KR20230126664A - 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물방출이 조절된 약제학적 복합제제 - Google Patents

리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물방출이 조절된 약제학적 복합제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20230126664A
KR20230126664A KR1020230023717A KR20230023717A KR20230126664A KR 20230126664 A KR20230126664 A KR 20230126664A KR 1020230023717 A KR1020230023717 A KR 1020230023717A KR 20230023717 A KR20230023717 A KR 20230023717A KR 20230126664 A KR20230126664 A KR 20230126664A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
linagliptin
metformin
pharmaceutical combination
Prior art date
Application number
KR1020230023717A
Other languages
English (en)
Inventor
이민지
전세화
김예인
Original Assignee
주식회사 제뉴원사이언스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 제뉴원사이언스 filed Critical 주식회사 제뉴원사이언스
Priority to PCT/KR2023/002551 priority Critical patent/WO2023163510A1/ko
Publication of KR20230126664A publication Critical patent/KR20230126664A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

본 발명은 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물방출이 조절된 약제학적 복합제제를 개시한다.

Description

리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물방출이 조절된 약제학적 복합제제{PHARMACEUTICAL COMBINATION OF CONTROLLED DRUG DELIVERY COMPRISING LINAGLIPTIN OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF AND METFORMIN OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF}
본 발명은 DPP IV 억제제인 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 비구아나이드(Biguanide)계 약물인 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 복합제제에 대한 것으로서, 서로 다른 성분을 가지며 약물 방출 패턴이 다른 속방층과 서방층이 서로의 약물 방출에 영향이 미치지 않도록 하는 약제학적 복합제제에 관한 것이다. 구체적으로, 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 빠른 용출율을 보이는 속방의 용출양상을 보이고, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 12시간에 걸쳐 서서히 용출되는 서방의 용출양상을 보여 서로 다른 용출양상을 가진 정제를 2개의 정제가 아닌 이층정인 1개의 정제로 제공하는 것을 특징으로 한다.
리나글립틴은 DPP IV (Dipeptidyl Peptidase IV) 억제제로서 CD26으로도 공지되어 있는 효소 DPP IV는 N-말단에 프롤린 또는 알라닌 잔기를 가진 다수의 단백질의 N-말단으로부터 디펩타이드의 절단을 유도하는 것으로 알려진 세린 프로테아제이다. 상기 특성으로 인해, DPP IV 억제제는 펩타이드 GLP-1을 포함하는 생물활성 펩타이드들의 혈장 농도에 간섭하고, 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병의 치료를 위한 유망한 약물로 알려져 있다.
리나글립틴을 포함하는 DPP IV 억제제는 미결정셀룰로오스를 포함하는 통상의 부형제와 사용시 비혼화성, 열화문제 또는 추출문제를 나타내며, 특히 미결정셀룰로오스와는 산화반응에 의해 불순불을 발생하고 안정성을 저하시킬 수 있다고 알려져 있다 (WO2007/128724, 특허문헌 3).
DPP IV 억제제와 병용될 수 있는 파트너 약물로는 비구아나이드(Biguanide)계 약물이 있으며, 비구아나이드계 약물의 일 예인 메트포르민(Metformin)은 인슐린 비의존성 당뇨병의 경구용 치료 약물로 알려져 있다. 메트포르민은 근육에서의 당 이용을 증가시키고, 간에서 당의 생성을 억제하는 등의 기전을 가지며 당뇨병 예방 및 치료에 1차 약물로 사용되고 있다.
DPP IV 억제제 약물인 리나글립틴과 이의 파트너 약물인 메트포르민을 동시에 투약함으로써 치료 효과를 갖는 트라젠타 듀오(Trajenta DUO)® 가 판매되고 있다.
그러나, DPP IV 억제제 약물인 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 비구아나이드계 약물인 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염처럼, 두 가지 이상의 활성성분을 포함하는 약제학적 복합제제의 제조 시, 서로 다른 두 가지 혹은 그 이상의 활성성분의 특성 때문에 다른 활성성분의 용출특성에 영향을 미치게 되는 문제가 발생할 수 있다.
구체적으로, 물에 잘 녹는 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 특성으로 인해 약물 방출 서방화를 위해 서방화제가 대량으로 사용되어야 하는데, 이러한 서방화제에 의해 DPP IV 억제제 약물인 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 성분이 트랩(Trap) 되어 제한된 시간 안에 용출율이 85%를 넘지 않는 문제가 발생하게 된다.
한국등록특허 제1111101호 한국등록특허 제1478983호 국제공개특허 제2007/128724호
본 발명의 목적은 DPP Ⅳ 억제제 성분인 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 비구아나이드(Biguanide)계 약물인 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 복합제제에 부형제로 미결정셀룰로오스와 탄산수소나트륨을 사용하여 유연물질을 감소시키고 보관안정성을 높일 뿐만 아니라 빠른 용출을 나타내며, 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 복합제제시 메트포르민 층에 포함되는 서방화제에 의해 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 트랩되지 않고 85% 이상의 용출율 결과를 얻을 수 있는 약제학적 복합제제를 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.
구체적으로, 85% 이상의 용출율 결과를 얻을 수 있도록 본 발명은 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립층에 부형제인 미결정셀룰로오스와 탄산수소나트륨을 포함하는 것을 구체적인 해결과제로 한다.
더불어, 본 발명은 미결정셀룰로오스와 탄산수소나트륨의 중량 비율(w/w)과, 입자 크기(Particle size)가 조절된 미결정셀룰로오스를 포함하는 것을 구체적인 해결과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 하기와 같은 수단을 개시한다.
일 양태에서, 본 발명은 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층; 및 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층을 포함하는 약제학적 복합제제로서, 상기 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층에는 탄산수소나트륨과 미결정셀룰로오스를 포함하는 것인 약제학적 복합제제를 개시한다.
본 발명에 따른 약제학적 복합제제에서, 다양한 부형제 중에서 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 과립시 탄산수소나트륨과 미결정셀룰로오스를 선정하여 포함하게 하고, 이들의 혼합 비율과(중량비, w/w), 미결정셀룰로오스의 입자 크기를 조절함으로써 유연물질을 감소시키고 보관안정성을 높일 뿐만 아니라 빠른 용출을 나타내며, 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 과립층에 트랩되지 않게 하여 제한된 시간 내에 85% 이상의 용출율을 보일 수 있는 이점이 있다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는, 속방의 용출양상을 보이는 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 12시간에 걸쳐 서서히 용출되는 서방의 용출양상을 보이는 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 복합제제로 제공하여 당뇨병 치료제로 제공할 수 있다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 이하에서 설명할 내용으로부터 통상의 기술자에게 자명한 범위 내에서 다양한 효과들이 포함될 수 있다.
도 1은 실험예 2에 따른 실시예 1, 비교예 1 및 대조군의 용출평가 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 명세서에 대하여 더욱 상세히 설명한다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.
이하, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각에 대한 다른 설명 및 실시형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기에 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 명세서에서 사용되는 「포함하는」과 같은 표현은, 다른 실시예를 포함할 가능성을 내포하는 개방형 용어 (open-ended terms)로 이해되어야 한다.
본 발명의 발명자들은 상기와 같은 과제를 해결하기 위해 속방의 용출양상을 보이는 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 12시간에 걸쳐 서서히 용출되는 서방의 용출양상을 보이는 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 복합제제를 연구 개발 하던 중, 다양한 부형제 중에서 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 과립층에 탄산수소나트륨과 미결정셀룰로오스를 선정하여 포함하게 하고, 이들의 혼합 비율과(중량비, w/w), 미결정셀룰로오스의 입자 크기를 조절함으로써 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 과립층에 트랩되지 않게 하여 제한된 시간 내에 85% 이상의 용출율을 보일 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
약제학적 복합제제
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 하기와 같은 수단을 개시한다.
일 양태에서, 본 발명은 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층; 및 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층을 포함하는 약제학적 복합제제로서, 상기 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층에는 탄산수소나트륨과 미결정셀룰로오스를 포함하는 것인 약제학적 복합제제를 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층을 포함하는 이층 정제 형태의 약제학적 복합제제로서, 상기 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층에는 탄산수소나트륨과 미결정셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 한다.
구체적으로, 상기 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층에는 탄산수소나트륨과 미결정셀룰로오스를 포함함으로써 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 과립층에 트랩되지 않게 하여 제한된 시간 내에 85% 이상의 용출율을 보일 수 있게 된다.
본 발명에 있어서, 용어 「트랩」이란, 서방화제가 물을 흡수하며 부풀어 오르게 되어 표면이 점성을 가진 끈적한 겔과 유사한 성상으로 변하게 되는데, 이로 인해 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층(리나글립틴층)이 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(메트포르민염산염)과 높은 표면적을 가지며 붙어있는 형태를 의미한다.
따라서, 위와 같은 문제를 해결하기 위해 본 발명의 발명자들은 부형제들을 도입하게 된 것이다.
구체적으로, 만니톨, 옥수수전분, 유당수화물과 같은 물에 쉽게 용해되는 수용성 부형제를 사용할 경우 사탕처럼 녹는 형태를 보이게 되어 용출이 서서히 진행된다. 즉, 트랩이 형성되므로 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층의 성분이 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 과립층을 트랩하게 되는 것이다. 그런데, 수불용성 부형제는 물에 용해되지 않기 때문에 약물 용출시 정제가 붕괴되며 용출되는 양상을 보일 수 있다.
구체적으로, 수불용성 부형제로는 무수인산칼슘, 미결정셀룰로오스 등이 있으나, 무수인산칼슘 보다는 미결정셀룰로오스가 빠른 용출을 보이기 때문에 미결정셀룰로오스를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 미결정셀룰로오스 입자 크기에 따라서도 다른 용출율을 나타낼 수 있다. 여기서, 입자 크기라 함은, 미결정셀룰로오스의 입자에 대한 평균 직경을 의미한다.
구체적으로, 미결정셀룰로오스의 입자 크기가 작을 경우(입자 크기: 50 μm 미만) 밀집되어 있어 용출율이 낮아졌으며, 반대로 입자 크기가 클 경우(입자 크기: 180 μm 초과) 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(미분화)과 입도차이로 인해 균질하게 섞이지 않는 문제가 있다. 또한 큰 입자 크기로 상대적으로 입자 당 질량이 크므로 용출되며 분산되며 가라 앉아 용출율이 낮게 나오는 현상이 일어나게 된다.
따라서, 적정한 입자 크기인 80 내지 120 μm, 보다 바람직하게는 입자 크기가 100 μm인 미결정셀룰로오스(입자 크기: 100 μm)를 사용하는 것이 바람직하다.
위와 같이 입자 크기가 100 μm인 미결정셀룰로오스를 도입함으로써 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 85% 이상의 용출율을 확보할 수 있다.
또한, 미결정셀룰로오스와 함께 도입되는 제2 부형제인 탄산수소나트륨은 붕해정에 주로 사용하는 부형제로서 물에서 빠른 붕해 능력을 보인다.
구체적으로, 미결정셀룰로오스의 양이 많아질 경우 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 침전되어 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용출이 낮아지는 현상을 보이며, 상대적으로 탄산수소나트륨의 양이 줄어들기 때문에 붕해 속도도 낮아져 리나글립틴이 메트포르민염산염 과립층에 트랩된 현상을 보인다.
반대로 탄산수소나트륨의 양을 증가시킬 경우, 미결정셀룰로오스 양이 상대적으로 감소되어 정제의 경도가 낮아지는 현상을 보인다. 이 경우, 정제의 경도가 낮아지게 되며, 마손도가 낮아지게 된다. 마손도가 안 좋을 경우 코팅 시 정제 깨짐 현상이 일어나 수율이 떨어지게 된다. 이와 더불어 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립층이 서방화제 비율이 높기 때문에 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립층보다 더 단단하여, 상대적으로 약한 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립층이 코팅공정 중에 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립층과 부딪혀 정제 깨짐 현상비율이 더 높아지게 된다. 탄산수소나트륨은 물 흡습성이 매우 높기 때문에 정제에 많은 비율을 포함할 경우 코팅시 수분에 반응하여 코팅 성상의 문제를 일으킬 수 있다.
따라서, 탄산수소나트륨과 미결정셀룰로오스의 적절한 중량 비율(w/w)로 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층에 포함됨으로써 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용출율을 조절할 수 있는 이점이 있다. 구체적으로, 탄산수소나트륨과 미결정셀룰로오스는 1 : 3 ~ 6의 중량비(w/w)로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 1 : 3.5 ~ 5의 중량비(w/w)로 포함될 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 탄산수소나트륨은 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층의 총 중량을 기준으로 5 내지 30 중량%를 포함할 수 있고, 구체적으로 10 내지 20 중량%를 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 미결정셀룰로오스는 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층의 총 중량을 기준으로 50 내지 85 중량%를 포함할 수 있고, 구체적으로 60 내지 80 중량%를 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
습식 과립 사용시 용출이 더 늦어지는 양상을 보이기 때문에 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립층은 건식과립법이 최적화된 과립 방법이다.
본 발명에 있어서, 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층에는 부형제인 탄산수소나트륨과 미결정셀룰로오스 이외에 붕해제 및 활택제 중 1 이상의 약제학적 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 붕해제는 크로스카멜로오스나트륨일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 활택제는 콜로이드성이산화규소 또는 스테아르산마그네슘 중 어느 하나 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층에는 결합제, 부형제, 서방화제 및 활택제 중 1 이상의 약제학적 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 결합제는 코포비돈일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 부형제는 미결정셀룰로오스일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 서방화제는 히프로멜로오스일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 활택제는 콜로이드성이산화규소 또는 스테아르산마그네슘 중 어느 하나 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예로서 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 약제학적 복합제제(이층정)의 제조
(1) 메트포르민염산염 과립층 제조
하기 표 1에 따라 각 성분을 칭량한 후, 주성분인 메트포르민염산염과 부형제인 미결정셀룰로오스를 20mash 체로 통과시켜 체과한 후 분말을 High speed mixer를 이용하여 혼합하고 나서 High speed mixer에 결합 용제인 정제수에 결합제인 코포비돈을 녹인 결합액을 투입 후 연합하였다. 그 후 상기 제조된 연합물을 평판 열풍건조기를 이용하여 건조감량이 1.5% 내외가 될 때까지 건조하였다. 그러고 나서 상기 건조물을 정립하였다. 이후 정립된 결과물(1.5Å)과 서방화제인 히프로멜로오스(히프로멜로오스2208(K100M) 및 히프로멜로오스2208(K4M))를 20mesh 체로 통과시켜 체과한 후 혼합하였다. 그러고 나서 추가로 활택제인 콜로이드성이산화규소와 스테아르산마그네슘을 20mesh 체로 통과시켜 체과한 후 투입하여 혼합하였다. 마지막으로 완성된 혼합물을 타정하여 메트포르민염산염 과립층을 제조하였다 (총 무게: 1370.00 mg).
(2) 리나글립틴 과립층 제조
하기 표 1에 따라 각 성분을 칭량한 후, 주성분인 리나글립틴, 부형제인 미결정셀룰로오스, 탄산수소나트륨, 붕해제인 크로스카르멜로오스나트륨, 활택제인 콜로이드성이산화규소, 스테아르산마그네슘을 20 mesh로 체과하여 Bin mixer에 투입하여 혼합하였다. 이후 롤러컴팩터를 이용하여 건식과립 및 정립과정을 거친 다음, 건식 과립물에 후활택제인 스테아르산마그네슘을 40mesh 체로 통과시켜 체과한 후 후혼합하고 나서 타정하여 리나글립틴 과립층을 제조하였다 (총 무게: 200.00 mg).
(3) 이층정 제조
상기 방법으로 제조된 메트포르민염산염 과립층과 리나글립틴 과립층을 각각 하층과 상층으로 배치한 이층정으로 타정한 후(나정), 오파드라이 흰색으로 코팅하여 이층정 (코팅정)를 제조하였다 (총 무게: 1600.00 mg, 나정의 경도: 25~35 KP, 마손도: 0.1%).
(상기 이층정의 나정에 대한 경도 및 마손도는 USP 기준에 부합하는 측정 장비로 측정하였다.)
구분 배합목적 원료명 함량 (mg/T) 중량%
메트포르민염산염 과립층 (하층) 주성분 메트포르민염산염 1000.00 73.0
결합제 코포비돈 30.00 2.2
부형제 미결정셀룰로오스(PH101) 51.00 3.7
서방화제 히프로멜로오스2208(K100M) 190.00 13.8
서방화제 히프로멜로오스2208(K4M) 85.00 6.3
활택제 콜로이드성이산화규소 4.00 0.3
활택제 스테아르산마그네슘 10.00 0.7
용제 정제수 60.00
메트포르민염산염 과립층 Total 메트포르민염산염 과립층 무게 1370.00 100.0
리나글립틴 과립층(상층) 주성분 리나글립틴 5.00 2.5
부형제 미결정셀룰로오스(PH102) 140.00 70.0
부형제 탄산수소나트륨 30.00 15.0
붕해제 크로스카르멜로오스나트륨 20.00 10.0
활택제 콜로이드성이산화규소 1.50 0.75
활택제 스테아르산마그네슘 2.00 1.0
후활택제 스테아르산마그네슘 1.50 0.75
리나글립틴 과립층 Total 리나글립틴 과립층 무게 200.00 100.0
Total 나정 무게 1570.00
코팅층 코팅제 오파드라이 흰색(03B28796) 30.00
용제 정제수 36.00
용제 에탄올 144.00
Total 코팅정 무게 1600.00
비교예
비교예 1: 약제학적 복합제제(이층정)의 제조
실시예 1의 [표 1]중 리나글립틴 과립층(상층) 부분만 [표 2]로 변경하여 약제학적 복합제제(이층정)를 제조하였다(총 무게: 1600.00 mg, 나정의 경도: 25~35 KP, 마손도: 0.1%, 측정된 나정의 경도와 마손도는 실시예 1과 동일 하며, 이층정의 나정에 대한 경도 및 마손도는 USP 기준에 부합하는 측정 장비로 측정하였다).
구분 배합목적 원료명 함량 (mg/T) 중량%
리나글립틴 과립층(상층) 주성분 리나글립틴 5.00 2.5
부형제 미결정셀룰로오스(PH102) 170.00 85.0
붕해제 크로스카르멜로오스나트륨 20.00 10.0
활택제 콜로이드성이산화규소 1.50 0.75
활택제 스테아르산마그네슘 3.50 1.75
Total 200.00 100.0
실험예
실험예 1: 안정성 평가
실시예 1에 따른 약제학적 복합제제의 안정성을 평가하였다.
구체적으로 실시예 1에 따른 약제학적 복합제제를 가속 조건(40±2℃, RH 75±5%)하에서 1개월, 3개월, 6개월 동안 노출시켰다. 이후 하기 조건에서 안정성 시험을 실시하여 각 성분의 유연물질을 분석하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
<분석방법>
검 출 기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 225 nm)
칼 럼 : YMC Pack Pro C8, 4.6 x 50 mm, 5 μm 또는 이와 동등한 칼럼
칼럼온도 : 50 ℃ 부근의 일정 온도
이 동 상 : 이동상 A 및 이동상 B를 가지고 다음과 같이 단계적 또는 농도 기울기적으로 제어한다.
이동상 A : 인산이수소암모늄 2.6 g을 물에 녹여 1000 mL로 하고 인산으로 pH 3.0으로 한다.
이동상 B : 메탄올·아세토니트릴혼합액(1:1, v/v)
유 량 : 1.0 mL/min
주 입 량 : 20 ul
표 3를 참조하면, 실시예 1에 따른 약제학적 복합제제의 경우 유연물질의 발생을 최소화하면서 리나글립틴의 함량 안정성을 확보하였음을 확인하였다. (유연물질 평가기준: N-Aminocarbonyl 1.0 % 이하, N-Acetyl impurity 1.0 % 이하, N-Boc impurity 1.0 % 이하, Dimer impurity 1.0 % 이하, 개개 미지 유연물질 0.4 % 이하, 총 유연물질 2.0 % 이하)
Name initial 가속 1개월 가속 3개월 가속 6개월
Dimer 불검출 불검출 0.19 % 0.27 %
N-Acetyl 0.02 % 불검출 0.09 % 0.10 %
N-Aminocarbonyl 0.03 % 불검출 0.16 % 0.40 %
N-Boc 불검출 불검출 0.02 % 0.03 %
미지유연 0.11 % 0.10 % 0.12 % 0.18 %
총유연 0.43 % 0.42 % 0.79 % 1.27 %
실험예 2: 용출평가
실시예 1 및 비교예 1의 각 1정을 취하여 각각 싱커를 사용하여 투입하고, 대조군(제품명: 트라젠타정 5밀리그램 및 글루코파지엑스알 1000밀리그램 서방정 각 1정씩 총 2정)을 싱커를 사용하여 투입하였다. 일반시험법 중 붕해시험법 제 1액 900 mL를 사용하여 「대한민국약전」 일반시험법 중 용출시험법 제 2 법에 따라 매분 50 회전으로 용출 평가를 실시하였다. 구체적으로, 실시예 1, 비교예 1 및 대조군을 각각 투입 후 경시적으로 용출액 5 mL를 취하여 3,500 rpm에서 10 분간 원심분리하여 상등액을 검액으로 하였다. 하기 조건에서 고성능 액체 크로마토그래피 (high performance liquid chromatography; HPLC) 법으로 정량하여 0분, 5분, 10분, 15분 및 30분에서의 용출율을 산출하였고, 그 결과를 도 1 및 표 4에 나타내었다.
<기기작동 조건>
검 출 기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 225 nm)
칼 럼 : Inertsil ODS-3 (125 mm × 4.0 mm, 4 ㎛) 또는 이와 동등한 칼럼
칼럼온도 : 30 ℃부근의 일정온도
이 동 상 : 라우릴황산나트륨 0.288 g을 정밀하게 취하여 물 630 mL에 혼합한다. 그리고 나서, 아세토니트릴 370 mL, 트리에틸아민 2 mL를 추가로 넣고 혼합한 후 인산으로 pH 7.2로 조정한다.
유 량 : 1.2 mL/분
주 입 량 : 10 ul
도 1 및 표 4를 참조하면, 실시예 1에 따른 약제학적 복합제제는 대조군과 유사한 약물 방출 거동을 나타내었음을 확인하였다.
그리고, 실시예 1에 따른 약제학적 복합제제와 비교예 1에 따른 약제학적 복합제제를 대비하면, 부형제인 탄산수소나트륨의 유무에 따라 리나글립틴 약물 방출에 현저한 차이가 있음을 확인하였다. 구체적으로, 탄산수소나트륨(2NaHCO3)이 물(H2O)과 만나면 이산화탄소(CO2)와 탄산(H2CO3)이 생성된다. 생성된 이산화탄소와 탄산이 기포형태로 나오면서 빠른 붕해가 이루어 질 수 있다. 이는 탄산이 물과 반응하여 발생하는 현상으로 하기 실험을 통해 탄산수소나트륨을 포함하고 있는 경우와 없는 경우의 비교용출 시험을 하였을 때, 탄산수소나트륨이 없는 경우(비교예 1) 리나글립틴이 메트포르민염산염 서방층에 트랩되어 용출율이 85%를 넘지 않음을 확인하였다. 그러나, 탄산수소나트륨을 포함하는 경우 (실시예 1) 빠른 시간(용출시간 5분 이내)에 용출률이 85% 이상임을 확인할 수 있으므로, 리나글립틴과 메트포르민염산염의 복합제제에서 리나글립틴이 메트포르민염산염 서방층에 존재하는 서방화제에 의해 트랩이 되지 않아 85% 이상의 용출율 결과를 얻을 수 있음을 확인하였다.
대조약 용출시간(min) 0 5 10 15 30
평균용출율(%) 0 91.7 89.9 89.9 90.5
실시예 1 용출시간(min) 0 5 10 15 30
평균용출율(%) 0 98.2 96.4 96.3 96.5
비교예 1 용출시간(min) 0 5 10 15 30
평균용출율(%) 0 51.4 59.0 63.7 75.8
실시예 1 - 대조약 0 6.5 6.4 6.4 6.0
판정 동등
실시예 1 - 비교예 1 -40.3 -30.9 -26.2 -14.7
판정 비동등
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 관련 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 있어 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구범위와 그의 등가물에 의하여 정의될 것이다.

Claims (5)

  1. 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층; 및 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층을 포함하는 약제학적 복합제제로서, 상기 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층에는 탄산수소나트륨과 미결정셀룰로오스를 포함하는 것인 약제학적 복합제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 탄산수소나트륨과 미결정셀룰로오스는 1 : 3 ~ 6의 중량비(w/w)로 포함되는 것인 약제학적 복합제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 탄산수소나트륨은 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층의 총 중량을 기준으로 5 내지 30 중량%를 포함하는 것인 약제학적 복합제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 미결정셀룰로오스는 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립층의 총 중량을 기준으로 50 내지 85 중량%를 포함하는 것인 약제학적 복합제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 미결정셀룰로오스는 입자 크기가 80 내지 120 μm인 것인 약제학적 복합제제.
KR1020230023717A 2022-02-23 2023-02-22 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물방출이 조절된 약제학적 복합제제 KR20230126664A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/KR2023/002551 WO2023163510A1 (ko) 2022-02-23 2023-02-22 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물방출이 조절된 약제학적 복합제제

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20220023341 2022-02-23
KR1020220023341 2022-02-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230126664A true KR20230126664A (ko) 2023-08-30

Family

ID=87846398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020230023717A KR20230126664A (ko) 2022-02-23 2023-02-22 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물방출이 조절된 약제학적 복합제제

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20230126664A (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101111101B1 (ko) 2002-08-21 2012-06-13 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 ８?［３?아미노?피페리딘?１?일］?크산틴을 포함하는 약제학적 조성물 및 배합 제제, 및 약제학적 조성물의 제조방법
KR101478983B1 (ko) 2006-05-04 2015-01-05 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｄｐｐ ｉｖ 억제제 제형

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101111101B1 (ko) 2002-08-21 2012-06-13 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 ８?［３?아미노?피페리딘?１?일］?크산틴을 포함하는 약제학적 조성물 및 배합 제제, 및 약제학적 조성물의 제조방법
KR101478983B1 (ko) 2006-05-04 2015-01-05 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｄｐｐ ｉｖ 억제제 제형

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2424001C (en) Oral preparations with favorable disintegration characteristics
EP2029134B1 (en) Stabilized pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
KR101353736B1 (ko) 유기 화합물의 갈레닉 제제
KR100780553B1 (ko) 메트포르민 서방정 및 그의 제조방법
KR20040044992A (ko) 당뇨병 치료용 투여형태
KR20170039771A (ko) 리나글립틴 및 임의로 ｓｇｌｔ２ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도
CA2688721A1 (en) Stable pharmaceutical formulation for a dpp-iv inhibitor
KR20010086062A (ko) 고가용성 약물용 서방성 메트리스 시스템
EP2197428B1 (en) Improved pharmaceutical composition containing a pyrrolidone anticonvulsant agent and method for the preparation thereof
KR20100099113A (ko) 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 지보텐탄 조성물
KR20080104146A (ko) 고형 의약 제제
KR20090021353A (ko) 알리스키렌 및 히드로클로로티아지드의 갈레닉 제제
EP1713452B1 (en) Sustained release pharmaceutical composition of indapamide
JP2023506991A (ja) エドキサバン錠剤
JP2022544167A (ja) ニトロキソリンを含む医薬組成物、ニトロキソリン経口固形錠剤、その調製方法、及びその使用
KR20230126664A (ko) 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물방출이 조절된 약제학적 복합제제
WO2023163510A1 (ko) 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물방출이 조절된 약제학적 복합제제
KR102389339B1 (ko) 방출 제어되는 고함량 탐스로신 정제 조성물 및 이의 제조방법
EP3911305B1 (en) A method of manufacturing a pharmaceutical composition comprising nefopam and acetaminophen, and the pharmaceutical composition obtained thereby
KR20220008760A (ko) 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물
KR102229798B1 (ko) 메트포르민 및 로자탄을 포함하는 이층정 복합 제제
KR102486815B1 (ko) Nep 저해제 및 arb를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법
KR101941511B1 (ko) 분자량분포 특성을 조절한 이토프라이드 염산염 함유 서방제제
CN101904828B (zh) 美托洛尔控释混合骨架片及其制备方法
EP1889629B1 (en) Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof