BRPI0313648B1 - 8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, seus sais fisiologicamente compatíveis, seus usos e seus processos de preparação, bem como medicamentos que as contêm e seus processos de preparação - Google Patents

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Abstract

8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, a preparação das mesmas e uso das mesmas como medicamento. a presente invenção refere-se a xantinas substituídas da fórmula geral(i), na qual r^ 1^ a r^ 3^ estão definidos tal como nas reivindicaçoes 1 a 16, aos tautômeros das mesmas, estereoisômeros das mesmos, misturas das mesmas, às pró-drogas das mesmas e sais das mesmas, que apresentam propriedades farmacológicas valiosas, particularmente, um efeito inibidor sobre a atividade da enzima dipeptidilpeptidase-iv (dpp-iv).

Description

(54) Título: 8-[3-AMINO-PIPERIDIN-l-IL]-XANTINAS, SEUS SAIS FISIOLOGICAMENTE COMPATÍVEIS, SEUS USOS E SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO, BEM COMO MEDICAMENTOS QUE AS CONTÊM E SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO (51) Int.CI.: C07D 473/04; A61K 31/522; A61P 3/10 (30) Prioridade Unionista: 20/03/2003 DE 103 12 353.9, 21/08/2002 DE 102 38 243.3 (73) Titular(es): BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG (72) Inventor(es): FRANK HIMMELSBACH; ELKE LANGKOPF; MATTHIAS ECKHARDT; MICHAEL MARK; ROLAND MAIER; RALF R. H. LOTZ; MOHAMMAD TADAYYON
Figure BRPI0313648B1_D0001
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para 8-[3-AMINOPIPERIDIN-1-ILJ-XANTINAS, SEUS SAIS FISIOLOGICAMENTE COMPATÍVEIS, SEUS USOS E SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO, BEM COMO MEDICAMENTOS QUE AS CONTÊM E SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO.
A presente invenção se refere a novas xantinas substituídas da fórmula geral
Figure BRPI0313648B1_D0002
R2 os tautômeros, enantiômeros, diastereômeros das mesmas, misturas dos mesmos, pró-drogas das mesmas e seus sais, particularmente seus sais fisiologicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos, que apresentam propriedades farmacológicas valiosas, particularmente uma ação de inibição sobre a atividade da enzima dipeptidilpeptidase-IV (DPP-IV), a preparação das mesmas, uso das mesmas para prevenção ou tratamento de doenças ou estados que estão em conexão com uma atividade de DPP-IV aumentada ou que podem ser evitadas ou atenuadas pela redução da atividade de DPP-IV, particularmente de diabetes mellitus tipo I ou tipo II, os medicamentos que contêm um composto da fórmula geral (I) ou um sal fisiologicamente compatível do mesmo, bem como processos para a preparação dos mesmos.
Na fórmula I acima significam
R1 um grupo metila, um grupo metila, que está substituído por um grupo dimetilaminocarbonila, pirrolidin-1-il-carbonila, piperidin-1-ilcarbonila, terc-butilcarbonila ou cicloexilcarbonila, um grupo metila, que está substituído por um grupo naftila, metilnaftila, metoxinaftila, nitronaftila ou dimetilaminonaftila, um grupo metila, que está substituído por um grupo 2-feniletenila ou bifenilila, um grupo metila, que está substituído por um grupo feniloxadiazolila, 5-metil-3-fenil-isoxazolila, fenilpiridinila, indolila, benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, metilisoquinolinila, (metoxicarbonilmetilamino)-isoquinoli-
Figure BRPI0313648B1_D0003
nila, quinolinila, quinazolinila, metilquinazolinila, 1,2-diidro-1-metil-2-oxo-quinolinila, 1,2-diidiO-3-metil-1-oxo-isoquinolinila, 3,4-diidro-4-oxo-ftalazinila, 3,4diidro-3-metil-4-oxo-ftalazinila, 3,4-diidro-4-oxo-quinazolinila, 3,4-diidro-3-metil4-oxo-quinazolinila ou 2-oxo-2H-cromenila, um grupo 2-metoxietila, 2-feniloxietila ou 2-cianoetila, um grupo fenilcarbonilmetila ou 1-(fenilcarbonil)-etila, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por um grupo amino, ciano, metilamino, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, metoxicarbonilamino, (etiloxicarbonilamino)carbonilamino ou 2-oxo-imidazolidin-1-ila, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por um grupo carbóxi, metoxicarbonila, etiloxicarbonila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila ou morfolin-4-ilcarbonila, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por um grupo metilsulfanila, metilsulfinila ou metilsulfonila, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por um grupo carboximetóxi, etiloxicarbonilmetóxi, isopropilcarbonilmetóxi, aminocarbonilmetóxi, metilarninocarbonilmetóxi, etilaminocarbonilmetóxi, isopropilaminocarbonilmetóxi, dimetilaminocarbonilmetóxi, pirrolidin-1 -ilcarbonilmetóxi ou morfolin-4-ilcarbonilmetóxi, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por 1-(metoxicarbonil)-etilóxi ou 1-(aminocarbonil)-etilóxi, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por um grupo metilsulfinilmetóxi, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por dois grupos metóxi, ou um grupo fenilcarbonilmetila, no qual na parte fenila dois átomos de hidrogênio contíguos estão substituídos por um grupo -O-CH2-O-, -OCH2-CH2-O- ou -N(CH3)-CO-O-,
R2 um átomo de hidrogênio, um grupo metila, isopropila, 2-propen-1-ila, 2-propin-1-ila ou fenila ou
Figure BRPI0313648B1_D0004
um grupo cianometila ou metoxicarbonilmetila e
R3 um grupo 2-cianobenzila ou 2,6-dicianobenzila, um grupo 2-metil-2-propen-1-ila, 2-cloro-2-propen-1-ila ou 3bromo-2-propen-1 -ila, um grupo 2-buten-1-ila, 3-metil-2-buten-1 -ila ou 2,3-dimetil-2buten-1-ila, um grupo 2-butin-1 -ila, um grupo 1-ciclopenten-1-ilmetila ou um grupo 2-furanilametila.
Os grupos carbóxi citados na definição dos radicais citados acima podem estar subtituídos por um grupo transformável in vivo em um grupo carbóxi ou por um grupo carregado negativamente sob condições fisiológicas, além disso, os grupos amino e imino citados na definição dos radicais citados acima podem estar substituídos por um radical separável in vivo. Esses grupos são descritos, por exemplo, no documento WO 98/46576 e por N.M. Nielsen et al. em International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
Compostos que contêm um grupo separável in vivo, são pródrogas dos compostos correspondentes, nos quais esse grupo separável in vivo está separado.
Por um grupo transformável in vivo em um grupo carbóxi é entendido, por exemplo, um grupo hidroximetila, um grupo carbóxi esterificado com um álcool, no qual a parte alcoólica é, preferivelmente, um C-i-6cicloalcanol, um fenil-C-i-3-alcanol, um C3-9-cicloalcanol, sendo que um C5.8cicloalcanol pode estar adicionalmente substituído por um ou dois grupos C-i3-alquila, um C5-8-cicloalcanol, no qual um grupo metileno está substituído na 3a. ou 4a. posição por um átomo de oxigênio ou por um grupo imino, opcionalmente substituído por um grupo C-i-3-alquÍla, fenil-Ci.3-alquila, fenil-C-1.3alquiloxicarbonila ou C2-6-alcanoíla, e a parte cicloalcanol pode estar adiiconalmente substituída por um ou dois grupos Ci.3-alquila, um C4-7cicloalquenol, um C3-5-alquenol, uma fenila C3-5-alquenilo ou fenil-C3-5d?
Figure BRPI0313648B1_D0005
alquinil, com a condição de que de um átomo de carbono, que contém uma ligação dupla ou tripla, não saia uma ligação ao átomo de oxigênio, um C3-8cicloalquil-Cvs-alcanol, um bicicloalcanol, com, no total, 8 a 10 átomos de carbono, que no parte bicicloalquila pode estar opcionalamente substituído por um ou dois grupos C-i-3-alquila, um 1,3-diidro-3-oxo-1-isobenzofuranol ou um álcool da fórmula
Rp-CO-O-(RqCRr)-OH, no qual
Rp representa um grupo Ci.8-alquila, C5-7-cicloalquila, C-i-salquilóxi, C5.7-cicloalquilóxi, fenila ou fenil-Ci.3-alquila,
Rq representa um átomo de hidrogênio, um grupo C-|.3-alquila, C5.7-cicloalquila ou fenila e
Rr representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci.3-alquila, sob um grupo carregado negativamente sob condições fisiológicas, tal como um grupo tetrazol-5-ila, fenilcarbonilaminocarbonila, trifluormetilcarbonilaminocarbonila, Ci-6-alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, benzilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilamino, Ci.6-alquilsulfonilaminocarbonila, fenilsulfonilaminocarbonila, benzilsulfonilaminocarbonila ou perflúor-Ci-6alquilsulfoniaminocarbonila, e sob um radical separável in vivo de um grupo imino ou amino, por exemplo, um grupo hidróxi, um grupo acila, tal como um grupo fenilcarbonila, opcionalmente, mono- ou dissubtituído por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo, por grupos Ci-3-alquila ou C-i-3-alquilóxi, sendo que os substituintes podem ser iguais ou diferentes, um grupo piridinoíla ou um grupo C1. 16-alcanoíla, tal como o grupo formila, acetila, propionila, butanoíla, pentanoíla ou hexanoíla, um grupo 3,3,3-tricloropropionila ou aliloxicarbonila, um grupo Ci-16-alquiloxicarbonila ou Ci-16-alquilcarbonilóxi, nos quais átomos de hidrogênio podem estar totalmente ou parcialmente substituídos por átomos de flúor ou cloro, tal como 0 grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, pentoxicarbonila, hexoxicarbonila, ocitiloxicarbonila, noniloxicarbonila, deciloxicarbonila, undeciloxicarbonila, dodeciloxicarbonila, hexadeciloxicarbonila, metil-
Figure BRPI0313648B1_D0006
carbonilóxi, etilcarbonilóxi, 2,2,2-tricloroetilcarbonilóxi,propilcarbonilóxi, isopropilcarbonilóxi, butilcarbonilóxi, terc-butilcarbonilóxi, pentilcarbonilóxi, hexilcarbonilóxi, octilcarbonilóxi, nonilcarbonilóxi, decilcarbonilóxi, undecilcarbonilóxi, dodecilcarbonilóxi ou hexadecilcarbonilóxi, um grupo fenil-C-i-ealquiloxicarbonila, tal como o grupo benziloxicarbonila, feniletoxicarbonila ou fenilpropoxicarbonila, um grupo 3-amino-propionila, no qual o grupo amino pode estar mono- ou dissubstituído por grupos C-i-6-alquila ou C3-7cicloalquila e os substituintes podem ser iguais ou diferentes, um grupo C1-3alquilsulfonil-C2-4-alquiloxicarbonila, C-|.3-alquilóxi-C2-4-alquilóxi-C2-4-alquiloxicarbonila, Rp-CO-O-(RqVRR)-O-CO-, Cv6-alquil-CO-NH-(RCRt)-O-CO- ou C16-alquil-C0-0-(RsCRt)-(RsCRT)-O-CO-, nos quais Rp a Rr estão definidos tal como citado acima,
Rs e Rt, que podem ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogênio ou grupos C-i-3-alquila.
Um primeiro objeto da invenção refere-se a compostos da fórmula geral (I), nos quais significam
R1 um grupo metila, que está substituído por um grupo dimetilaminocarbonila, pirrolidin-1-il-carbonila, piperidin-1-ilcarbonila, terc-butilcarbonila ou cicloexilcarbonila, um grupo metila, que está substituído por um grupo naftila, metilnaftila, metoxinaftila, nitronaftila ou (dimetilamino)-naftila, um grupo metila, que está substituído por um grupo 2-feniletenila ou bifenilila, um grupo metila, que está substituído por um grupo feniloxadiazolila, 5-metil-3-fenil-isoxazolila, fenil-piridinila, indolila, benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, metilisoquinolinila, (metoxicarbonilmetilamino)-isoquinolinila, quinolinila, quinazolinila, metilquinazolinila, 1,2-diidro-1-metil-2oxo-quinolinila, 1,2-diidro-3-metil-1-oxo-isoquinolinila, 3,4-diidro-4-oxo-ftalazinila, 3,4-diidro-3-metil-4-oxo-ftalaziníla, 3,4-diidro-4-oxo-quinazolinila, 3,4diidro-3-metil-4-oxo-quinazolinila ou 2-oxo-2H-cromenila, um grupo 2-metoxietila, 2-feniloxietila ou 2-cianoetila, um grupo fenilcarbonilmetila ou 1-(fenilcarbonil)-etila, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substitu-
Figure BRPI0313648B1_D0007
ida por um grupo amino, ciano, metilamino, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, metoxicarbonilamino, (etiloxicarbonilamino)carbonilamino ou 2-oxo-imidazolidin-1-ila, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por um grupo carbóxi, metoxicarbonila, etiloxicarbonila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila ou morfolin-4-ilcarbonila, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por um grupo metilsulfanila, metilsulfinila ou metilsulfonila, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por um grupo carboximetóxi, etiloxicarbonilmetóxi, isopropilcarbonilmetóxi, aminocarbonilmetóxi, metilaminocarbonilmetóxi, etilaminocarbonilmetóxi, isopropilaminocarbonilmetóxi, dimetilaminocarbonilmetóxi, pirrolidin-1-ilcarbonilmetóxi ou morfolin-4-ilcarbonilmetóxi, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por 1-(metoxicarbonil)-etilóxi ou 1-(aminocarbonil)-etilóxi, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por um grupo metilsulfinilmetóxi, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por dois grupos metóxi, ou um grupo fenilcarbonilmetila, no qual na parte fenila dois átomos de hidrogênio contíguos estão substituídos por um grupo -O-CH2-O-, -OCH2-CH2-O- ou -N(CH3)-CO-O-,
R2 um grupo metila, isopropila ou fenila e
R3 um grupo 2-metil-2-propen-1-ila, 2-cloro-2-propen-1-ila ou 3bromo-2-propen-1 -ila, um grupo 2-buten-1-ila ou 2,3-dimetil-2-buten-1-ila, um grupo 2-butin-1 -ila, um grupo 1-ciclopenten-1-ilametila ou um grupo 2-furanilametila, bem como os compostos
1-(2-ciano-etil)-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-1il)-xantina,
Figure BRPI0313648B1_D0008
1-(2-{2-[(etoxicarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-(2-{2-[(aminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-(2-{3-[(metanossulfinil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-3-metil-2buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-(1-metil-2-oxo-2-fenil-etil)3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-(2-fenóxi-etil)-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-1il)-xantina,
1-(2-fenil-2-oxo-etil)-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin1- il)-xantina,
1-(2-{3-[(etoxicarbonil)metóxi]-fenila}2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil2- buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-(2-{2-[(metilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7(3-metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-(2-{2-[(dimetilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-(2-metóxi-etil)-3-metil-7-(2-ciano-benzil-8-(3-amino-piperidin-1il)-xantina,
1-metil-3-[(metoxicarbonil)metil]-7-(2-ciano-benzil-8-(3-aminopiperidin-1 -il)-xantina,
1-metil-3-cianometil-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina,
1-metil-3-(2-propin-1-il)-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-{2-[3-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(3metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-metil-3-(2-propeni-1-il)-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin1- il)-xantina,
1-(2-{2-[(etilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil2- buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-metil-3-fenil-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)10
Figure BRPI0313648B1_D0009
xantina,
1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8((S)-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-cianometil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-buten-1-il)-8-(3-aminopiperid in-1 -il)-xantina,
1-[(2-oxo-2H-cromen-4-il]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-[(quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-aminopiperidin-1 -il)-xantina,
1-[(1-metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-4-il)metil]3-metil-7-(3-metil-2buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
-[(4-oxo-3,4-diidro-ftalazin-1 -il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten1- il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(quinazolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina,
-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(isoquinolin-3-il)metil-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-[(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-fenil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-[(5-fenil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-[(3-metil-4-oxo--3,4-diidro-ftalazin-1-il)metil]-3-metil-7-(3-metil2- buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-[2-(3-metilsulfanil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[2-(3-metanossulfinil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-230 ··:.··= .·. ΛΑ ·····*·«
Figure BRPI0313648B1_D0010
buten-1 -i I )-8-(3-a mi no-pi perid in-1 -il)-xantina,
1-[2-(3-metansulfonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-[2-(3-carbóxi-fenil)-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8(3-amino-piperdin-1-il)-xantina,
1-[2-(3-metoxicarbonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-{2-[3-(metilaminocarbonil)fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(3-metil-2buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-{2-[3-(dimetilaminocarbonil)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(3metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-{2-[3-(morfolin-4-il-carbonil)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(3metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-[2-(2-carbóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[2-(2-etoxicarbonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-{2-[2-(dimetilaminocarbonil)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(3metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-{2-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(3-metil2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
-[2-(2,6-dimetóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-((E)-3-fenil-alil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-aminopiperid in-1 -il)-xantina,
1-[(benzo[b]tiofen-3-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-[(1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-aminopiperid in-1 -il)-xantina,
1-[(bifenil-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-aminopiperid in-1 -il)-xantina,
1-(2-cicloexil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3ί?/
Figure BRPI0313648B1_D0011
amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-({5-[(metoxicarbonil)metilamino]-isoquinolin-1-ila}metil-3-metil7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-(2-dimetilamino-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina,
-[2-(pi pe rid i n-1 -il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il )-8(3-amino-piperdin-1-il)-xantina,
1-[(2-metil-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolin-4-il)metil]-7-(3-metil-2buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-[2-(2,3-dimetóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
-[2-(pirro lid in-1 -il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-[2-(3-metil-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-7-il)-2-oxo-etil]-3metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[2-(benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-metil-3-isopropil-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina,
1-[2-(2-cianometilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-7-(3-metil-2buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-(2-{2-[(isopropiloxicarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7(3-metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-[2-(2-{[(etoxicarbonilamino)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[2-(2-acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-
Figure BRPI0313648B1_D0012
il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
-(2-{2-[(metilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7(3-metil-2-buten-1 -il)-8-((S)3-amino-piperdin-1 -il)-xantina,
1-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-(2-{2-[(isopropilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-(2-{2-[(metoxicarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-[2-(3-metil-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-4-il)-2-oxo-etil]-310 metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-[2-(2-nitro-3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1-[2-(2-amino-3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
1 -[2-(2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-7-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
-[(3-metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-(320 amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[2-(3-carboximetóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina, e
1-[2-(2-carboximetóxi-fenil)2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten1 -il)-8-(3-amino-piperdin-1 -il)-xantina, os tautômeros, enantiômeros, diastereômeros dos mesmos, misturas dos mesmos, pró-drogas dos mesmos e sais dos mesmos.
Um primeiro subgrupo preferido do primeiro objeto da invenção são compostos da fórmula geral I, nos quais significam
R1 um grupo 4-metóxi-1-naftilmetila, um grupo 2-quinolinilmetila, 4-quinolinilmetila ou 6-quinolinilmetila, um grupo 1-isoquinolinilmetila, 3-metil-1-isoquinolinilmetil, 4-metil12 • 999
9 9
9 9
9 9
9 9 9 • · ··· • ··· ·
Figure BRPI0313648B1_D0013
-isoquinoli nil-metila ou 3-isoquinolinilmetila, um grupo 2-quinazolinilmetila, 4-metil-2-quinazolinilmetila ou 4quinazolinilmetila,
R2 um grupo metila e
R3 um grupo 2-buten-1-ila ou 2-butin-1-ila, os tautômeros, enantiômeros, diastereômeros dos mesmos, misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
Um segundo subgrupo preferido do primeiro objeto da invenção são compostos da fórmula geral I, nos quais significam
R1 um grupo [2-(metilcarbonilamino)-fenil]-carbonilmetila, um grupo [2-(etilcarbonilamino)-fenil]-carbonilmetila, ou um grupo [2-(isopropilcarbonilamino)-fenilj-carbonilmetila,
R2 um grupo metila e
R3 um grupo 2-buten-1-ila ou 2-butin-1 -ila, os tautômeros, enantiômeros, diastereômeros dos mesmos, misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
Um terceiro subgrupo do primeiro objeto da invenção são compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, nos quais significam
R1 um grupo [2-(aminocarbonilmetóxi)-fenil]-carbonilmetila, um grupo [2-(metilaminocarbonilmetóxi)-fenil]-carbonilmetila, um grupo [2-(etilaminocarbonilmetóxi)-fenil]-carbonilmetila, ou um grupo [2-(isopropilaminocarbonilmetóxi)-fenil]-carbonilmetila, R2 um grupo metila e
R3 um grupo 2-buten-1-íla, um grupo 2-butin-1 -ila, ou um grupo 1-ciclopenten-1-ilametila, os tautômeros, enantiômeros, diastereômeros dos mesmos, misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
Um segundo objeto da invenção refere-se a compostos da fórmula geral I, nos quais significam
R1 um grupo metila, que está substituído por um grupo naftila,
Figure BRPI0313648B1_D0014
Figure BRPI0313648B1_D0015
fluornaftila, metilnaftila, metoxinaftila, (difluormetóxi)-naftila, cianonaftila, nitronaftila ou (dimetilamino)naftila, um grupo metila, que está substituído por um grupo fenantrenila, um grupo metila, que está substituído por um grupo 2feniletenila, 2-[(trifluormetil)-fenil]-etenila, 2-(nitrofenil)etenila, 2-pentafluorfenil)etenila ou bifenilila, um grupo metila, que está substituído por um grupo feniloxadiazolila, fenilpiridinila, indolila, benzotiofenila, metilindolila, dimetil-6,7-diidro5H[2]piridinila, benzimidazolila, metilbenzimidazolila, (cianoetil)-benzimidazolila, (metilaminocarbonilmetil)benzimidazolila, benzilbenzimidazolila, benzofuranila, acetilbenzofuraniia, cianobenzofuranila, benzoxazolila, nitrobenzoxazolila, benzotiofenila, metilbenzotiazolila, quinolinila, metoxiquinolinila, isoquinolinila, metilisoquinolinila, (difluormetil)-isoquinolinila, (trifluormetil)isoquinolinila, dimetilisoquinolinila, (1-ciano-1-metil-etil)isoquinolinila, fenilisoquinoiinila, metoxiisoquinolinila, metóxi-cloro-isoquinolinila, metóxi-bromoisoquinolinila, (metoxicarbonilmetilamino)-isoquinolinila, dimetil-5,6,7,8tetrahidroisoquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidrofenantridinila, quinolinila, quinazolinila, metilquinazolinila, isopropilquinazolinila, ciclopropilquinazolinila, fenilquinazolinila, aminoquinazolinila, (dimetilamino)-quinazolinila, pirrolidin-1ilquinazolinila, piperidin-1 -ilquinazolinila, piperazin-1-ilquinazolinila, morfolin4-ilquinazolinila, etoxiquinazolinila, isopropiloxiquinazolinila, feniloxiquinazolinila, imidazo[1,2-a]piridinila, metilimidazo[1,2-a]piridinila, fenilimidazo[1,2a]piridinila, benzilimidazo[1,2-a]piridinila, pirazolo[1,5-a]piridininila, quinoxalinila, metilquinoxalinila, dimetilquinoxalinila, trimetilquinoxalinila, fenilquinoxalinila, metilftalazinila, naftiridinila, 2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxinila, 1,2-diidro-2oxo-quinolinila, 1,2-diidro-1-metil-2-oxo-quinolinila, 1,2-diidro-2-metil-1-oxoisoquinolinila, 3,4-diidro-4-oxo-ftalazinila, 3,4-diidro-3-metil-4-oxo-ftalazinila, 3,4-diidro-4-oxo-quinazolinila, 3,4-diidro-3-metil-4-oxo-quinazolinila ou 2-oxo2H-cromenila, um grupo fenilcarbonilmetila, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por um grupo amino, ciano, metilamino, (etiloxicarbonilmetil)amino, (meti14
Figure BRPI0313648B1_D0016
laminocarbonil)metilamino, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, metoxicarbonilamino, (etiloxicarbonilamino)-carbonilamino ou 2-oxo-imidazolidin-1-ila, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por um grupo fenila, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por um grupo carbóxi, metoxicarbonila, etiloxicarbonila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila ou morfolin-4-ilcarbonila, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por um grupo metilsulfanila, metilsulfinila ou metilsulfonila, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por um grupo metóxi, difluormetóxi, trifluormetóxi, etilóxi, isopropilóxi ou fenilóxi, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por um grupo metilsulfinilmetóxi, carboximetóxi, etiloxicarbonilmetóxi, isopropiloxicarbonilmetóxi, aminocarbonilmetóxi, metilaminocarbonilmetóxi, etilaminocarbonilmetóxi, isopropilaminocarbonilmetóxi, dimetilaminocarbonilmetóxi, pirrolidin-1-1-ilcarbonilmetóxi ou morfolin-4-ilcarbonilmetóxi, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por um grupo 1-(etiloxicarbonil)-1-metil-etilóxi, 1-(metoxicarbonil)-etilóxi ou 1-(aminocarboníl)-etilóxi, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por dois grupos metóxi, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por um grupo metóxi e um grupo nitro, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual a parte fenila está substituída por um grupo metóxi e um grupo amino, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual na parte fenila dois átomos de hidrogênio contíguos estão substituídos por um grupo -O-CH2-O-, -OCF2-O-, -O-CH2-CH2-O- -NH-CO-NH-, -N-(CH3)-CO-NH-, -N(CH3)-CON(CH3)-, -NH-CO-O- ou -N(CH3)-CO-O-, um grupo (2-feniletil)carbonilmetila,
Figure BRPI0313648B1_D0017
um grupo naftilcarbonilmetila, indolilcarbonilmetila ou quinolinilcarbonilmetila ou um grupo 2-cianimino-2-fenil-etila,
R2 um um grupo metila, isopropila, ciclopropila, fenila ou fluorfenila e
R3 um grupo 2-metil-2-propen-1-ila, 2-cloro-2-propen-1 -ila ou 3bromo-2-propen-1 -ila, um grupo 1-buten-1-ila, 3-metil-1-buten-1-ila, 2-buten-1-ila, 2metil-2-buten-1-ila ou 2,3-dimetil-2-buten-1-ila, um grupo 2-butin-1 -ila, um grupo 1-ciclopenten-1-ilametila ou um grupo 2-furanilmetila, os tautômeros, enantiômeros, diastereômeros dos mesmos, misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
Um subgrupo preferido do segundo objeto da invenção são compostos da fórmula geral I, nos quais
R1 e R2 são definidos tal como citado acima e
R3 significa um grupo 1-buten-1-ila, 2-buten-1-ila ou 2-butin-1 -ila, os tautômeros, enantiômeros, diastereômeros dos mesmos, misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
Um subgrupo particularmente preferido do segundo objeto da invenção são compostos da fórmula geral I, nos quais
R1 um grupo metila, que está substituído por um grupo naftila, fluornaftila, metilnaftila, metoxinaftila, (difluormetóxi)-naftila, cianonaftila ou nitronaftila, um grupo metila, que está substituído por um grupo 2(pentafluorfenil)etenila, um grupo metila, que etá substituído por um grupo benzofuranila, metilbenzotiazolila, quinolinila, metoxiquinolinila, isoquinolinila, metilisoquinolinila, (diflúormetil)-isoquinolinila, (triflúormetil)-isoquinolinila, dimetilisoquinolinila, (1-ciano-1-metil-etil)isoquinolinila, fenilisoquinolinila, metoxiisoquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidrofenantridinila, quinazolinila, metilquinazolinila,
Figure BRPI0313648B1_D0018
Figure BRPI0313648B1_D0019
isopropilquinazolinila, ciclopropilquinazolinila, fenilquinazolinila, aminoquinazolinila, (dimetilamino)-quinazolinila, pirrolidin-1-ilquinazolinila, piperidin-1 ilquinazolinila, piperazin-1-ilquinazolinila, morfolin-4-ilquinazolinila, etoxiquinazolinila, isopropiloxiquinazolinila, quinoxalinila, metilquinoxalinila, dimetilquinoxalinila, trimetilquinoxalinila, fenilquinoxalinila, [1,5]naftiridinila, [1,6]naftiridinila, [1,8]naftiiridinila, ou 1,2-diidro-1-metil-2-oxo-quinolinila, ou grupo fenilcarbonilmetila, que na parte fenila está substituído por um grupo fenila, um grupo fenilcarbonilmetila, que na parte fenila está subtituído por um grupo metóxi, difluormetóxi, trifluormetóxi, etilóxi, isopropilóxi ou fenilóxi, um grupo fenilcarbonilmetila, no qual na parte fenila dois átomos de hidrogênio estão substituídos por um grupo -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, -OCH2-CH2-O-, -N(CH3)-CO-N(CH3)- ou -N(CH3)-CO-O-, um grupo naftilcarbonilmetila, indolilcarbonilmetila ou quinolinilcarbonilmetila ou um grupo 2-cianimino-2-fenil-etila,
R2 significa um grupo metila, isopropila, ciclopropila, fenila ou 4fluorfenila e
R3 significa um grupo 1-buten-1-ila, 2-buten-2-ila ou 2-butin-1 -ila, os tautômeros, enantiômeros, diastereômeros dos mesmos, misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
Um segundo subgrupo preferido do segundo objeto da invenção são compostos da fórmula geral I, nos quais R1 e R2 são definidos tal como citado imediatamente acima e R3 significa um grupo 1-buten-1-ila, os tautômeros, enantiômeros, diastereômeros dos mesmos, misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
Um terceiro subgrupo preferido do segundo objeto da invenção são compostos da fórmula geral I, nos quais R1 e R2 são definidos tal como citado imediatamente acima e R3 significa um grupo 2-buten-1-ila, os tautômeros, enantiômeros, diastereômeros dos mesmos, misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
Figure BRPI0313648B1_D0020
Um quarto subgrupo preferido do segundo objeto da invenção são compostos da fórmula geral I, nos quais R1 e R2 são definidos tal como citado imediatamente acima e R3 significa um grupo 2-butin-1-ila, os tautômeros, enantiômeros, diastereômeros dos mesmos, misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
Um terceiro objeto da invenção refere-se a compostos da fórmula geral I, nos quais
R1 um grupo metila, que está substituído por um grupo naftila, fluornaftila, metilnaftila, metoxinaftila, (difluormetóxi)-naftiia, cianonaftila ou nitronaftila, um grupo metila, que está substituído por um grupo 2(pentafluorfenil)etenila, ou um grupo metila, que etá substituído por um grupo benzofuranila, metilbenzotiazolila, quinolinila, metoxiquinolinila, isoquinolinila, metilisoquinolinila, (diflúormetil)-isoquinolinila, (triflúormetil)-isoquinolinila, dimetilisoquinolinila, (1-ciano-1-metil-etil)isoquinolinila, fenilisoquinolinila, metoxiisoquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidrofenantridinila, quinazolinila, metilquinazolinila, isopropilquinazolinila, ciclopropilquinazolinila, fenilquinazolinila, aminoquinazolinila, (dimetilamino)-quinazolinila, pirrolidin-1 -ilquinazolinila, piperidin-1ilquinazolinila, piperazin-1-ilquinazolinila, morfolin-4-ilquinazolinila, etoxiquinazolinila, isopropiloxiquinazolinila, quinoxalinila, metilquinoxalinila, dimetilquinoxalinila, trimetilquinoxalinila, fenilquinoxalinila, [1,5]naftiridinila, [1,6]naftiridinila, [1,8]naftiiridinila, ou 1,2-diidro-1-metil-2-oxo-quinolinila,
R2 significa um grupo metila, isopropila, ciclopropila ou fenila, e
R3 significa um grupo 2-clorobenzila, 2-bromobenzila, 2-etinilbenzila ou 2-cianobenzila, os tautômeros, enantiômeros, diastereômeros dos mesmos, misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
Um primeiro subgrupo preferido do terceiro objeto da invenção são compostos da fórmula geral I, nos quais
R1 significa um grupo (3-metil-isoquinolin-1-il)metila,
R2 significa um grupo metila e
Figure BRPI0313648B1_D0021
• ·· · • · · • · · · • · · · · · • · · · • ·
Figure BRPI0313648B1_D0022
R3 significa um grupo 2-clorobenzila, 2-bromobenzila, 2-etinilbenzila ou 2-cianobenzila, os tautômeros, enantiômeros, diastereômeros dos mesmos, misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
Um segundo subgrupo preferido do terceiro objeto da invenção são compostos da fórmula geral I, nos quais R1 e R2 são definidos tal como citado cima e R3 significa um grupo 2-clorobenzila, os tautômeros, enantiômeros, diastereômeros dos mesmos, misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
Um terceiro subgrupo preferido do terceiro objeto da invenção são compostos da fórmula geral I, nos quais R1 e R2 são definidos tal como citado acima e R3 significa um grupo 2-bromobenzila, os tautômeros, enantiômeros, diastereômeros dos mesmos, misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
Um quinto subgrupo preferido do terceiro objeto da invenção são compostos da fórmula geral I, no quais R1 e R2 são definidos tal como citado acima e R3 significa um grupo 2-etinilbenzila, os tautômeros, enantiômeros, diastereômeros dos mesmos, misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
Um quinto subgrupo preferido do terceiro objeto da invenção são compostos da fórmula geral I, nos quais R1 e R2 são definidos tal como citado acima e R3 significa um grupo 2-cianobenzila, os tautômeros, enantiômeros, diastereômeros dos mesmos, misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
São especialmente preferidos os seguintes compostos da fórmula geral I:
(1) 1-[(quinazolin-2-il)metilj-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)3-aminopiperidin-1 -il)-xantina, (2) 1-(2-{2-[(etilaminocarbonil)-metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-(2-buten-1 -il)-8-((R)3-amino-piperidin-1 -il)-xantina, (3) 1-(2-{2-[(metilaminocarbonil)-metóxij-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-(2-butin-1 -il)-8-((R)3-amino-piperidin-1 -il)-xantina, (4) 1 -(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il)-8-((R)3-aminopiperidin-1 -il)-xantina,
Figure BRPI0313648B1_D0023
(5) 1 -[(3-metil-isoqui nolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((S)3-amino-piperidin-1-il)-xantina, (6) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R) 3-amino-piperidin-1-il)-xantina, (7) 1 -[(4-metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-((S )3-amino-piperidin-1-il)-xantina, (8) 1 -[(4-metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-((R)3-amino-piperidin-1-il)-xantina, (9) 1-[2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2butin-1 -il)-8-(3-(R)amino-piperidin-1 -il)-xantina, (10) 1 -[(4-metóxi-naftalin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((S )3-amino-piperidin-1-il)-xantina, (11) 1 -[(4-metóxi-naftalin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i 1)-8-(( R)3-amino-piperidin-1-il)-xantina, (12) 1 -[2-(benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)8-((R)3-amino-piperidin-1 -il)-xantina, (13) 1 -[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-(3(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, (14) 1 -[(2-{2-[(isopropilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3 metil7-((E)-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, (15) 1 -(2-{2-[(metilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3 metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, (16) 1 -(2-{2-[(metilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3 metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, (17) 1-(2-{2-[(isopropilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3 metil-7(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina, (18) 1-(2-{2-[(isopropilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3 metil-7((E)2-buten-1 -il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina, (19) 1 -[(4-ciano-naftalin-1 -il)metil]-3 metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina, (20) 1 -[(4-fenil-quinazolin-2-il)metil]-3 metil-7-(2-butin-1 -iI)-8-((R)3-amino-piperidin-1-il)-xantina, ···
Figure BRPI0313648B1_D0024
Figure BRPI0313648B1_D0025
(21) 1 -[(8-metil-q u inoxalin-6-il)metil]-3 metil-7-(2-butin-1 -i l)-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, (22) 1 -[(4-flúor-naftaIin-1 -il)metil]-3 metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina, (23) 1-((E)-3-pentafluorfenil-alil)-3-metil-7-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidi n-1 -il)-xantina, (24) 1 -[(3-trifIuormetil-isoquinolin-1 -il)metil]-3 metil-7-(2-butin-1 il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, (25) 1 -[(3-difluormetil-isoquinolin-1 -il)metil]-3 metil-7-(2-butin-1 il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, (26) 1 -[2-(bifenil-2-il )2-oxo-etil]-3 metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina, (27) 1 -[(3-metil-isoquinolin-1 -iI)metil]-3 ciclopropil-7-(2-butin-1 -il)8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, (28) 1 -[2-(3-metóxi-fenil)2-oxo-etil]-3 metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)3-amino-piperidin-1-il)-xantina, (29) 1 -[(3-metil-isoquinolin-1 -iI)metil]-3 metil-7-(2-cloro-benzil)-8((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina, e (30) 1 -[(3-metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3 metil-7-(2-bromo-benzil)8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, os tautômeros, enantiômeros, diastereômeros dos mesmos, misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
De acordo com a invenção, os compostos da fórmula geral I são obtidos de acordo com processos em si conhecidos, por exemplo, de acordo com os seguintes processos:
a) reação de um composto da fórmula geral
Figure BRPI0313648B1_D0026
no qual
Figure BRPI0313648B1_D0027
Figure BRPI0313648B1_D0028
Ri a R3 estão definidos tal como mencionado inicialmente, e
Z1 representa um grupo de saída, tal como um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, mercapto, sulfinila, sulfonila ou sulfonilóxi substituído, tal como um átomo de cloro ou bromo, um grupo metansulfonila ou metansulfonilóxi, com 3-aminopiperidina, os enântiômeros dos mesmos ou sais dos mesmos.
A reação é convenientemente realizada em um solvente, tal como isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, etilenoglicolmonometiléter, etilenoglicoldietiléter ou sulfolano, opcionalmente, na presença de uma base inorgânica ou terciária, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou hidroxido de potássio, uma base orgânica terciária, por exemplo, trietilamina, ou na presença de Netil-diisopropilamina (base de Hünig), sendo que essas bases orgânicas simultaneamente também podem servir como solventes, e, opcionalmente, na presença de um acelerador de reação, tal como um halogeneto alcalino ou um catalisador na base de paládio, a temperaturas entre -20 e 180°C, mas, preferivelmente, a temperaturas entre -10 e 120°C. A reação, porém, também pode ser realizada sem solvente ou em um excesso da 3-aminopiperidina.
b) Desproteção de um composto da fórmula geral
Figure BRPI0313648B1_D0029
no qual R1, R2 e R3 estão definidos tal como inicialmente.
A separação do radical terc-butiloxicarbonila se dá, preferivelmente, por tratamento com um ácido tal como ácido trifluoracético ou ácido clorídrico ou por tratamento como bromotrimetilsilano ou iodotrimetilsilano, opcionalmente, sob uso de um solvente, tal como cloreto de metileno, éster acético, dioxano, metanol, isopropanol ou dietiléter, a temperaturas entre 0 e ·*·
Figure BRPI0313648B1_D0030
80°C.
c) Para produção de um composto da fórmula geral I, no qual R1, de acordo com a definição mencionada inicialmente, contém um grupo carbóxi:
Desproteção de um composto da fórmula geral
Figure BRPI0313648B1_D0031
no qual R2 e R3 estão definidos tal como inicialmente, e R1 contém um grupo carbóxi protegido por um grupo C-M-alquila.
A separação do radical de proteção se dá, por exemplo, hidroliticamente, com ajuda de um ácido, tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou de um hidroxido alcalino, tal como hidroxido de lítio, hidroxido de sódio ou hidroxido de potássio em um solvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano ou dioxano, na presença de água.
Nas reações descritas acima, grupos reativos eventualmente existentes, tal como grupos carbóxi, amino, alquilamino ou imino, podem ser protegidos durante a reação por grupos de proteção usuais, que são novamente separados depois da reação.
São de interesse, por exemplo, como radicais de proteção para um grupo carbóxi, o grupo trimetilsilila, metila, etila, terc-butila, benzila ou tetrahidropiranila, como radicais para um grupo amino, alquilamino ou imino, o grupo formila, acetila, trifluoracetila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, benzila, metoxibenzila ou 2,4-dimetoxibenzila, e para o grupo amino, adicionalmente, o grupo ftalila.
A separação opcionalmente subseqüente de um radical de proteção usado se dá, por exemplo, hidroliticamente, em um solvente aquoso, por exemplo, em água, isopropanol/água, ácido acético/água, tetrahidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido, tal como ácido trifluoracético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou na presença de uma base alca23 • ·«·· • · · • · · • · · • · · · • · ·· « ··· ·· • · • ·· • · · • · · • · • * ··· lina, tal como hidroxido de sódio ou hidroxido de potássio ou aproticamente, por exemplo, na presença de iodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 e 120°C, preferivelmente, a temperaturas entre 10 a 100°C.
Porém, a separação de um radical benzila, metoxibenzila ou benziloxicarbonila se dá hidrogenoliticamente, por exemplo, com hidrogênio, na presença de um catalisador, tal como paládio/carvão, em um solvente apropriado,tal como metanol, etanol, etiléster de ácido acético ou ácido acético glacial, opcionalmente, sob adição de um ácido, tal como ácido clorídico, a temperaturas entre 0 e 100°C, mas, preferivelmente, a temperaturas ambiente, entre 20 e 60°C, e a uma pressão de hidrogênio de 1 a 7 bar, mas, preferivelmente, de 3 a 5 bar. A separação de um radical 2,4-dimetoxibenzila, porém, se dá, preferivelmente, em ácido trifluoracético, na presença de anisol.
A separação de um radical terc-butila ou terc-butiloxicarbonila se dá, preferivelmente, por tratamento com um ácido, tal como ácido trifluoracético ou ácido clorídrico, ou por tratamento com iodotrimetilsilano, opcionalmente, sob uso de um solvente, tal como cloreto de metileno, dioxano, metanol ou dietiléter.
A separação de um radical trifluoracetila se dá, preferivelmente, por tratamento com um ácido, tal como ácido clorídrico, opcionalmente na presença de um solvente, tal como ácido acético, a temperaturas entre 50 e 120°C ou por tratamento com lixívia de sódio, opcionalmente na presença de um solvente, tal como tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0 e 50°C.
A separação de um radical ftalila se dá preferencialmente na presença de hidrozina ou uma amina primária tal como metilamina, etilamina ou n-butilamina em um solvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/água ou diocano a temperaturas dentre 20 e 50°C.
Além disso, os compostos obtidos da fórmula geral I, tal como já foi mencionado inicialmente, podem ser separados em seus enantiômeros e/ou diastereômeros. Desse modo, por exemplo, misturas de cis/trans podem ser separadas em seus isômeros cis e trans, e compostos, com pelo menos um átomo de carbono opticamente ativo, em seus enantiômeros.
Figure BRPI0313648B1_D0032
Desse modo, por exemplo, as misturas cis/trans podem ser separadas por cromatografia em seus isômeros cis e trans, os compostos obtidos da fórmula geral I, que se apresentam em racematos, em seus antípodas ópticos, de acordo com métodos em si conhecidos (veja Allinger N.L e Eliel E.L. em Topics in Stereochemistry, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) e compostos da fórmula geral I, com pelo menos 2 átomos de carbono assimétricos, devido às suas diferenças físico-químicas, em seus diastereômeros, de acordo com métodos em si conhecidos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada, que, caso se apresentem em forma racêmica, podem ser subseqüentemente separados nos enantiômeros, tal como mencionado acima.
A separação dos enantiômeros se dá, preferivelmente, por separação de coluna em fases quirais ou por recristalização de um solvente opticamente ativo ou por reação com uma substância opticamente ativa, que forma sais ou derivados, tal como, por exemplo, ésteres ou amidas, com o composto racêmico, particulamrnete, ácidos e seus derivados ativados ou álcoois, e separação da mistura de sais diastereoméricos ou sais obtidos desse modo; por exemplo, em razão de diferentes solubilidades, sendo que dos sais ou derivados diastereoméricos puros podem ser liberados os antípodas livres, por ação de agentes apropriados. Ácidos opticamente ativos, particularmente úteis, são, por exemplo, as formas d e L de ácido tartárico ou ácido tartárico de dibenzoíla, ácido tartárico de di-O-p-toluoíla, ácido málico, ácido mandélico, ácido canforassulfônico, ácido glutâmico, ácido asparagínico ou ácido quina. Como álcool opticamente ativo é de interesse, por exemplo (+) ou (-)-mentol e como radical acila opticamente ativo em amidas, por exemplo, (+) ou (-)-mentiloxicarbonila.
Além disso, os compostos obtidos da fórmula I podem ser transformados em seus sais, particularmente para o uso farmacêutico, em seus sais fisiologicamente compatíveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Como ácidos são de interesse para esse fim, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfônico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido ,1
Figure BRPI0313648B1_D0033
maléico.
Além disso, os novos compostos da fórmula I obtidos desse modo, caso os mesmos contenham um grupo carbóxi, podem ser subseqüentemente transformados em seus sais com bases inorgânicas ou orgânicas, particularmente para o uso farmacêutico, em seus sais fisiologicamente compatíveis. Como bases são de interesse, nesse caso, por exemplo, hidroxido de sódio, hidroxido de potássio, arginina, cicloexilamina, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina.
Os compostos usados como materiais básicos das fórmulas gerais II a IV ou são conhecidos da literatura ou os mesmos são obtidos de acordo com processos conhecidos da literatura (veja Exemplos I a LXXI).
Tal como já mencionado inicialmente, os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral I e seus sais fisiologicamente compatíveis apresentam propriedades farmacológicas valiosas, particularmente um efeito inibidor sobre a enzima DPP-IV.
As propriedades biológicas dos novos compostos foram testados tal como se segue:
A capacidade das substâncias e de seus sais correspondentes de inibir a atividade de DPP-IV pode ser mostrada em uma estrutura de teste, na qual um extrato da linha celular de carcinoma do cólon humana Caco2 é usada como fonte de DPP IV. A diferenciação das células para induzir a expressão de DPP-IV foi realizada de acordo com a descrição de Reiher et al. em um artigo com o título Increased expression of intestinal cell line Caco-2, publicado em Proc. Natl. Acad. Sei. Vol. 90, páginas 5757-5761 (1993). O extrato celular foi obtido de células solubilizadas em um tamponador (10 mM de Tris HCI, 0,15 M de NaCI, 0,04 t.i.u. de aprotinina, 0,5% de Nonidet-P40, pH 8,0), por centrifugação em 35.000 g por 30 minutos, a 4°C (para remoção de escombros de células).
O teste de DPP-IV foi realizado tal como se segue:
μΙ da solução de substrato (AFC; AFC [e amido-4-trifluormetilcumarina), concentração final de 100 μΜ, foram carregados em placas de microtítulo pretas. 20μΙ de tamponador de teste (concentração final de 50 > · · · · · · .· :. : . ·.· ί
Figure BRPI0313648B1_D0034
mM de tris HCI, pH 7,8, 50 mM de NaCI, 1% de DMSO) foram adicionados por pipeta. A reação foi iniciada por adição de 30 μΙ de proteína de Caco-2 solubilizada (concentração final de 0,14 pg de proteína por cavidade). As substâncias de teste a ser examinadas foram adicionadas, tipicamente diluí5 das previamente em 20 μΙ, sendo que o volume de tamponador de teste foi então reduzido de modo correspondente. A reação foi realizada à temperatura ambiente, o tempo de incubação importou em 60 minutos. Depois, foi medida a fluorescência em um Victor 1420 Multilabel Counter, sendo que o comprimento de onda de excitação situou-se em 405 nm e o comprimento de onda de emissão, em 535 nm. Valores vazios (correspondendo a 0% de atividade) foram obtidos em preparações sem proteína de Caco-2 (volume substituído por tamponador de teste), valores de controle (correspondendo a 100% de atividade) foram obtidos em preparações sem adição de substância. A intensidade do efeito das substâncias de teste correspondentes, ex15 pressa como valores de IC50, foi calculada das curvas de dose-efeito, que consistiam em, respectivamente, 11 pontos de medição. Nesse caso, foram obtidos os seguintes resultados:
Composto (Exemplo n2) Inibição de DPP-IV IC50 [nM]
2(3) 2160
2(9) 264
2(12) 16
2(17) 32
2(20) 12
2(25) 4
2(27) 9
2(35) 5
2(37) 5
2(43) 6
2(51) 6
2(52) 9
2(59) 250
2(66) 22
2(80) 1
2(86) 2
2(96) 2
2(99) 1
2(100) 3
2(108) 3
2(129) 3
2(130) 3
2(131) 3
2(132) 1
2(135) 3
2(137) 13
2(138) 8
2(139) 4
2(142) 1
2(145) 4
2(148) 1
2(150) 1
2(151) 3
2(152) 4
2(185) 3
2(217) 4
2(247) 2
2(251) 12
2(256) 8
2(260) 13
2(264) 6
2(277) 6
2(280) 5
2(285) 3
2(287) 11
2(288) 14
Os compostos produzidos de acordo com a invenção são bem compatíveis, uma vez que, por exemplo, após administração oral de 10 mg/kg do composto do Exemplo 2(80) em ratos não puderam ser observa28
Figure BRPI0313648B1_D0035
das quaisquer alterações no comportamento dos animais.
Com vistas à capacidade de inibidor a atividade do DPP-IV, os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes são apropriados para influenciar todos os estados ou doenças que podem ser influenciados por uma inibição da atividade de DPP-IV. Portanto, é de se esperar que os compostos de acordo com a invenção são apropriados para prevenção ou tratamento de doenças ou estados, tal como diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2, complicações diabéticas (tal como, por exemplo, retinopatia, nefropatia ou neuropatias), acidose ou cetose metabólica, hipoglicemia reativa, resistência à insulina, síndrome metabólica, dislipidemias das mais diversas gêneses, artrite, arteriosclerose e doenças associadas, adiposidade, transplantes de aloenxertos e osteoporose causada por calcitonina. Além disso, essas substâncias são apropriadas para impedir a degeneração celular B, tal como, por exemplo, apoptose ou necrose de células B pancreáticas, As substâncias são apropriadas, ainda, para aperfeiçoar ou restaurar a funcionalidade de células pancreáticas, além de aumentar o número e tamanho de células B pancreática. Adicionalmente e em razão do papel dos peptídeos Glucagonjike, tal como, por exemplo, GLP-1 e GLP-2 e sua ligação com inibição de DPP-IV, esperase que os compostos de acordo com a invenção sejam apropriados para, entre outros, obter um efeito sedante ou antifóbico, além disso, influenciar beneficamente estados catabólicos depois de cirurgias ou respostas de estresse, ou poder reduzir a mortalidade e morbidez após infarto do miocárdio. Além disso, os mesmos são apropriados para tratamento de todos os estados que estão relacionados aos efeitos acima citados e são intermediados por GLP-1 ou GLP-2. Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados igualmente como diuréticos ou anti-hipertensivos e são apropriados para prevenção de tratamento de falência renal aguda. Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados para tratamento de doenças inflamatórias das vias respiratórias. De mesmo modo, eles são apropriados para prevenção e terapia de doenças intestinais inflamatórias, crônicas, tal como, por exemplo, síndrome do intestino irritado (IBS), Morbus
Figure BRPI0313648B1_D0036
Crohn ou Colitis ulcerosa, do mesmo modo como na pancreatite. Além disso, espera-se que eles possam ser usados em qualquer tipo de lesão ou danos no tato gastrointestinal, assim como também, por exemplo, em colites e enterites. Além disso, espera-se que os inibidores de DPP-IV e, desse modo, também os compostos de acordo com a invenção podem ser usados para tratamento da infertilidade ou para aperfeiçoamento da fertilidade em seres humanos ou no organismo do mamífero, particularmente se a infertilidade estiver em associação com uma resistência à insulina ou com a síndrome ovariana policística. Por outro lado, essas substâncias são apropriadas para influenciar a motilidade dos espermatozóides e, desse modo, podem ser usados como contraceptivos para uso pelo homem. Além disso, as substâncias são apropriadas para influenciar estados de privação de hormônio de crescimento, que estão associados a crescimento reduzido, bem como podem ser usadas de modo apropriado em todas as indicações nas quais pode ser usado hormônio de crescimento. Os compostos de acordo com a invenção, devido ao seu efeito inibidor contra DPP IV, também são apropriados para tratamento de diversas doenças autoimunes, tal como, por exemplo, artrite reumatóide, esclerose múltipla, tireoidites e doença de Basedow. Além disso, os mesmos podem ser usados em doenças virais, tal como também, por exemplo, em infecções de HIV, para estimulação da formação de sangue, na hiperplasia da próstata benigna, em gengivites, bem como para tratamento de defeitos neuronais e doenças neurodegenerativas, tal como, por exemplo, mal de Alzheimer. Os compostos descritos podem ser igualmente usados para terapia de tumores, particularmente para alteração da invasão tumoral, bem como de metástase. Exemplos, nesse caso, é o uso em linfomas de células T, leucemia linfoblástica aguda, carcinoma de tireóide baseados em células, carcinomas de células basais ou carcinomas de mama. Outras indicações são ataque apoplético, isquemia das mais diversas gêneses, mal de Parkinson e enxaqueca. Além disso, outras áreas de indicação são hiperqueratoses foliculares e epidérmicas, proliferação aumentada de queratinócitos, psoríase, encefalomielites, gromerulonefrites, lipodistrofias, bem como doenças psicossomáticas, depressivas e neuropsiquiátricas das
Figure BRPI0313648B1_D0037
mais diversas gêneses.
Os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados em combinação com outras substâncias ativas. Aos agentes terapêuticos apropriados para uma combinação desse tipo pertencem, por exemplo, agentes antidiabéticos, tal como, por exemplo, metofrmina, sulfoniluréias (por exemplo, glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), nateglinidas, repaglinidas, tiazolidindionas (por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona), agonistas de PPAR-gama (por exemplo, Gi 262570) e antagonistas de PPARgama, moduladores de PPAR-gama (por exemplo, KRP 297), inibidores de alfa-glucosidase (por exemplo, acarbose, voglibose), outros inibidores de DPPIV, antagonistas de alfa2, insulina e análogos de insulina, GLP-1 e análogos de GLP1 (por exemplo, exendin-4) ou amilina. Além disso, inibidores de SGLT2, tal como T-1095, inibidores da tirosinfosfatase de proteína 1, substâncias que influenciam uma produção de glicose desregulada no fígado, tal como, por exemplo, inibidores da glicose-6-fosfatase, ou da frutose1,6-bisfosfatase, da fosforilase de glicogênio, antagonsitas de receptor de glucagônio e inibidores da fosfoenolpiruvatcarboxiquinase, da sintasequinase de glicogênio ou da deidroquinase de piruvato, redutores de lipídeos, tal como, por exemplo, inibidores de redutase de HMG-CoA (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina), fibratos (por exemplo, benzafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico e derivados do mesmos, agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-delta, inibidores de ACAT (por exemplo, avasimiba) ou inibidores de reabsorção de colesterol, tal como, por exemplo, ezetimiba, substancias que ligam ácido biliar, tal como, por exemplo, colestiramina, inibidores do transporte de ácido biliar ileal, compostos que aumentam o HDL, tal como, por exemplo, inibidores de CETP ou reguladores de ABC1 ou substâncias ativas para tratamento de obesidade, tal como, por exemplo, sibutramina ou tetrahidrolipstatina, dexfenfluramina, axoquinas, antagonistas do receptor de canabinóidel, antagonistas de receptor de MCH-1, agonistas de receptor de MC4, antagonistas de NPY5 ou NPY2 ou agonistas de β3, tal como SB418790 ou AD-9677, bem como agonistas do receptor de 5HT2c.
Além disso, é apropriada uma combinação com medicamentos
Figure BRPI0313648B1_D0038
para influenciar a pressão alta sangüínea, tal como, por exemplo, antagonistas de All ou inibidores de ACE, diuréticos, β-bloqueadores, antagonistas de Ca e outros ou combinações dos mesmos.
A dosagem necessária para obtenção de um efeito correspondente importa, convenientemente, na administração intravenosa, 1 a 100 mg, preferivelmente, 1 a 30 mg, e na administração oral, 1 a 1000 mg, preferivelmente, 1 a 100 mg, respectivamente 1 a 4 x ao dia. Para esse fim, os compostos da formula I produzidos de acordo com a invenção podem ser incorporados, opcionalmente em combinação com outras substâncias ativas, junto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes, usuais, por exemplo, com amido de milho, açúcar do leite, açúcar de cana, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerina, água/sorbita, água polietilenoglicol, propilenoglicol, cetilestearilálcool, carboximetilcelulose ou substâncias graxas, tal como gordura dura, ou misturas apropriadas dos mesmos, em preparações galências usuais, tal como comprimidos, drágeas, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.
Os exemplos a seguir servem para explicar a invenção mais detalhadamente:
Preparação dos compostos básicos:
Exemplo I
1,3-Dimetil-7-(2,6-diciano-benzil)-8-bromo-xantina
Uma mistura de 555 mg de 8-bromoteofilina e 0,39 ml de base de Hünig em 9 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é misturada com 600 mg de 2bromometil-isoftalonitrila e agitada durante a noite à temperatura ambiente. Para acabamento, a mistura de reação é despejada sobre água. A precipitação depositada é apirada, relavada com água e seca.
Rendimento: 686 mg (83% da teoria)
Valor de Rf: 0,56 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 399, 401 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo I são obtidos os seguintes compostos:
• * · ··* ·· 9 ·
9 ·
9 999
9 9
9
Figure BRPI0313648B1_D0039
(1) 3-Metil-7(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 269,271 [M+H]+ (2) 3-Metil-7(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 316,308 [M+H]+ (3)1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)3-metil-7(2-butin-1 -il)-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 415,417 [M+H]+ (4) 3-Metil-7[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-8-bromo-xantina (execução na presença de carbonato de potássio)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 375,377 [M+H]+ (5) 3-Metil-7(3-metii-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 313,315 [M+H]+ (6) 3-Metil-7(2,3-dimetil-2-buten-1 -il)-8-bromo-xantina Valor de Rf: 0,43 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 327,329 [M+H]+ (7) 3-Metil-7(2-butin-1 -il)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,72 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 297/299 [M+H]+ (8) 3-Metil-7((E)-2-buten-1 -il)-8-bromo-xantina (O produto está contaminado com aproximadamente 10-20% de composto
Z)
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, cicloexano/éster acético/metanol = 6:3:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 299, 301 [M+H]+ (9) 3-Metil-7[(ciclopenten-1 -il)metil]-8-bromo-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 325,327 [M+H]+ (10) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 433,445 [M+H]+ (11) 1 -(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il)-8-bromo-xantina (O produto contém aproximadamente 25% de isômero Z)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 417,419 [M+H]+ (12) 1 -(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-metil-alil)-8-bromo-xantina
• ·• · • · • · · • «· • ··
·· • · · •
• · · •
• · · • ·
• · • ··
• · ··· ·· · • · ·· · * • · ··· • · · • ·
ΧΑ
Figure BRPI0313648B1_D0040
Valor de Rf: 0,71 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 417,419 [M+Hf (13) 1 -(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-bromo-alil)-8-bromo-xantina Valor de Rf: 0,68 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 481,483,485 [M+H]+ (14) 1 -(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-[(furan-2-il)metil]-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 433,445 [M+H]+ (15) 1 -(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-cloro-alil)-8-bromo-xantina Valor de Rf: 0,77 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 437, 439, 441 [M+H]+ (16) 1 -(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((Z)-2-metil-2-buten-1 -il)-8bromo-xantina
Valor de Rf: 0,77 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 431,433 [M+H]+ (17) 1 -(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-metil-2-buten-1 -il)-8bromo-xantina
Valor de Rf: 0,77 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 431,433 [M+H]+ (18) 1 -(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(1 -fenilsulfanil-butil)-8-bromoxantina
Valor de Rf: 0,83 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 527, 529 [M+H]+ (19) 3-Metil-7(3-metil-1 -fenilsulfanil-butil)-8-bromo-xantina
O [(1-cloro-3-metil-butil)sulfanil]-benzeno usadocomo material básico para a reação é obtido por cloração de [(3-metil-butil)sulfanil]benzeno com N-cloro-succinimida em tetraclorocarbono)
Valor de Rf: 0,38 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 423, 425 [M+Hf (20) 1,3-Dimetil-7-(2-bromo-benzil)-8-cloro-xantina Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Figure BRPI0313648B1_D0041
(21) 1,3-Dimetil-7-(2-cloro-benzil)-8-cloro-xantina Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1) (22) 3-Ciclopropil-7-(2-butin-1 -il)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,45 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 223/225 [M+H]+
Exemplo II
1-(2-{2-[(Etoxicarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina,
A uma mistura de 200 mg de 1-[2-(2-hidróxi-fenil)-2-oxo-etil]-3metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperdin-1-il)xantina e 63 mg de carbonato de potássio em 3 ml de N,N-dimetilformamida são adicionados 63 mg de etiléster de ácido bromoacético. A mistura de reação é agitada por cinco horas à temepratura ambiente. Para acabamento, a mesma é misturada com água e a precipitação depositada é aspirada, relavada com água e seca por três horas a 80°C na estufa de secagem. Rendimento: 216 mg (94% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 653 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo II são obtidos os seguintes compostos:
(1) 1 -(2-{2-[(Aminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il)-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ (2) 1-(2-{3-[(Metilsulfanil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il)-xantina Valor de Rf: 0,20 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 6:4
Espectro de massa (ESI+): m/z = 627 [M+H]+ (3) 1-(2-{3-[(Etoxicarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il)-xantina Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 3:7) (4) 1-(2-{2-[(Metilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il)-xantina
Figure BRPI0313648B1_D0042
Figure BRPI0313648B1_D0043
Espectro de massa (ESI+): m/z = 638 [M+H]+ (5) 1-(2-{2-[(Dimetilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il)-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 652 [M+H]+ (6) 1-(2-{3-[(Metoxicarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il)-xantina Espectro de massa (ESI*): m/z = 639 [M+H]+ (7) 1-(2-{2-[(Etilcarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-buten-1-il)-8-[(R)3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 636 [M+H]+ (8) 1 -(2-{2-[(Metilcarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-[(1 ciclopenten-1il)metil]-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il)-xantina Espectro de massa (ESI*): m/z = 650 [M+H]+ (9) 1-(2-{2-[(Metilcarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (10) 1-(2-{2-[(Aminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7(2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ (11) 1 -(2-{2-[(Metoxicarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (12) 1 -(2-{2-[(lsopropiloxicarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 667 [M+H]+ (13) 1 -(2-{2-[(Metilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (14) 1-(2-{2-[(Metilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-((E)-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (O produto contém um poucode isômero Z)
Figure BRPI0313648B1_D0044
Valor de Rf 0,35 (sílica gel, cicloexano/éster acético/metanol = 5:4:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ (15) 1 -(2-{2-[(Etilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 636 [M+H]+ (16) 1 -(2-{2-[(Metilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (17) 1 -(2-{2-[(Metoxicarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7(2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 639 [M+H]+ (18) 1 -(2-{2-[(Metilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 638 [M+H]+ (19) 2-(2-Acetil-fenóxi)-N-etil-acetamida Espectro de massa (ESI+): m/z = 222 [M+H]+ (20) 1 -{2-[2-(1-Metoxicarbonil-etóxi)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metiI-7(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 637 [M+H]+ (21) 1 -{2-[2-( 1 -Aminocarbonil-etóxi)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(2butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (22) 2-(2-Acetil-fenóxi)-N-metil-acetamida Espectro de massa (ESI+): m/z = 208 [M+H]+ (23) 1-{2-[2-(2-Oxo-propóxi)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(2-butin1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 607 [M+H]+ (24) 1 -{2-[2-(1 -Etoxicarbonil-1 -metil-etóxi)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 665 [M+H]+ (25) 1 -{2-[2-Ciano-metóxi-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(2-butin-1 37
Figure BRPI0313648B1_D0045
il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 590 [M+H]+ (26) 1-(2-{2-[(Metilsulfanil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 611 [M+H]+ (27) 1-{[2-(terc-butilcarbonil)-benzofuran-3-il]metila}-3-metil-7-(2butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (É formado como produto principal na reação de 1-[2-(2-hidróxi-fenil)-2-oxoetil]-3-metil-7-(2-buten-1-il)-8-[3-terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantina com 1-cloro-3,3-dimetil-butano-2-ona)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 631 [M+H]+
Exemplo 3
1-[2-(2-Hidróxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
A uma mistura de 2,51 g de 1-[2-(2-hidróxi-fenil)-2-oxo-etil]-3metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina e 880 mg de carbonato de sódio em 8 ml de dimetilsulfoxido são adicionados em 1,30 g de 3-tercbutiloxicarbonilamino-piperidina. A mistura de reação é agitada por 18 horas a 60°C. Para acabamento, é misturado com água e a precipitação depositada é aspirada. O produto bruto sólido é dissolvido em éster acético, a solução é seca através de sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo do balão é eromatografado através de uma coluna de sílica gel com cicloexano/éster acético (10:1 sobre 1:1) como agente de extração.
Rendimento: 2,56 g (91 % da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 567 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo III são obtidos os seguintes compostos:
(1) 3-Metil-7(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)piperidin-1 -il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (2) 1 -(1 -Metil-2-oxo-2-fenil-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 565 [M+H]+
Figure BRPI0313648B1_D0046
(3) 3-Metil-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,90 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 478 [M+H]+ (4) 1-Metil-3-[(metoxicarbonil)metil]-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 552 [M+H]+ (5) 1-Metil-3-cianometil-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 519 [M+H]+ (6) 1 -Metil-3-(2-propin-1 -il)-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ (7) 1 -[2-(3-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,25 (sílica gel, cicloexano/éster acético/metanol = 7:2:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 596 [M+H]+ (8) 1 -Metil-3-(2-propen-1 -il)-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 520 [M+H]+ (9) 1 -(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 535 [M+H]+ (10) 1 -[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,52 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 3:7)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 596 [M+H]+ (11) 1 -Metil-3-fenil-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 556 [M+H]+ (12) 1-[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Figure BRPI0313648B1_D0047
Espectro de massa (ESI+): m/z = 596 [M+H]+ (13) 1 -[(Quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il )-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina em mistura com 1-[(1,4diidro-quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,62 (sílica gel, éster acético) (14) 1-({4-Oxo-3-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-3,4-diidro-ftalazin-1ila}-metil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)piperid in-1 -il]-xantina (realização com carbonato de potássio na presença de base de Hünig)
Valor de Rf: 0,27 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 720 [M+H]+ '(15) 1-[(lsoquinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor de Rf: 0,31 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 7:3)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (16) 1-[(3-Metil-4-oxo-3,4-diidro-ftalazin-1-il)metil]-3-metil-7-(3metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor de Rf: 0,45 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 605 [M+H]+ (17) 3-Metil-7(2,3-dimetil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina (execução com carbonato de potássio)
Valor de Rf: 0,42 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (18) 3-Metil-7(2-butin-1 -il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina (Execução com carbonato de potássio)
Ponto de fusão: 235-237°C
Espectro de massa (ESI+): m/z = 417 [M+H]+ (19) 1 -[(Quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-[3-(terc-butil40
Figure BRPI0313648B1_D0048
oxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (execução com carbonato de potássio)
Valor de Rf: 0,36 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 558 [M+H]+ (20) 1 -[(lsoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-[3-(te rcbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Execução com carbonato de potássio)
Valor de Rf: 0,71 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 558 [M+H]+ (21) 1 -[(Isoquinolin-4-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-butin-1 -i l)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Execução com carbonato de potássio; o produto contém aproximadamente 20% de isômero Z)
Valor de Rf: 0,24 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 560 [M+H]+ (22) 3-Metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-((R)terc-butiloxicarbonilamino)piperidin-1 -il]-xantina (Execução com carbonato de potássio)
Valor de Rf: 0,64 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 417 [M+H]+ (23) 3-Metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-((S)terc-butiloxicarbonilamino)piperidin-1-il]-xantina (Execução com carbonato de potássio)
Valor de Rf: 0,64 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 417 [M+H]+ (24) 3-Metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-((S)terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina (O produto contém aproximadamente 15% de isômero Z)
Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 3:7)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 419 [M+Hf (25) 3-Metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina
Figure BRPI0313648B1_D0049
(O produto contém aproximadamente 15% de isômero Z)
Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 3:7)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (26) 1 -[2-(2-Hidróxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[35 (terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l -il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (27) 1 -[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1 -ciclopenten-1 il)metil]-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 578 [M+H]+ (28) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-[(1 -ciclopent-1 -il)metil]-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 563 [M+H]+ (29) 1 -[2-(2-Hidróxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1 -ciclopenten-1 il)metil-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 579 [M+H]+ (30) 1-Metil-3-isopropil-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 522 [M+H]+ (31) 1 -[2-(2-Hidróxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-[320 (terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (32) 1 -[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-butin-1 -il)-8[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (O produto contém aproximadamente 10% de isômero Z)
Valor de Rf: 0,20 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 552 [M+H]+ (33) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (O produto contém aproximadamente 25% de isômero Z)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (34) 1 -[2-(2-Hidróxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[( R)3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina ··*·*··* • · · · ·
Figure BRPI0313648B1_D0050
(35) 1 -[2-(2-Hidróxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il)-8[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (O produto contém um pouco de isômero Z)
Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 4:6)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 553 [M+H]+ (36) 1 -[2-(2-Hidróxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(S)3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (37) 1 -[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 550 [M+H]+ (38) 1 -[2-(2-Hidróxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (39) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[3-((R)-tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 535 [M+H]+ (40) 1-Metil-3-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-7-(2-ciano-benzil)-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 610 [M+H]+ (41) 3-Metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)piperidin-1 -il]-xantina (Execução com carbonato de potássio)
Valor de Rf 0,52 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 417 [M+H]+ (42) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-metil-alil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,46 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) (43) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-bromo-alil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,22 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Figure BRPI0313648B1_D0051
Espectro de massa (ESI+): m/z = 601,603 [M+H]+ (44) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-[(2-furan-2-il)metil]-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,41 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) (45) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-cloro-alil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,49 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 557, 559 [M+H]+ (46) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[3-((S)-tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 535 [M+H]+ (47) 1 -[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il)-8[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 4:6)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 552 [M+H]+ (48) 1 -[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -i l)-8[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:2) (49) 1 -[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il )-8[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 582 [M+H]+ (50) 1-[2-(2-Nitro-3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 626 [M+H]+ (51) 1 -(2-{2-Oxo-3-[2-trimetilsilanil)-etóxi)metil]-2,3-diidro-benzooxazol-7-ila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 738 [M+H]+ (52) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((Z)-2-metil-2-buten-1 -i I )-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ ·· :
• ··· ♦ · · · • · · • · · · ··· ·· · • · ·· · · • · ··· • · · • ·
Figure BRPI0313648B1_D0052
(53) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-metil-2-buten-1 -i I )-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (54) 1-(2-{2-Oxo-3-[2-trimetilsilanil)-etóxi)metil]-2,3-diidro-benzooxazol-4-ila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 722 [M+H]+ (55) 1 -[2-(2,2-Diflúor-benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 615 [M+H]+ (56) 1 -[2-(2,2-Diflúor-benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 615 [M+H]+ (57) 1-[(1-Metil-1H-indol-2-il)metil]-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 560 [M+H]+ (58) 1 -[(Quinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 558 [M+H]+ (59) 1-{[1-terc-butiloxicarbonilamino)-1 H-indol-2-il] metila}-3metil-7-(2-butin-1-il)8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 646 [M+H]+ (60) 1 [(2-Meti I-1 -[(2-trimeti Isi lanil-etóxi)metil]-1 H-benzoimidazol5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1il]-xantina (em mistura com 1 [(2-metil-3-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-3H-benzoimidazol5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1il]-xantina ········ • · · · ·
Figure BRPI0313648B1_D0053
Valor de Rf: 0,15 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 691 [M+H]+ (61) 1-[2-(1-Quinolin-8-il]-2-oxo-etil]-3-metil]-7-(2-butin-1-il)-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 586 [M+Hf (62) 1-[(1-[(2-Trimetilsilanil-etóxi)metil]-1H-benzoimidazol-5-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantina (em mistura com 1-[(3-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-3H-benzoimidazol-5il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantina
Valor de Rf: 0,23 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 677 [M+H]+ (63) 1 -[(Pirazolo[1,5]-pirid i η-2-i I )metil]-3-metil-7-(2-buti n-1 - i I )-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,46 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 547 [M+H]+ (64) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il)-8-[3-((R)terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (65) 1 -{2-[1 -(terc-butiloxicarbonil)-l H-indol-7-il]-2-oxo-etila}-3-metil7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,38 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:1) (66) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(3-metil-1 -buten-1 il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ (67) 1,3-Dimetil-7-(2-bromo-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Figure BRPI0313648B1_D0054
Figure BRPI0313648B1_D0055
(68) 1,3-Dimetil-7-(2-cloro-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)piperid in-1 -il]-xantina
Valor de Rf: 0,42 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1) (69) 1 -[(3-Meti l-isoq ui no li n-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 3:7)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 635 [M+H]+ (70) 3-Ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)piperid in-1 -il]-xantina
Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 443 [M+H]+ (71) 3-Ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina
Valor de Rf: 0,35 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 443 [M+H]+ (72) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-cloro-benzil)-8[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,39 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1) (73) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-bromo-benzil)8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 644, 646 [M+H]+ (74) 1-[(4-Metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-cloro-benzil)-8[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Produzido por reação de (4-metil-quinalin-2-il)-cloreto de metila e 3-metil-7(2-cloro-benzil)-8-bromo-xantina e subseqüente reação com (R)-3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 645, 647 [M+H]+ (75) 1-[(4-Fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-cloro-benzil)-8[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Produzido por reação de (4-fenil-quinazolin-2-il)-cloreto de metila e 3-metil-7(2-cloro-benzil)-8-bromo-xantina e subseqüente reação com (R)-3-(terc47
Figure BRPI0313648B1_D0056
butiloxicarbonilamino)-piperidina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 707, 709 [M+Hf
Exemplo IV
1-[2-(2-Hidróxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-c,oroxantina produzido por tratamento de 1-[2-(2-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3metil-2-buten-1 -il)-8-cloro-xantina com tribrometo de boro em cloreto de metileno. O produto desejado está contaminado com aproximadamente 20% de 1-[2-(2-hidróxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-bromo-3-metil-butil)-8-cloroxantina.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo IV são obtidos os seguintes compostos:
(1) 1 -[2-(2-Hidróxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-bromoxantina (O produto está contaminado com aproximadamente 20% de 1-[2-(2-hidróxifenil)-2-oxo-etii]-3-metil-7-(3-bromo-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 431, 433 [M+H]+ (2) 1 -[2-(2-Hidróxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1 -ciclopenten-1 il)metil]-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 459, 461 [M+H]+ (3) 1 -[2-(2-Hidróxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -ii )-8bromo-xantina (O produto contém um pouco de isômero Z)
Valor de Rf 0,60 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 4:6)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 433, 435 [M+Hf (4) 1 -[2-(2-Hidróxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 il)-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 447, 449 [M+H]+
Exemplo V
1-[2-(2-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloroxantina
Figure BRPI0313648B1_D0057
A uma mistura de 2,00 g de 3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8cloro-xantina e 1,38 mg de carbonato de potássio em 15 ml de N,Ndimetilformamida são adicionados 1,71 g de 2-bromo-1-(2-metóxi-fenil)etanona. A mistura de reação é agitada por oito horas à temperatura ambiente. Após acabamento aquoso, o produto bruto é purificado cromatograficamente através de uma coluna de sílica gel com cicloexano/éster acético (8:1 sobre 8:1) como agente de extração.
Rendimento: 2,61 (84% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo V são obtidos os seguintes compostos:
(1) 1-[2-(3-Hidróxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3(terc-butíloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (A reação dá-se com 2-bromo-1-[3-(terc-butildimetilsilanilóxi)-fenil]-etanona) Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 3:7)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (2) -(1 -Metil-2-oxo-fenil-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8cloro-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 401,403 [M+H]+ (3) 1-(2-Ciano-etil)-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 391,393 [M+H]+ (4) 1-(2-Fenóxi-etil)-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,90 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 600 [M+H]+ (5) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-7-(3-metil2-buten-1-il)-8-[3-(-terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 667 [M+H]+ (6) 1-(2-Metóxi-etil)-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,90 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (7) 1 -Metil-3-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-7-(2-ciano-benzil)-xantina
Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 412 [M+H]+ (8) 1 -[2-(3-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)8-cloro-xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cicloexano/éster acético/metanol = 7:2:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+ (9) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-8bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 493, 495 [M+H]+49 (10) 1-[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)8-cloro-xantina
Valor de Rf: 0,64 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 3:7)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+ (11) 1-[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 476, 478 [M+H]+ (12) 1-[(Quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,45 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 7:3)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (13) 1-[(2-Oxo-2H-cromen-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1il)8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
O material básico, 4-bromometil-cromen-2-ona é preparado analogamente a Kimuraetal., Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 552-558)
Valor de Rf: 0,52 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 591 [M+H]+ (14) 1-[(1-Metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor de Rf: 0,54 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 604 [M+H]+
Figure BRPI0313648B1_D0058
:* • · · • ·
Figure BRPI0313648B1_D0059
(15) 1 -[(Ch i nazol in-4-i l)meti l]-3-meti l-7-(3-meti l-2-bute n-1 -il)-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Ponto de fusão: 195-197°C
Espectro de massa (ESI+): m/z = 575 [M+Hf (16) 1 -[(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cicloexano/êster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 604 [M+H]+ (17) 1-[(3-Fenil-1,2,4]-oxadiazol-5-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,18 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 2:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 591 [M+H]+ (18) 1-[(4-Fenil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,53 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 600 [M+H]+ (19) 1 [(5-Fenil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il )-8[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,73 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 600 [M+H]+ (20) 1-[2-(3-Metilsulfanil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,43 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 597 [M+H]+ (21) 1 -[2-(3-Metoxicarbonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Execução em N-metilpirrolidin-2-ona a 60°C)
Valor de Rf: 0,27 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 609 [M+H]+ (22) 1-[2-(2-Etoxicarbonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Execução em N-metilpirrolidin-2-ona a 60°C)
Figure BRPI0313648B1_D0060
A),
Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (23) 1-[2-(2,6-Dimetóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten1- il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Execução em N-metilpirrolidin-2-ona a 60°C)
Valor de Rf: 0,53 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 611 [M+Hf (24) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2,3-dimetil-2-buten-1 -i I )-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (execução em N-metilpirrolidin-2-ona a 60°C)
Valor de Rf: 0,38 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 565 [M+Hf (25) 1 -((E)-3-Fenil-alil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf.· 0,54 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 549 [M+Hf (26) ) 1 -[(1 -benzo[b]tiofen-3il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 579 [M+Hf (27) 1 -{[1 -(terc-Butiloxicarbonil)-indol-3-il]metila}-3-metil-7-(3-metil2- buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor de Rf: 0,61 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 662 [M+Hf (28) 1 -[(Bifenil-4-il)metil-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il )-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,68 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESf): m/z = 599 [M+Hf (29) 1 -[(1 -Natil)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,83 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 4:1)
Figure BRPI0313648B1_D0061
ι\
Espectro de massa (ESI+): m/z = 557 [M+H]+ (30) 1 -[(1 -Metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,25 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ (31) 1 -(2-Cicloexil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -i I )-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Ponto de fusão: 163-165°C
Espectro de massa (ESI+): m/z = 557 [M+H]+ (32) 1 -(3,3-Dimetil-2-oxo-butil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf.· 0,95 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 531 [M+H]+ (33) 1 -[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (34) 1-[(2-Metil-naftalin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 571 [M+H]+ (35) 1 -[(5-Nitro-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,54 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) (36) 1 -(2-Dimetilamino-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina
Valor de Rf: 0,23 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ (37) 1 -{2-( Pi perid in-1 -il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,44 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 588 [M+H]+
Figure BRPI0313648B1_D0062
• · · · • * · · ·· 4 · · • · · · · · ·
Figure BRPI0313648B1_D0063
(38) 1 -[(2-Meti I-1 -oxo-1,2-diidro-isoquinolin-4-il)metil]-7-(butin-1 il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,25 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 588 [M+H]+ (39) 1-[(2-Metil-1 -oxo-1,2-diidro-isoquinolin-4-il)metil]-7-(3-metil2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 604 [M+H]+ (40) 1 -[(2-Metóxi-naftalin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 587 [M+H]+ (41) 1 -[(4-Metóxi-naftalin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 587 [M+H]+ (42) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,56 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 572 [M+H]+ (43) 1-[2-(2,3-Dimetóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,83 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 611 [M+H]+ (44) 1 -[(5-Nitro-naftalin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,78 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 602 [M+H]+ (45) 1 -[2-(Pi rrolid in-1 -il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,39 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 544 [M+H]+ • · ·· · · » ·· • ··· · t·· ··· · • · ·· · · · r · • · · · · ··· · ·
Figure BRPI0313648B1_D0064
(46) 1 -[(4-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,56 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 572 [M+H]+ (47) 1 -[(2-Naftil)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,78 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 557 [M+H]+ (48) 1 -Cianometil-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina
Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 456 [M+H]+ (49) 1 -[(Quinolin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[3-(te rc-b uti Ioxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 558 [M+H]+ (50) 1 -[(3-Metóxi-naftalin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,83 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 587 [M+H]+ (51) 1-(2-(2,3-Diidro-benzo[1.4]dioxin-5-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor de Rf: 0,38 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 609 [M+H]+ (52) 1-[2-(3-Metil-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-7-il))2-oxo-etil]-3metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantina (Execução com terc-butilato de potássio em dimetilsulfoxido)
Valor de Rf: 0,48 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 2:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (53) 1 -[2-(Benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina • · · ··· · ··· • · · · · ·· · • · · ♦ · · · • · · · · · • · ··· · ·· · • · ·· · · • · ···
Espectro de massa (ESI+): m/z = 595 [M+H]+ (54) 1 -[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (55) 1 -[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(S)-3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (56) 1 -[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il)-8-[( S)-3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (O produto contém aproximadamente 15% de isômero Z)
Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, éster acético/cicloexano = 8:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 561 [M+Hf (57) 1 -[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il )-8-[( R)-3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (O produto contém aproximadamente 15% de isômero Z)
Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, éster acético/cicloexano = 8:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ (58) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il)8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (O produto contém aproximadamente 17% de isômero Z)
Valor de Rf: 0,58 (sílica gel, cloreto demetileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 574 [M+Hf (59) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metii-7-((E)-2-buten-1 -il)8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -ilj-xantina (O produto contém aproximadamente 17% de isômero Z)
Valor de Rf: 0,58 (sílica gel, cloreto demetileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (60) 1 -[2-(2-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-bromoxantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 445, 447 [M+H]+ (61) 1-[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-bromo-xantina
Figure BRPI0313648B1_D0065
Figure BRPI0313648B1_D0066
Espectro de massa (ESI+): m/z = 488, 490 [M+H]+ (62) 1 -[2[(2-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1 -ciclopenten-1 il) metil]-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 473, 475 [M+H]+ (63) 1-[(lsoquinolin-1-il)metil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-7-(3-metil2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) (64) 1 -[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -i I )-8bromo-xantina (O produto contém aproximadamente 10% de isômero Z)
Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, cicloexano/éster acético - 4:6)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 462, 464 [M+H]+ (65) 1-[2-(2-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-il)-8bromo-xantina (O produto contém um pouco de isômero Z)
Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, cicloexano/éster acético -1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 447, 449 [M+H]+ (66) 1 -[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-buten-il)-8-bromoxantina
Valor de Rf: 0,77 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5
Espectro de massa (ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+ (67) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il)-8-[3-((R)-tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (O produto contém aproximadamente 20% de isômero Z)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (68) 1-[2-(2-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-il)8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 461,463 [M+H]+ (69) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-bromo-xantina Valor de Rf: 0,61 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 4:6) (70) 1-(2-{2-[(Etilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Figure BRPI0313648B1_D0067
(O produto contém aproximadamente 17% de isômero Z)
Espectro de massa (ESI+)·’ m/z = 638 [M+Hf (71) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il)-8-[((S)-3-tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (O produto contém aproximadamente 18% de isômero Z)
Valor de Rf.· 0,35 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 6:4)
Espectro de massa (ESf): m/z = 537 [M+Hf (72) 1 -[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(S)-3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf.· 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 580 [M+Hf (73) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(S )-3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf.· 0,52 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 572 [M+Hf (74) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 572 [M+Hf (75) 1 -[(4-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(S )-3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 572 [M+Hf (76) 1 -[(4-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESl+): m/z = 572 [M+Hf (77) 1 -[(4-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il)8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,52 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 574 [M+Hf (78) 1 -[(4-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il)8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,52 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESl·)· m/z = 574 [M+Hf
Figure BRPI0313648B1_D0068
(79) 1 -[2-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor de Rf 0,18 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 593 [M+H]+ (80) 1-[2-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 593 [M+Hf (81) 1 -[(4-Metóxi-naftalin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(S)3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l -il]-xantina
Valor de Rf 0,56 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 587 [M+H]+ (82) 1 -[(4-Metóxi-naftalin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[( R)3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 587 [M+H]+ (83) 1 -[2-(Benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor de Rf 0,86 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 579 [M+H]+ (84) 1 -[2-(Benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)20 8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,86 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 579 [M+H]+ (85) 1 -[(4-Metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-[(S )3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (86) 1 -[(4-Metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-[( R)-3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (87) 1-[2-(3-Metil-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-4-il)-2-oxo-etil]-3metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]59 /Ρ xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, éter de petróleo/éter acético = 1:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (88) 1-(2-{2-[(Etilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 638 [M+H]+ (89) 1-(2-{2-[(Metilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ (90) 1-(2-{2-[(Metilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ (91) 1 -[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) (92) 1-[2-(2-Nitro-3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2buten-1-il)-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 506, 508 [M+H]+ (93) 1-[(4-Dimetilamino-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Execução na presença de carbonato de césio)
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 602 [M+H]+ (94) 1-(2-{2-Oxo-3-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-2,3-diidro-benzooxazol-7-ila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 618, 620 [M+H]+ (95) 1-[(lmidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,44 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 547 [M+H]+ (96) 1 -[(Quinoxalin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[3-(terc-
Figure BRPI0313648B1_D0069
• · ·
Figure BRPI0313648B1_D0070
butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 559 [M+H]+ (97) 1 -[2-(1,3-Dimetil-2-oxo-2,3-diidro-1 H-benzoimidazol-4-il)-2oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 619 [M+H]+ (98) 1 -[(Quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,35 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 559 [M+H]+ (99) 1-(2-{2-Oxo-3-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-2,3-diidro-benzooxazol-4-ila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Valor de Rf 0,30 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 2:1
Espectro de massa (ESI+): m/z = 600, 602 [M-H]' (100) 1-[(3-Metil-quinoxalin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,44 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (101) 1 -[(3-Fenil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i l)-8[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,85 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 634 [M+H]+ (102) 1-[(3,4-Dimetil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,60 (sílica gel, éster acético/metanol = 3:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 586 [M+H]+ (103) 1 -[(Benzofuran-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-[(R)-3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 547 [M+H]+ (104) 1 -{[4-(Morfolin-4-il)-quinazolin-2-il]metila}-3-metil-7-(2-butin-1 61
Figure BRPI0313648B1_D0071
il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Execução na presença de carbonato de césio)
Valor de Rf: 0,28 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 644 [M+H]+ (105) 1 -{[4-(Piperidin-1 -il)-quinazolin-2-il]metila}-3-metil-7-(2-butin1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Execução na presença de carbonato de césio)
Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 642 [M+H]+ (106) 1 -({4-[4-(terc-Butiloxicarbonil)-piperazin-1 -il]-quinazolin-2ila}metil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1il]-xantina (Execução na presença de carbonato de césio)
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 743 [M+H]+ (107) 1 -{[4-(Pirrolidin-1 -il)-quinazolin-2-il]metila}-3-metil-7-(2-butin1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Execução na presença de carbonato de césio)
Valor de Rf: 0,59 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 628 [M+H]+ (108) 1-[2-(1-Etoxicarbonil-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzoimidazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)p iperidí n-1 -il]-xantina
Valor de Rf: 0,25 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:2)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 677 [M+H]+ (109) 1 -[(4-Ciano-naftalin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,77 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 582 [M+H]+ (110) 1 -[(I mid azol [1,2-a]pirid in-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8• · ·
Figure BRPI0313648B1_D0072
• · · • · · · · · • · · · • · [3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 547 [M+H]+ (111) 1 -[(8-Metil-imidazol[1,2-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin1 -il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina
Valor de Rf: 0,25 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ (112) 1-[(8-Metóxi-quinolin-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, éster acético/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ (113) 1 -[(5-Metóxi-quinolin-8-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ (114) 1-[(4-Fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l -il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 635 [M+H]+ (115) 1 -[(7-Metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ (116) 1-(2-Oxo-4-fenil-butil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 563 [M+H]+ (117) 1-(2-{2-Oxo-1,3-bis[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-2,3-diidro1H-benzoimidazol-4-ila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 851 [M+Hf (118) 1-[(3-Difluormetil-isoquinolin-1-il)metil]- 3-metil-7-(2-butin-1il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Produto secundário na reação de 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxi• · ·
Figure BRPI0313648B1_D0073
·· · • · · · • ·· · · • · · · · · · • · · · · · • · ·
Figure BRPI0313648B1_D0074
carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina com 1 -clorometil-3-trifluormetil-3,4-diidro-isoquinolina)
Valor de Rf: 0,75 (oxido de alumínio, éter de petróleo/éster acético = 1:2) Espectro de massa (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ (119) 1 -[2-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7(2-butin-1 -il)-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 495, 497 [M+H]+ (120) 1-[(3-Metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]- 3-metil-7-(2butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf. 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ (121) 1 -[(5-Metil-imidazo[1,2-a]pirid i n-2-»l)metil]- 3-metil-7-(2butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ (122) 1-[(6-Metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]- 3-metil-7-(2butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,10 (sílica gel, éster acético/metanol = 98:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ (123) 1-[(3-Benzil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]- 3-metil-7-(2butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 637 [M+H]+ (124) 1-[(4-lsopropil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 601 [M+H]+ (125) 1 -[(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)metil]- 3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,53 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 3:2) (126) 1-[(3-Fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]- 3-metil-7-(2-butin64
Figure BRPI0313648B1_D0075
-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (127) 1 -[2-( Naftal in-4 -il]-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,54 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESP): m/z = 585 [M+H]+ (128) 1-[(5-Metóxi-isoquinolin-8-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, éster acético/metanol = 24:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ (129) 1 -[(3-Difluormetil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Produto secundário na reação de 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarboniiamino)-piperidin-1-ilj-xantina com 1-clorometil-3-trifluormetil-3,4-diidro-isoquinolina)
Valor de Rf: 0,75 (oxido de alumínio, éter de petróleo/éster acético = 1:2) Espectro de massa (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ (130) 1 -{[1 -(1 -Ciano-1 -metil-etil)-isoquinolin-3-il]metila}-3-metil-7(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 625 [M+H]+ (132) 1-Metoxicarbonilmetil-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 489 [M+H]+ (133) 1 -[(4-Fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i l)-8-[( R) 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 635 [M+H]+ (134) 1 -[(2,3-Dimetil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Execução na presença de carbonato de césio)
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, éster acético) ·
Figure BRPI0313648B1_D0076
Figure BRPI0313648B1_D0077
Espectro de massa (ESI+): m/z = 587 [M+H]+ (135) 1 -[(4-Fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(S )3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 8:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 635 [M+H]+ (136) 1 -[2-(Quinolin-8-il]-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-bromo10 xantina
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 466, 468 [M+H]+ (137) 1-[(3,4-Dimetil-6,7-diidro-5H-[2]piridin-1-il)metil]-3-metil-7(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,65 (oxido de alumínio, éster acético/éter de petróleo = 3:1) Espectro de massa (ESl+): m/z = 576 [M+H]+ (138) 1-[(3,4-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-1-il)metil]-3metii-7-(2-buíiri-1-iÍ)-8-[3-(terc-but!!ox!carboni!am!no)-p!perid!n-1-i|]-xantina
Valor de Rf: 0,40 (oxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol = 20:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 590 [M+H]+ (139) 1 -{2-[1 -(terc-Butiloxicarbonii)-l H-indol-4-il]-2-oxo-etila}-3metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 674 [M+H]+ (140) 1 -[(2-Metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-6-il)metil]-3-metil-7-(2butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ΕΓ): m/z = 587 [M]+ (141) 1 -({1 -[(2-Trimetilsilanil-etóxi)metil]-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-6il)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 704 [M+H]+ (142) 1 -[(2,3,8-Trimetil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 601 [M+H]+ (143) 1-[(8-Metil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[330 ··· :
(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (144) 1 -[(4-Metil-ftalazin-14l)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (145) 1 -[(4-Bromo-3-metóxi-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI*): m/z = 666, 668 [M+H]+ (146) 1 -[(4-Difluormetóxi-naftalin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESij: m/z = 623 [M+Hj+ (147) 1-{2-[1-terc-Butiloxicarbonil)-1H-indol-7-il]2-oxo-etila}-3-metil7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,83 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) (148) 1 -[(E)-3-(2-Nitro-fenil)-2-propen-1 -il]-3-metil-7-(2-buti n-1 -il)20 8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 578 [M+H]+ (149) 1 -[((E)-3-Pentafluorfenil-2-propen-1 -il]-3-meti l-7-(2-butin-1 il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (150) 1 -[(4-Nitro-naftalin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,41 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 602 [M+H]+ (151) 1-[(Benzooxazol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc30 butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 3:7)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 548 [M+H]+
Figure BRPI0313648B1_D0078
9 99 • 9 ·9
9 9
9 9
9 9 9
9 ·
9 ·
• 99
9*9 9 9 9
9
9
9
9 9 9 9 • 9 9
9
Figure BRPI0313648B1_D0079
(152) 1 -[(5-Nitro-benzooxazol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cicloexano/éster acético/metanol = 5:4:1) Espectro de massa (ESI*): m/z = 593 [M+H]+ (153) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 468, 470 [M+H]+ (154) 1 -[(Quinolin-7-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 558 [M+H]+ (155) 1 -[([1,5] Naftirid in-2-il)meti l]-3-metil-7-(2-buti n-1 -il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+Hf (156) 1 -[(8-Metil-quinoxalin-6-ÍÍ)meíiij-3-metil-7-(2-butin-1 -i!)-8= [(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,45 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 19:1)
Espectro de massa (ESI*): m/z = 573 [M+Hf (157) 1 -[(2,3,8-T rimetil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,32 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 96:4)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 601 [M+Hf (158) 1-[([1,6]Naftiridin-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,20 (sílica gel, éster acético/metanol = 98:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+Hf (159) 1 -[([1,8]Nafti rid i n-2-il)meti l]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,12 (sílica gel, éster acético/metanol = 98:2)
Espectro de massa (ESf): m/z = 559 [M+Hf (160) 1 -[(4-Fluor-naftalin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[( R)3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
• · • · • ·· ·
• · • · • • ··
·· • · • •
• · • 4»
• · • • ·
• · • ··
··· • · ·· · • · ·· · * • · ··· • · ·
Figure BRPI0313648B1_D0080
Valor de Rf: 0,47 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 575 [M+H]+ (161) 1-[([1,5]Naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,39 (sílica gel, éster acético) Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (162) 1 -[2-(3-Metil-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-4-il)2-oxo-etil]-3metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantina
Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 606 [M+H]+ (163) 1-[(8-Fenil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3((R)-terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf.· 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 356 [M+H]T (164) 1-[([1,5]Naftiridin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,25 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (165) 1-((E)-3-Pentafluorfenil-alil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l -il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (166) 1 -((E)-3-(2-T rifluormetil-fenil)-alil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 601 [M+H]+ (167) 1-((E)-3-(3-Trifluormetil-fenil)-alil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI*): m/z = 601 [M+H]+ (168) 1-((E)-3-(4-Trifluormetil-fenil)-alil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 601 [M+H]+ (169) 1 -[(3-T rifluormetil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 69
Figure BRPI0313648B1_D0081
il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,68 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 3:7)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 626 [M+H]+ (170) 1 -[(3-Meti l-isoquini li n-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8cloro-xantina (171) 1-[(3-Difluormetil-isoquinilin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,38 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI*): m/z = 608 [M+H]+ (172) 1 -[(4-Cloro-3-metóxi-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 622, 624 [M+H]+ (173) 1 -[(4-Etóxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[3(terc-buíiioxicarboniiamino)-piperidin-l-ilj-xantina
Valor de Rf: 0,25 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 603 [M+H]+ (174) 1-[(4-lsopropilóxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI*): m/z = 617 [M+H]+ (175) 1 -[(2-Metil-benzotiazol-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,56 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 578 [M+H]+ (176) 1 -[(3-Fenil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 634 [M+H]+ (177) 1 -[(3-Fenilóxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético 1:1)
Figure BRPI0313648B1_D0082
Espectro de massa (ESI+): m/z = 651 [M+H]+ (178) 1 -[(4-Fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1 -i l)-8[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,45 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 661 [M+H]+ (179) 1 -[(3-metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1 -i I )-8[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 598 [M+H]+ (180) 1 -[2-(3-Difluormetóxi-fenil)2-oxo-etila}-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,77 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 601[M+H]+ (181) 1 -[(2-Fenil-quinazolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 635 [M+H]+ (182) 1-[2-(2-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,57 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (183) 1 -[2-(3-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,63 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (184) 1-[2-(3-Trifluormetóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,64 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 619 [M+H]+ (185) 1-[2-(Bifenil-2-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético 1:1)
Figure BRPI0313648B1_D0083
ί·
Figure BRPI0313648B1_D0084
Espectro de massa (ESI+): m/z = 611 [M+H]+ (186) 1 -[2-(Bifenil-3-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -iI)-8-[( R)-3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 611 [M+H]+ (187) 1 -[2-(3-lsopropilóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)8-[3-((R)-terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-ii]-xantina
Valor de Rf: 0,66 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 593 [M+H]+ (188) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -i I )meti l]-3-ciclo propil-7-(2-buti n-1 il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 598 [M+H]+ (189) 1 -[(4-Fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1 il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 661 [M+H]+ (190) 1 -[(4-Ciano-naftalin-1 -il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1 -il)8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-14l]-xantina
Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ (191) 1-[2-(2-Fenilóxi-fenil)-2-oxo-etil]3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3((R)-terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,85 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 627 [M+H]+ (192) 1 -[2-(3-Etóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-[3((R)-3-terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,72 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 579 [M+H]+ (193) 1 -[2-(3-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,67 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Figure BRPI0313648B1_D0085
Espectro de massa (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (194) 1 -[2-(2-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-[( R)3-terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,57 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 565 [M+Hf (195) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-cloro-benzil)8-bromo-xantina (196) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-bromo-benzil)8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (197) 1-[(1,2,3,4-tetrahidro-fenantridin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 2:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 612 [M+Hf
Exemplo VI
1-(2-{3-[(Metanossulfinil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
A uma solução de 402 mg de 1-(2-{3-[(metilsulfanil)metóxi]fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina em 10 ml de hexafluorisopropanol são adicionados 0,15 ml de uma solução de peroxido de hidrogênio com concentração de 35%. A mistura de reação é agitada por meia hora à temperatura ambiente. Depois são adicionados 5 ml de uma solução de sulfato de sódio com concentração de 10%. A fase aquosa é extraída duas vezes, a cada vez com 5 ml de cloreto de metileno. Os extratos unificados são secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo amarelo é purificado cromatograficamente através de uma coluna de sílica gel com cicloexano/éster acético/metanol (5:4:1) como agente de extração.
Rendimento: 299 mg (73% da teoria)
Valor de Rf: 0,28 (sílica gel, cicloexano/éster acético/metanol = 5:4:1) Espectro de massa (ESI*): m/z = 643 [M+Hf
Analogamente ao Exemplo VI são obtidos os seguintes compostos:
Figure BRPI0313648B1_D0086
(1) 1 -[2-(3-Metanossulfinil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,05 (sílica gel, éster acético/cicloexano = 3:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 613 [M+H]+ (2) 1-(2-{2-[(Metanossulfinil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 627 [M+H]+
Exemplo VII
3-[(2-Trimetilsilanil-etóxi)metil]-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
A 630 mg de 7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina em 11 ml de acetonitrila são adicionados por gotejamento 236 μΙ de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. A solução é agitada por duas horas à temperatura ambiente, depois a acetonitrila é removida por destilação no vácuo. O resíduo do balão é absorvido em 11 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e misturado com 258 mg de (2-trimetilsilanil-etóxi)cloreto de metila. A mistura de reação é agitada por três horas a 120°C. Para acabamento, é adicionada água, a precipitação depositada é filtrada e absorvida em éster acética. A solução é seca através de sulfato de magnésio, concentrada e cromatografada através de uma coluna de sílica gel com cicloexano/éster acético/metanol (6:1:0 sobre 0:5:1) como agente de extração. Rendimento: 435 mg (53% da teoria)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 549 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo VII são obtidos os seguintes compostos:
(1) 3-[(2-Trimetilsilanil-etóxi)metil-7-(2-ciano-benzil)-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 396 [M+H]+ (2) 3-[(Metoxicarbonil)metil]-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,31 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+)·' m/z = 491 [M+H]+ .¾
Exemplo VIII
7-(3-Metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantina
A 2,32 g de 2-[3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-3-(3metil-2-buten-1-il)-4-etoxicarbonil-5-{[(etoxicarbonilamino)carbonil]amino}3H-imidazol em 35 ml de etanol são adicionados 510 mg de terc-butilato de potássio. A solução amarela é aquecida por cinco horas sob refluxo. Após refrigeração para temperatura ambiente, dilui-se com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com solução de cloreto de amônio saturada e solução de cloreto de sódio saturada, seca através de sulfato de magnésio e concentrada. O produto bruto é purificado cromatograficamente através de uma coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol, amoníaco metanólico (95:5:1 sobre 90:10:1) como agente de extração.
Rendimento: 630 mg (35% da teoria)
Valor de Rf: 0,24 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 419 [M+H]+
Exemplo IX
2-[3-(terc-Butiloxicarboniiamino)-piperidin-1-il]-3-(3-metil-2-buten-1-il)-4etoxicarbonil-5-{[(etoxicarbonilamino)carbonil]amino}-3H-imidazol
A 4.00 g de 2-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-3-(3metil-2-buten-1-il)-4-etoxicarbonil-5-amino-3H-imidazol em 90 ml de 1,2dimetoxietano são adicionados 2,97 ml de etiléster de ácido isocanatofórmico e a solução marrom-clara é aquecida durante a noite a 120°C no banho de óleo. Depois, são adicionados novamente 0,6 ml de etiléster de ácido isocanatofórmico e aquece-se por mais quatro hroas. Para acabamento, a mistura de reação é misturada com solução de carbonato de potássio e extraída com éster acético. A fase orgânica é seca através de sulfato de magnésio, concentrada e purificada atráves de uma coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol/amoníaco metanólico concentrado (98:2:1 sobre 90:10:1) como agente de extração.
Rendimento: 2,27 g (45% da teoria)
Figure BRPI0313648B1_D0087
Valor de Rf: 0,29 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 537 [M+Hf
Exemplo X
2-[3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-3-(3-metil-2-buten-1-il)-4etoxicaarbonil-5-amino-3H-imidazol preprado por reação de cianimino-[N-(3-metil-2-buten-1-il)-N-(etóxi-carbonilmetil)-amino]-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-metano com sódio em etanol sob refluxo.
Valor de Rf: 0,26 (oxido de alumínio, éster acético/éter de petróleo = 8:2) Espectro de massa (ESl·): m/z = 422 [M+H]+
Exemplo XI
Cianimino-[N-(3-metil-2-buten-1-il)-N-(etoxicarbonilmetil)-amino]-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-metano preparado por reação de cianimino-[N-(3-metil-2-buten-1-il)-N-(etoxicarbonilmetil)-amino]-fenilóxi-metano com 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidina na presença de carbonato de potássio em Ν,Ν-dimetilformamida à temperatura ambiente.
Valor de Rf: 0,10 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 6:4)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 422 [M+H]+
Exemplo XII
Cianimino-[N-(3-metil-2-buten-1-il)-N-(etoxicarbonilmetil)-amino]fenilóxi-metano preparado por reação de cianimino-[(etoxicarbonilmetil)-amino]-fenilóximetano com 1-bromo-3-metil-2-buteno, na presença de carbonato de potássio em acetona à temperatura ambiente.
Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 316 [M+H]+
Exemplo XIII
Cianimino-[(etoxicarbonilmetil)-amino]-fenilóxi-metano preparado por reação de difenilcianocarbonimidato com etiléster de ácido aminoacético-cloridrato, na presença de trietilamina em isopropanol, à tem76
Figure BRPI0313648B1_D0088
peratura ambiente (analogamente a R.; Besse et al., Tetrahedron 1990, 46, 7803-7812).
Valor de Rf: 0,73 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 8:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 248 [M+H]+
Exemplo XIV
1-Metil-3-[(metoxicarbonil)metil]-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina preparado por reação de 1 -metil-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina com metiléster de ácido bromoacético, na presença de carbonato de potássio em Ν,Ν-dimetilformamida, à temperatua ambiente.
Valor de Rp 0,80 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 388, 390 [M+Hf
Analogamente ao Exemplo XIV são obtidos os seguintes compostos:
(1)1 -Metil-3-cianometil-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 355, 357 [M+H]+ (2) 1 -Metil-3-(2-propin-1 -il)-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 354, 356 [M+H]+ (3) 1 -Metil-3-(2-propen-1 -il)-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina Valor de Rf: 0,90 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) Espéctro de massa (ESI+): 356, 358 [M+H]+ (4) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-cianometil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,78 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ (5) 1 -Metil-3-isopropil-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 358, 360 [M+Hf
Exemplo XV
1-Metil-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina preparado por tratamento de 1-metil-3-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil)-7-(2ciano-benzil)-8-cloro-xantina com ácido trifluoracético em cloreto de metileno
Figure BRPI0313648B1_D0089
à temperatura ambiente.
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 316, 318 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo XV são obtidos os seguintes com5 postos:
(1) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-8-bromo-xantina Valor de Rf: 0,26 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI'): m/z = 361,363 [M-H]' (2) 1 -[(4-Oxo-3,4-diidro-ftalazin-1 -il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten10 1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Como o composto ainda contém impurezas, que não podem ser removidas cromatograficamente, o material é novamente transformado no derivado protegido com BOC e depois purificado cromatograficamente, comp. Ex. XXV(1).
Espectro de massa (ESI+): m/z = 491 [M+H]+
Exemplo XVI
1-Metil-3-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metiI]-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina preparado por cloração de 1 -metil-3-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-7-(2-cianobenzil)-8-cloro-xantina com N-clorosuccinimida em dicloretano, sob refluxo.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 445, 447 [M+H]+
Exemplo XVII
7-(2-Ciano-benzil)-8-cloro-xantina preparado por tratamento de 16,68 g de 2-amino-7-(2-ciano-benzila)-1,7diidro-purin-6-ona com 17,00 g de nitrito de sódio em uma mistura de 375 ml de ácido acético concentrado, 84 ml de água e 5,2 ml de ácido clorídrico concentrado, a 50°C.
Rendimento: 18,00 g (97% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 268 [M+H]+
Exemplo XVIII
2-Amino-7-(2-ciano-benzil)-1,7-diidro-purin-6-ona preparado por reação de 20,00 g de hidrato de guanosina com 22,54 g de 2ciano-benzil-brometo em dimetilsulfoxido, a 60°C, e subseqüente tratamento
Figure BRPI0313648B1_D0090
com 57 ml de ácido clorídrico concentrado Rendimento: 18,00 g (97% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 267 [M+Hf
Exemplo XIX
1-{2-[3-(2-Oxo-imidazolidin-1-il)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(3-metil-2buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina preparado por tratamento de 1-[3-(3-{[(2-cloro-etilamino)carbonil]amino}fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina com terc-butilato de potássio em
Ν,Ν-dimetilformamida, à temepratura ambiente.
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Exemplo XX
1-[2-(3-{[(2-Cloro-etilamino)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]15 xantina preparado por reação de 221 mg de 1-[2-(3-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina com 60 μΙ de 2-cloroetilisocianato em 3 ml de cloreto de metileno à temperatura ambiente.
Rendimento: 163 mg (64% da teoria)
Valor de Rf: 0,20 (sílica gel, cicloexano/éster acético/metanol = 6:3:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 671, 673 [M+Hf
Analogamente ao Exemplo XX são obtidos os seguintes compostos:
(1) 1-[2-(2-{[(Etoxicarbonilamino)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantina (Execução em Ν,Ν-dimetilformamida a 30°C)
Valor de Rf: 0,26 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 4:6)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 681 [M+Hf
Exemplo XXI
1-[2-(3-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc79
Figure BRPI0313648B1_D0091
butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina preparado por tratamento de 1-[2-(3-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil2-buten-1 -il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina com pó de ferro em uma mistura de etanol, água e ácido acético glacial (80:25:10) a 100°C.
Valor de Rf 0,55 (sílica gel, cicloexano/éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 50:30:20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 566 [M+Hf
Analogamente ao Exemplo XXI são obtidos os seguintes compostos:
(1) 1 -[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 566 [M+H]+ (2) 1 -[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 566 [M+H]+ (3) 1 -[(5-Amino-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,22 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 589 [M+H]+ (4) 1 -[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1 -ciclopent-1 -i I) meti I]8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 458, 460 [M+H]+ (5) 1 -[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il)-8bromo-xantina (O produto contém aproximadamente 10% de isômero Z)
Valor de Rf 0,55 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 4:6)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+ (6) 1 -[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-bromoxantina
Valor de Rf 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 430, 432 [M+H]+
Figure BRPI0313648B1_D0092
• · · · • · · · · · (7) 1 -[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il)-8[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 552 [M+H]+ (8) 1 -[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il )-8[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 552 [M+H]+ (9) 1-[2-(2-Amino-3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,82 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 596 [M+H]+
Exemplo XXII
1-(2-{2-[(Etilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina preparado por reação de 248 mg de 1-[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina com 40 μΙ de cloreto de ácido propiônico, na presença de 60 μΙ de piridina em Ν,Ν-dimetilformamida a 80°C.
Rendimento: 168 mg (62% da teoria)
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, cicloexano/éstr acético = 3:7)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo XXII são obtidos os seguintes compostos:
(1) 1 -({5-[(Metoxicarbonil)metilamino]-isoquinolin-1 -ilajmetil )-3metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantina (Execução com metiléster de ácido bromoacético e carbonato de potássio) Valor de Rf: 0,42 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 661 [M+H]+ (2) 1 -[2-(2-Acetilmino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il)8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (O produto contém aproximadamente 10% de isômero Z)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 594 [M+H]+
Figure BRPI0313648B1_D0093
• · · · • · · · · (3) 1-(2-{2-[(lsopropilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7((E)-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (O produto contém aproximadamente 10% de isômero Z)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (4) 1-[2-(2-Acetilmino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten1-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 3:7)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ (5) 1 -[2-(2-Acetilmino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,34 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 3:7)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 592 [M+H]+ (6) 1-(2-{2-[(lsopropilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor de Rf 0,25 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 636 [M+H]+ (3) 1-(2-{2-[(lsopropilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor de Rf 0,44 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 620 [M+H]+ (8) 1 -[2-(2-Acetilmino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,34 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 3:7)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 592 [M+H]+ (9) 1-(2-{2-[(lsopropilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor de Rf 0,44 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 620 [M+H]+ (10) 1 -(2-{2-[(Metoxicarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Execução em acetonirila a 55°C)
Valor de Rf 0,25 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Figure BRPI0313648B1_D0094
• · · · · · * · · · · · · • · · · ·«····· • · ·· · · · ·
Espectro de massa (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ (11) 1 -(2-{2-[(lsopropilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Execução em acetonitrila a 65°C)
Valor de Rf 0,50 (sílica gel, cicloexano/éster acético/isopropanol = 14:3:3) Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (12) 1-(2-{2-[(Etilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESl·): m/z = 608 [M+H]+ (13) 1 -[2-(2-Acetilmino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESl·): m/z = 594 [M+H]+ (14) 1 -[2-(2-Acetilmino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,50 (sílica gel, cicloexano/éster acético/isopropanol = 8:1:1) Espectro de massa (ESl·): m/z = 594 [M+H]+ (15) 1 -(2-{2-[(lsopropilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor de Rf 0,90 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) (16) 1-(2-{2-[(lsopropilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Execução em 1,2-dicloroetano a 45°C)
Valor de Rf 0,30 (sílica gel, cicloexano/éster acético/isopropanol = 8:1:1) Espectro de massa (ESl·): m/z = 622 [M+H]+ (17) 1 -(2-{2-[(Etilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor de Rf 0,48 (sílica gel, cicloexano/éster acético/isopropanol = 14:3:3) Espectro de massa (ESl·): m/z = 608 [M+H]+ (18) 1 -(2-{2-[(Etilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2butin-1-il)-8-[(S)-3-((R)-terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de massa (ESl·): m/z = 606 [M+H]+ (19) 1 -(2-{2-[(Etilcarbonil)amino]~fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2• · · · · · · · · · · ·
-V • · · · ··»····* • · · · · · · · · » · · • · · · · · · ·· butin-1 -il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina Valor de Rf 0,22 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) (20) 1-(2-{2-[(Fenilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,55 (sílica gel, cicloexano/éster acético/isopropanol = 14:3:3) Espectro de massa (ESI+): m/z = 656 [M+H]+ (21) 1-(2-{2-[(Ciclopropilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7[(1 -ciclopenten-1 -il)metil]-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]xantina (Execução com base de Hünig e 4-dimetilamino-piridina em cloreto de metileno)
Valor de Rf 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 18:1)
Exemplo XXIII
1-(2-{3-[(Metoxicarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7(3-metil-2-buten-1-H)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina preparado por tratamento de 1-(2-{3-[(metoxicarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxoetil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin1-il]-xantina com ácido trifluoracético em cloreto de metileno à temperatua ambiente.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 539 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo XXIII são obtidos os seguintes compostos:
(1) 1 -(2-{2-[(Metoxicarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 539 [M+H]+
Exemplo XXIV
1-Metil-3-fenil-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina
Uma mistura de 829 g de 1-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-cloroxantina, 640 mg de ácido fenilborônico, 509 mg de acetato de cobre anidro e 0,43 ml de piridina em 20 ml de cloreto de metileno é agitada por quatro dias na presença de 100 mg de peneira molar 4Â à temperatura ambiente. Depois, são novamente adicionados 320 mg de ácido fenilborônico e a mistura
9 999 9 9 ► · 9 9
Figure BRPI0313648B1_D0095
de reação é agitada por mais um dia à temperatura ambiente. Para acabamento, a mistura é filtrada através de talco e lavada adicionalmente com água. O produto de filtração é concentrado e cromatografado através de uma coluna de sílica gel com cicloexano/éster acético (7:3 sobre 1:1) como agente de extração.
Rendimento: 142 mg (14% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 392, 394 [M+H]+
Exemplo XXV
1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina preparado por reaçãod e 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3amino-piperidin-1-il)-xantina com di-terc-butiléster de ácido pirocarbônico na presença de base de Hünig em cloreto de metileno à temperatura ambiente. Valor de Rf: 0,27 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10-:1)
Analogamente ao Exemplo XXV são obtidos os seguintes compostos:
(1) 1-[(4-Oxo-3,4-diidro-ftalazin-1-il)metil]-3-metil-7-(3-metii-2-buten-1-il)-8-[3(terc-butiioxicarbonilamino)-piperidin-1-ii]-xantina
Valor de Rf: 0,27 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 591 [M+H]+ (2) 7-Acetil-1 -(terc-butiloxicarbonil)-l H-indol
Valor de Rf: 0,82 (sílica gel, cloreto de metileno/éter de petróleo/éster acético = 5:4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 260 [M+H]+
Exemplo XXVI
1-[(Quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina e [(1,4-diidro-quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloroxantina
A 830 mg.de 3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina e 1,25 g de trifenilfosfino em 25 ml de tetrahidrofurano são adicionados 510 mg de uma mistura de (quinolin-4-il)-metanol e (1,4-diidro-quinolin-4-il)metanol (veja Ex. XXVII). A mistura de reação é misturada com 0,92 ml de
Figure BRPI0313648B1_D0096
• · · ·«· · ··e ·» · · · ·*·· · ···«** ··· · · · · · ··· · · • ····· · ·· dietiléster de ácido azodicarboxílico e agitada durante a noite à temperatura ambiente. Subseqüentemente, concentra-se e cromatografa-se através de uma coluna de sílica gel com éster acético/éter de petróleo (7:3 sobre 0:1) como agente de extração. É obtida uma mistura de composto de quinolina e 1,4-diidro-quinolina.
Rendimento: 660 mg (52% da teoria)
Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 7:3)
Analogamente ao Exemplo XXVI são obtidos os seguintes compostos:
(1-({4-Oxo-3-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-3,4-diidro-ftalazin-1ila}metil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor de Rf: 0,85 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 557, 559 [M+H]+ (2) 1 -[(lsoquinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8-cloro-xantina
Ponto de fusão: 194-195°C
Espectro de massa (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+ (3) 1 -[(3-Metil-4-oxo-3,4-diidro-ftalazin-1 -il)metil]-3-metil-7-(3-metil2-buten-1 -il)-8-cloro-xantina Valor de Rf: 0,66 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 441,443 [M+H]+ (4) 1 -[(Quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-bromo-xantina (Execução com carbonato de potássio)
Valor de Rf: 0,45 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 438, 440 [M+H]+ (5) 1 -[(isoqu inol in-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-bromo-xantina Valor de Rf: 0,78 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): rn/z = 438, 440 [M+H]+ (6) 1 -[(4-Dimetilamino-naftalin-1 -il )metil]-3-metil-7-(2-b utin-1 -il)-8[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 600 [M+H]+ ··· ·· · ······ • · ······
Figure BRPI0313648B1_D0097
(7) 1 -[(lsoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il)-8-bromoxantina (O produto contém aproximadamente 20% de isômero Z) Valor de Rf: 0,71 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 440, 442 [M+H]+ (8) 1 -[(1 -Metil-1 H-indol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-bromoxantina
Valor de Rf: 0,95 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) Espectro de massa (ESI+): m/z = 440, 442 [M+H]+ (9) 1 -[(Quinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 8:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 438, 440 [M+H]+ (10) 1 -{[1 -(terc-Butiloxicarbonilamino)-l H-indol-2-il]metila}-3metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina (11) 1 -({2-Meti 1-1 -[(2-tri metilsi la n il-etóxi )meti l]-1 H-benzoimidazol5-ila}metil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina (em mistura com 1-({2metil-3-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-3H-benzoimidazol-5-ila}metil)-3-metil-7(2-butin-1 -il)-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 571, 573 [M+H]+ (12) 1-[(1-[(2-Trimetilsilanil-etóxi)metil]-1H-benzoimidazol-5-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina)
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) Espectro de massa (ESI+): m/z = 557, 559 [M+H]+ (13)1-[(Pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)metila}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8bromo-xantina
Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:2) Espectro de massa (ESI+): m/z = 427, 429 [M+H]+
Exemplo XXVII (Quinolin-4-il)-metanol e (1,4-diidro-quinolin-4-il)-metanol
Uma solução de 1,00 g de metiléster de quinolina-4-ácido carboxílico em 15 ml de dietiléter á adicionada por gotejamento a 0°C a uma suspensãod e 222 mg de hidreto de lítioalumínio em 5 ml de dietiléter. Depois ······· 4 • · · · ·
Figure BRPI0313648B1_D0098
de 1,5 hora, a mistura de reação é cuidadosamente misturada, em gotas, com água, misturada com cloreto de metileno e aspirada através de um fitlro de fibra de vidro. A fase aquosa é extraída com cloreto de metileno e as fases orgânicas unificadas são secas através de sulfato de magnésio e concentradas. De acordo com 1H-RMN, é obtida uma mistura de um grupo de quinolina e 1,4-diidro-quinolina como óleo amarelo, que é reagido adicionalmente sem qualquer outra purificação.
Rendimento: 530 mg (62% da teoria)
Valor de Rf 0,63 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z =161 [M+H]+e 163 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo XXVII são obtidos os seguintes compostos:
(1) {2-Metil-1 -[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-1 H-benzoimidazol-5-ila}metanol (em mistura com {2-metil-3-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-3H-benzoimidazol-5-ila}-metanol
Espectro de massa (ESI+): m/z = 293 [M+H]+ (2) (2,3,8-Trimetil-quinoxalin-6-il)-metanol
Valor de Rf 0,45 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 203 [M+H]+ (3) (8-Metil-quinoxalin-6-il)-metanol
Valor de Rf 0,18 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 175 [M+H]+ (4) (E)-3-PentafIuorfenil-2-propen-1 -ol (Execução com hidreto de diisobutilalumínio em tolueno)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 224 [M+H]+ (5) (E)-3-(2-Trifluormetil-fenil)-2-propen-1 -ol (Execução com hidreto de diisobutilalumínio em tolueno) (6) (E)-3-(3-Trifluormetil-fenil)-2-propen-1-ol (Execução com hidreto de diisobutilalumínio em tolueno)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 202 [M+H]+ (7) (E)-3-(4-Trifluormetil-fenil)-2-propen-1-ol (Execução com hidreto de diisobutilalumínio em tolueno)
Figure BRPI0313648B1_D0099
Exemplo XXVIII
4-Hidroximetil-2-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metila[-2H-ftalazin-1-ona preparado por tratamento de metiléster de ácido 4-oxo-3-[(2-trimetilsilaniletóxi)metil]-3,4-diidro-ftalazina-1 carboxílico- com boroidreto de sódio em tetrahidrofurano a 40°C.
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, cicloexano/éster acético 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 307 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo XXVIII são obtidos os seguintes compostos:
(1) (3,4-Dimetil-isoquinolin-1 -il)-metanol (Execução em borohidreto de lítio em tetrahidrofurano)
Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, éter de pétróleo/éster acético = 2:1)
Espectro de massa (ESl·): rn/z = 188 [M+H]+ (2) (3-Metil-imidazo[1,2-a]piridin-1-il)-metanol (Execução em borohidreto de lítio em tetrahidrofurano)
Valor de Rf: 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 163 [M+H]+ (3) (3,4-Dimetil-6,7-diidro-5H-[2]piridin-1-il)-metanol (Execução em borohidreto de lítio em tetrahidrofurano)
Valor de Rf: 0,40 (oxido de alumínio, éter de petróleo/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESl·): m/z = 178 [M+H]+ (4) (3,4-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-1 -il)-metanol (Execução em borohidreto de lítio em tetrahidrofurano)
Valor de Rf: 0,45 (sílica gel, éter de pétróleo/éster acético = 3:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 192 [M+Hf (5) 6-Hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-fenantridina (execução com boroidreto de lítio em tetrairofurano à temperatura ambiente) Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 2:1)
Espectro de massa (ESI+)·' m/z = 214 [M+Hf
Exemplo XXIX metiléster de ácido 4-Oxo-3-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-3,4-diidro89
Figure BRPI0313648B1_D0100
ftalazina-1- carboxílicopreparado por reação de metiléster de ácido 4-oxo-3,4-diidro-ftalazina-1carboxílico com (2-trimetilsilanil-etóxi)cloreto de metila na presença de base de Hünig em cloreto de metileno à temepratura ambiente.
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 6:4)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 335 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo XXIX são obtidos os seguintes compostos:
(1) 7-Acetil-3-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-3H-benzooxazol-2-ona Espectro de massa (ESI+): m/z = 308 [M+H]+ (2) 4-Acetil-3-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-3H-benzooxazol-2-ona Valor de Rf: 0,87 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 99:1) (3) 7-Acetil-1,3-bis-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-1,3-diidro-benzoimidazol-2-ona (Execução com terc-butilato de potássio em Ν,Ν-dimetilformamida)
Valor de Rf: 0,90 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ES,+): m/z = 437 [M+H]+ (4) 6-Metil-1 -[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-1 H-quinolin-2-ona Valor de Rf: 0,78 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 290 [M+H]+ (5) {2-Metil-1 -[(2-trimeti lsilanil-etóxi)metil]-1 H-benzoimidazol-5ila}-metileéster de ácido carboxílico (em mistura com {2-metil-3-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-3H-benzoimidazol-5-ila}-metiléster de ácido carboxílico) Espectro de massa (ESl·): m/z = 321 [M+H]+
Exemplo XXX
1-[2-(3-Metansulfonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
A 500 mg de 1-[2-(3-metilsulfanil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3metil-2-buten-1 -il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina em 5 ml de cloreto de metileno são adicionados 0,22 ml de uma solução de peroxido de hidrogênio com concentração de 35% e 20 mg de volframato de sódio. A mistura de reação é agitada durante a noite à temperatura ambien90
Figure BRPI0313648B1_D0101
vy te, depois adiciona-se 1 ml de metanol. Após outras 48 horas, são novamente adicionados 1,5 ml de solução de peroxido de hidrogênio com concentração de 35%, uma ponta de espátula de volframato de sódio e duas gotas de água. Na manhã seguinte a oxidação está completa de acordo com cromatografia de camada fina e a mistura de reação é diluída com 50 ml de cloreto de metileno e lavada duas vezes, a cada vez com 30 ml de solução de tiossulfeto de sódio com concentração de 10%. A fase orgânica é seca através de sulfato de magnésio e concentrada, sendo que permanece uma resina rígida, que sem purificação adicional é reagida adicionalmente.
Rendimento: 530 mg (100% da teoria)
Valor de Rf: 0,72 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 629 [M+H]+
Exemplo XXXI
1-[2-(3-Carbóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina preparado por tratamento de 1-[2-(3-metoxicarbonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil7- (3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina com 3 M de lixívia de sódio em metanol à temperatura ambiente.
Valor de Rf: 0,34 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 595 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo XXXI são obtidos os seguintes compostos:
(1) 1 -[2-(2-Carbóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,49 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) (2) 1 -[2-(2-Carboximetóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)8- [3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Execução com 4 M de lixívia de potássio em tetrahidrofurano)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 609 [M+H]+ (3) 1-[2-(2-Carboximetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Execução com 4 M de lixívia de potássio em tetrahidrofurano)
Figure BRPI0313648B1_D0102
Valor de Rf 0,65 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 3:7)
Espectro de massa (ESI*): m/z = 610 [M+H]+ (4) Carboximetil-metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI*): m/z = 475 [M+H]+
Exemplo XXXII
1-{2-[3-(Metilaminocarbonil)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(3-metil-2-buten1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Uma mistura de 190 mg de 1-[2-(3-carbóxi-fenil)-2-oxo-etil]-310 metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]xantina, 43 μΙ de uma solução de metilamino aquosa com concentração de 40%, 103 mg de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio-tetrafluorborato, 43 mg de N-hidroxibenzotrial e 45 μΙ de trietilamina em 3 ml de tetrahidrofurano é agitada por oito horas à temperatura ambiente. Para acaba15 mento, a mistura de reação é diluída com éster acético e lavada com água, solução de ácido cítrico com concentração de 10%, solução de carbonato de potássio com concentração de 10% e solução de cloreto de sódio saturada. A fase orgânica é concentrada e cromatografada através de uma coluna de sílica gel, com cloreto de metileno/metanol (98:2 sobre 80:20) como agente de extração.
Rendimento: 173 mg (89% da teoria)
Valor de Rf 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 608 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo XXXII são obtidos os seguintes com25 postos:
(1) 1 -{2-[3-(Dimetilaminocarbonil)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(3metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor de Rf 0,28 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+Hf (2) 1 -{2-[3-(Morfolin-4-il-carbonil)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(3metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor de Rf 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Figure BRPI0313648B1_D0103
Espectro de massa (ESI+): m/z = 664 [M+H]+ (3) 1-{2-[2-(Dimetilaminocarbonil)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(3metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor de Rf 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (4) 1-{2-[2-(Morfolin-4-il-carbonil)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(3metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor de Rf 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 664 [M+H]+ (5) 1-(2-{2-[(lsopropilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3metil-7-(2-butin-1-ii)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Execução com base de Hünig e, N,N-dimetilformamida)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 650 [M+H]+ (6) 1-(2-{2-[(Etilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Execução com base de Hünig e, N,N-dimetilformamida)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 636 [M+H]+ (7) 1 -(2-{2-[2-Oxo-2-(pirrolidin-1 -il)-etóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Execução com base de Hünig e, Ν,Ν-dimetilformamida)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 662 [M+H]+ (8) 1-(2-{2-[2-(Morfolin-4-il)-2-oxo-etóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Execução com base de Hünig e, Ν,Ν-dimetilformamida)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 678 [M+H]+ (5) 1-(2-{2-[(Metilaminocarbonil)metilamino]-fenila}-2-oxo-etil)-3metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantina
Valor de Rf 0,40 (sílica gel, cicloexano/éster acético/metanol = 5:4:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (10) 1 -[2-(2-Amino-fenilaminocarbonil)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Figure BRPI0313648B1_D0104
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cicloexano/éster acético/metanol = 5:4:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 565 [M+Hf
Exemplo XXXIII
Cloridrato de 1-clorometil-4-metil-isoquinolina-cloridrato preparado por tratamento de (4-metil-isoquinolin-1-il)-metanol com cloreto de tionila em cloreto de metileno.
Valor de Rf: 0,76 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 192, 194 [M+Hf 10 Analogamente ao Exemplo XXXIII são obtidos os seguintes compostos:
(1) Cloridrato de 1-clorometil-3,4-dimetil-isoquinolina Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 2:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 206, 208 [M+Hf (2) Cloridrato de 5-clorometil-8-metóxi-quinolina
Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 2:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 208, 210 [M+Hf (3) Cloridrato de 8-clorometil-5-metoxiquinolina Espectro de massa (El): m/z = 207, 209 [M+Hf (4) Cloridrato de 2-clorometil-3-metil-imidazo[1,2-a]piridina
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol, amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 181, 183 [M+Hf (5) Cloridrato de 8-clorometil-5-metóxi-isoquinolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 208, 210 [M+Hf (6) Cloridrato de 1-clorometil-3,4-dimetil-6,7-diidro-5H-[2]piridina Valor de Rf: 0,50 (oxido de alumínio, éter de petróleo/éster acético = 10:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 196, 198 [M+Hf (7) Cloridrato de 1-clorometil-3,4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-isoqui30 nolina
Valor de Rf: 0,50 (oxido de alumínio, éter de petróleo/éster acético = 10:1 Espectro de massa (ESI+): m/z = 210, 212 [M+Hf • · · · · · ·
Figure BRPI0313648B1_D0105
(8) Cloridrato de 6-clorometil-2,3,8-trimetil-quinoxalina Espectro de massa (ESI+): m/z = 221,223 [M+H]+ (9) Cloridrato de 6-clorometil-8-metil-quinoxalina Espectro de massa (ESI+): m/z = 193,195 [M+H]+ (10) Cloridrato de 6-clorometil-1,2,3,4-tetrahidro-fenantridina Valor de Rf 0,50 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 5:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 232, 234 [M+H]+
Exemplo XXXIV
1-[(4-OxO3,4-diidro-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
A uma solução de 428 mg de 1-cianometil-3-metil-7-(2-butin-1il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina em 3 ml de metanol são adicionados por gotejamento, à temperatura ambiente, 0,5 ml de 1M de solução de metanolato de sódio em metanol. Depois de aproximadamente 20 minutos, a suspensão espessa formada é ligeiramente aquecida no banho de água e diluída com 2 ml de metanol. Assim que a reação para éster de imino estiver completa, de acordo com a cromatografia de camada fina, a mistura de reação é neutralizada com 0,5 ml de 1M de solução de ácido acético glacial em metanol e misturada com uma solução de 130 mg de ácido antranílico em 2 ml de metanol. Por ligeiro aquecimento é formada uma solução transparente, que é agitada por 2,5 horas à temperatura ambiente. Subseqüentemente, a mistura de reação é aquecida por aproximadamente 3,5 horas sob ligeiro refluxo. Após repouso durante a noite, à temperatura ambiente, o metanol é removido por destilação e o resíduo é misturado com água fria, aspirado e seco. O produto bruto é suspenso em 5 ml de metanol, ligeiramente aquecido e depois de resfriado é aspirado, relavado com metanol e seco no dessecador.
Rendimento: 302 mg (56% da teoria)
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI*): m/z = 575 [M+Hf
Analogamente ao Exemplo XXXIV são obtidos os seguintes compostos:
•·· · ··· ··
Figure BRPI0313648B1_D0106
(1) (4-Difluormetóxi-naftalin-1-il)-metanol Valor de Rf: 0,33 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 6:4)
Espectro de massa (ESI): m/z = 223 [M-H]
Exemplo XXXV (4-Dimetilamino-naftalin-1-il)-metanol preparado por redução de 4-dimetilamino-naftalina-1-carbaldeído com boroidreto de sódio em tetrahidrofurano aquoso.
Valor de Rf 0,67 (sílica gel, cicloexano-éster acético = 1:1)
Exemplo XXXVI
2-Bromo-1-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-etanona preparado por bromação de 1-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il-etanona em cloreto de metileno sob ligeira refrigeração em banho de gelo. O composto de dibromo formado como produto secundário é separado por cromatografia de coluna.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 257, 259 [M+H]+
Valor de Rf: 0,92 (sílica gel, cloreto de metileno)
Analogamente ao exemplo XXXVI são obtidos os seguintes compostos:
(1) 7-(2-Bromo-acetil)-3-metil-3H-benzooxazol-2-ona (A bromação é realizada em dioxano a 40°C; o produto está contaminado com aproximadamente 20% de composto de dibromo)
Valor de Rf: 0,44 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 270, 272 [M+H]+ (2) 1-Benzo[1,3]dioxol-4-il-2-bromo-etanona Valor de Rf 0,94 (sílica gel, cloreto de metileno) (3) 2-[2-(2-bromo-acetil)-fenóxi]-N-etil-acetamida (Bromação é realizada com brometo de cobre(ll) em dioxano)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 300, 302 [M+Hf (4) (4-(2-Bromo-acetil)-3-metil-3H-benzooxazol-2-ona Valor de Rf 0,67 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 99:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 270, 272 [M+Hf (5) 2-[2-(2-bromo-acetil)-fenóxi]-N-metil-acetamida
Figure BRPI0313648B1_D0107
Espectro de massa (ESI+): m/z = 386, 388 [M+H]+ (6) 7-(2-Bromo-acetil)-3-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-3H-benzooxazol-2-ona
Valor de Rf: 0,84 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 99:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 384, 386 [M+H]+ (7) 4-(2-Bromo-acetil)-1,3-dimetil-1,3-diidro-benzoimidazol-2-ona Valor de Rf: 0,38 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 1:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 283, 285 [M+H]+ (8) 4-(2-Bromo-acetil)-3-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-3H-benzooxazol-2-ona
Valor de Rf: 0,82 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 99:1) (9) 4-(2-Bromo-acetil)-1 -etoxicarbonil-3-metil-1,3-diidro-benzoimidazol-2-ona
Valor de Rf: 0,39 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 2:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 341,343 [M+H]+ (10) 2-Bromo-1 -(2,2-diflúor-benzo[2,3]dioxol-4-il)-etanona Espectro de massa (ESI): m/z = 277, 279 [M-H]'
Exemplo XXXVII (2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-etanona preparado por reação de 1-(2,3-diidróxi-fenil)-etanona com 1,2-dibromoetano, na presença de carbonato de potássio em Ν,Ν-dimetilformamida a 100°C.
Valor de Rf: 0,43 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 1:4)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 179 [M+H]+
Exemplo XXXVIII
1-[(3-Metil-4-oxo-3,4-diidro-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina preparado por reação de 1-[(4-oxo-3,4-diidro-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7(2-butin-1 -il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina com iodeto de metila, na presença de carbonato de potássio em Ν,Ν-dimetilformamida, à temperatura ambiente.
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, éster acético)
Φ Φ φ ··· φ φφφ φφ φ · ···· ··· φ φ · φ φ • φ · φ φ · φ φ φ · φ φ φφφ · φ · φ φ φφφ · φ • ♦ φφ · · φ φ φ
Espectro de massa (ESl·): m/z = 589 [M+Hf
Analogamente ao Exemplo XXXVIII são obtidos os seguintes compostos:
(1) 7-Acetil-3-metil-3H-benzooxazol-2-ona (A metilação se dá na presença de carbonato de sódio em metanol)
Valor de Rf: 0,46 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z =192 [M+Hf (2) 4-Acetil-3-metil-3H-benzooxazol-2-ona (A metilação se dá na presença de carbonato de sódio em metanol sob refluxo)
Valor de Rf: 0,67 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 99:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z =192 [M+Hf (3) 4-Acetil-1,3-dimetil-1,3-diidro-benzoimidazol-2-ona (Execução na presença de terc-butilato de potássio)
Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 2:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 205 [M+Hf (4) 4-Acetil-1-etoxicarbonil-3-metil-1,3-diidro-benzoimidazol-2ona
Valor de Rf: 0,23 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 2:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 263 [M+Hf (5) 1-[(1-Metil-1H-benzoimdiazol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESl·): m/z = 561 [M+Hf (6) 1 -{[1 -(2-Ciano-etil)-1 H-benzoimidazol-2-il]metila}-3-metil-7-(2butin-1 -il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cicloexano/éster acético/metanol = 5:4:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 600 [M+Hf (7) 1-({1-[(Metilaminocarbonil)metil]-1H-benzoimdiazol-2-ila}metil)3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor de Rf: 0,45 (sílica gel, cicloexano/éster acético/metanol = 5:4:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 618 [M+Hf (8) 1-[(1-Benzil-1H-benzoimdiazol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-198
Figure BRPI0313648B1_D0108
il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf 0,50 (sílica gel, cicloexano/éster acético/metanol = 5:4:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 637 [M+Hf
Exemplo XXXIX
1-[2-(2-Cianometilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina preparado por reação de 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2buten-1 -il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina com paraformaldeído e cianetod e potássio, na presença de cloreto de zinco em ácido acético glacial, a 40°C.
Valor de Rf 0,45 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 3:7)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 605 [M+Hf
Exemplo XL
1- [2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-((S)-tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina preparado por redução de 1-[2-(2-nitro-fenil-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)8-[(S)3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina com ditionita de sódio em uma mistura de metilglicol e água (2:1) a 100°C.
Valor de Rf 0,34 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Analogamente ao Exemplo XL foram obtidos os seguintes compostos:
(1) 1 -[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -II )-8-[3-(( R)terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor de Rf 0,50 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 4:6)
Exemplo XLI
2- Clorometil-4-metil-quinazolina preparado por tratamento de 2,95 g de 2-clorometil-4-metil-quinazolina-3oxido com 6 ml de tricloreto de fósforo em 150 ml de clorofórmio, sob refluxo. Rendimento: 1,75 g (57% da teoria)
Valor de Rf 0,81 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 193,195 [M+Hf
Exemplo XLII
Figure BRPI0313648B1_D0109
2-Clorometil-4-dimetilamino-quinazolina
A 500 mg de 4-cloro-2-clorometil-quinazolina em 5 ml de tetrahidrofurano é adicionada por gotejamento, sob refrigeração com banho de gelo, uma solução recém-feita de 202 mg de dimetilamina em 3,2 ml de tetrahidrofurano. Subseqüentemente, a mistura de reação ainda é agitada por 3,5 horas sob refrigeação com banho de gelo e mais 30 minutos à temperatura ambiente. Depois, o solvente é cuidadosamente destilado no evaporador de rotação e o resíduo é absorvido em cloreto de metileno. A solução é lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada e com água, seca através de sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo sólido é misturado com um pouco de terc-butilmetiléter, aspriado, relavado com éter de petróleo e seco no vácuo.
Rendimento: 323 mg (62% da teoria)
Valor de Rf 0,60 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 222, 224 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo XLII são obtidos os seguintes compostos:
(1) 2-Clorometil-4-(morfolin-4-il)-quinazolina Valor de Rf 0,50 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 264, 266 [M+H]+ (2) 2-Clorometil-4-(piperidin-1 -il)-quinazolina Valor de Rf 0,70 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 262, 264 [M+H]+ (3) 4-[4-(terc-butiloxicarbonil)-piperazin-1-il]-2-clorometil-quinazolina
Valor de Rf 0,57 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 363, 365 [M+H]+ (4) 2-Clorometil-4-(pirrolidin-1 -il)-quinazolina Valor de Rf 0,50 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 248, 250 [M+H]+ (5) 2-Clorometil-4-etóxi-quinazolina (A reação dá-se com etanolato de sódio em etanol, à temperatura ambiente)
100
Figure BRPI0313648B1_D0110
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 223, 225 [M+H]+ (6) 2-Clorometil-4-isopropilóxi-quinazolina (A reação dá-se com isopropanolato de sódio em isopropanol, à temperatura ambiente)
Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 3:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 237, 239 [M+H]+ (7) 2-Clorometil-4-fenilóxi-quinazolina (A reação dá-se com hidreto de sódio e fenol em tetrahidrofurano, à temperatura ambiente)
Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 3:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 271,273 [M+H]+
Exemplo XLIII
1-(2-{2-[(Etoxicarbonil)metilamino]fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
A 531 mg de 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina e 10 mg de metiltrioxorênio em 4,5 ml de tolueno à adicionada por gotejamento, à temperatura ambiente, sob atmosfera de argônio, uma solução de 110 μΙ etiléster de ácido diazoacético em 0,5 ml de tolueno. A mistura de reação é agitada por 15 horas à temperatura ambiente. Depois, são novamente adicionados aproximadamente 5 mg de metiltroxorênio e 20 μΙ de etiléster de ácido diazoacético e a mistura de reação é aquecida por duas horas para 50°C. Após refrigeração para temperatura ambiente, são novamente adicionados 5 mg de metiltrioxorênio e 20 μΙ de etiléster de ácido diazoacético. Após mais 16 horas à temperatua ambiente, a mistura de reação é misturada com 5 ml de amoníaco aquoso concentrado, agitada e posta sobre um empacotamento de extrelut. Depois de 15 min, relava-se com 200 ml de cloreto de metileno. A solução de cloreto de metileno é concentrada e cromatografada através de uma coluna de sílica gel com cicloexano/éster acético/isopropanol (8:2:0 sobre 8:1:1) como agente de extração.
Rendimento: 220 mg (36% da teoria)
10t
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 638 [M+H]+
Exemplo XLIV
-[(2-Ciano-benzofuran-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Uma mistura de 215 mg de 1-{2-[2-cianometóxi-fenil]-2-oxoetila}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantina e 244 mg de carbonato de césio em 4 ml de Ν,Ν-dimetilformamdia é agitada por duas horas, a 50°C, depois, mais três horas, a 70°C. Para acabamento, a mistura de reação é misturada com água e a precipitação formada é aspirada e seca.
Rendimento: 130 mg (62% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 572 [M+H]+
Exemplo XLV
1-[2-(3-Metil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzoimidazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina preparado por tratamento de 1-[2-(1-etoxicarbonil-3-metil-2-oxo-2,3-diidro1H-benzoimidazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina com 1N de lixívia de sódio em metanol à temperatura ambiente.
Valor de Rf: 0,77 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 605 [M+H]+
Exemplo XLVI
4-Acetil-1-etoxicarbonil-1,3-diidro-benzoimidazoi-2-ona
A 1,50 g de 1-(2,3-diamino-fenil)-etanona em 75 ml de cloreto de metileno são adicionados 5,29 g de dietildicarbonato e 611 mg de dimetilaminopiridina. A mistura de reação é agitada por três hroas à temperatura ambiente, depois, são novamente adicionados 100 mg de dimetilaminopiridina e 1 ml de dietildicarbonato e agitada por mais 20 horas à temperatura ambiente. Para acabamento, a mistura de reação é diluída com cloreto de metileno, lavada com 2 N de solução de ácido cítrico, bem como solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada e solução de cloreto de sódio satura102:
Figure BRPI0313648B1_D0111
(\ da, seca através de sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo é cromatografado através de uma coluna de sílica gel com éter de petróleo/éster acético (3:1 sobre 1:2) como agente de extração. O produto desejado é misutrado com um pouco de terc-butilmetiléter, aspirado, relavado com um pouco de éster acético e terc-butilmetiléter e seco.
Rendimento: 900 mg (36% da teoria)
Valor de Rf 0,15 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 2:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 249 [M+H]+
Exemplo XLVII
1-[(4-Amino-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-i,)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
A uma mistura de 17 mg de terc-butilato de potássio em 10 ml de metanol são adicionados 501 mg de 1-cianometil-3-metil]-3-metil-7-(2butin-1 -il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina. Após curto aquecimento sob agitação, é formada uma solução transparente e depois de aproximadamente 20 minutos, a nitrila está substancialmente reagida para imonoéster, de acordo com o cromatograma de camada fina. Agora, são adicionados 206 mg de cloridrato de 2-amino-benzamidina e a mistura de reação é aquecida por quatro horas sob refluxo. Após a refrigeração para temperatura ambiente, a precipitação formada é aspirada, lavada com etanol e seca.
Rendimento: 143 mg (23% da teoria)
Valor de Rf 0,15 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 574 [M+H]+
Exemplo XLVIII
1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
150 mg de 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina são hidrogenados em uma mistura de 5 ml de tetrahidrofurano e 5 ml de metanol, na presença de 30 mg de paládio de 5% sobre carvão ativo (envenenado com quinolina), à temperatura ambiente, até que a quantidade calculada de hidrogênio tenha sido absor103
Figure BRPI0313648B1_D0112
vida. Depois, é adicionada uma ponta de espátula de carvão ativo e aspirado. O produto de filtração é concentrado e o produto bruto é purificado cromatograficamente através de uma coluna de sílica gel com cicloexano/éster acético (7:3 sobre 4:6).
Rendimento: 120 mg (85% da teoria)
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 4:6)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 537 [M+H]+
Exemplo XLIX
8-Hidroximetil-5-metóxi-quinolina
A uma solução de 640 mg de 8-hidroximetil-quinolin-5-ol em Ν,Ν-dimetilformamida são adicionados, em porções, sob refrigeração com banho de gelo, 148 mg de hidreto de sódio (aproximadamente com concentração de 60% em óleo mineral) e a mistura de reação é aquecida lentamente para temperatura ambiente. Depois de concluída a formaçãode gases, são adicionados por gotejamento, sob refrigeração com banho de gelo, 230 μΙ de iodeto de metila, subsequentemente, a mistura de reação ainda é agitada por aproximadamente duas horas à temperatura ambiente. Para acabamento, é despejada sobre água, saturada com cloreto de sódio e extraída com uma mistura de dietiléter e éster acético. Os extratos unificados são lavados com solução de cloreto de sódio saturada, secos através de sulfato de magnésio e concentrados. O resíduo do balão é misturado com éter de petróleo e a parte sobrenadante é decantada. O produto bruto é puridicado através de uma coluna de sílica gel com éster acético como agente de extração.
Rendimento: 470 mg (68% da teoria)
Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z =190 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XLIX são obtidos os seguintes compostos:
(1) 8-Hidroximetil-5-metóxi-isoquinolina Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z =190 [M+Hj+
104
Figure BRPI0313648B1_D0113
Exemplo L
8-Hidroximetil-quinolin-5-ol
3,40 g de quinolin-5-ol são misturados sob refrigeração com banho de gelo com 8 ml de ácido clorídrico concentrado e 8 ml de solução de formalina com concentração de 37. Depois, por aproximadamente duas horas, gás clorídrico é conduzido pela mistura de reação, sendo que a temperatura aumenta lentamente. A mistura de reação é agitada durante a noite, primeiramente ainda sob refrigeração com banho de gelo, depois, à temperatua ambiente e, subseqüentemente concentrada no vácuo. OP resíduo do balão é absorvido em água, revstido com dietiléter e, sob refrigeração com banho de gelo e forte agitação, ajustado com solução de amoníaco diluída para pH 10. Após mais duas horas de forte agitação à temperatura ambiente, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com dietiléter. As fases orgânicas unificadas são lavadas com água e solução de cloreto de sódio saturada, secas através de sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo do balão é cromatografado através de uma coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol (20:1) como agente de extração.
Rendimento: 660 mg (16% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 176 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo L são obtidos os seguintes compostos:
(1) 8-Hidroximetil-isoquinolin-5-ol Valor de Rf 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 5:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 176 [M+H]+
Exemplo LI
1-[(2-Ciclopropil-quinazolin-4-il)metil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1il)metil]-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Uma mistura de 250 mg de 1-(2-[(ciclopropilcarbonil)aminojfenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina e 7,5 ml de solução de amoníaco etanólica (6 M) é aquecida em uma bomba por sete horas para 150°C. Para acabamento, a mistura de reação é concentrada e cromatografada a105
Figure BRPI0313648B1_D0114
Figure BRPI0313648B1_D0115
través de uma coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol (100:0 sobre 70:30) como agente de extração. A fração de produto contaminada é concentrada e novamente purificada através de uma coluna de HPLC de Reversed Phase com água/acetonitrila/ácido trifluoracético (65:15:0,08) sobre 0:100:0,1 como agente de extração. As frações de produto são concentradas, ajustadas alcalinamente com lixívia de sódio diluída e extraídas com cloreto de metileno. Os extratos unificados são secos através de sulfato de magnésio e concentrados.
Rendimento: 40 mg (14% da teoria)
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 627 [M+H]+
Exemplo Lll
4-(2-Bromo-acetil)-1,3-bis-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-1,3-diidro-benzoimidazol-2-ona
A 420 mg de 4-acetil-1,3-bis-[(2-trimetilsilanil-etóxi)metil]-1,3diidro-benzoimidazol-2-ona em 5 ml de tetrahidrofurano são adicionados sob atomsofera de argônio 520 mg de tribromidrato de 2-pirrolidinona e 89 mg de
2-pirrolidinona. A mistura de reação é aquecida por duas hroas sob refluxo e, subseqüentemente, aspirada ainda quente. O bolo de fitlração é relavado com tetrahidrofurano e o produto de filtração é concentrado, sendo que permanecem 660 mg de um sólido marrom-amarelado. O mesmo é misturado com um pouco de metanol, aspirado, relavado com um pouco de metanol e seco. O produto bruto é reagido adicionalmente, sem outra purificação. Rendimento: 430 mg (87% da teoria)
Valor de Rf: 0,23 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo Lll são obtidos os seguintes compostos:
(1) 7-(2-Bromo-acetil)-1-(terc-butiloxicarbonil)-1 H-indol Valor de Rf: 0,33 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 338, 340 [M+H]+ (2) 2-Bromo-1 -(3-isopropilóxi-fenil)-etanona (Execução com tribrometo de feniltrimetilamônio em cloreto de metileno)
10Q • · · · · · • · ······ • · · · · · · • · · ·
Valor de Rf: 0,39 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 9:1) (3) 2-Bromo-1-(3-difluormetóxi-fenil)-etanona (Execução com tribrometo de feniltrimetilamônio em cloreto de metileno)
Valor de Rf: 0,24 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Exemplo Llll
Metiléster de ácido 3-etil-imidazo[1,2-a]piridina-2-ácido carboxílico
Uma mistura de 1,91 g de 2-aminopiridina e 4,40 g de metiléster de ácido 3-bromo-2-oxo- butárico em 40 ml de etanol é aquecida por seis horas sob refluxo e, subseqüentemente, deixada em repouco por 2 dias à temperatura ambiente. O solvente é destilado no evaporador de rotação e o produto bruto é purificado cromatograficamente através de uma coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol/solução de amoníaco metanólica (95:4:1 sobre 90:9:1) com agente de extração. Como produto secundário são isolados 560 mg do etiléster.
Rendimento: 2,09 g (54% da teoria)
Valor de Rf: 0,20 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 191 [M+H]+
Exemplo LIV
2-Clorometil-4-isopropil-quinazolina
Por uma solução de 2,86 g de 1-(2-amino-fenil)-2-metil-propan1-ona e 1,33 ml de cloroacetonitrila em 14 ml de dioxano, é conduzido, sob agitação à temperatura ambiente, por aproximadamente cinco horas, gás clorídrico seco. Subseqüentemente, o dioxano é destilado, em sua maior parte, no vácuo de jato de água. O resíduo semelhante a mel é misturado com água gelada e a suspensão formada é ajsutada alcalinamente, sob refrigeração com banho de gelo, com solução de carbonato de potássio saturada. A precipitação é aspirada, lavada com água e seca. O produto bruto é purificado cromtograficamente através de uma coluna de sílica gel com éter de petróleo/cloreto de metileno (8:2 sobre 0:1) como agente de extração. Rendimento: 1,80 g (58% da teoria)
Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/éter de petróleo = 1:1)
10?
99
9
Figure BRPI0313648B1_D0116
Espectro de massa (ESI+): m/z = 221,223 [M+H]+
Exemplo LV
1-Clorometil-3-trifluormetil-3,4-diidro-isoquinolina
A 4,00 g de ácido polifosfórico são adicionados 530 mg de N-(1benzil-2,2,2-trifIúor-etil)-2-cloro-acetamida (preparada por reação de 1-benzil2,2,2-triflúor-etilamina com cloreto de cloroacetila, na presença de trietilmina) e 0,74 ml de oxicloreto de fósforo. A mistura rígida é agitada por 1,5 hora a 130°C. Para acabamento, a mistura de reação resfriada é misturada com água gelada, agitada fortemente por dez minustos e aspirada. O bolo de filtração é dissolvido em éster acético e a solução é seca através de sulfato de magnésio e concentrada, sendo que permanece um sólido branco. Rendimento: 415 mg (84% da teoria)
Valor de Rf 0,55 (oxido de alumínio, éter de petróleo/éster acético = 10:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 248, 250 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo LV são obtidos os seguintes compostos:
(1)1- Metil-3-trifluormetil-3,4-diidro-isoquinolina (O material básico N-(1-benzil-2,2,2-triflúor-etil)-acetamida é obtido por reação de 1-benzil-2,2,2-triflúor-etilamina com hidreto de acetano)
Exemplo LVI
3-Bromometil-1-(1-ciano-1-metil-etil)-isoquinolina
Uma mistura de 375 mg de 1-(1-ciano-1-metil-etil)-3-metilisoquinolina e 321 mg de N-bromossuccinimida em 5 ml de tetraclorocarbono é misturada com uma ponta de espátula de 2,2-azo-ácido isobutáricodinitrila e aquecida por aproximadamente seis horas sob refiuxo. A mistura de reação resfriada é fitlrada e concentrada. O resíduo do balão continua a ser reagido sem purificação adicional.
Valor de Rf 0,70 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 3:1)
Analogamente ao Exemplo LVI são obtidos os seguintes compostos:
(1) 6-Bromometil-1-[(2-trimetilsilanil-etóxi)-metil]-1H-quinolin-2ona ·· ·
108 • · • · • · · • · · • · · • · • · ·· · (2) 1 -Bromometil-4-bromo-3-metóxi-isoquinolina (3) 2-Bromometil-[1,5]naftiridina Espectro de massa (ESI+): m/z = 223, 225 [M+H]+ (4) 5-Bromometil-5-[1,6]naftiridina.
Valor de Rf.’ 0,48 (sílica gel, éster acético/metanol = 98:2) (5) 7-Bromometil-5-fenil-quinoxalina
Valor de Rf: 0,85 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 299, 301 [M+H]+ (6) 4-Bromometil-[1,5]naftiridina
Valor de Rf: 0,56 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 7:3)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 223, 225 [M+H]+ (7) 1 -Bromometil-3-trifluormetil-isoquinolina Espectro de massa (ESI+): m/z = 290, 292 [M+H]+ (8) 1 -Bromometil-3-difluormetil-isoquinolina Espectro de massa (ESI+): m/z = 272, 274 [M+H]+ (9) 1 -Bromometil-4-cloro-3-metóxi-isoquinolina Exemplo LVII
1-(1-Ciano-1-metil-etil)-3-metil-isoquinolina
A 1,60 g de 3-metil-isoquinolina-N-oxido em 30 ml de tolueno são adicionados 3,30 g de 2,2-azo-ácido isobutárico-dinitrila. A mistura de reação é agitada por seis horas a 85°C e subseqüentemente, deixada em repouso por dois dias à temperatua ambiente. Para acabamento, a mistura de reação é extraída com ácido clorídico com concentração de 20%. As fases aquosas unificadas são diluídas com cloreto de metileno, ajustadas alcalinamente com solução de carbonato de potássio saturada, sob refrigeração com banho de gelo, e extraídas com cloreto de metileno. Os extratos de cloreto de metileno unificados são secos através de sulfato de magnésio e concentrados. O resíduo é eromatografado através de uma coluna de sílica gel com cicloexano como agente de extração.
Rendimento: 375 mg (18% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 211 [M+H]+
Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 3:1)
Figure BRPI0313648B1_D0117
Exemplo LVIII
1-(2-Cianoimino-2-fenil-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (mistura E/Z)
A 244 mg de 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-ilj-xantina em 7 ml de cloreto de metileno são adicionados, por gotejamento, 0,48 ml de uma solução de 1M de tetracloreto de titânio em cloreto de metileno. Subseqüentemente, são adicionados 88 μΙ de 1,3-bis(trimetilsilil)carbodiimida e a mistura é agitada por quatro horas à temperatura ambiente. Para acabamento, a mistura de reação é diluída com cloreto de metileno e despejada sobre água gelada. A fase orgânica é lavada com 0,5 N de ácido cítrico, seca através de sulfato de magnésio e concentrada. O produto bruto é purificado cromatograficamente através de uma coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol (98:2 sobre 95:5) como agente de extração.
Rendimento: 206 mg (97% da teoria)
Espectro de massa (ESI'): m/z = 557 [M-H]'
Valor de Rf: 0,16 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Exemplo LIX
1-[(1H-Benzoimidazol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(tercbutiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
350 mg de 1-[(2-amino-fenilaminocarbonil)metil]-3-metil-7-(2butin-1 -il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -ilj-xantina são aquecidos em 3 ml de ácido acético glacial por duas horas, sob refluxo. Subseqüentemente, a mistura de reação é concentrada, o resíduo do balão é misturado com 5 ml de lixívia de sódio de 1 M e lavada com cloreto de metileno. Depois, a fase aquosa é acidificda com 1M de ácido clorídrico e extraída com cloreto de metileno. Os extrados unificados são concentrados e cromatografados através de uma coluna de sílica gel com cicloexano/éster acético/metanol (6:4:0 sobre 5:4:1) como agente de extração.
Rendimento: 250 mg (74% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 547 [M+H]+
Exemplo LX
110
Figure BRPI0313648B1_D0118
3.4- Dimetil-6,7-diidro-5H[2]piridina-1-ácido carboxílico-etiléster
Preparado por tratamento de 1,16 g de 3,4-dimetil-4a-(pirrolidin-1-il)5,6,7,7a-tetrahidro-4aH-[2]pirindina-1-ácido carboxílico-etile'ster com 1,08 g de ácido 3-cloroperbenzóico com concentração de 70% em 50 ml de cloreto de metileno, à temperatura ambiente.
Rendimento: 850 mg (97% da teoria)
Valor de Rf: 0,30 (oxido de alumínio, éter de petróleo/éster acético = 5:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 220 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo LX são obtidos os seguintes compostos:
(1) 3,4-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolina-1-ácido carboxílicoetiléster
Valor de Rf: 0,35 (oxido de alumínio, éter de petróleo/éster acético = 5:1) Espectro de massa (ESI*): m/z = 234 [M+H]+
Exemplo LXI
3.4- Dimetil-4a-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,7a-tetrahidro-4aH-[2]pirindina-1ácido carboxílico-etiléster
Preparado por reação de 2,50 g de 5,6-dimetil-[1,2,4]triazina-3-ácido carboxílico-etile'ster com 2,74 g de 1-(ciclopenten-1-il)-pirrolidina em 25 ml de clorofórmio, à temperatura ambiente.
Rendimento: 3,00 g (75% da teoria)
Valor de Rf: 0,60 (oxido de alumínio, éter de petróleo/éster acético = 5:1) Espectro de massa (ESI*): m/z = 291 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo LXI são obtidos os seguintes compostos:
(1) 3,4-Dimetil-4a-(pirrolidin-1-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-isoquinoiina-1 -ácido carboxílico-etiléster
Valor de Rf: 0,60 (oxido de alumínio, éter de petróleo/éster acético = 5:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 305 [M+H]+
Exemplo LXII
2,3,8-Trimetil-quinoxalina-6-ácido carboxílico-metiléster
Preparado por reação de 1,60 g de 3,4-diamino-5-metil-ácido benzóico• · · · ·
111 • · · · • · · • · · • · · · metiléster com 0,86 ml de diacetila, em uma mistura de água e etanol, sob refluxo.
Rendimento: 1,53 g (80% da teoria)
Valor de Rf 0,63 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 231 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo LXII são obtidos os seguintes compostos:
(1) 8-Metil-quinoxalina-6-ácido carboxílico-metiléster (A reação dá-se com glioxal em água)
Valor de Rf 0,55 (sílica gel, cicloexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 203 [M+H]+ (2) 5-Bromo-7-metil-quinoxalina (A reação dá-se com glioxal em uma mistura de água/etanol)
Valor de Rf 0,75 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 223, 225 [M+H]+
Exemplo LXIII
3,4-Diamino-5-metil-ácido benzóico-metiléster
Preparado por redução de 3-nitro-4-amino-5-metil-ácido benzóico-metiléster, a uma pressão parcial de hidrogênio de 344,74 KPa (50 psi), na presença de níquel de Raney em metanol, à temepratura ambiente.
Valor de Rf 0,40 (sílica gel, terc-butilmetiléter)
Exemplo LXIV
3-Nitro-4-amino-5-metil-ácido benzóico-metiléster
Preparado por tratamento de 3-nitro-4-acetilamino-5-metil-ácido benzóico com gás clorídrico em metanol, à temepratura ambiente e subseqüente aqueciemnto sob refluxo.
Valor de Rf 0,75 (sílica gel, terc-butilmetiléter/éster acético = 99:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 211 [M+H]+
Exemplo LXV
1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7(E)-1-buten-1-il)-8-bromo-xantina
A 290 mg de 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(1-fenilsulfanil-butil)8-bromo-xantina em 6 ml de hexafluorisopropanol são adicionados 0,13 ml
112 de solução de peroxido de hidrogênio com concentração de 35%. A mistura de reação é agitada por uma hora à temperatura ambiente, diluída com cloreto de metileno e lavada com solução de tiossulfato de sódio. A fase orgânica é seca através de sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo do balão é absorvido em 6 ml de tolueno e aquecido por oito horas sob refluxo. Subseqüentemente, o tolueno é destilado do vácuo e o produto bruto é purificado através de uma coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol (100:0 sobre 95:5) como agente de extração.
Rendimento: 104 mg (45% da teoria)
Valor de Rf: 0,61 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo LXV são obtidos os seguintes compostos:
(1) 3-Metil-7-(3-metil-1 -buten-1-il)-8-bromo-xantina Valor de Rf: 0,24 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI*): m/z = 313, 315 [M+H]+
Exemplo LXVI
1-Metansuifoniloximetil-4-difluormetóxi-naftalina
Preparado por reação de (4-difluormetóxi-naftalin-1-il)-metanol com cloreto de ácido metansulfônico em cloreto de metileno, na presença de trietilamina. Analogamente ao exemplo LXVI são obtidos os seguintes compostos (1) (E)-1-Metansulfonilóxi-3-(2-nitro-fenil)-2-propeno (2) (E)-1 -Metansulfonilóxi-3-pentafluorfenil-2-propeno (3) (E)-1 -Metansulfonilóxi-3-(2-trifluormetil-fenil)-2-propeno (4) (E)-1 -Metansulfonilóxi-3-(3-trifluormetil-fenil)-2-propeno (5) (E)-1 -Metansulfonilóxi-3-(4-trifluormetil-fenil)-2-propeno Exemplo LXVII
7-Metil-5-fenil-quinoxalina
Uma mistura de 400 mg de 5-bromo-7-metil-quinoxalina, 244 mg de ácido fenilborônico e 100 mg de tetrakis(trifenilfosfino)paládio em 12 ml de dioxano, 4 ml de metanol e 3,6 ml de solução de carbonato de sódio aquosa de 1 M é aquecida sob refluxo, sob uma atmosfera de argônio, por
113 três horas. Subseqüentemente, a mistura de reação é concentrada e o resíduo é dividido entre éster acético e água. A fase de éster acético é separada, seca através de sulfato de magnésio e concentrada. O produto bruto é purificado cromatograficamente através de uma coluna de sílica gel com cicloexano/éster acético (85:15 sobre 70:30) como agente de extração. Rendimento: 390 mg (66% da teoria)
Valor de Rf 0,36 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 5:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 221 [M+H]+
Exemplo LXVIII
1-Metil-3-trifluormetil-isoquinolina
Preparado por tratamento de 905 mg de 1-clorometil-3-trifluormetil-3,4-diidroisoquinolina com 420 mg de terc-butilato de potássio em 10 ml de tetrahidrofurano, à temepratura ambiente.
Rendimento: 755 mg (98% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 212 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo LXVIII são obtidos os seguintes compostos:
(1)1 -Metil-3-difluormetil-isoquinolina (Preparado de 1 -metil-3-trifluormetil-3,4-díidro-isoquinolina)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 194 [M+H]+
Exemplo LXIX
4-Cloro-3-metóxi-1 -metil-isoquinolina
Preparado por tratamento de 3-metóxi-1-metil-isoquinolina com cloreto de sulfurila em cloreto de metileno.
Valor de Rf 0,30 (sílica gel, cicloexano)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 208, 210 [M+H]+
Exemplo LXX
3-Ciclopropil-8-bromo-xantina
Preparado por reação de 3-ciclopropil-xantina com bromo, na presença de carbonato de potássio em acetonitrila, a 60°C.
Valor de Rf: 0,65 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
114
Figure BRPI0313648B1_D0119
Espectro de massa (ESI+)·' m/z = 271, 273 [M+H]+
Exemplo LXXI
1,2,3,4-Tetrahidro-fenantridin-6-il-ácido carboxílico-etiléster
Analogamente ao processo descrito por Gonsalves et al. (Tetrahedron 1992, 48, 6821), uma solução de 3,90 g de 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[1,2,4]triazina-3-ácido carboxílico-etiléster (Sagi et al., Heterocycles 1989, 29, 2253) em 20 ml de dioxano é aquecida para refluxo. Depois, com ajuda de dois funis de gotejamento são adicionados, por gotejamento, simultaneamente, 8,22 g de ácido antranílico e 7,02 g de isoamilnitrito, respectivamente dissolvidos em 20 ml de dioxano, no espaço de 25 minutos. A mistura de reação é aquecida ainda por mais 30 minutos sob refluxo. Para acabamento, a solução de reação marrom-escura, resfriada, é diluída com 150 ml de dietiléter, lavada com 100 ml de lixívia de sódio de 2N e com água, seca através de sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo do balão oleoso, marrom, é cromatografado através de uma coluna de sílica gel com éster acético/éter de petróleo (20:80 sobre 50:50) como agente de extração. O produto obtido ainda contém algumas impurezas, mas continua a ser reagido sem purificação adicional.
Rendimento: 380 mg (8% da teoria)
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 2:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 256 [M+H]+
Preparação dos compostos finais:
Exemplo 1
1,3-Dimetil-7-(2,6-diciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
A uma mistura de 298 mg de 1,3-dimetil-7-(2,6-diciano-benzil)-8bromo-xantina e 420 mg de carbonato de potássio em 9 ml de Ν,Ν-dimetilformamida são adicionados 129 mg de 3-amino-piperidina-diidrocloreto. A mistura de reação é agitada por três hroas a 80°C. Para acabamento, a mistura é diluída com cloreto de metileno e lavada com solução de cloreto de sódio saturada. A fase orgânica é seca através de sulfato de magnésio e concentrada. O produto bruto é purificado cromatograficamente através de uma coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol, amoníaco meta115
Figure BRPI0313648B1_D0120
Figure BRPI0313648B1_D0121
nólico concentrado (95:5:1 sobre 80:20:1) como agente de extração. Rendimento: 43 mg (14% da teoria)
Valor de Rf 0,67 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:1)
Espectro de massa (ESI*): m/z = 419 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo 1 são obtidos os seguintes compostos:
(1) 1 -(2-Ciano-etil)-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 433 [M+Hf
Exemplo 2
1-(2-{2-[(Etoxicarbonil)metóxi]-femla}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il-xantina
Uma solução de 209 mg (1-(2-{2-[(etoxicarbonil)metóxi]-fenil-2oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino)-piperidin-1 -ilfxantina em 4 ml de cloreto de metileno é misturada com 1 ml de ácido trifluoracético e agitada por meia hora à temperatura ambiente. Para acabamento, a mistura de reação é diluída com cloreto de metileno e lavada com solução de carbo20 nato de potássio. A fase orgânica é seca, concentrada e cromatografada através de uma coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol (1:0 sobre 4:1) como agente de extração.
Rendimento: 153 mg (87% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 553 [M+Hf
Analogamente ao Exemplo 2, são obtidos os seguintes compostos:
(1) 1 -(2-{2-[(Aminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7(3-metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -ilfxantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 524 [M+Hf (2) 1 -(2-{3-[(Metanossulfinil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7(3-metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -ilfxantina Valor de Rf: 0,58 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitri116
Figure BRPI0313648B1_D0122
ίθ la/água/ácido trifluoracético = 100:100:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 543 [M+H]+ (3) - 1-(1-Metil-2-oxo-2-fenil)3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-aminopiperid in-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (4) - 1 -(2-Fenóxi-etil)-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-1 il)-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 500 [M+H]+ (5)- 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin1-il)-xantina
Valor de Rf: 0,58 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (6)1 -(2-{3-[(Etoxicarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 553 [M+H]+ (7) 1-(2-{2-[(Metilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (8) 1-(2-{2-[(Dimetilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 552 [M+H]+ (9) (1-(2-Metóxi-etil)-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperi25 din-1-il)-xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (10) 1-Metil-3-cianometil-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin1-il)-xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 452 [M+H]+ (11) 1 -Metil-3-cianometil-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin117 • · · · · · ·
Figure BRPI0313648B1_D0123
Figure BRPI0313648B1_D0124
1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,20 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (12) 1-Metil-3-(2-propin-1-il)-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 418 [M+H]+ (13) 1 -{2-[3-(2-Oxo-imidazolidin-1 -il)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf 0,54 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 100:100:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 535 [M+H]+ (14) 1 -Metil-3-(2-propen-1 -il)-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 420 [M+H]+ (15) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (16) 1 -(2-{2-[(Etilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf: 0,50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 100:100:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 522 [M+H]+ (17) 1-Metil-3-fenil-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina
Valor de Rf 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 456 [M+H]+ (18) 1-[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf 0,50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitri118
Figure BRPI0313648B1_D0125
Figure BRPI0313648B1_D0126
la/água/ácido trifluoracético = 50:50:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 466 [M+H]+ (19) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-cianometil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf 0,07 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 476 [M+H]+ (20) 1 -[(Quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (21) 1 -[(2-Oxo-2H-cromen-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,16 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 491 [M+H]+ (22) 1 -[(Quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il )-8-(3amino-piperidin-1-il)-xantina (mistura de 1:1 com 1-[(1,4-diidro-quinolin-4il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,49 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 475 [M+H]+ (23) 1-[(1-Metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
Ponto de fusão: 178-181 °C
Espectro de massa (ESI+): m/z = 504 [M+H]+ (24) 1-[(4-Oxo-3,4-diidro-ftalazin-1-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2119
Figure BRPI0313648B1_D0127
• · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · · · buten-1 -i l)-8-(3-am ino-piperid in-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,06 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 491 [M+H]+ (25) 1 -[(Quinazolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il )-8-(3amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 475 [M+H]+ (26) 1-[(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 504 [M+H]+ (27) 1 -[(lsoquinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il )-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,51 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (28) 1-[(3-Fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,23 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 491 [M+H]+ (29) 1 -[(4-Fenil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
9
120 · * • · · 9 ·
9 9 999
9 9 9 ·
9 ·
Valor de Rf 0,51 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 500 [M+H]+ (30) 1 -[(5-Fenil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-85 (3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,58 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 500 [M+H]+ (31)1 -[(3-Metil-4-oxo-3,4-diidro-ftalazin-1 -ii )meti l]-3-meti 1-7-(3metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina-cloridrato (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno;
o produto resulta como cloridrato)
Valor de Rf 0,55 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso 15 concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (32) 1-[2-(3-Metilsulfanil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf 0,34 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso 20 concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 497 [M+H]+ (33) 1 -[2-(3-Metanossulfinil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf 0,21 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso 25 concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 513 [M+H]+ (34) 1 -[2-(3-Metansulfonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf: 0,66 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetoni30 tril/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 529 [M+H]+ (35) 1 -[2-(3-Carbóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 121
Φ φ « 9 φ φ φ φ φ · · φ φ · • ΦΦΦ φ φ · φ φ · φ φ φ · · • φ φφφ* • · · · φ · · il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina-cloridrato (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno; o produto resulta como cloridrato)
Valor de Rf: 0,54 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI*): m/z = 495 [M+H]+ (36) 1-[2-(3-Metoxicarbonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina-cloridrato (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno; o produto resulta como cloridrato)
Valor de Rf: 0,47 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 509 [M+H]+ (37) 1-{2-[3-(Metilaminocarbonil)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(3metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina-cloridrato (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno; o produto resulta como cloridrato)
Valor de Rf: 0,53 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 508 [M+H]+ (38) 1-{2-[3-(Dimetilaminocarbonil)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(3metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina-cloridrato (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno; o produto resulta como cloridrato)
Valor de Rf: 0,53 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 522 [M+H]+ (39) 1-{2-[3-(Morfolin-4-il-carbonil)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(3metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina-cloridrato (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno; o produto resulta como cloridrato)
Valor de Rf: 0,53 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitri122 • ·«· • · · · • · · • » · • · · · ··· ·· • · • ·· • · · • · · · • · • · · • · · ··· · · • · · • · la/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 564 [M+H]+ (40) 1 -[2-(2-Carbóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 il)-8-(3-amino-piperid in-1-il)-xantina-clorid rato (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno; o produto resulta como cloridrato)
Valor de Rf: 0,53 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 495 [M+H]+ (41)1 -[2-(2-Etoxicarbonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina-cloridrato (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno; o produto resulta como cloridrato)
Valor de Rf 0,41 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitri15 la/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESP): m/z = 4523 [M+H]+ (42) 1-{2-[2-(Dimetilaminocarbonil)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(3metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina-cioridrato (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno;
o produto resulta como cloridrato)
Valor de Rf 0,53 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESP): m/z = 522 [M+H]+ (43) 1-{2-[2-(Morfolin-4-il-carbonil)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(325 metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina-cloridrato (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno; o produto resulta como cloridrato)
Valor de Rf 0,53 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESP): m/z = 564 [M+H]+ (44) 1 -[2-(2,6-Dimetóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina-cloridrato
123
Figure BRPI0313648B1_D0128
Figure BRPI0313648B1_D0129
(Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno; o produto resulta como cloridrato)
Valor de Rf: 0,44 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 511 [M+H]+ (45) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2,3-dimetil-2-buten-1 -il)-8-(3amino-piperidin-1-il)-xantina-cloridrato (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno; o produto resulta como cloridrato)
Valor de Rf: 0,68 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 465 [M+Hf (46) 1 -((E)-3-Fenil-alil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8-(3-aminopiperid in-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,38 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 449 [M+H]+ (47) 1 -[(Benzo[b]tiofen-3-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,51 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 479 [M+H]+ (48) 1 -[(1 H-lndol-3-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf: 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ES!+): m/z = 462 [M+H]+ (49) 1 -[(Bifenil-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8-(3-aminopiperid in-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
124
Figure BRPI0313648B1_D0130
Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 499 [M+H]+ (50) 1 -[(1 -Naftil)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,56 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 457 [M+H]+ (51) 1 -[(1 -Metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,42 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ (52) 1 -[(Quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,52 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 458 [M+H]+ (53) 1 -(2-Cicloexil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 457 [M+H]+ (54) 1 -(3,3-Dimetil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,49 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1) ίΑ
125
Espectro de massa (ESI+): m/z = 431 [M+H]+ (55) 1 -[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-aminopiperid in-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,20 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ (56) 1 -[(2-Metil-naftalin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-aminopiperid i n-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,25 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 471 [M+H]+ (57) 1 -({5-[(Metoxicarbonil)metilamino]-isoquinolin-1 -ila}metil)-3metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,20 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado 90:10:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 561 [M+H]+ (58) 1 -(2-Dimetilamino-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno; o produto resulta como cloridrato)
Valor de Rf: 0,38 (sílica-gel cloreto de metileno(metano(amoníaco aquoso concentrado 90:10:1
Espectro de massa (ESI+): m/z = 418 [M+H]+ (59) 1 -[2-( Piperid in-1 -il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado 90:10:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 458 [M+H]+
126 .·· · · η j/ (60) 1 -[(2-Metil-1 -οχο-1,2-d iid ro-isoq uinolin-4-il)metil]-7-(2-butin1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,17 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ (61) 1 -[(2-Metil-1 -oxo-1,2-diidro-isoquinolin-4-il)metil]-7-(3-metil2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,13 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 504 [M+H]+ (62) 1 -[(2-Metóxi-naftalin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i 1)-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,17 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 487 [M+H]+ (63) 1-[(lsoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-aminopiperid in-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,42 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 458 [M+Hf (64) 1 -[(4-Metóxi-naftalin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3amino-piperidin-1 -ilfxantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,14 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 487 [M+Hf (65) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3amino-piperidin-1-il)-xantina
127
Figure BRPI0313648B1_D0131
(Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
Ponto de fusão: 155-158°C
Espectro de massa (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ (66) 1-[2-(2,3-Dimetóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -ilfxantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 511 [M+Hf (67) 1 -[(5-Nitro-naftalin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-aminopiperid in-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,15 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 502 [M+H]+ (68) 1 -[2-( P irrol id i n-1 -il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,56 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 444 [M+Hf (69) 1 -[(4-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i 1)-8-(3amino-piperidin-1 -ilfxantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,46 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 472 [M+Hf (70) 1 -[(2-Naftil)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 ilfxantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,20 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado 95:5:0,1)
Figure BRPI0313648B1_D0132
Espectro de massa (ESl·): m/z = 457 [M+H]+ (71) 1 -[(4-Oxo-3,4-diidro-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,38 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado 90:10:1)
Espectro de massa (ESΓ): m/z = 475 [M+H]+ (72) 1 -[(Quinolin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,15 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 458 [M+H]+ (73) 1 -[(4-Dimetilamino-naftalin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,18 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 500 [M+H]+ (74) 1-[(lsoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-butin-1-il)-8-(3-aminopiperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno; o produto contém ainda aproximadamente 20% de isômero Z))
Valor de Rf. 0,66 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado 90:10:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 460 [M+H]+ (75) 1-[(3-Metóxi-naftalin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,25 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 487 [M+H]+
129
Figure BRPI0313648B1_D0133
(76) 1-[2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il))-2-oxo-etil]-3-metil-7(3-metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Espectro de massa (ESI+): m/z = 509 [M+H]+ (77) 1-[2-(3-Metil-4-oxo-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-metil]-3-metil-7(2-butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,20 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 489 [M+H]+ (78) 1-[2-(3-Metil-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-7-il)-2-oxo-etil]-3metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,47 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 522 [M+H]+ (79) 1 -[2-(Benzo[1,3]dioxol-4-i!)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2buten-1 -íl)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Espectro de massa (ESI+): m/z = 495 [M+H]+ (80) 1 -[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-aminopiperid in-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Espectro de massa (ESI+): m/z = 487 [M+H]+ (81) 1 -[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Espectro de massa (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ (82) 1 -[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -i l )-8-((S )-3amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno; o produto contém ainda aproximadamente 20% de isômero Z) η
130
Figure BRPI0313648B1_D0134
Valor de Rf: 0,12 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESP): m/z = 461 [M+H]+ (83) 1 -[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buteno-1 -il)-8-«R)3-amino-piperidin-1 -ii)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno; o produto contém ainda aproximadamente 15% de isômero Z)
Valor de Rf: 0,12 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (84) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il)8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno; o produto contém ainda aproximadamente 17% de isômero Z)
Valor de Rf: 0,54 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (85) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il)8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno; o produto contém ainda aproximadamente 17% de isômero Z)
Valor de Rf: 0,54 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (86) 1-(2-{2-[(Etilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil-3-metil7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 536 [M+H]+ (87) 1-[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1 il)metil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de massa (ESP): m/z = 478 [M+H]+ (88) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-[(1 -ciclopenten-1 -il)metil]-8(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
131
Figure BRPI0313648B1_D0135
Figure BRPI0313648B1_D0136
Espectro de massa (ESI+): m/z = 463 [M+H]+ (89) 1-(2-{2-[(Metilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-[3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 550 [M+H]+ (90) 1 -Metil-3-isopropil-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-1 il)-xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI*): m/z = 422 [M+H]+ (91) 1 -(2-{2-[(Metilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-(2-butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 522 [M+H]+ (92) 1-(2~{2-[(Aminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7(2-butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 508 [M+H]+ (93) 1-[2-(2-Cianometilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanóiico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (94) 1-[2-{2-[(lsopropilaminocarbonil)metóxi]-fenil-2-oxo-etil)-3metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf: 0,77 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 550 [M+H]+ (95) 1 -[(lsoquinolin-1 -il)metil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-7-(3-metil2-buten-1 -il)-8-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf: 0,21 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 532 [M+H]+ (96) 1 -[2-(2-Acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (O produto contém aproximadamente 10% de isômero Z)
132
Figure BRPI0313648B1_D0137
• · · » · • · · · • · · · · • · · · · · · ♦ · · · · • · ·
Espectro de massa (ESI+): m/z = 494 [M+H]+ (97) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7((E)-2-buten-1 -il)-8-(3-aminopiperid in-1 -il)-xantina (O produto contém aproximadamente 25% de isômero Z)
Valor de Rf 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (98) 1 -(2-{2-[(lsopropiloxicarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino)-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (99) 1 -(2-{2-[(Metilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 522 [M+H]+ (100) 1-(2-{2-[(lsopropilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-((E)-2-buten-141)-8-( 3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (O produto contém aproximadamente 10% de isômero Z)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 522 [M+H]+ (101) 1 -(2-{2-[(Metilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (O produto contém aproximadamente 8% de isômero Z)
Valor de Rf 0,51 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (102) 1 -(2-{2-[(Etilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-(2-butin-1 -il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 5536 [M+H]+ (103) 1-[2-(2-{[(Etoxicarbonilamino)carbonil]amino}-fenil-2-oxoetil-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 581 [M+H]+ (104) 1 -[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il)30 8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf 0,54 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Figure BRPI0313648B1_D0138
Espectro de massa (ESI+): m/z = 452 [M+H]+ (105) 1 -[2-(2-Acetilmino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten1 -il)-8-((5)3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf: 0,48 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 508 [M+H]+ (106) 1 -[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf 0,31 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:10:1)
Espectro de massa (ESI*): m/z = 450 [M+H]+ (107) 1 -(2-{2-[(Metilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de massa (ESI*): m/z = 522 [M+H]+ (108) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -il )-8-(( R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina (O produto contém aproximadamente 22% de isômero Z)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (109) 1 -(2-{2-[(Etilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7- (2-butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI*): m/z = 536 [M+H]+ (110) 1 -[2-(2-Acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)8- (3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf 0,23 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 492 [M+H]+ (111) 1-(2-{2-[2-(2-Oxo-2-(pirrolidin-1-il)-etóxi]-fenila}-2-oxo-etil)3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf 0,20 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 562 [M+H]+ (112) 1 -(2-{2-[(Metilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3134
Figure BRPI0313648B1_D0139
Figure BRPI0313648B1_D0140
metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (113) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8((R)-3-aminopiperid in-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (114) 1 -(2-{2-[(Etilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-((E)-2-buten-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (O produto contém aproximadamente 30% de isômero Z)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (115) 1 -Metil-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 380 [M+H]+ (116) 1 -(2-{2-[(lsopropilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-(3-metil-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf: 0,40 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 536 [M+H]+ (117) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((S)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina (O produto contém aproximadamente 23% de isômero Z)
Valor de Rf: 0,42 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (118) 1 -(2-{2-[(lsopropilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7- (2-butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf: 0,20 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 520 [M+H]+ (119) 1 -[2-(2-Acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)8- ((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf: 0,15 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 492 [M+H]+
135
·.· ό
Figure BRPI0313648B1_D0141
(120) 1 -(2-{2-[(lsopropilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-(2-buti η-1 -il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 520 [M+H]+ (121) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-metil-alil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf: 0,21 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 437 [M+H]+ (122) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-bromo-alil)-8-(3-aminopiperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf: 0,14 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 501, 503 [M+H]+ (123) 1 -(2-{2-[(Metoxicarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7(3-metil-2-buten-1 -il)-8-(-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf: 0,42 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (124) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(furan-2-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf: 0,23 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 463 [M+H]+ (125) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-cloro-alil)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf: 0,18 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1) (126) 1 -{2-[2-(Metoxicarbonil-metóxi)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7(2-butin-1-il)-8-(-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de massa (ESl·): m/z = 537 [M+H]+ (127) 1-{2-[2-(Aminocarbonil-etóxi)-fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(2butin-1-il)-8-(-3-amino-piperidin-1-il)-xantina ···
136
Figure BRPI0313648B1_D0142
Espectro de massa (ESI+): m/z = 522 [M+H]+ (128) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (129) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il )metil]-3-meti l-7-(2-buti n-1 -i I )-8((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno)
Ponto de fusão: 155-156,5°C
Espectro de massa (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ (130) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,52 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ (131) 1 -[(4-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,46 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ (132) 1-[(4-Metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,46 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ (133) 1-[(4-Metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
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• · * • 4· · · • · · ♦ 4 4 » 4 4 4 ·
Figure BRPI0313648B1_D0143
Espectro de massa (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (134) 1 -[(4-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1 -ii)8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno)
Ponto de fusão: 167,5-172°C
Espectro de massa (ESl+): m/z = 474 [M+H]+ (135) 1 -[2-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,34 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 493 [M+H]+ (136) 1-[2-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7(2-butin-1 -il)-8-(3-(S)-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Espectro de massa (ESI+): m/z = 493 [M+H]+ (137) 1 -[(4-Metóxi-naftalin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((S )-3amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,52 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 487 [M+H]+ (138) 1 -[(4-Metóxi-naftalin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,52 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 487 [M+H]+ (139) 1 -[2-(Benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,41 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso
138 • ««· • r ·
Φ · · * · · • · · « • · • Φ ·· concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESΓ): m/z = 479 [M+H]+ (140) 1 -[2-(Benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Espectro de massa (ESI+): m/z = 479 [M+H]+ (141) 1-[(4-Metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3(S)-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) 10 Espectro de massa (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (142) 1-[(4-Metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Ponto de fusão: 198-202°C
Espectro de massa (ESP): m/z = 473 [M+H]+ (143) 1-[2-(3-Metil-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-4-il)-2-oxo-etil]3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,53 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 522 [M+H]+ (144) 1-(2-{2-[(Etilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-((E)-2-buten-1 -il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (145) 1-(2-{2-[(lsopropilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-((E)-2-buten-1 -il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf: 0,49 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 522 [M+H]+ (146) 1-(2-{2-[(Etilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)2-buten-1 -il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (147) 1 -[2-(2-Acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten139
Figure BRPI0313648B1_D0144
-i I )-8-(( R)-3-a mino-piperid in-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 494 [M+H]+ (148) 1 -(2-{2-[(Metilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-((E)-2-buten-1 -il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (149) 1 -[2-(2-Acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten1 -il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf 0,49 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 494 [M+H]+ (150) 1 -(2-{2-[(Metilaminocarbonil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-((E)-2-buten-1 -il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (151) 1 -(2-{2-[(lsopropilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 520 [M+H]+ (152) 1 -(2-{2-[(lsopropilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-((E)-2-buten-1 -il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 522 [M+H]+ (153) 1 -(2-{2-[(Morfolin-4-il)-2-oxo-etóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7-(2-butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 578 [M+H]+ (154) 1 -(2-{2-[(Etilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)2-buten-1 -il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf 0,50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 508 [M+H]+ (155) 1 -(2-{2-[(Etilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2butin-1 -il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 506 [M+H]+ (156) 1 -(2-{2-[(Etilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2butin-1 -il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
140 • · · · «
Figure BRPI0313648B1_D0145
Valor de Rf: 0,20 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 506 [M+H]+ (157) 1 -[2-(2-Acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de massa (ESΓ): m/z = 492 [M+H]+ (158) 1 -[2-(2-Nitro-3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,49 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 526 [M+H]+ (159) 1 -(2-{2-[(Fenilcarbonil)amino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7((E)-2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf: 0,49 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 556 [M+H]+ (160) 1 -[(2-Acetil-benzofuran-3-il)-metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (É formado como produto principal no tratamento de 1-{2-[2-(2-oxo-propóxi)fenil]-2-oxo-etila}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)piperidin-1-il]-xantina com ácido trifluoracético em cloreto de metileno) Espectro de massa (ESI*): m/z = 489 [M+H]+ (161) 1 -{2-[2-(Etoxicarbonil-1 -metil-etóxi)-fenila}-2-oxo-etila}-3-metil-7-(2-b utin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (162) 1 -[2-(2-Amino-3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil2-buten-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,38 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 496 [M+H]+ • · · · > · · · · ·
141 • · · ··· · · | • · * · (163) 1 -[(4-Dimetilamino-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 502 [M+H]+ (164) 1 -[2-(2-Oxo-2,3-diidro-benzooxazol-7-il)-2-oxo-etil]-3-metil7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf 0,42 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 508 [M+H]+ (165) 1-(2-{2-[(Etoxicarbonil)metilamino]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf 0,51 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:0,1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 538 [M+H]+ (166) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((Z)-2-metil-2-buten-1-il)-8(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf 0,29 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 451 [M+H]+ (167) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-metil-2-buten-1 -i I )-8(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf 0,59 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (168) 1 -[(lmidazo[1,2-a]pirid in-2-i I )meti l-3-metil-7-(2-butin-1 -i l)-8(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,47 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (169) 1-[(Quinoxalin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino142
Figure BRPI0313648B1_D0146
piperid in-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ (170) 1 -[2-( 1,3-Dimetil-2-oxo-2,3-diidro-1 H-benzoimidazol-4-il)-2-oxoetil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa <ESI+): m/z = 519 [M+H]+ (171) 1 -[(Quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-aminopiperid in-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Espectro de massa (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ (172) 1 -[(2-Ciano-benzofuran-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de massa (ESl·): m/z = 472 [M+H]+ (173) 1-[2-(2-Oxo-2,3-diidro-benzooxazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil7-(2-butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESl·): m/z = 492 [M+H]+
Valor de Rf: 0,47 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1) (174) 1-[(3-Metil-quinoxalin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina
Ponto de fusão: 188,5-191 °C
Espectro de massa (ESl·): m/z = 473 [M+H]+ (175) 1-[(3-Fenil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,45 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
143
Espectro de massa (ESP): m/z = 534 [M+H]+ (176) 1 -(2-{2-[(Metanossulfinil)metóxi]-fenila}-2-oxo-etil)-3-metil7- (2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoracético Espectro de massa (ESI+): m/z = 527 [M+H]+ (177) 1 -[(Benzofuran-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3amino-piperidin-1-il)-xantina (É formado no tratamento de 1-{[2-(terc-butilcarbonil)-benzofuran-3-il]metila}3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina com ácido trifluoracético em cloreto de metileno)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (178) 1 -[(3,4-Dimetil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)8- (3-amino-piperidin-1-il)-xantina-cloridrato (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,75 (oxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol = 10:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 486 [M+H]+ (179) 1 -[2(Benzofuran-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESP): m/z = 447 [M+Hf (180) 1 -{[4-(Morfolin-4-il)-quinazolin-2-il]metila}-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,45 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 544 [M+Hf (181) 1 -{[4-(Piperidin-1-il)-quinazolin-2-il]metila}-3-metil-7-(2-butin1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -ilfxantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,55 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 542 [M+Hf (182) 1-{[4-(Piperazin-1-il)-quinazolin-2-il]metila}-3-metil-7-(2-butin1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -ilfxantina
144
Figure BRPI0313648B1_D0147
(Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,23 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 543 [M+H]+ (183) 1-{[4-(Pirrolidin-1-il)-quinazolin-2-il]metila}-3-metil-7-(2-butin1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 528 [M+H]+ (184) 1 -[2-(3-Metil-2-oxo-2,3-diidro-1 H-benzoimidazol-4-il)-2-oxoetil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,43 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (185) 1-[(4-Ciano-naftalin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf 0,27 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 482 [M+H]+ (186) 1-[(lmidazo[1,2-a)piridin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,37 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (187) 1 -[(8-Metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,46 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
145
Figure BRPI0313648B1_D0148
Espectro de massa (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (188) 1 -[(4-Amino-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (189) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((Z)-2-butin-1-il)-8-(3-aminopiperid in-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (190) 1-[(8-Metóxi-quinolin-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3amino-piperidin-1-il)-xantina x 2 ácido trifluoracético
Valor de Rf 0,45 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 5:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ (191) 1 -[(5-Metóxi-quinolin-8-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoracético
Valor de Rf: 0,20 (sílica gel, éster acético /metanol = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ (192) 1 -[(4-Fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i 1)-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 535 [M+H]+ (193) 1 -[(7-Metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-buti n-1 il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (194) 1-[(2-Ciclopropil-quinazolin-4-il)metil]-3-metil-7-[(ciclopenten1-il)metil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
146
Figure BRPI0313648B1_D0149
(Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 527 [M+H]+ (195) 1 -(2-Oxo-4-fenil-butil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoracético
Espectro de massa (ESI+): m/z = 463 [M+H]+ (196) 1-(2-{2-[(Metilaminocarbonil)metilamino]-fenila}-2-oxo-etil)3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((R)3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf: 0,52 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 523 [M+H]+ (197) 1 -[2-(2-Oxo-2,3-diidro-1 H-benzoimidazol-4-il)-2-oxo-etil]-3metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 491 [M+H]+ (198) 1 -[(3-Difluormetil-isoquinolin-l -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoracético
Valor de Rf 0,75 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 508 [M+H]+ (199) 1 -[2-(2,2-Diflúor-benzo[1,2]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7(2-butin-1 -il)-8-((R)3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,80 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 96:4:0,5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 515 [M+H]+ (200) 1 -[(3-Metil-imidazo[1,2-a]pi rid in-2-il)meti l]-3-metil-7-(2-b uti n-1 il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf 0,45 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ • · ·····«··
147 (201) 1-[2-(2,2-Diflúor-benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7(2-butin-1 -il)-8-((S)3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6M em cloreto de metileno) Espectro de massa (ESf): m/z = 515 [M+H]+ (202) 1-[(5-Metil-imidazo[1,2-a]piridin -2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,53 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10.Ί)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 461 [M+Hf (203) 1-[(6-Metil-imidazo[1,2-a]piridin -2-il)metil]-3-metil-7-(2butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-ilfxantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Ponto de fusão: 176,5-178°C
Espectro de massa (ESI+): m/z = 461 [M+Hf (204) 1-[(3-Benzil-imidazo[1,2-a]piridin -2-il)metil]-3-metil-7-(2butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -ilfxantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Ponto de fusão: 201-204°C
Espectro de massa (ESI+): m/z = 537 [M+Hf (205) 1 -[(4-lsopropil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 501 [M+Hf (206) 1 -[(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin1 -il)-8-((R)3-amino-piperidin-1 -ilfxantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) 30 Valor de Rf 0,65 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 465 [M+Hf • 9 · · · ·
148 ·· ···»*· • · · · ♦ (207) 1 -[(1 - Metil-1 H-indol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-141)-8-(3amino-piperidin-1-il)-xantina-cloridrato (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 460 [M+H]+ (208) 1 -[(Quinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-aminopiperid in-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 458 [M+H]+ (209) 1-[(3-Fenil-imidazo[1,2-a]piridin -2-il)metil]-3-metil-7-(2butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 523 [M+H]+ (210) 1-[(1H-indol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-aminopiperidin-1-il)-xantina-cloridrato
Valor de Rf: 0,53 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 446 [M+H]+ (211) 1 -[2-(Naftalin-1 -il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf: 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 485 [M+H]+ (212) 1-[(5-Metóxi-isoquinolin-8-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8(3-amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoracético (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 5:1) • 9 9 9 · 9 · 999 9 * · 9
149 • 9 9 9 9 9 999999
99 9 9 99999999
99999 9 99
Espectro de massa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ (213) 1 -{[1 -(1 -Ciano-1 -metil-etil)-isoquinolin-2-il]metila}-3-metil-7(2-butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,25 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 525 [M+H]+ (214) 1 -(2-Cianoimino-2-fenil-etil)-3-metil-7-(2-metil-alil)-8-(3amino-piperidin-1-il)-xantina- cloridrato (mistura E/Z)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ (215) 1 -[(1 H-Benzoimidazol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8(3-amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoracético
Espectro de massa (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (216) 1 -[(1 -Metii-1 H-benzoimidazol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (217) 1 -[(4-Fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8((R)3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Espectro de massa (ESI+): m/z = 535 [M+H]+ (218) 1-[(2,3-Dimetil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 487 [M+H]+ (219) 1 -[(2-Metil-1 H-benzoimidazol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (220) 1 -[(4-Fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8• « · ··· ··
150 ((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Espectro de massa (ESI+): m/z = 535 [M+H]+
Figure BRPI0313648B1_D0150
(221) 1-[2-(Quinolin-8-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,43 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 486 [M+H]+ (222) 1 -[(3,4-D i meti I-6,7-d i id ro-5 H-[2] pi rid i n-1 -il)metil]-3-metil-7(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoracético Valor de Rf 0,25 (oxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol = 20:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 476 [M+H]+ (223) 1-[(3,4-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-1-i!)metil]-3metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoracético Valor de Rf 0,50 (oxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol = 20:1) Espectro de massa (ESI*): m/z = 490 [M+H]+ (224) 1 -[2-( 1 H-indol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf 0,52 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (225) 1 -[(1 H-Benzoimidazol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (226) 1 -[(Pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,47 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
151 • · · · · · ·
Figure BRPI0313648B1_D0151
Espectro de massa (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (227) 1 -[(1 -Metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-6-il)metil]-3-metil-7-(2butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanóiico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ (228) 1 -[(2-Oxo-l ,2-diidro-quinolin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf: 0,23 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (229) 1-[(2,3,8-Trimetil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanóiico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,37 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 501 [M+H]+ (230) 1 -[(8-Metil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanóiico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI*): m/z = 473 [M+H]+ (231) 1 -[(4-Metil-ftalazin-1 -i l)metil]-3-meti l-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanóiico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (232) 1 -[(4-Bromo-3-metóxi-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
152
Figure BRPI0313648B1_D0152
(Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,40 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 566, 568 [M+H]+ (233) 1 -(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-1 -buten-il)-8-(3-aminopiperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf: 0,31 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (234) 1 -[(4-Difluormetóxi-naftalin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf: 0,08 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 523 [M+H]+ (235) 1-[2-(1H-indol-7-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoracético
Valor de Rf: 0,46 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (236) 1 -((E)-3-(2-nitro-fenil)-2-propen-1 -il]-3-meti l-7-(2-buti n-1 -il)8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 478 [M+H]+ (237) 1 -((E)-3-(2-petnafluorfenil-2-propen-1 -il]-3-metil-7-(2-butin1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 523 [M+H]+ (238) 1 -[(4-Nitro-naftalin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf: 0,38 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 502 [M+H]+ (239) 1 -{[1 -(2-Ciano-etil)-1 H-benzoimidazol-2-il]metila}-3-metil-7(2-butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina-cloridrato
153
Figure BRPI0313648B1_D0153
(Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 500 [M+H]+ (240) 1 -{[1 -(Metilaminocarbonil)-metil]-1 H-benzoimidazol-2-ila}metil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoracético
Espectro de massa (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ (241) 1 -[(1 -Benzil-benzoimidazolimidazol-2-il)metil]-3-metil-7-(2butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf: 0,47 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (242) 1 -[(Benzooxazol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-aminopiperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoracético
Valor de Rf: 0,50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 448 [M+H]+ (243) 1 -[(5-Nitro-benzooxazol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf: 0,49 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 493 [M+H]+ (244) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten1 -il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf: 0,21 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ (245) 1 -[(Quinolin-7-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-aminopiperid in-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso
154 • · ····« · ν concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 458 [M+H]+ (246) 1 -[([1,5]Naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-aminopiperid in-1 -ilfxantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,51 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ (247) 1 -[(8-Metil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,49 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (248) 1-[(2,3,8-Trimetil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1il)-8-((R)3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,46 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 501 [M+Hf (249) 1 -[([1,6]Nafti rid in-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-aminopiperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESf): m/z = 459 [M+Hf (250) 1 -[([1,8JNaftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-aminopiperid in-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf.· 0,45 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESl+): m/z = 459 [M+Hf
155 • · · · ·
Figure BRPI0313648B1_D0154
(251) 1 -[(4-FI uo r-nafta li η-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i l)-8-((R)3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 475 [M+H]+ (252) 1 -[([1,5] Naftirid i η-2-il )metil]-3-meti l-7-(2-buti n-1 -il )-8-(( R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) 10 Espectro de massa (ESl·): m/z = 459 [M+H]+ (253) 1 -[2-(3-Metil-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-4-il)-2-oxo-etil]3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Ponto de fusão: 187-189°C
Espectro de massa (ESI*): m/z = 506 [M+H]+ (254) 1 -[(8-Fenil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-( (R)3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 535 [M+H]+ (255) 1 -[([1,5] N afti rid in-4-il )metil]-3-meti l-7-(2-b uti n-1 -il )-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) 25 Valor de Rf 0,52 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI*): m/z = 459 [M+H]+ (256) 1 -((E)-3-Pentafluorfenil-alil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 523 [M+H]+ (257) 1-[(E)-3-(2-Trifluormetil-fenil-alil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
156
Figure BRPI0313648B1_D0155
Espectro de massa (ESI+): m/z = 501 [M+H]+ (258) 1 -[(E)-3-(3-Trifluormetil-fenil-alil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 501 [M+H]+ (259) 1 -[(E)-3-(4-T rifluormetil-fenil-alil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 501 [M+H]+ (260) 1-[(3-Trifluormetil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoracético
Espectro de massa (ESI+): m/z = 526 [M+H]+ (261) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il )metil]-3-isopro pi l-7-(2-buti n-1 -il)8-((R)3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (262) 1 -[(3-Metil-ísoquinolin-1 -il)metil]-3-(4-fluorfenil)-7-(2-butin1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (263) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-ciano-benzil)8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,51 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 535 [M+H]+ (264) 1 -[(3-Difluormetil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 508 [M+H]+ (265) 1 -[(4-Cloro-3-metóxi-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Espectro de massa (ESl+): m/z = 522, 524 [M+H]+
Valor de Rf: 0,40 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1) (266) 1 -[(4-Etóxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i 1)-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com 1 M de ácido clorídrico etérico)
157
Figure BRPI0313648B1_D0156
Valor de Rf: 0,60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 503 [M+H]+ (267) 1 -[(4-lsopropilóxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 517 [M+H]+ (268) 1 -[(2-Metil-benzotiazol-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
Ponto de fusão: 167°C
Espectro de massa (ESI+): m/z = 478 [M+H]+ (269) 1 -[(3-Fenil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,45 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 534 [M+H]+ (270) 1 -[(4-Fenilóxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (271) 1-[(4-Fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,45 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESΓ): m/z = 561 [M+H]+
158
Figure BRPI0313648B1_D0157
(272) 1 -[(3-Meti l-isoq ui noli n-1 -il )meti l]-3-ci clopro pi l-7-(2-buti n-1 il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 498 [M+H]+ (273) 1 -[(2-Fenil-quinazolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i 1)-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESP): m/z = 535 [M+H]+ (274) 1 -[2-(2-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,29 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (275) 1 -[2-(3-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-(3amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,27 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESP): m/z = 465 [M+H]+ (276) 1 -[2-(3-T rifluormetóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,29 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 519 [M+H]+ (277) 1 -[2-(Bifenil-2-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina
159
Figure BRPI0313648B1_D0158
(Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,35 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESf): m/z = 511 [M+Hf (278) 1 -[2-(Bifenil-3-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(( R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,35 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 511 [M+Hf (279) 1 -[2-(3-lsopropilóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,20 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 493 [M+Hf (280) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1 il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 498 [M+Hf (281) 1 -[(4-Fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1 il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf: 0,45 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 561 [M+Hf (282) 1 -[(4-Ciano-naftalin-1 -il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1 -il)8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Ponto de fusão: 191°C » · · • · · · · · · ·
160
Espectro de massa (ESl·): m/z = 508 [M+H]+ (283) 1 -[2-(2-Fenilóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,40 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 527 [M+H]+ (284) 1 -[2-(3-Etóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,29 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 479 [M+H]+ (285) 1 -[2-(3-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,28 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (286) 1 -[2-(2-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(( R)3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,34 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (287) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-cloro-benzil)8-((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 544, 546 [M+H]+ (288) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-bromo-benzil)8-((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Espectro de massa (ESl·): m/z = 588, 590 [M+H]+ (289) 1 -[(1,2,3,4-Tetrahidro-fenantridin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin• · · · ·
161 ·······<
• · ·
Figure BRPI0313648B1_D0159
-il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina x ácido trifluoracético
Valor de Rf 0,75 (oxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol = 10:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 512 [M+H]+ (290) 1 -[2-(3-Difluormetóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) Valor de Rf 0,28 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 501 [M+H]+ (291) 1 -[(3-Metil-isoquinolin-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-etinil-benzil)-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (292) 1-[(3-Metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)3-amino-piperidin-1-il)-xantina (293) 1 -[(Fenantren-9-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (294) 1-[(4-Metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-cloro-benzil)-8((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina
Valor de Rf 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 545, 547 [M+H]+ (295) 1-[(4-Fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-cloro-benzil)-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor de Rf 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 607, 609 [M+H]+
Exemplo 3
1-[2-(3-Carboximetóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina preparado por saponificação de 70 mg de 1-[2-{3-[(metoxicarbonil)metóxi]fenila}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina com 0,10 ml de 4 M de lixívia de potásiso em uma mistura de 1 ml de tetrahidrofurano e 0,5 ml de metanol, à temperatura ambiente.
• · · ·
162 • · ···»··
Figure BRPI0313648B1_D0160
Rendimento: 57 mg (84% da teoria)
Valor de Rf 0,55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 525 [M+H]+
Analogamente ao Exemplo 3 são obtidos os seguintes compostos:
(1) 1-[2-(2-Carboximetóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1 íl)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Execução com lixívia de sódio)
Espectro de massa (ESI'): m/z = 523 [M-H]
Exemplo 4
Drágeas com 75 mg de substância ativa núcleo de drágea contém:
subtância ativa 75,0 mg fosfato de cálcio 93,0 mg amido de milho 35,5 mg polivinilpirrolidona 10,0 mg hidroxipropilmetilcelulose 15,0 mg estearato de magnésio 1,5 mg
230,0 mg
Preparação:
A substância ativa é misturada com fosfato de cálcio, amido de milho, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose e a metade da quantidade indicada de estearato de magnésio. Em uma máquina de fazer comprimidos, são produzidas peças prensadas com um diâmetro de aproximadamente 13 mm, as mesmas são friccionadas em uma máquina apropriada por uma peneira com 1,5 mm de largura de malha e misturadas com a quantidade restante de estearato de magnésio. Esse granulado é prensado em uma máquina de fazer comprimidos para comprimidos com a forma desejada.
Peso do núcleo: Prensa de estampar:
230 mg mm, abaulada
Os núcleos de drágeas produzidos desse modo são revestidos
163
Figure BRPI0313648B1_D0161
com um filme, que consiste substancialmente em hidroxipropilmetilcelulose. As drágeas de filme acabadas são polidas com cera de abelha.
Peso da drágea: 245 mg
Exemplo 5
Comprimidos com 100 mg de substância ativa
Composição:
comprimido contém:
subtância ativa lactose amido de milho polivinilpirrolidona estearato de magnésio
100,0 mg 80,0 mg 34,0 mg 4,0 mg 2,0 mg
220,0 mg
Processo de preparação:
A substância ativa, a lactose e o amido são misturados e umedecidos uniformemente com uma solução aquosa da polivinilpirrolidona. Após peneirar a massa úmida (2,0 mm de largura de malha) e secagem na estufa de secagem de grade, a 50°C, peneira-se novamente (1,5 mm de largura de malha) e o lubrificante é adicionado. A misutra pronta para prensagem é processada para comprimidos.
Peso do comprimido: 220 mg
Diâmetro: 10 mm, biplano, com faceta nos dois lados e entalhe parcial unilateral.
Exemplo 6
Comprimidos com 150 mg de substância ativa
Composição:
comprimido contém:
subtância ativa 150,0 mg lactose em pó 89,0 mg amido de milho 40,0 mg ácido de gel silícico coloidal 10,0 mg polivinilpirrolidona 10,0 mg
164
Figure BRPI0313648B1_D0162
estearato de magnésio 1,0 mg
300,0 mg
Preparação:
A substância ativa, misturada com lactose, amido de milho e ácido silícico é umedecida com uma solução aquosa da polivinilpirrolidona com concentração de 20% e passada por uma peneira com largura de malha de 1,5 mm.
O granulado seco a 45°C é novamente passado pela mesma peneira e misturado com a quantidade indicada de estearato de magnésio. Da mistura são prensados comprimidos.
Peso do comprimido: 300 mg
Prensa de estampar: 100 mm, plano
Exemplo 7
Cápsulas de gelatina dura com 150 mg de substância ativa cápsula contém:
substância ativa 150,0 mg amido de milho seco aproximadamente 180,0 mg lactose em pó aproximadamente 87,0 mg estearato de magnésio 3,0 mg aproximadamente 420,0 mg
Preparação:
A substância ativa é misturada com os adjuvantes, passada por uma peneira com 0,75 mm de largura de malha e misturada homogeneamente em um aparelho apropriado. A mistura final é enchida em cápsulas de gelatina dura com o tamanho 1.
Enchimento de cápsula: aproximadamente 320 mg
Envoltório de cáptulsa: cápsula de gelatina dura tamanho 1.
Exemplo 8
Supositórios com 150 mg de substância ativa supositório contém:
substância ativa 150,0 mg polietilenoglicol 1500 550,0 mg
165 ······ ········
Figure BRPI0313648B1_D0163
polietilenoglicol 6000 monoestearato de polioxietilenossorbitano
460,0 mg 840,0 mg
2000,0 mg
Preparação:
Depois da fusão da massa de supositório, a substância ativa é distribuída homogenamente na mesma e a fusão é despejada em moldes previamente refrigerados.
Exemplo 9
Suspensão com 50 mg de substância ativa
100 ml de suspensão contêm:
substância ativa 1,00 g sal de Na de carboximetilcelulose 0,10 g metiléster de ácido p-hidroxibenzóico 0,05 g propiléster de ácido p-hidroxibenzóico 0,01 g açúcar de cana 10,00 g glicerina 5,00 g solução de sorbita 70% 20,00 g aroma 0,30 g água dest. adlOOml
Preparação:
Água dest. é aquecida para 70°C. Na mesma são dissolvidos, sob agitação, metiléster e propiléster de ácido p-hidroxibenzóico, bem como glicerina e sal de sódio de carboximetilcelulose. Refrigera-se para temperatura ambiente e adiciona-se, sob agitação, a substância ativa e dispersa-se homogeneamente. Após adição e dissolução do açúcar, da solução de sorbita e do aroma, a supensão é evacuada sob agitação, para desaeração.
ml de suspensão contêm 50 mg de substância ativa.
Exemplo 10
Ampolas com 10 mg de substância ativa
Composição:
substância ativa
0,01 n de ácido clorídrico s.q.
10,0 mg
166
Figure BRPI0313648B1_D0164
• 10 aqua bidest. ad 2,0 ml
Preparação:
A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCl de 0,01 n, ajustada isotonicamente com cloreto de sódio, filtrada de modo estéril e enchida em ampolas de 2 ml.
Exemplo 11
Ampolas com 50 mg de substância ativa
Composição:
substância ativa 50,0 mg
0,01 n de ácido clorídrico s.q.
Aqua bidest. ad 10,0 ml
Preparação:
A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCl de 0,01 n, ajustada isotonicamente com cloreto de sódio, filtrada de modo estéril e enchida em ampolas de 10 ml.

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral I na qual
    5 R1 é um grupo 4-metil-2-quinazolinilmetila,
    R2 é um grupo metila, e R3 é um grupo 2-butin-1 -ila, ou um enantiômero ou um sal do mesmo.
  2. 2. Composto da fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, 10 caracterizado pelo fato de que significa
    1 -[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(S)amino-piperidin-1 -il)-xantina, ou
    1 -[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(R)amino-piperidin-1 -il)-xantina,
    15 ou um sal do mesmo.
  3. 3. Composto da fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que significa
    1 -[(
  4. 4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(R)amino-piperidin-1-il)-xantina ou um sal do mesmo.
    20 4. Composto da fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que significa
    1 -[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(R)amino-piperidin-1 -il)-xantina.
  5. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
    25 4, caracterizado pelo fato de que o composto está na forma de um sal fisiologicamente compatível com um ácido ou base inorgânico ou orgânico.
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de estar na forma de um sal fisiologicamente compatível com um ácido
    Petição 870180050084, de 12/06/2018, pág. 4/12 inorgânico ou orgânico.
  7. 7. Medicamento, caracterizado pelo fato de que contém o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, opcionalmente com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
    5
  8. 8. Medicamento, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que contém o composto, como definido na reivindicação 3, ou o sal fisiologicamente compatível, como definido na reivindicação 6, opcionalmente com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
  9. 9. Medicamento, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado 10 pelo fato de que contém o composto, como definido na reivindicação 4, opcionalmente com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
  10. 10. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para produção de um medicamento, que é apropriado para tratamento de Diabetes mellitus Tipo I ou
    15 Tipo II, artrite, obesidade, transplantes de aloenxertos ou osteoporose causada por calcitonina.
  11. 11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 3, 4 e 6, caracterizado pelo fato de ser para produção de um medicamento, que é apropriado para tratamento
    20 de Diabetes mellitus Tipo II ou obesidade.
  12. 12. Uso, de acordo com a reivindicação 10, de um composto, como definido na reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser para produção de um medicamento, que é apropriado para tratamento de Diabetes mellitus Tipo II.
  13. 13. Processo para produção de um medicamento, como definido 25 em qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que um composto, como definido qualquer uma das reivindicações 1 a 6, é incorporado de modo não-químico em um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
  14. 14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, para produção de um medicamento, como definido na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de
    30 que um composto, como definido na reivindicação 3 ou 6, é incorporado em um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
  15. 15. Processo, de acordo com a reivindicação 13, para produção de
    Petição 870180050084, de 12/06/2018, pág. 5/12 um medicamento, como definido na reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que um composto, como definido na reivindicação 4, é incorporado em um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
  16. 16. Processo para produção de um composto da fórmula geral I, 5 como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que
    a) um composto da fórmula geral na qual
    R1 a R3 são como definidos na reivindicação 1, e
    Z1 representa um grupo de saída tal como um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, mercapto, sulfinila, sulfonila ou sulfonilóxi substituído, é reagido com 3-aminopiperidina, um enantiômero ou um sal da mesma, ou
    b) um composto da fórmula geral (III),
    15 na qual R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1, é desprotegido, e/ou subsequentemente, se desejado, quaisquer grupos de proteção usados durante a reação são clivados e/ou um composto da fórmula geral I obtido desse modo é separado em 20 seus enantiômeros ou diastereômeros e/ou um composto da fórmula I obtido desse modo é transformado em um sal do mesmo, particularmente para a aplicação farmacêutica em um sal
    Petição 870180050084, de 12/06/2018, pág. 6/12 fisiologicamente compatível do mesmo com ácido ou base inorgânico ou orgânico.
  17. 17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, para produção de um composto da fórmula geral I, como definido na reivindicação 3,
    5 caracterizado pelo fato de que
    a) um composto da fórmula geral na qual
    R1 é um grupo 4-metil-2-quinazolinilmetila,
    R2 é um grupo metila,
    10 R3 é um grupo 2-butin-1-ila, e
    Z1 é um grupo de saída tal como um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, mercapto, sulfinila, sulfonila ou sulfonilóxi substituído, é reagido com (R)-3-aminopiperidina ou um sal da mesma, ou
    15 b) um composto da fórmula geral (llla), na qual
    R1 é um grupo 4-metil-2-quinazolinilmetila,
    R2 é um grupo metila,
    R3 é um grupo 2-butin-1 -ila,
  18. 20 é desprotegido e/ou subsequentemente, se desejado, quaisquer grupos de proteção usados durante a reação são clivados e/ou
    Petição 870180050084, de 12/06/2018, pág. 7/12 um composto da fórmula I assim obtido é transformado em um sal do mesmo, particularmente para a aplicação farmacêutica em um sal fisiologicamente compatível do mesmo com ácido ou base inorgânico ou orgânico.
    Petição 870180050084, de 12/06/2018, pág. 8/12
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