KR20000038941A - 아세클로페낙의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 디클로페낙 알칼리 금속염과 할로아세테이트 유도체를 반응시켜 디에스테르 화합물을 제조하고, 산 존재 또는 부재하 페놀 유도체 중에서 디에스테르 화합물로부터 카르복시 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 아세클로페낙의 제조방법에 관한 것으로서, 아세클로페낙의 제조단가를 혁신적으로 저감시킬 수 있고, 가수소분해 공정을 거치지 않아 안전하고 간편하며 대량생산이 용이하고, 부산물 생성이 낮아 아세클로페낙을 고수율, 고순도로 제조할 수 있다:

[화학식 1]

Description

아세클로페낙의 제조방법

본 발명은 소염진통제로 유용한 화학식 1의 아세클로페낙(aceclofenac)의 신규한 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 화학식 2의 디클로페낙(diclofenac) 알칼리 금속염과 화학식 3의 할로아세테이트 유도체를 반응시켜 화학식 4의 디에스테르 화합물을 제조하고, 산 존재 또는 부재하 화학식 5의 페놀 유도체 중에서 화학식 4의 디에스테르 화합물로부터 카르복시 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 아세클로페낙의 제조방법에 관한 것이다:

상기 식에서, M은 알칼리 금속을, X는 할로겐을, R은 디페닐메틸 또는 p-메톡시벤질을, R¹은 수소 또는 메틸을 각각 나타낸다.

아세클로페낙(2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산)은 공지의 화합물로서, 류마티스성 관절염, 골관절증 또는 강직성 척추염의 만성적인 관절질환은 물론, 치통, 수술후 또는 분만후 통증 등에 대해서도 탁월한 효능을 나타내는 페닐아세트산 계열의 소염진통제이다. 이 약제는 나프록센, 디클로페낙 등과 같은 기타 소염진통제에 비하여 관절 등 염증조직에서의 약물 침투가 용이하여 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생성차단 작용이 뛰어나 우수한 치료 효과를 나타낸다. 반면, 위 점막에서의 정상적인 프로스타글란딘의 생성차단 작용은 미약하여 위장 장애가 경감되어 장기 복용에 적합하며, 특히 관절에서 연골을 파괴하는 인터류킨(interleukin)-1의 생성을 억제하여 류마티스성 관절염, 골관절증 등의 악화를 방지하는 등의 특장점을 갖고 있다.

아세클로페낙을 제조하는 방법은 미국특허 제 4,548,952 호에 공지되어 있는 데, 화학식 2의 디클로페낙 알칼리 금속염과 화학식 3a의 벤질할로아세테이트를 반응시켜 화학식 4a의 디에스테르 화합물을 제조하고, 10% Pd-C를 촉매로 하는 가수소분해(hydrogenolysis) 반응을 통하여 디에스테르 화합물로부터 카르복시 보호기를 제거하는 것에 의해 화학식 1의 아세클로페낙을 제조하는 방법이다(반응식 1).

상기 식에서, M은 알칼리 금속을, X는 할로겐을 각각 나타낸다.

일반적으로, 상기 방법에서 가장 문제가 되는 공정은 카르복시 보호기를 제거하는 최종단계의 공정인데, 화학식 2의 디에스테르 화합물을 통상적인 가수분해방법, 즉 산 또는 알칼리를 사용하여 가수분해하면 목적하는 위치의 에스테르 뿐 아니라 다른 한쪽 위치의 에스테르에도 비선택적으로 가수분해 반응이 일어나, 결과 산물로 아세클로페낙과 출발물질인 디클로페낙의 혼합물이 얻어지거나 극단적인 경우에는 디클로페낙만 얻어지게 된다. 이러한 현상을 방지하기 위하여, 상기 특허에서는 카르복시 보호기를 제거하는 단계에서 수소중에서 10% Pd-C 촉매를 이용하는 가수소분해 반응을 사용하였지만, 첫째, 고가의 10% Pd-C 촉매를 디에스테르 화합물 대비 15∼20중량%로 사용하여야 하므로 아세클로페낙의 제조단가가 크게 상승하는 결과를 초래하며, 둘째, 상압이 아닌 3 기압의 수소하에서 반응시켜야 하므로 특수제작된 내압 반응설비를 별도로 필요로 하고 반응규모에도 제약을 받게 되며, 셋째, 대형 폭발가능성이 있는 수소를 사용함에 따라 제조시 안전상 주의를 요하는 문제점들을 갖는다.

상기한 종래기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 아세클로페낙의 제조단가를 혁신적으로 저감시키고, 가수소분해 공정을 거치지 않아 안전하고 간편하며 대량생산이 용이하고, 부산물 생성이 낮아 아세클로페낙을 고수율, 고순도로 제조할 수 있는 신규한 아세클로페낙의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

본 발명은 화학식 2의 디클로페낙 알칼리 금속염과 화학식 3의 할로아세테이트 유도체를 반응시켜 화학식 4의 디에스테르 화합물을 제조하고, 산 존재 또는 부재하 화학식 5의 페놀 유도체 중에서 화학식 4의 디에스테르 화합물로부터 카르복시 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 아세클로페낙의 제조방법을 제공한다:

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 식에서, M은 알칼리 금속을, X는 할로겐을, R은 디페닐메틸 또는 p-메톡시벤질을, R¹은 수소 또는 메틸을 각각 나타낸다. 본 발명에 따른 방법에서, 페놀 유도체는 페놀, m-크레졸 또는 o-, m-, p-크레졸의 혼합물인 것이 바람직하며, 바람직하게는 디에스테르 화합물 1g당 2∼20㎖, 더욱 바람직하게는 3∼10㎖으로 사용한다. 한편, 산은 염산, 황산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산과 같은 무기산이거나, 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산인 것이 바람직하고, 트리플루오로아세트산인 것이 더욱 바람직하며, 바람직하게는 디에스테르 화합물에 대하여 0.1∼2 당량으로, 더욱 바람직하게는 0.1∼1 당량으로 사용한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 하기와 같다.

본 발명자들은 미국특허 제 4,548,952 호가 갖는 여러가지 문제점들을 해결하기 위하여 지속적인 연구를 수행한 결과, 비교적 제거가 용이한 카르복시 보호기를 갖는 디에스테르 화합물을 제조하고 페놀 유도체 중에서 반응시켜 카르복시 보호기를 제거함으로써, 아세클로페낙의 제조단가를 혁신적으로 저감시킬 수 있고 가수소분해 공정을 거치지 않고도 아세클로페낙을 고수율, 고순도로 제조할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명에서는 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 디클로페낙 알칼리 금속염과 화학식 3의 할로아세테이트 유도체를 반응시켜 화학식 4의 디에스테르 화합물을 제조한 후, 산의 존재 또는 부재하에서 화학식 5의 페놀 유도체를 반응매개체 및 용매로 사용하여 화학식 4의 디에스테르 화합물로부터 카르복시 보호기를 제거함으로써, 화학식 1의 아세클로페낙을 제조한다.

상기 식에서, M은 알칼리 금속을, X는 할로겐을, R은 디페닐메틸 또는 p-메톡시벤질을, R¹은 수소 또는 메틸을 각각 나타낸다.

화학식 2의 디클로페낙 알칼리 금속염은 현재 류마티스성 관절염 치료제로 판매되고 있는 공지의 화합물로 용이하게 입수가능하며, 화학식 3의 할로아세테이트 유도체는 할로아세틸할라이드와 벤질알콜 유도체를 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다. 본 발명의 방법에서, 화학식 4의 디에스테르 화합물을 제조하는 단계에서는, 화학식 2의 디클로페낙 알칼리 금속염을 기준으로 하여 화학식 3의 할로아세테이트 유도체를 1∼3 당량으로 사용할 수 있으며, 특히 1∼1.5 당량으로 사용하는 것이 좋다. 반응용매로는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 이소프로필에테르를 단독으로 또는 1종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 반응용매는 화학식 2의 디클로페낙 알칼리 금속염 1g당 3∼30㎖, 특히 5∼15㎖로 사용한다. 반응온도는 20∼70℃, 특히 30∼50℃의 온도가 적당한 바, 이 조건하에서는 반응이 30분∼2시간 이내에 완결된다. 제조된 디에스테르 화합물은 정제된 상태로 또는 반응후처리로 수득한 조산물 상태 그대로 후속 반응에 사용할 수 있다.

디에스테르 화합물의 제조에 이어서, 본 발명에서는 산을 가하거나 가하지 않은 상태에서 특징적으로 페놀 유도체를 반응매개체 및 용매로 사용하여 디에스테르 화합물로부터 카르복시 보호기를 제거하는 반응을 수행한다. 페놀 유도체로는 페놀, m-크레졸 또는 o-, m-, p- 크레졸의 혼합물을 사용하는 것이 좋다. 페놀 유도체는 화학식 4의 디에스테르 화합물 1g당 2∼20㎖으로 사용하는 것이 적당하고, 3∼10㎖으로 사용하는 것이 더욱 적당한데, 그 이유는 페놀 유도체를 2㎖ 미만으로 사용하면 반응물인 디에스테르 화합물을 충분히 용해시키지 못하며, 20㎖를 초과하여 사용하면 반응은 부반응이 없이 깨끗하게 진행되나 반응용적이 증가함에 따라 일정한 용적을 갖는 반응기내에서 적은 양을 반응시키게 되어 반응후처리 용매 등을 많이 사용해야 하므로 제조단가를 불필요하게 상승시키는 결과를 초래하기 때문이다. 반응온도는 20∼60℃의 온도가, 특히 30∼50℃의 온도가 적당하다. 산은 통상적으로 산 가수분해 반응에 사용되는 산, 예를 들면 염산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등의 무기산, 또는 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산을 사용할 수 있으며, 특히 트리플루오로아세트산이 가장 바람직한 바, 그 이유는 염산 등의 무기산과 다른 유기산들을 사용하는 경우 반응속도가 느리거나 약간의 비선택적인 가수분해반응이 일어나는데 비하여, 트리플루오로아세트산을 사용하게 되면 가수분해반응이 목적한 위치의 에스테르에서 신속하게 일어나기 때문이다. 산은 화학식 4의 디에스테르 화합물에 대하여 0.1∼2 당량으로 사용하는 것이 바람직하며, 0.3∼1 당량으로 사용하는 것이 더욱 바람직한데, 그 이유는 0.1 당량 미만으로 사용하면 반응이 매우 느리게 진행되어 반응온도를 상승시키게 되고, 그에 따라 반응상태, 즉 색상이나 선택성에 있어서 불량한 결과를 초래하며, 2 당량을 초과하여 사용하면 트리플루오로아세트산의 경우 고가의 시약이라 제조단가가 상승하고 반응후 수득한 산물의 색상이 연한 살색 계통으로 다소 불량해지는 경향이 나타나기 때문이다. 한편, 상기 반응을 산 존재하에서 수행하면 목적하는 에스테르 위치에서 선택적인 가수분해 반응이 일어나고 2∼3시간 이내에 반응이 완결되는 효과를 갖는데 비하여, 산 부재하에서 반응을 수행하면 반응 완결에 상대적으로 장시간이 소요되고 고온에서 반응을 수행하여야 하며 부산물이 생성되는 경향을 갖는 바, 산 존재하에서 반응을 수행하는 것이 보다 바람직하다.

본 발명에서는 디에스테르 화합물의 카르복시 보호기를 제거하는데 있어서, 종래의 위험한 수소나 고가의 Pd-C 촉매를 사용하는 대신, 저렴한 페놀 유도체를 사용함으로써 카르복시 보호기를 선택적으로 또한 용이하게 제거하여 아세클로페낙의 제조단가를 혁신적으로 저감시킬 수 있을 뿐 아니라 안전하고 대량생산이 용이하다는 장점을 갖는다. 더욱이, 본 발명에 따르면 가수분해 반응이 목적하는 에스테르 위치에서 선택적으로 일어나므로 부산물이 거의 생성되지 않아 아세클로페낙을 고순도, 고수율로 수득할 수 있게 된다. 본 발명의 방법으로써, 종래의 미국특허 제 4,548,952 호에 따른 방법의 총수율이 약 35%에 불과한데 비하여, 본 발명에서는 총수율이 60%를 상회하는 결과를 거둘 수 있다. 또한 중간체인 화학식 4의 디에스테르 화합물을 분리, 정제하지 않고 즉시 후속 단계에 사용하더라도 단계별로 분리하여 반응시킨 것과 동일한 상태로 반응이 진행되므로 제조공정이 간편하고 제조기간이 단축된다.

[실시예]

이하, 본 발명을 실시예에 의거 보다 상세히 설명하고자 하나, 이것은 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.

[제조예 1] 디페닐메틸브로모아세테이트의 제조

이소프로필에테르 500㎖에 벤즈히드롤 100g(0.543몰)을 가하고 0℃로 냉각시킨 후 피리딘 52.7㎖(0.652몰)을 가하였다. 브로모아세틸브로마이드 120.5g(0.597몰)을 1시간에 걸쳐 서서히 가하였다. 1시간 후 6N 염산 500㎖를 가하고 수층을 제거한 후, 5% 중조 수용액 500㎖와 염수 500㎖로 순차적으로 세척하였다. 이소프로필에테르층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 증류시킨 후 이를 진공건조하여 황색 오일상의 목적화합물 161g(수율: 98%)을 수득하였다.

¹H-NMR(δ, CDCl₃) ; 3.9(s,2H), 6.9(s,1H), 7.3(m,10H).

[제조예 2] p-메톡시벤질브로모아세테이트의 제조

이소프로필에테르 300㎖에 p-메톡시벤질알콜 62.4㎖(0.5몰)을 가하고 0℃로 냉각시킨 후 피리딘 48.5㎖(0.6몰)을 가하였다. 브로모아세틸브로마이드 43.6㎖(0.5몰)를 1시간에 걸쳐 서서히 가하였다. 1시간 후 6N 염산 300㎖를 가하고 수층을 제거한 후 5% 중조 수용액 300㎖와 염수 300㎖로 순차적으로 세척하였다. 이소프로필에테르층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 증류시킨 후 이를 진공건조하여 황색 오일상의 목적화합물 100.6g(수율: 82%)을 수득하였다.

¹H-NMR(δ, CDCl₃) ; 3.8(s,3H), 3.84(s,2H), 5.1(s,2H), 6.9(d,2H), 7.3(d,2H)

[실시예 1] 디페닐메틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트의 제조

N,N-디메틸포름아미드 5ℓ에, 제조예 1로부터 수득한 디페닐메틸브로모아세테이트 1321g(4.34몰)과 디클로페낙 나트륨염 1060g(3.3몰)을 가하고 50℃까지 승온하여 20분간 교반하였다. 에틸아세테이트 5ℓ와 이소프로필에테르 5ℓ를 가하고 5% 중조 수용액 5ℓ 및 8ℓ, 및 물 8ℓ로 순차적으로 세척하고 유기층을 교반하여 결정을 생성시켰다. 10분간 교반하여 메탄올 13ℓ를 가하고 0∼5℃로 냉각하였다. 1시간 동안 교반한 후 석출된 결정을 여과하고 메탄올로 세척, 건조하여 목적화합물 150g(수율 87%)을 수득하였다.

융점: 92∼93℃

¹H-NMR(δ, DMSO-d₆): 6.9∼7.6(m,18H), 6.33∼6.35(d,1H), 4.99(s,2H), 4.00(s,2H).

[실시예 2] 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 제조

m-크레졸 4.6ℓ에 실시예 1로부터 수득한 디페닐메틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 1509g(2.9몰)을 가하여 용해시키고 트리플루오로 아세트산 260㎖를 가하였다. 35℃로 승온하여 3시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 이 반응액에 사이클로헥산 18ℓ를 가하고 10∼15℃를 유지하며 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 세척, 건조하여 목적화합물 756g(수율 74%)을 수득하였다.

융점: 149∼150℃

¹H-NMR(δ, DMSO-d₆): 6.86∼7.56(m,7H), 6.27∼6.29(d,1H), 4.65(s,2H), 3.91(s,2H).

[실시예 3] p-메톡시벤질-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트의 제조

N,N-디메틸포름아미드 500㎖에, 제조예 2로부터 수득한 p-메톡시벤질브로모아세테이트 109.4g(0.42몰)과 디클로페낙 나트륨염 105g(0.33몰)을 순차적으로 가하고 50℃까지 승온하여 20분간 교반하였다. 에틸아세테이트 500㎖와 이소프로필에테르 200㎖를 가하고 5% 중조 수용액 500㎖ 및 800㎖, 및 물 800㎖로 순차적으로 세척하고 유기층을 감압증류하여 겔상태의 목적화합물 156g(수율 100%)을 수득하였다.

¹H-NMR(δ, CDCl₃): 6.56∼7.37(m,12H), 5.13(s,2H), 4.71(s,2H), 3.95(s,2H), 3.82(s,3H).

[실시예 4] 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 제조

p-메톡시벤질-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 156g(0.33몰)에 m-크레졸 460㎖를 가하여 용해시키고, 트리플루오로아세트산 26㎖를 가하였다. 35℃로 승온하여 3시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 이 반응액에 시클로헥산 1.8ℓ를 가하고 10∼15℃를 유지하며 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 세척, 건조하여 목적화합물 91.8g(수율 78.7%)을 수득하였다.

본 발명에 따르면, 아세클로페낙의 제조단가를 혁신적으로 저감시킬 수 있고, 가수소분해 공정을 거치지 않아 안전하고 간편하며 대량생산이 용이하고, 부산물 생성이 낮아 아세클로페낙을 고수율, 고순도로 제조할 수 있다.

Claims (9)

1. 화학식 2의 디클로페낙 알칼리 금속염과 화학식 3의 할로아세테이트 유도체를 반응시켜 화학식 4의 디에스테르 화합물을 제조하고,

   산 존재 또는 부재하 화학식 5의 페놀 유도체 중에서 화학식 4의 디에스테르 화합물로부터 카르복시 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는,

   화학식 1의 아세클로페낙의 제조방법:

   [화학식 1]

   [화학식 2]

   [화학식 3]

   [화학식 4]

   [화학식 5]

   상기 식에서, M은 알칼리 금속을, X는 할로겐을, R은 디페닐메틸 또는 p-메톡시벤질을, R¹은 수소 또는 메틸을 각각 나타낸다.
2. 제 1 항에 있어서, 페놀 유도체가 페놀, m-크레졸 및 o-, m-, p-크레졸의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제 1 항에 있어서, 페놀 유도체를 디에스테르 화합물 1g당 2∼20㎖로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제 3 항에 있어서, 페놀 유도체를 디에스테르 화합물 1g당 3∼10㎖로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
5. 제 1 항에 있어서, 산이 염산, 황산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 무기산인 것을 특징으로 하는 방법.
6. 제 1 항에 있어서, 산이 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기산인 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제 6 항에 있어서, 산이 트리플루오로아세트산인 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제 1 항에 있어서, 산을 디에스테르 화합물에 대하여 0.1∼2 당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
9. 제 8 항에 있어서, 산을 디에스테르 화합물에 대하여 0.1∼1 당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.