UA59373C2 - Феноксифенілсульфонілгалоїд та спосіб одержання похідної феноксифенілсульфонілу - Google Patents
Феноксифенілсульфонілгалоїд та спосіб одержання похідної феноксифенілсульфонілу Download PDFInfo
- Publication number
- UA59373C2 UA59373C2 UA99042000A UA99042000A UA59373C2 UA 59373 C2 UA59373 C2 UA 59373C2 UA 99042000 A UA99042000 A UA 99042000A UA 99042000 A UA99042000 A UA 99042000A UA 59373 C2 UA59373 C2 UA 59373C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- chlorine
- solvent
- fluorine
- Prior art date
Links
- -1 phenoxyphenylsulfonyl halides Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 18
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical group ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000006530 (C4-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 11
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 11
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 9
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 9
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 9
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WRHVOZDHNZPGNO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 WRHVOZDHNZPGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 4
- UUKHFGSOCZLVJO-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(4-fluorophenoxy)benzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 UUKHFGSOCZLVJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 3
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 3
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLGVKOCPVIQILN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O FLGVKOCPVIQILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJSDNVVWJYDOLK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)-oxomethyl]-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl]-1-(4-morpholinyl)ethanone Chemical compound CC1=C(CC(=O)N2CCOCC2)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BJSDNVVWJYDOLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXQGYGJZNMSSFD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)=O XXQGYGJZNMSSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIJZQVROQHLAP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(2-methylbutan-2-yloxy)butane;sodium Chemical compound [Na].CCC(C)(C)OC(C)(C)CC UIIJZQVROQHLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZLPFEYTAAXJCP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-sulfonyl chloride Chemical group CC1=NOC(C)=C1S(Cl)(=O)=O GZLPFEYTAAXJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZNBNBTIDJSKEAM-UHFFFAOYSA-N 4-[7-hydroxy-2-[5-[5-[6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3,5-dimethyloxan-2-yl]-3-methyloxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-yl]-2,8-dimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]-2-methyl-3-propanoyloxypentanoic acid Chemical compound C1C(O)C(C)C(C(C)C(OC(=O)CC)C(C)C(O)=O)OC11OC(C)(C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CC1 ZNBNBTIDJSKEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 102100022443 CXADR-like membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241001580033 Imma Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000378 hydroxylammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N o-trimethylsilylhydroxylamine Chemical group C[Si](C)(C)ON AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C301/00—Esters of sulfurous acid
- C07C301/02—Esters of sulfurous acid having sulfite groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/41—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
- C07C309/42—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/75—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується способу одержання феноксифенілсульфонілгалогенідів, які корисні як проміжні сполуки для одержання інгібіторів матричних металопротеїназ.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується способу одержання феноксифенілсульфонілгалогенідів, що застосовні у якості 2 проміжних сполук для одержання інгібіторів матричних металопротеіназ і їх проміжних сполук.
Як відомо, інгібітори матричних металопротеїіназ (ММП) застосовні для лікування патологічного стану, який вибирається з групи, що містить артрит (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, емфіземи, гострого респіраторного дистрес-синдрому, астми, хронічного обструктивного захворювання легенів, хвороби Альцгеймера, токсичного ефекту при пересадці 70 органів, кахексії, алергічних реакцій, алергічної контактної гіперчутливості, раку, язв тканин, рестенозу, періодонту, інших захворювань уродженого булезного епідермолізу, остеопорозу, розхитування імплантатів штучних суглобів, атеросклерозу (включаючи відрив атеросклеротичної бляшки), аневризми аорти (включаючи аневризму абдомінального відділу аорти й аневризму відділу аорти головного мозку), застійної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, удару (інсульту), церебральної ішемії, травми голови, ушкодження спинного 72 мозку, нейро-дегенеративних захворювань (гострих І хронічних, аутоїмунних захворювань, хвороби Хантингтона, хвороби Паркінсона, мігрені, депресії, периферичної нейропатії, болі, церебральної амілоїдної ангіопатії, посилення інтелектуальних або пізнавальних здатностей, бічного аміотрофічного склерозу, множинного склерозу, ангіогенезу очей, ушкодження рогівки, появи плям на рогівці, ненормального загоєння ран, опіків, діабету, пухлинної інвазії, росту пухлини, метастазування пухлини, рубців рогівки, склериту, СНІДу сепсису, септичного шоку й інших захворювань, що характеризуються інгібуванням металопротеїінази або експресії АСАМ (включаючи ФНО-о). Крім того, продукти, що можуть бути отримані зі сполук і за способами даного винаходу, можуть використовуватися в комбінованій терапії зі стандартними нестероїдними протизапальними лікарськими засобами (тут далі НПЛЗ), інгібіторами СОХ-2 і анальгетиками для лікування артриту й у комбінації з цитотоксичними лікарськими препаратами, такими як адріаміцин, дауноміцин, цис-платин, етопозид, таксол, с 29 таксотер, і алкалоїдами, такими як вінкристин, при лікуванні раку. Інгібітори матричних металопротеїіназ Ге) відомі з літератури. Зокрема, РСТ Рибіїсайоп УУО 96/33172, опублікована 24 жовтня 1996р., стосується циклічних арилсульфоніламіногідроксамових кислот, що застосовні у якості інгібіторів ММП. Патент США 5672615, РСТ Рибіїсайоп УУО 97/20824, РСТ Рибіїсайоп У) 98/08825, РСТ Рибіїсаноп 98/27069 і РСТ Рибіїсайноп
МО 98/34918, опублікована 13 серпня 1998р., озаглавлена "Арилсульфонільні похідні гідроксамових кислот" - усі Шк відносяться до циклічним гідроксамових кислот, що застосовні в якості інгібіторів мМП. РСТ Рибіїсайопе. УУО - 96/27583 і УУО 98/07697, опубліковані 7 березня 1996бр. і 26 лютого 1998р., відповідно, стосуються арилсульфо-нілгідроксамових кислот. РСТ Рибіїсайоп УУО 98/03516, опублікована 29 січня 1998р., відноситься Шк до фосфінатів, що мають активність мМП. РСТ Рибіїсайоп УУО 98/34915, опублікована 13 серпня 1998р, Ге) озаглавлена "М-гідрокси-д-сульфонілпропіонамідні похідні, відноситься до пропіонілгідроксамідів, що застосовні у якості інгібіторівмМП. РСТ Рибіїсайоп УМО 98/30768, опублікована б серпня 1998р, озаглавлена й "Похідні арилсульфоніламіногідроксамової Кислоти", відноситься до М-незаміщених арилсульфоніламіногідроксамових кислот. РСТ Рибііїсайоп УУО 98/33566, опублікована 16 липня 1998р, озаглавлена "Циклічні сульфонові похідні", відноситься до циклічних сульфонових гідроксамових кислот у якості « інгібіторів мМП. Заявка США на попередній патент 60/55208, подана 8 серпня 1997р., відноситься до з 70 біарилгідроксамових кислот у якості інгібіторівмМП. Заявка США на попередній патент, серійний Моб0/55207, с подана 8 серпня 1997р, озаглавлена "Похідні арилоксисульфоніламіногідроксамової кислоти, відноситься до :з» арилоксиарилсульфонілгідроксамових кислот у якості інгібіторівмМП. Заявка США на попередній патент 60/62766, подана 24 жовтня 1997р, озаглавлена "Використання селективних інгібіторів ММП-13 для лікування остеоартриту й інших опосередковуваних мМП розладів", відноситься до використання селективних інгібіторів й 5. не сл ММП-13 для лікування запалення й інших захворювань. Заявка США на попередній патент Мо 60/68261, подана 19 грудня 1997р, відноситься до використання інгібіторів ММП для лікування ангіогенезу й інших захворювань. (Се) Кожна з вищезгаданих публікацій і заявок включена сюди у виді посилання в повному об'ємі. с У цьому винаході відкритий прийнятний спосіб одержання (4-фторфено-ксифеніл)сульфонілхлориду у три стадії з 4-хлорсульфонілхлориду. -і 20 Даний винахід стосується сполуки формули с ІІ «ОО ко (ІІв) 59 де К являє собою Н, І і, Ма, К, Ма або МН», переважно Ма, К або Мо, найбільш переважно Ма.
ГФ) інші кращі сполуки цього винаходу включають сполуки формули юю (яз |; (в
ЗЕ он (в (Пп) бо де т є цілим числом від 1 до З; де В? являє собою фтор, хлор, бром, (С 1-Св) алкіл, (С41-Св) алкокси або перфтор (С.4-Сз) алкіл, переважно фтор, найбільш переважно, коли 2 знаходиться в 4-положенні фенільного кільця.
Даний винахід стосується також способу одержання сполуки формули б5
(яз (в) (в о (ІІ) де т є цілим числом від 1 до З; де В? являє собою фтор, хлор, бром, (С4-Св) алкіл, (С4-Св) алкокси або перфтор (С1-Сз) алкіл, що містить взаємодію сполуки формули ві (ІМ)
Бо, т де ВЗ являє собою фтор, хлор або бром; а 7 являє собою хлор або бром, із сполуками формули он щи (ВО де т є цілим числом від 1 до 3, а В? являє собою фтор, хлор, бром, (С 4-Св) алкіл, (С1-Св) алкокси або перфтор (С4-Сз) алкіл; у присутності основи, переважно трет-бутоксиду калію, і розчинника, переважно М-метилпіролідинону, при сч температурі від ОС до приблизно 15070.
Даний винахід стосується також способу, що включає взаємодію зазначеної сполуки формули ЇЇ із основою, (о) переважно гідроксидом натрію, у розчиннику, переважно етанолі, при температурі від приблизно 50 "С до приблизно 100"7С с утворенням сполуки формули 2 б; (а Гзе) зо вВо-8 о Кк о (ТІ) де К являє собою Н, І і, Ма, К або МН;, переважно Ма, К або Мо, найбільш переважно Ма; і. т є цілим числом від 1 до З; і Ге»! 22 являє собою фтор, хлор, бром, (С1-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або перфтор (С.--Сз) алкіл. ою
Даний винахід також стосується способу, що включає взаємодію сполуки, формули о (я, -0о-У б пт) « де т є цілим числом від 1 до 3; о) с К являє собою Н, ії, Ма, К, Ма або МН,, переважно Ма, К або Мо, найбільш переважно, Ма, і
А
"» 22 являє собою фтор, хлор, бром, (С4-Св)алкіл, (С4-Св) алюкокси або перфтор (С1-Сз) алкіл; п з агентом, що галогенує, переважно тіонілхлоридом, у розчиннику при температурі від приблизної С до приблизного С з утворенням сполуки формули сл 9 (З
НУ
(Се) о (1) о де т є цілим числом від 1 до З;
В" являє собою галоген, переважно хлор, а ЕК? являє собою фтор, хлор, бром, (С 4-Св)алкіл, (С1-Св) алкокси 7 або перфтор (С.-Св) алкіл, переважно фтор, хлор, бром, більш переважно фтор, найбільш переважно коли В? с» знаходиться в 4-положенні фенільного кільця. Переважно, вищезгадану взаємодію здійснюють у присутності каталізатора, переважно диметилформаміду, і розчинника, переважно толуолу.
Наступні схеми реакцій ілюструють одержання сполук даного винаходу. Якщо не зазначено інакше, Б, В, 25 в2, ВЗ на схемах реакцій і в описі, що йде далі, мають ті ж визначення, що і вище.
Ф) іме) 60 б5
Схема 1 фе о, он
Об»
В
70
М | М 2 9 2. (в | (Кв о-о-
ЇЇ
(с! ті о (в її в!
Ії с | о к--У- со о м
Схема 2 со (») : б оком ою
Кк В в! (ВЗ: ч
Н - о ей Оу хе) с Г-У І-й ;» о о---ОВ (се) о І (За М шини -050.В-0 Ве? с»
А
О-- ОВ
Ф) ко (в) (ВЗ ІХ
Мен 60 но во й В! 65
Схема 2 (продовження) ; ре
Ї М І б " а и ша: У «к о
У"
Го) о в? Хі
Ша о У о- Шо 5. 7
Н в ж І
Схема 1 стосується одержання сполук формули І, де Б ! являє собою атом галогену. Сполуки формули застосовні у якості проміжних сполук, що можуть бути перетворені в інгібітори матричних металопротеіназ формули ХІ за способами схеми 2. Га
На схемі 1, сполуки формули І одержують із сполуки формули ЇЇ реакцією з агентом, що галогенує, переважно у присутності розчинника і каталізатора. Відповідні агенти, що галогенують, включають оксалілхлорид, і9) тіонілхлорид, оксихлорид фосфору пентахлорид фосфору, переважно тіонілхлорид. Відповідні каталізатори включають диметилформамід. Відповідні розчинники включають толуол, метиленхлорид або гексан, переважно толуол. Вищевказану реакцію проводять при температурі від приблизно 0"С до приблизно 70"С, переважно в со інтервалі між 25"7С і приблизно 60"С.
Сполуки формули ІІ, де К являє собою водень, літій, натрій, калій або амоній (тобто Н, її, Ма, К або МН у), - переважно натрій, можуть бути отримані із сполук формули ІІІ реакцією з основою в розчиннику. Фахівцю в цій с області зрозуміло, що коли К являє собою ії, Ма, К або МН 7, сполука формули ІІ є іонною сполукою, а група К має позитивний заряд, і сусідній атом кисню має негативний заряд. Відповідні основи включають гідроксид іа натрію, гідроксид калію, гідроксид амонію, переважно гідроксид натрію. Відповідні розчинники включають (Й спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, трет-бутанол або воду, і їх суміші, переважно етанол.
Вищевказану реакцію здійснюють при температурі від приблизно 07С до приблизно 100"С, переважно в інтервалі між 60"7С і приблизно 80"С. «
Сполука формули ІІ може бути отримана реакцією сполуки формули ІМ із сполукою формули М у присутності 70 основи в розчиннику. Відповідні основи включають зв'язані алкоксидні або карбонатні основи, такі як 8 с трет-бутоксид калію, трет-амілоксид натрію або карбонат калію, переважно трет-бутоксид калію. Більш й переважно використовувати два еквіваленти трет-бутоксиду калію. Відповідні розчинники включають и"? М-метилпіролідинон, диметилформамід, диметилацетамід або диглім, переважно М-метилпіролідинон.
Вищезгадану реакцію здійснюють при температурі від приблизно 07С до приблизно 150"С, переважно в інтервалі
Між 2570 і приблизно 1307С. Найбільш переважно проводити реакцію при температурі, рівній приблизно 2575 ос протягом приблизно 1 години, і потім температура підвищується до приблизно 1307С протягом приблизно 12 годин. іш Сполуки формул ІМ і М комерційне доступні або можуть бути отримані методами, добре відомими фахівцю в оз даній області.
Схема 2 стосується до одержання сполук, що інгібують, матричних металопротеїі-наз, формули ХІ, де Кб і Кк; 7 мають значення, що визначені для відповідних груп К 5 і Кз у Публікаціях РСТ УУО 96/27583 і МО 98/07697, с» опублікованих 7 березня 199бр. і 26 лютого 1998р., відповідно. Сполуки формули МІ можна одержати відповідно до методів, описаними в публікації РСТ УУО 96/27583 і МО 98/07697, опублікованих 7 березня 1996р. і 26 лютого 1998р. Ці публікації включені сюди у якості посилання в повному об'ємі.
На схемі 2, сполуки зазначеної формули ХІ одержують із сполук формули ІХ реакцією з агентом, що хлорує, таким як оксаліхлорид або тіонілхлорид, переважно з оксалілхлоридом, і каталітичною кількістю, переважно о приблизно 295, М,М-диметилформаміду в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид або толуол, з ко утворенням іп зйи хлорангідриду кислоти формули Х, що потім реагує з утвореним іп зіш силілованим гідроксиламіном. Утворений іп зйи силілований гідроксиламін одержують реакцією гідрохлориду гідроксиламіну бо або сульфату гідроксиламіну, переважно гідрохлориду гідроксиламіну з триметилсилілхлоридом у присутності основи, такої як піридин, 2,б6-лутидин або діїзопропілетиламін, переважно піридину у якості розчинника.
Відповідний утворений іп зйи силілований гідроксиламін вибирають із О-триметилсилілгідроксиламіну,
М,О-бістриметилсилілгідроксиламіну або їхніх сумішей. Реакцію здійснюють при температурі від приблизно 07 до приблизно 22"С (тобто кімнатній температурі) протягом від приблизно 1 до приблизно 12 годин, переважно 65 протягом приблизно 1 години.
Сполуки формули ЇХ можуть бути отримані із сполук формули МІІЇ відновленням у полярному розчиннику.
Відповідні агенти, що відновлюють, включають паладієві каталізатори, такі як відновлення воднем над паладієм на вугіллі, або воднем над гідроксидом паладію на вугіллі переважно відновленням воднем над паладієм на вугіллі. Відповідні розчинники включають тетрагідрофуран, метанол, етанол і ізопропанол і їхні суміші, переважно етанол. Вищезгадану реакцію здійснюють при температурі, рівній приблизно 22"С (тобто кімнатній температурі) протягом від 1 до 7 днів, переважно протягом приблизно 2 днів.
Сполуки формули МІ! можуть бути отримані із сполук формули МІЇ, де Е? необов'язково заміщений бензилом, шляхом реакції приєднання Міхаеля до пропіолатного складного ефіру у присутності основи в полярному розчиннику. Відповідні пропіолати мають формулу Н-С--С-СО2В8, де КЗ являє собою (С 4-Св)алкіл. Відповідні 70 основи включають фторид тетрабутиламонію, карбонат калію, третинні аміни і карбонат цезію, переважно фторид тетрабутиламонію. Відповідні розчинники включають тетрагідрофуран, ацетонітрил, трет-бутанол, трет-амілові спирти, М,М-диметилформамід, переважно тетрагідрофуран. Вищезгадану реакцію здійснюють при температурі від приблизно -107С до приблизно 60"С, переважно в інтервалі між 07С і приблизно 227С (тобто кімнатній температурі). Сполуку формули МІ одержують у виді сумішей геометричних ізомерів з олефіновим 75 подвійним зв'язком; немає необхідності у поділі цих ізомерів.
Сполуки формули МІ! можуть бути отримані реакцією сполук формули МІ із сполуками формули І, отриманими за схемою 1, у присутності основи в розчиннику. Відповідні основи включають триетиламін, діззопропілетиламін, переважно триетиламін. Відповідні розчинники включають толуол або метиленхлорид, переважно толуол.
Кінцеві продукти формули Хі можуть також піддаватися омиленню з одержанням вільної кислоти, використовуючи основу, таку як гідроксид натрію, у протонному розчиннику, такому як етанол, метанол або вода, або суміші, такій як вода і етанол, вода і толуол або вода і ТГФ. Кращою системою розчинників є вода і толуол. Реакцію проводять протягом від 30 хвилин до 24 годин, переважно протягом приблизно 2 годин.
Сполуки формули ХІ, що є по природі основними, здатні до утворення широкого ряду різноманітних солей із різними неорганічними й органічними кислотами. Хоча такі солі повинні бути фармацевтичне прийнятними для с уведення тваринам, часто у практиці спочатку бажано виділити сполуку формули ХІ із реакційної суміші у виді о фармацевтичне неприйнятної солі, потім просто перетворити останню знову в сполуку у виді вільної основи обробкою лужним реагентом, а потім перетворити вільну основу у фармацевтичне прийнятну кислотноздитивну сіль. Кислотноадитивні солі основних сполук даного винаходу легко утворюються обробкою основної сполуки, а власне кажучи, еквівалентною кількістю обраної мінеральної або органічної кислоти в середовищі водяного со розчинника або у відповідному органічному розчиннику, такому як метанол або етанол. Після обережного випарювання розчинника одержують бажану сіль у виді твердої речовини. ге
Кислоти, що використовуються для одержання фармацевтичне прийнятних кислотноадитивних солей Го) основних сполук даного винаходу є такими, що утворюють нетоксичні кислотноадитивні солі, тобто солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат або Ф бісульфат, фосфат або кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат або кислий цитрат, тартрат або бітартрат, М сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат або памоат (тобто 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)).
Ті сполуки формули Хі, що по природі є кислотними, здатні утворювати основні солі з різними « фармакологічно прийнятними катіонами. Приклади таких солей включають солі лужних металів або солі лужноземельних металів, і особливо натрієвої і калієвої солі. Усі ці солі одержують звичайними методами. - с Хімічні основи, що використовуються у якості реагентів для одержання фармацевтичне прийнятних основних а солей даного винаходу, являють собою ті, що утворюють нетоксичні солі основ з описаними тут кислотними "» сполуками формули ХІ. Ці нетоксичні солі основ включають ті, що є похідними таких фармакологічно прийнятних катіонів, як натрій, калій, кальцій і магній і т.д. Ці солі можуть бути легко отримані обробкою відповідних кислотних сполук водяним розчином, що містить бажані фармакологічно прийнятні катіони, і потім випарюванням 1 отриманого розчину до сухості, переважно при зниженому тиску. Альтернативно вони можуть бути також со отримані змішуванням розчинів кислотних сполук і бажаних алкоксидів лужних металів у нижчих спиртах і потім випарюванням отриманого розчину до сухості таким же способом, як зазначено вище. У кожному випадку (95) переважно використовувати стехіометричні кількості реагентів, щоб забезпечити повне проходження реакції і -1 50 максимальні виходи продукту.
Здатність сполук формули ХІ або їх фармацевтичне прийнятних солей (тут далі називаних активними сю сполуками) придушувати матричні металопротеіїнази або продукувати чинник некрозу пухлин (ЧНП) і, отже, виявляти свою ефективність у відношенні лікування захворювань, що характеризуються активністю матричних металопротеїіназ або продукування чинника некрозу пухлин, може бути визначена за допомогою тестів іп міго, добре відомих фахівцю. Одним із визнаних тестів, які демонструють ефективність кінцевих продуктів, отриманих за способами даного винаходу, є "тест на інгібування людської колагенази" о Біологічний тест іме) Інгібування людської колагенази (ММП-1)
Людську рекомбінантну колагеназу активують трипсином, використовуючи наступне відношення: 1Омкг 60 трипсину на 10Омкг колагенази. Трипсин і колагеназу інкубують при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, потім добавляють п'ятикратний надлишок (5Омкг/1Омкг трипсину) інгібітору трипсину соєвих бобів.
Готують 71ОмММ стандартні розчини інгібіторів у диметил-сульфоксиді і потім роблять розведення, використовуючи наступну схему: 10мМ. 5120мкМ. х512мМкМ.- »51,2мМкМ.- »0,12МКкМ 65 Потім двадцять п'ять мікролітрів розчину кожної концентрації добавляють у трьох повтореннях у відповідні осередки 9б-осередкового мікротитровального планшету для флюоресцентних досліджень. Кінцева концентрація інгібітору буде в розведенні 1:14 після додавання ферменту і субстрату. Позитивні контролі (фермент, без інгібітору) поміщають в осередках 01-06, а розчини порівняння (без ферменту, без інгібіторів) поміщають в осередках Ю7-О012.
Колагеназу розбавляють до концентрації 4О0Онг/мл і 2бмкл і потім добавляють у відповідні осередки мікропланшету для флуоресцентних досліджень. Кінцева концентрація колагенази в тесті складає 1ООнг/мл.
Субстрат. (ОМР-Рго-Спа-Сіу-Сув(Ме)-Нів-Аїа-І ув(ІММА)-МН».) готують у виді 5мММ стандартного розчину в диметилсульфоксиді і потім розводять до 20мМ буфером для дослідження. Дослідження починають додаванням
БОмкл субстрату в осередок мікротитровального планшету з одержанням кінцевої концентрації, рівної 10мкМ. 70 Реєстрація флуоресценції (Збонм збудження, 460нм випромінювання) робиться в момент часу 0 і потім через 20-хвилинні інтервали. Це дослідження проводиться при кімнатній температурі зі звичайним терміном дослідження, рівним З годинам.
Потім будують графік зміни флуоресценції в залежності від часу як для розчинів порівняння, так і для зразків, що містять колагеназу (наносять середні значення за даними трьох визначень). Момент часу, у який 7/5 одержують гарний сигнал (розчин порівняння) і який доводиться на лінійну частину кривої (звичайно біля 120 хвилин) вибирається для визначення значень ІС со. Нульовий момент часу використовується у якості порівняння для кожної сполуки при кожній концентрації, і ці значення відраховуються з результатів для часу 120 хвилин.
За даними будують залежності зміни концентрації інгібітору від 96 контролю (флюоресценція інгібітору, поділена на флюоресценцію чистої колагенази, помножена на 100). ІСво визначають як концентрацію інгібітору, що дає
Сигнал, який становить 5095 контрольного.
Якщо встановлено, що ІСво.0,03мкМ, то інгібітори досліджують при концентраціях 0,З3мкМ, 0,03мкМ, 0,0З3мкМ і О,00Змкм.
Наступні приклади ілюструють одержання сполук даного винаходу. Температури плавлення не скоректовані.
Дані ЯМР подані в мільйонних частках (м.ч.) і порівнюються із сигналом дейтерієвого захвату від зразка Га розчинника (дейтеріохлороформ, якщо не зазначено інакше). Комерційні реагенти використовуються без додаткового обчищення. ТТФ - тетрагідрофуран. ДМФ - М.М-диметилформамід. Хроматографія позначає і9) колоночну хроматографію, проведену з використанням 32-63ММ силікагелю і під тиском азоту (флеш-хроматографія). Кімнатна температура або температура навколишнього середовища відповідає температурі 20-25"С. Все реакції в неводному середовищі проводять в атмосфері азоту для зручності і со зо забезпечення максимального виходу. Концентрування при зниженому тиску означає, що використовується роторний випарник. -
ПРИКЛАД 1 со 4-фторфеніловий ефір 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонової кислоти
Розчин 14,68г (0,131 моль, 2,0 еквіваленту) трет-бутоксиду калію в 27мл безводного М-метилпіролідинону о обробляють розчином 15,391(0,137 моль, 2,1 екв.) 4-фторфенолу в 27мл сухого М-метилпіролідинону при ю температурі навколишнього середовища, що приводить до помірного нагрівання до 457С. До темної реакційної суміші повільно добавляють розчин 13,81г (0,065 моль) 4-хлорбензолсульфонілхлориду в 27мл сухого
М-метилпіролідинону, що викликає помірне підвищення температури до 44"С. Одержану суміш перемішують при « кімнатній температурі протягом однієї години і потім при 1307С протягом 11 годин. Охолоджену реакційну суміш 70 обробляють 16б2мл води, вносять у якості затравки невелику кількість 4-фторфенілового ефіру - с 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонової кислоти і гранулюють при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману ц тверду речовину відфільтровують, одержуючи 20,24г (8590) 4-фторфенілового ефіру "» 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонової кислоти.
ТН ЯМР (СОСІз) 5: 7,74(дд, 9-7,0, 2,0Гц, 2Н), 7,14-6,97 (м, 1ОН). Т.пл. 78-832С.
ПРИКЛАД 2 1 Натрієва сіль 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонової кислоти с До суспензії 47,43Зг (0,131 моль) 4-фторфенілового ефіру 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонової кислоти в 475мл етанолу добавляють 13,09г (0,327 моль, 2,5екв.) гранул гідроксиду натрію. Цю суміш кип'ятять із (95) зворотним холодильником протягом трьох годин і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. -1 50 Отриману тверду речовину відфільтровують, одержуючи 37,164(9896) натрієвої солі 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонової кислоти. с» Т"Н ЯМР (СО3О0) 5: 7,73-7,78 (м, 2Н), 7,05-7,13 (м, 2Н), 6,99-7,05 (м, 2Н), 6,90-6,95 (м, 2Н).
ПРИКЛАД З
4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид
До суспензії 15,0г (0,052 моль) натрієвої солі 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонової кислоти в 150мл сухого
ГФ) толуолу добавляють 11,3мл (0,155 моль, З еквіваленти) тіонілхлориду і О,04мл (0,5мМоль, 0,0Текв.) диметилформаміду. Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин, фільтрують о через діатомову землю і концентрують при зниженому тиску до 40мл. Цей розчин використовують без додаткового обчищення для одержання бензилового ефіру 1-(4-«4-фторфенокси) 60 бензолсульфоніламіно|циклопентанкарбонової кислоти.
Частину цього розчину, 5мл, концентрують з одержанням 1,7 7г 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлориду у виді масла, що відповідає 9695 виходу.
Т"Н ЯМР (СОСІз) 5: 7,92-7,97(м, 2Н), 7,01-7,13 (м, 6Н).
Частину отриманого подібним способом масла перекристалізовують із гексану, Т.пл. 807. бо Приклад одержання 1
3-(4-(4-ФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОЛСУЛЬФОНІЛІ-(1-ГІДРОКСИКАРБОМОЇЛЦИКЛОПЕНТИЛІАМІНОІПРОПІОНО
ВА КИСЛОТА
А) Бензиловий ефір 1-(4-4-Фторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклопентанкарбонової кислоти
До суміші 12,41г (0,032 моль)бензилового ефіру 1-аміноциклопентанкарбонової кислоти, солі толуол-4-сульфонової кислоти (може бути отримана за методом патенту США 4745124) і 10,0г (0,035 моль, 1,1екв.) 4-(4-фторфенокси) бензолсульфоніл-хлориду в 11З3мл толуолу добавляють 11,Омл (0,079 моль, 2,5бекв.) триетиламіну. Отриману суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі, промивають 2М соляною кислотою (2х100мл) і насиченим розчином солі (100мл), сушать над сульфатом натрію і 7/0 Концентрують до ЗОмл. Добавляють гексан, 149мл, по краплях протягом трьох годин, одержуючи твердий осад, що гранулюють при 07"С протягом однієї години і фільтрують, одержуючи 12,59г (8590) бензилового ефіру 1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|Їциклопентанкарбонової кислоти. "ЯН ЯМР (СОСІ5) 8: 7,78-7,82 (м, 2Н), 7,30-7,39 (м, 5Н), 7,06-7,12 (м, 2Н), 6,99-7,04 (м, 2Н), 6,93-6,97 (м, 2Н), 5,15(с, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 2,04-2,13 (м, 2Н), 1,92-1,98 (м, 2Н), 1,62-1,69 (м, 4Н).
Зразок, 4,0г, гранулюють у суміші 4мл етилацетату і 40мл гексанів протягом ночі, одержуючи 3,72г (9390 виділення) бензилового ефіру 1-(4-(4-фторфенокси) бензолсульфоніламіно|Їциклопентанкарбонової кислоти у виді світлої рудувато-коричневої твердої речовини, т.пл. 97,0-97,576. в) Бензиловий ефір 1-(2-Етоксикарбонілвініл)-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілІаміно)циклопентанкарбонової кислоти
Розчин 25,0г (53,2МмМоль) бензилового ефіру 1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіноЇциклопентанкарбонової кислоти і 10,мл (10бмМоль, 2екв.) етилпропіолату в 200мл безводного тетрагідрофурану при 1"С обробляють 53,2мл (53,2мМоль, Текв.) розчину фториду тетрабутиламонію (1М) протягом 45 хвилин. Отриманому розчину дають повільно нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішують протягом ночі. Тетрагідрофуран заміняють толуолом Ге при зниженому тиску, і толуольний розчин промивають водою і насиченим розчином солі, розбавляють до бО0Омл о толуолом, перемішують із 9Ог силікагелю протягом трьох годин, фільтрують і концентрують з одержанням 25,14г(83905) бензилового ефіру 1-(2-етоксикарбонілвініл)-І4--4-рторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)-циклопентанкарбонової кислоти у виді жовтогарячого масла. со
ТН ЯМР (СОСІ5): показала співвідношення транс/цис 1,5:1. їм
Транс 5: 7,74-7,78 (м, 2Н), 7, 72 (д, 9У-14Гц, 1Н), 7,26-7,36(м, 5Н), б, 96-7,12 (м, 4Н), 6,78-6,84 (м, 2Н), 5,44 (д, 9-14ГЦ, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4, 12 (КВ, 9-7,1Гц, 2Н), 2,08-2,43 (м, 4Н), 1,63-1,80 (м, 4Н), 1,24 ЦО (Т, 9У-7,1Гц, ЗН). Цис 6: 7, 68-7,72 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 5Н), 6,96-7,12 (м, 4Н), 6,86-6,91 (м, 2Н), 6, 47 Фо (л, У-8,1ГЦ, 1Н), 5, 90 (д, 9-8, 1ГЦ, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 3,93 (КВ, 9-7,2Гц, 2Н), 2,08-2,43 (м, 4Н), 1,63-1,80 (м, 4Н), 1,17 (т, 9-7 ,2Гц, ЗН). о
С) 1-(2-Етоксикарбонілетил)-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)-циклопентанкарбонова кислота
Розчин 2,50Г (4,А4ММоль) бензилового ефіру 1-(2-етоксикарбонілвініл)-І4-(4-фтор-фенокси)бензолсульфоніл|аміно)-циклопентанкарбонової кислоти в 25Бмл « етанолу обробляють 2,5г вологого каталізатору 1095 паладію на вугіллі, що містить 5095 води і струшують при тиску 53 фунта/дюйм (3,65-102н/м2, 3,61атм) водню протягом 21 години. Каталізатор видаляють фільтруванням З с і промивають етанолом (4х25мл). Фільтрат і промивні рідини об'єднують і концентрують у вакуумі з одержанням и » 1,74г (8296) неочищеного 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)уциклопентанкарбонової кислоти У виді в'язкого масла. с 15 ТН ЯМР (СОСІї) 5: 7,78-7,82 (м, 2Н), 6,94-7,09 (м, 6Н), 4,09 (КВ, 9-7,2Гц, 2Н), 3,56-3,60 (м, 2Н), 2,75-2,79 (м, 2Н), 2,33-2,39 (м, 2Н), 1,93-2,03 (м, 2Н), 1,69-1,76 (м, 2Н), 1,56-1,63 (м, 2Н),1,22 (т, У9-7,2Гц, ЗН). се) В) Дициклогексиламонієва сіль сю 1-(2-Етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфено-кси)бензолсульфоніл|іаміно)уциклопентанкарбонової кислоти
Розчин З10г(6,5ММоль) неочищеного -і 50 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфе-нокси)бензолсульфоніл|аміно)-циклопентанкарбонової кислоти в ЗОмл сю» етанолу обробляють 1,28мл (6,5МмМоль, Текв.) дициклогексиламіну при температурі навколишнього середовища з одержанням твердої речовини протягом п'ятьох хвилин. Цю суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі і потім при 0"С протягом п'ятьох годин. Білу тверду речовину виділяють фільтруванням, промивають 1Омл холодного етанолу, і сушать на повітрі, одержуючи 2,89г (6790) дициклогексиламонієвої солі
ГФ) 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|Іаміно)циклопентанкарбонової кислоти.
ГІ "ЯН яЯМР (СОСІз) 5: 7,86-7,91 (м, 2Н), 6,99-7,09 (м, 4Н), 6,90-6,94 (м, 2Н), 5,3 (шир.с., 2Н), 4,07 (КВ,
У-7 МІРИ, 2Н) , 3,54-3,59 (м, 2Н), 2,88-2,95 (м, 4Н), 2,31-2,38 (м, 2Н), 1,95-2,22 (м, 6Н), 1,68-1,77 (м, 6Н), бо 01,53-1, 60 (м, 4Н), 1,40-1,50 (м, 4Н), 1,21(т, 9У-7,1Гу, ЗН), 1,14-1,22 (м, 6Н). Т.пл. 164,5-165,976.
Е) Дициклогексиламоніева сіль 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфено-кси)бензолсульфоніліаміно)циклопентанкарбонової кислоти з 1-(2-етоксикарбо-нілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|іаміно)уциклопентанкарбонової кислоти
Розчин З,Ог (4,5мМоль) 65 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсуль-фоніл|іаміно)уциклопентанкарбонової кислоти, дициклогексиламонієвої солі, у ЗоОмл дихлорметану обробляють ЗОмл 2 М соляної кислоти при кімнатній температурі, що викликає осадження твердої речовини. Цю суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом трьох годин. Тверді речовини відфільтровують, водяну фазу екстрагують дихлорметаном і об'єднані органічні фази промивають водою, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з одержанням 2,2г оо о) 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-рторфенокси)бензолсульфоніл|зміно)уциклопентанкарбонової кислоти у виді прозорого масла.
ТЛ ЯМР (ДМСО-йв) 8: 12,68 (шир.с, 1Н), 7,76-7,80 (м, 2Н), 7,25-7,31 (м, 2Н), 7,16-7,21 (м, 2Н), 7,03-7,08 (м, 2Н), 4,01 (КВ, 9У-7,1ГцЦ, 2Н), 3,48-3,54 (м, 2Н), 2,64-2,70 (м, 2Н), 2,13-2,21 (м, 2Н), 1,90-1,98 70. (м, 2Н),1,52-1,59 (м, 4Н), 1,14 (т, 9-7 1Гц, ЗН).
ЕР) Етиловий ефір З(1-Хлоркарбонілциклопентил)-Г4-(4-фторфенокси) бен-золсульфонілі аміно)пропіонової кислоти
Розчин 7,26г (15,1мМоль) 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензол-сульфоніл|іаміно)уцикплопентанкарбонової кислоти в 7Змл 75 дихлорметану обробляють 1,4мл (17мМоль, 1,1екв.) оксалілхилориду і О002мл (0,ЗмМоль, 0,02екв.) диметилформаміду при температурі навколишнього середовища, що приводить до невеликого виділення пухирців, і перемішують протягом ночі. Отриманий розчин етилового ефіру
З(1-хлоркарбонілциклопентил)-І(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-амінозїпропіонової кислоти використовують для одержання етилового ефіру
ЗІ(4-(4-фторфенокси)бензолсуль-фоніл|)-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно|пропіонової кислоти без виділення.
Отриманий подібним способом розчин етилового ефіру
З(1-хлоркарбонілциклопентил)-І(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|зміно)пропіонової кислоти концентрують у вакуумі з одержанням масла. с
ТН ЯМР (СОСІї) 5: 7,84-7,87 (м, 2Н), 6,97-7,12 (м, 6Н), 4,10 (КВ, 9-7,2Гц, 2Н), 3,55-3,59 (м, 2Н), (5) 2,68-2,72 (м, 2Н),, 2,47-2,53 (м, 2Н), 1,95-2,02 (м, 2Н), 1,71-1,76 (м, 4Н), 1,24 (т, У-7,2Гц, ЗН). б) Етиловий ефір
З3(Ц4-4-фторфенокси)бензолсульфонілі-«1-гідрокси-карбамоїлциклопентил)аміно|пропіонової кислоти
Розчин 1,37г (19,7мМоль, 1,Зекв.) гідрохлориду гідроксиламіну в 9,2мл (114мМоль, 7,бекв.) сухого піридину ФО при 07С обробляють 5,8мл (45мМоль, З,Оекв.) триметилсилілхлориду, що приводить до осадження білої твердої чн речовини, і дають нагрітися до температури навколишнього середовища протягом ночі. Цю суміш прохолоджують до ес і обробляють розчином 7,54г (151 мМоль) етилового ефіру о 3-(1-хлоркарбонілциклопентил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)пропіонової кислоти в 7Змл о дихлорметану, отриманого, як описано вище, без виділення, що приводить до нагрівання до 8"С. Цю суміш
Зо перемішують при 0"С протягом 30 хвилин і при температурі навколишнього середовища протягом однієї години іс) перед обробкою 5Омл 2 М водяного розчину соляної кислоти і перемішуванням при температурі навколишнього середовища протягом однієї години. Водяну фазу екстрагують дихлорметаном і об'єднані органічні фази промивають 2 М водяним розчином соляної кислоти (2х5О0мл) і водою (5Омл). Цей розчин етилового ефіру «
З3(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно|пропіонової кислоти в дихлорметані використовують для одержання т с З3(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно|пропіонової кислоти без "» виділення. Аліквоту концентрують до піни. " ТН ЯМР (ДМСО-йв) 8: 10,37 (с, 1Н), 8,76 (С, 1), 7,74-7,79 (м, 2Н), 7,24-7,30 (м, 2Н), 7,14-7,20 (м, 2Н), 7,01-7,05 (м, 2Н), 3,99 (КВ, 9-7,1ГЦц, 2Н), 3,42-347 (м, 2Н), 2,62-2,67 (м, 2Н), 2,16-2,23 (м, 2Н), 1,77-1,85 (м, 2Н), 1,43-1,52 (м, 4Н), 1,13 (т, 9-7,1Гц, ЗН). і-й Отриманий у такий спосіб розчин концентрують у вакуумі з одержанням 6,71г(8995) етилового ефіру (се) З3(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-(1-гідрокси-карбамоїлциклопентил)аміно|пропіонової кислоти У виді твердої сухої піни. о Н) 3Ц4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміної пропіонова кислота -і 20 Розчин 7 4вг (15,1мМоль) етилового ефіру
З(Ц4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)-аміно|пропіонової кислоти в с» дихлорметані концентрують на роторному випарнику з додаванням 75мл толуолу. Цей розчин обробляють 75мл води, прохолоджують до 0"С і обробляють 6,05г (151мМоль, 1Оекв.) гранул гідроксиду натрію протягом 10 хвилин при енергійному перемішуванні. Цю суміш перемішують протягом 15 хвилин при 0"С і нагрівають до 25 температури навколишнього середовища протягом однієї години. Водяну фазу відокремлюють, розбавляють
ГФ) 7,5мл тетрагідрофурану, прохолоджують до 07"С 5 обробляють ЗЗмл 6 М водяного розчину соляної кислоти протягом 20 хвилин. Цю суміш перемішують із 7бмл етилацетату при температурі від ОС до температури о навколишнього середовища і етилацетатну фазу відокремлюють і промивають водою. Етилацетатний розчин повільно обробляють 150мл гексанів при температурі навколишнього середовища, що приводить до осадження 60 твердої речовини, і перемішують протягом ночі. Фільтрування дає 5,01г
З3(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно|-пропіонової кислоти у виді білої твердої речовини (7190 вихід із 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|Іаміно)циклопентанкарбонової кислоти).
ТН ЯМР (ДМСО-йв) 8: 12,32 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,82 (д, У-8,6Гц, 2Н), 7,28-7,35 (м, б5 2Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 7,08 (д, 9У-8,9ГцЦ, 2Н), 3,44-349 (м, 2Н), 2,61-2,66 (м, 2Н), 2,24-2,29 (м, 2Н),
1,86-1,90 (м, 2Н), 1,54-1,55 (м, 4Н), т.пл. 162, 9-163, 57 (разл.).
Claims (15)
1. Феноксифенілсульфонілгалоїд формули (Іа) її (Ф) (ІтІа) де К являє собою Н, І і, Ма, К, Ма або МН».
2. Похідна феноксифенілсульфонілу формули (ПІ) 2 (в) (3 5 (В Й т 0-8 о о (111) де т є цілим числом від 1 до З; В? являє собою фтор, хлор, бром, (С4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або перфтор(С1-Сз)алкіл.
3. Сполука згідно з пунктом 2, де В? представляє фтор.
4. Сполука згідно з пунктом 3, де 2 знаходиться у положенні 4 фенільного кільця.
5. Спосіб одержання похідної феноксифенілсульфонілу формули (І) 2 (У Ії (в с т ІД падав о Ге! (Ії) де т є цілим числом від 1 до З; 22 являє собою фтор, хлор, бром, (С1-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або перфтор(С.1-Сз)алкіл; о при якому проводять взаємодію сполуки формули (ІМ) ч- Кі Кк со (22) ІС в) (ХМ) бо, м в ші с з . де К" являє собою фтор, хлор або бром; а "» В" представляє хлор або бром; із сполукою формули (М) он 1 о (У) (95) 2 - (Кт се» де т є цілим числом від 1 до З; 22 являє собою фтор, хлор, бром, (С1-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або перфтор(С.1-Сз)алкіл; у присутності основи і розчинника при температурі від 0О7С до приблизно 15070.
б. Спосіб згідно з пунктом 5, де згадана основа є трет-бутоксидом калію, а згаданим розчинником є о М-метилпіролідинон.
7. Спосіб згідно з пунктом 5, який додатково включає взаємодію згаданої сполуки формули (І) із основою іме) в розчиннику при температурі від приблизно 507С до приблизно 100"7С з утворенням сполуки формули (ІІ)
р. Кк бо о (КО оз о Ії є! (11) де т є цілим числом від 1 до З; 65 К являє собою Н, І і, Ма, К або МН»; і 22 являє собою фтор, хлор, бром, (С1-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або перфтор(С.1-Сз)алкіл.
8. Спосіб згідно з пунктом 7, де згадана основа є гідроксидом натрію, а згаданим розчинником є етанол.
9. Спосіб згідно з пунктом 7, який додатково включає взаємодію сполуки формули (ІІ) о) (Ки ЩІ оз о Ії є! (11) де т є цілим числом від 1 до З; 0 К являє собою Н, Ії, Ма, К або МН,, і В? являє собою фтор, хлор, бром, (С4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або перфтор(С1-Сз)алкіл; з галогенуючим агентом у розчиннику при температурі від ОС до приблизно 80"С з утворенням сполуки формули (І) 2 в) (Ки
|. «-- о Ге) (1) де В являє собою галоген і т є цілим числом від 1 до 3.
10. Спосіб згідно з пунктом 9, де В! являє собою хлор.
11. Спосіб згідно з пунктом 9, де В2 являє собою фтор.
12. Спосіб згідно з пунктом 9, де В2 знаходиться в положенні 4 фенільного кільця.
13. Спосіб згідно з пунктом 9, де згаданим галогенуючим агентом є тіонілхлорид. с
14. Спосіб згідно з пунктом 9, який додатково включає додавання каталізатора і розчинника. Ге)
15. Спосіб згідно з пунктом 14, де згаданим каталізатором є диметилформамід, а згаданим розчинником є толуол. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ча науки України. Ге) Ге) ІС о) -
с . а 1 (се) (95) - 50 Фе (Ф) ко бо б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8139398P | 1998-04-10 | 1998-04-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA59373C2 true UA59373C2 (uk) | 2003-09-15 |
Family
ID=22163859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99042000A UA59373C2 (uk) | 1998-04-10 | 1999-04-08 | Феноксифенілсульфонілгалоїд та спосіб одержання похідної феноксифенілсульфонілу |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6118016A (uk) |
| EP (1) | EP0949246B1 (uk) |
| JP (1) | JP3694419B2 (uk) |
| KR (1) | KR100329901B1 (uk) |
| CN (1) | CN1238329A (uk) |
| AP (1) | AP1155A (uk) |
| AR (1) | AR016205A1 (uk) |
| AT (1) | ATE233729T1 (uk) |
| AU (1) | AU758297B2 (uk) |
| BG (1) | BG103321A (uk) |
| BR (1) | BR9902041A (uk) |
| CA (1) | CA2268679C (uk) |
| CO (1) | CO4810300A1 (uk) |
| DE (1) | DE69905633T2 (uk) |
| DK (1) | DK0949246T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ2755A1 (uk) |
| EA (1) | EA001756B1 (uk) |
| ES (1) | ES2192021T3 (uk) |
| GT (1) | GT199900044A (uk) |
| HR (1) | HRP990107B1 (uk) |
| HU (1) | HU221635B1 (uk) |
| ID (1) | ID23645A (uk) |
| IL (1) | IL129330A (uk) |
| IN (1) | IN191233B (uk) |
| IS (1) | IS5020A (uk) |
| MA (1) | MA24834A1 (uk) |
| NO (1) | NO991679L (uk) |
| NZ (1) | NZ335106A (uk) |
| OA (1) | OA11032A (uk) |
| PA (1) | PA8469801A1 (uk) |
| PE (1) | PE20000416A1 (uk) |
| PL (1) | PL332452A1 (uk) |
| SG (1) | SG75169A1 (uk) |
| SI (1) | SI0949246T1 (uk) |
| SK (1) | SK44999A3 (uk) |
| TN (1) | TNSN99051A1 (uk) |
| TR (1) | TR199900757A2 (uk) |
| TW (1) | TW539664B (uk) |
| UA (1) | UA59373C2 (uk) |
| UY (1) | UY25472A1 (uk) |
| YU (1) | YU18299A (uk) |
| ZA (1) | ZA992628B (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458822B2 (en) | 2000-03-13 | 2002-10-01 | Pfizer Inc. | 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases |
| ES2425013T3 (es) * | 2002-06-12 | 2013-10-10 | Symphony Evolution, Inc. | Inhibidores de ADAM-10 humana |
| JP2006516548A (ja) | 2002-12-30 | 2006-07-06 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法 |
| JP5830534B2 (ja) | 2010-07-09 | 2015-12-09 | ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 化合物 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE844004C (de) * | 1944-08-06 | 1952-07-14 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonsaeureestern |
| US4032506A (en) * | 1973-12-28 | 1977-06-28 | General Electric Company | Flame retardant polycarbonate composition |
| ZA794723B (en) * | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
| GB9000725D0 (en) * | 1990-01-12 | 1990-03-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5340489A (en) * | 1992-06-05 | 1994-08-23 | The Dow Chemical Company | Aryl arenesulfonates and a method of lubrication using the aryl arenesulfonates |
| US5863949A (en) * | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
| US6153609A (en) * | 1996-08-23 | 2000-11-28 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
| TR199901849T2 (xx) * | 1997-02-03 | 2000-02-21 | Pfizer Products Inc. | Arils�lfonilamino hidroksamik asit t�revleri. |
| WO1998050348A1 (en) * | 1997-05-09 | 1998-11-12 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
| ATE217863T1 (de) * | 1997-08-08 | 2002-06-15 | Pfizer Prod Inc | Arylsulfonylaminohydroxamsäurederivate |
| ATE263147T1 (de) * | 1997-08-08 | 2004-04-15 | Pfizer Prod Inc | Derivate von aryloxyarylsulfonylamino hydroxyaminsäuren |
| PA8469401A1 (es) * | 1998-04-10 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos del acido hidroxamico |
-
1999
- 1999-03-24 GT GT199900044A patent/GT199900044A/es unknown
- 1999-03-26 PA PA19998469801A patent/PA8469801A1/es unknown
- 1999-04-01 OA OA9900075A patent/OA11032A/en unknown
- 1999-04-05 IL IL12933099A patent/IL129330A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-06 IS IS5020A patent/IS5020A/is unknown
- 1999-04-06 SK SK449-99A patent/SK44999A3/sk unknown
- 1999-04-06 PE PE1999000276A patent/PE20000416A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-06 TW TW088105444A patent/TW539664B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-06 IN IN511DE1999 patent/IN191233B/en unknown
- 1999-04-07 MA MA25531A patent/MA24834A1/fr unknown
- 1999-04-07 TN TNTNSN99051A patent/TNSN99051A1/fr unknown
- 1999-04-07 JP JP10000199A patent/JP3694419B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-07 KR KR1019990011940A patent/KR100329901B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 US US09/287,930 patent/US6118016A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-07 DZ DZ990056A patent/DZ2755A1/xx active
- 1999-04-08 SI SI9930219T patent/SI0949246T1/xx unknown
- 1999-04-08 YU YU18299A patent/YU18299A/sh unknown
- 1999-04-08 SG SG1999001821A patent/SG75169A1/en unknown
- 1999-04-08 UA UA99042000A patent/UA59373C2/uk unknown
- 1999-04-08 ES ES99302744T patent/ES2192021T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-08 DE DE69905633T patent/DE69905633T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-08 AT AT99302744T patent/ATE233729T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-08 EP EP99302744A patent/EP0949246B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-08 DK DK99302744T patent/DK0949246T3/da active
- 1999-04-08 TR TR1999/00757A patent/TR199900757A2/xx unknown
- 1999-04-08 CA CA002268679A patent/CA2268679C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-08 AR ARP990101602A patent/AR016205A1/es unknown
- 1999-04-08 ID IDP990311D patent/ID23645A/id unknown
- 1999-04-08 AP APAP/P/1999/001509A patent/AP1155A/en active
- 1999-04-09 HU HU9901042A patent/HU221635B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-04-09 PL PL99332452A patent/PL332452A1/xx unknown
- 1999-04-09 EA EA199900282A patent/EA001756B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-09 NZ NZ335106A patent/NZ335106A/xx unknown
- 1999-04-09 BG BG103321A patent/BG103321A/xx unknown
- 1999-04-09 AU AU23692/99A patent/AU758297B2/en not_active Ceased
- 1999-04-09 CN CN99104929A patent/CN1238329A/zh active Pending
- 1999-04-09 HR HR990107A patent/HRP990107B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-09 ZA ZA9902628A patent/ZA992628B/xx unknown
- 1999-04-09 NO NO991679A patent/NO991679L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-04-12 CO CO99021410A patent/CO4810300A1/es unknown
- 1999-04-12 BR BR9902041-6A patent/BR9902041A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-12 UY UY25472A patent/UY25472A1/es unknown
-
2000
- 2000-12-19 US US09/740,398 patent/US20010011143A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO313189B1 (no) | Aryloksyarylsulfonylaminohydroksy-aminosyrederivater og farmasöytisk blanding | |
| AU760213B2 (en) | Process for alkylating hindered sulfonamides useful in the production of matrix metalloproteinase inhibitors | |
| UA59373C2 (uk) | Феноксифенілсульфонілгалоїд та спосіб одержання похідної феноксифенілсульфонілу | |
| JPH11343277A (ja) | ヒドロキサム酸基を含有する化合物の製造法 | |
| CZ9901234A3 (cs) | Způsoby a meziprodukty pro výrobu fenoxyfenylsulfonylhalogenidů | |
| CZ20003735A3 (cs) | Způsob alkylace bráněných sulfonamidů vhodných k přípravě inhibitorů matricové metaloproteinasy |