JPH0525180A - 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール化合物及びその製造法 - Google Patents
光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール化合物及びその製造法Info
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- JPH0525180A JPH0525180A JP18471791A JP18471791A JPH0525180A JP H0525180 A JPH0525180 A JP H0525180A JP 18471791 A JP18471791 A JP 18471791A JP 18471791 A JP18471791 A JP 18471791A JP H0525180 A JPH0525180 A JP H0525180A
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- compound
- optically active
- pyranobenzoxadiazole
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】
【化１】
式〔(+)-II〕又は式〔(-)-II〕で表されるピラノベンゾ
オキサジアゾール化合物の７位及び８位の立体配置の両
者を反転させることを特徴とする式〔(-)-II〕で又は式
〔(+)-II〕で表されるピラノベンゾオキサジアゾール化
合物の製造法。 【効果】旋光性の異なる化合物から、他の旋光性を有す
る化合物を容易に得ることができる。
オキサジアゾール化合物の７位及び８位の立体配置の両
者を反転させることを特徴とする式〔(-)-II〕で又は式
〔(+)-II〕で表されるピラノベンゾオキサジアゾール化
合物の製造法。 【効果】旋光性の異なる化合物から、他の旋光性を有す
る化合物を容易に得ることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、高血圧症、喘息症等の
治療に有用な光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール化
合物の製造法及び重要合成中間体に関する。
治療に有用な光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール化
合物の製造法及び重要合成中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】式〔I
I〕で表されるピラノベンゾオキサジアゾール化合物は
特開平２−４９７８８号公報及び米国特許４９００７５
２号公報に記載されており、強い血管拡張作用と血圧降
下作用を有するため、高血圧症、狭心症、不整脈、脳循
環障害、喘息等の治療における医薬品として期待されて
いる。
I〕で表されるピラノベンゾオキサジアゾール化合物は
特開平２−４９７８８号公報及び米国特許４９００７５
２号公報に記載されており、強い血管拡張作用と血圧降
下作用を有するため、高血圧症、狭心症、不整脈、脳循
環障害、喘息等の治療における医薬品として期待されて
いる。
【０００３】
【化３】
【０００４】式〔II〕で表されるピラノベンゾオキサジ
アゾール化合物はピラン環の３位と４位に不斉炭素を有
しており、トランス配位に置換基を有している。この化
合物には２種の光学異性体が存在するが（エタノール中
での旋光度により、右旋性のものを〔(+)-II〕、左旋性
のものを〔(-)-II〕で表す。）、特開平３−１４１２８
６号公報に示されたように、医薬品として優れた活性を
有しているのはエタノール中で旋光度が右旋性を示す光
学活性体〔(+)-II〕のみである。
アゾール化合物はピラン環の３位と４位に不斉炭素を有
しており、トランス配位に置換基を有している。この化
合物には２種の光学異性体が存在するが（エタノール中
での旋光度により、右旋性のものを〔(+)-II〕、左旋性
のものを〔(-)-II〕で表す。）、特開平３−１４１２８
６号公報に示されたように、医薬品として優れた活性を
有しているのはエタノール中で旋光度が右旋性を示す光
学活性体〔(+)-II〕のみである。
【０００５】
【化４】
【０００６】光学活性体〔(+)-II〕は、特開平３−１４
１２８６号公報に記載のように式〔III〕で示される化
合物の光学活性体〔(+)-III〕（エタノール中での旋光
度が右旋性を示す光学異性体）より以下のように合成さ
れる。
１２８６号公報に記載のように式〔III〕で示される化
合物の光学活性体〔(+)-III〕（エタノール中での旋光
度が右旋性を示す光学異性体）より以下のように合成さ
れる。
【０００７】
【化５】
【０００８】〔反応式中、Ｙは一般の脱離基例えば、ハ
ロゲン原子（塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）、ア
セトキシ基又はトリフルオロアセトキシ基を意味する。
Ｙ1 は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｏ−またはｐ
−トルエンスルホネート若しくはメタンスルホネートを
意味する。この〔(+)-III〕はラセミ体〔III〕の光学分
割法によって得られるために、このままでは対掌体であ
る〔(-)-III〕（エタノール中での旋光度が左旋性を示
す光学異性体）が全くむだになるという経済的な問題点
があった。
ロゲン原子（塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）、ア
セトキシ基又はトリフルオロアセトキシ基を意味する。
Ｙ1 は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｏ−またはｐ
−トルエンスルホネート若しくはメタンスルホネートを
意味する。この〔(+)-III〕はラセミ体〔III〕の光学分
割法によって得られるために、このままでは対掌体であ
る〔(-)-III〕（エタノール中での旋光度が左旋性を示
す光学異性体）が全くむだになるという経済的な問題点
があった。
【０００９】本発明はその不必要な光学活性体〔(-)-II
I〕を利用して医薬品として有用である光学活性ピラノ
ベンゾオキサジアゾール化合物〔(+)-II〕を合成する方
法を確立し、経済性の向上を計ろうとしたものである。
I〕を利用して医薬品として有用である光学活性ピラノ
ベンゾオキサジアゾール化合物〔(+)-II〕を合成する方
法を確立し、経済性の向上を計ろうとしたものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らはまず、ラセ
ミ体〔III〕の光学分割で得られる光学活性体〔(-)-II
I〕を既知の方法（特開平２−４９７８８号公報参照）
を改良した合成法（参考例１参照）に従って光学活性ピ
ラノベンゾオキサジアゾール化合物〔(-)-II〕に導き、
この化合物をジ（C1〜C4）アルキルアミノサルファート
リフルオライド｛（C1〜C4）アルキルとは炭素数１〜４
のアルキル基を示す。｝と反応させることによって立体
異性体〔(-)-I〕に変換できることを見出した。さらに
この立体異性体〔(-)-I〕に塩基を作用させると目的の
光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール化合物〔(+)-I
I〕が得られることを見出すに至って本発明を完成し
た。
ミ体〔III〕の光学分割で得られる光学活性体〔(-)-II
I〕を既知の方法（特開平２−４９７８８号公報参照）
を改良した合成法（参考例１参照）に従って光学活性ピ
ラノベンゾオキサジアゾール化合物〔(-)-II〕に導き、
この化合物をジ（C1〜C4）アルキルアミノサルファート
リフルオライド｛（C1〜C4）アルキルとは炭素数１〜４
のアルキル基を示す。｝と反応させることによって立体
異性体〔(-)-I〕に変換できることを見出した。さらに
この立体異性体〔(-)-I〕に塩基を作用させると目的の
光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール化合物〔(+)-I
I〕が得られることを見出すに至って本発明を完成し
た。
【００１１】
【化６】
【００１２】即ち本発明は〔(-)-III〕を利用した、医
薬品として優れた活性を持つ光学活性体〔(+)-II〕の製
造法及び重要合成中間体である光学活性化合物〔(+)-
I〕及び〔(-)-I〕に関するものである。更に本発明は
〔(+)-III〕を利用した〔(+)-II〕及び〔(-)-II〕の製
造法に関するものである。以下、具体的に説明する。
薬品として優れた活性を持つ光学活性体〔(+)-II〕の製
造法及び重要合成中間体である光学活性化合物〔(+)-
I〕及び〔(-)-I〕に関するものである。更に本発明は
〔(+)-III〕を利用した〔(+)-II〕及び〔(-)-II〕の製
造法に関するものである。以下、具体的に説明する。
【００１３】
【化７】
【００１４】〔反応式１〕
【００１５】
【化８】
【００１６】工程Ａにおいて、化合物〔(-)-II〕を溶媒
に懸濁または溶解してジ（C1〜C4）アルキルアミノサル
ファートリフルオライド（ＤＡＳＴ）を反応させ、次に
水あるいは炭酸水素ナトリウム水溶液と接触させると、
ピラン環の３位の水酸基が立体選択的に反転して、立体
異性体〔(-)-I〕が好収率で得られる。この時、原料
〔(-)-II〕の光学純度は生成物〔(-)-I〕においてもほ
ぼ完全に保持されることが、光学活性液体クロマトグラ
フィーを用いた分析により明らかである（実施例参
照）。
に懸濁または溶解してジ（C1〜C4）アルキルアミノサル
ファートリフルオライド（ＤＡＳＴ）を反応させ、次に
水あるいは炭酸水素ナトリウム水溶液と接触させると、
ピラン環の３位の水酸基が立体選択的に反転して、立体
異性体〔(-)-I〕が好収率で得られる。この時、原料
〔(-)-II〕の光学純度は生成物〔(-)-I〕においてもほ
ぼ完全に保持されることが、光学活性液体クロマトグラ
フィーを用いた分析により明らかである（実施例参
照）。
【００１７】このＤＡＳＴとの反応で使用できる溶媒と
しては塩化メチレンや１，２−ジクロロエタンのような
ハロゲン系の溶媒、ジオキサンやテトラヒドロフランの
ようなエーテル系溶媒、アセトニトリルのようなニトリ
ル系の溶媒等を挙げることができる。ＤＡＳＴとの反応
温度は通常−２０℃〜１００℃の範囲、好ましくは０℃
〜３０℃の範囲がよい。
しては塩化メチレンや１，２−ジクロロエタンのような
ハロゲン系の溶媒、ジオキサンやテトラヒドロフランの
ようなエーテル系溶媒、アセトニトリルのようなニトリ
ル系の溶媒等を挙げることができる。ＤＡＳＴとの反応
温度は通常−２０℃〜１００℃の範囲、好ましくは０℃
〜３０℃の範囲がよい。
【００１８】一定時間後、反応液と水または炭酸水素ナ
トリウム水溶液とを０℃〜３０℃の範囲で混合すれば反
応は停止し、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン
系の溶媒または酢酸エチル等のエステル系の溶媒等で抽
出後、カラムクロマトグラフィーで精製すれば目的の化
合物〔(-)-I〕が得られる。また、当然のことながら、
原料として〔(+)-II〕を用いると対掌体である〔(+)-
I〕を得ることができる。
トリウム水溶液とを０℃〜３０℃の範囲で混合すれば反
応は停止し、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン
系の溶媒または酢酸エチル等のエステル系の溶媒等で抽
出後、カラムクロマトグラフィーで精製すれば目的の化
合物〔(-)-I〕が得られる。また、当然のことながら、
原料として〔(+)-II〕を用いると対掌体である〔(+)-
I〕を得ることができる。
【００１９】〔反応式２〕
【００２０】
【化９】
【００２１】工程Ｂにおいて、化合物〔(-)-I〕を溶媒
に懸濁または溶解させておき、塩基を作用させるとピラ
ン環の４位のアミド基が反転して立体異性体が好収率で
得られる。この時、原料である〔(-)-I〕の光学純度は
生成物〔(+)-II〕においてもほぼ完全に保持されること
が、光学活性液体クロマトグラフィーを用いた分析によ
り明らかである（実施例参照）。従って、工程Ａ及び工
程Ｂを合わせると、化合物〔(-)-II〕がラセミ化するこ
となくその対掌体〔(+)-II〕へと反転することになる。
に懸濁または溶解させておき、塩基を作用させるとピラ
ン環の４位のアミド基が反転して立体異性体が好収率で
得られる。この時、原料である〔(-)-I〕の光学純度は
生成物〔(+)-II〕においてもほぼ完全に保持されること
が、光学活性液体クロマトグラフィーを用いた分析によ
り明らかである（実施例参照）。従って、工程Ａ及び工
程Ｂを合わせると、化合物〔(-)-II〕がラセミ化するこ
となくその対掌体〔(+)-II〕へと反転することになる。
【００２２】この反応で使用できる溶媒としてはメタノ
ール、エタノールのようなアルコール系溶媒、水−アル
コール系の混合溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロ
エタンのようなハロゲン系の溶媒、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル系の溶媒、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド系の溶
媒、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系の溶
媒等を挙げることができる。
ール、エタノールのようなアルコール系溶媒、水−アル
コール系の混合溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロ
エタンのようなハロゲン系の溶媒、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル系の溶媒、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド系の溶
媒、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系の溶
媒等を挙げることができる。
【００２３】反応温度は通常−２０℃〜１００℃の範
囲、好ましくは０℃〜３０℃の範囲がよい。
囲、好ましくは０℃〜３０℃の範囲がよい。
【００２４】反応終了後は塩酸、硫酸等の鉱酸やリン酸
あるいは酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸のような有機酸を加えることによって反応を
停止させ、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系
溶媒または酢酸エチル等のエステル系溶媒と水との二相
系で抽出することによって有機層より、目的の光学活性
ピラノベンゾオキサジアゾール化合物〔(+)-II〕の粗物
を得ることができる。この粗物はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーまたは再結晶（溶媒は酢酸エチル、エタ
ノール、１，２−ジクロロエタン、トルエン等）により
容易に精製することができる。
あるいは酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸のような有機酸を加えることによって反応を
停止させ、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系
溶媒または酢酸エチル等のエステル系溶媒と水との二相
系で抽出することによって有機層より、目的の光学活性
ピラノベンゾオキサジアゾール化合物〔(+)-II〕の粗物
を得ることができる。この粗物はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーまたは再結晶（溶媒は酢酸エチル、エタ
ノール、１，２−ジクロロエタン、トルエン等）により
容易に精製することができる。
【００２５】
【実施例】以下、実施例及び参考例によりさらに詳しく
説明する。
説明する。
【００２６】実施例１
（−）−シス−７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−
７−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）−６Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ−２，１，３
−オキサジアゾールの合成 （化合物〔(-)-
I〕） （−）−トランス−７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチ
ル−７−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−６Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ−２，１，
３−オキサジアゾール〔(-)-II〕２．１２ｇ（６．９９
ｍｍｏｌ）を氷冷下、塩化メチレン３５ｇに懸濁、撹拌
しておき、ジエチルアミノサルファートリフルオライド
（ＤＡＳＴ）１．２４ｇ（７．６９ｍｍｏｌ）を添加し
た。添加終了後に氷浴をとり除いて３０分間反応させた
後、液体クロマトグラフィー〔カラム：ＵＮＩＳＩＬ
ＰＡＣＫ ５Ｃ１８−２５０Ａ、溶離液：アセトニトリ
ル−０．００３Ｍリン酸二水素カリウム水溶液＝１／
１、カラム温度：４０℃、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、
検出方法：ＵＶ（２９４ｎｍ）、分析所要時間２０分
間〕で分析したところ、原料残が多かったのでＤＡＳＴ
０．１２ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を追加して、室温で２
５分間、さらに０．０３ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を追加
して室温で１５分間反応を継続した。
７−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）−６Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ−２，１，３
−オキサジアゾールの合成 （化合物〔(-)-
I〕） （−）−トランス−７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチ
ル−７−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−６Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ−２，１，
３−オキサジアゾール〔(-)-II〕２．１２ｇ（６．９９
ｍｍｏｌ）を氷冷下、塩化メチレン３５ｇに懸濁、撹拌
しておき、ジエチルアミノサルファートリフルオライド
（ＤＡＳＴ）１．２４ｇ（７．６９ｍｍｏｌ）を添加し
た。添加終了後に氷浴をとり除いて３０分間反応させた
後、液体クロマトグラフィー〔カラム：ＵＮＩＳＩＬ
ＰＡＣＫ ５Ｃ１８−２５０Ａ、溶離液：アセトニトリ
ル−０．００３Ｍリン酸二水素カリウム水溶液＝１／
１、カラム温度：４０℃、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、
検出方法：ＵＶ（２９４ｎｍ）、分析所要時間２０分
間〕で分析したところ、原料残が多かったのでＤＡＳＴ
０．１２ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を追加して、室温で２
５分間、さらに０．０３ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を追加
して室温で１５分間反応を継続した。
【００２７】反応混合物に４％炭酸水素ナトリウム水溶
液３５０ｇ、クロロホルム３５０ｍＬを加えて震盪し、
塩化ナトリウム７０ｇを加えて再度震盪した上で静置、
分液した。水層はクロロホルム５０ｍＬで再度抽出し、
クロロホルム層は合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。ろ過、溶媒留去した後、カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル３５０ｇ、クロロホルム−メタノール＝３
０／１）で副生成物である既知化合物６，６−ジメチル
−８−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−６Ｈ−ピラ
ノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾー
ル０．３４ｇ（収率１７％）を除去し、さらにカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル３５０ｇ、酢酸エチル−
メタノール＝３０／１）で少量残存している原料と分離
することにより、題記化合物１．３６ｇ（収率６４％）
を無色カラメル状物質として得た。このカラメル１．３
０ｇをクロロホルム６．８ｇに溶解し、四塩化炭素１０
ｇを加えて冷蔵庫中に放置すると無色結晶１．０４ｇが
得られた。
液３５０ｇ、クロロホルム３５０ｍＬを加えて震盪し、
塩化ナトリウム７０ｇを加えて再度震盪した上で静置、
分液した。水層はクロロホルム５０ｍＬで再度抽出し、
クロロホルム層は合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。ろ過、溶媒留去した後、カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル３５０ｇ、クロロホルム−メタノール＝３
０／１）で副生成物である既知化合物６，６−ジメチル
−８−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−６Ｈ−ピラ
ノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾー
ル０．３４ｇ（収率１７％）を除去し、さらにカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル３５０ｇ、酢酸エチル−
メタノール＝３０／１）で少量残存している原料と分離
することにより、題記化合物１．３６ｇ（収率６４％）
を無色カラメル状物質として得た。このカラメル１．３
０ｇをクロロホルム６．８ｇに溶解し、四塩化炭素１０
ｇを加えて冷蔵庫中に放置すると無色結晶１．０４ｇが
得られた。
【００２８】融点：１０１〜１０５℃
液体クロマトグラフィーによる化学的純度分析：９９％
以上 〔分析条件〕反応追跡の条件と同じ（上述） 〔保持時間〕５．２分 光学活性液体クロマトグラフィーを用いた光学純度分
析：９９％ｅ．ｅ．以上 〔分析条件〕カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＣ（ＤＡ
ＩＣＥＬ）φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，溶離液：ヘキサ
ン−エタノール＝４／１，カラム温度：４０℃，流速：
０．５ｍＬ／ｍｉｎ，検出方法：ＵＶ（２５４ｎｍ）， 〔保持時間〕２４．２分 旋光度：〔α〕D 25＝８１．８°（ｃ＝０．５０６，メ
タノール） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３
Ｈ），１．５０（３Ｈ），１．６５〜２．７８（４
Ｈ），３．１１〜４．１１（４Ｈ），５．４４（１
Ｈ），７．００（１Ｈ），７．３３（１Ｈ）．
以上 〔分析条件〕反応追跡の条件と同じ（上述） 〔保持時間〕５．２分 光学活性液体クロマトグラフィーを用いた光学純度分
析：９９％ｅ．ｅ．以上 〔分析条件〕カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＣ（ＤＡ
ＩＣＥＬ）φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，溶離液：ヘキサ
ン−エタノール＝４／１，カラム温度：４０℃，流速：
０．５ｍＬ／ｍｉｎ，検出方法：ＵＶ（２５４ｎｍ）， 〔保持時間〕２４．２分 旋光度：〔α〕D 25＝８１．８°（ｃ＝０．５０６，メ
タノール） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３
Ｈ），１．５０（３Ｈ），１．６５〜２．７８（４
Ｈ），３．１１〜４．１１（４Ｈ），５．４４（１
Ｈ），７．００（１Ｈ），７．３３（１Ｈ）．
【００２９】実施例２
（＋）−シス−７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−
７−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）−６Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ−２，１，３
−オキサジアゾールの合成 （化合物〔(+)-
I〕） 出発原料を（＋）−トランス−７，８−ジヒドロ−６，
６−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−１
−ピロリジニル）−６Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ
−２，１，３−オキサジアゾール〔(+)-II〕２．１２ｇ
（６．９９ｍｍｏｌ）にかえ、実施例１と同様の方法で
無色カラメル状の題記化合物１．２８ｇ（収率６０％）
を得た。このうち１．１３ｇをクロロホルム５．０ｇに
溶解し、四塩化炭素５．０ｇを加えて冷蔵庫中晶析させ
ることにより無色の結晶０．８０２ｇを得た。
７−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）−６Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ−２，１，３
−オキサジアゾールの合成 （化合物〔(+)-
I〕） 出発原料を（＋）−トランス−７，８−ジヒドロ−６，
６−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−１
−ピロリジニル）−６Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ
−２，１，３−オキサジアゾール〔(+)-II〕２．１２ｇ
（６．９９ｍｍｏｌ）にかえ、実施例１と同様の方法で
無色カラメル状の題記化合物１．２８ｇ（収率６０％）
を得た。このうち１．１３ｇをクロロホルム５．０ｇに
溶解し、四塩化炭素５．０ｇを加えて冷蔵庫中晶析させ
ることにより無色の結晶０．８０２ｇを得た。
【００３０】融点：１０１〜１０４℃
液体クロマトグラフィーによる化学的純度分析 ９９％
以上 〔分析条件〕実施例１に同じ 〔保持時間〕５．２分 光学活性液体クロマトグラフィーを用いた光学純度分
析：９９％ｅ．ｅ．以上 〔分析条件〕実施例１に同じ 〔保持時間〕２２．７分
以上 〔分析条件〕実施例１に同じ 〔保持時間〕５．２分 光学活性液体クロマトグラフィーを用いた光学純度分
析：９９％ｅ．ｅ．以上 〔分析条件〕実施例１に同じ 〔保持時間〕２２．７分
【００３１】実施例３
（＋）−トランス−７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチ
ル−７−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−６Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ−２，１，
３−オキサジアゾールの合成 （化合物〔(+)-
II〕） （−）−シス−７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−
７−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）−６Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ−２，１，３
−オキサジアゾール〔(-)-I〕２９１ｍｇ（０．９５９
ｍｍｏｌ）をエタノール１．５０ｇに溶解し、氷冷下に
２０％水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍｇを加えた。反
応時間３時間の段階で題記化合物の種晶を加え、結晶化
させながら２２時間反応を行った後、５Ｎ塩酸２．４ｇ
を加えて反応を停止した。
ル−７−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−６Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ−２，１，
３−オキサジアゾールの合成 （化合物〔(+)-
II〕） （−）−シス−７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−
７−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）−６Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ−２，１，３
−オキサジアゾール〔(-)-I〕２９１ｍｇ（０．９５９
ｍｍｏｌ）をエタノール１．５０ｇに溶解し、氷冷下に
２０％水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍｇを加えた。反
応時間３時間の段階で題記化合物の種晶を加え、結晶化
させながら２２時間反応を行った後、５Ｎ塩酸２．４ｇ
を加えて反応を停止した。
【００３２】反応混合物に酢酸エチル１００ｍＬ、水８
５ｍＬ、塩化ナトリウム２０ｇを加えて震盪後、静置、
分液して酢酸エチル層を取った。水層は酢酸エチル２０
ｍＬで再抽出し、酢酸エチル層は合わせて無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去した後、無色結晶性
の残渣に酢酸エチル８．１ｇを加えて加熱、溶解させ、
放冷して室温に戻した後、冷蔵庫に移して晶析させた。
得られた結晶を吸引ろ過して取り、冷酢酸エチル１ｍＬ
で洗浄した後、乾燥して題記化合物１５４ｍｇ（収率５
３％）を無色結晶として得た。
５ｍＬ、塩化ナトリウム２０ｇを加えて震盪後、静置、
分液して酢酸エチル層を取った。水層は酢酸エチル２０
ｍＬで再抽出し、酢酸エチル層は合わせて無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去した後、無色結晶性
の残渣に酢酸エチル８．１ｇを加えて加熱、溶解させ、
放冷して室温に戻した後、冷蔵庫に移して晶析させた。
得られた結晶を吸引ろ過して取り、冷酢酸エチル１ｍＬ
で洗浄した後、乾燥して題記化合物１５４ｍｇ（収率５
３％）を無色結晶として得た。
【００３３】融点：２２９〜２３２℃
液体クロマトグラフィーによる化学的純度分析：９９％
以上 〔分析条件〕実施例１に同じ 〔保持時間〕５．８分 光学活性液体クロマトグラフィーを用いた光学純度分
析：９９％ｅ．ｅ．以上 〔分析条件〕実施例１に同じ 〔保持時間〕２０．９分
以上 〔分析条件〕実施例１に同じ 〔保持時間〕５．８分 光学活性液体クロマトグラフィーを用いた光学純度分
析：９９％ｅ．ｅ．以上 〔分析条件〕実施例１に同じ 〔保持時間〕２０．９分
【００３４】実施例４
実施例３の反応条件改良
（−）−シス−７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−
７−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）−６Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ−２，１，３
−オキサジアゾール〔(-)-I〕１５ｍｇを、塩化メチレ
ン２．５ｇに溶解し、氷冷下に２８％ナトリウムメトキ
シド（メタノール溶液）８６ｍｇを加えて撹拌した。３
０分後、５Ｎ塩酸０．２ｍＬを加えて反応を停止させ、
反応混合物の粗物を液体クロマトグラフィー（分析条件
は実施例１参照）を用いて分析したところ、目的の
（＋）−トランス−７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチ
ル−７−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−６Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ−２，１，
３−オキサジアゾール〔(+)-II〕の相対面積百分率が９
４％であった。
７−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）−６Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ−２，１，３
−オキサジアゾール〔(-)-I〕１５ｍｇを、塩化メチレ
ン２．５ｇに溶解し、氷冷下に２８％ナトリウムメトキ
シド（メタノール溶液）８６ｍｇを加えて撹拌した。３
０分後、５Ｎ塩酸０．２ｍＬを加えて反応を停止させ、
反応混合物の粗物を液体クロマトグラフィー（分析条件
は実施例１参照）を用いて分析したところ、目的の
（＋）−トランス−７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチ
ル−７−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−６Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ−２，１，
３−オキサジアゾール〔(+)-II〕の相対面積百分率が９
４％であった。
【００３５】参考例１
（−）−トランス−７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチ
ル−７−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−６Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ−２，１，
３−オキサジアゾールの合成 （化合物〔(-)-
II〕） （−）−トランス−７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチ
ル−７−ヒドロキシ−８−アミノ−６Ｈ−ピラノ〔２，
３−ｆ〕ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール〔(-)-
III〕１３．０ｇ（５５．３ｍｍｏｌ）をジメチルホル
ムアミド８８．４ｇに溶解し、ピリジン５．２５ｇ（６
６．４ｍｍｏｌ）を加えた後氷冷した。この溶液に４−
ブロモブチリルクロライド１１．３ｇ（６０．９ｍｍｏ
ｌ）を３０分間かけて滴下（内温は１０℃以下）し、滴
下終了後さらに３０分間反応させた〔（−）−トランス
−７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−７−ヒドロキ
シ−８−ｎ−（１−オキソ−４−ブロモブチル）アミノ
−６Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ−２，１，３−オ
キサジアゾールの合成〕。
ル−７−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−６Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ−２，１，
３−オキサジアゾールの合成 （化合物〔(-)-
II〕） （−）−トランス−７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチ
ル−７−ヒドロキシ−８−アミノ−６Ｈ−ピラノ〔２，
３−ｆ〕ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール〔(-)-
III〕１３．０ｇ（５５．３ｍｍｏｌ）をジメチルホル
ムアミド８８．４ｇに溶解し、ピリジン５．２５ｇ（６
６．４ｍｍｏｌ）を加えた後氷冷した。この溶液に４−
ブロモブチリルクロライド１１．３ｇ（６０．９ｍｍｏ
ｌ）を３０分間かけて滴下（内温は１０℃以下）し、滴
下終了後さらに３０分間反応させた〔（−）−トランス
−７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−７−ヒドロキ
シ−８−ｎ−（１−オキソ−４−ブロモブチル）アミノ
−６Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンゾ−２，１，３−オ
キサジアゾールの合成〕。
【００３６】次に、２８％ナトリウムメトキシド（メタ
ノール溶液）２２．７ｇ（１１８ｍｍｏｌ）を３０分間
かけて滴下（内温は１０℃以下）し、滴下終了後さらに
３０分間反応させた。３５％塩酸７．５０ｇを水１８０
ｇで希釈した溶液を別途調製しておき、反応混合物に１
時間かけて滴下（内温は２０℃以下）することによって
反応を停止させるとともに生成物を晶析させ、さらに３
時間氷冷した後、吸引ろ過して結晶をろ取した。結晶は
冷ジメチルホルムアミド−水（１：２）１４．２ｇで洗
浄後、冷水３０．０ｇでさらに洗浄し、減圧下乾燥させ
ると、題記化合物１４．３ｇ（収率８５％）が淡黄色結
晶として得られた。
ノール溶液）２２．７ｇ（１１８ｍｍｏｌ）を３０分間
かけて滴下（内温は１０℃以下）し、滴下終了後さらに
３０分間反応させた。３５％塩酸７．５０ｇを水１８０
ｇで希釈した溶液を別途調製しておき、反応混合物に１
時間かけて滴下（内温は２０℃以下）することによって
反応を停止させるとともに生成物を晶析させ、さらに３
時間氷冷した後、吸引ろ過して結晶をろ取した。結晶は
冷ジメチルホルムアミド−水（１：２）１４．２ｇで洗
浄後、冷水３０．０ｇでさらに洗浄し、減圧下乾燥させ
ると、題記化合物１４．３ｇ（収率８５％）が淡黄色結
晶として得られた。
【００３７】液体クロマトグラフィーによる化学的純度
分析：９７．６％ 〔分析条件〕実施例１に同じ 〔保持時間〕５．８分 光学活性液体クロマトグラフィーを用いた光学純度分
析：９９％ｅ．ｅ．以上 〔分析条件〕実施例１に同じ 〔保持時間〕１８．８分
分析：９７．６％ 〔分析条件〕実施例１に同じ 〔保持時間〕５．８分 光学活性液体クロマトグラフィーを用いた光学純度分
析：９９％ｅ．ｅ．以上 〔分析条件〕実施例１に同じ 〔保持時間〕１８．８分
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ｃ０７Ｄ 271:00
311:00）
(72)発明者 迫田 良三
千葉県船橋市坪井町722番地１ 日産化学
工業株式会社中央研究所内
Claims (4)
- 【請求項１】 式〔(+)-I〕又は〔(-)-I〕で表されるピ
ラノベンゾオキサジアゾール化合物の光学活性体。 【化１】 - 【請求項２】 式〔(+)-II〕又は式〔(-)-II〕で表され
るピラノベンゾオキサジアゾール化合物の光学活性体に
ジ（C1〜C4）アルキルアミノサルファートリフルオライ
ドを反応させることを特徴とする〔(+)-I〕又は〔(-)-
I〕で表される請求項１記載の化合物の製造法。 【化２】 - 【請求項３】 式〔(+)-II〕又は式〔(-)-II〕で表され
るピラノベンゾオキサジアゾール化合物の光学活性体に
ジ（C1〜C4）アルキルアミノサルファートリフルオライ
ドを反応させ、さらに塩基を反応させることを特徴とす
る式〔(-)-II〕又は式〔(+)-II〕で表されるピラノベン
ゾオキサジアゾール化合物の製造法。 - 【請求項４】 式〔(+)-I〕又は式〔(-)-I〕で表される
ピラノベンゾオキサジアゾール化合物に塩基を反応させ
ることを特徴とする式〔(-)-II〕又は式〔(+)-II〕で表
されるピラノベンゾオキサジアゾール化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18471791A JPH0525180A (ja) | 1991-07-24 | 1991-07-24 | 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール化合物及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18471791A JPH0525180A (ja) | 1991-07-24 | 1991-07-24 | 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール化合物及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0525180A true JPH0525180A (ja) | 1993-02-02 |
Family
ID=16158136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18471791A Pending JPH0525180A (ja) | 1991-07-24 | 1991-07-24 | 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール化合物及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0525180A (ja) |
-
1991
- 1991-07-24 JP JP18471791A patent/JPH0525180A/ja active Pending
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