SK44999A3 - METHODS AND INTERMEDIATES FOR PRODUCING PHENOXYPHENYLSULFONYLì (54) HALOGENIDES - Google Patents

METHODS AND INTERMEDIATES FOR PRODUCING PHENOXYPHENYLSULFONYLì (54) HALOGENIDES Download PDF

Info

Publication number
SK44999A3
SK44999A3 SK449-99A SK44999A SK44999A3 SK 44999 A3 SK44999 A3 SK 44999A3 SK 44999 A SK44999 A SK 44999A SK 44999 A3 SK44999 A3 SK 44999A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
solvent
fluorophenoxy
fluoro
Prior art date
Application number
SK449-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Joel Michael Hawkins
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK44999A3 publication Critical patent/SK44999A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C301/00—Esters of sulfurous acid
    • C07C301/02—Esters of sulfurous acid having sulfite groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/41—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/42—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/75—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton

Description

Spôsoby a medziprodukty na výrobu fenoxyfenylsulfonylhalogenidov
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby fenoxyfenylsulfonylhalogenidov, ktoré sú užitočné ako medziprodukty na výrobu inhibitorov matricových metaloproteináz a medziproduktov na ich výrobu.
Doterajší stav techniky inhibítoroch matricovej metaloproteinázy (MMP) je známe, že sú užitočné na liečenie stavov zbolených zo súboru pozostávajúceho z artritídy (ako osteoartritídy a reumatoidnej artritidy), zápalovej choroby čriev, Crohnovej choroby, erafyzému, syndrómu akútneho respiračného distresu, astmy, chronickej obštrukčnej choroby plúc, Alzheimerovej choroby, toxicity transplantovaných orgánov, kachexie, alergických reakcií, alergickej kontaktnej precitlivenosti, rakoviny, tkanivovej ulcerácie, restenózy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporózy, uvoľňovania umelých kĺbových implantátov, aterosklerózy (ako je ruptúra aterosklerotického plátu), aneuryzmy aorty (ako je aneuryzma brušnej aorty a aneuryzma mozgovej aorty), stázového srdcového zlyhania, infarktu myokardu, mŕtvice, mozgovej ischémie, poranenia hlavy, poranenia miechy, neurodegeneratívnych chorôb (akútnych a chronických) , autoimunitných chorôb, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, migrény, depresie, periférnej neuropatie, bolesti, mozgovej amyloidnej angiopatie, nootropických alebo kognitívnych porúch, amyotrofickej laterálnej sklerózy, roztrúsenej sklerózy, okulárnej angiogenézy, poranenia rohovky, degenerácie makuly, abnormálneho hojenia rán, popálenín, diabetes, invázie nádoru, rastu nádoru, metastáz nádoru, zjazvenia rohovky, skleritis, AIDS, sepsy, septického šoku a iných chorôb charakterizovaných inhibíciou expresie metaloproteináz alebo ADAM (ako TNF-α). Okrem toho možno zlúčeniny, ktoré možno pripraviť použitím zlúčenín a spôsobov podlá vynálezu, používať pri kombinačnej terapii so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami (NSAID), inhibítormi COX-2 a analgetikami na liečbu artritídy, a v kombinácii s cytotoxickými liečivami, ako sú adriamycín, daunomycín, cis-platinum, etoposid, taxol, taxoter a alkaloidy, ako vinkristín, pri liečbe rakoviny.
Inhibitory matricových metaloproteináz sú dobre známe z literatúry. Konkrétne PCT patentová prihláška WO 96/33172, zverejnená 24. novembra 1996, sa týka cyklických arylsulfonylaminohydroxámových kyselín, ktoré sú užitočné ako inhibítory MMP. US patent č. 5 672 615, PCT patentová prihláška WO 97/20824, PCT patentová prihláška WO 98/08825, PCT patentová prihláška WO 98/27069 a PCT patentová prihláška WO98/34918, zverejnená 13. augusta 1998 s názvom „Deriváty kyseliny arylsulfonylhydroxámovej, sa všetky týkajú cyklických hydroxámových kyselín, ktoré sú užitočné ako inhibítory MMP. PCT patentová prihláška WO 96/27583, zverejnená 7. marca 1996, a WO 98/07697, zverejnená 26. februára 1998, sa týkajú arylsulfonylhydroxámových kyselín. PCT prihláška WO 98/03516, zverejnená 29. januára 1998, sa týka fosfinátov s aktivitou MMP. PCT prihláška WO 98/34915, zverejnená 13. augusta 1998, nazvaná „Deriváty N-hydroxy-p-sulfonylpropiónamidu, sa týka propionylhydroxamidov ako užitočných inhibítorov MMP. PCT prihláška WO 98/33768, zverejnená 6. augusta 1998, nazvaná „Deriváty kyseliny arylsulfonylaminohydroxámovej, sa týka Nnesubstituovaných arylsulfonylaminohydroxámových kyselín. PCT prihláška WO 98/30566, zverejnená 16. júla 1998, nazvaná „Cyklické sulfónové deriváty, sa týka cyklických sulfónhydroxámových kyselín ako inhibítorov MMP. US dočasná patentová prihláška 60/55208, podaná 8. augusta 1997, sa týka biarylhydroxámových kyselín ako nhibítorov MMP. US dočasná patentová prihláška č. 60/55207, podaná 8. augusta 1997, nazvaná „Deriváty kyseliny aryloxyarylsulfonylaminohydroxámovej, sa týka aryloxyarylsulfonylhydroxámových kyselín ako inhibítorov MMP. US dočasná patentová prihláška č. 60/62766, podaná 24. októbra 1997 pod názvom „Použitie MMP-13 selektívnych inhibítorov na liečenie osteoartritis a iných MMP sprostredkovaných chorôb, sa týka MMP-13 selektívnych inhibítorov na liečenie zápalov a iných chorôb. US dočasná patentová prihláška č. 60/68261, podaná 19. decembra 1997, sa týka použitia MMP-inhibítorov na liečenie angiogenézy alebo iných chorôb. Každý z vyššie uvedených dokumentov je tu citovaný ako náhrada za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu.
V súvislosti s vynálezom bol teraz nájdený vhodný trojstupňový spôsob výroby (4-fluórfenoxyfenyl)sulfonylchloridu zo 4-chlórsulfonylchloridu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca Ha
Ο
II
RO-fj
Ο
F (Ha) kde R predstavuje vodík, lítium, sodík, draslík, horčík alebo skupinu NH4, prednostne sodík, draslík alebo horčík, najvýhodnejšie sodík.
Inými prednostnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca III
kde m predstavuje celé číslo od 1 do 3; a
R2 predstavuje fluór, chlór, bróm, alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, prednostne fluór, pričom R2 je najvýhodnejšie v polohe 4 fenylového kruhu.
Predmetom vynálezu je aj spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca III (R2)
(R2)m (m) kde m predstavuje celé číslo od 1 do 3; a
R2 predstavuje fluór, chlór, bróm, alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IV kde
(IV)
R3 predstavuje fluór, chlór alebo bróm; a
R4 predstavuje chlór alebo bróm;
nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V
OH (R2)m (V) kde m predstavuje celé Číslo od 1 do 3; a
R2 predstavuje fluór, chlór, bróm, alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
za prítomnosti zásady, prednostne terc-butoxidu draselného, a rozpúšťadla, prednostne N-metylpyrolidinónu, pri teplote od 0 do asi 150 °C.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca III nechá reagovať so zásadou, prednostne hydroxidom sodným, v rozpúšťadle, prednostne etanole, pri teplote od asi 50 do asi 100 °C za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II
kde
R predstavuje vodík, lítium, sodík, draslík, horčík alebo skupinu NH4, prednostne sodík, draslík alebo horčík, najvýhodnejšie sodík;
m predstavuje celé číslo od 1 do 3; a
R2 predstavuje fluór, chlór, bróm, alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka.
Predmetom vynálezu je aj spôsob, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II
kde m predstavuje celé číslo od 1 do 3; a
R predstavuje vodík, lítium, sodík, draslík, horčík alebo skupinu NH4, prednostne sodík, draslík alebo horčík, najvýhodnejšie sodík; a
R2 predstavuje fluór, chlór, bróm, alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
nechá reagovať s halogenačným činidlom, prednostne tionylchloridom, v rozpúšťadle pri teplote od asi 0 do asi 80 °C, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde m predstavuje celé číslo od 1 do 3;
R1 predstavuje halogén, prednostne chlór; a
R2 predstavuje fluór, chlór, bróm, alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, prednostne fluór, chlór, bróm, obzvlášť prednostne fluór, pričom R2 je najvýhodnejšie v polohe 4 fenylového kruhu.
Táto reakcia sa prednostne uskutočňuje za prítomnosti katalyzátora, prednostne dimetylformamidu, a rozpúšťadla, prednostne toluénu.
Nasleduje podrobnejší popis vynálezu.
V nasledovných reakčných schémach je znázornená príprava zlúčenín podlá vynálezu. Ak nie je uvedené inak, majú všeobecné symboly R, R1, R2, R3 a R4 v týchto schémach a v nadväzujúcej diskusii vyššie uvedený význam.
-i .
IX
Schéma 2 pokračovanie
HO
(R2), m
XI
V schéme 1 je znázornená príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje halogén. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú užitočnými medziproduktmi, ktoré možno postupom znázorneným v schéme 2 premeniť na inhibítory matricových metaloproteináz všeobecného vzorca XI.
Pri postupe podľa schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca I pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca II reakciou s halogenačným činidlom, prednostne za prítomnosti rozpúšťadla a katalyzátora. Ako vhodné halogenačné činidlá možno uviesť oxalylchlorid, tionylchlorid, oxychlorid fosforitý a chlorid fosforečný, prednostne tionylchlorid. Ako vhodný katalyzátor možno uviesť dimetylformamid. Vhodným rozpúšťadlom je napríklad toluén, metylénchlorid alebo hexán, pred12 nostne toluén. Vyššie opísaná reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 0 do asi 70 °C, prednostne v rozmedzí od asi 25 do asi 60 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde R predstavuje vodík, sodík, draslík alebo amónium (t.j. H, Li, Na, K alebo NH4), prednostne sodík, možno pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca III reakciou so zásadou v rozpúšťadle. Odborníkovi v tomto odbore bude jasné, že keď R predstavuje lítium, sodík, draslík alebo amónium, je zlúčenina všeobecného vzorca II iónová - skupina R nesie kladný náboj a susedný atóm kyslíka je nabitý záporne. Ako vhodné zásady možno uviesť hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid amónny, prednostne hydroxid sodný. Vhodnými rozpúšťadlami sú alkoholy, ako napríklad metanol, etanol, izopropylalkohol, tercbutanol alebo voda a ich vzájomné zmesi, prednostne etanol. Vyššie opísaná reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 0 do asi 100 “C, prednostne v rozmedzí od asi 60 do asi 80 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III možno pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca V za prítomnosti zásady v rozpúšťadle. Ako vhodné zásady možno uviesť stéricky bránené alkoxidové alebo uhličitanové zásady, ako je terc-butoxid draselný, tercamyloxid sodný alebo uhličitan draselný, prednostne tercbutoxid draselný. Vo výhodnejšom uskutočnení sa použijú dva ekvivalenty terc-butoxidu draselného. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad N-metylpyrolidinón, dimetylformamid, dimetylacetamid alebo diglym, prednostne N-metylprolidinón. Vyššie opísaná reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 0 do asi 150 °C, prednostne v rozmedzí od asi 25 do asi 130 °C. Vo výhodnejšom uskutočnení sa reakcia uskutočňuje asi 1 hodinu pri teplote asi 25 °C a potom sa teplota zvýši na asi 130 °C a na tejto hodnote sa udržiava asi 12 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV a V sú dostupné na trhu alebo ich možno pripraviť postupmi, ktoré sú odborníkovi v tomto odbore známe.
V schéme 2 je znázornená príprava inhibítorov matricových metaloproteináz, zlúčenín všeobecného vzorca XI, kde R6 a R7 majú význam definovaný v PCT WO 96/27583, zverejnenej 7. marca 1996, a PCT WO 98/07697, zverejnenej 26. februára 1998, pre príslušné skupiny R2 a R3. Zlúčeniny všeobecného vzorca VI možno pripravovať spôsobom opísaným v PCT WO 96/27583, zverejnenej 7. marca 1996, a PCT WO 98/07697, zverejnenej 26. februára 1998, ktoré sú tu citované ako náhrada za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu.
Pri postupe podlá schémy 2 sa zlúčeniny všeobecného vzorca XI pripravujú reakciou zlúčenín všeobecného vzorca IX s chloračným činidlom, ako oxalylchloridom alebo tionylchloridom, prednostne oxalylchloridom, za prítomnosti katalytického množstva, prednostne asi 2 %, N,N-dimetylformamidu v inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo toluén, za vzniku in situ chloridu kyseliny všeobecného vzorca X. Zlúčenina všeobecného vzorca X sa potom nechá reagovať so silylovaným hydroxylamínom vzniknutým in situ. Silylovaný hydroxylamín vzniknutý in situ sa pripraví reakciou hydrochloridu hydroxylamínu alebo sulfátu hydroxylamínu, prednostne hydrochloridu hydroxylamínu, s trimetylsilylchloridom za prítomnosti zásady, ako je pyridín, 2,6-lutidín alebo diizopropyletylamín, prednostne pyridínového rozpúšťadla.
Vhodné silylované hydroxylamíny vzniknuté in situ sú zvolené zo súboru pozostávajúceho z O-trimetylsilylhydroxylamínu, Ν,Ο-bistrimetylsilylhydroxylamínu a iqh kombinácií. Vyššie opísaná reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 0 do asi 22 °C (t. j. pri teplote miestnosti) asi 1 až asi 12 hodín, prednostne asi 1 hodinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX možno pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca VII redukciou v polárnom rozpúšťadle. Vhodné redukčné činidlá zahŕňajú paládiové katalyzátory, ako je vodík za prítomnosti paládia, vodík za prítomnosti paládia na uhlíku alebo vodík za prítomnosti hydroxidu paladnatého na uhlíku, prednostne vodík za prítomnosti paládia na uhlíku. Ako vhodné rozpúšťadlá možno uviesť tetrahydrofurán, metanol, etanol a izopropylalkohol a ich zmesi, prednostne etanol. Vyššie opísaná reakcia sa uskutočňuje pri teplote asi 22 °C (t.j. pri teplote miestnosti) 1 až 7 dní, prednostne 2 dni.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII možno pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca VII, kde R5 predstavuje poprípade substituovanú benzylskupinu, Michaelovou adíciou na propio-: látový ester za prítomnosti zásady v polárnom rozpúšťadle. Vhodnými propiolátmi sú zlúčeniny všeobecného vzorca H-CSC-CO2R8, kde R8 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Ako vhodné zásady možno uviesť tetrabutylamóniumfluorid, uhličitan draselný, terciárne amíny a uhličitan cézny, prednostne tetrabutylamóniumfluorid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad tetrahydrofurán, acetonitril, terc-butanol, terc-amylalkoholy a N,N-dimetylformamid, prednostne tetrahydrofurán. Vyššie opísaná reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi -10 do asi 60 °C, prednostne pri 0 °C až asi 22 °C (t.j. pri teplote miestnosti). Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sa získajú vo forme geometrických izomérov na olefinickej dvojitej väzbe; rozdeľovanie izomérov nie je nutné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII možno pripravovať reakciou zlúčenín všeobecného vzorca VI so zlúčeninou všeobecného vzorca I zo schémy 1 za prítomnosti zásady v rozpúšťadle. Ako vhodné zásady možno uviesť trietylamín, diizopropyletylamín, prednostne trietylamín. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad toluén a metylénchlorid, prednostne toluén.
Konečné produkty všeobecného vzorca XI možno taktiež zmydelniť na voľnú kyselinu použitím zásady, ako je hydroxid sodný v protónovom rozpúšťadle, ako je etanol, metanol alebo voda, alebo v rozpúšťadlovej zmesi, ako je zmes vody a etanolu, vody a toluénu alebo vody a tetrahydrofuránu. Prednostným rozpúšťadlovým systémom je zmes vody a toluénu.
Vyššie opísaná reakcia sa uskutočňuje 30 minút až 24 hodín, prednostne asi 2 hodiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XI, ktoré majú zásaditú povahu, sú schopné tvoriť rad rôznych solí s anorganickými a organickými kyselinami. Aj keď tieto soli musia byť na podávanie živočíchom farmaceutický vhodné, často je v praxi žiaduce izolovať zlúčeninu všeobecného vzorca XI z reakčnej zmesi najprv vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom túto nevhodnú soľ premeniť na voľnú zásadu spracovaním alkalickým činidlom a nakoniec premeniť vzniknutú voľnú zásadu na adičnú s farmaceutický vhodnou kyselinou. Adičné soli zásaditých zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa ľahko vyrábajú tak, že sa na zásaditú zlúčeninu pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Požadovanú tuhú sol potom možno potom získať po šetrnom odparení rozpúšťadla.
Na výrobu farmaceutický vhodných adičných solí zásaditých zlúčenín podlá vynálezu s kyselinami sa používajú také kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, t.j. soli obsahujúce farmakologicky vhodné anióny, ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty alebo hydrogensulfáty, fosfáty alebo hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty alebo hydrogencitráty, tartaráty alebo hydrogentartaráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty a pamoáty (t.j. 1, ľ-metylénbis (2hydroxy-3-naftoáty)).
Tie zlúčeniny všeobecného vzorca XI, ktoré majú aj kyslú povahu, sú schopné tvoriť soli so zásadami obsahujúce rôzne farmakologicky vhodné katióny. Ako príklady takých solí možno uviesť soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, najmä sodné a draselné soli. Všetky tieto soli sa vyrábajú konvenčnými postupmi. Ako vhodné zásady, ktoré sa môžu používať ako reakčné činidlá na výrobu farmaceutický vhodných solí so zásadami podlá tohto vynálezu, možno uviesť zásady, ktoré vytvárajú netoxické soli s vyššie opísanými kyslými zlúčeninami všeobecného vzorca XI. Netoxické soli zlúčenín všeobecného vzorca I so zásadami zahŕňajú soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako je sodík, draslík, vápnik, horčík atď. Tieto soli možno lahko vyrábať tak, že sa na príslušnú kyslú zlúčeninu pôsobí vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky vhodné katióny a potom sa vzniknutý roztok odparí dosucha, prednostne za zníženého tlaku. Alternatívne sa také soli môžu vyrábať tak, že sa roztok kyslej zlúčeniny v nízkom alkanole zmieša s požadovaným alkoxidom alkalického kovu a potom sa vzniknutý roztok odparí dosucha rovnakým spôsobom, aký bol opísaný vyššie. V obidvoch prípadoch sa prednostne používajú stechiometrické množstvá reakčných činidiel, aby sa zaistila úplnosť reakcie a maximálne výťažky požadovaných konečných produktov.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca XX alebo ich farmaceutický vhodných solí (tu sú tieto zlúčeniny označované ako účinné zlúčeniny) inhibovať matricové metaloproteinázy alebo produkciu faktora nekrózy nádorov (TNF) a v súvislosti s tým ich účinnosť pri liečbe chorôb charakterizovaných matricovými metaloproteinázami alebo produkciou faktora nekrózy nádorov, možno stanoviť skúškami in vitro, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Takou skúškou, ktorou možno demonštrovať účinnosť finálnych produktov pripravených spôsobmi podlá vynálezu, je napríklad skúška inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1).
Inhibícia humánnej kolagenázy (MMP-1)
Ľudská rekombinantná kolagenáza sa aktivuje trypsínom pri pomere 10 pg trypsínu na 100 pg kolagenázy. Trypsín a kolagenáza sa inkubujú pri teplote miestnosti 10 minút a potom sa k inkubačnej zmesi pridá päťnásobný nadbytok (50 pg/10 pg trypsínu) sójového inhibítora trypsínu.
Použitím dimetylsulfoxidu sa vyrobia zásobné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa uskutoční ich riedenie podlá nasledovnej schémy:
lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -» 0,12μΜ
Vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (3 replikácie) do príslušných jamiek 96-jamkovej misky microfluor. Konečná koncentrácia inhibítora po pridaní enzýmu a substrátu je znížená v pomere 1 : 4. V jamkách Dl až D6 sú umiestnené pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor) a v jamkách D7 až D12 sú umiestnené slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor).
Kolagenáza sa zriedi na koncentráciu 400 ng/ml a do príslušných jamiek misky microfluor sa pridá vždy 25 μΐ zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia kolagenázy pri tejto skúške je 100 ng/ml.
Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) sa vyrobí ako 5mM zásobný roztok dimetylsulfoxidu a potom zriedi skúškovým tlmivým roztokom na 20μΜ koncentráciu.
Skúška sa začne prídavkom 50 μΐ substrátu do jamky misky microfluor, čím sa dosiahne 10μΜ koncová koncentrácia.
V čase 0 a potom v 20-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 360 nm a emisia 460 nm) . Skúška sa robí pri teplote miestnosti, pričom jej zvyčajné trvanie je 3 hodiny.
Pre slepé pokusy aj pre pokusy zahŕňajúce vzorky s kolagenázou sa potom vynesie do grafu závislosť fluorescencie od času (údaje z troch replikácií sa spriemerujú). Na stanovenie hodnôt IC50 sa zvolí časový bod, ktorý poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky (zvyčajne okolo asi 120 minút). Hodnota v čase 0 sa používa v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín ako referenčná hodnota, ktorá sa odčíta od údajov v čase 120 minút. Údaje sa vynášajú do grafu ako koncentrácia inhibítora proti percentuálnemu potlačeniu (podiel fluorescencie inhibítora a fluorescencie samotnej kolagenázy vynásobený číslom 100). Hodnoty IC5o sa určia z koncentrácie inhibítora, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50% potlačenie.
Ak sú uvedené hodnoty IC5o nižšie ako 0,03μΜ, potom sa inhibítory skúšajú v koncentráciách 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Vynález sa bližšie objasňuje v nasledovných príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Teploty topenia sú nekorigované. NMR údaje sú uvedené v dieloch na milión dielov (δ) a vzťahujú sa na zaklúčovaný signál deutéria zo vzoriek rozpúšťadla (deutériochloroform, ak nie je uvedené inak). Obchodne dostupné činidlá sa použili bez prečistenia. Pod pojmom „chromatografia sa rozumie stĺpcová chromatografia použitím silikagélu (32 až 63 mm) a uskutočňovaná za tlaku dusíka (blesková chromatografia). Pod teplotou miestnosti alebo okolia sa rozumie teplota 20 až 25 °C. Všetky reakcie v nevodnom prostredí sa s výhodou uskutočňujú pod atmosférou dusíka s cielom maximalizovať výťažky.
Skoncentrovaním za zníženého tlaku sa rozumie odparenie v rotačnej odparke.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4-Fluórfenylester kyseliny 4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfónovej
Roztok 14,68 g (0,131 mol, 2,0 ekv.) terc-butoxidu draselného v 27 ml suchého N-metylpyrolidinónu sa zmieša s roztokom 15,39 g (0,137 mol, 2,1 ekv.) 4-fluórfenolu v 27 ml suchého N-metylpyrolidinónu pri teplote okolia. Dôjde k mierne exotermickej reakcii a teplota reakčnej zmesi sa zvýši na 45 °C. K tmavej reakčnej zmesi sa pomaly pridá roztok 13,81 g (0,065 mol) 4-chlórbenzénsulfonylchloridu v 27 ml suchého N-metylpyrolidinónu. Reakčná zmes sa vplyvom miernej exotermickej reakcie zohreje na 44 °C. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom 11 hodín pri 130 °C, ochladí sa a zmieša so 162 ml vody. Vodná zmes sa zaočkuje stopovým množstvom 4-fluórfenylesteru kyseliny 4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfónovej a nechá granulovať cez noc pri teplote miestnosti. Výsledná tuhá látka sa izoluje filtráciou. Získa sa 20,24 g (85 %) 4-fluórfenylesteru kyseliny 4-(4-fluórfenoxy) benzénsulfónovej.
XH NMR (CDC13): δ 7,74 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 2H), 7,14 - 6,97 (m, 10H). Teplota topenia: 78 až 83 °C
Príklad 2
Sodná sol kyseliny 4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfónovej
K suspenzii 47,43 g (0,131 mol) 4-fluórfenylesteru kyseliny 4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfónovej v 475 ml etanolu sa pridá 13,09 g (0,327 mol, 2,5 ekv.) peliet hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa 3 hodiny zohrieva pri spätnom toku a cez noc mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje. Získa sa 37,16 g (98 %) sodnej soli kyseliny 4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfónovej.
2H NMR (CD3OD) : δ 7,73 - 7,78 (m, 2H) , 7,05 - 7,13 (M, 2H) ,
6, 99 - 7,05 (m, 2H), 6,90 - 6,95 (m, 2H)
Príklad 3
4-(4-Fluórfenoxy)benzénsulfonylchlorid
K suspenzii 15,0 g (0,052 mol) sodnej soli kyseliny 4(4-fluórfenoxy)benzénsulfónovej v 150 ml suchého toluénu sa pridá 11,3 ml (0,155 mol, 3 ekv.) tionylchloridu a 0,04 ml (0,5 mmol, 0,01 ekv.) dimetylformamidu. Výsledná zmes sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti, prefiltruje cez infuzóriovú hlinku a za zníženého tlaku skoncentruje na 40 ml. Získaný roztok sa bez ďalšieho prečistenia použije na prípravu benzylesteru kyseliny l-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]cyklopentánkarboxylove j.
Vzorka tohto roztoku (5,0 ml) sa skoncentruje, čím sa získa 1,77 g 4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylchloridu vo forme oleja, čo zodpovedá 96% výťažku.
2H NMR (CDCI3) : δ 7,92 - 7,97 (m, 2H) , 7,01 - 7,13 (m, 6H)
Vzorka oleja pripraveného podobným postupom sa nechá vykryštalizovať z hexánu. Získaný produkt má teplotu topenia 80 °C.
Preparatívny postup 1
Kyselina 3-[[4- (4-fluórfenoxy) benzénsulfonyl]- (1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) amino]propiónová
a) Benzylester kyseliny l-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylaminojcyklopentánkarboxylovej
K zmesi 12,41 g (0,032 mol) soli benzylesteru kyseliny 1-aminocyklopentánkarboxylovej a kyseliny toluén-4-sulfónovej (ktorú možno pripraviť spôsobom opísaným v US patente č. 4 745 124) a 10,0 g (0,035 mol, 1,1 ekv.) 4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylchloridu v 113 ml toluénu sa pridá 11,0 ml (0,079 mol, 2,5 ekvivalentu) trietylamínu. Výsledná zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia, premyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje na 30 ml. Ku skoncentrovanej zmesi sa počas 3 hodín prikvapká hexán (149 ml), pričom dôjde k vylúčeniu tuhej látky, ktorá sa 1 hodinu pri 0 °C nechá granulovať a odfiltruje. Získa sa 12,59 g (85 %) benzylesteru kyseliny 1—[4— (4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]cyklopentánkarboxylovej .
1H NMR (CDC13): δ 7,78 - 7,82 (m, 2H), 7,30 - 7,39 (m, 5H), 7,06 - 7,12 (m, 2H), 6,99 - 7,04 (m, 2H), 6,93 - 6,97 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 5,02 (s, 2H) , 2,04 - 2,13 (m, 2H), 1,92 1,98 (m, 2H), 1,62 - 1,69 (m, 4H)
Vzorka (4,0 g) sa cez noc nechá granulovať v zmesi 4 ml etylacetátu a 40 ml hexánov, čím sa získa 3,72 g (93% výťažok) benzylesteru kyseliny 1—[4— (4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]cyklopentánkarboxylovej vo forme svetlo zlatohnedej tuhej látky s teplotou topenia 97,0 až 97,5 °C.
b) Benzylester kyseliny l-{(2-etoxykarbonylvinyl)-[4-(4fluórfenoxy)benzénsulfonyl]amino}cyklopentánkarboxylovej
Roztok 25,0 g (53,2 mmol) benzylesteru kyseliny l—[4—(4— fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]cyklopentánkarboxylovej a 10,8 ml (106 mmol, 2 ekv.) etylpropiolátu v 200 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri 1 °C v priebehu 45 minút zmieša s 53,2 ml (53,2 mmol, 1 ekv.) roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrof uráne (IM). Výsledný roztok sa pomaly nechá zohriať na teplotu okolia a cez noc mieša. Tetrahydrofurán sa za zníženého tlaku vytesní toluénom a toluénový roztok sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného a zriedi 600 ml toluénu. Toluénový roztok sa 3 hodiny mieša s 90 g silikagélu a vzniknutá zmes sa prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje, Čím sa získa 25,14 g (83 %) benzylesteru kyseliny l-{(2-etoxykarbonylvinyl) -[4- (4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]amino}cyklopentánkarboxylovej vo forme oranžového oleja. 1H NMR (CDCI3) ukazuje pomer trans a cis izoméru 1,5 : 1.
Trans: δ 7,74 - 7,78 (m, 2H), 7,72 (d, J = 14 Hz, 1H), 7,26 - 7,36 (m, 5H), 6,96 - 7,12 (m, 4H), 6,78 - 6,84 (m, 2H),
5,44 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,08 - 2,43 (m, 4H), 1,63 - 1,80 (m, 4H), 1,24 (t, J =
7.1 Hz, 3H); Cis: δ 7,68 - 7,72 (m, 2H), 7,26 - 7,36 (m,
5H), 6,96 - 7,12 (m, 4H), 6,86 - 6,91 (m, 2H), 6,47 (d, J =
8.1 HZ, 1H), 5,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,11 (s,2H), 3,93 (q,
J » 7,2 Hz, 2H), 2,08 - 2,43 (m, 4H), 1,63 - 1,80 (m, 4H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
c) Kyselina l-{ (2-etoxykarbonyletyl)-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulf onyl]amino}cyklopentánkarboxylová
Roztok 2,50 g (4,4 mmol) benzylesteru kyseliny l-{(2etoxykarbonylvinyl) -[4- (4-fluórfenoxy) benzénsulfonyl]aminojcyklopentánkarboxylovej v 25 ml etanolu sa zmieša s 2,5 g 10% paládia na uhlíku (vodná vlhkosť 50 %). Reakčná zmes sa pretrepáva 21 hodín za tlaku vodíka 364 kPa a potom sa z nej filtráciou odstráni katalyzátor, ktorý sa premyje etanolom (4 x 25 ml). Filtrát a premývacie lúhy sa spoja a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa 1,74 g (82 %) surovej kyseliny l-{(2-etoxykarbonyletyl)-[4-(4-fluórfenoxy) benzénsulfonyl]amino}cyklopentánkarboxylovej vo forme viskózneho oleja.
,» XH NMR (CDC13): δ 7,78 - 7,82 (m, 2H), 6,94 - 7,09 (m, 6H), 4,09 (g, J = 7,2 Hz, 2H), 3,65 - 3,60 (m, 2H), 2,75 - 2,79 (m, 2H), 2,33 - 2,39 (m, 2H), 1,93 - 2,03 (m, 2H), 1,69 -1,76 (m, 2H), 1,56 - 1,63 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
d) Dicyklohexylamóniová sol kyseliny l-{(2-etoxykarbonyletyl) -[4- (4-fluórfenoxy) benzénsulf onyl]amino}cyklopentánkarboxylovej
Roztok 3,10 g (6,5 mmo) surovej kyseliny l-{ (2-etoxykarbonyl-etyl) -[4- (4-fluórfenoxy) benzénsulfonyl]amino}cyklopentánkarboxylovej v 30 ml etanolu sa pri teplote miestnosti zmieša s 1,28 ml (6,5 mmol, 1 ekv.) dicyklohexylaminu.
V priebehu 5 minút sa vylúči tuhá látka. Výsledná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom 5 hodín pri 0 °C.
Biela tuhá látka sa oddelí filtráciou, premyje 10 ml chladného etanolu a vysuší na vzduchu. Získa 2,89 g (67 %) dicyklohexylamóniovej soli kyseliny l-{(2-etoxykarbonyletyl) -[4- (4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]amino}cyklopentánkarboxylovej.
1H NMR (CDC13): δ 7,86 - 7,91 (m, 2H), 6,99 - 7,09 (m, 4H), 6,90 - 6,94 (m, 2H), 5,3 (brs, 2H), 4,07 (g, J = 7,1 Hz,
2H), 3,54 - 3,59 (m, 2H), 2,88 - 2,95 (m, 4H), 2,31 - 2,38 (m, 2H), 1,95 - 2,22 (m, 6H), 1,68 - 1,77 (m, 6H), 1,53 1,60 (m, 4H), 1,40 - 1,50 (m, 4H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14 - 1,22 (m, 6H). Teplota tání 164,5 až 165,9*C
e) Kyselina l-{ (2-etoxykarbonyletyl)-[4-(4-fluórfenoxy) benzénsulfonyl]amino}cyklopentánkarboxylová z dicyklohexylamóniovej soli kyseliny l-{(2-etoxykarbonyletyl)-[4(4-fluórfenoxy Jbenzénsulf onyl]amino}cyklopentánkarboxylovej
Roztok 3,0 g (4,5 mmol) dicyklohexylamóniovej soli kyseliny l-{(2-etoxykarbonyletyl) -[4-(4-fluórfenoxy,benzénsulfonyl]amino}cyklopentánkarboxylovej v 30 ml dichlórmetánu sa teplote miestnosti zmieša s 30 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej, čo vyvolá bezprostredné vyzrážanie tuhej látky. Výsledná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote okolia. Tuhá látka sa odfiltruje a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa 2,2 g (100 %) kyseliny l-{ (2-etoxykarbonyletyl)-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]amino}cyklopentánkarboxylovej vo forme číreho oleja.
ΧΗ NMR (DMSO-dg,: δ 12,68 (bs, 1H), 7,76 - 7,80 (m, 2H),
7,25 - 7,31 (m, 2H), 7,16 - 7,21 (m, 2H), 7,03 - 7,08 (m, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,48 -3,54 (m, 2H), 2,64 - 2,70 (m, 2H), 2,13 - 2,21 (m, 2H), 1,90 - 1,98 (m, 2H), 1,52 - l,59(m, 4H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
f) Etylester kyseliny 3-{(1-chlórkarbonylcyklopentyl,-[4 (4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]amino}propiónovej
Roztok 7,26 (15,1 mmol, kyseliny l-{(2-etoxykarbonyletyl) -[4- (4-f luórf enoxy) benzénsulf onyl]amino}cyklopentánkarboxylovej v 73 ml dichlórmetánu sa pri teplote okolia zmieša s 1,4 ml (17 mmol, 1,1 ekvivalentu, oxalylchloridu a 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 ekvivalentu, dimetylformamidu, čo vyvolá určitý vývoj plynu. Reakčná zmes sa cez noc mieša. Výsledný roztok etylesteru kyseliny 3-{(1-chlórkarbonylcyklopentyl, -[4- (4-f luórfenoxy, benzénsulfonyl]amino}propiónovej sa bez izolácie použije na prípravu etylesteru kyseliny 3-[[4- (4-fluórfenoxy, benzénsulfonyl]-l- (hydroxykarbamoylcyklopentyl, aminojpropiónovej.
Podobným spôsobom pripravený roztok etylesteru kyseliny 3-{ (1-chlórkarbonylcyklopentyl, -[4- (4-fluórfenoxy,benzénsulfonyljaminojpropiónovej sa za zníženého tlaku skoncentruje na olej.
1H NMR (CDC13,: δ 7,84 -7,87 (m, 2H), 6,97 - 7,12 (m, 6H),
4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,55 - 3,59 (m, 2H), 2,68 - 2,72 (m, 2H,, 2,47 - 2,53 (m, 2H,, 1,95 - 2,02 (m, 2H), 1,71 1,76 (m, 4H,, 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H,
g)Etylester kyseliny 3-[[4-(4-fluórfenoxy) benzénsulfonyl] (1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) aminojpropiónove j
Roztok 1,37 g (19,7 mmol, 1,3 ekv.) hydrochloridu hydroxylamínu v 9,2 ml (114 mmol, 7,5 ekv.) suchého pyridínu sa pri 0 °C zmieša s 5, 8 ml (45 mmol, 3,0 ekv.) trimetylsilylchloridu, čo vyvolá vylúčenie tuhej látky. Reakčná zmes sa cez noc nechá zohriať na teplotu okolia, ochladí na 0 °C a zmieša s roztokom etylesteru kyseliny 3-{(1-chlórkarbonylcyklopentyl) -[4- (4-fluórfenoxy) benzénsulfonyljaminojpropiónovej v 73 ml dichlórmetánu pripraveným vyššie opísaným spôsobom bez izolácie. Reakčná zmes sa vplyvom exotermickej reakcie zohreje na 8 °C. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri 0 °C a 1 hodinu pri teplote okolia a zmieša s 50 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote okolia. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyjú 2M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2 x 50 ml) a vodou (50 ml). Výsledný roztok etylesteru kyseliny 3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) aminojpropiónove j v dichlórmetáne sa bez izolácie použije na prípravu kyseliny 3-[[4-(4-fluórfenoxy) benzénsulf onyl]- (1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) aminojpropiónovej. Alikvót sa skoncentruje na penu.
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,37 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,74 - 7,79 (m, 2H), 7,24 - 7,30 (m, 2H), 7,14 - 7,20 (m, 2H), 7,01 7,05 (rn, 2H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,42 - 3,47 (m, 2H), 2,62 - 2,67 (m, 2H), 2,16 - 2,23 (m, 2H), 1,77 - 1,85 (m,
2H), 1,43 - 1,52 (m, 4H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Podobným spôsobom pripravený roztok sa skoncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa 6,71 g (89 %) etylesteru kyseliny 3-[[4- (4-f luórfenoxy) benzénsulfonyl]- (1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) aminojpropiónovej vo forme tvrdej suchej peny.
h) Kyselina 3-[[4-(4-fluórfenoxy) benzénsulfonyl]-(1hydroxy karbamoylcy klopentyl) aminojpropiónová
Roztok 7,48 g (15,1 mmol) etylesteru kyseliny 3—[[4—(4 — f luórf enoxy) benzénsulf onyl]- (1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) amino]propiónovej v dichlórmetáne sa s prídavkom 75 ml toluénu skoncentruje v rotačnej odparke. Výsledný roztok sa zmieša so 75 ml vody, ochladí na 0 °C a v priebehu 10 minút sa za intentívneho miešania zmieša so 6,05 g (151 mmol, 10 ekv.) peliet hydroxidu sodného. Vzniknutá zmes sa 15 minút mieša pri 0 °C a počas 1 hodiny nechá zohriať na teplotu okolia. Vodná fáza sa oddelí a zriedi 7,5 ml tetrahydrofuránu. Tetrahydrofuránová zmes sa ochladí na 0 °C a počas 20 minút zmieša s 33 ml 6M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Okyslená zmes sa pri 0 °C až pri teplote okolia mieša so 75 ml etylacetátu. Etylacetátová fáza sa oddelí a premyje vodou. Etylacetátový roztok sa pri teplote okolia pomaly zmieša so 150 ml hexánv, čo vyvolá vylúčenie tuhej látky. Vzniknutá suspenzia sa mieša cez noc. Filtráciou sa izoluje 5,01 g kyseliny 3-[[4- (4-fluórfenoxy) benzénsulfonyl]- (1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) aminojpropiónovej vo forme bielej tuhej látky (výťažok 71 % vzhladom na kyselinu l-{(2-etoxykarbonyletyl) -[4- (4-f luórf enoxy) benzénsulf ony l]amino}cyklopentánkarboxylovú).
’-H NMR (DMSO-dg): δ 12,32 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,80 (s,
1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,28 - 7,35 (m, 2H), 7,20 7,26 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,44 - 3,49 (m, 2H),
2,61 - 2,66 (m, 2H), 2,24 - 2,29 (m, 2H), 1,86 - 1,90 (m,
2H). 1.54 - 1.55 (m, 4H), teplota tání 162,9 až 163,5’C

Claims (15)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca Ha (Ila) kde R predstavuje vodík, lítium, sodík, draslík, horčík alebo amónium.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca III kde m predstavuje celé číslo od 1 do 3; a
R2 predstavuje fluór, chlór, bróm, alkylskupinu s 1 až
6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka.
3. Zlúčenina podlá nároku 2, kde R2 predstavuje fluór.
4. Zlúčenina podlá nároku 2, kde R2 je v polohe 4 fenylového kruhu.
5. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca III kde m predstavuje celé číslo od 1 do 3; a
R2 predstavuje fluór, chlór, bróm, alkylskupinu s 1 až
6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV
R3 (IV)
SO
Ŕ4 kde
R3 predstavuje fluór, chlór alebo bróm; a R4 predstavuje chlór alebo bróm;
so zlúčeninou všeobecného vzorca V
OH (V) kde m predstavuje celé číslo od 1 do 3; a
R2 predstavuje fluór, chlór, bróm, alkylskupinu s 1 až
6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
za prítomnosti zásady a rozpúšťadla pri teplote od 0 do asi 150 °C.
6. Spôsob podlá nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zásadou je terc-butoxid draselný a rozpúšťadlom je N-metylpyrolidinón.
7. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca III so zásadou v rozpúšťadle pri teplote od asi 50 °C do asi 100 °C za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II kde
R predstavuje vodík, lítium, sodík, draslík alebo amónium;
m predstavuje celé číslo od 1 do 3; a
R2 predstavuje fluór, chlór, bróm, alkylskupinu s 1 až
6 atómami uhlíka, aikoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka.
8. Spôsob podlá nároku 7, vyznačujúci sa tým, že zásadou je hydroxid sodný a rozpúšťadlom je etanol.
9. Spôsob podlá nároku 7, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II kde m predstavuje celé číslo od 1 do 3; a
R predstavuje vodík, lítium, sodík, draslík alebo amónium, a
R2 predstavuje fluór, chlór, bróm, alkylskupinu s 1 až
6 atómami uhlíka, aikoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
s halogenačným činidlom v rozpúšťadle pri teplote od asi 0 do asi 80 °C za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I or (R2) (I) kde m predstavuje celé číslo od 1 do 3; a
R1 predstavuje halogén.
10. Spôsob podlá nároku 9, vyznačujúci sa tým, že R1 predstavuje chlór.
11. Spôsob podlá nároku 9, vyznačujúci sa tým, že R2 predstavuje fluór.
12. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že R2 je v polohe 4 fenylového kruhu.
13. Spôsob podlá nároku 9, vyznačujúci sa tým, že halogenačným činidlom je tionylchlorid.
14. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa pridanie katalyzátora a rozpúšťadla.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že katalyzátorm je dimetylformamid a rozpúšťadlom je toluén.
SK449-99A 1998-04-10 1999-04-06 METHODS AND INTERMEDIATES FOR PRODUCING PHENOXYPHENYLSULFONYLì (54) HALOGENIDES SK44999A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8139398P 1998-04-10 1998-04-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK44999A3 true SK44999A3 (en) 2000-09-12

Family

ID=22163859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK449-99A SK44999A3 (en) 1998-04-10 1999-04-06 METHODS AND INTERMEDIATES FOR PRODUCING PHENOXYPHENYLSULFONYLì (54) HALOGENIDES

Country Status (42)

Country Link
US (2) US6118016A (sk)
EP (1) EP0949246B1 (sk)
JP (1) JP3694419B2 (sk)
KR (1) KR100329901B1 (sk)
CN (1) CN1238329A (sk)
AP (1) AP1155A (sk)
AR (1) AR016205A1 (sk)
AT (1) ATE233729T1 (sk)
AU (1) AU758297B2 (sk)
BG (1) BG103321A (sk)
BR (1) BR9902041A (sk)
CA (1) CA2268679C (sk)
CO (1) CO4810300A1 (sk)
DE (1) DE69905633T2 (sk)
DK (1) DK0949246T3 (sk)
DZ (1) DZ2755A1 (sk)
EA (1) EA001756B1 (sk)
ES (1) ES2192021T3 (sk)
GT (1) GT199900044A (sk)
HR (1) HRP990107B1 (sk)
HU (1) HU221635B1 (sk)
ID (1) ID23645A (sk)
IL (1) IL129330A (sk)
IN (1) IN191233B (sk)
IS (1) IS5020A (sk)
MA (1) MA24834A1 (sk)
NO (1) NO991679L (sk)
NZ (1) NZ335106A (sk)
OA (1) OA11032A (sk)
PA (1) PA8469801A1 (sk)
PE (1) PE20000416A1 (sk)
PL (1) PL332452A1 (sk)
SG (1) SG75169A1 (sk)
SI (1) SI0949246T1 (sk)
SK (1) SK44999A3 (sk)
TN (1) TNSN99051A1 (sk)
TR (1) TR199900757A2 (sk)
TW (1) TW539664B (sk)
UA (1) UA59373C2 (sk)
UY (1) UY25472A1 (sk)
YU (1) YU18299A (sk)
ZA (1) ZA992628B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
ES2425013T3 (es) * 2002-06-12 2013-10-10 Symphony Evolution, Inc. Inhibidores de ADAM-10 humana
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
JP5830534B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE844004C (de) * 1944-08-06 1952-07-14 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfonsaeureestern
US4032506A (en) * 1973-12-28 1977-06-28 General Electric Company Flame retardant polycarbonate composition
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
GB9000725D0 (en) * 1990-01-12 1990-03-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5340489A (en) * 1992-06-05 1994-08-23 The Dow Chemical Company Aryl arenesulfonates and a method of lubrication using the aryl arenesulfonates
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6153609A (en) * 1996-08-23 2000-11-28 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
TR199901849T2 (xx) * 1997-02-03 2000-02-21 Pfizer Products Inc. Arils�lfonilamino hidroksamik asit t�revleri.
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
ATE217863T1 (de) * 1997-08-08 2002-06-15 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylaminohydroxamsäurederivate
ATE263147T1 (de) * 1997-08-08 2004-04-15 Pfizer Prod Inc Derivate von aryloxyarylsulfonylamino hydroxyaminsäuren
PA8469401A1 (es) * 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico

Also Published As

Publication number Publication date
AU758297B2 (en) 2003-03-20
TW539664B (en) 2003-07-01
AP9901509A0 (en) 1999-06-30
SI0949246T1 (en) 2003-06-30
US6118016A (en) 2000-09-12
GT199900044A (es) 2000-09-14
PE20000416A1 (es) 2000-05-24
EA199900282A2 (ru) 1999-10-28
EP0949246A1 (en) 1999-10-13
HU9901042D0 (en) 1999-06-28
NO991679L (no) 1999-10-11
JPH11322704A (ja) 1999-11-24
DE69905633D1 (de) 2003-04-10
IS5020A (is) 1999-10-11
NZ335106A (en) 2000-09-29
CN1238329A (zh) 1999-12-15
EA001756B1 (ru) 2001-08-27
CA2268679C (en) 2004-07-27
TR199900757A3 (tr) 1999-11-22
AR016205A1 (es) 2001-06-20
ID23645A (id) 2000-05-04
TR199900757A2 (xx) 1999-11-22
BG103321A (en) 2001-08-31
JP3694419B2 (ja) 2005-09-14
HRP990107A2 (en) 2000-02-29
HU221635B1 (hu) 2002-12-28
HUP9901042A2 (hu) 1999-12-28
ZA992628B (en) 2000-10-09
NO991679D0 (no) 1999-04-09
BR9902041A (pt) 2000-05-02
PA8469801A1 (es) 2000-09-29
EP0949246B1 (en) 2003-03-05
SG75169A1 (en) 2000-09-19
YU18299A (sh) 2002-11-15
IL129330A0 (en) 2000-02-17
KR100329901B1 (ko) 2002-03-22
AP1155A (en) 2003-06-30
UA59373C2 (uk) 2003-09-15
KR19990082980A (ko) 1999-11-25
MA24834A1 (fr) 1999-12-31
OA11032A (en) 2002-02-06
AU2369299A (en) 1999-10-21
PL332452A1 (en) 1999-10-11
DE69905633T2 (de) 2003-11-06
HRP990107B1 (en) 2003-10-31
ATE233729T1 (de) 2003-03-15
IL129330A (en) 2003-12-10
UY25472A1 (es) 1999-11-17
HUP9901042A3 (en) 2000-06-28
DZ2755A1 (fr) 2003-09-15
TNSN99051A1 (fr) 2005-11-10
ES2192021T3 (es) 2003-09-16
CO4810300A1 (es) 1999-06-30
CA2268679A1 (en) 1999-10-10
DK0949246T3 (da) 2003-04-07
US20010011143A1 (en) 2001-08-02
EA199900282A3 (ru) 2000-04-24
IN191233B (sk) 2003-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001512713A (ja) アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
EP0966438A1 (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
SK44999A3 (en) METHODS AND INTERMEDIATES FOR PRODUCING PHENOXYPHENYLSULFONYLì (54) HALOGENIDES
RU2197479C2 (ru) Сульфонамиды, способ их получения
SK43699A3 (en) Process for preparing hydroxamic acids
CZ9901234A3 (cs) Způsoby a meziprodukty pro výrobu fenoxyfenylsulfonylhalogenidů
CZ115599A3 (cs) Způsob alkylace bráněných sulfonamidů
CZ20003735A3 (cs) Způsob alkylace bráněných sulfonamidů vhodných k přípravě inhibitorů matricové metaloproteinasy
JPH03133975A (ja) 新規なフェノキシチオフェン誘導体
CZ122199A3 (cs) Způsob výroby hydroxamových kyselin