KR20030072571A - Ｐｐａｒ 관련 질환을 치료하기 위한 티아졸 유도체 - Google Patents

Ｐｐａｒ 관련 질환을 치료하기 위한 티아졸 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20030072571A
KR20030072571A KR10-2003-7008392A KR20037008392A KR20030072571A KR 20030072571 A KR20030072571 A KR 20030072571A KR 20037008392 A KR20037008392 A KR 20037008392A KR 20030072571 A KR20030072571 A KR 20030072571A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
thiazol
phenoxy
propionic acid
phenyl
Prior art date
Application number
KR10-2003-7008392A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100815022B1 (ko
Inventor
로돌포 카딜라
로메인 룩 마리 고스미니
밀라드 허스트 3세 램버트
미카엘 로렌스 시에라
Original Assignee
글락소 그룹 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 글락소 그룹 리미티드 filed Critical 글락소 그룹 리미티드
Publication of KR20030072571A publication Critical patent/KR20030072571A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100815022B1 publication Critical patent/KR100815022B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이며, 이들 화합물은 PPAR 매개된 질병의 치료에 사용된다.

Description

ＰＰＡＲ 관련 질환을 치료하기 위한 티아졸 유도체{THIAZOLE DERIVATIVES FOR TREATING PPAR RELATED DISORDERS}
다수의 독립적인 위험 인자가 심혈관 질병과 관련되어 왔다. 이러한 위험 인자로는 고혈압, 증가된 피브리노겐 수준, 고수준의 트리글리세리드, 상승된 LDL 콜레스테롤, 상승된 전체 콜레스테롤, 및 저수준의 HDL 콜레스테롤이 있다. HMG CoA 환원효소 억제제("statin")는 높은 LDL-c 수준을 특징으로 하는 질환을 치료하는 데에 유용하다. LDL-c를 낮추는 것이 일부 환자, 특히 LDL-c 수준이 정상인 환자의 심혈관 질병의 위험을 감소시키기에 충분하지 않은 것으로 밝혀졌다. 이러한 개체군 풀(population pool)은 낮은 HDL-c라는 독립적 위험 인자에 의해 확인된다. 낮은 HDL-c 수준과 관련된 심혈관 질병의 증가된 위험은 아직 약물 요법에 의해 성공적으로 다루어지지 않았다(즉, HDL-c를 상승시키는 데에 유용한 약물은 현재 시장에 존재하지 않는다) (Bisgaier, C. L.; Pape, M. E.Curr. Pharm. Des.1998, 4, 53-70).
증후군 X(대사 증후군을 포함함)는 과인슐린혈증, 비만, 상승된 수준의 글리세리드, 요산, 피브리노겐, 작고 조밀한 LDL-c 입자, 및 플라스미노겐 활성제 억제물질 1(PAI-1), 및 감소된 수준의 HDL-c를 포함하는 비정상성을 통틀어 일컫는 것으로 막연하게 규정된다.
NIDDM은 비정상적 글루코오스 생성 및 골격근에 의한 글루코오스 흡수의 감소를 교호적으로 초래하는 인슐린 내성으로서 설명된다. 이러한 인자는 결국 내당능 부전(IGT) 및 과인슐린혈증을 일으킨다.
퍼옥시좀 증식물질 활성 수용체(PPAR)는 리간드-활성 전사 인자의 스테로이드/레티노이드 수용체 수퍼패밀리에 속하는 오펀(orphan) 수용체이다.(참조: Willson, T.M. 및 Wahli, W.,Curr. Opin. Chem. Biol., 1, pp 235-241(1997) and Willson T.M. et al., J. Med. Chem., 43, p527-549(2000)). 효능제 리간의 수용체로의 결합은 PPAR 표적 유전에 의해 엔코딩된 MRNA의 발현 수준에 있어서 변화를 초래한다.
3가지의 포유류 퍼옥시좀 증식물질-활성 수용체가 단리되어, PPAR-알파, PPAR-감마 및 PPAR-델타(NUC1 또는 PPAR-베타로도 알려져 있음)로 명명되었다. 이러한 PPAR은 PPAR 반응 엘리먼트(PPRE)로 명명되는 DNA 서열 엘리먼트에 결합함으로써 표적 유전자의 발현을 조절한다. 현재까지, PPRE는 지질 대사를 조절하는 단백질을 엔코딩하는 다수의 유전자의 인핸서에서 확인되었는데, 이는 PPAR이 지방생성 시그널링 캐스케이드 및 지질 항상성에서 중추적인 역할을 함을 암시해준다(H. Keller 및 W. Wahli,Trends Endocrinol. Metab291-296, 4(1993)).
PPAR-감마가 티아졸리딘디온의 치료 작용에 대해 가능한 표적이라는 것을 입증한다고 할 때, 티아졸리딘디온은 PPAR-감마의 효능있고 선택적인 활성화제이며, PPAR-감마 수용체와 직접 결합하는 것으로 보고되었다((J. M. Lehmann et. al., J. Biol. Chem. 12953-12956,270(1995)).
임상시 인슐린 작용을 증진시키는 것으로 나타난, 핵 수용체 PPARγ의 활성화제, 예를 들어, 트로글리타존(troglitazone)는 세룸 글리코스를 감소시키고, 타입 2 당뇨병이 있는 환자의 세룸 트리글리세라이드의 수준을 감소시키는데 적지만 뚜렷한 효과를 갖는다[참조예:D. E. Kelly et al., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96,5(2),(1998); M. D. Johnson et al., Ann. Pharmacother., 337-348,32(3),(1997); and M. Leutenegger et al., Curr. Ther. Res., 403-416, 58(7),(1997)]
이러한 트리글리세라이드 수준을 낮추는 효과에 대한 메카니즘은 현저히 증가된 LPL(lipoprotein lipase)의 초저밀도 리포단백질(VLDL)의 클리어런스(clearance)인 것으로 여겨진다[참조예: B. Staels et al., Arferioscler. Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17(9),(1997).]
피브레이트(fibrate)는 혈청 트리글리세리드를 20 내지 50% 낮추고, LDLc를 10 내지 15% 낮추고, LDL 입자 크기를 더욱 죽종형성성인 작고 조밀한 LDL에서 보통의 조밀한 LDL로 이동시키며, HDLc를 10 내지 15% 증가시킬 수 있는 약물의 한가지 부류이다. 실험적 증거는 혈청 지질에 미치는 피브레이트의 효과가 PPAR 알파의 활성화를 통해 매개됨을 나타낸다.(참조: B. Staels et al.,Curr. Pharm. Des., 1-14, 3(1),(1997)). PPAR 알파가 활성화되면, 간에서 지방산 이화를 증가시키고 새로운 지방산 합성을 감소시켜서 감소된 트리글리세리드 합성 및 VLDL 생성/분비를 초래하는 효소를 전사시킨다. 또한, PPAR 알파 활성화는 apoC-III의 생성을 감소시킨다. LPL 활성의 억제제인 apoC-III의 감소는 VLDL의 제거를 증가시킨다[참조: J. Auwerx et al.,Atherosclerosis,(Shannon, Irel.), S29-S37, 124(Suppl),(1996)].
하나 이상의 PPAR를 활성화시키거나 다르게 상호작용하는 특정 화합물은 동물 모델에서 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 수준의 조절에 관련된다[참조: U.S. 특허 제 5,847,008호(Doebber et al.) 및 제 5,859,051호(Adams et al.) and PCT 공개 WO 97/28149(Leibowitz et al.) 및 W0 99/04815(Shimokawa et al.)]. 최근 보고서(Berger et al., J. Biol. Chem. 1999), vol. 274, pp. 6718-6725)에서는, PPARδ활성화는 글리코스 또는 트리글리세라이드의 수준을 조절하지 않는 것으로 기술하고 있다.
본 발명은 특정한 신규 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 인간 퍼옥시좀 증식물질 활성 수용체("hPPAR")을 활성화시키는 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이의 의학적 용도, 이들을 함유하는 약제 조성물 및 PPAR 매개된 질병 또는 질환을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는염, 용매화물 및 가수분해성 에스테르가 제공된다:
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이거나, R1과 R2는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리를 형성하고, R1및 R2중 하나 이상은 수소가 아니어야 하고,
X2는 O, S, 또는 (CR10R11)n이고, n은 1 또는 2이고, R10및 R11은 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-C6알킬이고,
R3, R4및 R5는 독립적으로 H, C1-3알킬, OCH3, CF3, 알릴 또는 할로겐이고,
Y 및 Z 중 하나는 N이고, 나머지는 S 또는 O이고,
R6및 R7은 독립적으로, H, 페닐, 벤질, 불소, OH, C1-6알킬, 알릴이거나, R6과 R7은 함께 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하고,
R9는 H, CF3, 또는 C1-6알킬이고,
각각의 R8은 독립적으로 CF3, C1-3알킬, OCH3, 또는 할로겐이고
y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 인간 PPAR 알파, 감마 또는 델타("hPPAR") 중 하나 이상에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 예방하거나 치료하는 방법을 기술한다. hPPAR 매개된 질병 또는 질환으로는 관련 당뇨 이상지질혈증 및 혼합 이상지질혈증을 포함하는 이상지질혈증, 증후군 X(본원에서는 대사 증후군을 포함하는 것으로 규정됨), 심장마비, 과콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 동맥경화증, 및 과트리글리세리드혈증을 포함하는 심혈관 질병, 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 인슐린 내성, 과지질혈증, 염증, 습진 및 건선을 포함하는 상피 과증식성 질환 및 폐 또는 소화관과 관련된 질환 및 비만, 거식증, 대식증, 및 신경성 식욕부진과 같은 질환에 걸린 피검자의 식욕 및 음식물 섭취의 조절과 관련된 질환이 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및 죽상경화증, 동맥경화증, 과트리글리세리드혈증 및 혼합 이상지질혈증을 포함하는 심혈관 질병 및 질환을 치료하고 예방하는 데에 유용하다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물을, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 치료, 특히 인간용 의약에 사용되는 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 hPPAR 매개된 질병 또는 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 가수분해성 에스테르를 의미한다.
가수분해성 에스테르가 본 발명의 범위에 포함되지만, 산이 바람직한데, 이는 에스테르가 유용한 화합물이라고 해도 활성 화합물은 실제로 이들이 가수분해되는 산일 수 있다는 것이 데이터로 제시되기 때문이다. 쉽게 가수분해되는 에스테르는 검정 조건 또는 생체내에서 카르복실산을 용이하게 생성시킬 수 있다. 일반적으로, 카르복실산은 결합 검정 및 일시적 트랜스펙션 검정 둘 모두에서 활성인 반면, 에스테르는 통상적으로 잘 결합하지는 않지만 아마도 가수분해로 인해 일시적 트랜스펙션 검정에서 활성이다. 바람직한 가수분해성 에스테르는 C1-6알킬 에스테르이며, 여기서 알킬기는 선형 사슬 또는 분지형 사슬일 수 있다. 메틸 또는 에틸 에스테르가 더욱 바람직하다.
바람직하게는, R1및 R2중 하나 이상은 CH3이다. 보다 바람직하게는, R1및 R2는 둘다 CH3이다.
바람직하게는, X2는 O, S, 또는 (CR10R11)이다. 매우 바람직하게는, X2는 O 또는 S이다.
바람직하게는, R3는 CH3이다.
바람직하게는, R4및 R5는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
바람직하게는, Z는 N이다.
바람직하게는, Y는 S이다.
바람직하게는, R10및 R11은 H이다.
바람직하게는, R9는 CH3이다.
바람직하게는, R6은 H, CH3, CH2CH3또는 알릴이다. 매우 바람직하게는, R6은 H, CH3, 또는 CH2CH3이다.
바람직하게는, R7은 H이다.
바람직하게는, 각각의 R8은 독립적으로 F 또는 CH3이다.
바람직하게는, y는 1 또는 2이다. y가 2인 경우, 바람직하게는, 치환기 중 하나는 할로겐이고, 나머지는 CF3이다. y가 1인 경우, 바람직하게는, 치환기는 고리의 파라 위치에 존재한다.
각각의 변수에 대한 바람직한 기를 각각의 변수에 대해 개별적으로 앞에서 일반적으로 기재하였지만, 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식(I) 중의 다수의 변수 또는 각각의 변수가 각각의 변수에 대해 바람직하거나, 더욱 바람직하거나, 가장 바람직한 기로부터 선택된 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 바람직한기, 더욱 바람직한 기, 및 가장 바람직한 기의 모든 조합을 포함하도록 의도된다.
화학식(I)의 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
2-{4-[({2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-일}메틸)설파닐]-2-메틸페녹시}-2-메틸프로판산;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]에톡시}페녹시)프로피온산 에틸 에스테르;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로폭시}페녹시)프로피온산 에틸 에스테르;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]부트-3-에닐옥시}페녹시)프로피온산 에틸 에스테르;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]페닐메톡시}페녹시)프로피온산 에틸 에스테르;
(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
(S)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
(R)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
2-(4-{1-[2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르;
2-(4-{1-[2-(3, 4-디클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르;
2-(4-{l-[2-(4-에틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시l-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르;
2-(4-{1-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시)-2-메틸페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
(R)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로폭시}페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
(S)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로폭시}페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]부톡시}페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
2-메틸-{2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페녹시)}-프로피온산 에틸 에스테르
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]펜틸옥시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
2-(4-{시클로펜틸-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르;
2-메틸-2-(2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일-메톡시]페녹시)프로피온산 에틸 에스테르;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-2-페닐-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에틸설파닐}페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에틸설파닐}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]에틸설파닐}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에틸설파닐}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로필설파닐}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]페닐메톡시}페녹시)프로피온산;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]에톡시}페녹시)프로피온산;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로폭시}페녹시)프로피온산;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]부트-3-에닐옥시}페녹시)프로피온산;
(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}-페녹시}-아세트산;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}-페녹시)-프로피온산;
(S)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}페녹시)-프로피온산;
(R)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}페녹시)-프로피온산;
2-(4-{1-[2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
2-(4-{1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
2-(4-{1-[2-(4-에틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
2-(4-{1-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{l-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{l-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산;
(R)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로폭시}페녹시)-프로피온산;
(S)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로폭시}페녹시)-프로피온산;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]부톡시}-페녹시)-프로피온산;
2-메틸-{2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로폭시}-페녹시)}-프로피온산;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]펜틸옥시}페녹시)-프로피온산;
2-(4-{시클로펜틸-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메톡시}-2-메틸페녹시)-2-메틸-프로피온산;
2-메틸-2-(2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일-메톡시]페녹시)프로피온산;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-2-페닐-에톡시}-페녹시)-프로피온산;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에틸설파닐}페녹시)-프로피온산;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에틸설파닐}-페녹시)-프로피온산;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{l-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]에틸설파닐}-페녹시)-프로피온산;
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에틸설파닐}-페녹시)-프로피온산; 및
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로필설파닐}-페녹시)-프로피온산.
화학식(I)의 매우 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
2-{4-[({2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-일}메틸)설파닐]-2-메틸페녹시}-2-메틸프로판산;
(S)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}페녹시)-프로피온산;
(R)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}페녹시)-프로피온산;
(R)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로폭시}-페녹시)-프로피온산;
(S)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로폭시}-페녹시)-프로피온산.
당업자들은 화학식(I)의 화합물에 입체중심이 존재함을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 화학식(I)의 모든 가능한 입체이성질체 및 기하 이성질체를 포함하며, 라세미 화합물을 포함하고, 뿐만 아니라, 본 발명은 라세미 형, 부화된 형태 또는 정제된 형태의 각각의 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 화학식(I)의 화합물이 단일 거울상이성질체로서 요망되는 경우, 이것은 임의의 활성 리간드 또는 이성질적으로 순수한 출발 물질 또는 임의의 편리한 중간물질과 함께 임의의 활성 촉매 또는 촉매 시스템을 사용하여 최종 생성물의 분해 또는 입체특이적 합성에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간물질 또는 출발물질의 분해는 당해 공지된 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다[참조예: Stereochemistry of Carbon Compounds by E. L. Eliel(Mcgraw Hill, 1962) and Tables of Resolving Agents by S. H. Wilen]. 추가로, 동일 반응계에서, 화학식(I)의 화합물의 호변이성질체가 가능한 경우, 본 발명은 상기 화합물의 모든 호변이성질형을 포함하는 것으로 의도된다. 특히, 본 발명의 많은 바람직한 화합물에서, R6및 R7가 결합되는 탄소 원자는 키랄성이다. 이러한 키랄 화합물 중 일부에 있어서, 여러 PPAR 수용체에서의 활성은 S 이성질체와 R 이성질체 간에 다르다. 이러한 이성질체 중 바람직한 것은 화합물의 특정한 요망되는 유용성에 따른다. 환언하면, 동일 화합물인 경우라도, 일부 용도에 대해서는 S 이성질체가 바람직할 것이고, 다른 용도에 대해서는 R 이성질체가 바람직할 것이다.
화학식(I)의 hPPAR 효능제는 단 하나의 타입에 대한 효능제("선택적 효능제"), 두 가지 PPAR 서브타입에 대한 효능제("이중 효능제"), 또는 모든 3가지 서브타입에 대한 효능제("전효능제(pan agonist)")일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "효능제", "활성화 화합물", 또는 "활성제" 등은 하기 설명된 결합 검정에서 관련 PPAR, 예를 들어 hPPAR 알파에 대해 pKi가 6.0 이상, 바람직하게는 7.0 이상이고, 10-5M 이하의 농도에서 하기 설명된 트랜스펙션 검정에서 적절한 지시 포지티브 대조표준과 비교하여 관련 PPAR을 50% 이상 활성화시키는 화합물을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 효능제는 10-6M 이하의 농도에서 관련 트랜스펙션 검정에서 하나 이상의 인간 PPAR을 50% 활성화시킨다. 바람직하게는, 화학식(I)의 화합물은 hPPAR 효능제이다. 더욱 바람직하게는, 화합물은 hPPARδ효능제이다. 매우 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 hPPARδ및 hPPAR의 이중 효능제, 또는 팬 효능제이다.
또한, 당업자는 본 발명의 화합물이 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 형태로 또한 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 화학식(I)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 통상적인 염 뿐만 아니라 4차 암모늄 산 부가염을 포함한다. 적합한 산염의 더욱 특정한 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 과염소산염, 푸마르산염, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 글리콜산염, 포름산염, 젖산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 팔모산(palmoic acid)염, 말론산염, 히드록시말레산염, 페닐아세트산염, 글루탐산염, 벤조산염, 살리실산염, 푸마르산염, 톨루엔설폰산염, 메탄설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염, 벤젠설폰산염, 히드록시나프토산염, 요오드화수소산염, 말산염, 스테로산염, 탄닌산염 등이 있다. 옥살산과 같은 그 밖의 산은, 그 자체로 약제학적으로 허용되지는 않지만, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 데에 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 유용할 수 있다. 적합한 염기염의 더욱 특정한 예로는 나트륨염, 리튬염, 칼륨염, 마그네슘염, 알루미늄염, 칼슘염, 아연염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 콜린염, 디에탄올아민염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염 및 프로카인염이 있다. 유기화학 분야의 당업자는 다수의 유기 화합물이 용매와 복합체를 형성할 수 있음을 인식할 것이며, 이러한 화합물은 상기 용매내에서 반응하거나 이러한 용매로부터 석출 또는 결정화된다. 이러한 복합체는 "용매화물(solvate)"로 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물"로 알려져 있다. 화학식(I)의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위에 속한다. 이하 본 발명에 따른 화합물이 언급되는 경우, 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물 모두가 포함된다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체는 약제 조성물의 형태로 편리하게 투여된다. 이러한 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합되어 통상적인 방식으로 사용되도록 편리하게 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물을 미가공 화학물질로서 치료적으로 투여하는 것이 가능하다고 하더라도, 활성 성분을 약제 제형으로서 제공하는 것이 바람직하다. 담체(들)은 제형의 나머지 성분과 양립가능하다는 견지에서 "허용되는" 것이어야 하며, 이의 수용자에게 유해하지 않아야 한다.
따라서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로, 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약제 제형을 추가로 제공한다.
제형은 경구 투여, 비경구 투여(피하(예를 들어 주사 또는 데포(depot) 정제에 의함), 피내, 경막내, 근내(예를 들어 데포 및 정맥내 주사에 의함), 직장 및 국소(피부, 협측 및 설하를 포함함))에 적합한 제형을 포함하지만, 가장 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 상태 및 질환에 좌우될 수 있다. 제형은 단위 용량형으로 편리하게 제공될 수 있으며, 제약 분야에 널리 공지된 방법들 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 화합물("활성 성분")을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세 분할된 고체 담체와 균일하고 철저하게 회합시킨 후, 필요한 경우, 생성물을 요망되는 제형으로 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 제형은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세제(cachet) 또는 정제(예를 들어, 특히 소아 투여용 저작정(chewable tablet))와 같은 별개의 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 식괴(bolus), 연약 또는 페이스트로서 또한 제공될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분을 사용하여 압축 또는 몰딩(moulding)에 의해 제조될 수 있다. 압축정(compressed tablet)은 적합한 장치에서 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을, 임의로 그 밖의 통상적인 부형제와 혼합하여 압축시킴으로써 제조될 수 있으며, 상기 부형제로는 예를 들어 결합제(예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 전분 또는 폴리비닐피롤리돈의 점액질), 충전제(예를 들어, 락토오스, 당, 미세결정성 셀룰로오스, 옥수수-전분, 칼슘 포스페이트 또는 소르비톨), 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트) 또는 소듐 라우릴 설페이트와 같은 습윤제가 있다. 몰딩된 정제는 적합한 장치에서 비활성 액체 희석제를 사용하여 보습시킨 분말 화합물의 혼합물을 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링(scoring)될 수 있으며, 함유된 활성 성분의 느린 방출 또는 조절 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 정제는 당 분야에 널리 공지된 방법에 따라코팅될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서와 같은 경구용 액체 제제내로 혼입될 수 있다. 더욱이, 이러한 화합물을 함유하는 제형은 사용 전에 물 또는 그 밖의 적합한 비히클과 구성되도록 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예를 들어 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 글루코오스/당 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀루룰오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화된 식용 지방과 같은 현탁제; 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아와 같은 에멀젼화제; 아몬드유, 분별 코코넛유, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올과 같은 비수성 비히클(식용유를 포함할 수 있음); 및 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산과 같은 방부제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 좌제, 예를 들어 코코아 버터 또는 그 밖의 글리세리드와 같은 통상적인 좌제용 기제(base)를 함유하는 좌제로서 또한 제형화될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 산화방지제, 완충제, 정균제 및 제형을 예정된 수용자의 혈액과 등장이 되도록 해주는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
제형은 단위-투여 용기 또는 다회-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결건조된(lyophilised) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 앞서 설명한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 준비될 수 있다.
직장 투여용 제형은 코코아 버터, 경질 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 통상적인 담체를 사용하여 좌제로서 제공될 수 있다.
구강에 국소 투여하기 위한 제형(예를 들어, 협측 또는 설하)은 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 풍미를 띠는 기본성분 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 기본성분 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸(pastille)을 포함한다.
화합물은 데포 제제로서 또한 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용성 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근내)에 의해 투여되거나 근내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온교환 수지와 제형화되거나, 난용성 유도체, 예를 들어 난용성염으로서 제형화될 수 있다.
앞서 상세히 언급된 성분들 이외에, 제형은 당해 제형의 타입과 관련하여 당 분야에서 통상적인 그 밖의 제제를 포함할 수 있는데, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제제로는 착향제를 들 수 있다.
당업자는 본원에 언급된 치료라는 용어가 확립된 질병 또는 증상의 치료 뿐만 아니라 예방에까지 확장됨을 인식할 것이다. 더욱이, 치료에 사용하기에 필요한 본 발명의 화합물의 양은 치료하려는 질환의 특성 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라지므로, 궁극적으로 출석 의사 또는 수의사의 재량에 속하는 것으로 인식될것이다. 그러나, 일반적으로, 성인 치료에 사용되는 용량은 전형적으로 1일 당 0.02 내지 5000㎎, 바람직하게는 1 내지 1500㎎일 것이다. 요망되는 용량은 1회 용량 또는 적합한 간격으로 투여되는(예를 들어, 1일 당 2회, 3회, 4회 이상의 서브(sub) 용량) 분할된 용량으로 편리하게 제공될 수 있다. 본 발명에 따른 제형은 활성 성분을 0.1 내지 99%, 편리하게는 정제 및 캡슐에 대해서는 30 내지 95% 및 캡슐 및 액체 제제에 대해서는 3 내지 50%를 함유할 수 있다.
본 발명에 사용되는 화학식(I)의 화합물은 그 밖의 치료학적 제제, 예를 들어 스타틴 및/또는 MTP 억제제 및 LDLR 상향조절제와 같은 그 밖의 지질 저하제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 항당뇨병제, 예를 들어 메트포르민, 설포닐우레아 및/또는 PPAR 감마, PPAR 알파 또는 PPAR 알파/감마 효능제(예를 들어, 피오글리타존(Pioglitazone) 및 로시글리타존(Rosiglitazone)과 같은 티아졸리딘디온)과 함께 사용될 수 있다. 또한, 이러한 화합물은 칼슘 채널 길항제 및 ACE 억제제와 같은 항고혈압제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가의 양태에서 hPPAR 매개된 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물과 또 다른 치료제를 포함하는 배합물의 용도를 제공한다.
화학식(I)의 화합물이 그 밖의 치료제와 함께 사용되는 경우, 이러한 화합물은 임의의 편리한 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
상기 언급된 배합물은 약제 제형의 형태로 사용되도록 편리하게 제공될 수 있으므로, 상기 규정된 배합물을 최적으로는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제 제형은 본 발명의 추가의 양태를 구성한다. 이러한 배합물의 개개의 성분은 별도의 약제 제형 또는 합쳐진 약제 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
동일한 제형에 합쳐진 경우, 두 개의 화합물은 서로 및 제형의 나머지 성분들과 양립가능하고 안정해야 하며, 투여되도록 제형화될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 개별적으로 제형화되는 경우, 상기 화합물은 편리하게는 이들 화합물에 대해 당 분야에 공지된 방식으로 임의의 편리한 제형으로 제공될 수 있다.
화학식(I)의 화합물이 동일한 hPPAR 매개된 질병에 대해 활성인 제 2 치료제와 함께 사용되는 경우, 각각의 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 달라질 수 있다. 적합한 용량은 당업자에 의해 용이하게 인식될 것이다.
본 발명의 화합물은 A와 같은 부분이 미쯔노부 프로토콜(Mitsunobu protocol(0. Mitsunobu, 1981 Synthesis, p 1))을 사용하여 알코올(B 및 D)와 커플링되는 일반적인 공정에 의해, 또는 알킬 할라이드(C, E 및 F)와 함께, K2CO3, Cs2CO3또는 NaH와 같은 적합한 비친핵성 염기를 사용하여 A를 알킬화시키므로써 용이하게 제조될 수 있다. 이러한 합성은 바람직하게는 R에 의해 보호된 산 기와 함께 수행된다. 바람직하게는, R은 1-6알킬로서, 가수분해되어 화학식(I)의 산을 형성하거나, 용이하게 가수분해될 수 있다면, 이로써 형성된 에스테르가 투여될 수있다.
타입(A)의 중간물질 중 일부는 일반적으로 구입할 수 있으며, 다른 것들은 하기 개략적으로 기술되는 바와 같이 합성될 수 있다: 타입(B-F)의 중간물질의 합성 또한 하기에서 예시된다.
예를 들어, Y가 S이고, Z는 N이고, R1, R2, R3및 R6은 CH3이고, R7은 H이고, X2는 0이고, R8은 파라-CF3이다:
본 발명의 화합물은 또 다른 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이러한 방법에서는 화학식(G)의 화합물은 위티그 조건(Wittig conditions) 하에서 화학식(H)의 포스포늄 염과 반응하여 화학식(J)의 알켄을 수득하고, 이러한 알켄은 수소 분위기하에서 Pd/C로 환원에서 화학식(I)의 에틸 에스테르를 수득하며, 이것은 가수분해되어 유리산을 생성할 수 있다.
화학식(H)의 화합물은 CH3CN 중에서 화학식(C)의 화합물과 PPh3을 1시간 동안 환류 하에 반응시켜 제조될 수 있다.
본 발명은 하기 중합체 및 실시예를 참조로 하여 예시되지만, 이들에 제한되지 않는 것으로 해석되어야 한다.
화합물의 구조는 핵자기 공명(NMR) 또는 질량 분석법(MS)에 의해 확인되었다. 1H NMR 스펙트럼을 주위 온도에서 브룩커(Brucker) 300MHz 분광기로 기록하였다. NMR 이동(δ)은 백만분율(ppm)로 나타나고, "mp"는 융점으로서 ℃로 표시된다. 컬럼 크로마토그래피를 더블유.씨. 스틸(W.C. Still) 등의 문헌 [J.Org.Chem. 1978, 43, 2923-2925]에 기재된 기술을 이용하여 머크(Merck) 실리카겔 60(40 내지 63μM)에서 수행하였다.
출발 물질로서 사용된 화합물은 시판 화합물 또는 공지 화합물이다.
약어:
tlc: 박층 크로마토그래피
e.e : 거울상이성질체 과량
DMSO-d6: 중수소화 디메틸설폭시드
CDCl3: 중수소화 클로로포름
CD3OD: 중수소화 메탄올
C6H12: 시클로헥산
DCC: 디시클로헥실카르보디이미드
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
Et2O: 디에틸에테르
EtOAc: 에틸아세테이트
MeOH: 메탄올
PBu3: 트리부틸포스핀
PCC: 피리디늄 클로로크로메이트
Rf: 보유 분획
Rt: 보유 시간
TMAD: 아조디카르복실산 비스[디메틸아미드]
THF: 테트라히드로푸란
min: 분(minute)
br: 광범위(broad)
s: 단일선(singlet)
d: 이중선(doublet)
dd: 이중선의 이중선
t: 삼중선
q: 사중선
m: 다중선
중간체 1:
무수 THF(50mL) 중의 잘 교반된 LiAIH4(1.52g, 40mmol)의 용액에, 0℃에서 무수 THF(50mL) 중의 에틸 4-메틸-l-2-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-티아졸-5-카르복실레이트(12.6g, 40mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을, 물(2mL), 5N NaOH(2mL) 및 물(6mL)을 0℃에서 첨가하여 켄칭시켰다. 침천물을 여과하고, EtOAc, MeOH, CH2Cl2및 THF로 세척하였다. 증발시킨 후, 황색 고형물을 수득하고, 이를 MeOH-물로부터 결정화시켜 상기 기재된 중간체 1(9.90g, 36mmol, 90%)을 황색 고형물로서 수득하였다. mp. 120-122℃.
중간체 2:
50ml의 메탄올 중의 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(5.2g, 27.5mmol)의 용액에 1Oml의 물(137.5mmol)을 첨가한 후,NaSHㆍH20(7.7g, 137.5mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 12시간 동안 가열시킨 후, 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 물(200mL)로 처리하고, EtOAc(2x150mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgS04), 용매를 증발시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 40M 실리카 카트리지를 갖는 비오티지 플래쉬엘루트(Biotage FlashElute) 상에서 헥산/에틸 아세테이트(4:1)로 용리시켜 정제하므로써 황색 고형물로 상기 표제 화합물을 수득하였다(3.27g, 53%).
MS C8H6F4NS : m/z 224(M+1); HPLC RT 2.013(C18 4.6x60mm, 1% MeOH/0-90% CH3CN/H20(0.1% TFA)/(50mM TEA/TFA), 4min @ 3mL/min @ 254/220nm).
중간체 3:
중간체 2를 환류 에탄올 중에서 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트로 밤새 처리하고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트(4:1)를 사용하는 실리카 겔 플러그를 통과시켜 증발 후, 상기 표제 화합물을 엷은 황색 고형물로서 수득하였다(71%).
MS C14H12F4NO2S : m/z 333(M+1)
중간체 4 :
EtOH(50mL) 중의 NaOEt(9.94g, 14.6mmol)용액에, 질소 분위기 하에서, 50ml의 무수 Et2O 중의 에틸 포르메이트(11.81mL, 14.6mmol) 및 클로로 아세트산 에틸 에스테르(10.96mL, 14.6mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하고, 50ml의 무수 Et2O를 첨가한 후 여과하였다. 형성된 고형물을 100ml의 EtOH에 용해시키고, 4-트리플루오로 메틸 티오벤즈아미드(3g, 14.6mmol)를 첨가한 후, 20시간 동안 환류 교반시켰다. EtOH를 감압 하에서 제거하고, 250mL의 CH2Cl2및 50mL의 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, Na2S04상에서 건조시키고, 여과시키겨, 농축 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피(C6H12/EtOAc(80:20))에 의해 정제하여 백색 분말로서 상기 표제 화합물(750mg, 2.49mmol)을 17%의 수율로 수득하였다.
GC/MS C13H10F3NO2S : m/z 301
중간체 5 :
중간체 3을 일반적인 LiAIH4환원 절차에 기재되어 있는 바와 같이 반응시켜 상기 표제 화합물을 엷은 황색 고형물로서 수득하였다(83%).
MS C12H9F4NOS : m/z 291(M+1)
중간체 6:
중간체 5를 메실클로라이드와 반응시켜 상기 표제 화합물을 엷은 황색 고형물로서 수득하였다(100%).
출발 알코올의 Rf(3:1 헥산/에틸 아세테이트 중에서) 0.25
클로라이드의 Rf(3:1 헥산/에틸 아세테이트 중에서) 0.75
중간체 7:
중간체 6을 일반적인 알킬화 절차에 기재되어 있는 바와 같이 2-메틸-4-설파닐페놀로 처리하여 상기 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(0.242g, 49%).
1H NMR(CDCl3) : δ2.22(s, 3H), 2.25(s, 3H), 4.15(s, 2H), 6.69(d, 1H), 7.13(d, 1H), 7.20(s, 1 H), 7.50(m, 2H), 8.39(t, 1 H),
MS C19H16F4NOS2: m/z 414(M+1).
중간체 8 :
CH2Cl2중의 중간체 1(75.5g, 0.276mmol, 1당량)의 용액에, 피리디늄 클로로크로메이트(119g, 0.552mmol, 2당량)을 첨가하였다. 이후, 형성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 밤새 따라낸 다음, 셀라이트 상에서 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물을 황색 고형물(46g, 0.17mmol)로서 61.5%의 수율로 수득하였다
GC/MS: C12H8F3NOS : m/z 271
중간체 9 :
중간체 4(0.8g, 2.65mmol)의 용액에 LiAlH4(THF 중의 2.7mL/1N, 2.7mmol)을 적가하였다. 형성된 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하고, NH4Cl 및 물을 조심스럽게 첨가하여 상기 반응물을 켄칭시켰다. 침전물을 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 플래쉬크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH(99:1))하여 상기 표제 화합물(500mg, 1.93mmol)을 백색 고형물로서 73%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 3.48(br t, 1 H), 4.73(br d, 2H), 7.52(m, 3H), 7.82(d, 2H).
중간체 10 :
CH2Cl2(20mL) 중의 중간체 9(500mg, 1.93mmol)의 용액에 PCC(830mg, 2당량)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2)하여 상기 표제 화합물(460mg, 1.78mmol)을 백색 분말로서 93%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.68(d, 2H), 8.07(d, 2H), 8.41(s, 1H), 10.01(s, 1H)
중간체 11 :
50ml의 EtOH 중의 4-트리플루오로메틸-티오벤즈아미드(5g, 24.3mmol) 및 3-클로로-펜탄-2,4-디온(3.2mL, 24.3mmol)의 용액을 18시간 동안 가열 환류시키고 증발 건조시켰다. 이 잔류물을 250mL의 CH2Cl2로 희석시키고, 50mL의 포화된 NaHCO3용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 및 진공 하에서의 농축 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2)에 의해 정제하여 상기 표제 화합물을 황갈색 분말(6.3g, 22mmol)로서 90%의 수율로 수득하였다.
GC/MS C13H10F3NOS : m/z 285
중간체 12 :
50mL의 EtOH 중의 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-티오벤즈아미드(540mg, 2.42mmol) 및 3-클로로펜탄-2,4-디온(577㎕, 4.9mmol)의 용액을 48시간 동안 가열 환류시키고, 증발 건조시켰다. 이 잔류물을 250mL의 CH2Cl2로 희석시키고, 50ml의 포화된 NaHCO3용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과시키고, 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2)에 의해 정제하여 상기 표제 화합물을 황갈색 분말(500mg,1.65mmol)로서 68%의 수율로 수득하였다.
GC/MS C13H9F4NOS : m/z 303
중간체 13 :
30mL의 EtOH 중의 4-에틸-티오벤즈아미드(2g, 12mmol) 및 3-클로로-펜탄-2,4-디온(2.2mL, 14mmol)의 용액을 18시간 동안 가열 환류시키고, 증발 건조시켰다. 이 잔류물을 250mL의 CH2Cl2로 희석시키고, 50ml의 포화된 NaHCO3용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 상기 표제 화합물(2.94g, 12mmol)을 정량적 미정제 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.15(t, 3H), 2.52(s, 3H), 2.61(q, 2H), 2.72(s, 3H), 7.20(d, 2H), 7.85(d, 2H)
중간체 14 :
30mL의 EtOH 중의 3,4-디클로로-티오벤즈아미드(1.5g, 7.3mmol) 및 3-클로로-펜탄-2,4-디온(1.2mL, 11mmol)의 용액을 18시간 동안 가열 환류시키고, 증발 건조시켰다. 이 잔류물을 250mL의 CH2Cl2로 희석시키고, 50ml의 포화된NaHCO3용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 수중에서 분쇄시키고, 펜탄으로 세척한 후에 상기 표제 화합물을 회색 분말 (1.5g, 5.2mmol)로서 71%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.52(s, 3H), 2.72(s, 3H), 7.47(d, 1H), 7.74(dd, 1H), 8.04(d, 1H)
중간체 15 :
50mL의 EtOH 중의 4-클로로-티오벤즈아미드(5g, 29mmol) 및 3-클로로-펜탄-2,4-디온(3.2mL, 27mmol)의 용액을 5시간 동안 가열 환류시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 250mL의 CH2Cl2로 희석시키고, 50ml의 포화된 NaHCO3용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과시키고, 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2)에 의해 정제하여 상기 표제 화합물(7.2g, 28.5mmol)을 정량적 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.54(s, 3H), 2.83(s, 3H), 7.41(d, 2H), 8.01(d, 2H)
중간체 16 :
25mL의 THF 중의 중간체 8(1.9g, 7mmol)의 용액에, 테트라히드로푸란중의 1.4M 메틸마그네슘 브로마이드(7mL, 11.9mmol, 1.4당량)의 용액을 -10℃에서 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 자연스럽게 실온으로 가온시킨 후, 1.5시간 동안 교반하였다. 형성된 혼합물을 포화된 NH4Cl(100mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 250mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 및 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 상기 표제 화합물을 황색 고형물(1.9g, 6.96mmol)로서 99% 미정제 수율로 수득하였다.
GC/MS C13H12F3NOS : m/z 287. mp: 147℃
중간체 17 :
중간체 10(1.35g, 5.25mmol)의 용액에, 테트라히드로푸란 중의 1.4M 메틸마그네슘 브로마이드(4.1ml, 5.8mmol, 1.1당량)의 용액을 -10℃에서 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 자연스럽게 실온으로 가온시킨 후, 1.5시간 동안 교반하였다. 형성된 혼합물을 포화된 NH4Cl(100mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 250mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 및 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH(99:1))에 의해 정제하여 상기 표제 화합물을 회색 고형물(700mg, 2.58mmol)로서 49%의 수율로 수득하였다.
GC/MS: C12H10F3NOS m/z= 273
중간체 18 :
무수 THF 중의 중간체 11(5g, 17.5mmol) 및 (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(3.5mL, 3.5mmol, 톨루엔 중의 1N 용액)의 용액에 보란-메틸설파이드 착물(10.5mL, 21mmol, THF 중의 2M 용액)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 이 용액을 2.5시간 동안 교반한 후, 가수분해된 분취액을 tlc 분석하자 반응이 종료되었음을 나타내었다. 20mL의 MeOH 및 100mL의 0.5N HCl을 상기 용액에 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. EtOAC 추출(3 x 200mL)하고, 희석된 HCl(3 x 50mL)로 산 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 5g의 백색 고형물을 수득하였다. 헥산/EtOH(200mL/6mL) 중의 재결정화에 의해 여과후 1.12g의 라세미 분말을 수득하였다. 여액을 증발 건조시키고, 형성된 황색 고형물을 100ml의 헥산으로 분쇄하여 여과후 3.5g의 백색 고형물을 수득하였다(ee =95.5%).
1H NMR(CDCl3, 300Mhz) δ: 1.4(d, 3H), 2.26(s, 3H), 5.03(q, 1H), 7.06(s, 1H), 7.46(d, 2H), 7.8(d, 2H)
HPLC 키랄팍 AD-RH(4.6x150mm, 65% CH3CN/35% H20, 0.3mL/분)
Rt: 17.0분. [a]25 D= + 38.1(c= 0.25/CHCl3)(ee = 95.5%에 대해)
중간체 19 :
중간체 18에 대해 동일한 실험 절차를 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘을 사용하면서, 3g 양의 메틸케톤에 적용하였다. 표제 화합물(1.7g; 5.9mmol)을 백색 분말로서 56%의 수율로 수득하였으며, HPLC로 측정한 결과, 거울상이성질체 과량은 79.4%였다. 거울상이성질체 과량을 증가시키기 위해, 형성된 알코올(1.7g, 5.9mmol)을 DCC(1.5g) 및 촉매량의 DMAP와 함께 (R)-(-)-α메톡시페닐아세트산(1.1g; 6.5mmol)와 커플링시켰다. 두개의 부분입체이성질체는 ΔRf = 0.1이었으며, 이는 석유 에테르/EtOAc(85:15)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피한 후, 덜 극성 분획, 즉, 주요 분획(2.35g, 5.4mmol)의 분리를 가능하게 한다. 끝으로, 50ml의 EtOH 중의 상기 에스테르 용액을 1N NaOH(5.7mL, 5.7mmol)을 사용하여 0℃에서 비누화시켰다. 완료된 후, 반응을 1N HCl(5.7mL)를 0℃에서 적가하여 켄칭시켰다. 감압 하에서 EtOH를 제거시킨 후, Et2O(200mL)로 추출하고, 유기 상을 25mL의 포화된 NaHCO3로 세척하여 상기 표제 화합물(1.4g, 4.8mmol)을 엷은 오일(e.e. = 98%)로서 86%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300Mhz)δ: 1.60(d, 3H), 2.44(s, 3H), 5.21(q, 1H), 7.66(d, 2H), 8.0(d, 2H)
HPLC 키랄팍 AD-RH(4.6x150mm, 65% CH3CN/35% H2O, 0.3mL/분)
Rt: 15.54 분
[a]25 D=-31(c = 0. 32 / CHCl3)(ee = 86%에 대해)
중간체 20 :
MeOH(25mL) 중의 중간체 12(500mg, 1.65mmol)의 용액에, NaBH4(69mg, 1.7mmol)를 한번에 첨가하였다. 이 용액을 30분 교반하고, 농축 건조시켰다. 1N HCl(5mL)로 가수분해시키고, Et2O(2x75mL) 추출시키고, Na2SO4상에서 유기 상을 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH(99:1))하여 380mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.53(d, 3H), 2.39(s, 3H), 5.12(q, 1H), 7.15(s, 1H), 7.57(m, 1H), 7.68(m, 2H)
중간체 21 :
EtOH(50mL) 중의 메틸케톤 중간체 13(3.5g, 14.2mmol)의 용액에, NaBH4(1.1g, 25mmol, 2당량)을 0℃에서 한번에 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, EtOH를 감압 하에서 제거하고, 1N HCl를 첨가하였다. 형성된 침전물을여과시키고, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 상기 표제 화합물(1.9g, 7.6mmol)을 백색 고형물로서 54%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.22(t, 3H), 1.54(d, 3H), 2.37(s, 3H), 2.64(q, 2H), 5.14(q, 1H), 7.20(d, 2H), 7.76(d, 2H)
중간체 22 :
EtOH(25mL) 중의 메틸케톤 중간체 14(1.7g, 5.9mmol)의 용액에, NaBH4(450mg, 12mmol, 2당량)을 0℃에서 한번에 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, EtOH를 감압 하에서 제거하고, 1N HCl를 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 상기 표제 화합물(1.58g, 5.48mmol)을 백색 고형물로서 92%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.50(d, 3H), 2.01(d, 1H), 2.35(s, 3H), 5.12(m, 1H), 7.37(d, 1H, J = 8.48Hz), 7.60(dd, 1 H, J = 8.3 Hz and 2.07 Hz), 7.92(d, 1 H, J = 2.1 Hz)
중간체 23 :
EtOH(25mL) 중의 메틸케톤 중간체 15(2.5g, 9.9mmol)의 용액에 NaBH4(750mg,20mmol, 2당량)을 0℃에서 한번에 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, EtOH를 감압 하에서 제거하고, 1N HCl를 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 상기 표제 화합물(2.4g, 9.4mmol)을 백색 고형물로서 95%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.56(d, 3H, J= 6Hz), 2.39(s, 3H), 5.16(m, 1H), 7.37(d, 2H, J= 8.0Hz), 7.79(d, 2H, J= 8.0Hz)
중간체 24 :
에틸-4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-티아졸-5-카르복실레이트(2g, 6.4mmol)의 용액에 톨루엔 중의 1.4M 메틸마그네슘 브로마이드(10mL, 14mmol, 2당량)의 용액을 -10℃에서 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 자연스럽게 실온으로 가온시킨 후, 72시간동안 교반하였다. 형성된 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(100ml)로 켄칭시키고, EtOAc(2 x 250mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 및 물로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 상기 표제 화합물을 황색 고형물(1g, 3.3mmol)로서 52%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.70(s, 6H), 2.65(s, 3H), 7.60(d, 2H), 7.95(d, 2H)
중간체 25 :
중간체 4(750mg, 2.5mmol)의 용액에 톨루엔 중의 1.4M 메틸마그네슘 브로마이드(8.95mL, 12.5mmol, 5당량)의 용액을 -10℃에서 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 자연스럽게 실온으로 가온시킨 후, 24시간 동안 교반하였다. 형성된 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(100ml)로 켄칭시키고, EtOAc(2 x 250mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 및 물로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜, 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)(99:1)) 후, 상기 표제 화합물(460mg, 1.6mmol)을 64%의 수율로 수득하였다.
GC/MS: C13H12F3NOS m/z: 287
중간체 26 :
50mL의 THF 중의 중간체 8(4.05g, 15mmol)의 용액에 Et2O 중의 3M 에틸마그네슘 브로마이드(5.5mL, 16.5mol, 1.1당량)의 용액을 -10℃에서 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 자연스럽게 실온으로 가온시킨 후, 1.5시간 동안 교반하였다. 형성된 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(100ml)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수 및 물로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르와 석유 에테르의 혼합물에 용해시켰다. 수득된 백색 고형물을 여과하여 상기 표제 화합물(4.31g, 14.3mmol)을 95%의 수율로 수득하였다.
GC/MS: C14H14F3NOS : m/z 301
mp: 104-106℃
중간체 27 :
중간체 26(8.23g, 27.3mmol)을 250ml의 THF 중의 (R)-(-)-α-메톡시페닐아세트산(5g, 30mmol), DCC(6.18g, 30mmol) 및 DMAP(촉매량)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 교반하고, 실리카 겔ㄹ의 플러그를 통과시켰다. 이 여액을 농축 건조시키고, 석유 에테르/EtOAc(95:5)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하였다. 덜 극성인 분획을 수집하여 2.9g의 상기 표제 화합물(2.9g, 6mmol)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.73(t, 3H), 1.83(m, 2 H), 2.49(s, 3H), 3.37(s, 3H), 4.74(s, 1H), 5.97(t, 1 H), 7.33(m, 3H), 7.43(m, 2H), 7.66(d, 2H), 8.00(d, 2H).
중간체 28 :
THF/EtOH 중의 잘 교반된 중간체 27(2.75g, 6mmol)의 용액에, 15ml의 물 중의 18ml의 1N NaOH을 0℃에서 적가하였다. 5분 후, 분해가 종료되었고, 15ml H2O 중의 18mL의 1N HCl를 0℃에서 첨가하였다. 유기 용매를 감압 하에서 제거하고, EtOAc(250mL)로 추출하고, 염수(25mL)로 세척하고, Na2S04상에서 건조시켜 잔류물을 수득하고, 이를 크로마토그래피하여(CH2Cl2/EtOAc(90:10)), 상기 표제 화합물(e.e. = 98%)을 82%의 수율(1.49g, 3.3mmol)로 수득하였다.
GC/MS: C14H14F3NOS m/z 301
[al25 D= -10(c = 0.279, CHCl3)(e. e.에 대해) = 98%
HPLC 키랄팍 AD-RH(4.6x150mm, 65% CH3CN/35% H20, 0.3mL/분)
Rt: 21.2분
중간체 29 :
10g의 라세미 중간체 26 및 6g의 (S)-(+)-α-메톡시페닐아세트산에 중간체 27에 대해 기술된 바와 같은 동일한 에스테르화 프로토콜을 적용하여 2.85g의 덜 극성인 부분입체이성질체를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 0.73(t, 3H), 1.82(m, 2H), 2.49(s, 3H), 3.37(s, 3H), 4.74(s, 1 H), 5.97(t, 1 H), 7.33(m, 3H), 7.43(m, 2H), 7.66(d, 2H), 8.0(d, 2H).
중간체 30 :
중간체 29(2.85g, 6.35mmol)에 중간체 28을 수득하는데 사용된 동일한 비누화 프로토콜을 적용시켜 상기 표제 화합물(1.58g, 5.25mmol)을 엷은 황색 오일로서 82.5%의 수율로 수득하였다(e. e. = 98%)
1H NMR(CDCl3) δ: 0.98(t, 3H), 1.96(m, 2H), 2.45(s, 3H), 4.92(t, 1H), 7.66(d, 2H), 8.0(d, 2H)
[α]25 D= + 11(c = 0.29, CHCl3) (e. e. = 98%에 대해)
HPLC 키랄팍 AD-RH(4.6x150mm, 65% CH3CN / 35% H2O, 0.3mL/분)
Rt: 25.04분
중간체 31 :
중간체 8(2.71g, 10mmol)의 용액에 THF 중의 2M 이소프로필브로마이드 마그네슘(5.5ml, 11mmol)의 용액을 -12℃에서 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 자연스럽게 실온으로 가온시킨 후, 1.5시간 동안 교반하였다. 형성된 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(100ml)으로 켄칭시키고, EtOAC(2 x 150ml)로 추출하였다. 유기 층을 염수 및 물로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시키고, 헥산/에탄올 중에서결정화시킨 후 상기 표제 화합물(2g, 6.34mmol)을 약간 황색인 분말로서 63.5% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ: 0.8(d, 3H), 1.05(d, 3H), 1.9(m, 1H), 2.35(s, 3H), 4.55(d, 1H), 7.6(d, 2H), 7.95(d, 2H).
중간체 32 :
50mL의 THF 중의 중간체 8(5.42g, 20mmol)의 용액에 Et20 중의 1M 알릴마그네슘 브로마이드(22mL, 22mmol, 1.1당량)의 용액을 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 교반하고, 자연스럽게 실온으로 가온시킨 후, 1시간 동안 교반하였다. 형성된 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(100mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수 및 물로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헵탄에 용해시켜 상기 표제 화합물을 수득하고, 이를 여과시킨 후 백색 고형물(5g, 16mmol)을 80%의 수율로 수득하였다.
LC/MS: C15H15F3NOS : m/z 314.00(M+1)
중간체 33 :
중간체 8(813mg, 3mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중의 2M부틸리튬(1.6mL, 3mmol)의 용액을 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 자연스럽게 실온으로 가온시킨 후, 1.5시간 동안 교반하였다. 형성된 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(100mL)으로 켄칭시키고, EtOAc(2x100mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 및 물로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 상기 표제 화합물을 백색 고형물(770mg, 6.96mmol)로서 99%의 미정제 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ: 0.8(t, 3H), 1.25(m, 4H), 1.7(m, 1 H), 1.8(m, 1 H), 2.3(s, 3H), 2.8(br s, 1 H), 4.9(t, 1 H), 7.55(d, 2H), 7.9(d, 2H).
mp 72-74℃.
중간체 34 :
중간체 8(5g, 18.45mmol)의 용액에, Et2O 중의 2M 시클로펜틸마그네슘 브로마이드(11mL, 22mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 자연스럽게 실온으로 가온시킨 후, 1.5시간 동안 교반하였다. 형성된 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(100mL)으로 켄칭시키고, EtOAc(2x250mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 및 물로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, C6H12/EtOAc(85:15)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 후에 상기 표제 화합물(2.2g. 6.4mmol)을 35%의 수율로 수득하였다.
LC/MS C17H19F3NOS : m/z 342(M+1)
중간체 35 :
50mL의 THF 중의 중간체 8(1.4g, 5.17mmol)의 용액을 THF 중의 1M 페닐마그네슘 브로마이드(5.7mL, 5.7mmol, 1.1당량)의 용액에 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 교반하고, 자연스럽게 실온으로 가온시킨 후, 2시간 동안 교반하였다. 형성된 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 헥산 중에서 결정화시켰다. 수득된 백색 고형물을 여과하고, 헥산으로 세척하여 상기 표제 화합물(1.7g, 4.9mmol)을 86%의 수율로 수득하였다.
GC/MS : C18H14F3NOS m/z 349
중간체 36 :
중간체 8(4.48g, 16.5mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중의 1.3M 벤질마그네슘 클로라이드(20ml, 26.5mmol, 1.6당량)의 용액을 -10℃에서 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 자연스럽게 실온으로 가온시킨 후, 1.5시간 동안 교반하였다. 형성된 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(100mL)으로 켄칭시키고, EtOAc(2x250mL)로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 엷은 황색 고형물을 수득하였다. 석유 에테르 중에서 음파 파쇄(sonication)시키고, 여과시킨 후, 상기 표제 화합물(2.8g, 7.7mmol)을 백색 분말로서 48%의 수율로 수득하였다.
LC/MS: C19H17F3NOS m/z 364. 13(M+1)
mp: 126-129℃
중간체 37 :
500mL의 아세톤 중의 20g(0.133몰)의 4-아세틸-2-메틸페놀 및 30g의 탄산칼륨(0.2몰) 현탁액을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 30mL의 아세톤 중의 30mL의 에틸 2-브로모-2-메틸프로피오네이트 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 20시간 동안 교반 환류시켰으며, tlc 모티터링 결과, 반응이 종료되지 않은 것으로 나타났다. 이후, 두 부분의 추가의 등가량의 탄산칼륨 및 할라이드를 7시간의 간격으로 첨가하였다. 이 혼합물을 24시간 동안 교반시키고, 실온에서 2일 동안 교반한 후, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 300mL의 EtOAc에 용해시키고, 100mL의 1N NaOH 및 100mL의 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 32.6g의 상기 표제 화합물을 황색 오일로서 92%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) :δ1. 19(t, 3H), 1.63(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.50(s, 3H), 4.20(q, 2H), 6.58(d, 1 H), 7.67(d, 1 H), 7.75(s, 1 H).
중간체 38 :
300mL의 CH2Cl2중의 30g(0.11몰)의 중간체 37 용액에, 2.2g(0.01몰)의 p-톨루엔술폰산 및 35.9g(0.125몰)의 m-클로로퍼벤조산을 한번에 첨가하였다. 이 용액을 21시간 동안 50℃에서 가열하고, 이어서 200mL 물 중의 20g의 KI 용액, 200mL 물 중의 20g의 Na2SO3, 150mL의 1N NaOH 및 100mL의 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 기대 화합물 28.54g을 89%의 수율로 수득하였다.
GC/MS C15H20O5: m/z 280
중간체 39 :
250mL의 무수 EtOH 중의 25g(0.089몰)의 중간체 38 용액에, 9.lg의 NaOEt(0.134몰)을 첨가하였다. 이 용액을 6시간 동안 50℃에서 가열시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 잔류물을 200mL의 물에 용해시키고, 150mL의 1N HCl을 사용하여 pH를 1이 되도록 조심스럽게 산성화시켰다. 3 x 200mL의 EtOAc로 추출하고, 여과되고, 진공하에서 건조된 후, 모아진 유기 층을 MgS04상에서 건조시켜 21.62g의 표제 화합물을 수득하였다.
GC/MS C13H1804: m/z 238
중간체 40 :
무수 CH2Cl2(120mL) 중의 냉각 교반된 중간체 1(8.2g, 30mmol) 및 Et3N(6.07g, 8.36mL, 60mmol)의 용액에 MeSO2Cl(5.49g, 3.71mL, 48mmol)을 서서히 첨가하였다. 2시간 후, 0℃에서 추가의 Et3N(6mmol) 및 MeSO2Cl(4.8mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, tlc(헥산:EtOAc, 1:1)은 반응이 종료되었음을 나타냈다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2(120mL)로 희석하고 NaHCO3(포화)(2 x 240mL) 및 물(2 x 240mL)로 희석하고, 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 상기 표제 화합물(8.0g, 27mmol, 90%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
중간체 41 :
30mL의 EtOH 중의 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-티오벤즈아미드(1.02g, 4.57mmol) 및 3-클로로펜탄-2,4-디온(654㎕, 5.5mmol)의 용액을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 추가의 1.2당량의 3-클로로-펜탄-2,4-디온(654㎕, 5.5mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가의 18시간 동안 가열 환류시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 250mL의 CH2Cl2로 희석하고, 50mL의 포화된 NaHCO3용액으로 세척하였다. 유기 상을분리시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2) 후에 상기 표제 화합물(850mg, 12mmol)을 황색 고형물로서 61%의 수율로 수득하였다.
GC/MS C13H9F4NOS m/z 303
중간체 42 :
EtOH(50mL) 중의 메틸케톤 중간체 41(850mg, 2.8mmol)의 용액에, NaBH4(117mg, 3mmol, 1.1당량)을 0℃에서 한번에 첨가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, MeOH를 감압 하에서 제거하고, 1N HCl를 첨가하고, Et2O(2x100mL)로 추출한 후 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시켜 상기 표제 화합물(770mg, 2.53mmol)을 엷은 황색 고형물로서 90%의 수율로 수득하였다.
GC/MS C13H11F4NOS m/z 305
중간체 43 :
클로로술폰산(90mL, 4.4당량)의 용액에, 2-메틸-2-o-톨릴옥시-프로피온산 에틸 에스테르(68g, 0.306mol)을 1시간 동안 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 추가의 30분 동안 15℃에서 교반한 후, 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 이에 따라 수득된 침전물을 여과하고, 냉각수로 세척하였다. 상기 표제 화합물을 회색 분말(62.2g, 0.194mol)로서 63%의 수율로 수득하였다.
GC/MS: C13H17ClO5S m/z: 320.5
중간체 44 :
무수 EtOAc(150mL) 중의 Zn(13.1g, 0.2mol, 3.5당량)을 함유하는 질소 분위기 하의 삼목 둥근 바닥 플라스크에 중간체 43(18. 32g, 0. 057mol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 디클로로메틸실란(24.4mL, 0.2mol, 3.5당량)을 70℃에서 90분 동안 서서히 첨가하였다. 70℃에서 5시간 동안 교반 후, 추가량의 Zn(3g, 45mmol)을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 이후, 형성된 혼합물을 밤새 교반하고, 여과시키고, 아연 침전물을 EtOAc로 세척하였다. 1N NaOH를 사용하여 여액에 대해 역추출을 수행하고, 수거된 염기성 상을 EtOAc(400mL)로 세척하였다. 염기성 수성상을 농축 HCl을 사용하여 pH 3-4로 산성화시키고, EtOAc(3 x 300mL)로 추출하고, 유기상을 MgS04상에서 건조시키고, 여과시키고 농축 건조시켜 무색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(C6H12/EtOAc(90:10))후 상기 표제 화합물(10.01g, 39.4mmol)을 무색 오일로서 69%의 수율로 수득하였다.
GC/MS: C13H18O3S m/z: 254
실시예 1 :
2-{4-[({2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-일} 메틸)설파닐]-2-메틸페녹시}-2-메틸프로판산
자석 교반 막대 및 N2유입구가 구비된 25mL 들이 둥근바닥 플라스크에 아세톤(4ml) 중의 중간체 7(240mg, 0.58mmol, 1당량)을 첨가한 후, 2-트리클로로메틸-2-프로판올(210mg, 1.18mmol, 2당량)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, NaOH(펠릿, 190mg, 4.8mmol, 8당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 실온에서 교반한 후, 진공 하에서 아세톤을 제거하고, 형성된 잔류물을 EtOAc와, 농축된 HCl로 pH 2로 산성화된 물 사이에서 분배시켰다. 이후, 이들 상을 분리시키고, 유기 분획을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 크로마토그래피 후에 상기 표제 화합물(0.05g, 17%)을 크림색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR(CD30D) : δ1.59(s, 6H), 2.17(s, 3H), 2.20(s, 3H), 4.24(s, 2H),), 6.72(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.65(m, 2H), 8.38(t, 1H).
MS C23H22F4NO3S2m/z 500(M+1).
실시예 2 :
2-메틸-2-(2-메틸-4-(1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일] 에톡시}페녹시)프로피온산 에틸 에스테르
무수 THF 중의 중간체 39(238mg, 1mmol) 및 중간체 16(287mg, 1mmol, 1당량)의 용액에 PBu3(0.37mL, 1.5mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 0℃에서 교반한 후, TMAD(258mg, 1.5mmol, 1.5당량)을 한번에 전부 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 형성된 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시켜, 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트(95:5)를 사용하는 플래쉬 크로마토크래피 후, 상기 표제 화합물을 황색 오일(270mg, 0.532mmol)로서 53%의 수율로 수득하였다.
MS: C26H29F3NO4S m/z 507.96(M+1)
실시예 3 :
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일] 에톡시}페녹시)프로피온산
에탄올 중의 실시예 2(200mg, 0.394mmol)의 용액에 1N NaOH(5mmol, 12.7당량)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 교반하고, 실온에서 냉각시킨 후, 1N HCl(5mmol, 12.7당량)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(95:5)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 수득하였다. 생성물을 물/EtOH/MeOH의 혼합물로결정화시키고, 여과하고, 물로 세척하여 상기 표제 화합물(50mg, 0.104mmol)을 26%의 수율로 수득하였다.
LC/MS : C24H25F3NO4S m/z480. 25(M+1)/C24H23F3NO4S : m/z 478.31(M-1)
실시예 4 :
(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시)-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란(20mL) 중의 에틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)아세테이트(0.073g) 및 중간체 16(100mg)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리부틸포스핀(0.092mg)을 첨가한 다음, 아조디카르보닐디모르폴리드(0.115g)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(40mL)과 물(40mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 수거하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 시클로헥산/에틸아세테이트(10:1)로 용리되는 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 1.27(t, 3H), 1.70(d, 3H),), 2.24(s, 3H),), 2.45(s, 3H), 4.24(q, 2H), 4.54(s, 2H), 5.47(q, 1 H), 6.60(m, 2H), 6.75(d, 1 H), 7.65(d, 2H), 7.98(d, 2H).
실시예 5 :
(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}-페녹시)-아세트산
메탄올(15mL) 중의 실시예 4(0.105g)의 용액을 2N NaOH(0.5mL)로 처리하고, 혼합물을 20분 동안 가열 환류시켰다. 냉각된 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물(20mL)로 희석시키고, 2N 염산을 첨가하고, 형성된 현탁액을 디클로로메탄(20mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 MgS04상에서 건조시키고, 농축시켜 상기 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300Mhz) δ: 1.70(d, 3H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 4.58(s, 2H), 5.47(q, 1 H), 6.60(m, 2H), 6.75(s, 1 H), 7.65(d, 2H), 7.95(d, 2H)
LC/MS C22H21F3NO4S m/z 452(M+1)
실시예 6 :
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
무수 THF(50mL) 중의 PBu3(460㎕, 1.5당량) 및 TMAD(321mg, 1.5당량)의 용액에 중간체 39(356mg, 1.4mmol) 및 중간체 20(380mg, 1.24mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 농축 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/C6H12(80:20))후, 상기 표제 화합물(270mg, 0.51mmol)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.15(t, 3H), 1.35(s, 6H), 1.62(d, 3H), 2.08(s, 3H), 2.34(s, 3H), 4.12(q, 2H), 5.38(q, 1H), 6.45(dd, 1H), 6.51(d, 1H), 6.6(d, 1H), 7.52(d, 2H), 7.63(d, 2H),
실시예 7 :
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}-페녹시)-프로피온산
EtOH(15mL) 중의 실시예 6(270mg)의 용액을 1N 수산화나트륨(1.54mL, 3당량)으로 처리하고, 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각된 반응물을 농축시키고, 물(20mL)로 희석하였다. 1N 염산(2mL)을 첨가하고, 형성된 현탁액을 디클로로메탄(20mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 상기 표제 화합물을 황색 고형물(190mg)로서 74%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.80(s, 6H), 1.95(d, 3H), 2.43(s, 3H), 2.70(s, 3H), 5.82(q, 1 H), 6.82(dd, 1 H), 6.97(m, 2H), 7.85(m, 1 H), 7.95(m, 2H),
LC/MS: C24H22F4NO4S m/z 495.7(M-1)
실시예 8 :
(S)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 2에 대해 기술된 바와 같은 동일한 미쭈노부 프로토콜을 중간체 18(1.722g, 6mmol ; e.e. = 95.5%) 및 중간체 39(1.43g, 6mmol, 1당량)에 적용하였다. 상기 표제 화합물을 엷은 황색 오일(1.6g, 3.15mmol)로서 52.5%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 1.15(t, 3H), 1.44(s, 6H), 1.61(d, 3H), 2.09(s, 3H), 2.36(s, 3H), 4.13(q, 2H), 5.39(q, 1H), 6.47(dd, 1H), 6.53(d, 1H), 6.63(d, 1H), 7.57(d, 2H), 7.90(d, 2H)
실시예 9 :
(S)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일] 에톡시}페녹시)-프로피온산
실시예 3에서와 동일한 비누화 프로토콜을 1.6g의 실시예 8(1.6g, 3.15mmol)을 사용하여 적용하였다. 후처리 후 수득된 백색 분말을 헥산/EtOH 중에서 재결정화시켜 상기 표제 화합물을 백색 분말(780mg, 1.628mol)로서 52.5%의 수율( e.e. = 99.9%)로 수득하였다.
mp 134-135℃
1H NMR(CDCl3) δ: 1.41(s, 6H), 1.58(d, 3H), 2.06(s, 3H), 2.33(s, 3H), 5.36(q, 1 H), 6.46(dd, 1H), 6.61(m, 2H), 7.50(d, 2H), 7.82(d, 2H)
[a]25 D= -169.9(c = 0.275, CHCl3)(e. e. = 99.9%에 대해)
HPLC 키랄팍 AD(4.6x250mm, 95% 헥산/5% EtOH) Rt: 8.79분
실시예 10 :
(R)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일] 에톡시}페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 2에 대해 기술된 바와 같은 미쭈노부 프로토콜을 중간체 19(1.4g, 4.9mmol, e. e. = 98%) 및 중간체 39(1.17g, 4.9mmol)에 적용시켰다. 상기 표제 화합물을 엷은 황색 오일(1.4g, 2.9mmol)로서 60%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.04(t, 3H), 1.33(s, 6H), 1.50(d, 3H), 1.98(s, 3H), 2.25(s, 3H), 4.02(q, 2H), 5.27(q, 1 H), 6.35(dd, 1 H), 6.42(d, 1 H), 6.52(d, 1 H), 7.46(d, 2H), 7.80(d, 2H)
실시예 11 :
(R)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}페녹시)-프로피온산
실시예 3에 대해 기술된 바와 같은 비누화 프로토콜을 실시예 10(400mg, 0.79mmol)을 사용하여 적용하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH(99:1))에 의해 정제하여 상기 표제 화합물(220mg, 0.458mmol)을 엷은 황색 오일로서 58%의 수율(e. e. =87%)로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 1.47(s, 6H), 1.63(d, 3H), 2.12(s, 3H), 2.38(s, 3H), 5.42(q, 1 H), 6.52(dd, 1 H), 6.67(m, 2H), 7.56(d, 2H), 7.90(d, 2H)
[a]25 D= + 142(c = 0.37, CHCl3)(ee = 87%에 대해)
HPLC: 키랄팍-AD(4.6x250mm, 95% 헥산/5% EtOH) Rt: 15분
LC/MS : C24H25F3NO4S m/z 480.0(M+1)
실시예 12 :
2-(4-{1-[2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
라세미 화합물 실시예 2에 대해 기술된 바와 같은 미쭈노부 조건을 중간체 23(520mg, 2mmol) 및 페놀 중간체 39(530mg, 2.2mmol)에 적용하여, 상기 표제 화합물(320mg, 0.67mmol)을 무색 오일로서 33%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.15(t, 3H), 1.44(s, 6H), 1.60(d, 3H), 2.09(s, 3H), 2.33(s, 3H), 4.13(q, 2H), 5.36(q, 1 H), 6.46(dd, 1 H), 6.52(d, 1 H), 6.62(d, 1 H), 7.27(d, 2H), 7.72(d, 2H)
실시예 13 :
2-(4-{1-[2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산
라세미 화합물 실시예 3에 대해 기술된 바와 같은 비누화 조건을 실시예 12(320mg, 0.67mmol)에 적용하여 상기 표제 화합물(210mg, 0.47mmol)을 70%의 수율로 수득하였다.
LC/MS: C23H23ClNO4S m/z 444.1(M-1)
LC/MS: C23H25ClNO4S m/z 446(M+1)
실시예 14 :
2-(4-{1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
라세미 화합물 실시예 2에 대해 기술된 바와 같은 미쭈노부 조건을 중간체 22(580mg, 2mmol) 및 페놀 중간체 39(530mg, 2.2mmol)에 적용하여 상기 표제 화합물(430mg, 0.84mmol)을 무색 오일로서 42%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.15(t, 3H), 1.43(s, 6H), 1.59(d, 3H), 2.09(s, 3H), 2.33(s, 3H), 4.13(q, 2H), 5.37(q, 1 H), 6.46(dd, 1 H), 6.52(d, 1 H), 6.63(d, 1 H), 7.36(d, 1 H), 7.59(dd, 1 H), 7.91(d, 1H)
실시예 15 :
2-(4-{1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸프로피온산
라세미 화합물 실시예 3에 대해 기술된 바와 같은 비누화 조건을 실시예 14(480mg, 0.94mmol)에 적용하여 상기 표제 화합물(300mg, 0.63mmol)을 67%의 수율로 수득하였다.
LC/MS: C23H22Cl2NO4S m/z 478 및 480(M-1)
실시예 16 :
2-(4-{1-[2-(4-에틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
라세미 화합물 실시예 2에 대해 기술된 바와 같은 미쭈노부 조건을 중간체 21(500mg, 2mmol) 및 페놀 중간체 39(530mg, 2.2mmol)에 적용하여 상기 표제 화합물(280mg, 0.6mmol)을 무색 오일로서 30%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.25(m, 6H), 1.53(s, 6H), 1.70(d, 3H), 2.19(s, 3H), 2.42(s, 3H), 4.23(q, 2H), 5.46(q, 1H), 6.57(dd, 1H), 6.62(d, 1H), 6.73(d, 1H), 7.23(d, 2H), 7.81(d, 2H)
실시예 17 :
2-(4-{1-[2-(4-에틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산
라세미 화합물 실시예 3에 대해 기술된 바와 같은 비누화 조건을 실시예 16(280mg, 0.6mmol)에 적용하여 상기 표제 화합물(200mg, 0.45mmol)을 76%의 수율로 수득하였다.
LC/MS: C25H30NO4S m/z 440.0(M+1)
실시예 18 :
2-(4-{l-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
라세미 화합물 실시예 2에 대해 기술된 바와 같은 미쭈노부 조건을 중간체 42(400mg, 1.31mmol) 및 페놀 중간체 39(312mg, 1.31mmol)에 적용하여 상기 표제 화합물(240mg, 0.456mmol)을 무색 오일로서 35%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.16(t, 3H), 1. 44(s, 6H), 1.63(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.38(s, 3H), 4.14(q, 2H), 5.42(q, 1 H), 6.47(dd, 1 H), 6.52(d, 1 H), 6.65(d, 1 H), 7.38(d, 2H), 8. 3(m, 1 H)
실시예 19 :
2-(4-{1-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시}-2-메틸페녹시)-2-메틸-프로피온산
라세미 화합물 실시예 3에 대해 기술된 바와 같은 비누화 조건을 실시예 18(240mg, 0.46mmol)에 적용하여 상기 표제 화합물(220mg, 0.442mmol)을 백색 분말로서 97%의 수율로 수득하였다.
mp 133℃
LC/MS: C24H22F4NO4S m/z 495.9(M-1)
실시예 20 :
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
라세미 화합물 실시예 2에 대해 기술된 바와 같은 미쭈노부 조건을 중간체 17(400mg, 1.46mmol) 및 페놀 중간체 39(349mg, 1.46mmol)에 적용하여 상기 표제 화합물(150mg, 0.303mmol)을 무색 오일로서 21%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.17(t, 3H), 1.45(s, 6H), 1.67(d, 3H), 2.11(s, 3H), 4.14(q, 2H), 5.46(q, 1 H), 6.55(s, 2H), 6.69(br s, 1 H), 7.60(d, 2H), 7.66(s, 1 H), 7.95(d, 2H)
실시예 21 :
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시}-페녹시)프로피온산
라세미 화합물 실시예 3에 대해 기술된 바와 같은 비누화 조건을 실시예 20(150mg, 0.3mmol)에 적용하여 상기 표제 화합물(90mg, 0.193mmol)을 황색 분말로서 64%의 수율로 수득하였다.
LC/MS: C23H23F3NO4S m/z 465.99(M+1)
실시예 22 :
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
라세미 화합물 실시예 2에 대해 기술된 바와 같은 미쭈노부 조건을 중간체 24(500mg, 1.66mmol) 및 페놀 중간체 39(440mg, 1.85mmol)에 적용하여, 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2)에 의해 정제하여 상기 표제 화합물(610mg, 1.17mmol)을 오일로서 70%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.20(t, 3H), 1.50(s, 6H), 1.72(s, 6H), 2.11(s, 3H), 2.56(s, 3H), 4.18(q, 2H), 6.45(dd, 1 H), 6.49(d, 1 H), 6.64(d, 1 H), 7.64(d, 2H), 7.96(d, 2H),
실시예 23 :
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산
라세미 화합물 실시예 3에 대해 기술된 바와 같은 비누화 조건을 실시예 22(300mg, 0.58mmol)에 적용하여 상기 표제 화합물(60mg, 0.12mmol)을 황색 분말로서 20%의 수율로 수득하였다.
LC/MS: C25H27F3NO4S m/z 494.0(M+1)
실시예 24 :
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
라세미 화합물 실시예 2에 대해 기술된 바와 같은 미쭈노부 조건을 중간체 25(460mg, 1.6mmol) 및 페놀 중간체 39(381mg, 1.85mmol)에 적용하여, 플래쉬 크로마토그래피(C6H12/EtOAc (80:20))에 의해 정제하여 상기 표제 화합물(110mg, 1.17mmol)을 오일로서 13.5%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.15(t, 3H), 1.46(s, 6H), 1.50(s, 3H), 1.68(s, 6H), 2.06(s, 3H), 4.13(q, 2H), 5.46(q, 1 H), 6.55(s, 2H), 6.69(br s, 1 H), 7.60(d, 2H), 7.66(s, 1 H), 7.95(d, 2H)
실시예 25 :
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산
라세미 화합물 실시예 3에 대해 기술된 바와 같은 비누화 조건을 실시예 24(110mg, 0.217mmol)에 적용하여 상기 표제 화합물(60mg, 0.125mmol)을 갈색 분말로서 58%의 수율로 수득하였다.
LC/MS: C24H23F3NO4S m/z 478.1(M-1)
실시예 26 :
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5- yl] 프로폭시}페녹시)프로피온산 에틸 에스테르
무수 톨루엔 중의 중간체 39(1.03g, 4.3mmol) 및 중간체 26(1.24g, 4.3mmol, 1당량)의 용액에 PBu3(1.6mL, 6.45mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 0℃에서 교반되게 한 후, TMAD(1.11g, 6.45mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 형성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc : 95/5) 후, 상기 표제 화합물을 황색 오일(1.3g, 2.49mmol)로서 58% 의 수율로 수득하였다.
LC/MS: C27H31F3NO4S m/z 522.19(M+1)
실시예 27 :
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일] 프로폭시}페녹시)프로피온산
THF/에탄올(1/1) 중의 실시예 26(1.1g, 2.17mmol)의 용액에 1N NaOH(10mmol,4.6당량)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 교반하고, 실온에서 냉각시킨 후, 1N HCl(10mmol, 4.6당량)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 물/EtOH 중에서 음파분쇄시켰다. 형성된 고형물을 여과하고 물로 세척하고, HCl 및 물로 희석하여 상기 표제 화합물(680mg, 1.38mmol)을 백색 분말로서 64%의 수율로 수득하였다.
LC/MS: C25H27F3NO4S : m/z 493.79(M+1)
실시예 28 :
(R)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로폭시}페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
라세미 화합물 실시예 2에 대해 기술된 바와 같은 미쭈노부 조건을 중간체 28 (1.4g, 4.65mmol; e.e. = 98%) 및 페놀 중간체 39(1.11g, 4.65mmol)에 적용하여, 상기 표제 화합물(1.3g, 2.5mmol)을 54%의 수율(e.e. = 89%)로 수득하였다.
MS: C27H31F3NO4S m/z : 522.1(M+1)
[a]25 D= + 147.5(c = 0.268, CHC13)(ee = 89%에 대해)
HPLC: 키랄팍-AD(4.6x250mm, 95% 헥산/5% EtOH) Rt: 8.98분
실시예 29 :
(R)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로폭시}-페녹시)-프로피온산
라세미 화합물 실시예 3에 대해 기술된 바와 같은 비누화 조건을 실시예 28(1.245g, 2.4mmol, e.e. = 89%)에 적용하여 상기 표제 화합물(800mg, 1.6mmol)을 백색 분말로서 68%의 수율(e.e. = 89%)로 수득하였다.
MS: C25H27F3NO4S : m/z 494.1(M+1)
[a]25 D= + 145.2(c = 0.259, CHC13)(e.e. = 89%에 대해)
HPLC: 키랄팍-AD(4.6x250mm, 95% 헥산/5% EtOH) Rt: 15.88분.
실시예 30 :
(S)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일] 프로폭시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
라세미 화합물 실시예 2에 대해 기술된 바와 같은 미쭈노부 조건을 (R)-알코올 중간체 30(1.58g, 5.2mmol, e.e. = 98%) 및 페놀 중간체 39(1.5g, 6.24mmol)에 적용하여 상기 표제 화합물(1.6g, 3mmol)을 59%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 Mhz)δ: 1.02(t, 3H), 1.20(t, 3H), 1.49(s, 6H), 1.88(m, 1 H), 2.11(m, 1H), 2.14(s, 3H), 2.42(s, 3H), 4.16(q, 2H), 5.16(t, 1H), 6.51(dd, 1H), 6.56(d, 1H), 6.67(d, 1H), 7.62(d, 2H), 7.96(d, 2H),
실시예 31 :
(S)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로폭시}페녹시)-프로피온산
라세미 화합물 실시예 3에 대해 기술된 바와 같은 비누화 조건을 실시예 30(1.6g, 3mmol)에 적용하여 상기 표제 화합물(1.1g, 2.2mmol)을 점성 오일로서 74%의 수율(e.e. = 83%)로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.03(t, 3H), 1.51(s, 6H), 1.89(m, 1H), 2.12(m, 1H), 2.16(s, 3H), 2.24(s, 3H), 5.18(t, 1 H), 6.55(dd, 1 H), 6.71(m, 2H), 7.60(d, 2H), 7.93(d, 2H)
[a]25 D= -129(c = 0.322, CHC13)(e. e.에 대해 = 83%)
HPLC: 키랄팍-AD(4.6x250mm, 95% 헥산/5% EtOH) Rt: 7.57분
실시예 32 :
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일] 부트-3-에닐옥시}페녹시)프로피온산 에틸 에스테르
무수 톨루엔 중의 중간체 39(1.5g, 6.3mmol) 및 중간체 32(1.97g, 6.3mmol, 1당량)의 용액에 PBu3(2.35mL, 9.45mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을0℃에서 교반한 후, TMAD(1.63g, 9.45mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 형성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 용리액으로 시클로헥산/에틸 아세테이트(8/1)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 상기 표제 화합물을을 황색 오일(2.08g, 3.9mmol)로서 62%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ1.21(t, 3H), 1.5(s, 6H), 2.15(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.65(m, 1H), 2.85(m, 1H), 4.2(q, 2H), 5.15(m, 2H), 5.30(t, 1H), 5.85(m, 1H), 6.55(m, 2H), 6.7(d, 1H), 7.65(d, 2H), 7.97(d, 2H),
LC/MS: C28H31F3NO4S : m/z 534. 21(M+1)
실시예 33 :
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일] 부트-3-에닐옥시}페녹시)프로피온산
THF/에탄올(1/1) 중의 실시예 32(1g, 1.87mmol)의 용액에 0.2N NaOH(5.6mmol, 3당량)을 적가하였다. 형성된 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 교반하고, 0℃에서 냉각시킨 후, 0.2N HCl(5.6mmol, 3당량)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 용리액으로 CH2Cl2/MeOH(97/3)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔류물을 1시간 동안 격렬하게 0.2N NaOH로 처리한 후, 0.2N HCl을 적가하여 백색 고형물의 침전물을 수득하였다. 여과 후, 상기 백색 고형물을 소량의 헵탄으로 세척하여 상기 표제 화합물(100mg, 0.2mmol)을 백색 분말로서 11%의 수율로 수득하였다.
LC/MS: C26H27F3NO4S : m/z 505.97(M+1)/C26H25F3NO4S : m/z 504.04(M-1)
실시예 34 :
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일] 부톡시}페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
EtOH(50mL) 중의 1g의 실시예 32(1.8mmol)과 100mg의 목탄상의 10% Pd의 혼합무을 수소 분위기 하에서 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패트를 통해 여과시키고, 25mL의 EtOH로 헹구었다. 여액을 농축 건조시켜 상기 표제 화합물(1.0g, 2mmol)을 갈색 분말로서 정량적인 미정제 수율로 수득하였다.
MS: C28H33F3NO4S m/z 536.1(M+1)
실시예 35:
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]부톡시}-페녹시)-프로피온산
THF/에탄올(5/20mL)중의 실시예 34의 용액(800mg, 1.5mmol)에 1N NaOH(10mmol, 10mL)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후에, 1N HCl(10mmol, 10mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 진공하에 농축시키고, 이어서 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (98:2)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물(310mg, 0.61mmol)을 40%의 수율로 무색오일로서 수득하였다.
MS: C26H27F3NO4S : m/z 506.16 (M-1)
MS: C26H29F3NO4S : m/z 508.0 (M+1)
실시예 36:
2-메틸-{2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)티아졸-5-일]프로폭시}-페녹시)}-프로피온산 에틸 에스테르
무수 톨루엔중의 페놀 중간체 39 (1.58g, 6.6mmol) 및 중간체 31 (1.9g, 6.6mmol, 1.1당량)의 용액에 PBu3(1.66mL, 1.5당량)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 0℃로 가온하고, TMAD (1.15g, 1.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 여과하여, 진공하에 농축시키고, 클로로헥산/에틸 아세테이트(95/5)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 표제 화합물을 황색 오일(450mg, 0.84mmol)로서 14%의 수율로 수득하였다.
MS: C28H33F3NO4S : m/z 536.1 (M+1)
실시예 37:
2-메틸-{2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페녹시)}-프로피온산
THF/에탄올 (5/20mL)중의 실시예 36 (450mg, 0.84mmol)의 용액에 1N NaOH (5mmol, 5mL)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온에서 냉각시킨 후에, 1N HCl (5mmol, 5mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 진류물을 CH2Cl2/EtOAc (95:5)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물(290mg, 0.57mmol)을 68%의 수율로 무정형 황색 분말로서 수득하였다.
MS: C26H27F3NO4S : m/z 506.24 (M-1)
MS: C26H29F3NO4S : m/z 508.1 (M+1)
실시예 38:
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]페닐옥시}페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
무수 톨루엔중의 중간체 39(238mg, 1mmol) 및 중간체 33 (329mg, 1mmol, 1당량)의 용액에 PBu3(1.5mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 가온하고, TMAD (1.55mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하여, 진공하에 농축시키고, 시클로헥산/EtOAc (90:10)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 표제 화합물을 황색 오일(100mg, 0.18mmol)로서 18%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ : 0.8 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.4 (s, 6H), 1.75 (m, 1H), 2.05 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 4.1 (q, 2H), 5.15 (t, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.9 (d, 2H)
실시예 39:
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]펜틸옥시-페녹시)-프로피온산
THF/에탄올(1/1)중의 실시예 38의 화합물(90mg, 0.164mmol)의 용액에 1N NaOH (5mmol, 5mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1.5 시간동안 교반하고, 실온에서 냉각시킨 후에, 1N HCl (5mmol, 5mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2/EtOAc (90:10)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물(20mg, 0.038mmol)을 23%의 수율로 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ : 0.8 (t, 3H), 1.15-1.35 (m, 4H), 1.45 (s, 6H), 1.8 (m, 1H), 2.05 (m, 4H), 2.35 (s, 3H); 5.15 (t, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.9 (d, 2H)
실시예 40:
2-(4-{시클로펜틸-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
무수 톨루엔중의 중간체 39(714mg, 3mmol) 및 중간체 34(1.024g, 3mmol, 1.1당량)의 용액에 PBu3(1.1mL, 1.5당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 가온하고, TMAD (774mg, 1.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생생된 혼합물을 여과하여 진공하에 농축시키고, 시클로헥산/EtOAc (95:5)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 표제 화합물을 점성 황색 오일(950mg, 0.84mmol)로서 56%의 수율로 수득하였다.
LC/MS: C30H35F3N04S : m/z 562.0 (M+1)
실시예 41:
2-(4-{시클로펜틸-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산
THF/에탄올 (10/60mL)중의 실시예 40 (930mg, 1.66mmol)의 용액에 15mL의 물로 희석된 1N NaOH (8.3mmol, 8.3mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 4 시간동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후에, 20mL의 물로 희석된 1N HCl(9mmol, 9mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (98:2)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피하여, 표제 화합물(690mg, 1.29mmol)을 78%의 수율로 백색의 무정형 분말로서 수득하였다.
LC/MS : C28H29F3NO4S : m/z 532.2 (M-1)
LC/MS: C20H31F3NO4S : m/z 534.2 (M+1)
실시예 42:
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]페닐메톡시}페녹시)프로피온산 에틸 에스테르
무수 톨루엔중의 중간체 39(715mg, 3mmol) 및 중간체 35(1.05g, 3mmol, 1당량)의 용액에 PBu3(1.11mL, 4.5mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 가온하고, TMAD (775mg, 4.5mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생생된 혼합물을 여과하여 진공하에 농축시키고, 용리액으로 시클로헥산/에틸 아세테이트 (85:15)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 표제 화합물을 황색 오일(870mg, 1.53mmol)로서 51%의 수율로 수득하였다.
LC/MS: C31H31F3NO4S : m/z 569.99 (M+1)
실시예 43:
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일페닐메톡시}페녹시)프로피온산
톨루엔/에탄올(1:1)중의 실시예 42(740mg, 1.3mmol)의 용액에 0.2N NaOH (6.5mmol, 5당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 4 시간동안 교반하고, 0℃에서 냉각한 후에, 0.2N HCl(6.5mmol, 5당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시켜, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 증발시키고, 잔류물을 용리액으로 CH2Cl2/에틸 아세테이트(80/20)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 0.2N NaOH로 1시간동안 격렬하게 처리하하고 0.2N HCl을 적가하여, 백색 고체의 침전물을 수득하였다. 여과후에, 백색의 고형물을 소량의 헵탄으로 세척하여, 표제 화합물(300mg, 0.55mmol)을 43%의 수율로 수득하였다.
LC/MS: C29H27F3NO4S : m/z 541. 94 (M+1)/C29H25F3NO4S : m/z 540.03 (M-1)
실시예 44:
2-메틸-2-(2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일-메톡시]페녹시)프로피온산 에틸 에스테르
50mL의 아세톤중의 480mg의 중간체 39(2mmol)를 1g의 Cs2CO3와 함께 15분 동안 교반하였다. 중간체 40 (651mg, 2.2mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 여과하여 진공하에 농축시킨 후에, 잔류물을 200mL의 CH2Cl2에 용해시켜 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 0.9g의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.21 (t, 3H), 1.5 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.62 (dd, 1 H), 6.75 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).
실시예 45:
2-메틸-2-(2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일- 메톡시]페녹시)프로피온산
30mL의 EtOH 및 1OmL의 1N NaOH에 용해된 900mg의 실시예 44를 1시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용액을 1N HCl로 산성화시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 분쇄하고, 여과하고 물로 세척한 후에 회색 분말을 수득하였는데, 이를 CH3CN으로 재결정하여 370mg의 표제 화합물을 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
mp: 154℃
실시예 46:
2-메틸-2-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-2-페닐-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
라세미 화합물 실시예 2에 기재된 바와 동일한 미쭈노부 조건(Mitsunobu condition)을 중간체 36(1g, 2.75mmol) 및 페놀 중간체 39(655mg, 2.75mmol)에 적용시키고, C6H12/EtOAc(9:1)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후에, 21%의 수율로 표제 화합물(340mg, 0.58mmol)을 갈색 잔류물로서 수득하였다.
LC/MS C32H33F3NO4S m/z 584.2 (M+1)
실시예 47:
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-2-페닐-에톡시}-페녹시)-프로피온산
라세미 화합물 실시예 3에 기재된 바와 동일한 비누화 조건을 실시예 46(280mg, 0.48mmol)에 적용시키고, CH2Cl2/MeOH (95:5)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피 후에, 79%의 수율로 표제 화합물(210mg, 0.37mmol)을 무정형 갈색 분말로서수득하였다.
LC/MS C30H27F3NO4S m/z 554.3 (M-1)
실시예 48:
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에틸설파닐}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
10mL CH2Cl2중의 중간체 16(287mg, 1mmol) 및 ZnI2(160mg, 0.5mmol)의 용액에 10mL의 CH2Cl2중의 중간체 티오페놀 44(305mg, 1.2mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후에, 반응을 완결시키고, 보충 당량의 ZnI2(319mg, 1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고 물(10mL)로 켄칭시켜, 100mL의 CH2Cl2를 첨가하고, 유기층을 분리하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 플래쉬 크로마토그래피 C6H12/EtOAc(90:10)로 정제하였다. 표제 화합물(320mg, 0.61mmol)을 무색의 점성 오일로서 61%의 수율로 수득하였다.
LC/MS : C26H29F3NO3S2m/z 523.98 (M+1)
실시예 49:
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에틸설파닐}-페녹시)-프로피온산
라세미 화합물 실시예 3에 기재된 바와 동일한 비누화 조건을 실시예 48 (290mg, 0.56mmol)에 적용시켜, 47%의 수율로 표제 화합물을 백색 분말(130mg, 0.262mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ : 1.59 (s, 6H), 1.68 (d, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.41 (q, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 7.04 (br s, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.66 (d, 2H), 7.94 (d, 2H)
실시예 50:
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에틸설파닐}-페녹시)프로피온산 에틸 에스테르
라세미 화합물 실시예 2에 기재된 바와 동일한 미쭈노부 조건을 중간체 17 (350mg, 1.3mmol) 및 티오페놀 중간체 44(358mg, 1.3mmol)에 적용시키고, 플래쉬 크로마토그래피 CH2Cl2로 정제한 후에, 80%의 수율로 표제 화합물(520mg, 1.02mmol)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ : 1.24 (t, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.74 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 4.50 (q, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.71 (d, 2H), 8.03 (d, 2H)
실시예 51:
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에틸설파닐}-페녹시)-프로피온산
라세미 화합물 실시예 3에 기재된 바와 동일한 비누화 조건을 실시예 50(520mg, 1.02mmol)에 적용시켜, 정량적인 수율로 표제 화합물을 회색 분말로서 수득하였다.
LC/MS C23H23F3NO3S2m/z 481.93 (M+1)
LC/MS C23H21F3NO3S2m/z 480.00 (M-1)
실시예 52:
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐}-티아졸-5-일]에틸설파닐}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 48에 기재된 바와 동일한 결합 조건을 중간체 24(350mg, 1.16mmol) 및 티오페놀 중간체 44(354mg, 1.3mmol)에 적용시키고, 플래쉬 크로마토그래피 C6H12/EtOAc(80:20)에 의한 정제 후에, 22%의 수율로 표제 화합물(140mg, 0.26mmol)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC/MS C27H31F3NO3S2m/z 538 (M+1)
실시예 53:
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]에틸설파닐}-페녹시)-프로피온산
라세미 화합물 실시예 3에 기재된 바와 동일한 비누화 조건을 실시예 52(140mg, 0.26mmol)에 적용시켜, 52%의 수율로 표제 화합물(70mg, 0.13mmol)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC/MS C25H27F3NO3S2m/z 510.1 (M+1)
LC/MS C25H25F3NO3S2m/z 508.2 (M-1)
실시예 54:
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에틸설파닐}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 48에 기재된 바와 동일한 결합 조건을 중간체 25(350mg, 1.22mmol) 및 티오페놀 중간체 44(371mg, 1.4mmol)에 적용시키고, 플래쉬 크로마토그래피 CH2Cl2에 의한 정제 후에, 46% 수율로 표제 화합물(300mg, 0.57mmol)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ : 1.1 (t, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.63 (s, 6H), 2.05 (s,3H), 4.1 (q, 2H), 6.4 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.62 (d, 2H), 7.95 (d, 2H)
실시예 55:
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에틸설파닐}페녹시)-프로피온산
실시예 3에 기재된 바와 동일한 비누화 조건을 실시예 54(300mg, 0.54mmol)에 적용시켜, 48%의 수율로 표제 화합물(130mg, 0.262mol)을 점착성 고형물로서 수득하였다.
LC/MS C24H25F3NO3S2m/z 496.0 (M+1)
실시예 56:
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]- 프로필설파닐}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 48에 기재된 바와 동일한 결합 조건을 중간체 26(800mg, 2.6mmol) 및 티오페놀 중간체 44(660mg, 2.6mmol)에 적용시키고, 플래쉬 크로마토그래피 C6H12/EtOAc (95:5)로 정제한 후에, 71%의 수율로 표제 화합물(1000mg, 1.86mmol)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS C27H31F3NO3S2m/z 538.01 (M+1)
실시예 57:
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로필설파닐}-페녹시)-프로피온산
라세미 화합물 실시예 3에 기재된 바와 동일한 비누화 조건을 실시예 56(1g, 1.86mmol)에 적용시켜, 88%의 수율로 표제 화합물(840mg, 1.65mmol)을 무정형 백색 분말로서 수득하였다.
LC/MS C25H27F3NO3S2m/z 510.0 (M+1)
LC/MS C25H25F3NO3S2m/z 508.1 (M-1)
하기 중간체 및 리간드를 결합 및 형질감염 검정을 위해서 제조하였다:
(i) 2-{2-메틸-4-[({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일} 메틸)설포닐]페녹시}아세트산.
본 화합물은 하기 형질감염 검정에서 PPAR델타(PPARdelta) 참조로서 사용되었으며, W0200100603-A1호에 기재된 바와 같이 제조되었다.
(ii) 2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}-페녹시]프로피온산
본 화합물은 하기 형질감염 검정에서 PPAR알파(PPARalpha) 참조로서 사용되었으며, W0200140207-A1호에 기재된 바와 같이 제조되었다.
(iii) 5-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-벤질}-티아졸인딘-2,4- 디온
본 화합물은 하기 형질감염 검정에서 PPAR감마(PPAR감마) 참조로서 사용되었으며, 문헌[J.Med.Chem. 1994, 37(23), 3977]에 기재된 바와 같이 제조되었다.
결합 검정:
신틸레이션 근접성 검정(SPA)을 이용하여, 화합물을 이들이 hPPAR 감마, hPPAR 알파 또는 PPAR 델타에 결합할 수 있는 능력에 대해 시험하였다. PPAR 리간드 결합 도메인(LBD)을 대장균에서 폴리His 태깅된 융합 단백질로서 발현시키고, 정제하였다. 그 후, LBD를 바이오틴으로 표지하고, 스트렙타비딘-변형된 신틸레이션 근접성 비드에 고정시켰다. 그 후, 비드를 일정량의 적합한 방사성리간드(PPAR 감마에 대해서는3H-BRL 49653, hPPAR 알파에 대해서는 방사성표지된 2-(4-(2-(2,3-디트리티오-1-헵틸-3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)에틸)페녹시)-2-메틸부탄산(WO 00/08002 참조) 및 PPAR 델타에 대해서는 표지된 GW 2433(참조: Brown, P. J et al. Chem. Biol., 4, 909-918(1997); 이러한 리간드의 구조와 합성에 관한 것임) 및 가변 농도의 시험 화합물과 인큐베이션하고, 평형시킨 후, 비드에 결합된 방사능을 신틸레이션 계수기에 의해 측정하였다. 상응하는 비표지된 리간드 50μM 를 함유하는 대조 웰에 의해 검정된 비특이적 결합의 양을 각각의 데이터 포인트로부터 감하였다. 시험된 각각의 화합물에 대해, 간단한 경합적 결합을 가정하여, 리간드 농도 대 결합된 방사성리간드의 CPM의 플롯을 작도하고, 겉보기 KI값을 데이터의 비선형 최소자승 정합법으로부터 추정하였다. 이러한 검정의 상세한 사항은 다른 문헌에 보고되었다(참조: Blanchard, S. G. et al. Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem. 257, 112-119(1998)).
트랜스펙션 검정:
화합물을 이들이 PPAR 서브타입을 활성화시킬 수 있는 능력에 대해 CV-1 세포에서의 일시적 트랜스펙션 검정에서 기능적 역가를 스크리닝하였다(트랜스액티베이션 검정). 이미 정립된 키메라 수용체 시스템을 사용함으로써, 동일한 표적 유전자에 미치는 수용체 서브타입의 상대적 전사 활성을 비교하고, 내인성 수용체 활성화가 결과의 해석을 복잡하게 하지 못하게 하였다.(참조: Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.; Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor γ(PPARγ),J. Biol. Chem., 270, 12953-6(1995)). 뮤린 및 인간 PPAR 알파, PPAR 감마 및 PPAR 델타에 대한 리간드 결합 도메인을 각각 효모 전사 인자 GAL4 DNA 결합 도메인에 융합시켰다. CV-1 세포를, 분비된 태반 알칼리 포스파타아제(SPAP) 및 β-갈락토시다아제의 발현을 유도하는 GAL4 DNA 결합 부위의 5개 복사체를 함유하는 리포터 작제물과 함께 각각의 PPAR 키메라에 대한 발현 벡터를 사용하여 일시적으로 트랜스펙션시켰다. 16시간후, 배지를 적합한 농도의 10% 탈지질화된 우태아 혈청 및 시험 화합물이 보충된 DME 배지로 교환하였다. 추가의 24시간 후, 세포 추출물을 준비하여, 알칼리 포스파타아제 및 β-갈락토시다아제 활성에 대해 검정하였다. 알칼리 포스파타아제 활성을 내부 표준으로서 β-갈락토시다아제 활성을 이용하여 트랜스펙션 효율에 대해 보정하였다(참조: Kliewer, S. A., et. al.Cell83, 813-819(1995)). 로시글리타존(BRL 49653)을 hPPAR 감마 검정에서 포지티브 대조표준으로서 사용하였다. hPPAR 알파 검정에서 포지티브 대조표준은 2-메틸-2-[4-{[4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일-카르보닐)아미노]메틸}-페녹시]프로피온산이었다. PPAR 델타 검정에 대한 포지티브 대조표준은 2-{2-메틸-4-[({4-메틸-2-{트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)설파닐]페녹시}아세트산이었다.
상기 산 실시예 모두는 10-7M 이하의 농도에서 포지티브 대조표준에 대해 hPPARδ의 50%이상의 활성화를 보여주었다.
세개의 hPPAR에 있어서의 활성도가 가장 바람직한 화합물에 대해 하기 표에 기재되어 있으며, 이는 나노몰로 표현된다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 가수분해성 에스테르:
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이거나, R1과 R2는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리를 형성하고, R1및 R2중 하나 이상은 수소가 아니어야 하고,
    X2는 O, S, 또는 (CR10R11)n이고, n은 1 또는 2이고;
    R3, R4및 R5는 독립적으로 H, C1-3알킬, OCH3, CF3, 알릴 또는 할로겐이고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-6알킬이고,
    Y 및 Z 중 하나는 N이고, 나머지는 S 또는 O이고,
    R6및 R7은 독립적으로, H, 페닐, 벤질, 불소, OH, C1-6알킬, 알릴이거나, R6과 R7은 함께 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 나타내고,
    R9는 H, CF3, 또는 CH3이고,
    각각의 R8은 독립적으로 CF3, C1-3알킬, OCH3, 또는 할로겐이고
    y는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1및 R2중 하나 이상이 CH3임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R1및 R2둘 모두가 CH3임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 O, S 또는 C(R10R11)임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, X2가 O 또는 S임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, Z이 N임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 S임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 CH3이고, R4및 R5가 독립적으로 H 또는 CH3임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 H, CH2CH3또는 CH3임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, y가 1 또는 2임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, y가 2임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, R8치환기 중 어느 하나가 할로겐임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, R8치환기 중 어느 하나가 할로겐이고, 나머지가 CF3임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 10항에 있어서, y가 1임을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, R8치환기가 파라 위치로 존재함을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 16항에 있어서, R8가 CF3임을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, 하기 화합물의 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물:
    2-{4-[({2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-일}메틸)설파닐]-2-메틸페녹시}-2-메틸프로판산;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]에톡시}페녹시)프로피온산 에틸 에스테르;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로폭시}페녹시)프로피온산 에틸 에스테르;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]부트-3-에닐옥시}페녹시)프로피온산 에틸 에스테르;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]페닐메톡시}페녹시)프로피온산 에틸 에스테르;
    (2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
    (S)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
    (R)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
    2-(4-{1-[2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르;
    2-(4-{1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르;
    2-(4-{l-[2-(4-에틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시l-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르;
    2-(4-{1-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시)-2-메틸페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
    (R)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로폭시}페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
    (S)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로폭시}페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]부톡시}페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
    2-메틸-{2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페녹시)}-프로피온산 에틸 에스테르
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]펜틸옥시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
    2-(4-{시클로펜틸-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일-메톡시]페녹시)프로피온산 에틸 에스테르;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-2-페닐-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에틸설파닐}페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에틸설파닐}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]에틸설파닐}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에틸설파닐}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로필설파닐}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]페닐메톡시}페녹시)프로피온산;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]에톡시}페녹시)프로피온산;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로폭시}페녹시)프로피온산;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]부트-3-에닐옥시}페녹시)프로피온산;
    (2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}-페녹시}-아세트산;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}-페녹시)-프로피온산;
    (S)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}페녹시)-프로피온산;
    (R)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}페녹시)-프로피온산;
    2-(4-{1-[2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    2-(4-{1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    2-(4-{1-[2-(4-에틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    2-(4-{1-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{l-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{l-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산;
    (R)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로폭시}페녹시)-프로피온산;
    (S)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로폭시}페녹시)-프로피온산;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]부톡시}-페녹시)-프로피온산;
    2-메틸-{2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로폭시}-페녹시)}-프로피온산;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]펜틸옥시}페녹시)-프로피온산;
    2-(4-{시클로펜틸-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메톡시}-2-메틸페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일-메톡시]페녹시)프로피온산;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-2-페닐-에톡시}-페녹시)-프로피온산;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에틸설파닐}페녹시)-프로피온산;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에틸설파닐}-페녹시)-프로피온산;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{l-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]에틸설파닐}-페녹시)-프로피온산;
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-에틸설파닐}-페녹시)-프로피온산; 및
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로필설파닐}-페녹시)-프로피온산.
  19. 제 1항에 있어서, 하기 화합물의 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물:
    2-{4-[({2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-일}메틸)설파닐]-2-메틸페녹시}-2-메틸프로판산;
    (S)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}페녹시)-프로피온산;
    (R)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]에톡시}페녹시)-프로피온산;
    (R)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로폭시}-페녹시)-프로피온산; 및
    (S)-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]프로폭시}-페녹시)-프로피온산.
  20. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, hPPAR 효능제임을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용됨을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  23. hPPAR 질병 또는 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 제 23항에 있어서, hPPAR 매개된 질병 또는 질환이 이상지질혈증, 증후군 X, 심장마비, 과콜레스테롤혈증, 심혈관 질병, 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 인슐린 내성, 과지질혈증, 비만, 거식증, 대식증 및 신경성 식욕부진임을 특징으로 하는 용도.
  25. 치료적 유효량의 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 hPPAR 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, hPPAR 매개된 질병 또는 질환이 이상지질혈증, 증후군 X, 심장마비, 과콜레스테롤혈증, 심혈관 질병, 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 인슐린 내성, 과지질혈증, 비만, 거식증, 대식증 및 신경성 식욕부진임을 특징으로 하는 방법.
KR1020037008392A 2000-12-20 2001-12-19 Ｐｐａｒ 관련 질환을 치료하기 위한 티아졸 유도체 KR100815022B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0031107.6 2000-12-20
GBGB0031107.6A GB0031107D0 (en) 2000-12-20 2000-12-20 Chemical compounds
PCT/US2001/049230 WO2002062774A1 (en) 2000-12-20 2001-12-19 Thiazole derivatives for treating ppar related disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030072571A true KR20030072571A (ko) 2003-09-15
KR100815022B1 KR100815022B1 (ko) 2008-03-18

Family

ID=9905492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037008392A KR100815022B1 (ko) 2000-12-20 2001-12-19 Ｐｐａｒ 관련 질환을 치료하기 위한 티아졸 유도체

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP1343773B1 (ko)
JP (1) JP4209681B2 (ko)
KR (1) KR100815022B1 (ko)
CN (1) CN1252057C (ko)
AR (1) AR035522A1 (ko)
AT (1) ATE344253T1 (ko)
AU (1) AU2002246713B2 (ko)
BR (1) BR0116370A (ko)
CA (1) CA2432188A1 (ko)
CY (1) CY1105915T1 (ko)
CZ (1) CZ20031737A3 (ko)
DE (1) DE60124302T2 (ko)
DK (1) DK1343773T3 (ko)
ES (1) ES2274914T3 (ko)
GB (1) GB0031107D0 (ko)
HK (1) HK1059925A1 (ko)
HU (1) HUP0400837A3 (ko)
IL (2) IL156436A0 (ko)
MX (1) MXPA03005699A (ko)
MY (1) MY136685A (ko)
NO (1) NO20032801L (ko)
NZ (1) NZ526543A (ko)
PL (1) PL365797A1 (ko)
PT (1) PT1343773E (ko)
SI (1) SI1343773T1 (ko)
TW (1) TWI292759B (ko)
WO (1) WO2002062774A1 (ko)
ZA (1) ZA200304679B (ko)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1238347C (zh) 2000-05-26 2006-01-25 日本新药株式会社 杂环衍生物
US20040072838A1 (en) 2000-12-20 2004-04-15 Pierette Banker Thiazole and oxazole derivatives as activators of human peroxisome proliferator activated receptors
GB0031109D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PL210475B1 (pl) * 2001-08-13 2012-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna 2,4,5-tripodstawionego tiazolilu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
DE60315603T2 (de) * 2002-02-25 2008-05-21 Eli Lilly And Co., Indianapolis Modulatoren von peroxisome proliferator-aktivierten rezeptoren
WO2003072102A1 (en) 2002-02-25 2003-09-04 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US20030207924A1 (en) * 2002-03-07 2003-11-06 Xue-Min Cheng Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
US7244763B2 (en) 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6987118B2 (en) 2003-05-21 2006-01-17 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators
CA2527246A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Aniline derivatives
KR100796093B1 (ko) 2003-07-02 2008-01-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 티아졸 고리로 치환된 인돌릴 유도체 및 ｐｐａｒ조절제로서 그의 용도
JP4928941B2 (ja) 2003-09-19 2012-05-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似化合物
EP1737809B1 (en) 2004-02-27 2013-09-18 Amgen, Inc Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
WO2005105736A1 (en) 2004-05-05 2005-11-10 Novo Nordisk A/S Novel compounds, their preparation and use
ES2352085T3 (es) 2004-05-05 2011-02-15 High Point Pharmaceuticals, Llc Nuevos compuestos, su preparación y uso.
MY145712A (en) * 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MY147518A (en) * 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
US20090054493A1 (en) * 2005-02-25 2009-02-26 Heonjoong Kang Kang Thiazole derivatives as ppar delta ligands and their manufacturing process
CA2599281C (en) 2005-02-25 2012-01-17 Heonjoong Kang Thiazole derivatives as ppar delta ligands and their manufacturing process
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
BRPI0612730A2 (pt) 2005-06-30 2010-11-30 Novo Nordisk As compostos, suas preparações e uso
WO2007033002A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
JO3006B1 (ar) 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
US7943613B2 (en) 2005-12-22 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
CN101007790B (zh) * 2006-01-27 2011-03-30 北京摩力克科技有限公司 草氨酸衍生物、其制备方法和医药用途
WO2007101864A2 (en) 2006-03-09 2007-09-13 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds that modulate ppar activity, their preparation and use
PE20080188A1 (es) * 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol
WO2008030520A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Amgen Inc. Heterocyclic gpr40 modulators
US7687526B2 (en) 2006-09-07 2010-03-30 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
CN102584685A (zh) 2006-12-02 2012-07-18 财团法人首尔大学校产学协力财团 作为ppar配体的芳基化合物及其用途
US8236831B2 (en) * 2007-01-08 2012-08-07 Seoul National University Industry Foundation Thiazole compound (as PPARδ) ligand and pharmaceutical, cosmetic and health food comprised thereof
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
US7572934B2 (en) 2007-04-16 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
WO2009048527A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Amgen Inc. Substituted biphenyl gpr40 modulators
JP2011515341A (ja) 2008-03-06 2011-05-19 アムジエン・インコーポレーテツド 代謝障害の治療に有用な立体配座的に制限されたカルボン酸誘導体
AU2009303475B2 (en) 2008-10-15 2012-09-13 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
WO2011105643A1 (ko) * 2010-02-25 2011-09-01 서울대학교산학협력단 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 리간드 셀레나졸 유도체, 이의 제조방법 및 이들 화합물의 용도
US20120094959A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Bonnie Blazer-Yost Treatment of cystic diseases
CA2923422C (en) 2013-09-09 2021-09-07 Vtv Therapeutics Llc Use of a ppar-delta agonist for treating muscle atrophy
WO2023147309A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Use of ppar-delta agonists in the treatment of disease

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4434164A (en) * 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Crystalline benzothiazine dioxide salts
US4623486A (en) * 1985-05-29 1986-11-18 Pfizer Inc. [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PE20011010A1 (es) * 1999-12-02 2001-10-18 Glaxo Group Ltd Oxazoles y tiazoles sustituidos como agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas humano

Also Published As

Publication number Publication date
DK1343773T3 (da) 2007-02-05
NZ526543A (en) 2004-11-26
CA2432188A1 (en) 2002-08-15
JP4209681B2 (ja) 2009-01-14
CN1252057C (zh) 2006-04-19
EP1343773B1 (en) 2006-11-02
NO20032801D0 (no) 2003-06-19
AU2002246713B2 (en) 2004-09-09
DE60124302D1 (de) 2006-12-14
KR100815022B1 (ko) 2008-03-18
TWI292759B (en) 2008-01-21
GB0031107D0 (en) 2001-01-31
HUP0400837A2 (hu) 2004-08-30
HK1059925A1 (en) 2004-07-23
EP1343773A1 (en) 2003-09-17
JP2004518702A (ja) 2004-06-24
BR0116370A (pt) 2003-12-09
CN1527822A (zh) 2004-09-08
DE60124302T2 (de) 2007-05-03
WO2002062774A1 (en) 2002-08-15
MXPA03005699A (es) 2003-10-06
IL156436A (en) 2008-06-05
HUP0400837A3 (en) 2007-11-28
SI1343773T1 (sl) 2007-04-30
PT1343773E (pt) 2007-02-28
CY1105915T1 (el) 2011-04-06
ATE344253T1 (de) 2006-11-15
ES2274914T3 (es) 2007-06-01
CZ20031737A3 (cs) 2003-10-15
PL365797A1 (en) 2005-01-10
ZA200304679B (en) 2004-10-04
IL156436A0 (en) 2004-01-04
MY136685A (en) 2008-11-28
AR035522A1 (es) 2004-06-02
NO20032801L (no) 2003-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100815022B1 (ko) Ｐｐａｒ 관련 질환을 치료하기 위한 티아졸 유도체
AU2002246713A1 (en) Thiazole derivatives for treating PPAR related disorders
EP1189895B1 (en) Thiazole and oxazole derivatives and their pharmaceutical use
JP4234431B2 (ja) ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の活性化剤としてのチアゾール及びオキサゾール誘導体
KR20040007633A (ko) 심혈관 질환 및 이와 관련된 질환의 치료에 유용한 티아졸또는 옥사졸 유도체
US7091225B2 (en) Substituted oxazoles and thiazoles as hPPAR alpha agonists
JP2005529965A (ja) ｈＰＰＡＲ活性化物質としてのフェニルオキシアルカン酸誘導体
US7439259B2 (en) Thiazole derivatives for treating PPAR related disorders
KR100859591B1 (ko) Ｈｐｐａｒ-알파 수용체의 옥사졸/티아졸-유도체 활성제
US7141591B2 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as hPPAR alpha agonists
AU2002220902A1 (en) 1, 2, 4-oxadiazole derivatives as hPPAR alpha agonists

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee