RU2026297C1 - Способ оптического разделения пиранобензоксадиазольного соединения - Google Patents
Способ оптического разделения пиранобензоксадиазольного соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2026297C1 RU2026297C1 SU904830519A SU4830519A RU2026297C1 RU 2026297 C1 RU2026297 C1 RU 2026297C1 SU 904830519 A SU904830519 A SU 904830519A SU 4830519 A SU4830519 A SU 4830519A RU 2026297 C1 RU2026297 C1 RU 2026297C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mmol
- solvate
- diastereomeric salt
- Prior art date
Links
- 0 CC(O)OCC1*=CC(C)*C1 Chemical compound CC(O)OCC1*=CC(C)*C1 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в медицине в качестве лекарственного средства для лечения гипертензии, стенокардии, аритмии, астмы и нарушения мозгового кровообращения. Сущность изобретения: продукт, ф-лы 
((+)I): [α] 5+ 189°(C= 0,50, этанол) ((-)I): [α] 5- 189°(C= 0,050, этанол) . Реагент 1: соединение ф-лы ((± )) 1. Реагент 2: оптически активная карбоновая кислота ф-лы II
Description
Изобретение относится к способам оптического разделения пиранобензоксадиазольного соединения, которые являются важным промежуточным продуктом при синтезе оптически активного производного пиранобензоксадиазола, полезного при лечении гипертензии (артериальной гипертонии) и астмы.
В форме рацемической смеси, как это описано в Выкладке патента Японии N 49788/1990 и в патенте США N 4900752, получается производное пиранобензоксадиазола формулы III
O
, где А - гидроксильная группа или группа ОС(О) СН3-nXn, где Х - атом фтора, атом хлора, атом брома, метильная группа или метоксигруппа, а n - 0 или целое число от 1 до 3;
когда R1 - атом водорода, R2 - атом водорода, группа С(Z) CH3-nXn, в которой Z представляет атом кислорода или атом серы, а Х и n являются такими, как это определено выше, или группа С(Z) NHCH3-nXn, в которой Z и n представляют такими, как этом определено выше; и когда R1 не представляет атом водорода, R1 и R2 - вместе группа (СН2)m-1C(Z), где m - целое число 4 или 5, Z определено выше, группу (СН2)m-2 NHC(Z) или группу (СН2)m-2OC(Z), где Z и m являются такими, как это определено выше.
O
когда R1 - атом водорода, R2 - атом водорода, группа С(Z) CH3-nXn, в которой Z представляет атом кислорода или атом серы, а Х и n являются такими, как это определено выше, или группа С(Z) NHCH3-nXn, в которой Z и n представляют такими, как этом определено выше; и когда R1 не представляет атом водорода, R1 и R2 - вместе группа (СН2)m-1C(Z), где m - целое число 4 или 5, Z определено выше, группу (СН2)m-2 NHC(Z) или группу (СН2)m-2OC(Z), где Z и m являются такими, как это определено выше.
Соединение III проявляет интенсивные сосудорасширяющие и гипотензивные (понижающие артериальное давление) активности и таким образом, как это ожидается, являются полезными в качестве лекарственного средства для лечения гипертензии, стенокардии, аритмии, нарушений мозгового кровообращения, астмы.
Как это описано в выкладке патента Японии N 49788/1990, соединение III может быть синтезировано следующим образом. Схема реакции 1.
В приведенных выше схемах реакции, Y представляет уходящую группу, такую как атом галогена (например атом хлора, брома или йода), ацетокси-группа или трифторацетокси-группа;
Y1 представляет атом хлора, атом брома, атом йода, орто- или пара-толуолсульфонатную группу или метансульфонатную группу; и
m, n и Х являются такими, как это определено выше.
Соединение (А), которое является соединением III, в котором R1представляет атом водорода, может быть получено путем взаимодействия пиранобензоксадиазольного соединения, которое получается в форме рацемической смеси (в кратце называется как соединение (± I) в дальнейшем), с ацилирующим реагентом YС(О)-СН3-nXn, в котором Х, Y и n являются такими, как это определено выше, необязательно в присутствии основания (относится к схеме реакции 1).
Соединение (В), которое является соединением (III), в котором R1представляет атом водорода, может быть получено путем взаимодействия соединения (± I) с изоцианатом С(О)NCH3-nXn или изотиоцианатом XnCH3-nNC(S), в котором Х, Z и n являются такими, как это определено выше (относится к схеме реакции 2). Соединение (С), которое является соединением (III), в котором R1 и R2 вместе представляют группу (СН2)m-1C(O), может быть получено путем взаимодействия соединения (± I) с ацилирующим реагентом YC(O)(CH2)m-1Y1, в котором Y, Y1 и m являются такими, как это определено выше, необязательно в присутствии основания, а затем циклизацией продукта реакции необязательно в присутствии основания (относится к схеме реакции 3).
Соединение (Д), которое является соединением III, где R1 и R2вместе представляют группу (СН2)m-2NHC(Z), где Z и m являются такими, как это определено выше, может быть получено путем взаимодействия соединения ( ±I) с изоцианатом (O)CN(CH2)m-2Y1 или изотиоцианатом (S)CN(CH2)m-2Y1, в которой Y1 и m являются такими, как это определено выше, а затем циклизацией продукта реакции необязательно в присутствии основания (относится к схеме реакции 4).
Соединение (Е), которое является соединением (III), в котором R1 и R2 вместе представляют группу СН2)m-2OC(O), в которой m является таким, как это определено выше, может быть получено путем взаимодействия соединения ( ± I) с галогенкарбонатом YC(O)O(CH2)m-2Y1, в котором Y, Y1и m являютсят такими, как это определено выше, необязательно в присутствии основания, а затем циклизацией продукта реакции необязательно в присутствии основания (относится к схеме реакции 5).
В указанных схемах реакции, соединение III, в котором Z является атомом серы, может быть получено сульфирирование соответствующего соединения, в котором Z является атомом кислорода, с помощью реагента Ловиссона.
Как описывается в выкладке патента Японии N 49788/1990, соединение ( ±I) может быть получено следующим образом.
Соединение ( ±I) может быть получено путем обработки известного соединения (F) с гипохлоритом натрия, восстановлением N-оксидной группы соединения (С), полученного таким образом, с помощью восстановителя, такого как триэтилфосфит, а затем взаимодействием полученного таким образом соединения (Н) с аммиаком в инертном растворителе.
Однако нигде не сообщено об оптическом разделении соединения (±I).
Кроме того, упомянутое рацемическое соединение III, которое обладает асимметрическими атомами углерода в положениях 3 и 4 пиранового цикла, имеет два оптических изомера (соединения (IIIж) и (IIIжж)). Однако упомянутая выкладка патента Японии N 49788/1990 не описывает ни эти оптически активные производные пиранобензоксадиазола, ни какой-либо способ получения этих оптически активных производных.
В медицине часто наблюдается, что оптические изомеры отличаются друг от друга по фармакологической активности и безопасности (безвредности). Поэтому является желательным оптически разделять эти изомеры для того, чтобы разрабатывать лучшие лекарственные средства.
Обнаружено, что оптически активное производное пиранобензоксадиазола [соответствующее соединению (IIIж)], которое синтезируется через оптически активное пиранобензоксадиазольное соединение, показывающее правое вращение в этаноле [соответствующее соединению ( ±I), которое будет описано ниже], заметно является превосходным по сравнению с оптически активным производным пиранобензоксадиазола [соответствующим соединению (IIIжж)], которое синтезируется через энантиомер [соответствующий соединению (-)I, которое будет описано ниже] , с точки зрения лекарственной активности, определяя таким образом цельность изобретения.
Таким образом, изобретение относится к способу оптического разделения соединения ( ±I), который включает реакцию взаимодействия пиранобензоксадиазольного соединения формулы ( ±I)
[(±) 1] с оптически активной карбоновой кислотой формулы (II).
HO
O-
O2H с последующим разделением полученной таким образом диастереомерной соли или ее сольвата основанием.
Соединение II, которое является оптически активным разделяющим реагентом и встречается в виде двух оптических изомеров соединения ([+] II) и ([-] II), мождет быть синтезировано по методу, описанному в выкладке патента Японии N 83144/1986.
Теперь способ оптического разделения соединения ( ±I) на соединение ([+] I) и его антипод, а именно, соединение ([-] I), будет описан подробно. Схема реакции 1
В стадии А, соединение (± I) подвергается взаимодействию с соединением ([-] II), которое используется в качестве оптически активного разделяющего реагента, и кристаллизуется. Таким образом диастереомерная соль ([+] I ˙ [-] II) может быть легко получена в форме кристаллов.
В стадии А, соединение (± I) подвергается взаимодействию с соединением ([-] II), которое используется в качестве оптически активного разделяющего реагента, и кристаллизуется. Таким образом диастереомерная соль ([+] I ˙ [-] II) может быть легко получена в форме кристаллов.
Однако должны здесь отметить, что полученные кристаллы могут быть сольватированы в зависимости от используемого растворителя (см. примеры).
Подобным образом диастереомерная соль ([-] I ˙[+] II) может быть легко получена при использовании соединения ([+] II) в качестве оптически активного разделяющего реагента.
Таким образом соответствующий оптический изомер соединения (± I) может быть легко получен, выбирая соответствующим образом разделяющий реагент.
В качестве растворителя, который используется в стадии А, предпочтительными являются кетоны, такие как ацетон и метил-изобутилкетон, хотя настоящее изобретение не ограничивает выбора растворителя. В этом случае диастереомерная соль кристаллизуется в форме сольвата.
Температура реакции обычно может варьировать от -20 до 100оС, предпочтительно от 10 до 30оС.
Температура кристаллизации обычно может варьировать в пределах от -20 до 50оС, предпочтительно от -10 до 20оС.
Выкристаллизованная таким образом диастереомерная соль может быть дополнительно перекристаллизована, например из ацетона, тем самым получая кристаллическую диастереомерную соль с высокой чистотой.
В стадии Б, кристаллическая диастереомерная соль ([+] I ˙ [-] II) или ее сольват подвергается реакции с основанием, выбираемым из следующих - бикарбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната натрия, карбоната калия, гидроокиси натрия и гидроокиси калия. Таким образом целевое соединение ([+] I), показывающее правое вращение в этаноле, может быть легко получено.
Подобным образом, соединение ([-] I) может быть легко получено из диастереомерной соли ([-] I ˙ [+] II) или ее сольвата.
Оптическая чистота соединения ([+] I) может быть определена путем взаимодействия указанного соединения с метил-изоцианатом, получая тем самым соединение мочевины формулы ([+] IV)
O
[(+) IV] а затем анализируя полученное соединение с использованием оптически активной жидкостной хроматографической колонки (Чиралсел ОС, производимой фирмой Дэйсел Кемикал Индастриз Лимитед).
O
Оптическая чистота соединения ([-] I) может быть определена подобным путем.
Как будет видно в примере испытаний, соединение (IIIж), полученное из соединения ([+] I) в соответствии с методом, описанным в патенте Японии N 49788/1990, показывает исключительно высокую активность при понижении кровяного давления, по сравнению с энантиомером (соединение (IIIжж)), полученным из соединения ([-] I).
Поэтому очевидно, что применение соединения (III*) при лечении, например, гипертензии является более эффективным, чем применение соединения (III).
Анализ с использованием оптически активной жидкостной хроматографической колонки (Чиралсел ОС, производимый фирмой Дэйсел Кемикал Индастриз Лимитед) доказывает, что не происходит рацемизации во время получения соединения (IIIж) из соединения ([+] I) или получения соединения (IIIжж) из соединения ([-] I).
(1) Пример испытаний (гипотензивная активность).
Соединения (IIIж) и (IIIжж) были каждый по отдельности растворены или суспендированы в 0,5% -ном водном растворе метилцеллюлозы и принудительно внесены пероральным путем трем самцам спонтанно гипертензивных крыс 11-недельного возраста с использованием желудочного зонда.
Животные были предварительно обогреты в обогреваемом ящике при 50оС в течение 3-5 мин, а затем перенесены в ограничительную клетку при 37оС, чтобы измерить систолическое кровяное давление методом хвостовой манжетки (К11-210-1, производимой Натсуме Сейсакушко Ко., Лимитед). В табл. 1 приведены проценты понижения кровяного давления спустя 1 ч после введения лекарственного средства. Каждая величина представляет среднее значение от трех животных, подвергнутых испытанию.
В табл. 2 приведены аналитические данные соединений (IIIж) и (IIIжж).
П р и м е р 1. Стадия А: разделение диастереомерной соли (ацетонового сольвата ([+] I ˙ [-] II) и диастереомерной соли (ацетонового сольвата ([-] I ˙ [+] II).
В 100 г ацетона растворяют 117,6 г (0,500 ммоля) [± ] - 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино-6Н-пирано[2,3-f] бенз-2,1,3-оксадиазола (соединение ([± ] I)) и 92,9 г (0,510 ммоля) (-)-2-(4-оксифенокси)-пропионовой кислоты (соединение ([-] II)) и смесь перемешивают в течение 3 ч при охлаждении со льдом.
Выпадающие таким образом в осадок кристаллы фильтруют путем отсасывания, промывают с помощью 500 мл охлажденного льдом ацетона и высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 64,6 г диастереомерной соли (ацетоновый сольват ([+] I ˙[-] II)) в форме светло-желтых кристаллов (выход: 27,2%, оптическая чистота: 95,7% энантиомерного избытка).
Эту диастереомерную соль (ацетоновый сольват ([+] I ˙[-] II)) нагревают при кипячении с обратным холодильником в 270 г ацетона, а затем отгоняют 77 г ацетона. Остаток кристаллизуют при охлаждении со льдом в течение 2 ч. Таким образом оптическая чистота диастереомерной соли (ацетонового сольвата ([+] I ˙ [-] II)) повышается до 100% энантиомерного избытка (выход 80%).
При измерении т. пл. этого вещества оно начинает медленно разлагаться примерно при 102оС. В результате неводного титрования с помощью хлорной кислоты в уксусной кислоте в качестве растворителя было подтверждено, что одна молекула ацетона находится в сольватной форме.
С другой стороны, фильтраты объединяют и ацетон удаляют из фильтратов. Затем к остатку добавляют 1500 мл этилацетата, 1000 мл воды, 32,8 г (0,39 ммоля) бикарбоната натрия и 200 г хлористого натрия и смесь встряхивают.
Полученный раствор оставляют стоять, чтобы тем самым вызвать разделение фаз. Этилацетатную фазу собирают и к ней добавляют 200 мл воды, 6,56 г (0,078 ммоля) бикарбоната натрия и 40 г хлористого натрия. Полученную смесь снова встряхивают и оставляют стоять, чтобы тем самым вызвать разделение фаз.
Полученную таким образом этилацетатную фазу высушивают путем добавления безводного сульфата натрия и фильтруют, а затем из нее отгоняют этилацетат. Таким образом получают 94,7 г коричневого твердого вещества.
Это коричневое твердое вещество и 73,4 г (0,403 ммоля) [+]-2-(4-оксифенокси)-пропионовой кислоты (соединение ([+] II) растворяют в 700 г ацетона и перемешивают в течение 3 ч при охлаждении со льдом.
Выпадающие в осадок таким образом кристаллы фильтруют путем отсасывания, промывают с помощью 280 мл охлажденного льдом ацетона, а затем высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 75,79 г диастереомерной соли ([-] I ˙ [+] II) ацетоновой сольват) в форме светло-желтых кристаллов (выход 31,9%, оптическая чистота: 100% энантомерного избытка).
При измерении т.пл. этого продукта реакции он начинает медленно разлагаться примерно при 102оС. В результате неводного титрования с помощью хлорной кислоты в уксусной кислоте подтверждено, что одна молекула ацетона сольватирована.
Стадия Б: разделение соединений ([+] I) и ([-] I) Формула ([+] I)
К 66,7 г (0,140 ммоля) диастереомерной соли (ацетоновый сольват ([+] I ˙ [-] II) добавляют 1000 мл этилацетатa, 700 г воды, 17,0 г (0,160 ммоля) карбоната натрия и 140 г хлористого натрия, за которым следует встряхивание, и оставляют стоять, чтобы тем самым вызывать разделение фаз.
К 66,7 г (0,140 ммоля) диастереомерной соли (ацетоновый сольват ([+] I ˙ [-] II) добавляют 1000 мл этилацетатa, 700 г воды, 17,0 г (0,160 ммоля) карбоната натрия и 140 г хлористого натрия, за которым следует встряхивание, и оставляют стоять, чтобы тем самым вызывать разделение фаз.
Этилацетатную фазу собирают и промывают с помощью 200 мл воды, 2,1 (0,020 ммоля) карбоната натрия и 40 г хлористого натрия.
Кроме того, эту фазу промывают водным раствором хлористого натрия (40 г/200 мл воды). Затем этилацететную фазу высушивают добавлением безводного сульфата натрия и фильтруют. После отгонки этилацетатa получают 32,85 г соединения ([+] I) (выход 96%).
Отдельно, диастереомерную соль (ацетоновый сольват ([-] I ˙[+] I) обрабатывают подобным образом, как это описано выше. Таким образом получают соединение ([-] I). (аналитичные данные): т.пл.: 145-146оС (для обоих соединений ([+] I) и ([-] I)). Оптическое вращение:
соединение ([+] I): [α ]Д 25 + 189о (С = =0,050, этанол
соединение ([-] I): [α ]Д 25 - 189о (С = =0,50, этанол) Оптическая чистота определяется при условиях, указанных в табл. 2.
соединение ([+] I): [α ]Д 25 + 189о (С = =0,050, этанол
соединение ([-] I): [α ]Д 25 - 189о (С = =0,50, этанол) Оптическая чистота определяется при условиях, указанных в табл. 2.
Каждое испытуемое соединение подвергают взаимодействию с метилизоцианатом. Мочевиновое соединение, полученное таким образом, анализируют с использованием оптически активной жидкостной хроматографической колонки (Чиралсел ОС, производимой фирмой Дэйсел Кемикал Индастриз Лимитед).
Каждое из соединений ([+] I) и ([-] I) показывает оптическую чистоту 100% энантомерного избытка.
ЯМР спектр: каждое из обоих соединений ([+] I) и ([-] I) показывает спектр, индентичный со спектром соединения ([± ] I), т.е. рацемической смеси.
ЯМР (СДСl3) + ДМСО-d6) м.д.:
1,26 (3H), 1,49 (3Н), 2,80-3,30 (3Н), 3,33 (1Н), 3,76 (1Н), 6,82 (1Н) и 7,98 (1Н).
1,26 (3H), 1,49 (3Н), 2,80-3,30 (3Н), 3,33 (1Н), 3,76 (1Н), 6,82 (1Н) и 7,98 (1Н).
П р и м е р 2. Стадия А: разделение диастереомерной соли (метил-изобутил кетоновый сольват ([+] I ˙[-] II) и диастереомерной соли (метил-изобутилкетоновый сольват ([-] I ˙[+] II).
В 27,8 г метилизобутилкетона растворяют 4,70 г (20 ммолей) (± )-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино-6Н-пирано[2,3-f] - бенз-2,1,3- оксадиазола (соединение [± ] I)) и 3,70 г (20,3 ммолей) (-)-2-(4-оксифенокси)-пропионовой кислоты (соединение ([-] II) и раствор перемешивают при 21оС в течение 15 мин.
К полученному таким образом раствору добавляют 10 мг затравочного кристалла (метилизобутилкетонового сольвата [+] I ˙ [-] II). Перемешивание продолжают в течение дополнительных 2 ч, чтобы тем самым выкристаллизовать продукт реакции. Затем прекращают перемешивание и реакционную смесь оставляют стоять в холодильнике в течение ночи.
Выпадающие таким образом кристаллы собирают отсасыванием, промывают с помощью 7,1 г холодного метилизобутилкетона и высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 4,59 г диастереомерной соли (метилизобутилкетонового сольвата [+] I ˙ [-] II) в форме светло-желтых кристаллов (выход 44,4%).
При измерении т.пл. этого продукта реакции он начинает медленно разлагаться примерно при 95оС. В результате неводного титрования с помощью хлорной кислоты в уксусной кислоте подтверждено, что одна молекула метилизобутилкетона сольватирована.
С другой стороны, фильтраты объединяют и к нему добавляют 28,2 г 20%-ного водного раствора хлористого натрия и 1,22 г (11,5 ммолей) карбоната натрия. Полученную смесь встряхивают, оставляют стоять, чтобы тем самым вызвать разделение фаз. Метилизобутилкетоновую фазу собирают и встряхивают снова вместе с 9,4 г 20%-ного водного раствора хлористого натрия. Затем ее оставляют стоять, чтобы тем самым вызвать разделение фаз.
К полученной таким образом метилизобутилкетоновой фазе добавляют 2,07 г (11,4 ммолей) (+)-2-(4-оксифенокси)-пропионовой кислоты (соединение ([+] II)). После растворения соединения путем перемешивания при комнатной температуре к этому раствору добавляют 10 мг затравочного кристалла (метилизобутилкетонового сольвата ([-] I ˙ [+] 11), чтобы тем самым выкристаллизовать продукт реакции. Затем реакционную смесь оставляют стоять в холодильнике в течение ночи.
Выпадающие таким образом кристаллы фильтруют путем отсасывания, промывают с помощью 7,1 г охлажденного метилизобутилкетона и высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 4,25 г диастереомерной соли (метилизобутилкетонового сольвата ([+] I ˙ [-] II) в виде светло-желтых кристаллов (выход 41,1%).
При измерении т.пл. этого продукта реакции он начинает медленно разлагаться примерно 95оС. В результате неводного титрования с помощью хлорной кислоты в уксусной кислоте подтверждено, что одна молекула метилизобутилкетона сольватирована.
Стадия Б: разделение соединений ([+] I) и ([-] I).
К 4,26 г (8,23 ммолей) диастереомерной соли (метилизобутилкетонового сольвата ([+] I ˙ [-] II), полученной в стадии А, добавляют 53,4 г этилацетата, 42,7 г воды, 0,873 г (8,23 ммолей) карбоната натрия и 10,7 г хлористого натрия, за которым следует встряхивание и оставление стоять, чтобы тем самым вызвать разделение фаз. Этилацетатную фазу собирают и промывают с 14,2 г воды и 3,6 г хлористого натрия.
Этилацетатную фазу высушивают добавлением в нее безводного сульфата натрия и фильтруют. После отгонки 48,6 г этилацетата к остатку добавляют 7,3 г гексана, за которым следует кристаллизация при охлаждении со льдом в течение 3 ч. Затем выпадающие таким образом кристаллы собирают. Таким образом получают 1,84 г соединения ([+] I) (выход 95%).
Диастереомерную соль (метилизобутилкетоновый сольват ([-] I ˙ [+] II) образуют таким же образом, что и описанный выше.
Таким образом получают соединение ([-] I).
Соединения ([+] I) и ([-] I) показывают, каждое из них, оптическую чистоту 100% энантиомерного избытка. Рекомендуемый пример 1.
Синтез (+)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(н-(1-оксо-5-хлор)-пентил)-амино -6Н-пирано[2,3-f] бенз-2,1,3-оксадиазола (интермедиат) Формула (+)-формы
O
715 мг (3,04 ммоля) (+)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино-6Н-пирано[2,3-f] бенз-2,1,3 -оксадиазола (соединение [+] I), 470 мкл триэтиламина и 70 мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре. К полученному раствору добавляют 430 мкл (3,34 ммоля) хлорангидрида 5-хлорвалериановой кислоты. После реакции в течение 2 ч реакционную смесь промывают водой трижды. Метилхлористую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и фильтруют. После отгонки растворителя получают названное соединение. Этот продукт реакции далее не очищают каким-либо образом, но как таковой подвергают следующей реакции.
O
715 мг (3,04 ммоля) (+)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино-6Н-пирано[2,3-f] бенз-2,1,3 -оксадиазола (соединение [+] I), 470 мкл триэтиламина и 70 мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре. К полученному раствору добавляют 430 мкл (3,34 ммоля) хлорангидрида 5-хлорвалериановой кислоты. После реакции в течение 2 ч реакционную смесь промывают водой трижды. Метилхлористую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и фильтруют. После отгонки растворителя получают названное соединение. Этот продукт реакции далее не очищают каким-либо образом, но как таковой подвергают следующей реакции.
(б) Синтез (+)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(2-оксо-пиперидинил)-6Н -пирано[2,3-f] бенз-2,1,3-оксадиазола (соответствующего соединению (IIIж)) Формула (+)-формы
O
В 200 мл ацетона суспендируют 1,08 г (+)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(н-(1-оксо-5-хлор)-пентил) -амино-6Н-пирано[2,3-f]бенз-2,1,3-оксадиазола, 8,40 г (60,8 ммолей) карбоната калия и 1,01 г (6,08 ммолей) йодистого калия и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 10 ч в атмосфере азота.
O
В 200 мл ацетона суспендируют 1,08 г (+)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(н-(1-оксо-5-хлор)-пентил) -амино-6Н-пирано[2,3-f]бенз-2,1,3-оксадиазола, 8,40 г (60,8 ммолей) карбоната калия и 1,01 г (6,08 ммолей) йодистого калия и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 10 ч в атмосфере азота.
После охлаждения нерастворимые вещества отфильтровываюи и фильтрат разбавляют этилацетатом, промывают водой дважды и рассолом (соляным раствором) один раз и высушивают над безводным сульфатом натрия.
После отгонки растворителя остаток обрабатывают на препаративной силикагелевой тонкослойной хроматографии (проявляющий растворитель: этилацетат). Таким образом получают 40 мг названного соединения (выход 4%). Некоторую часть этого продукта реакции кристаллизуют затем из этилацетата, чтобы тем самым получить светло-желтые кристаллы.
Аналитические данные: т.пл. 180-182оС. Оптическая чистота: 100% энантиомерного избытка (см. табл. 2). Рекомендуемый пример 2.
Синтез (-)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(п-1-оксо-5-хлор)-пентил-амино -6Н-пирано[2,3-f] бенз-2,1,3-оксадиазола (интермедиат) Формула (-)-формы
O
При комнатной температуре перемешивают 769 мг (3,27 ммоля) (-)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино-6Н-пирано[2,3-f] бенз -2,1,3-оксадиазола (соединение [-] I), 500 мкл (3,60 ммолей) триэтиламина и 70 мл хлористого метилена. К полученному раствору добавляют 465 мкл (3,60 ммолей) хлорангидрида 5-хлорвалериановой кислоты. После реакции взаимодействия в течение 2 ч, реакционную смесь промывают водой трижды. Метиленхлористую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и фильтруют. После отгонки растворителя получают названное соединение.
O
При комнатной температуре перемешивают 769 мг (3,27 ммоля) (-)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино-6Н-пирано[2,3-f] бенз -2,1,3-оксадиазола (соединение [-] I), 500 мкл (3,60 ммолей) триэтиламина и 70 мл хлористого метилена. К полученному раствору добавляют 465 мкл (3,60 ммолей) хлорангидрида 5-хлорвалериановой кислоты. После реакции взаимодействия в течение 2 ч, реакционную смесь промывают водой трижды. Метиленхлористую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и фильтруют. После отгонки растворителя получают названное соединение.
Этот продукт реакции далее не очищают каким-либо образом, но как таковой используют в следующей реакции.
(б) Синтез (-)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(2-оксо-1-пиперидинил)-6Н-пирано [2,3-f] бенз-2,1,3-оксадиазола (соответствует соединению (IIIжж)).
Формула (-)-формы
O
(-) - форма
В 200 мл ацетона суспендируют 1,16 г (-)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-п-(1- оксо-5-хлор)-пентил)-амино-6Н- пирано[2,3-f] бенз-2,1,3-оксадиазола, 9,04 г (65,4 ммолей) карбоната калия и 1,09 г (6,54 ммолей) йодистого калия и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение девяти часов в атмосфере азота.
O
В 200 мл ацетона суспендируют 1,16 г (-)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-п-(1- оксо-5-хлор)-пентил)-амино-6Н- пирано[2,3-f] бенз-2,1,3-оксадиазола, 9,04 г (65,4 ммолей) карбоната калия и 1,09 г (6,54 ммолей) йодистого калия и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение девяти часов в атмосфере азота.
После охлаждения нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат разбавляют этилацетатом, промывают водой дважды и рассолом один раз и высушивают над безводным сульфатом натрия.
После отгонки растворителя остаток обрабатывают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат). Таким образом получают 47 мг названного соединения (выход 5%). Некоторую часть этого продукта реакции кристаллизуют затем из этилацетата, чтобы тем самым получить светло-желтые кристаллы. Аналитические данные: т. пл. 180-182оС. Оптическая чистота: 100% энантиомерного избытка (см. табл. 2). Рекомендуемый пример 3.
Синтез (+)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-пропиониламино-6Н- пирано-[2,3-f] -бенз-2,1,3-оксадиазола (соответствует соединению (IIIж)). Формула (+)-формы
O
При комнатной температуре перемешивают 1,29 г (5,48 ммолей) (+)-7,8-дигидро-6,2-диметил-7-окси-8-амино-6Н-пирано-[2,3-f] бенз-2,1,3-оксадиазола (соединение [+] I), 690 мг (6,8 ммолей) триэтиламина и 40 мл хлористого метилена, добавляя при этом к смеси 610 мг (6,6 ммолей) пропионилхлорида (хлорангидрид пропионовой кислоты). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь экстрагируют с помощью 600 мл этилацетата и 300 мл воды. Органическую фазу собирают и высушивают над безводным сульфатом натрия. Фильтрат и остаток, полученный после отгонки растворителя, кристаллизуют из смеси растворителей, содержащей 10 г этилацетата и 5 г гексана, оставляют стоять в холодильнике в течение ночи, а затем фильтруют путем отсасывания. Полученные кристаллы промывают с помощью 3 мл смеси этилацетата/гексана (2:1) дважды и высушивают при пониженном давлении, чтобы тем самым получить названное соединение в виде бесцветного вещества. Аналитические данные: т.пл. 170-180оС. Оптическая чистота: 100% э. т. (см. табл. 2). Рекомендуемый пример 4.
O
При комнатной температуре перемешивают 1,29 г (5,48 ммолей) (+)-7,8-дигидро-6,2-диметил-7-окси-8-амино-6Н-пирано-[2,3-f] бенз-2,1,3-оксадиазола (соединение [+] I), 690 мг (6,8 ммолей) триэтиламина и 40 мл хлористого метилена, добавляя при этом к смеси 610 мг (6,6 ммолей) пропионилхлорида (хлорангидрид пропионовой кислоты). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь экстрагируют с помощью 600 мл этилацетата и 300 мл воды. Органическую фазу собирают и высушивают над безводным сульфатом натрия. Фильтрат и остаток, полученный после отгонки растворителя, кристаллизуют из смеси растворителей, содержащей 10 г этилацетата и 5 г гексана, оставляют стоять в холодильнике в течение ночи, а затем фильтруют путем отсасывания. Полученные кристаллы промывают с помощью 3 мл смеси этилацетата/гексана (2:1) дважды и высушивают при пониженном давлении, чтобы тем самым получить названное соединение в виде бесцветного вещества. Аналитические данные: т.пл. 170-180оС. Оптическая чистота: 100% э. т. (см. табл. 2). Рекомендуемый пример 4.
Синтез (-)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-пропиониламино-6Н-пирано-[2,3-f] бенз-2,1,3-оксадиазола (соответствующего соединению (IIIжж) Формула (-)-формы
O
При комнатной температуре перемешивают 52 мг (0,22 ммоля) (-)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(н-(1-оксо-5-хлор)-пентил)-амино-6Н-пир ано-[2,3-f] -бенз-2,1,3-оксадиазола (соединение) (-) 1), 34 мкл (0,24 ммоля) триэтиламина и 5 мл хлористого метилена, добавляя при этом к смеси 21 мкл (0,24 ммоля) пропионил-хлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч.
O
При комнатной температуре перемешивают 52 мг (0,22 ммоля) (-)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(н-(1-оксо-5-хлор)-пентил)-амино-6Н-пир ано-[2,3-f] -бенз-2,1,3-оксадиазола (соединение) (-) 1), 34 мкл (0,24 ммоля) триэтиламина и 5 мл хлористого метилена, добавляя при этом к смеси 21 мкл (0,24 ммоля) пропионил-хлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч.
После завершения реакции реакционную смесь промывают водой трижды и высушивают над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя остаток перекристаллизовывают из этанола, чтобы тем самым получить 15 мг названного чистого соединения (выход 23%). Аналитические данные: т.пл. 179-180оС. Оптическая чистота: 100% э.и. (см. табл. 2). Рекомендуемый пример 5.
Синтез (+)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-метилуреидо-6Н-пирано-[2,3-f] -бенз-2,1,3-оксадиазола (соответствующего соединению (+) - IV)
Формула (+) - формы
O
При комнатной температуре перемешивают 300 мг (1,29 ммоля) (+)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-амино-6Н-пирано-[2,3-f]- бенз-2,1,3- оксадиазола (соединение (+) и I) и 15 мл хлористого метилена. К полученному раствору добавляют 120 мг (2,10 ммоля) метилизоцианата. Смесь перемешивают при комнатной температуре (20оС) в течение 5 ч.
Формула (+) - формы
O
При комнатной температуре перемешивают 300 мг (1,29 ммоля) (+)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-амино-6Н-пирано-[2,3-f]- бенз-2,1,3- оксадиазола (соединение (+) и I) и 15 мл хлористого метилена. К полученному раствору добавляют 120 мг (2,10 ммоля) метилизоцианата. Смесь перемешивают при комнатной температуре (20оС) в течение 5 ч.
Реакционную смесь кристаллизуют в холодильнике и кристаллы, выпадающие в осадок таким образом, фильтруют. Таким образом получают 214 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов (выход 58%). Аналитические данные: т. пл. 165-167оС. Оптическая чистота: 100% э.и. (см. табл. 2). Рекомендуемый пример 6.
Синтез (-)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-метилуреидо-6Н-пирано-[2,3-f] - бенз-2,1,3-оксадиазола (соответствующего соединению (2) IV). Формула (-)-формы
O
При комнатной температуре перемешивают 300 мг (1,28 ммоля) (-)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино-6Н-пирано-[2,3-f] -бенз- 2,1,3-оксадиазола (соединение (2) 1) и 20 мл хлористого метилена. К полученному раствору добавляют 120 мг (2,10 ммоля) метилизоцианата. Смесь перемешивают при комнатной температуре (20оС) в течение 5 ч.
O
При комнатной температуре перемешивают 300 мг (1,28 ммоля) (-)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино-6Н-пирано-[2,3-f] -бенз- 2,1,3-оксадиазола (соединение (2) 1) и 20 мл хлористого метилена. К полученному раствору добавляют 120 мг (2,10 ммоля) метилизоцианата. Смесь перемешивают при комнатной температуре (20оС) в течение 5 ч.
Рекомендуемую смесь кристаллизуют в холодильнике и выпадающие таким образом кристаллы фильтруют. Таким образом получают 195 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов (выход 52%). Аналитические данные: т. пл. 165-167оС. Оптическиая чистота: 100% э.и. (см. табл. 2). Рекомендуемый пример 7.
Синтез 7,8-дигидро-6,6-диметил-7,8-эпокси-6Н-пирано-[2,3-f] -бенз- 2,1,3-оксадиазола-3-оксида (соединение (G)). Формула
O
При комнатной температуре перемешивают 4,41 г (18,9 ммолей) 6-амино-3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-7-нитро-2Н-бен- зо-[b] пирано (соединение (F)), 1,29 г (32 ммолей) гидроокси натрия, 400 мл этанола и 40 мл воды, добавляя медленно по каплям в эту смесь 32,2 г (26 ммолей) 6%-ного водного раствора гипохлорита натрия. Затем полученную смесь перемешивают в течение 1ч.
O
При комнатной температуре перемешивают 4,41 г (18,9 ммолей) 6-амино-3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-7-нитро-2Н-бен- зо-[b] пирано (соединение (F)), 1,29 г (32 ммолей) гидроокси натрия, 400 мл этанола и 40 мл воды, добавляя медленно по каплям в эту смесь 32,2 г (26 ммолей) 6%-ного водного раствора гипохлорита натрия. Затем полученную смесь перемешивают в течение 1ч.
После завершения реакции добавляют 1 л водного раствора обычной соли и смесь экстрагируют этилацетатом трижды. Этилацетатные фазы объединяют, промывают рассолом и высушивают над безводным сульфатом натрия.
После отгонки растворителя остаток обрабатывают для очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан 1:2 по объему). Таким образом получают 4,00 г названного соединения в виде желтых кристаллов (выход 92%). Аналитические данные: т.пл. 144-145оС. Рекомендуемый пример 8.
Синтез 7,8-дигидро-6,6-диметил-7,7-эпокси-6Н-пирано-[2,3-f] -бенз- 2,1,3-оксадиазола (соединение (Н)).
O
При 60оС перемешивают 1,00 г (4,27 ммоля) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7,8-эпокси-6Н-пирано-[2,3-f] -бенз-2,1,3- оксадиазол-3-оксида (соединение (G)) и 6 мл бензола, добавляя при этом по каплям в пределах 15 мин 0,80 мл(4,70 ммоля) триэтилфосфита.
При 60оС перемешивают 1,00 г (4,27 ммоля) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7,8-эпокси-6Н-пирано-[2,3-f] -бенз-2,1,3- оксадиазол-3-оксида (соединение (G)) и 6 мл бензола, добавляя при этом по каплям в пределах 15 мин 0,80 мл(4,70 ммоля) триэтилфосфита.
Затем полученную смесь перемешивают в течение 3 ч.
После отгонки растворителя остаток подвергают очистке с помощью хроматографии на силикагелевой колонке (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан 1:1 по объему). Таким образом получают 0,82 г названного соединения (выход 88%).
Некоторую часть этого вещества перекристаллизовывают из гексана, чтобы тем самым получить желтые кристаллы. Аналитические данные: т.пл. 97-99оС. Рекомендуемый пример 9.
Синтез 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино-6Н-пирано-[2,3-f] - бенз-2,1,3-оксадиазола (соединение [+] I). Формула
O
В 25 мл 16,7%-ного раствора аммиака в этаноле растворяют 0,82 г (3,8 ммоля) 7,8-дигидро-6,8-диметил-7,8-эпокси-6Н-пирано- [2,3-f]- бенз-2,1,3-оксадиазола (соединение (Н)), а затем смеси позволяют реагировать в толстостенной стеклянной трубке под давлением при 60оС в течение 48 ч.
O
В 25 мл 16,7%-ного раствора аммиака в этаноле растворяют 0,82 г (3,8 ммоля) 7,8-дигидро-6,8-диметил-7,8-эпокси-6Н-пирано- [2,3-f]- бенз-2,1,3-оксадиазола (соединение (Н)), а затем смеси позволяют реагировать в толстостенной стеклянной трубке под давлением при 60оС в течение 48 ч.
Растворитель реакции отгоняют и остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке (проявляющий растворитель: смесь этилацетатa и метaнола 5:1 по объему), чтобы тем самым получить 0,77 г названного соединения в виде коричневого твердого вещества (выход 87%).
Некоторую часть этого вещества перекристаллизовывают из этанола, чтобы тем самым получить чистое названное соединение в виде бесцветных кристаллов. Аналитические данные: т.пл. 159-162оС.
ЯМР (СДСl3 + ДМСО-d6) м.д.:
1,26 (3Н), 1,49 (3Н), 2,80-3,30 (3Н), 3,33 (1Н), 3,78 (1Н), 6,82 (1Н) и 7,98 (1Н).
1,26 (3Н), 1,49 (3Н), 2,80-3,30 (3Н), 3,33 (1Н), 3,78 (1Н), 6,82 (1Н) и 7,98 (1Н).
Масс-спектр: 133 (50%), 163 (100%) и 235 (М+, 3%).
Claims (4)
1. СПОСОБ ОПТИЧЕСКОГО РАЗДЕЛЕНИЯ ПИРАНОБЕНЗОКСАДИАЗОЛЬНОГО СОЕДИНЕНИЯ 1. Способ оптического разделения пиранобензоксадиазольного соединения формулы (±I)
отличающийся тем, что осуществляют реакцию взаимодействия соединения формулы (±)I с оптически активной карбоновой кислотой формулы II:
с последующей обработкой полученной кристаллической диастереомерной соли или ее сольвата основанием.
отличающийся тем, что осуществляют реакцию взаимодействия соединения формулы (±)I с оптически активной карбоновой кислотой формулы II:
с последующей обработкой полученной кристаллической диастереомерной соли или ее сольвата основанием.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (±)1 подвергают взаимодействию с соединением формулы (-)II и полученную кристаллическую диастереомерную соль формулы (+)I, (-)II или ее сольват обрабатывают основанием и получают соединение формулы (+)I.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс проводят при - 20 ... +100oС.
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что диастереомерная соль (+)I (-) II, или ее сольват кристаллизуется при - 20 ... +50oС.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-183970 | 1989-07-17 | ||
| JP18397089 | 1989-07-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2026297C1 true RU2026297C1 (ru) | 1995-01-09 |
Family
ID=16145013
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904830519A RU2026297C1 (ru) | 1989-07-17 | 1990-07-16 | Способ оптического разделения пиранобензоксадиазольного соединения |
| SU925011263A RU2045530C1 (ru) | 1989-07-17 | 1992-03-27 | (+)форма 7,8-дигидро-6,6- диметил-7- окси-8-амино -6н-пирано(2,3-f) бенз-2,1,3 -оксадиазола, показывающая правое вращение в этаноле |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925011263A RU2045530C1 (ru) | 1989-07-17 | 1992-03-27 | (+)форма 7,8-дигидро-6,6- диметил-7- окси-8-амино -6н-пирано(2,3-f) бенз-2,1,3 -оксадиазола, показывающая правое вращение в этаноле |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2876712B2 (ru) |
| KR (1) | KR910002865A (ru) |
| DD (1) | DD295382A5 (ru) |
| RU (2) | RU2026297C1 (ru) |
| UA (1) | UA8357A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5352814A (en) * | 1991-08-30 | 1994-10-04 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Asymmetric epoxidation reaction |
| KR960700713A (ko) * | 1993-04-02 | 1996-02-24 | 도쿠시마 슈이치 | 심부전증 치료약(medicines for cardiac insufficiency) |
| US5599957A (en) * | 1994-02-23 | 1997-02-04 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Asymmetric epoxidation reaction |
| EP0669339B1 (en) * | 1994-02-23 | 2001-05-23 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Asymmetric epoxidation process using optically active manganese complexes |
| EP0934296B1 (en) * | 1996-07-26 | 2003-06-04 | Nissan Chemical Industries, Limited | Chroman derivatives |
| DE69921815T2 (de) | 1998-06-03 | 2005-11-10 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Indanderivate |
| US6555574B1 (en) | 1999-09-24 | 2003-04-29 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 4-oxybenzopyran derivative |
| EP1218367A1 (en) | 1999-10-05 | 2002-07-03 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 4-oxybenzopyran derivative |
| DE60206505T2 (de) | 2001-06-25 | 2006-07-06 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituierte benzopyranderivate gegen arrhytmie |
| NZ585606A (en) * | 2004-03-23 | 2011-11-25 | Nissan Chemical Ind Ltd | Tricyclic benzopyran compound as anti-arrhythmic agents |
| JP4747320B2 (ja) * | 2004-07-05 | 2011-08-17 | 株式会社産学連携機構九州 | アミノ化合物の光学分割剤および光学分割法 |
-
1990
- 1990-05-24 JP JP2134724A patent/JP2876712B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-14 KR KR1019900010695A patent/KR910002865A/ko active IP Right Grant
- 1990-07-16 UA UA4830519A patent/UA8357A1/uk unknown
- 1990-07-16 RU SU904830519A patent/RU2026297C1/ru active
- 1990-07-17 DD DD90342851A patent/DD295382A5/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-27 RU SU925011263A patent/RU2045530C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент США N 4900752, кл. C 07D498/04, опублик. 1990. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR910002865A (ko) | 1991-02-26 |
| JPH03141286A (ja) | 1991-06-17 |
| UA8357A1 (uk) | 1996-03-29 |
| RU2045530C1 (ru) | 1995-10-10 |
| JP2876712B2 (ja) | 1999-03-31 |
| DD295382A5 (de) | 1991-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU577622B2 (en) | Preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluro-1-propanols | |
| RU2026297C1 (ru) | Способ оптического разделения пиранобензоксадиазольного соединения | |
| EP0506532A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indole, procédé de préparation et médicaments les contenant | |
| EP0409165B1 (en) | Process for the optical resolution of pyranobenzoxadiazole compounds | |
| ES2930284T3 (es) | Método para preparar un compuesto de fenilalanina | |
| US4314939A (en) | Process for the preparation of 15-hydroxyimino-E-homoeburnane and intermediates therefor | |
| US4677214A (en) | Intermediates for preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols | |
| EP0419348A1 (fr) | Nouveaux procédé de synthèse de dérivés d'oxazolopyridines | |
| JPH05271169A (ja) | 新規な光学活性ｔｅｒｔ−ロイシン・１−（４−置換フェニル）エタンスルホン酸塩およびその製造法 | |
| RU2026286C1 (ru) | Способ получения 1-(3-меркапто-(2s-метилпропионил)-пирролидин-(2s)-карбоновой кислоты | |
| EA008883B1 (ru) | Способ получения хирально чистого n-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-d-фенилаланина и его кристаллических модификаций | |
| SU1409122A3 (ru) | Способ получени винкубина | |
| KR100241585B1 (ko) | 벤조피란 유도체 | |
| JP3563480B2 (ja) | 光学活性体の製造方法、並びに光学活性なスルホニウム化合物 | |
| FR2511677A1 (fr) | Procede de preparation d'esters des acides alcoxyvincaminiques et alcoxyapovincaminiques | |
| FR2472571A1 (fr) | Procede pour la preparation de derives d'esters halogeno-vincaminiques et halogeno-apovincaminiques | |
| FR2543141A1 (fr) | Procede de preparation de l'azinomethyl-rifamycine | |
| JPS63301885A (ja) | スピロオキサジン化合物の製造方法 | |
| LU82458A1 (fr) | Nouveaux derives d'acide penicillanique substitues en 6- et 6- et leur procede de production | |
| JPH0525180A (ja) | 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール化合物及びその製造法 | |
| JPS611639A (ja) | 酢酸誘導体の製法 | |
| JPH115770A (ja) | Ｎ−エチル−３，５−ジメトキシ−４−フルオロアニリンの製造方法 | |
| JPH07215922A (ja) | １−アミノ−２−インダノール類の光学分割法 | |
| JPH11349585A (ja) | ２−オキソ−１，３−ジオキサ−２−チオラン誘導体の製造方法 | |
| JPH0717965A (ja) | ベンゾピラン誘導体 |