PL216134B1 - 8-[3-aminopiperydyn-1-ylo]-ksantyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, zastosowanie związków oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents

8-[3-aminopiperydyn-1-ylo]-ksantyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, zastosowanie związków oraz sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL216134B1
PL216134B1 PL375342A PL37534203A PL216134B1 PL 216134 B1 PL216134 B1 PL 216134B1 PL 375342 A PL375342 A PL 375342A PL 37534203 A PL37534203 A PL 37534203A PL 216134 B1 PL216134 B1 PL 216134B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
xanthine
esi
mass spectrum
tert
Prior art date
Application number
PL375342A
Other languages
English (en)
Other versions
PL375342A1 (pl
Inventor
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Matthias Eckhardt
Michael Mark
Roland Maier
Ralf Richard Hermann Lotz
Mohammad Tadayyon
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31947613&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL216134(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE10238243A external-priority patent/DE10238243A1/de
Priority claimed from DE10312353A external-priority patent/DE10312353A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of PL375342A1 publication Critical patent/PL375342A1/pl
Publication of PL216134B1 publication Critical patent/PL216134B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione ksantyny oraz kompozycja farmaceutyczna zawierające te związki, a także zastosowanie związków oraz sposób ich wytwarzania.
Pochodne ksantyny, nazywane ksantynami, to grupa alkaloidów powszechnie używanych ze względu na ich łagodny efekt stymulujący i rozkurczający oskrzela co jest wykorzystywane w leczeniu objawów astmy.
Związki te mają wartościowe farmakologiczne właściwości, szczególnie w zakresie hamowania aktywności enzymu dipeptidylo-peptydazy-IV (DPP-IV), co sprzyja ich zastosowaniu do wytwarzania środków leczniczych do zapobiegania lub leczenia chorób lub stanów związanych ze zwiększoną aktywnością DPP-IV lub takich, którym można zapobiec lub je złagodzić zmniejszając aktywność DPP-IV.
Ze zgłoszenia międzynarodowego W002/02560 znane są heterocykliczne związki, które są inhibitorami enzymu DPP-IV. W publikacji WO91/07945 opisano pochodne ksantyn które, korzystnie w połączeniu z liposomami, stosowano w celu wspomagania zabarwienia skóry lub włosów. W publikacji EP 0149 578 A1 opisano natomiast pochodne ksantyn wykazujące działania psychotropowe. Wymienione publikacje nie dotyczą jednak takich pochodnych ksantyn i takiego ich zastosowania jak w obecnym wynalazku.
Istotą wynalazku są 8-[3-aminopiperydyn-1-ylo]-ksantyny o wzorze ogólnym (I),
w którym 1
R1 oznacza 4-metoksy-1-naftylometyl, 4-chinolinylometyl lub 6-chinolinylometyl, 1-izochinolinylometyl, 3-metylo-1-izochinolinylometyl lub 4-metylo-1-izochinolinylometyl, lub 2-chinazolinylometyl, lub 4-metylo-2-chinazolinylometyl, 2
R2 oznacza metyl, i 3
R3 oznacza 2-butyn-1-yl, oraz ich enancjomery, ich mieszaniny, i ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze ogólnym (I), w któ1 rym R1 oznacza 4-metylo-2-chinazolinylometyl.
Korzystnymi związkami według wynalazku są niżej wymienione:
1-[(4-metoksynaftalen-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna.
1-[(4-metoksynaftalen-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(4-metoksynaftalen-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(chinolin-4-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(chinolin-6-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(4-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(4-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
PL 216 134 B1
1-[(4-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(4-metylo-chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-(S)-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna.
1-[(4-metylo-chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-(R)-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystnym związkiem spośród wymienionych jest 1-[(4-metylochinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-(R)-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna lub jej fizjologicznie dopuszczalna sól, a najkorzystniejszym związkiem jest 1-[(4-metylochinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-(R)-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną wraz z jednym lub więcej obojętnymi nośnikami i/lub rozcieńczalnikami, która charakteryzuje się tym, że substancją czynną jest związek o wzorze (I).
Szczególnie korzystną kompozycją według wynalazku jest kompozycja, która jako substancję czynną zawiera 1-[(4-metylochinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-(R)-aminopiperydyn-1-ylo)ksantynę.
Wynalazek obejmuje również zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej odpowiedniej do leczenia cukrzycy typu I i typu II, zapalenia stawów, otyłości, przeszczepu alogenicznego, oraz osteoporozy wywołanej kalcytoniną.
Szczególnie korzystne zastosowanie związku jest wtedy, gdy zawierająca związek kompozycja farmaceutyczna jest odpowiednia do leczenia cukrzycy typu II lub otyłości. A najkorzystniej, gdy zawierająca związek kompozycja jest odpowiednia do leczenia cukrzycy typu II.
Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I), który charakteryzuje się tym, że
a) związek o wzorze ogólnym (II)
3 1 w którym R1 do R3 są określone jak w wynalazku, a Z1 oznacza grupę opuszczającą taką jak atom fluorowca, podstawiony hydroksyl, merkapto, sulfinyl, sulfonyl lub sulfonyloksyl, poddaje się reakcji z 3-aminopiperydyną, jej enancjomerami lub solami, albo
b) związek o wzorze ogólnym (III)
PL 216 134 B1
2 3 w którym R1, R2 i R3 są zdefiniowane jak w wynalazku, odbezpiecza się, a następnie, jeśli to pożądane, otrzymane w ten sposób związki o wzorze ogólnym (I) rozdziela się na ich enancjomery, i/lub otrzymane w ten sposób związki o wzorze ogólnym (I) przekształca się w ich sole, szczególnie w ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, do farmaceutycznego zastosowania.
Reakcję otrzymywania związków o wzorze (I) można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku takim jak izopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, eter monometylowy glikolu etylenowego, eter dietylowy glikolu etylenowego lub sulfolan, ewentualnie w obecności nieorganicznych lub trzeciorzędowych organicznych zasad, takich jak np. węglan sodu, węglan potasu lub wodorotlenek potasu, trzeciorzędowych organicznych zasad takich, np. trietyloamina, lub w obecności N-etylodiizopropyloaminy (zasada HLiniga), przy czym te organiczne zasady mogą jednocześnie także służyć jako rozpuszczalnik, i ewentualnie w obecności środka przyspieszającego reakcję, takiego jak halogenek metalu alkalicznego lub katalizator, w temperaturach pomiędzy -20 i 180°C, ale korzystnie w temperaturach pomiędzy -10 i 120°C. Reakcję jednakże można również prowadzić bez rozpuszczalnika lub z nadmiarem 3-aminopiperydyny.
Tert.-butyloksykarbonyl można dogodnie odszczepić przez traktowanie kwasem takim jak kwas trifIuorooctowy lub kwas chlorowodorowy lub przez traktowanie bromotrimetylosilanem lub jodotrimetylosilanem, ewentualnie stosując rozpuszczalnik taki jak chlorek metylenu, octan etylu, dioksan, metanol, izopropanol lub eter dietylowy w temperaturach pomiędzy 0 i 80°C.
W opisanych powyżej reakcjach, dowolne z obecnych grup reaktywnych takie jak karboksyl, amino, alkiloamino, lub imino, mogą być zabezpieczone podczas reakcji przez typowe grupy zabezpieczające, które odcina się ponownie po reakcji.
Przykładowo, grupą zabezpieczającą dla grupy karboksylowej może być trimetylosilil, metyl, etyl, tert.butyl, benzyl lub tetrahydropiranyl, zaś grupami zabezpieczającymi dla grup amino, alkiloamino lub imino mogą być takie grupy jak formyl, acetyl, trifIuoroacetyl , etoksykarbonyl, tert.butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, benzyl, metoksybenzyl, lub 2,4-dimetoksybenzyl, a ponadto dla grupy aminowej, ftalil.
Dowolne stosowane grupy zabezpieczające są ewentualnie później odszczepiane np. w wyniku hydrolizy w rozpuszczalniku wodnym, takim jak np. woda, izopropanol/woda, kwas octowy/woda, tetrahydrofuran/woda lub dioksan/woda, w obecności kwasu takiego jak kwas trifluorooctowy, kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy lub w obecności zasady metalu alkalicznego takiej jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu lub aprotycznie, np. w obecności jodotrimetylosilanu, w temperaturach pomiędzy 0 i 120°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy 10 i 100°C.
Jednakże, benzyl, metoksybenzyl lub benzyloksykarbonyl odcina się, np. hydrogenolitycznie, np. wodorem w obecności katalizatora takiego jak pallad/węgiel drzewny w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, octan etylu lub lodowaty kwas octowy, ewentualnie z dodatkiem kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy w temperaturach pomiędzy 0 i 100°C, ale korzystnie w temperaturach pomiędzy 20 i 60°C, i przy ciśnieniu wodoru 1 do 7 bar, ale korzystnie 3 do 5 bar. 2,4-dimetoksybenzyl, jednakże, korzystnie odszczepia się w kwasie tr i-fIuorooctowym w obecności anizolu.
Tert.butyl lub tert.butyloksykarbonyl korzystnie odszczepia się przez traktowanie kwasem takim jak kwas trifIuorooctowy lub kwas chlorowodorowy lub przez traktowanie jodotrimetylosilanem, ewentualnie stosując rozpuszczalnik taki jak chlorek metylenu, dioksan, metanol lub eter dietylowy.
Trifluoroacetyl korzystnie odszczepia się przez traktowanie kwasem takim jak kwas chlorowodorowy, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika takiego jak kwas octowy w temperaturach pomiędzy 50 i 120°C, lub przez traktowanie roztworem wodorotlenku sodu, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika takiego jak tetrahydrofuran w temperaturach pomiędzy 0 i 50°C.
Ftalil korzystnie odszczepia się w obecności hydrazyny lub pierwszorzędowej aminy takiej jak metyloamina, etyloamina lub n-butyloamina w rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, izopropanol, toluen/woda lub dioksan w temperaturach pomiędzy 20 i 50°C.
Ponadto, otrzymane związki o wzorze ogólnym I mogą być rozdzielone na ich enancjomery i/lub diastereomery, jak to już wspomniano. Tak więc, na przykład związki z co najmniej jednym optycznie aktywnym atomem węgla można rozdzielać na ich enancjomery.
Stąd też na przykład otrzymane związki o wzorze ogólnym I występujące jako racematy, można rozdzielić sposobami znanymi per se (patrz Allinger N. L. i Eliel E. L. w Topics in Stereochemistry,
Wiley Interscience, 1971, tom 6) na związki o przeciwstawnych optycznie konfiguracjach (optyczne
PL 216 134 B1 antypody), a związki o wzorze ogólnym I zawierające przynajmniej 2 asymetryczne atomy węgla, można rozdzielić na ich diastereoizomery na podstawie różnic w ich właściwościach fizycznochemicznych stosując sposoby znane per se, np. przez chromatografię i/lub krystalizację frakcjonującą, a jeżeli te związki otrzymuje się w postaci racemicznej, to można je stopniowo rozdzielić na enancjomery zgodnie z powyższym opisem.
Enancjomery rozdziela się korzystnie przy użyciu kolumn z fazą chiralną lub przez rekrystalizację z rozpuszczalnika aktywnego optycznie, albo przez przereagowanie z substancją aktywną optycznie, która tworzy sole lub pochodne takie jak np. estry czy amidy ze związkiem racemicznym, szczególnie kwasy i ich aktywowane pochodne lub alkohole, tak otrzymaną diastereoizomeryczną mieszaninę soli lub pochodnych rozdziela się np. na podstawie różnic w ich rozpuszczalności, podczas gdy wolne antypody optyczne można uwolnić z czystych diastereoizomerycznych soli lub pochodnych działaniem odpowiednich środków. Zwykle stosowanymi kwasami optycznie aktywnymi są np. formy D i L kwasów takich, jak winowy lub dibenzoilowinowy, di-o-toluilowinowy, jabłkowy, migdałowy, kamforosulfonowy, glutaminowy, asparaginowy lub chininowy. Optycznie aktywnym alkoholem może być na przykład (+) lub (-) mentol i optycznie aktywna grupa acylowa w amidach, na przykład grupa (+) lub (-) mentyloksykarbonylowa.
Ponadto, związki o wzorze I można przekształcić w ich sole, szczególnie dla farmakologicznego zastosowania, w fizjologicznie dopuszczalne sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Do kwasów, które można w tym celu zastosować, należą na przykład kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas winowy i kwas maleinowy.
Stosowane jako materiał wyjściowy związki o wzorach ogólnych od II do III albo są znane z piśmiennictwa, albo mogą być otrzymane sposobami znanymi z piśmiennictwa (patrz Przykłady od I do LXXI).
Jak już wcześniej wspomniano, związki o wzorze ogólnym I według wynalazku i ich fizjologicznie dopuszczalne sole wykazują wartościowe właściwości farmakologiczne, szczególnie działanie hamujące enzym DPP-IV.
Badanie właściwości biologicznych nowych związków przeprowadzono w następujący sposób:
Zdolność substancji i ich odpowiednich soli do hamowania aktywności DPP-IV można zademonstrować w teście, w którym jako źródło DPP-IV stosuje się ekstrakt komórek linii raka okrężnicy człowieka Caco-2 (human colon carcinoma cell line). Różnicowanie komórek w celu indukowania ekspresji DPP-IV przeprowadzono zgodnie z opisem Reihera i in. w artykule zatytułowanym Increased expression of intestinal cell line Caco-2 [Zwiększona ekspresja komórek jelitowej linii raka Caco-2], który ukazał się w Proc. Natl. Acad. Sci. tom 90, str. 5757-5761 (1993). Ekstrakt komórkowy otrzymywano z komórek rozpuszczonych w buforze (10 mM Tris HCl, 0,15 M NaCl, 0,04 t.i.u. aprotyniny, 0.5% Nonidet-P40, pH 8,0) przez wirowanie przy 35 000xg przez 30 minut w temperaturze 4°C (w celu usunięcia fragmentów komórek).
Test DPP-IV przeprowadzono w następujący sposób:
μΐ roztworu substratu (AFC; amido-4-trifIuorometylokumaryna) o stężeniu końcowym 100 μΜ umieszczono w czarnych płytkach mikromiareczkowych. Do substratu dodano 20 μΐ buforu testowego (stężenia końcowe 50 mM Tris HCl, pH 7,8, 50 mM NaCl, 1% DMSO). Reakcję rozpoczynano przez dodanie 30 μl rozpuszczonego białka Caco-2 (stężenie końcowe 0,14 μg białka na studzienkę). Substancje badane zazwyczaj rozcieńczano i dodawano w objętości 20 μΐ, zmniejszając odpowiednio objętość buforu testowego. Reakcję prowadzono w temperaturze otoczenia przy czasie inkubacji wynoszącym 60 minut. Następnie dokonywano pomiaru fIuorescencji w aparacie Victor 1420 Multilabel Counter przy długości fali wzbudzenia 405 nm i długości fali emisji 535 nm. Pomiarów tła (odpowiadającego 0% aktywności) dokonano stosując mieszaniny bez białka Caco-2 (objętość zastąpiona buforem testowym), a wartości kontrolne (odpowiadającego 100% aktywności) otrzymano stosując mieszaniny bez substancji badanej. Potencję substancji badanych, wyrażoną jako wartość IC50, obliczano z krzywych zależności aktywności od dawki, składających się w każdym przypadku z 11 punktów pomiarowych. Otrzymano następujące wyniki:
PL 216 134 B1
Związek (Przykład Nr) Hamowanie DPP-IV IC50 [nM]
2(52) 9
2(80) 1
2(129) 3
2(130) 3
2(131) 3
2(132) 1
2(137) 13
2(138) 8
2(142) 1
Związki przygotowane według wynalazku są dobrze tolerowane, jak wykazał na przykład brak wykrywalnych zmian w zachowaniu szczurów po doustnym podaniu 10 mg/kg ciała związku według Przykładu 2(80).
W świetle zdolności związków o wzorze ogólnym I według wynalazku i ich odpowiednich, farmaceutycznie dopuszczalnych soli do hamowania aktywności DPP-IV, związki te są odpowiednie do leczenia wszystkich takich stanów i chorób, które mogą być podatne na wpływ hamowania aktywności DPP-IV. Dlatego też można oczekiwać, że związki według wynalazku będą odpowiednie do zapobiegania lub leczenia chorób lub stanów takich jak cukrzyca typu 1 i typu 2, komplikacje cukrzycowe (takie jak np. retynopatia, nefropatia czy neuropatie), kwasica metaboliczna lub ketoza metaboliczna, reaktywna hipoglikemia, oporność na insulinę, zespół metaboliczny, dyslipidemie o różnym pochodzeniu, zapalenie stawów, stwardnienie tętnic i choroby spokrewnione, otyłość, aloprzeszczep i osteoporoza indukowana kalcytoniną. Substancje te są ponadto zdolne do zapobiegania degeneracji komórek B, takiej jak np. apoptoza czy martwica komórek B trzustki. Substancje te są również odpowiednie zarówno do poprawiania lub przywracania funkcji komórkom trzustki, jak również do zwiększania liczby i rozmiarów komórek B trzustki. Dodatkowo, ze względu na rolę peptydów podobnych do glukagonu (Glucagon-Like Peptides, GLP), takich jak np. GLP-1 i GLP-2 i ich powiązanie z hamowaniem DPP-IV, związki według wynalazku są prawdopodobnie odpowiednie do osiągnięcia między innymi wpływu uspakajającego lub łagodzącego stany lękowe, jak również korzystnego wpływu na stany kataboliczne po operacjach lub odpowiedzi na stres hormonalny, czy zmniejszanie śmiertelności lub zachorowalności po zawale mięśnia sercowego. Są one także odpowiednie do leczenia wszystkich stanów, które są związane z powyżej wymienionymi działaniami i w których pośredniczy GLP-1 lub GLP-2. Związki według wynalazku można też stosować jako diuretyki lub leki przeciwnadciśnieniowe i są one odpowiednie do zapobiegania i leczenia ostrej niewydolności nerek. Ponadto związki według wynalazku można też stosować do leczenia chorób zapalnych układu oddechowego. Są one również odpowiednie do zapobiegania i leczenia przewlekłych chorób zapalnych jelit, takich jak np. zespół nadwrażliwości jelita grubego (irritable bowel syndrome, IBS), choroba Crohna lub wrzodziejące zapalenie okrężnicy, jak również zapalenie trzustki. Prawdopodobnie można je też stosować przy wszystkich rodzajach uszkodzeń lub upośledzeń przewodu pokarmowego, takich jak na przykład zapalenie okrężnicy i zapalenie jelit. Oczekuje się, że inhibitory DPP-IV, stąd też związki według wynalazku, można stosować do leczenia bezpłodności lub w celu poprawienia płodności człowieka lub ssaków, szczególnie, jeżeli bezpłodność związana jest z opornością na insulinę lub zespołem Steina i Leventhala. Z drugiej strony, substancje te są odpowiednie do oddziaływania na ruchliwość plemników i dlatego też można je stosować jako środki antykoncepcyjne dla mężczyzn. Substancje te są też odpowiednie do leczenia niedoborów hormonu wzrostu, związanych ze zmniejszonym wzrostem i można je też korzystnie stosować przy dowolnych wskazaniach, przy których można stosować hormon wzrostu. Ze względu na ich działanie hamujące DPP-IV, związki według wynalazku są także odpowiednie do leczenia różnych chorób autoagresyjnych, takich jak np. reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, zapalenie tarczycy i choroba Basedowa, itp. Można je także stosować do leczenia chorób wirusowych, jak również np. przy infekcjach HIV do stymulowania wytwarzania krwi, przy dobrotliwym rozroście sterczowym, zapaleniu dziąseł, czy do leczenia defektów neuronowych i degenePL 216 134 B1 ratywnych chorób neurologicznych, takich jak np. choroba Alzheimera. Opisane związki można też stosować do leczenia guzów, szczególnie w celu modyfikowania inwazji guzów i przerzutów, stosując je przykładowo do leczenia chłoniaka z limfocytów B, białaczki limfatycznej ostrej, raków komórek trzustki (cell-based pancreatic carcinomas), raków komórek podstawnych czy raków piersi. Innymi wskazaniami są udar, niedokrwienie o różnym pochodzeniu, choroba Parkinsona i migrena. Dalsze wskazania włączają dodatkowo hiperkeratozy pęcherzykowe i naskórkowe, zwiększoną proliferację keratynocytów, łuszczycę, zapalenie mózgu i rdzenia, zapalenie kłębuszków nerkowych, zwyrodnienia tłuszczowe, jak również różnorakie choroby psychosomatyczne, depresyjne i neuropsychiatryczne.
Związki według wynalazku można także stosować w połączeniu z innymi substancjami. Środki lecznicze, odpowiednie do takich połączeń, włączają na przykład środki przeciwcukrzycowe, takie jak metformina, sulfonylomoczniki (np. glibenklamid, tolbutamide, glimepiryd), nateglinid, repaglinid, tiazolidynodion (np. rozyglitazon, pioglitazon), agonitów (np. GI 262570) i antagonistów PPAR-gamma, modulatory PPAR-gamma/alfa (np. KRP 297), inhibitory alfa-glukozydazy (np. akarboza, wogliboza), inne inhibitory DPPIV, antagonistów alfa2, insulinę i jej analogi, GLP-1 i analogi GLP-1 (np. eksendyna-4) lub amylinę. [Do tej grupy należą] także inhibitory SGLT2, takie jak T-1095, inhibitory białkowej fosfatazy tyrozynowej 1, substancje wykazujące wpływ na rozregulowane wytwarzanie glukozy w wątrobie, takie jak np. inhibitory fosfatazy glukozo-6-fosforanu lub fosfatazy fruktozo-1,6-bisfosforanu, fosforylaza glikogenu, antagoniści receptora glukagonu i inhibitory karboksykinazy fosfoenolopirogronianu, kinaza syntazy glikogenu lub odwodorująca kinaza (dehydrokinase) pirogronianu, środki obniżające poziom tłuszczu, takie jak inhibitory reduktazy HMG-CoA (np. simwastatyna, atorwastatyna), fibraty (np. bezafibrat, fenofibrat), kwas nikotynowy i jego pochodne, agoniści PPAR-alfa, agoniści PPAR-delta, inhibitory ACAT (np. awasimib) lub inhibitory resorpcji cholesterolu, takie jak na przykład ezetimib, substancje wiążące kwasy żółciowe, takie jak na przykład cholestyramina, inhibitory krętniczego transportu kwasu żółciowego (ileac bile acid transport), związki podnoszące poziom HDL, takie jak na przykład inhibitory CETP lub regulatory ABC1 lub substancje aktywne do leczenia otyłości, takie jak np. sibutramina lub tetrahydrolipostatyna, deksfenfluramina, aksokina, antagoniści receptora kanabinolowego 1, antagoniści receptora MCH-1, agoniści receptora MC4, antagoniści receptora NPY5 lub NPY2, albo agoniści receptora β3, tacy jak SB-418790 lub AD-9677, jak również agoniści receptora 5HT2c.
Możliwe jest także łączenie związków z lekami do leczenia nadciśnienia krwi, takimi jak np. antagoniści AII czy inhibitory ACE, diuretyki, β-blokery, antagoniści Ca, itp., albo z ich kombinacjami.
Dawkowanie wymagane do osiągnięcia takiego skutku wynosi odpowiednio przy podawaniu dożylnym od 1 do 100 mg, korzystnie od 1 do 30 mg, przy podawaniu doustnym od 1 do 1000 mg, korzystnie od 1 do 100 mg, w każdym przypadku od 1 do 4 razy dziennie. W tym celu związki o wzorze I przygotowane według wynalazku i ewentualnie połączone z innymi substancjami aktywnymi można komponować z jednym lub więcej obojętnymi typowymi nośnikami i/lub rozcieńczalnikami, np. takimi jak skrobia kukurydziana, laktoza, glukoza, celuloza mikrokrystaliczna, stearynian magnezu, poliwinylopirolidon, kwas cytrynowy, kwas winowy, woda, woda/etanol, woda/glicerol, woda/sorbitol, woda/glikol polietylenowy, glikol propylenowy, alkohol cetylostearylowy, celuloza karboksymetylowa, lub substancje tłuszczowe, takie jak tłuszcz twardy, albo ich odpowiednie mieszaniny, do otrzymania konwencjonalnych preparatów galenowych, takich jak tabletki zwykłe lub powlekane, kapsułki, proszki, zawiesiny czy czopki.
Poniższe przykłady mają ilustrować wynalazek:
Przykłady ilustrujące wytwarzanie związków wyjściowych:
P r z y k ł a d I
1,3-dimetylo-7-(2,6-dicyjano-benzylo)-8-bromo-ksantyna
Mieszaninę 555 mg 8-bromoteofiliny i 0,39 ml zasady Hiiniga w 9 ml N,N-dimetyloformamidu połączono z 600 mg 2-bromometyloizoftalonitrylu i mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Do dalszej obróbki mieszaninę reakcyjną wylano do wody. Utworzony osad odsączono pod próżnią, przemyto wodą i osuszono.
Wydajność: 686 mg (83% teoretycznej) wartość Rf: 0,56 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 399, 401 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu I otrzymano następujące związki:
(1) 3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloro-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 269, 271 [M+H]+
PL 216 134 B1 (2) 3-metylo-7-(2-cyjano-benzylo)-8-chloro-ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 316, 318 [M+H]+ (3) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromo-ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 415, 417 [Μ+Η]+ (4) 3-metyIo-7-[(2-trimetyIosilanylo-etoksy)metyIo]-8-bromo-ksantyna (Prowadzono w obecności węglanu potasu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 375, 377 [M+H]+ (5) 3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromo-ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 313, 315 [M+H]+ (6) 3-metylo-7-(2,3-dimetylo-2-buten-1-ylo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,43 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 327, 329 [M+H]+ (7) 3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,72 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 297/299 [M+H]+ (8) 3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-bromo-ksantyna (Produkt był zanieczyszczony przez około 10-20% związku Z) wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 6:3:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 299, 301 [M+H]+ (9) 3-metylo-7-[(1-cyklopenten-1-ylo)metylo]-8-bromo-ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 325, 327 [M+H]+ (10) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metyIo-7-[(1-cyklopenten-1-ylo)metylo]-8-bromo-ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 443, 445 [M+H]+ (11) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-bromo-ksantyna (produkt zawierał około 25% izomeru Z)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+ (12) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-metylo-allilo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,71 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+ (13) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(3-bromo-allilo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,68 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 481, 483, 485 [Μ+Η]+ (14) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-[(furan-2-ylo)metylo]-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 443, 445 [M+H]+ (15) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-chloro-allilo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,77 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 437, 439, 441 [M+H]+ (16) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((Z)-2-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,77 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 431, 433 [M+H]+ (17) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((E)-2-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,77 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 431, 433 [Μ+Η]+ (18) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(1-fenyIosulfanylo-butylo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,83 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 527, 529 [M+H]+ (19) 3-metylo-7-(3-metylo-1-fenylosulfanylo-butylo)-8-bromo-ksantyna ([(1-chloro-3-metylo-butylo)sulfanylo]-benzen zastosowany jako substancja wyjściowa do reakcji otrzymano przez chlorowanie [(3-metylo-butylo)sulfanylo]-benzenu N-chloro-sukcynimidem w tetrachlorku węgla) wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 423, 425 [M+H]+ (20) 1,3-dimetylo-7-(2-bromo-benzylo)-8-chloro-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1) (21) 1,3-dimetylo-7-(2-chlorobenzylo)-8-chloro-ksantyna
PL 216 134 B1 wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1) (22) 3-cyklopropylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,45 (gotowa do użycia płytka do TLC w układzie faz odwróconych (E. Merck), acetonitryl/woda/ kwas trifIuorooctowy = 50:50:1)
Widmo masowe (ESI+); m/z = 223/225 [M+H]+
P r z y k ł a d II
1-(2-{2-[(etoksykarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna mg bromooctanu etylu dodano do mieszaniny 200 mg 1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny i 63 mg węglanu potasu w 3 ml N,N-dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez pięć godzin w temperaturze otoczenia. Do dalszej obróbki połączono ją z wodą i utworzony osad odsączono pod próżnią, przemyto wodą i osuszono przez trzy godziny w 80°C w suszarce.
Wydajność: 216 mg (94% teoretycznej)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 553 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu II otrzymano następujące związki:
(1) 1-(2-{2-[(aminokarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metyIo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ (2) 1-(2-{3-[(metylosulfanylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 6:4)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 627 [M+H]+ (3) 1-(2-{3-[(etoksykarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metyIo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:7) (4) 1-(2-{2-[(metyloaminokarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 638 [M+H]+ (5) 1-(2-{2-[(dimetyloaminokarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 652 [M+H]+ (6) 1-(2-{3-[(metoksykarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metyIo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 639 [Μ+Η]+ (7) 1-(2-{2-[(etyloaminokarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 636 [M+H]+ (8) 1-(2-{2-[(metyloaminokarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metyIo-7-[(1-cyklopenten-1-ylo)metylo]-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 650 [M+H]+ (9) 1-(2-{2-[(metyloaminokarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (10) 1-(2-{2-[(aminokarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ (11) 1-(2-{2-[(metoksykarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (12) 1-(2-{2-[(izopropyloksykarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 667 [M+H]+ (13) 1-(2-{2-[(metyloaminokarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 622 [M+H]+
PL 216 134 B1 (14) 1-(2-{2-[(metyloaminokarbonylo)metoksy]-fenyIo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (produkt zawierał pewną ilość izomeru Z) wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 5:4:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ (15) 1-(2-{2-[(etyloaminokarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 636 [M+H]+ (16) 1-(2-{2-[(metyloaminokarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (17) 1-(2-{2-[(metoksykarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metyIo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 639 [Μ+Η]+ (18) 1-(2-{2-[(metyloaminokarbonylo)metoksy]-fenyIo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 638 [M+H]+ (19) 2-(2-acetylofenoksy)-N-etylo-acetamid Widmo masowe (ESI+): m/z = 222 [M+H]+ (20) 1-{2-[2-(1-metoksykarbonyIoetoksy)-fenylo]-2-okso-etylo}-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 637 [M+H]+ (21) 1-{2-[2-(1-aminokarbonyloetoksy)-fenylo]-2-okso-etylo}-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+); m/z = 622 [M+H]+ (22) 2-(2-acetylofenoksy)-N-metylo-acetamid Widmo masowe (ESI+): m/z = 208 [M+H]+ (23) 1-{2-[2-(2-okso-propoksy)-fenylo]-2-okso-etylo}-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 607 [M+H]+ (24) 1-{2-[2-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetoksy)-fenylo]-2-okso-etylo}-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 665 [M+H]+ (25) 1-{2-[2-cyjanometoksyfenylo]-2-okso-etylo}-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 590 [M+H]+ (26) 1-(2-{2-[(metylosulfanylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamlno)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 611 [M+H]+ (27) 1-{[2-(tert.-butylokarbonylo)-benzofuran-3-ylo]metylo}-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Utworzona jako główny produkt gdy 1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantynę poddano reakcji z 1-chloro-3,3-dimetylo-butan-2-onem)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 631 [M+H]+
P r z y k ł a d III
1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloaminoi-piperydyn-l-yloj-ksantyna
1,30 g 3-tert.-butyloksykarbonyloaminopiperydyny dodano do mieszaniny 2,51 g 1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloro-ksantyny i 880 mg węglanu sodu w 8 ml dimetylosulfotlenku. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w 60°C. Do dalszej obróbki połączono ją z wodą i utworzony osad odsączono pod próżnią. Stały surowy produkt rozpuszczono w octanie etylu, roztwór osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. To co zostało w kolbie poddano chromatografii poprzez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym z mieszaniną cykloheksan/octan etylu (10:1 do 1:1) jako eluantem.
Wydajność: 2,56 g (91% teoretycznej)
PL 216 134 B1
Widmo masowe (ESI+): m/z = 567 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu III otrzymano następujące związki:
(1) 3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (2) 1-(1-metylo-2-okso-2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-yIo)-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (3) 3-metylo-7-(2-cyjano-benzylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,90 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 478 [M-H]+ (4) 1-metyIo-3-[(metoksykarbonylo)metylo]-7-(2-cyjano-benzylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 552 [M+H]+ (5) 1-metylo-3-cyjanometylo-7-(2-cyjano-benzylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 519 [M+H]+ (6) 1-metylo-3-(2-propyn-1-ylo)-1-(2-cyjano-benzylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ (7) 1-[2-(3-nitrofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 7:2:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 596 [M+H]+ (8) 1-metylo-3-(2-propen-1-ylo)-1-(2-cyjano-benzylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 520 [M+H]+ (9) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 535 [M+H]+ (10) 1-[2-(2-nitrofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-yIo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:7)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 596 [M+H]+ (11) 1-metylo-3-fenylo-7-(2-cyjano-benzylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 556 [Μ+Η]+ (12) 1-[2-(2-nitrofenylo)-2-okso-etylo]-3-metyIo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 596 [M+H]+ (13) 1-[(cynnolin-4-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna zmieszana z 1-[(1,4-dihydro-cynnolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyną wartość Rf: 0,62 (żel krzemionkowy, octan etylu) (14) 1-({4-okso-3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-3,4-dihydro-ftalazyn-1-ylo}-metylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono z węglanem potasu w obecności zasady HLiniga) wartość Rf: 0,27 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 720 [M+H]+ (15) 1-[(izochinolin-3-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metyIo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksy-karbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 7:3)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (16) 1-[(3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-ftalazyn-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
PL 216 134 B1 wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 605 [M+H]+ (17) 3-metylo-7-(2,3-dimetylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono z węglanem potasu) wartość Rf: 0,42 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 20:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (18) 3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono z węglanem potasu)
Temperatura topnienia: 235-237°C Widmo masowe (ESI+): m/z = 417 [Μ+Η]+ (19) 1-[(chinolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono z węglanem potasu) wartość Rf: 0,36 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 558 [M+H]+ (20) 1-[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono z węglanem potasu) wartość Rf: 0,71 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 558 [M+H]+ (21) 1-[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metyIo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono z węglanem potasu; produkt zawierał około 20% izomeru Z) wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 560 [M+H]+ (22) 3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono z węglanem potasu) wartość Rf: 0,64 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 417 [M+H]+ (23) 3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono z węglanem potasu) wartość Rf: 0,64 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 417 [M+H]+ (24) 3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]ksantyna (produkt zawierał około 15% izomeru Z) wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, cykloheksan/ octan etylu = 3:7)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 419 [M+H] (25) 3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]ksantyna (produkt zawierał około 15% izomeru Z) wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, cykloheksan/ octan etylu = 3:7)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (26) 1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (27) 1-[2-(2-aminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metyIo-7-[(1-cyklopenten-1-ylo)metylo]-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 578 [Μ+Η]+ (28) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-[(1-cyklopenten-1-ylo)metylo]-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 563 [M+H]+ (29) 1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-[(1-cyklopenten-1-ylo)metylo]-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
PL 216 134 B1
Widmo masowe (ESI+): m/z = 579 [M+H]+ (30) 1-metylo-3-izopropylo-7-(2-cyjano-benzylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 522 [M+H]+ (31) 1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (32) 1-[2-(2-aminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (produkt zawierał około 10% izomeru Z) wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu =1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 552 [Μ+Η]+ (33) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksy-karbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (produkt zawierał około 25% izomeru Z)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (34) 1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (35) 1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (produkt zawierał pewną ilość izomeru Z) wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 4:6)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 553 [Μ+Η]+ (36) 1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (37) 1-[2-(2-aminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 550 [M+H]+ (38) 1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (39) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 535 [M+H]+ (40) 1-metyIo-3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-1-(2-cyjano-benzylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 610 [M+H]+ (41) 3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono z węglanem potasu) wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 417 [M+H]+ (42) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-metylo-allilo)-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyIoamino)piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,46 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5) (43) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(3-bromo-allilo)-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,22 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 601, 603 [M+H]+ (44) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-[(furan-2-ylo)metylo]-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,41 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5) (45) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-chloro-allilo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,49 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
PL 216 134 B1
Widmo masowe (ESI+): m/z = 557, 559 [M+H]+ (46) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 535 [M+H]+ (47) 1-[2-(2-aminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-yIo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 4:6)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 552 [M+H]+ (48) 1-[2-(2-nitrofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-yIo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:2) (49) 1-[2-(2-nitrofenylo)-2-okso-etylo]-3-metyIo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 582 [M+H]+ (50) 1-[2-(2-nitro-3-metoksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 626 [M+H]+ (51) 1-(2-{2-okso-3-[(2-trimetyIosilanyIo-etoksy)metylo]-2,3-dihydrobenzooksazol-7-ilo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-yIo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 738 [M+H]+ (52) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((Z)-2-metylo-2-buten-1-yIo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,48 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (53) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((E)-2-metylo-2-buten-1-yIo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (54) 1-(2-{2-okso-3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-2,3-dihydrobenzooksazol-4-ilo}-2-oksoetylo)-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 722 [M+H]+ (55) 1-[2-(2,2-difIuorobenzo[1,3]dioksol-4-ilo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 615 [M+H]+ (56) 1-[2-(2,2-difIuorobenzo[1,3]dioksol-4-ilo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 615 [M+H]+ (57) 1-[(1-metylo-1H-indol-2-ilo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,80 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 560 [M+H]+ (58) 1-[(chinolin-3-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyIoamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 558 [M+H]+ (59) 1-{[1-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-1H-indol-2-iIo]metylo}-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 646 [M+H]+ (60) 1-[(2-metylo-1-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-1H-benzoimidazol-5-ilo)metylo]-3-metyIo7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (zmieszana z 1-[(2-metylo-3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-3H-benzoimidazol-5-ilo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyną) wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 691 [M+H]+
PL 216 134 B1 (61) 1-[2-(chinolin-8-ylo-]-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 586 [M+H]+ (62) 1-[(1-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-1H-benzoimidazol-5-ilo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (zmieszana z 1-[(3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-3H-benzoimidazol-5-ilo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyną) wartość Rf: 0,23 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 677 [M+H]+ (63) 1-[(pirazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,46 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 547 [M+H]+ (64) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((E)-1-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,48 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (65) 1-{2-[1-(tert.-butyloksykarbonylo)-1H-indol-7-ilo]-2-okso-etylo}-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:1) (66) 1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metyIo-1-buten-1-yIo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ (67) 1,3-dimetylo-7-(2-bromo-benzylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]ksantyna wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1) (68) 1,3-dimetyIo-7-(2-chlorobenzylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]ksantyna wartość Rf: 0,42 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1) (69) 1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-cyjano-benzylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 635 [M+H]+ wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:7) (70) 3-cyklopropylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 443 [M+H]+ wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy, octan etylu) (71) 3-cyklopropylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]ksantyna wartość Rf: 0,35 (gotowa do użycia płytka do TLC w układzie faz odwróconych (E. Merck), acetonitryl/woda/ kwas trifIuorooctowy = 50:50:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 443 [Μ+Η]+ (72) 1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-chlorobenzylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 644, 646 [M+H]+ wartość Rf: 0,39 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1) (73) 1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-bromo-benzylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 644, 646 [M+H]+ (74) 1-[(4-metylo-chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-chlorobenzylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji (4-metylo-chinazolin-2-ylo)-metylochlorku z 3-metylo-7-(2-chlorobenzylo)-8-bromo-ksantyną i później poddanie reakcji z (R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyną
PL 216 134 B1
Widmo masowe (ESI+); m/z = 645, 647 [M+H]+ (75) 1-[(4-fenylo-chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-chlorobenzylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji (4-fenylo-chinazoiin-2-ylo)-metylochlorku i 3-metylo-7-(2-chlorobenzylo)-8-bromo-ksantyny i później poddanie reakcji z (R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)piperydyną
Widmo masowe (ESI+): m/z = 707, 709 [M+H]+
P r z y k ł a d IV
1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna
Wytworzono przez potraktowanie 1-[2-(2-metoksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloro-ksantyny tribromkiem boru w chlorku metylenu. Pożądany produkt był zanieczyszczony przez około 20% 1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-bromo-3-metylobutylo)-8-chloro-ksantyny.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 403, 405 [Μ+Η]+
Analogicznie do Przykładu IV otrzymano następujące związki:
(1) 1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromoksantyna (produkt był zanieczyszczony przez około 20% 1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-bromo-2-buten-1-ylo)-8-bromo-ksantyny)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 431, 433 (2) 1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-[(1-cyklopenten-1-ylo)metylo]-8-bromoksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 459, 461 [M+H] (3) 1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-bromo-ksantyna (produkt zawierał pewną ilość izomeru Z) wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 4:6)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 433, 435 [M+H]+ (4) 1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromo-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 447 , 449 [M+H]+
P r z y k ł a d V
1-[2-(2-metoksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-yIo)-8-chloro-ksantyna
1,71 g 2-bromo-1-(2-metoksyfenylo)-etanonu dodano do mieszaniny 2,00 g 3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloro-ksantyny i 1,38 mg węglanu potasu w 15 ml N,N-dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez osiem godzin w temperaturze otoczenia. Po obróbce wodnej surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii poprzez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym z mieszaniną cykloheksan/octan etylu (8:1 do 8:1) jako eluantem.
Wydajność: 2,61 g (84% teoretycznej)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu V otrzymano następujące związki:
(1) 1-[2-(3-hydroksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metyIo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Reakcję przeprowadzono z 2-bromo-1-[3-(tert.-butylodimetylosilanyloksy)-fenylo]-etanonem) wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:7)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (2) 1-(1-metylo-2-okso-2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloro-ksantyna
Widmo masowe (ESI+); m/z = 401, 403 [M+H]+ (3) 1-(2-cyjano-etylo)-3-metylo-7-(2-cyjano-benzylo)-8-chloro-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 391, 393 [M+Na]+ (4) 1-(2-fenoksyetylo)-3-metylo-7-(2-cyjano-benzylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,90 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 600 [M+H]+ (5) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 667 [M+H]+ (6) 1-(2-metoksyetylo)-3-metyIo-7-(2-cyjano-benzylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
PL 216 134 B1 wartość Rf: 0,90 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (7) 1-metylo-3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-7-(2-cyjano-benzylo)-ksantyna wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 412 [M+H]+ (8) 1-[2-(3-nitrofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloro-ksantyna wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 7:2:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+ (9) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-8-bromo-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 493, 495 [M+H]+ (10) 1-[2-(2-nitrofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloro-ksantyna wartość Rf: 0,64 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:7)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+ (11) 1-[2-(2-nitrofenylo)-2-okso-etylo]-3-metyIo-7-(3-metylo-2-buten-1-yIo)-8-bromo-ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 476, 478 [M+H]+ (12) 1-[(chinolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 7:3)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (13) 1-[(2-okso-2H-chromen-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Substancję wyjściową 4-bromometylo-chromen-2-on wytworzono analogicznie do Kimura i in., Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 552-558.) wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 591 [M+H]+ (14) 1-[(1-metylo-2-okso-1,2-dihydrochinolin-4-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,54 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 604 [M+H]+ (15) 1-[(chinazolin-4-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Temperatura topnienia: 195-197°C Widmo masowe (ESI+): m/z = 575 [M+H]+ (16) 1-[(5-metylo-3-fenylo-izoksazol-4-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 604 [M+H]+ (17) 1-[(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,18 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 2:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 591 [M+H]+ (18) 1-[(4-fenylopirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,53 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 600 [M+H]+ (19) 1-[(5-fenylopirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,73 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 600 [M+H]+ (20) 1-[2-(3-metylosulfanylofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,43 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 597 [Μ+Η]+ (21) 1-[2-(3-metoksykarbonylofenylo)-2-okso-etylo]-3-metyIo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono w N-metylopirolidyn-2-onie w 60°C)
PL 216 134 B1 wartość Rf: 0,27 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 20:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 609 [M+H]+ (22) 1-[2-(2-etoksykarbonylofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono w N-metylopirolidyn-2-onie w 60°C) wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 20:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (23) 1-[2-(2,6-dimetoksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono w N-metylopirolidyn-2-onie w 60°C) wartość Rf: 0,53 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 20:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 611 [M+H]+ (24) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2,3-dimetylo-2-buten-1-yIo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono w N-metylopirolidyn-2-onie w 60°C) wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 20:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 565 [Μ+Η]+ (25) 1-((E)-3-fenylo-allilo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,54 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 95:5:0,1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 549 [M+H]+ (26) 1-[(1-benzo[b]tiofen-3-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,75 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 579 [M+H]+ (27) 1-{[1-(tert.-butyloksykarbonylo)-indol-3-ilo]metylo}-3-metyIo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf. 0,61 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 662 [M+H]+ (28) 1-[(bifenylo-4-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,68 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 599 [M+H]+ (29) 1-[(1-naftylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,83 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 4:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 557 [M+H]+ (30) 1-[(1-metylo-2-okso-l,2-dihydrochinolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 4:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ (31) 1-(2-cykloheksylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Temperatura topnienia: 163-165°C Widmo masowe (ESI+): m/z = 557 [M+H]+ (32) 1-(3,3-dimetylo-2-okso-butylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,95 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 4:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 531 [M+H]+ (33) 1-[(chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (34) 1-[(2-metylo-naftalen-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
PL 216 134 B1 wartość Rf: 0,80 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+) ; m/z = 571 [M+H]+ (35) 1-[(5-nitro-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,54 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5) (36) 1-(2-dimetyloamino-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,23 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 518 [Μ+Η]+ (37) 1-[2-(piperydyn-1-ylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,44 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 558 [M+H]+ (38) 1-[(2-metylo-1-okso-1,2-dihydro-izochinolin-4-ylo)metylo]-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ (39) 1-[(2-metylo-1-okso-1,2-dihydro-izochinolin-4-ylo)metylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+); m/z = 604 [M+H]+ (40) 1-[(2-metoksy-naftalen-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,75 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 587 [M+H]+ (41) 1-[(4-metoksy-naftalen-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,80 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 587 [M+H]+ (42) 1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,56 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 572 [M+H]+ (43) 1-[2-(2,3-dimetoksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,83 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 611 [M+H]+ (44) 1-[(5-nitro-naftalen-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,78 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 602 [M+H]+ (45) 1-[2-(pirolidyn-1-ylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,39 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 544 [M+H]+ (46) 1-[(4-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,56 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 572 [M+H]+ (47) 1-[(2-naftylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,78 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 557 [M+H]+ (48) 1-cyjanometylo-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,80 (żel krzemionkowy, octan etylu)
PL 216 134 B1
Widmo masowe (ESI+): m/z = 456 [M+H]+ (49) 1-[(chinolin-6-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 558 [M+H]+ (50) 1-[(3-metoksy-naftalen-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,83 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 587 [M+H]+ (51) 1-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-5-ylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 609 [M+H]+ (52) 1-[2-(3-metylo-2-okso-2,3-dihydrobenzooksazol-7-ilo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyIoamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono z tert.butanolanem potasu w dimetylosulfotlenku) wartość Rf: 0,48 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 2:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (53) 1-[2-(benzo[1,3]dioksol-4-ilo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-yIo)-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 595 [M+H]+ (54) 1-[(chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (55) 1-[(chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (56) 1-[(chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (produkt zawierał około 15% izomeru Z) wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, octan etylu/cykloheksan = 8:2)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ (57) 1-[(chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyIoksykarbonyIoamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (produkt zawierał około 15% izomeru Z) wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, octan etylu/cykloheksan = 8:2)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ (58) 1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-yIo)-8-[(R)-3-(tert.-butyIoksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (produkt zawierał około 17% izomeru Z) wartość Rf: 0,58 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 574 [Μ+Η]+ (59) 1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-yIo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (produkt zawierał około 17% izomeru Z) wartość Rf: 0,58 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (60) 1-[2-(2-metoksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromo-ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 445, 447 [M+H]+ (61) 1-[2-(2-nitrofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-[(1-cyklopenten-1-ylo)metylo]-8-bromo-ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 488, 490 [Μ+Η]+ (62) 1-[2-(2-metoksyfenyIo)-2-okso-etylo]-3-metyIo-7-[(1-cyklopenten-1-ylo)metylo]-8-bromo-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 473, 475 [M+H]+ (63) 1-[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-[(metoksykarbonylo)metylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
PL 216 134 B1 wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5) (64) 1-[2-(2-nitrofenylo)-2-okso-etylo]-3-metyIo-7-( (E)-2-buten-1-ylo)-8-bromo-ksantyna (produkt zawierał około 10% izomeru Z) wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 4:6)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 462, 464 [M+H]+· (65) 1-[2-(2-metoksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-bromo-ksantyna (produkt zawierał pewną ilość izomeru Z) wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 447, 449 [M+H]+ (66) 1-[2-(2-nitrofenylo)-2-okso-etylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,77 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+ (67) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (produkt zawierał około 20% izomeru Z)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (68) 1-[2-(2-metoksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromo-ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 461, 463 [M+H]+ (69) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,61 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 4:6) (70) 1-(2-{2-[(etyloaminokarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-yIo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (produkt zawierał około 17% izomeru Z)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 638 [M+H]+ (71) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (produkt zawierał około 18% izomeru Z) wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 6:4)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (72) 1-[2-(2-nitrofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 580 [M+H]+ (73) 1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 572 [M+H]+ (74) 1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyIoksykarbonyIoamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 572 [M+H]+ (75) 1-[(4-metyIo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyIoksykarbonyIoamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 572 [Μ+Η]+ (76) 1-[(4-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyIoksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 572 [M+H]+ (77) 1-[(4-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyIoksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (78) 1-[(4-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (79) 1-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-5-ylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
PL 216 134 B1 wartość Rf: 0,18 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 593 [M+H]+ (80) 1-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-5-ylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 593 [M+H]+(81) 1-[(4-metoksy-naftalen-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,56 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:2)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 587 [M+H]+ (82) 1-[(4-metoksy-naftalen-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 587 [M+H]+ (83) 1-[2-(benzo[1,3]dioksol-4-ilo)-2-okso-etylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,86 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 4:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 579 [M+H]+ (84) 1-[2-(benzo[1,3]dioksol-4-ilo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,85 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 4:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 579 [M+H]+ (85) 1-[(4-metylo-chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyIoksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,48 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (86) 1-[(4-metylo-chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyIoksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,48 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (87) 1-[2-(3-metylo-2-okso-2,3-dihydrobenzooksazol-4-ilo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:2)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (88) 1-(2-{2-[(etyloaminokarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-yIo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 638 [M+H]+ (89) 1-(2-{2-[(metyloaminokarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-yIo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ (90) 1-(2-{2-[(metyloaminokarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-yIo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ (91) 1-[2-(2-nitrofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5) (92) 1-[2-(2-nitro-3-metoksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 506, 508 [M+H]+ (93) 1-[(4-dimetyloamino-chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono w obecności węglanu cezu) wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 602 [M+H]+ (94) 1-(2-{2-okso-3-[(2-trimetylosilanyIo-etoksy)metylo]-2,3-dihydrobenzooksazol-7-ilo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,75 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 618, 620 [M+H]+
PL 216 134 B1 (95) 1-[(imidazo[1,2-a]pirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,44 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 547 [M+H]+ (96) 1-[(chinoksalin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (97) 1-[2-(1,3-dimetylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-4-ilo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 619 [M+H]+ (98) 1-[(chinoksalin-6-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (99) 1-(2-{2-okso-3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-2,3-dihydrobenzooksazol-4-ilo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 2:1)
Widmo masowe (ESI-): m/z = 600, 602 [M-H]- (100) 1-[(3-metylo-chinoksalin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,44 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:2)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 573 [Μ+Η]+ (101) 1-[(3-fenylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,85 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 634 [M+H]+ (102) 1-[(3,4-dimetylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf.· 0,60 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 3:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 586 [M+H]+ (103) 1-[(benzofuran-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-[(R)-3-(tert.-butylo-oksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 547 [M+H]+ (104) 1-{[4-(morfolin-4-ylo)-chinazolin-2-ylo]metylo}-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono w obecności węglanu cezu) wartość Rf: 0,28 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 644 [M+H]+ (105) 1-{[4-(piperydyn-1-ylo)-chinazolin-2-ylo]metylo}-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono w obecności węglanu cezu) wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 642 [M+H]+ (106) 1-({4-[4-(tert.-butyloksykarbonylo)-piperazyn-1-ylo]-chinazolin-2-ylo}metylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono w obecności węglanu cezu) wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 743 [M+H]+ (107) 1-{[4-(pirolidyn-1-ylo)-chinazolin-2-ylo]metylo}-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono w obecności węglanu cezu) wartość Rf: 0,59 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku =
95:5:0,1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 628 [M+H]+
PL 216 134 B1 (108) 1-[2-(1-etoksykarbonylo-3-metylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-4-ilo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyIoamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:2)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 677 [M+H]+ (109) 1-[(4-cyjano-naftalen-1-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyIoksykarbonyIoamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,77 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 582 [M+H]+ (110) 1-[(imidazo[1,2-a]pirydyno-3-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 547 [M+H]+ (111) 1-[(8-metylo-imidazo[1,2-a]pirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ (112) 1-[(8-metoksy-chinolin-5-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ (113) 1-[(5-metoksy-chinolin-8-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 20:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ (114) 1-[(4-fenylo-chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 635 [Μ+Η]+ (115) 1-[(7-metylo-imidazo[1,2-a]pirydyn-2-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ (116) 1-(2-okso-4-fenylo-butylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 563 [Μ+Η]+ (117) 1-(2-{2-okso-1,3-bis-[(2-trimetylosilanyIo-etoksy)metylo]-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-4-ilo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 851 [M+H]+ (118) 1-[(3-difluorometylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Produkt uboczny reakcji 3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny z 1-chlorometylo-3-trifluorometylo-3,4-dihydro-izochinoliną) wartość Rf: 0,75 (tlenek glinu, eter naftowy/octan etylu = 1:2)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ (119) 1-[2-(2,2-difIuorobenzo[1,3]dioksol-4-ilo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromoksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 495, 497 [M+H]+ (120) 1-[(3-metylo-imidazo[1,2-a]pirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ (121) 1-[(5-metylo-imidazo[1,2-a]pirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 561 [M+H]+
PL 216 134 B1 (122) 1-[(6-metylo-imidazo[1,2-a]pirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,10 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 98:2)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ (123) 1-[(3-benzylo-imidazo[1,2-a]pirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-{2-butyn-1-yIo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 637 [M+H]+ (124) 1-[(4-izopropylo-chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 8:2)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 601 [M+H]+ (125) 1-[(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yIo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,53 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 3:2) (126) 1-[(3-fenylo-imidazo[1,2-a]pirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (127) 1-[2-(naftalen-1-ylo]-2-okso-etylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,54 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 585 [M+H]+ (128) 1-[(5-metoksy-izochinolin-8-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 24:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ (129) 1-[(3-difluorometylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Produkt uboczny reakcji 3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksy-karbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny z 1-chlorometylo-3-trifluorometylo-3,4-dihydro-izochinoliną) wartość Rf: 0,75 (tlenek glinu, eter naftowy/octan etylu = 1:2)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ (130) 1-{[1-(1-cyjano-1-metyloetylo)-izochinolin-3-ylo]metylo}-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,75 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 625 [M+H]+ (132) 1-metoksykarbonylometylo-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 489 [M+H]+ (133) 1-[(4-fenylo-chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 635 [M+H]+ (134) 1-[(2,3-dimetylo-chinoksalin-6-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono w obecności węglanu cezu) wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 587 [Μ+Η]+ (135) 1-[(4-fenyIo-chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 8:2)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 635 [M+H]+ (136) 1-[2-(chinolin-8-ylo-]-2-okso-etylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 466, 468 [M+H]+
PL 216 134 B1 (137) 1-[(3,4-dimetyIo-6,7-dihydro-5H-[2]pyrindin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,65 (tlenek glinu, octan etylu/eter naftowy = 3:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ (138) 1-[(3,4-dimetylo-5,5,7,8-tetrahydro-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,40 (tlenek glinu, chlorek metylenu/metanol = 20:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 590 [M+H]+ (139) 1-{2-[1-(tert.-butyloksykarbonylo)-1H-indol-4-ilo]-2-okso-etylo}-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:2)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 674 [M+H]+ (140) 1-[(1-metylo-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (El): m/z = 587 [M]+ (141) 1-({1-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo}metylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI)+: m/z = 704 [M+H]+ (142) 1-[(2,3,8-trimetylo-chinoksalin-6-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 601 [M+H]+ (143) 1-[(8-metylo-chinoksalin-6-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (144) 1-[(4-metylo-ftalazyn-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,65 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (145) 1-[(4-bromo-3-metoksy-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,65 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 666, 668 [M+H]+ (146) 1-[(4-difluorometoksy-naftalen-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,80 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (147) 1-{2-[1-(tert.-butyIoksykarbonyIo)-1H-indol-7-ilo]-2-okso-etylo}-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,83 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5) (148) 1-[(E)-3-(2-nitrofenylo)-2-propen-1-ylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 578 [M+H]+ (149) 1-((E)-3-pentafluorofenylo-2-propen-1-ylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (150) 1-[(4-nitro-naftalen-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,41 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 602 [M+H]+ (151) 1-[(benzooksazol-2-y)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloami-no)piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:7)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 548 [M+H]+ (152) 1-[(5-nitrobenzooksazol-2-y)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
PL 216 134 B1 wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 5:4:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 593 [M+H]+ (153) 1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-1-buten-1-ylo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,65 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 468, 470 [M+H]+ (154) 1-[(chinolin-7-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 558 [M+H]+ (155) 1-[([1,5]naftyrydyn-2-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (156) 1-[(8-metylo-chinoksalin-6-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 19:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (157) 1-[(2,3,8-trimetylo-chinoksalin-6-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,32 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 96:4)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 601 [M+H]+ (158) 1-[([1,6]naftyrydyn-5-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 98:2)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (159) 1-[([1,8]naftyrydyn-2-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,12 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 98:2)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (160) 1-[(4-fluoro-naftalen-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,47 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 575 [M+H]+ (161) 1-[([1,5]naftyrydyn-2-yIo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,39 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (162) 1-[2-(3-metylo-2-okso-2,3-dihydrobenzooksazol-4-ilo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 606 [M+H]+ (163) 1-[(8-fenylo-chinoksalin-6-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,48 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 356 [M+H]+ (164) 1-[([1,5]naftyrydyn-4-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 4:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (165) 1-((E)-3-pentafIuorofenylo-allilo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (166) 1-[(E)-3-(2-trifIuorometylofenylo)-allilo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 601 [M+H]+ (167) 1-[(E)-3-(3-trifluorometylofenylo)-allilo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 601 [M+H]+
PL 216 134 B1 (168) 1-[(E)-3-(4-trifluorometylofenylo)-allilo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 601 [M+H]+ (169) 1-[(3-trifluorometylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,68 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:7)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 626 [Μ+Η]+ (170) 1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo) metylo]-3-metylo-7-(2-cyjanobenzylo)-8-chloro-ksantyna (171) 1-[(3-difluorometylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 608 [Μ+Η]+ (172) 1-[(4-chloro-3-metoksy-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,65 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 622, 624 [Μ+Η]+ (173) 1-[(4-etoksy-chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyIoamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf; 0,25 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 603 [M+H]+ (174) 1-[(4-izopropyloksy-chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 617 [M+H]+ (175) 1-[(2-metylobenzotiazol-6-ilo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,56 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 578 [M+H]+ (176) 1-[(3-fenylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyIoksykarbonyIoamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,75 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 634 [M+H]+ (177) 1-[(4-fenylooksy-chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 651 [M+H]+ (178) 1-[(4-fenylo-chinazolin-2-ylo)metylo]-3-cyklopropylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 661 [M+H]+ (179) 1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-cyklopropylo-7-{2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 598 [Μ+Η]+ (180) 1-[2-(3-difIuorometoksyfenyIo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,77 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 601 [M+H]+ (181) 1-[(2-fenylo-chinazolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,65 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 635 [M+H]+ (182) 1-[2-(2-metoksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,57 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 565 [M+H]+
PL 216 134 B1 (183) 1-[2-(3-metoksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyIoamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,63 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (184) 1-[2-(3-trifIuorometoksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,64 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 619 [M+H]+ (185) 1-[2-(bifenylo-2-ylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 611 [M+H]+ (186) 1-[2-(bifenylo-3-ylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,75 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 611 [M+H]+ (187) 1-[2-(3-izopropyloksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,66 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 593 [M+H]+ (188) 1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-cyklopropylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 598 [M+H]+ (189) 1-[(4-fenylo-chinazolin-2-ylo)metylo]-3-cyklopropylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 661 [Μ+Η]+ (190) 1-[(4-cyjano-naftalen-1-ylo)metylo]-3-cyklopropylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,75 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ (191) 1-[2-(2-fenylooksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,85 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 627 [M+H]+ (192) 1-[2-(3-etoksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,72 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 579 [M+H]+ (193) 1-[2-(3-metoksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,67 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (194) 1-[2-(2-metoksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo)-ksantyna wartość Rf: 0,57 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (195) 1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-chlorobenzylo)-8-bromo-ksantyna (196) 1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-bromo-benzylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (197) 1-[(1,2,3,4-tetrahydrofenantridin-6-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 2:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 612 [M+H]+
PL 216 134 B1
P r z y k ł a d VI
1-(2-{3-[(metanosulfinylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metyIo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Do roztworu 402 mg 1-(2-{3-[(metylosulfanylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny w 10 ml heksafIuoroizopropanolu dodano 0,15 ml 35% roztworu nadtlenku wodoru. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez pół godziny w temperaturze otoczenia. Następnie dodano 5 ml 10% roztworu tiosiarczanu sodu. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie 5 ml chlorku metylenu. Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Żółtą resztę oczyszczono metodą chromatografii poprzez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym z mieszaniną cykloheksan/octan etylu/metanol (5:4:1) jako eluantem.
Wydajność: 299 mg (73% teoretycznej) wartość Rf; 0,28 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 5:4:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 643 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu VI otrzymano następujące związki:
(1) 1-[2-(3-metanosulfinylofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,05 (żel krzemionkowy, octan etylu/cykloheksan = 3:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 613 [Μ+Η]+ (2) 1-(2-{2-[(metanosulfinylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 627 [M+H]+
P r z y k ł a d VII
3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
236 μΐ 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enu wkroplono do 630 mg 7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny w 11 ml acetonitrylu. Roztwór mieszano przez dwie godziny w temperaturze otoczenia, następnie acetonitryl oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. To co zostało w kolbie rozpuszczono w 11 ml N,N-dimetyloformamidu i połączono z 258 mg chlorku (2-trimetylosilanylo-etoksy)metylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez trzy godziny w 120°C. Do dalszej obróbki dodano wodę, utworzony osad odsączono i rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór osuszono nad siarczanem magnezu, odparowano i poddano chromatografii poprzez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym z mieszaniną cykloheksan/octan etylu/metanol (6:1:0 do 0:5:1) jako eluantem.
Wydajność: 435 mg (53% teoretycznej)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 549 [M-H]-
Następujące związki otrzymano analogicznie do Przykładu VII:
(1) 3-[ (2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-7-(2-cyjano-benzylo)-ksantyna
Widmo masowe (ESI-): m/z = 396 [M+H]+ (2) 3-[(metoksykarbonylo)metylo]-7-(3-metyIo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 491 [M+H]+
P r z y k ł a d VIII
7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
510 mg tert.butanolanu potasu dodano do 2,32 g 2-[3-(tert.-butyIoksykarbonyIoamino)piperydyn-1-ylo]-3-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-4-etoksykarbonylo-5-{[(etoksykarbonyloamino)karbonylo]-amino}-3H-imidazolu w 35 ml etanolu. Żółty roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez pięć godzin. Po oziębieniu do temperatury otoczenia rozcieńczono go chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku amonu i nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii poprzez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym z mieszaniną chlorek metylenu/metanol/stężony metanolowy roztwór amoniaku (95:5:1 do 90:10:1) jako eluantem.
Wydajność: 630 mg (35% teoretycznej) wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1)
PL 216 134 B1
Widmo masowe (ESI+): m/z = 419 [Μ+Η]+
P r z y k ł a d IX
2-[3-(tert.-butvloksvkarbonvloamino)-pipervdvn-1-vlo]-3-(3-metvlo-2-buten-1-vlo)-4-etoksykarbonylo-5-{[(etoksykarbonyloamino)karbonylo]amino}-3H-imidazol
2,97 ml izokanatomrówczanu etylu dodano do 4,00 g 2-[3-(tert.-butvloksvkarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-3-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-4-etoksykarbonylo-5-amino-3H-imidazolu w 90 ml 1,2-dimetoksyetanu i jasnobrunatny roztwór ogrzewano przez noc w 120°C w łaźni olejowej. Następnie dodano dalsze 0,6 ml izocyjanomrówczanu etylu i ogrzewanie kontynuwano jeszcze przez kolejne cztery godziny. Do dalszej obróbki mieszaninę reakcyjną połączono z nasyconym roztworem węglanu potasu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, odparowano i oczyszczono poprzez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym z mieszaniną chlorek metylenu/metanol/stężony metanolowy roztwór amoniaku (98:2:1 do 90:10:1) jako eluantem.
Wydajność: 2,27 g (45% teoretycznej) wartość Rf: 0,29 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 537 [M+H]+
P r z y k ł a d X
2-[3-(tert.-butvloksvkarbonvloamino)-pipervdvn-1-vlo]-3-(3-metvlo-2-buten-1-vlo)-4-etoksykarbonvlo-5-amino-3H-imidazol
Wytworzono przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną cyjanoimino-[N(3-metvlo-2-buten-1-vlo)-N-(etoksv-karbonvlometvlo)-amino]-[3-(tert.-butvloksvkarbonvloamino)-pipervdvn-1-vlo]-metanu z sodem w etanolu.
wartość Rf: 0,26 (tlenek glinu, octan etvlu/eter naftowv = 8:2)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 422 [MtH]+
P r z y k ł a d XI
Cyjanoimino-[N-(3-metvIo-2-buten-1-vIo)-N-(etoksvkarbonvlometvlo)-amino]-[3-(tert.-butvloksvkarbonvloamino)-pipervdvn-1-vlo]-metan
Wytworzono poprzez poddanie reakcji cvjanoimino-[N-(3-metvlo-2-buten-1-vlo)-N-(etoksvkarbonvlometvlo)-amino]-fenvlooksv-metanu z 3-(tert.-butvloksvkarbonvloamino)-pipervdvną w obecności węglanu potasu w N,N-dimetvloformamidzie w temperaturze otoczenia.
wartość Rf: 0,10 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etvlu = 6:4)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 422 [M+H]+
P r z y k ł a d XII
Cvjanoimino-[N-(3-metvlo-2-buten-1-vlo)-N-(etoksvkarbonvlometvlo)-amino]-fenvlooksv-metan
Wytworzono poprzez poddanie reakcji cyjanoimino-Ketoksykarbonylometyloiaminoj-fenylooksymetanu z 1-bromo-3-metvlo-2-butenem w obecności węglanu potasu w acetonie w temperaturze otoczenia.
wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etvlu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 316 [M+H]+
P r z y k ł a d XIII cvjanoimino-[(etoksvkarbonvlometvlo)amino]-fenvlooksv-metan
Wytworzono poprzez poddanie reakcji difenylocyjanoizocyjanianu z chlorowodorkiem aminooctanu etvlu w obecności trietyloaminy w izopropanolu w temperaturze otoczenia (analogicznie do R. Besse i in.. Tetrahedron 1990, 46, 7803-7812).
wartość Rf: 0,73 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 8:2)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 248 [M+H]+
P r z y k ł a d XIV
1-metylo-3-[(metoksvkarbonvlo)metvlo]-7-(2-cvjano-benzvlo)-8-chloro-ksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1-metylo-7-(2-cvjano-benzvlo)-8-chloro-ksantynv z bromooctanem metvlu w obecności węglanu potasu w N, N-dimetvloformamidzie w temperaturze otoczenia.
wartość Rf: 0,80 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 388, 390 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu XIV otrzymano następujące związki:
(1) 1-metvlo-3-cvjanometvlo-7-(2-cvjano-benzvlo)-8-chloro-ksantvna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 355, 357 [M+H]+ (2) 1-metvlo-3-(2-propvn-1-vlo)-7-(2-cvjano-benzvlo)-8-chloro-ksantvna wartość Rf: 0,80 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
PL 216 134 B1
Widmo masowe (ESI+): m/z = 354, 356 [M+H]+ (3) 1-metylo-3-(2-propen-1-ylo)-1-(2-cyjano-benzylo)-8-chloro-ksantyna wartość Rf: 0,90 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 356, 358 [M+H]+ (4) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-cyjanometylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyIoamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,78 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ (5) 1-metylo-3-izopropylo-7-(2-cyjano-benzylo)-8-chloroksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 358, 360 [M+H]+
Przykład XV
1-metylo-7-(2-cyjano-benzylo)-8-chloro-ksantyna
Wytworzono przez potraktowanie 1-metylo-3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-1-(2-cyjano-benzylo)-8-chloro-ksantyny kwasem trifluorooctowym w chlorku metylenu w temperaturze otoczenia.
wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 316, 318 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu XV otrzymano następujące związki:
(1) 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,26 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI-): m/z = 361, 363 [M-H]- (2) 1-[(4-okso-3,4-dihydro-ftalazyn-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyna (Ponieważ związek wciąż zawierał zanieczyszczenia, które nie mogły być usunięte metodą chromatografii, materiał ponownie przekształcono w pochodną zabezpieczoną przez BOC i następnie oczyszczono metodą chromatografii, porównaj z Przykładem XXV (1).)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 491 [M+H]+
P r z y k ł a d XVI
1- metylo-3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-7-(2-cyjano-benzylo)-8-chloro-ksantyna
Wytworzono przez chlorowanie 1-metylo-3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-7-(2-cyjano-benzylo)-ksantyny N-chlorosukcynoimidem w dichloroetanie stosując ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Widmo masowe (EI): m/z = 445, 447 [M]+
P r z y k ł a d XVII
7-(2-cyjano-benzylo)-ksantyna
Wytworzono przez potraktowanie 16,68 g 2-amino-7-(2-cyjano-benzylo)-1,7-dihydro-puryn-6-onu 17,00 g azotynu sodu w mieszaninie 375 ml stężonego kwasu octowego, 84 ml wody i 5,2 ml stężonego kwasu chlorowodorowego w 50°C.
Wydajność: 8,46 g (50% teoretycznej)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 268 [M+H]+
P r z y k ł a d XVIII
2- amino-7-(2-cyjano-benzylo)-1,7-dihydro-puryn-6-on
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 20,00 g hydratu guanozyny z 22,54 g 2-cyjano-bromku benzylu w dimetylosulfotlenku w 60°C i późniejsze potraktowanie 57 ml stężonego kwasu chlorowodorowego.
Wydajność: 18,00 g (97% teoretycznej)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 267 [M+H]+
P r z y k ł a d XIX
1-{2-[3-(2-okso-imidazolidyn-1-ylo)-fenylo]-2-okso-etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Wytworzono przez potraktowanie 1-[2-(3-{[(2-chloroetyloamino)karbonylo]amino}-fenylo)-2-oksoetylo]-3-metyIo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny tert.butanolanem potasu w N,N-dimetyloformamidzie w temperaturze otoczenia.
wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1)
P r z y kła d XX
1-[2-(3-{[(2-chloroetyloamino)karbonylo]amino}-fenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
PL 216 134 B1
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 221 mg 1-[2-(3-aminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny 60 μl izocyjanianu 2-chloroetylu w 3 ml chlorku metylenu w temperaturze otoczenia.
Wydajność: 163 mg (64% teoretycznej) wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 6:3:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 671, 673 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu XX otrzymano następujące związki:
(1) 1-[2-(2-{[(etoksykarbonyloamino)karbonylo]amino}-fenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono w N,N-dimetyloformamidzie w 30°C) wartość Rf: 0,26 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 4:6)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 681 [M+H]+
P r z y k ł a d XXI
1-[2-(3-aminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-yIo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Wytworzono przez potraktowanie 1-[2-(3-nitrofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metyIo-2-buten-1-yIo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny proszkiem żelaza w mieszaninie etanol, woda i lodowaty kwas octowy (80:25:10) w 100°C.
wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 50:30:20:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 566 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu XXI otrzymano następujące związki:
(1) 1-[2-(2-aminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 566 [M+H]+ (2) 1-[2-(2-aminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 566 [M+H]+ (3) 1-[(5-amino-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metyIo-2-buten-1-yIo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,22 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 589 [M+H]+ (4) 1-[2-(2-aminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-[(1-cyklopenten-1-ylo)metylo]-8-bromo-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 458, 460 [M+H]+ (5) 1-[2-(2-aminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-bromo-ksantyna (produkt zawierał około 10% izomeru Z) wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 4:6)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+ (6) 1-[2-(2-aminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 430, 432 [M+H]+ (7) 1-[2-(2-aminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyIoksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 552 [M+H]+ (8) 1-[2-(2-aminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metyIo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyIoamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 552 [M+H]+ (9) 1-[2-(2-amino-3-metoksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metyIo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,82 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 4:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 596 [M+H]+
P r z y k ł a d XXII
1-(2-{2-[(etylokarbonylo)amino]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
PL 216 134 B1
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 248 mg 1-[2-(2-aminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1 -ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1 -ylo]-ksantyny 40 μΐ chlorku kwasu propionowego w obecności 60 μΐ pirydyny w N,N-dimetyloformamidzie w 80°C.
Wydajność: 168 mg (62% teoretycznej) wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:7)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 622 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu XXII otrzymano następujące związki;
(1) 1-({5-[(metoksykarbonylo)metyloamino]-izochinolin-1-ylo}metylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono z bromooctanem metylu i węglanem potasu) wartość Rf: 0,42 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 661 [M+H]+ (2) 1-[2-(2-acetyloaminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (produkt zawierał około 10% izomeru Z)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 594 [M+H]+ (3) 1-(2-{2-[(izopropylokarbonylo)amino]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (produkt zawierał około 10% izomeru Z)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (4) 1-[2-(2-acetyloaminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:7)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ (5) 1-[2-(2-acetyloaminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,34 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:7)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 592 [M+H]+ (6) 1-(2-{2-[(izopropylokarbonylo)amino]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 636 [M+H]+ (7) 1-(2-{2-[(izopropylokarbonylo)amino]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,44 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 620 [M+H]+ (8) 1-[2-(2-acetyloaminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,34 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:7)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 592 [M+H]+ (9) 1-(2-{2-[(izopropylokarbonylo)amino]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,44 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 620 [M+H]+ (10) 1-(2-{2-[(metoksykarbonylo)amino]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metyIo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono w acetonitrylu w 55°C) wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ (11) 1-(2-{2-[(izopropyIokarbonylo)amino]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono w acetonitrylu w 65°C) wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/izopropanol = 14:3:3)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (12) 1-(2-{2-[(etylokarbonylo)amino]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[(R)3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
PL 216 134 B1
Widmo masowe (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ (13) 1-[2-(2-acetyloaminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 594 [M+H]+ (14) 1-[2-(2-acetyloaminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,28 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/izopropanol = 8:1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 594 [M+H]+ (15) 1-(2-{2-[(izopropyIokarbonyIo)amino]-fenyIo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,90 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1) (16) 1 -(2-{2-[(izopropyIokarbonyIo)amino]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo])-ksantyna (Prowadzono w 1,2-dichloroetano w 45°C) wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/izopropanol = 8:1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (17) 1-(2-{2-[(etylokarbonylo)amino]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[(S)3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,48 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/izopropanol = 14:3:3)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ (18) 1-(2-{2-[(etylokarbonylo)amino]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 606 [M+H]+ (19) 1-(2-{2-[(etylokarbonylo)amino]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,22 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5) (20) 1-(2-{2-[(fenyIokarbonyIo)amino]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/izopropanol = 14:3:3)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 656 [M+H]+ (21) 1-(2-{2-[(cyklopropyIokarbonylo)amino]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-[(1-cyklopenten-1-ylo)metylo]-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyIoamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono z zasadą Hiiniga i 4-dimetyloaminopirydyną w chlorku metylenu) wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 18:1)
P r z y k ł a d XXIII
1-(2-{3-[(metoksykarbonylo)metoksy]-fenyIo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyna
Wytworzono przez potraktowanie 1-(2-{3-[(metoksykarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny kwasem trifIuorooctowym w chlorku metylenu w temperaturze otoczenia.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 539 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu XXIII otrzymano następujące związki:
(1) 1-(2-{2-[(metoksykarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 539 [M+H]+
P r z y k ł a d XXIV
1-metylo-3-fenylo-7-(2-cyjano-benzylo)-8-chloro-ksantyna
Mieszaninę 829 mg 1-metylo-7-(2-cyjano-benzylo)-8-chloro-ksantyny, 640 mg kwasu fenyloborowego, 509 mg bezwodnego octanu miedzi i 0,43 ml pirydyny w 20 ml chlorku metylenu mieszano przez cztery dni w temperaturze otoczenia w obecności 100 mg 4A sit cząsteczkowych. Następnie dodano dalsze 320 mg kwasu fenyloborowego i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez dzień w temperaturze otoczenia. Do dalszej obróbki mieszaninę przesączono poprzez talk i przemyto octanem etylu. Przesącz odparowano i poddano chromatografii poprzez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym z mieszaniną cykloheksan/octan etylu (7:3 do 1:1) jako eluantem.
Wydajność: 142 mg (14% teoretycznej)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 392, 394 [M+H]+
PL 216 134 B1
Przykład XXV
1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyny z pirowęglanem di-tert.butylu w obecności zasady Hiiniga w chlorku metylenu w temperaturze otoczenia.
wartość Rf: 0,27 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1)
Analogicznie do Przykładu XXV otrzymano następujące związki:
(1) 1-[(4-okso-3,4-dihydro-ftalazyn-1-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,27 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 591 [M+H]+ (2) 7-acetylo-1-(tert.-butyloksykarbonylo)-1H-indol wartość Rf: 0,82 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/eter naftowy/octan etylu= 5:4:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 260 [M+H]+
P r z y k ł a d XXVI
-[(cynnolin-4-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloro-ksantyna i 1-[(1,4-dihydrocynnolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloro-ksantyna
510 mg mieszaniny (cynnolin-4-ylo)-metanolu i (1,4-dihydro-cynnolin-4-ylo)-metanolu (patrz Przykład XXVII) dodano do 830 mg 3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloro-ksantyny i 1,25 g trifenylofosfiny w 25 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną połączono z 0,92 ml azodikarboksylanu dietylu i mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. To co uzyskano następnie odparowano i poddano chromatografii poprzez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym z mieszaniną octan etylu/eter naftowy (7:3 do 0:1) jako eluantem. Otrzymano mieszaninę cynnoliny i 1,4-dihydrocynnoliny.
Wydajność: 660 mg (52% teoretycznej) wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 7:3)
Analogicznie do Przykładu XXVI otrzymano następujące związki:
(1) 1-({4-okso-3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-3,4-dihydro-ftalazyn-1-ylo}metylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloro-ksantyna wartość Rf: 0,85 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 557, 559 [M+H]+ (2) 1-[(izochinolin-3-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloro-ksantyna
Temperatura topnienia: 194-195°C
Widmo masowe (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+ (3) 1-[(3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-ftalazyn-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloro-ksantyna wartość Rf: 0,66 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 441, 443 [M+H]+ (4) 1-[(chinolin-4-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromo-ksantyna (Prowadzono z węglanem potasu) wartość Rf; 0,45 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 438, 440 [M+H]+ (5) 1-[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,78 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 438, 440 [M+H]+ (6) 1-[(4-dimetyloaminonaftalen-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,80 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 600 [M+H]+ (7) 1-[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-bromo-ksantyna (Produkt zawierał około 20% izomeru Z) wartość Rf: 0,71 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 440, 442 [M+H]+ (8) 1-[(1-metylo-1H-indol-2-iIo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromo-ksantyna
PL 216 134 B1 wartość Rf: 0,95 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 440, 442 [M+H]+ (9) 1-[(chinolin-3-yIo)metyIo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 8:2)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 438, 440 [M+H]+ (10) 1-{[1-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-1H-indol-2-ilo]metylo}-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,74 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 526, 528 [M+H]+ (11) 1-({2-metylo-1-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-1H-benzoimidazol-5-ilo}metylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromo-ksantyna (zmieszana z 1-({2-metylo-3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-3Hbenzoimidazol-5-ilo}metylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromo-ksantyną)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 571, 573 [M+H]+ (12) 1-[(1-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-1H-benzoimidazol-5-ilo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromo-ksantyna (zmieszana z 1-[(3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-3H-benzoimidazol-5-ilo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromo-ksantyną) wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 557, 559 [M+H]+ (13) 1-[(pirazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:2)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 427, 429 [M+H]+
Przykład XXVII (cynnolin-4-ylo)-metanol i (1,4-dihydro-cynnolin-4-ylo)-metanol
Roztwór 1,00 g cynnolin-4-karboksylanu metylu w 15 ml eteru dietylowego wkroplono w temperaturze 0°C do zawiesiny 222 mg wodorku litowoglinowego w 5 ml eteru ditetylowego. Po 1,5 godziny do mieszaniny reakcyjnej ostrożnie dodano kroplami wodę, to co uzyskano zmieszano z chlorkiem metylenu i przesączono pod próżnią przez filtr z włókien szklanych. Fazę wodną ekstrahowano chlo rkiem metylenu i połączone fazy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Na 1 podstawie 1H-NMR stwierdzono, że otrzymano mieszaninę cynnoliny i 1,4-dihydro-cynnoliny w postaci żółtego oleju, który poddano reakcji bez dalszego oczyszczania.
Wydajność: 530 mg (62% teoretycznej) wartość Rf: 0,63 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 161 [M1+H]+ i 163 [M2+H]+
Analogicznie do Przykładu XXVII otrzymano następujące związki:
(1) {2-metylo-1-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-1H-benzoimidazol-5-ilo}-metanol (zmieszano z {2-metylo-3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-3H-benzoimidazol-5-ilo}-metanol)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 293 [M+H]+ (2) (2,3,8-trimetylo-chinoksalin-6-ylo)-metanol wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:2)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 203 [M+H]+ (3) (8-metylo-chinoksalin-6-ylo)-metanol wartość Rf: 0,18 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 175 [M+H]+ (4) (E)-3-pentafIuorofenylo-2-propen-1-ol (Prowadzono z wodorkiem diizobutyloglinowym w toluenie)
Widmo masowe (EI): m/z = 224 [M]+ (5) (E)-3-(2-trifluorometylofenylo)-2-propen-1-ol (Prowadzono z wodorkiem diizobutyloglinowym w toluenie) (6) (E)-3-(3-trifluorometylofenylo)-2-propen-1-ol (Prowadzono z wodorkiem diizobutyloglinowym w toluenie)
Widmo masowe (EI): m/z = 202 [M]+ (7) (E)-3-(4-trifluorometylofenylo)-2-propen-1-ol (Prowadzono z wodorkiem diizobutyloglinowym w toluenie)
P r z y k ł a d XXVIII
4-hydroksymetylo-2-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-2H-ftalazyn-1-on
PL 216 134 B1
Wytworzono przez potraktowanie 4-okso-3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-3,4-dihydro-ftalazyn-1-karboksylanu metylu borowodorkiem sodu w tetrahydrofuranie w 40°C.
wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 307 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu XXVIII otrzymano następujące związki:
(1) (3,4-dimetylo-izochinolin-1-ylo)-metanol (Prowadzono z borowodorkiem litu w tetrahydrofuranie) wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 2:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 188 [M+H]+ (2) (3-metylo-imidazo[1,2-a]pirydyn-2-ylo)-metanol (Prowadzono z borowodorkiem litu w tetrahydrofuranie) wartość Rf: 0,48 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 163 [M+H]+ (3) (3,4-dimetylo-6,7-dihydro-5H-[2]pyrindin-1-ylo)-metanol (Prowadzono z borowodorkiem litu w tetrahydrofuranie) wartość Rf: 0,40 (tlenek glinu, eter naftowy/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 178 [M+H]+ (4) (3,4-dimetylo-5,6,7,8-tetrahydro-izochinolin-1-ylo)-metanol (Prowadzono z borowodorkiem litu w tetrahydrofuranie) wartość Rf: 0,45 (tlenek glinu, eter naftowy/octan etylu = 3:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 192 [M+H]+ (5) 6-hydroksymetylo-1,2,3,4-tetrahydrofenantrydyna (Prowadzono z borowodorkiem litu w tetrahydrofuranie w temperaturze otoczenia) wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 2:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 214 [M+H]+
P r z y k ł a d XXIX
4-okso-3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-3,4-dihydro-ftalazyn-1-karboksylan metylu
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 4-okso-3,4-dihydro-ftalazyn-1-karboksylanu metylu z (2-trimetylosilanylo-etoksy)metylochlorkiem w obecności zasady Hiiniga w chlorku metylenu w temperaturze otoczenia.
wartość Rf. 0,75 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu 6:4)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu XXIX otrzymano następujące związki:
(1) 7-acetylo-3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-3H-benzooksazol-2-on
Widmo masowe (ESI+): m/z = 308 [M+H]+ (2) 4-acetylo-3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-3H-benzooksazol-2-on wartość Rf: 0,87 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 99:1) (3) 4-acetylo-1,3-bis-[(2-trimetylosilanylo-etoksy) metylo]-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on (Prowadzono z tert.butanolanem potasu w N,N-dimetyloformamidzie) wartość Rf: 0,90 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (4) 6-metylo-1-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-1H-chinolin-2-on wartość Rf: 0,78 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 290 [M+H]+ (5) {2-metylo-1-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-1H-benzoimidazol-5-ilo}-karboksylan metylu (zmieszany z {2-metylo-3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-3H-benzoimidazol-5-ilo}-karboksylanem metylu
Widmo masowe (ESI+): m/z = 321 [M+H]+
Przykład XXX
1-[2-(3-metanosulfonylofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
0,22 ml 35% roztworu nadtlenku wodoru i 20 mg tetraoksowolframianu sodu (VI) dodano do
500 mg 1-[2-(3-metylosulfanylofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny w 5 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoczenia, następnie dodano 1 ml metanolu. Po kolejnych
PL 216 134 B1 godzinach dodano kolejne 1,5 ml 35% roztworu nadtlenku wodoru, końcówkę łopatki tetraoksowolframianu sodu (VI) i dwie krople wody. Następnego ranka, utlenienie było całkowite według chromatografii cienkowarstwowej i mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml chlorku metylenu i przemyto dwukrotnie 30 ml 10% roztworem tiosiarczanu sodu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, co dało lepką żywicę, którą poddano reakcji bez dalszego oczyszczania.
Wydajność: 530 mg (100% teoretycznej) wartość Rf: 0,72 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 629 [M+H]+
P r z y k ł a d XXXI
1-[2-(3-karboksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Wytworzono przez potraktowanie 1-[2-(3-metoksykarbonylofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny 3 M roztworem wodorotlenku sodu w metanolu w temperaturze otoczenia.
wartość Rf: 0,34 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1)
Widmo masowe (ESI+) : m/z = 595 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu XXXI otrzymano następujące związki:
(1) 1-[2-(2-karboksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,49 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1) (2) 1-[2-(2-karboksymetoksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono z 4 M roztworem wodorotlenku potasu w tetrahydrofuranie)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 609 [M+H]+ (3) 1-[2-(2-karboksymetyloaminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono z 4 M roztworem wodorotlenku potasu w tetrahydrofuranie) wartość Rf: 0,65 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:7)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 610 [M+H]+ (4) 1-karboksymetylo-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
P r z y k ł a d XXXII
1-{2-[3-(metyloaminokarbonylo)-fenylo]-2-okso-etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Mieszaninę 190 mg 1-[2-(3-karboksyfenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny, 43 μl 40% wodnego roztworu metyloaminy, 103 mg tetrafluoroboranu 0-(benzotriazol-1-ilo)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylouroniowego, 43 mg N-hydroksybenzotriazolu i 45 μl trietyloaminy w 3 ml tetrahydrofuranu mieszano przez osiem godzin w temperaturze otoczenia. Do dalszej obróbki mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą, 10% roztworem kwasu cytrynowego, 10% roztworem węglanu potasu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną odparowano i poddano chromatografii poprzez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym z mieszaniną chlorek metylenu/metanol (98:2 do 80:20) jako eluantem.
Wydajność: 173 mg (89% teoretycznej) wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 20:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 608 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu XXXII otrzymano następujące związki:
(1) 1-{2-[3-(dimetyloaminokarbonylo)-fenylo]-2-okso-etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,28 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 20:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (2) 1-{2-[3-(morfolin-4-ylo-karbonylo)-fenylo]-2-okso-etylo}-3-metyIo-7-(3-metylo-2-buten-1-yIo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 20:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 664 [M+H]+
PL 216 134 B1 (3) 1-{2-[2-(dimetyloaminokarbonyIo)-fenylo]-2-okso-etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 20:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (4) 1-{2-[2-(morfolin-4-ylo-karbonylo)-fenylo]-2-okso-etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 20:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 664 [M+H]+ (5) 1-(2-{2-[(izopropyloaminokarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono z zasadą Hiiniga w N,N-dimetyloformamidzie)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 650 [M+H]+ (6) 1-(2-{2-[(etyloaminokarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono z zasadą Hiiniga w N,N-dimetyloformamidzie)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 636 [M+H]+ (7) 1-(2-{2-[2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)-etoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono z zasadą Hiiniga w N,N-dimetyloformamidzie)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 662 [M+H]+ (8) 1-(2-{2-[2-(morfolin-4-yIo)-2-okso-etoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna (Prowadzono z zasadą Hiiniga w N,N-dimetyloformamidzie)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 678 [M+H]+ (9) 1-(2-{2-[(metyloaminokarbonylo)metyloamino]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 5:4:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (10) 1-[(2-aminofenyloaminokarbonyIo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 5:4:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 565 [M+H]+
P r z y k ł a d XXXIII chlorowodorek 1 -chlorometylo-4-metyIo-izochinoliny
Wytworzono przez potraktowanie (4-metylo-izochinolin-1-ylo)-metanolu chlorkiem tionylu w chlorku metylenu.
wartość Rf: 0,76 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 95:5:0,1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 192, 194 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu XXXIII otrzymano następujące związki:
(1) chlorowodorek 1-chlorometylo-3,4-dimetylo-izochinoliny wartość Rf: 0,65 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 2:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 206, 208 [M+H]+ (2) chlorowodorek 5-chlorometylo-8-metoksy-chinoliny Widmo masowe (ESI+): m/z = 208, 210 [M+H]+ (3) chlorowodorek 8-chlorometylo-5-metoksy-chinoliny Widmo masowe (EI): m/z = 207, 209 [M]+ (4) chlorowodorek 2-chlorometylo-3-metylo-imidazo[1,2-a]pirydyny wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 181, 183 [M+H]+ (5) chlorowodorek 8-chlorometylo-5-metoksy-izochinoliny Widmo masowe (ESI+): m/z = 208, 210 [M+H]+ (6) chlorowodorek 1-chlorometylo-3,4-dimetylo-6,7-dihydro-5H-[2]pirydyny wartość Rf: 0,50 (tlenek glinu, eter naftowy/octan etylu = 10:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 196, 198 [M+H]+
PL 216 134 B1 (7) chlorowodorek 1-chlorometylo-3,4-dimetylo-5,6,7,8-tetrahydro-izochinoliny wartość Rf: 0,50 (tlenek glinu, eter naftowy/octan etylu = 10:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 210, 212 [M+H]+ (8) chlorowodorek 6-chlorometylo-2,3,8-trimetylo-chinoksaliny
Widmo masowe (ESI+): m/z = 221, 223 [M+H]+ (9) chlorowodorek 6-chlorometylo-8-metylo-chinoksaliny
Widmo masowe (ESI+): m/z = 193,195 [M+H]+ (10) chlorowodorek 6-chlorometylo-1,2,3,4-tetrahydrofenantrydyny wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 5:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 232, 234 [M+H]+
P r z y k ł a d XXXIV
1- [(4-okso-3,4-dihydrochinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
0,5 ml 1M roztworu metanolanu sodu w metanolu wkroplono do roztworu 428 mg 1-cyjanometylo-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny w 3 ml metanolu w temperaturze otoczenia. Po około 20 minutach wytworzoną gęstą zawiesinę ogrzewano łagodnie w łaźni wodnej i rozcieńczono 2 ml metanolu. Jak tylko reakcja podczas której powstaje iminoester się zakończyła według chromatografii cienkowarstwowej, mieszaninę reakcyjną zobojętniono 0,5 ml 1M roztworu lodowatego kwasu octowego w metanolu i połączono z roztworem 130 mg kwasu antranilowego w 2 ml metanolu. Delikatne ogrzewanie dało klarowny roztwór, który mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę reakcyjną łagodnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około 3,5 godziny. Po odstaniu przez noc w temperaturze otoczenia metanol oddestylowano i pozostałość zmieszano z zimną wodą, przesączono pod próżnią i osuszono. Surowy produkt zawieszono w 5 ml metanolu, łagodnie ogrzewano i po oziębieniu przesączono pod próżnią, przemyto metanolem i osuszono w eksykatorze.
Wydajność: 302 mg (56% teoretycznej) wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 575 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu XXXIV otrzymano następujący związek:
(4-difluorometoksy-naftalen-1-ylo)-metanol wartość Rf: 0,33 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 6:4)
Widmo masowe (ESI-): m/z = 223 [M-H]-
Przykład XXXV (4-dimetyloaminonaftalen-1-ylo)-metanol
Wytworzono przez redukcję 4-dimetyloaminonaftaleno-1-karbaldehydu borowodorkiem sodu w wodnym tetrahydrofuranie.
wartość Rf: 0,67 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1)
P r z y k ł a d XXXVI
2- bromo-1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-5-ylo)-etanon
Wytworzono przez bromowanie 1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-5-ylo)-etanonu w chlorku metylenu z łagodnym oziębianiem łaźnią lodową. Związek dibromowy utworzony jako produkt uboczny oddzielono metodą chromatografii kolumnowej.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 257, 259 [M+H]+ wartość Rf: 0,92 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu)
Analogicznie do Przykładu XXXVI otrzymano następujące związki:
(1) 7-(2-bromoacetylo)-3-metylo-3H-benzooksazol-2-on (bromowanie przeprowadzono w dioksanie w 40°C; produkt był zanieczyszczony przez około 20% związku dibromowego) wartość Rf: 0,44 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 270, 272 [M+H]+ (2) 1-benzo[1,3]dioksol-4-ilo-2-bromo-etanon
Widmo masowe (ESI+): m/z = 243, 245 [M+H]+ wartość Rf: 0,94 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu) (3) 2-[2-(2-bromoacetylo)-fenoksy]-N-etylo-acetamid (bromowanie przeprowadzono bromkiem miedzi (II) w dioksanie)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 300, 302 [M+H]+
PL 216 134 B1 (4) 4-(2-bromoacetylo)-3-metylo-3H-benzooksazol-2-on wartość Rf: 0,67 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 99:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 270, 272 [M+H]+ (5) 2-[2-(2-bromoacetylo)-fenoksy]-N-metylo-acetamid Widmo masowe (ESI+): m/z = 386, 388 [M+H]+ (6) 7-(2-bromoacetylo)-3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-3H-benzooksazol-2-on wartość Rf: 0,84 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 99:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 384, 386 [M+H]+ (7) 4-(2-bromoacetylo)-1,3-dimetylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 283, 285 [M+H]+ (8) 4-(2-bromoacetylo)-3-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-3H-benzooksazol-2-on wartość Rf: 0,82 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 99:1) (9) 4-(2-bromoacetylo)-1-etoksykarbonylo-3-metylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on wartość Rf: 0,39 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 2:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 341, 343 [M-H]+ (10) 2-bromo-1-(2,2-difIuorobenzo[1,3]dioksol-4-ilo)-etanon Widmo masowe (ESI-): m/z = 277, 279 [M-H]-
P r z y k ł a d XXXVII (2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-5-ylo)-etanon
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1-(2,3-dihydroksyfenylo)-etanonu z 1,2-dibromoetanem w obecności węglanu potasu w N,N-dimetyloformamidzie w 100°C.
wartość Rf: 0,43 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 1:4)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 179 [M+H]+
P r z y k ł a d XXXVIII
1-[(3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1-[(4-okso-3,4-dihydrochinazolin-2-ylo)metylo]-3-metyIo7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny z jodkiem metylu w obecności węglanu potasu w N,N-dimetyloformamidzie w temperaturze otoczenia.
wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 589 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu XXXVIII otrzymano następujące związki:
(1) 7-acetylo-3-metylo-3H-benzooksazol-2-on (Metylowanie przeprowadzono w obecności węglanu sodu w metanolu) wartość Rf: 0,46 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 192 [M+H]+ (2) 4-acetylo-3-metylo-3H-benzooksazol-2-on (Metylowanie przeprowadzono w obecności węglanu sodu w metanolu stosując ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną) wartość Rf: 0,67 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 99:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 192 [M+H]+ (3) 4-acetylo-1,3-dimetylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on (Prowadzono w obecności tert.butanolanu potasu) wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 2:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 205 [M+H]+ (4) 4-acetylo-1-etoksykarbonylo-3-metylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on wartość Rf: 0,23 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 2:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 263 [M+H]+ (5) 1-[(1-metylo-1H-benzoimidazol-2-ilo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ (6) 1-{[1-(2-cyjano-etylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]metylo}-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 5:4:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 600 [M+H]+
PL 216 134 B1 (7) 1-({1-[(metyloaminokarbonylo)metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo}metylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 5:4:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 618 [M+H]+ (8) 1-[(1-benzylo-1H-benzoimidazol-2-ilo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 5:4:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 637 [M+H]+
P r z y k ł a d XXXIX
1-[2-(2-cyjanometyloaminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1-[2-(2-aminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(3-metylo2- buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny z paraformaldehydem i cyjankiem potasu w obecności chlorku cynku w lodowatym kwasie octowym w 40°C.
wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:7)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 605 [M+H]+
P r z y k ł a d XL
1-[2-(2-aminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Wytworzono przez redukcję 1-[2-(2-nitrofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)3- (tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny z ditionianem sodu w mieszaninie metyloglikolu i wody (2:1) w 100°C.
wartość Rf: 0,34 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Analogicznie do Przykładu XL otrzymano następujący związek:
1- [2-(2-aminofenylo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 4:6)
P r z y k ł a d XLI
2- chlorometylo-4-metylo-chinazolina
Wytworzono przez traktowanie 2,95 g 2-chlorometylo-4-metylo-chinazolina-3-tlenku 6 ml trichlorkiem fosforu w 150 ml chloroformu stosując ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Wydajność: 1,75 g (57% teoretycznej) wartość Rf: 0,81 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 193, 195 [M+H]+
P r z y k ł a d XLII
2-chlorometylo-4-dimetyloamino-chinazolina
Świeżo przygotowany roztwór 202 mg dimetyloaminy w 3,2 ml tetrahydrofuranu wkroplono do 500 mg 4-chloro-2-chlorometylo-chinazoliny w 5 ml tetrahydrofuranu stosując oziębianie łaźnią lodową. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 3,5 godziny stosując oziębianie łaźnią lodową i następnie przez kolejne 30 minut w temperaturze otoczenia.
Rozpuszczalnik następnie łagodnie oddestylowano stosując wyparkę obrotową i resztę rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostały osad zmieszano z niewielką ilością eteru tert.-butylometylowego, przesączono pod próżnią, przemyto eterem naftowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 323 mg (62% teoretycznej) wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 222, 224 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu XLII otrzymano następujące związki:
(1) 2-chlorometylo-4-(morfolina-4-ylo)-chinazolina wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 264, 266 [M+H]+ (2) 2-chlorometylo-4-(piperydyn-1-ylo)-chinazolina wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 262, 264 [M+H]+ (3) 4-[4-(tert.-butyloksykarbonylo)-piperazyn-1-ylo]-2-chlorometylo-chinazolina
PL 216 134 B1 wartość Rf; 0,57 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etvlu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 363, 365 [M-H]+ (4) 2-chlorometvlo-4-(pirolidvn-1-vlo)-chinazolina wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etvlu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 248, 250 [M+H]+ (5) 2-chlorometvlo-4-etoksv-chinazolina (Reakcję przeprowadzono z etanolanem sodu w etanolu w temperaturze otoczenia.) wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 223, 225 [M+H]+ (6) 2-chiorometvlo-4-izopropvloksv-chinazolina (Reakcję przeprowadzono izoproptlenkiem sodu w izopropanolu w temperaturze otoczenia.) wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 237, 239 [M+H]+ (7) 2-chlorometvlo-4-fenvlooksv-chinazolina (Reakcję przeprowadzono z wodorkiem sodu i fenolem w tetrahydrofuranie w temperaturze otoczenia.) wartość Rf: 0,65 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 271, 273 [M+H]+
P r z y k ł a d XLIII
1-(2-{2-[(etoksykarbonylo)metyloamino]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((E)-2-buten-1-yIo)-8-[3-(tert.-butyloksvkarbonvloamino)-pipervdvn-1-vlo]-ksantyna
Roztwór 110 μL diazooctanu etylu w 0,5 ml toluenu wkroplono do 531 mg 1-[2-(2-aminofenylo)2-okso-etvlo]-3-metvlo-7-((E)-2-buten-1-vlo)-8-[3-(tert.-butvloksvkarbonvloamino)-pipervdvn-1-vlo]-ksantvnv i 10 mg metvlotrioksorenu w 4,5 ml toluenu w temperaturze otoczenia w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 godzin w temperaturze otoczenia. Następnie dodano dalszą porcję około 5 mg metylo-trioksorenu i 20 μL diazooctanu etylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 50°C przez dwie godziny. Po oziębieniu do temperatury otoczenia dodano dalsze 5 mg metvlotrioksorenu i 20 μl diazooctanu etylu. Po kolejnych 16 godzinach w temperaturze otoczenia mieszaninę reakcyjną połączono z 5 ml stężonego wodnego roztworu amoniaku, wytrząsano starannie i dodano do pakietu Extrelut. Po 15 minutach przepłukano to 200 ml chlorku metylenu. Roztwór chlorku metylenu odparowano i poddano chromatografii poprzez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym z mieszaniną cykloheksan/octan etvlu/izopropanol (8:2:0 do 8:1:1) jako eluantem.
Wydajność: 220 mg (36% teoretvcznej) wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 638 [M+H]+
P r z y k ł a d XLIV
1-[(2-cyjano-benzofuran-3-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyloamino)-pipervdyn-1-vlo]-ksantyna
Mieszaninę 215 mg 1-{2-[2-cyjanometoksyfenvlo]-2-okso-etvlo}-3-metvlo-7-(2-butyn-1-vlo)-8-[3-(tert.-butvloksvkarbonvloamino)-pipervdvn-1-vlo]-ksantvnv i 244 mg węglanu cezu w 4 ml N,N-dimetyloformamidu mieszano przez dwie godziny w 50°C, następnie dalsze trzy godziny w 70°C. Do dalszej obróbki mieszaninę reakcyjną połączono z wodą i utworzony osad odsączono pod próżnią i osuszono.
Wydajność: 130 mg (62% teoretvcznej)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 572 [M+H]+
P r z y k ł a d XLV
1-[2-(3-metylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-4-ilo)-2-okso-etylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butvloksvkarbonvloamino)-pipervdvn-1-vlo]-ksantyna
Wytworzono przez potraktowanie 1-[2-(1-etoksvkarbonylo-3-metvlo-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-4-ilo)-2-okso-etvlo]-3-metvIo-7-(2-butvn-1-vlo)-8-[3-(tert.-butvIoksv-karbonvloamino)-pipervdvn-1-vlo]-ksantvnv 1 N roztworem wodorotlenku sodu w metanolu w temperaturze otoczenia, wartość Rf: 0,36 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 605 [M+H]+
P r z y k ł a d XLVI
4-acetylo-1-etoksykarbonylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
5,29 g dietyylodikarbonatu i 611 mg dimetyloaminopirydyny dodano do 1,50 g 1-(2,3-diaminofenvlo)-etanonu w 75 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez trzy godziny
PL 216 134 B1 w temperaturze otoczenia, następnie dodano dalsze 100 mg dimetyloaminopirydyny i 1 ml dietylodiwęglanu i mieszaninę mieszano przez kolejne 20 godzin w temperaturze otoczenia. Do dalszej obróbki mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto 2 N roztworem kwasu cytrynowego jak również nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Resztę poddano chromatografii poprzez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym z mieszaniną eter naftowy/octan etylu (3:1 do 1:2) jako eluantem. Pożądany produkt zmieszano z niewielką ilością eteru tert.-butylometylowego, przesączono pod próżnią, przemyto niewielką ilością octanu etylu i eterem tert.-butylometylowym i osuszono.
Wydajność: 900 mg (36% teoretycznej) wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 2:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 249 [M+H]+
P r z y k ł a d XLVII
1-[(4-amino-chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
501 mg 1 -cyjanometylo-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny dodano do mieszaniny 17 mg tert.butanolanu potasu w 10 ml metanolu. Po krótkim mieszaniu z ogrzewaniem powstał klarowny roztwór i po około 20 minutach nitryl w większości przereagował tworząc iminoester jak wykazała chromatografia cienkowarstwowa. Następnie dodano 206 mg chlorowodorku 2-amino-benzamidyny i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez cztery godziny. Po oziębieniu do temperatury otoczenia utworzony osad odsączono pod próżnią, przemyto metanolem i osuszono.
Wydajność; 143 mg (23% teoretycznej) wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 574 [M+H]+
P r z y k ł a d XLVIII
1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((Z)-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyIoksykarbonyloamino)piperydyn-1-yIo-ksantyna
150 mg 1 -(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny uwodorniano w mieszaninie 5 ml tetrahydrofuranu i 5 ml metanolu w obecności 30 mg 5% palladu na węglu aktywowanym drzewnym (zanieczyszczonego chinoliną) w temperaturze otoczenia, aż do zużycia obliczonej ilości wodoru. Następnie dodano końcówkę łopatki aktywowanego węgla drzewnego i mieszaninę odsączono pod próżnią. Przesącz odparowano i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym z mieszaniną cykloheksan/octan etylu (7:3 do 4:6).
Wydajność: 120 mg (85% teoretycznej) wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 4:6)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 537 [Μ+Η]+
P r z y k ł a d XLIX
8-hydroksymetylo-5-metoksy-chinolina
148 mg wodorku sodu (około 60% w oleju mineralnym) dodano porcjami do roztworu 640 mg 8-hydroksymetylo-chinolin-5-olu w N,N-dimetyloformamidzie stosując oziębianie łaźnią lodową i mieszaninę reakcyjną powoli ogrzewano do temperatury otoczenia. Po ustaniu wydzielania się gazu, wkroplono 230 μΐ jodku metylu stosując oziębianie łaźnią lodową, następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez w przybliżeniu dalsze dwie godziny w temperaturze otoczenia. Do dalszej obróbki wylano ją na lodowatą wodę, nasycono chlorkiem sodu i ekstrahowano mieszaniną eteru dietylowego i octanu etylu.
Połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. To co zostało w kolbie roztarto z eterem naftowym i sklarowaną ciecz zdekantowano. Surowy produkt oczyszczono poprzez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym i octanem etylu jako eluantem.
Wydajność: 470 mg (68% teoretycznej) wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy, octan etylu)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 190 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu XLIX otrzymano następujący związek:
(1) 8-hydroksymetyIo-5-metoksy-izochinolina wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 10:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 190 [M+H]+
PL 216 134 B1
P r z y k ł a d L
8-hydroksymetylo-chinolin-5-ol
3,40 g chinolin-5-olu połączono z 8 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i 8 ml 37% roztworu formaliny stosując oziębianie łaźnią lodową. Następnie przepuszczano gazowy chlorowodór poprzez mieszaninę reakcyjną przez około dwie godziny, podczas gdy temperatura powoli wzrastała. Mieszaninę reakcyjną mieszano najpierw przez noc stosując oziębianie łaźnią lodową, następnie w temperaturze otoczenia i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. To co zostało w kolbie rozpuszczono w wodzie, pokryto warstwą eteru dietylowego i nastawiono pH na 10 stosując oziębianie łaźnią lodową i energicznie mieszając z rozcieńczonym roztworem amoniaku. Po dalszych dwóch godzinach intensywnego mieszania w temperaturze otoczenia fazę organiczną oddzielono i fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. To co zostało w kolbie poddano chromatografii poprzez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym z mieszaniną chlorek metylenu/metanol (20:1) jako eluantem.
Wydajność: 660 mg (16% teoretycznej)
Widmo masowe (ESI+): m/Z = 176 [Μ+Η]+
Analogicznie do Przykładu L otrzymano następujący związek:
(1) 8-hydroksymetylo-izochinolin-5-ol wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 5:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 176 [Μ+Η]+
P r z y k ł a d LI
1-[(2-cyklopropylo-chinazolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-[(1-cyklopenten-1-ylo)metylo]-8-[3-(tert.butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyna
Mieszaninę 250 mg 1-(2-{2-[(cyklopropyIokarbonylo)amino]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-[(1-cyklopenten-1-ylo)metylo]-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny i 7,5 ml etanolowego roztworu amoniaku (6 M) ogrzewano do 150°C przez siedem godzin w bombie. Do dalszej obróbki mieszaninę reakcyjną odparowano i poddano chromatografii poprzez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym z mieszaniną chlorek metylenu/metanol (100:0 do 70:30) jako eluantem. Zanieczyszczoną frakcję produktu odparowano i ponownie oczyszczono na kolumnie HPLC w układzie faz odwróconych mieszaniną woda/acetonitryl/kwas trifIuorooctowy (65:15:0,08 do 0:100:0,1) jako eluantem. Frakcje produktu odparowano, zalkalizowano rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano.
Wydajność: 40 mg (14% teoretycznej) wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu /octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 627 [M+H]+
P r z y k ł a d LII
4-(2-bromoacetylo)-1,3-bis-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
520 mg 2-pirolidynono-hydrotribromku i 89 mg 2-pirolidynonu dodano do 420 mg 4-acetylo-1,3-bis-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-onu w 5 ml tetrahydrofuranu w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dwie godziny i następnie przesączono na ciepło pod próżnią. Placek filtracyjny przemyto z tetrahydrofuranem i przesącz odparowano, pozostawiając 660 mg żółto-brunatnego ciała stałego. To zmieszano z niewielką ilością metanolu, przesączono pod próżnią, przemyto pewną ilością metanolu i osuszono. Surowy produkt poddano reakcji bez dalszego oczyszczania.
Wydajność: 430 mg (87% teoretycznej) wartość Rf: 0,23 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 9:1)
Widmo masowe (EI): m/z = 514, 516 [M]+
Analogicznie do Przykładu LII otrzymano następujące związki:
(1) 7-(2-bromoacetylo)-1-(tert.-butyloksykarbonylo)-1H-indol wartość Rf: 0,33 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 9:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 338, 340 [Μ+Η]+ (2) 2-bromo-1-(3-izopropyloksyfenylo)-etanon (Prowadzono z trójbromkiem fenylotrimetyloamoniowym w chlorku metylenu) wartość Rf: 0,39 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 9:1) (3) 2-bromo-1-(3-difluorometoksyfenylo)-etanon
PL 216 134 B1 (Prowadzono z trójbromkiem fenylotrimetyloamoniowym w chlorku metylenu) wartość Rf: 0,24 (gotowa do użycia płytka do TLC w układzie faz odwróconych (E. Merck), acetonitryl/woda/ kwas trifIuorooctowy = 50:50:1)
P r z y k ł a d LIII
3-metylo-imidazo[1,2-a]pirydyno-2-karboksylan metylu
Mieszaninę 1,91 g 2-aminopirydyny i 4,40 g 3-bromo-2-okso-maślanu metylu w 40 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin i następnie pozostawiono do odstania na 2 dni w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik oddestylowano stosując wyparkę oborotową i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym z mieszaniną chlorek metylenu/metanol/metanolowy roztwór amoniaku (95:4:1 do 90:9:1) jako eluantem. 560 mg estru etylowego wydzielono jako produkt uboczny.
Wydajność: 2,09 g (54% teoretycznej) wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 191 [M+H]+
P r z y k ł a d LIV
2- chlorometylo-4-izopropylo-chinazolina
Suchy gazowy chlorowodór przepuszczono poprzez roztwór 2,86 g 1-(2-aminofenylo)-2-metylopropano-1-onu i 1,33 ml chloroacetonitrylu w 14 ml dioksanu stosując mieszanie w temperaturze otoczenia przez około pięć godzin. Następnie dioksan oddestylowano w większości pod próżnią uzyskaną przy pomocy pompki wodnej. Przypominającą miód resztę połączono z wodą z lodem i uzyskaną zawiesinę zalkalizowano nasyconym roztworem węglanu potasu stosując oziębianie łaźnią lodową. Osad odsączono pod próżnią, przemyto wodą i osuszono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym z mieszaniną eter naftowy/chlorek metylenu (8:2 do 0:1) jako eluantem.
Wydajność: 1,80 g (58% teoretycznej) wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/eter naftowy = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 221, 223 [M+H]+
P r z y k ł a d LV
1-chlorometylo-3-trifIuorometylo-3,4-dihydro-izochinolina
530 mg N-(1-benzylo-2,2,2-trifluoroetylo)-2-chloroacetamidu (wytworzono poprzez poddanie reakcji 1-benzylo-2,2,2-trifIuoroetyloaminy z chlorochlorkiem acetylu w obecności trietyloaminy) i 0,74 ml tlenochlorku fosforu dodano do 4,00 g polikwasu fosforowego. Lepką mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w 130°C. Do dalszej obróbki mieszaninę reakcyjną schłodzono i połączono z wodą z lodem, mieszano energicznie przez dziesięć minut i przesączono pod próżnią. Placek filtracyjny rozpuszczono w octanie etylu i roztwór osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, pozostawiając białe ciało stałe.
Wydajność: 415 mg (84% teoretycznej) wartość Rf: 0,55 (tlenek glinu, eter naftowy/octan etylu = 10:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 248, 250 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu LV otrzymano następujący związek:
1-metylo-3-trifIuorometylo-3,4-dihydro-izochinolina (Substancję wyjściową N-(1-benzylo-2,2,2-trifluoroetylo)-acetamid otrzymano poprzez poddanie reakcji 1-benzylo-2,2,2-trifIuoroetyloaminy z bezwodnikiem octowym.)
P r z y k ł a d LVI
3- bromometylo-1-(1-cyjano-1-metyloetylo)-izochinolina
Mieszaninę 375 mg 1-(1-cyjano-1-metyloetylo)-3-metylo-izochinoliny i 321 mg N-bromosukcynoimidu w 5 ml tetrachlorku węgla połączono z końcówką łopatki dinitrylu kwasu 2,2-azoizomasłowego i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około sześć godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono i odparowano. To co zostało w kolbie poddano reakcji bez dalszego oczyszczania.
wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:1)
Analogicznie do Przykładu LVI otrzymano następujące związki:
(1) 6-bromometylo-1-[(2-trimetylosilanylo-etoksy)metylo]-1H-chinolin-2-on (2) 1-bromometylo-4-bromo-3-metoksy-izochinolina (3) 2-bromometylo-[1,5]naftyrydyna
Widmo masowe (ESI+); m/z = 223, 225 [M+H]+
PL 216 134 B1 (4) 5-bromometylo-[1,6]naftyrydyna wartość Rf: 0,48 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 98:2) (5) 7-bromometylo-5-fenylo-chinoksalina wartość Rf: 0,85 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 299, 301 [M+H]+ (6) 4-bromometylo-[1,5]naftyrydyna wartość Rf: 0,56 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 7:3)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 223, 225 [M+H]+ (7) 1-bromometylo-3-trifIuorometylo-izochinolina
Widmo masowe (ESI+): m/z = 290, 292 [M+H]+ (8) 1-bromometylo-3-difIuorometylo-izochinolina
Widmo masowe (ESI+): m/z = 272, 274 [M+H]+ (9) 1-bromometylo-4-chloro-3-metoksy-izochinolina
P r z y k ł a d LVII
-(1-cyjano-1-metyloetylo)-3-metylo-izochinolina
3,30 g dinitrylu kwasu 2,2-azoizomasłowego dodano do 1,60 g 3-metylo-izochinolino-N-tlenku w 30 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez sześć godzin w 85°C i następnie pozostawiono do odstania na dwa dni w temperaturze otoczenia. Do dalszej obróbki mieszaninę reakcyjną ekstrahowano 20% kwasem chlorowodorowym. Połączone fazy wodne rozcieńczono chlorkiem metylenu, zalkalizowano nasyconym roztworem węglanu potasu stosując oziębianie łaźnią lodową i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty chlorku metylenu osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Resztę poddano chromatografii poprzez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym z cykloheksanem jako eluantem.
Wydajność: 375 mg (18% teoretycznej)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 211 [M+H]+ wartość Rf: 0,75 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:1)
P r z y k ł a d LVIII
1-(2-cyjanoimino-2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-ksantyna (mieszanina E/Z)
0,48 ml 1M roztworu tetrachlorku tytanu w chlorku metylenu wkroplono do 244 mg 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny w 7 ml chlorku metylenu. Następnie dodano 88 μΐ 1,3-bis(trimetylosililo)karbodiimidu i mieszaninę mieszano przez cztery godziny w temperaturze otoczenia. Do dalszej obróbki mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu i wylano na lodowatą wodę. Fazę organiczną przemyto 0,5 N kwasem cytrynowym, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym z mieszaniną chlorek metylenu/metanol (98:2 do 95:5) jako eluantem.
Wydajność: 206 mg (97% teoretycznej)
Widmo masowe (ESI-): m/z = 557 [M-H]- wartość Rf: 0,16 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1)
P r z y k ł a d LIX
1-[(1 H-benzoimidazol-2-ilo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1 -ylo]-ksantyna
350 mg 1 -[(2-aminofenyloaminokarbonylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1 -ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 3 ml lodowatego kwasu octowego przez dwie godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano, to co zostało w kolbie połączono z 5 ml 1M roztworu wodorotlenku sodu i przemyto chlorkiem metylenu. Następnie fazę wodną zakwaszono 1M kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty odparowano i poddano chromatografii poprzez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym z mieszaniną cykloheksan/octan etylu/metanol (6:4:0 do 5:4:1) jako eluantem.
Wydajność: 250 mg of (74% teoretycznej)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 547 [M+H]+
P r z y k ł a d LX
3,4-dimetylo-6,7-dihydro-5H-[2]pyrindin-1-karboksylan etylu
PL 216 134 B1
Wytworzono przez potraktowanie 1,16 g 3,4-dimetylo-4a-(pirolidyn-1-ylo)-5,6,7.7a-tetrahydro4aH-[2]pyrindin-1-karboksylanu etylu 1,08 g 70% kwasu 3-chloronadbenzoesowego w 50 ml chlorku metylenu w temperaturze otoczenia.
Wydajność: 850 mg (97% teoretycznej) wartość Rf: 0,30 (tlenek glinu, eter naftowy/octan etylu = 5:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 220 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu LX otrzymano następujący związek: etylo 3,4-dimetylo-5,6,7,8-tetrahydro-izochinolino-1-karboksylan wartość Rf: 0,35 (tlenek glinu, eter naftowy/octan etylu = 5:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 234 [M+H]+
P r z y k ł a d LXI
3.4- dimetylo-4a-(pirolidyn-1-ylo)-5,6,7.7a-tetrahydro-4aH-[2]pyrindin-1-karboksylan etylu
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 2,50 g 5,6-dimetylo-[1,2,4]triazyn-3-karboksylanu etylu z 2,74 g 1-(cyklopenten-1-ylo)-pirolidyny w 25 ml chloroformu w temperaturze otoczenia.
Wydajność: 3,00 g (75% teoretycznej) wartość Rf: 0,60 (tlenek glinu, eter naftowy/octan etylu = 5:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 291 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu LXI otrzymano następujący związek:
3.4- dimetylo-4a-(pirolidyn-1-ylo)-4a,5,6,7,8.8a-heksahydro-izochinolino-1-karboksylan etylu wartość Rf: 0,60 (tlenek glinu, eter naftowy/octan etylu = 5:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 305 [M+H]+
P r z y k ł a d LXII
2,3,8-trimetylo-chinoksalin-6-karboksylan metylu
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1,60 g 3,4-diamino-5-metylobenzoesanu metylu 0,86 ml diacetylu w mieszaninie wody i etanolu stosując ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Wydajność: 1,53 g (80% teoretycznej) wartość Rf: 0,63 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 231 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu LXII otrzymano następujące związki:
(1) 8-metylo-chinoksalin-6-karboksylan metylu (reakcję przeprowadzono z glikosalem w wodzie.) wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 203 [M+H]+ (2) 5-bromo-7-metylo-chinoksalina (reakcję przeprowadzono z glikosalem w mieszaninie woda/etanol) wartość Rf: 0,75 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 223, 225 [M+H]+
P r z y k ł a d LXIII
3.4- diamino-5-metylobenzoesan metylu
Wytworzono przez redukcję 3-nitro-4-amino-5-metylobenzoesanu metylu przy częściowym ciśnieniu wodoru 50 psi w obecności niklu Raneya w metanolu w temperaturze otoczenia.
wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, eter tert.-butylometylowy)
P r z y k ł a d LXIV
3-nitro-4-amino-5-metyIobenzoesan metylu
Wytworzono przez potraktowanie kwasu 3-nitro-4-acetyloamino-5-metylo-benzoesowego gazowym chlorowodorem w metanolu w temperaturze otoczenia i później stosując ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 211 [M+H]+ wartość Rf: 0,75 (żel krzemionkowy, eter tert.-butylometylowy/kwas octowy = 99:1)
P r z y k ł a d LXV
-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-((E)-1-buten-1-ylo)-8-bromo-ksantyna
0,13 ml 35% roztworu nadtlenku wodoru dodano do 290 mg 1-(2-fenylo-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(1-fenylosulfanylo-butylo)-8-bromo-ksantyny w 6 ml heksafIuoroizopropanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę w temperaturze otoczenia, rozcieńczono chlorkiem metylenu i przemyto roztworem tiosiarczanu sodu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano.
To co zostało w kolbie rozpuszczono w 6 ml toluenu i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłod50
PL 216 134 B1 nicą zwrotną przez osiem godzin. Następnie toluen oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono poprzez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym z mieszaniną chlorek metylenu/metanol (100:0 do 95:5) jako eluantem.
Wydajność: 104 mg (45% teoretycznej) wartość Rf: 0,61 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu LXV otrzymano następujący związek:
3- metylo-7-(3-metylo-1-buten-1-ylo)-8-bromo-ksantyna wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 313, 315 [M+H]+
P r z y k ł a d LXVI
1-metanosulfonyloksymetylo-4-difIuorometoksy-naftalen
Wytworzono poprzez poddanie reakcji (4-difIuorometoksy-naftalen-1-ylo)-metanolu z chlorkiem kwasu metanosulfonowego w chlorku metylenu w obecności trietyloaminy.
Analogicznie do Przykładu LXVI otrzymano następujące związki:
(1) (E)-1-metanosulfonyloksy-3-(2-nitrofenylo)-2-propen (2) (E)-1-metanosulfonyloksy-3-pentafIuorofenylo-2-propen (3) (E)-1-metanosulfonyloksy-3-(2-trifluorometylofenylo)-2-propen (4) (E)-1-metanosulfonyloksy-3-(3-trifluorometylofenylo)-2-propen (5) (E)-1-metanosulfonyloksy-3-(4-trifIuorometylofenylo)-2-propen
P r z y k ł a d LXVII
7-metylo-5-fenylo-chinoksalina
Mieszaninę 400 mg 5-bromo-7-metylo-chinoksaliny, 244 mg kwasu fenyloborowego i 100 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu w 12 ml dioksanu, 4 ml metanolu i 3,6 ml 1M wodnego roztworu węglanu sodu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez trzy godziny w atmosferze argonu. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano i resztę podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę octanu etylu oddzielono, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym z mieszaniną cykloheksan/octan etylu (85:15 do 70:30) jako eluantem.
Wydajność: 390 mg (66% teoretycznej) wartość Rf: 0,36 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 5:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 221 [M+H]+
P r z y k ł a d LXVIII
1-metylo-3-trifIuorometylo-izochinolina
Wytworzono przez potraktowanie 905 mg 1-chlorometylo-3-trifluorometylo-3,4-dihydroizochinoliny 420 mg tert.butanolanu potasu w 10 ml tetrahydrofuranu w temperaturze otoczenia.
Wydajność: 755 mg of (98% teoretycznej)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 212 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu LXVIII otrzymano następujący związek:
1-metylo-3-difIuorometylo-izochinolina (Wytworzono jako substrat stosując 1-metylo-3-trifluorometylo-3,4-dihydro-izochinolinę)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 194 [M+H]+
P r z y k ł a d LXIX
4- chloro-3-metoksy-1-metylo-izochinolina
Wytworzono przez potraktowanie 3-metoksy-1-metylo-izochinoliny chlorkiem sulfurylu w chlorku metylenu, wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, cykloheksan)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 208, 210 [M+H]+
Przyk ł ad LXX
3-cyklopropylo-8-bromo-ksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 3-cyklopropylo-ksantyny z bromem w obecności węglanu potasu w acetonitrylu w 60°C.
wartość Rf: 0,65 (gotowa do użycia płytka do TLC w układzie faz odwróconych (E. Merck), acetonitryl/woda/kwas trifIuorooctowy = 50:50:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 271, 273 [M+H]+
PL 216 134 B1
P r z y k ł a d LXXI
1,2,3,4-tetrahydrofenantridin-6-ylo-karboksylan etylu
Analogicznie do metody opisanej przez Gonsalves i in. (Tetrahedron 1992, 48, 6821) roztwór 3,90 g 5,6,7,8-tetrahydrobenzo[1,2,4]triazyn-3-karboksylanu etylu (Sagi i in., Heterocycles 1989, 29, 2253) w 20 ml dioksanu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie jednocześnie dodano kroplami w ciągu 25 minut za pomocą dwóch wkraplaczy 8,22 g kwasu antranilowego
7,02 g izoamylazotynu, obydwu rozpuszczonych w 20 ml dioksanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez następne 30 minut. Do dalszej obróbki ochłodzony ciemno-brunatny roztwór reakcyjny rozcieńczono 150 ml eteru dietylowego, przemyto 100 ml
N roztworu wodorotlenku sodu i wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Brunatną, oleistą pozostałość w kolbie poddano chromatografii poprzez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym z mieszaniną octan etylu/eter naftowy (20:80 do 50:50) jako eluantem. Otrzymany produkt był wciąż dość zanieczyszczony, ale został poddany reakcji bez dalszego oczyszczania.
Wydajność: 380 mg (8% teoretycznej) wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 2:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 256 [M+H]+
Wytwarzanie związków końcowych:
P r z y k ł a d 2
1-(2-{2-[(etoksykarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-piperydyn-1-ylo)ksantyna
Roztwór 209 mg 1-(2-{2-[(etoksykarbonylo)metoksy]-fenylo}-2-okso-etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert.-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-ksantyny w 4 ml chlorku metylenu połączono z 1 ml kwasu trifIuorooctowego i mieszano przez pół godziny w temperaturze otoczenia. Do dalszej obróbki mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu i przemyto nasyconym roztworem węglanu potasu. Fazę organiczną osuszono, odparowano i poddano chromatografii poprzez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym z mieszaniną chlorek metylenu/metanol (1:0 do 4:1) jako eluantem.
Wydajność: 153 mg (87% teoretycznej)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 553 [M+H]+
Analogicznie do Przykładu 2 otrzymano następujące związki:
(52) 1-[(chinolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyna (Prowadzono z 5-6 M izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego w chlorku metylenu) wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 458 [M+H]+ (55) 1-[(chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyna (Prowadzono z 5-6 M izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego w chlorku metylenu) wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 95:5:0,1) Widmo masowe (ESI+): m/z = 459 [Μ+Η]+ (63) 1-[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyna (Prowadzono z 5-6 M izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego w chlorku metylenu) wartość Rf: 0,42 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 458 [M+H]+ (64) 1-[(4-metoksy-naftalen-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (Prowadzono z 5-6 M izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego w chlorku metylenu) wartość Rf: 0,14 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 95:5:0,1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 487 [M+H]+ (65) 1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (Prowadzono z 5-6 M izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego w chlorku metylenu)
Temperatura topnienia: 155-158°C
Widmo masowe (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ (69) 1-[(4-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
PL 216 134 B1 (Prowadzono z 5-6 M izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego w chlorku metylenu) wartość Rf: 0,46 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 472 [Μ+Η]+ (72) 1-[(chinolin-6-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyna (Prowadzono z 5-6 M izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego w chlorku metylenu) wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 95:5:0,1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 458 [M+H]+ (80) 1-[(chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyna (Prowadzono z 5-6 M izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego w chlorku metylenu) Widmo masowe (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ (81) 1-[(chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyna (Prowadzono z 5-6 M izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego w chlorku metylenu) Widmo masowe (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ (129) 1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn1-ylo)-ksantyna (Prowadzono z 5-6 M izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego w chlorku metylenu) Temperatura topnienia: 155-156,5°C Widmo masowe (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ (130) 1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn1-ylo)-ksantyna (Prowadzono z 5-6 M izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego w chlorku metylenu) wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ (131) 1-[(4-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn1-ylo)-ksantyna (Prowadzono z 5-6 M izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego w chlorku metylenu) wartość Rf: 0,46 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ (132) 1-[(4-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn1-ylo)-ksantyna (Prowadzono z 5-6 M izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego w chlorku metylenu) wartość Rf: 0,46 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ (137) 1-[(4-metoksynaftalen-1-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn1-ylo)-ksantyna (Prowadzono z 5-6 M izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego w chlorku metylenu) wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 487 [M+H]+ (138) 1-[(4-metoksy-naftalen-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn1-ylo)-ksantyna (Prowadzono z 5-6 M izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego w chlorku metylenu) wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 487 [M+H]+ (141) 1-[(4-metylo-chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-(S)-aminopiperydyn1-ylo)-ksantyna (Prowadzono z 5-6 M izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego w chlorku metylenu) wartość Rf: 0,51 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 473 [M+H]+
PL 216 134 B1 (142) 1-[(4-metylo-chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-(R)-aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyna (Prowadzono z 5-6 M izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego w chlorku metylenu)
Temperatura topnienia: 198-202°C
Widmo masowe (ESI+): m/z = 473 [M+H]+
P r z y k ł a d 4
Tabletki powlekane zawierające 75 mg substancji aktywnej rdzeń tabletki zawiera:
substancja aktywna 75,0 mg fosforan wapnia 93,0 mg skrobia kukurydziana 35,5 mg poliwinylpirolidon 10,0 mg hydroksypropylometyloceluloza 15,0 mg stearynian magnezu _1,5 mg
230,0 mg
Sposób wytwarzania:
Substancję aktywną zmieszano z następującymi substancjami: fosforan wapnia, skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon, hydroksypropylometyloceluloza i połowa wyspecyfikowanej ilości stearynianu magnezu. Półwyroby o średnicy 13 mm wytworzono w maszynie tabletkującej i następnie przeciśnięto przez sito o wymiarze oka 1,5 mm stosując odpowiednie urządzenie i zmieszano z resztą stearynianu magnezu. Ten granulat sprasowano w maszynie tabletkującej z wytworzeniem tabletki o pożądanym kształcie.
Waga rdzenia: 230 mg matryca: 9 mm, convex
Rdzenie tabletki wytwarzanej w ten sposób są pokryte otoczką składającą się zasadniczo z hydroksypropylometylocelulozy. Gotowe tabletki powlekane polerowano woskiem pszczelim.
Waga tabletki powlekanej: 245 mg.
P r z y k ł a d 5
Tabletki zawierając 100 mg substancji aktywnej
Kompozycja:
tabletka zawiera:
substancja aktywna 100,0 mg laktoza 80,0 mg skrobia kukurydziana 34,0 mg poliwinylpirolidon 4,0 mg stearynian magnezu _2,0 mg
220,0 mg
Sposób wytwarzania:
Substancję aktywną, laktozę i skrobię zmieszano razem i równomiernie nawilżono wodnym ro ztworem poliwinylpirolidonu. Po przepuszczeniu wilgotnej kompozycji przez sito (wymiar oka 2,0 mm) i jej osuszeniu w suszarce stacjonarnej w 50°C przepuszczono ją ponownie przez sito (wymiar oka 1,5 mm) i dodano Iubrikant. Gotową mieszaninę sprasowano tworząc tabletkę.
Waga tabletki: 220 mg
Średnica: 10 mm, dwustronnie płaska, obustronnie fasetkowana i jednostronnie rowkowana.
P r z y k ł a d 6
Tabletki zawierające 150 mg substancji aktywnej
Kompozycja:
tabletka zawiera:
substancja aktywna 150,0 mg sproszkowana laktoza 89,0 mg skrobia kukurydziana 40,0 mg koloidalna krzemionka 10,0 mg poliwinylpirolidon 10,0 mg stearynian magnezu _1,0 mg
300,0 mg
PL 216 134 B1
Sposób wytwarzania:
Substancję aktywną zmieszaną z laktozą, skrobią kukurydzianą i krzemionką nawilżono 20% wodnym roztworem poliwinylpirolidonu i przepuszczono przez sito o wymiarze oka 1,5 mm. Granulki, osuszone w 45°C, przepuszczono ponownie przez takie samo sito i zmieszano z podaną ilością stearynianu magnezu. Tabletki sprasowano z mieszaniny.
Waga tabletki: 300 mg matryca: 10 mm, płaska P r z y k ł a d 7
Twarde kapsułki żelatynowe zawierające 150 mg substancji aktywnej kapsułka zawiera:
substancja aktywna 150,0 mg skrobia kukurydziana (osuszona) około 80,0 mg laktoza (sproszkowana) około 87,0 mg stearynian magnezu _3,0 mg około 420,0 mg
Sposób wytwarzania:
Substancję aktywną zmieszano z rozczynnikami, przepuszczono przez sito o wymiarze oka 0,75 mm i homogenicznie mieszano stosując odpowiednie urządzenie. Gotową mieszaninę zapakowano twarde żelatynowe kapsułki o wymiarze 1.
Wypełnienie kapsułki: około 320 mg
Powłoczka kapsułki: twarda żelatynowa kapsułka o wymiarze 1.
P r z y k ł a d 8
Czopki zawierające 150 mg substancji aktywnej czopek zawiera:
substancja aktywna 150,0 mg glikol polietylenowy 1500 550,0 mg glikol polietylenowy 6000 460,0 mg monostearynian polioksyetylenosorbitolu 840,0 mg
2,000,0 mg
Sposób wytwarzania:
Po stopieniu masy czopka homogenicznie rozprowadzono w niej substancją aktywną i stopioną masę wylano do chłodzonych form.
P r z y k ł a d 9
Zawiesina zawierająca 50 mg substancji aktywnej
100 ml zawiesiny zawiera:
substancja aktywna 1,00 g sól sodowa karboksymetylocelulozy 0,10 g p-hydroksybenzoesan metylu 0,05 g p-hydroksybenzoesan propylu 0,01 g glukoza 10,00 g glicerol 5,00 g
70% roztwór sorbitolu 20,00 g substancje smakowe 0,30 g woda destylowana ad 100 ml
Sposób wytwarzania:
Wodę destylowaną ogrzano do 70°C. Rozpuszczono w niej z mieszaniem p-hydroksybenzoesany metylu i propylu razem z glicerolem i solą sodową karboksymetylocelulozy. Roztwór schłodzono do temperatury otoczenia i dodano substancję aktywną i homogenicznie ją rozproszono mieszając. Po dodaniu i rozpuszczeniu cukru, roztworu sorbitolu i substancji smakowych, zawiesinę ewakuowano stosując mieszanie w celu wyeliminowania powietrza.
ml zawiesiny zawierało 50 mg substancji aktywnej.
P r z y k ł a d 10
Ampułki zawierające 10 mg substancji aktywnej
Kompozycja:
substancja aktywna 10,0 mg
PL 216 134 B1
0,01 N kwas chlorowodorowy q.s.
woda podwójnie destylowana ad 2,0 ml
Sposób wytwarzania:
Substancję aktywną rozpuszczono w niezbędnej ilości 0,01 N HCl, nadano roztworowi izotoniczność zwykłą solą, przesączono sterylnie i przeniesiono do 2 ml ampułki.
P r z y k ł a d 11
Ampułki zawierające 50 mg substancji aktywnej
Kompozycja:
substancja aktywna 50,0 mg
0,01 N kwas chlorowodorowy q.s. woda podwójnie destylowana ad 10,0 ml
Sposób wytwarzania:
Substancję aktywną rozpuszczono w niezbędnej ilości 0,01 N HCl, nadano roztworowi izotoniczność zwykłą solą, przesączono sterylnie i przeniesiono do 10 ml ampułki.

Claims (11)

1. 8-[3-aminopiperydyn-1-ylo]-ksantyny o wzorze ogólnym (I) w którym 1
R1 oznacza 4-metoksy-1-naftylometyl, 4-chinolinylometyl lub 6-chinolinylometyl, 1-izochinolinylometyl, 3-metylo-1-izochinolinylometyl lub 4-metylo-1-izochinolinylometyl, lub 2-chinazolinylometyl, lub 4-metylo-2-chinazolinylometyl, 2
R2 oznacza metyl, i 3
R3 oznacza 2-butyn-1-yl, ich enancjomery, ich mieszaniny, i ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
1
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza 4-metylo-2-chinazolinylometyl.
3. Związki według zastrz. 1, którymi są niżej wymienione:
1-[(4-metoksynaftalen-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(4-metoksynaftalen-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(4-metoksynaftalen-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(chinolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(chinolin-6-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(3-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(4-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(4-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(4-metylo-izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
PL 216 134 B1
1-[(chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna.
1-[(chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-yIo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metyIo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(4-metylo-chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-(S)-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
1-[(4-metylo-chinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-(R)-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
4. Związek według zastrz. 3, którym jest:
1-[(4-metylochinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-(R)-aminopiperydyn-1-ylo) ksantyna, lub jej fizjologicznie dopuszczalna sól.
5. Związek według zastrz. 4, którym jest:
1-[(4-metylochinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-(R)-aminopiperydyn-1-ylo) ksantyna.
6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną wraz z jednym lub więcej obojętnymi nośnikami i/lub rozcieńczalnikami, znamienna tym, że substancją czynną jest związek określony w jednym z zastrz. 1-5.
7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że substancją czynną jest związek określony w zastrz. 5.
8. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-5, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej odpowiedniej do leczenia cukrzycy typu I i typu II, zapalenia stawów, otyłości, przeszczepu alogenicznego i osteoporozy wywołanej kalcytoniną.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym kompozycja farmaceutyczna jest odpowiednia do leczenia cukrzycy typu II lub otyłości.
10. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym kompozycja farmaceutyczna jest odpowiednia do leczenia cukrzycy typu II.
11. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I), określonych w zastrz. 1-5, znamienny tym, że
a) związek o wzorze ogólnym (II) w którym
R1 do R3 są określone jak w zastrz. 1, i 1
Z1 oznacza grupę opuszczającą taką jak atom fluorowca, podstawiony hydroksyl, merkapto, sulfinyl, sulfonyl lub sulfonyloksyl, poddaje się reakcji z 3-aminopiperydyną, jej enancjomerami lub solami, albo żądane, otrzymane w ten sposób związki o wzorze ogólnym (I) rozdziela się na ich enancjomery, i/lub otrzymane w ten sposób związki o wzorze ogólnym (I) przekształca się w ich sole, szczególnie w ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, do farmaceutycznego zastosowania.
PL375342A 2002-08-21 2003-08-18 8-[3-aminopiperydyn-1-ylo]-ksantyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, zastosowanie związków oraz sposób ich wytwarzania PL216134B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10238243A DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2002-08-21 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10312353A DE10312353A1 (de) 2003-03-20 2003-03-20 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL375342A1 PL375342A1 (pl) 2005-11-28
PL216134B1 true PL216134B1 (pl) 2014-03-31

Family

ID=31947613

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL375342A PL216134B1 (pl) 2002-08-21 2003-08-18 8-[3-aminopiperydyn-1-ylo]-ksantyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, zastosowanie związków oraz sposób ich wytwarzania
PL403104A PL403104A1 (pl) 2002-08-21 2003-08-18 Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej zawierajacej pochodne 8-[3-aminopiperydyn-1-ylo]ksantyny

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL403104A PL403104A1 (pl) 2002-08-21 2003-08-18 Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej zawierajacej pochodne 8-[3-aminopiperydyn-1-ylo]ksantyny

Country Status (38)

Country Link
EP (6) EP2308878A3 (pl)
JP (6) JP4233524B2 (pl)
KR (2) KR101111101B1 (pl)
CN (4) CN100522962C (pl)
AR (3) AR041025A1 (pl)
AT (1) ATE453644T1 (pl)
AU (2) AU2003253418B2 (pl)
BE (1) BE2011C038I2 (pl)
BR (2) BR122012026540B8 (pl)
CA (1) CA2496249C (pl)
CY (3) CY1109928T1 (pl)
DE (2) DE50312295D1 (pl)
DK (1) DK1532149T3 (pl)
EA (3) EA024251B1 (pl)
EC (2) ECSP055617A (pl)
EG (1) EG25011A (pl)
ES (1) ES2339112T3 (pl)
FR (1) FR11C0052I2 (pl)
HK (6) HK1081552A1 (pl)
HR (2) HRP20050157B1 (pl)
HU (1) HUS1100028I1 (pl)
IL (1) IL166964A (pl)
IN (2) IN2015DN01133A (pl)
LU (2) LU91889I2 (pl)
ME (1) ME00396B (pl)
MX (1) MXPA05001684A (pl)
MY (2) MY165643A (pl)
NO (4) NO333970B1 (pl)
PE (1) PE20040897A1 (pl)
PL (2) PL216134B1 (pl)
PT (1) PT1532149E (pl)
RS (2) RS52142B (pl)
SA (1) SA03240448B1 (pl)
SI (1) SI1532149T1 (pl)
TW (3) TWI469783B (pl)
UA (1) UA84275C2 (pl)
UY (1) UY27946A1 (pl)
WO (1) WO2004018468A2 (pl)

Families Citing this family (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100497336C (zh) * 2002-05-31 2009-06-10 先灵公司 制备黄嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂及其前体的方法
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
PL216134B1 (pl) * 2002-08-21 2014-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma 8-[3-aminopiperydyn-1-ylo]-ksantyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, zastosowanie związków oraz sposób ich wytwarzania
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP4970048B2 (ja) 2003-12-22 2012-07-04 カトリーケ・ウニフェルジテイト・ルーベン・カー・イュー・ルーベン・アール・アンド・ディ イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン化合物および抗ウイルス治療の方法
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2012202850B2 (en) * 2004-02-18 2015-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
CN102199151A (zh) * 2004-02-18 2011-09-28 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、制备及用途
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
BRPI0418639B8 (pt) 2004-03-15 2021-05-25 Takeda Pharmaceutical compostos inibidores de dipeptidil peptidase, assim como composição farmacêutica contendo os mesmos
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7790730B2 (en) 2004-07-27 2010-09-07 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-d]pyrimidines, their uses and methods of preparation
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2012205240B2 (en) * 2004-11-05 2015-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PL1841765T3 (pl) 2004-12-21 2009-08-31 Gilead Sciences Inc Związek imidazo[4,5-c]pirydyny i sposób leczenia przeciwwirusowego
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
HRP20140091T4 (hr) † 2005-09-14 2021-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Davanje inhibitora dipeptidil peptidaze
CN101374523B (zh) 2005-09-14 2012-04-11 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
JP5122462B2 (ja) 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
EP1968947A1 (en) * 2005-12-23 2008-09-17 AstraZeneca AB Gaba-b receptor modulators
TW200803855A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CN101437823B (zh) 2006-05-04 2014-12-10 勃林格殷格翰国际有限公司 多晶型
PE20110235A1 (es) * 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
DK2038275T3 (da) 2006-07-07 2010-05-10 Gilead Sciences Inc Ny pyridazinforbindelse og anvendelse heraf
US8071583B2 (en) 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
UY31291A1 (es) * 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
CN101784278A (zh) 2007-08-17 2010-07-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于治疗fab-相关的疾病的嘌呤衍生物
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
JP5906086B2 (ja) * 2008-08-15 2016-04-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｆａｂ関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体
KR20110067096A (ko) * 2008-09-10 2011-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
UY32177A (es) * 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
KR20110103968A (ko) * 2008-12-23 2011-09-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 유기 화합물의 염 형태
AR074990A1 (es) * 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
LT2395983T (lt) * 2009-02-13 2020-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacinė kompozicija, apimanti sglt2 inhibitorių, dpp-iv inhibitorių ir, pasirinktinai, papildomą priešdiabetinį agentą, bei jos panaudojimas
MX2011008416A (es) 2009-02-13 2011-09-08 Boehringer Ingelheim Int Medicaciones antidiabeticas que comprenden un inhibidor de dpp-4 (linagliptina) opcionalmente en combinacion con otros antidiabeticos.
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
JP5934645B2 (ja) 2009-09-11 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
CA2775961C (en) 2009-09-30 2017-11-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
DK2486029T3 (en) 2009-09-30 2015-08-24 Boehringer Ingelheim Int Methods of making of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives.
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
WO2011039367A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Therapeutic uses of pharmaceutical compositions
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
CN102791704B (zh) 2010-03-10 2015-11-25 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶(qc, ec 2.3.2.5)的杂环抑制剂
JP2013522279A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
BR112012025592A2 (pt) 2010-04-06 2019-09-24 Arena Pharm Inc moduladores do receptor de gpr119 e o tratamento de distúrbios relacionados com os mesmos
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
BR112012028136A2 (pt) * 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
US20120107398A1 (en) 2010-05-05 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions
KR20130093012A (ko) * 2010-06-24 2013-08-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
PE20131371A1 (es) 2010-09-22 2013-11-25 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este
US9034883B2 (en) * 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
KR102117282B1 (ko) * 2010-11-15 2020-06-01 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 혈관보호성 및 심장보호성 항당뇨 치료요법
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP6028016B2 (ja) * 2011-05-10 2016-11-16 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト リナグリプチンベンゾエートの多形体
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2731947B1 (en) 2011-07-15 2019-01-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20130123282A1 (en) 2011-11-16 2013-05-16 Leonid Metsger Solid state forms of linagliptin
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
CN103254192B (zh) * 2012-02-15 2015-12-02 上海医药工业研究院 黄嘌呤类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用
CN103254193B (zh) * 2012-02-15 2015-04-22 上海医药工业研究院 黄嘌呤类化合物中间体及其制备方法
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2825539A1 (en) * 2012-03-12 2015-01-21 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of linagliptin and process for preparation thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN103373999B (zh) * 2012-04-28 2016-01-13 上海医药工业研究院 嘌呤类化合物、中间体、制备方法及其应用
JP6224084B2 (ja) * 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
EP2849754B1 (en) 2012-05-14 2022-09-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
JP6374862B2 (ja) 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854824A1 (en) 2012-05-25 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
CN103509023B (zh) * 2012-06-20 2014-08-27 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103509022B (zh) * 2012-06-20 2015-04-01 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
CN104540498A (zh) 2012-08-13 2015-04-22 桑多斯股份公司 包含8-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮或其可药用盐的稳定的药物组合物
WO2014045266A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
CN103709163B (zh) * 2012-09-29 2016-12-21 齐鲁制药有限公司 黄嘌呤衍生物、其制备方法及用途
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
CN103319483B (zh) 2012-10-19 2016-08-03 药源药物化学（上海）有限公司 一种利拉列汀重要中间体的制备方法
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
EP2935266A1 (en) * 2012-12-17 2015-10-28 Mylan Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of linagliptin
LT2934568T (lt) 2012-12-21 2018-02-12 Sanofi Dvigubi glp1/gip arba trigubi glp/gip/gliukagono agonistai
CN103936738B (zh) * 2013-01-23 2016-11-23 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103936739B (zh) * 2013-01-23 2016-08-31 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103936737B (zh) * 2013-01-23 2016-09-14 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN106008507B (zh) * 2013-01-23 2017-11-28 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
DK2986304T3 (da) 2013-04-18 2022-04-04 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutisk sammensætning, fremgangsmåder til behandling og anvendelser deraf.
EP3007701A1 (en) * 2013-06-14 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Dpp-4 inhibitors for treating diabetes and its complications
CN104292228B (zh) * 2013-07-16 2016-03-30 成都苑东生物制药股份有限公司 一种黄嘌呤化合物的多晶型及其制备方法、用途
WO2015011609A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of linagliptin and an intermediate thereof
CN104418857A (zh) * 2013-08-22 2015-03-18 北京蓝丹医药科技有限公司 无定型利格列汀及其制备方法
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
TW201609799A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑
EP3080150B1 (en) 2013-12-13 2018-08-01 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
TW201609796A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 非醯化之艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
CN104725379A (zh) * 2013-12-24 2015-06-24 杭州民生药物研究院有限公司 嘌呤酮衍生物及其组合物的制备方法与用途
ES2950384T3 (es) * 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
CN104557935B (zh) * 2015-01-27 2016-08-17 江苏嘉逸医药有限公司 制备(r)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法
WO2016144862A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
EP3313841A1 (en) * 2015-06-25 2018-05-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for the preparation of a xanthine-based compound
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
AU2016335082A1 (en) 2015-10-09 2018-04-12 Hexal Ag Pharmaceutical composition containing 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1H-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof
EP3156048A1 (en) 2015-10-13 2017-04-19 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical composition of linagliptin in the form of immediate release tablets
CN105566271B (zh) * 2015-12-03 2019-09-13 福建医科大学 双黄酮化合物及其制备治疗癌症的药物的用途
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
US11285180B2 (en) 2016-12-06 2022-03-29 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
KR102469957B1 (ko) 2017-06-30 2022-11-24 한미약품 주식회사 리나글립틴, 메트포르민 및 항산화제를 포함하는, 안정성이 개선된 약제학적 조성물
CN107325114B (zh) * 2017-07-04 2019-06-11 吉林省爱诺德生物工程有限公司 一种头孢洛林酯中间体的制备方法
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase
KR102500835B1 (ko) 2017-10-24 2023-02-17 한미약품 주식회사 리나글립틴 및 메트포르민을 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법
CN108299436B (zh) * 2018-02-09 2020-01-17 上海慈瑞医药科技股份有限公司 黄嘌呤类化合物及其药物组合物和应用
KR102208009B1 (ko) * 2018-04-26 2021-01-28 주식회사 경보제약 신규한 리나글립틴 염 화합물, 이의 제조 방법 및 신규한 리나글립틴 염 화합물로부터 제조된 리나글립틴
KR102647472B1 (ko) 2018-07-31 2024-03-14 한미약품 주식회사 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 경구용 고형 복합제제 및 이의 제조방법
HU231374B1 (hu) 2018-08-06 2023-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás BOC-Linagliptin előállítására
CN113543852A (zh) 2019-03-06 2021-10-22 第一三共株式会社 吡咯并吡唑衍生物
CN110305131B (zh) * 2019-07-03 2021-12-31 山东百诺医药股份有限公司 利格列汀新晶型及其制备方法
EP3811930A1 (en) 2019-10-24 2021-04-28 Authenda Pharmaceuticals AG Oral gliptin compositions and method for preparation thereof
CN113423404B (zh) * 2019-12-02 2023-09-29 成都苑东生物制药股份有限公司 一种黄嘌呤衍生物药物组合物及其制备方法
CA3170233A1 (en) 2020-02-13 2021-08-19 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin
CN112876409A (zh) * 2021-01-20 2021-06-01 都创(上海)医药科技股份有限公司 一种2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈及其衍生物的合成方法
WO2023002036A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Krka, D.D., Novo Mesto Process for preparing a pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin hydrochloride
KR20230055762A (ko) 2021-10-19 2023-04-26 한미약품 주식회사 메트포르민, 리나글립틴 및 메글루민을 포함하는 약제학적 복합제제
WO2023156675A1 (en) 2022-02-21 2023-08-24 Krka, D.D., Novo Mesto Process for purification of linagliptin
KR20230126664A (ko) 2022-02-23 2023-08-30 주식회사 제뉴원사이언스 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물방출이 조절된 약제학적 복합제제
CN114989147A (zh) * 2022-06-20 2022-09-02 佛山市晨康生物科技有限公司 一种苯并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
EP4349837A1 (en) 2022-10-05 2024-04-10 Zaklady Farmaceutyczne "Polpharma" S.A. A pharmaceutical intermediate

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4061753A (en) * 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
FR2654935B1 (fr) * 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
ATE297904T1 (de) 1997-04-15 2005-07-15 Genentech Inc Halo-alkoxycarbonylverbindungen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
PT1741447E (pt) * 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinações que compreendem o inibidor da dipeptidilpeptidase-iv
GB0008694D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0014969D0 (en) * 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
AU2001268958B2 (en) * 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
KR100883277B1 (ko) * 2001-02-24 2009-02-12 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 크산틴 유도체 및 이의 제조방법
ATE388951T1 (de) * 2001-07-03 2008-03-15 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
JP2005509603A (ja) * 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
WO2003057200A2 (en) * 2002-01-11 2003-07-17 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
PL216134B1 (pl) * 2002-08-21 2014-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma 8-[3-aminopiperydyn-1-ylo]-ksantyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, zastosowanie związków oraz sposób ich wytwarzania
DE10251927A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CY1109928T1 (el) 2014-09-10
CY2012001I2 (el) 2016-12-14
AU2003253418B2 (en) 2010-04-22
NO20140234L (no) 2005-03-03
JP2009079061A (ja) 2009-04-16
TW200944209A (en) 2009-11-01
EP2058311A2 (de) 2009-05-13
DE122011100059I1 (de) 2012-04-05
TW201304782A (zh) 2013-02-01
LU91889I9 (pl) 2019-01-03
EA200500302A1 (ru) 2005-10-27
PE20040897A1 (es) 2005-01-31
NO20130968L (no) 2005-03-03
AR077875A2 (es) 2011-09-28
RS52142B (sr) 2012-08-31
TWI469783B (zh) 2015-01-21
SI1532149T1 (sl) 2010-05-31
EA010303B1 (ru) 2008-08-29
AU2010201384C1 (en) 2013-09-26
ATE453644T1 (de) 2010-01-15
EA024251B1 (ru) 2016-08-31
LU91889I2 (fr) 2011-12-21
BE2011C038I2 (pl) 2022-08-09
KR101150449B1 (ko) 2012-06-01
CN102964347A (zh) 2013-03-13
CY2013002I1 (el) 2020-05-29
EP2070539A1 (de) 2009-06-17
JP2009001565A (ja) 2009-01-08
RS20050137A (en) 2007-11-15
JP5623459B2 (ja) 2014-11-12
NO333970B1 (no) 2013-11-04
IN2015DN01133A (pl) 2015-06-26
HRP20050157A2 (en) 2006-05-31
JP4971251B2 (ja) 2012-07-11
RS20120139A3 (en) 2015-02-27
PL403104A1 (pl) 2013-05-13
HK1134076A1 (pl) 2010-04-16
HRP20050157B1 (en) 2013-01-31
BRPI0313648B1 (pt) 2018-07-17
IL166964A (en) 2011-02-28
EG25011A (en) 2011-05-25
HUS1100028I1 (hu) 2016-07-28
NO20050069L (no) 2005-03-03
TW200404542A (en) 2004-04-01
NO2014008I1 (no) 2014-06-02
KR20050058375A (ko) 2005-06-16
HK1081552A1 (en) 2006-05-19
JP5351486B2 (ja) 2013-11-27
HRP20090665A2 (hr) 2010-07-31
MEP59708A (en) 2011-05-10
AU2010201384A1 (en) 2010-04-29
MY165643A (en) 2018-04-18
DE50312295D1 (de) 2010-02-11
UY27946A1 (es) 2004-03-31
CN102964347B (zh) 2015-11-18
CN100522962C (zh) 2009-08-05
SA03240448B1 (ar) 2009-06-07
HK1215439A1 (zh) 2016-08-26
EP2060573A3 (de) 2011-04-13
HK1183028A1 (zh) 2013-12-13
UA84275C2 (ru) 2008-10-10
EA016166B1 (ru) 2012-02-28
JP4233524B2 (ja) 2009-03-04
TWI319320B (en) 2010-01-11
CN105001222B (zh) 2017-11-07
BR0313648A (pt) 2007-05-08
JP2012162555A (ja) 2012-08-30
ME00396B (me) 2011-05-10
PL375342A1 (pl) 2005-11-28
ECSP12005617A (es) 2012-04-30
EP2308878A2 (de) 2011-04-13
IN2015DN01132A (pl) 2015-06-26
HK1134077A1 (en) 2010-04-16
EP1532149A2 (de) 2005-05-25
DK1532149T3 (da) 2010-05-10
EA200702022A1 (ru) 2008-06-30
EP2060573A2 (de) 2009-05-20
JP6114231B2 (ja) 2017-04-12
JP6139004B2 (ja) 2017-05-31
BR122012026540B8 (pt) 2021-05-25
KR20090047560A (ko) 2009-05-12
LU92128I2 (fr) 2013-03-11
CA2496249A1 (en) 2004-03-04
EP2308878A3 (de) 2011-10-26
EP3424926A1 (de) 2019-01-09
FR11C0052I1 (pl) 2012-01-06
EP1532149B1 (de) 2009-12-30
KR101111101B1 (ko) 2012-06-13
PT1532149E (pt) 2010-02-17
BR122012026540B1 (pt) 2019-04-24
JP2006503013A (ja) 2006-01-26
CN105001222A (zh) 2015-10-28
ECSP055617A (es) 2005-05-30
AR041025A1 (es) 2005-04-27
NO2014008I2 (no) 2014-04-08
NO336641B1 (no) 2015-10-12
MY137619A (en) 2009-02-27
BRPI0313648B8 (pt) 2021-05-25
WO2004018468A2 (de) 2004-03-04
JP2014177485A (ja) 2014-09-25
AU2003253418A1 (en) 2004-03-11
AU2010201384B2 (en) 2013-05-02
HK1250708A1 (zh) 2019-01-11
EA201001167A1 (ru) 2011-02-28
JP2016199572A (ja) 2016-12-01
EP2058311A3 (de) 2011-04-13
EP1532149B9 (de) 2011-04-20
AR087287A2 (es) 2014-03-12
CA2496249C (en) 2012-01-24
CY2012001I1 (el) 2016-12-14
CN107674077A (zh) 2018-02-09
WO2004018468A3 (de) 2004-04-08
ES2339112T3 (es) 2010-05-17
TWI388325B (zh) 2013-03-11
RS20120139A2 (en) 2012-10-31
FR11C0052I2 (fr) 2013-01-11
CN1675212A (zh) 2005-09-28
MXPA05001684A (es) 2005-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10202383B2 (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
PL216134B1 (pl) 8-[3-aminopiperydyn-1-ylo]-ksantyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, zastosowanie związków oraz sposób ich wytwarzania
AU2013202252B2 (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
NZ538975A (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments