PT99022A - Processo para a preparacao de 1-{(2s)-3-mercapto-metil-1-oxopropil}-l-prolina e de um intermediario - Google Patents
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Description
A presente Invenção refere-se s um novo processo para a preparação de 1 - J7 (28) - 3 - mercapto - 2 - metil - 1 - oxo-propil^J- λ - prollna da fórmula (I)
(nome genérico : captopril), um fármaco anti-hipertensivo conhecido. Ê conhecido um elevado número de processos para a preparação do composto de fórmula (I). Uma característica comum da maior parte dos mesmos, consiste no facto de se preparar um derivado de 2 - metil - 1 - oxopropil) - L - prolina contendo o grupo mercapto numa forma protegida ou disfarçada, para se ohter o produto depois de remover o grupo de proteeç&o, ou se formar o grupo mercapto livre a partir da sua forma dissimulada. Nestes processos tem também de ser resolvida a separa-' ção do isómero (23,28) desejado.
Deste modo, de acordo com a memória descrita da patente dos Estados Unidos da América N9 4 105 775, ou uma publicação £ Biochemistry 16, 5484 (1977) U que trata de uma das variantes do processo descrito na mesma, em mais pormenor, a L - pio* llna δ transformada em L - prolinato de butilo terciário, que é acilado com ácido 3-aeetiltio-2-metll~propiÔnieo na presença de N,N*-diciclohexil-carbodlimida, depois o produto acilado é resolvido através do seu sal dieiclo-hexil-amina, a 1-Q2S)--3-acetil-tio-2-metil-l-oxopropil^-L-prolina é separada e fi- (
nalmente o grupo de protecção é removido por meio de hidrólise.0 rendimento geral calculado para a L-prolina é apenas de 10¾.
De acordo com a memória descritiva da patente Norte-amerl-cana N® 4 332 725 a L-prolina é acilada com um cloreto de 3--halogeno-2-metilpropionilo, o isómero 1- d (2S) -3-halogeno--2-metil-l-oxopropil] - L-prolina é dlrectamente separado e transformado em sal de Bunte, usando um tiossulfato de metal alcalino para obter captopril, por meio de hidrólise acidica do último sal. Desta forma é atingido um rendimento geral de cerca de 30% calculado para a L-prolina. A memória da patente austriaca N* 387 381 descreve a reao-çâo de 1- d (2S) -3-halogeno-2-metil-l-oxopropirí-L-prolina com ureia· para dar o correspondente derivado.de isotiurónio que é depois hidrolisado para captopril, resultando num rendimento geral de 34 a 35% calculado para a L-prolina. 0 objectivo da presente invenção consiste em proporcionar um processo para a preparação de captopril, que torna possível preparar este composto de uma forma fácil, com um rendimento superior a 50% calculado para a L-prolina.
Descobriu-ββ agora que este objectivo pode ser atingido por meio de hidrogenaçSo de 1-d (2S)-2-metll-l-oxo-3-rodanido-propil] -L-prolina da fórmula (II)
I
£Lo%g*i*+ no seio de um dissolvente inerte, na presença de um catalisador, a uma temperatura compreendida entre 50 e 120*0, e sob 5 7 uma preeeSo de 10 a 10 Pa.
Na presente memória "dissolvente inerte" significa, um dissolvente ou uma mistura dissolvente que, por um lado, dissolve o captopril formado por hidrogenaçSo e, de preferência, também o composto de partida da fórmula (II), sem reagir com qualquer delê* e, por outro lado, n&o é reduzido durante a hidrogenaçSo catalítica. SSo, de preferência usados oomo dissolventes inertes, dissolventes orgânicos, por exemplo ésteres tais como acetato de etilo ou acetato de butilo, hidrocarbonetos halogenadoe, tais como dicloreto e metileno, dicloroetano, ou clorofórmio, e do género» A mistura de vÂrios dissolventes orgânicos pode também servir como dissolvente.· inerte. 0 dissolvente orgânico pode conter também água, quer no estado dissolvido i.e. em fa· se homogénea, quer em fase heterogénea quando o dissolvente orgânico nâo é misclvel com água. 2, de preferência usado como catalisador de hidrogenaçSo paládio ou carvâo-de-madeira, numa quantidade de 1 a 20% calculado para o peso de substância de partida dm fórmula (II). £ apropriado levar a cabo a hidrogenaçSo catalítica num intervalo de temperaturas variando entre 50 e 120*0, de prefe- 5 7 rênela entre 70 a 90*0 sob uma pressão de 10 a 10 Pa, vanta- 5 josamente (5-6) X 10 Pa. 0 captopril dm fórmula (I) obtido é separado usando méto··* dos comum da quimíca orgânica preparativa. De preferâncla, depois de se completar a hidrogenaçSo catalítica, o catalisador ►
ií ê removido por filtração» a solução que contem o produto pretendido é evaporada ou concentrada e o captopril ê cristalizado. Quando se encontra presente, a água pode ser separada da solução orgânica imiscível com água. Pode ser ligada uma pequena quantidade de água usando um agente de secagem anidro, por exemplo, sulfato de magnésio. 0 catalisador empregado I apropriadamente reactivado e repetidamente usado numa fase de hidrogenaçâo seguinte. A l-£ (2S) -2-metil-l-oxo-3-rodanidoprifJ-L-prolina da fórmula (II), usado como substância de partida no processo de invenção é um composto novo que é preparado pela acilaçâo de L-prolina com um derivado de acilaçâo reactivo de ácido (2S)--2-metil-3-rodanilopropiónico dm fórmula (III).
(S) NCS-CHg-CH-CQgH (III)
CH 3
Os derivados de acilaçâo reactivos apropriados elo anidri-· dos mistos da fórmula geral (V), GH 3
e.Ac/ ^0
(V 7
em que R representa um grupo alquilo em C^-Cg ou um grupo ben-zilo. 0 anidrido misto da fórmula geral (V) ó preparado fazendo reagir áeido (2S)-2-metil-3~rodanido-propiónico da fórmula (III) com óater de cloroformato da fórmula geral (IV), C1-C-0R (IV)
II 0 em que R á tal como se definiu acima, na presença de um agente de ligaçlo de ácido, 0 ácido (2S)-2-metil-3-rodanido-propiónioo da fórmula(III] S preparado fazendo reagir um derivado do ácido isobutírico da fórmula geral (VI) (VI)
X-CH2-CH-C02H 1 em que X representa um grupo R -SOg-O- contendo um grupo alquilo em C^-C^ ou um agrupamento fenilo opcionalmente substituído por metilo como R^, com um tiocianato da fórmula geral (VII),
A-SCN (VII)
em que A significa um átomo de metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso, ou um grupo da fórmula geral (a),
(a)
representam hidrogénio, um grupo alquilo em (^-C^ ou ura grupo benzilo, e depois resolvendo o ácido 2~metil-3-rodanido-pro-piónico obtido. A resolução do ácido 2-metil~3-rodanido-propiónico é de preferência obtida, usando («=<S)-metil~benzometanamina»
Usando o processo de acordo com a presente invenção, pode ser realizado um rendimento de cerca de 95¾. Por conseguinte, o rendimento geral calculado para a L~prolina é de cerca de 57¾. Deste modo, o processo da presente invenção é essencial-mente maia económico do que os processos conhecidos na técnica; consiste apenas num pequeno número de faBes para dar captopril com uma elevada pureza. 0 processo da presente invenção é ilustrado em pormenor por meio dos Exemplos não limitativos seguintes. «
Exemplo__1
Preparagâo de 1- E(2S)-3-mercapto-2-metil-l-oxopropilJ--L-prollna
Depois de se adicionarem 2,42 g de catalisador de paládio--em-carvão a 10%, a uma solução contendo 24,23 g de 1-D2S)--2-metil-l-oxo-3-rodanidopropil]J-L-prolina, em 240 ml de acetato de etilo, hidroginasa-se a mistura a 802C, sob uma pressão
5 de 5 X 10 Pa, durante 8 horas, enquanto se agita. Subsequentemente, remove-se o catalisador por filtração com acetato de etilo. Evapora-se a solução de acetato de etilo obtida para 70 ml, sob pressão reduzida e arrefece-se o residuo para O^C. Filtra-se o precipitado cristalino e lava-se, sob azoto, com acetato de etilo arrefecido, para se obterem 19,99 g (92%) do
O R produto pretendido p ,p.: 106-108SC, |<&<| -1332 (C=0,5 , eta- nol) . ^ )
Exemplo 2
Preparação de 1-Q2S)-3=mercapto-2-metil-oxopropiíJ-L--prolina
Segue-se o processo descrito no Exemplo 1, com excepção de se hidrogenar 1-02S)-2-metil-l-oxo-3-rodanidopropi£[-L--prolina numa mistura contendo 120 ml de cloreto de metileno e 120 ml de água. Depois de se filtrar o catalisador, separa-se a fase aquosa e trabalha-se a fase orgânica tal como se descreveu no Exemplo 1, para dar o produto pretendido num rendi-
mento de 20,64 g (9550, p.p. }106-1Q8*C, M|25 -133* (C-0,5 , etanol). ^ 0 composto de partida 6 preparado da aeguinte forma»
Preparação da ácido 2-»etll-3-rodanldo-propiónlco
Arrefece-se para 0*C, uma solução de 16,7 g de ácido 3--bromo~2»metil-propiónico em 50 ml de tolueno e adicionam-se 19,42 g de tlocoanato de potássio, bem como 5 ml de água» Aju»> ta-se o valor do pH da mistura reaccional para 6,5 , adicionando gota a gota uma solução de hidróxido de sódio 10 N. Agi-ta-se a solução bifásloo amarelo claro, a 25*C, durante 48 horas, enquanto se mantém o valor do pH entre 6,4 e 6,6 adicionando gota a gota mais uma quantidade de aolução de hidróxido de sódio» Depois de se arrefecer a mistura reaccional para 0*C e se ajustar o valor de pH a 2,7 , com ácido sulfúrico 10N, filtra-se a mistura e separa-ee a fase orgânica. Extral-se a fase aquosa cinco vexes com 20 ml de tolueno cada vez e depois de se combinar a faae orgânica lava-se com 10 ml de água. Seca-se a solução de tolueno amarelo claro aobre sulfato de magnésio anidro e evapora-se sob pressão reduzida para se obter o produto pretendido com um rendimento de 11,13 g (76,7%)t p. 24-25*0. Com base na determinação por cromatografia g*.. sosa, a pureza deste produto é de 98 a 99%. Espectro de IV (pelieula): VNCS» 2157 cm*1.
Preparação do ácido (2S)-2*metll~3-rodanido-propi6nlco A) Preparação do sal de («=gS)-metil-benzpmetanamina do ácido (2S)-2-metil-3—rodanido-propiônico
Adicionaram-se gota a gota, 8,48 g de fc*S)-inetil-benzom6-tanamina diesolvidos em 16,5 ml de tolueno, a uma soliiç&e contendo 14,52 g de ácido 2-raetil-3-rodanido-propiônico raeimico «m 20 ml de tolueno, durante 5 minutos, enquanto se agita. Durante a adiçio a temperatura sobe de 26*C para 46*C. Mantem-se a aoluçSo amarelo claro a 50*C durante uma hora, depois arre-feee-ee para 25®C e adicionam-se 1,33 g do produto desejado· Depois de se agitar a suspensão cristalina obtida a 0®C, durante uma hora, filtra-se a mistura, lavam-se os cristais tris vezes com 10 ml de tolueno arrefecido, de cada vez e secam-se para darem o sal desejado com ura rendimento de 10,91 g (72%), p. :90,2 -91,8aC je*<|25 — 54,8* (C*l, água). A pureza ópti- ca deste sal £ de 9396.^
Depois de se repetir o processo de resolução obtem-se um produto com uma pureza óptica de 9996, p. 92~94*C. r V- Ã-, /Ύι ,12, ;' V3T-* » -”*v 3) Preparação dp ácido (28)-2-matil-3-rodanido-propiónico
Dissolvem-se 2ê,63 g de um produto resolvido duas vezes, obtido tal oomo se descreveu em A) acima, em 100 ml de água, e depois adicionam-se 100 ml de acetato de etilo. Arrefecei-se a mistura bifáslca para 0SC e adiciona-se ácido sulfúrico a 10%, gota a gota, até o valor do pH da faae aquosa atingir 2,5,
Oepoia de se aeparar a fase orgânica* extrai-se a camada aquo4 sa quatro veses com 20 ml de acetato de etilo de cada vez, e depois lava-se a fase orgânica combinada com 30 ml de água.
Depois de se secar a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro evapora-se a solução sob pressão reduzida para originar 13,9 g (95,8%) de ácido (2S}=»2-metil-3-rodanido-propiÓnico, . P5 - 68* (0=1, clorofórmio).
As fases aquosas extraídas que ficam das fases A) e B) acima são combinadas e alcanízadas adicionando uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20%, Depois de se extrair trâs vezes com 200 ml de benzeno, de cada vez, seca-se a solução orgâncica combinada sobre sulfato de magnésio anidro e evapora-se · Deste modo, podem ser recuperados cerca de 90% da (o<S)-metil-benzometanamina usada»
Preparação de 1-Ç(23)-2-metil~l~oxo-3~rodanidoprop:iíI.-_ -L-prollna
Arrefece-ee para -lQaC, uma aoluçSo da 29*4 g da ácido (2S)-2-metil-3-rodanido-proplônieo em 400 ml da clorato de metileno e* depois de se adicionarem gota a gota 17,38 g da piridina* adicionam-se gota a gota* durante 10 minutos, 30,05 g da cloroformato da isobutilo» Depois de se manter a suspensão obtida entra -5*<c e -10*0, durante \0 minutos, adicionam--se primeiro 23,06 g de L-prolina e depois 15,8 g de járidina, durante 5 minutos. Mantem-ae a suspensão a uma temperatura de -5*0, durante uam hora, e d-epoie deixa-se aquecer δ temperatura ambiente. Depois de se adicionarem gota a gota 300 ml de água, arrefece-ae a mistura reaccional para 0*C e ajusta-se o valor pH para 1, ádicionando-se ácido sulfúrleo a 10%.
Depois de se separar a fase orgânica, extrai-se a camada aquosa quatro vezes com 400 ml de cloreto de metileno de cada vez a lava-se a fase orgânica combinada com 400 ml de água . Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnásio anidro, evapora-se sob pressão reduzida e adicionam-se 50 ml de éter ao resíduo. Obtem-se uma suspensão cristalina que é mantida a 0*0 durante algumas horas. Filtram-se os cristais precipitados e lavam-se com benzeno arrefecido para dar o produto desejado 25 com um rendimento de 29,13 g (60,1¾), p. ;135-136*0, |e<j -266,4 a (C«l, clorofórmio). 0
Espectro de IV (KBR) VcnT1í 2153 (NCS), 1727 (CO, ácido)
Claims (2)
- $ ·?/REIVINDICAÇÕES: la. Processo para a preparação de 1-[(2S)-3-mercapto-2-me-til-l-oxopropil]-L-prolina (captopril) da fórmula (I) <S) HS-CH2wÇH-C0-l^ CH3 (8) (D C02H caracterizado pelo facto de compreender a hidrogenação de 1—[(2S)-2-metil-l-oxo~3-tiocianato-propil]-L-prolina de fórmula (II)(Π) num dissolvente inerte e na presença dum catalisador a uma temperatura compreendida entre 50 e 120°C e a uma pressão entre 10® e 107 Pa. 2a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a hidrogenação a uma temperatura compreendida entre 70 e 90°C. 3a. Processo de acordo com a reivihdicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a hidrogenação sob c uma pressão de (5 a 6) x 10 Pa, 1reivindicação catatlisador, 1, se 4a. Processo de acordo com a caracterizado pelo facto de, como utilizar paládio sobre carvão vegetal. 5a. Processo para a preparação de 1-(2-metil-l-oxo-3-'tio-cianato-propil]-L-prolina de fórmula (II), caracterizado pelo facto de se acilar propina com um derivado reactivo acilante do ácido tiocianato-isobutírico da fórmula (III) (S) NCS-CHo-CH-C0~H (III) 2
- | 2 CH3· '6a. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de, como agente acilante derivado reaccional do ácido tiocianato~isobutílico da fórmula (III), se utilizar um anidrido misto da fórmula geral (V)(V) na qual R representa um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo benzilo. 7a. Processo de acordo com as reivindicações 5 ou 6, caracterizado pelo facto de compreender a operação de acilação de prolina com um anidrido misto de fórmula geral (V) preparado por reacção de ácido tiocianatd-isobutírico da fórmula (III) com um éster de cloroformiato de fórmula geral (IV): (IV) Cl-C-OR na qual R tem as significações mencionadas na reivindicação 6 na mistura reaccional de preparação do anidrido misto de fórmula geral (V). 8a. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo facto de compreender a utilização da L-prolina em vez da prolina racémica. Lisboa, 20 de Setembro de 1991 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial A _ h L· /< Américo daSiiva Carvalho Agente Ofioítl d· Propriadidi hdfrtrlil Rua Marques de Fronteira, N.* 127 - 2.° lOOP USBOA Tals.3877373-3877453 i
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