KR20080031936A - 빌다글립틴의 염 - Google Patents

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salts
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crystalline
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장-루이 레베르
에드윈 버나드 빌하우어
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 빌다글립틴 (LAF237)의 신규한 염 형태, 즉 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘의 신규한 염 형태에 관한 것이다.
빌다글립틴 염, (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 염, 인슐린-비의존성 당뇨병

Description

빌다글립틴의 염 {SALTS OF VILDAGLIPTIN}
본 발명은 빌다글립틴 (vildagliptin; LAF237)의 신규한 염 형태, 즉 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘의 신규한 염 형태에 관한 것이다.
WO-A-00/34241은, N-치환-2-시아노피롤리딘이 DPP-IV의 억제제이며, 따라서 상기 화합물이 인슐린-비의존성 당뇨병, 관절염, 비만증, 골다공증, 및 글루코스 내성 손상의 또다른 증상들의 치료에 있어서 유용함을 교시한다. N-치환-2-시아노피롤리딘은 유리 염기 또는 산 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 하나의 특정 화합물은 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 ("빌다글립틴" 또는 "LAF237")이다.
본원에서 임의의 문헌이 인용되는 경우, 그 문헌이 적절한 선행 기술이거나 본 출원의 모든 청구 범위의 특허성을 위해 고려되는 자료임이 인정되는 것은 아니다. 임의 문헌의 내용 또는 날짜에 대한 모든 기술은 출원 당시에 출원인이 입수할 수 있는 정보에 기초하지만, 그 기술의 정확성이 인정되는 것은 아니다.
<발명의 요약>
본 발명은 빌다글립틴 (LAF237)의 신규한 염 형태, 즉 (S)-1-[(3-히드록시- 1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘의 신규한 염 형태에 관한 것이다. 본 발명의 제1 측면은 빌다글립틴의 산 부가염 또는 그의 염 혼합물이다. 상기 산은 임의의 제약상 허용되는 산일 수 있고, 산 부가염의 예로는 4-아세트아미도벤조에이트, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 4-아미노살리실레이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카르보네이트, 신나메이트, 시트레이트, 시클라메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 2,2-디클로로아세테이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄-1,2-디술포네이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 갈락타레이트, 젠티세이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌-1,5-디술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 오로테이트, 옥살레이트, 2-옥소글루타레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피돌레이트 (L-피로글루타메이트), 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 세바케이트, 수소 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 수소 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 다염기성 산의 경우, 예를 들어 수소술페이트, 수소말로네이트, 수소푸 마레이트, 수소말레이트, 수소말레에이트, 수소타르트레이트 및 수소갈락타레이트의 경우와 같이 1개 또는 (예를 들어, 시트레이트의 경우) 2개의 양성자가 분리되는 산뿐 아니라, 모든 산성 양성자가 분리되는 산이 포함된다.
개시된 염의 특정 실시양태에서, 염은 히드로클로라이드, 메탄술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 시트레이트, 락테이트 또는 아세테이트 중 하나 이상에 속하지 않는다.
한 실시양태에서, 산 및 빌다글립틴의 화학량비가 실질적으로 1:1인 빌다글립틴의 산 부가염이 제공된다. 상기 산은 일염기성 또는 다염기성의 산일 수 있고, 예시적인 다염기성 산은 이염기성 또는 삼염기성 산이다.
또한, 본 발명은 실질적으로 단일 탈양성자화된 다염기성 산과의 빌다글립틴의 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 빌다글립틴의 히드로클로라이드, 술페이트 또는 디카르복실레이트 (예를 들어, 푸마레이트 또는 말로네이트) 염을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 빌다글립틴의 카르복실산 염이 제공된다. 이들 염의 한 군에서, 산은 2개 이상의 카르복실산 기를 갖는 폴리카르복실산이다. 제1 아군에서, 이러한 염에서의 폴리카르복실산은, 예를 들어 빌다글립틴 및 디카르복실산의 화학량비가 1:1인 디카르복실산 염의 경우와 같이, 실질적으로 단일 탈양성자화된다. 제2 아군에서, 다염기성 카르복실산 및 빌다글립틴의 화학량비는 산에 있는 카르복실산 기의 개수와 관계 없이 실질적으로 1:1이다.
본 발명의 또다른 측면은 치료적 사용을 위한 본 발명의 염이다.
본 발명의 또다른 측면은 본 발명의 염 및 임의로, 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 제제이다.
본 발명의 또다른 측면은 본 발명의 염 및 치료제를 포함하는, 치료시 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의 생성물, 즉 조합 생성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 인슐린-비의존성 당뇨병, 관절염, 비만증, 동종이식 거부증, 칼시토닌-골다공증, 심부전, 글루코스 대사 손상 또는 글루코스 내성 손상, 신경퇴행성 질환, 심혈관 또는 신장 질환, 및 신경퇴행성 또는 인지 장애, 고혈당증, 인슐린 내성, 지질 장애, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 아테롬성 동맥경화증, 혈관 재협착, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 췌장염, 망막병증, 신장병증, 신경병증, X 증후군, 난소 안드로겐과다혈증 (다낭성 (polycystic) 난소 증후군), 제2형 당뇨병, 성장 호르몬 결핍, 호중구감소증, 뉴런 장애, 종양 전이, 양성 전립선 비대증, 치은염, 고혈압 및 골다공증으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 본 발명의 염의 용도이다.
본 발명의 또다른 측면은 진정성 (sedative) 또는 항불안성 효과를 생성하거나, 수술후 이화작용의 변화 또는 스트레스에 대한 호르몬 반응을 감쇠시키거나, 심근 경색 후의 사망률 및 이환률을 감소시키거나, 고지질혈증 또는 관련 증상을 조절하거나, VLDL, LDL 또는 Lp(a) 수준을 저하시키기 위한 의약을 제조하기 위한, 본 발명의 염의 용도이다.
본 발명의 또다른 측면은 치료 유효량의 본 발명의 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은
i) 빌다글립틴 및 제약상 허용되는 산을 포함하는 용액을 형성하는 단계,
ii) 염의 결정화를 유도하는 단계, 및
iii) 결정질의 빌다글립틴 염을 회수하는 단계
를 포함하는, 결정질 형태의 본 발명의 염을 제조하는 방법이다.
상기 방법의 실시양태에서, 빌다글립틴 및 산의 화학량비는 1:1이다. 예시적인 염은 상기 기재된 바와 같고, 예를 들어 산은 염산, 황산 또는 디카르복실산일 수 있다. 디카르복실산은 바람직하게는 말론산 또는 푸마르산이다 (즉, 염은 바람직하게는 각각 말로네이트 또는 푸마레이트임).
본 발명의 염, 또는 그의 비결정질 형태, 결정질 형태, 용매화물, 수화물 및 다형적 (polymorphous) 형태는 유기 염기와 비교시, 유리하게는 하나 이상의 개선된 성질을 갖는다.
본 발명에 따른 결정질 염은 유기 염기보다 안정하며 품질이 우수할 수 있고, 또한 저장 및 유통 동안에도 마찬가지이다.
또한, 본 발명에 따른 결정질 염 및 비결정질 염은 물에서의 해리도가 높아서 실질적으로 개선된 수용해도를 가질 수 있다. 한편으로는 용해 과정이 보다 신속하게 진행되고 다른 한편으로는 이러한 용액에 필요한 물의 양이 더 적기 때문에 상기 특성은 유익하다. 또한, 본 발명의 염은 고상 투여형의 경우에 염 또는 염 수화물의 증가된 생물학적 이용률을 달성할 수 있다.
특정 염 또는 특정 염 수화물의 개선된 물리화학적 특성은, 제약 활성 물질로서 제조되는 경우, 그리고 생약 제제를 제조, 저장 및 사용하는 경우 모두에서 매우 중요하다. 이러한 방식으로, 물리적 파라미터의 개선된 일정성으로부터 출발하여, 제제의 상당한 고품질이 보장될 수 있다. 또한, 염 또는 염 수화물의 높은 안정성은, 후처리 동안 보다 간단한 공정 단계들이 수행되도록 함으로써 경제적 이점을 얻을 수 있는 가능성을 제공한다. 특정 염 수화물은 높은 결정도를 갖기 때문에, 분석 방법, 특히 각종 X선 방법을 선택하여 이용할 수 있고, 이에 따라 이들의 방출 여부에 대한 간단명료한 분석이 가능해진다. 상기 인자도 제조, 저장 및 환자로의 투여 동안 활성 물질 및 그의 생약 형태의 품질에 있어서 매우 중요하다. 또한, 생약 제제 중의 활성 성분을 안정화시키기 위한 복잡한 조건이 피해질 수 있다.
건조, 체질 (sieving), 분쇄와 같은 물리적-화학적 절차, 및 제약학적 부형제와 함께 수행되는 생약 공정, 즉 혼합 공정, 과립화, 분무 건조, 정제화에 있어서 순수한 활성 물질의 품질을 위한 중요한 특징부는, 해당 환경의 온도 및 상대 습도에 따른 활성 물질의 수분 흡수 또는 수분 손실이다. 특정 제제의 경우, 부형제와 함께 물론 유리수 및 결합수가 도입되고/거나 각 제제화 공정과 관련된 이유로 물이 가공물 덩어리 (process mass)에 첨가된다. 이러한 방식으로, 제약 활성 물질을 다양한 활성 온도 (부분 증기압)에 따라 다소 장기간에 걸쳐 유리수에 노출시킨다. 본 발명의 염은 측정가능한 수분 흡수량 또는 손실량이 전혀 나타나지 않 는다는 점에서 유익할 수 있다. 상기 특성은 화합물 제조의 최종 단계, 및 실질적으로 각종 투여형의 모든 생약 공정 단계에서 중요하다. 이와 같은 탁월한 안정성은 활성 성분의 일정한 이용률을 통해 환자들에게 유사한 수준으로 이익을 제공한다.
또한, 본 발명의 염은 유리 염기 형태에 비해 개선된 용해 또는 압축 경도 프로파일을 가질 수 있다. 상기 염은 그의 유리한 결정도로 인해, 직접 압축하여 상응하는 정제 제제를 형성하기에 적합할 수 있다. 정제 형태에서도 개선된 용해 프로파일이 가능할 수 있다.
또한, 본 발명의 염은 개선된 약동학 프로파일을 가질 수 있고, 구체적으로 상기 염은 특히, 디펩티딜 펩티다아제 IV 효소의 24시간 억제를 유지하거나, 24시간에 걸쳐 디펩티딜 펩티다아제 IV 효소의 90％ 또는 95％ 이상의 억제율을 유지하는 데 적합하다. 따라서, 본 발명의 염은 특히, 환자에게 1일 1회 투여되는 제약 단위 투여형, 예를 들어 정제를 개발하는 데 적합할 수 있다. 따라서, 빌다글립틴에 대한 AUC0-24 (0시간부터 24시간까지 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적 [ng×hr/mL]) 및/또는 Cmax (최대 혈장 농도)가 개선될 수 있고 1일 1회 투여용 제약 단위 투여형에 적합할 수 있다.
또한, 본 발명의 염은, 추가의 활성 성분을 포함하는 제제 중에 함유된 경우에 개선된 안정성을 가질 수 있다. 또한, 상기 염은 추가 활성 성분의 분해를 방지하거나 감소시킨다는 장점을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 염은 조합 요법 에서 특히 유용하고, 추가의 활성 성분, 예를 들어 제2 항당뇨제, 예를 들어 메트포르민 (metformin), 피오글리타존 (pioglitazone) 또는 로시글리타존 (rosiglitazone), 또는 항고혈압제, 예를 들어 발사르탄 (valsartan)을, 임의로 스타틴, 예를 들어 심바스타틴 (simvastatin) 또는 프라바스타틴 (pravastatin)과 함께 포함하는 제제의 제조에 있어서 특히 유용하다.
또한, 상기 염은, 당업계에 공지된 화합물보다 효능이 보다 높고, 독성이 더 약하고, 보다 장시간 작용하고, 보다 넓은 범위의 활성을 갖고, 효력이 보다 높고, 더 적은 부작용을 생성하고, 보다 쉽게 흡수되거나, 또는 당업계에 공지된 화합물에 비해 또다른 유용한 약리학적 특성을 갖는다는 장점을 가질 수 있다. 또한, 이러한 장점들은 특히, 추가의 활성 성분, 예를 들어 제2 항당뇨제, 예를 들어 메트포르민, 피오글리타존 또는 로시글리타존, 또는 항고혈압제, 예를 들어 발사르탄이, 임의로 스타틴과 조합되어 사용되는 조합 요법 동안 나타날 수 있다.
보호 범위는, 본 발명의 화합물을 실제로 함유하는지 여부에 관계 없이, 그리고 상기 화합물이 치료 유효량으로 함유되었는지 여부에 관계 없이, 본 발명의 화합물을 함유하거나 함유한다고 주장되는 모조 또는 부정 제품을 포괄한다. 따라서, 패키지가 본 발명의 특정 생성물 또는 제약 제제를 함유하고 있음을 나타내는 설명서 또는 지침서, 및 이러한 제제 또는 특정 생성물 자체이거나 이들을 포함하는 (또는, 이러한 제제 또는 특정 생성물 자체임을 주장하거나 이들을 포함하는) 제품을 포함하는 패키지가 보호 범위에 포함된다.
본 명세서에 기재된 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위 전반에 걸쳐, 문맥 상 달리 요구되지 않는다면, 단수형은 복수형을 포함한다. 특히, 본 명세서에서 부정 관사가 사용된 경우, 문맥상 달리 요구되지 않는다면 단수형뿐 아니라 복수형도 고려되는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 특정 측면, 실시양태 또는 실시예와 관련하여 기술된 특징부, 정수, 특징, 화합물, 화학 잔기 또는 기는 이들이 임의의 여타 측면, 실시양태 또는 실시예에 부적합하지 않다면, 상기 임의의 여타 측면, 실시양태 또는 실시예에도 적용될 수 있는 것으로 이해해야 한다.
본 명세서에 기재된 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위 전반에 걸쳐, "포함하다" 및 "함유하다"란 용어 및 이들 용어의 변형, 예를 들어 "포함하는" 및 "포함된다"란, "포함하나 이로써 제한되지는 않음"을 의미하고, 그밖의 잔기, 첨가제, 성분, 정수 또는 구간을 제외하(려)는 것은 아니다.
본 개시의 추가적인 측면 및 실시양태는 하기 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에서 설명된다.
다음 용어 및 약어가 본 명세서에서 사용된다.
본원에서 사용된 "본 발명의 염"이란 용어에는 상기 염의 비결정질 형태, 결정질 형태, 용매화물, 수화물 및 다형적 형태가 포함된다.
본원에서 사용된 "결정질 형태"란 용어에는 무수 결정질 형태, 부분 결정질 형태, 결정질 형태들의 혼합물, 수화물 결정질 형태 및 용매화물 결정질 형태에 대한 언급이 포함된다.
본원에서 사용된 "수화물"이란 용어는, 1개 이상의 물 분자를 3차원적 주기적 배열로 함유하는 결정질 형태를 의미한다.
본원에서 사용된 "용매화물"이란 용어는, 1개 이상의 용매 분자를 3차원적 주기적 배열로 함유하는 결정질 형태를 의미한다.
"본 발명의 화합물"이란 용어는 본 발명의 염을 의미한다.
본원에서 사용된 "제약상 허용되는"이란 용어는 정상적인 의학적 판단의 범주 내에서 지나친 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 그밖의 문제 또는 합병증이 없이 합리적인 이익/위험 비율에 상응하게 인간 또는 동물의 조직에 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 의미한다.
빌다글립틴의 합성 방법은 WO-A-00/34241에 기재되어 있고, 상기 문헌의 내용은 이 거명을 통해 본원에 포함된다.
또한, 본원에서 본 발명에 따른 염이 언급되는 경우, 상기 염은 적절하고 유리한 경우, 상응하는 용매화물 (예를 들어, 수화물) 및 다형적 변형, 및 비결정질 형태를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 염 혼합물은 (i) 다양한 음이온으로부터의 단일 염 형태, 또는 (ii) 예를 들어, 덩어리 (conglomerate) 형태로 존재하는, 단일 염 형태들의 혼합물이다.
본 발명의 염은 예를 들어, 95％ 초과, 바람직하게는 98％ 초과, 보다 바람직하게는 99％ 초과의 순도를 갖는, 단리되고 본질적으로 순수한 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 염의 거울상이성질체 순도는 바람직하게는 98％ 초과, 보다 바람직하게는 99％ 초과이다.
상기 염은 결정질, 부분 결정질, 비결정질 또는 다형적 형태일 수 있다. 빌다글립틴의 말로네이트 및 푸마레이트 염 형태가 특히 바람직하다. 통상적으로, 본 발명의 염에서의 화학량비는 1:1이다.
상기 염은 건조 상태일 수 있다. 실시양태에서, 상기 염은 무수 염이다.
상기 염은 용매화물 또는 수화물의 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 염의 용매화물 및 수화물은 각각, 예를 들어 헤미-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-용매화물 또는 수화물로서 존재할 수 있다. 결정화에 사용되는 용매, 예를 들어 알콜, 특히 메탄올, 에탄올, 알데히드, 케톤, 특히 아세톤, 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트는 결정 격자 내에 매립될 수 있다. 일반적으로, 선택된 용매 또는 물이 결정화 및 후속의 공정 단계에서 용매화물 또는 수화물을 생성하거나 유리 염기를 바로 생성하는 정도는 예측될 수 없고, 공정 조건들의 조합, 및 유리 화합물과 선택된 용매 (특히, 물) 사이의 다양한 상호작용에 따라 달라진다. 염, 용매화물 및 수화물의 형태, 및 상응하는 염 용매화물 또는 염 수화물 형태의 생성된 결정질 또는 비결정질 고체 각각의 안정성은 실험에 의해 측정되어야 한다. 따라서, 이러한 환경 하에서는 다양한 결정질 고체 및 다양한 비결정질 물질이 생성될 수 있기 때문에, 생성된 고체의 화학 조성 및 분자들의 화학량론적 비율에만 집중하는 것은 불가능하다.
결정 구조의 물 분자들은 강력한 분자간 힘에 의해 결합되고, 따라서 부분적으로는 매우 안정한 결정의 구조 형성에 필수적인 요소에 해당하기 때문에, 염 수화물을 상응하는 수화물로 기술하는 것이 바람직할 수 있다. 그러나, 물 분자는 다소 약한 분자간 힘에 의해 결합된 특정 결정 격자 형태로도 존재할 수 있다. 이러한 분자는 결정 구조의 형성 동안 일체화되나, 에너지적 효과는 적다. 일반적으로, 비결정질 고체 중의 수분 함량은 결정질 수화물에서와 같이 명확하게 측정될 수 있으나, 건조 및 주위 조건에 대해 매우 의존적이다. 한편, 안정한 수화물의 경우에는 제약 활성 물질과 물 사이에 명확한 화학량론적 비율이 존재한다. 수많은 경우에서, 상기 비율이 화학량론적 값을 완전하게 충족시키지는 못하며, 통상적으로 특정한 결정 결함으로 인해 이론치에 비해 낮은 값에 접근하게 된다. 약결합수의 경우, 유기 분자 대 물 분자의 비율은 예를 들어, 2-, 3- 또는 4-수화물에 걸쳐 상당한 정도로 달라질 수 있다. 한편, 비결정질 고체의 경우, 물의 분자 구조 분류는 화학량론적 분류가 아니지만, 상기 분류가 우연적으로 오직 화학량론적 분류일 수도 있다. 일부 경우에서는, 층 구조가 형성되어, 매립된 물 분자들이 정해진 형태로 측정될 수 없기 때문에 물 분자의 정확한 화학량론을 분류하는 것은 불가능하다.
따라서, 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 고상 물리적 특성에 관한 것이다. 이러한 특성은, 본 발명의 화합물이 고체 형태로 얻어지는 조건의 제어에 따른 영향을 받을 수 있다. 고상 물리적 특성에는 예를 들어, 분쇄된 고체의 유동성이 포함된다. 유동성은 의약품으로 가공되는 동안 물질의 취급 용이성에 영향을 미친다. 분말화된 화합물의 입자들이 용이하게 서로를 지나 유동하지 않는 경우, 제제 전문가는 정제 또는 캡슐 제제의 개발에 있어서 상기 사실을 고려해야 하며, 콜로이드성 규소 디옥시드, 탈크, 전분 또는 3염기성 칼슘 포스페이트와 같은 활택제의 사용이 필요할 수 있다.
제약 화합물의 또다른 중요한 고상 특성은 수성 유체에서의 용해 속도 및 약물의 생체이용률이다. 환자의 위액에서의 활성 성분의 용해 속도는, 경구 투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도에 대해 상한을 부여하기 때문에 치료학적으로 중요할 수 있다.
예를 들어, 상기 약물의 결정질 형태들 또는 비결정질 형태들이 상이한 경우, 이들은 용해 속도 및 생체이용률과 같은 제약상 중요한 특성에 있어서 실질적인 차이를 가질 수 있다. 마찬가지로, 결정들 또는 비결정질 형태들이 상이한 경우, 이들의 가공 특성, 예를 들어 함수성 (hydroscopicity), 유동성 등이 상이할 수 있고, 이는 상업적 제조를 위한 활성 약제로서의 적합성에 영향을 미칠 수 있다.
또한, 용해 속도는 시럽, 엘릭시르 (elixir) 및 여타 액상 의약의 제제화에서 고려할 점이다. 또한, 화합물의 고상 형태는 압축시의 거동 및 저장 안정성에 영향을 미칠 수 있다.
이러한 실제적인 물리적 특성은, 물질의 특정한 다형적 형태를 정의하는 단위 셀 내 분자들의 배열 및 배향으로부터 영향을 받는다. 다형적 형태는 비결정질 물질 또는 또다른 다형적 형태와 상이한 열적 거동을 나타낼 수 있다. 열적 거동은 실험실에서 모세관 융점 방법, 열중량 분석법 (TGA) 및 시차 주사 열량 측정법 (DSC)과 같은 기술에 의해 측정되고, 특정한 다형적 형태를 다른 것들과 구별하는 데 이용될 수 있다. 또한, 특정한 다형적 형태는, 분말 X선 결정법, 고상 3C NMR 분광법 및 적외선 분광법에 의해 검출될 수 있는 뚜렷한 분광 특성을 나타낼 수 있다. 결정질 형태의 특성 분석에 이용되는 방법은 IR법, X선 분말 회절법, 융점점 측정법이다.
본 발명의 결정질 형태는 X선 회절법 및/또는 적외선 분광법, 또는 당업계에 공지된 여타 임의의 방법에 의해 식별 및 구별될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 약 15.0°, 17.6°, 18.2° 및 19.9°+/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖거나, 약 6.7°, 13.5°, 15.0°, 16.1°, 17.1°, 17.6°, 17.8°, 18.2°, 19.9°, 20.5°, 22.2° 및 22.4° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖고, 바람직하게는 약 6.7°, 13.5°, 15.0°, 16.1°, 17.1°, 17.6°, 17.8°, 18.2°, 19.9°, 20.5°, 22.2°, 22.4°, 24.5°, 24.8°, 25.4°, 26.7°, 27.1° 및 27.9° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 빌다글립틴의 히드로클로라이드 염이다. 본 발명의 또다른 실시양태는, 도 1에 본질적으로 도시된 바와 같은 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 빌다글립틴의 히드로클로라이드 염이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 약 8.5°, 16.3°, 17.1° 및 22.3° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖거나, 약 7.3°, 8.5°, 12.8°, 13.9°, 15.2°, 15.4°, 16.3°, 17.1°, 18.6°, 18.9°, 19.7°, 20.4°, 22.3° 및 23.9°,+/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖고, 바람직하게는 약 4.2°, 7.3°, 8.5°, 11.25°, 12.8°, 13.9°, 15.2°, 15.4°, 16.3°, 17.1°, 18.6°, 18.9°, 19.7°, 20.4°, 22.3°, 23.9°, 24.6° 및 25.8° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 빌다글립틴의 수소 푸마레이트 염이다. 본 발명의 또다른 실시양태는, 도 4에 본질적으로 도시된 바와 같은 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 빌다글립틴의 수소 푸마레이트 염이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 약 7.3°, 16.6°, 18.2° 및 21.8° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖거나, 약 7.3°, 14.5°, 15.2°, 16.6°, 18.2°, 20.0°, 20.5°, 21.8°, 23.1°, 23.4° 및 23.6° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖고, 바람직하게는 약 7.3°, 14.5°, 15.2°, 16.6°, 18.2°, 19.6°, 20.0°, 20.5°, 21.8°, 23.1°, 23.4°, 23.6°, 26.3° 및 27.9° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 빌다글립틴의 수소 술페이트 염이다. 본 발명의 또다른 실시양태는, 도 2에 본질적으로 도시된 바와 같은 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 빌다글립틴의 수소 술페이트 염이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 약 7.1°, 17.7°, 19.9° 및 21.6°+/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖거나, 약 7.1°, 14.1°, 16.8°, 17.7°, 18.0°, 19.9°, 21.6°, 23.1° 및 24.3°+/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖고, 바람직하게는 약 7.1°, 14.1°, 16.3°, 16.8°, 17.7°, 18.0°, 19.9°, 20.1°, 21.4°, 21.6°, 23.1°, 24.3°, 27.8° 및 29.4° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 빌다글립틴의 수소 술페이트 염이다. 본 발명의 또다른 실시양태는, 도 3에 본질적으로 도시된 바와 같은 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 빌다글립틴의 수소 술페이트 염이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 약 15.1°, 17.0°, 17.3°, 17.8° 및 21.0° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖거나, 약 7.1°, 8.8°, 10.4°, 12.0°, 14.3°, 15.1°, 17.0°, 17.3°, 17.8°, 18.6°, 19.0°, 21.0°, 22.0°, 22.9°, 23.3°, 24.5°, 25.0° 및 28.4° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖고, 바람직하게는 약 7.1°, 8.8°, 10.4°, 12.0°, 14.3°, 15.1°, 16.0°, 17.0°, 17.3°, 17.8°, 18.6°, 19.0°, 19.7°, 21.0°, 21.5°, 22.0°, 22.9°, 23.3°, 24.5°, 25.0°, 26.2°, 26.6°, 28.0°, 28.4° 및 31.7° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 빌다글립틴의 수소 말로네이트 염이다. 본 발명의 또다른 실시양태는, 도 5에 본질적으로 도시된 바와 같은 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 빌다글립틴의 수소 말로네이트 염이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 도 1, 2, 3, 4 및 5, 및 표 1에 제공된 (실질적으로 도시된 바와 같은) X선 분말 패턴을 특징으로 하는 빌다글립틴의 결정질 형태에 관한 것이다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 결정질 형태는 X선 회절법에 의해 특성 분석될 수 있다. X선 회절 패턴은 특정한 결정질 형태에 대해 독특하다. 각 결정질 형태는, 2θ 각, d-간격 값 및 상대 피크 강도로 표현될 수 있는 독특한 회절 피크 군을 갖는 회절 패턴을 나타낸다. 2θ 회절각 및 상응하는 d-간격 값은 X선 분말 회절 패턴에서 각종 피크의 위치를 나타낸다. d-간격 값은, 당업자에게 잘 알려져 있는 방정식인 브래그 (Bragg) 방정식을 이용하여, 관측된 2θ 각 및 구리 K(al) 파장으로부터 계산한다.
회절계는 X선 공급원의 각에 대해 회절된 X선 강도 (초 당 카운트 수, cps)를 측정한다. 오직 결정질 샘플의 경우에만 잘 정의된 각에서 회절되고, 따라서 결정질 형태의 성질에 따라 날카로운 (sharp) 피크가 관측된다. 각 형태는 독특한 회절 패턴을 생성할 것이다. 피크의 강도는 입자의 크기 및 형태에 따라 달라지고, 따라서 피크 강도는 결정질 형태가 아닌 배치 (batch)에 따른 특성이다. 회절 피크 (패턴)는 분자 내에 있는 각 원자의 위치를 정의하고, 주어진 결정계의 결정 대칭성 및 공간 군을 정의한다.
사용되는 회절계의 종류, 분석자 및 샘플 제조 기술에 기초하여, 관측된 2θ 각 또는 d-간격 값에서 약간의 편차가 예상됨을 명심해야 한다. 상대 피크 강도의 경우에는 더 큰 편차가 예상된다.
화합물의 정확한 결정질 형태의 식별은 관측된 2θ 각에 우선적으로 기초해야 하며, 상대 피크 강도에는 중요성을 두지 않는다. 2θ 각 및 d-간격의 할당시 어느 정도의 오차가 발생할 수 있기 때문에, 특정한 결정질 형태를 식별하기 위한 X선 분말 회절 패턴의 바람직한 비교 방법은, 공지된 X선 분말 회절 패턴 형태 위에 미지의 X선 분말 회절 패턴 형태를 겹쳐보는 것이다.
2θ 각 또는 d-간격 값은 결정질 형태의 1차적인 식별 방법이지만, 5개의 상대 피크 강도를 비교하는 것도 바람직할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 상대 피크 강도는 사용되는 회절계의 종류 및 분석자의 샘플 제조 기술에 따라 달라질 수 있다. 피크 강도는 가장 강력한 피크의 피크 강도를 기준으로 한 강도로서 보고된다. 피크 강도는 품질 제어에 유용하나, 결정질 형태 식별에는 이용되어서는 안 된다.
X선 회절법은 고체 혼합물 중의 결정질 형태 및/또는 비결정질 형태의 상대량을 정량적으로 측정하기 위한 편리하고 실용적인 수단을 제공한다. 혼합물 중의 주어진 화합물의 회절 피크 강도가 혼합물 중의 상응하는 분말의 분율에 비례하기 때문에, X선 회절법은 정량적 용도에 적합할 수 있다. 미지의 조성물의 경우, 결정질 화합물의 조성 (％)이 측정될 수 있다.
고체 분말 형태의 화합물에 대한 측정이 수행되는 것이 바람직하다. 미지의 조성물의 X선 분말 회절 패턴을, 순수한 결정질 형태를 함유하는 공지된 정량적 표준과 비교하여, 결정질 형태의 ％ 비율을 확인할 수 있다. 이는 미지의 고체 분말 조성물의 회절 패턴으로부터의 피크 상대 강도를, 순수한 공지 샘플의 X선 회절 패턴으로부터 유래된 캘리브레이션 곡선과 비교함으로써 수행될 수 있다. 순수한 결정질 샘플로부터의 가장 강력한 피크에 대한 X선 분말 회절 패턴을 기초로 하여 곡선을 캘리브레이션할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 170 ℃ +/- 4 ℃의 융점 (예를 들어, 시차 주사 열량 측정 (DSC) 방법에 의해 얻어짐; 10 K/분)을 특징으로 하는, 결정질 형태의 빌다글립틴의 말로네이트 염에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 130 ℃ 및 196 ℃ +/- 4 ℃의 융점 (예를 들어, 시차 주사 열량 측정 (DSC) 방법에 의해 얻어짐; 10 K/분)을 특징으로 하는, 결정질 형태의 빌다글립틴의 술페이트 염 (I)에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 164 ℃ +/- 4 ℃의 융점 (예를 들어, 시차 주사 열량 측정 (DSC) 방법에 의해 얻어짐; 10 K/분)을 특징으로 하는, 결정질 형태의 빌다글립틴의 푸마레이트 염에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 234 ℃ +/- 4 ℃의 융점 (예를 들어, 시차 주사 열량 측정 (DSC) 방법에 의해 얻어짐; 10 K/분)을 특징으로 하는, 결정질 형태의 빌다글립틴의 히드로클로라이드 염에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 191 ℃ +/- 4 ℃의 융점 (예를 들어, 시차 주사 열량 측정 (DSC) 방법에 의해 얻어짐; 10 K/분)을 특징으로 하는, 결정질 형태의 빌다글립틴의 술페이트 염 (II)에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 ... ℃ +/- 4 ℃의 융점 (예를 들어, 시차 주사 열량 측정 (DSC) 방법에 의해 얻어짐; 10 K/분)을 특징으로 하는, 결정질 형태의 빌다글립틴의 브로마이드 염에 관한 것이다.
시차 주사 열량 측정 (DSC) 곡선은 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) 또는 메틀러 (Mettler) 시스템을 통해 기록된다. 분말은 DSC 온도기록도 (thermogram) (DSC 방법, 2 ℃/분)에서 물질의 융점에 상응하는 147 ℃ +/- 4 ℃에서 전이 상태를 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 X선 회절 패턴 및 DSC 융점을 실질적인 특징으로 하는, 본원에 기재된 결정질 형태의 빌다글립틴의 염에 관한 것이다.
합성
본 발명의 염은 유리 염기로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 빌다글립틴의 유리 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 산 및 빌다글립틴은 원하는 화학량론적 비율, 예를 들어 1:1로 배합된다. 수많은 경우에서, 비-수성 매질, 예를 들어 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 사용된다. 특정 용매로는 전체 또는 부분 수혼화성의 유기 용매, 예를 들어 알칸올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올; 아세톤; 메틸 에틸 케톤; 아세토니트릴; DMF; DMSO가 언급될 수 있다. 특정 경우에서, 상기 용매는 알콜, 예를 들어 알칸올을, 임의로 물과 함께 포함한다. 예시적인 용매는 메탄올, n-부탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이다. 일부 실시양태에서, 유기 용매, 예를 들어 본 단락에 앞서 기재된 알콜은 실질적으로 무수 상태이다.
따라서, 본 발명에 따른 염 또는 염 수화물은, 예를 들어 유리 염기 형태의 빌다글립틴을, 각 음이온에 상응하는 산으로 중화시킴으로써 얻어질 수 있다. 이러한 염은 결정화될 수 있거나 결정화되도록 유도될 수 있다. 상기 염은 (임의로, 결정화 이전에) 비결정질 고체를 형성할 수 있거나 형성하도록 유도될 수 있다. 고체 염은 예를 들어, 감압 하의 가열에 의해 건조될 수 있다.
결정화는 유기 용매 (특히, 수혼화성 유기 용매), 물 또는 수성 매질 (물, 및 물과 혼화성이거나 부분 혼화성인 (즉, 과도한 비극성이 아닌) 1종 이상의 용매 (예를 들어, 알칸올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, DMF, DMSO)로 구성됨) 중에서 수행될 수 있다. 알칸올 부분은 예를 들어, 약 10 내지 90 부피％, 또는 20 내지 70 부피％, 유리하게는 30 내지 50 부피％에 달한다. 또한, 고급 알칸올의 경우, 용매는 극성이 낮을 수록 더 낮은 농도로 존재할 수 있다. 바람직한 변형법에서, 결정화는 하나 이상의 시드 결정을 첨가함으로써 최적화 (예를 들어, 가속화)될 수 있다.
염의 결정화를 위한 특히 예시적인 용매는 n-부탄올, 에탄올 및 이소프로판올이다.
예를 들어, 상기 염 (그의 비결정질 또는 결정질 형태 포함)의 제조 방법은 다음과 같다.
2종의 반응물, 즉 유리 염기 및 각 산이 충분하게 용해될 수 있는 용매계에서 공정을 수행하여 염을 형성한다. 결정화 또는 침전을 달성하기 위해서는, 생성된 염이 약간만 용해되거나 전혀 용해되지 않는 용매 또는 용매 혼합물을 사용하는 것이 유리하다. 본 발명에 따른 염을 위한 한 변형법은, 염이 잘 용해되는 용매를 사용하고 생성된 염이 난용성인 항-용매를 용액에 후속적으로 첨가하는 것이다. 염 결정화를 위한 또다른 변형법은, 예를 들어 (필요한 경우, 감압 하에) 염 용액을 가열하거나, 또는 용매를 (예를 들어, 실온에서) 서서히 증발시키거나, 또는 시드 결정을 첨가하여 시딩하거나, 또는 수화물 형성에 필요한 수분 활성도를 설정함으로써 염 용액을 농축하는 것을 포함한다. 또다른 변형법에서는, 반응 용액으로부터, 예를 들어 용매의 제거에 의해 비결정질 염을 얻고, 비결정질 염을 결정화 용매에 재용해시킨 후, 예를 들어 승온에서 용액이 냉각되도록 방치 또는 유도하거나, 또는 용액을 농축하거나, 또는 항-용매를 첨가함으로써 결정화를 유도한다.
사용될 수 있는 용매로는 예를 들어, C1-C5 알칸올, 바람직하게는 에탄올, 이소프로판올 및 n-부탄올이 있다. 메탄올에서는 염 결정화가 일어나지 않을 수 있는 것으로 밝혀졌음에도 불구하고, 언급될 수 있는 또다른 알칸올은 메탄올이다. 또다른 용매로는 C1-C5 디알킬케톤, 바람직하게는 아세톤이 언급될 수 있다. 상기 용매들 중 어느 것이든 물과의 혼합 상태일 수 있다.
염 결정화를 위한 항-용매는 예를 들어, C3-C7 알킬니트릴, 특히 아세토니트릴, 에스테르, 특히 C2-C7 알칸카르복실산 C1-C5 알킬에스테르, 예를 들어 에틸 또는 이소프로필 아세테이트, 디-(C1-C5 알킬)-에테르, 예를 들어 tert-부틸메틸에테르, 또한 테트라히드로푸란, 및 C5-C8 알칸, 특히 펜탄, 헥산 또는 헵탄일 수 있다. 이들 중에서도 tert-부틸메틸에테르가 특히 언급될 수 있다.
본 발명은, 예를 들어 감압 및/또는 승온에서 (예를 들어, 50 내지 60 ℃에서, 임의로 약 15 mbar에서), 적합하게는 결정질 형태인 염을 건조시킴으로써 제조되는 무수 염을 포함한다. 상기 염은 건조 전에 유기 용매, 예를 들어 (특히, 결정의 경우) 결정화 용매로 세척될 수 있다.
화학량비 1:1의 빌다글립틴 및 산을 알칸올, 특히 메탄올, n-부탄올, 에탄올 또는 이소프로판올에 용해시킴으로써 본 발명의 염을 형성하는 방법이 특히 언급될 수 있다. 용액은 상온 또는 승온 (예를 들어, 40 내지 75 ℃, 보다 빈번하게는 45 내지 70 ℃) 상태일 수 있다. 결정화 용매가 선택된 경우, 반응 혼합물의 용매 중에서 결정을 형성하도록 염을 유도할 수 있다. 결정화 용매로는 하기 용매가 언급될 수 있다:
빌다글립틴 수소 술페이트: n-부탄올
빌다글립틴 수소 말로네이트: 에탄올
빌다글립틴 수소 푸마레이트: 에탄올
빌다글립틴 히드로클로라이드: 이소프로판올.
상응하는 용매로부터 상기 염의 결정화를 유도하는 방법으로는 하기 방법이 언급될 수 있다:
빌다글립틴 수소 술페이트: 시딩하고, 예를 들어 5 ℃ 이하, 예를 들어 0 내지 3 ℃에서 냉각시킨다.
빌다글립틴 수소 말로네이트: 시딩한 후, 혼합물을 예를 들어, 25 ℃ 이하, 임의로는 20 ℃ 이하에서 유지시킨다 (적합하게는, 예를 들어 5 ℃ 이하, 예를 들어 0 내지 3 ℃로 냉각시키는 것을 포함함).
빌다글립틴 수소 푸마레이트: 시딩한 후, 혼합물을 예를 들어, 25 ℃ 이하, 임의로는 20 ℃ 이하에서 유지시킨다 (적합하게는, 예를 들어 5 ℃ 이하, 예를 들어 0 내지 3 ℃로 냉각시키는 것을 포함함).
빌다글립틴 히드로클로라이드: 임의로, 시딩과 함께 항-용매 (구체적으로, tert-부틸-메틸 에테르)를 첨가하고, 40 ℃ 이하, 예를 들어 30 ℃ 또는 그 미만의 온도에서 수행한다.
빌다글립틴 브로마이드: 시딩한 후, 혼합물을 예를 들어, 25 ℃ 이하, 임의로는 20 ℃ 이하에서 유지시킨다 (적합하게는, 예를 들어 5 ℃ 이하, 예를 들어 0 내지 3 ℃로 냉각시키는 것을 포함함).
반응에서 비-결정화 용매 (예를 들어, (적어도 빌다글립틴 수소 술페이트의 경우) 메탄올)가 사용되는 경우, 비결정질 염은 결정화 용매에 재용해되어 상기 결정화 용매로부터 결정화될 수 있고, 예를 들어 수소 술페이트는 n-부탄올로부터 결정화될 수 있다.
수화물은 용해 및 결정화 공정을 통해 제조될 수 있다. 상기 용해 및 결정화 공정은
(i) 유리 염기 형태 및 적절한 산을 바람직하게는 물을 함유하는 유기 용매 중에서 반응시키고;
(ii) 용매계를 예를 들어, (필요한 경우, 감압 하에) 가열하고 시딩 결정을 사용하여 시딩하거나, 또는 예를 들어, 실온에서 서서히 증발시킴으로써 농축한 후에 결정화 또는 침전을 개시하고;
(iii) 얻어진 염을 단리하는 것을 특징으로 한다.
용해 및 결정화 공정에서, 물-함유 유기 용매계는 유리하게는 알콜 (예를 들어, 에탄올)과 물의 혼합물; 또는 알킬니트릴, 특히 아세토니트릴, 및 물이다.
별법으로, 수화물은 수분-평형화 결정화 공정을 통해 제조될 수 있다. 평형화 결정화 공정은
(i) 유리 염기 형태 및 적절한 산을 물-함유 유기 용매에 첨가하고;
(ii) 용매를 예를 들어, (필요한 경우, 감압 하에) 가열하거나 (예를 들어, 실온에서) 서서히 증발시킴으로써 농축하고;
(iii) (a) 유리하게는 여전히 난온 (warm) 상태이며 여전히 어느 정도의 물을 함유하는 증발 잔류물을 적절한 용매에 현탁시키거나, 또는
(b) 용매 중의 잉여량의 물을 평형화시킴으로써
증발 잔류물을 필요한 양의 물로 평형화시키고 [상기 a) 및 b)에서, 기존의 물 또는 첨가된 물은 유기 용매에 용해되지만 추가적인 상을 형성하지 않는 양으로 존재함];
(iv) 얻어진 염을 단리하는 것을 특징으로 한다.
평형화 공정에서, 물-함유 유기 용매는 적합한 알콜, 예를 들어 C1-C7 알칸올, 특히 에탄올과 물의 혼합물을 포함하는 것이 유리하다. 평형화를 위한 적절한 용매는 예를 들어, 에스테르, 예를 들어 C1-C7 알칸카르복실산-C1-C7 알킬에스테르, 특히 에틸 아세테이트, 또는 케톤, 예를 들어 디-C1-C5-알킬케톤, 특히 아세톤이다. 평형화 공정은 예를 들어, 높은 수율 및 우수한 재현성 (reproducibility)으로 주목할 만하다.
상기 절차에서 사용하기에 적합한 여타 용매로는 에스테르, 예를 들어 C1-C7 알칸카르복실산-C1-C7 알킬에스테르, 특히 에틸 아세테이트, 케톤, 예를 들어 디-C1-C5-알킬케톤, 특히 아세톤, C3-C7 알킬니트릴, 특히 아세토니트릴, 또는 에테르, 예를 들어 디-(C1-C5-알킬)-에테르, 예를 들어 tert-부틸메틸에테르, 및 테트라히드로푸란, 또는 용매들의 혼합물이 포함된다.
용해 및 결정화 공정 또는 수분-평형화 결정화 공정을 이용함으로써, 결정질 형태 및 다형적 형태로 존재하는 정해진 수화물이 재현성있게 얻어질 수 있다.
투여 및 제약 제제
통상적으로, 본 발명의 화합물은 경구, 정맥내, 피하, 구강내, 직장내, 경피, 비내, 기관내, 기관지내 투여되거나, 임의의 여타 비경구 경로에 의해 투여되거나, 경구 또는 비내 분무제로서 투여되거나, 흡입을 통해 투여될 것이다. 본 발명의 염은 제약상 허용되는 투여형으로 투여될 수 있다. 조성물은 치료할 장애 및 환자, 및 투여 경로에 따라 다양한 용량으로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 제약 화합물은 통상적으로, 숙주에게 경구 또는 비경구 투여되어 프로테아제-억제 효과를 생성할 수 있다 (본원에서 사용된 "비경구"란 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 비롯한 투여 방식을 의미함). 대형 동물, 예를 들어 인간의 경우, 상기 화합물은 단독으로, 또는 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체와 조합된 조성물로서 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 포함된 활성 성분의 실제 투여 수준은, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에서 원하는 치료적 반응을 달성하기에 효과적인 활성 화합물(들)의 양을 얻도록 달라질 수 있다. 선택된 투여 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료할 증상의 중증도, 치료할 환자의 상태 및 이전 병력에 따라 달라질 것이다. 그러나, 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 수준보다 낮은 수준의 화합물 용량으로부터 출발하여, 원하는 효과에 도달할 때까지 투여량을 점차적으로 증가시키는 것은 당업계의 기술 수준 내에 있다.
DPP-IV 효소 활성의 억제가 필요한 증상의 치료, 예방, 제어, 개선 또는 그 위험 감소에 있어서, 적절한 투여 수준은 일반적으로, 하루에 환자 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 500 mg (단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있음)일 것이다. 바람직하게는, 투여 수준은 하루에 약 0.1 내지 약 250 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 100 mg/kg일 것이다. 적합한 투여 수준은 하루에 약 0.01 내지 250 mg/kg, 약 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 상기 범위 내에서, 투여량은 하루에 0.05 내지 0.5 mg/kg, 0.5 내지 5 mg/kg, 또는 5 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여의 경우, 치료할 환자로의 투여량을 증상에 따라 조정하기 위해 1.0 내지 1000 mg의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 조성물이 제공되는 것이 바람직하다. 상기 화합물은 하루에 1 내지 4회, 바람직하게는 하루에 1회 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다. 투여 요법은 최적의 치료적 반응을 제공하도록 조정될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합 상태로 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 비경구 주사용 제약 조성물은 제약상 허용되며 멸균된 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 및 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함하는 것이 적합하다. 적합한 수성 및 비-수성의 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예를 들어, 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트가 포함된다. 예를 들어, 코팅 물질 (예를 들어, 레시틴)을 사용하고, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기를 유지하고, 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성이 유지될 수 있다.
또한, 상기 조성물은 보조제, 예를 들어 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 각종 항박테리아성 및 항진균성 작용제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올 또는 페놀 소르브산을 포함함으로써 미생물 작용의 예방이 보장될 수 있다. 또한, 예를 들어 등장화제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 흡수를 지연시키는 작용물질 (예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴)을 포함함으로써 주사가능한 제약 형태의 연장된 (prolonged) 흡수가 달성될 수 있다.
일부 경우에서, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직할 수 있다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 비결정질 물질의 액상 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 따라서, 약물의 흡수 속도는 약물의 용해 속도에 따라 달라지고, 또한 용해 속도는 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 별법으로, 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 비경구 투여용 약물 형태의 지연 흡수가 달성된다.
주사가능한 데포 (depot) 형태는 생체분해성 중합체, 예를 들어 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에서 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조되는 것이 적합하다. 약물 대 중합체의 비율, 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 여타 생체분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 또한, 신체 조직과의 상용성이 있는 리포좀 또는 마이크로에멀션 내에 약물을 포획시킴으로써 데포 주사가능한 제제를 제조할 수 있다. 주사가능한 제제는 예를 들어, 박테리아-보유 여과기를 통해 여과하거나, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 그밖의 멸균된 주사용 매질에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물에 멸균제를 도입함으로써 멸균될 수 있다.
경구 투여용 고상 투여형으로는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립이 포함된다. 이러한 고상 투여형에서, 활성 화합물은 통상적으로, 1종 이상의 제약상 허용되는 불활성의 부형제 또는 담체, 예를 들어 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 1종 이상의 a) 충전재 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; b) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; c) 보습제, 예를 들어 글리세롤; d) 붕해제, 예를 들어 한천 (agar-agar), 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; e) 용해 지연제, 예를 들어 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토; 및 i) 윤활제, 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 완충제도 포함할 수 있다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물이, 예를 들어 락토스 또는 유당뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제가 사용되는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 중의 충전재로서 사용될 수 있다.
경구용 제제는 용해 보조제를 함유하는 것이 적합하다. 용해 보조제는 제약상 허용되는 한, 그 자격에는 제한이 없다. 그 예로는 비이온성 계면활성제, 예를 들어 수크로스 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 소르비탄 트리올레에이트), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 메톡시폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬아민, 폴리옥시에틸렌 알킬 티오에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 지방산 에스테르, 펜타에리스리톨 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르, 지방산 알킬올라미드, 및 알킬아민 옥시드; 담즙산 (bile acid) 및 그의 염 (예를 들어, 케노데옥시콜산, 콜산, 데옥시콜산, 데히드로콜산 및 그의 염, 및 글리신 또는 그의 타우린 컨쥬게이트); 이온성 계면활성제, 예를 들어 나트륨 라우릴술페이트, 지방산 비누, 알킬술포네이트, 알킬포스페이트, 에테르 포스페이트, 염기성 아미노 산의 지방산 염; 트리에탄올아민 비누, 및 알킬 4급 암모늄 염; 및 양쪽성 (amphoteric) 계면활성제, 예를 들어 베타인 및 아미노카르복실산 염이 포함된다.
정제, 당의정 (dragee), 캡슐, 환제 및 과립의 고상 투여형은 코팅 및 외피, 예를 들어 장용성 코팅, 및 제약 제제 분야에서 잘 알려져 있는 여타 코팅을 사용하여 제조할 수 있다. 상기 투여형은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한 이들은 오직 (또는 우선적으로) 장관 (intestinal tract)의 특정 부분에서 및/또는 지연 방식으로 활성 성분(들)을 방출하도록 조성될 수 있다. 매립 조성물의 예로는 중합체청 물질 및 왁스가 포함된다.
또한, 활성 화합물은 (적절한 경우, 상기 언급된 부형제들 중 하나 이상에 의해) 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 활성 화합물은 미세하게 분할된 형태일 수 있고, 예를 들어 마이크로화 형태일 수 있다.
경구 투여용 액상 투여형으로는 제약상 허용되는 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 상기 액상 투여형은 활성 화합물 이외에, 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 여타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일 (특히, 면실 오일, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 눈 (germ) 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 또한, 경구용 조성물은 불활성 희석제 이외에, 보조제, 예를 들어 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 착향제 및 부향제 (perfuming agent)를 포함할 수 있다. 현탁액은 활성 화합물 이외에, 현탁화제, 예를 들어 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장내 또는 질내 투여용 조성물로는, 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 좌약용 왁스 (실온에서 고체이나 체온에서 액체이므로, 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출함)와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물은 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에, 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질로는 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴) (천연 및 합성)이 있다. 리포좀의 형성 방법은 당업계에서 공지되어 있다.
본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 투여형으로는 분말, 분무제, 연고 및 흡입제가 포함된다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제, 완충제 또는 추진제 (필요할 수 있음)와 혼합된다. 안구용 제제, 안연고, 분말 및 용액도 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 경구적으로 활성이고, 활성이 신속하게 발생하며 독성이 낮을 수 있다.
본 발명의 화합물은 정제, 바람직하게는 직접 압축에 의해 얻어질 수 있는 정제의 형태가 바람직하다.
1종, 2종, 3종 또는 4종 이상의 희석제가 선택될 수 있다. 제약상 허용되는 충전재 및 제약상 허용되는 희석제의 예로는 제과용 당 (confectioner's sugar), 압축 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스 및 탈크가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 충전재 및/또는 희석제는 조성물의 약 15 내지 약 40 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 바람직한 희석제로는 미정질 셀룰로스가 포함된다. 적합한 미정질 셀룰로스는 약 20 nm 내지 약 200 nm의 평균 입자 크기를 가질 것이다. 미정질 셀룰로스는 여러 공급원으로부터 입수할 수 있다. 적합한 미정질 셀룰로스로는 아비셀 (Avicel) PH 101, 아비셀 PH 102, 아비셀 PH 103, 아비셀 PH 105 및 아비셀 PH 200 (FMC 코포레이션 제조)이 포함된다. 아비셀 PH 102이 본 발명의 실시에 있어서 특히 바람직하다. 미정질 셀룰로스가 정제 제제 중에 약 25 내지 약 70 중량％의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
또다른 희석제로는 락토스가 있다. 락토스는 제제화 이전에 약 50 내지 약 500 ㎛의 평균 입자 크기를 갖도록 분쇄되는 것이 바람직하다. 락토스는 정제 제제 중에 약 5 내지 약 40 중량％의 양으로 존재한다.
1종, 2종, 3종 또는 4종 이상의 붕해제가 선택될 수 있다. 제약상 허용되는 붕해제의 예로는 전분; 점토; 셀룰로스; 알기네이트; 검 (gum); 가교 중합체, 예를 들어 가교 폴리비닐 피롤리돈, 가교 칼슘 카르복시메틸셀룰로스 및 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 대두 다당류; 및 구아 검이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 붕해제는 조성물의 약 2 내지 약 20 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 통상적인 붕해제로는 전분 유도체 및 카르복시메틸셀룰로스의 염이 포함된다. 나트륨 전분 글리콜레이트는 상기 제제화를 위한 바람직한 붕해제이다. 바람직하게는, 붕해제는 정제 제제 중에 약 0 내지 약 10 중량％의 양으로 존재하고, 약 1 내지 약 4 중량％의 양일 수 있다.
1종, 2종, 3종 또는 4종 이상의 윤활제가 선택될 수 있다. 제약상 허용되는 윤활제 및 제약상 허용되는 활택제의 예로는 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 전분, 탈크, 3염기성 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 분말 셀룰로스 및 미정질 셀룰로스가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 윤활제는 조성물의 약 0.1 내지 약 5 중량％의 양으로 존재할 수 있고, 예를 들어 활택제는 조성물의 약 0.1 내지 약 10 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 통상적으로, 윤활제는 최종 정제 믹스 중에 일반적으로 1 중량％ 미만의 양으로 포함된다. 윤활제 성분은 소수성 또는 친수성일 수 있다. 상기 윤활제의 예로는 스테아르산, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트가 포함된다. 마그네슘 스테아레이트는 정제의 압축 및 배출 동안 다이 벽과 정제 믹스 사이의 마찰을 감소시킨다. 또한, 바람직한 윤활제인 마그네슘 스테아레이트가 제제 중에 사용된다. 윤활제는 정제 제제 중에 약 0.25 내지 약 6 중량％의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 그밖의 가능한 윤활제로는 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 및 경화 식물성 오일이 포함된다. 본 발명의 선택적인 실시양태에서, 윤활제는 제제 중에 존재하지 않고, 다이 또는 펀치 상에 분무된다 (제제에 직접 첨가되지 않음).
여타 통상적인 고상 충전재 또는 담체, 예를 들어 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 모노- 및 디-스테아레이트, 소르비톨, 만니톨, 젤라틴, 천연 또는 합성 검, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 알기네이트, 덱스트란, 아카시아 검, 카라야 (karaya) 검, 로커스트 빈 (locust bean) 검, 트라가칸트 등, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제 및 착향제가 임의로 사용될 수 있다.
제약상 허용되는 결합제의 예로는 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 히드록실에틸 셀룰로스 및 히드록실프로필메틸 셀룰로스; 수크로스; 덱스트로스; 옥수수 시럽; 다당류; 및 젤라틴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 결합제는 조성물의 약 10 내지 약 40 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
유용한 부형제의 추가적인 예는 문헌 [Handbook of pharmaceutical excipients, 3rd edition, Edited by A.H.Kibbe, Published by: American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN: 0-917330-96-X] 또는 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th edition), Edited by Raymond C Rowe - Publisher: Science and Practice]에 기재되어 있고, 이들 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함된다.
본원에 기재된 염 및 결정을 포함하는 바람직한 제제는 특허 출원 WO 2005/067976에 기재되어 있고, 상기 특허 출원은 이 거명을 통해 본원에 포함된다.
또한, 본 발명은 20 내지 200 mg, 바람직하게는 20 내지 160 mg, 바람직하게는 25 내지 150 mg의 본 발명의 화합물을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 제공한다.
빌다글립틴의 유리 염기 형태를 위한 바람직한 투여량은 25 내지 200 mg, 가장 바람직하게는 50 내지 150 mg, 또는 50 내지 100 mg이다. 50 mg 또는 100 mg 또는 150 mg이 가장 바람직하다. 따라서, 본 발명에 따른 바람직한 투여형은 상응하는 양의 염 형태의 화합물 (즉, 동일한 mol 수 또는 mmol 수 (빌다글립틴 분자의 개수))을 함유한다. 최종적인 양은 상응하는 염의 중량에 따라 달라질 것이다.
또한, 본 발명은 25 내지 200 mg, 바람직하게는 20 내지 160 mg의 본 발명의 화합물을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 제약 단위 투여형, 조합물 또는 용도를 제공한다. 20 내지 200 mg의 본 발명의 화합물이 환자에게 매일 투여되는 것이 바람직하다.
빌다글립틴 염이 빌다글립틴 수소 말로네이트 및 빌다글립틴 수소 푸마레이트로 구성된 군으로부터 선택된 빌다글립틴 염, 또는 모든 경우에서 그의 결정질 형태인, 본원에 기재된 바와 같은 제제, 조합물, 제약 단위 투여형 또는 처방이 제공된다.
본원에서 비율은 본 발명의 화합물 및 희석제에 대해 건조 중량을 기준으로 하여 얻어졌다. 단위 투여형은 임의 유형의 제약 투여형, 예를 들어 캡슐, 정제, 과립, 씹는 (chewable) 정제 등이다.
바람직하게는, 본 발명은
(a) 본 발명의 화합물 20 내지 40 중량％, 또는 20 내지 35 중량％ (건조 중량 기준);
(b) 제약상 허용되는 희석제 40 내지 95 중량％, 바람직하게는 62 내지 78 중량％ (건조 중량 기준);
(c) 제약상 허용되는 붕해제 0 내지 10 중량％, 또는 1 내지 6 중량％ (건조 중량 기준); 및 임의로
(d) 제약상 허용되는 윤활제 0.1 내지 10 중량％, 또는 0.25 내지 6 중량％ (건조 중량 기준)
를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본원에 기재된 조성물은
i) 미정질 셀룰로스 또는 락토스로부터 선택된 1종 또는 2종의 희석제,
ii) 2종의 희석제로서 미정질 셀룰로스 및 락토스,
iii) 제약상 허용되는 미정질 셀룰로스 25 내지 70 중량％, 바람직하게는 35 내지 55 중량％ (건조 중량 기준), 또는
iv) 제약상 허용되는 미정질 셀룰로스 25 내지 70 중량％, 바람직하게는 35 내지 55 중량％ (건조 중량 기준), 및 락토스 5 내지 40 중량％, 바람직하게는 18 내지 35 중량％ (건조 중량 기준)
를 포함한다.
상기 제약 조성물은 제약상 허용되는 윤활제 (d)를 포함하는 것이 가장 바람직하다.
본 출원에서, 제약상 허용되는 "붕해제" 또는 "희석제"가 언급되는 경우, 이는 1종 이상의 붕해제 또는 1종 이상의 희석제를 의미하고, 예를 들어 2종 또는 3종의 붕해제, 또는 2종 또는 3종의 희석제의 혼합물도 포함된다.
바람직한 희석제는 미정질 셀룰로스 또는 락토스, 또는 바람직하게는 미정질 셀룰로스와 락토스의 조합이고, 바람직한 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트이고, 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
바람직한 조성물의 특정 성분들은 다음과 같다:
(a) 본 발명의 화합물 20 내지 35 중량％ (건조 중량 기준);
(b) 제약상 허용되는 미정질 셀룰로스 25 내지 70 중량％, 바람직하게는 35 내지 55％, 또는 45 내지 50 중량％ (건조 중량 기준);
(c) 제약상 허용되는 락토스 5 내지 40 중량％, 바람직하게는 18 내지 35 중량％ (건조 중량 기준);
(d) 제약상 허용되는 나트륨 전분 글리콜레이트 0 내지 10 중량％, 바람직하게는 1 내지 4 중량％ (건조 중량 기준);
(e) 마그네슘 스테아레이트 0.25 내지 6 중량％, 바람직하게는 0.5 내지 4 중량％ (건조 중량 기준).
임의로, 추가의 통상적인 부형제, 예를 들어 상기 기재된 통상적인 고체 충전재 또는 담체가 본원에 기재된 제제에 첨가될 수 있다.
상기 기재된 신규 화합물 및 조성물은, 제약 정제, 예를 들어 압축 정제 또는 바람직하게는 직접 압축 정제, 캐플릿 (caplet) 또는 캡슐의 제조에 특히 적합하고, (필요에 따라, 당업계에서 통상적인 필수 물리적 기술 중 하나에 의해) 필요한 물리적 특성, 용해 및 약물 방출 프로파일을 제공한다. 따라서, 추가적인 실시양태에서, 본 발명은 제약 정제, 캐플릿 또는 캡슐의 제조, 특히 과립화, 직접 압축 및 건식 과립화 (슬러깅 (slugging) 또는 롤러 압축)를 위한, 상기 기재된 화합물 및 제제 중 임의의 것의 용도에 관한 것이다. 특히, 상기 기재된 화합물 및 제제로부터 얻어진 정제는, (특히, 정제 또는 직접 압축 정제의 형태로 가공된 경우) 이쇄성 (friability)이 매우 낮다는 문제점을 가질 수 있고, 직접 압축 동안 호퍼 (hopper) 내에 있는 분말의 분리성이 낮을 수 있고, 분말 블렌드의 압축성, 응집성 및 유동성이 우수할 수 있고, 파괴 강도가 매우 우수할 수 있고, 개선된 제조 견고성을 가질 수 있고, 정제 중량에 대한 정제 두께의 최적 비율을 가질 수 있고, 제제, 특히 직접 압축 정제 중의 수분 함량이 더 적을 수 있고, 영국 약전 (1988)에 따르면 우수한 분산 붕해 시간 (DT)을 가질 수 있고, 분산액 품질이 우수할 수 있다. 또한, 청구된 화합물 및 조성물에 대해 기재된 장점들은, 예를 들어 롤러 압축 또는 습식 과립화, 또는 캡슐의 충전에 있어서 매우 유용하다.
본원에 기재된 제약 조성물의 개발에 있어서, 본 출원인은 압축 정제, 특히 직접 압축 정제가 다음과 같은 경우에서 특히 유리함을 발견하였다:
i) 본 발명의 화합물을 포함하는 입자가 250 ㎛ 미만, 바람직하게는 10 내지 250 ㎛의 입자 크기 분포를 갖는 경우, 및/또는
ii) 25 ℃ 및 60％ 상대 습도 (RH)에서 1주 후에 정제의 수분 함량이 10％ 미만인 경우, 및/또는
iii) 정제 중량에 대한 정제 두께의 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg인 경우.
따라서, 한 실시양태 (a)에서, 본 발명은, 분산액이 본 발명의 화합물 (염 또는 그의 결정질 형태)을 포함하는 입자를 함유하고 정제내 입자들 중 40％ 이상, 바람직하게는 60％ 이상, 가장 바람직하게는 80％ 이상, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상이 250 ㎛ 미만, 또는 바람직하게는 10 내지 250 ㎛의 입자 크기 분포를 갖는 것인 제약 조성물/제제, 또는 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 제약 정제에 관한 것이다. 입자는 본원에 청구된 염 결정질 형태 중 하나를 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명은, 분산액이 본 발명의 화합물을 포함하는 입자를 함유하고 정제내 입자들 중 40％ 이상, 바람직하게는 60％ 이상, 가장 바람직하게는 80％ 이상, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상이 10 ㎛ 초과의 입자 크기 분포를 갖는 것인 제약 조성물, 또는 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 제약 정제에 관한 것이다.
"40％ 이상, 바람직하게는 60％ 이상, 가장 바람직하게는 80％ 이상, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상"이란 용어는 적어도 40％, 바람직하게는 적어도 60％, 가장 바람직하게는 적어도 80％, 보다 더 바람직하게는 적어도 90％인 경우를 의미한다. "25％ 이상, 바람직하게는 35％ 이상, 가장 바람직하게는 45％ 이상"이란 용어는 적어도 25％, 바람직하게는 적어도 35％, 가장 바람직하게는 적어도 45％인 경우를 의미한다.
특히, 본 발명은 분산액이 본 발명의 화합물을 포함하는 입자를 함유하고 정제내 입자들 중 25％ 이상, 바람직하게는 35％ 이상, 가장 바람직하게는 45％ 이상이 50 내지 150 ㎛의 입자 크기 분포를 갖는 것인 제약 조성물, 또는 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 제약 정제에 관한 것이다.
또다른 실시양태 (b)에서, 본 발명은, 분산액이 본 발명의 화합물을 포함하는 입자를 함유하고 정제 중량에 대한 정제 두께의 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg, 바람직하게는 0.01 내지 0.03 mm/mg인 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 제약 정제에 관한 것이다.
상기 실시양태 (a) 및 (b)의 조합은 우수한 압축 특성을 갖는 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 정제를 제공한다. 따라서, 본 발명은 또한, 분산액이 본 발명의 화합물을 포함하는 입자를 함유하고
i) 정제내 입자들 중 40％ 이상, 바람직하게는 60％ 이상, 가장 바람직하게는 80％ 이상, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상이 10 내지 250 ㎛의 입자 크기 분포를 갖고,
ii) 정제 중량에 대한 정제 두께의 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg, 또는 0.01 내지 0.03 mm/mg이고, 임의로 (바람직하게는)
iii) 25 ℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 정제의 수분 함량이 10％ 미만이고,
바람직하게는
i) 정제내 입자들 중 25％ 이상, 바람직하게는 35％ 이상, 가장 바람직하게는 45％ 이상이 50 내지 150 ㎛의 입자 크기 분포를 갖고,
ii) 정제 중량에 대한 정제 두께의 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg, 또는 0.01 내지 0.03 mm/mg이고, 임의로 (바람직하게는)
iii) 25 ℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 정제의 수분 함량이 10％ 미만, 바람직하게는 5％ 미만인, 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 제약 정제에 관한 것이다.
매우 바람직한 실시양태에서, 상기 기재된 3가지 실시양태, 즉 압축 정제 및 직접 압축 정제는 본원에 기재된 제약 조성물을 함유한다.
바람직하게는, 상기 입자는 60％ 초과, 가장 바람직하게는 90％ 또는 95％ 초과, 보다 더 바람직하게는 98％ 초과의 본 발명의 화합물을 포함한다. 별법으로, 상기 입자는 당업계에 잘 알려져 있는 방법인 마이크로과립화에 의해 형성될 수 있고, 40％ 이하의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
활성 성분의 선택된 입자 크기 분포는 최선의 정제 압축을 제공하기 위해 특히 중요한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 추가적인 바람직한 실시양태에서, 선택된 부형제 (b), (c) 및/또는 (d)의 입자 크기 분포는 본 발명의 화합물을 포함하는 입자의 입자 크기 분포와 유사하다. "유사"란 용어는 정제내 부형제의 입자 크기 분포가 5 내지 400 ㎛, 또는 10 내지 300 ㎛, 바람직하게는 10 내지 250 ㎛임을 의미한다. 적합한 입자 크기 분포를 갖는 바람직한 부형제는 예를 들어, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th edition), Edited by Raymond C Rowe, Publisher: Science and Practice]로부터 선택될 수 있다.
약물의 입자 크기는 결정화, 건조 및/또는 밀링/체질에 의해 제어된다. 또한, 입자 크기는 롤러 압축 및 밀링/체질을 통해 분쇄될 수 있다. 정확한 입자 크기를 생성하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 문헌 [Pharmaceutical dosage forms: volume 2, 2nd edition, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz (Chapter 3: Siize Reduction)]에 기재되어 있다.
입자 크기 분포는 당업자에게 잘 알려져 있는 절차인 체질 분석법, 광자 상관 분광법 또는 레이저 회절법 (국제 표준 ISO 13320-1), 또는 전자 감지 구역법, 광 차단법, 침강법 또는 현미경법에 의해 측정될 수 있다. 체질은 분말을 입자 크기 분포에 따라 분급하는 가장 오래된 방법들 중 하나이다. 이러한 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 임의의 분석 화학 교과서, 또는 미국 식품의약국 (FDA) 시행 표준이 기재되어 있는 미국 약전 (USP) 간행물 USP-NF (2004 - 챕터 786 - 미국 메릴랜드주 락빌에 소재한 미국 약전 컨벤션 회사 (The United States Pharmacopeial Convention, Inc.))에 기재되어 있다. 사용되는 기술들은 예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical dosage forms: volume 2, 2nd edition, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz] (우수한 예임)에 기재되어 있다. 또한, 상기 문헌 (p. 187)에는 추가적인 방법, 즉 전자 감지 구역법, 광 차단법, 공기 투과법, 및 기체 또는 액체에서의 침강법이 언급되어 있다.
입자 크기의 에어 제트 (air jet) 체 측정에서는, 체 상에 있는 물질이 유동화되도록 공기가 회전 슬릿으로부터 체를 통해 위로 끌어 올려진다. 동시에, 읍압을 체의 바닥에 가하고, 이로써 미세 입자가 수집 장치로 이동한다. 평균 입자 크기의 크기 분석 및 측정은 단일 체를 연속적으로 사용하여 크기 분포의 최말단에서 입자를 분리함으로써 수행될 수 있다. 또한, 이에 대한 보다 상세한 내용에 대해서는 문헌 ["Particle Size Measurement", 5th Ed., p 178, vol. 1; T. Allen, Chapman ＆ Hall, London, UK, 1997]을 참조한다. 따라서, 상기와 같은 크기 측정은 당업자에게 통상적인 작업이다.
정제의 수분 함량은 당업자에게 잘 알려져 있는 방법인 건조감량 (loss on drying) 방법 또는 카를-피셔 (Karl-Fischer) 방법에 의해 측정될 수 있다 (예를 들어, 수분 함량은 온도기록법을 이용한 건조감량법에 의해 측정될 수 있음). 이러한 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 임의의 분석 화학 교과서 (문헌 [J.A. Dean, Analytical Chemistry Handbook, Section 19, McGraw-Hill, New York, 1995]), 또는 미국 식품의약국 (FDA) 시행 표준이 기재되어 있는 미국 약전 (USP) 간행물 USP-NF (2004 - USP - 챕터 921)에 기재되어 있다.
정제 두께는 자 (ruler), 버니어 캘리퍼, 스크류 게이지 (screw gauge) 또는 임의의 전자적 치수 측정 방법에 의해 측정될 수 있다. 본 발명자들은 정제 두께를 mm 단위로 취하고, 이를 mg 단위의 정제 중량으로 나눈 비율을 얻었다. 이러한 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 임의의 분석 화학 교과서, 또는 미국 식품의약국 (FDA) 시행 표준이 기재되어 있는 미국 약전 (USP) 간행물 USP-NF (2004)에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 제제 및 정제의 추가적인 장점은, 본 발명의 화합물의 특성으로 인해, 생성된 정제가 보다 긴 용해 시간을 가질 것이고, 이에 따라 약물이 혈류에 훨씬 더 빠르게 흡수될 수 있다는 점이다. 또한, 본 발명의 화합물을 이용함으로써 얻어진 빠른 분산 시간 및 비교적 미세한 분산액은 삼킬 수 있는 (swallowable) 정제의 경우에 유리하다. 따라서, 본 발명에 따른 제제 및 정제는 물 중에 분산되거나 직접 삼켜지도록 제공될 수 있다.
약물 용해 속도 (방출율 (％))를 측정하기 위한 패들 (Paddle) 방법은 1000 mL의 0.01 N HCl과 함께 이용된다. 이러한 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 임의의 분석 화학 교과서, 또는 미국 식품의약국 (FDA) 시행 표준이 기재되어 있는 미국 약전 (USP) 간행물 USP-NF (2004 - 챕터 711)에 기재되어 있다.
본원에 기재된 정제, 또는 본 발명의 화합물의 입자의 제조 방법은 특허 출원 WO 2005/067976에 기재되어 있고, 상기 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함된다. 상기 입자는 WO 2005/067976에 기재된 실시예 7의 공정에 따라 얻어질 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 제약 조성물을 포함하고, 바람직하게는
i) 캡슐내 본 발명의 화합물을 포함하는 입자들 중 60％ 이상, 바람직하게는 80％ 이상, 가장 바람직하게는 90％ 이상이 10 내지 500 ㎛의 입자 크기 분포를 갖고,
ii) 25 ℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 정제의 수분 함량이 10％ 미만인 캡슐을 포함한다.
보다 바람직하게는, 상기 기재된 제약 조성물을 포함하고, 바람직하게는
i) 캡슐내 본 발명의 화합물을 포함하는 입자들 중 40％ 이상, 바람직하게는 60％ 이상, 가장 바람직하게는 80％ 이상, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상이 250 ㎛ 미만, 바람직하게는 10 내지 250 ㎛의 입자 크기 분포를 갖고,
ii) 25 ℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 정제의 수분 함량이 10％ 미만인 캡슐이 제공된다.
최종 생성물은 통상적인 정제화 기계 또는 유사 기계를 사용함으로써 정제, 캡슐 등의 형태로 제조된다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 1종 이상의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가의 작용제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 작용제를 포함하는, 치료시 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의 생성물, 즉 조합 생성물이다.
특히, 본 발명의 조성물 또는 생성물은 항당뇨제, 지질감소제, 항비만성 또는 식욕-조절성 작용제, 항고혈압제, HDL-증가제, 콜레스테롤 흡수 조절제, Apo-A1 유사체 및 모방체, 트롬빈 억제제, 알도스테론 억제제, 혈소판 응집 억제제, 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 화학치료제, 및 5-HT3 또는 5-HT4 수용체 조절제; 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물로부터 선택된 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
항당뇨제의 예로는 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예를 들어 술포닐우레아 (예를 들어, 글리피지드, 글리부리드 또는 아마릴); 인슐린 촉진성 술포닐우레아 수용체 리간드, 예를 들어 메글리티니드 (예를 들어, 나테글리니드 또는 레파클리니드); 인슐린 감작화제, 예를 들어 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, PTP-112); GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예를 들어 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 또는 NN-57-05445; RXR 리간드, 예를 들어 GW-0791 또는 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 억제제, 예를 들어 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예를 들어 BAY R340; 비구아니드, 예를 들어 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예를 들어 아카르보스; GLP-1 (글루카곤-유사 펩티드-1), GLP-1 유사체 및 모방체, 예를 들어 엑센딘-4; DPPIV (디펩티딜 펩티다아제 IV) 억제제, 예를 들어 DPP728, MK-0431, 삭사글립틴 (saxagliptin) 또는 GSK23A; AGE 분해제; 및 티아졸리돈 유도체, 예를 들어 글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (WO 03/043985의 실시예 19의 화합물 4) 또는 비-글리타존 유형의 PPAR-효능제 (예를 들어, GI-262570); 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
지질감소제의 예로는 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 리덕타제 억제제, 예를 들어 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴 (velostatin), 플루바스타틴, 달바스타틴 (dalvastatin), 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 리바스타틴; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 리간드; LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산; 및 아스피린; 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
항비만성/식욕-조절성 작용제의 예로는 펜터민 (phentermine), 렙틴, 브로모크립틴, 덱스암페타민, 암페타민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 시부트라민, 오를리스타트, 덱스펜플루라민, 마진돌, 펜터민, 펜디메트라진 (phendimetrazine), 디에틸프로피온, 플루옥세틴, 부프로피온 (bupropion), 토피라메이트, 디에틸프로피온, 벤즈페타민, 페닐프로판올아민 또는 에코피팜 (ecopipam), 에페드린, 슈도에피드린 및 칸나비노이드 수용체 길항제, 예를 들어 리모나반트; 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
항고혈압제의 예로는 루프 이뇨제, 예를 들어 에타크린산, 푸로세미드 또는 토르세미드 (torsemide); 이뇨제, 예를 들어 티아지드 유도체, 클로리티아지드, 히드로클로로티아지드 또는 아밀로리드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예를 들어 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴 (moexipril), 페리노도프릴 (perinodopril), 퀴나프릴, 라미프릴 또는 트란돌라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프 억제제, 예를 들어 디곡신 (digoxin); 중성 엔도펩티타제 (NEP) 억제제, 예를 들어 티오르판 (thiorphan), 테르테오-티오르판 (terteo-thiorphan) 또는 SQ29072; ECE 억제제, 예를 들어 SLV306; 이중 ACE/NEP 억제제, 예를 들어 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 (sampatrilat) 또는 파시도트릴 (fasidotril); 안지오텐신 II 길항제, 예를 들어 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 또는 발사르탄; 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌, 테르라키렌 (terlakiren), 디테키렌, RO-66-1132 또는 RO-66-1168; b-아드레날린 수용체 차단제, 예를 들어 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 또는 티몰롤; 수축촉진제 (inotropic agent), 예를 들어 디독신, 도부타민 또는 밀리논 (milrinone); 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 또는 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제; 및 알도스테론 신타제 억제제; 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
콜레스테롤 흡수 조절제의 예로는 제티아 (Zetia, 등록상표) 및 KT6-971, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
알도스테론 억제제의 예로는 아나스트라졸, 파드라졸 및 에플레레논 (eplerenone), 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
혈소판 응집 억제제의 예로는 아스피린 또는 클로피도그렐 비술페이트, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
화학치료제의 예로는 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물, 예를 들어 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 이마티니브 (imatinib) 또는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드), 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
5-HT3 또는 5-HT4 수용체 조절제의 예로는 테가세로드 (tegaserod), 테가세로드 수소 말레에이트, 시사프리드 (cisapride) 또는 실란세트론 (cilansetron), 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
본 발명의 화합물 대 추가의 활성 성분(들)의 중량비는 달라질 수 있으며, 각 성분의 유효 용량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물이 또다른 작용제와 조합되는 경우, 본 발명의 화합물 대 또다른 작용제의 중량비는 일반적으로, 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다.
또한, 본 발명의 화합물과 또다른 활성 성분의 조합물은 일반적으로, 상기 언급된 범위 내에 포함될 것이다 (단, 각 경우에서 각 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 함).
상기 조합물에서, 본 발명의 화합물 및 또다른 활성 작용제는 개별적으로 투여되거나 함께 투여될 수 있다. 또한, 한 성분의 투여는 다른 작용제(들)의 투여와 동시에 또는 그 전후에 수행될 수 있다.
상기 기재된 조합물은
i) 빌다글립틴 수소 말로네이트 및 빌다글립틴 수소 푸마레이트로 구성된 군으로부터 선택된 빌다글립틴 염, 또는 모든 경우에서 그의 결정질 형태, 및
ii) 바람직하게는 심바스타틴, 프라바스타틴 및 플루바스타틴으로 구성된 군으로부터 선택된 HMG-CoA 리덕타제 억제제
를 포함한다.
상기 기재된 조합물은
i) 빌다글립틴 수소 말로네이트 및 빌다글립틴 수소 푸마레이트로 구성된 군으로부터 선택된 빌다글립틴 염, 또는 모든 경우에서 그의 결정질 형태, 및
ii) 바람직하게는 메트포르민, 술포닐우레아, 티아졸리돈 및 인슐린으로 구성된 군으로부터 선택된 항당뇨성 화합물
을 포함한다.
상기 기재된 조합물은
i) 빌다글립틴 수소 말로네이트 및 빌다글립틴 수소 푸마레이트로 구성된 군으로부터 선택된 빌다글립틴 염, 또는 모든 경우에서 그의 결정질 형태, 및
ii) 바람직하게는 칸나비노이드 수용체 길항제, 예를 들어 리모나반트로 구성된 군으로부터 선택된 항비만제
를 포함한다.
상기 기재된 조합물은
i) 빌다글립틴 수소 말로네이트 및 빌다글립틴 수소 푸마레이트로 구성된 군으로부터 선택된 빌다글립틴 염, 또는 모든 경우에서 그의 결정질 형태, 및
ii) 바람직하게는 베나제프릴, 발사르탄, 알리스키렌, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드로 구성된 군으로부터 선택된 항고혈압제
를 포함한다.
용도
본 발명의 화합물은 각종 질환 및 증상의 치료에 있어 유용할 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 인슐린-비의존성 당뇨병, 관절염, 비만증, 동종이식 거부증, 골다공증, 심부전, 글루코스 대사 손상 또는 글루코스 내성 손상, 신경퇴행성 질환 (예를 들어, 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease) 또는 파킨슨 질환 (Parkinson disease)), 심혈관 또는 신장 질환 (예를 들어, 당뇨병성 심근병증, 좌심실 또는 우심실 비대증, 동맥 및/또는 대혈관의 비대성 내측 비후증, 장간막 (mesenteric) 맥관계 비대증 또는 혈관간 비대증), 신경퇴행성 또는 인지 장애, 고혈당증, 인슐린 내성, 지질 장애, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 아테롬성 동맥경화증, 혈관 재협착, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론 질환 (Crohn's disease) 또는 궤양성 대장염), 췌장염, 망막병증, 신장병증, 신경병증, X 증후군, 난소 안드로겐과다혈증 (다낭성 난소 증후군), 제2형 당뇨병, 성장 호르몬 결핍, 호중구감소증, 뉴런 장애, 종양 전이, 양성 전립선 비대증, 치은염, 고혈압 및 골다공증으로부터 선택된 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는 데 있어서 유용할 수 있다.
또한, 상기 화합물은 진정성 또는 항불안성 효과를 생성하거나, 수술후 이화작용의 변화 또는 스트레스에 대한 호르몬 반응을 감쇠시키거나, 심근 경색 후의 사망률 및 이환률을 감소시키거나, 고지질혈증 또는 관련 증상을 조절하거나, VLDL, LDL 또는 Lp(a) 수준을 저하시키는 데 있어서 유용할 수 있다.
또한, 상기 화합물은 뇌 조직에서의 분포가 우수하기 때문에, 신경퇴행성 또는 인지 장애의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물 (염 형태의 빌다글립틴)을 통해 혈액-뇌 장벽을 통과하여 빌다글립틴을 수송하는 것은 신경퇴행성 또는 인지 장애의 효능있는 치료 또는 예방을 달성하는 데 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한,
- 뇌 조직에서 활성 성분 (즉, 빌다글립틴 또는 그의 염)의 농도를 개선하여, 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력을 개선하기 위한 본 발명의 화합물의 용도,
- 혈액-뇌 장벽을 통과하여 빌다글립틴을 수송하기 위한 본 발명의 화합물의 용도,
- 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물이 투여되는 것인, 혈액-뇌 장벽을 통과하여 빌다글립틴을 수송하기 위한 방법
에 관한 것이다.
빌다글립틴 염이 빌다글립틴 수소 말로네이트 및 빌다글립틴 수소 푸마레이트로 구성된 군으로부터 선택된 빌다글립틴 염, 또는 모든 경우에서 그의 결정질 형태인, 상기 기재된 바와 같은 용도가 제공된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
선택된 프로그램에서 다음과 같은 염을 사용하였다.
Figure 112008008568885-PCT00001
LAF237 염의 제법.
절차:
1. 90.9 mg의 약물을 40 ℃에서 2 mL의 에탄올에 용해시킨다.
2. 등몰량의 반대 이온을 40 ℃에서 에탄올에 용해시킨다.
3. 두 용액을 혼합한다.
실시예 1: 빌다글립틴의 히드로클로라이드 염
4.0 g의 LAF237 염기 (13.18 mmol)를 70 ℃에서 24 mL의 이소프로판올에 용해시켰다. 이후, 1.36 g의 염산 (물 중 37％ 용액) (13.80 mmol)을 약 5분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 냉각시켰다. 30 ℃에서 시딩한 후, 약 10분에 걸쳐 일정한 유속으로 5 mL의 tert-부틸-메틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 진한 현탁액을 3시 간 동안 실온에서 교반한 후에 여과하였다. 결정을 10 mL의 이소프로판올로 세척하고, 20시간 동안 60 ℃ / 15 mbar에서 건조시켰다.
수득량: 4.40 g의 백색 분말 (93.8％)
Figure 112008008568885-PCT00002
실시예 2: 빌다글립틴의 수소 술페이트 염 (I)
0.614 g의 LAF237 염기 (2.023 mmol) 및 0.209 g의 황산 (분석용 95％) (2.023 mmol)을 실온에서 10 mL의 메탄올에 용해시켰다. 생성된 용액을 진공 하에 40 ℃에서 농축하였다. 이후, 얻어진 비결정질 잔류물 0.50 g을 50 ℃에서 5 mL의 n-부탄올에 용해시켰다. 용액을 교반 하에 냉각시켰다. 결정화가 서서히 일어났다. 현탁액을 19시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하였다. 결정을 2 mL의 n-부탄올로 세척하고, 20시간 동안 50 ℃ / 약 15 mbar에서 건조시켰다.
수득량: 0.41 g의 표제 화합물이 얻어졌다.
Figure 112008008568885-PCT00003
실시예 3: 빌다글립틴의 수소 술페이트 염 (II)
13.0 g의 LAF237 염기 (42.84 mmol)를 60 ℃에서 120 mL의 n-부탄올에 용해시켰다. 이후, 4.33 g의 황산 (분석용 95％) (41.94 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 서서히 냉각시켰다. 32 ℃에서 시딩한 후, 결정화가 일어났다. 현탁액을 5시간 동안 실온에서 교반한 후에 3 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 0 내지 3 ℃에서 17시간 더 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 결정을 50 mL의 n-부탄올 (0 ℃)로 세척하고, 20시간 동안 50 ℃ / 15 mbar에서 건조시켰다.
수득량: 13.70 g의 백색 분말 (81.3％)
Figure 112008008568885-PCT00004
실시예 4: 빌다글립틴의 수소 푸마레이트 염
13.0 g의 LAF237 염기 (42.84 mmol) 및 4.88 g의 푸마르산 산 (41.99 mmol)을 50 ℃에서 150 mL의 에탄올에 용해시켰다. 용액을 냉각시켰다. 42 ℃에서 시딩한 후, 결정화가 일어났다. 현탁액을 4시간 동안 실온에서 교반한 후에 약 3 ℃에서 1시간 더 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하였다. 수집한 결정을 50 mL의 차가운 에탄올로 세척하고, 20시간 동안 50 ℃ / 15 mbar에서 건조시켰다.
수득량: 17.10 g (97.1％)
Figure 112008008568885-PCT00005
실시예 5: 빌다글립틴의 수소 말로네이트 염
13.0 g의 LAF237 염기 (42.84 mmol) 및 4.37 g의 말론산 (41.99 mmol)을 45 ℃에서 150 mL의 에탄올에 용해시켰다. 용액을 냉각시켰다. 33 ℃에서 시딩한 후, 결정화가 일어났다. 현탁액을 4시간 동안 실온에서 교반한 후에 약 3 ℃에서 1시간 더 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하였다. 수집한 결정을 50 mL의 차가운 에탄올로 세척하고, 20시간 동안 50 ℃ / 15 mbar에서 건조시켰다.
수득량: 15.05 g의 백색 결정 (88％)
Figure 112008008568885-PCT00006
실시예 6: X선 회절법
실시예 1 내지 5의 결정 각각의 구조를 X선 회절법에 의해 측정하였다.
사용된 분말 회절계는 타입 XDS 2000 또는 X1 (미국 산타 클라라에 소재한 신택 (Scintag))이었다.
절차: 시험 물질을 표본 지지대 위에 놓았다. Cu Ka 방사선을 이용하여 2° 내지 35° (2θ)에서 X선 회절 패턴을 기록하였다.
상기 측정은 다음과 같은 조건 하에 약 45 kV 및 40 mA에서 수행하였다.
스캔 속도: 0.5° (2θ)/분
초퍼 (chopper) 증가량: 0.02
슬릿 (좌 → 우): 2, 3, 0.3, 0.2 mm
시험 물질의 X선 회절 패턴에 있는 모든 선의 위치와, 기준 물질의 X선 회절 패턴에 있는 모든 선의 위치를 비교하였다. 강한 밴드 및 중간 수준의 강한 밴드의 위치 및 상대 강도가 일치하고, 기준 물질과 비교시 추가적인 피크 또는 무정형의 배경 (amorphous background)이 나타나지 않는다면, 시험 물질의 X선 회절 패턴은 기준 물질의 X선 회절 패턴에 상응한다.
도 1 내지 5에는 실시예 1 내지 5의 결정의 X선 분말 회절도가 각각 도시되어 있다. 유의한 밴드의 목록이 하기 표 1에 제공된다.
Figure 112008008568885-PCT00007
실시예 7:
50 ℃ 및 50 ℃/75％ r.h.에서 2주 동안 부형제를 갖는 벌크 물질의 안정성
요약:
3종의 염 형태 모두에서 t0 샘플 및 50 ℃ 샘플간 분석값의 차이가 거의 나타나지 않는다. 모든 형태는 부형제 혼합물과 무관하게 습윤 조건 하에서 어느 정도의 불안정성을 보인다. 혼합물 A가 존재하는 경우, 모든 염 형태는 총 불순물 비율 (％)의 측면에서 유사하게 거동하나, 분석값의 손실률 (％)의 측면에서는 유리 염기에서 불순물의 수준과 부합할 수 없는 큰 손실이 나타난다. 혼합물 A 중의 유리 염기의 경우에는 2회 반복하였고, 두 경우 모두에서 물질 수지가 뚜렷하게 결여되는 변칙적 결과가 나타났다. 이는 혼합물 A 중의 특정 성분(들) 또는 아마도 검출되지 않은 불순물로 인한 유리 염기에서의 추출 문제를 나타낼 수 있다. 또한, LAF237의 히드록실 기와 큐티나 (cutina), 즉 트리글리세리드 (수소화 피마자 오일)의 에스테르 교환 반응은 낮은 분석값에 대해 해명할 수 있다. 유리 염기의 높은 반응성은, 염의 경우에 비해 두 상의 상호 용해도가 높다는 점으로부터 기인할 수 있다. 이와 같은 가설을 확인하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다.
건조 혼합물을 위한 절차: 25 mg의 유리 염기 약물을 샘플 튜브에 계량 투입하고, 약 2.5 g의 혼합물 A 또는 25 mg의 락토스를 튜브에 첨가하였다. 각 염에 대해 중량 조정을 수행하였다.
조건 당 1개의 샘플 표본 및 샘플 당 1회의 주입.
대조군: 부형제를 갖는 약물 대조군을 제조하여 0시간 데이타 시점 (time zero data point)에 분석하고, 부형제로부터의 약물 추출 효율을 시험하였다.
Figure 112008008568885-PCT00008
* 혼합물 A 중 유리 염기의 50 ℃ 샘플에 대한 본래의 분석값이 50/75 샘플 및 t0 샘플의 순도 수준과 부합하지 않았고, 비교될 수 있는 다른 염들의 샘플에 대해서도 마찬가지였기 때문에, 혼합물 A 중의 유리 염기의 경우를 모든 조건에 대해 반복 시험하였다 (상기 표의 데이타는 2차 분석으로부터 얻어졌음).
혼합물 A: (경구) 만니톨/아비셀 PH 102/큐티나 HR 57:38:5 (m/m/m)
상기 기재된 실험에서, 청구된 HCl 염 또는 푸마레이트 염, 또는 이들의 결정질 형태는 빌다글립틴의 유리 염기보다 우수한 안정성을 나타냈다. 말로네이트 염도 개선된 안정성을 나타낼 수 있다.
실시예 7은 개발 및 청구된 신규 염 및 그의 결정질 형태의 장점을 입증하는 비제한적 실시예이다.
실시예 8:
강제 분해
요약: 80 ℃에서 3일 후, 모든 염 형태에서 분석값의 유의한 손실이 없는 우수한 벌크 안정성이 나타났다. 또한, LAF237이 실온에서 산성 조건 하에 우수한 안정성을 나타냈다. 그러나, 물 중 유리 염기의 경우는 3일 후 약물의 완전 분해시 매우 불안정한 것으로 입증되었다. 물 중의 유리 염기는 염기성이고, 염기성 용액에서와 같이 분해가 진행된다. 퍼옥시드 샘플에서 동일한 주요 불순물이 관측되었다 (3일 후, 오직 3％의 LAF237이 남았음).
라세미화 연구: 유리 염기 및 클로라이드의 경우에 고체 상태의 약물에서는 라세미화의 징조가 전혀 나타나지 않았다. 또한, 용액의 경우, 물 중의 클로라이드 염에서도 상온 및 80 ℃에서 라세미화의 징조가 전혀 나타나지 않았다. 물 중의 유리 염기는 화학적으로 분해되었고, 라세미화의 검출이 불가능하였다.
비고: 유리 염기 약물은 염기성이므로 비-완충 용액의 pH를 증가시킬 것이기 때문에, 유리 염기 약물을 물에 용해시키는 것은 권장되지 않는다. 따라서, 분해를 피하기 위해서는 항상 산성 범위의 완충 용액에 유리 염기 약물을 용해시킨다. 따라서, 청구된 LAF237 염은 예를 들어, 습식 과립화 공정에 의한 정제의 제조에 있어서 훨씬 더 적합하다.
절차: 25 mg의 약물을 시험 튜브에 계량 투입하고, 5 mL의 적절한 용액을 첨가하였다.
조건 당 1개의 샘플 표본 및 샘플 당 1회의 주입.
HPLC 분석을 위해 샘플을 물 중에 1 mg/mL로 희석시켰다.
모든 염 형태를 벌크 및 물 조건 하에 시험하였다.
Figure 112008008568885-PCT00009
클로라이드 및 푸마레이트 염은 80 ℃에서 3일 후에 물 중에서 안정이 유지되었다. 또한, 말로네이트 염도 유리 염기보다 우수한 안정성을 나타낼 수 있다.
비고: 강제 분해를 위해 사용된 HPLC 방법에서는, 아미드 분해 생성물이 용출된 후에 산 분해 생성물이 용출되는 pH 2.5의 이동상을 사용하였다. 새로운 구배 방법이 선택된 경우에는 산 분해 생성물 및 아미드 분해 생성물의 용출 순서를 역전시켰다 (약 1.8분에 산 분해 생성물이 1차로 용출되고, 약 2.5분에 아미드 분해 생성물이 2차로 용출됨). 연장된 안정성 (3개월)을 갖는 샘플만을 구배 HPLC 방법에 의해 분석하였다.

Claims (53)

  1. 화학량비가 1:1인, 제약상 허용되는 산과의 빌다글립틴 (vildagliptin)의 염.
  2. 제1항에 있어서, 4-아세트아미도벤조에이트, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 4-아미노살리실레이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카르보네이트, 신나메이트, 시트레이트, 시클라메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 2,2-디클로로아세테이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄-1,2-디술포네이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 갈락타레이트, 젠티세이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌-1,5-디술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 오로테이트, 옥살레이트, 2-옥소글루타레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피돌레이트 (L-피로글루타메이트), 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 세바케이트, 수소 세바케이트, 스테아레이트, 숙시 네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 수소 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 또는 운데카노에이트 염인 염.
  3. 제1항에 있어서, 빌다글립틴의 히드로클로라이드, 술페이트 또는 디카르복실레이트 염인 염.
  4. 4-아세트아미도벤조에이트, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 4-아미노살리실레이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카르보네이트, 신나메이트, 시트레이트, 시클라메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 2,2-디클로로아세테이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄-1,2-디술포네이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 갈락타레이트, 젠티세이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌-1,5-디술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 오로테이트, 옥살레이트, 2-옥소글루타레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피돌레이트 (L-피로글루타메이트), 피발레이트, 프로피오네이 트, 살리실레이트, 세바케이트, 수소 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 수소 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 또는 운데카노에이트인 빌다글립틴의 염.
  5. 빌다글립틴의 히드로클로라이드, 술페이트 또는 디카르복실레이트 염.
  6. 제1항에 있어서, 히드로클로라이드 염인 염.
  7. 제6항에 있어서, X선 회절 패턴이
    i) 약 15.0°, 17.6°, 18.2° 및 19.9° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖거나, 또는
    ii) 약 6.7°, 13.5°, 15.0°, 16.1°, 17.1°, 17.6°, 17.8°, 18.2°, 19.9°, 20.5°, 22.2° 및 22.4° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖거나, 또는
    iii) 약 6.7°, 13.5°, 15.0°, 16.1°, 17.1°, 17.6°, 17.8°, 18.2°, 19.9°, 20.5°, 22.2°, 22.4°, 24.5°, 24.8°, 25.4°, 26.7°, 27.1° 및 27.9° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖거나, 또는
    iv) 도 1에 본질적으로 기재된 바와 같은 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태의 염.
  8. 제1항에 있어서, 수소술페이트 염인 염.
  9. 제8항에 있어서, X선 회절 패턴이
    i) 약 7.3°, 16.6°, 18.2° 및 21.8° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖거나, 또는
    ii) 약 7.3°, 14.5°, 15.2°, 16.6°, 18.2°, 20.0°, 20.5°, 21.8°, 23.1°, 23.4° 및 23.6° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖거나, 또는
    iii) 약 7.3°, 14.5°, 15.2°, 16.6°, 18.2°, 19.6°, 20.0°, 20.5°, 21.8°, 23.1°, 23.4°, 23.6°, 26.3° 및 27.9° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖거나, 또는
    iv) 도 2에 본질적으로 기재된 바와 같은 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태의 염.
  10. 제8항에 있어서, X선 회절 패턴이
    i) 약 7.1°, 17.7°, 19.9° 및 21.6°+/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖거나, 또는
    ii) 약 7.1°, 14.1°, 16.8°, 17.7°, 18.0°, 19.9°, 21.6°, 23.1° 및 24.3°+/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖거나, 또는
    iii) 약 7.1°, 14.1°, 16.3°, 16.8°, 17.7°, 18.0°, 19.9°, 20.1°, 21.4°, 21.6°, 23.1°, 24.3°, 27.8° 및 29.4° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖거나, 또는
    iv) 도 3에 본질적으로 기재된 바와 같은 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태의 염.
  11. 제1항에 있어서, 수소푸마레이트 염인 염.
  12. 제11항에 있어서, X선 회절 패턴이
    i) 약 8.5°, 16.3°, 17.1° 및 22.3° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖거나, 또는
    ii) 약 7.3°, 8.5°, 12.8°, 13.9°, 15.2°, 15.4°, 16.3°, 17.1°, 18.6°, 18.9°, 19.7°, 20.4°, 22.3° 및 23.9° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖거나, 또는
    iii) 약 4.2°, 7.3°, 8.5°, 11.25°, 12.8°, 13.9°, 15.2°, 15.4°, 16.3°, 17.1°, 18.6°, 18.9°, 19.7°, 20.4°, 22.3°, 23.9°, 24.6° 및 25.8° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖거나, 또는
    iv) 도 4에 본질적으로 기재된 바와 같은 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태의 염.
  13. 제1항에 있어서, 수소말로네이트 염인 염.
  14. 제13항에 있어서, X선 회절 패턴이
    i) 약 15.1°, 17.0°, 17.3°, 17.8° 및 21.0° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖거나, 또는
    ii) 약 7.1°, 8.8°, 10.4°, 12.0°, 14.3°, 15.1°, 17.0°, 17.3°, 17.8°, 18.6°, 19.0°, 21.0°, 22.0°, 22.9°, 23.3°, 24.5°, 25.0° 및 28.4° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖거나, 또는
    iii) 약 7.1°, 8.8°, 10.4°, 12.0°, 14.3°, 15.1°, 16.0°, 17.0°, 17.3°, 17.8°, 18.6°, 19.0°, 19.7°, 21.0°, 21.5°, 22.0°, 22.9°, 23.3°, 24.5°, 25.0°, 26.2°, 26.6°, 28.0°, 28.4° 및 31.7° +/- 0.3°의 2θ에서 피크를 갖거나, 또는
    iv) 도 2에 본질적으로 기재된 바와 같은 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태의 염.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질, 부분 결정질, 비결정질 또는 다형적 (polymorphous) 형태인 염.
  16. 결정질, 부분 결정질, 비결정질 또는 다형적 형태의 빌다글립틴의 히드로클로라이드 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화물 형태인 염.
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 수화물, 예를 들어 4수화물 또는 6수화물의 형태인 염.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 무수 상태인 염.
  20. 제19항에 있어서, 무수물 상태인 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 염을 포함하는 용액.
  22. 제21항에 있어서, 비-수성 용액인 용액.
  23. 제22항에 있어서, 용매가 알칸올인 용액.
  24. 제21항에 있어서, 수성 용액인 용액.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 염.
  26. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 염을 포함하는 제약 제제.
  27. 제26항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하는 제 제.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 항당뇨제, 지질감소제, 항비만성 또는 식욕-조절성 작용제, 항고혈압제, HDL-증가제, 콜레스테롤 흡수 조절제, Apo-A1 유사체 및 모방체, 트롬빈 억제제, 알도스테론 억제제, 혈소판 응집 억제제, 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 화학치료제, 및 5-HT3 또는 5-HT4 수용체 조절제; 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물로부터 선택된 치료제를 추가로 포함하는 제제.
  29. 제28항에 있어서, 치료제가 테가세로드 (tegaserod), 이마티니브 (imatinib), 메트포르민 (metformin), 티아졸리돈 유도체, 술포닐우레아 수용체 리간드, 알리스키렌 (aliskiren), 발사르탄 (valsartan), 오를리스타트 (orlistat) 또는 스타틴 (statin), 제약상 허용되는 염 또는 전구약물인 제제.
  30. 제28항에 있어서, 치료제가 발사르탄, 심바스타틴 (simvastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 인슐린, 피오글리타존 (pioglitazone), 로시글리타존 (rosiglitazone) 및 리모나반트 (rimonabant)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 제제.
  31. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 20 내지 200 mg의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 염을 포함하는 제제.
  32. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 빌다글립틴 염이 수소 말로네이트 염 및 수소 푸마레이트 염으로 구성된 군으로부터 선택된 빌다글립틴 염, 또는 모든 경우에서 그의 결정질 형태인 제제.
  33. 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 분산액이 제1항 내지 제20항 어느 한 항의 염을 포함하는 입자를 함유하고 정제내 입자들 중 40％ 이상 또는 60％ 이상 또는 80％ 이상 또는 90％ 이상이 250 ㎛ 미만, 또는 바람직하게는 10 내지 250 ㎛의 입자 크기 분포를 갖는 것인 제제.
  34. 제33항에 있어서, 압축 정제 또는 직접 압축 제약 정제인 제제.
  35. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 염, 및 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 정의된 작용제를 포함하는, 치료시 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의 생성물.
  36. 제35항에 있어서, 20 내지 200 mg의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 염을 포함하는 생성물.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 빌다글립틴 염이 수소 말로네이트 염 및 수소 푸마레이트 염으로 구성된 군으로부터 선택된 빌다글립틴 염, 또는 모든 경우에서 그의 결정질 형태인 생성물.
  38. 인슐린-비의존성 당뇨병, 관절염, 비만증, 동종이식 거부증, 칼시토닌-골다공증, 심부전, 글루코스 대사 손상 또는 글루코스 내성 손상, 신경퇴행성 질환, 심혈관 또는 신장 질환, 및 신경퇴행성 또는 인지 장애, 고혈당증, 인슐린 내성, 지질 장애, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 아테롬성 동맥경화증, 혈관 재협착, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 췌장염, 망막병증, 신장병증, 신경병증, X 증후군, 난소 안드로겐과다혈증 (다낭성 난소 증후군), 제2형 당뇨병, 성장 호르몬 결핍, 호중구감소증, 뉴런 장애, 종양 전이, 양성 전립선 비대증, 치은염, 고혈압 및 골다공증으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 염의 용도.
  39. 신경퇴행성 또는 인지 장애의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 염의 용도.
  40. 뇌 조직에서 활성 성분의 농도를 개선하기 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 염의 용도.
  41. 혈액-뇌 장벽을 통과하여 빌다글립틴을 수송하기 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 염의 용도.
  42. 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 염이 투여되는 것인, 혈액-뇌 장벽을 통과하여 빌다글립틴을 수송하기 위한 방법.
  43. 치료 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 질환 또는 증상이 제38항 또는 제39항에 정의된 바와 같은 것인 방법.
  45. 제38항 내지 제41항 및 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 빌다글립틴 염이 수소 말로네이트 염 및 수소 푸마레이트 염으로 구성된 군으로부터 선택된 빌다글립틴 염, 또는 모든 경우에서 그의 결정질 형태인 용도 또는 방법.
  46. i) 빌다글립틴 및 제약상 허용되는 산을 포함하는 용액을 형성하는 단계,
    ii) 염의 결정화를 유도하는 단계, 및
    iii) 결정질의 빌다글립틴 염을 회수하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 결정질 염을 제조하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 용매가 메탄올, n-부탄올, 에탄올 또는 이소프로판올인 방법.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 항-용매를 용액에 첨가함으로써 결정화를 유도하는 것인 방법.
  49. 제46항 또는 제47항에 있어서, 임의로 시딩과 함께 냉각시킴으로써 결정화를 유도하는 것인 방법.
  50. 제46항 또는 제47항에 있어서, 반응 용액으로부터 비결정질 염을 회수하고, 회수된 염을 결정화 용매에 재용해시키고, 상기 용매에서 결정화를 유도함으로써 결정화를 유도하는 것인 방법.
  51. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 회수된 염을 건조시키는 것인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 회수된 염을 감압 하에 가열함으로써 건조시키는 것인 방 법.
  53. 제38항 내지 45항 중 어느 한 항에 있어서, 매일 환자에게 20 내지 200 mg의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 염이 투여되는 것인 용도 또는 방법.
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