HU231374B1 - Eljárás BOC-Linagliptin előállítására - Google Patents
Eljárás BOC-Linagliptin előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU231374B1 HU231374B1 HUP1800278A HUP1800278A HU231374B1 HU 231374 B1 HU231374 B1 HU 231374B1 HU P1800278 A HUP1800278 A HU P1800278A HU P1800278 A HUP1800278 A HU P1800278A HU 231374 B1 HU231374 B1 HU 231374B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- reaction
- boc
- mmol
- compound
- linagliptin
- Prior art date
Links
- PQEIZFATTRGTNW-HXUWFJFHSA-N tert-butyl n-[(3r)-1-[7-but-2-ynyl-3-methyl-1-[(4-methylquinazolin-2-yl)methyl]-2,6-dioxopurin-8-yl]piperidin-3-yl]carbamate Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1 PQEIZFATTRGTNW-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JOFMXTQCAKLHRM-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C1(N(CCCC1)C1=NC=2NC(NC(C=2N1)=O)=O)NC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(=O)C1(N(CCCC1)C1=NC=2NC(NC(C=2N1)=O)=O)NC1=CC=CC=C1 JOFMXTQCAKLHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- WMXHNOJHHSSQRC-UHFFFAOYSA-N 8-quinazolin-2-yl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)C1=NC=2NC(NC(C=2N1)=O)=O WMXHNOJHHSSQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 2
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- WHOQVXCPKYYMDO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-oxo-2-phenylbutanamide Chemical compound C(C)(=O)C(C(=O)N)(Cl)C1=CC=CC=C1 WHOQVXCPKYYMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- HIZUYIOSNJRSBY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-aminopiperidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCCCN1N HIZUYIOSNJRSBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FUGSLBPVJWSROG-UHFFFAOYSA-N 8-piperidin-1-yl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)NC(=O)NC=2N=C1N1CCCCC1 FUGSLBPVJWSROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- -1 quinazolinyl xanthine compound Chemical class 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- GTDQGKWDWVUKTI-UHFFFAOYSA-N o-aminoacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1N GTDQGKWDWVUKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical group O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000002788 crimping Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
Description
A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA
Találmányunkat vázlatosan a 6. reakcióséma ábrázolja.
A jelen találmány új, iparilag alkalmazható eljárás Boc-Linagliptin (II) új szintézis utakon való előállítására új intermedier vegyületeken (V és VII) keresztül. Ezek az új intermedierek lehetővé teszik gyürüzárási reakcióban a kinazolin rész felépítését a linagliptin xantin vázán.
ιΛ iN
Ή
DIPEA / dioxán 110 °C, 2,5 bar: 21 óra
NH4OAc / AcOH 95-100 °C: 16-20 óra
BOC-Linagliptin szintézise
6. reakcióséma
N
H
IN
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES LEÍRÁSA
A 6. reakcióséma szerint Boc-Linagliptin előállítására három különböző reakcióút is lehetséges, melyek találmányunknak különböző megtestesülései.
Az egyik lehetséges úton Br-Me-xantin (VII) vegyületet reagáltatunk Acetilfenilklóracetamiddal (VIII), miközben egy új vegyület, Acetilfenilamino-But-Br-Me-xantin (V) képződik (2. példa). A Butinil-Br-Me-xantin alkilezése kivitelezhető olyan bipoláris aprotikus oldószerekben, mint amilyen a dimetilformamid (DMF), dimetilacetamid (DMAA), V-metil-2pirrolidon (NMP), dimetilszulfoxid (DMSO), olyan szervetlen bázisok mellett, mint a nátrium-, kálium- vagy cézium-karbonát, vagy ezek hidrokarbonátja. Katalitikus mennyiségű nátriumvagy kálium-jodid gyorsítja a reakciót. A reakció előnyösen játszódik le DMSO oldószerben kálium-jodid és kálium-karbonát jelenlétében. A reakció hőmérséklete 40-90 °C tartományban lehet, előnyösen 50-55 °C között. A képződött új intermediert gyűrűzárási reakcióban 60 és 120 °C között kinazolinil-xantin vegyületté (IV) alakítjuk át (5. példa). Nitrogén forrásként ammónia, ammónium-acetát, ammónium-formiát, ammónium-klorid és hasonló vegyületek használhatók. Az oldószer választható alkoholokból (mint metanol, etanol, 2-propanol), vagy alkalmazható ecetsav, toluol, vagy más aromás oldószerek. A reakció előnyösen játszatható le ecetsavban, az elegyet 16-20 órán keresztül kevertetve 95-100 °C hőmérsékleten. A Kinazolinil-xantin (IV) reagáltatható Boc-aminopiperidin vegyülettel (IX) Boc-Linagliptin (II) képződése mellett (7. példa). A reakció különböző poláros aprotikus oldószerekben (pl. DMF, DMAA, NMP, DMSO) alkalmas bázis (pl. nátrium-, kálium- vagy cézium-karbonát, vagy ezek bikarbonátja) és nátrium vagy kálium-jodid katalizátor jelenlétében játszódik le. Ez az V-arilezési reakció magasabb hőmérsékletet (60-120 °C) igényel, mint a Butinil-Br-Me-xantin alkilezése. A reakció előnyösen DMSO oldószerben 80-85 °C-on kálium-karbonát és kálium-jodid jelenlétében játszódik le.
A következő lehetséges reakcióúton Butinil-Br-Me-xantin (VII) reagáltatható Acetilfenilklóracetamiddal (VIII) mialatt új vegyület, Acetilfenilamino-But-Br-Me-xantin (V) képződik (a reakciókörülményeket a 2. példa illusztrálja). Ez az új intermedier Boc-aminopiperidinnel (IX) reagálva Acetilfenilamino-piperidinil-xantint (III) eredményez (5. példa), kz alkalmazott reakciókörülmények azonosak lehetnek a Kinazolinil-xantinnak (IV) a Boc-aminopiperidinnel (IX) való reakciójánál alkalmazottakkal. A reakció előnyösen zajlik le DMSO oldószerben 8085°C-on kálium-karbonát bázis és kálium-jodid katalizátor jelenlétében. Az utóbbi új vegyület gyűrüzárási reakcióban átalakítható a célvegyület Boc-linagliptinné (II) (6. példa). A Üli < gyűrüzáráshoz nitrogénforrásként pl. ammónia, ammonium acetát, ammónium-formiát, ΙΛ IN W H N ammónium-klorid alkalmazható. Az oldószer az alkoholok (mint pl. metanol etanol, 2-propanol) és toluol közül választható, a hőmérséklet 60 and 120 °C közt lehet. Ecetsav nem javasolható, mert a Boc védőcsoport sav-érzékeny.
Egy harmadik úton a 6. reakcióséma szerint, Butinil-Br-Me-xantint (VII) reagáltatunk Bocaminopiperidinnel (IX), és így Piperidinil-xantin (VI) keletkezik. A reakció kivitelezhető olyan oldószerekben, mint DMSO, DMAA, NMP, acetonitrile, 1,4-dioxane szervetlen bázisok (pl. nátrium-, kálium-, cézium-karbonát vagy bikarbónát) vagy szerves bázisok (pl. trietilamin vagy 7V,A-diizopropiletilamin) 60 és 140 °C közötti hőmérséklet tartományban. A reakció előnyösen játszódik le dioxánban Ν,Ν-diizopropiletilamin (DIPEA) jelenlétében 110°C-on. Piperidinilxantint (VI) Acetilfenil-klóracetamiddal (VIII) reagáltatva új vegyület (III) (4. példa) keletkezik. Ez az új vegyület gyürüzárási reakcióban átalakítható a Boc-Linagliptin (II) célvegyületté (6. példa) (a reakció körülményeket a 3. példa írja le).
2132545
PÉLDÁK
1. példa: Acetilfenil-klórcicetamid (VIII) szintézise
Cl
x vili
7. reakcióséma
9.0 ml (10,0 g, 74 mmol; 1 ekv) 2’-aminóacetofenon száraz 80 ml diklórmetánban készült oldatához 15,5 ml (11,23 g, 111 mmol; 1,5 ekv) trietilamint adunk nitrogén atmoszféra alatt. A reakcióelegyhez lassan 20 ml DCM-ben oldott 8,2 ml (11,7 g, 104 mmol; 1,4 ekv) klóracetil kloridot adagolunk -5 és 0 °C közötti hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet ilyen körülmények között 2 órán keresztül kevertetjük. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel (szilikagél, hexán;etilacetát=7:3) monitorozzuk. Ezután a reakcióelegyet 150 ml DCM-mel hígítjuk és 5%-os vizes NaHCCh oldattal (1x60 ml), majd 10%-os vizes sósavval (2x40 ml) majd telített vizes NaCl oldattal (1x40 ml) mossuk. A szerves fázist megszárítjuk, csökkentett nyomáson 30-35 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 2-propanolban átkristályosítjuk, vákuum alatt 50°C-on megszárítjuk.
12,7 g címvegyület terméket kaptunk sárga por formában (HPLC tisztaság: 96.7%).
2. példa: Acetilfenilaminó-But-Br-Me-xantin (V) szintézise
VII v
4Λ m H IN
8. reakcióséma
5,0 g (16,9 mmol, 1 ekv) Butinil-Br-Me-xantin (VII) 65 ml DMSO-ban készült oldatához nitrogén atmoszféra alatt 3,55 g (16,9 mmol, 1 ekv) Acetilfenil-klóracetamidot (VIII), 0,28 g (1,69 mmol, 0,1 ekv) kálium jodidot és 2,55 g (18,6 mmol, 1,1 ekv) porított kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 50-55°C-ra melegítjük és 2-4 órán át kevertetjük. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel monitorozzuk (szilikagél; DCM:MeOH=95:5). A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és vizet csepegtettünk hozzá. A szuszpenziót 1 órán át kevertetjük, majd a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és 50 °C-on vákuumban szárítjuk.
,4 g, címvegyület terméket kaptunk halványsárga porként (HPLC tisztaság: 97.4%).
. példa: Kinazolinil-xantin (IV) szintézise
NH4OAc, AcOH
95-100 °C
9. reakcióséma
5,0 g (10,6 mmol, 1 ekv) Acetilfenilamino-But-Br-Me-xantin (V) 50 ml ecetsavval készült szuszpenziójához nitrogén atmoszféra alatt 8,0 g (106 mmol, 10 ekv) ammónium acetátot adunk és a reakcióelegyet 95-100°C-on 16-20 órán át kevertetjük. A reakciót vékonyrétegkromatográfiás módszerrel monitorozzuk (szilikagél; hexán:etilacetát = 6:4). A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük vissza és erőteljes kevertetés közben 150 ml vizet csepegtetünk hozzá, míg a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és 50 °C-on vákuumban szárítjuk.
4, 4 g címvegyület terméket kaptunk halványsárga por formában (HPLC: 95.2%), amelyet 2propanolban szuszpendálva tisztítottunk. A tisztítással fehéres por terméket kaptunk volt 95 %os kitermeléssel (HPLC tisztaság: 97%).
lUl N m Ή N
4. példa: Acetilfenilamino-piperidinil-xantin (HI) szintézise
10. reakcióséma
5,0 g (12,0 mmol, 1 ekv) Piperidinil-xantin (VI) 75 ml DMSO-ban készült szuszpenziójához nitrogén atmoszféra alatt 2,54 g (12 mmol, 1 ekv) Acetilfenil-klóracetamidot (VIII), 1,82 g (13,2 mmol, 1,1 ekv) porított K2CO3 bázist és 0,2 g (10 mol%) kálium-jodidot adunk. A reakcióelegyet 4-6 órán át 50-55 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót vékonyrétegkromatográfiás módszerrel monitorozzuk (szilikagél; DCM:metanol = 95:5). Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük vissza és 300 ml vizet csepegtetünk hozzá. A kapott szuszpenziót 1 órán át kevertetjük. A csapadékot leszűrjük, 2x25 ml vízzel mossuk és 50°C-on vákuumban szárítjuk.
6,98 g címvegyület terméket kaptunk bézs színű por formában (HPLC tisztaság: 88,6%).
5. példa: Acetilfenilamino-piperidinil-xantin (III) szintézise
2132545
11. reakcióséma
1,0 g (2,12 mmol, 1 ekv) Acetilfenilamino-But-Br-Me-xantin (V) 10 ml DMSO-ban készült szuszpenziójához inert atmoszférában 0,51 g (2,54 mmol, 1,2 ekv) Boc-aminopiperidint (IX), 0-44 g (3,18 mmol, 1.5 ekv) kálium-karbonátot és 50 mg (10 w/w%) kálium-jodidot adunk. A hőmérsékletet 80-85°C-ra emeljük és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 4-5 órán át kevertetjük. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel monitorozzuk (szilikagél; DCM:metanol = 95:5). A reakció lejátszódása után a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, fél órán keresztül 20-25°C-on 40 ml vizet csepegtetünk hozzá. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és 50 °C-on vákuumban szárítjuk.
1,1 g címvegyület terméket kaptunk halványbama por formájában (HPLC tisztaság: 92.3%).
6. példa: Boc-Linagliptin (II) szintézise
NH4OAc, EtOH
II
12. reakcióséma
W'ii r ίΜΓΐ O
1,0 g (1,69 mmol, 1 ekv) Acetilfenilamino-piperidinil-xantin (III) 20 ml absz. etanolban készült szuszpenziójához 1,3 g (16,9 mmol, 10 ekv) ammonium acetátot adunk nitrogén atmoszférában és a reakcióelegyet a reflux hőmérsékletén 16-20 órán át kevertetjük. A reakciót vékonyrétegkromatográfiás módszerrel monitorozzuk (szilikagél; DCM:metanol = 95:5). A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük vissza és erőteljes kevertetés közben 60 ml vizet csepegtetünk hozzá, míg a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A csapadékot leszűrjük, 2x5 ml vízzel mossuk és 50 °C -on vákuumban szárítjuk.
A címvegyület terméket gyakorlatilag 100% kitermeléssel kaptuk sárgásbarna por formájában (HPLC tisztaság: 90,2%).
7. példa: Boc-Linagliptin (II) szintézise
13. reakcióséma
;θ g (2,21 mmol, 1 ekv) Kinazolinil xantin (IV) 10 ml DMSO-ban készült szuszpenziójához 0,53 g (2,65 mmol, 1,2 ekv) Boc-aminopiperidint (IX) 0,46 g (3,32 mmol, 1,5 ekv) káliumkarbonátot and 50 mg (10 w/w%) kálium-jodidot adunk nitrogén atmoszféra alatt. A reakció elegy hőmérsékletét 80-85°C-ra emeljük, majd az elegyet 4-5 órán át kevertetjük. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel monitorozzuk (szilikagél; DCM:metanol = 95:5). A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük vissza, 40 ml vizet csepegtetünk hozzá, és fél órán át kevertetjük 20-25°C-on. A csapadékot leszűrjük, 2x5 ml vízzel mossuk és 50 °C-on vákuumban szárítjuk.
|Λ 1,2 g cím szerinti terméket (II) kaptunk halványsárga por formában (HPLC tisztaság: 96,7%).
Claims (3)
1. Eljárás Kinazolinil-xantin (IV) vegyület előállítására azzal jellemezve, hogy Acetilfenilamino-But-Br-Me-xantin (V) vegyületet reagáltatunk egy alkoholban vagy egy aromas szénhidrogén oldószerben N-forrásként ammónia vagy egy ammonium sót alkalmazva a 9. reakcióséma szerint.
NH3 vagy ammonium só melegítés
9. reakcióséma
2. Eljárás Boc-Linagliptin (II) vegyület előállítására azzal jellemezve, hogy Acetilfenilaminopiperidinil-xantin (III) vegyületet reagáltatunk egy alkoholban vagy egy aromás szénhidrogén oldószerben N-forrásként ammónia vagy egy ammonium sót alkalmazva a 12. reakcióséma szerint.
NH3 vagy ammonium só
III melegítés
12. reakcióséma
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárások azzal jellemezve, hogy oldószerként etanolt, Nforrásként ammonium acetátot alkalmazunk, és a reakciót a reflux hőmérsékletén végezzük.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP1800278A HU231374B1 (hu) | 2018-08-06 | 2018-08-06 | Eljárás BOC-Linagliptin előállítására |
| PCT/IB2019/056592 WO2020031040A1 (en) | 2018-08-06 | 2019-08-02 | Process and intermediates for the preparation of boc-linagliptin |
| EP19779557.8A EP3833666B1 (en) | 2018-08-06 | 2019-08-02 | Processes for the preparation of boc-linagliptin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP1800278A HU231374B1 (hu) | 2018-08-06 | 2018-08-06 | Eljárás BOC-Linagliptin előállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1800278A2 HUP1800278A2 (en) | 2020-02-28 |
| HU231374B1 true HU231374B1 (hu) | 2023-04-28 |
Family
ID=89992740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUP1800278A HU231374B1 (hu) | 2018-08-06 | 2018-08-06 | Eljárás BOC-Linagliptin előállítására |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3833666B1 (hu) |
| HU (1) | HU231374B1 (hu) |
| WO (1) | WO2020031040A1 (hu) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2496249C (en) | 2002-08-21 | 2012-01-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10254304A1 (de) * | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| ITMI20131836A1 (it) | 2013-11-06 | 2015-05-07 | Chemelectiva S R L | Processo ed intermedi per la preparazione di linagliptina |
| CN110240599A (zh) * | 2018-03-07 | 2019-09-17 | 齐鲁制药有限公司 | 一种利格列汀杂质及其制备方法和用途 |
-
2018
- 2018-08-06 HU HUP1800278A patent/HU231374B1/hu unknown
-
2019
- 2019-08-02 WO PCT/IB2019/056592 patent/WO2020031040A1/en unknown
- 2019-08-02 EP EP19779557.8A patent/EP3833666B1/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3833666B1 (en) | 2022-11-02 |
| EP3833666A1 (en) | 2021-06-16 |
| WO2020031040A1 (en) | 2020-02-13 |
| HUP1800278A2 (en) | 2020-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20180201601A1 (en) | Process for preparing apalutamide | |
| AU2015341779B2 (en) | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt | |
| US9890159B2 (en) | Process for making duocarmycin prodrugs | |
| EP3658552B1 (en) | Process for preparing n-(5-((4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide by reacting the corresponding amine with a 3-halo-propionyl chloride | |
| CN109485638B (zh) | 一种奥希替尼中间体的制备方法 | |
| JP2020528064A (ja) | Ｌｆａ−１拮抗薬リフィテグラストを調製および精製するためのプロセス | |
| JP2019527228A (ja) | 新規化合物および方法 | |
| JP2010518060A (ja) | エチル−ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）グリシン塩酸塩の製造方法 | |
| HU231374B1 (hu) | Eljárás BOC-Linagliptin előállítására | |
| JP7311520B2 (ja) | スルフェントラゾンの合成のための方法 | |
| JP6276894B2 (ja) | キナゾリン誘導体作製方法 | |
| US10858353B2 (en) | Intermediates useful for the synthesis of aminopyrimidine derivatives, process for preparing the same, and process for preparing aminopyrimidine derivatives using the same | |
| HU229391B1 (hu) | Intermedierek kinolonkarbonsav-származékok elõállítására | |
| Seyrani et al. | A sequential Ugi–Smiles/transition-metal-free endo-dig Conia–ene cyclization: the selective synthesis of saccharin substituted 2, 5-dihydropyrroles | |
| EP3438096B1 (en) | Manufacturing process for 1-(arylmethyl) quinazoline-2,4 (1h, 3h)-dione | |
| KR20200092945A (ko) | 레날리도마이드의 결정형 | |
| KR101580821B1 (ko) | 디메틸설폭사이드 용매하에서 호기성 산화법을 이용한 퀴나졸리논 유도체의 제조방법 | |
| EP0034421B1 (en) | N-phenyl-n'-cyano-0-phenylisoureas and process for their preparation | |
| Rozhkov et al. | Transformations of 2-aryl-4, 6-dinitroindoles | |
| CN108178748B (zh) | 4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的合成方法 | |
| WO2006046253A1 (en) | A one-pot process for the preparation of antiemetic agent, 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3[(2-methyl)-1h-imidazole-1-yl)methyl]-4h-carbazol-4-o | |
| KR101432351B1 (ko) | 고수유아마이드 ⅱ 및 우추유아마이드 ⅱ 의 합성방법 | |
| El Janati et al. | SYNTHESIS OF NEW HETEROCYCLIC SYSTEMS CONTAINING QUINOXALINE MOIETY | |
| ES2273088T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de compuestos de imidazolilo. | |
| TW202110847A (zh) | ６－氨基吡唑並［３，４－ｄ］嘧啶及製備方法 |