CZ20032296A3 - Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití jako léčivo - Google Patents

Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití jako léčivo Download PDF

Info

Publication number
CZ20032296A3
CZ20032296A3 CZ20032296A CZ20032296A CZ20032296A3 CZ 20032296 A3 CZ20032296 A3 CZ 20032296A3 CZ 20032296 A CZ20032296 A CZ 20032296A CZ 20032296 A CZ20032296 A CZ 20032296A CZ 20032296 A3 CZ20032296 A3 CZ 20032296A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
substituted
amino
group
methyl
Prior art date
Application number
CZ20032296A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301487B6 (cs
Inventor
Frank Himmelsbach
Michael Mark
Matthias Eckhardt
Elke Langkopf
Roland Maier
Ralf Lotz
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27437939&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20032296(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2001109021 external-priority patent/DE10109021A1/de
Priority claimed from DE2001117803 external-priority patent/DE10117803A1/de
Priority claimed from DE10140345A external-priority patent/DE10140345A1/de
Priority claimed from DE2002103486 external-priority patent/DE10203486A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of CZ20032296A3 publication Critical patent/CZ20032296A3/cs
Publication of CZ301487B6 publication Critical patent/CZ301487B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká substituovaných xanthinů obecného vzorce (I), kde R1 až R4 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 1, jejich tautomerů, stereoizomerů, jejich směsí, prekurzorů a solí, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční účinek na aktivitu enzymu dipeptidyl-peptidáza-IV.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou substituované xanthiny obecného vzorce (I)
jejich tautomery, stereoizomery, jejich směsi a soli, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zyláště inhibiční účinek na aktivitu enzymu dipeptidylpeptidáza-IV (DPP-IV), jejich výroba, použití pro prevenci nebo léčbu onemocnění nebo stavů, které mají souvislost se zvýšenou aktivitou DPP-IV, nebo které se mohou snížením aktivity DPP-IV snížit nebo zmírnit, zvláště cukrovky typu I nebo typu II, farmaceutický prostředek • ·· · ··· ···· ·· · ···« 9 ··· · · ·
- 2 - · · · · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelnou sůl a způsob jeho výroby.
Ve výše uvedeném vzorci (I) znamená
R1 atom vodíku, skupinu Ci-8 -alkyl, skupinu C3-8 -alkenyl, skupinu C3.4 -alkenyl, která je susbtituovaná skupinou C^.2 -alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, C-1-3 -alkylamino-karbonyl, 01-(0^3 -alkyl)amino-karbonyl, pyrolidin-1 -ylkarbonyl, piperid in-1 -ylkarbony! nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu C3-8 -alkinyl, skupinu Ci-e -alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž
Ra znamená skupinu C3.7 -cykloalkyl, heteroaryl, kyano, karboxy, C1-3 -alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, C-1.3 -alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci-3 -alkyl)-amino-karbonyi, pyrolidin-1-ylkarbonyl, piperidin-1 -ylkarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl, 4-methylpiperazin-1-ylkarbonyl, nebo 4-ethylpiperazin1-ylkarbonyl, ··· · · · · ·· · «··· · · · · · · ·
-3skupinu Ců-6 -alkyl, substituovanou skupinou fenyl, přičemž fenylový kruh je substituován skupinami R10 až R14, a dále znamenají
R10 atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C1-4 -alkyl, hydroxy nebo C1.4 -alkyloxy, skupinu nitro, amino, C1.3 -alkylamino, di-(Ci_3 -alkyl)-amino, kyan-Ci-3-alkylamino, [N-(kyan-Ci-3 -alkyl)-N-Ci.3-alkylamino], Ct-3 -alkyloxy-karbonyl-C-i.3 -alkylamino, pyrolídin-1 -yl, piperidin-1 yl, morfolin-4-yl, piperazin-1-yl nebo 4-(Ci-3 -alkyl)-piperazin-1 -yl, skupinu C1.3 -alkyl-karbonylamino, arylkarbonylamino, aryl-Ci.3 alkyl-karbonylamino, C1.3 - alkyloxy-karbonylamino, aminokarbonylamino, Ci_3 -alkyl-aminokarbonylamino, di-(Ci_3 -alkyl)aminokarbonylamino, pyrrolidin-1-yl-karbonylamino, piperidin-1-yl karbonylamino, morfolin-4-yl-karbonylamino, piperazin-1 -ylkarbonylamino nebo 4-(Ci.3 -alkyl)-piperazin-1-yl-karbonylamino, C-j-3 -alkyl-sulfonylamino, bis-(Ci_3 -alkylsulfonyl)-amino, aminosulfonylamino, C1.3 -alkyl-aminosulfonylamino, di-(Ci_3 -alkyl)amino-sulfonylamino, pyrrolidin-1-yl-suifonylamino, piperidin-1-ylsulfonylamino, morfolin-4-yl-sulfonylamino, piperazin-1-ylsulfonylamino nebo 4-(Ci.3 -alkyl)-piperazin-1-yl-sulfonylamino, (C1-3 -alkylamino)-thiokarbonylamtno, (C1.3 -alkoxy-karbonylamino)-karbonylamino, arylsuifonylamino nebo aryl-Ci.3 -alkylsulfonylamino, • · · ·
- 4 - ·*·········· ······ ·· ·· ·· ·· skupinu N-(Ci-3 -alkyl)-C-|.3 -alkyl-karbonylamino, N-(Ci-3 -alkyl)arylkarbonylamino, N-(C1.3 -alkyl)-aryl-Ci_3 -alkyl-karbonylamino, N-(Ci,3 -alkyl)-Ci-3 -alkyloxy-karbonylamino, N-(aminokarbonyl)C1-3 -alkylamino, N-(Cv3 -alkyl-aminokarbonyl)-Ci-3 -alkylamino, N-[di-(Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl]-C-i.3 -alkylamino, N-(Ci-3 -alkyl)C1.3 -alkyl-sulfonylamino, N-fC^ -alkyl)-arylsulfonylamino nebo N-(Ci.3 -alkyl)-aryl-Ci_3 -alkyl-sulfonylamino, skupinu 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2,4-dioxo-imidazolidin-1-yl, 2,5dioxo-imidazolidin-1-yl nebo 2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl, kde atom dusíku v poloze 3 může být substituován skupinou methyl nebo ethyl, skupinu kyan, karboxy, C1-3 -alkoxy-karbonyl, aminokarbonyl,
Ci_3 -alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1 -yl-karbonyl, piperidin-1 -yl-karbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl, piperazin-1-yl-karbonyl nebo 4-(Ci_3 -alkyl)-piperazin-1yl-karbonyl, skupinu Ci-3 -alkylkarbonyl nebo arylkarbonyl, skupinu karboxy-Ci_3 -alkyl, C1-3 -alkyloxy-karbonyl-Ci.3 -alkyl, kyan-Ci-3 -alkyl, aminokarbonyl-Ci.3 -alkyl, C1.3 -alkyl-aminokarbonyl-C-1.3 -alkyl, di-(C1.3 -alkyl)-aminokarbonyl-Ci-3 -alkyl, pyrrolidin-1 -yl-karbony!-Ci_3 -alkyl, piperidin-1 -yl-karbonyl-C-1.3 alkyl, morfolin-4-yl-karbonyl-Ci.3 -alkyl, piprazin-1-yl-karbonylCv3 -alkyl nebo 4-(Ci-3 -alkyl)-piperazin-1-yl-karbonyl-Ci-3 -alkyl, skupinu karboxy-Ci-3 -alkyloxy, Ch-3 -alkyloxy-karbonyl-Ch-3 -alkyloxy, kyan-C-i-3 -alkyloxy, aminokarbonyl-Ci.3 -alkyloxy, Cg.3 -alkylaminokarbonyl-C-1-3 -alkyloxy, di-(Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl-Ci-3 • ·· · ~ 5 ~ · ········ ···· ·· ·· ·· ·· alkyloxy, pyrrolidin-1-yl-karbonyl-Ci-3 -alkyloxy, piperidin-1 -ylkarbonyl-Ci-3 -alkyloxy, morfolin-4-yl-karbonyl-C1_3 -alkyloxy, piperazin-1-yl-karbonyl-Ci-3 -alkyloxy nebo 4-(C1.3 -alkyl)piperazin-l-yl-karbonyl-CL-3 -alkyloxy, skupinu hydroxy-Ci-3 -alkyl, C1-3 -alkyloxy-Ci-3 -alkyl, amino-C^s alkyl, C1-3 -alkylamino-C-1.3 -alkyl, di-(Ci.3 -alkyO-amino-Cvs -alkyl, pyrrolidin-1 -yl-Ci.3 -alkyl, piperidin-1 -yl-C1.3 -alkyl, morfolin-4-ylC1.3 -alkyl, pipérazin-1-yl-Ci-3 -alkyl, 4-(Ci-3 -alkyl)-piperazin-1 -ylC1-3-alkyl, skupinu hydroxy-C-1.3 -alkyloxy, C-1.3 -alkyloxy-Cvs -alkyloxy, C1.3 alkylsulfonyl-Ci-3 -alkyloxy, C1.3 -alkylsulfinyl-Ci.3 -alkyloxy, CV3 alkylsulfonyl-Ci-3 -alkyloxy, amino-C^ -alkyloxy, C1.3 -alkylaminoC1-3 -alkyloxy, di-(C-i-3 -alkyl)-amino-Ci.3 -alkyloxy, pyrrolidin-1 -ylC1-3 -alkyloxy, piperidin-1 -yl-C-1-3 -alkyloxy, morfolin-4-yl-Ci-3 alkyloxy, piperazin-1-yl-Ci.3 -alkyloxy, 4-(Ci-3 -alkyl)-piperazin-1 yl-Ci_3 -alkyloxy, skupinu merkapto, C1.3 -aikylsulfanyl, C1-3 -alkylsulfonyl, C1.3 alkylsulfonyl, C1.3 -alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, trifluormethylsulfanyl, trifluormethylsulfinyl nebo trifluormethylsulfonyl, skupinu sulfo, aminosulfonyl, C1-3 -alkyl-aminosulfonyl, di-(Ci_3 alkyl)-aminosulfonyl, pyrrolidin-1 -yl-sulfonyl, piperidin-l-ylsulfonyl, morfolin-4-yl-sulfonyl, piperazin-1 -yl-sulfonyl nebo 4(C1-3 -alkyl)-piperazin-1-yl-sulfonyl, skupinu methyl nebo methoxy substituovanou 1 až 3 atomy fluoru,
-6skupinu ethyl nebo ethoxy substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, skupinu C2-4 -alkenyl nebo C2-4 -alkinyl, skupinu C3-4 -alkenyloxy nebo C3.4 -alkinyloxy, skupinu C3-6 -cykloalkyl nebo C3.6 -cykloalkyloxy, skupinu C3-6 -cykloalkyl-Ci_3 -alkyl nebo C3.6 -cykloalkyl-C-|.3 alkyloxy nebo skupinu aryl, aryloxy, aryl-C^s -alkyl nebo aryl-CL-3 -alkyloxy,
R11 a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C1-3 -alkyl, trifluormethyl, hydroxy nebo C1-3 -alkyloxy nebo skupinu kyan nebo
R11 společně s R12, pokud jsou vázané na sousední atomy uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, difluomethylendioxy nebo C3-5 -alkylen s přímým řetězcem a
R13 a R14, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu trifluormethyl, C1.3alkyl nebo C1.3 -alkyloxy,
-7• ···
skupinu fenyl-Ci-4 -alkyl, kde je alkylová část substituovaná skupinou kyan, karboxy, C1.3 -alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1 -yl-karbonyl, piperidin-1-yl-karbonyl, morfolin-4-yl-karbonyl a fenylová část je substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl substituovanou skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-C2-3 -alkenyl, kde je fenylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je fenylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše a
A znamená skupinu karbonyl, kyaniminomethylen, hydroxyiminomethylen nebo C1.3 -alkyloxyiminomethylen, m je číslo 0,1 nebo 2 a n je číslo 1, 2 nebo 3, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je fenylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, a methylová část je substituovaná skupinou C1.3 -alkyl, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je fenylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, man jsou definované způsobem uvedeným výše a
-8• ·
B znamená skupinu methylen, která je substituovaná skupinou hydroxy, Cv3 -alkyloxy, amino, Ci_3 -alkylamino, di-(Ci-3 -alkyl)amino, merkapto, Ci-3 -alkylsuIfanyl, Ci.3 -alkylsulfinyl nebo C-|.3 alkylsulfonyl a případně navíc je substituován skupinou methyl nebo ethyl, skupinu naftyl-Ci_3 -alkyl, kde je naftylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž skupiny R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu naftyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je naftylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, A, man jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu naftyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je naftylenová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu [1,4]naftochinon-2-yl, chromen-4-on-3-yl, 1-oxoindan-2-yl, 1,3dioxoindan-2-yl nebo 2,3-dihydro-3-oxo-benzofuran-2-yl, skupinu heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, man jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, man jsou definované způsobem uvedeným výše,
skupinu C1-6 -alkyl-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3-7 -cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3-7 -cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu R21-A-(CH2)n, kde R21 znamená skupinu C1.3 -alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3 -alkyiaminokarbonyl, di-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1 -yl-karbonyl, piperidin-1 -yl-karbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, piperazin-1-yl-karbonyl, 4-methylpiperazin-1-yl-karbonyl nebo 4-ethylpiperazin-1-yl-karbonyl a A n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-D-C1-3 -alkyl, kde je fenylová část substituovaná skupinami R10 až R11, přičemž jsou R10 až R14 a m definované způsobem uvedeným výše a D znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu imino, C1.3 -alkylimino, sulfinyl nebo sulfonyl, skupinu naftyl-(CH2)m-D-Ci.3 -alkyl, kde je naftylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, D a m jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C2-6 -alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
Rb je v poloze 1 xanthinové struktury od atomu dusíku kruhu izolován alespoň dvěma atomy uhlíku,
Rb znamená skupinu hydroxy, C1.3 -alkýloxy, merkapto, Ον3 -alkylsulfanyl, C1-3 -alkylsulfinyl, Cv3 -alkylsulfonyl, amino, C1-3 -alkylamino, 01-(0^3 -alkyl)-amino, pyrrolidin-1 -yl, piperidin-1 -yl, morfolin-4-yl, piperazin-1-yl nebo 4-(0^ -alkyl)-piperazin-1 -yl, skupinu C3.6 -cykloalkyl, nebo skupinu amino nebo arylkarbonylamino,
R2 atom vodíku, skupinu Ci-s -alkyl, skupinu C2-6 -alkenyl, skupinu C3-6 -alkinyl, skupinu C1-6 -alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž Ra je definovaná způsobem uvedeným výše, skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranyl-Cvs -alkyl nebo tetrahydropyranyl-C-|.3 -alkyl, skupinu C1-6 -alkyl substituovanou skupinou fenyl, přičemž fenylový kruh je substituován skupinami R10 až R14 a R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše,
skupinu fenyl substituovanou skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-C2-3 -alkenyl, kde je fenylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je fenylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, A, m a n jsou definované výše uvedeným způsobem, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je fenylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu Ci_6 -alkyl-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3-7 -cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše,
-12···· ·» ·· ·· skupinu C3-7 -cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu R21-A-(CH2)n, kde R21, A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-D-C-i-3 -alkyl, kde je fenylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, m a D jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C2-6 -alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
Rb je v poloze 3 xanthinové struktury od atomu dusíku kruhu izolován alespoň dvěma atomy uhlíku a je definována způsobem uvedeným výše, nebo skupinu C3.6 -cykloalkyl,
R3 skupinu C1-8-alkyl, skupinu C1-4 -alkyl substituovanou skupinou Rc, přičemž
Rc znamená skupinu C3-7 -cykloalkyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyly skupinu C5-7 -cykloalkenyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C1-3 -alkyl,
skupinu aryl nebo skupinu furanyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl nebo pyrazinyl, přičemž výše uvedené heterocyklické zbytky mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl nebo atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo skupinou trifluormethyl, kyan nebo C-i-3 -alkyloxy, skupinu C3-8 -alkenyl, skupinu C3-6 -alkenyl substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou trifluormethyl, skupinu C3-8 -alkinyl, skupinu aryl nebo skupinu aryl-C2-4 -alkenyl a
R4 skupinu azetidin-1 -yl nebo pyrrolidin-1 -yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou ReNRd a navíc může být substituována jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, přičemž znamenají
Re atom vodíku nebo skupinu C1.3 -alkyl a
Rd atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl, Rf-C-1.3 -alkyl nebo Rg-C2-3 -alkyl, přičemž
Rf znamená skupinu karboxy, C1.3 -alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, Cv3 -alkylamino-karbonyl, di-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1 -yl-karbonyl, 2-kyanpyrrolidin-1 -ylkarbonyl, 2-karboxypyrrolidin-1-yl-karbonyl, 2-methoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl-karbonyl, 2-ethoxy-karbonylpyrrol id in-1 -yl-karbonyl, 2-aminokarbonylpyrrolidin-1 -ylkarbonyl, 4-kyanthiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-karboxythiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-methoxykarbonylthiazolidin-3-ylkarbonyl, 4-ethoxy-karbonylthiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-amino-karbonylthiazolidin-3-yl-karbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl, morfolin-4-yl-karbonyl, piperazin-1-yl-karbonyl, 4-methyl-piperazin-1-yl-karbonyl nebo 4-ethyl-piperazin-1yl-karbonyl a
Rg je od atomu dusíku skupiny ReNRd oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku a znamená skupinu hydroxy, methoxy nebo ethoxy, skupinu piperidin-1 -yl nebo hexahydroazepin-1-yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou ReNRd a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, přičemž Re a Rďjsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1 -yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, C-|.2 -alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci.2-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin—1 -yl-karbonyl, (2-kyanpyrrolidin-1 -yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyan-thiazolidin-3yl)-karbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl,
skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1-yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je skupina methylen v poloze 2 nebo v poloze 6 nahrazena skupinou karbonyl, skupinu piperid in-1 -yl nebo hexahydroazepin-1-yl substituovanou v poloze 3 skupinou amino, Ci_3 -alkylamino nebo di-(C-i-3 -alkyl)-amino, kde jsou dva atomy vodíku na uhlíkové kostře skupiny piperidin-1 -yl nebo hexahydroazepin-1-yl nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž tento můstek obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny jedním atomem, nebo obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny dvěma atomy, skupinu azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl nebo hexahydroazepin-1-yl, která je substituovaná skupinou amino-Ci_3 -alkyl, C1-3 alkylamino-C-1.3 -alkyl nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino-C-i-3 -alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, skupinu piperazin-1-yl nebo [1,4]diazepan-1-yl případně substituovanou na uhlíkové kostře jednou nebo dvěma akupinami C1.3 -alkyl, skupinu 3-imino-piperazin-1-yl, 3-imino[1,4]diazepan-1-yl nebo 5-imino[1,4]diazepan-1-yl případně substituovanou na uhlíkové kostře jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl,
• · skupinu [1,4]diazepan-1-yl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu C3-7 -cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, C1.3 alkylamino nebo di-(C-i.3 -alky!)-amino, skupinu C3.7 -cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino-Ci.3 alkyl, 0^3 -alkylamino-Ci.3 -alkyl nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, skupinu C3.7 -cykloalkyl-Ci-2 -alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci-3 -alkylamino nebo 01-(0^3 -alkyl)-amino, skupinu C3.7 -cykloalkyl-Ci-2 -alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C-i-3 -alkyl, C1.3 -alkylamino-Ci.3 -alkyl nebo di-(Ci-3 alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, skupinu C3.7 -cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(C-i.3 -alkyl)-amino, přičemž oba atomy dusíku na cykloalkylové části jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu N-(C3-7 -cykloalkyl)-N-(Ci-3 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(C-i-3 -alkyl)amino, přičemž oba atomy dusíku na cykloalkylové části jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu C3.7 -cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci.3 -alkyl, C1.3 -alkylamino-Ci.3 -alkyl nebo di-(Ci.3 alkyl)-amino-Ci_3 -alkyl, «· ·*· ·
-17• · · • ··· skupinu N-(C3-7 -cykloalkyl)-N-(Ci.3 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci-3 -alkyl, Ci-3 -alkylamino-Ci_3 -alkyl nebo di-(Ci.3 -alkyl)-amino-Ci.3 -alkyl, skupinu C3-7 -cykloalkyl-C^ -alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Cv3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)amino, skupinu N-(C3.7 -cykloalkyl-C-i-2 -alkyl)-N-(C-i_2 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Či.3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, skupinu C3_7 -cykloalkyl-C-1-2 -alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci.3 -alkyl, Ci.3 -alkylamino-C-|.3 -alkyl nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino-C-|.3 -alkyl, skupinu N-(C3.7 -cykloalkyí-Ci_2 -alkyl)-N-(Ci_2 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C^ -alkyl, Ci-3 -alkylaminoCi.3 -alkyl nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino-Ci.3 -alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde představuje
R15 skupinu Cv6 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, C3.6 -cykloalkyl-Ci.3 -alkyl, aryl nebo aryl-Ci-3 -alkyl a
R16 znamená skupinu R17-C2.3 -alkyl, přičemž část C2.3 -alkyl má přímý řetězec a může být substituovaná jednou až čtyřmi skupinami Ci.3 -alkyl, které mohou být stejné nebo rozdílné, nébo « * · * φφ φ φ φφφφ • Φφ φφφφ ·· · • ΦΦΦ · φ φ» · φ ·
-Ί 8 - ·········· 5 φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ může být substituovaná skupinou aminokarbonyl, C1-2 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci-2 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1 -ylkarbonyl, (2-kyan-pyrrolidin-1 -yl)-karbonyl, thiazolidin-3-ylkarbonyl, (4-kyan-thiazolidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl a
R17 skupinu amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(C1.3 -alkyl)-amino, přičemž pokud R3 znamená skupinu methyl, R17 nemůže znamenat skupinu di-(Cv3 -alkyl)-amino, skupinu amino substituovanou zbytkem R20, kde
R20 představuje skupinu azetidin-3-yl, azetidin-2-ylmethyl, azetidin-3ylmethyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin 3-ylmethyl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperidin-2-ylmethyl, piperidn-3-ylmethyl nebo piperidin-4-ylmethyl, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R20, kde
R15 a R20 jsou definované způsobem uvedeným výše, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituováné jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, skupinu R19-C3-4 -alkyl, kde část C3.4 -alkyl má přímý řetězec a může být substituovaná zbytkem R15 a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, přičemž zbytek R15 je definován způsobem uvedeným výše a R19 představuje skupinu amino, C1-3 -alkylamino nebo di-(Ci-3 -alkyl)-amino,
0» 000*
- 19 • 0 0* ** 0*
00 · 0 ♦ 0 0 0 0 9 999 0 0 0 0 9 9 * · · 0 « 0 0 9 9 9 9
9999 99 00 00 ««, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-1-methylpiperid in-5-yl, skupinu pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, hexahydroazepin3-yl nebo hexahydroazepin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(C-i-3 -alkyl)amino, nebo skupinu azetidin-2-yl-Ci-2 -alkyl, azetidin-3-yl-C-i_2 -alkyl, pyrrolidin-2-yl-Ci-2 -alkyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl-C1_2 -alkyl, piperidin-2-yl-C 1 -2 -alkyl, piperid i n-3-yl, piperidin-3-yl-C-i _2 -alkyl, piperid i n-4-yl nebo piperidin-4-yl-Ci_2 -alkyl, přičemž výše uvedené skupiny mohou být substituovány jednou nebo dvěma skupinami C1.3 alkyl, přičemž se při definici výše uvedených zbytků uvedenými arylovými skupinami rozumí skupiny fenyl nebo naftyl, které mohou být nezávisle na sobě mono- nebo disubstituováné skupinou Rh, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a Rh předstanuje atom fluor, chloru, bromu nebo jodu, skupinu trifluormethyl, kyan, nitro, amino, aminokarbonyl, aminosulfonyl, methylsulfonyl, acetylamino, methylsulfonylamino, C1.3 -alkyl, cyklopropyl, ethenyl, ethinyl, hydroxy, C1-3 -alkyloxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, přičemž se při definici výše uvedených zbytků uvedenými heteroarylovými skupinami rozumí skupiny pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, chinolinyl nebo isochinolinyl, nebo skupiny pyrrolyl, furanyl, thienyl nebo pyridyl, kde jedna nebo dvě methinové skupiny jsou nahrazeny atomy dusíku,
-20«· ·· «· ·· ·· ···· ··· ···· «· « • ··· · · ·· · · · ·· · · · ·· · · · · · • · · · « · · · · · · ···· ·». ·· ·· ·· *· nebo skupiny indolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, chinolinyl nebo isochinolinyl, kde jedna až tři methinové skupiny jsou nahrazeny atomy dusíku, nebo skupiny 1,2-dihydro-2-oxo-pyridinyl, 1-4-dihydro-4-oxo- pyridinyl, 2,3-dihydro-3-oxo-pyridazinýl, 1,2,3,6-tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl,
1.2- dihydro-2-oxo-pyrimidinyl, 3,4-dihydro-4-oxo-pyrimidinyl, 1,2,3,4tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-pyrazinyl, 1,2,3,4tetrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyl, 2,3-dihydro-2-oxo-indolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazolyl, 2,3-dihydro-2-oxobenzoxazolyl, 1,2-dihydro-2-oxo-chinolinal, 1,4-dihydro-4-oxo-chinolinyl,
1.2- dihyd ro-1 -oxo-isoch inolinyl, 1,4-dihydro-4-oxo-chinolinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-chinazolinyl, 1,4-díhydro-4-oxo-chinazolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolinyl, 1,2-dihydro-2-oxochinoxalinyl, 1,2,3,4tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalinyl, 1,2-dihydro-1-oxo-ftalazinyl, 1,2,3,4tetrahydro-1,4-dioxo-ftalazinyl, chromanyl, kumarinyl, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxínyI nebo 3,4-dihydro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinyl, přičemž výše uvedené heteroarylové skupiny mohou být substituované zbytky R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, přičemž, pokud není uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl, alkenyl a alkinyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, a deriváty N-oxidované nebo methylované nebo ethylované na atomu dusíku kruhu v poloze 9 xanthinové kostry, • · • ·
-21 ···· · · ·· ·· ·· · · a deriváty, kde jsou skupiny 2-oxo, 6-oxo nebo 2-oxo a 6-oxo xanthinové kostry nahrazeny skupinami thioxo, s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, kde znamená
R1 atom vodíku, skupinu methyl, propyl, 2-hydroxypropyl, aminokarbonylmethyl nebo benzyl,
R2 skupinu methyl,
R3 skupinu C1-8 -alkyl, benzyl případně substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, 1-fenylethyl nebo 2-fenylethyl, 2-propen-1-yl, 2-buten-1-yl, 3-chlor-2-buten-1-yl nebo 2-methyl-2propen-1-yl a
R4 skupinu piperazin-1 -yl, a s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, kde znamená
R1 atom vodíku nebo skupinu methyl,
R2 atom vodíku nebo methyl,
R3 skupinu methyl a
R4 skupinu 3-aminopropyl, 3-[di-(C-i_3 -alkyl)-amino]-propyl, 1 -fenyl-3-[di(C1-3 -alkyl)-amino]-propyl, 1-fenyl-3-methyl-3-(dimethylamino)-propyl,
-(4-chlorfenyl)-3-(dimethylamino)-propyl, 1 -fenyl-2-methyl-3-(dimethyl9 9 amino)-propyl, 1-(3-methoxyfenyl)-3-(dimethylamino)-propyl nebo 4-aminobutyl, a s podmínkou, že je vyloučena sloučenina 1,3,7 -trimethyl-8-(1-aminocyklohexyl)-xanthin, jejich tautomery, enantiomery, distereomery, jejich směsi a jejich soli.
Karboxyskupiny uvedené při definici výše uvedených zbytků mohou být nahrazeny skupinou převeditelnou in-vivo na skupinu karboxy nebo za fyziologických podmínek záporně nabitou skupinou, dále mohou být skupiny amino a imino uvedené při definici výše uvedených zbytků substituované in-vivo odštěpitelným zbytkem. Tyto skupiny jsou popisány například v WO 98/46576 a N.M.Nielsen et al. v International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
Skupinou převeditelnou in-vivo na skupinu karboxy se například rozumí skupina hydroxymethyl, skupina karboxy esterifikovaná alkoholem, kde alkoholovou částí může být výhodně skupina Ci.6 -alkanol, fenyl-Ci.3 -alkanol, C3.9 -cykloalkanol, přičemž C5-8 -cykloalkanol může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Cb.3 -alkyl, C5.8 -cykloalkanol, kde je methylenová skupina v poloze 3 nebo 4 nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou imino případně substituovanou skupinou C1-3 -alkyl, fenyl-Ci.3 -alkyl, fenyl-Ci.3 -alkyloxy-karbonyl nebo C2-6 -alkanoyl a část cykloalkanol může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma ^skupinami C1.3 -alkyl, C4.7 cykloalkenol, C3.5 -alkenol, fenyl-C3.5-alkenol, C3.5 -alkinol nebo fenyl-C3-5 alkinol s podmínkou, že vazba na atom kyslíku vychází z atomu uhlíku, který nese dvojnou nebo trojnou vazbu, C3-8 -cykloalkyl-C-i-3 -alkanol, bicykloalkanol celkem s 8 až 10 atomy uhlíku, který může být v bicykloalkylové části navíc
-23substituován jednou nebo dvěma skupinami Cv3 -alkyl, 1,3-dihydro-3-oxo-1isobenzofuranol nebo alkohol vzorce
Rp- CO - O - (RqCRf) - OH, kde znamená
Rp skupinu Ci.8 -alkyl, C5.7 -cykloalkyl, Cm -alkyloxy, C5.7 -cyklolalkyloxy, fenyl nebo fenyl-Ci.3 -alkyl,
Rq atom vodíku, skupinu Cm -alkyl, C5.7 -cykloalkyl nebo fenyl a
Rr atom vodíku nebo skupinu Cm -alkyl, za fyziologických podmínek se záporně nabitou skupinou rozumí skupina tetrazol-5-yl, fenylkarbonylaminokarbonyl, trifluormethylkarbonylaminokarbonyl, Ci-6 -alkylsulfonylamino, fenylaulfonylamino, benzylsulfonýlamino, trifluormethylsulfonylamino, Ci.6 -alkylsulfonylaminokarbonyl, fenylsulfonylaminokarbonyl, benzylsulfonylaminokarbonyl, benzylsulfonylaminokarbonyl nebo perfluor-C-|.6 -alkylsulfonylaminokarbonyl a zbytkem odštěpitelným in-vivo od skupiny imino nebo amino se například rozumí skupina hydroxy, acyl, jako je skupina fenylkarbonyl případně mononebo disubstituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou Cm alkyl nebo Ci.3 -alkyloxy, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, skupina pyridinoyl nebo Ci.16 -alkanoyl, jako je skupina formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl nebo hexanoyl, skupina 3,3,3trichlorpropionyl nebo allyloxykarbonyl, skupina Cv^ -alkyloxykarbonyl nebo Cm -alkylkarbonyloxy, kde mohou být atomy vodíku zcela nebo částečně nahrazeny atomy fluoru nebo chloru, jako je skupina methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terč.-24butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, hexoxykarbonyl, oktyloxykarbonyl, nonyloxykarbonyl, decyloxykarbonyl, undecyloxykarbonyl, undecyloxykarbonyl, dodecyloxykarbonyl, hexadecyloxykarbonyl, methylkarbonyloxy, ethylkarbonyloxy, 2,2,2-trichlorethylkarbonyloxy, propylkarbonyloxy, isopropylkarbonyloxy, butylkarbonyloxy, terc.-butylkarbonyloxy, pentylkarbonyloxy, hexylkarbonyloxy, oktylkarbonyloxy, nonylkarbonyloxy, decylkarbonyloxy, undecylkarbonyloxy, dodecylkarbonyloxy nebo hexadecylkarbonyloxy, skupina fenyl-Ci.6 -alkyloxykarbonyl, jako je skupina benzyloxykarbonyl, fenylethoxykarbonyl nebo fenylpropoxykarbonyl, skupina 3-amino-propionyl, kde může být aminová skupina mono- nebo disubstituovaná skupinou C-i-6 -alkyl nebo C3-7 -cykloalkyl a substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, skupina C1.3 -alkylsulfonyl-C2-4 -alkyloxykarbonyl, C1-3 -alkyloxy-C2-4 -alkyloxy-C2.4 -alkyloxykarbonyl, RP-CO-O(RqCRr)-0-C0, Ci-6 -alkyl-CO-NH-(RsCRt)-O-CO nebo Ον6 -alkyl-CO-O(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO, kde zbytky Rp až Rr jsou definovány způsobem uvedeným výše,
Rs a Rt, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují atomy vodíku nebo skupiny C1.3 -alkyl.
Dále zahrnují nasycené části alkyl a alkyloxy uvedené v předcházejících a následných definicích, které obsahují více než 2 atomy uhlíku,.pokud nebylo uvedeno jinak, také své rozvětvené isomery, jako například skupinu isopropyl, terč.-butyl, isobutyl atd.
Pro R1 a R2 přichází například v úvahu význam atomu vodíku, skupiny methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, 2-propen-1-yl, 2-propin1-yl, cyklopropylmethyl, benzyl, 2-fenylethyl, fenylkarbonylmethyů, 3-fenylpropyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, 2-(di-ethylamino)-ethyl, 2-(pyrrolidino)-ethyl, 2-(piperidino)-ethyl, 2(morfolino)-ethyl, 2-(piperazino)-ethyl, 2-(4-methylpiperazino)-ethyl, 3hydroxypropyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl, 3-(dimethylamino)-propyl, 3-25-
(diethylamino)-propyl, 3-(pyrrolidino)-propyl, 3-(piperidino)-propyl, 3(morfolino)-propyl, 3-(morfolino)-propyl, 3-(piperazino)-propyl, 3-(4-methylpiperazino)-propyl, karboxymethyl, (methoxykarbonyl)-methyl, (ethoxykarbonyl)-methyl, 2-karboxyethyl, 2-(methoxykarbonyl)-ethyl, 2-(ethoxykarbonyl)-ethyl, 3-karboxypropyl, 3-(methoxykarbonyl)-propyl, 3-(ethoxykarbonyl)-propyl, (aminokarbonyl)-methyl, (methylaminokarbonyl)-methyl, (dimethylamino-karbonyl)-methyl, (pyrrolidinokarbonyl)-ethyl, (piperidinokarbonyl)-methyl, (morfolinokarbonyl)-methyl, 2-(aminokarbonyl)-ethyl, 2(methyl-aminokarbonyl)-ethyl, 2-(dimethylaminokarbonyl)-ethyl, 2-(pyrroiidinokarbonyl)-ethyl, 2-(piperidinokarbonyl)-ethyl, 2-(morfolinokarbonyl)-ethyl, kyanmethyl nebo 2-kyanethyl.
Pro R3 přichází v úvahu například význam skupiny methyl, ethyl, propyl,
2-propyl, butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl,
2,2-dimethylpropyl, cyklopropylmethyl, (1 -methylcyklopropyl)-methyl, (2-methylcyklopropyl)-methyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-(cyklopropyl)-ethyl,
2- propen-1-yl, 2-methyl-2-propen-1-yl, 3-fenyl-2-propen-1-yl, 2-buten-1-yl,
4,4,4-trifluor-2-buten-1-yl, 3-buten-1-yl, 2-chlor-2-buten-1-yl, 2-brom-2-buten1-yl, 3-chlor-2-buten-1-yl, 3-brom-2-buten-1-yl, 2-methyl-2-buten-1-yl, 3methyl-2-buten-1-yl, 2,3-dimethyl-2-buten-1-yl, 3-trifluormethyl-2-buten-1-yl,
3- methyl-3-buten-1 -yl,
1-cyklopenten-1-ylmethyl, (2-methyl-1-cyklopenten-1-yl)-methyl, 1-cyklohexen-1-almethyl, 2-(1-cyklopenten-1-yl)-ethyl, 2-propin-1-yl, 2-butin-1-yl, 3butin-1-yl, fenyl, methylfenyl, benzyl, fluorbenzyl, chlorbenzyl, brombenzyl, methylbenzyl, methoxybenzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 2furanylmethyl, 3-furanylmethyl, 2-thienylmethyl nebo. 3-thienylmethyl.
Pro R4 přichází v úvahu například skupina 3-aminopyrrolidin-1-yl, 3aminopiperidin-1-yl, 3-(methylamino)-piperidin-1-yl, 3-(ethylamino)-piperidin1-yl, 3-(dimethylamino)-piperidin-1-yl, 3-(diethylamino)-piperidin-1 -yl, 3-[(2hydroxyethyl)-amino]-piperidin-1-yl, • · · ·
- 26 - ··.· ·· *..**..* *.. .‘
3-[N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-amino]-piperidin-1-yl, 3-[(3-hydroxypropyl)amino]-piperidin-1-yl, 3-[N-methyl-N-(3-hydroxypropyl)-amino]-piperidin-1-yl, 3-[(karboxymethyl)-amino]-piperidin-1-yl, 3-[(methoxykarbonylmethyl)-amino]piperidin-1-yl, 3-[(ethoxykarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl, 3-[N-methyl-N(methoxykarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl, 3-[N-methyl-N-(ethoxykarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl, 3-[(2-karboxy-ethyl)-amino]-piperidin-1yl, 3-{[2-(methoxykarbonyl)-ethyl]-amino}-piperidin-1-yl, 3-{[2-(ethoxykarbonyl)-ethyl]-amino}-piperidin-1-yl, 3-{N-methyl-N-[2-(methoxykarbonyl)ethyl]-amino}-piperid in-1 -yl, 3-{N-methyl-N-[2-(ethoxykarbonyl)-ethyl]-amino}piperidin-1-yl, 3-[(aminokarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl, 3-[(methylaminokarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl, 3-[(dimethylaminokarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl, 3-[(ethylaminokarbonylmethyl)-amino]-piperidin1 -yl, 3-[(diethylaminokarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl, 3-[(pyrrolidin-1 -ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl, 3-[(2-kyankyrrolid in-1 -ylkarbonyimethyl)-amino]-piperidin-1-yl,
3- [(4-kyanthiazolidin-3-ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl, 3-[(2-aminokarbonylpyrrolidin-1 -ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1 -yl, 3-[(2-karboxypyrrolidin-1-yl-karbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl, 3-[(2-methoxy-karbonylpyrrolidin-1 -ylkarbonyl-methyl)-amino]-piperidin-1 -yl, 3-[(2-ethoxy-karbonylpyrrolidin-1-ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl, 3-[(piperidin-1-ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl, 3-[(morfolin-4-ylkarbonylmethyl)-amino]piperidin-1 -yl, 3-amino-2-methyl-piperidin-1-yl, 3-amino-3-methyl-piperidin-1yl, 3-amino-4-methyl-piperdin-1-yl, 3-amino-5-methyl-piperidin-1-yl, 3-amino6-methyl-piperidin-1-yl, 2-amino-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl, 6-amino-2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-yl, 4-aminopiperidin-1-yl, 3-amino-hexahydro-azepin-1-yl,
4- amino-hexahydroazepin-1-yl, piperazin-1-yl, [1,4]diazepan-1-yl, 3-aminocyklopentyl, 3-aminocyklohexyl, 3-(methylamino)-cyklohexyl,
3-(ethylamino)-cyklohexyl, 3-(dimethylamino)-cyklohexyl, 3-(diethylamino)cyklohexyl, 4-aminocyklohexyl, (2-aminocyklopropyl)-amino, (2-aminocyklobutyl)-amino, (3-aminocyklobutyl)-amino, (2-aminocyklopentyl)-amino, (3aminocyklopentyl)-amino, (2-aminocyklohexyl)-amino nebo (3-aminocyklohexyl)-amino.
• · • · · ·
-27Zvláště uváděná podskupina se týká sloučenin obecného vzorce (I), kde skupiny R1 až R4 jsou definované způsobem uvedeným výše, navíc s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, kde R4 představuje případně substituovanou skupinu piperazin-1-yl nebo [1,4]diazepan-1-yl, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi a soli.
Druhá zvláště uváděná podskupina se týká sloučenin obecného vzorce (I), kde znamená
R1 atom vodíku, skupinu C-i_6 -alkyl, skupinu C3-6 -alkenyl, skupinu C3.4 -alkenyl, která je substituovaná skupinou C1-2 -alkyloxy, skupinu C3.6 -alkinyl, skupinu C3.6 -cykloalkyl-C^ -alkyl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluoromethyl, hydroxy nebo methoxy, skupinu fenyl-Cú.4 -alkyl, kde je část fenyl substituovaná zbytky R10 až R12, přičemž • · · ·
R10 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu Ci_4 -alkyl, trifluormethyl, hydroxymethyl, C3.6 -cykloalkyl, ethinyl nebo fenyl, skupinu hydroxy, C-m -alkyloxy, difluormethoxy, trifluormethoxy,
2,2,2-trifluorethoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen-1-yloxy, 2propin-1-yloxy, kyan-C^ -alkyloxy, Ci_2 -alkylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxy-Ci.3 -alkyloxy, Ci_3 -alkyloxy-karbonyl-C-t.3 alkyloxy, aminokarbonyl-Ci-3 -alkyloxy, Ci.2 -alkyl-aminokarbonylCi-3 -alkyloxy, di-(Ci_2 -alkyl)-aminokarbonyl-Ci.3 -alkyloxy, pyrrolidin-1-yl-karbonyl-Cf.3 -alkyloxy, piperidin-1-ylkarbonyl-Ci.3 alkyloxy, morfolinA-ylkarbonyl-C^s -alkyloxy, methylsulfanylmethoxy, methylsulfinylmethoxy, methylsulfonylmethoxy, C3_6 cykloalkyloxy nebo C3.6 -cykloalkyl-Ci_2 -alkyloxy, skupinu karboxy, Ci-3 -alkyloxykarbonyl, karboxy-C-|.3 -alkyl, Ci_3 alkyloxykarbonyl-C^ -alkyl, aminokarbonyl, C1-2 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci-2 -alkyl)-aminokarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl nebo kyano, skupinu nitro, amino, C1-2 -alkylamino, di-(Ci_2 -alkyl)-amino, kyan-C-i-2 -alkylamino, [N-(kyan-C-|.2 -alkyl)-N-Ci-2 -alkylamino], C1-2 -alkyloxy-karbonyl-C-i-2 -alkylamino, C1-2 -alkyl-karbonylamino, C1.2 -alkyloxy-karbonylamino, Ci.3 -alkylsulfonylamino, bis(Ch-2 -alkylsulfonyl)-amino, aminosulfonylamino, C1.2 -aikylaminosulfonylamino, di-(Ci_2 -alkyl)-amino-sulfonylamino, morfolin-4-ylsulfonylamino, (C1-2 -alkylamino)-thiakarbonylamino, (Cm -alkyloxy-karbonylamino)-karbonylamino, aminokarbonyl, C1-2 -alkylft ft
- 29 - ··** ** ’· ♦· ♦· aminokarbonylamino, di-(Ci_2 -alkyl)-aminokarbonylamino nebo morfolin-4-ylkarbonylamino, skupinu 2-oxa-imidazolidin-1-yl, 3-methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl,
2.4- dioxo-imidazolidin-1-yl, 3-methyl-2,4-díoxo-imidazolidin-1-yl,
2.5- dioxo-imidazolidin-1-yl, 3-methyl-2,5-dioxo-ímidazolidin-1-yl, 2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl nebo 3-methyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-1 -yl nebo skupinu C1-2 -alkylsulfanyl, C1-2 -alkylsulfinyl, C1.2 -alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C1-2 -alkylaminosulfonyl nebo di-(Ci_2 -alkyl)aminosulfonyl, a
R11 a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu methyl, kyan, trifluormethyl nebo methoxy, nebo
R11 společně s R12, pokud jsou vázané na sousední atomy uhlíku, znamenají také skupinu methylendioxy, difluormethylendioxy, 1,3propylen nebo 1,4-butylen, skupinu fenyl-Ci-3 -alkyl, kde je část alkyl substituovaná skupinou karboxy, Cv2 -alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.2 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci.2 -alkyl)-aminokarbonyl, skupinu fenyl-C2-3 -alkenyl, přičemž fenylová část může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy, • · · ·
skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná zbytky R10 až R12, přičemž Rt0 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše a
A znamená skupinu karbonyl, hydroxyiminomethylen nebo C1-2 aikyloxyiminomethylen, m je číslo 0 nebo 1 a n je číslo 1 nebo 2, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná zbytky R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše a část methyl je substituovaná skupinou methyl nebo ethyl, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde jsou nahrazeny dva sousední atomy vodíku můstku -O-CH2-CO-NH-, přičemž výše uvedené můstky mohou být substituovány jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná zbytky R10 až R12, přičemž R10 až R12, man jsou definované způsobem uvedeným výše a
B znamená skupinu methylen, která je substituovaná skupinou hydroxy nebo Ci_2 -alkyloxy a případně navíc skupinou methyl, skupinu naftylmethyl nebo naftylethyl, přičemž skupina naftylethyl je substituovaná zbytky R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu [1,4]naftochinon-2-yl, chromen-4-on-3-yl nebo 1-oxoindan-2-yl, • · · ·
- 31 '* * · · '· · ·'·<· · 9 skupinu heteroaryl-Ci-3 -alkyl, přičemž se pod pojmem heteroaryl rozumí skupina pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, 2,3-dihydro-2-oxo-1-H-benzimidazolyl, indazolyl, benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzoxazolyl, dihydro-2-oxo-benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothiofenyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, chinolinyl, 1,2-dihydro-2-oxochinolinyl, isochinolinyl, 1,2-díhydro-1-oxo-isochinolinyl, cinnolinyl, chinazolinyl,
1,2-dihydro-2-oxo-chinazolinyl, 1,2-dihydro-1-oxo-ftalazin-4-yl, kumarinyl nebo 3,4-dihydro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinyl, přičemž výše uvedené heteroarylové skupiny na atomech uhlíku mohou být substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou trifluormethyl, kyan, aminokarbonyl, aminosulfonyl, methylsulfonyl, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy a iminové skupiny výše uvedených heteroarylový skupin mohou být substituované skupinou methyl nebo ethyl, skupinu furanyl-A-CH2, thienýl-A-CH2, thiazolyl-A-CH2 nebo pyridyl-ACH2, přičemž A je definovaná způsobem uvedený výše, skupinu furanyl-B-C,H2, thienyl-B-CH2, thiazolyl-B-CH2 nebo pyridyl-BCH2, přičemž B je definovaná způsopbem uvedeným výše, skupinu Ci.4 -alkyl-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3-6 -cyklolakyl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše,
-32• ·
skupinu C3-6 -cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu R2i-A-(CH2)n, kde R21 znamená skupinu C1.2 -alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-2 -alkylaminokarbonyl, di-(C1_2 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1 -yl-karbonyí, piperidin-1 -yl-karbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl a A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-D-Ci-3 -alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy a D znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu sulfinyl nebo sulfonyl, skupinu C1-4 -alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž
Ra znamená skupinu kyano, karboxy, C-1.3 -alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, C1-2 -alkylaminokarbonyl, di-(Cv2 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1 -yl-karbonyl, piperidin-1 -ylkarbonyI nebo morfolin-4ylkarbonyl, skupinu C2.4 -alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
Rb představuje skupinu hydroxy, C1.3 -alkyioxy, amino, C1.3 -alkylamino, di-(Ci-3 -alkyl)-amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morfolin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methyl-piperazin-í-yl nebo 4-ethylpiperazin-1-yl a je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 1 xanthinové kostry,
- 33nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
R2 znamená atom vodíku, skupinu C-i-6 -alkyl, skupinu C2-4 -alkenyl, skupinu C3-4 -alkinyl, skupinu C3-6 -cykloalkyl, skupinu C3.g -cyklaIkyl-C-1 _3 -alkyl, skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl nebo tetrahydropyranylmethyl, skupinu fenyl, která je případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy, nebo fenyl-Ci_4 -alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, dimethylamino, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl-C2-3 -alkenyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy,
-34• ’· · · · · · · • * · · · » a • · ·· · « φφ »· · · · « skupinu fenylkarbonyl-C-|.2 -alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu heteroaryl-Ci_3 -alkyl, přičemž pojem hetaroaryl je definován způsobem uvedeným výše, skupinu furanylkarbonylmethyl, thienylkarbonylmethyl, thiazolylkarbonylmethyl nebo pyridylkarbonylmethyl, skupinu C1.4 -alkylkarbonyl-Ci.2 -alkyl, skupinu C3-6 -cykloalkyl-karbonyl-Ci.2 -alkyl, skupinu fenyl-D-Ci_3 -alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy a D je definované způsobem uvedeným výše nebo skupinu C1-4 -alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž Ra je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo skupinu C2-4 -alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž Rb je definovaná způsobem uvedeným výše a je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 3 xanthinové kostry,
R3 znamená skupinu C1-3 -alkyl substituovanou skupinou Rc, přičemž
Φ e Φ
Φ ΦΦΦ φ φ
Φ '·
ΦΦΦΦ φφ
Rc znamená skupinu C3-7 -cykloalkyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami (^.3 -alkyl, skupinu C5.7 -cykloalkenyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, skupinu arýl nebo skupinu furanyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl nebo pyrazinyl, přičemž výše uvedené heterocyklické zbytky mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami -alkyl nebo atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo skupinou trifluormethyl, kyan nebo C1-3 -alkyloxy, skupinu C3-8 -alkenyl, skupinu C3-6 -alkenyl substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou trifluormethyl, skupinu C3-8 -alkinyl, skupinu aryl nebo skupinu aryl-C2-4 -alkenyl, a
R4 znamená skupinu azetidin-1 -yl nebo pyrrolidin-1 -yl, která může být v poloze 3 substituovaná skupinou ReNRd a navíc jednou nebo dvěma skupinami Ci_3 -alkyl, přičemž
-360··· 00 • · » ·· • · « 00
Re znamená atom vodíku nebo skupinu C1.3 -alkyl a
Rd znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_3 -alkyl, skupinu piperid i n-1 -yl nebo hexahydroazepin-1-yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou ReNRd a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, přičemž Re a Rd jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1 -yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, C-|.2 -alkyl-aminokarbonyl, di(C1-2 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1 -yl-karbonyl, (2-kyan-pyrrolidin1 -yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyanthiazoiidin-3-yl)karbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1 -yl v poloze 4 nebo poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je methylenová skupina v poloze 2 nebo v poloze 6 nahrazena skupinou karbonyl, skupinu piperidin-1 -yl nebo hexahydroazepin-1-yl substituovanou v poloze 3 skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, kde jsou dva atomy vodíku na uhlíkové kostře skupiny piperidin-1 -yl nebo hexahydroazepin-1-yl nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž se nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny
-37• 9 atomem, nebo obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, pokud se tyto dva atomy vodíku na nacházejí atomech uhlíku, které jsou oddělené dvěma atomy, skupinu azetidin-1 -yl, pyrrolidin-1 -yl, piperidin-1 -yl nebo hexahydroazepin-1-yl, která je substituovaná skupinou amino-C^ -alkyl, C1-3 alkylamino-Ci_3 -alkyl nebo di-ÍC^ -alkyl)-amino-Ci.3 -alkyl, skupinu 3-imino-piperazin-1-yl, 3-imino-[1,4]diazepan-1-yl nebo 5-imino[1,4]diazepan-1-yl, případně substituovanou na uhlíkové kostře jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, skupinu [1,4]diazepan-1-yl substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu C3-7 -cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, C1.3 alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, skupinu C3-7 -cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino-Ct.3 alkyl, C1.3 -alkylamino-Ci.3 -alkyl nebo di-(Ci-3 -alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, skupinu C3.7 -cykloalkyl-C-1.3 -alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, skupinu C3.7 -cykloalkyl-C-i-2 -alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C-i-3 -alkyl, C1.3 -alkylamino-Cú-3 -alkyl nebo di-(Ci_3 alkyl)-amino-C-i-3 -alkyl, skupinu C3.7 -cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(C-i-3 -alkyl)-amino, přičemž
-38·« '«· ’· ’· a » ♦·· • · • · ···· ·» oba atomy dusíku na cykloalkylové části jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu N-(C3-7 -cykloalkyl)-N-(Ci-3 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C-|.3 -alkylamino nebo di-(C-|.3 -alkyl)amino, přičemž oba atomy dusíku na cyklalkylové části jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu C3-7 -cyklolakylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci.3 -alkyl, Cv3 -alkylamino-Ci_3 -alkyl nebo di-(Ci_3 alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, skupinu N-(C3-7 -cykloalkyl)-N-(Ci.3 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci_3 -alkyl, Cv3 -alkylamino-Ci.3 -alkyl nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino-Ci.3 -alkyl, skupinu C3-7 -cykloalkyl-Ci_2 -alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Cj.3 -alkylamino nebo di-(C1.3 -alkyl)amino, skupinu N-(C3-7 -cykloalky-C1.2 -alkyl)-N-(C1.2 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci.3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, skupinu C3_7 -cykloalkyl-Ci-2 -alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci_3 -alkyl, Ci.3 -alkylamino-Cd.s -alkyl nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino-Ci.3 -alkyl, »· ·«·«
- 39 v v ······ · · · · ·« skupinu N-(C3-7 -cykloalkyl-Ci.2 -alkyl)-N-(Ci-2 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci.3 -alkyl, Ci.3 -alkylaminoCi-3 -alkyl nebo di-(C-|.3 -alkyl), skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde
R15 představuje skupinu C1.3 -alkyl a
R16 představuje skupinu Ri7-C2.3 -alkyl, přičemž je část C2_3 -alkyl s přímým řetězcem a může být substituovaná jednou až čtyřmi skupinami Ci.3 -alkyl, které mohou být stejné nebo rozdílné, nebo skupinou aminokarbonyl, Ci_2 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_2 -alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-1 -yl-karbonyl, (2-kyan-pyrrolidin-1 -yl)karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyi, (4-kyan-thiazolidin-3-yl)karbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl a
R17 představuje skupinu amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)amino, skupinu amino substituovanou zbytkem R20, kde
R20 představuje skupinu azetidin-3-yl, azetidin-2-ylmethyl, azetidin-3ylmethyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethy! nebo piperidin-4-ylmethyl, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R20, kde
-40• 4 44 • 4 4 • ··· • » · fc • 4 >
··· 4 99
99
9 9 9 • 9 99
9 9 · • · · 4 • 4 44
4444
4 » >44 • · 4
4 4 4
44
R15 a R20 jsou definované způsobem uvedeným výše, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C-|_3 -alkyl, skupinu R19-C3-4 -alkyl, kde má část C3.4 -alkyl přímý řetězec a může být substituovaná zbytkem R15 a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci_3 -alkyl přičemž zbytek R15 je definován způsobem uvedeným výše, a R19 představuje skupinu amino, Ci_3 -alkylamino nebo di-(Ci.3 -alkyl)-amino, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-1-methylpiperid i n-5-yl, skupinu pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, hexahydroazepin-3yl nebo hexahydroazepin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino, Ci-3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, nebo skupinu azetidin-2-yl-Ci.2 -alkyl, azetidin<3-yl-Ci.2 -alkyl, pyrrolidin-2-yl-C1.2 -alkyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl-Ci_2 -alkyl, piperidin-2-yl-C1_2 -alkyl, piperidin-3-yl, piperidin-3-yl-Ci-2 -alkyl, piperidin-4-yl nebo piperidin-4-yl-Ci.2 -alkyl, přičemž výše uvedené skupiny mohou být substituované jednou nebo více skupinami Ci-3 alkyl, přičemž se při definici výše uvedených žbytků uvedenými skupinami aryl rozumí skupiny fenyl nebo naftyl, které mohou být nezávisle na sobě mono- nebo disusbtituované zbytkem Rh, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a zbytek Rh představuje atom fluoru, bromu nebo jodu, skupinu trifluormethyl, kyan, nitro, amino, Cv3 -alkyl, ·· ··
• · · ·· ·· · • · · ·· ··· • · • · · • . · ·· ·· ·· ·· ·· cyklopropyl, ethenyl, ethinyl, hydroxy, C1-3 -alkyloxy, difluormethoxy nebo trifluormethyl a přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, mohou mít výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomerů, enantiomerů, diastereomerů, jejich směsí a solí.
Třetí zvláště uváděná podskupina se týká sloučeniny obecného vzorce (I), kde
R1, R2 a R3 jsou definované způsobem uvedený výše a
R4 znamená skupinu azetidin-1 -yl nebo pyrrolidin-1 -yl, kderá je v poloze 3 substituovaná skupinou ReNRd a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, přičemž
Re znamená atom vodíku nebo skupinu C1.3-alkyl a
Rd znamená atom vodíku nebo skupinu C1-3 -alkyl, skupinu piperidin-1 -yl nebo hexahydroazepin, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou ReNRd a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, přičemž Re a Rd jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu 3-amino-piperidin-1 -yl, kde je část piperid in-1 -yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, C-|.2 -alkyl-aminokarbonyl, di(Ci_2 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1 -yl-karbonyl, (2-kyan-pyrrolidin• · · ·
-421 -yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyanthiazolidin-3-yl)karbonyl, piperidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin4-ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1 -yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je skupina methylen v poloze 3 nebo v poloze 6 nahrazena skupinou karbonyl.
skupinu piperidin-1 -yl nebo hexahydroazepin-1-yl substituovanou v poloze 3 skupinou amino, C1-3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, kde jsou dva atomy vodíku na uhlíkové kostře skupiny piperidin-1 -yl nebo hexahydroazepin-1-yl nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž se atomy nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny atomem, nebo obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, pokud se tyto dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny dvěma atomy, skupinu azetidin-1 -yl, pyrrolidin-1 -yl, piperidin-1-yl nebo hexahydroazepin-1-yl, která je substituovaná skupinou amino-Ci_3 -alkyl, C1-3 alkylamíno-Ci-3 -alkyl nebo di-(Ci-3 -alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, skupinu C3.7 -cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, C1.3 alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, skupinu C3.7 -cykloalkyl, která se substituovaná skupinou amino-C-1-3 alkyl, C1-3 -alkylamino-Ci.3 -alkyl nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl,
-43skupinu C3.7 -cykloalkyl-Ci-2 -alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Cg.3 -alkylamino nebo di-(Cv3 -alkyl)-amino, skupinu C3.7 -cykloalkyl-Ci-2 -alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C-1-3 -alkyl, Ci„3 -alkylamino-Ci-3 -alkyl nebo di-(Ci_3 alkyl)-amino-C-i-3 -alkyl, skupinu C3.7 -cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Cv3 -alkyl)-amino, přičemž oba atomy dusíku na cyklalkylové části jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu N-(C3-7 -cykloalkylj-N-íCgs -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)amino, přičemž oba atomy dusíku na cykloalkylové části jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu C3-7 -cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci-3 -alkyl, C1.3 -alkylamino-C-i_3 -alkyl nebo di-(Ci.3 alkyl)-amino-Ci_3 -alkyl, skupinu N-(C3.7 -cykloalkyl)-N-(Ci.3 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci.3 -alkyl, C1-3 -alkylamino-Ci.3 -alkyl nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino-C-|.3 -alkyl, skupinu C3.7 -cykloalkyl-Ci-2 -alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)amino, • · • ·
skupinu N-(C3-7 -cykloalkyl-C^ -alkyl)-N-(Ci_2 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C1-3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, skupinu C3-7 -cykloalkyl-Ci_2 -alkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci.3 -alkyl, Ci_3 -alkyiamino-Cvs -alkyl nebo di-(Ci.3 -alkyl)-amino-C-|.3 -alkyl, skupinu N-(C3.7 -cykloalkyl-C-i_2 -alkyl)-N-(Ci_2 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci_3 -alkyl, Ci.3 -alkylaminoCi-3 -alkyl nebo di-(Ci.3 -alkyl)-aminó-Ci.3 -alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde
R15 představuje skupinu C1-4 -alkyl a
R16 představuje skupinu_R17-C2.3 -alkyl, přičemž má část C2_3 -alkyl přímý řetězec a může být substituovaná jednou až čtyřmi skupinami Ci.3 -alkyl, které mohou být stejné nebo rozdílné, nebo může být substituovaná skupinou aminokarbonyl, Ci-2 -alkylamidokarbonyl, di-(Ci_2 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1 -ylkarbonyl, (2-kyan-pyrrolidin-1 -yl)-karbonyl, thiazolidin-3-ylkarbonyl, (4-kyan-thiazolidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-1 -ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl a
R17 představuje skupinu amino, Ci.3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)amino, • · • · · ·
-45skupinu amino substituovanou zbytkem R20, kde
R20 představuje skupinu azetidin-3-yl, azetidin-2-ylmethyl, azetidin-3ylmethyl, pyrrolidin-3-yI, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl nebo piperidin-4-ylmethyl, přičemž zbytky uvedené pro R mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami -alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15a R20, kde
R15 a R20 jsou definováné způsobem uvedeným výše, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami -alkyl, skupinu R19-C3-4 -alkyl, kde má část C3.4 -alkyl přímý řetězec a může být substituovaná zbytkem R15 a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, přičemž R15 je definován způsobem uvedeným výše a R19 představuje skupinu amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci-3 -alkyl)-amino, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-1-methylpiperidin-5-yl, skupinu pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, hexahydroazepin-3yl nebo hexahydroazepin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci-3 -alkyl)-amino, nebo skupinu azetidin-2-yl-Ci_2 -alkyl, azetidin-3-yl-Ci_2 -alkyl, pyrrolidin-2-yl-C1.2 -alkyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl-Ci.2 -alkyl, • · • · · ·
-46 • · · · piperidin-2-yl-Ci_2 -alkyl, piperidin-3-yl, piperidin-3-yl-Ci.2 -alkyl, piperidin-4-yl nebo piperidin-4-yl-C1.2 -alkyl, přičemž výše uvedené skupiny mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami alkyl, jejich tautomerů, enantiomerů, diastereomerů, jejich směsí a solí.
Výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, kde znamená
R1 atom vodíku, skupinu C-ι.θ -alkyl, skupinu C3.6 -alkenyl, skupinu C3.4 -alkenyl, která je substituovaná skupinou Cv2 -alkyloxykarbonyl, skupinu C3.6 -alkinyl, skupinu C3.6 -cykloalkyl-Ci-3 -alkyl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy nebo methoxy, skupinu fenyl-C-1-4 -alkyl, kde je část fenyl substituovaná zbytky R10 až R12, přičemž znamená » · · ·
-47R10 atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu.
skupinu C1-4 -alkyl, trifluormethyl, hydroxymethyl, C3-6 -cykloalkyl, ethinyl nebo fenyl, skupinu hydroxy, C1.4 -alkyloxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen-1-yloxy, 2-propin-1-yloxy, kyan-Ci_2 -alkyloxy, C-|_2 -alkylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxy-C-1.3 -alkyloxy, C1.3 -alkyloxy-karbonylC1-3 -alkyloxy, aminokarbonyl-C^ -alkyloxy, C1-2 -alky-aminokarbonyl-C-i.3 -alkyloxy, di^C^ -alkyl)-aminokarbonyl-Ci.3 -alkyloxy, pyrrolidin-1-yl-karbonyl-Ci_3 -alkyloxy, piperidin-1-ylkarbonylC1.3 -alkyloxy, morfolin-4-ylkarbonyl-C-|.3 -alkyloxy, methylsulfanylmethoxy, methylsulfinylmethoxy, methylsulfonylmethoxy, C3-6 cykloalkyloxy nebo C3-6 -cykloaikyl-Ci.2 -alkyloxy, skupinu karboxy, C1-3 -alkylkarbonyl, karboxy-Ci.3 -alkyl, C1-3 alkyloxykarbonyl-C-i-3 -alkyl, aminokarbonyl, Ci_2 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci-2 -alkyl)-aminokarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl nebo kyano, skupinu nitro, amino, C-i.2 -alkylamino, di-(Ci-2 -alkyl)-amino, kyan-Ci-2 -alkyl-amino, [N-(kyan-Ci.2 -alkyl)-N-Ci-2 -alkyl-amino], Ci_2 -alkyloxy-karbonyl-Ci-2 -alkylamino, C1-2 -alkyl-karbonylamino, C1-2 -alkyloxy-karbonylami.no, C1.3 -alkylsulfonylamino, bis(C1-2 -alkylsulfonyl)-amino, aminosulfonylamino, C1-2 -alkylaminosulfonylamino, di-(Ci-2 -alkyl)-amino-sulfonylamino, morfolin-4-ylsulfonylamino, (Ci_2 -alkylamino)-thiokarbonylamino, (C1.2 -alkyloxy-karbonylamino)-karbonylamino, aminokarbonylamino, Ci.2 « * tt!»
-48···· ·· ·· ·· ·· alkyl-aminokarbonylamino, di-(Ci.2 -alkyl)-aminokarbonylamino nebo morfolin-4-ylkarbonylamino, skupinu 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 3-methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl,
2.4- dioxo-imidazolidin-1-yi, 3-methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-1-yl,
2.5- dioxo-imidazolidin-1-yl, 3-methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl, 2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl nebo 3-methyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl, nebo skupinu Ci.2 -alkylsulfanyl, Ci.2 -alkylsulfinyl, C|.2 -alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci.2 -alkylaminosulfonyl nebo di-(Ci_2 -aíkyl)aminosulfonyl, a
R11 a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu methyl, kyan, trifluormethyl nebo methoxy nebo
R11 společně s R12, pokud jsou vážené na sousední atomy uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, difluormethýlendioxy,
1,3 -propylen nebo 1,4 -butylen, skupinu fenyl-Cv3 -alkyl, kde je část alkyl substituovaná skupinou karboxy, Cv2 -alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, Ci.2 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci-2 -alkyl)-aminokarbonyl, skupinu fenyl-C2_3 -alkenyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy,
-49skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinou R10 až R12, přičemž R10 až R12jsou definované způsobem uvedeným výše a
A znamená skupinu karbonyl, hydroxyiminomethylen nebo CV2 alkyloxyiminomethylen, m je číslo 0 nebo 1 a n je číslo 1 nebo 2, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde.je část fenyl substituovaná zbytky R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, a část methyl je substituovaná skupinou methyl nebo ethyl, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde jsou dva sousední atomy vodíku fenylové části nahrazeny můstkem -O-CO-NH-, -NH-CO-NH-, -N=CHNH-, -N=CH-O- nebo -O-CH2-CO-NH-, přičemž výše uvedené můstky mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná zbytky R10 až R12, přičemž R10 až R12, man jsou definované způsobem uvedeným výše, a
B. znamená skupinu methylen, která je substituovaná skupinou hydroxy nebo Ci.2 -alkyioxy a případně navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu naftylmethyl nebo naftylethyl, přičemž je část naftyl substituovaná zbytky R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše,
-50skupinu [1,4]naftochinon-2-yl, chromen-4-on-3-yl nebo 1-oxoindan-2-yl, skupinu heteroaryl-Ci_3 -alkyl, přičemž se pod pojmem heteroaryl rozumí skupina pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyridmidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, 2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazolyl, indazolyl, benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzoxazolyl, dihydro-2-oxo-benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothiofenyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, chinolinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-chinalinyl, isochinolinyl, 1,2-dihydro-1-oxo-isochinolinyl, cinnolinyl, chinazolinyl,
1,2-dihydro-2-oxo-chinazolinyl, 1,2-dihydro-1-oxo-ftalazin-4-yl, kumarinyl nebo 3,4-dihydro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinyl, přičemž výše uvedené heteroarylové skupiny mohou být na atomech uhlíku substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, kyan, aminokarbonyl, aminosulfonyi, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy a iminoskupiny výše uvedených heteroarylových skupin mohou být substituované skupinou methyl nebo ethyl, skupinu furanyl-A-CH2, thienyl-A-CH2, thiazolyl-A-CH2 nebo pyridyl-ACH2, přičemž A je definovaná způsobem uvedeným výše, skupinu furanyl-B-CH2, thienyl-B-OH2, thiazolyl-B-CH2 nebo pyridyl-BCH2, přičemž B je definované způsobem uvedeným výše, skupinu C-i-4 -alkyi-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, ·* · · skupinu C3.6 -cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a N jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3-6 -cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu R2i-A-(CH2)n, kde R21 znamená skupinu Ci_2 -alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-2 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_2 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1 -yl-karbonyl, piperidin-1 -yl-karbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl a A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-D-C-1-3 -alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy, a D znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu sulfinyl nebo sulfonyl, skupinu C1-4 -alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž
Ra znamená skupinu kyano, karboxy, C1.3 -alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, C1.2 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_2 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1-yl-karbonyl, piperidin-1 -ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu C2-4 -alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
Rb znamená skupinu hydroxy, C1.3 -alkyloxy, amino, C1.3 -alkylamino, di-(Ci-3 -alkyl)-amino, pyrrolidin-1-yl, piperid in-1-yl, morfoiin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methyl-piperazin-1-yl nebo 4-ethyl-piperazin-1-yl a je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 1 xanthinové kostry, • · · ·
-52nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
R2 atom vodíku, skupinu C1-6 -alkyl, skupinu C2-4 -alkenyl, skupinu C3-4 -alkinyl, skupinu C3-6 -cykloalkyl, skupinu C3-6 -cykloalkyl-Ci-3 -alkyl, skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl nebo tetrahydropyranylmethyl, skupinu fenyl, která je případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl-C-1-4 -alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, dimethylamino, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, • φ ··· φ · φ · · · · • ΦΦΦ φφφφ φ φ φ
- 53 - : : : :: : : :. :
• ΦΦΦ φφ φφ φφ ·· φφ skupinu fenyl-C2-3 -alkenyl, přičemž může být část fenyl substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy, skupinu fenylkarbonyl-Ci-2 -alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu heteroaryl-Cvs -alkyl, přičemž pojem heteroaryl je definován způsobem uvedeným výše, skupinu furanylkarbonylmethyl, thienylkarbonylmethyl, thiazolylkarbonylmethyl nebo pyridylkarbonylmethyl, skupinu C1.4 -alkyl-karbonyl-Ci.2 -alkyl, skupinu C3-6 -cykloalkyl-karbonyl-Ci-2 -alkyl, skupinu fenyl-D-Ci-3 -alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, a D je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo skupinu C1.4 -alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž Ra je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo skupinu C2-4 -alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž Rb je definovaná způsobem uvedeným výše, a je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 3 xanthinové kostry, ·♦«·
-54• · · · · A A A A • AAA AAA··· ·
R3 skupinu C2-6 -alkyl, skupinu G3.7 -alkenyl, skupinu C3-5 -alkenyl, která je substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou trifluormethyl, skupinu C3-6 -alkinyl, skupinu C1.3 -alkyl substituovanou skupinou Rc, přičemž
Rc znamená skupinu C3.6 -cykloalkyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu C5-6 -cykloalkenyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu fenyl případně substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou methyl, trifluormethyl, kyan, nitro, amino, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl, která je substituovaná dvěma atomy fluoru, skupinu nafty! nebo • φ>
• · · · » φ · · · * * ··· · · ·Φ · · · ·· · '· · · · · '· · · · _ _ · · * ··<· · · · · ···· φ φ) ·· ·· ·· fcfc skupinu furanyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl nebo pyridyl případně substituovanou skupinou methyl nebo trifluormethyl, skupinu fenyl případně substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, kyan, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl, která je substituovaná dvěma skupinami methyl, skupinu naftyl nebo skupinu fenyl-C2-3 -alkenyl a
R4 skupinu pyrrolidin-1 -yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, methylamino nebo dimethylamino, skupinu azetidin-1-yl, která je substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu pyrrolidin-1 -yl, která je substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu piperid in-1 -yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou amino, methylamino, dimethylamino nebo [2-kyan-pyrrolidin-1-yl)-karbonylmethyl]-amino, přičemž část piperidin-1 yl může být navíc substituovaná skupinou methyl nebo ethyl, skupinu 3-amino-piperídin-1-yl , kde je část piperidin-1-yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, C1-2 -alkyl-aminokarbonyl,
di-(Ci-2 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1-yl-karbonyl,(2-kyanpyrrolidin-1 -yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyan-thiazolidin-3yl)-karbonyl, piperidin-1 -ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidinyl-1 -yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je skupina methylen v poloze 2 nebo v poloze 6 nahrazena skupinou karbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 6 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je atom vodíku v poloze 4 společně s atomem vodíku v poloze 6 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu piperidin-1-yl, která je substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu piperidin-3-yl nebo piperidin-4-yl, skupinu piperidin-3-yl nebo piperídin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino, skupinu hexahydroazepin-1-yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou amino,
-57• ft ·» • · · · '· • · ·· · • ftft ♦ lift · ·· ’ ftft · ·· ft· skupinu piperazin-1-yl nebo [1,4]diazepan-1-yl případně substituovanou na uhlíkové kostře jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu 3-imino-piperazin-1-yl, 3-imino-[1,4]diazepan-1-yl nebo 5-imino[1,4]diazepan-1-yl, skupinu [1,4]diazepan-1-yl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu C3-6 -cykloalkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, methylamino nebo dimethylamino, přičemž oba atomy dusíku na cykloalkylové části jsou od sebe izolovány alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu N-(C3-6 -cykloalkyl)-N-(Ci.2 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, methylamino nebo dimethylamino, přičemž oba atomy dusíku na. cykloalkylové části jsou od sebe izolovány alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu C3.6 -cykloalkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou aminomethyl nebo aminoethyl, skupinu N-(C3.6 -cykloalkyl)-N-(Ci_2 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou aminomethyl nebo aminoethyl, skupinu C3-6 -cykloalkyl-Ci_2 -alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, aminomethyl nebo aminoethyl, skupinu N-(C3-6 -cykloalkyl-Ci_2 -alkyl)-N-(Ci.2 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, aminomethyl nebo aminoethyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená
R15 skupinu C-m -alkyl a
R16 skupinu 2-aminoethyl, 2-(methylamino)-ethyl nebo 2-(dimethylamino)-ethyl, přičemž část ethyl může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl nebo skupinou aminokarbonyl, C-i_2 -alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci_2 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1 -yl-karbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu amino, kde je atom dusíku substituován skupinou pyrrolidin-3yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-ylmethyI, pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-2-ylmethyI, piperidin-3-ylmethyl nebo piperidin-4-ylmethyl, skupinu Ci-2 -alkylamino, kde je atom dusíku substituován skupinou pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidÍn-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl nebo piperidin-4-ylmethyl, skupinu 3-amino-propyl, 3-methylamino-propyl nebo 3-dimethylaminopropyl, kde může být část propyl substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl, •4 4 4 44 4
-59k 44 • · t 444 • *4 • 4 skupinu 4-amino-butyl, 4-methylamino-butyl nebo 4-dimethylaminobutyl, kde může být část butyl substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu Ci-2 -alkyl, která je substituovaná skupinou 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl nebo 4-piperidinyl, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-1-methylpiperid in-5-yl, skupinu C3_6 -cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, aminomethyl nebo aminoethyl nebo skupinu C3-6 -cykloalkyl-C-1-2 -alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, aminomethyl nebo aminoethyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, mohou mít výše uvedené skupiny alkyl, alkenyl a alkinyl přímý nebo rozvětvený řetězec, s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, kde znamená
R1 atom vodíku, skupinu methyl, propyl, 2-hydroxypropyl, aminokarbonylmethyl nebo benzyl,
R2 skupinu methyl,
R3 skupinu C1.5 -alkyl, skupinu benzyl, případně substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, skupinu 1-fenylethyl *9 9·*·
-60• 9 99 ♦« *« • « · ” 9 9 9 · 99 9 », 999 9 9 99 «9 9
I»· »19 9 · · 9 ·9 9 9 · « « t .9 9 9 9 9999
9999 99 ·· ·* ·· ·· nebo 2-fenylethyl, skupinu 2-propen-1-yl, 2-buten-1-yl, 3-chlor-2-buten1 -yl nebo 2-methyl-2-propen-1-yl, a
R4 skupinu piperazin-1-yl, jejich tauromery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi a soli.
Zvláště uváděná podskupina výhodných sloučenin vzorce (I) se týká sloučenin obecného vzorce (I), kde R1 až R4 jsou definované způsobem uvedeným výše, navíc s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, kde R4 představuje případně substituovanou skupinu piperazin-1-yl nebo [1,4]diazepan-1-yl, jejich tautomerů, enantiomerů, diastereomerů, jejich směsí a solí.
Druhá zvláště uváděná podskupina výhodných sloučenin vzorce (I) se týká sloučenin obecného vzorce (I), kde znamená
R1 atom vodíku skupinu Cg.4 -alkyl, skupinu C3.5 -alkenyl, skupinu 2-propen-1-yl, která je substituovaná skupinou methoxykarbonyl, skupinu C3-5 -alkinyl «4 «44« skupinu fenyl-Ci-4 -alkyl, kde je část fenyl substituovaná zbytky R10 až R12, přičemž
R10 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu methyl, ethyl, trifluormethyl nebo ethinyl, skupinu hydroxy, methoxy, ethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen-1yloxy, 2-propin-1-yloxy, kyan-Ci.2 -alkyloxy, Ci.2 -alkyl-sulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxy-C-|.2 -alkyloxy, Ci_2 -alkyloxykarbonyl-Ci.2 -alkyloxy, aminokarbonyl-Ci-2 -alkyloxy, Ci.2 -alkylaminokarbonyl-Ci.2 -alkyloxy, di-(Ci_2 -alkyl)-aminokarbonyl-Ci-2 alkyloxy, pyrroiidin-1 -ylkarbonyl-C 1 _2 -alkyloxy, piperidin-1 -ylkarbonyl-Ci.2 -alkyloxy, morfolin-4-ylkarbonyl-Ci.2 -alkyloxy, skupinu karboxy, -alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, Ci.2 alkylaminokarbonyl, di-(Ci_2 -alkyl)-aminokarbonyi, morfolin-4-ylkarbonyl nebo kyano, skupinu nitro, amino, Ci_2 -alkylamino, di-(Ci_2 -alkyl)-amino, kyan-C^ -alkylamino, [N-(kyan-C-|.2 -alkyl)-N-methylamino], Ci-2 alkyloxy-karbonyl-C-r-2 -alkylamino, C-|.2 -alkyl-karbonylamirio,
Ci.2 -alkyloxy-karbonylamino, Cv2 -alkylsulfonylamino, bis-(C1.2 alkylsulfonyl)-amino, aminosulfonylamino, C-|.2 -alkylaminosulfonylamino, di-(C-|.2 -alkyl)-am+no-sulfonylamino, morfolin-4-ylsulfonylamino, (Ci-2 -alkylamino)-thiokarbonylamino, (Ci.2 -alkyloxy-karbonylamino)-karbonylamino, aminokarbonylamino, Ci-2 alkylaminokarbonylamino, di-(C1.2 -alkyl)-aminokarbonylamino nebo morfolin-4-yl-karbonylamíno,
-62«· *♦ » » » • *·· • · · • · « tm ·« «· ···· « · · · · · · • » ·« · · · ·· · · » · · · · ·»·· t ·» · «· ·· ·« ·· skupinu 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 3-methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl,
2.4- dioxo-imidazolidin-1-yl, 3-methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-1-yl,
2.5- dioxo-imidazolidin-1 -yl, 3-methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl, 2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl nebo 3-methyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl, nebo skupinu C1-2 -alkylsulfanyl, Ci.2 -alkylsulfinyl, Ci_2 -alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C-i_2 -alkylaminosulfonyl nebo di-(Cv2 -alkyl)aminosulfonyl, a
R11 a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu methyl, kyan nebo methoxy, nebo
R11 společně s R12, pokud jsou obě vázané na sousedních atomech uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, skupinu fenylmethyl, kde je část methyl substituovaná skupinou karboxy, methoxykarbonyl nebo aminokarbonyl, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl substituovaná skupinou karboxy, methoxykarbonyl nebo aminokarbonyl, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy, hydroxyimino nebo methoxyimino, tC ···
• · · ·· • · · ·
-63• ··· • ♦ ·· ·· • · · • · ·· skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy a methyl, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná zbytky R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu 1-(fenyl-karbonyl)-ethyl nebo 2-(fenylkarbonyl)-ethyl, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu fenylsulfanylmethyl nebo fenylsuIfinylmethyI, skupinu 2-(fenyloxy)-ethyl, skupinu naftylmethyl nebo naftylethyl, přičemž část naftyl může být substituovaná skupinou methyl, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, kyan, aminokarbonyl nebo aminosulfonyl, skupinu [1,4]naftochinon-2-yl, chromen-4-on-3-yl nebo 1-oxoindan-2-yl, skupinu oxazolylmethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, pyridylmethyl benzofuranylmethyl, 2,3-dihydrobenzofuranylmethyl, benzo[d]isoxazolyl methyl, benzo[d]isothiazolylmethyl, (1H-indazol-3-yl)-methyl, chinolinylmethyl, (1,2-dihydro-2-oxo-chinolin-4-yl)-methyl, isochinolinylmethyl, (1,2-dihydro-1-oxo-isochinolin-4-yl)-methyl, cinnolinylmethyl, chinazolinylmethyl, (1,2-dihydro-2-oxo-chinazolin-4-yl)-methyl, (1,2-dihydro-1 -oxoftalazin-4-yl)-methyl nebo kumarinylmethyl, přičemž heterocyklická část může být substituovaná skupinou methyl, • ·
-64skupinu chinolinylmethyl nebo isochinolinylmethyl, přičemž je heterocyklická část substituovaná skupinou kyan, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, aminokarbonyl nebo aminosulfonyl, skupinu pyrrolethyl, triazolylethyl, thienyiethyl, thiazolylethyl nebo pyridylethyl, přičemž heterocyklická část může být substituovaná skupinou methyl, skupinu furanylkarbonylmethyl, thienylkarbonylmethyl, thiazolylkarbonylmethyl nebo pyridylkarbonylmethyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyan, karboxy, aminokarbonyl nebo methoxykarbonyl, skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu propyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou hydroxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl, skupinu 2-oxopropyl nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
R2 atom vodíku skupinu Ci-6 -alkyl
-65skupinu ethenyl, skupinu 2-propen-1-yl nebo 2-propin-1 -yl, skupinu C3-6 -cykloalkyl, skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl nebo tetrahydropyranylmethyl, skupinu fenyl, skupinu fenyl-Ci.4 -alkyl, přičemž může být část fenyl substituovaná atomem fluoru nebo chloru, skupinou methyl, dimethylamino, hydroxy, methoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenylkarbonylmethyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru nebo chloru, skupinou hydroxy, methoxy nebo trifluormethoxy, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu 2-(fenyloxy)-ethyl, skupinu pyridylmethyl nebo pyridylethyi » · · • · • · ··
-66skupinu methyl, která je substituovaná skupinou C3-6 -cykloalkyl, kyan, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou C3.6 -cykloalkyl, kyan, karboxy, methoxykarbonyl, hydroxy, methoxy nebo dimethylamino, nebo skupinu propyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou C3.6 -cykloalkyl, kyan, karboxy, methoxykarbonyl, hydroxy, methoxy nebo dimethylamino,
R3 skupinu C4-6 -alkenyl, skupinu 1-cyklopenten-1-ylmethyl nebo 1-cyklohexen-1-ylmethyl, skupinu 1-cyklopenten-1-ylmethyl, kde je část 1-cyklopenten-1-yl substituovaná skupinou methyl, skupinu 2-propin-1 -yl, 2-butin-1 -yl nebo 2-pentin-1 -yl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru nebo skupinou kyan, methyl, methoxy nebo trifluormethyl, skupinu fenyl, která je substituovaná dvěma skupinami methyl, skupinu benzyl, kde může být část fenyl substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, atomem chloru nebo jodu nebo skupinou methyl methoxy, kyan, nitro nebo amino,
-67skupinu furanylmethyl nebo thienylmethyl, skupinu cyklopropylmethyl nebo skupinu cyklopropylmethyl, kde je část cyklopropyl substituovaná skupinou methyl, a
R4 skupinu piperidin-1 -yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž část piperidin-1 -yl může být navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1 -yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, pyrrolidin-1-yl-karbonyl, (2-kyan-pyrrolidin-1 -yl)karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyan-thiazolidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1 -yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu hexahydroazepin-1-yl, která je v poloze 3 nahrazena skupinou amino, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-1-methylpiperidin-5-yl, ·· «··V
-68skupinu [1,4]diazepan-1-yl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu cyklohexyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 2-amino-cyklohexylamino, nebo skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená
R15 skupinu methyl nebo ethyl a
R16 skupinu 2-aminoethyl, přičemž část ethyl může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo pyrrolidin-1-ylkarbonyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, mohou mít uvedené skupiny alkyl a alkenyl přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomerů, enantiomerů, diastereomerů, jejich směsí a solí.
Třetí zvláště uváděná podskupina výhodných sloučenin vzorce (I) se týká sloučenin obecného vzorce (I), kde
R1, R2 a R3 jsou definované způsobem uvedeným výše a • ·.
• · · · · · · · · · ···· · · · · · · ·
- 69 - ···· ·· ·· ·· ·· ··
R4 znamená skupinu piperidin-1 -yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž část piperidin-1 -yl může být navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1 -yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, pyrrolidin-1 -yl-karbonyl, (2-kyan-pyrrolidin-1 -yl)karbonyl, thiazolidin-3-ylkarbonyl, (4-kyan-thiazolidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-1 -ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-1 -yl, kde je část piperidin-1 -yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu hexahydroazepin-1-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-1-methylpiperidin-5-yl, skupinu cyklohexyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená skupinu 2-amino-cyklohexylamino, nebo
4444
R15 skupinu methyl nebo ethyl a
R16 skupinu 2-aminoethyl, přičemž část ethyl může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methyiaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo pyrrolidin-1-ylkarbonyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, mohou mít výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomerů, enantiomerů, diastereomerů, jejich směsí a solí.
Zvláště výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, kde znamená
R1 atom vodíku, skupinu Ci_4 -alkyl, skupinu C3.5 -alkenyl, skupinu 2-propen-1-yl, která je substituovaná skupinou methoxykarbonyl, skupinu C3.5 -alkinyl, skupinu fenyl ·· ·· »· ·· • · » · · · · ···· · · ··
skupinu fenyl-C-i-4 -alkyl, kde může být část fenyl substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, jedním nebo dvěma atomy chloru, atomem bromu, jednou až třemi skupinami methyl, skupinou butyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, nitro, amino, karboxy nebo ethoxykarbonyl, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy nebo hydroxyimino, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde může být část fenyl substituovaná atomem fluoru nebo skupinou methyl, aminokarbonyl, aminosulfonyl, kyan, hydroxy, methoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen-1-yloxy, 2-propin1-yloxy, kyanmethoxy, (methoxykarboňyl)-methoxy, (aminokarbonyl)methoxy, (methylaminokarbonyl)-methoxy, (dimethylaminokarbonyl)methoxy, methylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, nitro, amino, (methoxykarbonylamino, methylsulfonylamino, bis-(methylsulfonyl)-amino, aminokarbonylamino, dimethylaminokarbonylamino, (methylamino)-thiokarbonylamino, (ethoxykarbonylamino)-karbonylamino nebo kyanmethyamino, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná dvěma skupinami methoxy nebo atomem bromu a skupinou dimethylamino, skupinu 2-(fenylkarbonyl)-ethyl, skupinu 2-(fenoxy)-ethyl, skupinu 2-fenylethenyl, ··»· skupinu fenylsulfanylmethyl nebo fenylsulfinylmethyl, • ·
skupinu naftylmethyl nebo naftylethyl, skupinu isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, pyridylmethyl, benzo[djisoxazolylmethyl, benzp[d]isothiazolylmethyl, (1 H-indazol-3-yl)methyl, chinolinylmethyl nebo isochinolinylmethyl, přičemž heterocyklická část může být substituovaná skupinou methyl, skupinu isochinolinylmethyl, kde je část isochinolinyl substituovaná skupinou nitro nebo amino, skupinu (1,2-dihydro-2-oxo-chinolin-4-yl)-methyl, skupinu chromen-4-on-3-yl, skupinu pyrrolylethyl, triazolylethyl, thienylethyl, thiazolylethyl nebo pyridylethyi, přičemž heterocyklické část může být substituovaná skupinou methyl, skupinu thienylkarbonylmethyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyan, karboxy, aminokarbonyl nebo methoxykarbonyl, skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl,
4« · skupinu propyl, která je s poloze 3 substituovaná skupinou hydroxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl, skupinu 2-oxoparopyl nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
R2 atom vodíku, skupinu C-i-6 alkyl, skupinu ethenyl, skupinu 2-propen-í-yl nebo 2-propin-1 -yl, skupinu fenyl, skupinu fenyl-Ci_4 -alkyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, skupinou methyl nebo methoxy, skupinu fenylkarbonylmethyl, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyan karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo
9«
9* »*.
* · 9 9999 9 9 9
999 9 9 9· <99
- 74 - ····»··»··· ·««· «· «· ·« ·· · · *· 9999 skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou kyan, hydroxy, methoxy nebo dimethylamino,
R3 skupinu C4_6 -alkenyl, skupinu 1-cyklopenten-1-ylmethyl nebo 1-cyklohexen-1-ylmethyl, skupinu 2-propin-1 -yl, 2-butin-1 -yl nebo 2-pentin-1-yl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru nebo skupinou kyan, rm ethyl nebo trifluormethyl, skupinu fenyl, která je substituovaná dvěma skupinami methyl, skupinu naftyl, skupinu benzyl, kde může být část fenyl substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, atomem jodu nebo skupinou kyan, nitro nebo amino, skupinu naftylmestfiyI, skupinu 2-fenylettHi-enyl, skupinu furanylrmeíthyl nebo thienylmethyl nebo skupinu cykloproipylmethyl a «ft ftftftft ftft
-75ftftft •ft ft ft • ftftft • • ftft • ft ftft • ftft ft ftftft* * · « · · ft ftft · ·· ftft » · · • ftft • ftft · ft · ft · ftft ··
R4 skupinu pyrrolidin-1 -yl, která je substituovaná v poloze 3 skupinou amino, skupinu azetidin-1-yl, která je substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu pyrrolidin-1 -yl, která je substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu piperidin-1-yl, která je substituovaná s poloze 3 nebo v poloze 4 skupinou amino, methylamino, dimethylamino nebo [(2-kyanpyrrolidin-1-yl)-karbonylmethyl]-amino, přičemž část opiperidin-1 -yl může být navíc substituovaná skůpinou methyl, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1-yl navíc substituovaná skupinou pyrrolidin-1 -yl-karbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-1 -yl, kde je část piperidin-1-yl v poloze 4 navíc substituovaná skupinou hydroxy, skupinu 3-amino-piperídin-1-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu piperidin-1 -yl, která je substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu 1-amino-piperidin-3-yl nebo 1-amino-piperidin-4-yl skupinu piperidin-3-yl nebo piperidin-4-yl,
-76• ··· skupinu hexahydroazepin-1-yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou amino, skupinu piperazin-1-yl nebo [1,4]diazepan-1-yl, skupinu [1,4]diazepan-1 -yl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu 3-aminopropyl, skupinu cyklohexyl, která je substituovaná skupinou amino, skupinu 2-amino-cyklopropylamino, skupinu 2-amino-cyklobUtylamino, skupinu 2-amino-cyklopentylamino nebo 3-amino-cyklopentylamino, skupinu 2-amino-cyklohexylamino., 2-(methylamino)-cyklohexylamino nebo 3-aminocyklohexylamino, skupinu N-(2-aminocyklohexyl)-me1hylamino, skupinu amino, substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená
R15 skupinu methyl nebo ethyl a
9 • 9
-77• ··· • · « • · »· · · · ·
R16 skupinu 2-aminoethyl, 2-(methylamino)-ethyl nebo 2-(dimethylamino)-ethyl, přičemž může být část ethyl substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo pyrrolidin-1 ylkarbonyl, nebo skupinu amino nebo methylamino, kde je atom dusíku substituován skupinou pyrroh'din-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl nebo piperidin-2ylmethyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, mohou mít výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl přímý nebo rozvětvený řetězec, s podmínkou , že jsou vyloučeny sloučeniny
3-methyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin,
3-methyl-7-(2-methyl-2-propen-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin,
3-methyl-7-benzyl-8-(piperazin-1-yl)-xanthin,
1,7-dibenzyl-3-methyl-8-(piperazin-1-yl)-xanthin a
1,3-dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin, jejich tautomery, enantiomery, distaereomery, jejich směsi a soli.
Zvláště uváděná podskupina zvláště výhodných sloučenin vzorce (I) se týká sloučenin obecného vzorce (I), kde R1 až R4 jsou definované způsobem uvedeným výše, navíc s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, kde R4 představuje případně substituovanou skupinu piperazin-1-yl nebo [1,4]• ·
-78diazepan-1-yl, jejich tautomerů, enantiomerů, diastereomerů, jejich směsí a solí.
Druhá zvláště uváděná podskupina zvláště výhodných sloučenin vzorce (I) se týká sloučenin obecného vzorce (I), kde znamená
R1 atom vodíku, skupinu C1-4 -alkyl, skupinu C3-5 -alkenyl, skupinu 2-propen-1-yl, která je substituovaná skupinou methoxykarbonyl, skupinu C3.5 -alkinyl, skupinu fenyl-Ci_4 -alkyl, kde může být část fenyl substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, jedním nebo dvěma atomy chloru, atomem bromu, jednou až třemi skupinami methyl, skupinou trifluormethyl, hydroxy, methoxy, nitro, amino, karboxy nebo ethoxykarbonyl, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy nebo hydroxyimino, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde může být část fenyl substituovaná atomem fluoru nebo skupinou methyl, aminokarbonyl, aminosulfonyl, kyan, hydroxy, methoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen-1-yloxy, 2-propin-
-791-yloxy, kyanmethoxy, (methoxykarbonyl)-methoxy, (aminokarbonyl)methoxy, (methylaminokarbonyl)-methoxy, (dimethylaminokarbonyl)methoxy, methylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, nitro, amino, (methoxykarbonyl)-methylamino, acetylamino, methoxykarbonylamino, methylsulfonylamino, bis-(methylsulfonyl)-amino, aminokarbonylamino, dimethylaminokarbonylamino, (methylamino)-thiokarbonylamino, (ethoxykarbonylamino)-karbonylamino nebo kyanmethylamino, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná dvěma skupinami methoxy nebo atomem bromu a skupinou dimethylamino, skupinu 2-(fenylkarbonyl)-ethyl, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu 2-(fenoxy)-ethyl, skupinu fenylsulfanylmethyl nebo fenylsulfinyimethyl, skupinu naftylmethyl nebo naftylethyl, skupinu isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, pyridylmethyl, benzo[djisoxazolylmethyl, benzo[d]isothiazolylmethyl, (1 H-indazol-3-yl)-methyl, chinolinylmethyl nebo isochinolinylmethyl, přičemž může být heterocyklická část substituovaná skupinou methyl, skupinu isochinolinylmethyl, kde je část isochinolinyl substituovaná skupinou nitro nebo amino,
-80skupinu (1,2-dihydro-2-oxo-chinolin-4-yl)-methyl, skupinu pyrrolylethyl, triazolylethyl, thienylethyl, thiazolylethyl nebo pyridylethyl, přičemž může být heterocyklická část substituovaná skupinou methyl, skupinu thienylkarbonylmethyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyan, karboxy, aminokarbonyl nebo methoxykarbonyl, skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl, skupinu propyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou hydroxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl, skupinu 2-oxopropyl nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
R2 atom vodíku, skupinu C-i-6 -alkyl, skupinu ethenyl,
-81 skupinu 2-propen-1-yl nebo 2-propin-1 -yl, skupinu fenyl, skupinu fenyl-Ci-4 -alkyl, přičemž může být část fenyl substituovaná atomem fluoru, skupinou methyl nebo methoxy, skupinu fenylkarbonylmethyl, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyan, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou kyan, hydroxy, methoxy nebo dimethylamino,
R3 skupinu C4.6 -alkenyl, skupinu 1-cyklopenten-1-ylmethyl nebo 1-cyklohexen-1-ylmethyl, skupinu 2-propin-1 -yl, 2-butin-1 -yl nebo 2-pentin-1-yl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru nebo skupinou kyan, methyl nebo trifluormethyl,
skupinu fenyl, která je substituovaná dvěma skupinami methyl, skupinu benzyl, kde může být část fenyl substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, atomem jodu nebo skupinou kyan, nitro nebo amino, skupinu furanylmethyl nebo thienylmethyl nebo skupinu cyklopropylmethyl a
R4 skupinu piperidin-1 -yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž může být část piperidin-1 yl navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperid in-1 -yl navíc substituovaná skupinou pyrrolidin-1 -yl-karbonyl, skupina 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1 -yl v poloze 4 navíc substituovaná skupinou hydroxy, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu hexahydroazepin-1-yl, která je y poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu [1,4]diazepan-1-yl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino
-83skupina cyklohexyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupina 2-amino-cyklohexylamino nebo skupina amino substituovaná zbytky R15 a R16, kde znamená
R15 skupinu methyl nebo ethyl a
Ri6 skupinu 2-aminoethyl, přičemž může být část ethyl substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo pyrrolidin-1 -ylkarbonyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, mohou mít výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomerů, enantiomerů, diastereomerů, jejich směsí a solí.
Třetí zvláště uváděná podskupina zvláště výhodných sloučenin vzorce (I) se týká sloučenin obecného vzorce (I), kde
R1, R2 a R3 jsou definované způsobem uvedeným výše a
R4 znamená skupinu piperidin-1 -yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž může být část piperidin-1 -yl navíc substituovaná skupinou methyl,
-84···· ·· skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1 -yl navíc substituovaná skupinou pyrrolidin-1 -yl-karbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-1yl, kde je část piperid i n-1 -yl v poloze 4 navíc substituovaná skupinou hydroxy, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu hexahydroazepin-1-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupina cyklohexyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 2-amino-cyklohexylamino nebo skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená
R15 skupinu methyl nebo ethyl a
R16 skupinu 2-aminoethyl, přičemž může být část ethyl substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo pyrrolidin-1-ylkarbonyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, mohou mít výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl přímý nebo rozvětvený řetězec,
··
-85jejich tautomerů, enantiomerů, diasteromerů, jejich směsí a solí.
Jako další podskupinu sloučenin obecného vzorce (I) lze uvést sloučeniny, kde znamená
R1 atom vodíku, skupinu C1-8 -alkyl, skupinu C3.8 -alkenyl, skupinu C3-8 -alkinyl, skupinu C-i-6 -alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž
Ra znamená skupinu C3.7 -cykloalkyl, heteroaryl, kyano, karboxy,
C1.3 -alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3 -alkylamino-karbonyl, di-(Ci_3 -alkyi)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1 -ylkarbonyl, piperidin-1 ylkarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl, 4methylpiperazin-1-ylkarbonyl nebo 4-ethylpiperazin-1-yl-karbonyl, skupinu C1-6 -alkyl substituovanou skupinou fenyl, přičemž je fenylový kruh substituován skupinami R10 až R14 a
R10 znamená atom vodíku atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, « « ee ···*
-86» ·♦ • · • ··· skupinu Ci_4 -alkyl, hydroxy nebo C1.4 -alkyloxy, skupinu nitro, amino, C1.3 -alkylamino, di-(Ci_3 -alkyl)-amino, pyrrolidin-1 -yl, piperidin-1 -yl, morfolin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-(Ον3 alkyl)-piperazin-1 -yl, C1.3 -alkyl-karbonylamino, arylkarbonylamino, aryl-Ci-3 -alkylkarbonylamino, C-1.3 -alkyloxy-karbonylamino, aminokarbonylamino, C1.3 -alkylaminokarbonylamino, di-(C-|.3 -alkyl)-aminokarbonylamino, C-1.3 -alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino nebo aryl-C-1.3 -alkylsulfonylamino, skupinu N-(Ci.3 -alkyl)-Ci.3 -alkyl-karbonylamino, N-(Ci_3 -alkyl)arylkarbonylamino, N-(C-|.3 -alkyl)-aryl-Ci.3 -alkyl-karbonylamino, N-(Ci_3 -alkyl)-Ci-3 -alkyloxy-karbonylamino, N-(aminokarbonyl)C1-3 -alkylamino, N-(C-|.3 -alkyl-aminokarbonyl)-Ci.3 -alkylamino, N-[di-(Ci-3 -alkyú-aminokarbonylj-Cvs -alkylamino, N-(Ci-3 -alkyl)C1.3 -alkyl-sulfonylamino, N-(Ci-3 -alkyl)-aryl-sulfonylamino nebo N-(Ci-3 -alkyl)-aryl-C-i.3 -alkyl-sulfonylamino, skupinu kyan, karboxy, C1.3 -alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, C1-3 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidin-1-yl-karbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl, piperazin-1-yl-karbonyl nebo 4-(C1.3 -alkyl)-piperazin-1yl-karbonyl, skupinu C-1.3 -alkyl-karbonyl nebo arylkarbonyl, skupinu karboxy-Ci-3 -alkyl, C1.3 -alkyloxy-karbonyl-Ci-3 -alkyl kyan-Ci-3 -alkyl, aminokarbonyl-C-1.3 -alkyl, C1.3 -alkyl-aminokarbonyl-C-1-3 -alkyl, di-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonyl-Ci-3 -alkyl, ee e « e · • · 4 4 44 4 4 4
444· · · ·♦ ζ e _ > · '· 4 4 · 4 <4 4 4 > 44 444····
- 87 - »·«· ·· ·· ·· ·· pyrrolidin-1-yl-karbonyl-C-i-3 -alkyl, piperidin-1-yl-karbonyl-Ci_3 alkyl, morfolin-4-yl-karbonyl-C1.3 -alkyl, piperazin-1-yl-kařbonylC1-3 -alkyl nebo 4-(0^3 -alkyl)-piperazin-1-yl-karbonyl-Ci.3 -alkyl, skupinu karboxy-Ci-3 -alkyloxy, C1.3 -alkyloxy-karbonyl-Ci.3 -alkyloxy, kyan-C-i-3 -alkyloxy, aminokarbonyl-Ci-3 -alkyloxy, Ch-3 -alkylaminokarbonyl-Ci_3 -alkyloxy, di-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonyl-Ci-3 alkyloxy, pyrrolidin-1 -yl-karbonyl-Ci.3 -alkyl-oxy, piperidin-1 -ylkarbonyl-Ci-3 -alkyloxy, morfolin-4-yl-karbonyl-Ci-3 -alkyloxy, piperazin-1-yl-karbonyl-Ci-3 -alkyloxy nebo 4-(Ci.3 -alkyl)piperazin-1 -yl-karbonyl-Ci.3 -alkyloxy, skupinu hydroxy-C-1-3 -alkyl, C1.3 -alkyloxy-Ci-3 -alkyl, amino-Ci.3 alkyl, C1-3 -alkylamino-Ci-3 -alkyl, di-(Ci_3 -alkyl)-amino-C-i-3 -alkyl, pyrrolidin-1 -yl-Ci.3 -alkyl, piperidin-1 -yl-C-|.3 -alkyl, morfolin-4-ylC1-3 -alkyl, piperazin-l-yl-Cvs -alkyl, 4-(Ci_3 -alkyl)-piperazin-1 -ylC1-3 -alkyl, skupinu hydroxy-C-1.3 -alkyloxy, C-i_3 -alkyloxy-C-1-3 -alkyloxy, amino-Ci-3 -alkyloxy, C1.3 -alkylamino-Ci.3 alkyloxy, di-(Ci_3 alkyl)-amino-Ci-3 -alkyloxy, pyrrolidin-1 -yl-C-i_3 -alkyloxy, piperidin1 -yl-C-i-3 -alkyloxy, morfolin-4-yl-C1.3 -alkyloxy, piperazin-1-yl-C-1.3 -alkyloxy, 4-(Ci-3 -alkyl)-piperazin-1 -yl-Ci_3 -alkyloxy, skupinu merkapto, C1.3 -alkylsulfanyl, C1.3 -alkylsulfinyl, C1.3 alkylsulfonyl, C1-3 -alkylsulfonyloxy, trifluormethylsulfanyl, trifluormethylsulfinyl nebo trifluormethylsulfonyl, skupinu sulfo, aminosulfonyl, C1.3 -alkyl-aminosulfonyl, di-(Ci_3 alkyl)-aminosulfonyl, pyrrolidin-1-yl-sulfonyl, piperidin-1-ylQQ · · · ···· ·
- 00 ” ···· ·· A · ·· ·* sulfonyl, morfolin-4-yl-sulfonyl, piperazin-1-yl-sulfonyl nebo 4(C1.3 -alkyl)-piperazin-1-yl-sulfonyl, skupinu methyl nebo methoxy substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, skupinu ethyl nebo ethoxy substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, skupinu C2-4 -alkenyl nebo C2-4 -alkinyl, skupinu 2-propen-1-yloxy nebo 2-propin-1-yloxy, skupinu C3.6 -cykloalkyl nebo C3.6 -cykloalkyloxy, skupinu C3-6 -cykloalkyl-C-1.3 -alkyl nebo C3.6 -cykloalky l-C 3 _3 alkyloxy nebo skupinu aryl, aryloxy, aryl-Ci.3 -alkyl nebo aryl-C-1-3 -alkyloxy,
R11 a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C-m -alkyl, trifluormethyl, hydroxy nebo Cm -alkyloxy nebo skupinu kyan nebo
R11 společně s R12, pokud jsou vázané na sousedních atomech uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, difluormethylendioxy, skupinu C3-5 -alkylen, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N- nebo
-CH=CH-N=CH- s přímým řetězcem a ve e·» e «· ·* • * · • ··· · · · • » · •4·· «·
-894 4 4
4»4
4 4 · · · » • 4 ·· ··
R13 a R14, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu trifluormethyl, Ci-3 -alkyl nebo Ci_3 -alkyioxy, skupinu fenyl substituovanou skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-C2-3 -alkenyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná zbytky R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedený výše a
A znamená skupinu karbonyl, kayniminomethyien, hydroxyiminomethylen nebo C1.3 -alkyloxyiminomethylen, m je číslo 0, 1 nebo 2 a n je číslo 1,2 nebo 3, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná zbytky R10 až R14, přičemž R10 až R14, man jsou definované způsobem uvedeným výše a
B znamená skupinu methylen, která je substituovaná skupinou hydroxy, C1.3 -alkyioxy, amino, C1.3 -alkylamino, di-(Ci-3 -alkyl)amino, merkapto, C-|.3 -alkylsulfanyl, C-1.3 -alkylsulfinyl nebo C1.3 alkylsulfonyl a případně je navíc substituovaná skupinou methyl nebo ethyl, »· ····
Φ· • · • ··· ·· ·* • · · t 9 · · • « · ·« ·· • * o ·· skupinu heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, man jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C1.6 alkyl-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3-7 -cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3-7 -cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu R21-A-(CH2)n, kde R21 znamená skupinu C1-3 -alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Cú.3 -alkylaminokarbonyl, di-íC^ -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1-yl-karbonyl, piperidin-1-yl-karbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, piperazin-1-yl-karbonyl, 4-methylpiperazin-1-yl-karbonyl nebo 4-ethylpiperazin-1-yl-karbonyl a A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-D-Ci-3 -alkyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 a m jsou definované způsobem uvedeným výše a D znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu imino, C1-3 -alkylimino, sulfinyl nebo sulfonyl, skupinu C2-6 -alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
Rb je izolována alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 1 xanthinové kostry a Rb znamená skupinu hydroxy,
C-i_3 -alkyloxy, merkapto, C1-3 -alkylsulfanyl, C-1.3 -alkylsulfinyl, Cv3 -alkylsulfonyl, amino, (^.3 -alkylamino, di-(Ci_3 -akyl)-amino, pyrrolidin-1 -yl, piperidin-1-yl, morfolin-4-yl, piperazin-1-yl nebo 4-(Ci-3 -alkyl)-piperazin-1-yl, nebo skupinu C3-6 -cykloalkyl,
R2 atom vodíku, skupinu C1-8 -alkyl, skupinu C3.6 -alkenyl, skupinu C3-6 -alkinyl, skupinu C1-6 -alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž Ra je definovaná způsobem uvedeným výše, skupinu C1-6 -alkyl substituovanou skupinoufenyl, přičemž fenylový kruh je substituovaná skupinami R10 až R14 a R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl substituovanou skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše,
-92• · · · • ·ββ skupinu fenyl-C2-3 -alkenyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná zbytky R10 až R14, přičemž R10 až R14, A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná zbatky R10 až R14, přičemž R10 až R14, B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C1-6 -alkyl-A-(CH2)„, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C1-6 -alkyl-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3-7 -cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2),íi, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3.7 -cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, « β β ·
-93skupinu R2i-A-(CH2)n, kde R2i, A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-D-C1.3 -alkyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, m a D jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C2_6 -alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
Rb je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 3 xanthinové kostry a je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo skupinu C3-6 -cykloalkyl,
R3 skupinu C-i-s -alkyl, skupinu C1.4 -alkyl substituovanou skupinou Rc, přičemž
Rc znamená skupinu C3.7 -cykloalkyl substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Ci_3 -alkyl, skupinu C5.7 -cykloalkenyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C1-3 -alkyl nebo skupinu aryl nebo heteroaryl, skupinu C3-8 -alkenyl
-94skupinu C3-6 -alkenyl substituovanou atome fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou trifluormethyl,
Skupinu C3-8 -alkinyl, skupinu aryl nebo skupinu aryl-C2-4 -alkenyl, a
R4 skupinu azetidin-1 -yl nebo pyrrolidin-1 -yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou ReNRd a může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, přičemž znamenají
Re atom vodíku nebo skupinu C-i.3 -alkyl a
Rd atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl, skupinu Rf-Ci-3 -alkyl nebo skupinu Rg-C2-3 -alkyl, přičemž znamenají
Rf skupinu karboxy, C1.3 -alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, Cv3 alkylaminokarbonyl, di-(Ci.3 -alkyl)-amínokarbonyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, 2-kyan-pyrrolidin-1-yl-karbonyl, 2-karboxypyrrolidin-1-ylkarbonyl, 2-methoxy-karbonylpyrrolidin-1 -yl-karbonyl, 2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl-karbonyl, 2-aminokarbonylpyrrolidin-1-ylkarbonyl, 4-kyanthiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-karboxythiazolidin-3yl-karbonyl, 4-methoxykarbonylthiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-ethoxykarbonylthiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-aminokarbonylthiazolidin-3-ylkarbonyl, piperidin-1-yl-karbonyl, morfolin-4-yl-karbonyl,
piperazin-1-yl-karbonyl, 4-methyl-piperazin-1-yl nebo 4-ethylpiperazin-1-yl-karbonyl a
Rg skupinu hydroxy, methoxy nebo ethoxy, přičemž je oddělena alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku skupiny ReNRd, skupinu piperidin-1 -yl nebo hexahydroazepin-1-yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou ReNRd a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1-3 -alkyl, přičemž Re a Rdjsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu piperidin-1 -yl nebo hexahydroazepin-1-yl substituovanou v poloze 3 skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci-3 -alkyl)-amino, kde jsou dva atomy vodíku na uhlíkové kostře skupiny piperidin-1-yl nebo hexahydroazepin-1-yl nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž tento můstek obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny jedním atomem, nebo obsahuje 2 až 3 atomy uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny dvěma atomy, skupinu azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl nebo hexahydroazepin-1-yl, která je substituovaná skupinou amino-C-1-3 -alkyl, C1.3 alkylamino-Ci-3 -alkyl nebo di-(Ci_3 -alkylj-amino-Crs -alkyl, skupinu piperazin-1-yl nebo [1,4]diazepan-1-yl případně substituovanou na uhlíkové kostře jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, β β • · • < • · . • · skupinu 3-imino-piperazin-1-yl, 3-imino[1,4]diazepan-1-yl nebo 5-imino[1,4]diazepan-1-yl, skupinu [1,4]diazepan-1-yl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C-1-3 -alkyl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu C3-7 -cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, C1.3 alkylamino nebo di-(C-|.3 -alkyl)-amino, skupinu C3-7 -cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino-Ci.3 alkyl, C1.3 -alkylamino-Cú-3 -alkyl nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino-Ci.3 -alkyl, skupinu C3-7 -cykloalkyl-Ci-2 -alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(C1.3 -alkyl)-amiiio, skupinu C3-7 -cykloalkyl-Ci.2 -alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci_3 -alkyl, C1.3 -alkylamino-Ci_3 -alkyl nebo di-(C1.3 alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, skupinu C3-7 -cyklalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino,.0^3 -alkylamino nebo di-(C-i_3 -alkyl)-amino, přičemž jsou oba atomy dusíku na části cykloalkyl od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu N-(C3-7 -cykloalkyl)-N-(Ci-3 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -akyl)amino, přičemž jsou oba stomy dusíku na části cykloalkyl od sebe odděldeny alespoň dvěma atomy uhlíku, • · · ·
-97skupinu C3.7 -cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci-3 -alkyl, C1-3 -alkylamino-Ci.3 -alkyl nebo di-(Ci.3 alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, skupinu N-(C3-7 -cykloalkyl)-N-(C-|_3 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci.3 -alkyl, C1.3 -alkylamino-Ci-3 -alkyl nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino-C-i-3 -alkyl, skupinu C3.7 -cykloalkyl-C^ -alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C1-3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)amino, skupinu N-(C3-7 -cykloalkyl-C-1-2 -alkyl)-N-(C-i-2 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C1-3 -alkylamino nebo di-(Ci-3 -alkyl)-amino, skupinu C3.7 -cykloalkyl-C 1-2 -alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C^ -alkyl, C1.3 -alkylamino-Ci-3 -alkyl nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, skupinu N-(C3-7 -cykloalkyl-Ci-2 -alkyl)-N-(Ci-2 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci-3 -alkyl, C1.3 -alkylaminoC1.3 -alkyl nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino-C-i-3 -alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamenají R1S skupinu Ci.6 -alkyl, C3-6 -cykloalkyl, C3-6 -cykloalky-Ci.3 -alkyl, aryl nebo aryl-Ci-3 -alkyl a
-98• · ·· · • · · · ·
R16 skupinu R17-C2.3 -alkyl, přičemž má část C2.3 -alkyl přímý řetězec a může být substituovaná jednou až čtyřmi skupinami Ci_3 -alkyl, které mohou být stejné nebo rozdílné, a
R17 skupinu amino, Ci_3 -alkylamino nebo di-(Ci-3 -alkyl)-amino, přičemž, pokud R3 znamená skupinu methyl, R17 nemůže znamenat skupinu di-íCvs -alkyl)-amino, skupinu amino substituovanou zbytkem R20, kde
R20 znamená skupinu azetidin-3-yl, azetidin-2-yl, azetidin-3-ylmethyl,pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-ylmethyI, pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl nebo piperidin-4-ylmethyl, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami Cv3 alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R20, kde
R15 a R20 jsou definované způsobem uvedeným výše, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami Ci-3 -alkyl, skupinu R19-C3-4 -alkyl, kde má část C3.á -alkyl přímý řetězec a může být substituovaná zbytkem R15 a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci-3 -alkyl, přičemž R15 je definován způsobem uvedeným výše a R19 představuje skupinu amino, Cv3 -alkylamino nebo di-(Cv3 -a!kyl)-amino, ► ·♦ • · • · ·· • · ·
-99skupinu pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, hexahydroazepin-3yl nebo hexahydroazepin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)Tamino nebo skupinu azetidin-2-yl-Ci_2 -alkyl, azetidin-3-yl-Ci_2 -alkyl, pyrrolidin-2-ylCi-2 -alkyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolididn-3-yl-C1.2 -alkyl, piperidin-2-yl-Ci_2 alkyl, piperidin-3-yl, piperidin-3-yl-C1.2 -alkyl, piperidin-4-yl nebo piperidin-4-yl-Ci-2 -alkyl, přičemž výše uvedené skupiny mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami Ci-3 -alkyl, přičemž se při definici výše uvedených zbytků uvedenými skupinami aryl rozumí skupiny fenyl, které nezávisle na sobě mohou být mono- nebo disubstituované skupinou Rh, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a Rh představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu trifluormethyl, Ci_3 -alkyl, cyklopropyl, ethenyl, ethinyl, hydroxy, C-|.3 -alkyloxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, přičemž se při definici výše uvedených zbytků uvedenými skupinami heteroaryl rozumí skupina pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, indolyl, benzfuranyl, benzothiofenyl, chinolinyl nebo isochinolinyl, nebo skupina pyrrolyl, furanyl, thienyl nebo pyridyl, kde je nahrazena jedna nebo dvě skupiny methin atomy dusíku, nebo skupina indolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, chinolinyl nebo isochinolinyl, kde je nahrazena jedna až tři skupiny methin atomy dusíku, přičemž pětičlenné skupiny nebo části molekul mohou být substituované skupinou C-|.3 -alkyl nebo trifluormethyl a
- 100 šestičlenné skupiny nebo části molekul mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C-|.3 -alkyl nebo atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou trifluormethyl, hydroxy, C1-3 -alkyloxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, mohou mít výše uvedené skupiny alkyl, alkenyl a alkinyl přímý nebo rozvětvený řetězec, a deriváty N-oxidované nebo methylované nebo ethylované na atomu dusíku kruhu v poloze 9 xanthinové kostry, s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, kde znamená
R1 atom vodíku, skupinu methyl, propyl, 2-hydroxypropyl, aminokarbonylmethyl nebo benzyl,
R2 skupinu methyl,
R3 skupinu C1-8 -alkyl, skupinu benzyl případně substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu benzyl substituovanou skupinou methyk skupinu 1-fenylethyl nebo 2-fenylethyl, skupinu 2propen-1-yl, 2-buten-1-yl, 3-chlor-2-buten-1-yl nebo 2-methyl-2-propen-yl a
R4 skupinu piperazin-1-yl, a s podmínkou, že jsou vyloučeniny sloučeniny, kde znamená t
···· • Β
- 101 «· • ··
R1 atom vodíku nebo skupinu methyl,
R2 atom vodíku nebo skupinu methyl,
R3 skupinu methyl a
R4 skupinu 3-aminopropyl, 3-[di-(Ci-3-alkyl)-amino]-propyl, 1 -fenyl-3-[di(C1.3 -alkyl)-amino]-propyl, 1-fenyl-3-methyl-3-(dimethylamino)-propyl, 1-(4-chlorofenyl)-3-(dimethylamino)-propyl, 1-fenyl-2-methyl-3(dimethylamino)-propyl, 1-(3-methoxyfenyl)-3-(dimethylamino)-propyl nebo skupinu 4-aminobutyl, a s podmínkou, že je vyloučena sloučenina
1,3,7-tri methy l-8-( 1 -aminocyklohexyl)-xanthin, jejich izomery a jejich soli.
Jako příklad se uvádějí následující výhodné sloučenin:
(1) 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-xanthin;
(2) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)xanthin;
(3) 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin;
(4) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[trans-2-amino-cyklohexyl)aminoj-xanthin;
(5) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin;
(6) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-piperidin-1-yl)xanthin;
(7) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(cis-2-amino-cyklohexyl)amino]-xanthin;
(8) 1,3-Dimethyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin;
(9) 1,3-Dimethyl-7-[(1-cyklolpenten-1-yl)-methyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin;
(10) 1,3-Dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin;
(11) 1,3-Dimethyl-7-(3-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin;
(12) 1,3-Dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin;
(13) 1,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin;
(14) 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin;
(15) 1,3-Bis-(cyklopropylmethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin;
(16) (R)-1,3-Dimethyl-7-(3-methy!-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin;
(17) (S)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin;
(18) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-hexahydroazepin-1yl)-xanthin;
(19) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-hexahydroazepin-1yl)-xanthin;
(20) 1,3-Dimethyl-7-(2-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-3-amino-cykohexyl)xanthin-hydrochlorid;
(21) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-methylemino-piperidin-1-yl)xanthin;
(22) 1-(2-Fenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin;
·· »· (23) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-aminoethyl)-methylamino]-xanthin;
(24) 1 -[2-(Thiofen-2-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin;
(25) 1 -[2-(Thiofen-3-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin;
(26) 1 -[2-(2-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin;
(27) 1 -[2-(3-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin;
(28) 1-[2-(3-Methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin;
(29) 1-((E)-2-Fenyl-vinyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin;
(30) 1-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin;
(31) 1-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((ft)-3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin;
(32) 1 -[2-(2-Methoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin;
(33) 1 -[2-(Thiofen-3-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin;
(34) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3amino-piperidin-1-yl)-xanthin;
(35) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y I)-8-( (R)-3amino-piperidin-1-yl)-xanthin;
(36) 1 -[(lsochinolin-1 -yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-((F?)-3amino-piperidin-1-yl)-xanthin;
·· ··*· (37) 1-[(lsochinolin-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3amino-piperidin-1-yl)-xanthin; a (38) 1-[(1-Naftyl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperid in-1 -y l)-xanth in;
a jejich soli.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce (I) získají podle známých způsobů, například následujícím způsobem:
a) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), kde R4 je zbytek vázaný atomem dusíku na xanthinovou kostru, se provede reakce sloučeniny obecného vzorce (III),
kde
R1 až R3 jsou definované způsobem uvedeným výše a
Z1 představuje odštěpitelnou skupinu, jako je atom halogenu, subsituovanou skupinu hydroxy, merkapto, sulfínyl, sulfonyl nebo sulfonyloxy, jsko je atom chloru nebo bromu, skupina methansulfonyl nebo methansulfonyloxy, se sloučeninou obecného vzorce (IV),
H - R4 (IV) kde • · • · · ·
- 105R4 představuje zbytek uvedený výše pro R4, který je vázán atomem dusíku na xanthinovou kostru obecného vzorce (I).
Reakce se podle potřeby provede v rozpouštědle, jako je isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, chlorbenzen, dimethyiformamid, dimethylsulfoxid, methylenchlorid, ethylenglykolmonomethylether, ethylenglykoldiethylether nebo sulfolan případně za přítomnosti anorganické nebo terciární organické baze, například uhličitanu sodného nebo hydroxidu draselného, terciární organické baze, například triethylaminu, nebo za přítomnosti N-ethyl-diisopropylaminu (Hunigova baze), přičemž tyto organické baze mohou současně sloužit jako rozpouštědla, a případně za přítomnosti urychlovače reakce, jako je halogenid alkalických kovů, nebo katalyzátoru na bázi paládia při teplotách -20 až 180 °C, výhodně však při teplotách -10 až 120 °C. Reakce se však také může provést bez rozpouštědla nebo v přebytku použité sloučenin obecného vzorce (IV).
b) Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce (I), kde R4 podle výše uvedené definice obsahuje skupinu amino nebo skupinu alkylamino, případně substituovanou v části alkyl, se provede odstranění ochrany sloučeniny obecného vzorce (V),
O
IV), • ·
-106 kde
R1, R2 a R3 jsou definované způsobem uvedeným výše a
R4 obsahuje skupinu N-terc.-butyloxykarbonylamino nebo N-terc.-butyloxykarbonyl-N-alkylamino, přičemž může být část alkyl skupiny N-terc.butyloxykarbonyl-N-alkyl-amino substituovaná způsobem uvedeným výše.
Odštěpení zbytku terc.-butyloxykarbonyl probíhá výhodně působením kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, nebo působením bromtrimethylsilanu nebo jodtrimethylsilanu případně za použití rozpouštědla, jako je methylenchlorid, ethylacetát, dioxan, methanol nebo diethylether při teplotách 0 až 80 °C.
c) Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce (I), kde R2 představuje podle výše uvedené definice atom vodíku, se provede odstranění ochrany sloučeniny obecného vzorce (VI),
kde R1, R3 a R4 jsou definované způsobem uvedeným výše a R2 představuje ochrannou skupinu, jako je skupina methoxymethyl, benzylmethyl, methoxyethoxymethyl nebo 2-(trimethylsilyi)-ethyloxymethyl.
-107• ·
Odštěpení ochranného zbytku probíhá například pomocí kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselého iontoměniče v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran, methanol, ethanol nebo isopropanol nebo jejich směsí, přičemž se skupina 2-(trimethylsilyl)-ethyloxymethyl může odštěpit také pomocí kyseliny fluorovodíkové nebo soli kyseliny fluorovodíkové, jako je terabutylamoniumfiuorid.
Jestliže se podle vynálezu získá sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu amino, alkylamino nebo imino, může se tato sloučenina převést acylací nebo sulfonylací na odpovídající acylovou nebo sulfonylovou sloučeninu obecného vzorce (I);
jestliže se získá sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu amino, alkylamino nebo imino, může se tato sloučenina převést alkylací nebo reduktivní alkylací na odpovídající alkylovou sloučeninu obecného vzorce (I);
jestliže se získá sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu nitro, může se tato sloučenina převést redukcí na odpovídající aminosloučeninu;
jestliže se získá sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu imino, může se tato sloučenina převést nitrací a následnou redukcí na odpovídající N-amino-iminosloučeninu;
jestliže se získá sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu Ci_3 -alkyloxykarbonyl, může se tato sloučenina převést štěpením esteru na odpovídající karboxylovou sloučeninu;
• A • A · ·
-108- ·..··..· ·..
jestliže se získá sloučenina obecného vzorce (I), kde R1 obsahuje skupinu karbonyl, může se tato sloučenina převést například reakcí s hydroxylaminem na odpovídající oxim obecného vzorce (I);
jestliže se získá sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu karboxy, může se tato sloučenina převést esterifikací na odpovídající ester obecného vzorce (I); nebo jestliže se získá sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu karboxy nebo ester, může se tato sloučenina převést reakcí s aminem na odpovídající amid obecného vzorce (I).
Pozdější esterifikace se případně provede v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofurán, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan nebo zvláště výhodně v odpovídajícím alkoholu případně za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, nebo za přítomnosti prostředku odnímajícího vodu, například za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyselina p-toluensulfonové, chloridufosforitého, oxidu fosforečného, Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcinimid nebo 1-hydroxy-benztriazolu a případně navíc za přítomnosti 4-dimethylamino-pyridinu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfin/tetrachlormethan podle potřeby při teplotách 0 až 150 °C, výhodně při teplotách 0 až 80 °C.
Pozdější tvorba esteru může také probíhat reakcí sloučeniny, která obsahuje skupinu karboxy, s odpovídajícím alkylhalogenidem.
Pozdější acylace nebo sulfonylace se případně provede v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, • · · · • · · · · * · · · · ···· · ··· · · · • · · · · ·· ··· · ·
-109 toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan, s odpovídajícím acylovým nebo sulfonylovým derivátem případně za přítomnosti terciární organické baze nebo za přítomnosti anorganické baze nebo za přítomnosti prostředku odnímajícího vodu, například za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysukcinimid nebo 1-hydroxybenztriazolu a případně navíc za přítomnosti 4-dimethylamino-pyridinu, N,N'karbonyldiimidazolu nebo směsitrifenylfosfin/tetrachlormethan podle potřeby při teplotách 0 až 150 °C, výhodně při teplotách 0 až 80 °C.
Pozdější alkylace se případně provede v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan, alkylačním činidlem, jako je odpovídající halogenid nebo ester kyseliny sulfonové, například methyljodidem, ethylbromidem, dimethylsulfátem nebo benzylchloridem, případně za přítomnosti terciární organické baze nebo za přítomnosti anorganické baze podle potřeby při teplotách 0 až 150 °C, výhodně při teplotách 0 až 100 °C.
Pozdější reduktivní alkylace se provede odpovídající karbonylovou skupinou, jako je formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyl, aceton nebo butyraldehyd za přítomnosti komplexního hydridu kovu, jako je borhydrid sodný, borhydrid lithný, triacetoxyborhydrid sodný nebo kyanborhydrid sodný podle potřeby při hodnotě pH 6 až 7 a při pokojové teplotě nebo z přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, například vodíkem za přítomnosti paladium/aktivní uhlí, při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa (1 až 5 bar). Mefhylace může také probíhat za přítomnosti kyseliny mravenčí jako redukčního činidla při zvýšených teplotách, například při teplotách 60 až 120 °C.
• ·· ·
- no···· ·· ·· ·· ··
Pozdější redukce nitroskupiny probíhá například vodíkem a katalyzátorem, jako je paládium na aktivním uhlí, oxid platindioxid na Raney-niklu, nebo pomocí jiného redukčního činidla, jako je železo nebo zinek za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová.
Pozdější nitrosace skupiny imino s následnou redukcí na N-amino-iminosloučeninu probíhá například tak, že se imino-sloučenina nitrosuje alkylnitritem, jako je isoamylnitrit a vzniklá N-nitroso-imino-sloučenina se následně přímo redukuje na N-amino-iminosloučeninu, k čemuž je například vhodný zinek za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová.
Pozdější štěpení skupiny Ci_3 -alkyloxykarbonyl na skupinu karboxy probíhá například hydrolyticky kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo hydroxidem alkylických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Pozdější tvorba amidu se provede reakcí odpovídajícího reaktivního derivátu karboxylové kyseliny s odpovídajícím aminem případně v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan, přičemž použitý amin může současně sloužit jako rozpouštědlo, případně za přítomnosti terciární organické baze nebo ze přítomnosti anorganické baze nebo s opovídající karboxylovou kyselinou za přítomnosti prostředku odnímajícího vodu, například za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodimidu, směsi N,N'dicyklohexylkarbodimid/N-hydroxysukcinimid nebo 1-hydroxy-benztriazolu a případně navíc za přítomnosti 4-dimethylamino-pyridinu, N,N'-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfin/tetrachlormethan podle potřeby při teplotách 0 až 150 °C, výhodně při teplotách 0 až 80 °C.
• · · ·
-111 - ···· ·· ·· ·· ·<
U výše uvedených reakcí mohou být přítomné reaktivní skupiny, jako je skupina hydroxy, karboxy, amino, alkylamino nebo imino, během reakce cháněné obvyklými ochrannými skupinami, které se po reakci opět odštěpí.
Jako ochranné skupiny pro skupinu hydroxy přicházejí například v úvahu skupiny trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, terč.-butyl, trityl, benzyl nebo tetrahydropyranyl, jako ochranné skupiny pro skupinu karboxy přicházejí v úvahu skupiny trimethylsilyl, methyl, ethyl, terč.-butyl, benzyl nebo tetrahydropyranyl, jako ochranné skupiny pro skupiny amino, alkylamino nebo imino přicházejí v úvahu skupiny formyl, acetyl, trifluoracetyl, ethoxykarbonyl, terč.-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo 2,4-dimethoxybenzyl a pro skupinu amino navíc skupina ftalyl.
Případné následné odštěpení použitého ochranného zbytku probíhá například hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, směsi isopropanol/ voda, kyselina octová/voda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková ’ nebo kyselina sírová, nebo za přítomnosti alkalické baze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo aproticky, například za přítomnosti jodtrimethylsilanu, při teplotách 0 až 120 °C, výhodně při teplotách 10 až 100 °C.
Odštěpení zbytku benzyl, methoxybenzyl nebo benzyloxykarbonyl probíhá však například hydrogenolytický, například vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je paládium/aktivní uhlí, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, ethylacetát a ledová kyselina octová případně za přídavku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, při teplotách 0 až 100 °C, výhodně však při teplotách 20 až 60 °C, a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa (1 až 7 bar), výhodně však 0,3 až 0,5 MPa (3 až 5 bar). Odštěpení zbytku 2,4-di• ·
-112methoxybenzyl však probíhá výhodně v kyselině trifluoroctové ža přítomnosti anisolu.
Odštěpení zbytku terč.-butyl nebo terc.-butyloxykarbonyl probíhá výhodně působením kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, nebo působením jodtrimethylsilanu případně za použití rozpouštědla, jako je methylenchlorid, dioxan, methanol nebo diethylether.
Odštěpení zbytku trifluoracetyl probíhá výhodně působením kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, případně za přítomnosti rozpouštědla, jako je kyselina octová, při teplotách 50 až 120 °C nebo působením hydroxidu sodného případně za přítomnosti rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, při teplotách 0 až 50 °C.
Odštěpení zbytku ftalyl probíhá výhodně za přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu, jako je methylamin, ethylamin nebo n-butylamin v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, isopropanol, směs toluen/voda nebo dioxan při teplotách 20 až 50 °C.
Dále se mohou získané sloučeniny obecného vzorce (I), jak již bylo uvedeno výše, rozdělit na své enantiomery a/nebo diastereomery. Tak se například rozdělí směsi cis/trans na své isomery cis a trans a sloučeniny alespoň s jedním opticky aktivním atomem uhlíku se rozdělí na své enantiomery.
Tak se mohou dělit získané směsi cis/trans například chromatograficky na své izomery cis a trans, získané sloučeniny obecného vzorce (I), které se vyskytují v racemátech, se mohou dělit podle známých způsobů (viz Allinger N.L. a Eliel E.L. v „Topics in Stereochemistry“, svazek 6, Wiley Interscience, 1971) na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce (I) alespoň se dvěma asymetrickými atomy uhlíku se mohou dělit známými způsoby na základě svých fyzikálně-chemických rozdílů, například chromatograficky • · ··
-113a/nebo Trakční krystalizací, na své diastereomery, které se, pokud vznikají v racemické formě, následně mohou dělit na enatiomery, jak bylo uvedeno výše.
Dělení enantiomerů probíhá výhodně kolonovým dělením na chirálních fázích nebo překrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky aktivní látkou, která s racemickou sloučeninou tvoří soli nebo deriváty, jako jsou například estery nebo amidy, zvláště kyselinami a jejich aktivovanými deriváty nebo alkoholy, a dělením tímto způsobem získané diastereomerní směsi solí nebo derivátu, například na základě rozdílných rozpustností, přičemž se z čistých diastereomerních solí nebo derivátů mohou působením vhodných prostředků uvolňovat volné antipody. Zvláště výhodné, opticky aktivní kyseliny jsou například D- a L-formy kyseliny vinné nebo kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny di-o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny glutamové, kyseliny asparagové nebo kyseliny chinové. Jako opticky aktivní alkohol přichází v úvahu například (+)nebo (-)-menthol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech přichází v úvahu například (+)- nebo (-)-menthyloxykarbonyl.
Dále se mohou získané sloučeniny vzorce (I) převést na své soli, zvláště pro farmaceutické použití, na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny přitom přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.
Kromě toho se mohou takto získané nové sloučeniny vzorce (I), pokud tyto sloučeniny obsahují skupinu karboxy, podle potřeby následně převést na své soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště pro farmaceutické použití, na své fyziologicky přijatelné soli. Jako baze přitom přicházejí ·· ····
-114»·· · například v úvahu hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
Sloučeniny obecného vzorce (III) až (VI) použité jako výchozí látky jsou buď známé z literatury, nebo se získají způsoby, které jsou známé z literatury (viz příklad I až XXXI).
Výchozí sloučenina obecného vzorce (lil) se například získá reakcí theofylinového derivátu halogenovaného v poloze 8 s odpovídajícím substituovaným alkylhalogenidem.
Jak již bylo uvedeno výše, mají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (I) a jejich fyziologicky přijatelné soli cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční účinek na enzym DPP-IV.
Biologické vlastnosti nových sloučenin byly zkoumány následujícím způsobem:
Schopnost látek a jejich odpovídajících solí inhibovat aktivitu DPP-IV lze ukázat na pokusu, při které se použil extrakt buněčné linie karcinomu tračníku Caco-2 jako zdroj DPP-IV. Tato buněčná linie byla získána z American Type Culture Collection (ATCC HTB 37). Diferenciace buněk, aby se idukovala exprese DPP-IV, byla provedena podle popisu od Reiher et al. v článku s názvem „Increased expression of intestinal cell line Caco-2“, vydaném v proč. Nati. Acad. Sci. Svazek 90, strany 5757-5771 (1993). Buněčný extrakt byl získán centrifugací buněk sulubilizovaných v.pufru (10 mM Tris HCI; 0,15 M NaCl; 0,04 t.i.u. Aprotinin; 0,5 % Nonidet-P40; pH 8,0) při 35,000 g během 30 minut při teplotě 4 °C (pro odstranění buněčných zbytků).
Test DPP-IV byl proveden následujícím způsobem:
4444
-115Do černé mikrotitrační destičky se předložilo 50 μΙ roztoku substrátu (AFC; AFC je amido-4-trifluormethylkumarin), konečná koncentrace 100 μΜ. Připipetovalo se 20 μΙ pufru testu (konečná koncentrace 50 mM Tris HCI; pH 7,8; 50 mM NaCI, 1 % DMSO). Reakce se nastartovala přídavkem 30 μΙ solubilizovaného proteinu Caco-2 (konečná koncentrace 0,14 pg proteinu na jamku). Přidaly se zkoumané testované látky obvykle předředěné ve 20 .μΙ, přičemž se potom opovídajícím způsobem snížil objem pufru testu. Reakce probíhala při pokojové teplotě, inkubační doba činila 60 minut. Potom se měřila fluorescence na přístroji Victor 1420 Multilabel Counter, přičemž aktivační vlnová délka byla 405 nm a emisní vlnová délka byla 535 nm. Prázdné hodnoty (odpovídající 0% aktivitě) se získaly ve vzorcích bez proteinu Caco-2 (objemy nahrazeny pufrem testu), kontrolní hodnoty (odpovídající 100% aktivitě) se získaly ve vzorcích bez přídavku látky. Síla účinku testovaných látek, vyjádřená jako hodnota IC50, se vypočítala z křivek dávka-účinek, která sastávaly z 11 bodů měření. Přitom se získaly následující výsledky;
Sloučenina (příklad č.) Inhibice DPP-IV IC50 [nM]
1(2) 82
1(6) 230
1(15) 624
1(16) 78
1(19) 2770
1(21) 124
1(25) 56
1(27) 125
1(28) 166
1(30) 2050
• · ··
-116Pokračování tabulky
1(34) 205
1(35) 95
1(55) 142
1(60) 57
1(62) 167
1(70) 32
1(97) 212
1(121) 10
2(1) 22
2(22) 66
2(28) 5
2(56) 64
2(77) 22
2(85) 17
2(88) 6 •
2(113) 20
2(119) 2
2(127) 22
2(131) 127
2(136) 3
6 55
r ·· ····
-117• ·· · • · ·· ·
Sloučeniny vyrobené podle vynálezu jsou dobře přijatelné, protože se například po orálních dávce 30 mg/kg sloučeniny příkladu 1(2) nepozorovaly u krys žádné toxické vedlejší účinky.
S ohledem na schopnost inhibovat aktivitu DPP-IV jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (I) a jejich odpovídající farmaceuticky přijatelné soli vhodné pro ovlivnění všech stavů nebo onemocnění, které lze ovlivnit inhibici aktivity DPP-IV. Lze proto očekávat, že jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro prevenci nebo léčbu onemocnění nebo stavů, jako jsou cukrovka typu I a typu II, diabetické komplikace, metabolické acidózy nebo ketózy, inzulínová rezistence, dislipidemie nejrůznější geneze, arthritida, atheroskleróza a příbuzná onemocnění, adipozita (otylost), alotransplantát (Allograft Transplantation) a osteoporóza způsobená kalcitoninem. Z toho vyplývá, že jsou vhodné ty látky, které zabraňují degeneraci buněk D, jako je například apoptóza nebo nekróza pankreatických buněk B. Látky jsou dále vhodné pro zlepšení funkce pankreatických buněk nebo pro jejich opětnou tvorbu, vedle toho pro zvýšení počtu a velikosti pankreatických buněk B. Navíc a na základě role peptidu glucagon-like, jako je například GLP-1 a GLP2 a jejich spojení s inhibici DPP-IV, se očekává, že sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné mezi jiným pro dosažení uklidňujícího nebo strachu zbavujícího účinku, a podle toho pro příznivé ovlivnění katabolních stavů po operacích nebo hormonálních stresových reakcí nebo mohou snížit úmrtnost a nemocnost po infaktu myokardu. Podle toho jsou sloučeniny vhodné pro léčbu všech stavů, které souvisejí s výše uvedenými účinky a jsou způsobeny GLP1 nebo GLP-2. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž použitelné jako diuretika nebo antihypertenziva a jsou vhodné pro prevenci a léčbu akutního selhání ledvin. Rovněž jsou vhodné pro *prevenci a terapii chronických zánětlivých onemocnění střev. Podle toho se očekává, že se inhibitory DPP-IV a tím také sloučeniny podle vynálezu mohou použít pro léčbu neplodnosti nebo pro zlepšení plodnosti u lidí nebo v organizmu savců, zejména tehdy, když nepoldnost souvisí s inzulínovou rezistencí nebo s polycystickým
-118♦ · ftft • ft •ft ···· syndromem vaječníku. Dále jsou látky vhodné pro ovlinění nedostatků růstového hormonu, které souvisejí s malým vzrůstem.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít také v kombinaci s jinými účinnými látkami. K těmto terapeutikům,' vhodným pro takovou kombinaci, patří například antidiabetika, jako je metformin, sulfonylmočovina (například glibenclamid, tolbutamind, glimepiridy) nateglinidy, repaglinidy, thiazolidindiony (například rosiglitazony, pioglitazony), PPAR-gama-agonisté (například Gl 262570), inhibitory alfa-glukozidázy (například acarbosa, voglibosa), alfa2-antagonisté, inzulín a inzulínová analoga, GLP-1 a analoga GLP1 (například exendin-4) nebo amylin. Vedle toho inhibitory proteintyrozinfosfatázy 1, látky, které ovlivňují deregulovanou produkci glukózy v játrech, jako například inhibitory glukózy-6-fosfatázy, nebo fruktózy-1,6bisfosfatázy, glykogen-fosforylázy, agonisté receptoru glukagonu a inhibitory fosfoenolpyruvatkarboxykinázy, glykogensynthase kinázy nebo pyruvatdehydrokinázy, látky pro snížení lipidu, jako je inhibitor HMG-CoA-reduktázy (např. Simvastin, atorvastin), fibrázy (například bezafibrát, fenofibrát), kyselina nikotinová a jeji deriváty, inhibitory resorpce cholesterolu, jako jsou například ezetimibe, látky, které váží kysalinu žlučovou, jako je například colestyramain, sloučeniny zvyšující HDL, jako jsou například inhibitory CETP nebo regulátory ABC1 nebo účinné látky pro léčbu obezity, jako je sibutramin nebo tetrahydrolipstatin nebo p3-agonisté, jako je SB-418790 nebo AD-9677.
Vedle toho jsou vhodné kombinace s léky pro ovlivnění vysokého krevního tlaku, jako jsou například agonisté All nebo inhibitory ACE, diuretika, βblokátory a jiné, nebo jejich kombinace.
Dávkování požadované pro dosažení odpovídajícího účinku činí podle účelu při intravenozní dávce 1 až 100 mg, výhodně 1 až 30 mg, a při orální dávce 1 až 1000 mg, výhodně 1 až 100 mg, 1 až 4x denně. Přitom lze sloučeniny vzorce (I) vyrobené podle vynálezu, případně v kombinaci s jinými účinnými látkami, zapracovat společně s jedním nebo více obvyklými nosiči a/nebo ·· ·«·· ředidly, například s kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, surovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, směsí voda/ethanol, voda/ glycerol, voda/sorbit, voda/polyethylenglykol, propylenglykolem, cetylstearylalkoholem, karboxymethylcelulozou nebo látkami s obsahem tuku, jako je ztužený tuk, nebo jejich vhodné směsi do obvyklých galenických přípravků, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze nebo čípky.
Následující příklady mají vynález blíže objasnit.
• « • ··
- 120 ·» ·· • · · 9 β 9 e • · ·· · · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad I
Směs 20 g 8-chlortheofylinu, 150 ml dimethylformamidu, 10,2 ml benzyl· bromidu a 15,5 ml N-ethyl-diisopropylamino se míchá přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se nalije na 600 ml vody. Pevná látka se odsaje, promyje vodou a suší.
Výtěžek: 14,6 g (51 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 155 °C
Hodnota Rf:
0,84 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Analogicky k příkladu I se získají následující sloučeniny:
(1) 1 .S-Dimethyl-y-jS-methyl-^-buten-l-ylj-S-chlor-xanthin
Teplota tání: 104 °C
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 282, 284 [M]+ (2) 1,3-Dimethyl-7-(2-butin-1-yl)-8-chlor-xanthin
Teplota tání: 105-108 °C
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1) (3) 1,3-Dimethyl-7-[(1-cyklopenten-1-yl)-methyl]-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1) (4) 1,3-Dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-chlor-xanthín »· «« «« ·« ·« -*»··» • · · »·»· ·· « ·»» · · ·· · · ·
-121···· ·· ·· ·· ·· ··
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 50:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 310, 312 [M]+ (5) 1,3-Dimethyl-7-(3-fluorbenzyl)-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1) (6) 1,3-Dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (El): m/z = 322, 324 [M]+ (7) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-3-terc.-butyloxykarbonylaminocyklohexyl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 446 [M+H]+ (8) 1,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf? 0,60 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1) (9) 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-1 -yl)-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1) (10) 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Teplota tání: 226-228 °C
Hodnota Rf: 0,66 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 269,-271 [M+H]+ (11) 3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 313, 314 [M+H]+ ··
Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1) (12) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-propyl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 406 [M+H]+ (13) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y l)-8-[ 1 -(terc.-butyloxykarbonyl)piperidin-4-yl]-xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při teplotě 60 °C.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 432 [M+H]+ (14) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[trans-2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 446 [M+H]+ (1.5) 1,3-Dimethyl-7-(2-pentin-1-yl)-8-chlor-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 281, 283 [M+H]+ (16) 3-Methyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 291, 293 [M+H]+ (17) 3-Methyl-7-cyklopropylmethyl-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (El): m/z = 254, 256 [M]+ (18) 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 253, 255 [M+H]+ ·· ···· β · · • · · • · · · ·· ·· ·· • · · • ··· • · · ···· ·*
- 123• * · · • · ·· (19) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z 327, 329 [M+H]+ (20) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[terc.-butyloxykarbonylamino)cyklohexyl]-xanthin (směs cis/trans)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 446 [M+H]+ (21) 1,3-Dimethyl-7-[(thiofen-3-yl)-methyl]-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1) (22) 1,3-Dimethyl-7-[(thiofen-2-yl)-methyl]-8-chlor-xanthin 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): charakteristické signály při 3,40 a 3,52 ppm (s, 3H), 5,70 ppm (s, 2H), 6,95 ppm (m, 1H) a 7,25 ppm (m, 2H) (23) 1,3-Dimethyl-7-[(furan-3-yl)-methyl]-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, ethylacetát/hexan = 1:1) (24) 1,3-Dimethyl-7-[(furan-2-yl)-methyl]-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, ethylacetát/hexan = 1:1) (25) 1,3-DÍmethyl-7-(2-propin-1-yl)-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, ethylacetát/hexan = 1:1) (26) 1,3-Dimethyl-7-(2,3-dimethyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, ethylacetát/hexan = 1:1) eeee
- 124(27) 1,3-Dimethyl-7-((E)-2-methyl-2-buten-1 -yl)-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,57 (silikagel, ethylacetát/hexan = 1:1) (28) 1,3-Dimethyl-7-[(cyklohexan-1 -yl)-methyl]-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,62 (silikagel, ethylacetát/hexan = 1:1) (29) 1,3-Dimethyl-7-[(cyklopenten-1 -yl)-methyl]-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,54 (silikagel, ethylacetát/hexan = 1:1) (30) 1,3-Dimethyl-7-((Z)-2-methyl-2-buten-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, ethylacetát = 1:1) (31) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[1-(terc.-butyloxykarbonyl)piperidin-3-yl]-xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 432 [M+H]+ (32) 1,3-Dimethyl-7-[(2-naftyl)-methyl]-8-chlor-xanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel,cyklohexan/ethylacetát = 1:1) (33) 1,3-Dimethyl-7-[(1-naftyl)-methyl]-8-chlo.r-xanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 355, 357 [M+H]+
-125 • ·
(34) 1,3-Dimethyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlor-xanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 330, 332 [M+H]+ (35) 1,3-Dimethyl-7-(3-kyano-benzyl)-8-chlor-xanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf; 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 330, 332 [M+H]+ (36) 1,3-Dimethyl-7-(3,5-difluor-benzyl)-8-chlor-xanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 340, 342 [Mf (37) 1,3-Dimethyl-7-(4-kyano-benzyl)-8-chlor-xanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 329, 332 [M]+ (38) 1,3-Dimethyl-7-(3-nitro-benzyl)-8-chlor-xanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 350, 352 [M+H]+ ···
-126- .....
(39) 1,3-Dimethyl-7-(4-nitro-benzyl)-8-chlor-xanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexanúethylacetát =1:1) (40) 3-Methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 316, 318 [M+H]+ (41) 1,3-Dimethyl-7-(2-nitro-benzyl)-8-chlor-xanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1) (42) 1,3-Dimethyl-7-(2-jod-benzyl)-8-chlor-xanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 431, 433 [M+H]+
Příklad II (R)-1,3-Dimethvl-7-(3-methvl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxvkarbony lamino)piperidin-1-yll-xanthin
Směs 1 g 1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthinu, 1,32 g (/?)3-terc.-butyloxykarbonylamino-piperidinu, 1 mi triethylaminu a 10 ml dimethylformamidu se míchá dva a půl dne při teplotě 50 °C. Reakční směs se zředí 100 ml vody a následně extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší, zkoncentruje a zbytek se smíchá s diethyletherem. Pevná látka se odsaje a suší.
Výtěžek: 1,0 g (63 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 164 °C • ·· ·
Hodnota Rf: 0,36 (oxid hlinitý, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Analogicky k příkladu II se získají následující sloučeniny:
(1) (S)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Teplota tání: 164°C
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 445 [M-H]' (2) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepin-1-yl]-xanthin
Teplota tání: 154 °C
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 459 [M-H]' (3) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepin-1-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 459 [M-H]'
Hodnota Rf: 0,67 (silikagel, ethylacetát) (4) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-4-methyl-piperidin-1-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,88 (silikagel, ethylacetát/methanol = 5:1) (5) 1-Methyl-3-(4-methoxy-benzyl)-7-benzyl-8-[(S)-3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 575 [M+H]+
-128- ·..··.·· ··
Hodnota Rf: 0,74 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5) (6) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{N-[2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-ethyl]-N-ethyl-amino}-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (7) 1-methyl-3-hexyl-7-benzyl-8-[(S)-3-(terc.-butyloxykarbonylamino)piperidin-1 -yl]-xanthin
Teplota tání: 152-159 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 539 [M+H]+ (8) 1-Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethyoxymethyl)-7-benzyl-8-(3-aminopiperid in-1 -yl)-xanthin
Provedení uhličitanem draselným při teplotě 120 °C.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 485 [M+H]+ (9) 1-methyl-3-(2-hydroxy-ethyl)-7-benzyl-8-[(S)-3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-ylj-xanthin
Provedení uhličitanem draselným při teplotě 110 °C.
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.
vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 499 [M+H]+ (10) 1-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(S)-3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Provedení Hunigovou baží při teplotě 100 °C.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ ·· ··· · e ♦ ·
-129(11) 1 -(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(/?)-3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (12) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{2-[(terc.-butyloxykarbonylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-xanthin
Provedení uhličitanem draselným a jodidem sodným v dimethylsulfoxidu při teplotě 120 °C.
Hodnota Rf: 0,73 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (13) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{[1-(terc.-butyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-yl]-amino}-xanthin
Provedení uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu při teplotě 130 °C. Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (14) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{N-[1-(terc.-butyloxykarbonyl)piperidin-3-yl]-N-methyl-amino}-xanthin
Provedení Hunigovou baží, 4-dimethylaminopyridinem a uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu při teplotě 150 °C.
Hodnota Rf: 0,62 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnaostní spektrum (ESI+): m/z = 464 [M+H]+ (15) 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(S)-3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin * ·
-130- ··' ··
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+). m/z = 433 [M+H]+ (16) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{[1-(terc.-butyloxykarbonyl)piperidin-4-yl]-amino}-xanthin
Provedení Hunigovou baží a 4-dimethylaminopyridinem v dimethylsulfoxidu při teplotě 100 °C.
Hodnota Rf: 0,81 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (17) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-butén-1 -yl)-8-{[1 -(terc.-butyloxykarbonyl)piperidin-3-yl]-amino}-xanthin
Provedení Hunigovou baží a 4-dimethylaminopyridinem v dimethylsulfoxidu při teplotě 100 °C.
Hodnota Rf: 0,37 (silikagel, ethylacetát/hexan = 7:3) (18) 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,49 (silikagel, petrolether/ethyacetát/methanol =
5:4:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (19) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{N-[1-(terc.-butyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-amino}-xanthin
Provedení uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu při teplotě 160 °C.
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnoatní spektrum (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ • ·
- 131 (20) 1 -[2-(2-Nitro-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,34 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol =
7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 582 [M+H]+ (21) 1-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,38 (ilikagel, petrolether/ethylacetát/methanol =
7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (22) 1-[2-(2,6-Difluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,38 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol =
7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (23) 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(R)-3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (24) 1-[2-(3,5-Dimethyl-fenyl)-ethyl]-3-methyJ-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+
-132 • · · · • · • · • ·· · ·* (25) 1,3-Dimethyi-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[cis-2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-cyklopropylamino]-xanthin
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (26) 3-Methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)piperidín-1-yl]-xanthin
Provedení uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hmotnostní spektrum (ESI‘): m/z = 478 [M-H]' (27) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y I )-8-[4-(terc. butyloxykarbonyl)-piperazin-1-yl]-xanthin
Provedení uhličitanem draselným při teplotě 100 °C.
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (28) . 1-[2-(3-Nitro-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l -y l]-xa nth i n Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 596 [M+H]+ (29) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[4-(terc.butyloxykarbonyl)-homopiperazin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1) (30) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{4-[(terc.-butyloxykarbonylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-xanthin
Provedení v 1 methyl-2-pyrrolidonu při teplotě 135 °C.
·· ···
-133 Hodnota Rf: 0,69 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnoatní spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (31) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(terc.-butyloxykarbonylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-xanthin
Provedení v methyl-2-pyrrolidonu při teplotě 135 °C.
Hodnota Rf'. 0,74 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (32) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[trans-2-)terc.-butyloxykarbonylamino)-cyklobutylamino]-xanthin
Provedení za přítomnosti Hunigovi baze v 1-methyl-2-pyrrolidonu při teplotě 135 °C.
Hodnota Rť 0,65 (silikagel, ethylacetát/petrolether = 8:2) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (33) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{N-[(S)-2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-1-methyl-ethyl]-N-methyl-amino}-xanthin Provedení uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,69 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (34) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-y!)-8-{N-[(/?)-2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-1-methyl-ethyl]-N-methýÍ-amino}-xanthin Provedení uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,32 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ ··· « · • I • ·
-134(35) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[cis-2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-cyklohexylamino]-xanthin
Provedení uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (36) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[6-(terc.-butyloxykarbonylamino)-[1,4]diazepan-1-yl]-xanthin
Provedení uhličitanem sodným v dimethylasulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,08 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5) (37) 1-[(Pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,43 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (38) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[trans-2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-cyklopentylamino]-xanthin
Provedení za přítomnosti Hunigovi baze v 1-methyl-2-pyrrolidonu při teplotě 135 °C.
Teplota tání: 177-179 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (39) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-cyklohexylamino]-xanthin (směs cis/trans) *« ····
-135- .........*
Provedení za přítomnosti Húnigovi baze v 1-methyl-2-pyrrolidonu při teplotě 135 °C.
Hodnota Rf: 0,36 (silikagel, ethylacetát/petrolether = 1:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 459 [M-H]' (40) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[cis-2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-cyklopentylamino]-xanthin
Teplota tání: 175 - 178 °C
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 445 [M-H]' (41) 1-[(lsochinolin-1-yl)-methyl]-3-methyl-73-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5) (42) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[cis-3-(terc.-butyloxakarbonylamino)-cyklopentylamino]-xanthÍn
Provedení za přítomnosti Húnigovi baze v 1-methyl-2-pyrrolidonu při teplotě 135 °C.
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, ethylacetát/petrolether = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (43) 1 -[(Pyridin-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl-xanthin
Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+
-136·· ·· ·· (44) 1 -[(Pyridin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (45) 1-[(lsochinolin-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(/?)-3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,37 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (46) 1-[(lsochinolin-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(S)-3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,37 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (47) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylaminoj-S-methyl-piperidin-l-ylj-xanthin
Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol =
6:3:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 565 [M+Hf (48) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc.-butyloxakarbonylamino)-3-methyl-piperidin-1-yl]-xanthin .
-137Hodnota Rf 0,48 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol = 6:3:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 460 [M]+ (49) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-{N-[2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3-dimethylamino-3-oxo-propyl]-N-methyl-amino}-xanthin Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 492 [M+H]+ (50) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{N-[2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3-amino-3-oxo-propyl]-N-methyl-amino}-xanthin
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 463 [M]+ (51) . 1-[2-(2-Nitro-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 596 [M+H]+ (52) 1-[(lsochinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, ethyacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (53) 1-[(1-Methyl-1 H-indazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
-138- ·· ··
Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+ (54) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-{N-[2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3-oxo-3-(pyrrolÍdin-1-yl)-propyl]-N-methyl-amino}-xanthin Provedení s Hunigovou baží v N-methylpyrrolidonu.
Teplota tání: 173 - 175 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ (55) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{N-[2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3-methylamino-3-oxo-propyl]-N-methyl-amino}-xanthin Provedení s Hunigovou baží v N-methylpyrrolidonu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 478 [M+H]+ (56) 1 -[2-(2-hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESΓ): m/z = 567 [M+H]+ (57) 1-Methyl-3-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 614 [M+H]+ (58) 1-Methyl-3-(2-fenyl-ethyl)-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
'· ·
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 584 [M+H]+ (59) 1-[(Chinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (60) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[endo-6-(terc.-butyloxykarbonylamino)-2-aza-bicaklo[2.2.2]okt-2-yl]-xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného a Hunigovi baze v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,52 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (61) 1-[(Chinolin-8-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,73 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (62) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[exo-6-(terc.-butyloxykarbonylamino)-2-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl]-xanthin
Provedení z apřítomností uhličitanu draselného a Hunigovi baze v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ *>
• '4 · « 4 ·· • · · • · 1 ··· · ··
-140• · * · «4 · • ·4 (63) 1 -[2-(3-Kyano-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ (64) 1-[2-(3-Aminosulfonyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu. Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 628 [M-H]' (65) 1-[2-(3-Aminokarbonyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Provedení za přítomnsoti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu. Hodnota Rf: 0,36 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 594 [M+H]+
Příklad III
3-(terc.-Butvloxykarbonvlamino)-hexahydroazepin
Za přítomnosti 200 mg paládia na aktivním uhlí (10% Pd) se při pokojové teplotě a tlaku vodíku 0,3 MPa (3 bar) hydrogenují 2 g 1-benzyl-3-(terc.butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepinu vď 20 ml methanolu po dobu 24 hodin. Potom se filtrát odsaje z katalyzátoru a zkoncentruje na sušinu. Výtěžek: 1,3 g (90 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 78 °C ·· 9999 • <
• <
-141Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 215 [M+H]+
Analogická k příkladu II se získají následující sloučeniny (1) (S)-3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-piperidin
Teplota tání: 122 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 201 [M+H]+ (2) (R)-3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-piperidin
Výchozí materiál (R)-1-benzyl-3-(terc,-butyloxykarbonylamino)piperidin byl vyroben analogicky k (S)-enantiomeru známého z literatury (Moon, Sung-Hwan; Lee, Sujin; Synth.Commun.; 28; 21; 1998; 3919-3926)
Teplota tání: 119 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 210 [M+H]+ (3) 4-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 215 [M+H]+
Hodnota Rf·. 0,02 (oxid hlinitý, cyklohexan/ethylacetát =1:1) (4) 3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-4-methyl-piperidin
Surový produkt se dále přímo převede na sloučeninu příkladu II (4).
(5) 6-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-[1,4]diazepan
Výchozí materiál 1,4-dibenzyl-6-(terc.-butyloxykarbonylamino)-[1,4]diazepan byl vyroben analogicky podle J.HeterocycI Chem. 1995, 32, 637642.
- 142*· ·· • · · • ·*· β « • · ···· ·» v · · * • β «β • · · · • · · · ·· ·· • · • · • · • · · ·· • ••A
Surový produkt se dále převede přímo na sloučeninu příkladu II (36).
(6) Dimethylamind kyseliny 2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3-methylaminopropionové
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 40:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 246 [M+H]+ (7) Amid kyseliny 2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3-methylamino-propionové
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 40:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 218 [M+H]+ (8) 2-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-3-methylamino-1 -(pyrrolid in-1 -yl)propan-1-on
Jako katalyzátor se použije hydroxid paladnatý.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 272 [M+H]+ (9) 2-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-1,3-bis-(methylamino)-propan-1 -on Jako katalyzátor se použije hydroxid paladnatý.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 232 [M+Hj+ (10) endo-6-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 227 [M+H]+ ···· • · • * • « · · ·· ·· • * ·· ·· « e <
• ···
- 143«· (11) exo-6-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) (12) 1-(terc.-Butyloxykarbonyl)-3-amino-4-hydroxy-piperidin
Hodnota Rf: 0,17 )silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 217 [M+H]+
Příklad IV
1-Benzvl-3-(terc.-butyloxvkarbonvlámino)-hexahydroazepin
Provede se reakce 1-benzyl-3-amino-hexahydroazepinu s di-terc.-butylesterem kyseliny pyrouhličité.
Teplota tání: 48-50 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 305 [M+H]+
Analogicky k příkladu IV se získají následující sloučeniny:
(1) 1-Benzyl-4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 305 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,79 (oxid hlinitý, cyklohexan/ethylacetát =1:1) (2) 3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-4-methyl-pyridin
Provedení se směsí bis-(trimethylsilyl)-amid sodný/di-terc.-butylester kyseliny pyrouhličité v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C.
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, ethylacetát) • ·
-144• · · (3) 1-(terc.-Butyloxykarbonyl)-3-[(2,2,2-trifluoro-acetyl)-aminoj-pyrrolidin
Provedení s triethylaminem v terahydrofuranu.
Hodnota Rf: 0,77 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 281 [M+H]+ (4) trans-2-Amino-1-)terc.-butyloxykarbonylamino)-cyklobutan
Provedení s di-terc.-butylesterem kyseliny pyrouhličité za přítomnosti 1N hydroxidu sodného v methanolu při teplotě 0 °C.
Hodnota Rf? 0,60 (silikagel, methylenchloiřid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 187 [M+H]+ (5) (S)-1-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-2-methylamino-propan
Provedení s di-terc.-butylesterem kyseliny pyrouhličité za přítomnosti Hunigovi baze v methanolu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 189 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel,methylenchlorid/methano/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1) (6) (R)-1 -(terc.-Butyloxykarbonylamino)-2-methylamino-propan
Provedení s di-terc.-butylesterem kyseliny pyrouhličité za přítomnosti Hunigovi baze v methanolu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 189 [M+H]+ (7) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-2-methyl-propylamino]-xanthin o o • ·
- 145Provedení s di-terc.-butylesterem kyseliny pyrouhličité za přítomnosti Hůnigovi baze v methanolu.
Hodnota Rf.’ 0,82 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1) (8) cis-3-Amino-1-(terc.-butyloxykarbonylamino)-cyklopentan
Provedení s di-terc.-butylesterem kyseliny pyrouhličité za přítomnosti 1N hydroxidu sodného v methanolu.
Hodnota Rf: 0,63 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 40:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 201 [M+H]+ (9) endo-6-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-2-benzyl-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan
Hodnota Rf.· 0,53 (oxid hlinitý, cyklohexan/ethylacetát = 9:1) Hmotnostní spektrum (ESl+): m/z = 317 [M+H]+ (10) exo-6-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-2-benzyl-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan
Hodnota Rf: 0,37 (oxid hlinitý, cyklohexan/ethylacetát = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 317 [M+H]+
Příklad V
1,3-Dimethvl-8-(cis-3-terc.-butvloxvkarbonylamino-cvklohexvl)-xanthin
Vyrobeno ze sloučeniny příkladu VI působením 4N hydroxidu sodného v methanolu při teplotě 100 °C v tlakové trubce.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 378 [M+H]+
.. .. CÍ ·· ·· ··** . . . .... . . · • ... .... · · ·
Ί xo .·········· *
- Ί4Ό - , ·· ···· · · · ·
.... ·· ·· ·· ·· ·
Analogicky k příkladu V se získají následující sloučeniny:
(1) 1,3-Dimethyl-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-propyl]-xanthin Hmotnostní spketrum (ESI+): m/z = 338 [M+H]+ (2) 1,3-Dimethyl-8-[1-)terc.-butyloxykarbonyl)-pÍperidin-4-yl]-xanthin (3) 1,3-Dimethyl-8-[trans-2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyljxanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 378 [M+H]+ (4) 1,3-Dimethyl-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-xanthin (směs cis/trans)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z 378 [M+H]+ (5) 1,3-Dimethyl-8-[1-(terc.-butyloxykarbonyl)-piperidin-3-yl]-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 364 [M+H]+
Příklad VI
1,3-Dimethvl-5-f(cis-3-terc.-butvloxvkarbonvlamino-cyklohexvl)-karbonylaminol-6-amino-uracil
Vyrobeno z 5,67diamino-1,3-dimethyluracilu a cis-3-terc.-butyloxykarbonyl amino-cyklohexankarboxylové kyseliny za přítomnosti O-(benzotriazol-l-yl) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluroniumhexafluorofosfátu a N-ethyl-diisopropylaminu 1 dimethylformamidu při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 396 [M+H]+ • ·
-147 - ······
Analogicky k příkladu VI se získají následující sloučeniny:
(1) 1,3-Dimethyl-5-{[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-propyl]-karbonylamino}-6-amino-uracil (2) 1,3-Dimethyl-5-{[1 -(terc.-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl]-karbonylamino}-6-amino-uracil
Provedení s 0-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborátem a N-hydroxybenzotriazolem.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 382 [M+H]+ (3) 1,3-Dimethyl-5-({trans-2-[(fluoren-9-ylmethoxykarbonyl)-amino]-cyklohexyl}-karbonylamino)-6-amino-uracii
Provedení s 0-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborátem.
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 518 [M+H]+ (4) 1,3-Dimethyl·5-{[3-(terc.-butyloxykarbonylamíno)-cyklohexyf]-karbonylamino}-6-amino-uracil (směs cis/trans)
Provedení s O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborátem.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 396 [M+H]+ (5) 1,3-Dimethyl-5-{[1 -(terc.-butyloxykarbonyl)-piperidin-3-yl]-karbonylamino}-6-amino-uracil
Provedení s O-(benzotriazol-1-y)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborátem.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 382 [M+H]+ • · « β e
- 148(6) Dimethylamid kyseliny 2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3-(N-benzyl-Nmethyl-amino)-propionové
Provedení s dimethylaminem za přítomnosti O-(benzotriazol-l-yl)Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluroniumtetrafluoroborátu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuranu.
Hodnota Rf: 0,80 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 40:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 336 [M+H]+ (7) Amid kyseliny 2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3-(N-benzyl-N-methylamino)-propionové
Provedení s uhličitanem amonným za přítomnosti O-(benzotrizol-l-yl)Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluroniumtetrafluoroborátu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuranu.
Hodnota Rf: 0,75 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 40:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 308 [M+H]+ (8) 2-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-3-(N-benzyl-N-methyl-amino)-1(pyrrolidin-l-yl)-propan-l-on
Provedení s pyrrolidinem za přítomnosti O-(benzotriazol-l-yl)Ν,Ν,Ν',Ν'- tetramethyluroniumtetrafluoroborátu a hydroxybenztriazolu v tetrahydrofuranu.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 362 [M+H]+ (9) 2-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-3-(N-benzyl-N-methyl-amino)-1-dimethylaminopropan-1-on
-149-
• ·
Provedení s methylaminem (40% vodný roztok) za přítomnosti O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborátu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuranu.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESl+): m/z = 322 [M+H]+ (10) 1-(terc.-Butyloxykarbonyl)-3-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)-karbonyl]amino}-3-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)-piperidin
Provedení s pyrrolidinem za přítomnosti O-(benzotriazol-l-yl)Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluroniumtetrafluoroborátu, hydroxybenzotriazolu a Hunigovi baze v dimethylformamidu. Výchozí materiál 1-(terc.butyloxykarbonyl)-3-{,[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)-karbonyl]-amino}piperidin-3-yl-karboxylová kyselina je dostupná u firmy Pharmacore, lne. (USA).
Hodnota Rf: 0,52 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol (9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/u = 520 [M+H]+
Příklad VII
1,3-Bis-(cvklopropvlmethvl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Vyrobeno ze sloučeniny příkladu Vlil reakcí s N-chlorsukcinimidem v 1,2dichlorethanu pod zpětným tokem.
Hmotnostní spektrum (ESl·)'· m/z = 407, 409 [M+Na]+
Analogicky k příkladu VII se získají následující sloučeniny:
(1) 1 -Methyl-3-(cyklopropylmethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 345, 347 [M+H]+
-150·· «« ·· ·· ·· • · · · · · l·· • ··· · · ·· · · (2) 1,3-Dimethyl-7-benzyI-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 355, 357 [M+Na]+ (3) 1 -Methyl-3-ethyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 341, 343 [M+Na]+ (4) 1 -Methyl-3-(4-methoxy-benzyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Tepolota tání: 172 - 175 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 411, 413 [M+H]+ (5) 1 -methyl-3,7-dibenzyl-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,72 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 98:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 381, 383 [M+H]+ •(6) 1-Methyl-3-[(methoxykarbonyl)-methyl]-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,83 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 363, 365 [M+H]+ (7) 1-Methyl-3-isopropyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,69 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 98:2:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 332, 334 [M]+ (8) 1 -methyl-3-hexyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin ·· φ« ·· ·· ·· ···· • · · · · « * · · ♦ * ;**ι * * -**. - ~ * *,
-151- *..**.·* *.·* ··
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 98:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 375, 377 [M+H]+ (9) 1-Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 421, 423 [M+H]+ (10) 1 -Methyl-3-(2-methoxy-ethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,84 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 8:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+) m/z = 349, 351 [M+H]+ (11) 1-Methyl-3-kyanomethyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,90 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 352 [M+Na]+ (12) 1-Methyl-3-(2-hydroxy-ethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf+): m/z = 335, 337 [M+H]+ (13) 1 -Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 421, 423 [M+H]+ (14) 1-Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlorxanthin
- 152Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 468, 470 [M+Na]+ ··
Příklad Vlil
1,3-Bis-(cvklopropvlmethvl)-7-benzyl-xanthin
Vyrobeno ze 7-benzyl-xanthinu reakcí s cyklopropylmethylbromidu v dimethylformamidu za přítomnosti uhličitanu česného.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 351 [M+Hf
Analogicky k příkladu Vlil se získají následující sloučeniny:
(1) 3-(Cyklopropylmethyl)-7-benzyl-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 297 [M+H]+ (2) 1,3-Diethyl-7-benzyl-xanthin Provedení s uhličitanem draselným.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 321 [M+Na]+ (3) 3-Ethyl-7-benzyl-xanthin Provedení s uhličitanem draselným.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 293 [M+Na]+ (4) 3-(4-Methoxy-benzyl)-7-benzyl-xanthin Provedení s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 363 [M+H]+ (5) 3,7-Dibenzyl-xanthin *· ···♦
Provedení s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Teplota tání: 184 - 187 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (6) 3-[(Methoxykarbonyl)-methyl]-7-benzyl-xanthin Provedení s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel,methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 315 [M+H]+ (7) 3-lsopropyl-7-benzyl-xanthin
Provedení s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Teplota tání: 215-218 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 285 [M+H]+ (8) 3-Hexyl-7-benzyl-xanzhin
Provedení s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Hodnota Rf? 0,52 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 327 [M+H]+ (9) 3-(2-T rimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-xanthin Provedení s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (10) 3-(2-Methoxy-ethyl)-7-benzyl-xanthin
-154• 4 44 49 44 ·· 4444
444 4444 4 4 4
4444 4 444 4 4 4
4 4 4444 4444
4444 44 4444 44 44
Provedení s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel. methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESl+): m/z = 301 [M+H]+ (11) 3-Kyanomethyl-7-benzyl-xanthin Provedení s 1,8-diazabicyklo(5.4.0]undec-7-en.
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 280 [M-H]' (12) 3-(2-Hydroxy-ethyl)-7-benzyl-xanthin Provedení s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 287 [M+H]+ (13) 3-(2-Trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-xanthin Provedení s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 98:2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (14) 3-[(Methoxykarbonyl)-methyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanth1n
Provedení s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1) ·· '4···
- 155• · · · · · · 9 9 9 « · ·· · » · ♦ · · ♦ • · · · · · · · · · υ ··«· ·· ·· ·· »· ··
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 491 [M+H]+ (15) 3-(2-Trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-(2-kyano-benzyl)-xanthin Provedení za přítomnosti 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 420 [M+Na]+
Příklad IX
-Ethvl-3-methvl-7-(3-methyl-2-buten-1 -vl)-8-brom-xanthin
Vyrobeno z 3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthinu reakcí s ethylbromidem za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při teplotě 70 °C.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 341, 343 [M+H]+
Retenční doba: 1,48 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril)
Analogicky k příkladu IX s získají následující sloučeniny:
(1) 1-Propyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 355, 357 [M+H]+ (2) 1-Butyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 369, 271 [M+H]+ (3) 1-(2-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Retenční doba: 2,11 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril) • · • · · ·
- 156 - ···· ·· ·· ·· ·· (4) 1-(2-Methylpropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Retenční doba: 2,46 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% ácetonitril) (5) 1-(2-Propen-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Retenční doba: 1,55 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% ácetonitril)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 353, 355 [M+H]+ (6) 1-(2-Propin-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Retenční doba: 1,20 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% ácetonitril)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 351, 353 [M+H]+ *
(7) 1 -(Cyklopropylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-bromxanthin
Retenční doba: 2,19 min (HP“C, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% ácetonitril)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 367, 369 [M+H]+ (8) 1 -Benzyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-brom-xanthin
Retenční doba: 2,40 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% ácetonitril)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+ (9) 1 -(2-Fenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-brom-xanthin
Retenční doba: 3,29 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% ácetonitril) • · · ·
-157-
(10) 1-(3-Fenylpropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Retenční doba: 2,95 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril) (11) 1-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Retenční doba: 2,35 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 20% acetonitril) (12) 1-(2-Methoxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Retenční doba: 2,54 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 30% acetonitril) (13) 1-(3-Hydroxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Retenční doba: 2,52 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 20% acetonitril) (14) 1-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-bromxanthin
Retenční doba: 2,73 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 5% acetonitril) (15) 1 -[3-(Dimethylamino)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8brom-xanthin
Retenční doba: 2,79 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 5% acetonitril) (16) 1-Methyl-3-(cyklopropylmethyl)-7-benzyl-xanthin • · _ 1S8- ········«
Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 311 [M+H]+ (17) 1-Methyl-3-ethyl-7-benzyl-xanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
(18) 1 -Methyl-3-(4-methoxy-benzyl)-7-benzyl-xanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 377 [M+H]+ (19) 1-Methyl-3,7-dibenzyl-xanthin
Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (20) 1-Methyl-3-[(methoxykarbonyl)-methyl]-7-benzyl-xanthin Provedení s methylkodidem při pokojové teplotě.
Teplota tání: 182 °C
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 329 [M+H]+ (21) 1 -Methyl-3-isopropyl-7-benzyl-xanthin Provedení s methyljodidem při pokojové-teplotě.
Hodnota Rf: 0,66 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 299 [M+H]+
-159• · • · • ·· ·
(22) 1-Methyl-3-hexyl-7-benzyl-xanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,77 (silikagel, methylenchlorid/methano/konc. Vodný roztok čpavku = 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 341 [M+H]+ (23) 1-Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-xanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
(24) 1 -Methyl-3-(2-methoxy-ethyl)-7-benzyl-xanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 315 [M+Hj+ (25) 1-Methyl-3-kyanomethyl-7-benzyl-xanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,74 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 296 [M+H]+ (26) 1 -Methyl-3-(2-hydroxy-ethyl)-7-benzyl-xanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 301 [M+HJ+ • ·
-160 -
(27) 1 -Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-xanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 387 [M+H]+ (28) 1 -(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin Provedení s 2-fenyl-ethylbromidem při teplotě 60 °C.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 395, 397 [M+H]+ (29) 1-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-cyklopropylmethyl-8-chlor-xanthin Provedení s 2-fenyl-ethylbromidem při teplotě 60 °C.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+ (30) 1-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 357, 359 [M+H]+ (31) 1 -(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 395, 397 [M+Na]+ (32) 1-[(Methoxykarbonyl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(S)3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Provedení s methylesterem kyseliny bromoctové při teplotě 50 °C.
Teplota tání: 143 - 145 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+
-161 (33) 1-[3-(Methoxykarbonyl)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8[(S)-3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Provedení s methylesterem kyseliny 4-brommáselné při teplotě 50 °C. Teplota tání: 130-131 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 533 [M+H]+ (34) 1 -{2-[4-(Ethoxykarbonyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-[(S)-3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Provedení s ethylesterem kyseliny 4-(2-brom-ethyl)-benzoové při teplotě 50 °C.
Hodnota Rf: 0,40 (siiikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 609 [M+H]+ (35) 1-[2-(Methoxykarbonyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(S)3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Provedení s methylesterem kyseliny 3-brompropionové při teplotě 50 °C.
Hodnota Rf: 0,35 (siiikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 519 [M+H]+ (36) 1-Kyanomethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Hodnota Rf: 0,58 (siiikagel, petrolether/ethylacetát/methanol =
6:3,5:0,5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 352, 254 [M+H]+ (37) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin ·· .. ·· ·· ···· • ::.. : :*··· . : \
162- *..**..* *··**··*
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol =
7:2,5:0,5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 551 [M+HJ+ (38) 1 -[2-(2-Methoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 581 [M+H]+ (39) 1 -[2-(Thiofen-3-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 557 [M+H]+ (40) 1 -[2-(4-Methoxy-fenyl)-2-oxo-ethy]-3-methyl-7-(3-methyí-2-buten-1 -yl)-8[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 581 [M+H]+ (41) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(S)-3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin (42) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(R)-3(terc.-butyloxykarbonylamino)-poiperidin-1-yl]-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (43) 1-(Fenylsulfanylmethyl)-3-methyl-7-(3-rQethyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol =
7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ ·· ···· «· ·· ·· ·· βr β β β · · · 9 ···· · ··· ·
-163 (44) 1 -[2-(3-Methoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)8-[3-(terc.-buty loxykarbonylamino)-piperid in-1 -yl]-xanth in
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol =
7:2:1) (45) 1 -[2-(4-Methyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf.' 0,20 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ΕδΓ): m/z = 565 [M+H]+ (46) 1-(2-Methoxykarbonyl-2-propen-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -y l]-xa nth i n
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, petroletherúethylacetát/methanol =
75:20:5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 531 [M+H]+ (47) 1-(3-Oxo-3-fenyl-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin . Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 565 [M+H]+ (49) 1 -(2-Oxo-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yO-S-fSÁterc.-butyloxykarbonylaminoJ-piperidin-l -yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol =
6:3:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 489 [M+H]+ • ·· · • ··«
-164- :
···· ·· ·· ·· ·· (50) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-ylj-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 598 fM+H]+ (51) 1-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -ylj-xanthin
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z 584 [M+H]+ (52) 1-(3-Methoxykarbonyl-2-propen-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-ylj-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 531 [M+Hj+ (53) 1-[2-(2,5-Dimethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -ylj-xanthin
Hodnota Rf.’ 0,31 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol = 6:3:1) (54) 1-[2-(4-Fluor-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l -ylj-xanthin
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol =
6:3:1) (55) 1-[2-(3-Hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-ylj-xanthin (Reakcí z příkladu II (18) s 2-brom-1-[3-(terc.-bztyl-dimethyl-silanyloxy)fenylj-ethanonu za přítomnosti terc.-butylátu draselného v dimethylformamidu při pokojové teplotě)
- 165ft·
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (56) 1-(3-Methoxykarbonyl-2-propen-1-yl)-3-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3(terc.-butyloxykarbony!amino)-piperidin-1-yl]-xanthin Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 600 [M+Hf (57) 1-[(Pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 571 [M+H]+ (58) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-[(methoxykarbonyl)-methyl]-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylarnino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.
vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 609 [M+H]+ (59) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol =
6:3:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ (60) 1-[2-(3-Allyloxykarbonylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol =
6:3:1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 650 [M+H]+ • · ΦΦΦ φ
-166φ « φ · φ φ
ΦΦΦ φ φ φ (61) 1-[2-(3-Nitro-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8chlor-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+ (62) 1-[2-(2-Brom-5-dimethylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin (63) 1-[(Thiazol-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf? 0,34 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 530 [M+H]+ (64) 1 -[(Benzo[d]isothiazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 580 [M+H]+ (65) 1 -[(lsoxazol-3-yi)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 514 [M+H]+ (66) 1 -[(1 -Naftyl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamiho)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 595 [M+Na]+ ···· ·*
-167(67) 1-[(Benzo[ď|isoxazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-ylj-xanthin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)
Hmotnostní spektrum (ESl·): m/z = 564 [M+H]+ (68) 1-Kyanomethyl-3-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 541 [M+Na]+ (69) 1 -[2-(2-Nitro-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y I)-8chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol =
7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 432, 434 [M+Hj+ (70) 1-[(6-Methyl-pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -ylj-xanthin
Provedení za přítomnosti jodidu sodného.
Hodnota Rf: 0,47 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESl+): m/z = 538 [M+H]+ (71) 1 -kyanomethyl-3-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-ylj-xanthin
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, cyklohexym/ethylacetát =1:1) • 4 '99 »· 44 44 4444
444 4444 44 4
4444 4 4 44 4 4 4
-168- ’.Ρ ’··*···* ·-··.·· (72) 1-[2-(2-Methoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-chlor-xanthin
Hmotnostní spekrum (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+ (73) 1-Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethyoxymethyl)-7-(2-kyano-benzyl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 412 [M+H]+ (74) 1 -[(3-Methyl-pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y I )-8[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (75) 1-[(5-Methyl-pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 538 [M+Hf (76) 1 -[(4-Methyl-pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-.(3-methyl-2-buten-1 -y l)-8[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,26 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (77) 1-[(5-Nitro-isochinolin-1-yl)-methyl]-3-měthyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,54 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5) ·· ,'·> '· · 4* 44 ···· • ·4 4 · 4 4 44 4 •444 4 4 44 · · 4
-169- :: : ·::.:
4444 44 44 44 44 44 (78) 1 -[(2-Οχο-1,2-dihydro-chinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Hodnota Rf: 0,38 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 590 [M+H]+ (79) 1 -[2-(3-kyano-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y I)-8chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,52 (silikagel, cylohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 434, 436 [M+Na]+ (80) 1-[2-(3-Aminosulfonyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1-yl)-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát - 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 466, 468 [M+H]+ (81) 1 -[2-(3-Aminokarbonyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1-yl)-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 430, 432 [M+H]+ (82) 1 -(2-Fenoxy-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc.-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,75 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:4)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 55*3 [M+H]+
Příklad X
1-Benzvl-3-(terc.-butvloxvkarbonvlamino)-4-methyl-piperidin » 00
0
0 ♦·
0*
-170Vyrobeno katalytickou hydrogenací 1-benzyl-3-(terc.-butyloxykarbonylamino)4-methyl-pyridinium-bromidu v methanolu za přítomnosti oxidu platičitého a tlaku vodíku 0,4 MPa (4 bar).
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 304 [M]+
Příklad XI
1-Benzvl-3-(terc.-butvloxykarbonylamino)-4-methvl-pyridinium-bromid
Vyrobeno reakcí 3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-4-methyl-pyridinu s benzylbromidem v toluenu.
Teplota tání: 200 - 201 °C
Příklad XII
1-r2-(2,4,6-Trimeťhvl-fenvl)-ethvl1-3-methvl-7-(3-methvl-2-búten-1-vl)-8-břomxanthin
Vyrobeno reakcí 3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthinu s 2(2,4,6-trimethyl-fenyl)-ethanolem za přítomnosti trifenylfosfinu a diisopropylazodikarboxylátu v tetrahydrofuranu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf:» 0,40 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 15:1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 459, 461 [M+H]+
Analogicky k příkladu XII se získají následující sloučeniny:
(1) 1-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8brom-xanthin
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 15 :1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 484, 486, 488 [M]+ ·· 99'
999 999 9 9 · 9
999 9 9 99 9 9 9
-171 - : : : : : :
9999 99 99 99 99 99 (2) 1 -[2-(Th i ofe n-2-y l)-ethy l]-3-methy l-7-(3-methy l-2-b ute η -1 -yl)-8-bromxanthin
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 15:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 422, 424 [M]+ (3) 1-[2-(Thiofen-3-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-bromxanthin
Teplota tání: 173,8 - 174,5 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 445, 447 [M+Na]+ (4) 1 -[2-(4-terc.-Butyi-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8brom-xanthin
Hodnota Rf: 0,85 (silikagel, methyienchlorid/methanol = 30:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 473, 475 [M+H]+ (5) 1 -[2-(4-Fluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-bromxanthin
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 15:1) (6) 1 -[2-(4-Methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-bromxanthin
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 15:1) (7) . 1 -[2-(2-Fluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,75 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 391, 393 [M+Hf
-17244 4 4 4 4 ·<«··
4 4 4 44 4 4 4 4
4 94 4 4 4» 4 4»
4 4 !· 4 ·· 4 4 4 4 4 • 44 444 4 4 .4 4 4
4444 94 44 44 44 44 (8) 1 -[2-(2-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ (9) 1 -[2-(3-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y I)-8-ch lorxanthin
Hodnota Rf: 0,80 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 20:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 386, 388 [M]+ (10) 1-[2-(1-Naftyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 423, 425 [M+H]+ (11) 1-[2;(2-Naftyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,72 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 423, 425 [M+H]+ (12) 1-(4-Fenyl-butyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESl·): m/z = 401, 403 [M+H]+ (13) 1 -[2-(3-T rifluormethyl-fenyl)-ethyl]-3-meJ:hyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol =
75:20:5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 463, 465 [M+Na]+ «9 * ♦ · · • ft
-173•ft • ftft • ftftft ftft ·· • · · * « * · « ft ft · ft w ·· «· ♦· (14) 1-[2-(Pyridin-2-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-bromxanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+ (15) 1-[2-(Pyrrol-1-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol =
75:20:5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 384, 386 [M+Na]+ (16) 1-[2-([1,2,3]Triazol-1-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,22 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol =
7:2.1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 364, 366 [M+H]+ (17) 1-[2-(Pyridin-4-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol =
7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 374, 376 [M+H]+ (18) 1-(3-Butin-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 7:3)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+Na]+ ·· ·»·· (19) 1 -(3-Buten-1 -yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-brom-xanthin
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 7:3)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 389, 391 [M+Na]+ (20) 1-(4-Pentin-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,37 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol =
80:15:5)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 368, 380 [M]+ (21) 1-(4-Penten-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 8:2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 381, 383 [M+H]+ (22) 1-{2-[4-(terc.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1 -yl)-8-[(S)-3-terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, cyklohexan/etgylacetát = 3:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 667 [M+H]+ (23) 1-{2-[3-(terc.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-[(S)-3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 667 [M+H]+ (24) 1 -[2-(Pyridin-3-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-bromxanthin • 9 •
9999 • 9
- 17599 • 99
9« •Φ 9* • 9 9 9 • · ·· φ · · · • 9 9 ·
9 9 9
9« 9999 * 9 9
9 9
9 9 9
9 9 9
9«
Hodnota Rf: 0,17 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol/konc.
vodný roztok čpavku = 7:2:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 418, 420 [M+H]+ (25) 1 -[2-(4-Methyl-thiazol-5-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y I )-8brom-xanthin
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol =
5:4:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 438, 440 [M+H]+ (26) 1 -[2-(3-Methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-bromxanthin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol =
7:2,5:0,5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 447, 449 [M+H]+ (27) 1 -[2-(3-Brom-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-bromxanthin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol =
7:2,5:0,5)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 494, 496, 498 [M]+ (28) 1-[2-(3-Chlor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-bromxanthin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol =
7:2,5:0,5)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 450, 452, 454 [M]+ • ·· · (29) 1-[2-(2-Chlor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,65 (silkagel, petrolether/ethylacetát/methanol =
7:2,5:0,5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z 407, 409, 411 [M+H]+ (30) 1 -[2-(2-Methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf? 0,65 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 7:2,5:0,5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+ (31) 1-[2-(2-Trifluormethyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8brom-xanthin
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 8:2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 485, 487 [M+H]+ (32) 1 -[2-(2-Brom-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 8:2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z 451, 453, 455 [M+H]+ (33) 1 -[2-(3-Fluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 8:2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 391, 393 [M+H]+ s«ss • · ·« · · • · · · • · · · · • · · · · • · · ·
-177- ........
(34) 1-[2-(3-Nitro-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf.· 0,45 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 440, 442 [M+Na]+ (35) 1-[2-(4-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, petrolether/etghylacetát/methanol =
7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): 387, 389 [M+H]+ (36) 1-[2-(2-Nitro-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,85 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol =
6:3:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 418, 420 [M+H]+ (37) 1-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chior xanthin
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 7:3)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 408, 410 [M]+ (38) 1-[2-(2,6-Difluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor xanthin
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 7:3)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 409, 411 [M+H]+
-178(39) 1-[2-(3,5-Dimethyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,58 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 7:3)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 401, 403 [M+H]+ (40) 1-(2-Fenyl-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol =
7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ (41) 1-(2-Methoxy-2-fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, petrolether/ethylacetát/meíhanol =
7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 425, 427 [M+Na]+ (42) 1-[(Pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,14 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+ (43) 1 -[(lsochinolin-1 -yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+ (44) 1 -[(Pyridin-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-chlorxanthin
-179- ····*·.* *.· ·· ·· ··
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 98:2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+ (45) 1 -[(Pyridin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+ (46) 1-[(lsochinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, ethylacetát/petrolether = 2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+ (47) 1-[(1-Methyl-1/7-indazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-chlor-xanthín
Hmotnostní spektrum (ESl·): m/z = 413, 415 [M+H]+ (48) 1 -[(Chinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,39 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+ (49) 1 -[(Chinolin-8-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,74 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+
-180 Příklad XIII
1,3-Dimethvl-5-{ftrans-2-(terc.-butvloxvkarbonvlamino)-cyklohexvn-karbonylamino)-6-amino-uracil
Vyrobeno působením 1,3-dimethyl-5-({trans-2-[(fluoren-9-ylmethyoxy-karbonyl)-amino]-cyklohexyl}-karbonylamino)-6-amino-uracilu s piperidinem v dimethylformamidu a následnou reakcí s di-terc.-butylesterem kyseliny pyrouhličité.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
Příklad XIV
1-Methvl-3-(2-propin-1-vl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Vyrobeno reakcí 1-methyl-7-benzyl-8-chlor-xanthinu s propargylbromidem za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při pokojové teplotě. Teplota tání: 169 - 172 °C
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 328, 330 [M]+
Analogicky k příkladu XIV se získají následující sloučeniny:
(1) 1-Methyl-3-(2-propen-1-yl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,83 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 330, 332 [Mj+ (2) 1 -Methyl-3-(2-fenyl-ethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Teplota tání: 174 - 179 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 395, 397 [M+H]+ e ee * _ Ί3Ί _ ·♦·· ·· ·· ·· ·* '* (3) 1 -Fenyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[(3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,66 (oxid hlinitý, ethylacetát/petrolether = 8:2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 509 [M+H]+ (4) 1-Methyl-3-(2-dimethylamino-ethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spketrum (ESI+): m/z = 362, 364 [M+H]+ (5) 1,3-Bis-(2-fenyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,79 (silikagel, petrolether/ethylacetát - 4:6)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 627 [M+H]+ (6) 1 -(2-Fenyl-ethyl)-3-kyanomethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,74 (silikagel, ethylacetát/petrolether = 6:4)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 562 [M+H]+ (7) 1-(2-Fenyl-ethyl)-3-[(methoxykarbonyl)-methyl]-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, ethylacetát/petrolether = 6:4)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 595 [M+H]+ (8) 1-(2-Fenyl-ethyl)-3-(2-dimethylamino-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
00 '0 0 • 00 · · * • ··· · · ·· · · ·........... :
ΛΩΟ · · · . ·· · . . ..
-loz- ·· ·· ·· ··
Hodnota Rf: 0,39 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku (90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 594 [M+H]+ (9) 1 -(2-Fenyl-ethyl)-3-(2-propin-1 -yl)-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,77 (silikagel, ethylacetát/petrolether = 6:4)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ (10) 1 -Methyl-3-(2-fenyl-2-oxo-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,69 (silikagel, methylenehlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (11) 1-Methyl-3-kyanomethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,80 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ (12) 1 -Methyl-3-(2-fenyl-ethy!)-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,88 (silikagel, methylenchlorid/methano/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnoatní spektrum (ESI+): m/z 537 [M+H]+
-183- ...... *· (13) 1 -Methyl-3-(2-dimethylamino-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,21 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 504 [M+H]+ (14) 1-Methyl-3-isopropyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[-(terc.-butyloxykarbonylamino)-pipeiridin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,54 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 95:5:1) (15) 1 -Methyl-3-(2-kyano-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-y(]-xanthin
Hodnota Rf: 0,59 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1) (16) 1-Methyl-3-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin . Hodnota Rf: 0,88 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (17) 1-methyl-3-[2-(3-methoxy-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8[terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthín
Hodnota Rf: 0,76 (siiikagel, methytenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1).
(18) 1-Methyl-3-[2-(2-methoxy-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
- 184··· · · *
Hodnota Rf:
0,68 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1) (19) 1 -Methyl-3-[2-(3-methyl-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-ylj-xanthin
Hodnota Rf: 0,81 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (20) 1 -methyl-3-[2-(4-methyl-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l -ylj-xanthin
Hodnota Rf: 0,81 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1) (21) 1-Methyl-3-[2-(2-methyl-fenyl)-ethylj-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3(tere.-butyloxykarbonylarmmo)-piperidih-l -ylj-xanthin
Hodnota Rf: 0,72 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1) (22) 1 -Methyl-3-[2-(2-fluor-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-ylj-xanthin
Hodnota Rf: 0,89 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 555 [M+Hj+ (23) 1 -Methyl-3-(4-fenyl-butyl)-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-)terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-ylj-xanthin
Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, methylenchlorid/methano/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1) • ÁV ‘ ' I € ϊ
-185Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (24) 1-Methyl-3-(3-fenyl-propyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,84 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (25) 1-Methyl-3-[2-(4-fluor-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,80 (silikagel, methylenchlorid/methano/konc.vodný roztok čpavku = 98:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESΓ): m/z = 555 [M+H]+ (26) 1 -Methyl-3-[2-(3-fluor-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1 -y l)-8-[3-(terc. butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,82 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ (27) 1-methyl-3-(2-fenyl-ethyl)-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 420, 422 [M+H]+
Příklad XV
1-Methvl-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Vyrobeno působením 1 -methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-8chlor-xanthinu s kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu při pokojové teplotě.
186 ft < 9 * '« ftft · • ft ft · ft · · · • · · · * · ft ·
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 98:2)
Analogicky k příkladu XV se získá následující sloučenina:
(1) 1-Methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlor-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 338, 340 [M+Na]+
Příklad XVI
1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-fenvl)-8-chlor-xanthin
Vyrobeno reakcí 8-chlor-theofylinu s kyselinou 3-methylpenylboritou za přítomnosti bezvodého octanu měďnatého, pyridinu a mol.síta 4A v methylenchloridu při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (EŠI+j: m/z = 305, 307 [M+H]+
Analogicky k příkladu XVI se získají následující sloučeniny:
(1) 1,3-Dimethyl-7-((E)-1-hexen-1-yl)-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 297, 299 [M+H]+ (2) 1,3-Dimethyl-7-((E)-2-fenyl-vinyl)-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 317, 319 [M+H]+ (3) 1,3-Dimethyl-7-(2-naftyl)-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 341, 343 [M+H]+ • 9
-187- .:1. :.i’ ·..··..· (4) 1,3-Diměthyl-7-fenyl-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 291, 293 [M+H]+ (5) 1,3-Dimethyl-7-(3,5-dimethyl-fenyl)-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 319, 321 [M+H]+ (6) 1,3-Dimethyl-7-(4-methyl-fenyl)-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 305, 307 [M+H]+ (7) 1,3-Dimethyl-7-(3-trfluormethyl-fenyl)-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 381, 383 [M+Na]+ (8) 1,3-Dimethyl-7-(3-kyano-fenyl)-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 338, 340 [M+Na]+ (9) 1,3-Dimethyl-7-(3-fluor-fenyl)-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 308, 310 [M]+
Příklad XVII cis-N-Methyl-cyklohexan-1,2-diamin ►
φ φ φ ΦΦΦ
-188Vyrobeno působením cis-N-(terc.-butyloxykarbonyl)-cyklohexan-1,2-dimainu s hydridem hlinitolithným v tetráhydrofuranu pod zpětným tokem.
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 129 [M+H]+
Příklad XVIII
1-(terc.-Butvloxykarbonvl)-3-methylamino-piperidin
Vyrobeno působením 1 -(terc.-butyloxykarbonyl)-3-[N-(2,2,2-trifluoroacetyl)-Nmethyl-amino]-piperidinu s 2N hydroxidem sodným v methanolu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 215 [M+H]+
Analogicky k příkladu XVIII se získají následující sloučeniny:
(1) 1-(terc.-Butyloxykarbony!)-3-methylamino-pyrrolidin
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 201 [M+Hf (2) 2-[3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-benzyl-4-ethoxykarbonyl-5-methylamino-3/7-imidazol Provedení s methylátem sodným v ethanolu.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 1:1)
-189♦ ·
Příklad XIX
1(terc.-Butvloxvkarbonvl)-3-[N-(2,2,2-trifluoro-acetvl)-N-methyl-amino1piperidin
Vyrobeno reakcí 1 -(terc.-butyloxykarbonyl)-3-[(2,2,2-trifluoroacetyi)-amino]piperidinu s hydridem sodným a methyljodidem v tetrahydrofuranu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,78 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)
Analogicky k příkladu XIX se získají následující sloučeniny:
(1) 1-(terc.-Butyloxykarbonyl)-3-[N-(2,2,2-trifluoro-acetyl)-N-methyl-aminojpyrrolidin (2) 2-[3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-benzyl-4-ethoxykarbonyl-5-[N-(2,2,2-trifluoro-acetyl)-N-methyl-amino]-3/-/-imidazol Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, petrolether/ethylacetát =1:1) ··*»
1904
Příklad XX
1-(terc.-Butvloxvkarbonvl)-3-f(2,2,2-trifluor-acetyl)-aminoj-piperidin
Vyrobeno reakcí 3-amino-1-(terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinu s methylesterem kyseliny trifluoroctové v methanolu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,73 (silikegel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 295 [M-H]'
Analogicky k příkladu XX se získá následující sloučenina:
(1) 1-[3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-benzyl-4-ethoxykarbonyl-5-[(2,2,2-trifluoro-acetyl)-aminO]-3/-/-imidazol
Provedení s anhydridem kyseliny trifluoroctové za přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu v methylenchloridu připokojové teplotě. Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 1:1)
Příklad XXI (S)-2-Amino-1-methvlamino-propan-dihydrochlorid
Vyrobeno působením (S)-alaninmethylamid-hydrochloridu s hydridem hlinitolithným v tetrahydrofuranu pod zpětným tokem a srážením produktu získaného po zpracování jako dihydrochlorid.
Hodnota Rf: 0,08 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 159, 161, 163 [M+HCI+CI]'
Analogicky k příkladu XXI se získá následující sloučenina:
-191 -
(1) (R)-2-Amino-1-methylamino-propan-dihydrochlorid Hmotnostní spektrum (El): m/z = 88 [M]+
Příklad XXII
1-Fenvl-7-(3-methvl-2-buten-1-vl)-8-f3-(terc.-butyloxykarbonvlamino)piperidin-1 -yll-xanthin
Vyrobeno působením 2-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3methyl-2-buten-1-yl)-4-ethoxykarbonyl-5-[(fenylaminokarbonyl)-amino]-3Himidazol s terč. butylátem draselným v ethanolu pod zpětným tokem. .
Hodnota Rf: 0,75 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 495 [M+H]+
Analogicky k příkladu XXII se získají následující sloučeniny:
(1) 1-(2-Fenyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,71 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 523 [M+H]+ (2) 1-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)piperidin-1 -yl]-xanthin
Provedení s methylátem sodným v ethanolu při pokojové teplotě.
Teplota tání: 182 - 185 °C
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 433 [M+Hf ··
- 192• ··♦ • · « • · 1 ···* ·· (3) 1-Amino-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)piperidin-1-yl]-xanthin (Znečištěn 1-amino-7-(3-methyl-butyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthinem.)
Provedení s methyíátem sodným v ethanolu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,26 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 434 [M+H]+ (4) 7-(3-Methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1yl]-xanth in
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+Hf (5) {3-Methyl-7-benzyl-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]xanthin}-2-thiolát draselný Provedení v n-butanolu při teplotě 105 °C.
Hodnota Rf: 0,90 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 10:1)
Příklad XXIII
2-f3-(terc.-Butvloxvkarbonvlamino)-piperidin-1-vn-3-(3-methyl-2-buten-1-vl)-4ethoxvkarbonyl-5-f(fenvl-aminokarbonvl)-amino1-3/-/-imidazol
Vyrobeno reakcí 2-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-(3methyl-2-buten-1-yl)-4-ethoxykarbonyl-5-amino-3H-imidazolu s fenylisokyanátem v 1,2-dimethoxyethanu pod zpětným tokem.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 541 [M+Hf
AA ···»
-193• '·· AA *A
Α ,ί» » A A · · ·
».‘AA·^ * » A · « ! * « · · A A '· A · · •« <· A A· A A A · A A
Analogicky k příkladu XXIII se získají následující sloučeniny:
(1) 2-[3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-(3-methyl-2-buten1-yl)-4-ethoxykarbonyl-5-{[(2-fenyl-ethyl)-aminokarbonyl]-amino}-3/7imidazol
Hodnota Rf·. 0,70 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 569 [M+H]+ (2) 2-[3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-(3-methyl-2-buten1-yl)-4-ethoxykarbonyl-5-[(methyl-aminokarbonyl)-amino]-3/-/-imidazol Provedení při teplotě 130 °C v Rothově bombě.
Hmotnostní spektrum (ESl+): m/z = 479 [M+HJ+ (3) 2-[3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-ylj-3-(3-methyl-2-buten1-yl)-4-ethoxykarbonyl-5-{[(ethoxykarbonylamino)-karbonylj-amino}-3/7imidazol * Hodnota Rf: 0,29 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (4) 1-[2-(3-{[(Ethoxykarbonylamino)-karbonyl]-amino}-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)piperidin-1-ylj-xanthin
Provedení za přítomnosti triethylaminu ve směsi methylenchloridu a dimethylformamidu při pokojové teplotě/
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:2) •« -···*»
- 194 - ♦··« ». ·· ·· ·· (5) 2-[3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-benzyl-4-ethoxykarbonyl-5-{N-[(ethoxykarbonylamino)thiokarbonyl]-N-methyl-amino}3H-imidazol
Provedení s ethoxykarbonylisothiokyanátem v tetrahydrofuranu pod zpětným tokem.
Hodnota Rf.' 0,35 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 1:1)
Příklad XXIV
2-r3-(terc.-Butvlkarbonylamino)-piperidin-1-vn-3-(3-methvl-2-buten-1-yl)-4ethoxvkarbonyl-5-amino-3/-/-imidazol
Vyrobeno reakcí kyanimino-[N-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)-amino]-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-methanu se sodíkem v ethanolu pod zpětným tokem.
Hodnota Rf: 0,26 (oxid hlinitý, ethylacetát/petrolether = 8:2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 422 [M+H]+
Analogicky k příkladu XXIV se získá následující sloučenina:
(1) 2-[3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-3-benzyl-4-ethoxykarbonyl-5-amino-3/-/-imidazol
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, ethylacetát/petrolether = 4:1)
Příklad XXV
Kyanimino-fN-(3-methyl-2-buten-1-vl)-N-(ethoxvkarbonvlmethyl)-amino1-[3(terc.-butvloxykarbonylamino)-piperidin-l-vn-methan
Vyrobeno reakcí kyanimino-[(ethoxykarbonylmethyl)-amino]-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-methanu s 1 brom-3-methyl-2-butenem za přítomnosti uhličitanu draselného v acetonu při pokojové teplotě.
- 1959 9 9* 99 9»
9 9 9 9 9 < 99 9 9 « 9 9 « · 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 • 9 9 9 ·· ·· ·· «···
9 ·
9 9
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 422 [M+H]+
Analogicky k příkladu XXV se získá následující sloučenina:
(1) Kyanimino-[N-benzyl-N-(ethoxykarbonylmethyl)-amino]-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-methan
Provedení s ethylesterem kyseliny bromoctové za přítomnosti uhličitanu v dimethylformamidu.
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, ethylacetát/petrolether = 4:1)
Příklad XXVI
Kvanimino-í(ethoxvkarbonvlmethyl)-amino1-[3-(terc.-butyloxvkarbonvlamino)piperidin-1-vn-methan ,
Vyrobeno reakcí kyanimino-[(ethoxykarbonylmethyl)-amino]-fenyloxy-methan s
3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin v isopropanolu při teplotě 70 °C. Hodnota Rf: 0,45 (oxid hlinitý, ethylacetát)
Hmnotnostní spektru (ESI+): m/z = 354 [M+H]+
Analogicky k příkladu XXVI s získá následující sloučenina:
(1) Kyanimino-benzylamino-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yljmethan
Provedení v dimethylformamidu při teplotě 80 °C.
Hodnota Rf: 0,56 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 40:1) » · • ···
-196• · • ·· * · · <··. ···· ··<· ·· ·· ·· ·· ·»
Příklad XXVII
Kvanimino-f(ethoxvkarbonvlmethvl)-aminol-fenyloxv-methan
Vyrobeno reakcí difenylkyanokarbonimidátu s hydrochloridem ethylesteru kyseliny aminooctové za přítomnosti triethylaminu v isopropanolu při pokojové teplotě (analogicky R.Besse et al., Tetrahedron 1990, 46, 7803-7812). Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 248 [M+H]+
Analogicky k příkladu XXVII se získá následující sloučenina:
(1) Kyanimino-benzylamino-fenyloxy-methan
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 3:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 252 [M+H]+
Příklad XXVIII
1-((E)-2-Fenyl-vinvl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-vl)-8-brom-xanthin
Vyrobeno reakcí 3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthinu s (E)-2fenyl-vinyl-boritou kyselinou za přítomnosti bezvodého octanu měďnatého a pyridinu v methylenchloridu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, petrolether/methanol = 6:3:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 415, 417 [M+H]+
Příklad XXIX
1,3-Dimethyl-7-((E)-2-hexen-1-vl)-8-chlor-xanthin
Vyrobeno reakcí 8-chlor-theofylinu s (E)-2-hexen-1-olem za přítomnosti trifenylfosfinu a diisopropylazodikarboxylátu v tetrahydrofuranu při pokojové teplotě.
··
9
9
9 9
-197«« • · · • ··· ft · · • · · ftft·· ··
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 296, 298 [M]+
Příklad XXX
1-(Fenvlsulfinvlmethvl)-3-methvl-7-(3-methvl-2-buten-1-vl)-8-r3-(terc.-butvloxvi . ' karbonvlamino)'-piperidin-1-vl1-xanthin
Vyrobeno oxidací 1 -(fenylsulfanylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y I)8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthinu peroxidem vodíku v hexafluoroisopropanolu.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 6,5:2:1,5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 571 [M+H]+
Příklad XXXI
1,3-Dimethvl-7-(3-methvl-2-buten-1-yl)-8-(1-nitroso-piperidin-4-vl)-xanthin
Vyrobeno působením 1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(piperidin-4-yl)xanthinu s isoamylnitritem v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C.
Surový produkt ihned dále reaguje (viz příklad 8).
(1) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(1-nitroso-piperidin-3-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+Hj+
Příklad XXXII
1,3-Dimethyl-7-((E)-1-buten-1-vl)-8-chlor-xanthin
Vyrobeno působením 1,3-dimethyl-7-(2-methansulfonyloxy-butyl)-8-chlorxanthinu s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem v dioxanu pod zpětným tokem.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 269, 271 [M+H]+
-198 -
Příklad XXXIII
1,3-Dimethvl-7-(2-methansulfonvloxv-butyl)-8-chlor-xanthin
Vyrobeno reakcí 1,3-dimethyl-7-(2-hydroxy-butyl)-8-chlor-xanthinu s chloridem kyseliny methansulfonové ze přítomnosti triethylaminu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 365, 367 [M+H]+
Analogicky k příkladu XXXIII se získají následující sloučeniny:
(1) 1 -[2-(3-Methansulfonyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 645 [M+H]+ (2) 1 -(2-{3-[Bis-(methansulfonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yljxanthin (3) 1-[2-(3-Meth'ansulfonylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Provedení s pyridinem jako pomocnou baží.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 664 [M+H]+ (4) 1-[2-(2-Methansulfonyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 645 [M+H]+ e e
-199- ...... ·· ·· (5) 1-(2-{2-[Bis-(methansulfonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]xanthin
Provedení v dichlorethanu s dvěma ekvivalenty chloridu kyseliny methansulfonové.
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 722 [M+H]+
Příklad XXXIV
1,3-Dimethvl-7-(2-hvdroxv-butyl)-8-chlor-xanthin
Vyrobeno reakcí 8-chlor-theofylinu s ethyl-oxiranem v dimethylformamidu za přítomnosti Hunigovi baze při teplotě 65 °C.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 287, 289 [M+H]+
Příklad XXXV
1- (2-Fenvl-ethvl)-3-vinvl-7-(3-methvl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butvloxvkarbonylamino)-piperidin-1-vn-xanthin
V 5.ml methylenchloridu se suspenduje 135 mg 1-(2-fenyl-ethyl)-7-(3-methyl2- buten-1 -yl)-8-[3-)terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xanthinu, 84 μΙ vinyltrimethoxysilanu, 53 mg bezvodého octanu měďnatého a 0,53 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a smíchá s 200 mg molekulárního síta 4A. Potom se přidá 43 μΙ pyridinu a tyrkysové zelená reakční směs se míchá tři dny při pokojové teplotě. Následně se směs zředí methylenchloridem a odsaje přes mastek. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu a surový produkt se čistí chromatograficky silikagelovou kolonou směsí cyklohexan/ethylacetát (8:2 na 1:1) jako mobilní fáze.
Výtěžek: 32 mg (23 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 2:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 548 [M]+ • · · · • · · ·
-200Příklad XXXVI
1-(2-Fenyl-ethvl)-3-((E)-2-fenvl-vinyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-vÍ)-8-í3-(terc.butvloxvkarbonylamino)-piperidin-1-vl1-xanthin
Vyrobeno reakcí 1 -(2-fenyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthinu s (E)-2-fenylvinylboritou kyselinou v methylenchloridu za přítomnosti bezvodého octanu měďnatého, pyridinu a molekulového síta 4A při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,71 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 6:4)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 625 [M+H]+
Analogicky k příkladu XXXVI se získají následující sloučeniny:
(1) 1 -Methyl-3-fenyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf.- 0,86 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 509 [M+H]+ (2) 1 -methyl-3-((E)-2-fenyl-vinyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-)těrc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Teplota tání: 201 - 202,5 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 535 [M+H]+
Příklad XXXVII
1-(2-Hvdroxv-2-fenvl-ethvl)-3-methyl-7-(3-methvl-2-buten-1-vl)-8-f3-(terc·butyloxvkarbonvlamino)-piperidin-1-vl1-xanthin
- 201 Vyrobeno působením 1 -(2-fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthinu s borhydridem sodným v methanolu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 60:35:5)
Příklad XXXVIII
1-Fenvlkarbonvlamino-7-(3-methvl-2-buten-1-yl)-8-f3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-vn-xanthin
Vyrobeno reakcí 1 -amino-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthinu (znečištěný 1-amino-7-(3-methylbutyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthinem) s benzoylchloridem za přítomnosti pyridinu v methylenchloridu při pokojové teplotě. Získaný produkt je znečištěn 1-fenylkarbonylamino-7-(3-methyl-butyl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthinem.
Hodnota Rf: 0,16 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+
Příklad XXXIX
2-[3-(terc.-Butvloxvkarbonvlamino)-piperidin-1-vl1-3-(3-methyl-2-buten-1-vl)-4ethoxvkarbonvl-5-hvdrazinokarbonylamino-3/7-imidazol
Vyrobeno reakcí 2-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-(3methyl-2-buten-1-yl)-4-ethoxykarbonyl-5-ethoxykarbonylamÍno-3H-imidazolu s hydrazin-hydrátem v xylenu při teplotě 150 °C. Získaný produkt je znečištěn 2-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-(3-methyl-butyl)-4-ethoxykarbonyl-5-hydrazinokarbonylamino-3H-imidažolem.
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1) 'Pp!
• ·
I 4 • ·
-202Příklad XL
2-[3-(terc.-Butvloxvkarbonvlamino)-piperidin-1-vl1-3-(3-methyl-2-buten-1-vl)-4ethoxvkarbonvl-5-ethoxvkarbonvlamino-3H-imidazol
Vyrobeno reakcí 2-[3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-3-(3methyl-2-buten-1 -yl)-4-ethoxykarbonyl-5-amino-3H-imidazolu s ethylesterem kyseliny chlormravenčí za přítomnosti 0,5 N hydroxidu sodného v methylenhloridu při teplotě 50 °C.
Teplota tání: 129-131 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 494 [M+H]+
Příklad XLI
1-f2-(3-Allvoxv-fenvl)-2-oxo-ethyn-3-methvl-7-(3-methvl-2-buten-1-vl)-8-[3(terc.-butyloxvkarbonvlamino)-piperidin-l-yll-xanthin
Vyrobeno reakcí 1 -[2-(3-hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin s allylbromidem za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 607 [M+H]+
Analogicky k příkladu XLI s získají následující sloučeniny:
(1) 1 -{2-Oxo-2-[3-(2-propin-1-yloxy)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 627 [M+Na]+
-203(2) 1-(2-{3-[(Methoxykarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyi)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 639 [M+H]+ (3) 1-[2-(3-Kyanomethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 606 [M+H]+ (4) 1 -[2-(3-Benzyoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 657 [M+H]+ (5) 1-[2-(3-Fenylsulfonyioxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 707 [M+H]+ (6) 1-(2-{2-[(Methoxykarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperid in-1-yllxanthin
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 639 [M+H]+ (7) 1-[2-(2-Kyanomethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 606 [M+H]+
-204(8) 1-(2-{3-[(Dimethyiaminokarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol =
5:4:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 652 [M+H]+ (9) 1-(2-{3-[(Methylaminokarbonyl)-methyoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol =
5:4:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 638 [M+H]+ (10) 1-(2-{3-[(Aminokarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol =
5:4:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 624 [M+H]+
Příklad XLII
1-[2-(3-Fenvloxv-fenvl)-2-oxo-ethvn-3-methvl-7-(3-methyl-2-buten-1-vl)-8-f3(terc.-butvloxvkarbonylamino)-piperidin-l-yll-xanthin
Vyrobeno reakcí 1 -[2-(3-hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthinu s kyselinou fenylboritou v methylenchloridu za přítomnosti bezvodého octanu měďnatého, pyridinu a molekulového síta 4A při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 643 [M+H]+
- 205 Příklad XLIII
1-f2-(3-Amino-fenyl)-2-oxo-ethvn-3-methvl-7-(3-methvl-2-buten-1-vl)-8-í3(terc.-butvloxykarbonvlamino)-piperidin-l-vn-xanthin
Vyrobeno působením 1-[2-(3-allyloxykarbonylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin1-yl]-xanthinu s tetrakis(triflenylfosfin)paládium a 5,5-dimethyl-1,3-cyklohexan-dionem v tetetrahydrofuranu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,22 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 60:30:10:1)
Příklad XLIV
1-(3-Allvloxvkarbonvlamino-fenyl)-2-brom-ethan-1-on a 1-(3-allyloxykarbonvlamino-fenyl)-2-chlor-ethan-1-on
Vyrobeno reakcí 1-(3-amino-fenyl)-2-brom-ethan-1-on-hydrochloridu s allylesterem kyseliny chlormravenčí v methylenchloridu za přítomnosti Hunigovi baze. Získá se směs sloučenin chloru a bromu.
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol = 6:3:1)
Hmotnostní spektrum (ESI’): m/z = 252, 254 [M1 -H]'; 296, 298 [M2-H]’
Příklad XLV
1-F2-(3-Amino-fenvl)-2-oxo-ethylj-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-vl)-8-f3(terc.-butvloxvkarbonylamino)-piperidin-l-vn-xanthin
Vyrobeno působením 1 -[2-(3-nitro-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyI-7-(3-methyl-2buten-1 -yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonyiamino)-pipeiridin-1 -yl]-xanthinu s práškovým železem ve směsi ethanolu, vody a ledové kyseliny octové (80:25:10) při teplotě 100 °C.
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 50:30:20:1) • ·
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 566 [M+H]+
Analogicky k příkladu XLV se získají následující sloučeniny:
(1) 1-[2-(Amino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 566 [M+H]+ (2) 1-[(5-Amino-isochinolin-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3.methyl-2-buten-1-yl)8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 589 [M+H]+
Příklad XLVI
2-Brom-1-(3-dimethylamino-fenyl)-ethan-1-on a 2-brom-1-(2-brom-5-dimethylamino-fenyl)-ethan-1-on
Vyrobeno působením 1-(3-dimethylamino-fenyl)-ethan-1-onu s bromem za přítomnosti kyseliny octové v ethylacetátu pod zpětným tokem. Získá se směs mono- a dibromsloučeniny.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 242, 244 [M1+H]+; 320, 322, 324 [M2+Hj+
Příklad XLVII
1-f2-(3-Methoxvkarbonvlamino-fenvl)-2-oxo-ethvn-3-methvl-7-(3-methvl-2buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butvloxykarbonvlamino)-piperidin-1-ylI-xanthin
Vyrobeno reakcí 1-[2-(3-amino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthinu
- 207 s methylesterem kyseliny chlormravenčí za přítomnosti triethylaminu ve směsi methylenchloridu a dimethylformamidu (3:1) při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 624 [M+H]+
Analogicky k příkladu XLVII se získá následující sloučenina:
(1) 1-(2-{3-[(Dimethylaminokarbonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1ylj-xanthin
Reakce probíhá s dimethylkarbamoylchloridem za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při teplotě 75 °C.
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol =
6:4:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 636 [M]+
Příklad XLVIII
1-í2-(3-Acetvlamino-fenvl)-2-oxo-ethvn-3-methvl-7-(3-methyl-2-buten-1-vl)-8[3-(terc.-butyloxvkarbonvlamino)-piperidin-1-vl1-xanthin
Vyrobeno reakcí 1 -[2-(3-amino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1 -yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-píperidin-1 -yl]-xanthinu s acetylchloridem za přítomnosti pyridinu ve směsi methylenchloridu a dimethylformamidu (3:1) při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 608 [M+H]+
Analogicky k příkladu XLVIII se získá následující sloučenina:
(1) 1-[2-(2-Acetylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin • · · • · · • · · · · *
- 208 Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 608 [M+H]+
Příklad XLIX
1-í2-(3-Kvanomethvlamino-fenvl)-2-oxo-ethyl1-3-methvl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-f3-(terc.-butyloxykarbonyiamino)-piperidin-1-ylj-xanthin
Vyrobeno reakcí 1 -[2-(3-amino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthinu s bromacetonitrilem za přítomnosti Hunigovi baze v dimethylfoemamidu při teplotě 70 °C.
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:2)
Příklad L
1,3-Dimethyl-7-(3-methvl-2-buten-1-vl)-8-{cis-N-|,2-(terc.-butvloxvkarbOnvlamino)-cvklohexvlj-N-methyl-amino)-xanthin
Vyrobeno působením 1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[cis-2-(terc.butyloxykarbonylamino)-cyklohexylaminoj-xanthinu s hydridem sodným v dimethylformamidu při teplotě 0 °C a následnou reakcí s methyljodidem při teplotě 0 °C až při pokojové teplotě.
Hodnota Rf.· 0,42 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Analogicky k příkladu L se získá následující sloučenina:
(1) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{N-[2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-2-methyl-propylj-N-methyl-amino}-xanthin Hodnota Rf: 0,62 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)
Hmotnostní spektrum (ESl+): m/z = 449 [M+H]+
• 4 ···*
-209Příklad LI
2-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-3-(N-benzyl-N-methvl-amino)-propionová kyselina
Vyrobeno reakcí 3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-oxethan-2-onu s N-benzyl-Nmethyl-aminem v acetonitrilu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 309 [M+H]+
Příklad Lil
1-(2-(3-[(Methvlamino)-thiokarbonvlaminoj-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methvl-2-buten-1-vl)-8-f3-(terc.-butvloxvkarbonvlamino)-piperidin-1-vn-xanthin
Vyrobeno reakcí 1 -[2-(3-amino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthinu s methylisothiokyanátem v dimethylformamidu při teplotě 90 °C.
Hodnota Rf-. 0,34 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol = 7:2:1) Hmotnostní spektrum (ESI+): rr\!z ~ 639 [M+H]+
Analogicky k příkladu Lil se získá následující sloučenina:
(1) 1-(2-{3-[(Aminokarbonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yljxanthin
Reakce probíhá s trimethylsilylisokyanátem.
Hmotnostní spektrum (ESl·): m/z = 609 [M+H]+
-210Příklad Lili
1-(2-{3-r(Methoxykarbonyl)-methvlamino1-fenvl)-2-oxo-ethvl)-3-methvl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-f(3-(terc.-butvloxvkarbonylamino)-piperidin-1 -yllxanthin
Vyrobeno reakcí 1 -[2-(3-amino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthinu s methylesterem kyseliny bromoctové za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při teplotě 80 °C.
Hodnota Rf: 0,38 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 3:7)
Hmotnostní spektrum (ESi+): m/z = 638 [M+Hf
Přiklad LIV
1-[2-(2-Hvdroxy-fenyl)-2-oxo-ethvll-3-methvl-7-(3-methyl-2-buten-1-vl)-8-chlorxanthin
Vyrobeno působením 1 -[2-(2-methoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthinu s bromidem boritým v methylenchloridu. Žádaný produkt je znečištěn ca. 20 % 1-[2-(2-hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3methyl-7-(3-brom-3-methyl-butyl)-8-chlor-xanthinu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 403, 405 [M+Hf
Příklad LV
1-methvl-3-f2-(4-methoxv-fenyl)-ethvH-7-(2-kvano-benzyl)-8-chlor-xanthin
Vyrobeno reakcí 1-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlor-xanthinu s 2-(4methoxy-fenylfethanolem za přítomnosti trifenylforsfinu a diethylesteru kyseliny azokarboxylové v tetrahydrofuranu při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 450 [M+Hf φ · • ·
• ·· + • · «
··
-211
Příklad LVI
7-(2-Kyano-benzyl)-xanthin
Vyrobeno působením 16,68 g 2-amino-7-(2-kyano-benzyl)-1,7-dihydropurin-6onu se 17,00 g dusitanu sodného ve směsi 375 ml konc. kyseliny octové, 84 ml vody a 5,2 ml konc. kyseliny chlorovodíkové při teplotě 50 °C.
Výtěžek: 8,46 g (50 % teoretického výtěžku)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 268 [M+H]+
Příklad LVII
2-Amino-7-(2-kyano-benzyl)-1,7-dihydro-purin-6-on
Vyrobeno.reakcí 20,00 g hydrátu guanosinu s 22,54 g 2-kyanobenzoylbromidu v dimethylsulfoxidu při teplotě 60 °C a následným působením 57 ml konc. kyseliny chlorovodíkové.
Výtěžek: 18,00 g (97 % teoretického výtěžku)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 267 [M+H]+
Příklad LVIII
1-(4-Oxo-4/7-chromen-3-vl)-3-methvl-7-(3-methvl-2-buten-1-yl)-8-í(3-(terc.butvloxvkarbonvlamino)-piperidin-1-vll-xanthin
Vyrobeno reakcí 1 -[2-(2-hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperídin-1-yl]-xanthinu s dimethylacetalem dimethylformamidem za přítomnosti pyridinu v toluenu pod zpětným tokem.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+
-212-
Příklad LIX endo-6-Amino-2-benzvl-2-aza-bicyklof2.2.21oktan a exo-6-amino-2-benzyl-2aza-bicykloí2.2.2joktan
Vyrobeno reakcí 2-benzyl-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan-6-onu (R.F.Borne et al., J.Het.Chem. 1973, 10, 241) s octanem amonným za přítomnosti ledové kyseliny octové a molekulového síta 4A v methanolu a následným působením kyanborhydridem sodným při pokojové teplotě. Získá se směs endo- a exosloučeniny, která se po reakci s di-terc.-butylesterem kyseliny pyrouhličité chromatograficky rozdělí (viz příklad IV(9)).
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 217 [M+H]+
Příklad LX
3-Amino-3-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)-piperidin x kyselina trifluoroctová
Vyrobeno působením 1 -(terc.-butyloxykarbonyl)-3-amino-3-(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)-piperidinu s kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu při pokojové teplotě.
Analogicky k příkladu LX se získá následující sloučenina:
(1) 3-Amino-4-hydroxy-piperidin x kyselina trifluoroctová Hmotnostní spektrum (El): m/z = 116 [M]+
Příklad LXI
1-(terc.-Butvloxykarbonvl)-3-amino-3-(pyrrolidin-1-vlkarbonvl)-piperidin
Vyrobeno působením 1-(terc.-butyloxykarbonyl)-3-{[9F/-fluoren-9-ylmethoxy)karbonyl]-amino}-3-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)-piperidin s diethylaminem v tetrahydrofuranu při pokojové teplotě.
··· ·
-213(· ···· ·· • · • · · • ♦ · ··
Teplota tání: 108,5 °C
Příklad LXII
-(terc.-Butvloxykarbonvl)-3-benzvlamino-4-hydroxy-piperidin a 1 -(terc.-butyloxvkarbonyl)-4-benzvlamino-3-hydroxv-piperidin
Vyrobeno reakcí 3,10 g 3-(terc.-butyloxykarbonyl)-7-oxa-3-aza-bicyklo[4.1.0]heptanu s 1,7 ml benzylaminu v 30 ml ethanolu podl zpětným tokem. Vzniklé regioizomery se mohou chromatograficky dělit na silikagelové koloně směsí ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku (90:10:1) jako mobilní fáze.
1-(terc.-Butyloxykarbonyl)-4-benzylamino-3-hydroxy-piperidin
Výtěžek: 0,68 g (14 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,68 )silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 307 [M+H]+
1-(terc.-Butyloxykarbonyl)-3-benzylamino-4-hydroxy-piperidin
Výtěžek: 1,13 g (24 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,56 (siiikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 307 [M+H]+
Příklad LXIII
1,3-Dimethvl-2-thioxo-7-benzvl-8-[3-(terc.-butvloxykarbonvlamino)-piperidin-1yll-xanthin
Vyrobeno reakcí {3-methyl-7-benzyl-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)piperidin-1 -yl]-xanthin}-2-thiolátu draselného s dimethylsulfátem ve směsi vody a dimethylformamidu. Žádaný produkt se chromatograficky oddělí od «
-214• · «· ·« • · · • ··· • » · · • · · ···· ·.
• · ·· • · · · · • · · · současně vzniklého 2-methylsulfanyl-3-methyl-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-1yl)-xanthinu.
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 484 [M]+
Výroba konečným produktů
Příklad 1
1,3-Dimethyl-7-benzvl-8-(3-amino-pvrrolidin-1-vl)-xanthin
Směs 200 mg 1,3-dimethyl-7-benzyl-8-chlor-xanthinu, 420 mg 3-aminopyrrolidin-dihydrochloridu, 0,92 triethylaminu a 2 ml dimethylformamidu se míchá dva dny při teplotě 50 °C. Reakční směs se zředí 20 ml vody a dvakrát extrahuje po 10 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem kuchyňské soli, suší a zkoncentruje. Zbytek se krystalizuje směsí diethylether/diisopropylether (1:1). Pevná látka se odsaje a suší.
Výtěžek: 92 mg (40 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 150 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,08 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Analogicky k příkladu 1 se získají následující sloučeniny:
(1) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)xanthin
Teplota tání: 119 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,07 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) • *»φβ < « • ·
-215(2) 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 369 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,06 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (3) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(trans-2-amino-cyklohexyl)amino]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (4) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-(1-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (5) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-piperidin-1-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESl+): m/z = 347 [M+H]+ (6) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(cis-2-ymino-cyklohexyl)amino]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (7) 1,3-Dimethyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 33Ί [M+H]+
Hodnota Rf: 0,08 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) ··· (8) 1,3-Dimethyl-7-[(1 -cyklopenten-1 -yl)-methyl]-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 359 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,09 (silkagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (9) 1,3-Dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,08 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (10) 1,3-Dimethyl-7-(3-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 387 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,08 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (11) 1,3-Dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESl+): m/z = 387 [M+H]+
Hodnota.Rf: 0,08 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (12) 1,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESl+): m/z = 387 [M+H]+ (13) 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+
-217(14) 1,3-Bis-(cyklopropylmethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yi)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 449 ,[M+H]+ (15) 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+Hf (16) 1-Ethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 361 [M+Hf (17) 1-propyl-3-methyl-7-(3-methyi-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 375 [M+Hf (18) 1-Butyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 389 [M+Hf (19) 1-(2-Propyl)-3-methy!-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1ylfxanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 375 [M+Hf (20) 1 -(2-Methylpropyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -ylfxanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 389 [M+Hf ·· · · · · ·· ·· · · · · ··· ···· ·· · ··<· · ··· · · ·
-218···· ·· ·· 99 99 99 (21) 1 -(2-Propen-1 -yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (22) 1-(2-Propin-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 371 [M+H]+ (23) 1-(Cyklopropylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 387 [M+H]+ (24) 1-Benzyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 423 [M+H]+ (25) 1 -(2-Fenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (26) 1-(3-Fenylpropyl)-3-methyl-7-(3.methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperid in-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (27) 1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 377 [M+H]+ · · · · · · · · • 444 · 4 4 4 4 ·
-219- .· : : ·: :: : ·: :
4444 44 44 44 44 (28) 1-(2-Methoxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 391 [M+H]+ (29) 1 -(3-Hydroxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 391 [M+H]+ (30) 1 -[2-(Dimethylamino)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 404 [M+H]+ (31) 1 -[3-(Dimethylamino)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 418 [M+H]+ (32) 1-Methyl-3-(cyklopropylmethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESl·): m/z = 409 [M+Hf (33) 1,3-Diethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1 -ylfxanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 397 [M+Hf (34) 1 -Methyl-3-ethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 383 [M+Hf
-220• · (35) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-aminomethyl)-methylamino]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 321 [M+H]+ (36) 1 -(2-(2,4,6-Trimethyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Teplota tání: 153 - 154,6 °G
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 479 [M+H]+ (37) 1 -(2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Teplota tání: 130 - 132 °C
Hmotnostní spektrum (ESl+): m/z = 505, 507, 509 [M+H]+ (38) 1 -[2-(Thiofen-2-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 5:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 443 [M+H]+ (39) 1 -[2-(Thiofen-3-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 5:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 443 [M+H]+ (40) 1 -[2-(4-terc.-Butyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3amino-piperidin-1 -yl)-xa.nthin • ·
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 5:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 493 [M+H]+ (41) 1 -[2-(4-Fluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 5:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (42) 1 -[2-(4-Methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 5:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (43) 1-Methyl-3,7-dibenzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 445 [M+H]+ (44) 1-Methyl-3-[(methoxykarbonyl)-methyl]-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1yl)-xanthin
Hodnota Rf 0,27 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 427 [M+H]+ (45) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N.(2-methylamino-ethyl)-Nmethyl-amino]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
• ·
-222• ·· (46) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-Nmethyl-amino]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 349 [M+H]+ (47) 1-methyl-3-isopropyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,32 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 397 [M+H]+ (48) 1,3-Dimethyl-7-(2-pentin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 345 [M+H]+ (49) 1-Methyl-3-(2-methoxy-ethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 413 [M+H]+ (50) 1-Methyl-3-kyanomethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf? 0,24 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]+ (51) 1-[2-(2-Fluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 10:1:0,1) e · * ·
223 ····*·« ·· ·· ·· ··
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (52) 1 -[2-(2-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,34 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 10:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (53) 1-Methyl-3-(2-propin-1-yl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf.- 0,23 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 393 [M+H]+ (54) 1-methyl-3-(2-propen-1-yl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) < Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 395 [M+H]+ (55) 1-[2-(3-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (56) 1-[2-(1-Naftyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 15:1:0,1)
-224• ·
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 487 [M+H]+ (57) 1 -[2-(2-Naftyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 487 [M+H]+ (58) 1-(4-Fenyl-butyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,22 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (59) 1 -[2-(3-T rifluormethyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y l)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (60) 1 -[2-(Pyridin-2-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
Teplota tání: 117-120 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (61) 1 -[2-(Pyrrol-1 -yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Teplota tání: 136 - 138,6 °C
-225Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 426 [M+H]+ (62) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-feny!)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 369 [M+H]+ (63) 1-[2-([1,2,3]Triazol-1-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-butén-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf. 0,15 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 428 [M+H]+ (64) 1 -[2-(Pyridin-4-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,12 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (65) 1 -(3-Butin-1 -yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin1-yl)-xanthin
Teplota tání: 150 - 152 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 385 [M+H]+ (66) 1-(3-Buten-1yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin1-yl)-xanthin
Teplota tání: 111-112,6 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 387 [M+H]+ '-.'‘i-· sx ·· • ·· · (67) 1-(4-Pentin-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rf 0,12 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 8:2:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 399 [M+H]+ (68) 1-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 459 [M+Hf ’ (69) 1-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-cyklopropylmethyl-8-(3-amino-piperidin-1yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 423 [M+H]+ (70) 1-Methyl-3-(2-fenyl-ethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 459 [M+Hf (71) 1-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-píperidin-1-yl), xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 421 [M+H]+ (72) 1-(4-Penten-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 401 [M+H]+
227• ··· • ·· (73) 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(homopiperazin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 369 [M+H]+ (74) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{[(piperidin-2-yl)-methyl]amino}-xanthin
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, methylenchloridúmethanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (75) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{(Rj-[2-(aminomethyl)pyrrolidin-1 -yl]}-xanthin
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (76) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{(S)-[2-(aminomethyl)pyrrolidin-1-yl]}-xanthin
Teplota tání: 112 -115 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (77) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-í8-[cis-(2-methylamino-cyklohexyl)-amino]-xanthin
Teplota tání: 172,5 - 175 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+ ··
-228 (78) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(homopiperazin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (79) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-((S)-2-amino-propyl)-Nmethyl-amino]-xanthin
Provedení s uhličitanem sodným a Hunigovou baží v dimethylsulfoxidu při teplotě 150 °C v Rothově bombě.
Hodnots Rf: 0,31 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (80) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (81) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-((R)-2-amino-propyl)-Nmethyl-amino]-xanthin
Provedení s uhličitanem sodným a Hunigovou baží v dimethylsulfoxidu při teplotě 150 °C v Rothově bombě.
Teplota tání: 101 - 104,5 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (82) 1 -[2-(Pyridin-3-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin ·· ··· · • ···
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 7:3:0,1) (83) 1 -[2-(4-Methyl-thiazol-5-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESl+): m/z = 458 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,14 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 7:3:0,1) (84) 1-Methyl-3-(2-dimethylamino-ethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 426 [M+H]+ (85) 1-kyanomethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 372 [M+H]+ (86) 1 -[2-(3-Methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Teplota tání: 118,5 - 119,5 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+
-230-
(87) 1-[2-(3-Brom-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Teplota tání: 116,5 - 117,5 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+ (88) 1 -[2-(3-Chlor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 471, 473 [M+H]+ (89) 1,3-Dimethyl-7-((E)-1-hexen-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (90) 1 -((E)-2-Fenyl-vinyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,11 (silikagel, ethylacetát/methynol/konc.vodný roztok čpavku = 7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (91) 1-[2-(2-Chlor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 7:3:0,1)
Hmotnostní spketrum (ESI+): m/z = 471,473 [M+H]+ (92) 1,3-Dimethyl-7-((E)-2-fenyl-vinyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin _ 231 - ,· Z Z Z ZZ Z Z ..
’ ···· ·« *· *· ·· <
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 381 [M+H]+ (93) 1-[2-(2-Methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (94) 1-[2-(2-Trifluormethyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yi)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,16 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (95) 1 -[2-(2-Brom-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3.methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+ (96) 1 -(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(piperazin-1 -yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 423 [M+H]+ (97) 1 -(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(homopiperazin1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ ·« • «· · • · · · · * · · · ···· · · ·» · · (98) 1 -[2-(3-Fluor-fenyl)-ethyi]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Teplota tání: 126,8 - 127,5 °C
Hmotnostní spketrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (99) 1 -[2-(3-Nitro-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-( 3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Teplota tání: 120,8 - 122 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 482 [M+H]+ (100) 1 -[2-(4-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y I)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Teplota tání: 129 - 130,2 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (101) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminomethyl-pyrrolidin-1ýl)-xanthin
Hodnota Rf? 0,50 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (102) 1,3-Dimethyl-7-[(thiofen-3-yl)-methylí-8-(piperazin-1-yl)-xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C.)
Hodnota Rf: 0,14 (siiikagel, methyíenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (103) 1,3-Dimethyl-7-[(thiofen-2-yl)-methyl]-8-(piperazin-1-yl)-xanthin (104) (105) (106) (107) ·· ·· ·4 ·« ·« « · « * « · · · · · • ··* · · ·· » · ·
- 233 - ·*·♦ ····*···· ···· ·· 49 99 99 ·· (Provedení v tetrahydrofuranu při tepiotě 60 °C.)
Hodnota Rf: 0,19 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+
1.3- Dimethyl-7-[(furan-3-yl)-methyl]-8-(piperazin-1-yl)-xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C.)
Hodnota Rf: 0,13 (silikagel, methylenchlorid/methanol— 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 345 [M+H]+
1,3’Dimethyl-7-[(furan-2-yl)-methyl]-8-(piperazin-1-yl)-xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C.)
Hodnota Rf: 0,13 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 345 [M+H]+
1.3- Dimethyl-7-(2-propin-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin (Provedení v tetrahydrofurenu při teplotě 60 °C.)
Hodnota Rf: 0,16 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 303 [M+H]+
1.3- Dimethyl-7-(2,3-dimethyl-2-buten-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C.)
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
1,3-Dimethyl-7-((E)-2-methyl-2-buten-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C.) /
(108) «
-234• ·· · » · ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·*
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (109) 1,3-Dimethyl-7-[(1-cyklohexen-1-yl)-methyl]-8-(piperazin-1-yl)-xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C.)
Hodnota Rf: 0,17 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 359 [M+H]+ (110) 1,3-Dimethyl-7-[(1-cyklopenten-1-yl)-methyl]-8-(piperazin-1-yl)-xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C.)
Hodnota Rf: 0,19 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 345 [M+Hf (111) 1,3-Dimethyl-7-((Z)-2-methyl-2-buten-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C.)
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+Hf (112) 1,3-Dimethyl-7-((E)-2-hexen-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 361 [M+Hf (113) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-2-aminomethyl-azetidin-1yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,52 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESl·): m/z = 333 [M+Hf
-235(114) 1,3-Dimethyl-7-((E)-1-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+Hf (115) 1,3,7-Trimethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Teplota tání: 147 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 293 [M+Hf (116) 1,3-Dimethyl-7-(2-naftyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 405 [M+Hf (117) 1,3-Dimethyl-7-fenyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 355 [M+Hf (118) 1,3-Dimethyl-7-(3,5-dimethyl-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 383 [M+Hf (119) 1,3-Dimethyl-7-[(2-naftyl)-methyl]-8-(3-amino-piperidin-1 -ylfxanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+Hf (120) 1,3-Dimethyl-7-[(1-naftyl)-methyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
-i&Š&Ž i'-#'/*· t r· ··* · · · · · ·
- 236 - .· ί -ί *: :í~í ·:
······ ·· ·· ·
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (121) 1,3-Dimethyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]+ (122) 1,3-Dimethyl-7-(4-methyl-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthín Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 369 [M+H]+ (123) 1,3-Dimethyl-7-(3-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]+ (124) 1,3-Dimethyl-7-(3,5-difiuor-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 405 [M+H]+ (125) 1,3-Dimethyl-7-(4-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]+ (126) 1,3-Dimethyl-7-(3-nitro-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 414 [M+H]+
- 237 (127) 1,3-Dimethyl-7-(4-nitro-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 414 [M+H]+ (128) 1,3-Dimethyl-7-(2-nitro-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 414 [M+H]+ (129) 1,3-Dimethyl-7-(3-trifluormethyl-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 423 [M+H]+ (130) 1,3-Dimethyl-7-(3-kyano-fenyl)-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 380 [M+H]+ (131) 1 -(2-Fenyl-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperid in-1 -yl)-xanthin
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+Hf (132) 1,3-Dimethyl-7-(3-fluor-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
• · » · · · · · · ·· · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (133) 1-(2-Methoxy-2-fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát/methanol = 8:2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (134) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(2-amino-2-methyl-propylamino)-xanthin
Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Teplota tání: 140,5 - 143 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (135) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((R)-2-amino-propylamino)xanthin
Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Teplota tání: 141 - 144 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 321 [M+H]+ (136) 1,3-Dimethyl-7-(3~methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-2-amino-propylamino)xanthin
Provedení s terc.-butylátem draselným a uhličitanem sodným v dimethylsulfoxid.
Teplota tání: 142 - 145 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 321 [M+H]+
-239 ··· · · ·· ·· · · · · (137) 1,3-Dimethyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(homopiperazin-1-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) (138) 1,3-Dimethyl-7-(2-jod-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 495 [M+H]+ (139) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-amino-3-(pyrrolidin-1-yl- . karbony|)-piperidin-1-yl]-xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Teplota tání: 159 - 160 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 444 [M+H]+ (140) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-4-hydroxy-piperidin1-yl)-xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf? 0,64 (reverzní fáze DC-destičky (E.Merck), acetonitril/ voda/kyselina trifluoroctová = 50:50:1)
Hmotnostní spektrum (ΕδΓ): m/z = 363 [M+H]+
Příklad 2 (R)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
980 mg (R)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc.-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthinu ve 12 ml methylenchloridu se smíchá s 3 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá 2 hodiny při pkojové teplotě. Potom se zředí methylenchloridem a alkalicky nastaví 1M hydroxidem sodným. Organická fáze se oddělí, suší a zkoncentruje na sušinu.
-240• ···
Výtěžek: 680 mg (89 % teoretického výtěžku)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,20 (oxid hlinitý, ethylacetát/methanol = 9:1)
Analogicky k příkladu 2 se získají následující sloučeniny:
(1) (S)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (2) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-hexahydroazepin-1yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (3) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-hexahydroazepin-1yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (4) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-3-amino-cyklohexyl)xanthin-hydrochlorid
Reakce se provedla s kyselinou chlorovodíkovou.
1H-NMR (400 MHz, 6 mg v 0,5 ml DMSO-d6, 30 °C): charakteristické signály při 3,03 ppm (1H, m, H-1) a 3,15 ppm (1H, m, H-3) (5) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopropyl)-xanthin Reakce se provedla s kyselinou chlorovodíkovou.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 306 [M+H]+
-241 (6) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-4-methyl-piperidin-1yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (7) 1 -Methyl-3-(4-methoxy-benzyl)-7-benzyl-8-((S)-3-amino-piperidin-1 -yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
Hodnots Rf: 0,38 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (8) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[N-(2-aminoethyl)-N-ethylamino]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (9) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(piperidin-4-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 332 [M+H]+ (10) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(trans-2-amino-cyklohexyl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 346 [M+H]+ (11) 1-Methyl-3-hexyl-7-benzyl-8-((S)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnots Rf: 0,18 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 439 [M+H]+ • · · ·
- 242 ······ · · · · · · (12) 1-Methyl-3-(2-hydroxy-ethyl)-7-benzyl-8-((S)-3-amino-piperidin-1-yl)xanthin
Hodnota R< 0,19 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 399 [M+H]+ (13) 1-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3-aminopiperidin-1-yl-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (14) 1-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((R)-3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESJ+): m/z = 437 [M+H]+ (15) 1.,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[2-(aminomethyl)-piperidin-1yl)]-xanthin
Hodnota Rf: 0,34 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (16) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(pyrrolidin-3-yl)-amino]xanthin
Provedení s kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu.
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ • ·'· ·
- 243 - .· : : · : :: : ·: :.
···· tt ·· ·« ·· (17) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(piperidin-3-yl)-N-methylaminoj-xanthin
Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 361 [M+Hf (18) 1 -[2-(4-Hydroxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-((S)3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Provedení ve směsi tetrahydrofuran/voda při teplotě 50 až 80 °C.
Hodnota Rf: 0,58 (reverzní fáze DC-destičky (E.Merck), acetonitril/ voda/kyselina trifluoroctová = 50:50:1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 453 [M+H]* (19) 1-[(Methoxykarbonyl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Teplota tání: 102 - 105 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 405 [M+Hf (20) 1-[3-(Methoxykarbonyl)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8((S)-3-amíno-piperidin-1-yí)-xanthin
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, metylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 433 [M+Hf (21) 1 -{2-[4-(Ethoxykarbonyl)-fenyl]-ethyl}-3-~methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Teplota tání: 142 - 144 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 509 [M+Hf • ·
-244·' · · · • · · · · (22) 1 -[2-(3-Hydroxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Provedení ve směsi tetrahydrofuran/voda při teplotě 80 °C.
Teplota tání: 168 - 179 °C
Hmotnostní spektrum (ESl·): m/z = 453 [M+H]+ (23) 1 -[2'-(Methoxykarbonyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-((S)3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,26 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (24) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(píperidin-4-yl)-amino]-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (25) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(piperidin-3-yl)-amino]-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,13 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) (26) 1-Fenyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 395 [M+H]+ (27) 1-Fenyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin
Hodnota Rf.- 0,70 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 19:1)
-245Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 409 [M+H]+ » · '4 · · · · · » · .·'··· · · «'«· . . · « · (28) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,16 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (29) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y l)-8-[ N-(py rro I id i n-3-y l)-N-methy Iamino]-xanthin
Hodnota Rf: 0,43 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI-):- m/z = 347 [M+H]+ (30) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-cyklohexyl)-xanthin (Podle NMR-spektra směs cis/trans = 65:35)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 346 [M+Hf (31) 1,3-Bis-(2-fenyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1yl)-xanthin
Hodnota Rf:. 0,33 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10.1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 527 [M+H]+ (32) 1-(2-Fenyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 423 [M+H]+
-246• · ’·· ·♦ 99 ···· * · V !*·♦·' φ · · • ··· · · ·« φ · « (33) 1-(2-Fenyl-ethyl)-3-kyanomethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 462 [M+H]+ (34) 1-(2-fenyl-ethyl)-3-[(methoxykarbonyl)-methyl]-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 495 [M+H]+ (35) 1-[2-(2-Nitro-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 482 [M+H]+ (36) 1-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Teplota tání: 162 - 163,5 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (37) 1 -[2-(2-Methoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+); m/z = 481 [M+H]+ (38) 1 -[2-(Thiofen-3-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin ί-,
-2474 9 e β 4«' · 4 · >'·' 4 4 4 ·' >·· 4 4 '4 4 · · 4444 4 4 · 4 • 444 44 44 44 44 44
Hmotnostní spektrum (ESi+): m/z = 457 [M+Hf (39) 1-[2-(2,6-Difluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnots Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 473 [M+Hf (40) 1-[2-(4-Methoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 481 [M+Hf (41) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 451 [M+Hf (42) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-((/?)-3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 451 [M+Hf (43) 1-[2-(3,5-Dimethyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, methylemchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 465 [M+Hf (44) 1 -(Fenylsulfanylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopíperidin-1-yl)-xanthin
-248-
Hodnota Rf 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (45) 1-(Fenylsulfinylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-ylfxanthin
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 471 [M+Hf (46) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-2-amino-cyklopropylaminofxanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 319 [M+Hf
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:0,1) (47) 1-[2-(3-Methoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,14 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 481 [M+Hf (48) 1 -[2-(4-Methyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 465 [M+Hf
-249 ·· ·» ·4 4 4 4' '· '· · · 4' * 4 '4
444 4 4 44 4 4 • ·· 44 44 44 (49) 1-(2-Methoxykarbonyl-2-propen-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 431 [M+H]+ (50) 1-(2-Fenyl-ethyl)-3-(2-dimethylamino-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 494 [M+H]+ (51) 1-(2-Fenyl-ethyl)-3-(2-propin-1-yl)-7-(3-methyl-buten-1-yl>8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,71 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (52) 1-(2-Fenyl-ethyl)-3-((E)-2-fenyl-vinyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní'spektrum (ESI+): m/z = 525 [M+H]+ (53) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(piperidin-3-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 332 [M+H]+
A A1
A AAA
- 250 (54) 1 -(2-Fenyi-ethyl)-3-vinyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,26 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 449 [M+H]+ (55) 1-(3-Oxo-3-fenyl-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (56) 1-Methyl-3-(2-fenyl-2-oxo-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (57) 1-Methyl-3-kyanomethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 372 [M+H]+ (58) 1-Methyl-3-(2-fenyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rf 0,20 (silikagel, methyíenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+
-251 -
(59) 1 -Methyl-3-(2-dimethylamino-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-( 3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,14 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 404 [M+H]+ (60) 1-Methyl-3-isopropyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1yl)-xanthin
Teplota tání: 115-117 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+ (61) 1-(2-Hydroxy-2-fenyl-ethyi)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 453 [M+H]+ (62) 1 -Methyl-3-(2-kyano-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Teplota tání: 146 - 149 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 386 [M+H]+ (63) 1 -Methyl-3-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl )-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,34 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ ·· ·<
« * · • ··· ·· ···· φ ·
-252• · β «« ···· ·· (64) 1-Methyl-3-fenyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,38 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 409 [M+H]+ (65) 1 -methyl-3-[2-(3-methoxy-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (siiikagel,methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (66) 1 -Methyl-3-[2-(2-methoxy-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,31 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (67) 1 -Methyl-3-[2-(3-methyl-fenyl)-ethyi]-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,13 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (68) 1 -Methyl-3-[2-(4-methyl-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,16 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 95:5:1)
9 9 9
9* <9 99.9
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ •9 «99*
-253 • 9 9 9 • « 9 · 9 9 9 « 99 9 9 9 • *9 9 <9 9 9 9 ••9 9 9 9 9 9 ·« 99 9'9 (69) 1 -Methy I-3-(2-(2-methy !-fe nykethyl]-7-(3-m eth yl-2-b ute n-1 -yl )-8-( 3amino-piperidin-1-yl)-xanthin l
Hodnota Rf: 0,16 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (70) 1 -Methyl-3-[2-(2-fluor-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (71) 1-(2-Oxo-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin x kyselina trifluoroctová (Produkt se izoluje jako trifluoracetát.)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 389 [M+H]+ (72) 1 -Methyl-3-(4-fenyl-butyl)-7-(3-methyI-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,36 (silikagel, methylenchlorid/methanoí/konc.vodný roztok čpavku = (90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (73) 1 -Methyl-3-(3-fenyl-propyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin ftftftft
Hodnota Rf? 0,33 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku =90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (74) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 498 [M+H]+ (75) 1-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 484 [M+H]+ (76) 1-(3-Methoxykarbonyl-2-propen-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 431 [M+H]+ (77) 1 -Methyl-3-[2-(4-fluor-fenyl]-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku =90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 455 [M+Hf (78) 1-Methyl-3-[2-(3-fluor-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -ylfxanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
-25500 ·· • 00
0«
0000 00 • 0 0 I ·« 00 »0 0000
0 0 · 0
0 0 0
0 0 0 >0 00
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (79) 1-[2-(2,5-Dimethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,29 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 70:30:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 511 [M+H]+ (80) 1-[2-(4-Fluor-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 469 [M+H]+ (81) 1-Fenylkarbonylamino-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1yl)-xanthin (Znečištěno 1-fenylkarbonylamino-7-(3-methyl-butyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthinem.)
Hodnota Rf: 0,26 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (82) 1 -Amino-7-(3-methyl-2-buten-1 -y l)-8-(3-a m i no-p ipe rid i n-1 -yl)-xanthin (Znečištěno 1-amino-7-(3-methyl-butyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthinem.)
Hodnota Rf: 0,22 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 334 [M+H]+ ••fc.
·· ** e ee • ··· « · · • · · • · · Ο · »
-256ftl* • · · • · · • ft • ft ··· ·· · · • · · · • · ft ·· ·· ·· ftftftft ft ft • ft ·· (83) 1-[2-(3-Methansulfonyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 545 [M+H]+ (84) 1 -[2-(3-Allyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 507 [M+H]+ (85) 1-{2-Oxo-2-[3-(2-propin-2-yloxy)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (86) 1-(3-Methoxykarbonyl-2-propen-1-yl)-3-methy!-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 478 [M+H]+ (87) 1-(2-{3-[(Methoxykarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESl·): m/z = 539 [M+H]+ (88) 1-[2-(3-Kyanomethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 50g [M+H]+ (89) 1 -[2-(3-Benzyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
.. .. .··... : ; .
s · · ι=·· ι» · e ··· * .β · · * ζ . »
-257- .· : : ·..··..· ·· ·· ···· ··
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 557 [M+H]+ (90) 1-[2-(3-Fenylsulfonyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 607 [M+H]+ (91) 1-[2-(3-Hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (92) 1-[(Pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-aminopiperid in-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rf 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 471 [M+Hf (93) 1 -[2-(3-Fenyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 543 [M+H]+ (94) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-[(methoxykarbonyl)-methyl]-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,29 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 509 [M+H]+ (95) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(piperazin1-yl)-xanthin
β β
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 90:10)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (96) 1 -[2-(3-Amino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 466 [M+H]+ (97) 1-(2-{3-[Bis-(methansulfonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku - 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 622 [M+Hf (98) 1-[2-(2-Brom-5-dimethylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 572, 574 [M+H]+ (99) 1 -[2-(3-Nitro-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 496 [M+H]+ (100) 1 -[2-(3-Methoxykarbonylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ • 9
-259(101) 1-[2-(3-Acetylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 508 [M+H]+ (102) 1 -[2-(3-{[(Ethoxykarbonylamino)-karbonyl]-amino}-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 581 [M+Hj+ (103) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(homopiperazin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methyienchlorid/methanol = 90:10)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (104) 1 -[2-(3-Kyanomethylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (105) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-aminomethyl-piperidin-1-yl)xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 110 - 112 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+Hj+ (106) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminomethyl-piperidin-1-yl)xanthin
-260Provedení s isopropanoiickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnots Rf: 0,48 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (107) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(trans-2-amino-cyklobutylamino)-xanthin
Provedení s isopropanoiickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (108) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-((S)-2-amino-1-methylethyl)-N-methyl-amino]-xanthin
Provedení s isopropanoiickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 109,5-113 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (109) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-((R)-2-amino-1-methylethyl)-N-methyl-amino]-xanthin
Provedení s isopropanoiickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methano/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ ····
-261 (110) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[cis-N-(2-amino-cyklohexyl)-Nmethyl-amino]-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,71 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+ (111) 1,3-Dimethyí-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(6-amino-[1,4]diazepan-1-yl)xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 362 [M+H]+ (112) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-2-methyl-propyl)N-methyl-amino]-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 156,6 - 159,5 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 349 [M+H]+ (113) 1-[(Pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
• ·
Teplota tání: 136 - 139,5 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 424 [M+H]+ (114) 1-[(Thiazol-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 124 - 127 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 430 [M+H]+ (115) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(trans-2-amino-cyklopentylamino)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 95:5:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESJ+): m/z = 347 [M+H]+ (116) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(trans-3-amino-cyklohexylamino)-xanthin (znečištěno ca. 25% sloučeninou cis)
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,16 (silikagel, methylenchlorid/methano/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 359 [M-H]' (117) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-3-amino-cyklohexylamino)-xanthin (znečištěno ca. 21% sloučeninou trans)
-263Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 359 [M+H]' (118) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-2-amino-cyklopentylamino)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 95:5:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (119) 1-[(lsochinolin-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 146 - 149 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (120) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-3-amino-cyklopentylamino)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 146 - 148 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ ···· £ e • « e *
-264 (121) 1-[(Benzo[d]isothiazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 129-131 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 480 [M+H]+ (122) 1-[(Pyridin-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10.1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 424 [M+H]+ (123) 1-[(Pyridin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amínopiperidin-1-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 424 [M+Hf (124) 1-[(lsoxazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 124 - 127,5 °C
- 265 - ......
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 414 [M+H]+ (125) 1-[(lsochinolin-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((R)-3 amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (126) 1-[(lsochinolin-1-yl)-methyl]-(3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (127) 1-[(1-Naftyl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (128) 1-[(Benzo[d]isoxazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 464 [M+H]+ ti ®· » · · • ·· . · β · ♦ ··· ♦ • · • ·
-266(129) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino3-methyl-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel, ethylecetát/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 465 [M+Hf (130) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-3-methyl-piperidin-1yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,41 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+Hf (131) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-ylú-8-[N-(2-amino-3-dimethylamino3-oxopropyl)-M-methyl-amino]-xanthin x kyselina trifluoroctová
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 40:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 392 [M+Hf (132) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2,3-diamino-3-oxo-propyl)N-methyl-amino]-xanthin x kyselina trifluoroctová
Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 40:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 364 [M+Hf (133) 1 -[(Aminokarbonyl)-methyl]-3-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -ylfxanthin
Vyrobeno z 1 -kyanomethyl-3-methyl-7-(2-kyano-bezyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthinu. Působením kyseliny trifluoroctové se odštěpí jak ochranná skupina, tak se také hydrolyzuje skupina kyano na amid.
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 437 [M+Hf (134) 1-[2-(3-Methansulfonylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 544 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol/triethylamin = 90:10:0,1) (135) 1-[2-(2-Nitro-fenyl)-2-oxo-ethyl]~3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 496 [M+H]+ (136) 1 -[2-(2-Amino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y I )-8(3-amino-piperidin’1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 466 [M+Hf (137) 1 -(2-{3-[(Methylamino)-thiokarbonylamino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 80.20:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 539 [M+H]+ (138) 1-[2-(2-Acetylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-y!)-xanthin • ·
-268Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 508 [M+H]+
(139) 1 -[(6-Methyl-pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 127,5 - 130 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+Hf (140) 1-[(lsochinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 474 [M+Hf (141) 1-[(1-Methyl-1H-indazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 477 [M+Hf (142) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{N-[2-amino-3-oxo-3(pyřrolidin-1-yl)-propyl]-N-methyl-amino}-xanthin Teplota tání: 138 °C • «β«
-269Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 418 [M+Hf (143) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-3-methylamino-3oxo-propyl)-N-methyl-amino]-xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 378 [M+Hf (144) 1-(2-{3-[(Methoxykarbonyl)-methylamino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,29 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 80:20:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 538 [M+Hf (145) 1-Kyanomethyl-3-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin
- Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,60 (siiikagel, methyíenchlorid/methanol = 9:2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+Hf (146) 1-[2-(2-Hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin x kyselina trifluoroctová Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+Hf (147) 1-[2-(2-Methansulfonyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 545 [M+Hf • · • ·
-270(148) 1-(2-{2-[(Methoxykarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 539 [M+H]+ (149) 1-[2-(2-Kyanomethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 506 [M+H]+ (150) 1 -(2-{3-[(Dimethylaminokarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol/trietthylamin = 80:20:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 552 [M+Hf (151) 1-(2-{3-[(Methylaminokarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 80:20:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 538 [M+Hf (152) 1 -(2-{3-[(Aminokarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-píperidin-1-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 524 [M+Hf (153) 1-(2-{2-[Bis-(methylsulfony!)-amino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 622 [M+Hf
-271 (154) 1 -Methyl-3-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 514 [M+Hf (155) 1-Methyl-3-(2-fenyl-ethyl)-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 484 [M+Hf (156) 1-(2-{3-[(Aminokarbonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 509 [M+Hf (157) 1-(2-{3-[(Dimethylaminokarbonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7(3-methyl-2-buten-1 -y!)-8-(3-amino-piperidin-1 -ylfxanthin ' Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 537 [M+Hf (158) 1-Methyl-3-((E)-2-fenyl-vinyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,49 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 435 [M+Hf (159) 1 -(4-Oxo-4H-chromen-3-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin x kyselina trifluoroctová Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 477 [M+Hf # φ »
-272• ·
(160) 1 -[(3-Methyl-pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -ylú-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,54 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (161) 1 -[(5-Methyl-pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf? 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (162) 1-[(4-Methyl-pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf.’ 0,39 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (163) 1-[(Chinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
eeee • ♦♦·
Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (164) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(endo-6-amino-2-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 174 - 179 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (165) 1-[(Chinolin-8-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 175 - 177 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (166) 1-[(5-Nitro-isochinolin-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,47 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 519 [M+H]+ (167) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(exo-6-amino-2-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-xanthin • ·
- 274 Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) .v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 95:5:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (168) 1-[(2-Oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,43 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 490 [M+H]+ (169) 1-[(5-Amino-isochinolin-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,39 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESl+): m/z = 489 [M+H]+ (170) 1 -[2-(3-Kyano-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3.methyl-2-buten-1 -yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 476 [M+H]+ • »··
-275(171) 1 -[2-(3-Aminosulfonyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 530 [M+Hf (172) 1-[2-(3-Aminokarbonyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf? 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol/kone.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 494 [M+Hf (173) 1-(2-Fenoxy-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-y!)-8-(3-aminopiperid in-1-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 453 [M+Hf (174) 1,3-Dimethyl-2-thioxy-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin x kyselina trifluoroctová
Hodnota Rf: 0,50 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 385 [M+Hf
-276Příklad 3
1l3-Dimethvl-7-(3-methvl-2-buten-1-vl)-8-(3-methylamino-piperidin-1-yí)xanthin
154 mg 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthinů a 0,032 ml vodného roztoku formaldehydu (37 % hmotn.) v 0,5 ml methanolu se smíchá s 24 mg borhydridu sodného a směs se míchá při pokojové teplotě.
Přidá se ještě dvakrát po 0,01 ml roztoku formaldehydu a 10 mg borhydridu sodného a směs se dále míchá při pokojové teplotě. Reakční směs se smíchá s 1M hydroxidem sodným a několikrát extrahuje ethylacetátem. Oragnické fáze se spojí, suší a zkoncentruji. Zbytek se čistí chromatograficky přes kolonu s oxidem hlinitým směsí ethylacetát/methanol.
Výtěžek: 160 mg (25 % teoretického výtěžku)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+
Hodnotsa Rf.· 0,80 (oxid hlinitý, ethylacetát/methanol = 4:1)
Analogicky k příkladu 3 se získá následující sloučenina:
(1) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-dimethylamino-piperidin-1yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,65 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 100:1) „'••ti'*
-277
Příklad 4 (S)-113-Dimethvl-7-(3-methyl-2-buten-1-vl)-8-f3-f(2-kyanpvrrolidin-1-ylkarbonvl-methyl)-amino1-piperidin-1-vl)-xanthin
Vyrobeno reakcí sloučeniny příkladu 1(4) s (S)-1-(Brom-acetyl)-2-kyanpyrrolidinem v tetrahydrofuranu za přítomnosti triethylaminu při pokojové teplotě.
Teplota tání: 67-68 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 505 [M+Na]+
Příklad 5
1-Methvl-7-benzvl-8-(3-amino-piperidin-1-vl)-xanthin
Vyrobeno působením 1 -methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthinu s kyselinou trifluoroctovou v methylen- . chloridu při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+
Příklad 6
1-Mehyl-3-karboxvmethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Vyrobeno působením 1 -methyl-3-[(methoxykarbonyl)-methyl]-7-benzyl-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthinu s 1N hydroxidem sodným v methanolu.
Teplota tání: 212-215 °C
Hmotnostní, spektrum (ESI+): m/z = 413 [M+H]+
Analogicky k příkladu 6 se získají následující sloučeniny:
•4 »·»· » 4 4
4' 4
4 44
4
-278• ··
4444 44 (1) 1 -Karboxymethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-((S)-3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,54 (reverzní fáze DC-destičky (E.Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 50:50:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 391 [M+H]+ (2) 1-(3-Karboxy-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,42 (reverzní fáze DC-destičky (E.Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 50:50:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (3) 1-[2-(4-Karboxy-fenyí)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,42 (reverzní fáze DC-destičky (E-Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 50:50:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 481 [M+H]+ (4) 1-(2-Karboxy-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin Teplota tání: 226 - 228 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 405 [M+HJ+ (5) 1 -2-Fenyl-ethyl)-3-karboxymethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin Teplota tání: 228 - 235 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 481 [M+H]+
-279• ·
Příklad 7
1-F2-(3-Amino-fenvl)-ethvl1-3-methvl-7-(3-methyl-2-buten-1-vl)-8-(3-aminopiperidin-1 -vD-xanthin
Vyrobeno redukcí 1 -[2-(3-nitro-fenyl)-ethylj-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthinu železem ve směsi ethanolu, vody a ledové kyseliny octové (10:5:1).
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 452 [M+H]+
Analogicky k příkladu 7 se získají následujíc sloučeniny:
(1) 1-[2-(2-Amino-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 452 [M+Hj+ (2) 1,3-Dimethyl-7-(3-amino-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 384 [M+H]+ (3) 1,3-Dimethyl-7-(2-amino-benzyl)-8-(3-amíno-piperidin-1 -yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 384 [M+H]+
-280• ft ·« ·
I · t · • ···- ft
Příklad 8
1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-vl)-8-(1-amino-piperidin-4-vl)-xanthin
Vyrobeno působením 1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(1-nitrosopiperidin-4-yl)-xanthinu se zinkem ve směsi kyseliny octové a vody (1:1,5) při teplotě 80 °C.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
Analogicky k příkladu 8 se získá následující sloučenina:
(1) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(1-amino-piperidin-3-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESΓ): m/z = 347 [M+H]+
Příklad 9
1-(.2-Hydroxyimino-2-fenvl-ethvl)-3-methvl-7-(3-methyl-2-buten-1-vl)-8-((/?)-3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Vyrobeno reakcí 1 -(2-fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8((/?)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthinu s hydroxylamin-hydrochloridem za přítomnosti uhličitanu draselného v ethanolu při teplotě 85 °C.
Hodnota Rf: 0,54 (reverzní fáze DC-destičky (E-Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 10:10:0,2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 466 [M+H]+ • · · 9
9 9 9
99
-281 Příklad 10
1-[2-(2-Methansulfonvlamino-fenvl)-2-oxo-ethvn-3-methvl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Vyrobeno působením 1-(2-{2-[Bis-(methansulfonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthinu s 5N hydroxidem sodným v tetrahydrofuranu při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 544 [M+H]+
Analogicky k výše uvedeným příkladům a způsobům známých z literatury se mohou také získat následující sloučeniny:
(1) 7-(3-Methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (2) 1-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (3) 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (4) 1-Ethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin (5) 1-Propyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin (6) 1-(2-Propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1yl)-xanthin (7) 1-Butyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin (8) 1 -(2-Butyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 yl)-xanthin (9) 1 -(2-Methylpropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin a* ·« ·· ·» ♦ · ««·« φ·< · ·· · · ·· ·
Φ Φ & e · β · · ® J * * oao ·*· « · ·· · * ·· · “ ^Oz_ ” ·»·· ·« ·· ·· *· ·* (10) 1-(2-Propen-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (11) 1-(2-Propin-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperid in-1 -yl)-xa nthin (12) 1-Cyklopropylmethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (13) 1-Benzyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin (14) 1-(2-Fenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (15) 1-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-7-(3-methy!-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (16) 1-(2-Methoxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (17) 1-(2-Ethoxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (18) 1 -[2-(Dimethylamino)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (19) 1-[2-(Diethylamino)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (20) 1-[2-(Pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (21) 1-[2-(Piperidin-1-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (22) 1 -[2-(Morfolin-4-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (23) 1-[2-(Piperazin-1-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (24) 1-[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-ppiperidin-1-yl)-xanthin ·· #«·· (25) 1 -(3-Hydroxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (26) 1 -(3-Methoxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (27) 1 -(3-Ethoxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (28) 1-[3-(Dimethylamino)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (29) 1-[3-(Diethylamino)-propyl]-3-methyI-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (30) 1-[3-(Pyrrolidin-1-yl)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (31) 1 -[3-( P iperid i n-1 -yl)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (32) 1 -[3-(Morfolin-4-yl)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (33) 1-[3-(Piperazin-1-yl)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (34) 1 -[3-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 yl)-8-(3-amino-pipeFidin-1-yl)-xanthin (35) 1-(Karboxymethyl)-3-rnethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (36) 1 -(Methoxykarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (37) 1 -(Ethoxykarbonylmethyl)-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperid in-1 -yl)-xanth in (38) 1 -(2-Karboxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (39) 1 -[2-(Methoxykarbonyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
-284(40) 1 -[2-(Ethoxykarbonyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (41) 1-(Aminokarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (42) 1-(Methylaminokarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (43) 1-(Dimethylaminokyrbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (44) 1 -(Pyrrolid in-1 -yl)-karbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (45) 1-(Piperid in-1-yl-karbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-ylj-xanthin (46) 1-(Morfolin-4-yl-karbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-ylj-xanthin (47) 1-(Kyanmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin1-yl)-xanthin (48) 1-(2-kyanethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buen-1-yl)-8-(3-amino-piperidin1-yl)-xanthin (49) 1-Methyl-3-ethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yljxanthin (50) 1-Methyl-3-propyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(-amino-piperidin-1-yljxanthin (51) 1-Methyl-3-(2-propyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1yl)-xanthin (52) 1-Methyl-3-butyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yljxanthin (53) 1-Methyl-3-(2-butyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1yl)-xanthin (54) 1 -Methyl-3-(2-methylpropyl)-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -ylj-xanthin e ee ·
(55) (56) (57) (58) (59) (60) (61) (62) (63) (64) (65) (66) (67) (68) (69)
1-Methyl-3-(2-propen-1-yl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
1-Methyl-3-(2-propin-1-yl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
1-Methyl-3-cyklopropylmethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
1-Methyl-3-benzyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin
1-Methyl-3-(2-fenylethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin
1-yl)-xanthin
1-Méthyl-3-(2-hydroxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
1-Methyl-3-(2-methoxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
1-Methyl-3-(2-ethoxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
1-Methyl-3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1-Methyl-3-[2-(diethylamino)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
-Methyl-3-[2-(pyrrolidin-1 -yl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
-Methyl-3-[2-(piperídin-1 -yl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1-Methyl-3-[2-(morfolin-4-yl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
-Methyl-3-[2-(piperazin-1 -yl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-( 3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1-Methyl-3-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
-286·· ·· (70) (71) (72) (73) (74) (75) (76) (77) (78) (79) (80) (81) (82) (83) (84)
1-Methyl-3-(3-hydroxypropyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperid in-1-yl)-xanthin
1-Methyl-3-(3-methoxypropyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperid in-1 -yl)-xanthin
1-Methyl-3-(3-ethoxypropyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperid in-1 -yl)-xanthi n
1-Methyl-3-[3-(dimethylamino)-propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1-Methyl-3-[3-(diethylamino)-propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
-Methyl-3-[3-(pyrrolidin-1 -yl)-propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1-Methyl-3-[3-(piperidin-1-yl)-propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1-Methyl-3-[3-(morfolin-4-yl)-propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1-Methyl-3-[3-(piperazin-1-yl)-propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
-Methyl-3-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1 yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1-Methyl-3-(karboxymethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperid in-1 -yl)-xanthin
1-Methyl-3-(methoxykarbonylamethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
-Methyl-3-(ethoxykarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-( 3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1-Methyl-3-(2-karboxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
1-Methyl-3-[2-(methoxykarbonyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3 amino-piperidin-1-yl)-xanthin • · · · (85) 1 -Methyl-3-[2-(ethoxykarbonyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (86) 1-Methyl-3-(aminokarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (87) 1 -Methyl-3-(methylaminokarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (88) 1-Methyl-3-(dimethylaminokarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (89) 1-Methyl-3-(pyrrolidin-1-yl-karbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (90) 1-Methyl-3-(piperidin-1-yl-karbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (91) 1 -Methyl-3-(morfolin-4-yl-karbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (92) 1-Methyl-3-(kyanmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin1-yl)-xanthin (93) 1-Methyl-3-(2-kyanethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin1-yl)-xanthin (94) 1,3,7-Trimethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (95) 1,3-Dimethyl-7-ethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (96) 1,3-Dimethyl-7-propyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (97) 1,3-Dimethyl-7-(2-propyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (98) 1,3-Dimethyl-7-butyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (99) 1,3-Dimethyl-7-(2-butyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (100) 1,3-Dimethyl-7-(2-methylpropyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (101) 1,3-Dimethyl-7-pentyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (102) 1,3-Dimethyl-7-(2-methylbutyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (103) 1,3-Dimethyl-7-(3-methylbutyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin • · • ·· ·
(104) 1,3-Dimethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (105) 1,3-Dimethyl-7-cyklopropylmethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (106) 1,3-Dimethyl-7-[(1-methylcyklopropyl)-methyl]-8-(3-amino-piperidin-1yl)-xanthin (107) 1,3-Dimethyl-7-[(2-methylcyklopropyl)-methyl]-8-(3-amino-piperidin-1yl)-xanthin (108) 1,3-Dimethyl-7-cyklobutylmethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xynthin (109) 1,3-Dimethyl-7-cyklopentylmethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (110) 1,3-Dimethyl-7-cyklohexylmethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (111) 1,3-Dimethyl-7-[2-(cyklopropyl)-ethyl]-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (112) 1,3-Dimethyl-7-(2-propen-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (113) 1,3-Dimethyl-7-(2-methyl-2-propen-1-yI)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin (114) 1,3-Dimethyl-7-(3-fenyl-2-propen-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (115) 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (116) 1,3-Dimethyl-7-(4,4,4-trifluor-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin (117) 1,3-Dimethyl-7-(3-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (118) 1,3-Dimethyl-7-(2-chlor-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (119) 1,3-Dimethyl-7-(2-brom-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (120) 1,3-Dimethyl-7-(3-ehlor-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (121) 1,3-Dimethyl-7-(3-brom-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (122) 1,3-Dimethyl-7-(2-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin (123) 1,3-Dimethyl-7-(2,3-dimethyl-7-(2,3-dimethyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (124) 1,3-Dimethyl-7-(3-trifluormethyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin • ·
9
9 9
-289(125) (126) (127) (128) (129) (130) (131) (132) (133) (134) (135) (136) (137) (138) (139) (140) (141) (142) (143) (144) (145) (146) (147)
1l3-Dimethyl-7-(3-methyl-3-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin
1.3- Dimethyl-7-[(2-methyl-1-cyklopenten-1-yl)-methyl]-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
1.3- Dimethyl-7-(1-cyklohexen-1-yl-,ethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin
1.3- Dimethyl-7-[2-(1-cyklopenten-1-yl)-ethyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin
1.3- Dimethyl-7-(2-propin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1.3- Dimethyl-7-(3-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1.3- Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1.3- Dimethyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1.3- Dimethyl-7-(3-chlorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1.3- Dimethyl-7-(4-chlorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1.3- Dimethyl-7-(2-brombenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1.3- Dimethyl-7-(3-brombenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1.3- Dimethyl-7-(4-brombenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1.3- Dimethyl-7-(2-methylbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1.3- Dimethyl-7-(3-methylbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1.3- Dimethyl-7-(4-methylbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1.3- Dimethyl-7-(2-methoxybenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1.3- Dimethyl-7-(3-methoxybenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1.3- Dimethyl-7-(4-methoxybenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1.3- Dimethyl-7-(2-fenylethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1.3- Dimethyl-7-(3-fenylpropyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1.3- Dimethyl-7-(2-furanylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1.3- Dimethyl-7-(3-furanylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yi)-xanthin • · • « • · • · ·· • · ···
-290(148) 1,3-Dimethyl-7-(3-thienylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (149) 1,3-Dimethyl-7-(3-rnethyl-2-buten-1-yl)-8-(3-methylamino-piperidin-1-yl) xanthin (150) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-ethylamino-piperidin-1-yl)xanthin (151) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-dimethylamino-píperidin-1yl)-xanthin (152) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-diethylamino-piperidin-1-yl) xanthin (153) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-hydroxyethy!)-amino]piperidin-1 -yl}-xanthin (154) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[N-methyl-(2-hydroxyethyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin (155) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(3-hydroxypropyl)-amino]piperidin-1-yl}-xanthin (156) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[N-methyl-N-(3-hydroxypropyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin (157) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(karboxymethyl)-amino]piperidin-1 -yl}-xanthin (158) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(methoxykarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin (159) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(ethoxykarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin (160) 1 l3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[N-methyl-N-(methoxykarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin (161) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[N-methyl-N-(ethoxykarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin (162) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-karboxyethyl)-amino]piperidin-1-yl}-xanthin
-291 - .· ». ♦· ·· (163) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-{[2-(methoxykarbonyl)ethyl]-amino}-piperidin-1-yl)-xanthin (164) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-{[2-(ethoxykarbonyl)-ethyl]amino}-piperidin-1-yl)-xanthin (165) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-{N-methyl-N-[2-(methoxykarbonyl)-ethyl]-amino}-piperidin-1-yl)-xanthin (166) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-{N-methyl-N-[2-(ethoxykarbonyl)-ethyl]-amino}-. piperid in-1-yl)-xanthin (167) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-[(aminokarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin (168) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(methylaminokarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin (169) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(dimethylaminokarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1 -yl}-xanthin (170) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(ethylaminokarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin (171) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(diethyleminokarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin (172) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(pyrrolidin-1-y!karbonylmethyl)-amino]-piperidin-1 -yl}-xanthin (173) 1,3-DimethyI-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-{3-[(2-kyanpyrroIid in-1 -ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin (174) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(4-kyanthiazolidin-3-ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin (175) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-aminokarbonylpyrrolidin1-ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin (176) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-karboxypyrrolidin-1-ylkarbonyl-methyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin (177) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-methoxykarbonylpyrrolidin-1-ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin *0 0
Λ
-292• 0 0 • 00«
0 0 9
0· 0000 0*
0 · 0 ·* • · , ♦ 0 0 0 0 09 ft 0 0 «
0e · · (178) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-{3-[(piperidin-1 -ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin (179) 1,3-DimethyI-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(morfolin-4-ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin (180) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(2-methyl-3-amino-piperidin-1 yl)-xanthin (181) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-methyl-3-amino-piperidin-1 yl)-xanthin (182) 1,3-Dimethyl-7-(3-.methyl-2-buten-1 -yl)-8-(4-methyl-3-ymino-piperidin-1 yl)-xanthin (183) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(5-methyl-3-amino-piperidin-1 yl)-xanthin (184) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(6-methyl-3-amino-piperidin-1 yl)-xanthin (185) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(2-amino-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-xanthin (186) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(6-amino-2-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-xanthin (187) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-cyklopentyl)-xanthin (188) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-methylamino-cyklohexyl)xanthin (189) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-ethylamino-cyklohexyl)xanthin (190) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-dimethylamino-cyklohexyl)xanthin (191) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-diethylamino-cyklohexyl)xanthin (192) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-cyklohexyl)-xanthin (193) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(3-amino-cyklohexyl)-amino]xanthin (194) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(2-amino-cyklopentyl)-amino]xanthin (195) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(3-amino-cyklopentyl)-amino3xanthin (196) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(2-amino-cyklobutyl)-amino]xanthin (197) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(3-amino-cyklobutyl)-amino]xanthin (198) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(2-amino-cyklopropyl)-amino]xanthin (199) 1-[2-(4-Hydroxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (200) 1 -[2-(3-Fluor-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-3-ethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (201) 1 -[2-(4-Methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (202) 1 -[2-(4-Ethoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (203) 1-(2-{4-[(Karboxymethyl)-oxy]-fenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (204) 1-(2-{4-[(Methoxykarbonyl)methyoxy]-fenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (205) 1 -[2-(3-Hydroxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y i) - 8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (206) 1 -[2-(2-Fluor-5-hydroxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (207) 1 -[2-(3-Methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin * c a eeee
-294(208) 1-{2-[3-(Karboxymethyloxy)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1- yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (209) 1-(2-{3-[(Ethoxykarbonyl)-methyloxy]-fenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl2- buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (210) 1 -[2-(2-Hydroxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (211) 1 -[2-(2-Methoxy-fenyl)-ethyl]-3-nmethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (212) 1 -{2-[2-(Karboxymethyloxyú-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-methyl-2-buten-1 yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (213) 1 -(2-{2-[(Methoxykarbonyl)-methyloxy]-fenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (214) 1 -[2-(4-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (215) 1-[2-(4-Hydroxymethyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (216) 1 -[2-(4-Karboxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (217) 1 -{2-[4-(Methoxykarbonyl)-fenyl]-ethyl}-3-rnethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 , yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (218) 1-{2-[4-(Karboxymethyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (219) 1 -(2-{4-[(Methoxykarbonyl)-methyl]-fenyl}-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (220) 1 -{2-[4-(2-Karboxy-ethyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (221) 1 -(2-{4-[2-(Methoxykarbonyl)-ethyl]-fenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (222) 1 -[2-(3-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
-295• ·
(223) 1-[2-(3-Karboxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (224) 1 -{2-[3-(Ethoxykarbonyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (225) 1 -{2-[3-(Karboxymethyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (226) 1-(2-{3-[(Methoxykarbonyl)-methyl]-fenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (227) 1-{2-[3-(2-Karboxy-ethyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (228) 1-(2-{3-[2-(Methoxykarbonyl)-ethyl]-fenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (229) 1 -[2-(2-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (230) 1 -[2-(2-Karboxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-( 3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (231) 1 -{2-[2-(Methoxykarbonyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (232) 1 -[2-(4-Fluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-y 1)-8-( 3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (233) 1-[2-(4-Chlor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (234) 1 -[2-(4-Brom-fenyl)-ethyl]-3-rnethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (235) 1 -[2-(4-Kyano-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (236) 1 -[2-(4-T rifluormethoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (237) 1 -[2-(4-Methylsulfanyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin • · ·
-296(238) 1 -[2-(4-Methylsulfinyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (239) 1-[2-(4-Methylsulfonyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (240) 1 -[2-(4-T rifluormethyl-fěnyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (241) 1 -[2-(4-Amino-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-mettíyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (242) 1 -(2-{4-[(Methylkarbonyl)-amino]-fenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (243) 1-(2-{4-[(Methylsulfonyl)-amino]-fenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1yl)-xanthin (244) 1 -[2-(3-Nitro-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (245) 1 -{2-[4-(Aminokarbonyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (246) 1-{2-[4-(Methylaminokarbonyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (247) 1-{2-[4-(Dimethylaminokarbonyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (248) 1 -{2-[4-(Aminosulfonyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-metbyl-2-buten-1 -yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (249) 1-{2-[4-(Methylaminosulfonyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (250) 1-{2-[4-(Dimethylaminosulfonyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (251) 1 -(3-Karboxy-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (252) 1 -[3-(Methoxykarbonyl)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
-297(253) 1 -[3-(Ethoxykarbonyl)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (254) 1 -[2-(3,4-Dimethyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (255) 1 -[2-(2-Fluor-5-chlor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (256) 1 -[2-(3,5-Dimethoxy-fenyl)-ethyl]3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (257) 1 -[2-(Naftalen-2-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (258) 1-[2-(Pyridin-3-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (259) 1-[4-Fenyl-butyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (260) 1 -Methyl-3-(3-fenyl-propyl)-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-((3-aminopiperid in-1 -yl)-xanthin (261) . 1-Methyl-3-(3-karboxy-propyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (262) 1-Methyl-3-[3-(methoxykarbonyl)-propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (263) 1 -Methyl-3-[3-(ethoxykarbonyl)-propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (264) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-1-methyl-prop-1-yl)xanthin (265) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-1,1 -dimethyl-prop-1 yl)-xanthin (266) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-1-methyl-but-1-yl)xanthin (267) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[1-(2-amino-ethyl)-cyklopropylj-xanthin ··· ···· · · · ···· · ··· · · ·
-298- ·..· ’·..· ·..··..· (268) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[1-(aminomethyl)-cyklopentylmethyl]-xanthin (269) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[2-(aminomethyl)-cyklopropyl]xanthin /
(270) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[2-)aminomethyl)-cyklopentyl]xanthin (271) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(2-amino-cyklopropylmethyl)xanthin (272) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(piperidin-3-yl)-methyl]xanthin (273) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[2-(pyrrolidin-2-yl)-ethyl]xanthin (274) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-ethyl)-N-ethylamino]-xanthin (275) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-ethyl)-N-isopropyl-amino]-xanthin (276) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-ethyl)-N-cyklopropylamino]-xanthin (277) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-ethyl)-N-cyklopropylmethylamino]-xanthin (278) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-ethyl)-N-fenylamino]-xanthin (279) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-ethyl)-N-benzylamino]-xanthin (280) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-1-methyl-ethyl)-Nmethyl-aminoj-xanthin (281) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-prop-1-yl)-Nmethyl-aminoj-xanthin (282) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-1-methyl-prop-1yl)-N-methyl-amino]-xanthin • e · ·
-299 (283) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[N-(2-amíno-2-methyl-propyl)N-methyl-amino]-xanthin (284) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(1-amino-cyklopropylmethyl)-N-methyl-amino]-xanthin (285) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-cyklopropýl)-Nmethyl-amino]-xanthin (286) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-cyklobutyl)-Nmethyl-amino]-xanthin (287) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-cyklopentyl)-Nmethyl-aminoj-xanthin (288) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buťen-1-yl)-8-[N-(2-amino-cyklohexyl)-Nmethyl-amino]-xanthin (289) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{N-[(pyrrolidin-2-yl)-methyl]-Nmethyl-amihoj-xanthin (290) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(pyrrolidin-3-yl)-N-methylaminoj-xanthin (291) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(piperidin-3-yl)-N-methylamino]-xanthin (292) 1-(2-Fenyloxy-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (293) 1-(2-Fenylsulfanyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (294) 1-(2-Fenylsulfinyl-ethyl)-3-methy!-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (295) 1 -(2-Fenylsulfonyl-ethyi)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (296) 1 -Methyl-3-(2-oxo-2-fenyl-ethyxl)-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (297) 1 -Methyl-3-(2-oxo-propyl)-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin β 9 ·.· • 9 • ·
(298) 1-Methyl-3-fenyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yi)-8-(3-arnino-piperidin-1-yl)xanthin (299) 1-Methyl-3-cyklopropyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1yl)-xanthin (300) 1-[2-(3-Fluor-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (301) 1 -[2-(3-Chlor-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y I)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (302) 1 -[2-(3-Brom-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (303) 1 -[2-(3-Methyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (304) 1-[2-(3-(Trifluorrnethyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (305) 1 -[2-(2-Methyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y I )-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (306) 1 -[2-(3-Methoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (307) 1-[2-(3-Difluormethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (308) 1 -[2-(3-T rifluormethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (309) 1 -[2-(3-Ethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (310) 1-[2-(3-lsopropyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (311) 1 -[2-(3-Cyklopropyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (312) 1-[2-(3-Cyklopentyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin β β ©
- 301 • · (313) (314) (315) (316) (317) (318) (319) (320) (321) (322) (323) (324) (325) (326) (327)
1-[2-(3-Cyklopropylmethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyi-2buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xarithin
1-{2-[3-(2,2,2-Trifluorethoxy)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1 -yl)-8-(3’amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
1-[2-(4-Hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-nnethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1-[2-(3-Nitro-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1-[2-(3-Amiho-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1- {2-[3-(Methylkarbonylamino)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl2- buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1- {2-[3-(Aminokarbonylamino)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl2- buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1-{2-[3-(Methylaminokarbonylamino)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1-{2-3-(Dimethylaminokarbonylamino)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1- {2-[3-(Methylsulfonylamino)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl2- buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1-{2-[3-(Aminosulfonyl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1- {2-[3-(Methylaminosulfonyl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl2- buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1-{2-[3-(Dimethylaminosulfonyl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidiň-1-yl)-xanthin
1-[2-(3-Ethinyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1-[2-(3-Kyano-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
-- ·· ·· ·· ·· ···· · · · ♦··· ·· · e ο·* β β ce c β c
- 302 - ·♦♦·*··* *··* *··* *··* **· (328) 1 -{2-[3-(Aminokarbonyl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (329) 1-{2-[3-(Methylenaminokarbonyl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (330) 1 -{2-[3-(Dimethylaminokarbonyl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (331) 1-{2-[3-(Methylsulfanyl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (332) 1-{2-[3-(Methylsulfinyl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (333) 1-{2-[3-(Methylsulfonyl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (334) 1-[2-(3,5-Dimethyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (335) 1-[2-(3,5-Dimethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (336) 1-[2-(3-Flour-5-methyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (337) 1 -[2-(Pyridin-3-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl )-8-(3amino-piperidin-1-yl)’Xanthin (338) 1-[2-(Furan-2-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (339) 1-[2-(Thiofen-2-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (340) 1-[2-(Thiazol-2-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (341) 1-[2-(Thiazol-5-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (342) 1 -[2-(Thiazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
f.
-303·· (343) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin1-yl)-xanthin (344) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-[(1-cyklopenten-1-yl)-methyl]-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (345) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-[(2-methyl-1-cyklopenten-1-yl)methyl]-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (346) 1-[(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-methyl]-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (347) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminocyklohexyl)-xanthin (348) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2amino-ethyl)-N-methyl-amino]-xanthin (349) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(piperazin1-yí)-xanthin (350) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(homopiperazin-1-yl)-xanthin (351) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(4-aminomethyl-piperidin-1 -yl)-xanthin (352) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminomethyl-piperidin-1-yl)-xanthin (353) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xanthin (354) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino3-methyl-piperidin-1-yl)-xanthin (355) 1 -(2-Fenyl-2-hydroxyimino-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (356) 1 -(2-Fenyl-2-methoxyimino-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (357) 1-(2-Oxo-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
Α· ····
-304• A A · A A • ·· A A ·
9 A '9 A A A (358) 1-(2-Oxo-butyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin1-yl)-xanthin (359) 1 -(3-Methy|-2-oxo-butyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (360) 1 -(2-Cyklopropyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (361) 1-(2-Cyklohexyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (362) 1-(3-Dimethylamino-2,3-dioxo-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (363) 1-[3-(Piperidin-1-yl)-2,3-dioxo-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (364) 1 -(2-Fenyl-2-hydroxy-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (365) 1-(2-Fenyl-2-hydroxy-propyl)-3-methyl-7-(3-me'thyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (366) 1 -(2-Fenyl-2-methoxy-ethyl)-3-methyl-7-(3-meíhyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (367) 1-[(lsochinolin-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (368) 1-[(Chinazolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (369) 1 -[(Pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (370) 1 -[(5-Methyl-isoxazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (371) 1 -[(Oxazol-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (372) 1-[(Thiazol-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperid i n-1 -yl)-xanthin
-30599 «9 99 99 999 9 • 9' 9 9 9 · 9 9 9 • 999 9 9 99 9 9 9
999 99 999 9 9 (373) 1 -[(1 /7-1 ndazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (374) 1-[(Methyl-1/7-indazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (375) 1-[(Benzo[tf]isoxazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (376) 1-[(Benzo[ď|isothiazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (377) 1-[(5-Fluor-benzo[tf|isothiazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (378) 1-[(5-Fluor-benzo[ď]isoxazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (379) 1-[(5-Methyl-benzo[ď|isoxazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (380) 1-[(5-Methyl-benzo[ď]isothiazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-3buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (381) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-iminopiperazin-1-yl)-xanthin (382) 1-(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(6-amino[1,4]diazepan-1-yl)-xanthin (383) 1-(2-Cyklohexyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (384) 1-[2-(2-Difluormethoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (385) 1-[2-(2-Difluormethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1-y|)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (386) 1 -[2-(2-T rifiuormethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin • 9 ·· ·· ·« ·· 9 99· ’· 91 9 9·· 99 * »99 9 9 99 9 9 9 • 9 999 99 999 9 9' “ 306 “ ··«« 9· 99 99 99 99 (387) 1-[2-(lndan-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyi-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (388) 1-[2-(Benzo[1,3]dioxo-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (389) 1 -[2-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yi)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (390) 1 -[2-(Naft-1 -yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (391) 1-[2-(2-lsopropyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (392) 1 -[2-(2-Cyklopropyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyi-7-(3-methyl-2-buten-1 yl)-8-(3-amino-piperÍdin-1-yl)-xanthin (393) 1 -[2-(2-Cyklopentyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (394) 1-[2-(2-Fenyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (395) 1-[2-(2-Cyklopentylmethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (396) 1 -(3-Fenyl-2-oxo-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (397) 1-(3-Fenyl-3-oxo-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (398) 1-Methyl-3-cyklopentyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1yl)-xanthin (399) 1-Methyl-3-cyklohexyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1yl)-xanthin (400) 1 -Methyl-3-(2-cyklopropyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
A (401) 1-Methyl-3-(2-cyklohexyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
-307'·« ·· ·· ft* ···· « '· ·' ftft·· ftft · • ftft· · ft ftft · · · ftft ft' ft e ftft e®ft ft ft • · ft. ft ·· · · · · · »«·· ·· ·· ·· ·· ·· (402) 1 -Methyl-3-(4-fluor-fenyl) -7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (403) 1 -Methyl-3-(4-methyl-fenyl)-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (404) 1 -Methyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (405) 1-Methyl-3-(3-methoxy-fenyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (406) 1-Methyl-3-(3-difluormethoxy-fenyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1 -yl)-xan1ti in (407) 1-Methyl-3-[2-(3-fluor-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (408) 1-Methyl-3-[2-(3-methyl-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1 -yl)-xanth in (409) 1 -Methyl-3-[2-(4-methoxy-1enyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthín (410) 1-Methyl-3-[2-(4-trifluormethoxy-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (411) 1-Methyl-3-[2-(4-trifluormethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten1-yl)-8-(3-amino-piperidin-t-yl)-xanthin (412) 1-Methyl-3-[2-(4-methoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (413) 1-Methyl-3-[2-(4-hydroxy-1enyl)-2-oxo-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (414) 1-Methyl-3-[2-(3-chlor-fenyyl)-2-oxo-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (415) 1 -Methyl-3-[2-(pyridin-3-yl)i-2-oxo-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthm (41$) 1-Methyl-3-[2-(thiofen-2-yi)~2-oxo-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-3amino-piperidin-1-yl)-xanthin » ·<
'9 ·' • ··♦
-308• fc « • ;·· e «
9 4 .*· (417) 1 -Methyl-3-[3-rnethyl-2-oxo-butyl]-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (418) 1-Methyl-3-(2-cyklopentyl-2-oxo-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (419) 1-Methyl-3-(2-fenyloxy-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (420) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(4-fluor-fenyl)-8-(3-amino-piperidin1- yl)-xanthin (421) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-trifluormethyl-fenyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (422) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methoxy-fenyl)-8-(3-aminopiperid in-1 -yl)-xanthin (423) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-difluormethoxy-fenyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (424) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-trifluormethoxy-fenyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthín (425) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(4-amino2- aza-bicyklo[3.2.1]okt-2-yl)-xanthin (426) 1 -[2-(2-Methylamino-fenyl)-2-oxo-ethylÍ-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (427) 1-{2-[2-(N-Kyanomethyl-N-methyl-amino)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amíno-piperidin-1-yl)-xanthin (428) 1-[2-(2-Kyanomethylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyi-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (429) 1-(2-{2-[(Methoxykarbonyl)-methylamino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (430) 1-[2-(2-Methylsulfonylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (431) 1-(2-{3-[(Methoxykarbonyl)-methylamino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin • Φ ΦΦΦΦ « Φ Φ
ΦΦΦ
-309·'· '·♦ ·· ·<
·', # ·:·' » · • ΦΦΦ Φ Φ '99 e e · ;· φ β ·φ
Φ 'Φ Φ Φ 9 Φ • ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ·9 (432) 1 -[2-(3-Methylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (433) 1-{2-[3-(N-Kyanomethyl-N-methyl-amino)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (434) 1 -(2-{3-[(Dimethylamino)-sulfonylamino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (435) 1-(2-{3-[(Morfolin-4-yl)-sulfonylamino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (436) 1-[2-(3-Aminosulfonylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (437) 1-[2-(3-Ethylsulfonylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methy.l-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (438) 1-[2-(3-lsopropylsulfonylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (439) 1-{2-[3-(2-Oxo-imidazolidin-1-yl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (440) 1-{2-[3-(3-Methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (441) 1-{2-[3-(3-Methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (442) 1-{2-[3-(3-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-1-yl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (443) 1-[(2-Oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (444) 1-[(1-Methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (445) 1 -[(2-Oxo-1,2-dihydro-chinazolin-4-yl)-methyÍ]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (446) 1-[(1-Methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinazolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
-310«'· ·< ·« ·· ·♦ ··« « ''· /.9 '♦ · « · · »
9·· φ 9 99 4» 9 9
9 9 ί· 9 9 9 9 *9 9 9 '9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 99 (447) 1-[(2-Kyano-naftalen-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (448) 1-[(6-Kyano-naftalen-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (449) 1 -[(5-Kyano-naftalen-1 -yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (450) 1-[(8-Methyl-isochinolin-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (451) 1-[(5-Kyano-isochinolin-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (452) 1 -[(5-Aminokarbonyl-isochinolin-1 -yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (453) 1-[(5-Aminosulfonyl-isochinolin-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (454) 1 -[(5-Methylsulfonyl-isochinolin-1 -yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (455) 1-[(5-Methy!sulfonylamino-isochinolin-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (456) 1-[(5-Methoxy-isochinolin-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (457) 1-[(6-Methoxy-isochinolin-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (458) 1-[(7-Methylsulfonylamino-isochinolin-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (459) 1-[(7-Kyano-isochinolin-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (460) 1 -[(7-Aminokarbonyl-isochinolin-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (461) 1-[2-(2-Hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
9 9· • 4 ·» '• '4 4 4 4 <4 4' ·4» 4
-31144
I (462) 1 -[2-(2-Kyanomethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-butenI 1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
I (463) 1 -(2-{2-[(Methoxykarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3I methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (464) 1 -[2-(2-Allyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (465) 1 -(2-{3-[(Aminokarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (466) 1-(2-{3-[(Methylaminokarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (467) 1 -(2-{3-[(Dimethylaminokarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (468) 1-[2-(3-{[(Morfolin-4-yl)-karbonyl]-methoxy}-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (469) 1-[2.(3-Karboxymethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (470) 1-[2-(3-Methylsulfanylmethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (471) 1 -[2-(3-Methylsulfinylmethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (472) 1-[2-(3-Methylsulfonylmethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (473) 1-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (474) 1 -[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-1 Z7-benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (475) 1[2-(1-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1/7-benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin ·· a* ·· *· ···· • ·» · w · · « · i • ř«· · « ·· · * · <3 Λ n .*··········
-ΟΊΖ- ···« ·♦ ·· ·« *· ·· (476) 1-[2-(1,3-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1/-/-benzoimidazol-4-yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin (477) 1-[2-(1H-Benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (478) 1 -[2-(2-Methyl-1/-/-benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (479) 1 -[2-(Benzooxazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (480) 1-[2-(2-Methyl-benzooxazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (481) 1 -[2-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-3methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (482) 1-[2-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methy!-7-(3-methyl-2-buten1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (483) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino3- aminokarbonyl-piperidin-1-yl)-xanthin (484) 1-(2-Feny!-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8.(3-amino4- aminokarbonyl-piperidin-1-yl)-xanthin (485) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino3-methylaminokarbonyl-piperidin-1-yl)-xanthin (486) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino3-dimethylaminokarbonyl-piperidin-1-yl)-xanthin (487) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-biiten-1-yl)-8-{3-amino3-[(pyrrolidin-1 -yl)-karbonyl]-p iperidin-1 -yl}-xanth in (488) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-{3-amino3-[(2-kyano-pyrrolidin-1-yl)-karbonyl]-piperidin-1-yl}-xanthin (489) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-amino3-[(thiazolidin-3-yl)-karbonyl]-piperidin-1 -yl}-xanthin « · * 4 · 4 • 4 ·« • 4 4 • 444 ' 4 · · · ·4·4 44
-3134 * >44 (490) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-{3-amino3- [(4-kyano-thiazolidin-3-yl)-karbonyi]-piperidin-1-yl}-xanthin (491) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(5-amino6-oxo-piperidin-3-yl)-xanthin (492) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(5-amino1- methyl-6-oxo-piperidin-3-yl)-xanthin (493) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino4- hydroxy-piperidin-1 -yl)-xanthin (494) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino4- methoxy-piperidin-1-yl)-xanthin (495) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino5- hydroxy-piperidin-1-yl)-xanthin (49.6) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(5-amino2- oxo-piperidin-1-yl)-xanthin (497) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino2-oxo-piperidin-1-yl)-xanthin (498) 1-(1-Methoxykarbonyl-1-fenyl-methyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (499) 1-(1-Karboxy-1-fenyl-methyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (500) 1-(1-Aminokarbony!-1-fenyl-methyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (501) 1-(1-Methoxykarbonyl-2-fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (502) 1 -(1 -Karboxy-2-fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (503) 1-(1-Aminokarbonyi-2-fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-butem-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (504) 1-[(Benzofuran-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
44
-314·· • 4 4 « ··· · · • 44« ·· ·· '4 • 4 4 4 ·· ·« « 4 4 4
4» 44 (505) 1-[(2,3-Dihydro-benzofuran-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-biiten1-y|)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (506) 1-[2-(2-Amino-3-kyano-fenyl)-2-oxo-ethyl]3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (507) 1-[2-(2-Amino-3-fluor-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (508) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-(tetrahydrofuran-3-yl)-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (509) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-(tetrahydrofuran-4-yl)-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (510) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methyl]-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (511) 1-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-[(tetrahydropyran-4-yl)-methyl]-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (512) 1 -Methyl-3-[2-(4-dimethylamino-fenyl)-ethyl]-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (513) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-1-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin (514) 1-(1,4-Dioxo-1,4-dihydro-naftalen-2-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (515) 1-(4-Oxo-4H-chromen-3-yl)’3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (516) 1-(1-Oxo-indan-2-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (517) 1-(1-Methyl-2-fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (518) 1-[2-Oxo-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-ethyl]-3methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin ϊ
« ft (519) 1-[2-Oxo-2-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin (520) 1-[(Cinnolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (521) 1-[(2-Oxo-2H-chromen-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (522) 1 -[(1 -Oxo-1,2-dihydro-isochinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (523) 1-[(2-Methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-isochinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (524) 1 -[(4-Oxo-3,4-dihydro-pftalazin-1 -yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (525) 1 -[(3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-ftalazin-1 -yl)-methyl]-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (526) 1-[([1,5]Naftyridin-4-yl)-methyl]-3-methyi-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (527) 1-[([1,7]Naftyridin-8-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (528) 1-[(Chinolin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (529) 1-[(lsochinolin-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (530) 1 -{2-Oxo-[3-(2-oxo-tetrahydro-pyrimidin-1-yl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (531) 1-{2-Oxo-2-[3-(3-methyl-2-oxo-tetrahydro-pyrimidin-1-y!)-fenyl]-ethyl}-3methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
-316·· «· ·Φ >· ·Φ ····
ΦΦΦ ···· φ · φ φ Φ·· φ φ Φ· · φ · φφ ΦΦΦ φφ ΦΦΦ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ ΦΦΦΦ ·9 ·· ΦΦ Φ·
Přikladli
Dražé s obsahem 75 mg účinné látky
Jedno jádro dražé obsahuje:
Účinnou látku 75,0 mg
Fosforečnan vápenatý 93,0 mg
Kukuřičný škrob 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcelulózu 15,0 mg
Stearan hořečnatý 1,5 mq
230,0 mg
Výroba:
Účinná látka se smíchá s fosforečnanen vápenatým, kukuřičným škrobem, polyvinylpyrrolidonem, hydroxypropylmethylcelulózou a s polovinou uvedeného množství stearanu hořečnatého. Na tabletovacím stroji se vyrobí výlisky o průměru ca. 13 mm, které se protlačí na vhodném zařízení sítem o velikosti ok 1,5 mm a smíchají se zbývajícím množství stearanu hořečnatého. Vzniklý granulát se lisuje na tabletovacím stroji na tablety požadovaného tvaru. Hmotnost jadra: 230 mg
Raznice: 9 mm, vypouklá
Takto vyrobená jádra dražé se potáhnou vrstvou, která se v podstatě skládá z hydroxypropylmethylcelulózy. Povrchově upravená dražé se leští včelím voskem.
Hmotnost dražé: 245 mg • · ··
-317Příklad 12
Tablety s obsahem 100 mg účinné látky
Složení:
Jedna tableta obsahuje:
Účinnou látku 100,0 mg
Mléčný cukr 80,0 mg
Kukuřičný škrob 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Stearan hořečnatý 2,0 mg 220,0 mg
Způsob výroby:
Účinná látka, mléčný cukr a škrob se smíchají a stenomšrně zvlhčí vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Po prosetí vlhké hmoty (velikost ok = 2,0 mm) a sušení v sušárně při teplotě 50 °C se opět prošije (velikost ok = 1,5 mm) a přimíchá mazadlo. Lisovací směs se zpracuje na tablety.
Hmotnost tablet: 220 mg
Průměr: 10 mm, biplan s oboustrannou fasetou a drážkou na jedné straně
Příklad 13
Tablety s obsahem 150 mg účinné látky
Složení:
Jedna tableta obsahuje:
Účinnou látku Mléčný cukr, prášek
150,0 mg 89,0 mg • ·· ·
-318-
Kukuřičný škrob 40,0 mg
Koloidní kyselinu křemičitou 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Stearan hořečnatý 1,0 mg
300,0 mg
Výroba:
Účinná látka smíchaná s mléčným cukrem, kukuřičným škrobem a kyselinou křemičitou se zvlhčí 20% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu a protlačí sítem o velikosti ok 1,5 mm.
Granulát sušený při teplotě 45 °C se ještě jednou protlačí stejným sítem a smíchá s uvedeným množstvím stearanu hořečnatého. Ze směsi se lisují tablety.
Hmotnost tablet: 300 mg
Raznice 10 mm, plochá
Příklad 14
Kapsle z tvrdé želatiny s obsahem 150 mg účinné látky
Jedna kapsle obsahuje:
Účinnou látku 150,0 mg
Kukuřičný škrob, suchý ca. 180,0 mg
Mléčný cukr, prášek ca. 87,0 mg
Stearan hořečnatý 3,0 mg
ca. 420,0 mg
• · e e
-319Výroba:
Účinná látka se smíchá s pomocnou látkou, projde sítem o velikosti ok 0,75 mm a homogenizuje mícháním ve vhodném zařízení. Konečná směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 1.
Náplň kapsle: ca. 320 mg
Obal kapsle: kapsle z tvrdé želatiny velikosti 1
Příklad 15
Čípky s obsahem 150 mg účinné látky
Jeden čípek obsahuje:
Účinnou látku 150,0 mg
Poiyethyíenglykol 1500 550,0 mg
Poiyethyíenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyethylensorbitan-monostearát 840,9 mg
2000,0 mg
Výroba:
Po roztavené čípkové hmoty se účinná látka homogenně rozdělí a tavenina se nalije do předchlazeným forem.
Příklad 16
Suspenze s obsahem 50 mg účinné látky
Suspenze 100 ml obsahuje:
Účinnou látku
Karboxymethylcelulózu- sodnou sůl
1,00 g
0,10 g • · · ·
0,05 g 0,01 g 10,00 g 5,00 g 20,00 g 0,30 g
100 ml
- 320 Methylester kyseliny p-hydroxybenzoové Propylester kyseliny p-hydroxybenzoové Surový cukr
Glycerol
Sorbitový roztok 70%
Chuťovou látku (aroma)
Vodu, dest. ad
Výroba:
Destilovaná voda se zahřeja na teplotu 70 °C. Za míchání se rozpustí methylester a propylester kyseliny p-hydroxybenzoové a glycerol a sodná sůl karboxymethylcelulózy. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a za míchání se přidává účinná látka a homogenně disperguje. Po přidání a rozpuštění cukru, sorbitového roztoku a chuťové látky (aroma) se suspenze za míchání odvzdušní ve vakuu.
Suspenze 5 ml obsahuje 50 mg účinné látky.
Příklad 17
Ampule s obsahem 10 mg účinné látky
Složení:
Účinná látka 10,0 mg
Kyselina chlorovodíková s.q. 0,01n
Voda bidest. ad 2,0 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí v požadovaném množství 0,01 n HCI, izotonicky nastaví kuchyňskou solí, sterilizuje a naplní do ampulí 2 ml.
• 4
-321 Příklad 18
Ampule s obsahem 50 mg účinné látky
Složení:
Účinná látka 50,0 mg
Kyselina chlorovodíková s.q. 0,01 n
Z
Voda bidest. ad 10,0 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí v požadovaném množství 0,01 n HCI, izotonicky nastaví kuchyňskou solí, sterilizuje a naplní do ampulí 10 ml.

Claims (18)

  1. Patentové nároky
    1. Sloučeniny obecného vzorce (I) kde znamená R1 ’ atom vodíku, skupinu Ci-s -alkyl, skupinu C3-8 -alkenyl, skupinu C3.4 -alkenyl, která je substituovaná skupinou C1-2 -alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, C1.3 -alkylamino-karbonyl, di-(Ci_3 alkyl)-amino-karbonyl, pyrrolid in-1 -ylkarbonyl, piperidin-1 -ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu C3-8 -alkinyl, skupinu C1-6 -alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž · » » w • · · · · • · · · · ·
    -323- ·..··..· ’··’
    Ra znamená skupinu C3.7 -cykloalkyl, heteroaryl, kyano, karboxy, C-|.3 -alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, C1-3 -alkylamino-karbonyl, di-(Ci.3 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1ylkarbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl, 4-methylpiperazin-1-yikarbonyl nebo 4-ethylpiperazin-1-ylkarbonyl, skupinu C-i-6 -alkyl substituovanou skupinou fenyl, přičemž fenyiový kruh je substituován skupinami R10 až R14, a
    R10 znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu Cj-4 -alkyl, hydroxy nebo C1-4 -alkyloxy, skupinu nitro, amino, Ci.3 -alkylamino, di-(Ci_3 -alkyl)amino, kyan-Ci_3 -alkylamino, [N-(kyan-Cv3 -alky1)-N-Ci-3 alkylamino], Cv3 -alkyloxy-karbonyl-C-i_3 -alkylamino, pyrrolidin-1 -yl, piperidin-1-yl, morfolin-4-yl, piperazin-1-yl nebo 4-(Ci-3 -alkyl)-piperazin-1 -yl, skupinu Ci-3 -alkyl-karbonylamino, arylkarbonylamino, arylC-|_3 -alkyl-karbonylamino, Ci.3 -alkyloxy-karbonylamino, aminokarbonylamino, Ci.3 -alkylaminokarbonylamino, di(Ci-3 -alkyl)-aminokarbonylamino, pyrrolidin-1 -ylkarbonylamino, piperidin-1-yl-karbonylamino, morfolin-4-ylkarbonylamino, piperazin-1-yl-karbonylamino nebo 4-(Ci.3 alkyl)-piperazin-1-yl-karbonylamino, C1-3 -alkyl-sulfonylamino, bis-(Ci-3 -alkylsulfonyl)-amino, aminosulfonylamino,
    - 324 - ............
    Ci-3 -alkylamino-sulfonylamino, di-(Ci_3 -alkyl)-aminosulfonylamino, pyrrolidin-1-yl-sulfonylamino, piperid in-1 -ylsulfonylamino, morfolin-4-yl-sulfonylamino, piperazin-1-ylsulfonylamino- nebo 4-(Ci-3 -alkyl)-piperazin-1 -yl-sulfonylamino, (C1-3 -alkylaniino)-thiokařbonylamino, (C1-3 -alkyloxykarbonylamino)-karbonylamino, arylsulfonylamino nebo aryl-Ci-3 -alkyl-sulfonylamino, skupinuN-(Ci_3 -alkyl)-Ci_3 -alkyl-karbonylamino, N-(Ci_3 alkyl)-arylkarbonylamino, N-(Ci-3 -alkyl)-aryl-C-|.3 -alkylkarbonylamino, N-(Ci-3 -alkyl)-C-i-3 -alkyloxy-karbonylamino, N-(aminokarbonyl)-Ci_3 -alkylamino, N-(Ci.3 -alkylaminokarbonyl)-Ci.3 -alkylamino, N-[di-(Cv3 -alkyl)-aminokarbonyl]-C-|.3 -alkylamino, N-(C-i_3 -alkyl)-Ci_3 -alkylsulfonylamino, N-(Ci-3 -alkyl)-aryl-sulfonylamino nebo N-(Ci.3 -alkyl)-aryl-Ci-3 -alkyl-sulfonylamino, skupinu 2-oxo-imidazoIidin-1-yl, 2,4-dioxo-imidazolidin-1-yl, 2,5-dioxo-imidazoiidin-1-yl nebo 2-oxo-hexahydropyrimidin1 -yl, kde může být atom dusíku v poloze 3 substituován skupinou methyl nebo ethyl, skupinu kyan, karboxy, C1.3 -alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, C1-3 -alkylaminokarbonyl, di-(Cv3 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1 -yl-karbonyl, piperidin-1 -yl-karbonyl, morfolin-4-yl-karbonyl, piperazin-1-yl-karbonyl nebo 4-(Ci_3 -alkyl)-piperazín-1-yL-karbonyl, skupinu C1.3 -alkyl-karbonyl nebo arylkarbonyl, ·· ··· • · ·
    -325skupinu karboxy-C^ -alkyl, C1-3 -alkyloxy-karbonyl-Ci.3 alkyl, kyan-C-|.3 -alkyl, aminokarbonyl-Ci.3 -alkyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl-Cv3 -alkyl, di-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonylC1.3 -alkyl, pyrrolidin-1 -yl-karbonyl-Ci.3 -alkyl, piperidin-1 -ylkarbonyl-Ci-3 -alkyl, morfolin-4-yl-karbonyl-C1.3 -alkyl, piperazin-1-yl-karbonyl-Ci-3 -alkyl nebo (C1.3 -alkyl)piperazin-1 -yl-karbonyl-Ci-3 -alkyl, karboxy-C^ -alkyloxy, C1.3 -alkyloxy-karbonyl-Cý-3 -alkyloxy, kyan-Ci-3 -alkyloxy, aminokarbonyl-C-1-3 -alkyloxy, C1.3 alkyl-aminokarbonyl-Cf.3 -alkyloxy, di-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonyl-Ci-3 -alkyloxy, pyrrolid in-1 -yl-karbonyl-Ci .3 -alkyloxy, piperidin-1-yl-karbonyl-Ci-3 -alkyloxy, morfolin-4-ylkarbonyl-Ci-3 -alkyl-oxy, piperazin-1-yl-karbonyl-Ci-3 -alkyloxy nebo 4-(Ci-3 -alkyl)-piperazin-1-yl-karbonyl-Ci-3 -alkyloxy, skupinu hydroxy-C^a -alkyl, C1.3 -alkyloxy-Ci.3 -alkyl, amino-C^ -alkyl, Cv3 -alkylamino-Ci.3 -alkyl, di-(Ci_3 alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, pyrrolid in-1 -yl-CV3 -alkyl, piperidin1 -yl-C-j-3 -alkyl, morfolin-4-yl-Ci-3 -alkyl, piperazin-l-yl-Ci-3 alkyl, 4-(Ci.3 -alkyl)-piperazin-1 -yl-Ci.3 -alkyl, skupinu hydroxy-Ci.3 -alkyloxy, Ci_3 -alkyloxy-Ci-3 -alkyloxy C-j-3 -alkylsulfanyl-Cf.3 -alkyloxy, C1-3 -alkylsulfinyl-Ci-3 alkyloxy, C1.3 -alkylsulfonyl-C-1-3 -alkyloxy, amino-C-1-3 -alkyloxy, C1.3 -alkylamino-Cf.3 -qlkyloxy, di-(Ci_3 -alkyl)-aminoC1.3 -alkyloxy, pyrrolidin-1 -yl-C-1-3 -alkyloxy, piperidin-1 -ylC1-3 -alkyloxy, morfolin-4-yl-C1_3 -alkyloxy, piperszin-1-ylC1.3 -alkyloxy, 4-(Ci_3 -alkylj-piperazin-l-yl-Cvs -alkyloxy, • · skupinu merkapto, C1.3 -alkylsulfanýl, -alkylsulfinyl, C1-3 -alkylsulfonyl, Ch.3 -alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, trifluormethylsulfanyl, trifluormethylsulfinyl nebo trifluormethylsulfonyl, skupinu sulfo, aminosulfonyl, C1.3 -alkyl-aminosulfonyl, di(C1-3-alkyl)-aminosulfonyl, pyrrolidin-1 -yl-sulfonyl, piperidin-1-yl-sulfonyl, morfolin-4-yl-sulfonyl, piperazin-1-ylsulfonyl nebo 4-(Ci-3 -alkyl)-piperazin-1 -yl-sulfonyl, skupinu methyl nebo methoxy substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, skupinu ethyl nebo ethoxy substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, skupinu C2-4 -alkenyl nebo C2-4 -alkinyl, skupinu C3-4 -alkenyloxy nebo C3.4 -alkinyloxy, skupinu C3.6 -cykloalkyl nebo C3.6 -cykloalkyloxy, skupinu C3.6 -cykloalkyl-Ci_3 -alkyl nebo C3.6 -cykloalkylC1.3 -alkyloxy nebo skupinu aryl, aryloxy, aryl-Ci.3 -alkyl nebo aryl-Ci-3 -alkyloxy, ’ -tr .2:. 2τ2';ϋ·ί·
    9 9 • ·
    -327• 99« • 9 β 9 «
    9999 99
    R11 a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C1-3 alkyl, trifluormethyl, hydroxy nebo Ci_3 -alkyloxy nebo skupinu kyan nebo
    R11 společně s R12, pokud jsou vázané na sousedních atomech uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, difluormethylendioxy nebo skupinu C3.5 -alkylen s přímý řetězcem a
    R13 a R14, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu trifluormethyl, C1-3 -alkyl nebo C1-3 -alkyloxy, skupinu fenyl-C-i-4 -alkyl, kde je část alkyl substituovaná skupinou kyan, karboxy, C1-3 -alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, C1-3 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci.3 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1 -ylkarbonyl, piperidin-1-yl-karbonyl, morfolin-4-yl-karbonyl a část enyl je substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl substituovanou skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedem výše, skupinu fenyl-C2-3 -alkenyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R1í až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, ftft ··♦· skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, a
    A znamená skupinu karbonyl, kyaniminomethylen, hydroxyiminomethylen nebo Ci„3 -alkyloxyiminomethylen, m je číslo 0, 1 nebo 2 a n je číslo 1, 2 nebo 3, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, a část methyl je substituovaná skupinou C-|.3 -alkyl, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, man jsou definované způsobem uvedeným výše, a
    B znamená skupinu methylen, která je substituovaná skupinou hydroxy, Ci_3 -alkyloxy, amino, Ci-3 -alkylamino, di-(Ci_3 -alkyl)-amino, merkapto, Cv3 -alkylsulfanyl, Ci.3 alkylsulfinyl nebo Cv3 -alkylsulfonyl a je případně navíc substituovaná skupinou methyl nebo ethyl, skupinu nafty 1-Ci_3 -alkyl, kde je část naftyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu naftyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je část naftyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, • Φ · • ΦΦΦ • · • Φ
    ΦΦΦΦ ·Ο
    Φ ·
    Φ
    -329Φ · · ♦ «Φ ·· φφ ΦΦΦ • ·
    Φ Φ ·
    Φ ·
    Φ Φ Φ
    ΦΦ ··
    ΦΦ ·· skupinu naftyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část naftyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu [1,4]naftochino-2-yl, chromen-4-on-3-yl, 1-oxoindan-2-yl, 1,3-dioxo-indan-2-yl nebo 2,3-dihydro-3-oxo-benzofuran-2-yl, skupinu heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C1-6 -alkyl-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedený výše, skupinu C3.7 -cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, man jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3-7 -cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu R21-A-(CH2)n, kde R21 znamená skupinu C-1.3 -alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_3 -alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-1-yl-karbonyl, piperidin-1-yi-karbonyl nebo morfolin-4-yl-karbonyl, piperazin-1-yl-karbonyl, 4-methylpiperazin-1-yl-karbonyl nebo 4-ethylpiperazin-1-yl-karbonyl a A a n jsou definované způsobem uvedeným výše,
    - 330skupinu fenyl-(CH2)m-D-Ci_3 -alkyl, kde je část fenyl subsituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 a m jsou definované způsobem uvedeným výše a D znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu imino, C1-3 -alkylimino, sulfínyl nebo sulfonyl, skupinu naftyl-(CH2)m-D-Ci-3 -alkyl, kde je část naftyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, Dam jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C2-6 -alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
    Rb je izolována alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 1 xanthinové kostry a Rb znamená skupinu hydroxy, C-i_3 -alkyloxy, merkapto, (^„3 -alkylsulfanyl, C1-3 alkylsulfonyl, C1.3 -alkylsulfonyl, amino, C-i-3 -alkylamino, di(0^3 -alkyl)-amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morfolin-4yl, piperazin-1-yl nebo 4-(0^3 -alkyl)-piperazin-1 -yl, skupinu C3-6 -cykloalkyl, nebo skupinu amino nebo arylkarbonylamino,
    R2 atom vodíku skupinu C1-8 -alkyl, skupinu C2_6 -alkenyl • ···
    -331 skupinu C3-6 -alkinyl, skupinu Ci.6 -alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž Ra je definovaná způsobem uvedeným výše, skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranyl-Ci-3 -alkyl nebo tetrahydropyranylCf.3 -alkyl, skupinu C1-6 -alkyl substituovanou skupinou fenyl, přičemž fenylový kruh je substituován skupinami R10 až R14 a R10 až R14 jsou definované způsobem uvedený výše, skupinu fenyl substituovanou skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-C2-3 -alkenyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše,
    -332skupinu heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C1.6 -alkyl-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3-7 -cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3.7 -cykloalkyl-(CH2)ni-B-(CH2)n, přičemž B, man jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu R21-A-(CH2)n, kde jsou R21, A a n definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-D-C1.3 -alkyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, m a D jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C2-6 -alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
    Rb · je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 3 xanthinové kostry a je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo
    -333skupinu C3-6 -cykloalkyl,
    R3 skupinu Cm-alkyl, skupinu C1.4 -alkyl substituovanou skupinou Rc, přičemž
    Rc znamená skupinu C3-7 -cykloalkyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Cm -alkyl, skupinu C5.7-cykloalkenyl případná substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, skupinu aryl nebo skupinu furanyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl nebo pyrazinyl, přičemž výše uvedené heterocyklické zbytky mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C-m -alkyl nebo atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo skupinou trifluormethyl, kyan nebo Cm -alkyloxy, skupinu C3-8 -alkenyl, skupinu C3-6 -alkenyl substituovanou atomem fluor, chloru nebo bromu nebo skupinou trifluomethyl, skupinu C3-8 -alkinyl, • · ··
    -334skupinu aryl nebo skupinu aryl-C2-4 -alkenyl a
    R4 znamená skupinu azetidin-1 -yl nebo pyrrolidin-1 -yl, která je substituovaná v poloze 3 skupinou ReNRd a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci„3 -alkyl, přičemž
    Re znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_3 -alkyl a
    Rd znamená atom vodíku, skupinu Cf.3 -alkyl, skupinu Rf-Ci-3 alkyl nebo skupinu Rg-C2-3 -alkyl, přičemž
    Rf znamená skupinu karboxy, -alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci.3 alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1-yl-karbonyl, 2-kyanpyrrolidin-1 -yl-karbonyl, 2-karboxypyrrolidin-1 -ylkarbonyl, 2-methyokarbonylpyrrolidin-1-yl-karbonyl, 2ethoxykarbonylpyrrolidin-1-yl-karbonyl, 2-aminokarbonylpyrrolidin-1 -yl-karbonyl, 4-kyanthiazolidin-3yl-karbonyl, 4-karboxythiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-methoxykarbonylthiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-ethoxykarbonylthiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-aminokarbonylthiazolidin-3-yl-karbonyl, piperidin-1-yl-karbonyl, morfolin-4-yl-karbonyl, piperazin-1-yl-karbonyl, 4-methyl-piperazin-1-«yk-karbonyl nebo 4-ethylpiperazin-1-yl-karbonyl a
    -335- ·.······ ’
    Rg je oddělená alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku skupiny ReNRda znamená skupinu hydroxy, methoxy nebo ethoxy, skupinu piperidin-1 -yl nebo hexahydroazepin-1-yl, která je substituovaná v poloze 3 nebo v poloze 4 skupinou ReNRd a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C-i-3 -alkyl, přičemž Re a Rd jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu 3-amino-piperidin-1-yi, kde je část piperidin-1 -yl navíc subsituovaná skupinou aminokarbonyl, C4.2 -alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci_2 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1 -yl-karbonyl, (2-kyanpyrrolidin-1 -yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyanthiazolidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin-4ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1 -yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je skupina methylen v poloze 2 nebo v poloze 6 nahrazena skupinou karbonyl, skupinu piperidin-1 -yl substituovanou v poloze 3 skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-ÍC^ alkyJ)-amino nebo skupinu hexahydroazepin-1-yl, kde jsou dva atoma vodíku na uhlíkové kostře skupiny piperidin-1 -yl nebo hexahydroazepin-1-yl nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž tento můstek obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, pokud se tyto dva atomy vodíku nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy
    -336uhlíku, pokud se tyto atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se tyto atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny jedním atomem, nebo obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, pokud se tyto dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny dvěma atomy, skupinu azetidin-1 -yl, pyrrolidin-1 -yl, piperidin-1 -yl nebo hexahydroazepin-1-yl, která je substituovaná skupinou amino-C^s alkyl, C1.3 -alkylamino-Ci.3 -alkyl nebo skupinou di-(C-t_3 -alkyl)amino-Ci-3 -alkyl, skupinu piperazin-1-yl nebo skupinu [1,4]diazepan-1 -yl případně substituovanou na uhlíkové kostře jednou nebo dvěma skupinami C1-3 -alkyl, skupinu 3-imino-piperazin-1-yl, 3-imino-[1,4]diazepan-1-yl nebo 5imino-[1,4]diazepan-1-yl případně substituovanou na uhlíkové kostře jednou nebo dvěma skupinami C1-3 -alkyl, skupinu [1,4jdiazepan-1-yl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C1-3 -alkyl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu C3.7 -cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, skupinu C3.7 -cykloalkyl, která je substituovaná skupinou aminoC1-3 -alkyl, C1-3 -alkylan-iino-C^ -alkyl nebo skupinou di-(Cv3 alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, • · ·
    - 337 • · ·· ·· ···· • · · · · · • ·· · · · • · · · · · · skupinu C3.7 -cykloalkyl-Ci-2 -alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 alkyl)-amino, skupinu C3-7 -cykloalkyl-Ci-2 -alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci-3 -alkyl, C-|.3 -alkylamino-Ci-3 alkyl nebo skupinou di-(Ci_3 -alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, skupinu C3.7 -cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci_3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)amino, přičemž oba atomy dusíku na části cykloalkyl jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu N-(3.7 -cyklalkylj-N-íC-i-3 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo ' di-(Ci.3 -alkyl)-amino, přičemž oba atomy dusíku na části cyklo\ alkyl jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu.C3-7 -cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci-3 -alkyl, C1.3 -alkylamino-Ci.3 -alkyl nebo skupinou di-(Ci_3 -alkyf)-amino-Ci.3 -alkyl, skupinu N-(C3-7-cykloalkyl)-N-(Ci-3-alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C^ -alkyl, C1-3 -alkylamino-Ci-3 -alkyl nebo skupinou di-(Ci_3 -alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, skupinu C3.7 -cykloalkyl-C-1.2 -alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C1-3 -alkylamino-nebo di-(Ci,3 alkyl)-amino, f,
    -338- skupinu N-(C3-7 -cykloalkyl-Ci-2 -alkyl)-N-(Ci.2 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C1-3 -alkylamino nebo di-(Ci-3 -alkyl)-amino, skupinu C3.7 -cykloalkyl-C-1-2 -alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci-3 -alkyl, C^ -alkylamino-Ct-3 -alkyl nebo skupinou di-(C1.3 -alkyl)-amino-Ci.3 -alkyl, skupinu N-(C3-7 -cykloalkyl-Ci-2 -alkyl)-N-(C1_2 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C-1.3 -alkyl, C1.3 alkylamino-C-i-3 -alkyl nebo skupinou di-(Ci_3 -alkylj-amino-Cvs alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená
    R15 skupinu Ci_6 -alkyl, skupinu C3-6 -cykloalkyl, C3-6 -cykloalkylC1-3 -alkyl, aryl nebo aryl-Ci-3 -alkyl a
    R16 skupinu R17-C2.3 -alkyl, přičemž část C2-3 -alkyl má přímý řetězec a může být substituovaná jednou až čtyřmi skupinami C1-3 alkyl, které mohou být stejné nebo rozdílné, nebo může být substituovaná skupinou aminokarbonyl,
    C1.2 -alkyl-aminokarbonyl, di-(C1_2 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1-yl-karbonyl, (2-kyan-pyrrolidin-1-yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyan-thiazolidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl-nebo morfolin-4-ylkarbonyl a
    -339- ·..··..· ·.··
    R17 skupinu amino, (^.3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, přičemž, pokud R3 znamená skupinu methyl, R17 nemůže znamenat skupinou di-(C-i-3 -alkyl)-amino, skupinu amino substituovanou zbytkem R20, kde
    R20 znamená skupinu azetidin-3-yl, azetidin-2-ylmethyl, azetidin-3-ylmethyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperidin2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl nebo piperidin-4-ylmethyl, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R20, kde
    R15 a R20 jsou definované způsobem uvedeným výše, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C1-3 -alkyl, skupinu R19-C3-4 -alkyl, kde část C3-4 -alkyl má přímý řetězec a může být substituovaná zbytkem R15 a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, přičemž R15 je definovaná způsobem uvedeným výše a R19 znamená skupinu amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(C-i-3 -alkyl)-amino, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-1methyl-pipeiridn-5-yl, skupinu pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, hexahydroazepin-3-yl nebo hexahydroazepin-4-yl, která je v poloze 1 • · ·
    -340- • · · • · substituovaná skupinou amino, C/.3 -alkylamino nebo skupinou di(C1.3 -alkyl)-amino, nebo skupinu azetidin-2-yl-C-|.2 -alkyl, azetidin-3-yl-Ci-2 -alkyl, pyrrolidin-2-yl-C-i_2 -alkyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl-C-i_2 -alkyl, piperidin-2-yl-Ci-2 -alkyl, piperidin-3-yl, piperidin-3-yl-Ci.2 -alkyl, piperidin-4-yl nebo piperidin-4-yl-C-i_2 -alkyl, přičemž výše uvedené skupiny mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami Ci_3 -alkyl, přičemž se při definici výše uvedených zbytků uvedenými arylovými skupinami rozumí skupiny fenyl nebo naftyl, které mohou být nazávisle na sobě mono- nebo disubstituované skupinou Rh, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, a Rh znamená atom fluor, chloru, bromu nebo jodu, skupinu trifluormethyl, kyan, nitro, amino, aminokarbonyl, aminosulfonyl, methylsulfonyl, acetylamino, methylsulfonylamino, C1.3 -alkyl, cyklopropyl, ethenyl, ethinyl, hydroxy, C/-3 alkyioxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, přičemž se při definici výše uvedených zbytků uvedenými heteroarylovými skupinami rozumí skupiny pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, benzothifenyl, chinolinyl nebo isochinolinyl, nebo skupiny pyrrolyl, furanyl, thienyl nebo pyridyl, kde jsou jedna nebo dvě skupiny methin nahrazeny atomy dusíku, nebo skupiny indolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, chinolinyl nebo isochinolinyl, kde jsou jedna nebo dvě skupiny methin nahrazeny atomy dusíku,
    -- ' ·« »- ···«»« • · · «··· « · · • ♦«· «»··♦· ε nebo skupiny 1,2-dihydro-2-oxo-pyridinyl, 1,4-dihydro-4-oxo-pyridinyl, 2,3-dihydro-3-oxo-pyridazinyl, 1,2,3,6-tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl,
    1.2- dihydro-2-oxo-pyrimidinyl, 3,4-dihydro-4-oxo-pyrimidinyl, 1,2,3,4tetrahydo-2,4-dioxo-pyromidinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-pyrazinyl, 1,2,3,4tetrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyl, 2,3-dihydro-2-oxo-indolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazolyl, 2,3-dihydro-2-oxobenzoxazolyl, 1,2-dihydro-2-oxo-chinolinyl, 1,4-dihydro-4-oxo-chinolinyl,
    1.2- dihydro-1-oxo-isochinolinyl, 1,4-dihydro-4-oxo-cinnolinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-chinazolinyl, 1,4-dihydro-4-oxo-chinazolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolinyl, 1,2-dihydro-2-oxochinoxalinyi, 1,2,3,4tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalinyl, 1,2-dihydro-1-oxo-ftalazinyl, 1,2,3,4tetrahydro-1,4-dioxoftalazinyl, chromanyl, kumarinyl, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinyl nebo 3,4-dihydro-3-oxo-2/7-benzo[1,4]oxazinyl, přičemž výše uvedené heteroarylové skupiny mohou být substituované skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl, alkenyl a alkinyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, a deriváty N-oxidované nebo methylované nebo ethylované na atomu dusíku kruhu v poloze 9 xanthinové kostry, a deriváty, kde jsou skupiny 2-oxo, 6-oxo nebo 2-oxo a 6-oxo xanthinové kostry nahrazeny skupinami thioxo, s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, kde znamená
    - 342 ·· 99 ·· ·♦ ···· β e ě - . 9 «« 9 *> « « • ··· · · ·· 9 9 9 • φ 9 9 9 · · 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9999 99 99 99 9 · ··
    R1 atom vodíku, skupinu methyl, propyl, 2.hydroxypropyl, aminokarbonylmethyl nebo benzyl,
    R2 skupinu methyl,
    R3 skupinu Cve-alkyl, skupinu benzyl případně substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, skupinu 1-fenylethyl nebo 2-fenylethyl, skupinu 2-propen-1-yl, 2-buten-1-yl, 3-chlor-2-buten-1-yl nebo 2-nethyl-2-propen-1-yl a
    R4 skupinu piperazin-1 -yl, a s podmínkou, že jsou vyloučeniny sloučeniny, kde znamená
    R1 atom vodíku nebo skupinu methyl,
    R2 atom vodíku nebo skupinu methyl,
    R3 skupinu methyl a
    R4 skupinu 3-aminopropyl, 3-[di-(Ci.3 -alkyl)-amino]-propyl, 1-fenyl-3[di-(Ci-3 -alkyl)-amino]-propyl, 1-fenyl-3-methyl-3-(dimethylamino)propyl, 1-(4-chlorfenyl)-3-(dimethylamino)-propyl, 1-fenyl-2methyl-3-(dimethylamino)-propyl, 1-(3-methoxyfenyl)-3-(dimethylamino)-propyl nebo 4-aminobutyl, a s podmínkou, že je vyloučena sloučenina
    343• ···
    1,3,7-trimethyi-8-(1-aminocyklohexyl)-xanthin, jejich tautomery, enantiomery, distereomery, jejich směsi a jejich soli.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde znamená
    R1 atom vodíku, skupinu C1-6 -alkyl, skupinu C3-6 -alkenyl, skupinu C3.4 -alkenyl, která je substituovaná skupinou Cm -alkyloxy-karbonyl, skupinu C3-6 -alkinyl, skupinu C3-6 -cykloalkyl-Ci-3 -alkyl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy nebo methoxy, skupinu fenyl-Ci-4 -alkyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž
    R1° znamená atom vodíku, atom fluor, chloru nebo bromu,
    -3449 99 skupinu C1.4 -alkyl-, trifluormethyl, hydroxymethyl, C3-6 cykloalkyl, ethinyl nebo fenyl, skupinu hydroxy, C1-4 -alkyloxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen1-yloxy, 2-propin-1-yloxy, kyan-C^ -alkyloxy, C1-2 -alkylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxy-Ci„3 -alkloxy, C1.3 alkyloxy-karbonyl-Ci-3 -alkyloxy, aminokarbonyl-Ci.3 -alkyloxy, Ci-2 -aIkyl-aminokarbonyl-Ci.3 -alkyloxy, di-(Ci_2 -alkyl) aminokarbonyl-C-1-3 -alkyloxy, pyrrolidin-1-yl-karbonyl-Ci-3 alkyloxy, piperidin-1-ylkarbonyl-Cf.3 -alkyloxy, morfolin-4-ylkarbonyl-Ci-3 -alkyloxy, methylsulfanylmethoxy, methylsulfinylmethoxy, methylsuifonylmethoxy, C3-6 -cykloalkyloxy nebo C3.6 -cykloálky1-Ci.2 -alkyloxy, skupinu karboxy, C1.3 -alkyloxykarbonyl, karboxy-Ci-3 -alkyl C1.3 -alkyloxy-karbonyl-Ci-3 -alkyl, aminokarbonyl, Ci.2 alkylaminokarbonyl, di-(Ci-2 -alkyl)-aminokarbonyl, morfolin· 4-ylkarbonyl nebo kyano, skupinu nitro, amino, Ci.2 -alkylamino, di-(Ci.2-alkyl)-amino kyan-Ci-2 -alkylamino, [N-(kyan-Ci_2 -alkyl)-N-C-i.2 -alkylamino], Ci-2 -alkyloxy-karbonyl-C-1-2 -alkylamino, C-[.2 -alkylkarbonylamino, Ci-2 -alkyloxy-karbonylamino, C^ -alkylsulfonylamino, bis-(Ci.2 -alkylsulfonyl)-amino, aminosulfonylamino, Ci.2 -alkylamino-sulfonylamino, di-(Ci_2 alkyl)-amino-sulfonylamino, morfolin-4-yl-sulfonylamino, (Ci.2 -alkylamino)-thiokarbonylamino, (Ci.2 -alkyloxykarbonylamino)-karbonylamino, aminokarbonylamino, Ct-2 alkylaminokarbonylamino, di-(C-i_2 -alkyl)-aminokarbonylamino nebo morfolin-4-yIkarbonylamino, • ·
    -345skupinu 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 3-methyl-2-oxo-imidazolidin-1 -yl, 2,4-dioxo-imidazolicin-1-yl, 3-methyl-2,4-dioxoimidazolixin-1 -yl, 2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl, 3-methyl-2,5dioxo-imidazolidin-1-yl, 2-oxo-hexahydro-pyrimidin-1-yl nebo 3-methyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl, nebo skupinu Ci-2 -alkylsulfanyl, -alkylsulfinyl, Cf-2 -alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Cv2 -alkylaminosulfonyl nebo di(Ci.2 -alkyl)-aminósulfonyl, a
    R11 a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu methyl, kyan, trifluormethyl nebo methoxy, nebo
    R11 společně s R12, pokud jsou vázané na sousední atomy uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, difluormethylendioxy, 1,3-propylen nebo 1,4-butylen, skupinu fenyl-C^ -alkyl, kde je část alkyl substituovaná skupinou karboxy, Ci.2 -alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, C-|.2 -alkylaminokarbonyl nebo di-(C-i_2 -alkyl)-aminokarbonyl, skupinu fenyl-C2-3 -alkenyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, chlori nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy,
    -346-.
    skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je část fenyi substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, a
    A znamená skupinu karbonyl, hydroxyiminomethylen nebo Ci-2 -alkyliminomethylen, m je číslo 0 nebo 1 a n je číslo 1 nebo 2, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše a část methyl je substituovaná skupinou methyl nebo ethyl, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde jsou dva sousední atomy vodíku fenylové části nahrazeny můstky -O-CO-NH-, -NH-CO-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O- nebo -O-CH2-CO-NH-, přičemž výše uvedené můstky mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12, man jsou definované způsobem uvedeným výše, a
    B znamená skupinu methylen, která je substituovaná skupinou hydroxy nebo Ci.2 -alkyloxy, a která je případně navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu naftylmethyl nebo naftylethyl, přičemž část naftyl je substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu [1,4]naftochinon-2-yl, chromen-4-on-3-yl nebo 1-oxoindan-2-yl, skupinu heteroaryl-C-i.3 -alkyl, přičemž se pojmem hetreroaryl rozumí skupina pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, 2,3-dihydro-2-oxo1 W-benzimidazolyl, indazolyl, benzfuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzoxazolyl, 2,3-dihydro-2-oxo-benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothiofenyl, benzothíazolyl, benzoisothiazolyl, chinolinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-chinolinyl, isochinolinyl, 1,2-dihydro1-oxo-isochinolinyl, cinnolinyl, chinazolinyl, 1,2-dihydro-2-oxochinazolinyl, 1,2-dihydro-1-oxo-ftalazin-4-yl, kumarinyl nebo 3,4dihydro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinyl, přičemž výše uvedené heteroarylová skupiny na atomech uhlíku mohou být substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, kyan, aminokarbonyl, aminosulfonyl, methylsulfonyl, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy a skupiny imino výše uvedených heteroarylových skupin mohou být substituované skupinou methyl nebo ethyl, skupinu furanyl-A-CH2, thienyl-A-CH2, thiazolyl-A-CH2 nebo pyridyl-A-CH2, přičemž A je definované způsobem uvedeným výše,
    - 348 • ·· • · « • · <
    ·· ·· skupinu furanyl-B-CH2, thienyl-B-CH2, thiazolyl-B-CH2 nebo pyridyl-B-CH2, přičemž B je definované způsobem uvedeným výše, skupinu C1.4 -alkyl-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3-6 -cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3-6 -cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedený výše, skupinu R21-A-(CH2)n, kde R21 znamná skupinu Ci.2 -alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-2 -alkylaminokarbonyl, di-(C1.2 -alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-1-yl-karbonyl, piperidin-1-yl-karbonyl nebo morfolin-4-yl-karbonyl, a A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-D-Cva -alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy a D znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu sulfinyl nebo sulfonyl, skupinu C1.4 -alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž
    Ra znamená skupinu kyano, karboxy, C1.3 -alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, C^.2 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_2 -alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-1-yl-karbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl,
    -349·· skupinu C2-4 -alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
    Rb znamená skupinu hydroxy, C1.3 -alkyloxy, amino, C1-3 -alkylamino, di-(C1.3 -alkyl)-amino, pyrrolidin-1 -yl, piperidin-1 -yl, morfolin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methyl-piperazin-1-yl nebo 4ethyl-piperazin-1-yl a je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 1 xanthinové kostry, nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
    R2 atom vodíku skupinu C1-6 -alkyl, skupinu C2-4 -alkenyl, skupinu C3-4 -alkinyl, skupinu C3.6 -cyklolalkyl, skupinu C3-6 -cykloalkyl-C-1-3 -alkyl, skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl nebo tetrahydropyranylmethyl, • · · 4
    350 skupinu fenyl, která je případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl-C-1-4 -alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, dimethylamino, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl-C2-3 -alkenyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy, skupinu fenyíkarbonyl-Ci-2 -alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu heteroaryl-C-i-3 -alkyl, přičemž je pojem heteroaryl definován způsobem uvedeným výše, skupinu furanylkarbonylméthyl, thienylkarbonylmethyl, thiazolylkarbonylmethyl nebo pyridylkarbonylmethyl, skupinu Ci_4 -alkyl-karbonyl-Cf.2 -alkyl, skupinu C3.6 -cykloalkyl-karbonyl-Ci.2 -alkyl,
    - 351 skupinu fenyl-D-Ci.3 -alkyl, kde je část feny! případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy a D je definované způsobem uvedeným výše, skupinu C-i-4 -alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž Ra je definovaná způsobem uvedeným výše nebo skupinu C2-4 -alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž Rb je definovaná způsobem uvedeným výše a je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 3 xanthinové kostry,
    R3 skupinu C2-6 -alkyl, skupinu C3.7 -alkenyl, skupinu C3.5 -alkenyl, která je substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou trifluormethyl, skupinu C3.6 -alkinyl, skupinu C1-3 -alkyl substituovanou skupinou Rc, přičemž
    Rc znamená skupinu C3-6 -cykloalkyl substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl,
    - 352«· . '· '··· skupinu C5-6 -cykioalkenyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu fenyl případně substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou methyl, trifluormethyl, kyan, nitro, amino, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl, která je substituovaná dvěma atomy fluoru, skupinu naftyl nebo skupinu furanyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl nebo pyridyl případně substituovanou skupinou methyl nebo trifluormethyl, skupinu fenyl případně substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, kyan, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl, která je substituovaná dvěma skupinami methyl, skupinu naftyl nebo skupinu fenyl-C2-3 -alkenyl a
    R4 skupinu pyrrolidin-1 -yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, methylamino nebo dimethylamino,
    -353·· skupinu azetidin-1-yl, která je substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu pyrrolidin-1 -yl, která je substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu piperidin-1 -yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou amino, methylamino, dimethylamino nebo [(2-kyan-pyrrólidin-1-yl)-karbonylmethyl]-amino, přičemž část piperid in-1 -yl může být navíc substituovaná skupinou methyl nebo ethyl, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1-yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, Ci.2 -alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci_2 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1-yl-karbonyl, (2-kyanpyrrolidin-1 -yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyanthiazolidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-1 -ylkarbonyl nebo morfolin-4ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-1 -yl, kde je část piperidin-1 -yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je skupina methylen v poloze 2 nebo v poloze 6 nahrazena skupinou karbonyl, skupinu 3-amino-piperÍdin-1-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2CH2-, e e
    -354skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 6 nahrazen můstkem -CH2CH2-, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je atom vodíku v poloze 4 společně s atomem vodíku v poloze 6 nahrazen můstkem -CH2CH2skupinu piperidin-1 -yl, která je substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu piperidin-3-yl nebo piperidin-4-yl, skupinu piperidin-3-yl nebo piperidin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino, skupinu hexahydroazepin-1-yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou amino, skupinu piperazin-1-yl nebo [1,4]diazepan-1-yl případně substituovanou na uhlíkové kostře jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu 3-imino-piperazin-1-yl, 3-imino[1,4]diazepan-1-yl nebo 5-imino[1,4]diazepan-1-yl, skupinou [1,4]diazepan-1-yl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, v#
    -355skupinu C3-6 -cykloalkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, methylamino nebo dimethylamino, přičemž oba atomy dusíku na cykloalkylové části jsou od sebe izolovány alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu N-(C3-6 -cykloalkyb-N^C^ -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, methylamino nebo dimethylamino, přičemž oba atomy dusíku na cykloalkylové části jsou od sebe izolovány alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu C3.6 -cykloalkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou aminomethyl nebo aminoethyl, skupinu N-(G3-6 -cykloalkyl)-N-(C1.2 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou aminomethyl nebo aminoethyl, skupinu C3.6 -cykloalkyl-C-i_2 -alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, aminomethyl nebo aminoethyl, skupinu N-(C3_6 -cykloalkyl-Ci.2 -alkyl)-N-(Ci.2 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, aminomethyl nebo aminoethyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde
    Ř15 znamená skupinu C1-4 -alkyl a
    R16 znamená skupinu 2-aminoethyl, 2-(methylamino)-ethyl nebo 2-(dimethylamino)-ethyl, přičemž část ethyl může být
    -3569*9*9 nahrazena jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl nebo skupinou aminokarbonyl, Ci-2 -alkyl-aminokarbonyl, di-(C-t_2 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1 -ylkarbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu amino, kde je atom dusíku substituován skupinou pyrrolid in-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-2-yl-methyl, piperidin-3-ylmethyl nebo piperidin-4-ylmethyl, skupinu Ci_2 -alkylamino, kde je atom dusíku substituován skupinou pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3ylmethyl nebo piperidin-4-ylmethyl, skupinu 3-amino-propyl, 3-methylamino-propyl nebo 3-dimethylamino-propyl, kde může být část propyl substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu 4-amino-butyl, 4-methylamino-butyl nebo 4-dimethylamino-butyl, kde může být část butyl substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu Ci_2 -alkyl, která je substituovaná skupinou 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl nebo 4-piperidinyl, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-1metyl-piperidin-5-yl,
    9 »
    -357- :. :
    ···· ·· ·· ·· ··' ·· skupinu C3-6 -cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, aminomethyl nebo aminoethyl nebo skupinu C3.6 -acykloalkyl-Ci-2 -alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, aminomethyl nebo aminoethyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl, alkenyl a alkinyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, kde znamená
    R1 atom vodíku, skupinu methyl, propyl, 2-hydroxypropyl, aminokarbonylmethyl nebo benzyl,
    R2 skupinu methyl,
    R3 skupinu C1.5 -alkyl, skupinu benzyl případně substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, skupinu 1 -fenylethyl nebo 2-fenylethyl, skupinu 2-propen-1-yl, 2-buten-1-yl, 3-chlor-2-buten-1-yl nebo 2-methyl-2-propen-1-yl a
    R4 skupinu piperazin-1 -yl, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi a jejich soli.
  3. 3. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde znamená
    -358
  4. 4 4 4 4 4 4 4 4 · • 444 · 4 44 4 4 4
    44 444 44 4 4 4 · 4
    4 44 4444 4 444
    44444 44 44 4« 44
    R1 atom vodíku, skupinu C1.4 -alkyl, skupinu C3.5 -alkenyl, skupinu 2-propen-1-yl, která je substituovaná skupinou methoxykarbonyl, skupinu C3-5 -alkinyl, skupinu fenyl, skupinu fenyl-Ci.4 -alkyl, kde může být část fenyl substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, jedním nebo dvěma atomy chloru, atomem bromu, jednou až třemi skupinami methyl, skupinou butyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, nitro, amino, karboxy nebo ethoxykarbonyl, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy nebo hydroxyimino, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde může být část fenyl substituovaná atomem fluoru nebo skupinou methyl, aminokarbonyl, aminosulfonyl, kyan, hydroxy, methoxy, fenoxy, benzyloxy, 2propen-1-yloxy, 2-propin-1-yloxy, kyanmethoxy, (methoxykarbonyl)-methoxy, (aminokarbonyl)-methoxy, (methylaminokarbonyl)-methoxy, (dimethylaminokarbonyl)-methoxy, methylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, nitro, amino, (methoxykarbonyl)·.» ftftftft ·· ft* ftft ·» • » « « · t · ·· · • ·*· · · ·· · · * — 359 — · ·· ···· ···* ·«·«*· · · *· ·» ··' methylamino, acetylamino, methoxykarbonylamino, methylsulfonylamino, bis-(methylsulfonyl)-amino, aminokarbonylamino, dimethylaminokarbonylamino, (methylamino)-thiokarbonylamino, (ethoxykarbonylamino)-karbonylamino nebo kyanmethylamino, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná dvěma skupinami methoxy nebo atomem bromu a skupinou dimethylamino, skupinu 2-(fenylkarbonyl)-ethyl, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu 2-(fenoxy)-ethyl, skupinu fenylsulfanylmethyl nebo fenylsulfinylmethyl, skupinu naftylmethyl nebo naftylethyl, skupinu isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, pyridylmethyl, benzo[djisoxazolylmethyl, benzo[d]isothiazolylmethyl, (1 H-indazol-3-yl)methyl, chinolinylmethyl nebo isochinoiinylmethyl, přičemž hetero cyklická část může být sustituovaná skupinou methyl, skupinu isochinoiinylmethyl, kde je část isochinolinyl substituovaná skupinou nitro nebo amino, skupinu (1,2-dihydro-2-oxo-chinolin-4-yl)-methyl,
    -360
    44 44 44 ·· *4 4444 * 4 • 4 4 4 4 *4 · • 444 • • • 4 4 4 4 • • 4 • 4 • • · • · 4 4 • • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4444 4« • 4 44 44 44
    skupinu chromen-4-on-3-yl, skupinu pyrrolylethyl, triazolylethyl, thienylethyl, thiazolylethyl nebo pyridylethyl, přičemž heterocyklická část může být substituovaná skupinou methyl, skupinu thienylkarbonylmethyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyan, karboxy, aminokarbonyl nebo methoxykarbonyl, skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl nebo skupinu propyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou hydroxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl, skupinu 2-oxopropyl nebo skupinu amino nebo benzoyiamino,
    R2 atom vodíku, skupinu C1-6 -alkyl ·· ·· ·· ·· ·· ···· ··· · · » · ·· « ···· · · · · · · · ·· · · · ·· · · · · • · · ···· ···( *··· ·· ·· ·· ··
    -361 skupinu ethenyl, skupinu 2-propen-1-yl nebo 2-propin-1 -yl, skupinu fenyl, skupinu fenyl-Ci.4 -alkyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, skupinou methyl nebo methoxy, skupinu fenylkarbonylmethyl, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyan, karboxy nebo methoxykarbonyl nebo skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou kyan, hydroxy, methoxy nebo dimethylamino,
    R3 skupinu C4.6 -alkenyl, skupinu 1-cyklopenten-1-ylmethyl nebo 1-cyklohexen-1-ylmethyl, skupinu 2-propin-1 -yl, 2-butin-1 -yl nebo 2-pentin-1 -yl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru nebo skupinou kyan, methyl nebo trifluormethyl,
    -362- skupinu fenyl, která je substituovaná dvěma skupinami methyl, skupinu naftyl, skupinu benzyl, kde může být část fenyl substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, atomem jodu nebo skupinou kyan, nitro nebo amino, skupinu naftylmethyl/ skupinu 2-fenylethenyl, skupinu furanylmethyl nebo thienylmethyl nebo skupinu cyklopropylmethyl a
    R4 skupinu pyrrolidin-1 -yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu azetidin-1 -yl, která je substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu pyrrolidin-1-yl, která je substituovaná skupinou aminomethyl, x • ·
    - 363 -..............
    skupinu piperidin-1-yi, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou amino, methylamino, dimethylamino nebo [(2-kyan-pyrrolidin-1-yl)-karbonylmethyl]-amino, přičemž část piperidin-1 -yl může být navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperid in-1-yl navíc substituovaná skupinou pyrrolidin-1 -yl-karbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1-yl v poloze 4 navíc substituovaná skupinou hydroxy, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2CH2-, skupinu piperidin-1 -yl, která je substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu piperidin-3-yl nebo piperidin-4-yl, skupinu 1-amino-piperidin-3-yl nebo 1-amino-piperidin-4-yl, skupinu hexahydroazepin-1-yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou amino, skupinu piperazin-1-yl nebo [1,4jdiazepan-1-yl w» • ·
    -364-..............
    skupinu [1,4]diazepan-1-yl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu 3-aminopropyl, skupinu cyklohexyl, která je substituovaná skupinou amino, skupinu 2-amirio-cyklopropylamino, skupinu 2-amino-cyklobutylamino, skupinu 2-amino-cyklopentylamino nebo 3-amino-cyklopentylamino, skupinu 2-amino-cyklohexylamino, 2-(methylamino)-cyklohexylamino nebo 3-amino-cyklohexylamino, skupinu N-(2-aminocyklohexyl)-methylamino, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená
    R15 skupinu methyl nebo ethyl a
    R16 skupinu 2-aminoethyl-2-(methylamino)-ethyl nebo
    2-(dimethylamino)-ethyl, přičemž část ethyl může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo pyrrolidin-1-ylkarbonyl,
    - 365 - nebo skupinu amino nebo methylamino, kde je atom dusíku substituován skupinou pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl nebo piperidin-2-ylmethyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny
    3-methyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin,
    3-methyl-7-(2-methyl-2-propen-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin,
    3-methyl-7-benzyl-8-(piperazin-1-yl)-xanthin,
    1,7-dibenzyl-3-methyl-8-(piperazin-1-yl)-xanthin a
    1,3-dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin, jejich tautomery, enantiomery, distereomery, jejich směsi a jejich soli.
    4. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, kde R4 znamená případně substituovanou skupinu piperazin-1-yl nebo [1,4]diazepan-1-yl, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi a jejich soli.
  5. 5. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 2, s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, kde R4 znamená případně substituovanou skupinu piperazin-1-yl nebo [1,4]diazepan-1-yl, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi a jejich soli.
  6. 6. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 3, s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, kde R4 znamená případně substituovanou skupinu piperazin-1-yl nebo [1,4]diazepan-1-yl, jejich tautomery, enantiomery, distereomery, jejich směsi a jejich soli.
  7. 7. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde znamená
    R1 atom vodíku, skupinu Cm -alkyl, skupinu C3-6 -alkenyl, skupinu C3.4 -alkenyl, která je substituovaná skupinou C1-2 -alkyloxy-karbonyl, skupinu C3-6 -alkinyl, skupinu C3-6 -cykloalkyl-Ci-3 -alkyl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy nebo methoxy, skupinu fenyl-Ci.4 -alkyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž • · ··· ·
    - 367.R10 znamená atom vodíku, atom fíuoru, chloru nebo bromu, skupinu Ci-4 -alkyl, trifluormethyl, hydroxymethyl, C3.6 cykloalkyl, ethinyl nebo fenyl, skupinu hydroxy, C1.4 -alkyioxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen1-yloxy, 2-propin-1-yloxy, kyan-C^ -alkyioxy, -alkylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxy-Ci-3 -alkyioxy, Cv3 -alkyloxy-karbonyl-C-1.3 -alkyioxy, aminokarbonyl-Ci.3 -alkyloxy, Ci-2 -alkyl-aminokarbonyl-Cvs -alkyioxy, di-(Ci_2 -alkylaminokarbonyl-Cf.3 -alkyioxy, di-(Ci_2 -alkyl)-aminokarbonylCi-3 -alkyioxy, pyrrolidin-1 -yl-karbonyl-Ci.3 -alkyioxy, piperidin-1 -ylkarbonyl-C1 -3 -alkyioxy, morfolin-4-ylkarbonylC-i-3 -alkyioxy, methylsulfanylmethoxy, methylsulfinylmethoxy, methylsulfonylmethoxy, C3.6 -cyklolalkyloxy nebo C3-6 -cykloalkyl-C-i.2 -alkyioxy, skupinu karboxy, C1-3 -alkyloxykarbonyl, karboxy-Ci.3 -alkyl, Cf.3 -alkyloxykarbonyl-C-i.3 -alkyl, aminokarbonyl, C1-2 alkylaminokarbonyl, di-(Ci-2 -alkyl)-aminokarbonyl, morfolin4-ylkarbonyl nebo kyano, skupinu nitro, amino, C1-2 -alkylamino, di-(Ci_2 -alkyl)amino, kyan-C^ -alkylamino, [N-(kyan-C-i_2 -alkyl)-N-Ci_2 alkyl)-N-Ci-2 -alkyl-amino], C1-2 -alkyloxy-karbonyl-Ci-2 alkylamino, C1-2 -alkyl-karbdnylamino, C1-2 -alkyloxykarbonylamino, C-1.3 -alkylsulfonylamino, bis-(Ci_2 -alkylsulfonyl)-amino, aminosulfonylamino, C1-2 -alkylaminosulfonylamino, dí-(Ci_2 -alkyl)-amino-sulfonylamino, morfolin-4-yl-sulfonylamino, (C^ -alkylamino)-thiokarbonyl-368amino, Ci-2 -alkyloxy-karbonylamino)-karbonylamino, aminokarbonylamino, Ci.2 -alkyl-aminokarbonylamino, di-(Ci-2 -alkyl)-aminokarbonylamino nebo morfolin-4-ylkarbonylamino, skupinu 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 3-methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2,4-dioxo-imidazolidin-1-yl, 3-methyl-2^4-dioxoimidazolidin-1 -yl, 2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl, 3-methyl-2,5dioxo-imidazolidin-1-yl, 2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl nebo 3-methyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-1 -yl nebo skupinu C1-2 -alkylsulfanyl, C1-2 -alkylsulfinyl, Cm -alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C-|.2 -alkylaminosulfonyl nebo di(C1.2 -alkyl)-aminosulfonyl, a
    R11 a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu methyl, kyan, trifluormethyl nebo methoxy, nebo
    R11 společně s R12, pokud jsou vázané na sousedních atomech uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, difluormethylendioxy, 1,3-propylen nebo 1,4-butylen, skupinu fenyl-Ci_3 -alkyl, kde je část alkyl substituovaná skupinou karboxy, Ci.2 -alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Cm -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci_2 -alkylfamipokarbonyl, skupinu fenyl-C2-3 -alkenyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy,
    369- skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, a
    A znamená skupinu karbonyl, hydroxyiminomethylen nebo
    Cv2 -alkyloxyiminomethylen, m je číslo 0 nebo 1 a n je číslo 1 nebo 2, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, a část methyl je substituovaná skupinou methyl nebo ethyl, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde jsou dva sousední atomy vodíku fenylové části nahrazeny můstky -O-CO-NH-, -NH-CO-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O- nebo -O-CH2-CO-NH-, přičemž výše uvedené můstky mohou být substituované jednou nebo dvěma kupinami methyl, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12, man jsou definované způsobem uvedeným výše, a
    B znamená skupinu methylen, která je substituovaná skupinou hydroxy nebo C-i^-alkyloxy, a která je případně navíc substituovaná skupinou methyl,
    -370·· ···· • fcfc fc • skupinu naftylmethyl nebo naftylethyl, přičemž část naftyl je substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu [1,4]naftochinon-2-yl, chromen-4-on-3-yl nebo 1-oxoindan-2-yl, skupinu heteroaryl-C^ -alkyl, přičemž se pod pojmem heteroaryl rozumí skupiny pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, 2,3-dihydro-2-oxo1/7-benzimidazolyl, indazolyl, benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzoxazolyl, dihydro-2-oxo-benzoxazolyl, benzoisoxazol, benzothiofenyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, chinolinyl, 1,2dihydro-2-oxo-chinolinyl, isochinolinyl, 1,2-dihydro-1-oxo-isochinolinyl, cinnolinyl, chinazolinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-chinazolinyl,
    1,2-dihydro-1-oxo-ftalazin-4-yl, kumarinyl nebo nebo 3,4-dihydro3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinyl, přičemž výše uvedené heteroarylové skupiny na atomech uhlíku mohou být substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, kyan, aminokarbonyl, aminosulfonyl, methylsulfonyl, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, methoxy, difluormethoxy nebo trifluomethoxy a skupiny imino výše uvedených heteroarylových skupin mohou být substituované skupinou methyl nebo ethyl, skupinu furanyl-A-CH2, thienyl-A-CH2, thiazolyl-A-CH2 nebo pyridyl-A-CH2, přičemž A je definovaná způsobem uvedeným výše,
    -371 skupinu furanyl-B-CH2, thienyl-B-CH2, thiazolyl-B-CH2 nebo pyridyl-B-CH2, přičemž B je definovaná způsobem uvedeným výše, skupinu C1-4 -alkyl-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3.6 -cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3.6 -cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, man jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu R21-A-(CH2)n, kde R21 znamená skupinu C-|.2 -alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_2 -alkyiaminokarbonyl, di-(C-i_2 -alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-1-yl-karbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl a A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-D-(Cv3 -alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy a D znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu sulfinyl nebo sulfonyl, skupinu C-1.4 -alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž
    Ra znamená skupinu kyano, karboxy, -alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, Ci_2 -alkyiaminokarbonyl, di-(C1.2 -alkyl)-372• · ·· • · ·' • ·· · · ·· · ·· ·· ·· ·· aminokarbonyl, pyrrolidin-1-yl-karbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu C2-4 -alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
    Rb znamená skupinu hydroxy, C1.3 -alkyloxy, amino, C1-3 -alkyl amino, di-(Ci_3 -alkyl)-amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morfolin-4-yl, piperazin-1 -yl, 4-methyl-piperazin-1-yl nebo 4 ethyl-piperazin-1-yl a je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 1 xantinové kostry, nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
    R2 atom vodíku, skupinu Ci-6 -alkyl, skupinu C2-4 -alkenyl, skupinu C3.4 -alkinyl;
    skupinu C3.6 -cykloalkyl, skupinu C3-6 -cykloalkyl-Ci-3 -alkyl;
    skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl nebo tetrahydropyranylmethyl,
    3734 444
    4 4 4 44 skupinu fenyl, která je případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl-Cf.4 -alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, dimethylamino, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl-C2-3 -alkenyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy, skupinu fenylkarbonyl-Ci-2 -alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu heteroaryl-C^ -alkyl, přičemž je pojem heteroaryl definován způsobem uvedeným výše, skupinu furanylkarbonylmethyl, thienylkarbonylmethyl, thiazolylkarbonylmethyl nebo pyridylkarbonylmethyl, skupinu C1-4 -alkyl-karbonyl-Ci-2 -alkyl, skupinu C3-6 -cykloalkyl-karbonyl-C-1-2 -alkyl, «4
    -3744 44« • 4
    4444 *« • 4 4 4
    4 4 44 • 4 4 4
    4 4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 • 4 · 4 • 4 4 4
    44 44 skupinu fenyl-D-Cg-3 -alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy a D je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo skupinu C1-4 -alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž Ra je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo skupinu C2-4 -alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž Rb je definovaná způsobem uvedeným výše a je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 3 xanthinové kostry,
    R3 skupinu C1.3-alkyl substituovanou skupinou Rc, přičemž
    Rc znamená skupinu C3.7 -cykloalkyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -akyl, skupinu C5.7 -cykioalkenyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C/.3 -alkyl nebo skupinu aryl nebo skupinu furanyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl nebo pyrazinyl, přičemž výše uvedené heterocyklické zbytky mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C1-3 -alkyl nebo atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo skupinou trifluormethyl, kyan nebo C1.3 -alkyloxy, · · · 37.5 - ···· ··
    44 44 t · · • ··· • · · skupinu C3.8 -alkenyl, skupinu C3-6 -alkenyl substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou trifluormethyl, skupinu C3.8 -alkinyl, skupinu aryl nebo skupinu aryl-C2-4 -alkenyl a
    R4 skupinu az'etidin-1-yl nebo pyrrolidin-1-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou ReNRd a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, přičemž
    Re znamená atom vodíku nebo skupinu C1.3 -alkyl a
    Rd znamená atom vodíku nebo skupinu C1.3 -alkyl, skupinu piperidin-1-yi nebo hexahydroazepin-1-yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou ReNRd, a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, přičemž Re a Rd jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1-yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, Ci_2 -alkyl-aminokarbonyl,
    -376• · · di-(Cv2 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1-yl-karbonyl, (2-kyanpyrrolidin-1-yl)-karbonyl, thiázolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyan-thiazolidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1-yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je skupina methylen v poloze 2 nebo v poloze 6 nahrazena skupinou karbonyl, skupinu piperidin-1 -yl nebo hexahydroazepin-1-yl substituovanou v poloze 3 skupinou amino, Cr.3 -alkylamino nebo dí-(Ci_3 -aJkyl)amino, kde jsou dva atomy vodíku na uhlíkové kostře skupiny piperidin-1-yl nebo hexahydroazepin-1-yl nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž tento můstek obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí ,na atomech uhlíku, které jsou odděleny jedním atomem, nebo obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny dvěma atomy, skupinu azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl nebo hexa-. hydroazepin-1-yl, která je substituovaná skupinou amino-Ci.3 alkyl, C1-3 -alkylamino-Ci.3 -alkyl nebo skupinou di-(Ci_3 -alkyl)amino-Ci.3 -alkyl,
    -377• · · • · skupinu 3-imino-piperazin-1-yl, 3-imino{1,4]diazepan-1-yl nebo 5-imino[1,4]diazepan-1-yl případně substituovanou na uhlíkové kostře jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, skupinu [1,4]diazepan-1-yl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Cv3 -alkyl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu C3.7 -cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(C 1.3 -alkyl)-amino, skupinu C3.7 -cyklalkyl, která je substituovaná skupinou aminoC1-3 -alkylamino-Ci„3 -alkyl nebo skupinou di-(Ci_3 -alkyl)-aminoCf.3 -alkyl, skupinu C3-7 -cykloalkyl-Ci-2 -alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci.3 -alkyl)amino, skupinu C3-7 -cykloalkyl-Ci-2 -alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci_3 -alkyl, C1-3 -akylamino-C-1-3 -alkyl nebo di-(Ci-3 -alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, skupinu C3-7 -cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C-1.3 -alkylamino nebo di-(C-i_3 -alkyl)amino, přičemž oba atomy dusíku na cykloalkylové části jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu N-(C3-7 -cykloalkyl)-N-(Ci.3 -akyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Cv3 -alkylamino nebo
    Á-378• · · • · di-(Cv3 -alkyl)-amino, přičemž oba atomy dusíku na cykloalkylové části jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu C3-7 -cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Cf.3 -alkyl, C-1.3 -alkylamino-Ci-3 -alkyl nebo skupinou di-(Cr_3 -alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, skupinu N-(C3-7 -cykloalkyl)-N-(C1.3 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci-3 -alkyl, C1-3 -alkylamino-Ci.3 -alkyl nebo skupinou di-(Ci.3 -alkylj-amino-Cvs -alkyl, skupinu C3.7 -cykloalkyl-Cf.2 -alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, (^.3 -alkylamino nebo di-(C-i.3 aikyl)-amino, skupinu N-(C3-7 -cykloalkyl-Cf.2 -alkyl)-N-(C 1_2 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci.3 -alkyl)-amino, skupinu C3.7 -cykloalkyl-Ch.2 -alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci.3 -alkyl, C1.3 -alkylamino-C-1-3 alkyl nebo di-(Ci.3 -alkyl)-amino-Ci.3 -alkyl, skupinu N-(C3-7 -cykloalkyl-Ci.2 -alkyl)-N-(Ci.2 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Cv3 -alkyl, C1.3 alkylamino-Ci-3 -alkyl nebo skupinou di-(Ci-3 -alkyl)-amino-C-|.3 alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená • ·
    379
    R15 skupinu Cm -alkyl a
    R16 skupinu R17-C2-3 -alkyl, přičemž část C2-3 -alkyl má přímý řetězec a může být substituovaná jednou až čtyřmi skupinami Cm -alkyl, které mohou být stejné nebo rozdílné, nebo může být substituovaná skupinou aminokarbonyl,
    Cm -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_2 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1 -yl-karbonyl, (2-kyan-pyrrolidin-1 -yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyan-thiazolidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin-4-yíkarbonyl, a
    R17 skupinu amino, Cm -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, skupinu amino substituovanou zbytkem R20, kde
    R20 znamená skupinu azetidin-3-yl, azetidin-2-ylmethyl, azetidin-3-ylmethyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-methyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperidin2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl nebo piepridin-4-ylmethyl, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami Cm -alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R20, kde
    R15 a R20 jsou definované způsobem uvedeným výše, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami Cm -alkyl, <*·.
    ····
    -380- skupinu R19-C3-4 -alkyl, kde část C3-4 -alkyl má přímý řetězec a může být substituovaná zbytkem R15 a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, přičemž R15 je definovaná způsobem uvedeným výše a R19 znamená skupinu amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-1metyl-piperidin-5-yl, skupinu pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, hexahydroazepin-3-yl nebo hexahydroazepin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di^C^ -alkyl)amino, nebo skupinu azetidin-2-yl-Ci_2 -alkyl, azetidin-3-yl-C-i-2 -alkyl, pyrrolidin-2-yl-Ci-2 -alkyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-S-yl-C^ -alkyl, piperidin-2-yl-Ci-2 -alkyl, piperidin-3-yl, piperidin-3-yl-Ci-2 -alkyl, piperidn-4-yl nebo piperidin-4-yl-Ci_2 -alkyl, přičemž výše uvedené skupiny mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C1-3-alkyl, přičemž se při definici výše uvedených zbytků uvedenými arylovými skupinami rozumí skupina fenyl nebo naftyl, které mohou být nezávisle na sobě mono- nebo disubstituované skupinou Rh, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a Rh znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu trifluormethyl, kyan, nitro, amino, C1-3 -alkyl, cyklopropyl, ethenyl, ethinyl, hydroxy, C1.3 -alkyloxy, difluormethoxy nebo trifluomethoxy a přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec,
    - 381* ···· jejich tautomery, enantiomery, diastereomery,· jejich směsi a jejich soli.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde znamená
    R1 atom vodíku, skupinu C1-4 -alkyl, skupinu C3-5 -alkenyl, skupinu 2-propen-1-yl, která je substituovaná skupinou methoxykarbonyl, skupinu C3.5 -alkinyl, skupinu fenyl-C-i-4 -alkyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž
    R10 znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu methyl, ethyl, trifluormethyl nebo ethinyl, skupinu hydroxy, methoxy, ethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen1-yloxy, 2-propin-1-yloxy, kyan-Ci.2 -alkyloxy, C1.2 -alkylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxy-C^ -alkyloxy, Ci-2 -382 alkyloxy-karbonyl-C^ -alkyloxy, aminokarbonyl-Ci-2 -alkyloxy, Cv2 -alkyl-aminokarbonyl-C^ -alkyloxy, di-(Ci-2 -alkyl)aminokarbonyl-C-i-2 -alkyloxy, pyrrolidin-l-ylkarbonyl-C-1-2 alkyloxy, piperidin-1-ylkarbonyl-Ci.2 -alkyloxy, morfolin-4yl-C-1-2 -alkyloxy, skupina karboxy, -alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, Ci-2 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_2 -alkyl)-aminokarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl nebo kyano, skupina nitro, amino, C1-2 -alkylamino, di-(Ci-2 -alkyl)amino, kyan-Ci_2 -alkylamino, [N-(kyan-Ci.2 -alkyl)-Nmethylamino], C1-2 -alkyloxy-karbonyl-C-1.2 -alkylamino,
    C1.2 -alkyl-karbonylamino, C1.2 -alkyloxy-karbonylamino,
    Ci_2 -alkylsulfonylamino, bis-(Ci_2 -alkylsulfonyl)-amino, aminosulfonylamino, Ci.2 -alkylamino-sulfonylamino, di-(Ci_2 -alkyl)-amino-sulfonylamino, morfolin-4-yl-sulfonylamino, (C1-2 -alkylamino)-thiokarbonylamino, (C1-2 -alkyloxykarbonylamino)-karbonylamino, aminokarbonylamino, C1-2 alkylaminokarbonylamino, di-(Ci_2 -alkyl)-aminokarbonylamino nebo morfolin-4-yl-karbonylamino, skupinu 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 3-methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2,4-dioxo-imidazolidin-1-yl, 3-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-1 -yl, 2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl, 3-methyl-2,5dioxo-imidazolidin-1-yl, 2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl nebo 3-methyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl, nebo skupinu C1-2 -alkylsulfanyl, C1-2 -alkylsulfinyl, C-1.2 -alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci.2 -alkylaminosulfonyl nebo di(Cv2 -alkyl)-aminosulfonyl, a
    t.·
    -383-
    R11 a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu methyl, kyan nebo methoxy, nebo
    R11 společně s R12, pokud jsou vázané na sousedních atomech uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, skupinu fenylmethyl, kde je část methyl substituovaná skupinou karboxy, methoxykarbonyl nebo aminokarbonyl, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl substituovaná skupinou karboxy, methoxykarbonyl nebo aminokarbonyl, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy, hydroxyimino nebo methoxyimino, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy a skupinou methyl, skupinu fenylkarbonylmethyi, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu 1-(fenylkarbonyl)-ethyl nebo 2-(fenylkarbonyl)-ethyl, skupinu 2-fenylethenyl
    - 384
    I·* ·· skupinu fenylsulfanylmethyl nebo fenylsulfinylmethyl, skupinu 2-(fenyloxy)-ethyl, skupinu naftylmethyl nebo naftylethyl, přičemž část naftyl může být substituovaná skupinou methyl, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, kyan, aminokarbonyl nebo aminosulfonyl, skupinu [1,4]naftochinon-2-yl, chromen-4-on-3-yl nebo 1-oxoindan-2-yl, skupinu oxazolylmethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, pyridylmethyl, benzofuranylmethyl, 2,3-dihydrobenzofuranylmethyl, benzo[d]isoxazolmethyl, benzo[d]isothiazolmethyl, (1 H-indazol-3yl)-methyl, chinolinylmethyl, (1,2-dihydro-2-oxo-chinolin-4-yl)methyl, isochinolinylmethyl, (1,2-dihydro-1-oxó-isochinolin-4-yl)methyl, cinnolinylmethyl, chinazolinylmethyl, (1,2-dihydro-2-oxochinazolin-4-yl)-methyl, (1,2-dihydro-1 -oxo-ftalazin-4-yl)-methyl nebo kumarinylmethyl, přičemž heterocyklická část může být substituovaná skupinou methyl, skupinu chinolinylmethyl nebo isochinolinylmethyl, přičemž je heterocyklická část substituovaná skupinou kyan, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, aminokarbonyl nebo aminosulfonyl, skupinu pyrrolylethyl, triazolylethyl, thienylethyl, thiazolylethyl nebo pyridylethyl, přičemž heterocyklická část může být substituovaná skupinou methyl,
    -385 skupinu furanylkarbonylmethyl, thienylkarbonylmethyl, thiazolylkarbonylmethyl nebo pyridylkarbonylmethyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyan, karboxy, aminokarbonyl nebo methoxykarbonyl, skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu propyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou hydroxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl, skupinu 2-oxopropyl nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
    R2 atom vodíku, skupinu C1-6 -alkyl, skupinu ethenyl, skupinu 2-propen-1-yl nebo 2-propin-1 -yl, skupinu C3-6 -cykloalkyl,
    -386«· ··· ···« skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl tetrahydropyranylmethyl, skupinu fenyl, skupinu fenyl-Cj.4 -alkyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru nebo chloru, skupinou methyl, dimethylamino, hydroxy methoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenylkarbonylmethyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru nebo chloru, skupinou hydroxy, methoxy nebo trifluormethoxy, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu 2-(fenyloxy)-ethyl, skupinu pyridylmethyl nebo pyridylethyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou C3-6 -cykloalkyl, kyan, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu ethyl, která je v poloze 2-substituovaná skupinou C3-6 cykloalkyl, kyan, karboxy, methoxykarbonyl, hydroxy, methoxy nebo dimethylamino, nebo rii' .t*.· ·· ftft* skupinu propyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou C3-6 cykloalkyl, kyan, karboxy, methoxykarbonyl, hydroxy, methoxy nebo dimethylamino,
    R3 skupinu C4-6 -alkenyl, skupinu 1-cyklopenten-1-ylmethyl nebo 1-cyklohexen-1-ylmethyl, skupinu 1-cyklopenten-1-ylmethyl, kde je část 1-cyklopenten-1-yl substituovaná skupinou methyl, skupinu 2-propin-1 -yl, 2-butin-1-yl nebo 2-pentin-1 -yl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru nebo skupinou kyan, methyl, methoxy nebo trifluormethyl, skupinu fenyl, která je substituovaná dvěma skupinami methyl, skupinu benzyl, kde může být část fenyl substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, atomem chloru, bromu nebo jodu nebo skupinou methyl, methoxy, kyan, nitro nebo amino, skupinu furanylmethyl nebo thienylmethyl, skupinu cyklopropylmethyl nebo skupinu cyklopropylmethyl, kde je část cyklopropyl substituovaná skupinou methyl, •ft ··* » ·
    -388• · ft* • · J » ft·· • · « · • · · •ft·· ft* • · « ft ft· ·· ·>
    R4 skupinu piperidin-1-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž část piperidin-1-yl může být navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu 2-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1 -yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, pyrrolidin-1-yl-karbonyl, (2-kyanpyrrolidin-1 -yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyanthiazolidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-1 -ylkarbonyl nebo morfolin-4ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1-yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2CH2-, skupinu hexahydroazepin-1-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-1methyl-piperidin-5-yl, skupinu [1,4]diazepan-1-yl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino,
    -389- skupinu cyklohexyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 2-amino-cyklohexylamino nebo skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená
    R15 skupinu methyl nebo ethyl a
    R16 skupinu 2-aminoethyl, přičemž část ethyl může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methyiaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo pyrrolidin-1-ylkarbonyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, uvedené skupinou alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomery, enantiomery, diasteromery, jejich směsi a jejich soli.
  9. 9. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde znamená
    R1 atom vodíku, skupinu Ci-4 -alkyl, skupinu C3.5 -alkenyl,
    -390 skupinu 2-propen-1-yl, která je substituovaná skupinou methoxykarbonyl, skupinu C3.5 -alkinyl, skupinu fenyl-Ci_4 -alkyl, kde může být část fenyl substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, jedním nebo dvěma atomy chloru, atomem bromu, jednou až třemi skupinami methyl, skupinou trifluormethyl, hydroxy, methoxy, nitro, amino, karboxy nebo ethoxykarbonyl, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy nebo hydroxyimino, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde může být část fenyl substituovaná atomem fluoru nebo skupinou methyl, aminokarbonyl, aminosulfonyl, kyan, hydroxy, methoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen-1-yloxy, 2-propin-1-yloxy, kyanmethoxy, (methoxykarbonyl)-methoxy, (aminokarbonyl)-methoxy, (methylaminokarbonyl)-methoxy, (dimethylaminokarbonyl)methoxy, methylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, nitro, amino, (methoxykarbonyl)methylamino, acetylamino, methoxykarbonylamino, methylsulfonylamino, bis-(methylsulfonyl)-amino, aminokarbonylamino, dimethylaminokarbonyiamino, (methylamino)thiokarbonylamino, (ethoxykarbonylamino)-karbonylamino nebo kyanmethylamino, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná dvěma skupinami methoxy nebo atomem bromu a skupinou dimethylamino, ·· ·· ·· ββ #ίβί • · · ····. ·· · „ ···· 9 9 9 9 β β β
    - 391 ···· ·· ·· ·· ·· ·· skupinu 2-(fenylkarbonyl)-ethyl, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu 2-(fenoxy)-ethyl, skupinu fenylsulfanylmethyl nebo fenylsulfinylmethyl, skupinu naftylmethyl nebo naftylethyl, skupinu isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, pyridylmethyl, benzo[djisoxazolylmethyl, benzo[d]isothiazolylmethyl, (1 H-indazol-3-yl)methyl, chinolinylmethyl nebo isochinolinylmethyl, přičemž heterocyklická část může být substituovaná skupinou methyl, skupinu isochinolinylmethyl, kde je část isochinolinyl substituovaná skupiřiou nitro nebo amino, skupinu (1,2-dihydro-2-oxo-chinolin-4-yl)-methyl, skupinu pyrrolylethyl, triazolylethyl, thienylethyl, thiazolylethyl nebo pyridylethyl, přičemž heterocyklická část může být substituovaná skupinou methyl, skupinu thienylkarbonylmethyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyan, karboxy, aminokarbonyl nebo methoxykarbonyl, ··· · · · · · · · e e · © β ··· · · · skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy, dimethylamíno, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu propyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou hydroxy, dimethylamíno, karboxy nebo methoxykarbonyl, skupinu 2-oxopropyl nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
    R2 atom vodíku, skupinu C1.6 -alkyl, skupinu ethenyl, skupinu 2-propen-1-yl nebo 2-propin-1 -yl, skupinu fenyl, skupinu fenyl-Ci-4 -alkyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, skupinou methyl nebo methoxy, skupinu fenylkarbonylmethyl,
    >5
    - 393 • 9 skupinu 2-fenylethenyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyan, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou kyan, hydroxy, methoxy nebo dimethylamino,
    R3 skupinu C4.6 -alkenyl, skupinu 1-cyklopenten-1-ylmethyl nebo 1-cyklohexen-1-ylmethyl, skupinu 2-propin-1 -yl, 2-butin-1-yl nebo 2-pentin-1-yl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluor nebo skupinou kyan, methyl nebo trifluormethyl, skupinu fenyl, která je substituovaná dvěma skupinami methyl, skupinu benzyl, kde může být část fenyl substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, atomem jodu nebo skupinou kyan, nitro nebo amino, skupinu furanylmethyl nebo thienylmethyl nebo skupinu cyklopropylmethyi a
    0 0·· • · • 00
    - 394 - ·········· ••«0 00 00 00 ·· ··
    R4 skupinu piperidin-1-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž část piperidin-1 -yl může být navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1 -yl navíc substituovaná skupinou pyrrolidin-1-yl-karbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1 -yl v poloze 4 navíc substituovaná skupinou hydroxy, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2CHr, skupinu hexahydroazepin-1-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu [1,4]diazepan-1-yl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu cyklohexyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 2-amino-cyklohexýlamino nebo skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená
    R15 skupinu methyl nebo ethyl a
    -395R16 skupinu 2-aminoethyl, přičemž část ethyl může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo »
    skupinou aminokarbonyl, methyiaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo pyrrolidin-1 -ylkarbonyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi a jejich soli.
  10. 10. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde
    R1, R2 a R3jsou definované způsobem uvedeným v nároku 7 a
    R4 znamená skupinu azetidin-1 -yl nebo pyrrolidin-1 -yJ, která je v poloze 3 substituovaná skupinou ReNRd, a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C-|.3 -alkyl, přičemž
    Re znamená atom vodíku nebo skupinu C-|.3 -alkyl a
    Rd znamená atom vodíku nebo skupinu Ci-3 -alkyl, skupinu piperidin-1-yl nebo hexahydroazepin-1-yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou ReNRd, a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami 0^3 -alkyl, přičemž Re a Rd jsou definované způsobem uvedeným výše,
    -396 » ·· • ··· fc fc* · · · · · · · ····· · · · · ·· skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-1 -yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, C1.2 -alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci-2 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1-yl-karbonyl, (2-kyan-pyrrolidin-1 -yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyan-thiazolidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-1 -yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je skupina methylen v poloze nebo v poloze 6 nahrazena skupinou karbonyl, skupinu piperidin-1-yl nebo hexahydroazepin-1-yl substituovanou skupinou amino, C1-3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, kde jsou dva atomy vodíku na uhlíkové kostře skupiny pipeiridn-1 -yl nebo hexahydroazepin-1-yl nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž tento můstek obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny jedním atomem, nebo obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, pokud se dva atoma vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny dvěma atomy, skupinu azetidin-1 -yl, pyrrolidin-1 -yl, piperidin-1 -yl nebo hexahydroazepin-1-yl, která je substituovaná skupinou amino-C-i.3 -
    - 397 alkyl, Cv3 -alkylamino-Ci-3 -alkyl nebo di-(C-|.3 -alkyl)-amino-C-|.3 alkyl, skupinu C3-7 -cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, C1-3 -alkylamino nebo di-(C1.3 -alkylfamino, skupinu C3-7 -cykloalkyl, která je substituovaná skupinou aminoČ1-3 -alkyl, Cm -alkylamino-CM -alkyl nebo skupinou di-(Ci.3 alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, skupinu C3.7 -cykloalkyl-CM -alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Cm -alkylamino nebo di-(Ci.3 -alkyl)amino, skupinu C3-7 -cykloalkyl-C-i-2 -alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-CM -alkyl, Cm -alkylamino-CM -alkyl nebo di-(C1.3 -alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, skupinu C3-7 -cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Cm -alkylamino nebo dí-(Cm -alkylamino, přičemž oba atomy dusíku na části cykloalkyl jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu N-(C3.7 -cykloalkyl)-N-(CM -alkylfamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Cm -alkylamino nebo di-(Ci.3 -alkylfamino, přičemž oba atomy dusíku na části cykloalkyl jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku ·· ·< ·· ·· ·· 9999 ® ® » e * v w «9 9 • 999 9999 «9 · ·· 999 99 to 9 9 9 9
    -398- ·..··..· ·..··..· skupinu C3-7 -cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci-3 -alkyl, C1.3 -alkylamino-Ci.3 -alkyl nebo skupinou di-(Ci_3 -alkyl)-amino-Ci.3 -akyl, skupinu N-(C3-7 -cykloalkyl)-N-(Ci.3 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C-1.3 -alkyl, C1-3 -alkylamino-Ci-3 .alkyl nebo skupinou di-(Ci_3 -alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, skupinu C3.7 -cykloalkyl-C-1-2 -alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 alkyl)-amino, skupinu N-(C3-7 -cykloaIkyl-Č-i.2 -alkyl)-N-(Ci_2 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(C-i-3 -alkyl)-amino, skupinu C3.7 -cykloalkyi-Ci-2 -alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci-3 -alkyl, C1.3 -alkylamino-Ci.3 alkyl nebo skupinou di-(Cv3 -alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, skupinu N-(C3_7 -cykloalkyl-Ci-2 -alkyl)-N-(Ci.2 -alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci-3 -alkyl, C1-3 alkylamino-Ci-3 -alkyl nebo skupinou di-(Ci_3 -alkyl)-amino-Ci-3 alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená
    R15 skupinu C1-4 -alkyl a
    9 9 ·* ftft ftft • · · ftftft* 9 _ . * ftft· 9 9 99 999
    -399• ftftft fto ftft 99 99 99
    R16 skupinu R17-C2-3 -alkyl, přičemž část C2.3 -alkyl má přímý řetězec a může být substituovaná jednou až čtyřmi skupinami C1-3 -akyl, které mohou být stejné nebo rozdílné, nebo může být substituovaná skupinami aminokarbonyl, Ci.2 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci.2 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1-yl-karbonyl, (2-kyan-pyrrolidin-1-yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyan-thiazolidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl a f ft ft ftft ft
    R17 skupinu amino, C1.3 -aikylamino nebo di-(C1_3 -alkyl)-amino, skupinu amino substituovanou zbytkem R20, kde
    R20 znamená skupinu azetidih-3-yl, azetidin-2-ylmethyl, azetidin-3-ylmethyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperidin2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl nebo piperidin-4-ylmethyl, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C-1.3 -alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R20, kde
    R15 a R20 jsou definované způsobem uvedeným výše, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C1-3 -alkyl, skupinu R19-C3-4 -alkyl, kde část C3.4 -alkyl má přímý řetězec a může být substituovaná zbytkem R15 a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1.3 -alkyl, přičemž R15 je
    A rt,
    44 4*44
    - 400~ ee ee e i i • ·«·
    9 11
    111 9911 11 • i »« β 9 9 9
    9 9 91 • 4 4 · • · · · • 4 9 4
    4·
    4 β • 4 « 4 »4 4 definován způsobem uvedeným výše a R19 znamená skupinu amino, Cm -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-1methyl-piperidin-5-yl, skupinu pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, hexahydroazepin-3-yl nebo hexahydroazepin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino, Cm -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)amino, nebo skupinu azetiďin-2-yl-CM -alkyl, azetidin-3-yl-CM -alkyl, pyrrolidin-2-yl-C1.2 -alkyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-3-yI-C1-2 -alkyl, piperidin-2-yl-Ci_2 -alkyl, piperidin-3-yl, piperidin-3-yl-Ci_2 -alkyl, piperidin-4-yl nebo piperidin-4-yl-Ci_2 -alkyl, přičemž výše uvedené skupiny mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami Cm -alkyl, jejich tautomery, enantiomery, diasteromery, jejich směsi a jejich soli.
  11. 11. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde
    R1, R2 a R3 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 8 a
    R4 znamená skupinu piperidin-1 -yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž část piperidin-1 -yl může být navíc substituovaná skupinou methyl, t f
    - 401 skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1 -yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyi, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, (2-kyan-pyrrolidin1 -yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yI-karbonyl, (4-kyan-thiazolidin-3-yl)karbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1-yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc subsituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2CH2skupinu hexahydroazepin-1-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-1methyl-piperidin-5-yl, skupinu cyklohexyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 2-amino-cyklohexylamino nebo skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená
    R15 skupinu methyl nebo ethyl a • ·
    - 402 -
    R16 skupinu 2-aminoethyl, přičemž část ethyl může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methylaminókarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo pyrrolidin-1 -ylkarbonyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi a jejich soli.
  12. 12. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde
    R1, R2 a R3 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 9 a
    R4 znamená skupinu piperidin-1-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž část piperidin-1 -yl může být navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je část piperidin-1 -yl navíc substituovaná skupinou pyrrolidin-1-yl-karbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-1 -yl, kde je část piperidin-1 -yl v poloze 4 navíc substituovaná skupinou hydroxy, skupinu 3-amino-piperidin-1-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2CH2-,
    - 403'• · · · · · skupinu hexahydroazepin-1-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu cyklohexyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupina 2-amino-cyklohexylamino nebo skupina amino substituovaná zbytky R15 a R16, kde znamená
    R15 skupinu methyl nebo ethyl a
    R16 skupinu 2-aminoethyl, přičemž část ethýl může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo pyrrolidin-1 -ylkarbonyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomery, enantiomery, diastereomry, jejich směsi a jejich soli.
  13. 13. Následující sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1:
    (1) 1,3-dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-pyrrolídin-1-yl)-xanthin, (2) 1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-pyrrolidin-1 -yl)xanthin,
    -404 (3) 1,3-Dimethyi-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, (4) 1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[(trans-2-amino-cyklohexyl)-amino]-xanthin, (5) 1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin, (6) 1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-piperidin-1-yl)xanthin, (7) 1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(cis-2-amino-cyklohexyl)-amino]-xanthin, (8) 1,3-dimethyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, (9) 1,3-dimethyl-7-[(1-cyklopenten-1-yl)-methyl]-8-(3-amino-piperidin1 -yl)-xanthin, (10) 1,3-dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)xanthin, (11) 1,3-dimethyl-7-(3-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, (12) 1,3-dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, (13) 1,3-dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xánthin, (14) 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, (15) 1,3-bis-(cyklopropylmethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)xanthin, (16) (/?)-1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1yl)-xanthin, (17) (S)-1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1yl)-xanthin, (18) 1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-hexahydroázepin-1-yl)-xanthin, (19) 1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-hexahydroazepin-1-yl)-xanthin,
    • · · · (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) (29) (30) (31) (32) (33) (34) . 405 ······ ···· ···
    1.3- dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-3-amino-cyklohexyl)xanthin-hydrochlorid,
    1.3- dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-methylaminopiperidin-1 -yl)-xanthin,
    1-(2-fenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin,
    1.3- dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-aminoethyl)methylamino]-xanthin,
    1-[2-(thiofen-2-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
    1-[2-(thiofen-3-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
    1-[2-(2-methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
    1-[2-(3-methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
    1-[2-(3-methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
    1-((E)-2-fenyl-vinyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
    1-(2-fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
    1 -(2-fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-((R)-3amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
    1-[2-(2-methyoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
    1-[2-(thiofen-3-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
    1-(2-fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
    -406- (35) 1 -(2-fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyi-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-((/?)3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, (36) 1-[(isochinolin-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-biften-1-yl)-8((/?)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, (37) 1-[(isochinolin-1-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8((S)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin a (38) 1 -[(1 -naftyl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin a jejich soli.
  14. 14.
    Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle alespoň některého z nároků 1 až 13 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
  15. 15.
    Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že kromě případně jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel obsahuje sloučeninu podle alespoň některého z nároků 1 až 13 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 14.
  16. 16.
    Použití sloučeniny podle alespoň některého z nároků 1 až 14 pro výrobu léčiva, které je vhodné pro léčbu cukrovky typu I a typu II, artritidy, adipozita (otylosti), aiotransplantátu a osteoporózy způsobené kalcitoninem.
  17. 17.
    Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 15, vyznačující se t i m, že se sloučenina podle alaspoň některého z nároků 1 až 14 nechemickou cestou zapracuje do jednoho nebo více nosičů a/nebo ředidel.
    • · · ·
    - 407 ~
  18. 18. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 14, vyznačující se t í m, že se
    a) pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), kde R4 je některý ze zbytků uvedený v nároku 1, který vázán atomem dusíku na xanthinovou kostru, provede reakce sloučeniny obecného vzorce (III)
    R2 kde
    R1 až R3 jsou definované způsobem uvedeným v nárocích 1 až 14 a
    Z1 znamená odštěpitelnou skupinu, jako je atom halogenu, substituovaná skupina hydroxy, merkapto, sulfonyl, sulfonyl nebo sulfonyloxy, jako je atom chloru nebo bromu, skupina methansulfonyl nebo methansulfonyloxy, se sloučeninou obecného vzorce £|V)
    H - R4 (IV) c β β β o
    9 4 • ·
    - 408 -kde
    R4 znamená některý ze zbytků definovaných v nárocích 1 až 14 pro R4, který je atomem dusíku vázán na xanthinovou kostru obecného vzorce (I), nebo se
    b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), kde R4 podle definice podle nároku 1 obsahuje skupinu amino nebo skupinu alkylamino případně substituovanou v části alkyl, sloučenina obecného vzorce (V) kde
    R1, R2 a R3 jsou definované způsobem uvedeným v nárocích 1 až 14 a
    R4 obsahuje skupinu N-terc.-butyloxykarbonylamino nebo skupinu N-terc.-butyloxykarbonyl-N-alkylamino, přičemž část alkyl skupiny N-terc.-butyloxykarbonyl-N-alkylamino může být substituovaná způsobem uvedeným v nárocích 1 až 4, zbaví ochranné skupiny nebo se
    c) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce (I), kde R2 znamená podle definice podle nároku 1 atom vodíku,
    -409
    44 «4«4 sloučenina obecného vzorce (VI) kde
    R1, R3 a R4 jsou definované způsobem uvedeným výše a R2 znamená ochrannou skupinu, jako je skupina methoxymethyl, benzyloxymethyl, methoxyethoxymethyl nebo 2-(trimethylsilyl)-ethyloxymethyl, zbaví ochranně skupiny;
    přičemž se takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu amino, alkylamino nebo imino, může acylací nebo sulfonylací převést na odpovídající acyiovou nebo sulfonylovou sloučeninu obecného vzorce (I), takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu amino, alkylamino nebo imino, může alkylací nebo reduktivní alkylací převést na odpovídající alkylovou sloučeninu obecného vzorce (I), takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu nitro, může redukcí převést na odpovídající aminosloučeninu,
    ·· *· » « · • ·#·
    -410·· 9999
    99 9 9 99 takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu imino, může nitrosováním a následnou redukcí převést na odpovídající N-amino-iminosloučeninu, takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu C1.3 -alkyloxykarbonyl, může esterovým štěpením převést na odpovídající karboxysloučeninu, takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), kde R1 obsahuje skupinu karbonyl, může například reakcí s hydroxylaminem převést na odpovídající oxim obecného vzorce (I), takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu karboxy; může esterifikací převést na odpovídající ester obecného vzorce (I) nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje esterovou skupinu nebo skupinu karboxy, může reakcí s aminem převést na odpovídající amid obecného vzorce (I).
CZ20032296A 2001-02-24 2002-02-21 Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití jako lécivo CZ301487B6 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2001109021 DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2001-02-24 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE2001117803 DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2001-04-10 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10140345A DE10140345A1 (de) 2001-08-17 2001-08-17 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE2002103486 DE10203486A1 (de) 2002-01-30 2002-01-30 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032296A3 true CZ20032296A3 (cs) 2003-11-12
CZ301487B6 CZ301487B6 (cs) 2010-03-17

Family

ID=27437939

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032296A CZ301487B6 (cs) 2001-02-24 2002-02-21 Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití jako lécivo
CZ2009-490A CZ305402B6 (cs) 2001-02-24 2002-02-21 Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití v kombinační terapii

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2009-490A CZ305402B6 (cs) 2001-02-24 2002-02-21 Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití v kombinační terapii

Country Status (34)

Country Link
US (15) US20040077645A1 (cs)
EP (4) EP2298769B1 (cs)
JP (3) JP4395304B2 (cs)
KR (2) KR100883277B1 (cs)
CN (2) CN100408579C (cs)
AR (2) AR038168A1 (cs)
AT (2) ATE430749T1 (cs)
AU (2) AU2002234640B8 (cs)
BG (1) BG66318B1 (cs)
BR (1) BRPI0207767B8 (cs)
CA (1) CA2435730C (cs)
CY (4) CY1108010T1 (cs)
CZ (2) CZ301487B6 (cs)
DE (2) DE50213536D1 (cs)
DK (4) DK1757606T3 (cs)
EA (1) EA007485B1 (cs)
EE (2) EE05735B1 (cs)
ES (4) ES2326911T3 (cs)
HR (2) HRP20030665B1 (cs)
HU (2) HU230384B1 (cs)
IL (3) IL157471A0 (cs)
ME (1) MEP59808A (cs)
MX (1) MXPA03007349A (cs)
MY (1) MY133479A (cs)
NO (2) NO329413B1 (cs)
NZ (1) NZ528216A (cs)
PL (1) PL223161B1 (cs)
PT (4) PT1757606E (cs)
RS (2) RS50955B (cs)
SI (4) SI1757606T1 (cs)
SK (2) SK286975B6 (cs)
TW (1) TWI241300B (cs)
UY (1) UY27181A1 (cs)
WO (1) WO2002068420A1 (cs)

Families Citing this family (197)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0014861D0 (en) * 2000-06-16 2000-08-09 Pharmacia & Upjohn Spa Novel telomerase inhibitors
EP1301187B1 (en) * 2000-07-04 2005-07-06 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
SI1757606T1 (sl) * 2001-02-24 2009-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma Ksantinski derivati za uporabo kot zdravila kot tudi postopek za njihovo pripravo
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
CN100341862C (zh) * 2001-09-14 2007-10-10 三菱制药株式会社 噻唑烷衍生物及其医药用途
AU2002331311A1 (en) * 2001-09-19 2003-04-01 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US8410053B2 (en) * 2001-11-26 2013-04-02 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
EP1338595B1 (en) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
MXPA04011862A (es) * 2002-05-31 2005-03-31 Schering Corp Procedimiento para preparar inhibidores xantina de la fosfodiesterasa v, y precursores de los mismos.
CN100469778C (zh) * 2002-06-06 2009-03-18 卫材R&D管理有限公司 新的稠合咪唑衍生物
US7495004B2 (en) 2002-06-17 2009-02-24 Glaxo Group Limited Purine derivatives as liver X receptor agonists
AU2013202252B2 (en) * 2002-08-21 2016-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
EP3424926A1 (de) * 2002-08-21 2019-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) * 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
JPWO2004028524A1 (ja) * 2002-09-26 2006-01-19 エーザイ株式会社 併用医薬
AU2003280680A1 (en) * 2002-11-01 2004-06-18 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Xanthine compound
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) * 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004087053A2 (en) * 2003-03-25 2004-10-14 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20100038477A (ko) 2003-05-05 2010-04-14 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
EP1620082B9 (en) 2003-05-05 2010-08-25 Probiodrug AG Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases for treating alzheimer's disease and down syndrome
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20060041309A (ko) * 2003-08-13 2006-05-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도
US20070082908A1 (en) * 2003-08-29 2007-04-12 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicycle pyrazole derivative
JP2007505121A (ja) * 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
EP1697342A2 (en) * 2003-09-08 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE10348023A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348022A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
MXPA06003998A (es) 2003-10-15 2006-06-27 Probiodrug Ag Uso de efectores de ciclasas de glutamato y glutaminil.
DE10348044A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
JP2007509898A (ja) 2003-11-03 2007-04-19 プロビオドルグ エージー 神経障害治療に有用な組合せ
JP2007511487A (ja) 2003-11-17 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の使用
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20070219178A1 (en) * 2003-12-04 2007-09-20 Eisai Co., Ltd. Preventive or therapeutic agents for multiple sclerosis
DE10359098A1 (de) * 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20080038341A1 (en) 2004-01-20 2008-02-14 James Kowalski Direct Compression Formulation And Process
CA2554809C (en) 2004-02-05 2014-04-29 Probiodrug Ag Novel n-alkyl thiourea- and thioamide-substituted imidazolyl inhibitors of glutaminyl cyclase
SI1781657T1 (sl) 2004-02-14 2013-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Zdravila z aktivnostjo na receptor hm74a
AU2012202850B2 (en) * 2004-02-18 2015-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
SI1758905T1 (sl) * 2004-02-18 2009-10-31 Boehringer Ingelheim Int 8-(3-amino-piperidin-1-il)-ksantini, njihova priprava in njihova uporaba kot inhibitor DPP-IV
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004008112A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102140090A (zh) * 2004-03-15 2011-08-03 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
CA2561210A1 (en) * 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones and 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-ones, production and use thereof as medicaments
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
US7687638B2 (en) * 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004037554A1 (de) 2004-08-03 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 8-Aminoalkylthio-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2874014B1 (fr) * 2004-08-03 2010-05-14 Univ Paris Descartes Analogues d'aminoglycosides, leur utilisation et leur synthese
DE102004038268A1 (de) 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038270A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Amino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038269A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Piperidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004039507A1 (de) 2004-08-14 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 8-Aminoalkoxi-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006030847A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規二環性ピラゾール誘導体
AU2012205240B2 (en) * 2004-11-05 2015-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP2805953B1 (en) 2004-12-21 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN101103032B (zh) * 2004-12-24 2011-05-11 大日本住友制药株式会社 双环吡咯衍生物
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JPWO2006112331A1 (ja) * 2005-04-13 2008-12-11 大日本住友製薬株式会社 新規縮合ピロール誘導体
EA200702208A1 (ru) * 2005-04-22 2008-04-28 Алантос Фармасьютиклз Холдинг, Инк. Ингибиторы дипептидилпептидазы-iv
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
TW200800217A (en) * 2005-08-10 2008-01-01 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
MY159522A (en) * 2005-09-14 2017-01-13 Takeda Pharmaceuticals Co Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
PT1942898E (pt) * 2005-09-14 2011-12-20 Takeda Pharmaceutical Inibidores da dipeptidilpeptidase para o tratamento da diabetes
US20070060529A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
KR101368988B1 (ko) * 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US7812026B2 (en) * 2005-12-23 2010-10-12 Astrazeneca Ab Imidazole derivatives having a positive allosteric GABAB receptor modulator effect and methods of use
JP5302012B2 (ja) * 2006-03-08 2013-10-02 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20100029941A1 (en) * 2006-03-28 2010-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US7833730B2 (en) 2006-04-11 2010-11-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using GPR119 to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EP2540725A1 (de) 2006-05-04 2013-01-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin
JP2010500326A (ja) 2006-08-08 2010-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病の治療のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
MY145447A (en) * 2006-09-13 2012-02-15 Takeda Pharmaceutical Use of 2-6(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2, 4-dioxo-3, 4-dihydrp-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile
BRPI0716952A2 (pt) 2006-09-15 2013-10-29 Reviva Pharmaceuticals Inc Composto, métodos para tratar e/ou prevenir obesidade ou indicação co-mórbida relacionada à obesidade, e para sintetizar derivado de cicloalquilmetilamina
CN110066224A (zh) 2006-10-03 2019-07-30 阿尔尼拉姆医药品有限公司 含脂质的制品
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP1939197A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Schwarz Pharma Ag 8-ethinylxanthine derivatives as selective A2A receptor antagonists
WO2008103615A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Kalypsys, Inc. Isoquinolines useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
JP5769966B2 (ja) * 2007-08-17 2015-08-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｆａｂ関連疾患治療用プリン誘導体
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
US8138168B1 (en) 2007-09-26 2012-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
EP2222676A4 (en) * 2007-12-21 2011-10-26 Endacea Inc A1-adenosine receptor antagonistic
WO2009107571A1 (ja) * 2008-02-27 2009-09-03 住友化学株式会社 アルキルピペリジン－３－イルカーバメートの光学分割方法およびその中間体
JP2009256298A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体
JP2009256337A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の製造方法
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) * 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
US8318728B2 (en) 2008-05-14 2012-11-27 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries
WO2009140517A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
WO2010018217A2 (en) * 2008-08-15 2010-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organic compounds for wound healing
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
MX2011006713A (es) 2008-12-23 2011-07-13 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compuesto organico.
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
SG173619A1 (en) 2009-02-13 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
BRPI1013639A2 (pt) 2009-02-13 2016-04-19 Boehringer Ingelheim Int medicamentos antidiabéticos
WO2010132838A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Hydra Biosciences, Inc. Compounds useful for treating disorders related to trpa1
WO2010146597A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
EA030999B1 (ru) 2009-10-02 2018-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Применение фармацевтической композиции, включающей ингибитор дпп-4 и гидрохлорид метформина
CA2782179C (en) 2009-11-27 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
CN102276627B (zh) * 2010-04-29 2013-07-31 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并杂环衍生物
EP2566469B1 (en) 2010-05-05 2022-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy
AU2011249771A1 (en) 2010-05-05 2012-11-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
ES2953123T3 (es) 2010-06-24 2023-11-08 Boehringer Ingelheim Int Terapia para la diabetes
WO2012003501A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
AU2011303420B2 (en) * 2010-09-13 2014-03-20 Impetis Biosciences Ltd. Purine compounds as prodrugs of A2B adenosine receptor antagonists, their process and medicinal applications
US10894787B2 (en) 2010-09-22 2021-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
DK2731947T3 (en) 2011-07-15 2019-04-23 Boehringer Ingelheim Int SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES
KR20140053307A (ko) 2011-08-12 2014-05-07 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 맛이 차폐된 약제학적 조성물
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
CN104039753B (zh) 2011-12-30 2016-09-14 雷维瓦药品公司 苯基环烷基甲胺衍生物的组合物、合成以及使用方法
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
EP2849754B1 (en) 2012-05-14 2022-09-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6374862B2 (ja) 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
WO2013174769A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
CN103509023B (zh) * 2012-06-20 2014-08-27 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103509022B (zh) * 2012-06-20 2015-04-01 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
US20150246117A1 (en) 2012-09-24 2015-09-03 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN103936740B (zh) * 2013-01-23 2016-06-29 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103936738B (zh) * 2013-01-23 2016-11-23 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
SI2970303T1 (sl) 2013-03-15 2017-08-31 Hydra Biosciences, Inc. Substituirani ksantini in njihove metode uporabe
CA2903577C (en) 2013-03-15 2023-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of linagliptin in cardio- and renoprotective antidiabetic therapy
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HRP20190101T1 (hr) 2013-04-05 2019-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Terapeutske uporabe empagliflozina
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
SI2986304T1 (sl) 2013-04-18 2022-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacevtski sestavek, postopki za zdravljenje in njegove uporabe
CN104211702B (zh) * 2013-05-29 2018-08-31 中国医学科学院药物研究所 取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途
CN104292228B (zh) * 2013-07-16 2016-03-30 成都苑东生物制药股份有限公司 一种黄嘌呤化合物的多晶型及其制备方法、用途
PL3539965T3 (pl) 2013-12-09 2021-07-05 Unichem Laboratories Limited Ulepszony sposób wytwarzania (3r,4r)-(1-benzylo-4-mety-lopiperydyn-3-ylo)metyloaminy
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CN105646492B (zh) * 2014-11-14 2019-04-09 中国医学科学院药物研究所 含五元芳杂环的取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途
CN107683135A (zh) 2015-03-09 2018-02-09 因特克林医疗有限公司 用于治疗非酒精性脂肪肝疾病和/或脂肪营养不良的方法
WO2016184313A1 (zh) 2015-05-20 2016-11-24 南京明德新药研发股份有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用
EP3299371B1 (en) * 2015-05-20 2021-08-25 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Hydroxyl purine compounds and use thereof
KR102391564B1 (ko) 2016-06-10 2022-04-29 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴 및 메트포르민의 병용물
AU2017357589B2 (en) 2016-11-10 2023-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2018104263A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
MX2019011867A (es) 2017-04-03 2020-01-09 Coherus Biosciences Inc Agonista de ppary para el tratamiento de la paralisis supranuclear progresiva.
PL3652176T3 (pl) * 2017-07-11 2022-04-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Podstawione pochodne ksantyny
AU2018374389A1 (en) 2017-11-30 2020-05-07 Arrakis Therapeutics, Inc. Nucleic acid-binding photoprobes and uses thereof
EP4034101A1 (en) * 2019-09-25 2022-08-03 Goldfinch Bio, Inc. Xanthine cb1 inhibitors
CN112898303A (zh) * 2019-12-04 2021-06-04 江苏正大清江制药有限公司 一种利格列汀氯代中间体的合成方法
CN112007032B (zh) * 2020-09-16 2021-10-22 厦门大学 化合物在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物
WO2023023867A1 (en) * 2021-08-26 2023-03-02 Mcmaster University Compounds for reducing cholesterol and treating liver and kidney disease
WO2024091863A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Starrock Pharma Llc Combinatorial, and rotational combinatorial therapies for obesity and other diseases
WO2025227129A2 (en) 2024-04-25 2025-10-30 Starrock Pharma Llc Delivery vehicles comprising proglucagon derived polypeptides and anabolic polypeptides and uses thereof

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) * 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2223499A (en) * 1936-08-20 1940-12-03 Crown Cork & Seal Co Method of coating metal
US2375138A (en) * 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) * 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) * 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) * 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) * 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) * 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) * 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
JPS5512435B2 (cs) * 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) * 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) * 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
US4397779A (en) * 1978-08-09 1983-08-09 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Preparation of xanthine tracers
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) * 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US5329025A (en) * 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) * 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
GB8906792D0 (en) * 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) * 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
FR2654935B1 (fr) * 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
DK0443983T3 (da) * 1990-02-19 1996-03-18 Ciba Geigy Ag Acrylforbindelser
US5084460A (en) * 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
DE4124150A1 (de) * 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
US5484920A (en) * 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease
US5300298A (en) * 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
ATE165360T1 (de) * 1992-07-31 1998-05-15 Shionogi & Co Triazolylthiomethylthiocephalosporin- hydrochlorid, sein kristallines hydrat und seine herstellung
TW252044B (cs) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
JP2613355B2 (ja) * 1992-09-28 1997-05-28 協和醗酵工業株式会社 パーキンソン氏病治療剤
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
GB9501178D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
FR2742751B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5735635A (en) 1996-01-04 1998-04-07 Northern Tier Gardens Corporation Gravity feed watering system for plants
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5958951A (en) * 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
ATE297904T1 (de) 1997-04-15 2005-07-15 Genentech Inc Halo-alkoxycarbonylverbindungen
EP1036076B1 (en) * 1997-12-05 2002-09-04 AstraZeneca UK Limited Novel compounds
DE69815554T2 (de) * 1998-01-05 2004-05-06 Eisai Co., Ltd. Purinderivate und antagonisten des adenosin-a2-rezeptors, welche zur vorsorge oder heilung von diabetes dienen
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
IT1312018B1 (it) * 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
EP1194418A1 (de) * 1999-06-21 2002-04-10 Boehringer Ingelheim Pharma KG Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2001056993A2 (en) * 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
US6512523B1 (en) * 2000-03-27 2003-01-28 Intel Corporation Accurate averaging of elements using integer averaging
US7078397B2 (en) * 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
EP1301187B1 (en) * 2000-07-04 2005-07-06 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
ES2334858T3 (es) * 2000-08-10 2010-03-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Derivados de prolina y uso de los mismos como farmacos.
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
CA2433090A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
FR2819254B1 (fr) * 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
SI1757606T1 (sl) * 2001-02-24 2009-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma Ksantinski derivati za uporabo kot zdravila kot tudi postopek za njihovo pripravo
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6869947B2 (en) * 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
EP1404675B1 (en) 2001-07-03 2008-03-12 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
US7638522B2 (en) * 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
AU2002331311A1 (en) * 2001-09-19 2003-04-01 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6727261B2 (en) * 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
EP1496877B1 (en) * 2002-01-11 2008-10-01 Novo Nordisk A/S Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states
EP1469829B1 (en) * 2002-02-01 2016-01-27 Bend Research, Inc Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions
EP1338595B1 (en) * 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
MXPA04011862A (es) * 2002-05-31 2005-03-31 Schering Corp Procedimiento para preparar inhibidores xantina de la fosfodiesterasa v, y precursores de los mismos.
CN100469778C (zh) * 2002-06-06 2009-03-18 卫材R&D管理有限公司 新的稠合咪唑衍生物
US20040023981A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) * 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004024184A1 (ja) * 2002-09-11 2004-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited 徐放性製剤
MXPA05002899A (es) * 2002-09-16 2005-05-27 Wyeth Corp Formulaciones de liberacion controlada para administracion oral de un agente terapeutico polipeptido y sus metodos de uso.
JPWO2004028524A1 (ja) * 2002-09-26 2006-01-19 エーザイ株式会社 併用医薬
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) * 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10335027A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JO2625B1 (en) * 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20070219178A1 (en) * 2003-12-04 2007-09-20 Eisai Co., Ltd. Preventive or therapeutic agents for multiple sclerosis
US7217711B2 (en) * 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
HRP20110428T1 (hr) * 2003-12-18 2011-08-31 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Derivati piperidin-amino-benzimidazola kao inhibitori respiratorne sincitijalne virusne replikacije
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US20050239778A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
EP2116541B1 (en) * 2004-05-12 2015-02-25 Pfizer Products Inc. Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
TWI415635B (zh) * 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US6980431B1 (en) * 2004-06-30 2005-12-27 Shuttle Inc. Controlling device for controlling slot shutter
TW200613275A (en) * 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
CA2609186A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Wyeth Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20080251A1 (es) * 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv

Also Published As

Publication number Publication date
HU230382B1 (hu) 2016-03-29
NZ528216A (en) 2006-12-22
PT1368349E (pt) 2007-04-30
ATE353900T1 (de) 2007-03-15
DK1757606T3 (da) 2009-09-07
JP2012121908A (ja) 2012-06-28
EE05735B1 (et) 2015-01-15
HU230384B1 (hu) 2016-03-29
CN101293888B (zh) 2013-09-25
RS55023B1 (sr) 2016-11-30
US20110144095A1 (en) 2011-06-16
PL362737A1 (en) 2004-11-02
CN1492870A (zh) 2004-04-28
US20120035158A1 (en) 2012-02-09
MXPA03007349A (es) 2003-12-04
EA200300803A1 (ru) 2004-02-26
SK10532003A3 (sk) 2004-03-02
SK286975B6 (sk) 2009-08-06
SK288003B6 (sk) 2012-10-02
BR0207767A (pt) 2004-03-30
US20140057901A1 (en) 2014-02-27
US20130165428A1 (en) 2013-06-27
SI1368349T1 (sl) 2007-06-30
US20110144083A1 (en) 2011-06-16
TWI241300B (en) 2005-10-11
UY27181A1 (es) 2002-09-30
EP1368349A1 (de) 2003-12-10
EP2298769B1 (de) 2013-10-30
US20100173916A1 (en) 2010-07-08
CY1108010T1 (el) 2013-09-04
EE05643B1 (et) 2013-04-15
US20060205711A1 (en) 2006-09-14
AR038168A1 (es) 2005-01-05
CY1113105T1 (el) 2016-04-13
US20100204250A1 (en) 2010-08-12
DE50213536D1 (de) 2009-06-18
DK1953162T3 (da) 2012-09-10
ATE430749T1 (de) 2009-05-15
DK1368349T3 (da) 2007-05-21
JP4395304B2 (ja) 2010-01-06
DE50209483D1 (de) 2007-03-29
CZ305402B6 (cs) 2015-09-02
US20120040982A1 (en) 2012-02-16
EP2298769A1 (de) 2011-03-23
JP2004522786A (ja) 2004-07-29
AU2009217435B2 (en) 2012-11-29
KR100883277B1 (ko) 2009-02-12
EP1953162B9 (de) 2012-10-31
IL157471A (en) 2016-04-21
SI2298769T1 (sl) 2014-02-28
KR20030077650A (ko) 2003-10-01
KR20080077021A (ko) 2008-08-20
MEP59808A (en) 2011-05-10
MY133479A (en) 2007-11-30
ES2444772T3 (es) 2014-02-26
SI1757606T1 (sl) 2009-10-31
US20120252783A1 (en) 2012-10-04
ES2390061T4 (es) 2013-04-03
EP1953162B1 (de) 2012-06-20
CN101293888A (zh) 2008-10-29
NO329413B1 (no) 2010-10-18
US20020198205A1 (en) 2002-12-26
EP1757606A1 (de) 2007-02-28
EP1953162A1 (de) 2008-08-06
ES2282386T3 (es) 2007-10-16
EP1757606A8 (de) 2008-07-09
EP1757606B1 (de) 2009-05-06
HUP0303614A2 (hu) 2004-03-01
BG66318B1 (bg) 2013-04-30
HRPK20110926B3 (hr) 2013-05-31
YU65803A (sh) 2006-05-25
IL191790B (en) 2018-04-30
CY1109271T1 (el) 2014-07-02
AU2002234640B8 (en) 2009-11-05
ES2326911T3 (es) 2009-10-21
PL223161B1 (pl) 2016-10-31
KR100926247B1 (ko) 2009-11-12
HUP0303614A3 (en) 2008-12-29
US20040087587A1 (en) 2004-05-06
US20040077645A1 (en) 2004-04-22
JP2008247911A (ja) 2008-10-16
BRPI0207767B1 (pt) 2018-10-09
BRPI0207767B8 (pt) 2021-05-25
HK1064090A1 (en) 2005-01-21
CA2435730A1 (en) 2002-09-06
RS20100100A (sr) 2010-12-31
HRP20030665A2 (en) 2005-10-31
RS50955B (sr) 2010-08-31
EE200300409A (et) 2003-12-15
PT1953162E (pt) 2012-07-13
CN100408579C (zh) 2008-08-06
US20120252782A1 (en) 2012-10-04
HK1123806A1 (en) 2009-06-26
DK2298769T3 (da) 2014-01-20
SI1953162T1 (sl) 2012-09-28
PT1757606E (pt) 2009-05-26
JP5189883B2 (ja) 2013-04-24
ES2390061T3 (es) 2012-11-06
CY1114761T1 (el) 2016-12-14
EP1368349B1 (de) 2007-02-14
EE201300011A (et) 2013-06-17
AR082415A2 (es) 2012-12-05
NO20100784L (no) 2003-08-21
US20060247226A1 (en) 2006-11-02
CA2435730C (en) 2011-03-29
WO2002068420A1 (de) 2002-09-06
AU2009217435A1 (en) 2009-10-15
HRP20030665B1 (en) 2012-01-31
BG108093A (bg) 2004-08-31
IL157471A0 (en) 2004-03-28
IL191790A0 (en) 2008-12-29
NO20033726D0 (no) 2003-08-21
NO20033726L (no) 2003-08-21
NO335779B1 (no) 2015-02-16
EA007485B1 (ru) 2006-10-27
PT2298769E (pt) 2013-11-29
CZ301487B6 (cs) 2010-03-17
HRP20110926A2 (hr) 2012-01-31
AU2002234640B2 (en) 2009-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032296A3 (cs) Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití jako léčivo
AU2012244386B2 (en) Xanthine derivative, production and use thereof as a medicament

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220221