelelők kell legyenek, de gyakran célszerű először í a (XI) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből! | gyógyászatilag nem megfelelő só formájában elkülöní- j teni, majd azután a kapott sót egy lúgos reagens alkal- f mazásával egyszerűen szabad bázissá visszaalakítani, | az így kapott szabad bázis gyógyászatilag megfelelő^ | savaddíciós sóvá alakítható. A találmány szerinti házi- | kus vegyületek savaddíciós sóit egyszerű módon állít- f hatjuk elő a bázikus vegyületet lényegében ekvivalens mennyiségű szervetlen vagy szerves savval kezelve vizes oldószerben vagy megfelelő szerves oldószerben, mint metanolban vagy etanolban. Az oldószer óvatos ledesztíllálása után megkapjuk az előállítani kívánt szilárd sót
A találmány szerinti bázikus vegyületekből gyógyászatiig megfelelő savaddíciós sók képzéséhez olyan savakat használunk, amelyek nem toxikus savaddíciós sókat képeznek, vagyis olyan sókat, amelyek gyógyászatilag megfelelő anionokat tartalmaznak, ezen savak közül említjük meg a sósavat, hidrogén-bromidot, hidro- ?
gén-jodidot, salétromsavat, kénsavat, foszforsavat, ecetsavat, tejsavat, citromsavat, boikősavat vagy borostyánkősavat, maleinsavat, fúmársavat, glukonsavat, szacharinsavat, benzoesavat, metánszulfonsavat, és pamoesavat [azaz l,l’-metilén-bisz(2-hidroxi-3-naftalinsavat)], valamint ezen savakkal képzett sókat.
Azok a (XI) általános képletű vegyületek, amelyek ;
savas jellegűek, különböző, gyógyászatilag megfelelő β kationt tartalmazó bázisokkal bázikus sót képezhetnek.
Ezen sókra példaként említjük meg az alkálifém- vagy Γ alkálifoldfémsókat, előnyösek a nátrium- és káliumsók.
HU 221 635 Bl
Ezen sókat szokásos műveletek segítségével állítjuk elő. A találmány szerinti gyógyászatilag megfelelő bázikus sók képzéséhez olyan bázisokat használunk, amelyek a (XI) általános képletű savas vegyületekkel nem toxikus bázikus sót képeznek. Ezen nem toxikus bázikus sókhoz tartoznak a gyógyászatilag megfelelő kationokkal, mint nátriummal, káliummal, kalciummal és magnéziummal stb. készült sók. Ezen sók egyszerű módon előállíthatók úgy, hogy a megfelelő savas vegyületet a gyógyászatilag megfelelő, kívánt kationt tartalmazó vizes oldattal kezeljük, majd ezután az oldatot szárazra betöményítjük, célszerűen csökkentett nyomáson. Másik lehetőségként a savas vegyület rövid szénláncú alkohollal, készült oldatát a kívánt alkálifém-alkoxiddal elegyítjük, majd az így kapott oldatot az előzőekhez hasonlóan szárazra bepároljuk. Mindegyik esetben előnyösen sztöchiometrikus mennyiségű reagenst használunk annak érdekében, hogy a reakció teljes mértékben végbemenjen és a maximális hozamot biztosítsuk.
A (XI) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sóinak (a továbbiakban e vegyületeket hatóanyagként említjük) azon képességét, hogy a mátrix metalloproteinázt gátolják vagy a tumornekrózisfaktor (TNF) képződését csökkentik (és így azon betegségek kezelésénél eredményesen alkalmazhatók, amelyeknél a mátrix metalloproteináz vagy a tumor-nekrózisfaktor képződése szerepet játszik) in vitro vizsgálati módszerekkel határozzuk meg a szakember számára jól ismert módon. A találmány szerinti eljárással előállított végtermékek vizsgálatára például alkalmazhatjuk az alábbiakban ismertetett humán kollagenázgátló vizsgálatot.
Biológiai vizsgálati módszer
Humán kollagenáz (MMP-1) gátlása
Humán rekombináns kollagenázt aktiválunk tripszinnel a következő arányban: 10 pg tripszint veszünk 100 pg kollagenázra számítva. A tripszin és kollagenáz elegyet szobahőmérsékleten 10 percig inkubáljuk, majd az elegyhez ötszörös feleslegben (50 pg/10 pg tripszin) szójababtripszin-inhibitort adunk.
Az inhibitorokból dimetil-szulfoxiddal 10 mmol/1 koncentrációjú törzsoldatokat készítünk, majd az oldatokat az alábbiak szerint hígítjuk meg:
mmol/l->120 pmol/1—>12 pmol/l->l,2 pmol/l->0,l 2 pmol/1
Minden egyes koncentrációból ezután 25 pl-t viszünk fel három párhuzamosban 96 lyukú mikrofluor lemezre. Az enzim és a szubsztrátum hozzáadása után az inhibitor végső koncentrációja 1:4 hígitású lesz. Pozitív kontrollt (enzim inhibitor nélkül) viszünk fel a Dl -D6-os lyukakba a vakkísérletet (enzim nélkül, inhibitor nélkül) a D7-D12-es lyukakban indítjuk
A kollagenázt 400 ng/ml koncentrációra meghígítjuk, ebből az oldatból 25-25 pl-t viszünk fel a mikrofluor lemez megfelelő nyílásaiba. A vizsgálatnál a kollagenáz végső koncentrációja 100 ng/ml.
A szubsztrátumból (DNP-Pro-Cha-GlyCys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) dimetil-szulfoxiddal 5 mmol/1 koncentrációjú törzsoldatot készítünk, majd ezt a vizsgálati pufferral 20 mmol/1 koncentrációra hígítjuk. 50 pl szubsztrátumot tartalmazó oldatot adunk a mikrofluor lemezen lévő lyukakba, ily módon a kísérletet elindítjuk, a lyukakban a végső koncentráció 10 pmol/1.
Az oldatokban jelentkező fluoreszkálást leolvassuk (360 nm-nél geijesztés, 460 nm-nél emisszió) a mérés a 0 időpontban és ezt követően 20 perces időközökben történik. A vizsgálatot szobahőmérsékleten végezzük általában 3 óra hosszat.
A mért fluoreszcenciát az idő függvényében ábrázoljuk, mind a vak-, mind a kollagenáztartalmú mintákra vonatkozóan (három párhuzamos kísérlet átlageredményeit véve). Az lC50-értékek meghatározásához egy megfelelő jelet adó időpontot (a vakkísérletnél) választunk, ez a görbe lineáris részén helyezkedjen el (általában 120 percnél). Minden egyes vegyületnél, minden koncentrációnál a 0 időnél mái értéket vesszük vakértékként, ezt a 120 percnél mért adatból levonjuk. A kontrolihoz viszonyított inhibitorkoncentrációértékeket grafikusan ábrázoljuk (az inhibitortartalmú minták fluoreszcenciáját a csak kollagenáztartalmú minta fluoreszcenciájával elosztjuk és az eredményt 100zal szorozzuk). Az IC^-érték azt az inhibitorkoncentrációt jelenti, amely az üres összehasonlító mintához viszonyítva a jeleket 50%-kal csökkenti.
Amennyiben az IC5o-érték 0,03 pmol/l-nél kisebb, úgy az inhibitorok vizsgálatát 0,3 pmol/1, 0,03 pmol/1 0,003 pmol/1 koncentrációnál végezzük.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi példák szemléltetik. Az olvadáspontértékeket korrekció nélkül adjuk meg. Az NMR-adatokat ppm-ben (δ) tüntetjük fel, és hivatkozunk a mintában lévő oldószer (deuteriokloroform, hacsak másként nincs feltüntetve) által adott deuteriumjelekre. A kereskedelemből beszerzett reagenseket további tisztítás nélkül használjuk fel. THF jelentése tetrahidrofurán. DMF jelentése: N,Ndimetil-formamid. Kromatográfíán oszlopkromatográfiát értünk, e művelethez 32-63 mm méretű szilikagélt használunk, a műveletet nitrogénnyomás alatt végezzük (flash-kromatográfia). Szobahőmérséklet alatt 20-25 °C-t értünk. A nemvizes reakciókat nitrogénatmoszférában végezzük a biztonság és a maximális hozam érdekében. Csökkentett nyomáson végzett betöményítésen rotációs bepárló alkalmazását értjük.
1. példa
4-(4-Fluor-fenoxi)-benzolszulfonsav-(4-fluor-fenil)-észter)
14,68 g (0,131 mól, 2,0 ekvivalens) kálium-terc-butoxidot 27 ml vízmentes N-metil-pirrolidinonban feloldunk, az oldatot szobahőmérsékleten 15,39 g (0,137 mól, 2,1 ekvivalens) 4-fluor-fenolnak vízmentes N-metil-pirrolidononnal készült oldatával (27 ml) kezeljük, ekkor enyhén exoterm reakció (45 °C) lép fel. 13,81 g (0,065 mól) 4-klór-benzol-szulfonil-kloridot 27 ml vízmentes N-metil-pirrolidinonban feloldunk, majd az oldatot lassan a sötét színű reakcióelegyhez csepegtetjük, amikor is enyhén exoterm reakció indul el, mi5
HU 221 635 Bl közben az elegy 44 °C hőmérsékletig melegszik fel. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat, majd 130 °C-on 11 óra hosszat keveqük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 162 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet egy nyomnyi mennyiségű 4-(4-fluor-fenoxi)-ben- 5 zolszulfonsav-4-(fluor-fenil)-észterrel beoltjuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten szemcsésítés közben állni hagyjuk. A képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, így 20,24 g (85%) 4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonsav-(4-fluor-fenil)-észtert kapunk. 10 •H-NMR (CDClj), δ:
7,74 (dd, J=7,0,2,0,2H), 7,14-6,97 (m, 10H). Olvadáspont: 78-83 °C.
2. példa 15
4-(4-Fluor-fenoxi)-benzolszulfonsav-nátriumsó
47,43 g (0,131 mól) 4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonsav-4-(fluor-fenil)-észtert 475 ml etanolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz ezután 13,09 g (0,327 mól, 2,5 ekvivalens) nátrium-hidroxid-szemcsé- 20 két adunk. Visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegyet 3 óra hosszat forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveqük. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, így 37,16 g (98%) 4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonsav-nátriumsót kapunk. 25 ‘H-NMR (CDjOD), 8:
7,73-7,78 (m, 2H), 7,05-7,13 (m, 2H), 6,99-7,05 (m,2H), 6,90-6,95 (m,2H).
3. példa 30
4-(4-Fluor-fenoxi)-benzolszulfonil-kiorid
15,0 g (0,052 mól) 4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonsav-nátriumsót 150 ml vízmentes toluolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 11,3 ml (0,155 mól, ekvivalens) tionil-kloridot és 0,04 ml (0,5 mmol, 35 0,01 ekvivalens) dimetil-formamidot adunk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük, diatómaföldön ezután átszűrjük, majd csökkentett nyomáson 40 ml térfogatra betöményítjük. Az így kapott oldatot további tisztítás nélkül használjuk fel l-[4- 40 (4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil-amino]-ciklopentánkarbonsav-benzil-észter előállítására.
5,0 ml-t ezen oldatból betöményítve 1,77 g 4-(4fluor-fenoxi)-benzolszulfonil-kloridot kapunk olajos termék formájában, ami 96%-os hozamnak felel meg. 45 •H-NMR (CDClj), δ:
7,92-7,97 (m, 2H), 7,01-7,13 (m, 6H). Egy adag hasonlóképpen előállított olajat hexánból kikristályosítunk; olvadáspont: 80 °C.
1. előállítás
3-[[4-(4-Fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-(l-hidroxi-karbamoil-ciklopentil)-amino]-propionsav A) l-[4-(4-Fluor-fenoxi)-benzolszulfonil-amino]ciklopentán-karbonsav-benzil-észter 55
12,41 g (0,032 mól) 1-amino-ciklopentán-karbonsav-benzil-észter-(toluol-4-szulfonsav) sóját (a
745 124 számó amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint előállítva) és 10,0 (0,035 mól, 1,1 ekvivalens) 4-(4-fluor-fenoxi)- 60 benzolszulfonil-kloridot 113 ml toluollal elegyítünk, majd az elegyhez 11,0 ml (0,079 mól, 2,5 ekvivalens) trietil-amint adunk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, 2 normál sósavoldattal (2 χ 100 ml), majd nátrium-klorid-oldattal (100 ml) mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, ezután 30 ml-re betöményítjük. Az így kapott oldathoz 149 ml hexánt csepegtetünk mintegy 3 óra alatt, igy szilárd csapadékot kapunk, amit 0 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat szemcsésítünk, ezután leszűrjük, így 12,59 g (85%) 1[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil-amino]-ciklopentán-karbonsav-benzil-észtert kapunk.
•H-NMR (CDClj), δ:
7,78-7,82 (m, 2H), 7,30-7,39 (m, 5H), 7,06-7,12 (m, 2H), 6,99-7,04 (m, 2H), 6,93-6,97 (m, 2H),
5,15 (s, IH), 5,02 (s, 2H), 2,04-2,13 (m, 2H),
1,92-1,98 (m, 2Η), 1,62-1,69 (m, 4H).
4,0 g mintát 4 ml etil-acetát és 40 ml hexán elegyében egy éjszakán át dörzsölünk, így 3,72 g (93%-os hozam) l-[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil-amino]-ciklopentán-karbonsav-benzil-észtert kapunk halványbama színű szilárd anyag formájában; olvadáspont: 97,0-97,5 °C.
B) l-{(2-Etoxi-karbonil-vinil)-[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-amino}-cildopentán-karbonsav-benzil-észter
25,0 g (53,2 mmol) l-[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil-aminoj-ciklopentán-karbonsav-benziU észtert és 10,8 ml (106 mmol, 2 ekvivalens) etilpropiolátot 200 ml tetrahidrofúránban feloldunk, az ol- f datot 1 °C hőmérsékleten 53,2 ml (53,2 mmol, 1 ekviva- * lens) tetrabutil-ammónium-fluoridnak tetrahidrofurán- j nal készült oldatával (1 mol/1) 45 percig kezeljük. Azr 1 így kapott oldatot ezután hagyjuk lassan szobahőmér- J sékletre felmelegedni, majd egy éjszakán át keveqük. |
A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson toluollal eltá- | volítjuk, a toluolos oldatot vízzel, majd nátrium-klorid- f oldattal mossuk, 600 ml toluollal meghígítjuk, ezután j g szilikagéllel 3 óra hosszat keverjük, szűrjük, majd f betöményítjük; így 25,14 g (83%) l-{(2-etoxi-karbo- 5 nil-vinil)-[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-amino}ciklopentán-karbonsav-benzil-észtert kapunk narancssárga színű olajos termék formájában. Az ‘H-NMR (CDCl3)-adatok arra utalnak, hogy a transz- és ciszvegyületek aránya 1,5:1.
Transz δ: 7,74-7,78 (m, 2H), 7,72 (d, J=14 Hz, IH),
7,26-7,36 (m, 5H), 6,96-7,12 (m, 4H), 6,78-6,84 (m, 2H), 5,44 (d, J=14 Hz, IH), 5,11 (s, 2H), 4,12 (q, J=7,l Hz, 2H), 2,08-2,43 (m, 4H), 1,63-1,80 (m, 4H), 1,24 (t, J=7,l Hz, 3H).
Cisz δ: 7,68-7,72 (m, 2H), 7,26-7,36 (m, 5H), i
6,96-7,12 (m, 4H), 6,86-6,91 (m, 2H), 6,47 (d,
J=8,l Hz, IH), 5,90 (d, J=8,l Hz, IH), 5,11 (s,
2H), 3,93 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,08-2,43 (m, 4H),
1,63-1,80 (m, 4H), 1,17 (t, J=7,2 Hz, 3H).
C) l-{(2-Etoxi-karbonil-etil)-[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-amino}-ciklopentán-karbonsav
2,50 g (4,4 mmol) l-{(2-etoxi-karbonil-vinil)-[4-(4fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-amino} -ciklopentán-kar- j= bonsav-benzil-észtert 25 ml etanolban feloldunk, az oldatot 2,5 g 50% vizet és 10% aktív szenes palládiumot í tartalmazó eleggyel kezeljük, majd 3,6 χ 105 Pa nyomá6
HU 221 635 Bl són 21 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és etanollal (4x25 ml) mossuk A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd vákuumban betöményítjük, így 1,74 g (82%) nyers l-{(2-etoxi-karbonil-etil)-[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-amino}-ciklopentán-karbonsavat kapunk viszkózus olajos tennék formájában.
Ή-NMR (CDClj), δ:
7,78-7,82 (m, 2H), 6,94-7,09 (m, 6H), 4,09 (q,
J=7,2 Hz, 2H), 3,56-3,60 (m, 2H), 2,75-2,79 (m,
2H), 2,33-2,39 (m, 2H), 1,93-2,03 (m, 2H),
1,69-1,76 (m, 2H), 1,56-1,63 (m, 2H), 1,22 (t,
J=7,2 Hz, 3H).
D) 1-{(2-Etoxi-karbonil-etil)-[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-amino}-ciklopentán-karbonsav-(diciklohexil-aminium)-só
3,10 g (6,5 mmol) nyers l-{(2-etoxi-karbonil-etil)[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-amino}-ciklopentán-karbonsavnak 30 ml etanollal készült oldatát 1,28 ml (6,5 mmol, 1 ekvivalens) diciklohexil-aminnal kezeljük szobahőmérsékleten, így 5 percen belül szilárd anyagot kapunk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át, majd 0 °C hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük A keletkezett fehér színű szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük 10 ml hideg etanollal mossuk majd levegőn szárítjuk, 2,89 g (67%) l-{(2-etoxi-karbonil-etil)[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-amino}-ciklopentán-karbonsav-(diciklohexil-aminÍum)-sót kapunk. Ή-NMR (CDClj), δ:
7,86-7,91 (m, 2H), 6,99-7,09 (m, 4H), 6,90-6,94 (m, 2H), 5,3 (széles s, 2H), 4,07 (q, J=7,l Hz, 2H),
3,54-3,59 (m, 2H), 2,88-2,95 (m, 4H), 2,31-2,38 (m, 2H), 1,95-2,22 (m, 6H), 1,68-1,77 (m, 6H),
1,53-1,60 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 4H), 1,21 (t,
J=7,l Hz, 3H), 1,14-1,22 (m, 6H).
Olvadáspont: 164,5-165,9 °C.
E) 1-{(2-Etoxi-karbonil-etil)-[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-amino}-ciklopentcm-karbonsav l-{(2-Etoxi-karbonil-etil)-[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-amino}-ciklopentán-karbonsav-(diciklohexil-aminium)-sóból kiindulva
3,0 g (4,5 mmol) l-{(2-etoxi-karbonil-etil)-[4-(4fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-amino}-ciklopentán-karbonsav-(diciklohexil-aminium)-sót 30 ml diklór-metánban feloldunk az oldatot szobahőmérsékleten 30 ml normál sósavval kezeljük, így azonnal csapadékként sziláid anyag válik le. Az elegyet szobahőmérsékleten óra hosszat keveijük, a szilárd anyagot ezután leszűrjük, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. 2,2 g (100%) l-{(2-etoxi-karbonil-etil)-[4-(4-fluor-fenoxi)benzolszulfonilj-amino} -ciklopentán-karbonsavat kapunk tiszta olajos termék formájában.
*H-NMR(DMSO-d6), δ:
12,68 (széles, 1H), 7,76-7,80 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,03-7,08 (m, 2H),
4,01 (q, J=7,l Hz, 3H), 3,48-3,54 (m, 2H),
2,64-2,70 (m, 2H), 2,13-2,21 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 1,52-1,59 (m, 4H), 1,14 (ζ J=7,l Hz, 3H).
F) 3-{(l-Klór-karbonil-ciklopentil)-[4-(4-fluor-fenoxi)benzolszulfonil]-amino}-propionsav-etil-észter
1(26 g (15,1 mmol) l-{(2-etoxi-kaibonil-etil)-[4-(4fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-ammo}-ciklopentán-karbonsavat 73 ml diklór-metánban feloldunk az oldatot 1,4 ml (17 mmol, 1,1 ekvivalens) oxalil-kloriddal és 0,02 ml (03 mmol, 0,02 ekvivalens) dimetil-formamiddal kezeljük szobahőmérsékleten, ekkor az elegyben buborékképződés észlelhető, az elegyet ezután egy éjszakán át keveijük. A 3-{(l-klór-karbonil-ciklopentil)-[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-amino}-propionsav-etil-észter tartalmú oldatot elkülönítés nélkül 3-[[4-(4-fluor-fenoxi)benzolszulfonil]-(l-hidroxi-kafbamoil-ciklopentil)-amino]-propionsav-etil-észter előállítására használjuk
Egy hasonlóképpen előállított 3-{(l-klór-karbonilciklopentil)-[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-amino}-propionsav-etil-észter tartalmú oldatot vákuumban betöményitve olajos terméket kapunk.
Ή-NMR (CDClj), δ:
7,84-7,87 (m, 2H), 6,97-7,12 (m, 6H), 4,10 (q,
J=7,2 Hz, 2H), 3,55-3,59 (m, 2H), 2,68-2,72 (m,
2H), 2,47-2,53 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H),
1,71-1,76 (m, 4H), 1,24 (ζ J=2 Hz, 3H).
G) 3-[[4-(4-Fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-(l-kidroxikarbamoil-ciklopentil)-amino]-propionsav-etil-észter
1.37 g (19,7 mmol, 1,3 ekvivalens) hidroxil-aminhidrokloridot 9,2 ml (114 mmol, 7,5 ekvivalens) vízmentes piridinben feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékleten 5,8 ml (45 mmol, 3,0 ekvivalens) trimetil-szilirkloriddal kezeljük, igy fehér színű, szilárd csapadék vá* lik le. Az elegyet ezután hagyjuk egy éjszakán át szobahőmérsékletre felmelegedni. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük majd 7,54 g (15,1 mmol) 3-{(l-klór-karbonil-ciklopentil)-[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]amino}-propionsav-etil-észtemek 73 ml diklór-metánnal készült oldatával kezeljük (amit a fentiek szerint állítottunk elő elkülönítés nélkül), így exoterm reakció indul el, amikor is az elegy 8 °C-ra felmelegszik. Az elegyet ezután 0 °C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, 50 ml 2 normál vizes sósavoldat hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten további 1 óra hosszat keverjük A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk az egyesített szerves fázisokat 2 normál vizes sósavoldattal (2 x50 ml), majd vízzel (50 ml) mossuk. 3-[[4-(4-Fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-1 -(hidroxi-karbamoil-ciklopentil)-amino]propionsav-etil-észtemek diklór-metánnal készült ezen oldatát elkülönítés nélkül alkalmazzuk 3-[[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-(l-hidroxi-karbamoil-ciklopentil)-amino]-propionsav előállítására. Egy aliquot rész betöményítésével habszerű terméket kapunk.
Ή-NMR (DMSO-1^), δ:
10.37 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H),
7,24-7,30 (m, 2H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,01-7,05 (m, 2H), 3,99 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,42-3,47 (m,
2H), 2,62-2,67 (m, 2H), 2,16-2,23 (m, 2H),
1,77-1,85 (m, 2H), 1,43-1,52 (m, 4H), 1,13 (t,
J=7,l Hz, 3H).
A fentiek szerint előállított oldatot vákuumban betöményítve 6,71 g (89%) 3-[[4-(4-fluor-fenoxi)-benzol7
HU 221 635 Bl szulfönil]-(l-bidroxi-karbamoil-ciklopentil)-amino]popionsav-etil-észtert kapunk vízmentes, szilárd, habszerű termék fonnájában.
H) 3-[[(4-(4-Fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-(l-hidroxikarbamoil-ciklopentil)-amino]-propionsav
7,48 g (15,1 mmol) 3-[[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-( 1 -hidroxi-karbamoil-ciklopentil)-amino]propionsav-etil-észtemek diklór-metánnal készült oldatát 75 ml toluol hozzáadásával rotációs bepárlón betöményítjük. Ezen oldatot 75 ml vízzel kezeljük, 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd erélyes keverés közben 10 percig 6,05 g (151 mmol, 10 ekvivalens) nátriumhidroxid-szemcsékkel kezeljük. Az elegyet 15 percig 0 °C hőmérsékleten keveijük, majd 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A vizes fázist elkülönítjük, 7,5 ml tetrahidrofuránnal meghígítjuk, 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 20 perc alatt 33 ml 6 normál vizes sósavat adagolunk hozzá. Az elegyet 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 75 ml etil-acetáttal elkeverjük, majd az etil-acetátos fázist elkülönítjük és vízzel mossuk. Az etil-acetátos oldatot szobahőmérsékleten lassan 150 ml hexánnal kezeljük, amikor is szilárd csapadék válik le, majd az elegyet egy éjszakán át keverjük. Szűréssel 5,01 g 3-[[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-(l-hidroxi-karbamoil-ciklopentil)-amino]-propionsavat kapunk fehér színű, szilárd termék fonnájában (71%-os hozam l-{(2-etoxi-karboniletil)-[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-amino}ciklopentán-karbonsavra számítva).
1H-NMR(DMSO-dé), δ:
12,32 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,82 (d,
J=8,6 Hz, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,20-7,26 (m,
2H), 7,08 é(d, J=8,9 Hz, 2H), 3,44-3,49 (m, 2H),
2,61-2,66 (m, 2H), 2,24-2,29 (m, 2H), 1,86-1,90 (m, 2H), 1,54-1,55 (m, 4H).
Olvadáspont: 162,9-163,5 °C (bomlik).

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben m értéke 1,2 vagy 3,
    R2 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy perfluor-(l -3 szénatomos alkil)-csoport, azzaljellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
    R3 jelentése fluoratom, klóratom vagy brómatom, és R4 jelentése klóratom vagy brómatom, egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben m értéke 1,2 vagy 3, és
    R2 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy perfluor-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, reagáltatunk egy bázis és egy oldószer jelenlétében 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként kálium-terc-butoxidot és oldószerként N-metil-pirrolidinont alkalmazunk.
  3. 3. Eljárás (II) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
    R3 jelentése fluoratom, klóratom vagy brómatom, és R4 jelentése klóratom vagy brómatom, egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben m értéke 1,2 vagy 3, és
    R2 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom; 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy perfluor-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, reagáltatunk egy bázis és egy oldószer jelenlétében 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet, ahol a képletben m értéke 1,2 vagy 3,
    R jelentése H, Li, Na, K vagy NH4, és
    R2 jelentése fluoratom, klóratom vagy brómatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxivagy perfluor-(l-3 szénatomos alkilj-csoport, oldószerben 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten egy bázissal reagáltatjuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-hidroxidot és oldószerként etanolt alkalmazunk.
  5. 5. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
    R1 jelentése halogénatom, m értéke 1,2 vagy 3, és
    R2 jelentése fluoratom, klóratom vagy brómatom;
    1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy perfluor-(l-3 szénatomos alkilj-csoport, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerint kapott (II) általános képletű vegyületet, ahol a képletben m értéke 1,2 vagy 3,
    R jelentése H, Li, Na, K vagy NH4, és R2 jelentése fluoratom, klóratom vagy brómatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy perfluor-(l-3 szénatomos aUrilj-csoport, oldószerben halogénezőszerrel reagáltatunk 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése klóratom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése fluoratom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, ahol az R2 szubsztituens a fenilgyűrű 4-es helyzetében kapcsolódik, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  9. 9. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogénezőszerként tionil-kloridot alkalmazunk.
  10. 10. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer és katalizátor hozzáadásával végezzük.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként dimetil-formamidot és oldószerként toluolt használunk.
HU9901042A 1998-04-10 1999-04-09 Eljárás fenoxi-fenil-szulfonil-halogenidek és ezek intermedierjeinek előállítására HU221635B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8139398P 1998-04-10 1998-04-10

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9901042D0 HU9901042D0 (en) 1999-06-28
HUP9901042A2 HUP9901042A2 (hu) 1999-12-28
HUP9901042A3 HUP9901042A3 (en) 2000-06-28
HU221635B1 true HU221635B1 (hu) 2002-12-28

Family

ID=22163859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9901042A HU221635B1 (hu) 1998-04-10 1999-04-09 Eljárás fenoxi-fenil-szulfonil-halogenidek és ezek intermedierjeinek előállítására

Country Status (42)

Country Link
US (2) US6118016A (hu)
EP (1) EP0949246B1 (hu)
JP (1) JP3694419B2 (hu)
KR (1) KR100329901B1 (hu)
CN (1) CN1238329A (hu)
AP (1) AP1155A (hu)
AR (1) AR016205A1 (hu)
AT (1) ATE233729T1 (hu)
AU (1) AU758297B2 (hu)
BG (1) BG103321A (hu)
BR (1) BR9902041A (hu)
CA (1) CA2268679C (hu)
CO (1) CO4810300A1 (hu)
DE (1) DE69905633T2 (hu)
DK (1) DK0949246T3 (hu)
DZ (1) DZ2755A1 (hu)
EA (1) EA001756B1 (hu)
ES (1) ES2192021T3 (hu)
GT (1) GT199900044A (hu)
HR (1) HRP990107B1 (hu)
HU (1) HU221635B1 (hu)
ID (1) ID23645A (hu)
IL (1) IL129330A (hu)
IN (1) IN191233B (hu)
IS (1) IS5020A (hu)
MA (1) MA24834A1 (hu)
NO (1) NO991679L (hu)
NZ (1) NZ335106A (hu)
OA (1) OA11032A (hu)
PA (1) PA8469801A1 (hu)
PE (1) PE20000416A1 (hu)
PL (1) PL332452A1 (hu)
SG (1) SG75169A1 (hu)
SI (1) SI0949246T1 (hu)
SK (1) SK44999A3 (hu)
TN (1) TNSN99051A1 (hu)
TR (1) TR199900757A2 (hu)
TW (1) TW539664B (hu)
UA (1) UA59373C2 (hu)
UY (1) UY25472A1 (hu)
YU (1) YU18299A (hu)
ZA (1) ZA992628B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
ES2425013T3 (es) * 2002-06-12 2013-10-10 Symphony Evolution, Inc. Inhibidores de ADAM-10 humana
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
JP5830534B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE844004C (de) * 1944-08-06 1952-07-14 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfonsaeureestern
US4032506A (en) * 1973-12-28 1977-06-28 General Electric Company Flame retardant polycarbonate composition
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
GB9000725D0 (en) * 1990-01-12 1990-03-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5340489A (en) * 1992-06-05 1994-08-23 The Dow Chemical Company Aryl arenesulfonates and a method of lubrication using the aryl arenesulfonates
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6153609A (en) * 1996-08-23 2000-11-28 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
TR199901849T2 (xx) * 1997-02-03 2000-02-21 Pfizer Products Inc. Arils�lfonilamino hidroksamik asit t�revleri.
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
ATE217863T1 (de) * 1997-08-08 2002-06-15 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylaminohydroxamsäurederivate
ATE263147T1 (de) * 1997-08-08 2004-04-15 Pfizer Prod Inc Derivate von aryloxyarylsulfonylamino hydroxyaminsäuren
PA8469401A1 (es) * 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico

Also Published As

Publication number Publication date
AU758297B2 (en) 2003-03-20
TW539664B (en) 2003-07-01
AP9901509A0 (en) 1999-06-30
SI0949246T1 (en) 2003-06-30
US6118016A (en) 2000-09-12
GT199900044A (es) 2000-09-14
PE20000416A1 (es) 2000-05-24
EA199900282A2 (ru) 1999-10-28
EP0949246A1 (en) 1999-10-13
HU9901042D0 (en) 1999-06-28
NO991679L (no) 1999-10-11
JPH11322704A (ja) 1999-11-24
DE69905633D1 (de) 2003-04-10
IS5020A (is) 1999-10-11
NZ335106A (en) 2000-09-29
CN1238329A (zh) 1999-12-15
EA001756B1 (ru) 2001-08-27
CA2268679C (en) 2004-07-27
TR199900757A3 (tr) 1999-11-22
AR016205A1 (es) 2001-06-20
ID23645A (id) 2000-05-04
TR199900757A2 (xx) 1999-11-22
BG103321A (en) 2001-08-31
JP3694419B2 (ja) 2005-09-14
HRP990107A2 (en) 2000-02-29
HUP9901042A2 (hu) 1999-12-28
ZA992628B (en) 2000-10-09
NO991679D0 (no) 1999-04-09
BR9902041A (pt) 2000-05-02
PA8469801A1 (es) 2000-09-29
EP0949246B1 (en) 2003-03-05
SG75169A1 (en) 2000-09-19
YU18299A (sh) 2002-11-15
IL129330A0 (en) 2000-02-17
KR100329901B1 (ko) 2002-03-22
AP1155A (en) 2003-06-30
UA59373C2 (uk) 2003-09-15
KR19990082980A (ko) 1999-11-25
MA24834A1 (fr) 1999-12-31
OA11032A (en) 2002-02-06
AU2369299A (en) 1999-10-21
PL332452A1 (en) 1999-10-11
DE69905633T2 (de) 2003-11-06
HRP990107B1 (en) 2003-10-31
ATE233729T1 (de) 2003-03-15
IL129330A (en) 2003-12-10
UY25472A1 (es) 1999-11-17
HUP9901042A3 (en) 2000-06-28
DZ2755A1 (fr) 2003-09-15
SK44999A3 (en) 2000-09-12
TNSN99051A1 (fr) 2005-11-10
ES2192021T3 (es) 2003-09-16
CO4810300A1 (es) 1999-06-30
CA2268679A1 (en) 1999-10-10
DK0949246T3 (da) 2003-04-07
US20010011143A1 (en) 2001-08-02
EA199900282A3 (ru) 2000-04-24
IN191233B (hu) 2003-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221635B1 (hu) Eljárás fenoxi-fenil-szulfonil-halogenidek és ezek intermedierjeinek előállítására
EP1068180B1 (en) Process for alkylating hindered sulfonamides useful in the production of matrix metalloprotenase inhibitors
CZ9901234A3 (cs) Způsoby a meziprodukty pro výrobu fenoxyfenylsulfonylhalogenidů
JP3613657B2 (ja) 光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルの製造方法
CZ20003735A3 (cs) Způsob alkylace bráněných sulfonamidů vhodných k přípravě inhibitorů matricové metaloproteinasy
MXPA00009903A (en) Process for alkylating hindered sulfonamides useful in the production of matrix metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee