KR102486815B1 - Nep 저해제 및 arb를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

Nep 저해제 및 arb를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 NEP 저해제 및 ARB를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 사쿠비트릴 및 발사르탄의 초분자 복합체로서 사쿠비트릴-발사르탄 복합체의 삼나트륨염 삼수화물을 포함하면서도, 엔트레스토TM정의 사쿠비트릴 및/또는 발사르탄의 용출율과 동등한 수준을 나타내며, 동일한 활성성분 용량을 갖는 엔트레스토TM정과 비교하여 사쿠비트릴 및 발사르탄에 대해 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내고, 또한 제제 안정성이 우수하다.

Description

NEP 저해제 및 ARB를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법{A pharmaceutical composition comprising NEP inhibitor and ARB, and method for preparing the same}
본 발명은 NEP 저해제 및 ARB를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
네프릴리신(Neprilysin,　NEP)은　여러　기관에서　심방나트륨이뇨펩티드(atrial　natriuretic　peptide,　ANP),　뇌나트륨이뇨펩티드(brain　natriuretic　peptide,　BNP)　등을　가수분해하는　효소다.　심방 나트륨이뇨 펩티드(Atrial natriuretic peptide, ANP)는 심방으로부터 분비되는 펩티드 호르몬이다. 분비된 ANP는, 신장 집합관에서 NaCl 재흡수 억제, 신장에서 레닌 분비 억제, 부신피질에서 알도스테론 분비 억제, 입수소동맥 이완, 심장과 혈관에 대한 교감신경계의 활성 억제 등의 기능을 수행한다. 그러나, ANP는 순환상 짧은 반감기를 가지며, 신장 피질막에서 NEP는 상기 펩티드를 감소시키는 주요한 효소인 것으로 나타났다. 따라서, NEP의　작용을　억제하는　NEP 저해제는　내인성　ANP를　증가시키고　혈관작용　펩티드의　분해를　억제해　혈관　이완,　이뇨,　나트륨　배설　증가,　교감신경　긴장도　감소,　알도스테론　감소　작용이　있는 것으로 알려져 있다.
NEP저해제는　작용기전상　레닌-안지오텐신　시스템(renin　angiotensin　system, RAS)　억제제와　병합하는　경우　약효를　극대화할　수　있다.
NEP와　안지오텐신　전환효소(angiotensin-converting　enzyme,　ACE)를　동시에　억제하는　이중　억제제로　omapatrilat이　있다.　NEP　억제를　통한　나트륨　배설,　혈관　이완　작용과,　ACE　억제를　통한　RAS　억제로　효과적으로　혈압을　강하시킬　수　있다.　그러나　ACE와　NEP　모두　브래디키닌(bradykinin)을　대사하기　때문에　이　조합은　혈관　부종의　위험성을　증가시키는　안전성　문제로　승인되지　않았다.　
이에　따라　ACE　대비　브래디키닌　대사　영향이　적은　안지오텐신　수용체　차단제(angiotensin　receptor　blocker,　ARB)를　배합해　혈관부종　위험성을　감소시킨　안지오텐신　수용체-네프릴리신　이중　억제제가　개발되었고, 만성 신부전에 대해 승인되어 엔트레스토TM정이라는 상품명으로 현재 시판 중이다.　
안지오텐신　수용체-네프릴리신　이중　억제제인　LCZ696(sacubitril/valsartan)은　ARB인　발사르탄(valsartan)과,　NEP 저해제로서　전구약물(prodrug)인　사쿠비트릴(sacubitril)로　구성되어　있다.　
이와 관련하여 WO2007/056546 및 WO2009/061713에서는 안지오텐신　수용체-네프릴리신　이중　억제제인　LCZ696(sacubitril/valsartan)을 포함하는 제약 조성물을 개시하였다. 엔트레스토TM정은 사쿠비트릴 및 발사르탄의 초분자 복합체를 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타하이드레이트의 형태로 포함하고 있다.
WO2009/061713에 따르면, 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타하이드레이트를 포함하는 약학 조성물은 두 성분인 발사르탄 및 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산 에틸 에스테르를 단독 사용한 경우와 매우 상이한 방출 프로파일이 나타나는 것으로 밝혀졌다. WO2009/061713에서는 적합한 조성으로 고체 경구 투여 형태의 4 중량％ 내지 60 중량％ 농도의 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타하이드레이트인 화합물; 및 (b) 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 정제 형태의 고체 경구 투여 형태를 개시한 바 있다.
WO2007/056546 WO2009/061713
둘 이상의 약물을 포함하는 복합제의 제조에 있어서 각 약물의 방출 프로파일을 적절히 조절하고, 제제의 안정성을 확보하는 것은 매우 중요하다.
본 발명은 사쿠비트릴 및 발사르탄의 초분자 복합체로서 사쿠비트릴-발사르탄 복합체의 삼나트륨염 삼수화물을 포함하면서도, 엔트레스토TM정의 사쿠비트릴 및/또는 발사르탄의 용출율과 동등한 수준을 나타내며, 동일한 활성성분 용량을 갖는 엔트레스토TM정과 비교하여 사쿠비트릴 및 발사르탄에 대해 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내고, 또한 제제 안정성을 확보한 약학 조성물을 제공하고자 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은
약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 45 내지 70 중량부; 부형제 20 내지 40 중량부, 붕해제 3 내지 20 중량부, 활택제 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물에서 사용되는 활성성분은 사쿠비트릴 및 발사르탄의 초분자 복합체로서 사쿠비트릴-발사르탄 복합체의 삼나트륨염 삼수화물을 포함한다. 본 발명의 활성 성분은 화합물명으로는 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트로 표현되며, 하기와 같은 화학식으로 나타낼 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112021007805579-pat00001
본 명세서에서 상기 활성성분은 “사쿠비트릴-발사르탄 복합체” 또는 "사쿠비트릴-발사르탄 복합체의 삼나트륨염 삼수화물"로도 약칭된다.
본 발명의 약학 조성물은 사쿠비트릴-발사르탄 복합체 외에 약학적으로 허용가능한 첨가제로서 부형제, 붕해제 및 활택제를 포함한다.
본 발명에서 사용하는 용어 '부형제'란 약제에 적당한 굳기나 형상을 주기 위해서, 또는 주성분의 양이 적은 경우에 일정 용량 중량을 주어 취급하기 쉬운 크기로 만들기 위해 첨가되는 물질을 의미한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 부형제는 미결정셀룰로오스, 규화미결정셀룰로오스, 메타규산알루민산마그네슘, 규산알루민산마그네슘, 알루미늄 실리케이트, 소듐 실리케이트, 포타슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 유당, 유당수화물, 유당무수물, 인산수소칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분, 인산칼슘수화물, 무수인산칼슘, 탄산칼슘 및 당류로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 부형제는 미결정셀룰로오스, 메타규산알루민산마그네슘, 규산알루민산마그네슘, 알루미늄 실리케이트, 소듐 실리케이트, 포타슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 유당수화물, 인산수소칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 상기 1종 이상의 부형제 중 하나로 메타규산알루민산마그네슘, 규산알루민산마그네슘, 알루미늄 실리케이트, 소듐 실리케이트, 포타슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 및 칼슘 실리케이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 다공성 부형제를 포함할 수 있다.
메타규산알루민산마그네슘(Magnesium Aluminometasilicate), 규산알루민산마그네슘, 알루미늄 실리케이트, 소듐 실리케이트, 포타슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 및 칼슘 실리케이트과 같은 다공성 부형제는 다공성의 구조로 비표면적이 크고 흡착능이 우수하여 제산제로 응용되었으며, 오일상의 약리활성물질의 흡착제로 사용되고 있으며, 유동성 및 결합력을 향상시키는 장점이 있어 고형제제의 첨가제로 사용되고 있다. 또한 표면적이 넓고 다공성으로 이루어져 있기 때문에 조성의 함습을 방지하는데 널리 사용되고 있다. 그러나, 다른 한편으로, 다공성 부형제는 주변의 습기를 다공성 네트워크 내에 가두어 붕해제의 효과를 감소시키기 때문에 약물의 방출에 영향을 미칠 수 있어 사용상에 제한이 큰 첨가제이다.
본 발명에 따르면, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 다공성 부형제를 본 발명에 따른약학 조성물에 포함되는 1종 이상의 부형제 중 하나로서 사용하여 제조한 고형제제는 보관 중 습도높은 환경에 노출되었을 때, 습기를 메타규산알루민산마그네슘의 다공성 네트워크 내에 가두어서 고형제제의 변형을 방지하여 물리적인 안정성을 현저히 향상시키는 것으로 확인되었다. 또한, 놀랍게도 메타규산알루민산마그네슘과 같은 다공성 부형제를 부형제 중 하나로서 포함하게 되면, 제제 조성 내에 포함되는 다른 부형제나 붕해제의 종류에 구애받지 않고도 보다 안정적인 제제를 만들 수 있음을 확인하였다.
상기 다공성 부형제의 구체적인 예로 메타규산알루민산마그네슘을 들 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 메타규산알루민산마그네슘으로 뉴실린(Neusilin®)을 사용하였다. 뉴실린은 메타규산알루민산마그네슘의 시판 제품의 상품명으로, Al2O3 함량이 29.1 내지 35.5%이고, MgO 함량이 11.4 내지 14.0 %, SiO2 함량이 29.2 내지 35.6%인 상이한 등급의 여러 제품이 시판 중이다. 예를 들어, 표면적이 110 ㎡/g이고 흡착 능력이 1.3 ㎖/g인 것은 뉴실린 S1로; 표면적이 110 ㎡/g이고 오일 흡착 용량이 1.3 ㎖/g인 것은 뉴실린 SG1로; 표면적이 250 ㎡/g이고 오일 흡착 용량이 2.2 ㎖/g인 뉴실린 NS2N으로; 표면적이 300 ㎡/g, 오일 흡착 용량이 3.0 ㎖/g인 것은 뉴실린 US2로 지칭된다(제조사의 사양에 따름). 본 발명에서는 이 중 어떠한 것을 사용하여도 무방하다.
이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명에 따른 약학 조성물은 상기 부형제로서 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 인산수소칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상; 및 메타규산알루민산마그네슘, 규산알루민산마그네슘, 알루미늄 실리케이트, 소듐 실리케이트, 포타슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 및 칼슘 실리케이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 부형제는 하기 조합 중 선택되는 것일 수 있다: 미결정셀룰로오스 및 메타규산알루민산마그네슘; 유당수화물 및 메타규산알루민산마그네슘; 인산수소칼슘 및 메타규산알루민산마그네슘; 히드록시프로필셀룰로오스 및 메타규산알루민산마그네슘; 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 메타규산알루민산마그네슘.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 부형제는 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 20 내지 40 중량부로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 부형제는 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 20 내지 35 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 부형제 중 하나는 메타규산알루민산마그네슘이고, 이 때 메타규산알루민산마그네슘은 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 15 내지 25 중량부로 포함될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 상기 부형제는 미결정셀룰로오스 및 메타규산알루민산마그네슘의 조합이고, 이 때 부형제는 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 20 내지 35 중량부로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 부형제로서 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 인산수소칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 중 하나; 및 메타규산알루민산마그네슘를 포함하되, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 인산수소칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 중 하나를 1 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 15 내지 25 중량부 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 부형제는 미결정셀룰로오스 및 메타규산알루민산마그네슘의 조합이고, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 미결정셀룰로오스 1 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 15 내지 25 중량부를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 용어 '붕해제'란, 일반적으로 고형 제제의 붕해(disintegration)를 가속시켜 제제에서 약효를 나타내는 활성성분이 짧은 시간 안에 방출되도록 하기 위하여 사용되는 물질을 의미한다. 구체적인 일 예로, 본 발명의 약학 조성물이 생체 내에서 용해되어 사쿠비트릴·발사르탄 화합물이 신속하게 방출되도록 하는 물질일 수 있다.
본 발명에 있어서, 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 코포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 라우릴황산나트륨, 전분, 옥수수전분, 겔화전분, 무수규산, 경질무수규산, 폴리비닐피롤리돈, 규산마그네슘알루미늄, 만니톨, 및 만니톨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 구체예에서, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨 및 전분글리콜산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 상기 붕해제는 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 2 내지 20 중량부로 포함될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 붕해제는 약학 조성물 전체 100 중량부에 대해 2 내지 10 중량부로 포함될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 붕해제는 약학 조성물 전체 100 중량부에 대해 10 내지 20 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 붕해제는 부형제의 종류에 따라 그 함량이 달라질 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 부형제로서 메타규산알루민산마그네슘 등과 같은 다공성 부형제를 포함하는 경우, 붕해제의 종류에는 제한이 없으나, 붕해제는 약학 조성물 전체 100 중량부에 대해 10 내지 20 중량부로 포함되는 것이 바람직하다. 다른 구체예에서, 부형제로서 메타규산알루민산마그네슘 등과 같은 다공성 부형제를 포함하지 않는 경우, 붕해제는 약학 조성물 전체 100 중량부에 대해 2 내지 10 중량부로 포함될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 일 구체예에서, 상기 부형제 중 하나는 메타규산알루민산마그네슘, 규산알루민산마그네슘, 알루미늄 실리케이트, 소듐 실리케이트, 포타슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 및 칼슘 실리케이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 다공성 부형제이고, 이 때 다공성 부형제는 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 15 내지 25 중량부로 포함되고, 붕해제는 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 10 내지 20 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 붕해제로서 크로스포비돈을 포함한다.
이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명의 약학 조성물에서, 상기 붕해제는 크로스포비돈이고, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 2 내지 20 중량부로 포함될 수 있다.
한편, 본 발명에서 사용하는 용어 '활택제'란, 본 발명에 따른 사쿠비트릴-발사르탄 복합체의 제제화 과정에서 압력 등을 가하였을 때 과립이 기계에 부착되는 것을 방지하고 또한 제제에 원활한 흐름성을 주는 성분이다. 후술할 바와 같이, 상기 활택제는 활성성분과 함께 직타, 건식과립 공정 및 후혼합 공정에서 사용된다.
본 발명에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 실리카, 이산화규소 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 그 외에도 경구용 고형 제제의 제형화에 있어 약학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 제한 없이 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 상기 활택제는 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 1 내지 5 중량부로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 활택제는 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 2 내지 4 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 상기 부형제, 붕해제 및 활택제의 총합은 40 중량부 이상일 수 있다. 예를 들어, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 상기 부형제, 붕해제 및 활택제의 총합은 40 중량부 내지 45 중량부, 예컨대, 41 중량부 내지 44 중량부일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부; 미결정셀룰로오스 30 내지 40 중량부, 크로스포비돈 2 내지 10 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 유당수화물 30 내지 40 중량부, 크로스포비돈 2 내지 10 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 미결정셀룰로오스 15 내지 20 중량부, 유당수화물 15 내지 20 중량부, 크로스포비돈 2 내지 10 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 인산수소칼슘 30 내지 40 중량부, 크로스포비돈 2 내지 10 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 유당수화물 15 내지 20 중량부, 인산수소칼슘 15 내지 20 중량부, 크로스포비돈 2 내지 10 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 미결정셀룰로오스 15 내지 20 중량부, 인산수소칼슘 15 내지 20 중량부, 크로스포비돈 2 내지 10 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 히드록시프로필셀룰로오스 30 내지 40 중량부, 크로스포비돈 2 내지 10 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 30 내지 40 중량부, 크로스포비돈 2 내지 10 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 미결정셀룰로오스 1 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 크로스포비돈 10 내지 20 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 미결정셀룰로오스 1 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 크로스카르멜로오스나트륨 10 내지 20 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 미결정셀룰로오스 1 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 전분글리콜산나트륨 10 내지 20 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 미결정셀룰로오스 1 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 크로스포비돈 10 내지 20 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 경질무수규산 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 유당수화물 1 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 크로스포비돈 10 내지 20 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 경질무수규산 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 인산수소칼슘 1 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 크로스포비돈 10 내지 20 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 경질무수규산 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 히드록시프로필셀룰로오스 1 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 크로스포비돈 10 내지 20 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 경질무수규산 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 크로스포비돈 10 내지 20 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 경질무수규산 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 미결정셀룰로오스 1 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 크로스카르멜로오스나트륨 10 내지 20 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 경질무수규산 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 미결정셀룰로오스 1 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 전분글리콜산나트륨 10 내지 20 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 경질무수규산 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 미결정셀룰로오스 5 내지 15 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 크로스포비돈 5 내지 10 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 경질무수규산 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 미결정셀룰로오스 5 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 크로스포비돈 10 내지 15 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 경질무수규산 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 미결정셀룰로오스 1 내지 5 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 크로스포비돈 15 내지 20 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 경질무수규산 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 부형제, 붕해제 및 활택제 외에도 착색제, 코팅제 등의 추가의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나 정제, 과립제, 과립 함유 캡슐제, 미니 타블렛 함유 캡슐제 등으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 정제로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 나정, 필름코팅정, 단층정, 이층정, 다층정 또는 유핵정 등의 형태로 제제화 가능하다. 일 구체예에서, 상기 정제는 코팅제로 코팅된 단층정일 수 있다.
상기 코팅제, 예를 들어 필름 코팅제는 오파드라이TM (OpadryTM) 등과 같은 통상의 고분자를 포함할 수 있다. 필름 코팅제는 구체적으로 폴리비닐알코올(poly vinyl alcohol, PVA), 폴리비닐알코올 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC) 등이 사용될 수 있다. 폴리비닐알코올 공중합체의 예는 이에 제한되는 것은 아니나 PVA/마크로골 그래프트 폴리머(PVA/macrogol grafted polymer)일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물을 정제로 제제화하는 경우 다음과 같이 직타공정 또는 건식과립공정을 통해 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구체예는, 활성성분인 사쿠비트릴-발사르탄 복합체, 부형제, 붕해제 및 활택제를 혼합하고, 상기 혼합물을 타정하는 것을 포함하는 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예는, 활성성분인 사쿠비트릴-발사르탄 복합체, 부형제, 붕해제 및 활택제를 혼합하여 과립물로 제조하고, 상기 과립물을 타정하는 것을 포함하는 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조방법을 제공한다. 상기 과립물은 건식과립법에 의해 제조된 것일 수 있다. 여기에서 건식과립법은, 각 제제의 성분들을 압축하여 각 성분들을 결합시켜 과립을 제조하는 것으로, 롤러 압착법(roller compacting)으로 두 개의 롤러 사이로 분말을 통과시키면서 압력을 가하여 상기 분말을 압축하여 제조하는 방법을 뜻한다. 또한, 상기 제조된 과립이 뭉쳐있는 경우, 필요에 따라 상기 제조된 과립을 체과하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 과립물을 추가의 활택제와 같은 후혼합부와 혼합한 후 타정하는 것도 가능하다.
본 발명에 따르면, 상기 약학 조성물은 가혹조건 하 4주간의 보관 후 사쿠비트릴 및/또는 발사르탄에 대한 0.3% 미만의 유연물질을 포함할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 약학 조성물은 가혹조건 하 4주간의 보관 후 0.2% 미만, 예컨대, 0.15% 미만, 0.12% 미만, 0.1% 미만, 0.08% 미만, 0.06% 미만, 0.05% 미만, 0.04% 미만, 0.03% 미만, 0.02% 미만의 유연물질을 포함할 수 있다. 상기 유연물질은 사쿠비트릴 및/또는 발사르탄에 대한 기지의 유연물질 및 미지의 유연물질을 포함한다. 가혹조건 하에서도 유연물질의 생성량이 매우 낮다는 점은 본 발명의 약학 조성물의 조성이 제제의 품질을 담보하기에 충분하다는 것을 보여준다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 가혹조건 하 4주간의 보관 후 10% 미만의 수분함량을 나타낼 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 약학 조성물은 가혹조건 하 4주간의 보관 후 9% 미만, 8.5% 미만, 8% 미만의 수분함량을 나타낼 수 있다.
하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명은 사쿠비트릴의 용출률이 엔트레스토TM정의 사쿠비트릴의 용출률 동등한 수준을 나타내는 것인 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 발사르탄의 용출률이 엔트레스토TM정의 발사르탄의 용출률과 동등한 수준을 나타내는 것이다. 여기에서, 용출률이 동등한 수준을 나타내는지는 의약품동등성시험관리규정에 따라 판단할 수 있다.
또한 본 발명의 약학 조성물은 동일한 활성성분 용량을 갖는 엔트레스토TM정과 비교하여 사쿠비트릴에 대해 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 것을 특징으로 한다.
이와 동시에, 본 발명의 약학 조성물은 동일한 활성성분 용량을 갖는 엔트레스토TM정과 비교하여 발사르탄에 대해 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 약학 조성물은 사쿠비트릴과 발사르탄의 복합요법을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 것이다.
이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명의 약학 조성물은 만성 심부전의 치료를 위한 것일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 활성성분인 사쿠비트릴-발사르탄 복합체는 치료적 유효한 양으로 사용될 수 있다. 치료적 유효량은 환자의 증상, 연령, 체중, 질환의 중증도 등에 따라 변화할 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명의 약학 조성물은 단위 제제를 기준으로 20 내지 300mg의 활성성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 사쿠비트릴-발사르탄 복합체를 단위 제제를 기준으로 20 내지 30 mg, 40 내지 60mg, 80 내지 120mg, 150 내지 250mg의 활성성분을 포함할 수 있다.
본 발명은 사쿠비트릴 및 발사르탄의 초분자 복합체로서 사쿠비트릴-발사르탄 복합체의 삼나트륨염 삼수화물을 포함하면서도, 엔트레스토TM정의 사쿠비트릴 및/또는 발사르탄의 용출율과 동등한 수준을 나타내며, 동일한 활성성분 용량을 갖는 엔트레스토TM정과 비교하여 사쿠비트릴 및 발사르탄에 대해 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내고, 또한 제제 안정성을 확보한 약학 조성물을 제공한다.
도 1은 제조예 1 내지 21의 시험관내 사쿠비트릴 용출 프로파일(용출액: 물)을 그린 도표를 나타낸다.
도 2는 제조예 1 내지 21의 시험관내 발사르탄 용출 프로파일(용출액: 물)을 그린 도표를 나타낸다
도 3은 제조예 12의 안정성 시험 성상결과를 나타낸다.
[실시예]
이하 본 발명을 하기 실시예에서 보다 상세하게 기술한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 권리범위를 제한하거나 한정하는 것이 아니다. 본 발명의 상세한 설명 및 실시예로부터 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 용이하게 유추할 수 있는 것은 본 발명의 권리범위에 속하는 것으로 해석된다.
[제조예]
제조예 1 내지 21: 약학 조성물 제조
본 제조예에서 활성성분은 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트이다. 하기 표에서는 사쿠비트릴/발사르탄 복합체라고 나타내었다.
제조예 1 내지 11의 약학 조성물은 표 1에 나타낸 조성에 따라 제조하였다. 200mg의 활성성분과 부형제, 붕해제, 콜로이드성 이산화규소 혼합물을 빈 블렌더(Bin Blender)에서 약 100회 회전한 뒤 스테아르산 마그네슘을 후혼합하여 최종혼합물을 제조하였다. 이렇게 수득한 최종 혼합물을 세종파마텍(VANTIXP4205) 장치를 이용하여 정제로 압축하였고, 오파드라이(Opadry) 코팅 중합체를 사용해 코팅을 도포하여 코팅 정제를 수득하였다.
Figure 112021007805579-pat00002
제조예 12 내지 21의 약학 조성물은 표 2에 나타낸 조성에 따라 제조하였다. 200mg 활성성분과 부형제, 붕해제, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘 혼합물을 빈 블렌더(Bin Blender)에서 약 100회 회전한 뒤 건식과립화하였으며, 1∮ 메쉬 스크린으로 정립하고 스테아르산 마그네슘을 후혼합하여 최종혼합물을 제조하였다.
이렇게 수득한 최종 혼합물을 세종파마텍(VANTIXP4205) 장치를 이용하여 정제로 압축하였고, 오파드라이(Opadry) 코팅 중합체를 사용해 코팅을 도포하여 코팅 정제를 수득하였다.
Figure 112021007805579-pat00003
[실험예]
실험예 1: 용출시험
본 발명의 제조예를 통해 제조된 제제들에 대해 다음 용출시험 조건으로 비교용출시험을 수행하였다.
비교용출시험에 사용된 대조약으로는 엔트레스토정TM (사쿠비트릴/발사르탄) 200mg을 이용하였다. 엔트레스토정TM 은 필름코팅된 단일정 형태이며, 활성성분으로 사쿠비트릴·발사르탄 나트륨염 수화물, 부형제로서 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 크로스포비돈을 포함하고 코팅기제로 히프로멜로스, 산화티탄, 마크로골 4000, 탈크), 적색산화철을 포함한다.
[용출시험조건]
온도: 37±0.5℃
시험법: 대한약전 용출시험 물 (패들법)
패들회전속도: 50rpm
분석법: HPLC법
*HPLC 조작조건
□ 칼 럼: Capcellpak MG C18 (4.6 × 250 mm, 5 ㎛) 또는 이와 동등한 칼럼
□ 검 출 기: 자외부흡광광도계 (254 nm)
□ 주 입 량: 50 μL
□ 유 량: 1.0 mL/min
□ 분석시간: 10 분
□ 이 동 상: pH3.0완충액/아세토니트릴 = 40/60 (v/v)
물 용출액에서의 제조예 1 내지 21의 사쿠비트릴 용출 프로파일은 표 3 및 도 1에 나타내고, 발사르탄 용출 프로파일은 표 4 및 도 2에 나타내었다.
사쿠비트릴 용출률
용출시간 0분 5분 10분 15분 30분 45분 60분
제조예 1 0.0 29.7 59.6 70.5 96.8 102.7 103.1
제조예 2 0.0 32.6 73.5 91.9 95.5 99.4 101.2
제조예 3 0.0 34.4 60.1 74.2 90.0 93.4 95.2
제조예 4 0.0 36.6 62.5 77.7 92.4 95.8 97.0
제조예 5 0.0 26.4 52.1 71.3 95.6 98.8 100.3
제조예 6 0.0 32.6 58.9 77.8 97.3 101.4 103.3
제조예 7 0.0 29.0 52.8 67.5 91.4 96.3 99.5
제조예 8 0.0 27.1 57.2 72.9 93.2 96.2 98.5
제조예 9 0.0 29.6 56.8 72.7 100.3 98.6 102.0
제조예 10 0.0 19.0 48.2 62.6 92.4 98.4 98.5
제조예 11 0.0 22.2 51.1 70.7 94.5 96.6 100.0
제조예 12 0.0 30.3 56.6 72.2 90.5 99.5 99.7
제조예 13 0.0 34.0 72.7 89.2 107.9 111.9 111.8
제조예 14 0.0 26.6 58.1 77.4 98.8 99.3 102.2
제조예 15 0.0 18.9 49.2 73.2 107.1 110.1 110.4
제조예 16 0.0 28.2 60.7 79.0 107.3 109.2 110.1
제조예 17 0.0 31.7 59.3 77.5 98.7 101.5 103.1
제조예 18 0.0 27.1 59.8 82.5 103.0 103.2 102.6
제조예 19 0.0 24.2 50.5 61.9 87.5 92.1 94.4
제조예 20 0.0 29.0 52.8 67.5 91.4 96.3 99.5
제조예 21 0.0 31.8 64.9 81.3 104.6 104.9 104.0
대조약 0.0 24.1 55.3 72.9 100.9 103.7 104.1
발사르탄 용출률
용출시간 0분 5분 10분 15분 30분 45분 60분
제조예 1 0.0 31.1 58.1 74.4 90.3 93.4 95.7
제조예 2 0.0 36.9 77.2 89.0 106.2 107.2 108.0
제조예 3 0.0 25.1 51.8 70.1 92.6 97.7 102.2
제조예 4 0.0 27.4 55.5 75.3 100.0 106.1 106.1
제조예 5 0.0 31.5 59.4 79.5 89.7 99.4 98.1
제조예 6 0.0 24.3 55.0 76.6 95.5 98.2 99.9
제조예 7 0.0 29.4 53.9 69.4 93.3 97.6 100.8
제조예 8 0.0 28.6 54.9 70.2 96.6 95.2 98.4
제조예 9 0.0 31.2 61.1 78.6 91.5 95.1 96.9
제조예 10 0.0 27.8 54.4 71.7 97.8 97.6 96.2
제조예 11 0.0 27.1 58.2 74.7 95.7 98.8 101.1
제조예 12 0.0 29.3 53.5 74.8 96.0 102.4 102.7
제조예 13 0.0 33.3 70.8 90.4 100.2 105.1 107.0
제조예 14 0.0 22.5 52.9 75.3 102.0 106.2 105.5
제조예 15 0.0 17.6 45.8 69.6 101.4 104.1 104.2
제조예 16 0.0 25.6 56.3 73.4 101.0 102.3 103.0
제조예 17 0.0 26.7 54.2 73.3 93.8 96.0 97.0
제조예 18 0.0 29.4 53.9 69.4 93.3 97.6 100.8
제조예 19 0.0 25.6 46.5 61.9 83.6 88.0 92.0
제조예 20 0.0 30.6 53.8 66.6 86.1 94.0 95.6
제조예 21 0.0 30.9 65.5 87.6 100.3 100.6 100.5
대조약 0.0 26.6 53.0 72.3 97.0 100.2 101.2
일반적으로 비교용출 시험의 동등성 판정은 식품의약품안전처고시 제2020-91호, 제3장 제21조 별표6의 2를 참고하였다. 대조약의 평균용출률이 15∼분 사이에 85%에 도달하는 경우, 대조약의 평균용출률이 60%, 85% 부근인 두 시점에서 시험약의 평균용출률이 대조약 평균용출률의 ±15% 이내 또는 유사성 인자(f2)의 값이 50 이상이면 동등한 것으로 판정한다. 제조예 2와 제조예 13은 사쿠비트릴과 발사르탄의 용출률은 대조약의 평균용출률이 60%, 85% 부근에서 ±15% 이상이기 때문에 비동등하고, 제조예 2,13을 제외한 제조예 1 내지 21의 제제는 판정시점에서 ±15% 이내이기 때문에 동등한 것으로 판정할 수 있다.
실험예 2: 안정성 시험
상기 제조예 1 내지 21의 제제에 대하여 OpadryTM으로 코팅한 코팅정을 가혹조건에 보관하여 주성분과 부형제들 간의 화학적 안정성 시험을 실시하였다. 구체적으로, PTP/병 포장한 정제들을 가혹조건 (60℃, 80% 상대습도)에서 4주간 저장한 후, 성상 및 총 유연물질의 함량(%)를 HPLC로 확인하였다. 코팅정에 대해 4주간 성상의 변화를 측정하였다.
*HPLC 조작조건
□ 검 출 기: 자외부흡광광도계 (측정파장:　254 nm (사쿠비트릴), 225 nm (발사르탄))
□ 칼 럼: Waters X-Bridge Shield C18 (4.6 × 150 mm, 3.5 ㎛) 또는 이와 동등한 칼럼
□ 주 입 량: 10 μL
□ 유 량: 1.0 mL/분
□ 분석시간: 65 분
□ 이 동 상: 이동상 A와 이동상 B를 가지고 다음과 같이 제어한다.
이동상 A: 아세토니트릴/pH3.0 완충액 = 10/90 (v/v %)
이동상 B: 메탄올/pH3.0 완충액 = 90/10 (v/v %)
도 3에서는 제조예 중 대표예로서 제조예 12의 정제 및 대조약의 성상 변화를 나타낸 것이다. 대조약과 대비하여 제조예 12의 성상은 매우 양호하였다.
표 5 및 표 6은 PTP/병 포장한 제조예 1 내지 21의 정제 및 대조약의 유연물질 생성량을 나타낸 것이다.
PTP 안정성시험 결과(적합기준: 0.2% 이하)
항목 개시 가혹2주 가혹4주
제조예 1 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D 0.01% 0.02%
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D 0.01%
제조예 2 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D 0.01% 0.03%
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D 0.02%
제조예 3 사쿠비트릴 유래 유연물질 0.01% N.D N.D
발사르탄 유래 유연물질 N.D 0.01% N.D
제조예 4 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D 0.02%
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D N.D
제조예 5 사쿠비트릴 유래 유연물질 0.01% N.D 0.01%
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D N.D
제조예 6 사쿠비트릴 유래 유연물질 0.01% N.D 0.01%
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D N.D
제조예 7 사쿠비트릴 유래 유연물질 0.01% N.D N.D
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D 0.01%
제조예 8 사쿠비트릴 유래 유연물질 0.01% N.D 0.01%
발사르탄 유래 유연물질 0.01% N.D N.D
제조예 9 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D 0.01% N.D
발사르탄 유래 유연물질 0.01% N.D N.D
제조예 10 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D 0.01%
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D N.D
제조예 11 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D N.D
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D N.D
제조예 12 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D N.D
발사르탄 유래 유연물질 0.01% N.D N.D
제조예 13 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D 0.01%
발사르탄 유래 유연물질 N.D 0.01% N.D
제조예 14 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D N.D
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D N.D
제조예 15 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D N.D
발사르탄 유래 유연물질 0.01% N.D N.D
제조예 16 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D N.D
발사르탄 유래 유연물질 N.D 0.01% N.D
제조예 17 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D 0.01%
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D N.D
제조예 18 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D N.D
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D N.D
제조예 19 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D N.D
발사르탄 유래 유연물질 N.D 0.01% N.D
제조예 20 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D N.D
발사르탄 유래 유연물질 0.01% N.D 0.01%
제조예 21 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D N.D
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D N.D
대조약 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D 0.01% N.D
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D N.D
병포장 안정성시험 결과(적합기준: 0.2% 이하)
항목 개시 가혹2주 가혹4주
제조예 1 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D N.D
발사르탄 유래 유연물질 0.01% 0.03% 0.03%
제조예 2 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D N.D
발사르탄 유래 유연물질 N.D 0.02% N.D
제조예 3 사쿠비트릴 유래 유연물질 0.01% N.D N.D
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D N.D
제조예 4 사쿠비트릴 유래 유연물질 0.01% 0.01% N.D
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D 0.02%
제조예 5 사쿠비트릴 유래 유연물질 0.01% N.D N.D
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D 0.01%
제조예 6 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D 0.02% 0.04%
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D N.D
제조예 7 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D 0.01% N.D
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D N.D
제조예 8 사쿠비트릴 유래 유연물질 0.01% N.D 0.02%
발사르탄 유래 유연물질 N.D 0.01% 0.03%
제조예 9 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D 0.01%
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D N.D
제조예 10 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D 0.01% N.D
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D N.D
제조예 11 사쿠비트릴 유래 유연물질 0.01% N.D N.D
발사르탄 유래 유연물질 N.D 0.01% N.D
제조예 12 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D N.D
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D 0.02%
제조예 13 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D 0.02% 0.05%
발사르탄 유래 유연물질 N.D 0.01% N.D
제조예 14 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D 0.01% N.D
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D N.D
제조예 15 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D 0.02%
발사르탄 유래 유연물질 0.01% N.D 0.02%
제조예 16 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D N.D
발사르탄 유래 유연물질 0.01% N.D N.D
제조예 17 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D 0.02% 0.05%
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D N.D
제조예 18 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D N.D
발사르탄 유래 유연물질 N.D 0.01% 0.02%
제조예 19 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D N.D
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D 0.02%
제조예 20 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D 0.01%
발사르탄 유래 유연물질 N.D 0.01% N.D
제조예 21 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D N.D 0.02%
발사르탄 유래 유연물질 N.D N.D N.D
대조약 사쿠비트릴 유래 유연물질 N.D 0.01% 0.04%
발사르탄 유래 유연물질 N.D 0.01% 0.03%
각 포장별 제조예 1 내지 21 모두 유연물질 수치면에서 대조약 대비 유사수준으로 안정함을 확인했다.
실험예 3: 흡습성 시험
상기 제조예 1 내지 21의 제제에 대하여 OpadryTM으로 코팅하여 코팅정을 가혹조건에 보관하여 흡습성을 측정하였다. 구체적으로, 각각의 제조예 정제들을 가혹조건 (60℃, 80% 상대습도) 에서 4주간 저장한 후, 정제내 수분(%)을 DVS (Dynamic Vapor Sorption, 모델명: Mettler Toledo) 장비로 측정하였다.
흡습성 시험 결과
개시 가혹2주 가혹4주
제조예 1 5.20% 7.25% 7.27%
제조예 2 5.54% 7.06% 7.26%
제조예 3 5.48% 6.95% 7.87%
제조예 4 5.02% 7.20% 7.01%
제조예 5 5.12% 7.32% 7.72%
제조예 6 5.64% 6.90% 7.30%
제조예 7 5.51% 6.97% 7.29%
제조예 8 5.66% 6.41% 7.39%
제조예 9 5.38% 6.27% 6.90%
제조예 10 5.23% 7.26% 7.97%
제조예 11 5.24% 7.16% 7.39%
제조예 12 5.10% 6.91% 7.88%
제조예 13 5.08% 7.10% 7.64%
제조예 14 5.27% 7.52% 7.61%
제조예 15 5.32% 6.04% 6.86%
제조예 16 5.19% 5.87% 7.20%
제조예 17 5.05% 7.25% 7.58%
제조예 18 5.33% 7.34% 7.63%
제조예 19 5.16% 7.08% 7.17%
제조예 20 5.26% 7.34% 7.68%
제조예 21 5.11% 7.32% 7.28%
대조약 4.95% 6.44% 7.49%
표 7에서 볼 수 있는 바와 같이, 제조예 1 내지 21 모두 DVS수치면에서 대조약 대비 유사수준임을 확인했다.
실험예 4: 생물학적 동등성 시험
상기 제조예 12의 제제에 대하여 약물동력학적 시험 (PK시험)을 수행하여 대조약과 생물학적 동등성을 평가하였다.
즉, 비글견 24마리를 각각 12마리씩 2군으로 나누고, 제 1군은 제조예 12의 정제, 제 2군은 엔트레스토정 (사쿠비트릴/발사르탄) 200mg을 각각 경구 투여하였다. 투여 후, 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 48, 72 시간에 채혈을 진행하였으며, UPLC-MS/MS (Waters ACQUITY UPLC system)를 이용하여 사쿠비트릴 및 발사르탄의 혈중농도를 각각 정량하였다. 정량 후, 대조약과 시험약 투여시의 사쿠비트릴 및 발사르탄의 AUC 및 Cmax를 통계처리하여 제제간의 생물학적 동등성을 평가하였다.
생물학적 동등성 평가는 식약청의 생물학적동등성 표준지침에 따라 실시하였다. 즉, 사쿠비트릴 및 발사르탄의 AUC 및 Cmax 값을 로그변환한 후 기하평균을 구하고, 기하평균의 비에 대한 90% 신뢰구간(projected 90% confidence intervals for the geometric mean ratio)을 계산하였다. 상기 90% 신뢰구간이 0.8∼일 경우 두 제제는 생물학적으로 동등한 것으로 인정된다.
상기와 같이 수행한 생물학적 동등성 평가 결과는 하기 표 8과 같다. 표 8에서 T/R ratio는 시험제제에 대한 평가항목의 기하평균을 대조제제에 대한 평가항목의 기하평균으로 나누어 구하였다[즉, T/R ratio = 평가항목의 기하평균(시험제제) / 평가항목의 기하평균(대조제제)]. T/R Ratio가 1보다 높다는 것은 평균적으로 시험약이 대조약에 비해 흡수가 더 많이 되거나 평균적으로 시험약의 최고 혈중농도가 대조약에 비해서 높다는 것을 의미하며, T/R Ratio가 1보다 낮다는 것은 평균적으로 시험약이 대조약에 비해 흡수가 덜 되거나 평균적으로 시험약의 혈중농도가 대조약에 비해서 낮다는 것을 의미한다. 즉, T/R Ratio가 1에서 멀어질수록 생물학적으로 비동등한 것으로 판단될 확률이 높다.
제조예 12의 PK
성분 PK parameter 90% 신뢰구간 (T/R ratio)
사쿠비트릴 AUC 0.9131 - 1.231 (1.060)
Cmax 0.8101 - 1.214 (1.108)
발사르탄 AUC 0.8447 - 1.094 (0.9613)
Cmax 0.9264 - 1..160 (1.063)
제조예 12는 Cmax 및 AUC 모두에 대한 상응하는 90 % CI은 80-125% 이내로, 생물학적으로 동등수준임을 확인했다.
제조예 22 내지 24: 저용량 코팅정의 제조
상기 제조예 12의 조성을 기초로 하여 하기 조성의 제조예 22 내지 24의 코팅정을 제조하였다.
사쿠비트릴 및 발사르탄을 포함하는 코팅정의 조성
성분 제조예 12 제조예 22 제조예 23 제조예 24
mg mg mg mg
사쿠비트릴/발사르탄 복합체 229.146 114.573 57.287 28.644
미결정셀룰로오스 21.194 10.597 5.298 2.649
유당수화물 - - - -
크로스포비돈 60.00 30.00 15.00 7.50
히드록시프로필메틸셀룰로오스 - - - -
크로스카르멜로오스나트륨 - - - -
전분글리콜산나트륨 - - - -
메타규산알루민산마그네슘 76.66 38.33 19.165 9.582
스테아르산 마그네슘 9.00 4.50 2.25 1.125
콜로이드성 이산화규소 4.00 2.00 1.00 0.50
1정 Total 400.00 200.00 100.00 50.00
Opadry TM 16.00 8.00 4.00 2.00
Total 416.00 208.00 104.00 52.00
제조예 22 내지 24는 사쿠비트릴 및 발사르탄을 포함하는 과립을 제조한 후, 활택제를 혼합하여 정제를 타정하였으며, 코팅기제로 코팅정을 제조하였다.
상기 제조예 22 내지 24의 제제의 용출시험 결과는 하기 표 10 내지 표 11과 같다.
사쿠비트릴 (물)
용출시간 0분 5분 10분 15분 30분 45분 60분
제조예 12 0.0 33.5 56.0 77.2 94.2 98.8 99.8
제조예 22 0.0 31.8 60.1 79.7 93.2 93.8 95.9
제조예 23 0.0 33.5 60.0 82.2 95.8 97.4 98.0
제조예 24 0.0 32.0 59.4 80.9 94.4 96.1 97.5
발사르탄 (물)
용출시간 0분 5분 10분 15분 30분 45분 60분
제조예 12 0.0 33.9 57.2 79.1 96.5 97.4 99.4
제조예 22 0.0 32.0 60.5 80.3 94.6 95.7 98.5
제조예 23 0.0 32.6 59.6 81.8 96.0 99.4 99.1
제조예 24 0.0 34.4 60.1 79.8 95.7 96.6 97.0
제조예 22 내지 24의 제제는 제조예 12의 제제의 원료약품 및 그 분량이 변경된 제제이다. 원료 약품 및 그 분량이 변경됨에도 불구하고 각 성분별 특정 용출액에서 사쿠비트릴 및 발사르탄 성분의 용출률이 동등함을 알 수 있다.

Claims (27)

  1. 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트; 미결정셀룰로오스, 인산수소칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 중 하나; 및 메타규산알루민산마그네슘, 규산알루민산마그네슘, 알루미늄 실리케이트, 소듐 실리케이트, 포타슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 및 칼슘 실리케이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 다공성 부형제를 포함하는 부형제;
    크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨 및 전분글리콜산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 붕해제; 및
    활택제를 포함하되,
    약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 상기 부형제, 붕해제 및 활택제의 총합은 40 중량부 이상이고,
    상기 부형제는 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 20 내지 40 중량부 포함하되, 미결정셀룰로오스, 인산수소칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 중 하나를 1 내지 10 중량부, 상기 다공성 부형제를 15 내지 25 중량부 포함하며,
    상기 붕해제는 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 10 내지 20 중량부로 포함되고,
    활택제는 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 1 내지 5 중량부 포함하는 것인
    약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 부형제는 미결정셀룰로오스 및 메타규산알루민산마그네슘; 인산수소칼슘 및 메타규산알루민산마그네슘; 히드록시프로필셀룰로오스 및 메타규산알루민산마그네슘; 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 메타규산알루민산마그네슘인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 부형제는 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 20 내지 35 중량부로 포함되는 것인 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 부형제는 미결정셀룰로오스 및 메타규산알루민산마그네슘인 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 실리카, 이산화규소 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 상기 부형제, 붕해제 및 활택제의 총합이 40 중량부 내지 45 중량부인 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 미결정셀룰로오스 1 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 크로스포비돈 10 내지 20 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 미결정셀룰로오스 1 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 크로스카르멜로오스나트륨 10 내지 20 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 미결정셀룰로오스 1 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 전분글리콜산나트륨 10 내지 20 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서,, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 미결정셀룰로오스 1 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 크로스포비돈 10 내지 20 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 경질무수규산 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 인산수소칼슘 1 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 크로스포비돈 10 내지 20 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 경질무수규산 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 히드록시프로필셀룰로오스 1 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 크로스포비돈 10 내지 20 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 경질무수규산 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 크로스포비돈 10 내지 20 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 경질무수규산 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 미결정셀룰로오스 1 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 크로스카르멜로오스나트륨 10 내지 20 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 경질무수규산 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 미결정셀룰로오스 1 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 전분글리콜산나트륨 10 내지 20 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 경질무수규산 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 미결정셀룰로오스 5 내지 15 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 크로스포비돈 5 내지 10 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 경질무수규산 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 미결정셀룰로오스 5 내지 10 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 크로스포비돈 10 내지 15 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 경질무수규산 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 약학 조성물 전체 100 중량부에 대하여 활성성분으로서 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트 50 내지 60 중량부, 미결정셀룰로오스 1 내지 5 중량부, 메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량부, 크로스포비돈 15 내지 20 중량부, 스테아르산 마그네슘 및 경질무수규산 1 내지 5 중량부를 포함하는 약학 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 정제, 과립제, 과립 함유 캡슐제, 미니 타블렛 함유 캡슐제로 제제화되는 것인 약학 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 정제는 코팅제로 코팅된 단층정인 약학 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 가혹조건 하 4주간의 보관 후 0.3% 미만의 유연물질을 포함하는 것인 약학 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 가혹조건 하 4주간의 보관 후 10% 미만의 수분함량을 나타내는 것인 약학 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 단위 제제를 기준으로 20 내지 300mg의 활성성분을 포함하는 것인 약학 조성물.
  25. 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트, 부형제, 붕해제 및 활택제를 혼합하고, 상기 혼합물을 타정하는 것을 포함하는 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 제조방법.
  26. 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]트리하이드레이트, 부형제, 붕해제 및 활택제를 혼합하여 과립물로 제조하고, 상기 과립물을 타정하는 것을 포함하는 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 제조방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 과립물은 건식과립법에 의해 제조된 것인 약학 조성물의 제조방법.

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