NO20140234L - 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xantiner, fremstilling derav og anvendelse av disse som medikamenter - Google Patents

8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xantiner, fremstilling derav og anvendelse av disse som medikamenter

Info

Publication number
NO20140234L
NO20140234L NO20140234A NO20140234A NO20140234L NO 20140234 L NO20140234 L NO 20140234L NO 20140234 A NO20140234 A NO 20140234A NO 20140234 A NO20140234 A NO 20140234A NO 20140234 L NO20140234 L NO 20140234L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
xanthine
mass spectrum
piperidin
value
Prior art date
Application number
NO20140234A
Other languages
English (en)
Other versions
NO336641B1 (no
Inventor
Frank Himmelsbach
Roland Maier
Elke Langkopf
Matthias Eckhardt
Ralf Richard Hermann Lotz
Mohammad Tadayyon
Michael Mark
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31947613&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO20140234(L) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE10238243A external-priority patent/DE10238243A1/de
Priority claimed from DE10312353A external-priority patent/DE10312353A1/de
Publication of NO20140234L publication Critical patent/NO20140234L/no
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of NO336641B1 publication Critical patent/NO336641B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår substituerte xantiner med den generelle formel (III), hvor R1 til R3 er definert som i krav 1, som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med inhiberende effekt på aktiviteten til enzymet dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV).

Description

8-[3-amino-piperidin-l-yl]-xantiner, deres fremstilling
og deres anvendelse som farmasøytiske preparater
Foreliggende oppfinnelse angår nye substituerte xantiner med den generelle formel
tautomerene, stereoisomerene, blandingene, prodrugs derav og saltene derav, spesielt de fysiologisk akseptable salter derav med uorganiske eller organiske syrer eller baser, som har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en inhiberende effekt på aktiviteten til enzymet dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), fremstillingen av disse, anvendelsen av disse for forebygging eller behandling av sykdommer eller lidelser relatert til øket DPP-IV-aktivitet eller som kan forebygges eller lindres ved reduksjon av DPP-IV-aktiviteten, spesielt type I eller type II diabetes mellitus, de farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse med den generelle formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, så vel som fremgangsmåter for fremstilling derav.
I formel I ovenfor
betyr R<1>en metylgruppe,
en metylgruppe som er substituert med en dimetylaminokarbonyl-, pyrrolidin-1-ylkarbonyl-, piperidin-l-ylkarbonyl-, tert-butylkarbonyl- eller en
cykloheksylkarbonylgruppe,
en metylgruppe som er substituert med en naftyl-, metylnaftyl-, metoksynaftyl-, nitronaftyl- eller dimetylaminonaftylgruppe,
en metylgruppe som er substituert med en 2-fenyletenyl- eller en bifenylylgruppe,
en metylgruppe som er substituert med en fenyloksadiazolyl-, 5-metyl-3-fenyl-isoksazolyl-, fenylpyridinyl-, indolyl-, benzotiofenyl-, kinolinyl-, isokinolinyl-, metylisokinolinyl-, (metoksykarbonylmetylamino)-isokinolinyl-, cinnolinyl-, kinazolinyl-, metylkinazolinyl-, 1,2-dihydro-l -metyl-2-okso-kinolinyl-, 1,2-dihydro-2-metyl-1 -okso-isokinolinyl-, 3,4-dihydro-4-okso-ftalazinyl-, 3,4-dihydro-3-metyl-4-okso-ftalazinyl-, 3,4-dihydro-4-okso-kinazolinyl-, 3,4-dihydro-3-metyl-4-okso-kinazolinyl- eller en 2-okso-2H-kromenylgruppe,
en 2-metoksyetyl-, 2-fenyloksyetyl- eller 2-cyanoetylgruppe,
en fenylkarbonylmetyl- eller en l-(fenylkarbonyl)-etylgruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en amino-, cyanometylamino-, metylkarbonylamino-, etylkarbonylamino-, isopropylkarbonylamino-, metoksykarbonylamino-, (etyloksykarbonylamino)-karbonylamino- eller en 2-okso-imidazolidin-1 -ylgruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en karboksy-, metoksykarbonyl-, etyloksykarbonyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- eller morfolin-4-ylkarbonylgruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en metylsulfanyl-, metylsulfinyl- eller metylsulfonylgruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en karboksymetoksy-, etyloksykarbonylmetoksy-, isopropyloksykarbonylmetoksy-, aminokarbonylmetoksy-, metylaminokarbonylmetoksy-, etylaminokarbonylmetoksy-, isopropylaminokarbonylmetoksy-, dimetylaminokarbonylmetoksy-, pyrrolidin-l-ylkarbonylmetoksy- eller morfolin-4-ylkarbonylmetoksygruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en 1 -
(metoksykarbonyl)-etyloksy- eller en l-(aminokarbonyl)-etyloksygruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en metylsulfinylmetoksygruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med to metoksygrupper eller
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor to hydrogenatomer i nabostilling i fenylgruppen, er erstattet med en -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- eller en -N(CH3)-CO-0-gruppe,
R<2>betyr et hydrogenatom,
en metyl-, isopropyl-, 2-propen-l-yl-, 2-propyn-l-yl- eller fenylgruppe eller en cyanometyl- eller metoksykarbonylmetylgruppe og
R<3>betyr en 2-cyanobenzyl- eller 2,6-dicyanobenzylgruppe,
en 2-metyl-2-propen-l-yl-, 2-klor-2-propen-l-yl- eller 3-brom-2-propen-l-ylgruppe en 2-buten-l-yl-, 3-metyl-2-buten-l-yl- eller 2,3-dimetyl-2-buten-l-ylgruppe,
en 2-butyn-l-ylgruppe,
en 1-cyklopenten-l-ylmetylgruppe eller
en 2-furanylmetylgruppe.
Karboksygruppene som er nevnt i definisjonen av de ovennevnte grupper, kan erstattes av en gruppe som kan omdannes til en karboksygruppe in vivo eller med en gruppe som er negativt ladet under fysiologiske betingelser, og videre kan amino- og iminogrupper som er nevnt i definisjonen av de ovennevnte grupper, være substituert med en gruppe som kan spaltes in vivo. Slike grupper er beskrevet for eksempel i WO 98/46576 og av N.M. Nielsen et al. i International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
Forbindelser som inneholder en gruppe som kan spaltes in vivo, er prodrugs av de korresponderende forbindelser hvor denne gruppen som kan spaltes in vivo, er spaltet.
Med en gruppe som kan omdannes in vivo til en karboksygruppe, menes for eksempel en hydroksymetylgruppe, en karboksygruppe forestret med en alkohol, hvor alkoholgruppen fortrinnsvis er en Ci-6-alkanol, en fenyl-Ci-3-alkanol, en C3-9-cykloalkanol, mens en Cs-8-cykloalkanol i tillegg kan være substituert med én eller to Ci-3-alkylgrupper, en Cs-8-cykloalkanol hvor en metylengruppe i 3- eller 4-stilling er erstattet med et oksygen-atom, eller med en iminogruppe som eventuelt er substituert med en Ci-3-alkyl-, fenyl-Ci-3-alkyl-, fenyl-Ci-3-alkyloksykarbonyl- eller C2-6-alkanoylgruppe, og cykloalkanol-gruppen kan i tillegg være substituert med én eller to Ci-3-alkylgrupper, en C4-7-cykloalkenol, en C3-5-alkenol, en fenyl-C3-5-alkenol, en C3-5-alkynol eller fenyl-C3-s-alkynol, med det forbehold at ingen bindinger til oksygenatomet utgår fra et karbonatom som bærer en dobbel- eller trippelbinding, en C3-8-cykloalkyl-Ci-3-alkanol, en bicykloalkanol med totalt 8 til 10 karbonatomer, som i tillegg kan være substituert i bicykloalkylgruppen med én eller to Ci-3-alkylgrupper, en l,3-dihydro-3-okso-l-isobenzofuranol eller en alkohol med formel
hvor
Rp betyr en Ci-8-alkyl-, Cs-7-cykloalkyl-, Ci-8-alkyloksy-, Cs-7-cykloalkyloksy-, fenyl- eller fenyl- Ci-3-alkylgruppe,
Rq betyr et hydrogenatom, en Ci-3-alkyl-, Cs-7-cykloalkyl- eller fenylgruppe og
Rrbetyr et hydrogenatom eller en Ci-3-alkylgruppe,
med en gruppe som er negativt ladet under fysiologiske betingelser, menes for eksempel en tetrazol-5-yl-, fenylkarbonylaminokarbonyl-, trifluormetylkarbonylaminokarbonyl-, Ci-6-alkylsulfonylamino-, fenylsulfonylamino-, benzylsulfonylamino-, trifluormetylsulfonylamino-, Ci-6-alkylsulfonylaminokarbonyl-,
fenylsulfonylaminokarbonyl-, benzylsulfonylaminokarbonyl- eller perfluor-Ci-6-alkylsulfonylaminokarbonylgruppe,
og med en gruppe som kan spaltes in vivo fra en imino- eller aminogruppe, menes for eksempel en hydroksygruppe, en acylgruppe så som en fenylkarbonylgruppe som eventuelt er mono- eller disubstituert med fluor-, klor-, brom- eller jodatomer, med Ci-3-alkyl- eller Ci-3-alkoksygrupper, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, en pyridinoyl-gruppe eller en Ci-i6-alkanoylgruppe så som en formyl-, acetyl-, propionyl-, butanoyl-, pentanoyl- eller heksanoylgruppe, en 3,3,3-triklorpropionyl- eller allyloksykarbonyl-gruppe, en Ci-i6-alkoksykarbonyl- eller Ci-i6-alkylkarbonyloksygruppe, hvor hydrogen-atomene kan være helt eller delvis erstattet av fluor- eller kloratomer, så som en metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, propoksykarbonyl-, isopropoksykarbonyl-, butoksykarbonyl-, tert-butoksykarbonyl-, pentoksykarbonyl-, heksoksykarbonyl-, oktyloksykarbonyl-, nonyloksykarbonyl-, decyloksykarbonyl-, undecyloksykarbonyl-, dodecyloksykarbonyl-, heksadecyloksykarbonyl-, metylkarbonyloksy-, etylkarbonyloksy-, 2,2,2-trikloretylkarbonyloksy-, propylkarbonyloksy-, isopropylkarbonyloksy-, butylkarbonyloksy-, tert-butylkarbonyloksy-, pentylkarbonyloksy-, heksylkarbonyloksy-, oktylkarbonyloksy-, nonylkarbonyloksy-, decylkarbonyloksy-, undecylkarbonyloksy-, dodecylkarbonyloksy- eller heksadecylkarbonyloksygruppe, en fenyl-Ci-6-alkoksykarbonylgruppe så som en enzyloksykarbonyl-, fenyletoksykarbonyl- eller fenylpropoksykarbonylgruppen, en 3-amino-propionylgruppe, hvor aminogruppen kan være mono- eller disubstituert med Ci-6-alkyl- eller C3-7-cykloalkylgrupper og substituentene kan være like eller forskjellige, en Ci-3-alkylsulfonyl-C2-4-alkoksykarbonyl-, Ci-3-alkoksy-C2-4-alkoksy-C2-4-alkoksykarbonyl-,Rp-CO-0-(RqCRr)-0-CO-, Ci-e-alkyl-CO-NH-(RsCRt)-0-CO- eller Ci-6-alkyl-CO-0-(RsCRt)-(RsCRt)-0-CO-gruppe, hvor Rp til Rrer som definert ovenfor,
Rs og Rt, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer eller Ci-3-alkylgrupper.
En første gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med den generelle formel (I) hvor
R<1>betyr en metylgruppe som er substituert med en dimetylaminokarbonyl-, pyrrolidin-1-ylkarbonyl-, piperidin-l-ylkarbonyl-, tert-butylkarbonyl- eller en cykloheksylkarbonylgruppe,
en metylgruppe som er substituert med en naftyl-, metylnaftyl-, metoksynaftyl-, nitronaftyl- eller (dimetylamino)-naftylgruppe,
en metylgruppe som er substituert med en 2-fenyletenyl- eller en bifenylylgruppe,
en metylgruppe som er substituert med en fenyl-oksadiazolyl-, 5-metyl-3-fenyl-isoksazolyl-, fenyl-pyridinyl-, indolyl-, benzotiofenyl-, kinolinyl-, isokinolinyl-, metylisokinolinyl-, (metoksykarbonylmetylamino)-isokinolinyl-, cinnolinyl-, kinazolinyl-, metylkinazolinyl-, 1,2-dihydro-1 -metyl-2-okso-kinolinyl-, 1,2-dihydro-2-metyl-1 -okso-isokinolinyl-, 3,4-dihydro-4-okso-ftalazinyl-, 3,4-dihydro-3-metyl-4-okso-ftalazinyl-, 3,4-dihydro-4-okso-kinazolinyl-, 3,4-dihydro-3-metyl-4-okso-kinazolinyl- eller en 2-okso-2H-kromenylgruppe,
en 2-metoksyetyl-, 2-fenyloksyetyl- eller 2-cyanoetylgruppe,
en fenylkarbonylmetyl- eller en l-(fenylkarbonyl)-etylgruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en amino-, cyanometylamino-, metylkarbonylamino-, etylkarbonylamino-, isopropylkarbonylamino-, metoksykarbonylamino-, (etyloksykarbonylamino)-karbonylamino- eller en 2-okso-imidazolidin-1 -ylgruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en karboksy-, metoksykarbonyl-, etyloksykarbonyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- eller morfolin-4-ylkarbonylgruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en metylsulfanyl-, metylsulfinyl- eller metylsulfonylgruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en karboksymetoksy-, etyloksykarbonylmetoksy-, isopropyloksykarbonylmetoksy-, aminokarbonylmetoksy-, metylaminokarbonylmetoksy-, etylaminokarbonylmetoksy-, isopropylaminokarbonylmetoksy-, dimetylaminokarbonylmetoksy-, pyrrolidin-l-ylkarbonylmetoksy- eller morfolin-4-ylkarbonylmetoksygruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en 1 -
(metoksykarbonyl)-etyloksy- eller en l-(aminokarbonyl)-etyloksygruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en metylsulfinylmetoksygruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med to metoksygrupper, eller
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor to hydrogenatomer i nabostilling i fenylgruppen, blir erstattet med en -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- eller en -N(CH3)-CO-0-gruppe,
R<2>betyr en metyl-, isopropyl- eller fenylgruppe
og
R<3>betyr en 2-metyl-2-propen-l-yl-, 2-klor-2-propen-l-yl- eller 3-brom-2-propen-l-ylgruppe
en 2-buten-l-yl- eller 2,3-dimetyl-2-buten-l-ylgruppe,
en 2-butyn-l-ylgruppe,
en 1-cyklopenten-l-ylmetylgruppe eller
en 2-furanylmetylgruppe,
så vel som forbindelsene
l-(2-cyano-etyl)-3-metyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, l-(2-{2-[(etoksykarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-(2-{2-[(aminokarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-(2-{3-[(metansulfinyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, 1 -(1 -metyl-2-okso-2-fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin-1 - yl)-xantin, l-(2-fenoksy-etyl)-3-metyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, 1 -(2-fenyl-2-okso-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-(2-{3-[(etoksykarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, 1 -(2- {2-[(metylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, 1 -(2- {2 - [(dimetylaminokarbonyl)metoksy] -fenyl} -2-okso-etyl) -3 -metyl-7-(3 -metyl-2 - buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, 1 -(2-metoksy-etyl)-3-metyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, 1 -metyl-3-[(metoksykarbonyl)metyl]-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-pipeirdin-1 -yl)-xantin, 1 -metyl-3 -cyanometyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, 1 -metyl-3 -(2- propyn-1 -yl)-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantin, 1 - {2- [3-(2-okso-imidazolidin-1 -yl)-fenyl] -2-okso-etyl} -3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-metyl-3-(2-propen-l-yl)-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, 1 -(2- {2-[(etylkarbonyl)amino]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, 1 -metyl-3 -fenyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-[2-(2-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-cyanometyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, 1 -[(kinolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, 1 -[(2-okso-2//-chromen-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- 1 -yl)-xantin, 1-[(cinnolin-4-yl)metyl]-3-m xantin, l-[(l-metyl-2-okso-l,2-dihydro-kinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-m (3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-[(4-okso-3,4-dihydro-ftalazin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, 1 -[(kinazolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2 -buten- l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-[(5-metyl-3-fenyl-isoksazol-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-[(isokinolin-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-pipeirdin-l-yl)-xantin, 1 -[(3 -fenyl- [ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)metyl] -3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin- 1 -yl)-xantin, 1 -[(4-fenyl-pyridin-2-yl)metyl] -3-metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin-1 - yl)-xantin, l-[(5-fenyl-pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, 1 -[(3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-ftalazin-1 -yl)metyl] -3-metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-[2-(3-metylsulfanyl-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-[2-(3-metansulfinyl-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-am piperidin-1 -yl)-xantin, l-[2-(3-metansulfonyl-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-am piperidin-1 -yl)-xantin, l-[2-(3-karboksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-[2-(3-metoksykarbonyl-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, 1 - {2-[3-(metylaminokarbonyl)-fenyl]-2-okso-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-{2-[3-(dimetylaminokarbonyl)-fenyl]-2-okso-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-{2-[3-(morfolin-4-yl-karbonyl)-fenyl]-2-okso-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-[2-(2-karboksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-[2-(2-etoksykarbonyl-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-{2-[2-(dimetylaminokarbonyl)-fenyl]-2-okso-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-{2-[2-(morfolin-4-yl-karbonyl)-fenyl]-2-okso-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-[2-(2,6-dimetoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-mety^^ piperidin-1 -yl)-xantin, l-((E)-3-fenyl-allyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, l-[(^enzo[6]tiofen-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, l-[(lif-indol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, 1 -[(bifenyl-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, 1 -(2-cykloheksyl-2-okso-etyl)-3 -metyl-7-(3 -metyl-2 -buten-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin-1 - yl)-xantin, 1 -(3,3 -dimetyl-2-okso-butyl)-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 - yl)-xantin, l-({5-[(metoksykarbonyl)metylamino]-isokinolin-l-yl}metyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-(2-dimetylamino-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, 1 -[2-(piperidin-1 -yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, 1 -[(2-metyl-l -okso-1,2-dihydro-isokinolin-4-yl)metyl]-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-[2-(2,3-dimetoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-mety^^ piperidin-1 -yl)-xantin, l-[2-(pyrrolidin-l-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-[2-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-[2-(3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-benzooksazol-7-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, 1 -[2-(benzo [ 1,3 ] dioksol-4-yl)-2-okso-etyl]-3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin- 1 -yl)-xantin, l-metyl-3-isopropyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-pipeirdin-l-yl)-xantin, l-[2-(2-cyanometylamino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-[(isokinolin-l-yl)metyl]-3-[(metoksykarbonyl)metyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, 1- (2-{2-[(isopropyloksykarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, 1 -[2-(2- {[(etoksykarbonylamino)karbonyl]amino} -fenyl)-2-okso-etyl]-3 -metyl-7-(3-metyl-2- buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, l-[2-(2-acetylamino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, 1 -(2- {2-[(metylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, 1 -metyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-(2-{2-[(isopropylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-(2-{2-[(metoksykarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l^8-(3-amino-pi<p>eridin-1 -yl)-xantin, l-[2-(3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-benzooksazol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-[2-(2-nitro-3-metoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-[2-(2-amino-3-metoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-[2-(2-okso-2,3-dihydro-benzooksazol-7-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-pipeirdin-1 -yl)-xantin, 1 -[(3-metyl-isokinolin-1 -yl)metyl]-3 -metyl-7-(3 -metyl-1 -buten-1 -yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, l-[2-(3-karboksymetoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin og 1 -[2-(2-karboksymetoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2 -buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin,
tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene derav, prodrugs derav og saltene derav.
En første foretrukket undergruppe av første gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter forbindelser med den generelle formel I, hvor
R<1>betyr en 4-metoksy-l-naftylmetylgruppe,
en 2-kinolinylmetyl-, 4-kinolinylmetyl- eller en 6-kinolinylmetylgruppe,
en 1-isokinolinylmetyl-, 3-metyl-l-isokinolinylmetyl-, 4-metyl-l-isokinolinylmetyl- eller en 3-isokinolinylmetylgruppe eller
en 2-kinazolinylmetyl-, 4-metyl-2-kinazolinylmetyl- eller en 4-kinazolinylmetylgruppe,
R<2>betyr en metylgruppe og
R<3>betyr en 2-buten-l-yl- eller en 2-butyn-l-ylgruppe,
tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene derav og saltene derav.
En annen foretrukket undergruppe av første gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter forbindelser med den generelle formel I, hvor
R<1>betyr en [2-(metylkarbonylamino)-fenyl]-karbonylmetylgruppe,
en [2-(etylkarbonylamino)-fenyl]-karbonylmetylgruppe eller
en [2-(isopropylkarbonylamino)-fenyl] -karbonylmetylgruppe,
R<2>betyr en metylgruppe og
R<3>betyr en 2-buten-l-yl- eller en 2-butyn-l-ylgruppe,
tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene derav og saltene derav.
En tredje foretrukket undergruppe av første gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, hvor R<1>betyr en [2-(aminokarbonylmetoksy)-fenyl]-karbonylmetylgruppe,
en [2-(metylaminokarbonylmetoksy)-fenyl] -karbonylmetylgruppe,
en [2-(etylaminokarbonylmetoksy)-fenyl]-karbonylmetylgruppe eller en [2-(isopropylaminokarbonylmetoksy)-fenyl]-karbonylmetylgruppe,
R<2>betyr en metylgruppe og
R<3>betyr en 2-buten-l-ylgruppe,
en 2-butyn-l-ylgruppe eller
en 1-cyklopenten-l-ylmetylgruppe,
tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene derav og saltene derav.
En andre gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med den generelle formel I, hvor
R<1>betyr en metylgruppe som er substituert med en naftyl-, fluornaftyl-, metylnaftyl-, metoksynaftyl-, (difluormetoksy)-naftyl-, cyanonaftyl-, nitronaftyl- eller (dimetylamino)-naftylgruppe,
en metylgruppe som er substituert med en fenantrenylgruppe,
en metylgruppe som er substituert med en 2-fenyletenyl-, 2-[(trifluormetyl)-fenyl]-etenyl-, 2-(nitrofenyl)etenyl-, 2-(pentafluorfenyl)etenyl- eller en bifenylylgruppe,
en metylgruppe som er substituert med en fenyloksadiazolyl-, fenylpyridinyl-, indolyl-, metylindolyl-, dimetyl-6,7-dihydro-5//-[2]pyrindinyl-, benzimidazolyl-, metylbenzimidazolyl-, (cyanoetyl)-benzimidazolyl-, (metylaminokarbonylmetyl)-benzimidazolyl-, benzylbenzimidazolyl-, benzofuranyl-, acetylbenzofuranyl-, cyanobenzofuranyl-, benzoksazolyl-, nitrobenzoksazolyl-, benzotiofenyl-, metylbenzotiazolyl-, kinolinyl-, metoksykinolinyl-, isokinolinyl-, metylisokinolinyl-, (difluormetyl)-isokinolinyl-, (trifluormetyl)-isokinolinyl-, dimetylisokinolinyl-, (1-cyano-l-metyl-etyl)isokinolinyl-, fenylisokinolinyl-, metoksyisokinolinyl-, metoksy-klor-isokinolinyl-, metoksy-brom-isokinolinyl-, (metoksykarbonylmetylamino)-isokinolinyl-, dimetyl-5,6,7,8-tetrahydroisokinolinyl-, 1,2,3,4-tetrahydrofenantridinyl-, cinnolinyl-, kinazolinyl-, metylkinazolinyl-, isopropylkinazolinyl-, cyklopropylkinazolinyl-, fenylkinazolinyl-, aminokinazolinyl-, (dimetylamino)-kinazolinyl-, pyrrolidin-1-ylkinazolinyl-, piperidin-1-ylkinazolinyl-, piperazin-l-ylkinazolinyl-, morfolin-4-ylkinazolinyl-, etoksykinazolinyl-, isopropyloksykinazolinyl-, fenyloksykinazolinyl-, imidazo[l,2-a]pyridinyl-, metylimidazo[l,2-a]pyridinyl-, fenylimidazo[l,2-a]pyridinyl-, benzylimidazo[l ,2-a]pyridinyl-, pyrazolo[ 1,5-a]pyridinyl-, kinoksalinyl-, metylkinoksalinyl-, dimetylkinoksalinyl-, trimetylkinoksalinyl-, fenylkinoksalinyl-, metylftalazinyl-, naftyridinyl-, 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxinyl-, l,2-dihydro-2-okso-kinolinyl-, 1,2-dihydro-1 -metyl-2-okso-kinolinyl-, 1,2-dihydro-2-metyl-1 -okso-isokinolinyl-, 3,4-dihydro-4-okso-ftalazinyl-, 3,4-dihydro-3-metyl-4-okso-ftalazinyl-, 3,4-dihydro-4-okso-kinazolinyl-, 3,4-dihydro-3-metyl-4-okso-kinazolinyl- eller en 2-okso-2H-kromenylgruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en amino-, cyanometylamino-, (etyloksykarbonylmetyl)amino-, (metylaminokarbonyl)metylamino-, metylkarbonylamino-, etylkarbonylamino-, isopropylkarbonylamino-, fenylkarbonylamino-, metoksykarbonylamino-, (etyloksykarbonylamino)-karbonylamino-eller en 2-okso-imidazolidin-l-ylgruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en fenylgruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en karboksy-, metoksykarbonyl-, etyloksykarbonyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- eller morfolin-4-ylkarbonylgruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en metylsulfanyl-, metylsulfinyl- eller metylsulfonylgruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en metoksy-, difluormetoksy-, trifluormetoksy-, etyloksy-, isopropyloksy- eller fenyloksygruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en metylsulfinylmetoksy-, karboksymetoksy-, etyloksykarbonylmetoksy-, isopropyloksykarbonylmetoksy-, aminokarbonylmetoksy-, metylaminokarbonylmetoksy-, etylaminokarbonylmetoksy-, isopropylaminokarbonylmetoksy-,
dimetylaminokarbonylmetoksy-, pyrrolidin-l-ylkarbonylmetoksy- eller morfolin-4-ylkarbonylmetoksygruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en 1 -(etyloksykarbonyl)- 1-metyl-etyloksy-, 1 -(metoksykarbonyl)-etyloksy- eller en l-(aminokarbonyl)-etyloksygruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med to metoksygrupper,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en metoksygruppe og en nitrogruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en metoksygruppe og en aminogruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor to hydrogenatomer i nabostilling i fenylgruppen, blir erstattet med en -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -NH-CO-NH-, -N(CH3)-CO-NH-, -N(CH3)-CO-N(CH3)-, -NH-CO-O- eller en -N(CH3)-CO-0-gruppe,
en (2-fenyletyl)karbonylmetylgruppe,
en naftylkarbonylmetyl-, indolylkarbonylmetyl- eller kinolinylkarbonylmetylgruppe eller en 2-cyanimino-2-fenyl-etylgruppe,
R<2>betyr en metyl-, isopropyl-, cyklopropyl-, fenyl- eller fluorfenylgruppe og
R<3>betyr en 2-metyl-2-propen-l-yl-, 2-klor-2-propen-l-yl- eller 3-brom-2-propen-l-ylgruppe
en 1-buten-1-yl-, 3-metyl-l-buten-l-yl-, 2-buten-l-yl-, 2-metyl-2-buten-l-yl-
eller 2,3-dimetyl-2-buten-l -ylgruppe,
en 2-butyn-l-ylgruppe,
en 1-cyklopenten-l-ylmetylgruppe eller
en 2-furanylmetylgruppe,
tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene derav, prodrugs derav og saltene derav.
En foretrukket undergruppe av andre gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter forbindelser med den generelle formel I, hvor
R1 og R2 er som definert ovenfor og
R<3>betyr en 1-buten-1-yl-, 2-buten-l-yl- eller 2-butyn-l-ylgruppe,
tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene derav og saltene derav.
En spesielt foretrukket undergruppe av andre gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter forbindelser med den generelle formel I, hvor
R<1>betyr en metylgruppe som er substituert med en naftyl-, fluornaftyl-, metylnaftyl-, metoksynaftyl-, (difluormetoksy)-naftyl-, cyanonaftyl- eller nitronaftylgruppe,
en metylgruppe som er substituert med en 2-(pentafluorfenyl)etenylgruppe,
en metylgruppe som er substituert med en benzofuranyl-, metylbenzotiazolyl-, kinolinyl-, metoksykinolinyl-, isokinolinyl-, metylisokinolinyl-, (difiuormetyl)-isokinolinyl-, (trifluormetyl)-isokinolinyl-, dimetylisokinolinyl-, (1 -cyano-1 -metyl-etyl)isokinolinyl-, fenylisokinolinyl-, metoksyisokinolinyl-, 1,2,3,4-tetrahydrofenantridinyl-, kinazolinyl-, metylkinazolinyl-, isopropylkinazolinyl-, cyklopropylkinazolinyl-, fenylkinazolinyl-, aminokinazolinyl-, (dimetylamino)-kinazolinyl-, pyrrolidin-l-ylkinazolinyl-, piperidin-1-ylkinazolinyl-, piperazin-l-ylkinazolinyl-, morfolin-4-ylkinazolinyl-, etoksykinazolinyl-, isopropyloksykinazolinyl-, kinoksalinyl-, metylkinoksalinyl-, dimetylkinoksalinyl-, trimetylkinoksalinyl-, fenylkinoksalinyl-, [l,5]naftyridinyl-, [l,6]naftyridinyl-, [l,8]naftyridinyl- eller en l,2-dihydro-l-metyl-2-okso-kinolinylgruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en fenylgruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en metoksy-, difluormetoksy-, trifluormetoksy-, etyloksy-, isopropyloksy- eller fenyloksygruppe,
en fenylkarbonylmetylgruppe, hvor to hydrogenatomer i nabostilling i fenylgruppen, blir erstattet med en -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -N(CH3)-CO-N(CH3)- eller en
-N(CH3)-CO-0-gruppe,
en naftylkarbonylmetyl-, indolylkarbonylmetyl- eller kinolinylkarbonylmetylgruppe eller en 2-cyanimino-2-fenyl-etylgruppe,
R<2>betyr en metyl-, isopropyl-, cyklopropyl-, fenyl- eller 4-fluorfenylgruppe og
R<3>betyr en 1-buten-1-yl-, 2-buten-l-yl- eller en 2-butyn-l-ylgruppe,
tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene derav og saltene derav.
En annen foretrukket undergruppe av andre gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter forbindelser med den generelle formel I, hvor R<1>og R2 er definert som rett ovenfor og R<3>betyr en 1-buten-1-ylgruppe,
tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene derav og saltene derav.
En tredje foretrukket undergruppe av andre gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter forbindelser med den generelle formel I, hvor R<1>og R2 er definert som rett ovenfor og R<3>betyr en 2-buten- 1-ylgruppe,
tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene derav og saltene derav.
En fjerde foretrukket undergruppe av andre gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter forbindelser med den generelle formel I, hvor R<1>og R2 er definert som rett ovenfor og R<3>betyr en 2-butyn-l-ylgruppe,
tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene derav og saltene derav.
En tredje gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med den generelle formel I, hvor
R<1>betyr en metylgruppe som er substituert med en naftyl-, fluornaftyl-, metylnaftyl-, metoksynaftyl-, (difluormetoksy)-naftyl-, cyanonaftyl- eller nitronaftyl-gruppe,
en metylgruppe som er substituert med en 2-(pentafluorfenyl)etenylgruppe, eller
en metylgruppe som er substituert med en benzofuranyl-, metylbenzotiazolyl-, kinolinyl-, metoksykinolinyl-, isokinolinyl-, metylisokinolinyl-, (difiuormetyl)-isokinolinyl-, (trifluormetyl)-isokinolinyl-, dimetylisokinolinyl-, (1 -cyano-1 -metyl-etyl)isokinolinyl-, fenylisokinolinyl-, metoksyisokinolinyl-, 1,2,3,4-tetrahydrofenantridinyl-, kinazolinyl-, metylkinazolinyl-, isopropylkinazolinyl-, cyklopropylkinazolinyl-, fenylkinazolinyl-, aminokinazolinyl-, (dimetylamino)-kinazolinyl-, pyrrolidin-l-ylkinazolinyl-, piperidin-1-ylkinazolinyl-, piperazin-l-ylkinazolinyl-, morfolin-4-ylkinazolinyl-, etoksykinazolinyl-, isopropyloksykinazolinyl-, kinoksalinyl-, metylkinoksalinyl-, dimetylkinoksalinyl-, trimetylkinoksalinyl-, fenylkinoksalinyl-, [l,5]naftyridinyl-, [l,6]naftyridinyl-, [l,8]naftyridinyl- eller en l,2-dihydro-l-metyl-2-okso-kinolinylgruppe,
R<2>betyr en metyl-, isopropyl-, cyklopropyl- eller fenylgruppe og
R<3>betyr en 2-klorbenzyl-, 2-brombenzyl-, 2-etynylbenzyl- eller 2-cyanobenzylgruppe,
tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene derav og saltene derav.
En første foretrukket undergruppe av tredje gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter forbindelser med den generelle formel I, hvor
R<1>betyr en (3-metyl-isokinolin-l-yl)metylgruppe,
R<2>betyr en metylgruppe og
R<3>betyr en 2-klorbenzyl-, 2-brombenzyl-, 2-etynylbenzyl- eller 2-cyanobenzylgruppe,
tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene derav og saltene derav.
En andre foretrukket undergruppe av tredje gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter forbindelser med den generelle formel I, hvor R<1>og R<2>er som definert ovenfor og R<3>betyr en 2-klorbenzylgruppe, tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene derav og saltene derav.
En tredje foretrukket undergruppe av tredje gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter forbindelser med den generelle formel I, hvor R<1>og R<2>er som definert ovenfor og R<3>betyr en 2-brombenzylgruppe, tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene derav og saltene derav.
En fjerde foretrukket undergruppe av tredje gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter forbindelser med den generelle formel I, hvor R<1>og R<2>er som definert ovenfor og R<3>betyr en 2-etynylbenzylgruppe, tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene derav og saltene derav.
En femte foretrukket undergruppe av tredje gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter forbindelser med den generelle formel I, hvor R<1>og R<2>er som definert ovenfor og R<3>betyr en 2-cyanobenzylgruppe, tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene derav og saltene derav.
Mest spesielt foretrukket er de følgende forbindelser med den generelle formel I: (1) 1 -[(kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn- l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, (2) 1 -(2- {2- [(etylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl} -2-okso-etyl)-3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1-yl)-xantin, (3) 1 -(2- {2- [(metylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, (4) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, (5) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, (6) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, (7) 1- [(4-metyl-isokinolin-1 -yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, (8) l-[(4-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, (9) l-[2-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-(i?)-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, (10) l-[(4-metoksy-naftalen-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, (11) 1- [(4-metoksy-naftalen-1 -yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-((i?)-3 -amino-piperidin- 1 -yl)-xantin, (12) l-[2-(benzo[l,3]dioksol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, (13) l-[(4-metyl-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-(i?)-amino-piperidin-l-yl)-xantin, (14) 1 -(2- {2-[(isopropylkarbonyl)amino]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l - yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, (15) l-(2-{2-[(metylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-1 -yl)-8-((i?)-3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantin, (16) l-(2-{2-[(metylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, (17) l-(2-{2-[(isopropylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1-yl)-xantin, (18) l-(2-{2-[(isopropylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, (19) 1 - [(4-cyano-naftalen-1 -yl)metyl]-3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-((R)-3 -amino-piperidin-l-yl)-xantin, (20) l-[(4-fenyl-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, (21) l-[(8-metyl-kinoksalin-6-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, (22) l-[(4-fluor-naftalen-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, (23) l-((E)-3-pentafluorfenyl-allyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, (24) 1 - [(3 -trifluormetyl-isokinolin-1 -yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-((Æ)-3 -amino-piperidin- 1 -yl)-xantin, (25) 1 -[(3-difluormetyl-isokinolin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-((Æ)-3-amino-piperidin- 1 -yl)-xantin, (26) l-[2-(bifenyl-2-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin, (27) 1 - [(3 -metyl-isokinolin-1 -yl)metyl]-3 -cyklopropyl-7-(2-butyn-1 -yl)- 8-((i?)-3 -amino-piperidin- 1 -yl)-xantin, (28) l-[2-(3-metoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin, (29) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-klor-benzyl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin og (30) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-brom-benzyl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
så vel som tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene derav og saltene derav.
I henhold til oppfinnelsen blir forbindelsene med den generelle formel I oppnådd ved metoder som er kjent perse, for eksempel ved de følgende metoder:
a) omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R<1>til R<3>er som definert ovenfor og
Z<1>betyr en utgående gruppe så som et halogenatom så som et klor- eller bromatom, en substituert hydroksy-, merkapto-, sulfinyl-, sulfonyl- eller sulfonyloksygruppe, en metansulfonyl- eller metansulfonyloksygruppe,
med 3-aminopiperidin, enantiomerene derav eller saltene derav.
Det er hensiktsmessig å utføre reaksjonen i et løsningsmiddel så som isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, etylenglykol-monometyleter, etylenglykol-dietyleter eller sulfolan, eventuelt i nærvær av en uorganisk eller tertiær organisk base, f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller kaliumhydroksyd, en tertiær organisk base, f.eks. trietylamin, eller i nærvær av N-etyl-diisopropylamin (Hunig-base), hvor disse organiske basene samtidig kan tjene som løsningsmiddel, og eventuelt i nærvær av en reaksjonsakselerator så som et alkalimetallhalogenid eller en palladium-basert katalysator, ved temperaturer mellom -20 og 180°C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10 og 120°C. Reaksjonen kan imidlertid også utføres uten løsningsmiddel eller med overskudd av 3-aminopiperidin.
b) avbeskyttelse av en forbindelse med den generelle formel
hvorR<1>,R2 og R<3>er som definert ovenfor.
Tert-butyloksykarbonylgruppen blir fortrinnsvis spaltet ved behandling med en syre så som trifluoreddiksyre eller saltsyre, eller ved behandling med bromtrimetylsilan eller jodtrimetylsilan, eventuelt ved anvendelse av et løsningsmiddel så som metylenklorid, etylacetat, dioksan, metanol, isopropanol eller dietyleter, ved temperaturer mellom 0 og 80°C. c) For å fremstille en forbindelse med den generelle formel I, hvor R<1>i henhold til definisjonen ovenfor, inneholder en karboksygruppe:
avbeskyttelse av en forbindelse med den generelle formel
hvor R<2>og R3 er som definert ovenfor og R1 inneholder en karboksygruppe som er beskyttet med en Ci-4-alkylgruppe.
Beskyttelsesgruppen blir spaltet ved hydrolyse, for eksempel ved anvendelse av en syre så som saltsyre eller svovelsyre, eller et alkalimetallhydroksyd så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et løsningsmiddel så som metanol, etanol, isopropanol, tetrahydrofuran eller dioksan i nærvær av vann.
I reaksjonene som er beskrevet ovenfor, kan eventuelle reaktive grupper som er til stede, så som karboksy-, amino-, alkylamino- eller iminogrupper, beskyttes under reaksjonen med konvensjonelle beskyttelsesgrupper som blir spaltet igjen etter reaksjonen.
En beskyttelsesgruppe for en karboksygruppe kan for eksempel være en trimetylsilyl-, metyl-, etyl-, tert-butyl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppe og
beskyttelsesgrupper for en amino-, alkylamino- eller iminogruppe kan være en formyl-, acetyl-, trifluoracetyl-, etoksykarbonyl-, tert-butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, benzyl-, metoksybenzyl- eller 2,4-dimetoksybenzylgruppe, og for aminogruppen dessuten en ftalylgruppe.
Eventuelle beskyttelsesgruppe som anvendes blir deretter eventuelt spaltet for eksempel ved hydrolyse i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, eddiksyre/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre så som trifluoreddiksyre, saltsyre eller svovelsyre, eller i nærvær av en alkalimetall-base så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller aprotisk, f.eks. i nærvær av jodtrimetylsilan, ved temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 100°C.
En benzyl-, metoksybenzyl- eller benzyloksykarbonylgruppe blir imidlertid spaltet for eksempel hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladium/trekull, i et egnet løsningsmiddel så som metanol, etanol, etylacetat eller iseddik, eventuelt ved tilsetning av en syre så som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 60°C, og ved et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, men fortrinnsvis 3 til 5 bar. En 2,4-dimetoksybenzylgruppe blir imidlertid fortrinnsvis spaltet i trifluoreddiksyre i nærvær av anisol.
En tert-butyl- eller tert-butyloksy karbonyl gruppe blir fortrinnsvis spaltet ved behandling med en syre så som trifluoreddiksyre eller saltsyre, eller ved behandling med jodtrimetylsilan, eventuelt ved anvendelse av et løsningsmiddel så som metylenklorid, dioksan, metanol eller dietyleter.
En trifluoracetylgruppe blir fortrinnsvis spaltet ved behandling med en syre så som saltsyre, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel så som eddiksyre, ved temperaturer mellom 50 og 120°C, eller ved behandling med natriumhydroksyd-løsning, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
En ftalylgruppe blir fortrinnsvis spaltet i nærvær av hydrazin eller et primært amin så som metylamin, etylamin eller n-butylamin, i et løsningsmiddel så som metanol, etanol, isopropanol, toluen/vann eller dioksan, ved temperaturer mellom 20 og 50°C.
Videre kan de oppnådde forbindelser med den generelle formel I spaltes til deres enantiomerer og/eller diastereomerer, som nevnt ovenfor. Følgelig kan for eksempel cis/trans-blandinger spaltes til deres cis- og trans-isomerer, og forbindelser med minst ett optisk aktivt karbonatom kan separeres til deres enantiomerer.
Følgelig kan for eksempel cis/trans-blandinger spaltes ved kromatografi til cis- og trans-isomerer derav, de oppnådde forbindelser med den generelle formel I som forekommer som racemater, kan separeres ved metoder som er kjent per se (jf. Allinger N. L. og Eliel E. L. i "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971) til deres optiske antipoder, og forbindelser med den generelle formel I som har minst 2 asymmetriske karbonatomer, kan spaltes til deres diastereomerer på grunnlag av deres fysikalsk-kjetniske forskjeller, ved anvendelse av metoder som er kjent per se, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert utkrystallisasjon, og dersom disse forbindelsene blir oppnådd i racemisk form, kan de deretter spaltes til enantiomerene som nevnt ovenfor.
Enantiomerene blir fortrinnsvis separert ved kolonneseparering på chirale faser eller ved omkrystallisering fra et optisk aktivt løsningsmiddel eller ved omsetning med en optisk aktiv substans som danner salter eller derivater, så som f.eks. estere eller amider, med den racemiske forbindelse, spesielt syrer og de aktiverte derivater eller alkoholer derav, og ved å separare den således oppnådde diastereomere blanding av salter eller derivater, f.eks. på grunnlag av deres forskjellige oppløselighet, mens de frie antipoder kan frigjøres fra de rene diastereomere salter eller derivater ved hjelp av egnede midler. Vanlig brukte optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formene av vinsyre eller dibenzoylvinsyre, di-o-tolylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparaginsyre eller kininsyre. En optisk aktiv alkohol kan for eksempel være (+)- eller (-)-mentol, og en optisk aktiv acylgruppe i amider kan for eksempel være en (+)-eller (-)-mentyloksykarbonyl.
Videre kan forbindelsene med formel I omdannes til saltene derav, for farmasøytisk anvendelse spesielt til de fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer. Syrer som kan anvendes for dette formål omfatter for eksempel saltsyre, bromhydrogen-syre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre.
Dersom de nye forbindelsene med formel I som er oppnådd slik, videre inneholder en karboksygruppe, kan de deretter, om ønskelig, omdannes til saltene derav med uorganiske eller organiske baser, for farmasøytisk anvendelse spesielt til de fysiologisk akseptable salter derav. Egnede baser for dette formål omfatter for eksempel natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, arginin, cykloheksylamin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin.
Forbindelsene med de generelle formler II til IV, som benyttes som utgangsmaterialer, er enten kjente fra litteraturen eller kan oppnås ved metoder som er kjente fra litteraturen (jf. Eksempel I til LXXI).
Som allerede nevnt ovenfor, har forbindelsene med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen og de fysiologisk akseptable salter derav, verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en inhiberende effekt på enzymet DPP-IV.
De biologiske egenskaper til de nye forbindelsene ble undersøkt som følger:
Den evne substansene og deres korresponderende salter har til å inhibere DPP-IV-aktivitet, kan demonstreres i et test-oppsett hvor et ekstrakt av den humane kolonkarsinom-cellelinje Caco-2 blir anvendt som DPP-IV-kilden. Differensiering av cellene for å fremkalle DPP- IV-ekspresjon, ble utført som beskrevet av Reiher et al. i artikkelen "Increased expression of intestinal cell line Caco-2", som ble trykket i Proe. Nati. Acad. Sei., vol. 90, s. 5757-5761 (1993). Celleekstraktet ble oppnådd fra celler som var solubilisert i en buffer (lOmM Tris HC1, 0,15 M NaCl, 0,04 t.i.u. Kirsti aprotinin, 0,5% Nonidet-P40, pH 8,0) ved å sentrifugere ved 35,000 g i 30 minutter ved 4°C (for å fjerne celledebris).
DPP-IV-assayet ble utført som følger:
50 fil substratløsning (AFC; AFC er amido-4-trifluormetylkumarin), totalkonsentrasjon 100 uM, ble plassert i sorte mikrotiter-plater. 20 ul assaybuffer (totalkonsentrasjoner 50 mM Tris HC1 pH 7,8, 50 mM NaCl, 1 % DMSO) ble pipettert i. Reaksjonen ble startet ved tilsetning av 30 ul solubilisert Caco-2-protein (endelig konsentrasjon 0,14 ug protein pr. brønn). Testsubstansene som skulle undersøkes, var typisk fortynnet på forhånd i 20 ul, og volumet av assaybufferen ble tilsvarende redusert. Reaksjonen ble utført ved omgivelsestemperatur og ved inkubering i 60 minutter. Deretter ble fluorescensen målt i en Victor 1420 Multilabel Counter, hvor eksitasjons-bølgelengden var 405 nm og emisjons-bølgelengden var 535 nm. Blanke avlesninger (tilsvarte 0 % aktivitet) ble oppnådd i blandinger uten noe Caco-2-protein (volum erstattet av assaybuffer), kontrollverdier (tilsvarte 100 % aktivitet) ble oppnådd i blandinger uten tilsatt substans. Styrken av de aktuelle testsubstanser, uttrykt som ICso-verdier, ble beregnet fra dose/aktivitet-kurver som i hvert tilfelle bestod av 11 målepunkter. De følgende resultater ble oppnådd:
Forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen blir godt tolerert, som for eksempel når 10 mg/kg av forbindelsen i eksempel 2(80) ble administrert til rotter oralt, kunne ingen endringer i dyrenes adferd påvises.
I lys av av deres evne til å inhibere DPP-IV-aktivitet, er forbindelsene med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen og de korresponderende farmasøytisk akseptable salter derav, egnet for behandling av alle de tilstander eller sykdommer som kan påvirkes ved inhibering av DPP-IV-aktivitet. Det er derfor forventet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil være egnet for forebygging eller behandling av sykdommer eller tilstander så som type 1 og type 2 diabetes mellitus, diabetiske komplikasjoner (som f.eks. retinopati, nefropati eller nevropatier), metabolsk acidose eller ketose, reaktiv hypoglykemi, insulinresistens, metabolsk syndrom, dyslipidemier av forskjellig opprinnelse, artritt, aterosklerose og beslektede sykdommer, fedme, allograft-transplantasjon og kalsitonin-indusert osteoporose. Dessuten kan disse substansene forebygge B-celle-degenerasjon som f.eks. apoptose eller nekrose av B-celler i pankreas. Substansene er også egnet for å forbedre eller gjenopprette funksjonen til pankreasceller og også øke antallet av og størrelsen til B-celler i pankreas. I tillegg, og på grunnlag av rollen til glukagon-lignende peptider, som f.eks. GLP-1 og GLP-2 og deres kobling til DPP-IV-inhibering, er det sannsynlig at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er egnet for å oppnå bl.a. en sedativ eller angstlindrende effekt og at de også på fordelaktig måte påvirker katabolske tilstander etter operasjoner eller hormonelle stressresponser eller reduserer dødelighet eller sykdom etter myokard-infarkt. De er også egnet for behandling av alle tilstander som er forbundet med de ovennevnte effekter og som blir mediert av GLP-1 eller GLP-2. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes som diuretika eller antihypertensiva og er egnet for forebygging og behandling av akutt nyresvikt. Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for å behandle inflammatoriske sykdommer i luftveiene. De er også egnet for forebygging og behandling av kroniske inflammatorisk tarmsykdommer som f.eks. irritabel tarm-syndrom (IBS), Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt og også pankreatitt. Det er også sannsynlig at de kan anvendes for alle typer skade på eller svekkelse av mave/tarm-kanalen, som for eksempel kolitt og enteritt. Det er også forventet at DPP-IV-inhibitorer og følgelig også forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan anvendes for å behandle sterilitet eller for å forbedre fruktbarhet hos mennesker eller pattedyr, spesielt når steriliteten er relatert til insulinresistens eller polycystisk eggstokksyndrom. På den annen side er disse substansene egnet for å påvirke sædcelle-motilitet og kan følgelig anvendes som prevensjonsmidler for menn. Substansene er også egnet for behandling av veksthormonmangel som er relatert til redusert høydevekst, og kan med fordel også anvendes for alle indikasjoner hvor veksthormon kan anvendes. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er, på grunnlag av deres inhiberende effekt på DPP-IV, også egnet for behandling av forskjellige autoimmune sykdommer som f.eks. revmatoid artritt, multippel sklerose, tyreoiditt og Basedows sykdom osv. De kan også anvendes for å behandle virussykdommer og også for å stimulere blodproduksjon, for eksempel ved HIV-infeksjoner, ved godartet prostatahyperplasi, gingivitt, så vel som for behandling av nevronale defekter og nevrodegenerative sykdommer som for eksempel Alzheimers sykdom. De beskrevne forbindelser kan også anvendes for behandling av tumorer, spesielt for modifikasjon av tumorinvasjon og også metastasering; eksempler her er anvendelse av dem ved behandling av T-celle-lymfomer, akutt lymfoblastisk leukemi, celle-baserte pankreatiske karsinomer, basalcelle-karsinomer eller brystkreft. Andre indikasjoner er slag, iskemi av forskjellig opprinnelse, Parkinsons sykdom og migrene. Dessuten omfatter ytterligere indikasjoner follikulære og epidermale hyperkeratoser, øket keratinocytt-proliferasjon, psoriasis, encefalomyelitt, glomerulonefritt, lipodystrofier, så vel som psykosomatiske, depressive og nevropsykiatriske sykdommer av alle typer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes sammen med andre aktive substanser. Terapeutiske midler som er egnet for slike kombinasjoner, omfatter for eksempel antidiabetika så som metformin, sulfonylurea-forbindelser (f.eks. glibenclamid, tolbutamid, glimepirid), nateglinid, repaglinid, tiazolidindion (f.eks. rosiglitazon, pioglitazon), PPAR-gamma-agonister (f.eks. GI 262570) og -antagonister, PPAR-gamma/alfa-modulatorer (f.eks. KRP 297), alfa-glukosidase-inhibitorer (f.eks. akarbose, voglibose), andre DPPIV-inhibitorer, alfa2-antagonister, insulin og insulinanaloger, GLP-1- og GLP-1-analoger (f.eks. exendin-4) eller amylin. Også SGLT2-inhibitorer så som T-1095, inhibitorer av proteintyrosin-fosfatase 1, substanser som innvirker på nedreguleringen av glukoseproduksjon i leveren, som f.eks. inhibitorer av glukose-6-fosfatase eller fruktose-l,6-bisfosfatase, glykogen-fosforylase, glukagonreseptor-antagonister og inhibitorer av fosfoenolpyruvat-karboksykinase, glykogensyntase-kinase eller pyruvat-dehydrokinase, lipidsenkende midler, så som HMG-CoA-reduktase-inhibitorer (f.eks. simvastatin, atorvastatin), fibrater (f.eks. bezafibrat, fenofibrat), nikotinsyre og derivater derav, PPAR-alfa-agonister, PPAR-delta-agonister, ACAT-inhibitorer (f.eks. avasimibe) eller kolesterolresorpsjon-inhibitorer som for eksempel ezetimibe, gallesyre-bindende substanser som for eksempel kolestyramin, inhibitorer av ileal gallesyretransport, HDL-økende forbindelser som for eksempel inhibitorer av CETP eller regulatorer av ABCl eller aktive substanser for behandling av fedme, som f.eks. sibutramin eller tetrahydrolipostatin, dexfenfluramin, axokine, antagonister av cannabinoid 1-reseptoren, MCH-l-reseptor-antagonister, MC4-reseptor-agonister, NPY5- eller NPY2-antagonister eller fø-agonister så som SB-418790 eller AD-9677, så vel som agonister av 5HT2c-reseptoren.
Det er også mulig å kombinere forbindelsene med medikamenter for behandling av høyt blodtrykk, som f.eks. All-antagonister eller ACE-inhibitorer, diuretika, 6-blokkere, Ca-antagonister osv., eller kombinasjoner derav.
Dosen som er nødvendig for å oppnå en slik effekt, administert intravenøst, er hensiktsmessig 1 til 100 mg, fortrinnsvis 1 til 30 mg, og administrert oralt, 1 til 1000 mg, fortrinnsvis 1 til 100 mg, i hvert tilfelle 1 til 4 ganger pr. dag. For dette formål kan forbindelsene med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen, eventuelt kombinert med andre aktive substanser, innarbeides sammen med én eller flere inerte, konvensjonelle bærere og/eller fortynningsmidler, f.eks. maisstivelse, laktose, glukose, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, cetylstearylalkohol, karboksymetylcellulose eller fettaktige substanser så som hardfett eller egnede blandinger derav, i konvensjonelle galeniske preparater så som enkle eller belagte tabletter, kapsler, pulvere, suspensjoner eller suppositorier.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen:
Fremstilling av utgangsforbindeIsene:
Eksempel I
l, 3- dimetyl- 7-( 2, 6- dicvano- benzylV8- brom- xantin
En blanding av 555 mg 8-bromteofyllin og 0,39 ml Hiinig base i 9 ml N,N-dimetylformamid, blir kombinert med 600 mg 2-brommetyl-isoftalonitril og omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. For opparbeiding blir reaksjonsblandingen hellet i vann. Den dannede utfelling blir sugefiltrert, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 686 mg (83 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,56 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 399, 401 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel I:
(1) 3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-klor-xantin Massespektram (ESI<+>): m/z = 269, 271 [M+H]<+>(2) 3-metyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-klor-xantin Massespektram (ESI<+>): m/z = 316, 318 [M+H]<+>(3) 1 -(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-brom-xantin Massespektram (ESI<+>): m/z = 415, 417 [M+H]<+>(4) 3-metyl-7-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-8-brom-xantin
(Utført i nærvær av kaliumkarbonat)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 375, 377 [M+H]<+>
(5) 3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-brom-xantin Massespektram (ESI<+>): m/z = 313, 315 [M+H]<+>(6) 3-metyl-7-(2,3-dimetyl-2-buten-1 -yl)-8-brom-xantin Rf-verdi: 0,43 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1) Massespektram (ESI<+>): m/z = 327, 329 [M+H]<+>(7) 3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-brom-xantin Rf-verdi: 0,72 (silikagel, etylacetat)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 297/299 [M+H]<+>
(8) 3-metyl-7-((E)-2-buten-1 -yl)-8-brom-xantin
(Produktet er forurenset med ca. 10-20 % Z-forbindelse)
Rf-verdi: 0,55 (silikagel, cykloheksan/etylacetat/metanol = 6:3:1) Massespektram (ESI<+>): m/z = 299, 301 [M+H]<+>
(9) 3-metyl-7-[(l -cyklopenten-1 -yl)metyl]-8-brom-xantin Massespektram (ESI<+>): m/z = 325, 327 [M+H]<+>(10) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-[(l-cyklopenten-l-yl)metyl]-8-brom-xantin Massespektram (ESI<+>): m/z = 443, 445 [M+H]<+>(11) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-brom-xantin
(produktet inneholder ca. 25 % Z-isomer)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 417, 419 [M+H]<+>
(12) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-metyl-allyl)-8-brom-xantin Rf-verdi: 0,71 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 417,419 [M+H]<+>
(13) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-brom-allyl)-8-brom-xantin Rf-verdi: 0,68 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 481,483,485 [M+H]<+>
(14) 1 -(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-[(furan-2-yl)metyl]-8-brom-xantin Rf-verdi: 0,60 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 443,445 [M+H]<+>
(15) 1 -(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-klor-allyl)-8-brom-xantin Rf-verdi: 0,77 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 437,439,441 [M+H]<+>
(16) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((Z)-2-metyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xantin Rf-verdi: 0,77 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 431, 433 [M+H]<+>
(17) 1 -(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-metyl-2-buten-1 -yl)-8-brom-xantin Rf-verdi: 0,77 (silikagel, metylenkloird/metanol = 95:5)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 431,433 [M+H]<+>
(18) 1 -(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(l -fenylsulfanyl-butyl)-8-brom-xantin Rf-verdi: 0,83 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5) Massespektram (ESI<+>): m/z = 527, 529 [M+H]<+>(19) 3-metyl-7-(3-metyl-l-fenylsulfanyl-butyl)-8-brom-xantin
([(l-klor-3-metyl-butyl)sulfanyl]-benzen anvendt som utgangsmateriale for reaksjonen, blir oppnådd ved klorering av [(3-metyl-butyl)sulfanyl]-benzen med N-klor-succinimid i karbontetraklorid)
Rf-verdi: 0,38 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 423, 425 [M+H]<+>
(20) 1,3-dimetyl-7-(2-brom-benzyl)-8-klor-xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
(21) 1,3-dimetyl-7-(2-klor-benzyl)-8-klor-xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
(22) 3-cyklopropyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-brom-xantin
Rf-verdi: 0,45 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 223/225 [M+H]<+>
Eksempel II
l-(2-{2-[(etoksykarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-m 8-[ 3 -( tert- butyloksvkarbonylamino)- piperidin- 1 - yll - xantin 63 mg etylbromacetat blir satt til en blanding av 200 mg l-[2-(2-hydroksy-fenyl)-2-okso-etyl] -3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8- [3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 - yl]-xantin og 63 mg kaliumkarbonat i 3 ml N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen blir omrørt i fem timer ved omgivelsestemperatur. For opparbeiding blir den kombinert med vann og den dannede utfelling blir sugefiltrert, vasket med vann og tørket i tre timer ved 80°C i tørkeskap.
Utbytte: 216 mg (94 % av teoretisk verdi)
Massespektram (ESf): m/z = 653 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel II:
(1) 1 -(2 - {2- [(aminokarbonyl)metoksy] -fenyl} -2-okso-etyl)-3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 - yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 624 [M+H]<+>
(2) l-(2-{3-[(metylsulfanyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,20 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 6:4)
Massespektram (ESf): m/z = 627 [M+H]<+>
(3) l-(2-{3-[(etoksykarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 3:7)
(4) l-(2-{2-[(metylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin Massespektram (ESI<+>): m/z = 638 [M+H]<+>(5) l-(2-{2-[(dimetylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin Massespektram (ESI<+>): m/z = 652 [M+H]<+>(6) 1 -(2- {3-[(metoksykarbonyl)metoksy]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 639 [M+H]<+>
(7) 1 -(2- {2- [(etylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl} -2-okso-etyl)-3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 636 [M+H]<+>
(8) l-(2-{2-[(metylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-[(l-cyklopenten-l-yl)metyl]-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 650 [M+H]<+>
(9) 1 -(2- {2- [(metylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 622 [M+H]<+>
(10) 1 -(2- {2-[(aminokarbonyl)metoksy] -fenyl} -2-okso-etyl)-3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin Massespektram (ESI<+>): m/z = 608 [M+H]<+>(11) 1 -(2- {2-[(metoksykarbonyl)metoksy] -fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 623 [M+H]<+>
(12) 1 -(2- {2-[(isopropyloksykarbonyl)metoksy]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin Massespektram (ESI<+>): m/z = 667 [M+H]<+>(13) l-(2-{2-[(metylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-pipeirdin-l-yl]-xantin Massespektram (ESI<+>): m/z = 622 [M+H]<+>(14) l-(2-{2-[(metylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
(produktet inneholder noe Z-isomer)
Rf-verdi: 0,35 (silikagel, cykloheksan/etylacetat/metanol = 5:4:1)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 624 [M+H]<+>
(15) l-(2-{2-[(etylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 636 [M+H]<+>
(16) l-(2-{2-[(metylaminokarbonyl)metoksy]-fen^^ yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 622 [M+H]<+>
(17) l-(2-{2-[(metoksykarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin Massespektram (ESI<+>): m/z = 639 [M+H]<+>(18) l-(2-{2-[(metylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin Massespektram (ESI<+>): m/z = 638 [M+H]<+>
(19) 2-(2-acetyl-fenoksy)-7V-etyl-acetamid
Massespektram (ESI<+>): m/z = 222 [M+H]<+>
(20) 1 - {2-[2-(l -metoksykarbonyl-etoksy)-fenyl]-2-okso-etyl} -3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 637 [M+H]<+>
(21) l-{2-[2-(l-aminokarbonyl-etoksy)-fenyl]-2-okso-etyl}-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 622 [M+H]<+>
(22) 2-(2-acetyl-fenoksy)-Af-metyl-acetamid
Massespektram (ESI<+>): m/z = 208 [M+H]<+>
(23) l-{2-[2-(2-okso-propoksy)-fenyl]-2-okso-etyl}-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 607 [M+H]<+>
(24) 1 - {2-[2-(l -etoksykarbonyl-1 -metyl-etoksy)-fenyl]-2-okso-etyl} -3-metyl-7-(2-butyn-l - yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 665 [M+H]<+>
(25) 1 - {2-[2-cyanometoksy-fenyl]-2-okso-etyl} -3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 590 [M+H]<+>
(26) 1 -(2- {2-[(metylsulfanyl)metoksy]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 611 [M+H]<+>
(27) l-{[2-(tert-butylkarbonyl)-benzofuran-3-yl]metyl}-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(Dannet som hovedprodukt når l-[2-(2-hydroksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin blir omsatt med 1-klor-3,3 -dimetyl-butan-2-on)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 631 [M+H]<+>
Eksempel III
l-[2-(2-hydroksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butvloksvkarbonylamino)- piperidin- 1 - yl] - xantin
1,30 g 3-tert-butyloksykarbonylamino-piperidin blir satt til en blanding av 2,51 g l-[2-(2-hydroksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-klor-xantin og 880 mg natriumkarbonat i 8 ml dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 18 timer ved 60°C. For opparbeiding blir den kombinert med vann og den dannede utfelling blir sugefiltrert. Det faste råproduktet blir oppløst i etylacetat, løsningen blir tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Kolberesiduet blir kromatografert gjennom en silikagel-kolonne med cykloheksan/etylacetat (10:1 til 1:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 2,56 g (91 % av teoretisk verdi)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 567 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel III:
(1) 3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 433 [M+H]<+>
(2) l-(l-metyl-2-okso-2-fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 565 [M+H]<+>
(3) 3-metyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin Rf-verdi: 0,90 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektram (ESI-): m/z = 478 [M-H]"
(4) l-metyl-3-[(metoksykarbonyl)metyl]-7-(2-cyano-benzyl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 552 [M+H]<+>
(5) l-metyl-3-cyanometyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 519 [M+H]<+>
(6) l-metyl-3-(2-propyn-l-yl)-7-(2-cyano-benzyl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 518 [M+H]<+>
(7) l-[2-(3-nitro-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,25 (silikagel, cykloheksan/etylacetat/metanol = 7:2:1)
Massespektram (ESf): m/z = 596 [M+H]<+>
(8) l-metyl-3-(2-propen-l-yl)-7-(2-cyano-benzyl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 520 [M+H]<+>
(9) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 535 [M+H]<+>
(10) l-[2-(2-nitro-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,52 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 3:7)
Massespektram (ESf): m/z = 596 [M+H]<+>
(11) l-metyl-3-fenyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 556 [M+H]<+>
(12) l-[2-(2-nitro-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 596 [M+H]<+>
(13) l-[(cinnolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin blandet med l-[(l,4-dihydro-cinnolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
Rf-verdi: 0,62 (silikagel, etylacetat)
(14) 1 -({4-okso-3-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl] -3,4-dihydro-ftalazin-1 -yl} metyl)-3 - metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
(Utført med kaliumkarbonat i nærvær av Hunig base)
Rf-verdi: 0,27 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektram (ESf): m/z = 720 [M+H]<+>
(15) l-[(isokinolin-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,31 (silikagel, etylacetat/petroleter = 7:3)
Massespektram (ESf): m/z = 574 [M+H]<+>
(16) 1 - [(3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-ftalazin-1 -yl)metyl] -3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 - yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin Rf-verdi: 0,45 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5) Massespektram (ESf): m/z = 605 [M+H]<+>(17) 3-metyl-7-(2,3-dimetyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl] -xantin
(Utført med kaliumkarbonat)
Rf-verdi: 0,42 (silikagel, metylenklorid/metanol = 20:1)
Massespektram (ESf): m/z = 447 [M+H]<+>
(18) 3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
(Utført med kaliumkarbonat)
Smeltepunkt: 235-237°C
Massespektram (ESf): m/z = 417 [M+H]<+>
(19) l-[(kinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(Utført med kaliumkarbonat)
Rf-verdi: 0,36 (silikagel, etylacetat)
Massespektram (ESf): m/z = 558 [M+H]<+>
(20) l-[(isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
(Utført med kaliumkarbonat)
Rf-verdi: 0,71 (silikagel, etylacetat)
Massespektram (ESf): m/z = 558 [M+H]<+>(21) 1- [(isokinolin-1 -yl)metyl] -3-metyl-7-((E)-2 -buten-1 -yl)-8-[3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
(Utført med kaliumkarbonat; produktet inneholder ca. 20 % Z-isomer)
Rf-verdi: 0,24 (silikagel, etylacetat/petroleter =1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 560 [M+H]<+>
(22) 3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
(Utført med kaliumkarbonat)
Rf-verdi: 0,64 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESf): m/z = 417 [M+H]<+>
(23) 3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
(Utført med kaliumkarbonat)
Rf-verdi: 0,64 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESf): m/z = 417 [M+H]<+>
(24) 3-metyl-7-((E)-2-buten-1-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantin
(produktet inneholder ca. 15 % Z-isomer)
Rf-verdi: 0,35 (silikagel, cykloheksan/ etylacetat = 3:7)
Massespektrum (ESf): m/z = 419 [M+H]<+>(25) 3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
(produktet inneholder ca. 15 % Z-isomer)
Rf-verdi: 0,35 (silikagel, cykloheksan/ etylacetat = 3:7)
Massespektrum (ESf): m/z = 419 [M+H]<+>(26) l-[2-(2-hydroksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 551 [M+H]<+>
(27) l-[2-(2-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-[(l^ butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 578 [M+H]<+>
(28) 1 -(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-[(l -cyklopenten-1 -yl)metyl]-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 563 [M+H]<+>
(29) 1 - [2-(2-hydroksy-fenyl)-2-okso-etyl] -3 -metyl-7- [(1 -cyklopenten-1 -yl)metyl] -8- [3 -
(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 579 [M+H]<+>
(30) l-metyl-3-isopropyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin Massespektrum (ESf): m/z = 522 [M+H]<+>(31) l-[2-(2-hydroksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 551 [M+H]<+>
(32) l-[2-(2-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(produktet inneholder ca. 10 % Z-isomer)
Rf-verdi: 0,20 (silikagel, cykloheksan/etylacetat =1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 552 [M+H]<+>
(33) 1 -(2-fenyl-2-okso-etyl)-3 -metyl-7-((E)-2 -buten-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
(produktet inneholder ca. 25 % Z-isomer)
Massespektrum (ESf): m/z = 537 [M+H]<+>(34) l-[2-(2-hydroksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin (35) l-[2-(2-hyo^oksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(produktet inneholder noe Z-isomer)
Rf-verdi: 0,30 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 4:6)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 553 [M+H]<+>(36) l-[2-(2-hydroksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 551 [M+H]<+>
(37) l-[2-(2-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESf): m/z = 550 [M+H]<+>(38) l-[2-(2-hydroksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 567 [M+H]<+>
(39) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 535 [M+H]<+>
(40) l-metyl-3-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-7-(2-cyano-benzyl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 610 [M+H]<+>
(41) 3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[(5)- 3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
(Utført med kaliumkarbonat)
Rf-verdi: 0,52 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESf): m/z = 417 [M+H]<+>
(42) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-metyl-allyl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyl^amino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,46 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
(43) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-brom-allyl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,22 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 601, 603 [M+H]<+>
(44) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-[(furan-2-yl)metyl]-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,41 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
(45) 1 -(2-fenyl-2-okso-etyl)-3 -metyl-7-(2-klor-allyl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,49 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 557, 559 [M+H]<+>
(46) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin Massespektrum (ESI<+>): m/z = 535 [M+H]<+>(47) l-[2-(2-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 4:6)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 552 [M+H]<+>(48) l-[2-(2-nitro-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-P)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:2)
(49) l-[2-(2-nitro-fenyl)-2-okso-^ butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 582 [M+H]<+>
(5 0) 1 - [2-(2-nitro-3 -metoksy-fenyl)-2-okso-etyl] -3 -metyl-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 626 [M+H]<+>
(51) l-(2-{2-okso-3-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-2,3-dihydro-benzooksazol-7-yl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin Massespektrum (ESI<+>): m/z = 738 [M+H]<+>(52) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((Z)-2-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,48 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 551 [M+H]<+>
(53) 1 -(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 551 [M+H]<+>
(54) 1 -(2- {2-okso-3-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-2,3-dihydro-benzooksazol-4-yl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, petroleter/etylacetat =1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 722 [M+H]<+>(55) 1- [2-(2,2-difluor-benzo[ 1,3 ]dioksol-4-yl)-2-okso-etyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 615 [M+H]<+>
(5 6) 1 - [2-(2,2-difluor-benzo[ 1,3 ]dioksol-4-yl)-2-okso-etyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 615 [M+H]<+>
(57) 1 -[(1 -metyl-li/-indol-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,80 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 560 [M+H]<+>
(58) l-[(kinolin-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 558 [M+H]<+>
(59) l-{[l-(tert-butyloksykarbonylamino)-li/-indol-2-yl]metyl}-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, petroleter/etylacetat =1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 646 [M+H]<+>
(60) l-[(2-metyl-l-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-li/-benzoimidazol-5-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin (blandet med l-[(2-metyl-3-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-3i/-benzoimidazol-5-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin) Rf-verdi: 0,15 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESf): m/z = 691 [M+H]<+>
(61) l-[2-(kinolin-8-yl-]-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,35 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESf): m/z = 586 [M+H]<+>
(62) 1 - [(1 - [(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl] - l//-benzoimidazol-5-yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin (blandet med l-[(3- [(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-3//-benzoimidazol-5-yl)me 8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin)
Rf-verdi: 0,23 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 677 [M+H]<+>
(63) l-[(pyrazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,46 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 547 [M+H]<+>(64) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-l-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,48 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 537 [M+H]<+>
(65) 1 - {2-[l-(tert-butyloksykarbonyl)- li/-indol-7-yl]-2-okso-etyl} -3-metyl-7-(2-butyn-1 - yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,38 (silikagel, petroleter/etylacetat =1:1)
(66) 1 - [(3-metyl-isokinolin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-1 -buten-1 -yl)-8-[(Æ)-3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESf): m/z = 588 [M+H]<+>
(67) 1,3-dimetyl-7-(2-brom-benzyl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
(68) 1,3-dimetyl-7-(2-klor-benzyl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,42 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
(69) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 635 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 3:7)
(70) 3-cyklopropyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 443 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,70 (silikagel, etylacetat)
(71) 3 -cyklopropyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8- [(i?)-3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 - yl]-xantin
Rf-verdi: 0,35 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 443 [M+H]<+>
(72) 1 - [(3 -metyl-isokinolin-1 -yl)metyl]-3 -metyl-7-(2-klor-benzyl)-8- [( R)- 3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 644, 646 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,39 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
(73) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-brom-benzyl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 644, 646 [M+H]<+>
(74) l-[(4-metyl-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-klor-benzyl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Fremstilt ved omsetning av (4-metyl-kinazolin-2-yl)-metylklorid og 3-metyl-7-(2-klorbenzyl)-8-brom-xantin og deretter omsetning med (i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin
Massespektrum (ESf): m/z = 645, 647 [M+H]<+>
(75) l-[(4-fenyl-kinazolin-2-yl)metyl]-3-m^ butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Fremstilt ved omsetning av (4-fenyl-kinazolin-2-yl)-metylklorid og 3-metyl-7-(2-klorbenzyl)-8-brom-xantin og deretter omsetning med (i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 707, 709 [M+H]<+>
Eksempel IV l- r2-( 2- hvdroksv- fenvl)- 2- okso- etvl1- 3- metvl- 7-( 3- metvl- 2- buten- l- vn- 8- klor- xantin Fremstilt ved behandling av l-[2-(2-metoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-klor-xantin med bortribromid i metylenklorid. Det ønskede produkt er forurenset med ca. 20 % l-[2-(2-hydroksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-brom-3-metyl-butyl)-8-klor-xantin.
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 403, 405 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel IV:
(1) l-[2-(2-hydroksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-brom-xantin (produktet er forurenset med ca. 20 % l-[2-(2-hydroksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-brom-2-buten-1 -yl)-8-brom-xantin)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 431, 433 [M+H]<+>
(2) l-[2-(2-hydroksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-[(l-cyklopenten-l-yl)metyl]-8-brom-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 459,461 [M+H]<+>
(3) 1 -[2-(2-hydroksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-1 -yl)-8-brom-xantin
(produktet inneholder noe Z-isomer)
Rf-verdi: 0,60 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 4:6)
Massespektrum (ESf): m/z = 433, 435 [M+H]<+>
(4) l-[2-(2-hydroksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xantin Massespektrum (ESf): m/z = 447, 449 [M+H]<+>Eksempel V l-[ 2-( 2- metoksv- fenvl)- 2- okso- etyll- 3- metyl- 7-( 3- metyl- 2- buten- l- vl)- 8- klor- xantin 1,71 g 2-brom-l-(2-metoksy-fenyl)-etanon blir satt til en blanding av 2,00 g 3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-klor-xantin og 1,38 mg kaliumkarbonat i 15 ml N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen blir omrørt i åtte timer ved omgivelsestemperatur. Etter vandig opparbeiding blir råproduktet renset ved kromatografi gjennom en silikagel-kolonne med cykloheksan/etylacetat (8:1 til 8:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 2,61 g (84 % av teoretisk verdi)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 417,419 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel V:
(1) l-[2-(3-hydroksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(Reaksjonen blir utført med 2-brom-l-[3-(tert-butyldimetylsilanyloksy)-fenyl]-etanon) Rf-verdi: 0,40 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 3:7)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 567 [M+H]<+>
(2) l-(l-metyl-2-okso-2-fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-klor-xantin Massespektrum (ESI<+>): m/z = 401, 403 [M+H]<+>
(3) 1 -(2-cyano-etyl)-3 -metyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-klor-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 391, 393 [M+Na]<+>
(4) l-(2-fenoksy-etyl)-3-metyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,90 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 600 [M+H]<+>
(5) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 667 [M+H]<+>
(6) l-(2-metoksy-etyl)-3-metyl-7-(2-cyano-b^ piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,90 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 538 [M+H]<+>
(7) l-metyl-3-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-7-(2-cyano-benzyl)-xantin Rf-verdi: 0,60 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 412 [M+H]<+>
(8) l-[2-(3-nitro-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-klor-xantin Rf-verdi: 0,40 (silikagel, cykloheksan/etylacetat/metanol = 7:2:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 432, 434 [M+H]<+>
(9) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-8-brom-xantin Massespektrum (ESI<+>): m/z = 493, 495 [M+H]<+>(10) l-[2-(2-nitro-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-klor-xantin Rf-verdi: 0,64 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 3:7)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 432, 434 [M+H]<+>
(11) l-[2-(2-nitro-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xantin Massespektrum (ESI<+>): m/z = 476, 478 [M+H]<+>(12) 1 -[(kinolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,45 (silikagel, etylacetat/petroleter = 7:3)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 574 [M+H]<+>
(13) l-[(2-okso-2i/-chromen-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(Utgangsmaterialet 4-brommetyl-chromen-2-on blir fremstilt analogt med Kimura et al, Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 552-558.)
Rf-verdi: 0,52 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESf): m/z = 591 [M+H]<+>
(14) 1 - [(1 -metyl-2-okso-1,2-dihydro-kinolin-4-yl)metyl] -3 -metyl-7-(3 -metyl-2 -buten-1 - yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,54 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESf): m/z = 604 [M+H]<+>(15) 1- [(kinazolin-4-yl)metyl] -3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8- [3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Smeltepunkt: 195-197°C
Massespektrum (ESf): m/z = 575 [M+H]<+>
(16) 1 - [(5-metyl-3 -fenyl-isoksazol-4-yl)metyl] -3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3 -
(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 604 [M+H]<+>
(17) l-[(3-fenyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,18 (silikagel, petroleter/etylacetat = 2:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 591 [M+H]<+>(18) l-[(4-fenyl-pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,53 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESf): m/z = 600 [M+H]<+>
(19) l-[(5-fenyl-pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,73 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESf): m/z = 600 [M+H]<+>
(20) l-[2-(3-metylsulfanyl-fenyl)-2-okso-etyl]-3-m^ butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,43 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 597 [M+H]<+>
(21) l-[2-(3-metoksykarbonyl-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
(Utført i N-metylpyrrolidin-2-on ved 60°C)
Rf-verdi: 0,27 (silikagel, metylenklorid/metanol = 20:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 609 [M+H]<+>
(22) 1 -[2-(2- etoksykarbonyl-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
(Utført i N-metylpyrrolidin-2-on ved 60°C)
Rf-verdi: 0,35 (silikagel, metylenklorid/metanol = 20:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 623 [M+H]<+>
(23) l-[2-(2,6-dimetoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(Utført i N-metylpyrrolidin-2-on ved 60°C)
Rf-verdi: 0,53 (silikagel, metylenklorid/metanol = 20:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 611 [M+H]<+>(24) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2,3-dimetyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(Utført i N-metylpyrrolidin-2-on ved 60°C)
Rf-verdi: 0,38 (silikagel, metylenklorid/metanol = 20:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 565 [M+H]<+>
(25) l-((E)-3-fenyl-allyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,54 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 549 [M+H]<+>(26) l-[(l-benzo[6]tiofen-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3^ butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,75 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 579 [M+H]<+>
(27) 1 - {[ 1 -(tert-butyloksykarbonyl)-indol-3 -yl]metyl} -3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,61 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 662 [M+H]<+>
(28) l-[(bifenyl-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,68 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 599 [M+H]<+>
(29) l-[(l-nafryl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,83 (silikagel, etylacetat/petroleter = 4:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 557 [M+H]<+>
(30) 1 - [(1 -metyl-2-okso-1,2-dihydro-kinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3 -
(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,25 (silikagel, etylacetat/petroleter = 4:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 588 [M+H]<+>
(31) l-(2-cykloheksyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Smeltepunkt: 163-165°C
Massespektrum (ESf): m/z = 557 [M+H]<+>
(32) 1 -(3,3 -dimetyl-2-okso-butyl)-3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,95 (silikagel, etylacetat/petroleter = 4:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 531 [M+H]<+>
(33) l-[(kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESf): m/z = 559 [M+H]<+>
(34) l-[(2-metyl-naftalen-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,80 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESf): m/z = 571 [M+H]<+>
(35) l-[(5-nitro-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,54 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
(36) l-(2-dimetylamino-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,23 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESf): m/z = 518 [M+H]<+>
(37) 1 -[2-(piperidin-1 -yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,44 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESf): m/z = 558 [M+H]<+>
(3 8) 1 - [(2-metyl-1 -okso-1,2-dihydro-isokinolin-4-yl)metyl] -7-(2-butyn-1 -yl)-8- [3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,25 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESf): m/z = 588 [M+H]<+>
(39) l-[(2-metyl-l-okso-l,2-aUhya^o-isokinolin-4-yl)metyl]-7-(3-metyl-2-bute (tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,30 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 604 [M+H]<+>
(40) 1 - [(2-metoksy-naftalen-1 -yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,75 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 587 [M+H]<+>(41) 1- [(4-metoksy-naftalen-1 -yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,80 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 587 [M+H]<+>
(42) 1 - [(3 -metyl-isokinolin-1 -yl)metyl]-3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,56 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 572 [M+H]<+>
(43) l-[2-(2,3-dimetoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,83 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESf): m/z = 611 [M+H]<+>
(44) 1 -[(5-nitro-naftalen-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,78 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESf): m/z = 602 [M+H]<+>
(45) l-[2-(pyrrolidin-l-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,39 (silikagel, etylacetat)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 544 [M+H]<+>
(46) 1 - [(4-metyl-isokinolin-1 -yl)metyl]-3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,56 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 572 [M+H]<+>
(47) l-[(2-naftyl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,78 (silikagel, etylacetat)
Massespektram (ESf): m/z = 557 [M+H]<+>
(48) 1 -cyanometyl-3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8- [3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,80 (silikagel, etylacetat)
Massespektram (ESf): m/z = 456 [M+H]<+>
(49) l-[(kinolin-6-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, etylacetat)
Massespektram (ESf): m/z = 558 [M+H]<+>
(50) l-[(3-metoksy-naftalen-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,83 (silikagel, etylacetat)
Massespektram (ESf): m/z = 587 [M+H]<+>
(51) l-[2-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,38 (silikagel, etylacetat/petroleter = 1:1)
Massespektram (ESf): m/z = 609 [M+H]<+>
(52) l-[2-(3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-benzooksazol-7-yl)-2-ote^ metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
(Utført med kalium-tert-butoksyd i dimetylsulfoksyd)
Rf-verdi: 0,48 (silikagel, etylacetat/petroleter = 2:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 622 [M+H]<+>(53) 1- [2-(benzo[ 1,3 ]dioksol-4-yl)-2-okso-etyl]-3 -metyl-7 -(3-metyl-2-buten-1 -yl)- 8- [3 -
(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 595 [M+H]<+>
(54) l-[(kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 559 [M+H]<+>
(55) l-[(kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin Massespektrum (ESI<+>): m/z = 559 [M+H]<+>(56) l-[(kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(produktet inneholder ca. 15 % Z-isomer)
Rf-verdi: 0,30 (silikagel, etylacetat/cykloheksan = 8:2)
Massespektrum (ESf): m/z = 561 [M+H]<+>
(57) l-[(kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
(produktet inneholder ca. 15 % Z-isomer)
Rf-verdi: 0,30 (silikagel, etylacetat/cykloheksan = 8:2)
Massespektrum (ESf): m/z = 561 [M+H]<+>
(58) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(produktet inneholder ca. 17 % Z-isomer)
Rf-verdi: 0,58 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESf): m/z = 574 [M+H]<+>
(59) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(produktet inneholder ca. 17 % Z-isomer)
Rf-verdi: 0,58 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESf): m/z = 574 [M+H]<+>
(60) l-[2-(2-metoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-brom-xantin Massespektrum (ESf): m/z = 445,447 [M+H]<+>(61) 1 - [2-(2-nitro-fenyl)-2-okso-etyl] -3 -metyl-7- [(1 -cyklopenten-1 -yl)metyl]-8-brom-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 488, 490 [M+H]<+>
(62) 1 - [2-(2-metoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-[( 1 -cyklopenten-1 -yl)metyl]-8-brom-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 473, 475 [M+H]<+>
(63) 1 -[(isokinolin- l-yl)metyl]-3-[(metoksykarbonyl)metyl]-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,35 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
(64) l-[2-(2-nitro-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-brom-xantin
(produktet inneholder ca. 10 % Z-isomer)
Rf-verdi: 0,60 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 4:6)
Massespektrum (ESf): m/z = 462, 464 [M+H]<+>
(65) l-[2-(2-metoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-brom-xantin
(produktet inneholder noe Z-isomer)
Rf-verdi: 0,30 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 447, 449 [M+H]<+>
(66) l-[2-(2-nitro-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-brom-xam Rf-verdi: 0,77 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 460,462 [M+H]<+>(67) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
(produktet inneholder ca. 20 % Z-isomer)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 537 [M+H]<+>
(68) 1 -[2-(2-metoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-brom-xantin Massespektrum (ESI<+>): m/z = 461, 463 [M+H]<+>(69) 1 -(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-brom-xantin Rf-verdi: 0,61 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 4:6) (70) 1 -(2- {2-[(etylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl} -2-okso-etyl)-3 -metyl-7-((E)-2-buten-1 - yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
(produktet inneholder ca. 17 % Z-isomer)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 638 [M+H]<+>(71) 1 -(2-fenyl-2-okso-etyl)-3 -metyl-7-((E)-2-buten-1 -yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(produktet inneholder ca. 18 % Z-isomer)
Rf-verdi: 0,35 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 6:4)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 537 [M+H]<+>(72) l-[2-(2-nitro-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,60 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 580 [M+H]<+>
(73) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7^ butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,52 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 572 [M+H]<+>
(74) 1 - [(3 -metyl-isokinolin-1 -yl)metyl]-3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[(Æ)-3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 572 [M+H]<+>
(75) l-[(4-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 572 [M+H]<+>
(76) 1 - [(4-metyl-isokinolin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[(Æ)-3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 572 [M+H]<+>
(77) l-[(4-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,52 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESf): m/z = 574 [M+H]<+>
(78) l-[(4-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,52 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESf): m/z = 574 [M+H]<+>
(79) l-[2-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
Rf-verdi: 0,18 (silikagel, etylacetat/petroleter = 1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 593 [M+H]<+>
(80) l-[2-(2,3-dihya^o-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-y0 [(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin Massespektrum (ESf): m/z = 593 [M+H]<+>(81) 1- [(4-metoksy-naftalen-1 -yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[(5)-3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,56 (silikagel, petroleter/etylacetat = 1:2)
Massespektrum (ESf): m/z = 587 [M+H]<+>
(82) 1 - [(4-metoksy-naftalen-1 -yl)metyl]-3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[(Æ)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin Massespektrum (ESf): m/z = 587 [M+H]<+>(83) l-[2-(benzo[l,3]dioksol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,86 (silikagel, etylacetat/petroleter = 4:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 579 [M+H]<+>(84) l-[2-(benzo[l,3]dioksol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,86 (silikagel, etylacetat/petroleter = 4:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 579 [M+H]<+>
(85) 1- [(4-metyl-kinazolin-2-yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8- [(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,48 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESf): m/z = 573 [M+H]<+>
(86) 1 - [(4-metyl-kinazolin-2-yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8- [(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,48 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESf): m/z = 573 [M+H]<+>
(87) l-[2-(3-metyl-2-okso-2,3-dihyaVo-benzooksazol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin Rf-verdi: 0,50 (silikagel, petroleter/etylacetat = 1:2)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 622 [M+H]<+>
(88) 1 -(2- {2-[(etylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl} -2-okso-etyl)-3 -metyl-7-((E)-2-buten-1 - yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin Massespektrum (ESI<+>): m/z = 638 [M+H]<+>(89) 1 -(2- {2-[(metylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin Massespektrum (ESI<+>): m/z = 624 [M+H]<+>(90) l-(2-{2-[(metylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin Massespektrum (ESf): m/z = 624 [M+H]<+>(91) 1- [2-(2-nitro-fenyl)-2-okso-etyl] -3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8- [( R)- 3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,60 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
(92) 1 - [2-(2-nitro-3 -metoksy-fenyl)-2-okso-etyl] -3 -metyl-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -yl)-8-brom-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 506, 508 [M+H]<+>
(93) l-[(4-dimetylamino-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(Utført i nærvær av cesiumkarbonat)
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESf): m/z = 602 [M+H]<+>
(94) 1 -(2- {2-okso-3-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-2,3-dihydro-benzooksazol-7-yl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xantin
Rf-verdi: 0,75 (silikagel, etylacetat/petroleter = 1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 618, 620 [M+H]<+>
(95) l-[(imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,44 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 547 [M+H]<+>
(96) 1 -[(kinoksalin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 559 [M+H]<+>
(97) 1 - [2-( 1,3 -dimetyl-2-okso-2,3 -dihydro-1 H-benzoimidazol-4-yl)-2-okso-etyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8- [3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 619 [M+H]<+>
(98) l-[(kinoksalin-6-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,35 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 559 [M+H]<+>
(99) 1 -(2- {2-okso-3-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-2,3-dihydro-benzooksazol-4-yl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-brom-xantin
Rf-verdi: 0,30 (silikagel, petroleter/etylacetat = 2:1)
Massespektrum (ESI"): m/z = 600, 602 [M-H]"
(100) 1 -[(3-metyl-kinoksalin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,44 (silikagel, petroleter/etylacetat = 1:2)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 573 [M+H]<+>
(101) 1 -[(3 -fenyl-isokinolin-1 -yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8- [3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,85 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 634 [M+H]<+>
(102) 1 - [(3,4-dimetyl-isokinolin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(2 -butyn-1 -yl)-8-[3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,60 (silikagel, etylacetat/metanol = 3:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 586 [M+H]<+>
(103) l-[(>enzofuran-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 547 [M+H]<+>
(104) 1 - {[4-(morfolin-4-yl)-kinazolin-2-yl]metyl}-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(Utført i nærvær av cesiumkarbonat)
Rf-verdi: 0,28 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 644 [M+H]<+>
(105) 1 - {[4-(piperidin-1 -yl)-kinazolin-2-yl]metyl} -3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(Utført i nærvær av cesiumkarbonat)
Rf-verdi: 0,35 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESf): m/z = 642 [M+H]<+>
(106) 1 -({4-[4-(tert-butyloksykarbonyl)-piperazin-1 -yl]-kinazolin-2-yl}metyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
(Utført i nærvær av cesiumkarbonat)
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESf): m/z = 743 [M+H]<+>
(107) l-{[4-(pyrrolidin-l-yl)-kinazolin-2-yl]metyl}-3-metyl-7-(2-butyn-^ butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(Utført i nærvær av cesiumkarbonat)
Rf-verdi: 0,59 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 628 [M+H]<+>
(108) l-[2-(l-etoksykarbonyl-3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-li/-benzoimidazol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
Rf-verdi: 0,25 (silikagel, petroleter/etylacetat = 1:2)
Massespektrum (ESf): m/z = 677 [M+H]<+>
(109) l-[(4-cyano-naftalen-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,77 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 582 [M+H]<+>
(110) l-[(imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 547 [M+H]<+>
(111) l-[(8-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,25 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESf): m/z = 561 [M+H]<+>
(112) 1 -[(8-metoksy-kinolin-5-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,60 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 588 [M+H]<+>
(113) l-[(5-metoksy-kinolin-8-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol = 20:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 588 [M+H]<+>
(114) l-[(4-fenyl-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 635 [M+H]<+>
(115) l-[(7-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESf): m/z = 561 [M+H]<+>
(116) 1 -(2-okso-4-fenyl-butyl)-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[(Æ)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 563 [M+H]<+>
(117) l-(2-{2-okso-l,3-bis-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-2,3-dihydro-l//- benzoimidazol-4-yl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, etylacetat/petroleter =1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 851 [M+H]<+>
(118) l-[(3-cUfluormetyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(Biprodukt of reaksjonen av 3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin med l-klormetyl-3-trifiuormetyl-3,4-dihydro-isokinolin)
Rf-verdi: 0,75 (aluminiumoksyd, petroleter/etylacetat = 1:2)
Massespektrum (ESf): m/z = 608 [M+H]<+>
(119) l-[2-(2,2-difluor-benzo[l,3]dioksol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-brom-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 495, 497 [M+H]<+>
(120) l-[(3-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 561 [M+H]<+>
(121) l-[(5-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 561 [M+H]<+>
(122) l-[(6-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,10 (silikagel, etylacetat/metanol = 98:2)
Massespektrum (ESf): m/z = 561 [M+H]<+>
(123) l-[(3-benzyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,60 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESf): m/z = 637 [M+H]<+>
(124) 1 - [(4-isopropyl-kinazolin-2-yl)metyl]-3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8- [3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, etylacetat/petroleter = 8:2)
Massespektrum (ESf): m/z = 601 [M+H]<+>
(125) l-[(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,53 (silikagel, etylacetat/petroleter = 3:2)
(126) l-[(3-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 623 [M+H]<+>
(127) l-[2-(naftalen-l-yl]-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,54 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 585 [M+H]<+>
(128) 1 - [(5-metoksy-isokinolin- 8-yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8- [3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, etylacetat/metanol = 24:1)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 588 [M+H]<+>
(129) l-[(3-difluormetyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(Biprodukt i omsetningen av 3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin med l-klormetyl-3-trifluormetyl-3,4-dihydro-isokinolin)
Rf-verdi: 0,75 (aluminiumoksyd, petroleter/etylacetat = 1:2)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 608 [M+H]<+>
(130) 1 - {[1 -(1 -cyano-1 -metyl-etyl)-isokinolin-3-yl]metyl} -3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,75 (silikagel, etylacetat)
Massespektram (ESf): m/z = 625 [M+H]<+>
(132) 1 -metoksykarbonylmetyl-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Massespektram (ESf): m/z = 489 [M+H]<+>
(133) l-[(4-fenyl-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektram (ESf): m/z = 635 [M+H]<+>
(134) l-[(2,3-dimetyl-kinoksalin-6-yl)m^ butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(Utført i nærvær av cesiumkarbonat)
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 587 [M+H]<+>
(135) l-[(4-fenyl-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,55 (silikagel, etylacetat/petroleter = 8:2)
Massespektrum (ESf): m/z = 635 [M+H]<+>
(136) 1 -[2-(kinolin-8-yl-]-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-brom-xantin Rf-verdi: 0,55 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESf): m/z = 466, 468 [M+H]<+>
(137) l-[(3,4-dimetyl-6,7-dihydro-5H-[2]pyrindin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,65 (aluminiumoksyd, etylacetat/petroleter = 3:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 576 [M+H]<+>
(13 8) 1 -[(3,4-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-isokinolin-1 -yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
Rf-verdi: 0,40 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 20:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 590 [M+H]<+>
(139) 1 - {2-[l -(tert-butyloksykarbonyl)-li7-indol-4-yl]-2-okso-etyl} -3-metyl-7-(2-butyn-1 - yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,55 (silikagel, petroleter/etylacetat = 1:2)
Massespektrum (ESf): m/z = 674 [M+H]<+>
(140) 1 - [(1 -metyl-2-okso-1,2-dihydro-kinolin-6-yl)metyl]-3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8- [3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (EI): m/z = 587 [M]<+>
(141) 1-({1 -[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-2-okso-1,2-dihydro-kinolin-6-yl} metyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin Massespektrum (ESI<+>): m/z = 704 [M+H]<+>
(142) 1 - [(2,3,8-trimetyl-kinoksalin-6-yl)metyl] -3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8- [3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 601 [M+H]<+>
(143) l-[(8-metyl-kinoksalin-6-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 573 [M+H]<+>
(144) 1 -[(4-metyl-ftalazin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,65 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 573 [M+H]<+>
(145) 1 -[(4-brom-3 -metoksy-isokinolin-1 -yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8- [3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,65 (silikagel, metylenklorid/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 666, 668 [M+H]<+>
(146) l-[(4-cUfluormetoksy-naftalen-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-^ butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,80 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 623 [M+H]<+>
(147) 1 - {2-[l -(tert-butyloksykarbonyl)-li7-indol-7-yl]-2-okso-etyl} -3-metyl-7-(2-butyn-1 - yl)-8-brom-xantin
Rf-verdi: 0,83 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
(148) l-[(E)-3-(2-nitro-fenyl)-2-propen-l-yl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 578 [M+H]<+>
(149) l-((E)-3-pentafluorfenyl-2-propen-l-yl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 623 [M+H]<+>
(150) 1 -[(4-nitro-naftalen-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,41 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 602 [M+H]<+>
(151) l-[(benzooksazol-2-y)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 3:7)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 548 [M+H]<+>
(152) l-[(5-nitro-benzooksazol-2-y)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, cykloheksan/etylacetat/metanol = 5:4:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 593 [M+H]<+>
(153) 1 -[(3 -metyl-isokinolin-1 -yl)metyl] -3-metyl-7-(3 -metyl-1 -buten-1 -yl)-8-brom-xantin Rf-verdi: 0,65 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 468, 470 [M+H]<+>
(154) l-[(kinolin-7-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 558 [M+H]<+>
(155) l-[([l,5]naftyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 559 [M+H]<+>
(156) l-[(8-metyl-kinoksalin-6-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,45 (silikagel, metylenklorid/metanol =19:1)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 573 [M+H]<+>
(157) 1 -[(2,3,8-trimetyl-kinoksalin-6-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,32 (silikagel, metylenklorid/metanol = 96:4)
Massespektram (ESf): m/z = 601 [M+H]<+>
(158) 1 -[([1,6]naftyridin-5-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,20 (silikagel, etylacetat/metanol = 98:2)
Massespektram (ESf): m/z = 559 [M+H]<+>
(159) 1-[([1,8]naftyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,12 (silikagel, etylacetat/metanol = 98:2)
Massespektram (ESf): m/z = 559 [M+H]<+>
(160) l-[(4-fluor-naftalen-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,47 (silikagel, petroleter/etylacetat =1:1)
Massespektram (ESf): m/z = 575 [M+H]<+>
(161) l-[([l,5]nafryridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(ter^^butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,39 (silikagel, etylacetat)
Massespektram (ESf): m/z = 559 [M+H]<+>
(162) 1 -[2-(3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-benzooksazol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-bu1yn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-bu1yloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin Rf-verdi: 0,60 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 606 [M+H]<+>
(163) 1 -[(8-fenyl-kinoksalin-6-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,48 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 356 [M+H]<+>
(164) l-[([l,5]naftyridin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,25 (silikagel, etylacetat/petroleter = 4:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 559 [M+H]<+>
(165) l-((E)-3-pentafluorfenyl-allyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 623 [M+H]<+>
(166) l-[(E)-3-(2-trifluormetyl-fenyl)-allyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 601 [M+H]<+>
(167) l-[(E)-3-(3-trifluormetyl-fenyl)-allyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 601 [M+H]<+>
(168) l-[(E)-3-(4-trifluormetyl-fenyl)-allyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 601 [M+H]<+>
(169) 1 -[(3 -trilfuormetyl-isokinolin-1 -yl)metyl]-3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8- [( R)- 3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,68 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 3:7)
Massespektrum (ESf): m/z = 626 [M+H]<+>
(170) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-klor-xantin
(171) l-[(3-difluormetyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,38 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 608 [M+H]<+>
(172) l-[(4-klor-3-metoksy-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,65 (silikagel, metylenklorid/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 622, 624 [M+H]<+>
(173) l-[(4-etoksy-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,25 (silikagel, metylenklorid/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 603 [M+H]<+>
(174) l-[(4-isopropyloksy-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/etylacetat =1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 617 [M+H]<+>
(175) 1 -[(2-metyl-benzotiazol-6-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,56 (silikagel, metylenklorid/etylacetat =1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 578 [M+H]<+>
(176) l-[(3-fenyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,75 (silikagel, metylenklorid/etylacetat = 1:1)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 634 [M+H]<+>
(177) l-[(4-fenyloksy-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,35 (silikagel, metylenklorid/etylacetat =1:1)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 651 [M+H]<+>
(178) 1 -[(4-fenyl-kinazolin-2-yl)metyl]-3-cyklopropyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,45 (silikagel, metylenklorid/etylacetat = 1:1)
Massespektram (ESf): m/z = 661 [M+H]<+>
(179) 1 -[(3 -metyl-isokinolin-1 -yl)metyl] -3-cyklopropyl-7 -(2-butyn-1 -yl)-8- [3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/etylacetat =1:1)
Massespektram (ESf): m/z = 598 [M+H]<+>
(180) l-[2-(3-difluormetoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-P)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,77 (silikagel, metylenklorid/etylacetat =1:1)
Massespektram (ESf): m/z = 601 [M+H]<+>
(181) l-[(2-fenyl-kinazolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,65 (silikagel, metylenklorid/etylacetat = 1:1)
Massespektram (ESf): m/z = 635 [M+H]<+>
(182) l-[2-(2-metoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,57 (silikagel, metylenklorid/etylacetat =1:1)
Massespektram (ESf): m/z = 565 [M+H]<+>
(183) l-[2-(3-metoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,63 (silikagel, metylenklorid/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 565 [M+H]<+>
(184) 1 -[2-(3-trifluoraietoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[(Æ)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,64 (silikagel, metylenklorid/etylacetat =1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 619 [M+H]<+>
(185) l-[2-(bifenyl-2-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,70 (silikagel, metylenklorid/etylacetat =1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 611 [M+H]<+>
(186) l-[2-(bifenyl-3-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,75 (silikagel, metylenklorid/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 611 [M+H]<+>
(187) 1 -[2-(3-isopropyloksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[(Æ)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,66 (silikagel, metylenklorid/etylacetat =1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 593 [M+H]<+>
(188) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-cyklopropyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/etylacetat =1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 598 [M+H]<+>
(189) l-[(4-fenyl-kinazolin-2-yl)metyl]-3-cyklopropyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/etylacetat =1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 661 [M+H]<+>
(190) l-[(4-cyano-naftalen-l-yl)metyl]-3^ butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,75 (silikagel, metylenklorid/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 608 [M+H]<+>
(191) l-[2-(2-fenyloksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,85 (silikagel, metylenklorid/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 627 [M+H]<+>
(192) l-[2-(3-etoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-P)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,72 (silikagel, metylenklorid/etylacetat =1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 579 [M+H]<+>
(193) l-[2-(3-metoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,67 (silikagel, metylenklorid/etylacetat =1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 565 [M+H]<+>
(194) l-[2-(2-metoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,57 (silikagel, metylenklorid/etylacetat =1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 565 [M+H]<+>
(195) 1 -[(3-metyl-isokinolin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(2-klor-benzyl)-8-brom-xantin
(196) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-brom-benzyl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(197) l-[(l,2,3,4-tetrahydro-fenantridin-6-yl)mety^^^ butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,55 (silikagel, etylacetat/ petroleter = 2:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 612 [M+H]<+>
Eksempel VI
l-(2-{3-[(metansulfinyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[ 3-( tert- butvloksvkarbonvlamino)- piperidin- 1 - yl] - xantin
En løsning av 402 mg l-(2-{3-[(metylsulfanyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin i 10 ml heksafiuorisopropanol, blir tilsatt 0,15 ml av en 35 % hydrogenperoksyd-løsning. Reaksjonsblandingen blir omrørt i en halv time ved omgivelsestemperatur. Deretter blir 5 ml av en 10 % natriumtiosulfat-løsning tilsatt. Den vandige fasen blir ekstrahert to ganger med 5 ml metylenklorid. De samlede ekstrakter blir tørket over natriumsulfat og inndampet. Det gule residuet blir renset ved kromatografi gjennom en silikagel-kolonne med cykloheksan/ etylacetat/metanol (5:4:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 299 mg (73 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,28 (silikagel, cykloheksan/etylacetat/metanol = 5:4:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 643 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel VI:
(1) 1 -[2-(3 -metansulfinyl-fenyl)-2-okso-etyl]-3 -metyl-7-(3 -metyl-2 -buten-1 -yl)-8- [3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,05 (silikagel, etylacetat/cykloheksan = 3:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 613 [M+H]<+>
(2) l-(2-{2-[(metansulfinyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 627 [M+H]<+>
Eksempel VII
3 -[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl] -7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8- [3 -(tert-butyloksykarbonylamino)- piperidin- 1 - yll- xantin
236 ul l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en blir satt dråpevis til 630 mg 7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin i 11 ml acetonitril. Løsningen bli omrørt i to timer ved omgivelsestemperatur og deretter blir acetonitrilet avdestillert under vakuum. Kolberesiduet blir tatt opp i 11 ml N,N-dimetylformamid og blir kombinert med 258 mg (2-trimetylsilanyl-etoksy)metylklorid. Reaksjonsblandingen blir omrørt i tre timer ved 120°C. For opparbeiding blir vann tilsatt, den dannede utfelling blir frafiltrert og tatt opp i etylacetat. Løsningen blir tørket over magnesiumsulfat, inndampet og kromatografert gjennom en silikagel-kolonne med cykloheksan/ etylacetat/metanol (6:1:0 til 0:5:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 435 mg (53 % av teoretisk verdi)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 549 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel VII:
(1) 3-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-7-(2-cyano-benzyl)-xantin
Massespektrum (ESL): m/z = 396 [M-H]"
(2) 3-[(metoksykarbonyl)metyl]-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,31 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 491 [M+H]<+>
Eksempel VIII
7-( 3 - metyl- 2- buten- 1 - vi)- 8- r3 -( tert- butvloksvkarbonvlamino)- piperidin- 1 - yl] - xantin 510 mg kalium-tert-butoksyd blir satt til 2,32 g 2-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -3 -(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-4-etoksykarbonyl-5- {[(etoksykarbonylamino)-karbonyl]amino}-3i/-imidazol i 35 ml etanol. Den gule løsningen blir tilbakeløpskokt i fem timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur blir den fortynnet med metylenklorid. Den organiske fasen blir vasket med mettet ammoniumklorid-løsning og mettet natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Råproduktet blir renset
ved kromatografi gjennom en silikagel-kolonne med metylenklorid/metanol/kons. metanolisk ammoniakk (95:5:1 til 90:10:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 630 mg (35 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,24 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 419 [M+H]<+>
Eksempel IX
2-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-metyl-2-buten-l-yl)-4-etoksvkarbonvl- 5-{[( etoksvkarbonvlamino) karbonvllamino|- 3i/- imidazol 2,97 ml etylisocanatoformat blir satt til 4,00 g 2-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-metyl-2-buten-l-yl)-4-etoksykarbonyl-5-amino-3//-imidazol i 90 ml 1,2-dimetoksyetan og den lysebrune løsningen blir oppvarmet natten over ved 120°C i et oljebad. Deretter blir ytterligere 0,6 ml etylisocyanatoformat tilsatt, og oppvarmingen blir fortsatt i ytterligere fire timer. For opparbeiding blir reaksjonsblandingen kombinert med mettet kaliumkarbonat-løsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat, inndampet og renset gjennom en silikagel-kolonne med metylenklorid/metanol/kons. metanolisk ammoniakk (98:2:1 til 90:10:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 2,27 g (45 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,29 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 537 [M+H]<+>
Eksempel X
2-[3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -3-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-4-etoksvkarbonyl- 5- amino- 3//- imidazol
Fremstilt ved tilbakeløpsbehandling av cyanimino-[N-(3-metyl-2-buten-l-yl)-N-(etoksykarbonylmetyl)-amino]-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-metan med natrium i etanol.
Rf-verdi: 0,26 (aluminiumoksyd, etylacetat/petroleter = 8:2)
Massespektrum (ESf): m/z = 422 [M+H]<+>
Eksempel XI
Cyanimino- [N-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-N-(etoksykarbonylmetyl)-amino] -[3 -(tert-butyloksvkarbonylamino)- piperidin- 1 - yll - metan
Fremstilt ved omsetning av cyanimino-[N-(3-metyl-2-buten-l-yl)-N-(etoksykarbonyl-metyl)-amino]-fenyloksy-metan med 3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin i nærvær av kaliumkarbonat i N,N-dimetylformamid ved omgivelsestemperatur.
Rf-verdi: 0,10 (silikagel, petroleter/etylacetat = 6:4)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 422 [M+H]<+>
Eksempel XII
Cyanimino-[ N-( 3- metyl- 2- buten- l- yl)- N-( etoksykarbonylmetyl)- aminol- fenyloksy- metan Fremstilt ved omsetning av cyanimino-[(etoksykarbonylmetyl)amino]-fenyloksy-metan med l-brom-3-metyl-2 -buten i nærvær av kaliumkarbonat i aceton ved omgivelsestemperatur.
Rf-verdi: 0,70 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 316 [M+H]<+>
Eksempel XIII
Cvanimino-[( etoksvkarbonvlmetvl) amino1- fenyloksv- metan
Fremstilt ved omsetning av difenylcyanokarbonimidat med etylaminoacetat-hydroklorid i nærvær av trietylamin i isopropanol ved omgivelsestemperatur (analogt med R. Besse et al., Tetrahedron 1990, 46, 7803-7812).
Rf-verdi: 0,73 (silikagel, petroleter/etylacetat = 8:2)
Massespektrum (ESf): m/z = 248 [M+H]<+>
Eksempel XIV
l- metyl- 3-[( metoksykarbonyl) metyll- 7-( 2- cyano- benzyl)- 8- klor- xantin Fremstilt ved omsetning av l-metyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-klor-xantin med metylbromacetat i nærvær av kaliumkarbonat i N,N-dimetylformamid ved omgivelsestemperatur.
Rf-verdi: 0,80 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 388, 390 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XIV:
(1) l-metyl-3-cyanometyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-klor-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 355, 357 [M+H]<+>
(2) l-metyl-3-(2-propyn-l-yl)-7-(2-cyano-benzyl)-8-klor-xantin Rf-verdi: 0,80 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 354, 356 [M+H]<+>
(3) l-metyl-3-(2-propen-l-yl)-7-(2-cyano-benzyl)-8-klor-xantin Rf-verdi: 0,90 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 356, 358 [M+H]<+>
(4) 1 -(2-fenyl-2-okso-etyl)-3 -cyanometyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8- [3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,78 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 576 [M+H]<+>
(5) 1 -metyl-3-isopropyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-klor-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 358, 360 [M+H]<+>
Eksempel XV
l- metyl- 7-( 2- cvano- benzvn- 8- klor- xantin
Fremstilt ved behandling av l-metyl-3-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-7-(2-cyanobenzyl)-8-klor-xantin med trifluoreddiksyre i metylenklorid ved omgivelsestemperatur.
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 316, 318 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XV:
(1)1 -(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-8-brom-xantin
Rf-verdi: 0,26 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektram (ESI*): m/z = 361, 363 [M-H]'
(2) l-[(4-okso-3,4-dihydro-f^ amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Siden forbindelsen fortsatt inneholder urenheter som ikke kan fjernes ved kromatografi, blir materialet igjen omdannet til det BOC-beskyttede derivat og deretter renset ved kromatografi, jf. Eks. XXV(l).)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 491 [M+H]<+>
Eksempel XVI
1- metvl- 3- r( 2- trimetvlsilanvl- etoksv) metvll- 7-( 2- cvano- benzvl)- 8- klor- xantin Fremstilt ved klorering av l-metyl-3-[(2-tirmetylsilanyl-etoksy)metyl]-7-(2-cyano-benzyl)-xantin med N-klorsuccinimid i dikloretan under tilbakeløpsbehandling.
Massespektram (EI): m/z = 445,447 [M]<+>
Eksempel XVII
7- ( 2- cvano- benzyl)- xantin
Fremstilt ved behandling av 16,68 g 2-amino-7-(2-cyano-benzyl)-l,7-dihydro-purin-6-on med 17,00 g natriumnitritt i en blanding av 375 ml kons. eddiksyre, 84 ml vann og 5,2 ml kons. saltsyre ved 50°C.
Utbytte: 8,46 g (50 % av teoretisk verdi)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 268 [M+H]<+>
Eksempel XVIII
2- amino- 7-( 2- cyano- benzvD- 1, 7- dihvdro- purin- 6- on
Fremstilt ved omsetning av 20,00 g guanosin-hydrat med 22,54 g 2-cyano-benzylbromid i dimetylsulfoksyd ved 60°C og påfølgende behandling med 57 ml kons. saltsyre.
Utbytte: 18,00 g (97% of teori)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 267 [M+H]<+>
Eksempel XIX
1 - {2- [3-(2-okso-imidazolidin-1 -yl)-fenyl] -2-okso-etyl} -3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8- r3-( tert- butvloksvkarbonylamino)- piperidin- l- vll- xantin
Fremstilt ved behandling av l-[2-(3-{[(2-klor-etylamino)karbonyl]amino}-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin med kalium-tert-butoksyd i N,N-dimetylformamid ved omgivelsestemperatur.
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Eksempel XX
1- [2-(3-{[(2-klor-etylamino)karbonyl]amino}-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l- vl)- 8-[ 3-( tert- butvloksvkarbonvlamino)- piperidin- l- vll- xantin Fremstilt ved omsetning av 221 mg l-[2-(3-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2- buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin med 60 ul 2-kloretylisocyanat i 3 ml metylenklorid ved omgivelsestemperatur.
Utbytte: 163 mg (64 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,20 (silikagel, cykloheksan/etylacetat/metanol = 6:3:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 671, 673 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XX: (1)1 -[2-(2- {[(etoksykarbonylamino)karbonyl] amino} -fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
(Utført i N,N-dimetylformamid ved 30°C)
Rf-verdi: 0,26 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 4:6)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 681 [M+H]<+>
Eksempel XXI
l-[2-(3-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butvloksvkarbonylamino)- piperidin- 1 - yll - xantin
Fremstilt ved behandling av l-[2-(3-nitro-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin medjernpulver i en blanding av etanol, vann og iseddik (80:25:10) ved 100°C.
Rf-verdi: 0,55 (silikagel, cykloheksan/etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 50:30:20:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 566 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XXI:
(1) l-[2-(2-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 566 [M+H]<+>
(2) l-[2-(2-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 566 [M+H]<+>
(3) l-[(5-amino-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,22 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 589 [M+H]<+>
(4) l-[2-(2-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-[(l-cyklopenten-l-yl)metyl]-8-brom-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 458,460 [M+H]<+>
(5) l-[2-(2-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-brom-xantin
(produktet inneholder ca. 10 % Z-isomer)
Rf-verdi: 0,55 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 4:6)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 432, 434 [M+H]<+>
(6) l-[2-(2-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-brom-xantin Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 430, 432 [M+H]<+>(7) l-[2-(2-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-P)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 552 [M+H]<+>
(8) l-[2-(2-amino-fenyl)-2-okso^ butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 552 [M+H]<+>
(9) 1 - [2-(2-amino-3 -metoksy-fenyl)-2 -okso-etyl] -3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8- [3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,82 (silikagel, etylacetat/petroleter = 4:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 596 [M+H]<+>
Eksempel XXII
1- (2-{2-[(etylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-( tert- butvloksvkarbonvlamino)- piperidin- 1 - yl]- xantin
Fremstilt ved omsetning av 248 mg l-[2-(2-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2- buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin med 40 fil propionsyreklorid i nærvær av 60 fil pyridin i N,N-dimetylformamid ved 80°C.
Utbytte: 168 mg (62 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,55 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 3:7)
Massespektrum (ESf): m/z = 622 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XXII:
(1) 1 -({5-[(metoksykarbonyl)metylamino]-isokinolin- l-yl}metyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
(Utført med metylbromacetat og kaliumkarbonat)
Rf-verdi: 0,42 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESf): m/z = 661 [M+H]<+>
(2) l-[2-(2-acetylamino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(produktet inneholder ca. 10 % Z-isomer)
Massespektrum (ESf): m/z = 594 [M+H]<+>
(3) l-(2-{2-[(isopropylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
(produktet inneholder ca. 10 % Z-isomer)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 622 [M+H]<+>
(4) l-[2-(2-acetylamino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(5)- 3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 3:7)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 608 [M+H]<+>
(5) l-[2-(2-acetylamino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,34 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 3:7)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 592 [M+H]<+>
(6) 1 -(2- {2-[(isopropylkarbonyl)amino]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l - yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,25 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 636 [M+H]<+>
(7) l-(2-{2-[(isopropylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,44 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESf): m/z = 620 [M+H]<+>
(8) l-[2-(2-acetylamino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,34 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 3:7)
Massespektrum (ESf): m/z = 592 [M+H]<+>
(9) l-(2-{2-[(isopropylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,44 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 620 [M+H]<+>
(10) l-(2-{2-[(metoksykarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
(Utført i acetonitril ved 55°C)
Rf-verdi: 0,25 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 624 [M+H]<+>
(11) l-(2-{2-[(isopropylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
(Utført i acetonitril ved 65°C)
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, cykloheksan/etylacetat/isopropanol = 14:3:3)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 622 [M+H]<+>
(12) l-(2-{2-[(etylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 608 [M+H]<+>
(13) 1- [2-(2-acetylamino-fenyl)-2-okso-etyl] -3 -metyl-7-((E)-2-buten-1 -yl)-8- [(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 594 [M+H]<+>
(14) 1 - [2-(2-acetylamino-fenyl)-2-okso-etyl] -3 -metyl-7-((E)-2-buten-1 -yl)-8- [(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,28 (silikagel, cykloheksan/etylacetat/isopropanol = 8:1:1)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 594 [M+H]<+>
(15) 1 -(2- {2-[(isopropylkarbonyl)amino]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
Rf-verdi: 0,90 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
(16) 1 -(2- {2-[(isopropylkarbonyl)amino]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l - yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl])-xantin
(Utført i 1,2-dikloretan ved 45°C)
Rf-verdi: 0,30 (silikagel, cykloheksan/etylacetat/isopropanol = 8:1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 622 [M+H]<+>
(17) 1 -(2- {2-[(etylkarbonyl)amino]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l -yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,48 (silikagel, cykloheksan/etylacetat/isopropanol = 14:3:3)
Massespektrum (ESf): m/z = 608 [M+H]<+>(18) l-(2-{2-[(etylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 606 [M+H]<+>
(19) l-(2-{2-[(etylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,22 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
(20) 1 -(2- {2-[(fenylkarbonyl)amino]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten- l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,55 (silikagel, cykloheksan/etylacetat/isopropanol = 14:3:3)
Massespektrum (ESf): m/z = 656 [M+H]<+>
(21) 1 -(2- {2-[(cyklopropylkarbonyl)amino]-fenyl} -2-okso-etyl)-3 -metyl-7-[( 1 - cyklopenten-l-yl)metyl]-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
(Utført med Hunig base og 4-dimetylamino-pyridin i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,60 (silikagel, metylenklorid/metanol =18:1)
Eksempel XXIII
l-(2-{3-[(metoksykarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2- buten-1-vl)- 8-( 3- amino- piperidin- 1 - vl)- xantin
Fremstilt ved behandling av l-(2-{3-[(metoksykarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin med trifluoreddiksyre i metylenklorid ved omgivelsestemperatur.
Massespektram (ESI<+>): m/z = 539 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XXIII:
(1) l-(2-{2-[(metoksykarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 539 [M+H]<+>
Eksempel XXIV
l- metyl- 3- fenyl- 7-(' 2- cvano- benzvlV8- klor- xantin
En blanding av 829 mg l-metyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-klor-xantin, 640 mg fenylborsyre, 509 mg vannfritt kobberacetat og 0,43 ml pyridin i 20 ml metylenklorid, blir omrørt i fire dager ved omgivelsestemperatur i nærvær av 100 mg 4Å molekylsikter. Deretter blir ytterligere 320 mg fenylborsyre tilsatt, og reaksjonsblandingen blir omrørt i ytterligere en dag ved omgivelsestemperatur. For opparbeiding blir blandingen filtrert gjennom talkum og vasket med etylacetat. Filtratet blir inndampet og kromatografert gjennom en silikagel-kolonne med cykloheksan/etylacetat (7:3 til 1:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 142 mg (14 % av teoretisk verdi)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 392, 394 [M+H]<+>
Eksempel XXV
l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyl-amino)-piperidin- 1 - yll - xantin
Fremstilt ved omsetning av l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin med di-tert-butylpyrokarbonat i nærvær av Hunig base i metylenklorid ved omgivelsestemperatur.
Rf-verdi: 0,27 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1)
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XXV: (1)1 -[(4-okso-3,4-dihydro-ftalazin- l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyl-amino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,27 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 591 [M+H]<+>
(2) 7-acetyl-l-(tert-butyloksykarbonyl)-l//-indol
Rf-verdi: 0,82 (silikagel, metylenklorid/petroleter/etylacetat= 5:4:1)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 260 [M+H]<+>
Eksempel XXVI
l-[(cinnolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-klor-xantin og 1-[(1,4-dihvdro- cinnolin- 4- vl) metvll- 3- metvl- 7-( 3- metvl- 2- buten- l- vl)- 8- klor- xantin 510 mg av en blanding av (cinnolin-4-yl)-metanol og (l,4-dihydro-cinnolin-4-yl)-metanol (se Eks. XXVII) blir satt til 830 mg 3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-klor-xantin og 1,25 g trifenylfosfin i 25 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen blir kombinert med 0,92 ml dietyl-azodikarboksylat og omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Deretter blir den inndampet og kromatografert gjennom en silikagel-kolonne med etylacetat/petroleter (7:3 til 0:1) som elueringsmiddel. En blanding av cinnolin- og 1,4-dihydro-cinnolin-forbindelse blir oppnådd.
Utbytte: 660 mg (52 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,60 (silikagel, etylacetat/petroleter = 7:3)
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XXVI:
(1) 1 -({4-okso-3 -[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-3,4-dihydro-ftalazin-1 -yl} metyl)-3 - metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-klor-xantin
Rf-verdi: 0,85 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 557, 559 [M+H]<+>
(2) l-[(isokinolin-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-klor-xantin Smeltepunkt: 194-195°C
Massespektram (ESI<+>): m/z = 410, 412 [M+H]<+>
(3) 1 -[(3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-ftalazin- l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2 -buten-1 -yl)-8-klor-xantin
Rf-verdi: 0,66 (silikagel, etylacetat)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 441, 443 [M+H]<+>
(4) 1 -[(kinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-brom-xantin
(Utført med kaliumkarbonat)
Rf-verdi: 0,45 (silikagel, etylacetat)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 438, 440 [M+H]<+>
(5) 1 -[(isokinolin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-brom-xantin Rf-verdi: 0,78 (silikagel, etylacetat)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 438,440 [M+H]<+>
(6) l-[(4-dimetylamino-naftalen-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,80 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 600 [M+H]<+>
(7) 1 -[(isokinolin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l -yl)-8-brom-xantin
(Produktet inneholder ca. 20 % Z-isomer)
Rf-verdi: 0,71 (silikagel, etylacetat)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 440, 442 [M+H]<+>
(8) l-[(l-metyl-li/-indol-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-brom-xantin Rf-verdi: 0,95 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektram (ESf): m/z = 440,442 [M+H]<+>
(9) 1 -[(kinolin-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-brom-xantin Rf-verdi: 0,55 (silikagel, etylacetat/petroleter = 8:2)
Massespektram (ESf): m/z = 438, 440 [M+H]<+>
(10) l-{[l-(tert-butyloksykarbonylamino)-li/-indol-2-yl]metyl}-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-brom-xantin
Rf-verdi: 0,74 (silikagel, petroleter/etylacetat =1:1)
Massespektram (ESf): m/z = 526, 528 [M+H]<+>
(11) 1 -({2-metyl-l -[(2-tirmetylsilanyl-etoksy)metyl]- li/-benzoimidazol-5-yl} metyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-brom-xantin (blandet med l-({2-metyl-3-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-3//-benzoimidazol-5-yl}metyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-brom-xantin) Massespektram (ESI<+>): m/z = 571, 573 [M+H]<+>(12) l-[(l-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-l//-benzoimidazol-5-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-brom-xantin (blandet med l-[(3-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-3//- benzoimidazol-5-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-brom-xantin)
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 557, 559 [M+H]<+>
(13) l-[(pyrazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-brom-xantin Rf-verdi: 0,35 (silikagel, petroleter/etylacetat = 1:2)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 427, 429 [M+H]<+>
Eksempel XXVII
( Cinnolin- 4- vl)- metanol og ( l, 4- dihvdro- cinnolin- 4- vl)- metanol
En løsning av 1,00 g metylcinnolin-4-karboksylat i 15 ml dietyleter, blir ved 0°C satt dråpevis til en suspensjon av 222 mg litiumaluminiumhydrid i 5 ml dietyleter. Etter 1,5 time blir vann forsiktig satt dråpevis til reaksjonsblandingen som blir omrørt med metylenklorid og sugefiltrert gjennom et glassfiberfilter. Den vandige fasen blir ekstrahert med metylenklorid, og de samlede organiske faser blir tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Ifølge 'H-NMR blir blanding av cinnolin- og 1,4-dihydro-cinnolin-forbindelse oppnådd som en gul olje og denne blir omsatt videre uten ytterligere rensing.
Utbytte: 530 mg (62 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,63 (silikagel, etylacetat)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 161 [Ml+H]<+>og 163 [M2+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XXVII:
(1) {2-metyl- l-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]- l//-benzoimidazol-5-yl} -metanol (blandet med {2-metyl-3-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-3//-benzoimidazol-5-yl}-metanol)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 293 [M+H]<+>
(2) (2,3,8-trimetyl-kinoksalin-6-yl)-metanol
Rf-verdi: 0,45 (silikagel, petroleter/etylacetat = 1:2)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 203 [M+H]<+>
(3) (8-metyl-kinoksalin-6-yl)-metanol
Rf-verdi: 0,18 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 175 [M+H]<+>
(4) (E)-3-pentafluorfenyl-2-propen-1 -ol
(Utført med diisobutylaluminiumhydrid i toluen)
Massespektrum (EI): m/z = 224 [M]<+>
(5) (E)-3-(2-trifluormetyl-fenyl)-2-propen-l -ol
(Utført med diisobutylaluminiumhydrid i toluen)
(6) (E)-3-(3-trifluormetyl-fenyl)-2-propen-l -ol
(Utført med diisobutylaluminiumhydrid i toluen)
Massespektrum (EI): m/z = 202 [M]<+>
(7) (E)-3-(4-trifluormetyl-fenyl)-2-propen-l -ol
(Utført med diisobutylaluminiumhydrid i toluen)
Eksempel XXVIII
4- hvdroksvmetvl- 2- r( 2- trimetvlsilanvl- etoksv) metvn- 2i7- ftalazin- l- on Fremstilt ved behandling av metyl-4-okso-3-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-3,4-dihydro-ftalazin-l-karboksylat med natriumborhydrid i tetrahydrofuran ved 40°C.
Rf-verdi: 0,55 (silikagel, cykloheksan/etylacetat 1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 307 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XXVIII:
(1) (3,4-dimetyl-isokinolin-1 -yl)-metanol
(Utført med litiumborhydrid i tetrahydrofuran)
Rf-verdi: 0,35 (silikagel, petroleter/etylacetat = 2:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 188 [M+H]<+>
(2) (3-metyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)-metanol
(Utført med litiumborhydrid i tetrahydrofuran)
Rf-verdi: 0,48 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 163 [M+H]<+>
(3) (3,4-dimetyl-6,7-dihydro-5//-[2]pyrindin-1 -yl)-metanol
(Utført med litiumborhydrid i tetrahydrofuran)
Rf-verdi: 0,40 (aluminiumoksyd, petroleter/etylacetat =1:1) Massespektrum (ESf): m/z = 178 [M+H]<+>
(4) (3,4-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-isokinolin-1 -yl)-metanol
(Utført med litiumborhydrid i tetrahydrofuran)
Rf-verdi: 0,45 (aluminiumoksyd, petroleter/etylacetat = 3:1) Massespektrum (ESf): m/z = 192 [M+H]<+>
(5) 6-hydroksymetyl-l ,2,3,4-tetrahydro-fenantridin
(Utført med litiumborhydrid i tetrahydrofuran ved omgivelsestemperatur)
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, petroleter/etylacetat = 2:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 214 [M+H]<+>
Eksempel XXIX
Metvl- 4- okso- 3- r( 2- trimetvlsilanyl- etoksv^^ Fremstilt ved omsetning av metyl-4-okso-3,4-dihydro-ftalazin-l-karboksylat med (2-trimetylsilanyl-etoksy)metylklorid i nærvær av Hunig base i metylenklorid ved omgivelsestemperatur.
Rf-verdi: 0,75 (silikagel, cykloheksan/etylacetat 6:4)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 335 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XXIX:
(1) 7-acetyl-3-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-3//-benzooksazol-2-on Massespektrum (ESI<+>): m/z = 308 [M+H]<+>(2) 4-acetyl-3-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-3//-benzooksazol-2-on Rf-verdi: 0,87 (silikagel, metylenklorid/metanol = 99:1) (3) 4-acetyl-l,3-bis-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
(Utført med kalium-tert-butoksyd i N,N-dimetylformamid)
Rf-verdi: 0,90 (silikagel, petroleter/etylacetat =1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 437 [M+H]<+>
(4) 6-metyl-l-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-li/-kinolin-2-on Rf-verdi: 0,78 (silikagel, petroleter/etylacetat =1:1) Massespektrum (ESf): m/z = 290 [M+H]<+>(5) metyl-{2-metyl-l-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-l//-benzoimidazol-5-yl}-karboksylat (blandet med metyl-{2-metyl-3-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-3i/- benzoimidazol-5-yl} -karboksylat)
Massespektrum (ESf): m/z = 321 [M+H]<+>
Eksempel XXX
1-[2-(3-metansulfonyl-fenyl)-2-^ butyloksvkarbonylamino)- piperidin- 1 - yll - xantin
0,22 ml av en 35 % hydrogenperoksyd-løsning og 20 mg natriumwolframat blir satt til 500 mg l-[2-(3-metylsulfanyl-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantin i 5 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen blir omrørt natten over ved omgivelsestemperatur og deretter blir 1 ml metanol tilsatt. Etter ytterligere 48 timer blir ytterligere 1,5 ml 35 % hydrogenperoksyd-løsning, en spatelspiss natriumwolframat og to dråper vann tilsatt. Neste morgen er oksydasjonen fullstendig ifølge tynnskiktskromatografi, og reaksjonsblandingen blir fortynnet med 50 ml metylenklorid og vasket to ganger med 30 ml 10 % natriumtiosulfat-løsning. Den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gir en viskøs harpiks som blir omsatt videre uten ytterligere rensing.
Utbytte: 530 mg (100 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,72 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESf): m/z = 629 [M+H]<+>
Eksempel XXXI
l-[2-(3-karboksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylaminoVpiperidin- 1 - yl] - xantin
Fremstilt ved behandling av l-[2-(3-metoksykarbonyl-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin med 3 M natriumhydroksyd-løsning i metanol ved omgivelsestemperatur.
Rf-verdi: 0,34 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 595 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XXXI:
(1) l-[2-(2-karboksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,49 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
(2) l-[2-(2-karboksymetoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-y^ butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(Utført med 4 M kaliumhydroksyd-løsning i tetrahydrofuran)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 609 [M+H]<+>
(3) l-[2-(2-karboksymetylamino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantin
(Utført med 4 M kaliumhydroksyd-løsning i tetrahydrofuran)
Rf-verdi: 0,65 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 3:7)
Massespektrum (ESf): m/z = 610 [M+H]<+>
(4) l-karboksymetyl-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 475 [M+H]<+>
Eksempel XXXII
1 -{2-[3-(metylaminokarbonyl)-fenyl]-2-okso-etyl} -3-metyl-7-(3-metyl-2 -buten-1 -yl)-8-[3-( tert- butvloksvkarbonvlamino)- piperidin- 1 - yl]- xantin
En blanding av 190 mg l-[2-(3-karboksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin, 43 fil av en 40 % vandig metylamin-løsning, 103 mg 0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium-tetrafluorborat, 43 mg N-hydroksybenzotriazol og 45 fil trietylamin i 3 ml tetrahydrofuran, blir omrørt i åtte timer ved omgivelsestemperatur. For opparbeiding blir reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med vann, 10 % sitronsyreløsning, 10 % kaliumkarbonat-løsning og mettet natriumklorid-løsning. Den organiske fasen blir inndampet og kromatografert gjennom en silikagel-kolonne med metylenklorid/metanol (98:2 til 80:20) som elueringsmiddel.
Utbytte: 173 mg (89 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,30 (silikagel, metylenklorid/metanol = 20:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 608 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XXXII: (1) 1- {2-[3-(dimetylaminokarbonyl)-fenyl]-2-okso-etyl} -3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l - yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,28 (silikagel, metylenklorid/metanol = 20:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 622 [M+H]<+>
(2) l-{2-[3-(morfolin-4-yl-karbonyl)-fenyl]-2-okso-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,30 (silikagel, metylenklorid/metanol = 20:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 664 [M+H]<+>
(3) l-{2-[2-(dimetylaminokarbonyl)-fenyl]-2-okso-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,30 (silikagel, metylenklorid/metanol = 20:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 622 [M+H]<+>
(4) l-{2-[2-(morfolin-4-yl-karbonyl)-fenyl]-2-okso-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,30 (silikagel, metylenklorid/metanol = 20:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 664 [M+H]<+>
(5) 1 -(2- {2-[(isopropylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
(Utført med Hunig base i N,N-dimetylformamid)
Massespektrum (ESf): m/z = 650 [M+H]<+>
(6) 1 -(2- {2- [(etylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl} -2-okso-etyl)-3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
(Utført med Hunig base i N,N-dimetylformamid)
Massespektrum (ESf): m/z = 636 [M+H]<+>
(7) 1 -(2- {2- [2-okso-2-(pyrrolidin-1 -yl)-etoksy] -fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l - yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
(Utført med Hunig base i N,N-dimetylformamid)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 662 [M+H]<+>
(8) l-(2-{2-[2-(morfolin-4-yl)-2-okso-etoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
(Utført med Hunig base i N,N-dimetylformamid)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 678 [M+H]<+>
(9) l-(2-{2-[(metylaminokarbonyl)metylamino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-1 -yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin Rf-verdi: 0,40 (silikagel, cykloheksan/etylacetat/metanol = 5:4:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 623 [M+H]<+>
(10) l-[(2-amino-fenylaminokarbonyl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, cykloheksan/etylacetat/metanol = 5:4:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 565 [M+H]<+>
Eksempel XXXIII
l- klormetvl- 4- metvl- isokinolin- hvdroklorid
Fremstilt ved behandling av (4-metyl-isokinolin-l-yl)-metanol med tionylklorid i metylenklorid.
Rf-verdi: 0,76 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 192, 194 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XXXIII:
(1) l-klormetyl-3,4-dimetyl-isokinolin-hydroklorid
Rf-verdi: 0,65 (silikagel, petroleter/etylacetat = 2:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 206,208 [M+H]<+>
(2) 5-klormetyl-8-metoksy-kinolin-hydroklorid Massespektram (ESI<+>): m/z = 208, 210 [M+H]<+>(3) 8-klormetyl-5 -metoksy-kinolin-hydroklorid Massespektram (EI): m/z = 207,209 [M]<+>(4) 2-klormetyl-3-metyl-imidazo[l ,2-a]pyridin-hydroklorid Rf-verdi: 0,55 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektram (ESI<+>): m/z = 181, 183 [M+H]<+>(5) 8-klormetyl-5 -metoksy-isokinolin-hydroklorid Massespektram (ESI<+>): m/z = 208, 210 [M+H]<+>(6) 1 -klormetyl-3,4-dimetyl-6,7-dihydro-5i/-[2]pyridin-hydroklorid Rf-verdi: 0,50 (aluminiumoksyd, petroleter/etylacetat = 10:1) Massespektram (ESI<+>): m/z = 196, 198 [M+H]<+>(7) l-klormetyl-3,4-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-isokinolin-hydroklorid Rf-verdi: 0,50 (aluminiumoksyd, petroleter/etylacetat = 10:1) Massespektram (ESI<+>): m/z = 210, 212 [M+H]<+>(8) 6-klormetyl-2,3,8-trimetyl-kinoksalin-hydroklorid Massespektram (ESI<+>): m/z = 221, 223 [M+H]<+>(9) 6-klormetyl-8-metyl-kinoksalin-hydroklorid Massespektram (ESI<+>): m/z = 193,195 [M+H]<+>(10) 6-klormetyl-l ,2,3,4-tetrahydro-fenantridin-hydroklorid Rf-verdi: 0,50 (silikagel, petroleter/etylacetat = 5:1)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 232,234 [M+H]<+>
Eksempel XXXIV
1-[(4-okso-3,4-dihy&o-kinazo butyloksvkarbonylamino)- piperidin- 1 - yll - xantin
0,5 ml av en 1 M natriurnmetoksyd-løsning i metanol blir satt dråpevis til en løsning av 428 mg l-cyanometyl-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantin i 3 ml metanol ved omgivelsestemperatur. Etter ca. 20 minutter blir den dannede tykke suspensjon oppvarmet forsiktig i et vannbad og fortynnet med 2 ml metanol. Straks reaksjonen for dannelse av iminoesteren ifølge tynnskiktskromatografi er fullstendig, blir reaksjonsblandingen nøytralisert med 0,5 ml 1 M iseddik-løsning i metanol og kombinert med en løsning av 130 mg antranilsyre i 2 ml metanol. Forsiktig oppvarming gir en klar løsning som blir omrørt i 2,5 timer ved omgivelsestemperatur. Deretter blir reaksjonsblandingen forsiktig tilbakeløpskokt i ca. 3,5 timer. Etter henstand natten over ved omgivelsestemperatur, blir metanolen avdestillert og residuet blir omrørt med kaldt vann, sugefiltrert og tørket. Råproduktet blir oppslemmet i 5 ml metanol, forsiktig oppvarmet og blir etter avkjøling sugefiltrert, vasket med metanol og tørket i eksikator.
Utbytte: 302 mg (56 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,55 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 575 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XXXV:
(1) (4-difluormetoksy-naftalen-1 -yl)-metanol
Rf-verdi: 0,33 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 6:4)
Massespektrum (ESI"): m/z = 223 [M-H]-
Eksempel XXXV
( 4- dimetylamino- naftalen- 1 - yl)- metanol
Fremstilt ved reduksjon av 4-dimetylamino-naftalen-1-karbaldehyd med natriumborhydrid i vandig tetrahydrofuran.
Rf-verdi: 0,67 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Eksempel XXXVI
2- brom- 1 -( 2 . 3 - dihydro- benzor 1. 41 dioxin- 5 - vD- etanon
Fremstilt ved bromering av l-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-etanon i metylenklorid under forsiktig avkjøling i isbad. Dibrom-forbindelsen som blir dannet som et biprodukt, blir fraseparert fra ved kolonnekromatografi.
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 257, 259 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,92 (silikagel, metylenklorid)
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XXXVI:
(1) 7-(2-brom-acetyl)-3-metyl-3//-benzooksazol-2-on
(bromering blir utført i dioksan ved 40°C; produktet er forurenset med ca. 20 % dibrom-forbindelse)
Rf-verdi: 0,44 (silikagel, petroleter/etylacetat =1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 270, 272 [M+H]<+>
(2) l-benzo[l,3]dioksol-4-yl-2-brom-etanon
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 243,245 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,94 (silikagel, metylenklorid)
(3) 2-[2-(2-brom-acetyl)-fenoksy]-7V-etyl-acetamid
(bromering blir utført med kobber(II)bromid i dioksan)
Massespektrum (ESf): m/z = 300, 302 [M+H]<+>
(4) 4-(2-brom-acetyl)-3-metyl-3//-benzooksazol-2-on
Rf-verdi: 0,67 (silikagel, metylenklorid/metanol = 99:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 270, 272 [M+H]<+>
(5) 2-[2-(2-brom-acetyl)-fenoksy]-7V-metyl-acetamid
Massespektrum (ESf): m/z = 386, 388 [M+H]<+>
(6) 7-(2-brom-acetyl)-3-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-3i/-benzooksazol-2-on Rf-verdi: 0,84 (silikagel, metylenklorid/metanol = 99:1)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 384, 386 [M+H]<+>
(7) 4-(2-brom-acetyl)-l ,3-dimetyl-l ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on Rf-verdi: 0,38 (silikagel, etylacetat/petroleter = 1:1)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 283, 285 [M+H]<+>
(8) 4-(2-brom-acetyl)-3-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-3i/-benzooksazol-2-on Rf-verdi: 0,82 (silikagel, metylenklorid/metanol = 99:1) (9) 4-(2-brom-acetyl)-l-etoksykarbonyl-3-metyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on Rf-verdi: 0,39 (silikagel, petroleter/etylacetat = 2:1)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 341, 343 [M+H]<+>
(10) 2-brom-l-(2,2-difluor-benzo[l,3]dioksol-4-yl)-etanon
Massespektram (ESr): m/z = 277, 279 [M-H]"
Eksempel XXXVII
( 2, 3 - dihvdro- benzo[ 1, 41 dioxin- 5 - vD- etanon
Fremstilt ved omsetning av l-(2,3-dihydroksy-fenyl)-etanon med 1,2-dibrometan i nærvær av kaliumkarbonat i N,N-dimetylformamid ved 100°C.
Rf-verdi: 0,43 (silikagel, etylacetat/petroleter = 1:4)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 179 [M+H]<+>
Eksempel XXXVIII
1 -[(3 -metyl-4-okso-3,4-dihydro-kinazolin-2-yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3 -(tert-butvloksvkarbonylamino)- piperidin- 1 - yll - xantin
Fremstilt ved omsetning av l-[(4-okso-3,4-dihydro-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin med metyljodid i nærvær av kaliumkarbonat i N,N-dimetylformamid ved omgivelsestemperatur.
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, etylacetat)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 589 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XXXVIII:
(1) 7-acetyl-3-metyl-3//-benzooksazol-2-on
(Metyleringen blir utført i nærvær av natriumkarbonat i metanol)
Rf-verdi: 0,46 (silikagel, petroleter/etylacetat =1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 192 [M+H]<+>
(2) 4-acetyl-3-metyl-3//-benzooksazol-2-on
(Metyleringen blir utført i nærvær av natriumkarbonat i metanol under tilbakeløpsbehandling)
Rf-verdi: 0,67 (silikagel, metylenklorid/metanol = 99:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 192 [M+H]<+>
(3) 4-acetyl-l,3-dimetyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
(Utført i nærvær av kalium-tert-butoksyd)
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, etylacetat/petroleter = 2:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 205 [M+H]<+>
(4) 4-acetyl-l-etoksykarbonyl-3-metyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on Rf-verdi: 0,23 (silikagel, petroleter/etylacetat = 2:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 263 [M+H]<+>
(5) l-[(l-metyl-li7-benzoimidazol-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 561 [M+H]<+>
(6) 1 - {[ 1 -(2-cyano-etyl)-1 H-benzoimidazol-2-yl]metyl} -3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3 -
(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, cykloheksan/etylacetat/metanol = 5:4:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 600 [M+H]<+>
(7) 1 -({1 -[(metylaminokarbonyl)metyl] -1 H-benzoimidazol-2-yl} metyl)-3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3 -(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,45 (silikagel, cykloheksan/etylacetat/metanol = 5:4:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 618 [M+H]<+>
(8) 1 -[(1 -benzyl-1 H-benzoimidazol-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, cykloheksan/etylacetat/metanol = 5:4:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 637 [M+H]<+>
Eksempel XXXIX
l-[2-(2-cyanometylamino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksvkarbonylamino)- piperidin- 1 - yl] - xantin
Fremstilt ved omsetning av l-[2-(2-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin med paraformaldehyd og kaliumcyanid i nærvær av sinkklorid i iseddik ved 40°C.
Rf-verdi: 0,45 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 3:7)
Massespektrum (ESf): m/z = 605 [M+H]<+>
Eksempel XL
l-[2-(2-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(5)- 3-(tert-butvloksvkarbonylamino)- piperidin- 1 - yl] - xantin
fremstilt ved reduksjon av l-[2-(2-nitro-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[( S)- 3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin med natriumditionitt i en blanding av metylglykol og vann (2:1) ved 100°C.
Rf-verdi: 0,34 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XL:
(1) l-[2-(2-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 4:6)
Eksempel XLI
2- klormetvl- 4- metyl- kinazolin
Fremstilt ved behandling av 2,95 g 2-klormetyl-4-metyl-kinazolin-3-oksyd med 6 ml fosfortriklorid i 150 ml kloroform under tilbakeløpsbehandling.
Utbytte: 1,75 g (57 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,81 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 193, 195 [M+H]<+>
Eksempel XLII
2- klormetvl- 4- dimetylamino- kinazolin
En nyfremstilt løsning av 202 mg dimetylamin i 3,2 ml tetrahydrofuran blir satt dråpevis til 500 mg 4-klor-2-klormetyl-kinazolin i 5 ml tetrahydrofuran under avkjøling med et isbad. Deretter blir reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 3,5 timer under avkjøling med et isbad og deretter i ytterligere 30 minutter ved omgivelsestemperatur.
Løsningsmidlet blir deretter forsiktig avdestillert ved anvendelse av en rotasjonsinndamper, og residuet blir tatt opp i metylenklorid. Løsningen blir vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og vann, blir tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det faste residuet blir omrørt med litt tert-butylmetyleter, sugefiltrert, vasket med petroleter og tørket under vakuum.
Utbytte: 323 mg (62 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,60 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 222, 224 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XLII:
(1) 2-klormetyl-4-(morfolin-4-yl)-kinazolin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 264, 266 [M+H]<+>
(2) 2-klormetyl-4-(piperidin-1 -yl)-kinazolin
Rf-verdi: 0,70 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 262,264 [M+H]<+>
(3) 4- [4-(tert-butyloksykarbonyl)-piperazin-1 -yl] -2-klormetyl-kinazolin Rf-verdi: 0,57 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 363, 365 [M+H]<+>
(4) 2-klormetyl-4-(pyrrolidin-1 -yl)-kinazolin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 248, 250 [M+H]<+>
(5) 2-klormetyl-4-etoksy-kinazolin
(Reaksjonen blir utført med natriumetoksyd i etanol ved omgivelsestemperatur.)
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 3:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 223, 225 [M+H]<+>
(6) 2-klormetyl-4-isopropyloksy-kinazolin
(Reaksjonen blir utført med natriumisopropoksyd i isopropanol ved omgivelsestemperatur.)
Rf-verdi: 0,70 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 3:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 237,239 [M+H]<+>
(7) 2-klormetyl-4-fenyloksy-kinazolin
(Reaksjonen blir utført med natriumhydrid og fenol i tetrahydrofuran ved omgivelsestemperatur.)
Rf-verdi: 0,65 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 3:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 271,273 [M+H]<+>
Eksempel XLIII
l-(2-{2-[(etoksykarbonyl)metylamino]-fenyl}-2-oks 8- r3-( tert- butvloksvkarbonvlamino)- piperidin- l- vl]- xantin
En løsning av 110 fil etyldiazoacetat i 0,5 ml toluen blir satt dråpevis til 531 mg l-[2-(2-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin og 10 mg metyltrioksorhenium i 4,5 ml toluen ved omgivelsestemperatur under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 15 timer ved omgivelsestemperatur. Deretter blir ca. 5 mg metyltrioksorhenium og 20 fil etyldiazoacetat tilsatt, og reaksjonsblandingen blir oppvarmet til 50°C i to timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur blir ytterligere 5 mg metyltrioksorhenium og 20 fil etyldiazoacetat tilsatt. Etter ytterligere 16 timer ved omgivelsestemperatur blir reaksjonsblandingen kombinert med 5 ml kons. vandig ammoniakk, ristet grundig og satt til en Extrelut-kolonne. Etter 15 min blir den skyllet med 200 ml metylenklorid. Metylenklorid-løsningen blir inndampet og kromatografert gjennom en silikagel-kolonne med cykloheksan/etylacetat/isopropanol (8:2:0 til 8:1:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 220 mg (36 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 638 [M+H]<+>
Eksempel XLIV
l-[(2-cyano-benzofuran-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylaminoVpiperidin- 1 - yll - xantin
En blanding av 215 mg l-{2-[2-cyanometoksy-fenyl]-2-okso-etyl}-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin og 244 mg cesiumkarbonat i 4 ml N,N-dimetylformamid, blir omrørt i to timer ved 50°C og deretter i ytterligere tre timer ved 70°C. For opparbeiding blir reaksjonsblandingen kombinert med vann og den dannede utfelling blir sugefiltrert og tørket.
Utbytte: 130 mg (62 % av teoretisk verdi)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 572 [M+H]<+>
Eksempel XLV l-[2-(3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-l//-benzoimidazol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn- 1 - yl)- 8-[ 3 -( tert- butyloksvkarbonvlamino)- piperidin- 1 - yll - xantin Fremstilt ved behandling av l-[2-(l-etoksykarbonyl-3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-li/- benzoimidazol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin med 1 N natriumhydroksyd-løsning i metanol ved omgivelsestemperatur.
Rf-verdi: 0,36 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESf): m/z = 605 [M+H]<+>
Eksempel XLVI
4- acetyl- 1 - etoks ykarbonyl- 1. 3 - dihydro- benzoimidazol- 2- on
5,29 g dietyldikarbonat og 611 mg dimetylaminopyridin blir satt til 1,50 g l-(2,3-diamino-fenyl)-etanon i 75 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen blir omrørt i tre timer ved omgivelsestemperatur, deretter blir ytterligere 100 mg dimetylaminopyridin og 1 ml dietyldikarbonat tilsatt og blandingen blir omrørt i ytterligere 20 timer ved omgivelsestemperatur. For opparbeiding blir reaksjonsblandingen fortynnet med metylenklorid, vasket med 2 N sitronsyre-løsning, samt mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og mettet natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet blir kromatografert gjennom en silikagel-kolonne med petroleter/etylacetat (3:1 til 1:2) som elueringsmiddel. Det ønskede produkt blir omrørt med litt tert-butylmetyleter, sugefiltrert, vasket med litt etylacetat og tert-butylmetyleter og tørket.
Utbytte: 900 mg (36 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,15 (silikagel, petroleter/etylacetat = 2:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 249 [M+H]<+>
Eksempel XLVII
l-[(4-amino-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksy-karbonylaminoVpipeirdin- 1 - yll- xantin
501 mg l-cyanometyl-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantin blir satt til en blanding av 17 mg kalium-tert-butoksyd i 10 ml metanol. Etter kort oppvarming under omrøring blir det dannet en klar løsning, og etter ca. 20 minutter er nitrilet i det vesentlige omdannet til iminoesteren i henhold til tynnskiktskromatografi. 206 mg 2-amino-benzamidin-hydroklorid blir deretter tilsatt og reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt i fire timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur blir den dannede utfelling sugefiltrert, vasket med metanol og tørket.
Utbytte: 143 mg (23 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,15 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 574 [M+H]<+>
Eksempel XLVIII
l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((Z)-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin- 1 - yl- xantin
150 mg 1 -(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin blir hydrogenert i en blanding av 5 ml tetrahydrofuran og 5
ml metanol i nærvær av 30 mg 5 %m palladium på aktivert trekull (forurenset med kinolin) ved omgivelsestemperatur, inntil den beregnede mengde hydrogen er tatt opp. Deretter blir en spatelspiss aktivert trekull tilsatt og blandingen blir sugefiltrert. Filtratet blir inndampet og råproduktet blir renset ved kromatografi gjennom en silikagel-kolonne med cykloheksan/etylacetat (7:3 til 4:6).
Utbytte: 120 mg (85 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 4:6)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 537 [M+H]<+>
Eksempel XLIX
8- hvdroksvmetvl- 5- metoksv- kinolin
148 mg natriumhydrid (ca. 60 % i mineralolje) blir satt porsjonsvis til en løsning av 640 mg 8-hydroksymetyl-kinolin-5-ol i N,N-dimetylformamid under avkjøling med et isbad, og reaksjonsblandingen blir langsomt oppvarmet til omgivelsestemperatur. Etter at utviklingen av gass har opphørt, blir 230 fil metyljodid tilsatt dråpevis under avkjøling med et isbad og deretter blir reaksjonsblandingen omrørt i ca. to timer ved omgivelsestemperatur. For opparbeiding blir den hellet i isvann, mettet med natriumklorid og ekstrahert med en blanding av dietyleter og etylacetat. De samlede ekstrakter blir vasket med mettet natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Kolberesiduet blir utgnidd med petroleter og supernatanten blir dekantert. Råproduktet blir renset gjennom en silikagel-kolonne med etylacetat som elueringsmiddel.
Utbytte: 470 mg (68 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,70 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 190 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XLIX:
(1) 8-hydroksymetyl-5 -metoksy-isokinolin
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol =10:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 190 [M+H]<+>
Eksempel L
8- hvdroksvmetyl- kinolin- 5 - ol
3,40 g kinolin-5-ol blir kombinert med 8 ml kons. saltsyre og 8 ml 37 % formalin-løsning under avkjøling med et isbad. Deretter blir hydrogenklorid-gass ledet gjennom reaksjonsblandingen i omtrent to timer, mens temperaturen økes langsomt. Reaksjonsblandingen blir omrørt først natten over under avkjøling med et isbad, deretter ved omgivelsestemperatur og blir deretter inndampet under vakuum. Kolberesiduet blir tatt opp i vann, dekket med et lag av dietyleter og regulert til pH 10 med fortynnet ammoniakk-løsning under avkjøling med et isbad og under kraftig omrøring. Etter ytterligere to timers kraftig omrøring ved omgivelsestemperatur, blir den organiske fasen fraseparert og den vandige fasen blir ekstrahert med dietyleter. De samlede organiske faser blir vasket med vann og mettet natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Kolberesiduet blir kromatografert gjennom en silikagel-kolonne med metylenkloird/metanol (20:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 660 mg (16 % av teoretisk verdi)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 176 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel L:
(1) 8-hydroksymetyl-isokinolin-5-ol
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 176 [M+H]<+>
Eksempel LI
1 -[(2-cyklopropyl-kinazolin-4-yl)metyl]-3 -metyl-7-[(1 -cyklopenten-1 -yl)metyl]-8-[3-(tert-butvloksvkarbonylamino)- piperidin- 1 - yll - xantin
En blanding av 250 mg l-(2-{2-[(cyklopropylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-[(l-cyklopenten-l-yl)metyl]-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin og 7,5 ml etanolisk ammoniakk-løsning (6 M), blir oppvarmet til 150 °C i syv timer i en trykkolbe. For opparbeiding blir reaksjonsblandingen inndampet og kromatografert gjennom en silikagel-kolonne med metylenkloird/metanol (100:0 til 70:30) som elueringsmiddel. Den forurensede produktfraksjonen blir inndampet og igjen renset gjennom en omvendt fase HPLC-kolonne med vann/ acetonitril/tirfluoreddiksyre (65:15:0,08 til 0:100:0,1) som elueringsmiddel. Produktfraksjonene blir inndampet, gjort alkalisk med fortynnet natriumhydroksyd-løsning og ekstrahert med metylenklorid. De samlede ekstrakter blir tørket over magnesiumsulfat og inndampet.
Utbytte: 40 mg (14 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/etylacetat =1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 627 [M+H]<+>
Eksempel LII
4-(2-brom-acetyl)-l,3-bis-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-l,3-dihydro-benzoimidazol- 2- on
520 mg 2-pyrrolidinon-hydrotribromid og 89 mg 2-pyrrolidinon blir satt til 420 mg 4-acetyl-l,3-bis-[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on i 5 ml tetrahydrofuran under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt i to timer og deretter sugefiltrert mens den fortsatt er varm. Filterkaken blir vasket med tetrahydrofuran og filtratet blir inndampet, hvilket gir 660 mg av et gulbrunt, fast stoff. Dette blir omrørt med litt metanol, sugefiltrert, vasket med litt metanol og tørket. Råproduktet blir omsatt videre uten ytterligere rensing.
Utbytte: 430 mg (87 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,23 (silikagel, petroleter/etylacetat = 9:1)
Massespektrum (EI): m/z = 514, 516 [M]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel LII:
(1) 7-(2-brom-acetyl)-1 -(tert-butyloksykarbonyl)- l//-indol
Rf-verdi: 0,33 (silikagel, petroleter/etylacetat = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 338, 340 [M+H]<+>
(2) 2-brom-l -(3-isopropyloksy-fenyl)-etanon
(Utført med fenyltrimetylammonium-tribromid i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,39 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 9:1)
(3) 2-brom-l-(3-difluormetoksy-fenyl)-etanon
(Utført med fenyltrimetylammonium-tribromid i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,24 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Eksempel LIII
Metyl- 3- metyl- imidazo[ 1, 2- alpyridin- 2- karboksylat
En blanding av 1,91 g 2-aminopyridin og 4,40 g metyl-3 -brom-2-okso-butyrat i 40 ml etanol blir tilbakeløpskokt i 6 timer og får deretter stå i 2 dager ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet blir avdestillert ved anvendelse av en rotasjonsinndamper, og råproduktet blir renset ved kromatografi gjennom en silikagel-kolonne med metylenklorid/ metanol/metanolisk ammoniakk løsning (95:4:1 til 90:9:1) som elueringsmiddel. 560 mg av etylesteren blir isolert som biprodukt.
Utbytte: 2,09 g (54 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,20 (silikagel, metylenklorid/etylacetat =1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 191 [M+H]<+>
Eksempel LIV
2- klormetyl- 4- isopropyl- kinazolin
Tørr hydrogenklorid-gass blir under omrøring og ved omgivelsestemperatur ledet gjennom en løsning av 2,86 g l-(2-amino-fenyl)-2-metyl-propan-l-on og 1,33 ml kloracetonitril i 14 ml dioksan i ca. fem timer. Deretter blir dioksanet i det vesentlige avdestillert under vannstråle-vakuum. Det honning-lignende residuet blir kombinert med isvann, og den resulterende suspensjon blir gjort alkalisk med mettet kaliumkarbonat-løsning under avkjøling med et isbad. Utfellingen blir sugefiltrert, vasket med vann og tørket. Råproduktet blir renset ved kromatografi gjennom en silikagel-kolonne med petroleter/ metylenklorid (8:2 til 0:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 1,80 g (58 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,30 (silikagel, metylenklorid/petroleter =1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 221, 223 [M+H]<+>
Eksempel LV
1 - klormetyl- 3 - trifluormetyl- 3, 4- dihydro- isokinolin
530 mg 7V-(l-benzyl-2,2,2-trifluor-etyl)-2-klor-acetamid (fremstilt ved omsetning av 1-benzyl-2,2,2-trifluor-etylamin med kloracetylklorid i nærvær av trietylamin) og 0,74 ml fosforoksyklorid blir satt til 4,00 g polyfosforsyre. Den viskøse blandingen blir omrørt i 1,5 timer ved 130°C. For opparbeiding blir reaksjonsblandingen avkjølt og kombinert med isvann, omrørt kraftig i ti minutter og sugefiltrert. Filterkaken blir oppløst i etylacetat og løsningen blir tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gir et hvitt, fast stoff.
Utbytte: 415 mg (84 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,55 (aluminiumoksyd, petroleter/etylacetat = 10:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 248, 250 [M+H]<+>
Den følgende forbindelse blir oppnådd analogt med Eksempel LV:
(1)1 -metyl-3 -trifluormetyl-3,4-dihydro-isokinolin
(Utgangsmaterialet 7V-(l-benzyl-2,2,2-trifluor-etyl)-acetamid blir oppnådd ved omsetning av 1-benzyl-2,2,2-trifluor-etylamin med eddiksyreanhydrid.)
Eksempel LVI
3 - brommetyl- 1 -( 1 - cyano- 1 - metyl- etyD- isokinolin
En blanding av 375 mg 1-(1-cyano-l-metyl-etyl)-3-metyl-isokinolin og 321 mg N-bromsuccinimid i 5 ml karbontetraklorid, blir kombinert med en spatelspiss 2,2-azoisosmørsyre-dinitril og tilbakeløpskokt i omtrent seks timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen blir filtrert og inndampet. Kolberesiduet blir omsatt videre uten ytterligere rensing.
Rf-verdi: 0,70 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 3:1)
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel LVI:
(1) 6-brommetyl-1 -[(2-trimetylsilanyl-etoksy)metyl]-1 //-kinolin-2-on
(2) 1 -brommetyl-4-brom-3-metoksy-isokinolin
(3) 2-brommetyl-[l,5]naftyridin
Massespektram (ESI+): m/z = 223,225 [M+H]+
(4) 5-brommetyl-[l,6]naftyridin
Rf-verdi: 0,48 (silikagel, etylacetat/metanol = 98:2)
(5) 7-brommetyl-5-fenyl-kinoksalin
Rf-verdi: 0,85 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 299, 301 [M+H]<+>
(6) 4-brommetyl-[l,5]naftyridin
Rf-verdi: 0,56 (silikagel, metylenklorid/etylacetat = 7:3)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 223, 225 [M+H]<+>
(7) 1 -brommetyl-3-trifluormetyl-isokinolin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 290, 292 [M+H]<+>
(8) 1 -brommetyl-3-difluormetyl-isokinolin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 272, 274 [M+H]<+>
(9) 1 -brommetyl-4-klor-3-metoksy-isokinolin
Eksempel LVII
1 -( 1 - cyano- 1 - metvl- etvl)- 3 - metyl- isokinolin
3,30 g 2,2-azoisosmørsyre-dinitril blir satt til 1,60 g 3-metyl-isokinolin-N-oksyd i 30 ml toluen. Reaksjonsblandingen blir omrørt i seks timer ved 85°C og får deretter stå i to dager ved omgivelsestemperatur. For opparbeiding blir reaksjonsblandingen ekstrahert med 20% saltsyre. De samlede vandige faser blir fortynnet med metylenklorid, gjort alkalisk med mettet kaliumkarbonat-løsning under avkjøling med et isbad, og blir ekstrahert med metylenklorid. De samlede metylenklorid-ekstrakter blir tørket over magnesiumsulfat og
inndampet. Residuet blir kromatografert gjennom en silikagel-kolonne med cykloheksan som elueringsmiddel.
Utbytte: 375 mg (18 % av teoretisk verdi)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 211 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,75 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 3:1)
Eksempel LVIII
1 -(2-cyanoimino-2-fenyl-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino) - piperidin- 1 - yll- xantin ( E/ Z- blanding)
0,48 ml av en IM løsning av titantetraklorid i metylenklorid, blir satt dråpevis til 244 mg l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantin i 7 ml metylenklorid. Deretter blir 88 ul l,3-bis(tirmetylsilyl)-karbodiimid tilsatt, og blandingen blir omrørt i fire timer ved omgivelsestemperatur. For opparbeiding blir reaksjonsblandingen fortynnet med metylenklorid og hellet i isvann. Den organiske fasen blir vasket med 0,5 N sitronsyre, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Råproduktet blir renset ved kromatografi gjennom en silikagel-kolonne med metylenklorid/metanol (98:2 til 95:5) som elueringsmiddel.
Utbytte: 206 mg (97 % av teoretisk verdi)
Massespektrum (ESL): m/z = 557 [M-H]"
Rf-verdi: 0,16 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Eksempel LIX
l-[(lH-benzoimidazol-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksy-karbonylaminoVpiperidin- 1 - yl] - xantin
350 mg l-[(2-amino-fenylaminokarbonyl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin blir tilbakeløpskokt i 3 ml iseddik i to timer. Deretter blir reaksjonsblandingen inndampet, og kolberesiduet blir kombinert med 5 ml 1 M natriumhydroksyd-løsning og vasket med metylenklorid. Deretter blir den vandige fasen surgjort med 1 M saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. De samlede ekstrakter blir inndampet og kromatografert gjennom en silikagel-kolonne med cykloheksan/ etylacetat/metanol (6:4:0 til 5:4:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 250 mg (74 % av teoretisk verdi)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 547 [M+H]<+>
Eksempel LX
Etyl 3, 4- dimetvl- 6, 7- dihvdro- 5//-[ 21pyrindin- l - karboksyla:
Fremstilt ved behandling av 1,16 g etyl-3,4-dimetyl-4a-(pyrrolidin-l-yl)-5,6,7,7a-tetrahydro-4ai/-[2]pyrindin-l-karboksylat med 1,08 g 70 % 3-klor-perbenzosyre i 50 ml metylenklorid ved omgivelsestemperatur.
Utbytte: 850 mg (97 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,30 (aluminiumoksyd, petroleter/etylacetat = 5:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 220 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel LX:
(1) etyl-3,4-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-isokinolin-1 -karboksylat
Rf-verdi: 0,35 (aluminiumoksyd, petroleter/etylacetat = 5:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 234 [M+H]<+>
Eksempel LXI
Etyl- 3, 4- dimetyl- 4a-( pyrrolidin- 1 - yl)- 5, 6, 7, 7a- tetrahydro- 4ai7-[ 21pyrindin- 1 - karboksylat Fremstilt ved omsetning av 2,50 g etyl-5,6-dimetyl-[l,2,4]triazin-3-karboksylat med 2,74 g 1 -(cyklopenten-1-yl)-pyrrolidin i 25 ml kloroform ved omgivelsestemperatur.
Utbytte: 3,00 g (75 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,60 (aluminiumoksyd, petroleter/etylacetat = 5:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 291 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel LXI:
(1) etyl-3,4-dimetyl-4a-(pyrrolidin-l-yl)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-isokinolin-l-karboksylat
Rf-verdi: 0,60 (aluminiumoksyd, petroleter/etylacetat = 5:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 305 [M+H]<+>
Eksempel LXII
Metyl 2. 3. 8- trimetyl- kinoksalin- 6- karboksylat
Fremstilt ved omsetning av 1,60 g metyl-3,4-diamino-5-metyl-benzoat med 0,86 ml diacetyl i en blanding av vann og etanol under tilbakeløpsbehandling.
Utbytte: 1,53 g (80 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,63 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 231 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel LXII:
(1) metyl-8-metyl-kinoksalin-6-karboksylat
(reaksjon blir utført med glyoksal i vann.)
Rf-verdi: 0,55 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 203 [M+H]<+>
(2) 5-brom-7-metyl-kinoksalin
(reaksjonen blir utført med glyoksal i en vann/etanol-blanding.)
Rf-verdi: 0,75 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 223, 225 [M+H]<+>
Eksempel LXIII
Metyl 3, 4- diamino- 5- metyl- benzoat
Fremstilt ved reduksjon av metyl-3-nitro-4-amino-5-metyl-benzoat ved et hydrogen-partialtrykk på 50 psi, i nærvær av Raney-nikkel i metanol ved omgivelsestemperatur.
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, tert-butylmetyleter)
Eksempel LXIV
Metyl 3- nitro- 4- amino- 5- metyl- benzoat
Fremstilt ved behandling av 3-nitro-4-acetylamino-5-metyl-benzosyre med hydrogenklorid-gass i metanol ved omgivelsestemperatur og deretter oppvarming under tilbakeløpsbehandling.
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 211 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,75 (silikagel, tert-butylmetyleter/eddiksyre = 99:1)
Eksempel LXV
1 -( 2- fenvl- 2- okso- etyD- 3- metyl- 7-(( E)- 1 - buten- 1 - vl)- 8- brom- xantin 0,13 ml 35 % hydrogenperoksyd-løsning blir satt til 290 mg l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(l-fenylsulfanyl-butyl)-8-brom-xantin i 6 ml heksafluorisopropanol. Reaksjonsblandingen blir omrørt i én time ved omgivelsestemperatur, blir fortynnet med metylenklorid og vasket med natriumtiosulfat-løsning. Den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Kolberesiduet blir tatt opp i 6 ml toluen og tilbakeløpskokt i åtte timer. Deretter blir toluenet avdestillert under vakuum og råproduktet blir renset gjennom en silikagel-kolonne med metylenklorid/metanol (100:0 til 95:5) som elueringsmiddel.
Utbytte: 104 mg (45 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,61 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 417, 419 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel LXV:
(1) 3-metyl-7-(3-metyl-1 -buten-1 -yl)-8-brom-xantin
Rf-verdi: 0,24 (silikagel, metylenklorid/metanol = 95:5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 313, 315 [M+H]<+>
Eksempel LXVI
l- metansulfonvloksvmetvl- 4- difluormetoksy- naftalen
Fremstilt ved omsetning av (4-difluormetoksy-naftalen-l-yl)-metanol med metansulfonsyreklorid i metylenklorid i nærvær av trietylamin.
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel LXVI:
(1) (E)-1 -metansulfonyloksy-3 -(2-nitro-fenyl)-2 -propen
(2) (E)-l -metansulfonyloksy-3-pentafluorfenyl-2-propen
(3) (E)-l-metansulfonyloksy-3-(2-trifluormetyl-fenyl)-2-propen
(4) (E)-l-metansulfonyloksy-3-(3-trifluormetyl-fenyl)-2-propen
(5) (E)-l -metansulfonyloksy-3-(4-trifluormetyl-fenyl)-2-propen
Eksempel LXVII
7- metyl- 5 - fenyl- kinoksalin
En blanding av 400 mg 5-brom-7-metyl-kinoksalin, 244 mg fenylborsyre og 100 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium i 12 ml dioksan, 4 ml metanol og 3,6 ml 1 M vandig natriumkarbonat-løsning, blir tilbakeløpskokt i tre timer under argonatmosfære. Deretter blir reaksjonsblandingen inndampet og residuet blir fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetat-fasen blir fraseparert, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Råproduktet blir renset ved kromatografi gjennom en silikagel-kolonne med cykloheksan/etylacetat (85:15 til 70:30) som elueringsmiddel.
Utbytte: 390 mg (66% av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,36 (silikagel, petroleter/etylacetat = 5:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 221 [M+H]<+>
Eksempel LXVIII
1 - metyl- 3 - trifluormetyl- isokinolin
Fremstilt ved behandling av 905 mg 1-klormetyl-3-trifluormetyl-3,4-dihydro-isokinolin med 420 mg kalium-tert-butoksyd i 10 ml tetrahydrofuran ved omgivelsestemperatur.
Utbytte: 755 mg (98% av teoretisk verdi)
Massespektrum (ESf): m/z = 212 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel LXVIII:
(1)1 -metyl-3 -difluormetyl-isokinolin
(Fremstilt fra 1-metyl-3-trifluormetyl-3,4-dihydro-isokinolin)
Massespektrum (ESf): m/z = 194 [M+H]<+>
Eksempel LXIX
4- klor- 3 - metoksv- 1 - metvl- isokinolin
Fremstilt ved behandling av 3-metoksy-l-metyl-isokinolin med sulfurylklorid i metylenklorid.
Rf-verdi: 0,30 (silikagel, cykloheksan)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 208, 210 [M+H]<+>
Eksempel LXX
3 - cyklopropyl- 8- brom- xantin
Fremstilt ved omsetning av 3-cyklopropyl-xantin med brom i nærvær av kaliumkarbonat i acetonitril ved 60°C.
Rf-verdi: 0,65 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 271, 273 [M+H]<+>
Eksempel LXXI
Etyl-, 2, 3, 4- tetrahydro- fenantridin- 6- yl- karboksylat
Analogt med metoden som er beskrevet av Gonsalves et al. ( Tetrahedron 1992, 48, 6821), blir en løsning av 3,90 g etyl-5,6,7,8-tetrahydro-benzo[l,2,4]triazin-3-karboksylat (Sagi et al., Heterocycles 1989, 29, 2253) i 20 ml dioksan tilbakeløpskokt. Deretter blir 8,22 g antranilsyre og 7,02 g isoamylnitritt, begge oppløst i 20 ml dioksan, samtidig tilsatt dråpevis i løpet av 25 minutter ved hjelp av to dryppetrakter. Reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt i ytterligere 30 minutter. For opparbeiding blir den avkjølte, mørkebrune reaksjonsløsningen fortynnet med 150 ml dietyleter, vasket med 100 ml 2 N natriumhydroksyd-løsning og vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det brune, oljeaktige kolberesiduet blir kromatografert gjennom en silikagel-kolonne med etylacetat/petroleter (20:80 til 50:50) som elueringsmiddel. Det oppnådde produkt er fortsatt noe forurenset, men blir omsatt videre uten ytterligere rensing.
Utbytte: 380 mg (8 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,55 (silikagel, petroleter/etylacetat = 2:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 256 [M+H]<+>
Fremstilling av sluttforbindelser:
Eksempel 1
l, 3- dimetvl- 7-( 2, 6- dicvano- benzvl)- 8-( 3- amino- piperidin- l- yl)- xantin 129 mg 3-amino-piperidin-dihydroklorid blir satt til en blanding av 298 mg l,3-dimetyl-7-(2,6-dicyano-benzyl)-8-brom-xantin og 420 mg kaliumkarbonat i 9 ml N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen blir omrørt i tre timer ved 80°C. For opparbeiding blir blandingen fortynnet med metylenklorid og vasket med mettet natriumklorid-løsning. Den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Råproduktet blir renset ved kromatografi gjennom en silikagel-kolonne med metylenklorid/metanol/kons. metanolisk ammoniakk (95:5:1 til 80:20:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 43 mg (14 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,67 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 80:20:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 419 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 1: (1)1 -(2-cyano-etyl)-3-metyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin Rf-verdi: 0,35 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 433 [M+H]<+>
Eksempel 2
l-(2-{2-[(etoksykarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-m 8-( 3- amino- piperidin- 1 - vD- xantin
En løsning av 209 mg l-(2-{2-[(etoksykarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin i 4 ml metylenklorid, blir kombinert med 1 ml trifluoreddiksyre og omrørt i en halv time ved omgivelsestemperatur. For opparbeiding blir reaksjonsblandingen fortynnet med metylenklorid og vasket med mettet kaliumkarbonat-løsning. Den organiske fasen blir tørket, inndampet og kromatografert gjennom en silikagel-kolonne med metylenklorid/ metanol (1:0 til 4:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 153 mg (87 % av teoretisk verdi)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 553 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 2:
(1) 1 -(2 - {2- [(aminokarbonyl)metoksy] -fenyl} -2-okso-etyl)-3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 - yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 524 [M+H]<+>
(2) l-(2-{3-[(metansulfinyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,58 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 100:100:0,1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 543 [M+H]<+>
(3) l-(l-metyl-2-okso-2-fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 465 [M+H]<+>
(4) l-(2-fenoksy-etyl)-3-metyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 500 [M+H]<+>
(5) 1 -(2-fenyl-2-okso-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantin Rf-verdi: 0,58 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 80:20:1) Massespektrum (ESI"): m/z = 435 [M-H]"(6) l-(2-{3-[(etoksykarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 553 [M+H]<+>
(7) l-(2-{2-[(metylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 538 [M+H]<+>
(8) l-(2-{2-[(dimetylaminokarbonyl)metoksy]-fen^ buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 552 [M+H]<+>
(9) 1-(2-metoksy-etyl)-3-metyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin Rf-verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 438 [M+H]<+>
(10) 1 -metyl-3- [(metoksykarbonyl)metyl] -7-(2-cyano-benzyl)-8-(3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 452 [M+H]<+>
(11) l-metyl-3-cyanometyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanolic saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,20 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 419 [M+H]<+>
(12) 1 -metyl-3-(2-propyn-1 -yl)-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xantin Rf-verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 418 [M+H]<+>
(13) 1 - {2- [3-(2-okso-imidazolidin-1 -yl)-fenyl] -2-okso-etyl} -3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,54 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 100:100:0,1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 535 [M+H]<+>
(14) 1 -metyl-3-(2-propen-1 -yl)-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin Rf-verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 420 [M+H]<+>
(15) 1 -(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin Massespektram (ESf): m/z = 435 [M+H]<+>(16) l-(2-{2-[(etylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-pipeirdin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,50 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 100:100:0,1)
Massespektram (ESf): m/z = 522 [M+H]<+>
(17) l-metyl-3-fenyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin Rf-verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektram (ESf): m/z = 456 [M+H]<+>
(18) l-[2-(2-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,50 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:0,1)
Massespektram (ESf): m/z = 466 [M+H]<+>
(19) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-cyanometyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin Rf-verdi: 0,07 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektram (ESf): m/z = 476 [M+H]<+>(20) 1 - [(kinolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanolic saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektram (ESf): m/z = 474 [M+H]<+>(21) 1- [(2-okso-2i/-chromen-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- 1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanolic saltsyre i metylenklorid)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 491 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,16 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1)
(22) l-[(cinnolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin (1:1 blanding med l-[(l,4-dihydro-cinnolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin)
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,49 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektram (ESI<+>): m/z = 475 [M+H]<+>(23) 1 - [(1 -metyl-2-okso-1,2-dihydro-kinolin-4-yl)metyl] -3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 - yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Smeltepunkt: 178-181°C
Massespektram (ESI<+>): m/z = 504 [M+H]<+>
(24) 1 -[(4-okso-3,4-dihydro-ftalazin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,06 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektram (ESI<+>): m/z = 491 [M+H]<+>(25) 1 - [(kinazolin-4-yl)metyl]-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 - yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,48 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektram (ESI<+>): m/z = 475 [M+H]<+>(26) 1 - [(5-metyl-3 -fenyl-isoksazol-4-yl)metyl] -3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 - amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektram (ESI<+>): m/z = 504 [M+H]<+>(27) l-[(isokinolin-3-yl)metyl]-3-m yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,51 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 474 [M+H]<+>(28) l-[(3-fenyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,23 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 491 [M+H]<+>(29) l-[(4-fenyl-pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,51 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 500 [M+H]<+>(30) l-[(5-fenyl-pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,58 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 500 [M+H]<+>(31) 1 - [(3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-ftalazin-1 -yl)metyl] -3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 - yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin-hydroklorid
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid; produktet utfelt som hydrokloridet)
Rf-verdi: 0,55 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 505 [M+H]<+>
(32) l-[2-(3-metylsulfanyl-fenyl)-2-okso-etyl]-3-m^ amino-piperidin-1 -yl)-xantin Rf-verdi: 0,34 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 497 [M+H]<+>(33) l-[2-(3-metansulfinyl-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin Rf-verdi: 0,21 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 513 [M+H]<+>(34) l-[2-(3-metansulfonyl-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,66 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 529 [M+H]<+>
(35) l-[2-(3-karboksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin-hydroklorid
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid; produktet utfelt som hydrokloridet)
Rf-verdi: 0,54 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 495 [M+H]<+>
(36) l-[2-(3-metoksykarbonyl-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-pipeirdin-1 -yl)-xantin-hydroklorid
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid; produktet utfelt som hydrokloridet)
Rf-verdi: 0,47 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 509 [M+H]<+>
(37) l-{2-[3-(metylaminokarbonyl)-fenyl]-2-okso-etyl}-3-mety^ 8-(3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantin-hydroklorid
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid; produktet oppnådd som hydrokloridet)
Rf-verdi: 0,53 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 508 [M+H]<+>
(38) 1- {2-[3-(dimetylaminokarbonyl)-fenyl]-2-okso-etyl} -3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l - yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin-hydroklorid
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid; produktet oppnådd som hydrokloridet)
Rf-verdi: 0,53 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 522 [M+H]<+>
(39) l-{2-[3-(morfolin-4-yl-karbonyl)-fenyl]-2-okso-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin-hydroklorid
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid; produktet oppnådd som hydrokloridet)
Rf-verdi: 0,53 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 564 [M+H]<+>
(40) l-[2-(2-karboksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin-hydroklorid
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid; produktet oppnådd som hydrokloridet)
Rf-verdi: 0,53 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 495 [M+H]<+>
(41) l-[2-(2-etoksykarbonyl-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l^ amino-pipeirdin-1 -yl)-xantin-hydroklorid
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid; produktet oppnådd som hydrokloridet)
Rf-verdi: 0,41 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 523 [M+H]<+>
(42) 1- {2-[2-(dimetylaminokarbonyl)-fenyl]-2-okso-etyl} -3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l - yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin-hydroklorid
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid; produktet oppnådd som hydrokloridet)
Rf-verdi: 0,53 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 522 [M+H]<+>
(43) l-{2-[2-(morfolin-4-yl-karbonyl)-fenyl]-2-okso-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin-hydroklorid
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid; produktet oppnådd som hydrokloridet)
Rf-verdi: 0,53 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 564 [M+H]<+>
(44) l-[2-(2,6-dimetoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-pipeirdin-1 -yl)-xantin-hydroklorid
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid; produktet oppnådd som hydrokloridet)
Rf-verdi: 0,44 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 511 [M+H]<+>
(45) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2,3-dimetyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin yl)-xantin-hydroklorid
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid; produktet oppnådd som hydrokloridet)
Rf-verdi: 0,68 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 465 [M+H]<+>
(46) l-((E)-3-fenyl-allyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-pipeirdin-l-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,38 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 449 [M+H]<+>(47) l-[(benzo[6]tiofen-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,51 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 479 [M+H]<+>
(48) l-[(li/-indol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin Rf-verdi: 0,48 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 462 [M+H]<+>(49) 1 - [(bifenyl-4-yl)metyl]-3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -amino-pipeirdin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,30 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 499 [M+H]<+>(50) 1 -[(1 -naftyl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,56 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 457 [M+H]<+>(51) 1 - [(1 -metyl-2-okso-1,2-dihydro-kinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3 - amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 488 [M+H]<+>(52) l-[(kinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,52 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 458 [M+H]<+>(53) l-(2-cykloheksyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,48 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 457 [M+H]<+>(54) 1 -(3,3 -dimetyl-2-okso-butyl)-3-metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,49 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 431 [M+H]<+>(55) 1 - [(kinazolin-2-yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,20 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 459 [M+H]<+>(56) 1 - [(2-metyl-naftalen-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 - yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,25 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 471 [M+H]<+>(57) l-({5-[(metoksykarbonyl)metylamino]-isokinolin-l-yl}metyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,43 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 561 [M+H]<+>(58) l-(2-dimetylamino-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,38 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 418 [M+H]<+>(59) l-[2-(piperidin-l-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,35 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 458 [M+H]<+>(60) 1 - [(2-metyl-1 -okso-1,2-dihydro-isokinolin-4-yl)metyl] -7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin- 1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,17 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 488 [M+H]<+>(61) 1- [(2-metyl-1 -okso-1,2-dihydro-isokinolin-4-yl)metyl] -7-(3 -metyl-2 -buten-1 -yl)-8-(3 - amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,13 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 504 [M+H]<+>(62) 1 - [(2-metoksy-naftalen-1 -yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin-1 - yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,17 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 487 [M+H]<+>(63) 1 - [(isokinolin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,42 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 458 [M+H]<+>(64) 1 - [(4-metoksy-naftalen-1 -yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin-1 - yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,14 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 487 [M+H]<+>(65) 1 - [(3-metyl-isokinolin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 - yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Smeltepunkt: 155-158°C
Massespektrum (ESf): m/z = 472 [M+H]<+>
(66) l-[2-(2,3-dimetoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 511 [M+H]<+>(67) 1 - [(5-nitro-naftalen-1 -yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,15 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 502 [M+H]<+>(68) l-[2-(pyrrolidin-l-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,56 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 444 [M+H]<+>(69) 1 - [(4-metyl-isokinolin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 - yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,46 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 472 [M+H]<+>(70) 1 -[(2-naftyl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,20 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 457 [M+H]<+>(71) l-[(4-okso-3,4-dihydro-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,38 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 475 [M+H]<+>(72) l-[(kinolin-6-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,15 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 458 [M+H]<+>(73) 1- [(4-dimetylamino-naftalen-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- 1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,18 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 500 [M+H]<+>
(74) 1 - [(isokinolin-1 -yl)metyl] -3-metyl-7-((E)-2 -buten-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantin (Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid; produktet inneholder fortsatt ca. 20 % Z-isomer) Rf-verdi: 0,66 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 460 [M+H]<+>(75) l-[(3-metoksy-naftalen-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,25 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 487 [M+H]<+>(76) l-[2-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Massespektrum (ESf): m/z = 509 [M+H]<+>
(77) l-[(3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,20 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 489 [M+H]<+>(78) l-[2-(3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-benzooksazol-7-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2 -buten-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,47 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 522 [M+H]<+>(79) l-[2-(benzo[l,3]dioksol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-pi<p>eridin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 495 [M+H]<+>
(80) l-[(kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Massespektrum (ESf): m/z = 459 [M+H]<+>
(81) l-[(kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((5)-3-amino-pipeirdin-l-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Massespektrum (ESf): m/z = 459 [M+H]<+>
(82) l-[(kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin (Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid; produktet inneholder fortsatt ca. 20 % Z-isomer) Rf-verdi: 0,12 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 461 [M+H]<+>(83) l-[(kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin (Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid; produktet inneholder fortsatt ca. 15 % Z-isomer) Rf-verdi: 0,12 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 461 [M+H]<+>(84) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin (Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid; produktet inneholder fortsatt ca. 17 % Z-isomer) Rf-verdi: 0,54 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 474 [M+H]<+>(85) 1 - [(3 -metyl-isokinolin-1 -yl)metyl]-3 -metyl-7-((E)-2-buten-1 -yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin (Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid; produktet inneholder fortsatt ca. 17 % Z-isomer) Rf-verdi: 0,54 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 474 [M+H]<+>(86) l-(2-{2-[(etylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 536 [M+H]<+>
(87) 1 - [2-(2-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-[( 1 -cyklopenten-1 -yl)metyl]-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 478 [M+H]<+>
(88) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-[(l-cyklopenten-l-yl)metyl]-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 463 [M+H]<+>
(89) l-(2-{2-[(metylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-[(l-cyklopenten-1 -yl)metyl] -8-(3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 550 [M+H]<+>
(90) 1 -metyl-3-isopropyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xantin Rf-verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 422 [M+H]<+>
(91) 1 -(2- {2-[(metylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-1 - yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 522 [M+H]<+>
(92) 1 -(2- {2-[(aminokarbonyl)metoksy] -fenyl} -2-okso-etyl)-3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 508 [M+H]<+>
(93) l-[2-(2-cyanometylamino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,50 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 505 [M+H]<+>
(94) 1 -(2- {2-[(isopropylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,30 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 550 [M+H]<+>
(95) 1 -[(isokinolin- l-yl)metyl]-3-[(metoksykarbonyl)metyl]-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin Rf-verdi: 0,21 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 532 [M+H]<+>(96) l-[2-(2-acetylamino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(produktet inneholder ca. 10 % Z-isomer)
Massespektrum (ESf): m/z = 494 [M+H]<+>
(97) 1 -(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(produktet inneholder ca. 25 % Z-isomer)
Rf-verdi: 0,30 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 437 [M+H]<+>
(98) 1 -(2- {2-[(isopropyloksykarbonyl)metoksy]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 567 [M+H]<+>
(99) l-(2-{2-[(metylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 522 [M+H]<+>
(100) 1 -(2- {2-[(isopropylkarbonyl)amino]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l - yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(produktet inneholder ca. 10 % Z-isomer)
Massespektrum (ESf): m/z = 522 [M+H]<+>
(101) l-(2-{2-[(metylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(produktet inneholder ca. 8 % Z-isomer)
Rf-verdi: 0,51 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:0,1)
Massespektrum (ESf): m/z = 524 [M+H]<+>
(102) 1 -(2- {2-[(etylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl} -2-okso-etyl)-3 -metyl-7-(2-butyn-1 - yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 536 [M+H]<+>
(103) 1 -[2-(2- {[(etoksykarbonylamino)karbonyl]amino}-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2 -buten-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 581 [M+H]<+>
(104) l-[2-(2-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,54 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:0,1)
Massespektrum (ESf): m/z = 452 [M+H]<+>
(105) l-[2-(2-acetylamino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,48 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:0,1)
Massespektrum (ESf): m/z = 508 [M+H]<+>
(106) 1 -[2-(2-amino-fenyl)-2-okso-etyl]-3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin-1 - yl)-xantin
Rf-verdi: 0,31 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 450 [M+H]<+>
(107) 1 -(2- {2-[(metylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl} -2-okso-etyl)-3 -metyl-7-(2-butyn-1 - yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 522 [M+H]<+>
(108) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-((i?)-3-amino-pipeirdin-l-yl)-xantin
(produktet inneholder ca. 22 % Z-isomer)
Massespektrum (ESf): m/z = 437 [M+H]<+>
(109) l-(2-{2-[(etylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 536 [M+H]<+>
(110) l-[2-(2-acetylamino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,23 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 492 [M+H]<+>
(111) l-(2-{2-[2-okso-2-(pyrroli&n-l-yl)-etoksy]-fe^ 1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,20 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 562 [M+H]<+>
(112) 1 -(2- {2-[(metylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 538 [M+H]<+>
(113) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 435 [M+H]<+>
(114) l-(2-{2-[(etylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(produktet inneholder ca. 30 % Z-isomer)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 538 [M+H]<+>
(115) l-metyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin Massespektrum (ESI<+>): m/z = 380 [M+H]<+>
(116) l-(2-{2-[(isopropylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,40 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:0,1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 536 [M+H]<+>
(117) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(produktet inneholder ca. 23 % Z-isomer)
Rf-verdi: 0,42 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:0,1)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 437 [M+H]<+>
(118) l-(2-{2-[(isopropylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn4-yl)-8 (3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,20 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektram (ESI<+>): m/z = 520 [M+H]<+>
(119) l-[2-(2-acetylamino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,15 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektram (ESf): m/z = 492 [M+H]<+>
(120) 1 -(2- {2-[(isopropylkarbonyl)amino]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-((S)-3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektram (ESf): m/z = 520 [M+H]<+>
(121) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-metyl-allyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin Rf-verdi: 0,21 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektram (ESf): m/z = 437 [M+H]<+>
(122) 1 -(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-brom-allyl)-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xantin Rf-verdi: 0,14 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektram (ESf): m/z = 501, 503 [M+H]<+>
(123) l-(2-{2-[(metoksykarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,42 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:0,1)
Massespektram (ESf): m/z = 524 [M+H]<+>
(124) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-[(furan-2-yl)metyl]-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Rf-verdi: 0,23 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 463 [M+H]<+>
(125) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-klor-allyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin Rf-verdi: 0,18 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1)
(126) 1 - {2-[2-(l -metoksykarbonyl-etoksy)-fenyl]-2-okso-etyl} -3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-(3-amino-pipeirdin-1 -yl)-xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 537 [M+H]<+>
(127) 1 - {2-[2-( 1 -aminokarbonyl-etoksy)-fenyl] -2-okso-etyl} -3-metyl-7-(2-butyn- l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 522 [M+H]<+>
(128) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Massespektram (ESf): m/z = 435 [M+H]<+>
(129) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Smeltepunkt: 155-156,5°C
Massespektram (ESf): m/z = 472 [M+H]<+>
(13 0) 1 -[(3 -metyl-isokinolin-1 -yl)metyl] -3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-((R)-3 -amino-piperidin- 1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,52 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektram (ESf): m/z = 472 [M+H]<+>
(131) l-[(4-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,46 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 472 [M+H]<+>
(132) l-[(4-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn4-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,46 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektram (ESI<+>): m/z = 472 [M+H]<+>
(133) l-[(4-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,48 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektram (ESI<+>): m/z = 474 [M+H]<+>
(134) l-[(4-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Smeltepunkt: 167,5-172°C
Massespektram (ESI<+>): m/z = 474 [M+H]<+>
(135) l-[2-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-(i?)-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,34 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektram (ESf): m/z = 493 [M+H]<+>
(136) 1 -[2-(2,3-dihydro-benzo[l ,4]dioxin-5-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-(3-(5)-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Massespektram (ESf): m/z = 493 [M+H]<+>
(137) l-[(4-metoksy-naftalen-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,52 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 487 [M+H]<+>
(138) l-[(4-metoksy-naftalen-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,52 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 487 [M+H]<+>
(139) l-[2-(benzo[l,3]dioksol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,41 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 479 [M+H]<+>
(140) l-[2-(benzo[l,3]dioksol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 479 [M+H]<+>
(141) 1 -[(4-metyl-kinazolin-2-yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3 -(^-amino-piperidin- 1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,51 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 473 [M+H]<+>
(142) 1 -[(4-metyl-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3-(Æ)-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Smeltepunkt: 198-202°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 473 [M+H]<+>
(143) l-[2-(3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-benzooksazol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,53 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 522 [M+H]<+>
(144) l-(2-{2-[(etylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 538 [M+H]<+>
(145) l-(2-{2-[(isopropylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Rf-verdi: 0,49 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:0,1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 522 [M+H]<+>
(146) l-(2-{2-[(etylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 508 [M+H]<+>
(147) 1 -[2-(2-acetylamino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-1 -yl)-8-((Æ)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 494 [M+H]<+>
(148) l-(2-{2-[(metylaminokarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 524 [M+H]<+>
(149) 1 -[2-(2-acetylamino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-((E)-2-buten-1 -yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,49 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:0,1)
Massespektrum (ESf): m/z = 494 [M+H]<+>
(150) 1 -(2- {2-[(metylaminokarbonyl)m^ buten-1-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-1-yl)-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 524 [M+H]<+>
(151) l-(2-{2-[(isopropylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1-yl)-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 520 [M+H]<+>
(152) l-(2-{2-[(isopropylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 522 [M+H]<+>
(153) 1 -(2- {2-[2-(morfolin-4-yl)-2-okso-etoksy]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 578 [M+H]<+>
(154) l-(2-{2-[(etylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-((5)-3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,50 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:0,1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 508 [M+H]<+>
(155) l-(2-{2-[(etylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 506 [M+H]<+>
(156) 1 -(2- {2-[(etylkarbonyl)amino]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-((S> 3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,20 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 506 [M+H]<+>
(157) 1 -[2-(2-acetylamino-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-((Æ)-3-amino-piperidin- 1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 492 [M+H]<+>
(15 8) 1 -[2-(2-nitro-3 -metoksy-fenyl)-2-okso-etyl] -3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 - amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,49 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 526 [M+H]<+>
(159) l-(2-{2-[(fenylkarbonyl)amino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,49 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:0,1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 556 [M+H]<+>
(160) l-[(2-acetyl-benzofuran-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(Oppnådd som hovedprodukt når l-{2-[2-(2-okso-propoksy)-fenyl]-2-okso-etyl}-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin blir behandlet med trifluoreddiksyre i metylenklorid)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 489 [M+H]<+>
(161) l-{2-[2-(l-etoksykarbonyl-l-metyl-etoksy)-fenyl]-2-okso-etyl}-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 565 [M+H]<+>
(162) l-[2-(2-amino-3-metoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,38 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 496 [M+H]<+>
(163) l-[(4-dimetylamino-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,30 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 502 [M+H]<+>
(164) 1 -[2-(2-okso-2,3-dihydro-benzooksazol-7-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,42 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 508 [M+H]<+>
(165) l-(2-{2-[(etoksykarbonyl)metylamino]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-1 -yl)-8-((i?)-3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,51 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:0,1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 538 [M+H]<+>
(166) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((Z)-2-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Rf-verdi: 0,29 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 451 [M+H]<+>
(167) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Rf-verdi: 0,59 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 80:20:1) Massespektrum (ESf): m/z = 451 [M+H]<+>
(168) l-[(imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,47 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 447 [M+H]<+>
(169) 1 -[(kinoksalin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 459 [M+H]<+>
(170) 1 -[2-(l ,3-dimetyl-2-okso-2,3-dihydro-lH-benzoimidazol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7- (2-butyn-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,55 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 519 [M+H]<+>
(171) 1 -[(kinoksalin-6-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Massespektrum (ESf): m/z = 459 [M+H]<+>
(172) l-[(2-cyano-benzofuran-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 472 [M+H]<+>
(173) l-[2-(2-okso-2,3-dihydro-benzooksazol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8- (3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 492 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,47 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1)
(174) 1 -[(3-metyl-kinoksalin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Smeltepunkt: 188,5-191°C
Massespektrum (ESf): m/z = 473 [M+H]<+>
(175) 1-[(3-fenyl-isokinolin-l-yl)m yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,45 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 534 [M+H]<+>
(176) 1 -(2- {2-[(metansulfinyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin x trifluoreddiksyre
Massespektrum (ESf): m/z = 527 [M+H]<+>
(177) l-[(^enzofuran-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(Dannet når 1 - {[2-(tert-butylkarbonyl)-benzofuran-3-yl]metyl} -3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin blir behandlet med trifluoreddiksyre i metylenklorid)
Massespektrum (ESf): m/z = 447 [M+H]<+>
(178) l-[(3,4-dimetyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin-hydroklorid
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,75 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol =10:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 486 [M+H]<+>
(179) l-[(TDenzofbran-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 447 [M+H]<+>
(180) l-{[4-(morfolin-4-yl)-kinazolin-2-yl]metyl}-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,45 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 544 [M+H]<+>
(181) 1 - {[4-(piperidin-1 -yl)-kinazolin-2-yl]metyl} -3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-(3-amino-piperidin- 1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,55 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 542 [M+H]<+>
(182) 1 - {[4-(piperazin- l-yl)-kinazolin-2-yl]metyl} -3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- 1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,23 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 543 [M+H]<+>
(183) 1 - {[4-(pyrrolidin-1 -yl)-kinazolin-2-yl]metyl} -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin- 1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 528 [M+H]<+>
(184) 1 -[2-(3-metyl-2-okso-2,3-dihydro- l//-benzoimidazol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,43 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 505 [M+H]<+>
(185) 1- [(4-cyano-naftalen-1 -yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-((R)-3 -amino-piperidin- 1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,27 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 482 [M+H]<+>
(186) l-[(imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,37 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 447 [M+H]<+>
(187) l-[(8-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,46 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 461 [M+H]<+>
(188) 1 - [(4-amino-kinazolin-2-yl)metyl] -3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin-1 - yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 474 [M+H]<+>
(189) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((Z)-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 437 [M+H]<+>
(190) l-[(8-metoksy-kinolin-5-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin x 2 trifluoreddiksyre
Rf-verdi: 0,45 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 488 [M+H]<+>
(191) l-[(5-metoksy-kinolin-8-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin x trifluoreddiksyre
Rf-verdi: 0,20 (silikagel, etylacetat/metanol =1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 488 [M+H]<+>
(192) 1 -[(4-fenyl-kinazolin-2-yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin-1 - yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,60 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 535 [M+H]<+>
(193) l-[(7-metyl-imickzo[l,2-a]pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn4-yl)-8-(^ piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,48 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektram (ESI<+>): m/z = 461 [M+H]<+>
(194) l-[(2-cyklopropyl-kinazolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-[(l-cyklopenten-l-yl)metyl]-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,55 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 527 [M+H]<+>
(195) l-(2-okso-4-fenyl-butyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin x trifluoreddiksyre
Massespektram (ESI<+>): m/z = 463 [M+H]<+>
(196) 1 -(2- {2-[(metylaminokarbonyl)metylamino]-fenyl} -2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-2-buten-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Rf-verdi: 0,52 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:0,1)
Massespektram (ESf): m/z = 523 [M+H]<+>
(197) 1 -[2-(2-okso-2,3-dihydro- li/-benzoimidazol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektram (ESf): m/z = 491 [M+H]<+>
(198) l-[(3-difluormetyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin x trifluoreddiksyre
Rf-verdi: 0,75 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 508 [M+H]<+>
(199) l-[2-(2,2-cUfluor-ber^o[l,3]dioksol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn4-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,80 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 96:4:0,5) Massespektram (ESI<+>): m/z = 515 [M+H]<+>
(200) l-[(3-metyl-imickzo[l,2-a]pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,45 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektram (ESI<+>): m/z = 461 [M+H]<+>
(201) l-[2-(2,2-difluor-benzo[l,3]dioksol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((5)-3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 515 [M+H]<+>
(202) l-[(5-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,53 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektram (ESf): m/z = 461 [M+H]<+>
(203) l-[(6-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Smeltepunkt: 176,5-178°C
Massespektram (ESf): m/z = 461 [M+H]<+>
(204) l-[(3-benzyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Smeltepunkt: 201-204°C
Massespektram (ESf): m/z = 537 [M+H]<+>
(205) l-[(4-isopropyl-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektram (ESf): m/z = 501 [M+H]<+>
(206) l-[(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,65 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektram (ESf): m/z = 465 [M+H]<+>
(207) l-[(l-metyl-li/-indol-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin-hydroklorid
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,60 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektram (ESf): m/z = 460 [M+H]<+>
(208) l-[(kinolin-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektram (ESf): m/z = 458 [M+H]<+>
(209) l-[(3-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektram (ESf): m/z = 523 [M+H]<+>
(210) l-[(l//-indol-2-yl)metyl]-3-met^^ xantin-hydroklorid
Rf-verdi: 0,55 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 446 [M+H]<+>
(211) 1 -[2-(naftalen-1 -yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn- l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 - yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,60 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 485 [M+H]<+>
(212) 1 - [(5-metoksy-isokinolin- 8-yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin-l-yl)-xantin x trifluoreddiksyre
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 488 [M+H]<+>
(213) 1 - {[1 -(1 -cyano-1 -metyl-etyl)-isokinolin-3-yl]metyl} -3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3 - amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,25 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 525 [M+H]<+>
(214) l-(2-cyanoimino-2-fenyl-etyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin x trifluoreddiksyre (E/Z-blanding)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 459 [M+H]<+>
(215) l-[(l//-benzoimidazol-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin x trifluoreddiksyre
Massespektrum (ESf): m/z = 447 [M+H]<+>
(216) l-[(l-metyl-li/-benzoimidazol-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektram (ESI<+>): m/z = 461 [M+H]<+>
(217) 1 -[(4-fenyl-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-((Æ)-3 -amino-piperidin- 1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 535 [M+H]<+>
(218) 1 -[(2,3-dimetyl-kinoksalin-6-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin- 1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektram (ESI<+>): m/z = 487 [M+H]<+>
(219) l-[(2-metyl-li/-benzoimidazol-5-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,35 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektram (ESI<+>): m/z = 461 [M+H]<+>
(220) l-[(4-fenyl-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 535 [M+H]<+>
(221) l-[2-(kinolin-8-yl-]-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,48 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektram (ESI<+>): m/z = 486 [M+H]<+>
(222) 1 -[(3,4-dimetyl-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin x trifluoreddiksyre
Rf-verdi: 0,25 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 20:1)
Massespektram (ESI<+>): m/z = 476 [M+H]<+>
(223) l-[(3,4-&metyl-5,6,7,8-tetrahydro-isokinoh^ 8-(3-amino-pipeirdin-l-yl)-xantin x trifluoreddiksyre
Rf-verdi: 0,50 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 20:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 490 [M+H]<+>
(224) l-[2-(li/-indol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Rf-verdi: 0,52 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 474 [M+H]<+>
(225) l-[(l//-benzoimidazol-5-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 447 [M+H]<+>
(226) l-[(pyrazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,47 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 447 [M+H]<+>
(227) l-[(l-metyl-2-okso-l,2-dihydro-kinolin-6-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 488 [M+H]<+>
(228) l-[(2-okso-l,2-dihydro-kinolin-6-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,23 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 474 [M+H]<+>
(229) l-[(2,3,8-trimetyl-kinoksalin-6-yl)mety^ piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,37 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 501 [M+H]<+>
(230) 1 -[(8-metyl-kinoksalin-6-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,35 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 473 [M+H]<+>
(231) 1 -[(4-metyl-ftalazin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 - yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,55 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 473 [M+H]<+>
(232) l-[(4-brom-3-metoksy-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,40 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 566, 568 [M+H]<+>
(233) l-(2-fenyl-2-okso-etyl)-3-metyl-7-((E)-l-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xantin
Rf-verdi: 0,31 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 437 [M+H]<+>
(234) l-[(4-difluormetoksy-naftalen-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,08 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:1) Massespektrum (ESf): m/z = 523 [M+H]<+>
(235) l-[2-(l//-indol-7-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin x trifluoreddiksyre
Rf-verdi: 0,46 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 474 [M+H]<+>
(236) l-[(E)-3-(2-nitro-fenyl)-2-propen-l-yl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 478 [M+H]<+>
(237) 1 -((E)-3-pentafluorfenyl-2-propen-l -yl)-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-(3-amino-piperidin- 1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 523 [M+H]<+>
(238) l-[(4-nitro-naftalen-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Rf-verdi: 0,38 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 502 [M+H]<+>
(239) l-{[l-(2-cyano-etyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]metyl}-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin-hydroklorid
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,55 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:0,1)
Massespektrum (ESf): m/z = 500 [M+H]<+>
(240) l-({l-[(metylaminokarbonyl)metyl]-lH-benzoimidazol-2-yl}metyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin x trifluoreddiksyre Massespektrum (ESf): m/z = 518 [M+H]<+>
(241) 1 - [(1 -benzyl-1 H-benzoimidazol-2-yl)metyl] -3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin- 1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,47 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:0,1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 537 [M+H]<+>
(242) l-[(benzooksazol-2-y)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin x trifluoreddiksyre
Rf-verdi: 0,50 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:0,1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 448 [M+H]<+>
(243) l-[(5-nitro-benzooksazol-2-y)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Rf-verdi: 0,49 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:0,1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 493 [M+H]<+>
(244) 1 -[(3-metyl-isokinolin- l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-1 -buten- l-yl)-8-((Æ)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,21 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 488 [M+H]<+>
(245) l-[(kinolin-7-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,55 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 458 [M+H]<+>
(246) l-[([l,5]naftyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,51 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 459 [M+H]<+>
(247) 1 -[(8-metyl-kinoksalin-6-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-((Æ)-3-amino-piperidin- 1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,49 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 473 [M+H]<+>
(248) l-[(2,3,8-trimetyl-kinoksalin-6-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,46 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 501 [M+H]<+>
(249) l-[([l,6]naftyridin-5-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 459 [M+H]<+>
(250) l-[([l,8]naftyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,45 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 459 [M+H]<+>
(251) l-[(4-fluor-naftalen-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 475 [M+H]<+>
(252) l-[([l,5]nafryridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Massespektrum (ESf): m/z = 459 [M+H]<+>
(253) l-[2-(3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-benzooksazol-4-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Smeltepunkt: 187-189°C
Massespektrum (ESf): m/z = 506 [M+H]<+>
(254) l-[(8-fenyl-kinoksalin-6-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 535 [M+H]<+>
(255) l-[([l,5]nafryridin-4-yl)metyl]-3-m^ yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,52 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 459 [M+H]<+>
(256) l-((E)-3-pentafluorfenyl-allyl)-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 523 [M+H]<+>
(257) l-[(E)-3-(2-trifluormetyl-fenyl)-allyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 501 [M+H]<+>
(258) l-[(E)-3-(3-trifluormetyl-fenyl)-allyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 501 [M+H]<+>
(259) l-[(E)-3-(4-trifluormetyl-fenyl)-allyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3 piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 501 [M+H]<+>
(260) l-[(3-trifluormetyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin x trifluoreddiksyre
Massespektrum (ESf): m/z = 526 [M+H]<+>
(261) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-isopropyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(262) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-(4-fluorfenyl)-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(263) 1 -[(3-metyl-isokinolin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,51 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 535 [M+H]<+>
(264) l-[(3-difluormetyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESf): m/z = 508 [M+H]<+>
(265) l-[(4-klor-3-metoksy-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Massespektrum (ESf): m/z = 522, 524 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,40 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
(266) l-[(4-etoksy-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperi yl)-xantin
(Utført med 1 M eterisk saltsyre)
Rf-verdi: 0,60 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 503 [M+H]<+>
(267) l-[(4-isopropyloksy-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,55 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 517 [M+H]<+>
(268) 1 -[(2-metyl-benzotiazol-6-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Smeltepunkt: 167°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 478 [M+H]<+>
(269) 1 -[(3-fenyl-isokinolin-1 -yl)metyl]-3 -metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-((Æ)-3 -amino-piperidin- 1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,45 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 534 [M+H]<+>
(270) l-[(4-fenyloksy-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,60 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 551 [M+H]<+>
(271) 1 -[(4-fenyl-kinazolin-2-yl)metyl]-3-cyklopropyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,45 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 561 [M+H]<+>
(272) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-cyklopropyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,55 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 498 [M+H]<+>
(273) 1 -[(2-fenyl-kinazolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin-1 - yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,50 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 535 [M+H]<+>
(274) l-[2-(2-metoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,29 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 465 [M+H]<+>
(275) l-[2-(3-metoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,27 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 465 [M+H]<+>
(276) 1 -[2-(3-trifluormetoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-((Æ)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,29 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 519 [M+H]<+>
(277) l-[2-(bifenyl-2-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,35 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 511 [M+H]<+>
(278) l-[2-(bifenyl-3-yl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,35 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 511 [M+H]<+>
(279) 1 -[2-(3-isopropyloksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-1 -yl)-8-((Æ)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,20 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 493 [M+H]<+>
(280) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-cyklopropyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,50 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 498 [M+H]<+>
(281) l-[(4-fenyl-kinazolin-2-^ piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,45 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 561 [M+H]<+>
(282) l-[(4-cyano-naftalen-l-yl)metyl]-3-cyklopropyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Smeltepunkt: 191 °C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 508 [M+H]<+>
(283) l-[2-(2-fenyloksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,40 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 527 [M+H]<+>
(284) l-[2-(3-etoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,29 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 479 [M+H]<+>
(285) l-[2-(3-metoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,28 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 465 [M+H]<+>
(286) l-[2-(2-metoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-am piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,34 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 465 [M+H]<+>
(287) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-klor-benzyl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 544, 546 [M+H]<+>
(288) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-brom-benzyl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 588, 590 [M+H]<+>
(289) 1 -[(1,2,3,4-tetrahydro-fenantridin-6-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin x trifluoreddiksyre
Rf-verdi: 0,75 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol =10:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 512 [M+H]<+>
(290) l-[2-(3-difluormetoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med 5-6 M isopropanol-holdig saltsyre i metylenklorid)
Rf-verdi: 0,28 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 501 [M+H]<+>
(291) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-etynyl-benzyl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(292) l-[(3-metyl-isokinolin-l-yl)metyl]-3-fenyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(293) l-[(fenantren-9-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantin
(294) l-[(4-metyl-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-klor-benzyl)-8-((^ piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,35 (silikagel, metylenklorid/metanol/trietylamin = 90:10:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 545, 547 [M+H]<+>
(295) l-[(4-fenyl-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-klor-benzyl)-8-((i?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol/trietylamin = 90:10:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 607, 609 [M+H]<+>
Eksempel 3
l-[2-(3-karboksymetoksy-fenyl)-2-okso-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino- piperidin- 1 - vD- xantin
Fremstilt ved forsåpning av 70 mg l-(2-{3-[(metoksykarbonyl)metoksy]-fenyl}-2-okso-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin med 0,10 ml 4 M kaliumhydroksyd-løsning i en blanding av 1 ml tetrahydrofuran og 0,5 ml metanol ved omgivelsestemperatur.
Utbytte: 57 mg (84 % av teoretisk verdi)
Rf-verdi: 0,55 (ferdiglaget omvendt fase TLC-plate (E. Merck), acetonitirl/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:0,1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 525 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 3: (1)1- [2-(2-karboksymetoksy-fenyl)-2 -okso-etyl] -3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantin
(Utført med natriumhydroksyd-løsning)
Massespektrum (EST): m/z = 523 [M-H]-
Eksempel 4
Belagte tabletter som inneholder 75 mg aktiv substans
Fremstilling:
Den aktive substans blir blandet med kalsiumfosfat, maisstivelse, polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose og halvparten av den oppgitte mengde magnesiumstearat. Emner på 13 mm i diameter blir fremstilt i en tabletteringsmaskin og disse blir deretter gnidd gjennom en sikt med en mesh-størrelse på 1,5 mm ved anvendelse av en egnet maskin, og blir blandet med resten av magnesiumstearatet. Dette granulatet blir komprimert i en tabletteringsmaskin for å danne tabletter av den ønskede form.
Vekt av kjerne: 230 mg
matrise: 9 mm, konveks
De således dannede tablettkjerner blir belagt med en film som i det vesentlige består av hydroksypropylmetylcellulose. De ferdig filmbelagte tabletter blir polert med bivoks.
Vekt av belagt tablett: 245 mg.
Eksempel 5
Tabletter som inneholder 100 mg aktiv substans
Sammensetning:
Fremstillingsmetode:
Den aktive substans, laktose og stivelse blir blandet sammen og jevnt fuktet med en vandig løsning av polyvinylpyrrolidon. Etter at det fuktige preparater er siktet (2,0 mm mesh-størrelse) og tørket i en tørker av stativ-type ved 50°C, blir det siktet på nytt (1,5 mm mesh-størrelse) og glattemidlet blir tilsatt. Den ferdige blanding blir komprimert for å danne
tabletter.
Vekt av tablett: 220 mg
Diameter: 10 mm, to plan, fasettert på begge sider og med hakk på én side.
Eksempel 6
Tabletter som inneholder 150 mg aktiv substans
Sammensetning:
Fremstilling:
Den aktive substans, blandet med laktose, maisstivelse og silika, blir fuktet med en 20% vandig polyvinylpyrrolidon-løsning og ført gjennom en sikt med en mesh-størrelse på 1,5 mm. Granulene, som er tørket ved 45°C, blir ført gjennom samme sikt en gang til og blir blandet med den oppgitte mengde magnesiumstearat. Tabletter blir komprimert av blandingen.
Vekt av tablett: 300 mg
matrise: 10 mm, flat
Eksempel 7
Harde gelatinkapsler som inneholder 150 mg aktiv substans
Fremstilling:
Den aktive substans blir blandet med hjelpestoffene, blir ført gjennom en sikt med en mesh-størrelse på 0,75 mm og blir homogent blandet ved anvendelse av et egnet apparat. Den ferdige blanding blir pakket i harde gelatinkapsler av størrelse 1.
Kapselfylling: ca. 320 mg
Kapselskall: hard gelatinkapsel av størrelse 1.
Eksempel 8
Suppositorier som inneholder 150 mg aktiv substans
Fremstilling:
Etter at suppositorium-massen er smeltet, blir den aktive substans homogent fordelt i denne og smeiten blir hellet i avkjølte støpeformer.
Eksempel 9
Suspensjon som inneholder 50 mg aktiv substans
Fremstilling:
Det destillerte vannet blir oppvarmet til 70°C. Metyl- og propyl-p-hydroksybenzoat, sammen med glycerol og natriumsalt av karboksymetylcellulose, blir oppløses i det under omrøring. Løsningen blir avkjølt til omgivelsestemperatur og den aktive substans blir tilsatt og homogent dispergert under omrøring. Etter at sukkeret, sorbitol-løsningen og smaksstoffene er tilsatt og oppløst, blir suspensjonen vakuum-sugd under omrøring for å fjerne luft.
5 ml suspensjon inneholder 50 mg aktiv substans.
Eksempel 10
Ampuller som inneholder 10 mg aktiv substans
Fremstilling:
Den aktive substans blir oppløst i den nødvendige mengde 0,01 N HC1, blir gjort isotont med vanlig salt, sterilfiltrert og overført til 2 ml ampuller.
Eksempel 11
Ampuller som inneholder 50 mg aktiv substans
Fremstilling:
Den aktive substans blir oppløst i den nødvendige mengde 0,01 N HC1, blir gjort isotont med vanlig salt, sterilfiltrert og overført til 10 ml ampuller.

Claims (4)

1. Forbindelse med formel (III)
hvor R <1> er 4-metyl-2-kinazolinylmetyl, R2 er metyl og R <3> er 2-buten-l-yl.
2. l-[(4-metyl-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(i?)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantin.
3. l-[(4-metyl-kinazolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-[(5)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantin.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel (I),
hvor R <1> er 4-metyl-2-kinazolinylmetyl, R <2> er metyl og R <3> er 2-buten-l-yl. karakterisert ved at en forbindelse med formel (III), hvor R <1> , R <2> og R <3> som definert i krav 1 avbeskyttes. Fremgangsmåte ifølge krav 4, hvor tert-butyloksykarbonylgruppen spaltes ved behandling med en syre så som trifluoreddiksyre eller saltsyre, eller ved behandling med bromtrimetylsilan eller jodtrimetylsilan, eventuelt ved anvendelse av et løsningsmiddel så som metylenklorid, etylacetat, dioksan, metanol, isopropanol eller dietyleter, ved temperaturer mellom 0 og 80°C. Framgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel (I) fremstilt som i krav 4 eller et fysiologisk akseptabelt salt derav med en uorganisk eller organisk syre sammen med en eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler, hvor forbindelsen med formel (I) eller det fysiologisk akseptable saltet derav innarbeides i en eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
NO20140234A 2002-08-21 2014-02-24 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xantiner, fremstilling derav samt fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat NO336641B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10238243A DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2002-08-21 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10312353A DE10312353A1 (de) 2003-03-20 2003-03-20 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2003/009127 WO2004018468A2 (de) 2002-08-21 2003-08-18 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20140234L true NO20140234L (no) 2005-03-03
NO336641B1 NO336641B1 (no) 2015-10-12

Family

ID=31947613

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20050069A NO333970B1 (no) 2002-08-21 2005-01-06 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xantiner, fremstilling derav, farmasøytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av sykdom
NO20130968A NO20130968L (no) 2002-08-21 2013-07-12 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xantiner, fremstilling derav og anvendelse av disse som medikamenter
NO20140234A NO336641B1 (no) 2002-08-21 2014-02-24 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xantiner, fremstilling derav samt fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat
NO2014008C NO2014008I1 (no) 2002-08-21 2014-04-08 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-7-but-2-inyl-3-metyl-1-(4-metylkinazolin-2-ylmetyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion, enantiomerene og saltene derav - spesielt Linagliptin ((R)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-7-but-2-inyl-3-metyl-1-(4-metylkinazolin-2-ylmetyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion-forbindelse (142) side 108 og blant annet kravene 1 og 5 i beskrivelsen

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20050069A NO333970B1 (no) 2002-08-21 2005-01-06 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xantiner, fremstilling derav, farmasøytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av sykdom
NO20130968A NO20130968L (no) 2002-08-21 2013-07-12 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xantiner, fremstilling derav og anvendelse av disse som medikamenter

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2014008C NO2014008I1 (no) 2002-08-21 2014-04-08 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-7-but-2-inyl-3-metyl-1-(4-metylkinazolin-2-ylmetyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion, enantiomerene og saltene derav - spesielt Linagliptin ((R)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-7-but-2-inyl-3-metyl-1-(4-metylkinazolin-2-ylmetyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion-forbindelse (142) side 108 og blant annet kravene 1 og 5 i beskrivelsen

Country Status (38)

Country Link
EP (6) EP2070539A1 (no)
JP (6) JP4233524B2 (no)
KR (2) KR101111101B1 (no)
CN (4) CN107674077A (no)
AR (3) AR041025A1 (no)
AT (1) ATE453644T1 (no)
AU (2) AU2003253418B2 (no)
BE (1) BE2011C038I2 (no)
BR (2) BRPI0313648B8 (no)
CA (1) CA2496249C (no)
CY (3) CY1109928T1 (no)
DE (2) DE50312295D1 (no)
DK (1) DK1532149T3 (no)
EA (3) EA010303B1 (no)
EC (2) ECSP055617A (no)
EG (1) EG25011A (no)
ES (1) ES2339112T3 (no)
FR (1) FR11C0052I2 (no)
HK (6) HK1081552A1 (no)
HR (2) HRP20050157B1 (no)
HU (1) HUS1100028I1 (no)
IL (1) IL166964A (no)
IN (2) IN2015DN01132A (no)
LU (2) LU91889I2 (no)
ME (1) ME00396B (no)
MX (1) MXPA05001684A (no)
MY (2) MY137619A (no)
NO (4) NO333970B1 (no)
PE (1) PE20040897A1 (no)
PL (2) PL403104A1 (no)
PT (1) PT1532149E (no)
RS (2) RS52142B (no)
SA (1) SA03240448B1 (no)
SI (1) SI1532149T1 (no)
TW (3) TWI388325B (no)
UA (1) UA84275C2 (no)
UY (1) UY27946A1 (no)
WO (1) WO2004018468A2 (no)

Families Citing this family (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1509525T5 (da) * 2002-05-31 2007-07-30 Schering Corp Fremgangsmåde til fremstilling af xanthin-phosphodiesterase V-inhibitorer og præcursorer derfor
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP2070539A1 (de) * 2002-08-21 2009-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-Amino-Piperidin-1-YL]-Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1706403B9 (en) 2003-12-22 2012-07-25 K.U.Leuven Research & Development Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
AU2012202850B2 (en) * 2004-02-18 2015-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
PT1758905E (pt) * 2004-02-18 2009-07-16 Boehringer Ingelheim Int 8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, sua preparação e sua utilização como inibidores de dpp-iv
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102079743B (zh) 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CN101027303A (zh) 2004-07-27 2007-08-29 吉里德科学公司 咪唑并[4，5－d]嘧啶类、其应用和制备方法
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2012205240B2 (en) * 2004-11-05 2015-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2006069193A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-c]pyridine compound and method of antiviral treatment
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
PL1931350T5 (pl) † 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
KR20080087852A (ko) * 2005-12-23 2008-10-01 아스트라제네카 아베 Ｇａｂａ-ｂ 수용체 조절제
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
TW200803855A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
PE20080251A1 (es) * 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
MX2008014024A (es) * 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EP2038275B1 (en) 2006-07-07 2010-01-06 Gilead Sciences, Inc. Novel pyridazine compound and use thereof
WO2008017670A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
UY31291A1 (es) * 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
US20110112069A1 (en) * 2007-08-17 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
WO2010018217A2 (en) * 2008-08-15 2010-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organic compounds for wound healing
US8513264B2 (en) * 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
UY32177A (es) * 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN107011345A (zh) * 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) * 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
EA029759B1 (ru) 2009-02-13 2018-05-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 (линаглиптин) необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
AU2010212867B2 (en) 2009-02-13 2013-05-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AU2010294214B2 (en) 2009-09-11 2015-05-07 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
JP5758900B2 (ja) 2009-09-30 2015-08-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法
EP2483286B1 (en) 2009-09-30 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
KR101763659B1 (ko) 2009-10-02 2017-08-01 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｂｉ―1356 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 조성물
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
EP2566464A1 (en) 2010-05-05 2013-03-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
BR112012032579B1 (pt) * 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
MX371198B (es) * 2010-11-15 2020-01-22 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora.
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8785455B2 (en) 2011-05-10 2014-07-22 Sandoz Ag Polymorph of linagliptin benzoate
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
HUE043540T2 (hu) 2011-07-15 2019-08-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin-származék, elõállítása, valamint alkalmazása 1-es és 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekben
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20130123282A1 (en) 2011-11-16 2013-05-16 Leonid Metsger Solid state forms of linagliptin
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
CN103254192B (zh) * 2012-02-15 2015-12-02 上海医药工业研究院 黄嘌呤类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用
CN103254193B (zh) * 2012-02-15 2015-04-22 上海医药工业研究院 黄嘌呤类化合物中间体及其制备方法
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2825539A1 (en) * 2012-03-12 2015-01-21 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of linagliptin and process for preparation thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN103373999B (zh) * 2012-04-28 2016-01-13 上海医药工业研究院 嘌呤类化合物、中间体、制备方法及其应用
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854824A1 (en) 2012-05-25 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
CN103509022B (zh) * 2012-06-20 2015-04-01 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103509023B (zh) * 2012-06-20 2014-08-27 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
WO2014026939A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Sandoz Ag Stable pharmaceutical composition containing 8-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1h-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2014045266A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
CN103709163B (zh) * 2012-09-29 2016-12-21 齐鲁制药有限公司 黄嘌呤衍生物、其制备方法及用途
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
CN103319483B (zh) * 2012-10-19 2016-08-03 药源药物化学（上海）有限公司 一种利拉列汀重要中间体的制备方法
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN105073749A (zh) * 2012-12-17 2015-11-18 迈兰实验室有限公司 制备利拉利汀的改进方法
WO2014096150A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Sanofi Dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists
CN103936738B (zh) * 2013-01-23 2016-11-23 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103936737B (zh) * 2013-01-23 2016-09-14 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103936740B (zh) * 2013-01-23 2016-06-29 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103936739B (zh) * 2013-01-23 2016-08-31 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PT2981271T (pt) 2013-04-05 2019-02-19 Boehringer Ingelheim Int Utilizações terapêuticas de empagliflozina
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN113181161A (zh) 2013-04-18 2021-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
JP6507154B2 (ja) * 2013-06-14 2019-04-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及びその合併症を治療するためのｄｄｐ−４阻害薬
CN104292228B (zh) * 2013-07-16 2016-03-30 成都苑东生物制药股份有限公司 一种黄嘌呤化合物的多晶型及其制备方法、用途
WO2015011609A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of linagliptin and an intermediate thereof
CN104418857A (zh) * 2013-08-22 2015-03-18 北京蓝丹医药科技有限公司 无定型利格列汀及其制备方法
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
WO2015086733A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
TW201609795A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 作為雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑的艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
CN104725379A (zh) * 2013-12-24 2015-06-24 杭州民生药物研究院有限公司 嘌呤酮衍生物及其组合物的制备方法与用途
ES2950384T3 (es) * 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
CN104557935B (zh) * 2015-01-27 2016-08-17 江苏嘉逸医药有限公司 制备(r)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
JP6901976B2 (ja) * 2015-06-25 2021-07-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キサンチンをベースとする化合物の調製方法
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物
US10668073B2 (en) 2015-10-09 2020-06-02 Hexal Ag Pharmaceutical composition containing 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1H-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof
EP3156048A1 (en) 2015-10-13 2017-04-19 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical composition of linagliptin in the form of immediate release tablets
CN105566271B (zh) * 2015-12-03 2019-09-13 福建医科大学 双黄酮化合物及其制备治疗癌症的药物的用途
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
WO2018104263A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
KR102469957B1 (ko) 2017-06-30 2022-11-24 한미약품 주식회사 리나글립틴, 메트포르민 및 항산화제를 포함하는, 안정성이 개선된 약제학적 조성물
CN107325114B (zh) * 2017-07-04 2019-06-11 吉林省爱诺德生物工程有限公司 一种头孢洛林酯中间体的制备方法
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
KR102500835B1 (ko) 2017-10-24 2023-02-17 한미약품 주식회사 리나글립틴 및 메트포르민을 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법
CN108299436B (zh) * 2018-02-09 2020-01-17 上海慈瑞医药科技股份有限公司 黄嘌呤类化合物及其药物组合物和应用
KR102208009B1 (ko) * 2018-04-26 2021-01-28 주식회사 경보제약 신규한 리나글립틴 염 화합물, 이의 제조 방법 및 신규한 리나글립틴 염 화합물로부터 제조된 리나글립틴
KR102647472B1 (ko) 2018-07-31 2024-03-14 한미약품 주식회사 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 경구용 고형 복합제제 및 이의 제조방법
HU231374B1 (hu) 2018-08-06 2023-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás BOC-Linagliptin előállítására
EP3936192A4 (en) 2019-03-06 2022-11-16 Daiichi Sankyo Company, Limited PYRROLOPYRAZOL DERIVATIVES
CN110305131B (zh) * 2019-07-03 2021-12-31 山东百诺医药股份有限公司 利格列汀新晶型及其制备方法
EP3811930A1 (en) 2019-10-24 2021-04-28 Authenda Pharmaceuticals AG Oral gliptin compositions and method for preparation thereof
WO2021109970A1 (zh) * 2019-12-02 2021-06-10 成都苑东生物制药股份有限公司 一种黄嘌呤衍生物药物组合物及其制备方法
CA3170233A1 (en) 2020-02-13 2021-08-19 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin
CN112876409A (zh) * 2021-01-20 2021-06-01 都创(上海)医药科技股份有限公司 一种2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈及其衍生物的合成方法
CN117858703A (zh) 2021-07-22 2024-04-09 新梅斯托克公司 用于制备包含利格列汀和盐酸二甲双胍的药物组合物的方法
KR20230055762A (ko) 2021-10-19 2023-04-26 한미약품 주식회사 메트포르민, 리나글립틴 및 메글루민을 포함하는 약제학적 복합제제
WO2023156675A1 (en) 2022-02-21 2023-08-24 Krka, D.D., Novo Mesto Process for purification of linagliptin
KR20230126664A (ko) 2022-02-23 2023-08-30 주식회사 제뉴원사이언스 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물방출이 조절된 약제학적 복합제제
CN114989147A (zh) * 2022-06-20 2022-09-02 佛山市晨康生物科技有限公司 一种苯并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
EP4349837A1 (en) 2022-10-05 2024-04-10 Zaklady Farmaceutyczne "Polpharma" S.A. A pharmaceutical intermediate

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4061753A (en) * 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
FR2654935B1 (fr) * 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
DE69830577T2 (de) 1997-04-15 2006-05-04 Genentech, Inc., South San Francisco Halo-alkoxycarbonylverbindungen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
ES2436610T3 (es) * 2000-01-21 2014-01-03 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos
GB0008694D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0014969D0 (en) * 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
MXPA02012272A (es) * 2000-07-04 2003-04-25 Novo Nordisk As Compuestos heterociclicos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-iv.
PT1368349E (pt) * 2001-02-24 2007-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como medicamento
EP1404675B1 (en) * 2001-07-03 2008-03-12 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
WO2003024965A2 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2003057200A2 (en) * 2002-01-11 2003-07-17 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
EP2070539A1 (de) * 2002-08-21 2009-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-Amino-Piperidin-1-YL]-Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10251927A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
MY165643A (en) 2018-04-18
EP2058311A2 (de) 2009-05-13
HUS1100028I1 (hu) 2016-07-28
NO333970B1 (no) 2013-11-04
CN105001222A (zh) 2015-10-28
RS20120139A2 (en) 2012-10-31
BRPI0313648B1 (pt) 2018-07-17
TW200944209A (en) 2009-11-01
ECSP055617A (es) 2005-05-30
EA010303B1 (ru) 2008-08-29
EA201001167A1 (ru) 2011-02-28
RS20120139A3 (en) 2015-02-27
AU2003253418B2 (en) 2010-04-22
HK1081552A1 (en) 2006-05-19
EA016166B1 (ru) 2012-02-28
CY2013002I1 (el) 2020-05-29
TW200404542A (en) 2004-04-01
NO2014008I2 (no) 2014-04-08
NO2014008I1 (no) 2014-06-02
BR122012026540B8 (pt) 2021-05-25
CY2012001I2 (el) 2016-12-14
SI1532149T1 (sl) 2010-05-31
IN2015DN01133A (no) 2015-06-26
MEP59708A (en) 2011-05-10
TWI388325B (zh) 2013-03-11
AU2010201384C1 (en) 2013-09-26
NO20130968L (no) 2005-03-03
AU2010201384B2 (en) 2013-05-02
UY27946A1 (es) 2004-03-31
LU91889I2 (fr) 2011-12-21
EP2308878A3 (de) 2011-10-26
CN102964347B (zh) 2015-11-18
LU91889I9 (no) 2019-01-03
CA2496249A1 (en) 2004-03-04
JP2009001565A (ja) 2009-01-08
AU2003253418A1 (en) 2004-03-11
CN102964347A (zh) 2013-03-13
UA84275C2 (ru) 2008-10-10
LU92128I2 (fr) 2013-03-11
CY2012001I1 (el) 2016-12-14
EP1532149B1 (de) 2009-12-30
IN2015DN01132A (no) 2015-06-26
JP6139004B2 (ja) 2017-05-31
EP2070539A1 (de) 2009-06-17
JP6114231B2 (ja) 2017-04-12
JP2016199572A (ja) 2016-12-01
PT1532149E (pt) 2010-02-17
MXPA05001684A (es) 2005-04-19
EG25011A (en) 2011-05-25
CN1675212A (zh) 2005-09-28
SA03240448B1 (ar) 2009-06-07
JP4233524B2 (ja) 2009-03-04
CA2496249C (en) 2012-01-24
HRP20090665A2 (hr) 2010-07-31
HK1183028A1 (zh) 2013-12-13
FR11C0052I1 (no) 2012-01-06
ECSP12005617A (es) 2012-04-30
AR087287A2 (es) 2014-03-12
HRP20050157B1 (en) 2013-01-31
NO336641B1 (no) 2015-10-12
NO20050069L (no) 2005-03-03
AR077875A2 (es) 2011-09-28
KR20090047560A (ko) 2009-05-12
PL216134B1 (pl) 2014-03-31
CN105001222B (zh) 2017-11-07
PE20040897A1 (es) 2005-01-31
BE2011C038I2 (no) 2022-08-09
ME00396B (me) 2011-05-10
AR041025A1 (es) 2005-04-27
EP1532149A2 (de) 2005-05-25
FR11C0052I2 (fr) 2013-01-11
DK1532149T3 (da) 2010-05-10
JP2014177485A (ja) 2014-09-25
EA200500302A1 (ru) 2005-10-27
TW201304782A (zh) 2013-02-01
KR101150449B1 (ko) 2012-06-01
EP1532149B9 (de) 2011-04-20
ATE453644T1 (de) 2010-01-15
JP2012162555A (ja) 2012-08-30
EA024251B1 (ru) 2016-08-31
JP2006503013A (ja) 2006-01-26
JP4971251B2 (ja) 2012-07-11
HK1250708A1 (zh) 2019-01-11
EP2060573A2 (de) 2009-05-20
CN107674077A (zh) 2018-02-09
EP2060573A3 (de) 2011-04-13
EP2058311A3 (de) 2011-04-13
CY1109928T1 (el) 2014-09-10
DE50312295D1 (de) 2010-02-11
HK1134076A1 (no) 2010-04-16
PL403104A1 (pl) 2013-05-13
WO2004018468A2 (de) 2004-03-04
JP2009079061A (ja) 2009-04-16
HRP20050157A2 (en) 2006-05-31
JP5623459B2 (ja) 2014-11-12
ES2339112T3 (es) 2010-05-17
JP5351486B2 (ja) 2013-11-27
EP3424926A1 (de) 2019-01-09
BR122012026540B1 (pt) 2019-04-24
KR101111101B1 (ko) 2012-06-13
WO2004018468A3 (de) 2004-04-08
HK1134077A1 (en) 2010-04-16
BR0313648A (pt) 2007-05-08
TWI469783B (zh) 2015-01-21
EP2308878A2 (de) 2011-04-13
DE122011100059I1 (de) 2012-04-05
HK1215439A1 (zh) 2016-08-26
PL375342A1 (en) 2005-11-28
BRPI0313648B8 (pt) 2021-05-25
EA200702022A1 (ru) 2008-06-30
KR20050058375A (ko) 2005-06-16
AU2010201384A1 (en) 2010-04-29
RS52142B (sr) 2012-08-31
TWI319320B (en) 2010-01-11
MY137619A (en) 2009-02-27
CN100522962C (zh) 2009-08-05
RS20050137A (en) 2007-11-15
IL166964A (en) 2011-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10202383B2 (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
NO20140234L (no) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xantiner, fremstilling derav og anvendelse av disse som medikamenter
AU2013202252B2 (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
NZ538975A (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired