KR20080087852A - Ｇａｂａ-ｂ 수용체 조절제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 양성 알로스테릭 GABAB 수용체 (GBR) 조절제 효과를 갖는 신규한 이미다졸 유도체, 상기 화합물의 제조 방법, 및 일과성 하부 식도 괄약근 이완의 억제, 위식도 역류 질환의 치료, 및 기능성 위장관 장애 및 과민성 장 증후군 (IBS)의 치료를 위한, GABAB 효능제와 임의로 조합된 이들의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 R1, R2, R3 및 R4가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다. 예를 들어, R1은 페닐을 나타낼 수 있고, R2는 디메틸아미노 피롤리딘-1-일을 나타낼 수 있고, R3은 알콕시를 나타낼 수 있고, R4는 알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴옥시 또는 헤테로시클릴알킬을 나타낼 수 있다.
이미다졸 유도체, GABAB 수용체 조절제 효과, GABAB 효능제

Description

ＧＡＢＡ-Ｂ 수용체 조절제 {GABA-B RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 양성 알로스테릭(allosteric) GABAB 수용체 (GBR) 조절제 효과를 갖는 신규한 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 및 일과성 하부 식도 괄약근 이완의 억제, 위식도 역류 질환의 치료 뿐만 아니라 기능성 위장관 장애 및 과민성 장 증후군 (IBS)의 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
하부 식도 괄약근 (LES)은 간헐적으로 이완되는 경향이 있다. 결론적으로, 기계적 장벽이 어떤 시간에 일시적으로 사라지면, 위로부터의 위액이 식도 내로 통과할 수 있고, 이후 이러한 사건을 "역류"라 칭한다.
위식도 역류 질환 (GERD)은 가장 일반적인 상부 위장관 질환이다. 현행의 약리요법은 위산 분비의 감소, 또는 식도에서의 산 중성화를 목적으로 한다. 역류 후의 주요 메카니즘은 저긴장성 하부 식도 괄약근에 의존적인 것으로 여겨져 왔다. 그러나, 최근 연구 (예를 들어 문헌 [Holloway ＆ Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535])는 대부분의 역류 에피소드가 일과성 하부 식도 괄약근 이완 (TLESR) 동안 발생하고, 즉 이완이 삼킴에 의해 유발되는 것이 아님을 나타냈다. 또한, 위산 분비는 일반적으로 GERD에 걸린 환자에서 정상인 것으로 나타났다.
결론적으로, TLESR의 발병률을 감소시키고 이에 따라 역류를 예방하는 요법에 대한 필요가 존재한다.
GABAB-수용체 효능제는 TLESR을 억제하는 것으로 나타났고, 이것은 WO 98/11885 A1에 개시되어 있다.
GABA B 수용체 효능제
GABA (4-아미노부탄산)는 중추 및 말초 신경계에서의 내인성 신경전달물질이다. GABA를 위한 수용체는 전통적으로 GABAA 및 GABAB 수용체 서브타입으로 나누어져 왔다. GABAB 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)의 슈퍼패밀리에 속한다.
가장 연구된 GABAB 수용체 효능제 바클로펜 (4-아미노-3-(p-클로로페닐)부탄산; CH 449046에 개시됨)은 항경련제로서 유용하다. EP 356128 A2에는 요법, 특히 중추 신경계 장애의 치료에 사용되는 GABAB 수용체 효능제 (3-아미노프로필)메틸포스핀산의 용도가 기재되어 있다.
EP 463969 A1 및 FR 2722192 A1에는 부틸 쇄의 3-탄소에서 상이한 헤테로시클릭 치환기를 갖는 4-아미노부탄산 유도체가 개시되어 있다. EP 181833 A1에는 GABAB 수용체 부위에 대해 고친화성을 갖는 치환된 3-아미노프로필포스핀산이 개시되어 있다. EP 399949 A1에는 효능있는 GABAB 수용체 효능제로서 기재된 (3-아미노 프로필)메틸포스핀산의 유도체가 개시되어 있다. 또 다른 (3-아미노프로필)메틸포스핀산 및 (3-아미노프로필)포스핀산은 각각 WO 01/41743 A1 및 WO 01/42252 A1에 개시되어 있다. GABAB 수용체에 대한 친화도와 관련하여 여러 포스핀산 유사체의 구조-활성 관계는 문헌 [J. Med. Chem. (1995), 38, 3297-3312]에 개시되어 있다. 술핀산 유사체 및 이들의 GABAB 수용체 활성은 문헌 [Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett. (1998), 8, 3059-3064]에 기재되어 있다. GABAB 리간드에 대한 보다 일반적인 검토는 문헌 [Curr. Med. Chem. Central Nervous Agents (2001), 1, 27-42]를 참조한다.
GABA B 수용체의 양성 알로스테릭 조절
2,6-디-tert-부틸-4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)페놀 (CGP7930) 및 3-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-2,2-디메틸프로파날 (US 5,304,685에 개시됨)은 천연 및 재조합 GABAB 수용체의 활성을 양성 알로스테릭 조절하는 것으로 설명된다 (문헌 [Society for Neuroscience, 30th Annual Meeting, New Orleans, La., Nov. 4-9, 2000: Positive Allosteric Modulation of Native and Recombinant GABAB Receptor Activity, S. Urwyler et al.; Molecular Pharmacol. (2001), 60, 963-971]).
N,N-디시클로펜틸-2-메틸술파닐-5-니트로-피리미딘-4,6-디아민은 GABAB 수용 체를 양성 알로스테릭 조절하는 것으로 설명된다 (문헌 [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307 (2003), 322-330]).
GPCR의 알로스테릭 조절에 대한 최근 검토는 문헌 [Expert Opin. Ther. Patents (2001), 11, 1889-1904]를 참조한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 및 약리학상 허용되는 염, 및 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 거울상이성질체에 관한 것이다.
Figure 112008052665556-PCT00001
상기 식 중,
R1은 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬을 나타내거나; 또는
R1은 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알 킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, SO2R7, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기로 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 R1의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R2는 NR5R6을 나타내고;
R3은 하나 이상의 C1-C10 티오알콕시, C3-C10 시클로알킬, 케토, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환된 C1-C10 알콕시를 나타내거나; 또는
R3은 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, C3-C10 시클로알킬, 케토, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, C1-C10 알 킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬을 나타내거나; 또는
R3은 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나; 또는
R3은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬로 임의로 일- 또는 이치환된 아미노를 나타내고;
R4는 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 케토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, COR10, 니트릴, SO2NR8R9, SO2R11, NR8SO2R9, NR8C=ONR9 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시 또는 C3-C10 시클로알킬을 나타내거나; 또는
R4는 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르 복실산, CONR8R9, NR8COR9, SO2NR8R9, NR8SO2R9, CO2R10, SO2R7, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 R4의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R5는 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬을 나타내거나; 또는
R5는 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R6은 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬을 나타내거나; 또는
R6은 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나; 또는
R5 및 R6은 함께 C, N 및 O로부터 선택된 3 내지 7개의 원자로 이루어진 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 케토, 카르복실산, CONR8R9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환되고;
R7은 각각 및 독립적으로 C1-C10 알킬을 나타내고;
R8은 각각 및 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
R9는 각각 및 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
R10은 각각 및 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C10 알킬을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
R11은 C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 O, N 또는 S로 치환된 하나 이상의 탄소 원자(들)를 가질 수 있고; 이때 O, N 또는 S 중 어느 것도 임의의 다른 O, N 또는 S에 인접한 위치에 존재하지 않고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 및 시클로알킬은 독립적으로 플루오로에 의해 치환된 하나 이상의 탄소 원자(들)를 가질 수 있으며;
1H-이미다졸-5-카르복실산, 1-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메틸]-4-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]-2-(1-피페리디닐)-, 메틸 에스테르; 및
1H-이미다졸-5-카르복실산, 1-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메틸]-4-[[[(3-메톡시프로필)아미노]카르보닐]아미노]-2-(1-피페리디닐)-, 메틸 에스테르
를 제외한다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 1개의 아릴 또는 2개의 헤테로아릴 기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬을 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, SO2R7, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 케토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, SO2R7, 할로 겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 케토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환된 아릴을 나타낸다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R1은 비치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C10 티오알콕시, C3-C10 시클로알킬, 케토, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환된 C1-C4 알콕시를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태에 따라서, R3은 tert-부틸을 나타낸다.
본 발명의 추가 실시양태에 따라서, R3은 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, C3-C10 시클로알킬, 케토, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환된 C1-C10 알킬을 나타낸다.
본 발명의 추가 실시양태에 따라서, R3은 1개의 C1 -4 알콕시로 치환된 C1 -4 알 킬을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, 상기 C1 -4 알콕시는 메톡시이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 카르복실산 아미드, 니트릴, SO2NR8R9, NR8SO2R9, NR8C=ONR9 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환된, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬을 나타내고, 여기서 R4의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R4는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬을 나타내고, 여기서 R4의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들) 또는 C1-C10 알킬에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R4는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타내고, 여기서 R4의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들) 또는 C1-C10 알킬에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 R4의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들) 또는 C1-C10 알킬에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히 드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고, 여기서 R4의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들) 또는 C1-C10 알킬에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R4는 페닐을 나타내고, 상기 페닐은 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 치환되고, 여기서 R4의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들) 또는 C1-C10 알킬에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R5는 C1 -4 알킬을 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R5는 메틸을 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R6은 C1 -4 알킬을 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R6은 메틸을 나타낸다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R5 및 R6은 C, O 및 N으로부터 선택된 5 또는 6개의 원자로 이루어진 고리를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에서,
R1은는 아릴을 나타내고;
R2는 NR5R6을 나타내고;
R3은 C1-C10 알콕시를 나타내거나; 또는
R3은 하나 이상의 C1-C10 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C10 알킬을 나타내고;
R4는 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 케토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, COR10, 니트릴, SO2NR8R9, SO2R11, NR8SO2R9, NR8C=ONR9 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환된 C1-C10 알킬을 나타내거나; 또는
R4는 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, SO2NR8R9, NR8SO2R9, CO2R10, SO2R7, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 R4의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R5는 C1-C10 알킬을 나타내고;
R6은 C1-C10 알킬을 나타내고;
R7은 각각 및 독립적으로 C1-C10 알킬을 나타내고;
R8은 각각 및 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
R9는 각각 및 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
R10은 각각 및 독립적으로 C1-C10 알킬을 나타내고;
R11은 C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
여기서 각각의 알킬은 독립적으로 O, N 또는 S로 치환된 하나 이상의 탄소 원자(들)를 가질 수 있고; 이때 O, N 또는 S 중 어느 것도 임의의 다른 O, N 또는 S에 인접한 위치에 존재하지 않고;
여기서 각각의 알킬은 독립적으로 플루오로에 의해 치환된 하나 이상의 탄소 원자(들)를 가질 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서,
R1은 페닐을 나타내고;
R2는 NR5R6을 나타내고;
R3은 C1-C10 알콕시를 나타내거나; 또는
R3은 하나 이상의 C1-C10 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C10 알킬을 나타내고;
R4는 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 케토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, COR10, 니트릴, SO2NR8R9, SO2R11, NR8SO2R9, NR8C=ONR9 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환된 C1-C10 알킬을 나타내거나; 또는
R4는 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, SO2NR8R9, NR8SO2R9, CO2R10, SO2R7, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기로 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 R4의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가 치환될 수 있고;
R5는 메틸을 나타내고;
R6은 메틸을 나타내고;
R7은 각각 및 독립적으로 C1-C10 알킬을 나타내고;
R8은 각각 및 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
R9는 각각 및 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
R10은 각각 및 독립적으로 C1-C10 알킬을 나타내고;
R11은 C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
여기서 각각의 알킬은 독립적으로 O, N 또는 S로 치환된 하나 이상의 탄소 원자(들)를 가질 수 있고; 이때 O, N 또는 S 중 어느 것도 임의의 다른 O, N 또는 S에 인접한 위치에 존재하지 않고;
여기서 각각의 알킬은 독립적으로 플루오로에 의해 치환된 하나 이상의 탄소 원자(들)를 가질 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는
tert-부틸 4-[(4-클로로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-[(2-페닐부타노일)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(메톡시아세틸)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-[(페닐아세틸)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[(벤질옥시)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(3,3-디메틸부타노일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(페녹시아세틸)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-({[4-(벤질옥시)페닐]아세틸}아미노)-2-(디메틸아미노)-1-페닐- 1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-[(2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일카르보닐)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-[(2-티에닐아세틸)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-[(2,4-디메톡시벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[(4-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(2-페녹시프로파노일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[(3-클로로페녹시)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일카르보닐)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[(4-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[5-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-푸로일]아미노}-2-(디메틸아미 노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-[(2,1,3-벤족사디아졸-5-일카르보닐)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[(아세틸옥시)(페닐)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-[(3,4-디플루오로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[(3-클로로-1-벤조티엔-2-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-[(1-벤조티엔-2-일카르보닐)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(4-클로로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-{[(3-클로로페녹시)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일카르보닐)아 미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 2-(디메틸아미노)-4-[(4-메틸벤조일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(3,4-디클로로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-{[(아세틸옥시)(페닐)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-[(3-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-[(4-부톡시벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-({N-[(4-메틸페닐)술포닐]-L-페닐알라닐}아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(3,4-디메틸벤조일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-({[1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H- 피라졸-4-일]카르보닐}아미노)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[(2,4-디클로로페녹시)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-{[(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-4-일)카르보닐]아미노}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-[(5-tert-부틸-2-메틸-3-푸로일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-({[3-클로로-4-(이소프로필술포닐)-2-티에닐]카르보닐}아미노)-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[5-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-3-푸로일]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-({[3-tert-부틸-1-(2,4-디클로로벤질)-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(4-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-5-일)카르보닐]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(6-페녹시피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-({[1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}아미노)-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-[(3,4-디플루오로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H- 이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(4-브로모-2-클로로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(4-브로모-2-메틸벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(4-클로로-2-메틸벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(2-클로로-4,5-디메틸벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(2,4-디플루오로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-[(3-페닐프로파노일)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(2-클로로-6-메톡시이소니코티노일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 2-(디메틸아미노)-4-[(2,4-디메틸벤조일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-[(2-클로로벤조일)아미노]-1-페닐-2-피롤리딘-1-일-1H-이미다졸 -5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 2-(디메틸아미노)-4-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 2-(디메틸아미노)-4-[(4-플루오로-2-메톡시벤조일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(4-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-{[2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-[(2-클로로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(2-메톡시벤조일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)카르보닐]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[(3-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-{[(벤질옥시)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)- 1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[4-클로로-2-(메틸술포닐)벤조일]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-[(3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로파노일)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(4-에톡시벤조일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[(2-클로로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[(1-아세틸피페리딘-4-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)카르보닐]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(2-페녹시피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-({[2-(4-클로로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[(1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-(디 메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[(4-브로모-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
1H-이미다졸-5-카르복실산, 4-[[[2-(2,3-디히드로-5-벤조푸라닐)-4-티아졸릴]카르보닐]아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-[({1-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}카르보닐)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(6-페녹시피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(4-메틸-2-피라진-2-일-1,3-티아졸-5-일)카르보닐]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-({[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]카르보닐}아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-[(N-페닐글리실)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(N-메틸-N-페닐글리실)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-[(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일아세틸)아미노]-2-(디메틸아미노)- 1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(1H-인돌-1-일아세틸)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(1H-벤즈이미다졸-1-일아세틸)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)아세틸]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-{[(2-티에닐아미노)카르보닐]아미노}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트; 및
tert-부틸 4-({[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
상기 화학식 I의 화합물은 양성 알로스테릭 GABAB 수용체 조절제로서 및 효능제로서도 유용하다.
상기 화학식 I의 화합물의 분자량은 일반적으로 300 g/mol 내지 700 g/mol이다.
본 발명이 또한 화학식 I의 화합물의 임의의 및 모든 호변이성질체 형태에 관한 것임을 이해한다.
화학식 I의 정의에 사용된 일반적인 용어는 하기의 의미를 갖는다.
C1-C10 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥틸 또는 헵틸이다. 알킬 기는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 즉 하나 이상의 탄소 원자는 상기 헤테로원자로 치환될 수 있다. 이러한 기의 예로는 메틸-에틸에테르, 메틸-에틸아민 및 메틸-티오메틸이 있다. 알킬 기는 고리의 부분을 형성할 수 있다. 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자는 불소 원자로 치환될 수 있다.
C1-C7 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥틸 또는 헵틸이다. 알킬 기는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 즉 하나 이상의 탄소 원자는 상기 헤테로원자로 치환될 수 있다. 이러한 기의 예로는 메틸-에틸에테르, 메틸-에틸아민 및 메틸-티오메틸이 있다. 알킬 기는 고리의 부분을 형성할 수 있다. 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자는 불소 원자로 치환될 수 있다.
C1-C4 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다. 알킬 기는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함 유할 수 있고, 즉 하나 이상의 탄소 원자는 상기 헤테로원자로 치환될 수 있다. 이러한 기의 예로는 메틸-에틸에테르, 메틸-에틸아민 및 메틸-티오메틸이 있다. 알킬 기는 고리의 부분을 형성할 수 있다. 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자는 불소 원자로 치환될 수 있다.
C2-C10 알케닐은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알케닐 기, 예를 들어 비닐, 이소프로페닐 및 1-부테닐이다. 알케닐 기는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 즉 하나 이상의 탄소 원자는 상기 헤테로원자로 치환될 수 있다. 알케닐 기의 하나 이상의 수소 원자는 불소 원자로 치환될 수 있다.
C2-C10 알키닐은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알키닐 기, 예를 들어 에티닐, 2-프로피닐 및 부트-2-이닐이다. 알키닐 기는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 즉 하나 이상의 탄소 원자는 상기 헤테로원자로 치환될 수 있다. 알키닐 기의 하나 이상의 수소 원자는 불소 원자로 치환될 수 있다.
C3-C10 시클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥틸이다. 시클로알킬은 또한 불포화될 수 있다. 시클로알킬 기는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 즉 하나 이상의 탄소 원자는 상기 헤테로원자로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자는 불소 원자로 치환될 수 있다.
C1-C10 알콕시는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 또는 헵톡시 기이다. 알콕시는 시클릭, 부분 불포화 또는 불포화, 예컨대 프로페녹시 또는 시클로펜톡시일 수 있다. 알콕시는 방향족, 예컨대 벤질옥시 또는 페녹시일 수 있다.
C1-C4 알콕시는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이다. 알콕시는 시클릭, 부분 불포화 또는 불포화, 예컨대 프로페녹시 또는 시클로펜톡시일 수 있다. 알콕시는 방향족, 예컨대 벤질옥시 또는 페녹시일 수 있다.
C1-C10 티오알콕시는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 티오알콕시 기, 예를 들어 티오메톡시, 티오에톡시, n-티오프로폭시, n-티오부톡시, 티오이소프로폭시, 티오이소부톡시, sec-티오부톡시, tert-티오부톡시, 티오펜톡시, 티오헥속시 또는 티오헵톡시 기이다. 티오알콕시는 불포화, 예컨대 티오프로페녹시 또는 방향족, 예컨대 티오벤질옥시 또는 티오페녹시일 수 있다.
용어 아릴은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는, 단일 고리 및 폴리시클릭 화합물을 비롯한 방향족 고리, 예컨대 페닐, 벤질 또는 나프틸로서 본원에 정의된다. 폴리시클릭 고리는 포화, 부분 불포화 또는 포화된다.
용어 헤테로아릴은 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖는, 단일 고리 및 폴리시클 릭 화합물 둘다를 비롯한 방향족 고리로서 본원에 정의되며, 여기서 하나 또는 여러개의 고리 원자는 산소, 질소 또는 황이며, 예컨대 푸라닐, 티오페닐 이미다조피리딘, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 푸로일, 피라졸릴, 피리디닐, 티아졸릴, 이미다졸, 디히드로벤조푸란, 디히드로벤조디옥신, 티에닐, 벤조티에닐 또는 이속사졸릴이다. 폴리시클릭 고리는 포화, 부분 불포화 또는 포화된다.
본원에 사용된 할로겐(들)은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된다.
용어 케토는 탄소 원자에 이중 결합된 2가 산소로서 본원에 정의된다. 탄소 원자는 2가 산소가 결합된 탄소 원자에 인접하여 존재한다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 이들은 여러 입체 화학 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이성질체의 혼합물 및 개별 입체이성질체를 포함한다. 본 발명은 추가로 기하학적 이성질체, 회전 이성질체, 거울상이성질체, 라세미체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
적용가능한 경우, 화학식 I의 화합물은 천연 형태로, 예를 들어 카르복실산으로서, 또는 염 형태로, 바람직하게는 해당 화합물의 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 제약상 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 양성 알로스테릭 GBR (GABAB 수용체) 조절제로서 유용하다. GABAB 수용체의 양성 알로스테릭 조절제는 내인성 리간드에 의해 사용되는 부위와 상이한 부위에서 GABAB 수용체 단백질에 결합함으로써 GABAB 수용체를 GABA 및 GABAB 수용체 효능제에 대해 더 민감하게 하는 화합물로서 정의된다. 양성 알로 스테릭 GBR 조절제는 효능제와 함께 상승적으로 작용하고 GABAB 수용체 효능제의 효력 및/또는 내재 효능을 증가시킨다. 또한, GABAB 수용체에서 작용하는 양성 알로스테릭 조절제는 효능제 효과를 생성할 수 있는 것으로 나타났다. 따라서, 화학식 I의 화합물 전적 또는 부분적 효능제로서 효과적일 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
양성 알로스테릭 조절제의 투여 시 GABAB 수용체가 GABAB 수용체 효능제에 대해 더 민감해진다는 결과에 따라, GABAB 효능제에 대한 일과성 하부 식도 괄약근 이완 (TLESR)의 증가된 억제가 관찰된다. 결론적으로, 본 발명은 일과성 하부 식도 괄약근 이완 (TLESR)의 억제를 위한 의약 제조에 있어서 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I에 따른 양성 알로스테릭 GABAB 수용체 조절제의 용도이다.
본 발명의 추가 측면은 역류의 예방을 위한 의약 제조에 있어서 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 추가 측면은 위식도 역류 질환 (GERD)의 치료를 위한 의약 제조에 있어서 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
신생아 역류증의 효과적인 관리는 역류된 위 내용물의 흡인으로 인한 폐 질환의 예방 및 치유, 및 특히 소화된 영양분의 과잉 손실로 인한 성장 부전의 관리에서 중요한 방법일 것이다. 따라서, 본 발명의 추가 측면은 폐 질환의 치료를 위 한 의약 제조에 있어서 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 측면은 성장 부전의 관리를 위한 의약 제조에 있어서 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 측면은 역류-관련 천식과 같은 천식의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 있어서 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 측면은 후두염 또는 만성 후두염의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 있어서 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 측면은 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 제약상 및 약리학상 유효량의 화학식 I의 화합물을 일과성 하부 식도 괄약근 이완 (TLESR)의 억제를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 상기 일과성 하부 식도 괄약근 이완 (TLESR)의 억제 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 제약상 및 약리학상 유효량의 화학식 I의 화합물을 역류의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 상기 역류의 예방 방법이다.
또한 본 발명의 추가 측면은 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 제약상 및 약리학상 유효량의 화학식 I의 화합물을 위식도 역류 질환 (GERD)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 상기 위식도 역류 질환 (GERD)의 치료 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 제약상 및 약리학상 유효량의 화학식 I의 화합물을 역류증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 상기 역류증의 치료 또는 예방 방법이다.
또한 본 발명의 또다른 측면은 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 제약상 및 약리학상 유효량의 화학식 I의 화합물을 유아에서의 역류증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 상기 유아에서의 역류증의 치료 또는 예방 방법이다.
또한 본 발명의 추가 측면은 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 제약상 및 약리학상 유효량의 화학식 I의 화합물을 폐 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 상기 폐 질환의 치료, 예방 또는 억제 방법이다. 치료되는 폐 질환은 특히 역류된 위 내용물의 흡인으로 인한 것일 수 있다.
또한 본 발명의 추가 측면은 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 제약상 및 약리학상 유효량의 화학식 I의 화합물을 성장 부전의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 상기 성장 부전의 관리 방법이다.
본 발명의 추가 측면은 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 제약상 및 약 리학상 유효량의 화학식 I의 화합물을 역류-관련 천식과 같은 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 상기 역류-관련 천식과 같은 천식의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 추가 측면은 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 제약상 및 약리학상 유효량의 화학식 I의 화합물을 후두염 또는 만성 후두염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 상기 후두염 또는 만성 후두염의 치료 또는 예방 방법이다.
추가 실시양태는 기능성 위장관 장애 (FGD)의 치료를 위한 의약 제조에 있어서 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물의 용도이다. 본 발명의 또다른 측면은 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 유효량의 화학식 I의 화합물을 기능성 위장관 장애에 걸린 대상체에게 투여하는 것에 의한 상기 기능성 위장관 장애의 치료 방법이다.
추가 실시양태는 기능성 소화불량의 치료를 위한 의약 제조에 있어서 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물의 용도이다. 본 발명의 또다른 측면은 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 유효량의 화학식 I의 화합물을 기능성 소화불량에 걸린 대상체에게 투여하는 것에 의한 상기 기능성 소화불량의 치료 방법이다.
기능성 소화불량은 상복부를 중심으로 하는 통증 또는 불쾌감을 지칭한다. 불쾌감은 상복부 만복감, 조기 포만감, 팽만 또는 오심을 특징으로 하거나 이와 복합될 수 있다. 병인학적으로, 기능성 소화불량에 걸린 환자는 하기 2개의 군으로 나누어질 수 있다:
1- 불특정 임상 관련성의 확인가능한 병리생리학적 또는 미생물학적 이상 (예를 들어, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 위염, 조직학적 십이지장염, 담석, 위장관 과민성, 위십이지장 운동이상증)을 갖는 환자
2- 상기 징후에 대해 확인가능한 설명이 없는 환자.
기능성 소화불량은 하기에 따라 진단될 수 있다:
이전 12개월 내에 연속적일 필요는 없는, 12주 이상의
1- 지속성 또는 재발성 소화불량 (상복부를 중심으로 하는 통증 또는 불쾌감),
2- 징후를 설명할 (상부 내시경을 비롯한) 유기 질환에 대한 증거가 없음, 및
3- 소화불량이 배변에 의해서만 경감되거나 또는 대변 빈도 또는 형태에서의 변화 개시와 연관된다는 증거가 없음.
기능성 소화불량은 울혈형 소화불량, 운동이상형 소화불량 및 명기되지 않은 (비-특이적) 소화불량과 같은 구분되는 징후 패턴을 기준으로 하는 하위세트로 분류될 수 있다.
기능성 소화불량의 현존 요법은 매우 경험적이고, 현저한 징후의 완화와 관련된다. 가장 일반적으로 사용되는 요법은 여전히 항울제를 포함한다.
본 발명의 추가 측면은 과민성 장 증후군 (IBS), 예컨대 변비 우세형 IBS, 설사 우세형 IBS 또는 교차 변통 우세형 IBS의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 있어서 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 측면은 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 제약상 및 약리학상 유효량의 화학식 I의 화합물을 과민성 장 증후군 (IBS)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 과민성 장 증후군 (IBS)의 치료 또는 예방 방법이다.
IBS는, 달라진 장 기능에 의해 수반되는 연속성 또는 재발성 복부 통증 및 불쾌감을 포함한 특이적 징후를 갖고, 종종 복부 팽만 및 복부 팽창을 갖는 만성 기능성 장애로서 본원에 정의된다. 이것은 일반적으로 우세한 장 패턴에 따라 3가지 하위군으로 분류된다:
1- 설사 우세형
2- 변비 우세형
3- 교차 변통.
복부 통증 또는 불쾌감은 IBS의 특징이고 3가지 하위군으로 존재한다.
IBS 징후는 롬 기준(Rome criteria)에 따라 범주화되고, 추후 롬 II 기준에 따라 변경된다. IBS 징후를 기재하는 데 있어서 이러한 부합성은 IBS 임상 연구를 고안하고 평가하는 데 합의를 달성하는 것을 돕는다.
롬 II 진단 기준은:
1- 복부 통증 또는 불쾌감이 그전 해 중 12주 이상 동안 존재하는 것 (반드시 연속적일 필요는 없음)
2- 하기 징후 중 2가지 이상:
a) 배변 경감
b) 대변 빈도의 변화와 연관된 발병
c) 대변 밀도의 변화와 연관된 발병
이다.
본 발명의 추가 측면은 불안증과 같은 CNS 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 있어서 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 측면은 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 제약상 및 약리학상 유효량의 화학식 I의 화합물을 불안증과 같은 CNS 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 상기 불안증과 같은 CNS 장애의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 추가 측면은 우울증의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 있어서 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 측면은 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 제약상 및 약리학상 유효량의 화학식 I의 화합물을 우울증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 상기 우울증의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 추가 측면은 알콜 또는 니코틴 의존증과 같은 의존증의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 있어서 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 측면은 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 제약상 및 약리학상 유효량의 화학식 I의 화합물을 알콜 의존증과 같은 의존증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 상기 알콜 의존증과 같은 의존증의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "효능제"는 완전 효능제 뿐만 아니라 부분 효능제를 포함하는 것으로서 이해되어야 하며, 이로써 "부분 효능제"는 GABAB 수용체를 완전히는 아니지만 부분적으로 활성화시킬 수 있는 화합물로서 이해되어야 한다.
단어 "TLESR", 일과성 하부 식도 괄약근 이완은 문헌 [Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp. 601-610]에 따라 본원에 정의된다.
단어 "역류"는, 기계적 장벽이 어떤 시간이 일시적으로 사라지면, 위로부터의 위액이 식도 내로 통과할 수 있는 것으로서 정의된다.
단어 "GERD", 위식도 역류 질환은 문헌 [van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliere's Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774]에 따라 정의된다.
기능성 소화불량과 같은 기능성 위장관 장애는 문헌 [Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Gestrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 and Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG and Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gestrointestinal Disorders. Gut 45(Suppl.2), II1-II81.9-1-1999]에 따라 정의될 수 있다.
과민성 장 증후군 (IBS)은 문헌 [Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Gestrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432; and Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG and Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gestrointestinal Disorders. Gut 45(Suppl.2), II1-II81.9-1-1999]에 따라 정의될 수 있다.
본 발명에 따른 "조합물"은 "고정 조합물"로서 또는 "부분 조합물의 키트"로 서 존재할 수 있다.
"고정 조합물"은 (i) 화학식 I의 화합물; 및 (ii) GABAB 수용체 효능제가 하나의 단위로 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 한 예는 (i) 화학식 I의 화합물 및 (ii) GABAB 수용체 효능제가 혼합물로 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또다른 예는 (i) 화학식 I의 화합물 및 (ii) GABAB 수용체 효능제가 혼합물이 아닌 하나의 단위로 존재하는 제약 조성물이다.
"부분 조합물의 키트"는 (i) 화학식 I의 화합물 및 (ii) GABAB 수용체 효능제가 하나 이상의 단위로 존재하는 조합물로서 정의된다. "부분 조합물의 키트"의 한 예는 (i) 화학식 I의 화합물 및 (ii) GABAB 수용체 효능제가 별도로 존재하는 조합물이다. "부분 조합물의 키트"의 구성성분은 동시에, 순차적으로 또는 별도로, 즉 별도로 또는 함께 투여될 수 있다.
용어 "양성 알로스테릭 조절제"는 내인성 리간드에 의해 사용되는 부위와 상이한 부위에서 수용체 단백질에 결합함으로써 수용체를 수용체 효능제에 대해 더 민감해지게 하는 화합물로서 정의된다.
용어 "요법" 및 용어 "치료"는 또한, 달리 언급되지 않는 한, "예방" 및/또는 방지를 포함한다. 용어 "요법적" 및 "요법적으로"는 이에 따라 해석되어야 한다.
제약 제제
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 GABAB 수용체 효능제와 조합으로 제제화될 수 있다.
임상 용도를 위해, GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물은 본 발명에 따라 경구 투여용 제약 제제로 적합하게 제제화된다. 또한, 직장, 비경구 또는 임의의 기타 투여 경로는 제제화 분야의 숙련자에게 예상될 수 있다. 따라서, GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물은 제약상 및 약리학상 허용되는 담체 또는 보조제와 함께 제제화된다. 담체는 고형, 반고형 또는 액상 희석제의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 경구 제약 제제의 제조에서, 제제화하고자 하는 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물은 고형 분말 성분, 예컨대 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 또는 또다른 적합한 성분, 뿐만 아니라 붕해제 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 혼합된다. 이어서, 혼합물은 과립제로 가공되거나 또는 정제로 압축된다.
연질 젤라틴 캡슐제는 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물의 혼합물을 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 식물성 오일, 지방 또는 기타 비히클과 함께 함유한 캡슐제로 제조될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물을 고형 분말 성분, 예컨대 락토스, 사카 로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴과 함께 함유할 수 있다.
직장 투여를 위한 투여 단위는 (i) 천연 지방 기재와 혼합된 활성 성분(들)을 함유한 좌제의 형태로; (ii) GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물을 젤라틴 직장 캡슐을 위한 식물성 오일, 파라핀 오일 또는 기타 적합한 비히클과의 혼합물로 함유한 젤라틴 직장 캡슐의 형태로; (iii) 기성 마이크로 관장제의 형태로; 또는 (iv) 투여 직전에 적합한 용매로 재구성되는 건식 마이크로 관장제 제제의 형태로 제조될 수 있다.
경구 투여용 액상 제제는, GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물을 함유하고, 제제의 나머지는 당 또는 당 알콜, 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어진 것인 시럽제 또는 현탁액제, 예를 들어 용액제 또는 현탁액제의 형태로 제조될 수 있다. 목적한다면, 이러한 액상 제제는 착색제, 향미제, 사카린 및 카르복시메틸 셀룰로스 또는 기타 증점제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는 또한 사용 전에 적합한 용매로 재구성되는 건식 분말의 형태로 제조될 수 있다.
비경구 투여용 용액제는 제약상 허용되는 용매 중 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물의 용액제로서 제조될 수 있다. 이러한 용액제는 또한 안정화 성분 및/또는 완충 성분을 함유할 수 있고, 앰플 또는 바이알의 형태로 단위 투여량 내로 분산된다. 비경구 투여용 용액제는 또한 사용 직전에 적합한 용매로 재구성되는 건식 제제로서 제조될 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물은 환자 증상의 중증도에 따라 하루 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 전형적인 일일 투여량은 치료하고자 하는 대상체 체중 kg 당 0.1 내지 100 mg이지만, 이것은 투여 경로, 환자의 연령 및 체중, 및 환자 증상의 중증도에 따라 의존적일 것이다.
제조 방법
R1, R2, R3 및 R4가 상기 정의된 바와 같은 것인 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다 (반응식 1; 관련 문헌: [Tetrahedron (1982), 38:1435-1441]).
Figure 112008052665556-PCT00002
상기 식 중, 아미노이미다졸 (II)는 유기 용매, 예컨대 THF 등 중의 아실 클로라이드 (전형적으로 1.0 내지 2.0 당량)를 사용하여 (I)로 효율적으로 아실화된다. 상기 반응은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 및 25 내지 50℃에서, 또는 중합체-지지된 디이소프로필에틸아민 (PS-DIPEA; 1.5 내지 3 당량)의 존재하에 상온 내지 50℃에서 4 내지 18시간 동안 교반하면서 수행된다. 친핵성 음이온 교 환 수지 아이솔루트(Isolute)-NH2 상에서 반응 혼합물을 여과하고, THF로 용출하고, 진공하에 증발시켜 목적 생성물을 오일로서 또는 무정형 고체로서 수득한다.
아미노이미다졸 (II)는 알파 할로 카르보닐 화합물을 사용하는 염기성 조건하에서 시약을 가열함으로써 중간체 (III)으로부터 제조된다 (반응식 2; 문헌: [Tetrahedron Lett. (1966), 1885-1889 and Monatshefte fuer Chemie (1976), 107:1413-1421])
Figure 112008052665556-PCT00003
R2가 상기 정의된 바와 같은 NR5R6 기인 중간체 (III)은 반응식 3에 따라 상응하는 NR5R6 기에 의해 중간체 (IV)에서 티오메톡시 기의 치환에 의해 제조된다.
Figure 112008052665556-PCT00004
중간체 (IV)는 에탄올 중 디메틸시아노디티오이미도카르보네이트를 1급 아민 1 내지 2 당량으로 처리하고 3 내지 5시간 동안 환류시킴으로써 제조된다 (반응식 4 참조). 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에 증발시킨 다음, 목적 화합물을 직접적으로 또는 이후 물을 첨가함으로서 생성물이 침전된 후 여과에 의해 수집된다.
Figure 112008052665556-PCT00005
실시예 1:
tert-부틸 4-[(4-클로로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112008052665556-PCT00006
1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (29 mg, 0.1 mmol)를 1 ml 바이알 내 THF (700 ㎕) 중에 용해시켰다. 중합체 지지된 디이소프로필에틸아민 50 mg (3.5 mmol/g) 및 이후 4-클로로벤조일 클로라이드 (31 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 아이솔루트-NH2 컬럼 (200 mg) 상에서 THF (1 mL)로 세척하면서 여과하였다. THF를 진공하에 증발시키고 생성물을 수득하였다 (수율: 46％).
Figure 112008052665556-PCT00007
실시예 2:
tert-부틸 4-아미노-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (중간체로서 사용됨)의 합성
Figure 112008052665556-PCT00008
K2CO3 (7.01 g, 50.75 mmol)을 DMF (50 mL) 중 N"-시아노-N,N-디메틸-N'-페닐구아니딘 (7.96 g, 42.29 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. tert-부틸 브로모아세테이트 (9.90 g, 50.75 mmol)를 적가하고, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그후 물 (100 ml) 중 NaOH (4.23 g, 105.72 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 생성된 검을 반응물로부터 따라내고 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시켰다. 유기층을 물 (100 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 혼합물을 여과하고 증발시켜 고체를 얻고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 고체를 수득하였다 (수율: 52.4％).
Figure 112008052665556-PCT00009
실시예 3:
메틸 N"-시아노-N'-페닐-N,N-디메틸구아니딘 (중간체로서 사용됨)의 합성
Figure 112008052665556-PCT00010
메틸 N-시아노-N'-페닐이미도티오카르바메이트 (0.156 mol)를 신선하게 제조된 EtOH (600 mL) 중 디메틸아민 (0.313 mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 19시간 동안 환류시키고, 그후 증발 건조시켰다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트 중에서 가열하여 냉각 시 침전시켰다. 고체를 저온 에틸 아세테이트로 세척하고 진공하에 건조시키고, 원하는 생성물을 수득하였다. 수율 55.0％.
Figure 112008052665556-PCT00011
실시예 4:
메틸 N-시아노-N'-페닐이미도티오카르바메이트 (중간체로서 사용됨)
Figure 112008052665556-PCT00012
아닐린 (0.093 mol)을 에탄올 (99.9％) 250 mL 중에 용해된 디메틸시아노디티오이미도카르보네이트 (0.146 mol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온에 도달하게 하고, 생성된 침전물을 여과로 제거하였다. 고체를 저온 에탄올로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수율: 78％.
Figure 112008052665556-PCT00013
하기 화합물을 상기 기재된 실시예와 유사한 방식/방법으로 합성하였다.
실시예 5:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-아미노-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00014
실시예 6:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-[(2-페닐부타노일)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00015
실시예 7:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(메톡시아세틸)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00016
실시예 8:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-[(페닐아세틸)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00017
실시예 9:
tert-부틸 4-{[(벤질옥시)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00018
실시예 10:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(3,3-디메틸부타노일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00019
실시예 11:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(페녹시아세틸)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00020
실시예 12:
tert-부틸 4-({[4-(벤질옥시)페닐]아세틸}아미노)-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00021
실시예 13:
tert-부틸 4-[(2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일카르보닐)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00022
실시예 14:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-[(2-티에닐아세틸)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00023
실시예 15:
tert-부틸 4-[(2,4-디메톡시벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00024
실시예 16:
tert-부틸 4-{[(4-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00025
실시예 17:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(2-페녹시프로파노일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00026
실시예 18:
tert-부틸 4-{[(3-클로로페녹시)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00027
실시예 19:
tert-부틸 4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일카르보닐)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00028
실시예 20:
tert-부틸 4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00029
실시예 21:
tert-부틸 4-{[(4-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00030
실시예 22:
tert-부틸 4-{[5-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-푸로일]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00031
실시예 23:
tert-부틸 4-[(2,1,3-벤족사디아졸-5-일카르보닐)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00032
실시예 24:
tert-부틸 4-{[(아세틸옥시)(페닐)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00033
실시예 25:
tert-부틸 4-[(3,4-디플루오로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00034
실시예 26:
tert-부틸 4-{[(3-클로로-1-벤조티엔-2-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00035
실시예 27:
tert-부틸 4-[(1-벤조티엔-2-일카르보닐)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00036
실시예 28:
tert-부틸 4-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00037
실시예 29:
tert-부틸 4-{[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00038
실시예 30:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(4-클로로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00039
실시예 31:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-{[(3-클로로페녹시)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00040
실시예 32:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일카르보닐)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00041
실시예 33:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 2-(디메틸아미노)-4-[(4-메틸벤조일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00042
실시예 34:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(3,4-디클로로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00043
실시예 35:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-{[(아세틸옥시)(페닐)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00044
실시예 36:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00045
실시예 37:
tert-부틸 4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00046
실시예 38:
tert-부틸 4-[(3-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00047
실시예 39:
tert-부틸 4-[(4-부톡시벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00048
실시예 40:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-({N-[(4-메틸페닐)술포닐]-L-페닐알라닐}아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00049
실시예 41:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(3,4-디메틸벤조일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00050
실시예 42:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-({[1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}아미노)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00051
실시예 43:
tert-부틸 4-{[(2,4-디클로로페녹시)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00052
실시예 44:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-{[(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-4-일)카르보닐]아미노}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00053
실시예 45:
tert-부틸 4-[(5-tert-부틸-2-메틸-3-푸로일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00054
실시예 46:
tert-부틸 4-({[3-클로로-4-(이소프로필술포닐)-2-티에닐]카르보닐}아미노)-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00055
실시예 47:
tert-부틸 4-{[5-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-3-푸로일]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00056
실시예 48:
tert-부틸 4-({[3-tert-부틸-1-(2,4-디클로로벤질)-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00057
실시예 49:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(4-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-5-일)카르보닐]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00058
실시예 50:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(6-페녹시피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00059
실시예 51:
tert-부틸 4-({[1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}아미노)-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00060
실시예 52:
tert-부틸 4-[(3,4-디플루오로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00061
실시예 53:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(4-브로모-2-클로로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00062
실시예 54:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(4-브로모-2-메틸벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00063
실시예 55:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(4-클로로-2-메틸벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00064
실시예 56:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(2-클로로-4,5-디메틸벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00065
실시예 57:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(2,4-디플루오로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00066
실시예 58:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00067
실시예 59:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-[(3-페닐프로파노일)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00068
실시예 60:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(2-클로로-6-메톡시이소니코티노일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00069
실시예 61:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 2-(디메틸아미노)-4-[(2,4-디메틸벤조일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00070
실시예 62:
tert-부틸 4-[(2-클로로벤조일)아미노]-1-페닐-2-피롤리딘-1-일-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00071
실시예 63:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00072
실시예 64:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 2-(디메틸아미노)-4-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00073
실시예 65:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 2-(디메틸아미노)-4-[(4-플루오로-2-메톡시벤조일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00074
실시예 66:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(4-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00075
실시예 67:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-{[2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00076
실시예 68:
tert-부틸 4-[(2-클로로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00077
실시예 69:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(2-메톡시벤조일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00078
실시예 70:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)카르보닐]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00079
실시예 71:
tert-부틸 4-{[(3-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00080
실시예 72:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-{[(벤질옥시)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00081
실시예 73:
tert-부틸 4-{[4-클로로-2-(메틸술포닐)벤조일]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00082
실시예 74:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-[(3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로파노일)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00083
실시예 75:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(4-에톡시벤조일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00084
실시예 76:
tert-부틸 4-{[(2-클로로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00085
실시예 77:
tert-부틸 4-{[(1-아세틸피페리딘-4-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00086
실시예 78:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)카르보닐]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00087
실시예 79:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(2-페녹시피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00088
실시예 80:
tert-부틸 4-({[2-(4-클로로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00089
실시예 81:
tert-부틸 4-{[(1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00090
실시예 82:
tert-부틸 4-{[(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00091
실시예 83:
tert-부틸 4-{[(4-브로모-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00092
실시예 84:
tert-부틸 4-{[(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00093
실시예 85:
1H-이미다졸-5-카르복실산, 4-[[[2-(2,3-디히드로-5-벤조푸라닐)-4-티아졸릴]카르보닐]아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
Figure 112008052665556-PCT00094
실시예 86:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-[({1-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}카르보닐)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00095
실시예 87:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(6-페녹시피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00096
실시예 88:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(4-메틸-2-피라진-2-일-1,3-티아졸-5-일)카르보닐]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00097
실시예 89:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-({[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]카르보닐}아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00098
실시예 90:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-[(N-페닐글리실)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00099
1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (1 당량 (eq), 0.33 mmol) 및 트리에 틸아민 (2 eq, 0.66 mmol)을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 브로모아세틸 아세테이트 (1.5 eq, 0.49 mmol)를 적가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 K2CO3 (수성 (aq)) (1 M, 25 mL)으로 켄칭하고 i-Pr2O로 추출하였다. 유기층을 모으고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. tert-부틸 4-[(브로모아세틸)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (1 eq) 및 아닐린 (2.5 eq)을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 용액을 증발시키고, K2CO3 (aq) (1 M, 25 mL)을 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 i-Pr2O로 수회 추출하였다. 유기상을 모으고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 점차 잔사를 정제용 HPLC로 정제하고, 이로써 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112008052665556-PCT00100
하기 화합물 (실시예 91 내지 93)을 실시예 90에 기재된 바와 유사한 방식/방법으로 합성하였다:
실시예 91:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(N-메틸-N-페닐글리실)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00101
실시예 92:
tert-부틸 4-[(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일아세틸)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00102
실시예 93:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(1H-인돌-1-일아세틸)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00103
실시예 94:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(1H-벤즈이미다졸-1-일아세틸)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00104
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(브로모아세틸)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (35 mg, 1 eq) (실시예 90에 기재된 바와 유사한 방식/방법으로 합성됨), 벤즈이미다졸 (2.5 eq) 및 K2CO3 (22 mg, 2 eq)을 DMF (5 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 1시간 동안 75℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사에 K2CO3 (aq) (1 M, 50 mL)을 첨가하고 에테르로 추출하였다. 유기상을 모으고 건조시키고 (MgSO4·H2O) 여과하고 증발시켰다. 점차 조 물질을 정제용 HPLC로 정제하고, 이로써 목적 순수 화합물을 수득하였다.
Figure 112008052665556-PCT00105
실시예 95:
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)아세틸]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00106
2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(브로모아세틸)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (35 mg, 1 eq, 실시예 90에 기재된 바와 유사한 방식/방법으로 합성됨)), 2-인돌리논 (26 mg, 2.5 eq) 및 K2CO3 (22 mg, 2 eq)을 DMF (5 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 1시간 동안 75℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 그 잔사에 K2CO3 (aq) (1 M, 50 mL)을 첨가하고 에테르로 추출하였다. 유기상을 모으고 건조시키고 (MgSO4·H2O) 여과하고 증발시켰다. 점차 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 이로써 순수 생성물을 수득하였다.
Figure 112008052665556-PCT00107
실시예 96:
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-{[(2-티에닐아미노)카르보닐]아미노}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트의 합성
<반응식 7>
Figure 112008052665556-PCT00108
아민 (0.05 mmol) 및 시소시아네이트 (0.06 mmol)를 무수 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (2 mL) 및 추가 디클로로메탄 (1 mL)을 첨가하였다. 유기층을 상분리기를 이용하여 분리하였다. 유기 용매를 제거하고, 조 물질을 용출액으로서 구배 5:95 내지 95:5％의 MeCN:NH4OAc-완충액을 사용하는 고성능 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112008052665556-PCT00109
하기 화합물 (실시예 97 내지 98)을 실시예 96에 기재된 바와 유사한 방식/방법으로 합성하였다:
실시예 97:
tert-부틸 4-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00110
실시예 98:
tert-부틸 4-({[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112008052665556-PCT00111
분석
LC-MS 분석은 마이크로매스(Micromass) 8 프로브 MUX-LTC ESP+ 시스템을 이용하여 수행하였고, 순도는 단일 파장 (254 nm) UV 검출로 측정하였다. 크로마토그래피는 엑스테라(Xterra)TM MS C8 3.5 um, 4.6 x 30 mm 컬럼 (병렬 8개)에서 수행하였다. 15 ml/분의 흐름을 8개의 컬럼에 분리하여 유속 1.9 ml/분을 얻었다. 10-분 크로마토그래피 구배는 하기와 같았다:
이동상 A: 95％ ACN + 5％ 0.010 M NH4OAc
이동상 B: 5％ ACN + 95％ 0.010 M NH4OAc
10 분 0.0 분 0％ A
8.0 분 100％ A
9.0 분 100％ A
9.1 분 0％ A
NMR 분석은 400 MHz에서 수행하였다.
생물학적 평가
시험관내 기능 검정법에서 양성 알로스테릭 GABA B 수용체 조절제의 효과
GABAB (1A,2) 수용체 헤테로이량체를 발현하는 CHO 세포에서 세포내 칼슘 방출에 대한 GABA 및 바클로펜의 효과를 양성 알로스테릭 조절제의 존재하에 또는 부재하에 연구하였다. 본 발명에 따른 양성 알로스테릭 조절제는 GABA의 효력 및 효능 둘다를 증가시켰다.
화합물의 효력, 즉 GABA의 EC50을 감소시키는 화합물의 능력은 GABA의 EC50을 50％까지 감소시키기 위해 요구되는 농도로 나타났다. 이러한 효력은 우르웨일러 등(Urwyler et al.)에 의해 CGP7930 (영국 비에스11 8티에이 브리스톨 아본마우쓰 포쓰 웨이 노쓰포인트 소재의 토크리스(Tocris)로부터 구입할 수 있음)에 대해 보고된 효력과 유사하였다. CGP7930은 GABA의 효력을 EC50 약 170 내지 180 nM에서 EC50 약 35 내지 50 nM로 증가시킨다.
실험 절차
물질
Nut mix F-12 (함(Ham)) 세포 배양 배지, OPTI-MEM I 감소된 혈청 배지, 소 태아 혈청 (FBS), 페니실린/스트렙토마이신 용액 (PEST), 제네티신, HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (완충액), 1 M 용액), 행크의 균형 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution) (HBSS) 및 제오신은 라이프 테크놀로지스(Life technologies) (스코틀랜드 파이슬레이 소재)로부터 구입하고; 폴리에틸렌이민, 프로베니시드, 바클로펜 및 γ-아미노부티르산 (GABA)은 시그마(Sigma) (미국 세인트 루이스 소재)로부터 구입하고; Fluo-3 AM은 몰레큘라 프로브스(Molecular Probes) (미국 오리건주 소재)로부터 구입하였다. 4-아미노-n-[2,3-3H]부티르산 ([3H]GABA)는 아머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech) (스웨덴 우프살라 소재)로부터 구입하였다.
GABA B 수용체를 발현하는 세포주의 생성
GABABR1a 및 GABABR2를 인간 뇌 cDNA로부터 클로닝하고, 각각 pCI-Neo (프로메가(Promega)) 및 pALTER-1 (프로메가) 내로 서브클로닝하였다. GABABR1a-Gα qi5 융합 단백질 발현 벡터를 pCI-Neo-GABABR1a cDNA 플라스미드 및 pLEC1-Gα qi5 (캘리포니아주 소재의 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))를 사용하여 구축하였다. Gαqi5 백일해 독성에 무감각하게 만들기 위해, 프라이머 5'- GGATCCATGGCATGCTGCCTGAGCGA-3' (정방향) 및 5'-GCGGCCGCTCAGAAGAGGCCGCCGTCCTT-3' (역방향)를 사용하는 표준 PCR 방법을 이용하여 Cys356을 Gly로 돌연변이시켰다. Gα qi5 mut cDNA를 pcDNA3.0 (인비트로젠(Invitrogen))의 BamHI 및 NotI 부위 내로 라이게이션시켰다. GABAB R1a 코딩 서열을 pCI-Neo-GABABR1a로부터 프라이머 5'-GGATCCCCGGGGAGCCGGGCCC-3' (정방향) 및 5'-GGATCCCTTATAAAGCAAATGCACTCGA-3' (역방향)를 사용하여 PCR에 의해 증폭시키고, pcDNA3.0-Gα qi5 mut의 BamHI 부위 내로 서브클로닝하였다.
GABABR2의 Kozak 일치 서열을 최적화하기 위해, 동일계내 돌연변이유발을 하기 프라이머 5'-GAATTCGCACCATGGCTTCCC-3'를 사용하여 제조자 지침 (프로메가)에 따라 변경 부위 돌연변이유발(Altered Sites Mutagenesis) 키트를 사용하여 수행하였다. 이어서, 최적화된 GABABR2를 Xho I + Kpn I를 사용하여 pALTER-1로부터 제한시키고, 포유동물 발현 벡터 pcDNA3.1(-)/Zeo (인비트로젠) 내로 서브클로닝하여 최종 구조물 pcDNA3.1(-)/Zeo-GABABR2를 생성하였다.
안정한 세포주의 생성을 위해, CHO-K1 세포를 가습된 CO2-인큐베이터 내 37℃에서 10％ FBS, 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신으로 보강된 Nut mix F-12 (함) 배지에서 성장시켰다. 세포를 PBS 중 1 mM EDTA로 떼어내고, 1 백만개의 세포를 100 mm 페트리 디쉬(petri dish)에 시딩하였다. 24시간 후에, 배양 배지를 OptiMEM으로 교체하고, 1시간 동안 CO2-인큐베이터에서 인큐베이션하였다. GABABR1a/GABABR2 헤테로이량체를 발현하는 세포주를 생성하기 위해, GABABR1a 플라스미드 DNA (4 ㎍), GABABR2 플라스미드 DNA (4 ㎍) 및 리포펙타민 (24 ㎕)을 5 ml OptiMEM 중에 혼합하고, 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 5시간 동안 형질감염 배지에 노출시키고, 이어서 이 배지를 배양 배지로 교체하였다. 세포를 추가 10일 동안 배양하고, 이후 선택 작용제 (300 ㎍/ml 히그로마이신 및 400 ㎍/ml 제네티신)를 첨가하였다. 형질감염 후 24시간에, 유세포분석기에 의한 96-웰 플레이트 내로의 단일 세포 분리는 FACS 벤티지(Vantage) SE (캘리포니아주 팔로 알토 소재의 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson))를 이용하여 수행하였다. 팽창 후에, GABAB 수용체 기능 반응을 하기 기재된 FLIPR 분석법을 이용하여 시험하였다. 가장 높은 기능 반응을 갖는 클론을 수집하고 팽창시킨 다음, 단일 세포 분리에 의해 서브클로닝하였다. FLIPR에서 가장 높은 피크 반응을 갖는 클론 세포주를 본 연구에 사용하였다.
GABABR1a-Gα qi5 융합 단백질 및 GABABR2를 발현하는 안정한 세포주를 생성하기 위해, GABABR1a-Gα qi5 mut 플라스미드 DNA (8 ㎍), GABABR2 플라스미드 DNA (8 ㎍) 및 리포펙타민 (24 ㎕)을 5 ml OptiMEM 중에 혼합하고, 45분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 세포를 5시간 동안 형질감염 배지에 노출시키고, 이어서 이 배지를 배양 배지로 교체하였다. 24시간 후에, 세포를 떼어내고, 6 웰 플레이트 (2000개의 세포/웰)에 시딩하고, 제네티신 (400 ㎍/ml) 및 제오신 (250 ㎍/ml)이 보강된 배양 배지에서 성장시켰다. 4일 후에, 단일 콜로니로부터 세포를 수집하고, 24-웰 플레이트에 옮겼다. 10일 후에, 세포 클론을 T-25 플라스크에 시딩하고, 추가 16일 동안 성장시키고, 그후 이들을 GABAB 수용체 매개의 기능 반응에 대해 시험하였다. 가장 높은 피크 반응을 나타내는 클론을 수집하고, 6-웰 플레이트 (1000개의 세포/웰)에 세포를 시딩하고, 상기 기재된 단계를 반복함으로써 서브클로닝하였다. FLIPR에서 가장 높은 피크 반응을 나타내는 클론 세포주를 본 연구에 사용하였다.
FLIPR 에서 세포내 칼슘의 GABA B 수용체 의존성 방출의 측정
FLIPR (fluorescence imaging plate reader)에서 세포내 칼슘의 GABAB 수용체 의존성 방출을 측정하는 것은 문헌 [Coward et al. Anal. Biochem. (1999) 270, 242-248]에 기재된 바와 같이 약간 변형하여 수행하였다. 글루타맥스(Glutamax)-I를 갖고 10％, 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 250 ㎍/ml 제오신 및 400 ㎍/ml 제네티신이 보강된 Nut Mix F-12 (함) 중에서 형질감염된 CHO 세포를 배양하였다. 실험 24시간 전에, 세포 (35,000개의 세포/웰)를 선택 작용제를 함유하지 않은 배양 배지 중에서 흑색-웰의 96-웰 폴리-D-라이신 코팅된 플레이트 (영국 베드포드 소재의 벡톤 디킨슨)에 시딩하였다. 세포 배양 배지를 흡인시키고, 100 ㎕의 Fluo-3 로딩 용액 (Nut Mix F-12 (함) 중 4 μM Fluo-3, 2.5 mM 프로베네시드 및 20 mM Hepes)을 첨가하였다. 5％ CO2 인큐베이터 중 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 후에, 염료-용액을 흡인시키고, 세포를 150 ㎕의 세척 용액 (HBSS 중 2.5 mM 프로베네시드 및 20 mM Hepes)으로 2회 세척한 다음, 150 ㎕의 세척 용액을 첨가하였다. 이어서, 세포를 FLIPR (미국 캘리포니아주 소재의 몰레큘라 디바이시스 코프.(Molecular Devices Corp.))에서 검정하였다. 시험 화합물을 20 mM Hepes 및 5％ DMSO를 함유한 HBSS 중에 50 μM 농도로 희석시키고, 부피 50 ㎕로 첨가하였다. 형광을 60초 동안 매초 샘플링하고 (시험 화합물 첨가 전 10초 및 첨가 후 50초), 그후 GABA (50 ㎕, 7.6 nM-150 μM)를 첨가하고, 추가 120초 동안 매 6초마다 계속 샘플링하였다.
GTP γS
[35S]-GTPγS 결합 검정은 0.01％ 소 혈청 알부민 (지방산 무함유), 10 μM GDP, 100 μM DTT 및 0.53 nM [35S]-GTPγS를 갖는 0.025 ㎍/㎕의 막 단백질 (상기 기재된 세포주로부터 제조됨)을 함유한 막 완충액 (100 mM NaCl, 5 mM, 1 mM EDTA, 50 mM HEPES, pH 7.4) (아머샴-파마시아 바이오텍(Amersham-Pharmacia Biotech)) 중에서 최종 부피 200 ㎕로 30℃에서 45분 동안 수행하였다. 비특이적 결합을 20 μM GTPγS의 존재하에 측정하였다. 요구 농도의 PAM의 존재하에 또는 부재하에 1 mM 내지 0.1 nM 농도의 GABA를 첨가함으로써 반응을 시작하였다. 빙냉 세척 완충액 (50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 50 mM NaCl, pH 7.4)을 첨가한 다음, 진공하에 프린티드 필터마트(Printed Filtermat) A 유리 섬유 필터 (왈락(Wallac)) (0.05％ PEI 처리됨)를 통해 마이크로 96 수확기 (스카트론 인스트루먼츠(Skatron Instruments))를 사용하여 빠르게 여과함으로써 반응을 종결하였다. 필터를 30분 동안 50℃에서 건조시킨 다음, 파라핀 신틸란트 패드(paraffin scintillant pad)를 필터 상에 용융시키고, 결합된 방사능을 1450 마이크로베타 트릴룩스(Microbeta Trilux) (왈락) 신틸레이션 카운터를 이용하여 측정하였다.
결론
시험 화합물의 존재 및 부재하의 GABA 투여량-반응 곡선을 4-파라미터 로지스트 식, y=ymax+((ymin-ymax)/1+(x/C)D) (여기서 C=EC50이고, D=경사 인자임)을 이용하여 구축하였다.
GTPγS 검정에서 PAM의 효력은 측정의 수행 시 존재하는 로그 농도의 양성 알로스테릭 조절제에 대해, GABA에 대한 로그 EC50을 플로팅함으로써 측정하였다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물의 효력은 30 μM 내지 0.001 μM의 EC50 범위이다. 개별적인 EC50 값은 하기와 같다.
화합물 EC50 (μM)
tert-부틸 4-{[(벤질옥시)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (실시예 9) 2.47
tert-부틸 4-[(2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일카르보닐)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (실시예 13) 5.13
tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-{[(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-4-일)카르보닐]아미노}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (실시예 44) 2.53
IBS 모델에서 화합물의 효과 (결장직장 팽창)
결장직장 팽창 ( CRD )
CRD를 위해, 광 이소플루란 마취 (포렌(Forene)®, 스웨덴 소재의 아보트 스칸디나비아 아베(Abbott Scandinavia AB)) 동안 풍선 바닥부터 항문까지 2 cm가 되 도록, 연결 카테터를 갖는 3 cm 폴리에틸렌 풍선 (자체 제작)을 원위 결장에 삽입하였다. 카테터는 꼬리의 기저부에 테이프로 고정시켰다. 동시에, 정맥 카테터 (네오플론(Neoflon)®, 스웨덴 소재의 벡톤 디킨슨 아베)를 화합물 투여 동안 꼬리 정맥에 삽입하였다. 이후, 래트를 볼만 케이지(Bollman cage)에 넣고, 15분 이상 동안 진정제로부터 회복시킨 후에 실험을 시작하였다.
CRD 절차 동안, 풍선에 압력 변환기 (P-602, CFM-k33, 100 mmHg; 네델란드 비넨달 소재의 브론크호스트 하이-테크(Bronkhorst Hi-Tec))를 연결하였다. 커스터마이징된 바로스타트(customized barostat) (스웨덴 묄른달 소재의 아스트라제네카(AstraZeneca))를 사용하여 공기 팽창 및 풍선내 압력을 조절하였다. 표준 PC에서 가동되는 커스터마이징된 컴퓨터 소프트웨어 (팜랩 온-라인(PharmLab on-line) 4.0.1)를 사용하여 바로스타트를 조절하고, 데이타 수집 및 저장을 수행하였다. 바로스타트에 의해 생성된 팽창 패러다임은 아날로그 출력 체널에서 펄스 패턴을 생성함으로써 달성되었다. CRD 패러다임의 용도는 5분 간격으로 30초 펄스 지속기간을 갖는, 80 mmHg에서 12회의 반복 위상 팽창으로 이루어졌다.
CRD에 대한 반응은 팽창 펄스 동안 풍선내 압력의 위상 변화를 기록하고 정량화함으로써 평가하였다. 결장내 풍선의 동종 팽창 동안의 압력 변동은 팽창 절차와 연관된 복근 수축을 반영하고, 따라서 이는 내장 기원의 통증의 존재와 연관된 내장운동 반응 (VMR)의 유효한 평가에 고려된다.
데이타 수집 및 분석
풍선 압력 신호를 50 Hz에서 샘플링하고, 이후 디지탈 필터링에 적용하였다. 1 Hz에서 고역 필터를 사용하여, 브로스타트에 의해 발생하는 압력의 서행 변화로부터 수축-유도성 압력 변화를 분리하였다. 압력 발생기 및 압력 변환기 사이의 공기 흐름에서의 저항성은 추가로 동물의 복부 수축에 의해 유도되는 압력 변동을 증가시켰다. 추가로, 49 내지 51 Hz에서 대역-저지 필터를 사용하여 선 주파수 간섭을 제거하였다. 커스터마이징된 컴퓨터 소프트웨어 (팜랩 오프-라인(PharmLab off-line) 4.0.1)를 사용하여 풍선 압력 신호의 위상 변화를 정량화하였다. 풍선 압력 신호의 평균 교정값 (ARV)을 펄스 (기저 활성) 전의 30초 기간 및 펄스 지속기간 (팽창에 대한 VMR의 척도로서) 동안 계산하였다. 펄스 분석을 수행하는 경우, 각 펄스의 첫번째 및 마지막 초는 풍선의 팽창 및 수축 동안 바로스타트에 의해 생성된 인공 신호를 반영하는 것으로서 동물로부터 기원한 것이 아니기 때문에, 이들을 제외하였다.
결과
양성 알로스테릭 조절제의 효과를 래트에서 동종 CRD를 위한 VMR에 대해 검사하였다. 80 mmHg에서 12회 팽창으로 이루어진 패러다임이 사용된다. 화합물을 1 내지 50 μmol/kg의 투여량으로 투여하고, CRD에 대한 VMR의 반응을 비히클 대조군과 비교하였다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 및 약리학상 허용되는 염, 및 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 거울상이성질체.
    <화학식 I>
    Figure 112008052665556-PCT00112
    상기 식 중,
    R1은 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬을 나타내거나; 또는
    R1은 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, SO2R7, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤 테로아릴 기로 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 R1의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R2는 NR5R6을 나타내고;
    R3은 하나 이상의 C1-C10 티오알콕시, C3-C10 시클로알킬, 케토, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환된 C1-C10 알콕시를 나타내거나; 또는
    R3은 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, C3-C10 시클로알킬, 케토, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬을 나타내거나; 또는
    R3은 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알 킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나; 또는
    R3은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬로 임의로 일- 또는 이치환된 아미노를 나타내고;
    R4는 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 케토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, COR10, 니트릴, SO2NR8R9, SO2R11, NR8SO2R9, NR8C=ONR9 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시 또는 C3-C10 시클로알킬을 나타내거나; 또는
    R4는 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, SO2NR8R9, NR8SO2R9, CO2R10, SO2R7, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 R4의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R5는 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬을 나타내거나; 또는
    R5는 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R6은 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또 는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬을 나타내거나; 또는
    R6은 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나; 또는
    R5 및 R6은 함께 C, N 및 O로부터 선택된 3 내지 7개의 원자로 이루어진 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 케토, 카르복실산, CONR8R9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환되고;
    R7은 각각 및 독립적으로 C1-C10 알킬을 나타내고;
    R8은 각각 및 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1- C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
    R9는 각각 및 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
    R10은 각각 및 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C10 알킬을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
    R11은 C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 O, N 또는 S로 치환된 하나 이상의 탄소 원자(들)를 가질 수 있고; 이때 O, N 또는 S 중 어느 것도 임의의 다른 O, N 또는 S에 인접한 위치에 존재하지 않고;
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 및 시클로알킬은 독립적으로 플루오로에 의해 치환된 하나 이상의 탄소 원자(들)를 가질 수 있으며;
    1H-이미다졸-5-카르복실산, 1-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메틸]-4-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]-2-(1-피페리디닐)-, 메틸 에스테르; 및
    1H-이미다졸-5-카르복실산, 1-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메틸]-4-[[[(3-메톡시프로필)아미노]카르보닐]아미노]-2-(1-피페리디닐)-, 메틸 에스테르
    를 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 1개의 아릴 또는 2개의 헤테로아릴 기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬을 나타내는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, SO2R7, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 케토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키 닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, SO2R7, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 케토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환된 아릴을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 비치환된 페닐을 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하나 이상의 C1-C10 티오알콕시, C3-C10 시클로알킬, 케토, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환된 C1-C4 알콕시를 나타내는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R3이 tert-부틸을 나타내는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, C3-C10 시클로알킬, 케토, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환된 C1-C10 알킬을 나타내는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3이 1개의 C1 -4 알콕시로 치환된 C1 -4 알킬을 나타내는 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 C1 -4 알콕시가 메톡시인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 카르복실산 아미드, 니트릴, SO2NR8R9, NR8SO2R9, NR8C=ONR9 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환된, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬을 나타내고, 여기서 R4의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R4가 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬을 나타내고, 여기서 R4의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들) 또는 C1-C10 알킬에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R4가 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타내고, 여기서 R4의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들) 또는 C1-C10 알킬에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 R4의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들) 또는 C1-C10 알킬에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R4가 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고, 여기서 R4의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들) 또는 C1-C10 알킬에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, R4가 페닐을 나타내고, 상기 페닐은 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 치환되고, 여기서 R4의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들) 또는 C1-C10 알킬에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1 -4 알킬을 나타내는 것인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R5가 메틸을 나타내는 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 C1 -4 알킬을 나타내는 것인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R6이 메틸을 나타내는 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이 C, O 및 N으로부터 선택된 5 또는 6개의 원자로 이루어진 고리를 형성하는 것인 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    R1이 아릴을 나타내고;
    R2가 NR5R6을 나타내고;
    R3이 C1-C10 알콕시를 나타내거나; 또는
    R3이 하나 이상의 C1-C10 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C10 알킬을 나타내고;
    R4가 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로 겐(들), 히드록시, 머캅토, 케토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, COR10, 니트릴, SO2NR8R9, SO2R11, NR8SO2R9, NR8C=ONR9 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환된 C1-C10 알킬을 나타내거나; 또는
    R4가 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, SO2NR8R9, NR8SO2R9, CO2R10, SO2R7, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 R4의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R5가 C1-C10 알킬을 나타내고;
    R6이 C1-C10 알킬을 나타내고;
    R7이 각각 및 독립적으로 C1-C10 알킬을 나타내고;
    R8이 각각 및 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
    R9가 각각 및 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
    R10이 각각 및 독립적으로 C1-C10 알킬을 나타내고;
    R11이 C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
    여기서 각각의 알킬은 독립적으로 O, N 또는 S로 치환된 하나 이상의 탄소 원자(들)를 가질 수 있고; 이때 O, N 또는 S 중 어느 것도 임의의 다른 O, N 또는 S에 인접한 위치에 존재하지 않고;
    여기서 각각의 알킬은 독립적으로 플루오로에 의해 치환된 하나 이상의 탄소 원자(들)를 가질 수 있는 것인 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    R1이 페닐을 나타내고;
    R2가 NR5R6을 나타내고;
    R3이 C1-C10 알콕시를 나타내거나; 또는
    R3이 하나 이상의 C1-C10 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C10 알킬을 나타내고;
    R4가 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 케토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, COR10, 니트릴, SO2NR8R9, SO2R11, NR8SO2R9, NR8C=ONR9 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환된 C1-C10 알킬을 나타내거나; 또는
    R4가 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, SO2NR8R9, NR8SO2R9, CO2R10, SO2R7, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기로 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타 내고, 여기서 R4의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가 치환될 수 있고;
    R5가 메틸을 나타내고;
    R6이 메틸을 나타내고;
    R7이 각각 및 독립적으로 C1-C10 알킬을 나타내고;
    R8이 각각 및 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
    R9가 각각 및 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
    R10이 각각 및 독립적으로 C1-C10 알킬을 나타내고;
    R11이 C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
    여기서 각각의 알킬은 독립적으로 O, N 또는 S로 치환된 하나 이상의 탄소 원자(들)를 가질 수 있고; 이때 O, N 또는 S 중 어느 것도 임의의 다른 O, N 또는 S에 인접한 위치에 존재하지 않고;
    여기서 각각의 알킬은 독립적으로 플루오로에 의해 치환된 하나 이상의 탄소 원자(들)를 가질 수 있는 것인 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    tert-부틸 4-[(4-클로로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-[(2-페닐부타노일)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(메톡시아세틸)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-[(페닐아세틸)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[(벤질옥시)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미 다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(3,3-디메틸부타노일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(페녹시아세틸)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-({[4-(벤질옥시)페닐]아세틸}아미노)-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-[(2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일카르보닐)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-[(2-티에닐아세틸)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-[(2,4-디메톡시벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[(4-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(2-페녹시프로파노일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[(3-클로로페녹시)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일카르보닐)아미노]-2-(디메 틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[(4-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[5-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-푸로일]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-[(2,1,3-벤족사디아졸-5-일카르보닐)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[(아세틸옥시)(페닐)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-[(3,4-디플루오로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[(3-클로로-1-벤조티엔-2-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-[(1-벤조티엔-2-일카르보닐)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]아미노}-2-(디메틸아미 노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(4-클로로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-{[(3-클로로페녹시)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일카르보닐)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 2-(디메틸아미노)-4-[(4-메틸벤조일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(3,4-디클로로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-{[(아세틸옥시)(페닐)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-[(3-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-[(4-부톡시벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다 졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-({N-[(4-메틸페닐)술포닐]-L-페닐알라닐}아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(3,4-디메틸벤조일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-({[1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}아미노)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[(2,4-디클로로페녹시)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-{[(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-4-일)카르보닐]아미노}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-[(5-tert-부틸-2-메틸-3-푸로일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-({[3-클로로-4-(이소프로필술포닐)-2-티에닐]카르보닐}아미노)-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[5-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-3-푸로일]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-({[3-tert-부틸-1-(2,4-디클로로벤질)-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(4-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-5-일)카르보닐] 아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(6-페녹시피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-({[1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}아미노)-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-[(3,4-디플루오로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(4-브로모-2-클로로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(4-브로모-2-메틸벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(4-클로로-2-메틸벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(2-클로로-4,5-디메틸벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(2,4-디플루오로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-[(3-페닐프로파노일)아 미노]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(2-클로로-6-메톡시이소니코티노일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 2-(디메틸아미노)-4-[(2,4-디메틸벤조일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-[(2-클로로벤조일)아미노]-1-페닐-2-피롤리딘-1-일-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 2-(디메틸아미노)-4-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 2-(디메틸아미노)-4-[(4-플루오로-2-메톡시벤조일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(4-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-{[2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-[(2-클로로벤조일)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(2-메톡시벤조일)아미노]-1-페닐-1H-이미다 졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)카르보닐]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[(3-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-{[(벤질옥시)아세틸]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[4-클로로-2-(메틸술포닐)벤조일]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-[(3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로파노일)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(4-에톡시벤조일)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[(2-클로로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[(1-아세틸피페리딘-4-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)카르보닐]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(2-페녹시피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-1- 페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-({[2-(4-클로로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[(1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[(4-브로모-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    1H-이미다졸-5-카르복실산, 4-[[[2-(2,3-디히드로-5-벤조푸라닐)-4-티아졸릴]카르보닐]아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-[({1-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}카르보닐)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(6-페녹시피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(4-메틸-2-피라진-2-일-1,3-티아졸-5-일)카르보닐]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-({[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일] 카르보닐}아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-[(N-페닐글리실)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(N-메틸-N-페닐글리실)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-[(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일아세틸)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-4-[(1H-인돌-1-일아세틸)아미노]-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-[(1H-벤즈이미다졸-1-일아세틸)아미노]-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 2-(디메틸아미노)-4-{[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)아세틸]아미노}-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(디메틸아미노)-1-페닐-4-{[(2-티에닐아미노)카르보닐]아미노}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트; 및
    tert-부틸 4-({[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
    로부터 선택된 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  27. 위식도 역류 질환 (GERD)의 치료를 위한 의약 제조에 있어서 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 및 약리학상 허용되는 염의 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112008052665556-PCT00113
    상기 식 중,
    R1은 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬을 나타내거나; 또는
    R1은 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, SO2R7, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기로 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 R1의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R2는 NR5R6을 나타내고;
    R3은 하나 이상의 C1-C10 티오알콕시, C3-C10 시클로알킬, 케토, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환된 C1-C10 알콕시를 나타내거나; 또는
    R3은 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, C3-C10 시클로알킬, 케 토, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬을 나타내거나; 또는
    R3은 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나; 또는
    R3은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬로 임의로 일- 또는 이치환된 아미노를 나타내고;
    R4는 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 케토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, COR10, 니트릴, SO2NR8R9, SO2R11, NR8SO2R9, NR8C=ONR9 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시 또는 C3-C10 시클로알킬을 나타내거나; 또는
    R4는 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, SO2NR8R9, NR8SO2R9, CO2R10, SO2R7, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 R4의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R5는 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬을 나타내거나; 또는
    R5는 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르 복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R6은 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬을 나타내거나; 또는
    R6은 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나; 또는
    R5 및 R6은 함께 C, N 및 O로부터 선택된 3 내지 7개의 원자로 이루어진 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 케토, 카르복실산, CONR8R9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환되고;
    R7은 각각 및 독립적으로 C1-C10 알킬을 나타내고;
    R8은 각각 및 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
    R9는 각각 및 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
    R10은 각각 및 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C10 알킬을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
    R11은 C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고;
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 O, N 또는 S로 치환된 하나 이상의 탄소 원자(들)를 가질 수 있고; 이때 O, N 또는 S 중 어느 것도 임의의 다른 O, N 또는 S에 인접한 위치에 존재하지 않고;
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 및 시클로알킬은 독립적으로 플루오로에 의해 치환된 하나 이상의 탄소 원자(들)를 가질 수 있다.
  28. 위식도 역류 질환 (GERD)의 치료를 위한 의약 제조에 있어서 GABAB 수용체 효능제와 조합된 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  29. 역류의 예방을 위한 의약 제조에 있어서 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 제1항 내지 제24항 및 제27항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  30. 일과성 하부 식도 괄약근 이완 (TLESR)의 억제를 위한 의약 제조에 있어서 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 제1항 내지 제24항 및 제27항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  31. 기능성 위장관 장애의 치료를 위한 의약 제조에 있어서 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 제1항 내지 제24항 및 제27항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  32. 제31항에 있어서, 상기 기능성 위장관 장애가 기능성 소화불량인 용도.
  33. 과민성 장 증후군 (IBS)의 치료를 위한 의약 제조에 있어서 GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 제1항 내지 제22항 및 제27항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  34. 제33항에 있어서, 상기 IBS가 변비 우세형 IBS인 용도.
  35. 제33항에 있어서, 상기 IBS가 설사 우세형 IBS인 용도.
  36. 제33항에 있어서, 상기 IBS가 교차 변통 우세형 IBS인 용도.
  37. GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 제1항 내지 제24항 및 제27항 중 어느 한 항에 정의된 제약상 및 약리학상 유효량의 화학식 I의 화합물을 위식도 역류 질환 (GERD)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 상기 위식도 역류 질환 (GERD)의 치료 방법.
  38. GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 제1항 내지 제24항 및 제27항 중 어느 한 항에 정의된 제약상 및 약리학상 유효량의 화학식 I의 화합물을 기능성 위장관 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 상기 기능성 위장관 장애의 치료 방법.
  39. GABAB 수용체 효능제와 임의로 조합된 제1항 내지 제24항 및 제27항 중 어느 한 항에 정의된 제약상 및 약리학상 유효량의 화학식 I의 화합물을 과민성 장 증후군 (IBS)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 상기 과민성 장 증후군 (IBS)의 치료 방법.
  40. tert-부틸 4-아미노-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    메틸 N"-시아노-N'-페닐-N,N-디메틸구아니딘;
    메틸 N-시아노-N'-페닐이미도티오카르바메이트; 및
    2-메톡시-1,1-디메틸에틸 4-아미노-2-(디메틸아미노)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
    로부터 선택된 화합물.
  41. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 제조 방법에서 제40항에 따른 화합물의 용도.
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