TWI292759B - Novel compound useful in the treatment of human peroxisome proliferator activate receptors (hppars) related diseases or conditions - Google Patents

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1292759 A7 B7 五、發明説明（i ) 本發明係關於特定之新穎化合物。特別地，本發明係關於 活化人類過氧物酶體增殖劑活化受體（“hPPARs”)之化合物。 本發明亦關於製備此化合物之孝法，其醫學用途，含彼等之 醫藥組合物，及預防或治療PPAR傳導疾病或病況之方法。 許多獨立之風險因子與心肌疾病有關。其包括高血壓、增 加纖維蛋白原含量、高三甘油酯含量、高LDL膽固醇、高總 膽固醇、及低HDL膽固醇含量。HMG CoA還原酶抑制劑（“statins”) 可用於治療特徵為高LDL-c含量之病況。已顯示在某些病人 降低LDL-c不足以降低心肌疾病之風險，特別是具有正常 LDL-c含量者。此族群以低HDL-c之獨立風險因子為證。與低 HDL-c含量有關之增加心肌疾病之風險尚未成功地以藥物治 療解決（即，目前市場上並無可用於提高HDL-c之藥物）。 (Bisgaier，C· L·; Pape，Μ· E.之 Curr. Pharm. Des. 1998，4，53-70) 〇 X症候群（包括新陳代謝症候群）寬鬆地定義為包括高胰島 素血、肥胖、高三甘油酯含量、尿酸、纖維蛋白原、小而稠 密之LDL顆粒、與纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑1 (PAI-1)、及 增加HDL-c含量之不正常之集合。 NIDDM敘述為抗胰島素性，其依序造成骨肌之不規則葡萄 糖輸出及葡萄糖吸收降低。這些因子最終造成受損之葡萄 糖容忍度(IGT)及高胰島素血。 過氧物酶體增殖劑活化之受體（PPARs)為屬於配位基活化 轉錄因子之類固醇/類視色素受體總科之孤兒受體。例如， 參見 Willson Τ· M.與 Wahli，W·之 Curr. Opin· Chem· Biol·，1，第 235-241 頁（1997)及 Willson T. M.等人之 J· Med· Chem·，43，第 527-549 頁 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1292759 A7 B7 五、發明説明（2 ) (2000)。激動劑配位基對受體之結合造成PPAR目標基因編碼 之MRNA表現程度之變化。 已隔離三種哺乳動物過氧物酶體增殖活化受體，並且稱 為 PPAR-α、PPAR-γ、及 PPAR-δ(亦已知為 NUCI或 PPAR-β)。這些 PPARs藉由結合DNA序列元素（稱為PPAR反應元素（PPRE))而調 節目標基因之表現。迄今，PPRE’s已在許多調節脂質新陳代 謝之基因編碼蛋白質之增強劑驗證，如此建議PPARs在脂肪 形成信號庫及脂質體内平衡扮演重要之角色（H. Keller與 W.Wahli之 Trends Endocrinol· Metab 291-296，4 (1993))。 現在已報告噻峻啶二酮為PPAR-δ之有效及選擇性活化劑， 並且直表結合PPAR-δ受體（J. M. Lehmann等人之J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995))，提供PPAR-δ為嘍唑啶二酮治療動作之 可能目標之證據。 核受體ΡΡΑΙΙγ之活化劑，例如，troglitazone，已在具有第2型 糖尿病之病人臨床顯示增強胰島素作用，降低血漿蛋白，及 對於降低血漿三甘油酯含量具有小但顯著效果。例如，參見 D. E. Kelly等人之 Curr. Opin· Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5 (2)，（1998); M· D. Johnson等人之 Ann. Pharmacother·，337-348，32 (3)，（1997);及 Μ· Leutenegger等人之 Curr. Ther· Res·，403-416, 58 (7)，（1997)。 此種三甘油酯降低效果之機構顯然為經由謗發脂蛋白脂 酶（LPL)基因表現而大量清除非常密度脂蛋白（VLDL)。例如， 參見 B. Staels等人之 Arterioscler. Thromb·，Vase. Biol·, 1756-1764，17 (9)，（1997) 〇 纖維質（fibrates)為一種將血漿三甘油酯降低20-50%，將LDLc -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1292759 A7 B7 五、發明説明（3 ) 降低10-15%，將LDL粒度由較易導致動脈粥樣化之小而稠密 轉變成正常稠密LDL，及將HDLc增加10-15%之藥物。實驗證 明顯示，纖維質對血漿脂質之影響經PPARa之活化傳導。例 如，參見 B. Staels 等人之 Curr. Pharm. Des.，1-14，3 (1)，（1997)。 PPARa之活化造成在肝增加脂肪酸分解代謝及降低去新脂肪 酸合成之酶之轉錄，如此造成降低三甘油酯合成及VLDL製 造/分泌。此外，PPARa活化降低apoCMII製造。apoC-III (—種 LPL活性抑制劑）之減少增加VLDL清除。例如，參見J. Auwerx 等人之 Atherosclerosis，（Shannon，Irel·)，S29-S37，124 (Suppl)，（1996) ο 動物模式之三甘油酯及膽固醇含量之調節已涉及活化或 與一或更多種PPARs交互作用之特定化合物。例如，參見美 國專利 5,847,008 (Doebber等人）與 5,859,051 (Adams等人）及 PCT公 告 WO 97/28149 (Leibowitz 等人）與 WO99/04815 (Shimokawa等人）。 在最近之報告（Berger等人之J· Biol. Chem. 1999，第274卷，第 6718-6725頁）中敘述ΡΡΑΙΙδ活化似乎不調整葡萄糖或三甘油酉旨 ° · 因此，本發明提供式1化合物及其醫藥可接受鹽與溶劑合 物及可水解自旨。

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其中：

Rl與R2獨立地為只或(^·3烷基，或R1與R2可與其所鍵結之碳 原子一起形成3-6員環'j：完環，及R1與R2至少之一必須不為η ; X2為0、S或（CR10Ru)n，其中η為1或2及R10與R11獨立地為Η、 氣、或〇1_6燒基； R3、R4、與R5獨立地為Η、或q 3烷基、〇CH3、Cf3、烯丙基、 或鹵素； Y與Z之一為N，另一個為S或〇 ; R6與R7獨立地為Η、苯基、芊基、氟、0H、Ci 0烷基、烯丙基 、或R6與R7可與其所鍵結之碳原子一起形成羰基； R9為Η、CF3、或Cw烷基； 各R8獨立地為CF3、CN3燒基、〇CH3、或鹵素； y為0、1、2、3、4、或5。 在另一個態樣中，本發明揭示一種預防或治療一或更多 種人類PPARa、γ、或δ (“hPPARs”)傳導之疾病或病況之方法， 其包含施以治療有效量之本發明化合物。hpPAR傳導疾病或 病況包括異常脂血症與混合異常脂血症、X症候群（如本申請 案所走我’其包含新陳代謝症候群）、心臟衰竭、高膽固醇症 、心肌疾病（包括粥樣動脈硬化、動脈硬化、與高三甘油酯症） 、第II型糖尿病、第I型糖尿病、抗胰島素性、高脂血症、發 炎、内皮過度增殖疾病（包括濕疹與牛皮癬），及涉及遭受如 肥胖症、厭食症、與神經性厭食症之疾病之病人之肺與腸及 食慾調節與食物吸收之病況。特別地，本發明化合物可用於 治療及預防糖尿病與心肌疾病’及包括粥樣動脈硬化、動脈 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292759 A7

硬化、高三甘油輕、與⑥合異常脂血症之病況。

在另一個態樣中，本發明蔣祉A 4U疋供包含本發明化合物之 組合物’較佳為結合醫藥可接受稀釋劑或載劑。 - 在另-個態樣中，本發明提供㈣治療，特別是用於人 類醫療之本發明化合物。 在另-個態樣中’本發明提供本發明化合物料製造治 療hPPAR傳導疾病或病況之醫藥劑之用途。 '在此使用之“本發明化合物，，表示式⑴化合物或其醫藥可接 受鹽、或溶劑合物、或可水解醋。 雖然可水解酯包括於本發明之範圍内，但是酸較佳，因為 數據建議雖然酯是可用之化合物，實際上活性化合物可能 為水解之酸。易於水解之酯可在檢驗條件或活體中製造羧 酸。通常羧酸在結合及瞬時轉染檢驗中為活性，而酯通常結 合不佳，但是其在瞬時轉染檢驗中推論由於水解而為活性。 較佳之可水解酯為Cm烷酯，其中烷酯可為直鏈或分支鏈。 甲酯或乙酯更佳。 較佳為，R1與R2至少之一為CH3。更佳為，尺1與R2均為。 較佳為，X2為0、S或（CR1GRU)。最佳為χ2為〇或s ; 較佳為，R3為CH3 ; 較佳為，R4與R5獨立地為Η或甲基； 較佳為，ζ為Ν ; 較佳為，Υ為S。 較佳為，R1G與R11為Η ; 較佳為，R9為CH3。 -8 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292759 五、發明説明（ 較佳為，R6為H、CH3、CH2CH3、或晞丙基。最佳為，r^h 、ch3、或 ch2ch3。 較佳為，R7為Η。 較佳為’各R8獨立地為F或Cf3。 較佳為，y為1或2。在病2時，較佳為取代基之—為由素且 另-個為CF3。在…時’較佳為取代基在環上為對位置。 雖然各變數之較佳組已如上各變數分別所列，較佳之本 發明化合物包括式⑴中之許多或各變數選自各變數之較佳、 更佳、或最佳組者。因此，本發明意圖包括較佳與最佳組之 所有組合。 較佳之式1化合物包括： 2-{4-[({2-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]冬甲基-^嘍唑·^基}甲基） 磺酿基]-2-甲基苯氧基}_2-甲基丙酸 2-甲基·2·(2-甲基冰{1-[4-甲基_2作三氟甲基苯基）口塞唑士基] 乙氧基}苯氧基）丙酸乙酉旨 2·甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4·甲基-2-(4-三氟甲基苯基）嘧唑各基] 丙氧基}苯氧基）丙酸乙酯 · 2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）嘧唑各基] 丁 -3-缔氧基}苯氧基）丙酸乙g旨 2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[4-甲基·2-(4-三氟甲基苯基）p塞唑基] 苯基甲氧基}苯氧基）丙酸乙酯 (2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）噻唑j基]乙氧基} 苯氧基）乙酸乙酯 2-甲基-2-(2-甲基斗{1-[4-甲基-2-(3-氟斗三氟甲基苯基塞唑_5· -9- 1292759 A7 B7 五、發明説明（ 基]乙氧基}苯氧基）丙酸乙醋 (S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）噻唑-5· 基]乙氧基}苯氧基）丙酸乙酉旨 (R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{ 1-[4-曱基-2-(4-三氟甲基苯基）噻唑 基]乙氧基}苯氧基）丙酸乙醋 2-(4-{1-[2-(4-氣苯基）-4·甲基嗟峻-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧 基）-2-甲基丙酸乙酯 2-(4-( 1-[2-(3?4-一氣+基）-4-曱基π塞咬-5-基]乙氧基曱基苯 氧基）-2-甲基丙酸乙酉旨 2-(4-{1-[2-(4-乙基苯基）斗甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧 基）-2-甲基丙酸乙醋 2-(4-{1-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基）-4-甲基p塞峻-5-基]乙氧基}-2- 甲基苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯 2-甲基-2-(2-甲基-4-{ 1-[2-(4-三氟甲基苯基）,塞唑j基]乙氧基} 苯氧基）丙酸乙酯 2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-甲基-l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）噹 唑-5-基]乙氧基}苯氧基）丙酸乙酯 , 2-甲基-2-(2-甲基冰{1-甲基-i_[2-(4-三氣甲基苯基塞唑各基] 乙氧基}苯氧基）丙酸乙醋 (R) -2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基㈣唑-5- 基]丙氧基}苯氧基）丙酸乙醋 (S) -2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）嘍唑冬 基]丙氧基}苯氧基）丙酸乙醋 2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[4-甲基-2(4-三氟甲基苯基π坐_5_基] -10- 本紙張尺度適财S S家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱)' -- 1292759 發明説明 T氧基}笨氧基）丙酸乙酯 2-甲基-{2-甲基-2-(2-甲基-4-{ 1-[2-(4-三氟甲基苯基）噻唑-5-基] 丙氧基}苯氧基）丙酸乙酯 曱基-2-{2-甲基-4-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）魂唑-5-基] 戊氧基}苯氧基}丙酸乙酯 2-(4-{環戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）噻唑-5-基]甲氧基}-2-甲基苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯 2-曱基-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氣甲基苯基）P塞峻_5-基甲 氧基]苯氧基}丙酸乙酯 2-甲基-2-{2-甲基-4-{1-[4-曱基-2-(4-三氟甲基苯基）邊唑冬基]_ 2-丰基乙氧基}苯氧基}丙酸乙|旨 2-甲基-2-{2-甲基-4-{l-[4-甲基-2-(4-三氟曱基苯基塞唑-5·基]· 2-乙基績醯基}苯氧基}丙酸乙酯 2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[2-(4-三氣甲基苯基π坐-5-基]乙基績 醒基}苯氧基）丙酸乙g旨 2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-甲基小[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）噻 峻-5-基]乙基續醒基}苯氧基）丙酸乙@旨 . 2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-甲基-l-[2-(4-三氟甲基苯基）違σ坐各基] 乙基磺醯基}苯氧基）丙酸乙酯 2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[4-曱基-2-(4-三氟甲基苯基）噻唑冬基] 丙基磺醯基}苯氧基）丙酸乙酯 2-甲基-2-(2-甲基·4-{1-[4_曱基-2-(4·三氟甲基苯基）P塞唑各基] 苯基甲氧基}苯氧基）丙酸 2-甲基-2-(2-甲基-4-{ 1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基咸。坐基] -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292759

乙氧基}苯氧基）丙酸 2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）噻唑士基] 丙氧基}苯氧基）丙酸 2-甲基-2-(2-甲基-4-{H4-甲基-2-(4-三氟甲基笨基塞唑各基] 丁 -3-烯氧基}苯氧基）丙酸 (2-甲基斗{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）P塞唑冰基]乙氧基} 苯氧基）乙酸 2-甲基-2-(2-甲基斗{ 1-[4-甲基-2-(3-氟-4-三氟甲基苯基）P塞唑_5_ 基]乙氧基}苯氧基）丙酸 (S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）p塞唆士 基]乙氧基}苯氧基）丙酸 (R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[4-曱基-2-(4-三氟曱基苯基）p塞峻士 基]乙氧基}苯氧基）丙酸 2-(4-{1-[2-(4-氯苯基）-4-甲基p塞峻-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧 基）-2-甲基丙酸 2-(4-{1-[2-(3,4-二氯苯基）冰甲基嘧唑-5-基]乙氧基卜2·甲基苯 氧基）-2-甲基丙酸 · 2-(4-{1-[2-(4-乙基苯基）-4-甲基嘧唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧 基）-2-甲基丙酸 2-(4-{1-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基）冰甲基4唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基）-2-甲基丙酸 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基）噻唑-5-基]乙氧基} 苯氧基）丙酸 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）,塞 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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線 1292759 A7 B7 五、發明説明（10 ) "坐-5-基]乙氧基}苯氧基）丙酸 2-甲基-2-(2-甲基甲基-l-[2-(4-三氟甲基苯基）遽唑-5_基] 乙氧基}苯氧基）丙酸 (R) -2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）^塞π坐-5- 基]丙氧基}苯氧基）丙酸 (S) -2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基塞峻-5- 基]丙氧基}苯氧基）丙酸 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）噻唑-5-基] 丁氧基}苯氧基）丙酸 2-甲基-{2-曱基-2-(2-甲基-4-{ 1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）口塞 嗤-5-基]丙氧基}苯氧基）}丙酸 2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[4-曱基-2-(4-三氟甲基苯基）嘧唑-5-基] 戊氧基}苯氧基）丙酸 2-(4-{環戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）嘍唑-5-基]甲氧基}_ 2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸 2-甲基-2-(2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基 >墓峻-5-基甲氧 基]苯氧基）丙酸 ， 2-甲基-2-(2-曱基-4-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）嘍唑-5-基]- 2-苯基乙氧基}苯氧基）丙酸 2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）α塞唑-5_基] 乙基磺醯基}苯氧基）丙酸 2-甲基_2-(2-甲基·4·{ 1-[2_(4_三氟甲基苯基）Ρ塞唑冬基]乙基磺 醯基}苯氧基）丙酸 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基笨基）噻 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱)

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線 1292759 A7 B7 11 五、發明説明（ 峻-5-基]乙基磺醯基}苯氧基）丙酸 2-甲基-2-(2-甲基甲基-1-[2-(4-三氟甲基苯基）噻唑士基] 乙基續醒基}苯氧基）丙酸 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）嘍唑士基] 丙基續醒基}苯氧基）丙酸 最佳之式1化合物包括： 2-{4-[({2-[2-氟-4·(三氟甲基）苯基]-4-甲基塞唑_5-基}甲基） 磺醯基]-2-甲基苯氧基甲基丙酸 (S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）噻唑各 基]乙氧基}苯氧基）丙酸乙醋 (R) -2-甲基-2-(2-甲基冬{H4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）喧唑各 基]乙氧基}私氧基）丙酸乙酉旨 W-2-甲基-2-(2_甲基·4_{ H4_曱基冬(4•三氟甲基苯基）嗟唑彳 基]丙氧基}苯氧基）丙酸乙g旨 (S) -2_甲基-2-(2-甲基-4-{H4-甲基-2_(4·三氟甲基苯基）喧唑各 基]丙氧基}苯氧基）丙酸乙酯 熟悉此技蟄者應了解，立體中心存在於式⑴化合物中。因 此，本發明包括式⑴之所有可能立體異構物及幾何里構物， 而且不僅包括消旋化合物，本發明亦意圖涵蓋各異構物之 消旋、豐富、或純化形式。在希望式（1)化合物為單—鏡像里 構物時’其可藉由最終產物解析，或藉由使用光學活性觸媒 或^有光學活化配位基或異構純原料或任何方便之中間物 之催化系統之立體特異合成而得。最 丁取終產物、中間物或屑料 之解析可藉此技藝已知之任何適人 “ J遇口万法進行。例如， -14- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x^^y 訂 線 1292759 A7 B7 五、發明説明（ E.L. Eliel之 Stereochemistry of Carbon Compounds (Mcgraw Hill, 1962) 及 S. H. Wil6n之 Tables of Resolving Agents。此外，在式⑴化合物 之互變異構物為可能的之狀況，本發明意圖包括化合物之 所有互變異構形式。特別地，在許多較佳之本發明化合物中 ，R6與R7鍵結之碳原子為對掌性。在某些這些對掌化合物中 ，各PPAR受體之活性隨S與R異構物之變化而不同。這些異構 物何種較佳視化合物之特別希望用途而定。換言之，即使使 用相同之化合物，S異構物在某些用途較佳，而R異構物在其 他用途較佳為可能的。 式⑴之hPPAR激動劑可為僅一型之激動劑（“選擇性激動劑”) 、兩個PPAR次型之激動劑（“雙重激動劑”）、或所有三種次型 之激動劑（“全激動劑”）。在此使用之“激動劑”或“活性化合物，， 或“活化劑”等表示在以下所述之結合檢驗中，對相關 PPAR(例如，hPPARS)具有至少6.0，較佳為至少7.0之pKi，而且 在以下所述之轉染檢驗中，以丨Μ或更低之濃度得到相關 PPAR相對適當表現陽性對照為至少50%活化之化合物。更佳 為，本發明之激動劑在相關轉染檢驗中，以1〇·6 Μ或更低之 濃度得到至少一種人類PPAR之50%活化。較佳為，式（I)化合 物為hPPAR激動劑。更佳為，化合·物為hPPAR5之雙重激動劑 ，或全激動劑。 熟悉此技藝者應了解，本發明化合物亦可以其醫藥可接 受鹽或溶劑合物之形式使用。式⑴化合物之生理可接受鹽包 括由醫藥可接受無機或有機酸或驗形成之習知鹽，及第四 銨酸加成鹽。適當酸鹽之較特定實例包括氫氯酸、氫溴酸、 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂

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五、發明説明（13 硫酸、磷酸、硝酸、過氯酸、反丁烯二酸、乙酸、丙酸、琥珀 酸、羥乙酸·、甲鉍、礼酸、順丁烯二酸、酒石酸、苯甲酸、擰 檬酸、丙二酸、羥順丁烯二酸、苯基乙酸、麩胺酸、苯甲酸 、柳酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、莕1磺酸、苯 石頁酸、羥奈甲酸、氫碘酸、羥丁二酸、類固酸、單寧酸等。 其他之酸，如草酸，雖然本身並非醫藥可接受的，但是可用 於作為中間物之鹽义製備，以得到本發明化合物及其醫藥 可接受鹽。適當鹼性鹽之更特定實例包括鈉、鋰、鉀、鎂、 鋁、鈣、鋅、N，N’ -二苄基伸乙二胺、氯化普羅卡目、膽铪、 二乙醇胺、伸乙二胺、N-甲基葡糖胺、與普羅卡因鹽。熟悉 有機化學技蟄者應了解，許多有機化合物可與其反應或將 其沈澱或結晶之溶劑形成錯合物。這些錯合物已知為“溶劑 合物”。例如，與水之錯合物已知為“水合物”。式（!)化合物 之溶劑合物在本發明之範圍内。以下指稱依照本發明之化 合物包括式（I)化合物及其醫藥可接受鹽與溶劑合物。 本發明化合物及其醫藥可接受衍生物方便地以醫藥組合 物之形式施藥。此組合物可便地以習知方法混合一或更多 種生理可接受載劑或賦形劑而使用。 雖然本發明化合物在治療上以原始化學物施藥為可能的 ，較佳為活性成分如醫藥調配物。載劑必須為與調配物之其 他成分相客且對其處方無害之“可接受的，，。 因此，本發明更提供包含式⑴化合物或其醫藥可接受鹽或 溶劑合物與—或更多種醫藥可接受載劑，视情況地及其他 治療及/或預防成分之醫藥調配物。 16- 巧張尺度適财®时標準規格(21〇 X 297公釐） 14 14 五 Λ發明説明（ :::包括適合口服、非經腸胃(包括皮 内、直腸及局部(包括皮、口…:施：;儲㈣'舆靜脈 可視，例如，病人之病況及疾病而定:調配 早位劑量形式，而且可料藥技藝已知之任㈣ 為 =法包括使化合物（“活性成分，，)結合組成—或 ^斤 成二之載劑之步驟。通常調配物藉由使活性成分^ :密:也結合液態載劑或細微分割固態載劑或兩者，如果： 要，尤、後將產物成形成為戶斤需調配物而製冑。 而 軍ί合口!"施藥之調配物可如各含預定量活性成分之分離 液;7 =粒；在水性液體或非水性液體中之溶液 =’予及’或水包油液態乳液或油包水液態乳液。活性成 刀研可如填塞物、糖劑或漿料。 藥鍵可藉壓縮或模塑而製造，其視情況地具有—或更多 分、。壓縮藥鍵可藉由在適合之機器中壓縮自由流 ”（口粉末或顆粒)之活性成分而製備，其視情況地混合 ;他賦跡如黏合劑(例如，糖衆、阿拉伯膠、明膠、葡萄 唐％、貫耆膠、救粉之糊精、或聚乙基咐咯相）、填料⑼ 』’庶糖、糖、微晶纖維素、玉米;殿粉、磷酸㉝、或葡萄糖 )、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇、或 在）刀解戶^ (例如’馬鈴薯殿粉或殿粉經乙酸納）、或濕潤 ㈠月桂基&酉又鈉）。模塑藥鍵可藉由在適合之機器中模塑 以惰性液態稀釋劑弄濕之粉狀化合物之混合物而製造。藥 -17- X297^) 本紙張尺歧时 1292759

、發明説明（ 15 =可視情況地塗覆或刻痕，而且可調配以提供其中活性成 分之緩慢或控制釋放。藥鍵可依照此技藝已知之方法塗覆。

或者，可將本發明化合物加入口服液態製品+，例如，水 :生或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿、或藥劑。此外，含這 些化合物之調配物可如用以在使用前與水或其他適合媒液 組合之乾燥產物。適合之液態製品可含習知添加劑，如懸浮 劑，如葡萄糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥 乙基纖維素'羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠或氧化合物可食用 知肪，乳化劑，如卵磷脂、花楸醇單油酸酯、或阿拉伯膠； 或非水性媒液（其可包括可食用油），如杏仁油、分紹耶子油 、油醋、丙t醇、或乙醇；及防腐劑，如對羥基苯甲酸甲醋 或丙酯或抗壞血酸。此製品亦可調配成栓劑，例如，其含習 知栓劑基質，如可可脂或其他甘油酯。 D 用於非經腸胃施藥之調配物包括水性與非水性無菌注射 溶液，其可含抗氧化劑 '緩衝劑、抑菌劑、及使調配物與意 圖病人之血液為等渗壓之溶質；及水性與非水性無菌懸浮 液，其可包括懸浮劑或增稠劑。 . 調配物可如單位劑量或多劑量容器，例如，密封安兽瓦與小 瓶，而且可儲存於冷凍乾燥（凍乾）條件，恰在使用前僅需加 入無=液態載劑’例如，注射用水。臨時注射溶液及懸浮液 可由前述種類之無菌粉末、顆粒及藥錠製備。 用於直腸施藥之調配物可如具有一般載劑（如可可脂、硬 脂或聚乙二醇）之栓劑。 用於口中局部施藥（例如，口内或舌下）之調配物包括菱劑 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292759 A7 B7 ， 五、發明説明（16 ) ，其包含在調味基質（如蔗糖與阿拉伯膠或黃耆膠）中之活性 成分，及錠劑，其包含在基質（如明膠與甘油或蔗糖與阿拉 伯膠）中之活性成分。 化合物亦可調配成儲存製品。此長期作用調配物可藉移 植（例如，皮下或肌内）或藉肌内注射而施藥。因此，例如， 化合物可以適合之聚合或疏水性材料（例如，在可接受油中 之乳液）或離子交換樹脂調配，或如微溶衍生物，例如，如微 溶鹽。 除了以上特別提及之成分，調配物可包括此技藝關於所 討論調配物型式習用之其他藥劑，例如，適合用於口服施藥 者可包括調味劑。 熟悉此技藝者應了解，在此指稱之治療擴及預防及已出 現疾病或症狀之治療。此外，應了解用於治療所需之本發明 化合物之量隨治療之病況本性及病人之年齡與病況而定， 而且最終由主治醫師或獸醫斟酌。然而，通常用於成年人類 治療之劑量一般為每日0.02-5000毫克，較佳為每日1-1500毫克 之範圍。所需劑量可方便地為單一劑量或.為以適當時間間 隔施藥之分割劑量，例如，每日2、3、4或更多次劑量。依照 本發明之調配物可含0.1-99%之活性成分，對藥錠與膠囊方便 地為30-95%，及對液態製品為3-50%。 用於本發明之式（I)化合物可組合其他治療藥劑使用，例如 ，statins及/或其他降脂質藥物，例如，MTP抑制劑與LDLR上調 劑。本發明化合物亦可組合抗糖尿病藥劑使用，例如， metformin、橫醯縣及/或ΡΡΑΙΙγ、PPARa、或PPARot/γ激動劑（例如 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292759 A7 B7 五、發明説明（17 ) ’ ρ塞峻p定二g同’例如，Pioglitazone與Rosiglitazone)。化合物亦可 組合抗南血壓藥劑（如angistensin對抗劑，例如，telmisartan)、#5 通道對抗劑（例如，lacidipine)、與ACE抑制劑（例如，enalapril)使 用。本發明因此在另一個態樣中提供包含式⑴化合物與其他 治療藥劑之組合在治療hPPAR傳導疾病之用途。 在式（I)化合物組合其他治療藥劑使用時，化合物可藉任何 方便之途徑循序或同時施藥。 以上指稱之組合可方便地以醫藥調配物之形式使用，因 此包含以上定義之組合最適地與醫藥可接受載劑或賦形劑 之醫藥調配物包含本發明之另一個態樣。此組合之個別成 分可在分離或組合醫藥調配物中循序或同時施藥。. 在相同調配物中組合時，應了解兩種成分必須為安定的 且彼此及與調配物之其他成分相容，而且可調配用於施藥。 在分別地調配時，其可以任何方便之調配物提供，其方便地 為此技藝對此種化合物已知之方式。 在式（I)化合物組合有效對抗相同hPPAR傳導疾病之第二治 療藥劑使用時，各化合物之劑量可與化合物單獨使用時不 同。適當劑量易由熟悉此技藝者了解。 本發明化合物可藉由其中如A之部份使用Mitsunobu程序（〇. Mitsunobu，1981 Synthesis，第1頁）結合醇（B與D)之一般方法，或 藉由使用適當非親核性鹼(如K2C〇3、Cs2C03或NaH)與烷基鹵（C 、£與F)將A烷化，而方便地製備。應注意，此合成較佳為以 經R保護之酸基進行。較佳為，R為可水解產生式⑴之酸丨_6烷 基’或者如果易於水解，則可將生成酯施藥。 -20- 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

裝 訂

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’而其他可知以下所述而 下描述。 —些（A)型中間物為商業可得的 合成。（B-F)型中間物之合成亦在以 例如，Y為 S’Z為 N，R丨、R2、R3、與 r^CH3，r7為 Η，χ%〇 ，及R8為順-CF3 ··

本發明化合物可藉替代方法製造，其中式（G)化合物在標 準Wittig條件下反應式（H)銹鹽而提供式（J)烯屬烴，其可在^ 大氣下以Pd/C還原而提供式⑴化合物之乙酯^其可水解產^ 自由酸。

J 式（H)化合物可由式（C)化合物與pph3在cp^cn中回流i小時 之反應製備。 · 以下描述中間物及式1之實例，其不應視為成為限制。 -21 - 1292759 A7 B7 五、發明説明（19 ) 化合物之結構藉核磁共振(NMR)或質譜術（MS)證實。在周 溫以Brucker 300 MHz光譜儀記錄1H NMR光譜。NMR位移（δ)以 百萬份點（ppm)表示，“mp”為熔點且以°C表示。管柱層析術在 Merck矽膠 60 (40-63 μΜ)上使用 W. C· Still等人之 J. Org· Chem. 1978, 43, 2923-2925所述之技術進行。 作為原料之化合物為商業可得化合物或已知化合物 簡寫· tic ： 薄層層析術 e.e.： 鏡像異構過量 DMSO-d6 ： 氚化二甲基亞颯 CDC13 : 氚化氯仿 CD30D ： 氚化甲醇 c6h12 ： 環己烷 DCC ·· 二環己基羰二醯亞胺 DMAP ： 4-二甲胺基吡啶 DMF ； Ν,Ν-二甲基甲醯胺 Et20 · 二乙酸 / EtOAc ： 乙酸乙酯 MeOH ： 甲醇 - PBu3 ： 三丁膦 PCC ： 氯鉻酸吡啶鹽 Rf ·· 停留部份 Rt : 停留時間 TMAD : 偶氮二羧酸貳[二甲基醯胺] -22- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1292759 A7 B7 五、發明説明（20 ) 四氫呋喃 分鐘 寬 單線 雙線 雙線之雙線 三線 四線 多線 THF min : br : s · d : dd ： m

中間物1 : 在LiAlH4 (1.52克，40毫莫耳）於無水THF (50毫升）之0°C攪拌 良好溶液緩慢地加入4-甲基-2-[4-(三氟甲基）-苯基]嘍唑-5-羧酸 乙酯（12.6克，40毫莫耳）於無水THF (50毫升）之溶液。混合物在 室溫攪拌2小時。反應藉由緩慢加入0°C水（2毫升）、5N NaOH (2毫升）、與水（6毫升）而驟冷。將沈澱過濾，以EtOAc、MeOH、 CH2C12、與THF清洗。蒸發後，得到黃色固體，其由MeOH-水 結晶而提供以上所述之中間物1 (9.90克，36毫莫耳，90%)如黃 色固體，mp 120-122°C。

在2-氟-4-(三氟甲基）苯甲腈（5.2克，27·5毫莫耳）於50毫升甲 醇之溶液加入10毫升水（137.5毫莫耳）繼而NaSH，H2〇（7.7克， 137.5毫莫耳）。在50°C加熱12小時後，真空去除溶劑且殘渣以 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1292759 A7 B7 五、發明説明（21 ) 水(200毫升）處理及以EtOAc (2 X 150毫升）萃取。將有機層乾燥 (MgS04)且將溶劑蒸發產生粗殘渣，其在具有40M矽膠短管之 Biotage FlashElute上以己烷/乙酸乙酯溶離（4 : 1)而純化，產生標 題化合物如黃色固體（3.27克，53%)。 MS C8H6F4NS: m/z 224 (M+l); HPLC RT 2.013 (C18 4.6x60mm? 1% MeOH/0-90% CH3CN/H20 (0.1% TFA)/(50mM TEA/TFA)，4min @ 3mL/min @ 254/220nm) o

中間物3 : 在回流乙醇中以2-氯-3-氧丁酸乙酯處理中間物2過夜及蒸 發。以己烷：乙酸乙酯（4 : 1)使殘渣通過矽膠塞而在蒸發後 提供標題化合物如淺黃色固體（71%)。 MS C14HI2F4N02S: m/z 333 (M+l)

中間物' 在氮大氣下在NaOEt (9.94克，14·6毫莫耳）於EtOH (50毫升）之 溶液加入甲酸乙酯（11.81毫升，14.6毫莫耳）及氯乙酸乙酯（10.96 毫升’ 14.6亳莫耳）於50毫升無水Et2〇之溶液。混合物在室溫 攪拌20小時且在加入50毫升無水Et20後過濾。將生成固體溶 於100毫升EtOH，而且在加入4-三氟甲基硫苯醯胺（3克，14.6毫 莫耳）後’在20小時完成攪拌至回流。低壓去除EtOH且加入 250毫升CH2C12& 50毫升水。分離有機層且以Na2S〇4乾燥，過濾 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292759 A7 B7 五、發明説明（22 ) ，濃縮至乾及藉急驟層析術C6H12/Et〇Ac (80 : 20)純化，而以 17%產率提供標題化合物（750毫克，2.49毫莫耳）如白色粉末。 GC/MS C13H10F3NO2S: m/z 301

中間物5 : 如一般LiAlH4還原步驟所述反應中間物3而提供標題化合 物如淺黃色固體（83°/〇)。 MS C12H9F4NOS: m/z 291 (M+l)

中間物6 : 以甲磺醯氯反應中間物5而提供標題化合物如淺黃色固體 (100%) 〇 起始醇在3 : 1己烷/乙酸乙酯之Rf 0.25。 氯在3 : 1己烷/乙酸乙酯之Rf 0.75。

中間物7 : 如一般烷化步驟所述以2-甲基-4-磺醯基酚處理中間物6而 提供標題化合物如黃色油（0.242克，49%)。 lH NMR (CDC13) · δ 2.22 (s，3H)，2.25 (s，3H)，4.15 (s，2H)，6.69 (d，1H)，7.13 (d，1H)，7.20 (s，1H)，7·50 (m，2H)，8·39 (t，1H)， MS C19H16F4NOS2: m/z 414 (M+l)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1292759 A7 B7 五、發明説明（

中間物8 : 在中間物1 (75.5克，0.276毫莫耳，1當量）於CH2C12之溶液加 入氯鉻酸吡啶鹽（119克，0.552毫莫耳，2當量）。生成混合物在 室溫攪拌3小時。將混合物傾析一夜然後以矽藻土過濾及蒸 發。殘渣以急驟層析術使用CH2C12作為溶離劑而純化，以 61.5%產率產生標題化合物如黃色固體(46克，0.17毫莫耳）。 GC/MS: C12H8F3NOS: m/z 271

中間物9 : 在中間物4 (0.8克，2.65毫莫耳）之溶液逐滴加入LiAlH4 (2.7毫 升/1N於THF，2.7毫莫耳）。生成混合物在室溫攪掉30分鐘且反 應積由小心加入NH4C1與水而驟冷。將沈殿過滤，將;慮液真 空濃縮且得到之殘渣以CH2Cl2/MeOH (99 : 1)急驟層析，而以 73%產率提供標準化合物（500毫克，1.93毫莫耳.)如白色固體。 lU NMR (CDC13) · δ 3.48 (br t，1H)，4.73 (br d, 2H)，7·52 (m，3H)， 7.82 (d? 2H)

中間物10 : 在中間物9 (500毫克，1·93毫莫耳）於CH2C12 (20毫升）之溶液 加入PCC (830毫克，2當量）。在室溫攪掉2小時後，將溶劑蒸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1292759 A7 B7 五、發明説明（24 ) 發且以CH2C12將殘渣急驟層析，而以93%產率產生標題化合 物（460毫克，1.78毫莫耳）如白色粉末。 lU NMR (CDC13) δ 7.68 (d, 2H)? 8.07 (d? 2H)? 8.41 (s, 1H)? 10.01 (s? 1H)

中間物11 : 將4-三氟甲基硫苯醯胺（5克，24.3毫莫耳）及3-氯-戊-2,4-二酮 (3.2毫升，24.3毫莫耳）於50毫升EtOH之溶液在18小時内力口熱至 回流且蒸發至乾。殘渣以250毫升CH2C12稀釋且以50毫升 NaHC〇3飽和溶液请洗。將有機相分離且以Na2S04乾燥。在過 濾及真空濃縮後，殘渣藉急驟層析術（CH2C12)純化而以90%產 率產生標題化合物如褐色粉末（6.3克，22毫莫耳）。 GC/MS C13H10F3N〇S: m/z 285

中間物12 : 將3-氯-4-三氟甲基硫苯醯胺（540毫克，2.42毫莫耳）與3-氯-戊-2,4-二酮（577微升，4.9毫莫耳）於50毫升EtOH之溶液在48小 時内加熱至回流且蒸發至乾。殘渣以250毫升CH2C12稀釋且以 50毫升NaHC〇3飽和溶液清洗。將有機相分離且以Na2S04乾燥 。在過濾及真空濃縮後，殘渣藉急驟層析術（CH2C12)純化而以 68%產率產生標題化合物如褐色粉末（500毫克，1.65毫莫耳）。 GC/MS CI3H9F4NOS: m/z 303 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1292759 A7 B7 五、發明説明（25

將4-乙基硫苯醯胺（2克，12毫莫耳）與3-氯-戊-2,4-二酮（2·2毫 升’ 14毫莫耳）於3〇毫升EtOH之溶液在18小時内加熱至固流且 蒸發至乾。殘渣250毫升CH2C12稀釋且以50亳升NaHC03飽和溶 液清洗。將有機相分離，以Na2S04乾燥，過濾及真空濃縮， 而以定量原產率產生標題化合物（2.94克，12毫莫耳）。 lH NMR (CDC13) : δ 1.15 (t5 3H)? 2.52 (s? 3H)? 2.61 (q, 2H)5 2.72 (s5 3H), 7.20(d，2H)，7.85(d，2H)

裝 中間物14 : 將3,4-乙基硫苯醯胺（1·5克，7·3毫莫耳）與弘氯-戊-2,4-二酮（12 毫升，11毫莫耳）於30毫升EtOH之溶液在18小時内加熱至回流 且蒸發至乾。殘渣以250毫升CH2Cld#釋且以50毫升NaHC03飽 和溶液清洗。將有機相分離，以Na2S04乾燥/，過濾及真空濃 縮，在殘渣於水中粉碎及以戊烷清洗後，以71%產率產生標 題化合物如白色粉末（1.5克，5.2毫莫耳）。 ]H NMR (CDCI3) ： δ 2.52 (S) 3H), 2.72 (s, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H)? 8.04 (d? 1H) 訂

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中間物15 : -28- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公爱) 1292759 A7 B7 五、發明説明（26 ) 將4-氯硫苯醯胺（5克，29毫莫耳）及3-氯-戊-2,4-二酮（3.2毫升 ，27毫莫耳·)於50毫升EtOH之溶液在5小時内加熱至回流且蒸 發至乾。殘渣以250毫升CH2C12稀釋且以50毫升NaHC〇3飽和溶 液清洗。將有機相分離且以Na2S04乾燥。在過濾及真空濃縮 後，殘渣藉急驟層析術（CH2C12)純化而以定量產率產生標題 化合物（7.2克，28.5毫莫耳）。 lH NMR (CDC13) · δ 2.54 (s, 3H), 2.83 (s5 3H)? 7.41 (d? 2H), 8.01 (d5 2H)

中間物16 : 將中間物8 (1.9克，7毫莫耳）於25毫升THF之溶液緩慢地加 入1.4M溴化甲基鎂於四氫呋喃（7毫升，11.9毫莫耳，1.4當量） 之-10°C溶液。混合物在室溫自然地加溫然後攪拌1.5小時。生 成混合物以飽和NH4C1溶液（100毫升）驟冷且以乙酸乙酯（2 X 250毫升）萃取。有機相以鹽水及水清洗，然後以Na2S04乾燥及 蒸發，而以99%原產率產生標題化合物如黃色固體（1.9克， 6.96毫莫耳）。 ， GC/MS C13H12F3NOS: m/z 287 mp: 147〇C '

中間物17 : 將中間物10 (1.35克，5.25毫莫耳）之溶液緩慢地加入1.4M溴 化甲基鎂於四氫呋喃（4.1毫升，5.8毫莫耳，1.1當量）之-10°C溶 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1292759 A7 B7 五、發明説明（27 ) 液。混合物在室溫自然地加溫然後攪拌1.5小時。生成混合物 以飽和NH4C1溶液（100毫升）驟冷且以乙酸乙酯（2 X 250毫升）萃 取。有機相以鹽水及水清洗，然後以Na2S04乾燥及蒸發，在 急驟層析術CH2Cl2/MeOH (99 ·· 1)純化後以49%產率產生標題化 合物如立雜白色固體（700毫克，2.58毫莫耳）。 GC/MS: C12H10F3NOS m/z=273

中間物18 : 將中間物11 (5克，17.5毫莫耳）與（S)-2-曱基-CBS-呤唑硼啶 (3.5毫升，15毫莫耳，1N甲苯溶液）於無水THF之之溶液緩慢 地加入硼烷-甲基硫錯合物（10.5毫升，21毫莫耳，2M THF溶液） 之0°C溶液。將溶液攪拌2.5小時且水解部份之tic監測顯示反 應完成。將20毫升MeOH與100毫升0.5N HC1加入溶液以將反應 驟冷。EtOAc萃取（3 X 200毫升）及稀HC1之酸性清洗（3 X 50毫升） 在以Na2S04乾燥、過濾及真空濃縮後提供5克白色固體。己烷 /EtOH (200毫升/6毫升）再結晶在過濾後產生ld2克消旋粉末。 將濾液蒸發至乾且生成黃色固體以100毫升己烷粉碎，在過 滤產生3.5克白色固體，6尤=95.5%。· !H NMR (CDC13? 300Mhz) ： δ 1.4 (d, 3Η)? 2.26 (s,3H), 5.03 (q? 1H)? 7.06 (s，1H)，7.46 (d，2H)，7.8 (d，2H) HPLC Chiraplak AD-RH (4.6x150mm, 65% CH3CN/35°/〇 H20, 0.3mL/min)

Rt: 17.0 min 在 ee=95.5%，[a]25D=+38.1 (c=0.25/CHC13) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1292759 A7 B7

五、發明説明（28 ) 中間物19 : 使用（R)-2-甲基-CBS-吟唑硼啶將如中間物18之相同實驗步 驟應用於3克量之甲基酮。以56%產率得到標題化合物（1.7克 ;5.9毫莫耳）如白色粉末，其具有79.4%鏡像異構過量，如 HPLC所測定。為了增加鏡像異構過量，將生成醇（1.7克，5.9 毫莫耳）偶合(RM-)-a-甲氧基苯基乙酸（1.1克；6.5毫莫耳）與DCC (1.5克）及催化量DMAP。兩種鏡像異構酯具有ΔΪΙΡΟ.Ι。如此在 使用石油醚/EtOAc (85 : 15)之急驟層析術後可隔離較不極性 部份，主要部份（2.35克，5.4毫莫耳）。最後，此酯於50毫升 Et〇H之溶液在0°C使用IN NaOH (5.7毫升，5.7毫莫耳）皂化。完 成後在0°C逐滴加入IN HC1 (5.7毫升）而將反應驟冷。在低壓 去除EtOH，以Et20 (200毫升）萃取，以25毫升飽和NaHC〇3清洗 有機相後，以86%產率提供標題化合物（1.4克，4.8毫莫耳）如淡 色油，e.e.= 98% 〇 !H NMR (CDC13? 300Mhz) ： δ 1.6 (d? 3Η)? 2.44 (s5 3Η), 5.21 (q, 1H), 7.66 (d，2H)，8.0 (d, 2H) HPLC Chiraplak AD-RH (4.6xl50mm? 65% CH3CN/35°/〇 H20? 0.3mL/min)

Rt: 15.54 min 在 ee= 86%，[a]25D= -31 (c= 0.32/CHCl3)

線

-31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292759 A7 B7 五、發明説明（29 ) 在中間物12 (500毫克，1.65毫莫耳）於MeOH (25毫升）之溶液 一次加入NaBH4 (69毫克，1.7毫莫耳）。將溶液攪拌30分鐘且濃 縮至乾。以IN HC1 (5毫升）水解，繼而Et20萃取（2 X 75毫升）， 以Na2S04乾燥有機相，過濾及真空濃縮產生殘渣，其以急驟 層析術CH2Cl2/MeOH (99 : 1)提供380毫克標題化合物。 4 NMR (CDC13) : δ 1.53 (d，3H)，2.39 (s，3H)，5.12 (q，1H)，7_15 (s，1H)， 7.57 (m, 1H)5 7.68 (m5 2H)

中間物21 : 在甲基酮中間物13 (3.5克，14.2毫莫耳）於EtOH (50毫升）之溶 液一次加入0°C NaBH4 (1.1克，25毫莫耳，2當量）。在室溫攪 拌30分鐘後，低壓去除EtOH且加入IN HC1。將生成沈澱過濾 ，以水清洗及真空乾燥，而以54%產率提供標題化合物（1.9克 ，7.6毫莫耳）如白色固體。 !H NMR (CDC13) ： δ 1.22 (t, 3H), 1.54 (d5 3H)5 2.37 (s, 3H)? 2.64 (q, 2H), 5.14 (q, 1H)，7.20 (d，2H)，7.76 (d，2H) '

中間物22 : 在甲基酮中間物14 (1.7克，5.9毫莫耳）於EtOH (25毫升）之溶 液一次加入0°C NaBH4 (450毫克，12毫莫耳，2當量）。在室溫 攪拌3小時後，低壓去除EtOH且加入IN HC1。將生成沈澱過濾 ，以水清洗及真空乾燥，而以92%產率提供標題化合物（1.58 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292759 A7 B7 五、發明説明（30 ) 克，5.48毫莫耳）如白色固體。 !H NMR (GDC13) ： δ 1.50 (d9 3H), 2.01 (d5 1H)5 2.35 (s, 3H)5 5.12 (m? 1H)5 7.37 (d，1H，J=8.48 Hz)，7.60 (dd，1H，J=8.3 Hz及2.07 Hz)，7.92 (d，1H, J=2.1 Hz)

中間物23 : 在甲基酮中間物15 (2.5克，9.9毫莫耳）於EtOH (25毫升）之溶 液一次加入0°C NaBH4 (750毫克，20毫莫耳，2當量）。在室溫 攪拌3小時後，低壓去除EtOH且加入IN HC1。將生成沈澱過濾 ，以水清洗及真空乾燥，而以95%產率提供標題化合物（2.4克 ，9.4毫莫耳）如白色固體。 !H NMR (CDCI3) · δ 1.56 (d5 3¾ J=6Hz)? 2.39 (s? 3H)? 5.16 (m? 1H), 7.37 (d，2H, J=8.0Hz), 7.79 (d，2H，J=8.0Hz)

中間物24 : ， 在乙基-4-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基]4唑-5-羧酸酯（2克，6.4 毫莫耳）之溶液緩慢地加入1.4M溴化甲基鎂在甲苯（10毫升，14 毫莫耳，2當量）之-10°C溶液。混合物在室溫自然地加溫然後 攪拌72小時。生成混合物以飽和NH4C1溶液（100毫升）驟冷且以 EtOAc (2x 250毫升）萃取。有機相以鹽水及水清洗，然後以 Na2S〇4乾燥及蒸發而以52%產率產生標題化合物如黃色固體（1 克，3.3毫莫耳）。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292759 A7 B7 五、發明説明（31 ) !H NMR (CDCb) · δ 1.70 (s5 6H), 2.65 (s? 3H)? 7.60 (d5 2H), 7.95 (d? 2H)

中間物25 : 在中間物4 (750毫克，2.5毫莫耳）之溶液緩慢地加入1.4M溴 化甲基鎂於甲苯（8.95毫升，12.5毫莫耳，5當量）之-10°C溶液。 混合物在室溫自然地加溫然後攪拌24小時。生成混合物以飽 和NH4C1溶液（100毫升）驟冷且以EtOAc (2x250毫升）萃取。有機 相以鹽水及水清洗，然後以Na2S〇4乾燥及蒸發，在急驟層析 術CH2Cl2/Me〇H (99 : 1)後以64%產率產生標題化合物（460毫克 ，1.6毫莫耳）。 GC/MS: C13H12F3N〇S m/z: 287

中間物26 : 將中間物8 (4.05克，15毫莫耳）於50毫升THF之溶液緩慢地 加入3M溴化乙基鎂於Et20 (5.5毫升，16.5毫莫耳，1.1當量）之-10°C溶液。混合物在室溫自然地加溫然後攪拌1.5小時。生成 混合物以飽和NH4C1溶液（100毫升）驟冷且以乙酸乙酯萃取。 有機相以鹽水及水清洗，然後以Na2S〇4乾燥及蒸發。殘逢以 異丙醚與石油醚之混合物溶解。將得到之白色固體過濾而 以95%產率產生標題化合物（4.31克，14.3毫莫耳）。

GC/MS: C14H14F3N〇S : m/z 301 mp: 104-106〇C 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1292759 A7 B7 五、發明説明（32 )

中間物27 : 將中間物26 (8.23克，27.3毫莫耳）力口入(RM-)·^-甲氧基苯基乙 酸(5克，30毫莫耳）、DCC (6.18克，30毫莫耳）、與 DMAP(催化量）於250毫升THF之混合物。混合物在室溫攪拌 24小時且通過矽膠塞。將濾液濃縮至乾且使用石油醚/EtOAc (95 : 5)急驟層析。收集較不極性部份而提供2.9克標題化合物 (2.9克，6毫莫耳）。 4 NMR (CDC13) : δ 0·73 (t，3H)，1.83 (m, 2H)，2.49 (s，3H)，3.37 (s，3H)， 4.74 (s，1H)，5·97 (t，1H)，7.33 (m，3H)，7.43 (m，2H)，7.66 (d，2H)，8.00 (d，2H) i HO 中間物28 : 在中間物27 (2.75克，6毫莫耳）於THF/EtOH之攪摔良好溶液 加入18毫升IN NaOH於15毫升水之〇°C溶液。5分鐘後分離完 成，而且在0°C缓慢地加入18毫升IN HC1於15毫升H20。低壓 去除有機溶劑且以EtOAc (250毫升）萃取，以鹽水(25毫升）清洗 及以Na2S04乾燥而產生殘渣，其以CH2Cl2/EtOAc (90 ·· 10)層析後 以82%產率（1.49克，3.3毫莫耳）提供標題化合物，e.e.= 98%。 GC/MS: C14H14F3NOS m/z 301 ^e.e = 98%, [a]25D=-l〇 (c= 0.279, CHC13) HPLC chivalpak AD-RH (4.6x150 mm; 65% CH3CN/35°/〇 H20, 0.3 mL/min.) Rt: 21.2 min -35-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂

線 1292759 A7 B7

五、發明説明（33 中間物29 : 以10克消旋中間物26及6克（S)-(+)-a-甲氧基苯基乙酸應用如 中間物27所述之相同酯化程序而提供2.85克較不極性非鏡像 異構物。 lH NMR (CDC13) ： δ 0.73 (t? 3H)? 1.82 (m5 2H)? 2.49 (s? 3H)5 3.37 (s, 3H)5 4·74 (s，1H)，5·97 (t，1H)，7.33 (m，3H)，7.43 (m，2H)，7.66 (d，2H), 8.0 (d，2H)

中間物30 : 將用以得到中間物28之相同皂化程序應用於中間，物29 (2.85 克，6.35毫莫耳）而以82.5%產率產生標題化合物（1.58克，5.25毫 莫耳）如淡黃色油，e.e.= 98%。 lli NMR (CDCI3) ： δ 0.98 (t, 3H)? 1.96 (m3 2H)5 2.45 (s, 3H)5 4.92 (t3 1H)? 7.66 (d，2H)，8.0 (d，2H) >jie.e = 98%, [a]25D=+H (c=0.295 CHC13) HPLC chivalpak AD-RH (4.6x150 mm; 65% CH3CN/35% H205 0.3 mL/min.)

Rt: 25.04 min 中間物31 在中間物8 (2.71克，10毫莫耳）之溶液緩慢地加入異丙溴化 鎂於THF (5.5毫升，11毫莫耳)之-12°C 2M溶液。混合物在室溫 自然地加溫然後攪拌1.5小時。生成混合物以飽和NH4C1溶液 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

線 1292759 A7 B7 五、發明説明（34 ) (100毫升）驟冷且以EtOAc (2 X 150毫升）萃取。有機相以鹽水及 水清洗，然後以Na2S04乾燥及蒸發，在己烷/乙醇中結晶後以 63.5%產率產生標題化合物（2克，6.34毫莫耳)如淺黃色粉末。 lU NMR (CDC13, 300MHz) ： δ 0.8 (d? 3Η)? 1.05 (d? 3Η)? 1.9 (m? 1Η)? 2.35 (s5 3Η)，4·55 (d, 1Η)，7.6 (d，2Η)，7.95 (d，2Η)

中間物32 : 將中間物8 (5.42克，20毫莫耳）於50毫升THF之溶液緩慢地 加入溴化晞丙鎂於Et20 (22毫升，22毫莫耳，1.1當量）之-78°C 1M溶液。混合物在-78°C攪拌30分鐘且在室溫自然地加溫然 後攪拌1小時。生成混合物以飽和NH4C1溶液（100毫升）驟冷且 以乙酸乙酯萃取。有機相以鹽水及水清洗，然後以他28〇4乾 燥及蒸發。殘渣以庚烷溶解而在過濾後以80%產率產生標題 化合物如白色固體（5克，16毫莫耳）。 LC/MS: C15Hl5F3NOS ： m/z 314.00 (M+l)

中間物33 : 在中間物8 (813毫克，3毫莫耳）之溶液缓慢地加入丁基鋰 於四氫呋喃（1.6毫升，3毫莫耳）之-78°C 2M溶液。混合物在室 溫自然地加溫然後攪拌1.5小時。生成混合物以飽和NH4C1溶 液（100毫升）驟冷且以EtOAc (2 X 100毫升）萃取。有機相以鹽水 及水清洗，然後以Na2S04乾燥及蒸發，而以99%產率產生標題 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1292759 A7 B7 五、發明説明（35 ) 化合物如黃色固體（770毫克，6.96毫莫耳）。·

lU NMR (GDC13? 300MHz) ： δ 0.8 (t5 3Η)5 1.25 (m, 4Η)? 1.7 (m, 1Η)5 1.8 (m，1Η)，2.3 (s，3Η)，2·8 (br s，1Η)，4·9 (t，1Η)，7.55 (d，2Η)，7·9 (d，2Η) mp 72-74〇C

中間物34 : 將中間物8 (5克，18.45毫莫耳）之溶液緩慢地加入溴化環戊 鎂於Et20 (11毫升，22毫莫耳）之0°C 2M溶液。混合物在室溫自 然地加溫然後攪拌1.5小時。生成混合物以飽和NH4C1溶液（100 毫升）驟冷且以EtOAc (2 X 250毫升）萃取。有機相以鹽水及水 清洗，然後以Na2S04乾燥，蒸發，而在使用C6Hi2/EtOAc (85 : 15) 之急驟層析術後以35%產率產生標題化合物（2.2克，6.4毫莫耳） 〇 LC/MS: C17H19F3NOS ： m/z 342 (M+l)

中間物35 : 將中間物8 (1.4克，5.17毫莫耳）於50毫升THF之溶液緩慢地 加入溴化苯基鎂於THF (5.7毫升，5.7毫莫耳，1.1當量）之-78°C 1M溶液。混合物在-78°C攪拌30分鐘且在室溫自然地加溫然 後攪拌2小時。生成混合物以飽和NH4C1溶液驟冷且以乙酸乙 酯萃取。有機相以鹽水及水清洗，以Na2S04乾燥，蒸發，及 殘渣在己中結晶。將得到之白色固體過濾且以己烷清洗而 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1292759 A7 B7 五、發明説明（36 ) 以86%產率產生標題化合物（1.7克，4.9毫莫耳）。 GC/MS: C18Hl4F3NOS m/z 349

中間物36 : 將中間物8 (4.48克，16.5毫莫耳）之溶液緩慢地加入氯化芊 基鎂於四氫呋喃（20毫升，26.5毫莫耳，1.6當量）之-10°C 1.3M溶 液。混合物在室溫自然地加溫然後攪拌1.5小時。生成混合物 以飽和NH4C1溶液（100毫升）驟冷且以乙酸乙酯（2 X 250毫升）萃 取。有機相以鹽水及水清洗，然後以Na2S04乾燥及蒸發而產 生淡黃色固體。在石油醚中超音波振盪及過濾後，以48%產 率得到標題化合物（2.8克，7.7毫莫耳)如白色粉末。

LC/MS: C19H17F3NOS m/z 364.13 (M+l) mp: 126-129〇C

中間物37 : ， 20克（0.133莫耳）4-乙醯基-2-甲基酚與30克碳酸鉀（0·2莫耳）於 500毫升丙酮之懸浮液在回流加熱24小時。逐滴加入30毫升2-溴-2-甲基丙酸乙酯於30毫升丙酮之溶液。混合物在回流攪拌 20小時且tic監測顯示反應未完成。然後以7小時間隔加入2等 份補充碳酸鉀與函化物。混合物在回流攪拌24小時及在室溫 攪拌2日，然後過濾及真空濃縮。殘渣以3⑻毫升EtOAc溶解且 以100毫升IN NaOH與100毫升鹽水清洗。有機層以Na2S〇4乾燥 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292759 A7 B7 五、發明説明（37 ) ，過濾及真空濃縮而以92%產率產生32.6克標題化合物如黃色 油。 · lU NMR (CDCI3) · δ 1.19 (t5 3H)5 1.63 (s? 6H)? 2.24 (s? 3H), 2.50 (s? 3H)? 4.20 (q，2H), 6.58 (d, 1H)，7.67 (d，1H)，7.75 (s, 1H)，

中間物38 : 、 在30克（0.11莫耳）中間物37於300毫升CH2C12之溶液一次加入 2.2克（0.011莫耳）對甲苯磺酸及35.9克（0.125莫耳）間氯過苯甲酸 。溶液在50°C加熱21小時然後過濾，而且連接續地20克KI於 200毫升水之溶液、20克Na2S04於200毫升水之溶液、150毫升1N NaOH與100毫升鹽水清洗。有機層以Na2S04乾燥，過濾及直空 濃縮而以89%產率提供28.54克預期化合物。 GC/MS C15H20O5· m/z 280

中間物39 : ·, 在25克（0.089莫耳）中間物38於250毫升無水EtOH之溶液加入 9.1克NaOEt (0.134莫耳）。溶液在50°C加熱6小時及真空濃縮。 殘渣溶於200毫升水且以150毫升IN HC1小心地酸化至pH= 1。 以3 X 200毫升EtOAc萃取及以MgS04乾燥收集之有機層，在過 濾及真空蒸發後造成21.62克標題化合物。 GC/MS C13H18〇4： m/z 238 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292759 A7 B7 五、發明説明（38

中間物40 : 在中間物1 (8.2克，30毫莫耳）與Et3N (6.07克，8.36毫升，60 毫莫耳）於無水CH2C12 (120毫升）之冷（0°C )攪拌溶液緩慢地加 入MeS02Cl (5.49克，3.71毫升，48毫莫耳）。在0°C 2小時後加入 更多Et3N (6毫莫耳）及MeS〇2Cl· (4.8毫莫耳）。反應混合物以 CH2C12 (120毫升)稀釋且以NaHC03 (飽和)(2 X 240毫升）及水(2 X 240毫升）清洗，乾燥，過濾及蒸發，而提供標題化合物（8.0克 ，27毫莫耳，90%)如黃色固體。

中間物41 : 將2-氟-4-三氟甲基硫苯醯胺（1.02克，4.57毫莫耳）與3-氯-戊-2,4-二酮（654微升，5.5毫莫耳）於30毫升EtOH之溶液在18小時内 加熱至回流。加入補充1.2當量3-氯-戊-2,4-二酮（654微升，5.5毫 莫耳），將反應加熱至回流另外18小時且蒸.發至乾。殘渣以 250毫升CH2C12稀釋且以50毫升NaHC03飽和溶液清洗。將有機 相分離，以Na2S04乾燥，過濾及真空濃縮，在急驟層析術 CH2C12後以61%產率產生標題化合物（850毫克，12毫莫耳）如黃 色固體。 GC/MS C13H9F4NOS m/z 303 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292759 A7 B7 五、發明説明（

中間物42 : 在甲基酮中間物41 (850毫克，.8毫莫耳）於Et〇H (50毫升）之 溶液一次加入0°C NaBH4 (117毫克，3毫莫耳，1.1當量）。在室 溫攪拌30分鐘後，低壓去除MeOH，加入IN HC1及以Et20 (2 X 100毫升）萃取，繼而以Na2S04乾燥及過濾，而以90%產率提供 標題化合物（770毫克，2.53毫莫耳）如淡黃色固體。 GC/MS C13HuF4NOS m/z 305

中間物43 : 在0°C於1小時内在氯磺酸（90毫升，4.4當量）之溶液逐滴加 入2-甲基-2-鄰甲苯氧基丙酸乙酯（68克，0.306莫耳)。在0°C攪 拌1小時及在15°C攪拌另外30分鐘後，將混合物倒入壓碎之 冰中間物且將如此得到之沈澱過濾及以冷水清洗。以63%產 率得到標題化合物如雜白色粉末（62.2克，0.1.94莫耳）。 GC/MS C13H17CI05S m/z: 320.5

中間物44 : 在氮大氣下在含Zn (13.1克，0.2莫耳，3.5當量）於無水EtOAc (150毫升）之三頸圓底燒瓶中間物加入中間物43 (18.32克， 0.057莫耳）。攪拌30分鐘後，在70°C於90分鐘内緩慢地加入二 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1292759 、 A7 B7 五、發明説明（40 ) 氯甲基矽烷(24.4毫升，0.2莫耳，3.5當量）。在70°C攪拌5小時後 ，加入補充部份之Zn (3克，45毫莫耳）以完成反應。然後將生 成混合物攪拌過夜，過濾及以EtOAc清洗鋅沈澱。以IN NaOH (3 X 300毫升）對濾液進行反萃取，以EtOAc (400毫升）清洗收集 之驗性相。以濃HC1將驗水相酸化至pH=3至4，以EtOAc (3 X 300毫升）萃取，以MgS04乾燥有機相，過濾及濃縮至乾而產生 無色油。在急驟層析術C6H12/EtOAc (90 : 10)後以69%產率得到 標題化合物（10.01克，39.4毫莫耳）如無色油。 GC/MS C13H1803S m/z: 254

實例1 : 2-Μ-Π72-Γ2-氟-4-(三氟甲基）笨基1-4-甲基-1,3-4唑-5-基}甲基） 磺醯基1-2-甲基笨氣基丨-2-甲基丙酸 在裝有.磁性攪拌棒及N2入口之25毫升圓底燒瓶加入於丙酮 (4毫升）之中間物7 (240毫克，0.58毫莫耳，1當量），繼而加入2-三氟甲基-2-丙醇（210毫克，1.18毫莫耳.，2當量）。反應冷卻至0 °C，然後加入NaOH (顆粒，190毫克，4.8毫莫耳，8當量）。將 混合物加溫至室溫且在室溫攪拌、過夜，然後真空去除丙酮 及生成殘渣在EtOAc與以濃HC1酸化至pH2之水之間分布。然 後將相分離且有機部份以鹽水清洗，以MgS〇4乾燥，及真空 濃縮，而在層析術後產生（0.05克，17%)之標題化合物如乳狀 無色固體。 ]H NMR (CDOD) ： δ 1.59 (s5 6H)? 2.17 (s5 3H), 2.20 (s, 3H)? 4.24 (s, 2H), -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1292759 A7 B7 五、發明説明（41 ) 6.72 (d，1H)，7.12 (d，1H)，7·20 (s，1H)，7.65 (m，2H)，8.38 (t，1H) MS C23H22F4N03S2 m/z 500 (M+l)

2-甲墓-2-(2-甲基-441-「4-甲基-2-(4-三氣甲某茉基 >塞唑-5-基1 乙氣基丨笨氣基）丙酸乙酯 在中間物39 (238毫克，1毫莫耳）與中間物16 (287毫克，1毫 莫耳，1當量）於無水THF之溶液加入PBu3 (0.37毫克，1.5毫莫耳 ，1.5當量）。生成混合物在0°C攪拌，然後將TMAD (258毫克， 1.5毫莫耳，1.5當量）全部一次加入。混合物於0°C攪，拌10分鐘 及於室溫攪拌24小時。生成混合物過濾及真空濃縮，而在使 用環己烷/乙酸乙酯（95 : 5)作為溶離劑之急驟層析術後以53% 產率得到標題化合物如黃色油（270毫克，0.532毫莫耳）。 MS: C26H29F3N04S m/z 507.96 (M+1)

2-甲基-2-(2-甲基-4-Π-『4-甲基-2-(4-三氟甲基笨基 >塞唑-5-墓1 丙氣基}笨氣基）丙酸 在實例2 (200毫克，0.394毫莫耳）於乙醇之溶液加入1N NaOH (5毫莫耳，12.7當量）。生成混合物在80°C攪拌1.5小時， 在室溫冷卻後加入IN HC1 (5毫莫耳，12.7當量）。將生成混合 物真空濃縮且殘渣藉由使用CH2Cl2/Me〇H (95 : 5)作為溶離劑 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292759 A7 B7 五、發明説明（42 ) 之急驟層析術純化而產生油。產物以水之混合物 結晶’過濾及以水清洗而以26%產率產生標題化合物（5〇毫克 ，0.104毫莫耳）。 LC/MS: C24H25F3N04S m/z 480.25 (M+1)/C24H23F3N04S: m/z 478.31 (M-l)

三氟甲某苯基）遠唑_5_甚】Λ氧其} 苯氧基）乙酸乙酯 將（4-羥基-2-甲基苯氧基）乙酸乙酯（〇〇73克）及中間，物16 (1〇〇 笔克）於捭水四氫呋喃（2〇毫升）之溶液冷卻至〇它，並且加入 三丁膦（0.092毫克）繼而偶氮二羰基二嗎啉鹽（〇115克），及將混 合物攪拌過夜。然後將反應混合物濃縮且殘渣在Et〇Ac (4〇毫 升）與水（40毫升）之間分配。收集有機相，以硫酸鎂乾燥及濃 縮。殘渣藉由以環己烷/乙酸乙酯（1〇:丨)溶離之急驟層析術純 化後產生標題化合物如無色油。 / lH NMR (CDC13? 300ΜΗζ) δ ： 127 (ζ 3Η), 1.70 (d5 3Η)? 2.24 (s5 3Η)? 2.45 (s, 3Η), 4.24 (q, 2H), 4.54 (s5 2H), 5.47 (q5 1H)? 6.60 (m5 2H)? 6.75 (d, 1H), 7.65 (d，2H), 7.98 (d，2H) ’ ’

_基二苯基）達唑-5-其 -45- 1292759 A7 B7 五、發明説明（43 ) 笨氣基）乙酸 在實例4· (0.105克）於甲醇（15毫升）之溶液以2N NaOH (0.5毫 升）處理且將混合物加熱至回流20分鐘。將冷卻之反應濃縮 且殘渣以水（20毫升）稀釋，加入2N氫氯酸及生成懸浮液以二 氯甲烷（20毫升）萃取。有機萃取液以MgS04乾燥及濃縮而產生 標題化合物如黃色油。 !H NMR (CDC13, 300Mhz) δ ： 1.70 (d, 3H)? 2.22 (s, 3H)? 2.44 (s, 3H)? 4.58 (s，2H)，5.47 (q，1H)，6.60 (m，2H)，6.75 (s，1H)，7.65 (d，2H)，7.95 (d，2H) LC/MS C22H21F3NO4S m/z 452 (M+l)

2-甲基-2-(2-甲基-4-丨l-「4-甲基-2-(3-氟-4-三氟甲基笨基>塞唑-5-基1乙氣基丨笨氣基）丙酸乙酯 在PBu3 (460微升，1.5當量）及TMAD (321毫克，1.5當量）於無 水THF (50毫升）之溶液加入中間物39 (356毫克，1.4毫莫耳）與 中間物20 (380毫克，1.24毫莫耳，1.1當量）。.將生成混合物攪 拌至室溫18小時且濃縮至乾，而在急驟層析術CH2C12/C6H12 (80:20)後提供標化合物（270毫克，0.51毫莫耳）如無色油。 4 NMR (CDC13) δ : 1.15 (t，3H)，1·35 (s，6H)，1.62 (d，3H)，2.08 (s，3H)， 2.34 (s? 3H)? 4.12 (q5 2H), 5.38 (q? 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H)5 6.6 (d, 1H)5 7.52 (d，2H)，7.63 (d, 2H) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1292759 A7 B7 五、發明説明（44 )

實例7 : 2-甲基_2-(2-甲基-4-(l-「4-曱某举-4-三氟甲基笨某V室 基_1乙氧基丨笨氣基）丙酸 在實例6 (270毫克）於EtOH (15毫升）之溶液以1N氫氧化鈉 (1.54毫升，3當量）處理且將混合物加熱至回流3小時、。將冷卻 之反應濃縮且殘渣以水(20毫升）處理；加入1N氫氯酸（2亳升） 及生成懸浮液以二氯甲烷（20毫升）萃取。將有機萃取液以硫 酸鎂乾燥及濃縮而以74%產率產生標題化合物如黃色固體 (190毫克）。 !H NMR (CDC13) δ ： 1.80 (s5 6H)5 1.95 (d? 3H)9 2.43 (s? 3H)5 2.70 (s9 3H)? 5.82 (q，lH), 6.82 (dd，1H)，6.97 (m, 2H)，7.85 (m，1H)，7.95 (m，2H) LC/MS: C24H22F4NO4S m/z 495.7 (M-l)

T基-2-(2-甲某-4-{l-『4-甲基三氯甲l苯基v窠唑-5-基1乙氣基丨笨氣某）¾酸乙酯 , 將如貫例2所述之相同Mitsunobu程序應用於中間物π (1 792 克，6毫莫耳；e.e.= 95.5%)及中間物39 (1.43克，6亳莫耳，1當 量）。以52.5°/。產率得到標題化合物如淺黃色油（1·6克，315毫 莫耳）。 A NMR (CDC13, 300MHz) δ : 1.15 (t，3Η)，1.44 (s，6Η)，1.61 (d，3Η)， -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)" 1292759 A7 B7 五、發明説明（45 ) 2.09 (s，3H)，2.36 (s，3H)，4.13 (q，2H)，5.39 (q，1H)，6·47 (dd，1H)，6.53 (d，1H), 6.63 (d, 1H)? 7.57 (d, 2H)? 7.90 (d? 2H)

(SV2-甲基-2-(2-甲基-4-Π-「4-曱基-2-(4-三氣曱某笨基唑-5-基1乙氣基丨笨氣基）丙酸 、 使用1.6克實例8 (1.6克，3.15毫莫耳）應用如實例3之相同皂 化程序。加工後得到之白色粉末在己烷/ETOH中再結晶，而 以52.5%產率產生標題化合物如白色粉末（780毫克，1.628毫莫 耳），e.e.= 99.9%。 mp 134-135。。 !H NMR (CDC13) δ ： 1.41 (s, 6H), 1.58 (d, 3H), 2.06 (s? 3H), 2.33 (s, 3H)? 5.36 (q，1H)，6.46 (dd，1H)，6.61 (m，2H)，7·50 (d，2H)，7.82 (d5 2H) 在 e.e.= 99.9%，[ct]25D=-169.9 (c= 0.275, CHC13) HPLC Chiralpak AD (4.6x250mm, 95% Hexane/5% EtOH) Rt: 8.79 min ·，

實例10 : (RV2-甲基-2-(2-甲基-4-Π-「4-甲基-2-(4-三氣甲基笨基 >裳唑-5-基1乙氣基丨笨氣基）丙酸乙酯 將如實例2所述之相同Mitsunobu程序應用於中間物19 (1.4克 ，4.9毫莫耳，e.e.= 98%)及中間物39 (1.17克，4.9毫莫耳）。以60% -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂

線 1292759 A7 B7 五、發明説明（46 ) 產率得到標題化合物如淡黃色油（1.4克，2.9毫莫耳）。 4 NMR (CDC13) δ : 1.40 (t5 3H)，1.33 (s, 6H)，1.50 (d，3H)，1.98 (s, 3H)， 2.25 (s，3H)，4.02 (q，2H), 5·27 (q，1H)，6·35 (dd，1H)，6.42 (d，lH), 6.52 (d， 1H)，7.46 (d，2H)，7.80 (d，2H)

(RV2-甲基-2-(2-甲基-4-Π-Γ4-甲基-2-(4-三氣甲基笨基 >塞唑-5-基1乙氣基丨笨氣基）丙酸 使用實例10 (400毫克，0.79毫莫耳）應用如實例3所述之相同 皂化程序。殘渣藉急驟層析術CH2Cl2/Me〇H (99 : 1)純化，而以 58%產率產生標題化合物（220毫克，0.458毫莫耳）如淡黃色油 ，87Q/〇。 4 NMR (CDC13, 300MHz) δ : 1.47 (s，6H)，1.63 (d，3H)，2.12 (s，3H)， 2·38 (s，3H)，5.42 (q，1H)，6·52 (dd，1H), 6.67 (m，2H)，7.56 (d，2H), 7.90 (d， 2H) 在 ee=87%5 [a]25D= + 142 (c=0.37, CHC13) ， HPLC: Chiralpak-AD (4.6x250mm, 95% Hexane/5% EtOH) Rt: 15 min '、 LC/MS: C24H25F3N04S m/z 480.0 (M+l)

2-(4-(142-(4-氯笨基V4-甲基碟唑-5-基1乙氣基卜2-甲基笨氣 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1292759 A7 B7 五、發明説明（47 ) 基V2-甲基雨_乙酯 將如實例2所述之相同Mitsunobu程序應用於中間物23 (520毫 克，2毫莫耳）及酚中間物39 (530毫克，2.2毫莫耳），而且以33% 產率提供標題化合物（320毫克，0.67毫莫耳)如無色油。 ]H NMR (CDC13) δ ： 1.15 (t? 3Η)? 1.44 (s9 6Η)5 1.60 (d, 3Η), 2.09 (s5 3H), 2.33 (s5 3H)，4.13 (q，2H)，5.36 (q，1H)，6.46 (dd，1H)，6.52 (d，1H)，6.62 (d， 1H)，7·27 (d，2H)，7·72 (d，2H) 、

2_-(4-{1彳2-(4-氯苯基）-4_甲基嘧唑-5-基1乙氧基丨-2-甲某茉氳 基V2-曱某丙酸 實例13 : 將如實例3所述之相同皂化程序用於實例12 (320毫克，0.67 毫莫耳），而且以70%產率產生標題化合物（21〇毫克，0.47毫莫 耳）。 LC/MS: C23H23CIN04S m/z 444·Γ(Μ-1) LC/MS: C23H25CIN04S m/z 446 (M+l) ,

實例14 : K4-{l-[~2rQ士二氯苯基）-4-甲基嗔。坐_5·篡]λ氣基甲基笨 氧基V2-甲基丙酸乙酯 將如消旋實例2所述之相同Mitsunobu條件應用於中間物22 (580¾克’ 2¾莫耳）及S分中間物39 (530¾克，2 2毫莫耳），而且 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1292759 A7 B7 五、發明説明（48 ) 以42%產率提供標題化合物（420毫克，〇·84亳莫耳）如無色油。 H NMR (CDC13) δ · 1.15 (t，3Η)，1.43 (s，6Η)，1.59 (d，3Η), 2.09 (s，3Η). 2.33 (s，3H)，4.13 (q，2H)，5.37 (q，1H)，6.46 (dd，1H)，6.52 (d，1H) 6 63 (d 1H)，7.36 (d，2H)，7.59 (dd, 1H)，7.91 (d，1H)

實例15 :， 二氯，苯基>4-甲基嘍嗔二5-基1 L氧茱甲某苯 氣基）-2-甲基丙酸 將如消旋貫例3所述之相同惠化條件應用於實例μ (48〇毫 克’ 0.94毫莫耳），而且以67%產率產生標題化合物（3〇〇毫克， 0.63毫莫耳）。 LC/MS: C23H22CI2N04S m/z 478及 480 (M-1)

2-(4-{ 乙基笨基）-4-甲基口塞唆-5-基1乙氣某卜2-甲某笨氣 基V2-甲基丙酸乙酯 實例16 : 將如消旋實例2所述之相同Mitsunobu條件應用於中間物21 (500毫克，2毫莫耳）及酚中間物39 (530毫克，2.2毫莫耳），而且 以30%產率提供標題化合物（280毫克，0.6毫莫耳）如無色油。 lU NMR (CDGI3) δ ： 1.25 (m9 6H)? 1.53 (s, 6H)? 1.70 (d5 3H)5 2.19 (s, 3H)? 2.42 (s，3H)，4.23 (q，2H)，5.46 (q，1H)，6.57 (dd，1H)，6.62 (d，1H)，6.73 (d, 1H)，7.23 (d，2H)，7.81 (d，2H) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1292759 A7 B7 五、發明説明（49 )

生乙基苯基）斗甲某乙氣某μ2•曱某苽曼 基V2-甲某丙_ 實例17 : 將如消旋實例3所述之相同皂化條件應用於實例16 (28〇毫 克，0.6¾莫耳），而且以76%產率產生標題化合物（2〇〇毫克， 0.45毫莫耳）。 LC/MS: C25H30NO4S m/z 440 (M+1)

裝 實例18 : 訂 2二(4-丨1-『2-(?-_氟4-三氟甲基苯基）-4-曱甚違峰基1乙氯某卜 甲基笨氣基）-2-甲某丙酸乙酯 將如消旋實例2所述之相同Mitsunobu條件應用於中間物42 (400毫克，1.31毫莫耳）及酚中間物39 (312毫克，1.31毫莫耳）， 而且以35%產率提供標題化合物（240毫克，0^56毫莫耳）如無 色油。 lH NMR (CDCI3) δ ： 1.16 (t5 3H)5 1.44 (s? 6H), 1.63 (d, 3H)? 2.1 (s5 3H)? 2.38 (s, 3H)，4.14 (q，2H)，5.42 (q，1H)，6.47 (dd，1H)，6·52 (d，1H)，6.65 (d， 1H)，7·38 (d，2H)，8.3 (m，1H)

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1292759 A7 B7 五、發明説明（5〇 )

f基笨氣基V2-曱某而鯰

將如消旋貫例3所述之相同皂化條件應用於實例18 (24〇毫 克’ 0.46*莫耳），而且以97%產率產生標題化合物（22〇毫克， 0.442毫莫耳）如白色粉末。 mp 133〇C LC/MS: C24H22NO4S m/z 495.9 (M-l)

IzJ7基-2-(2:甲基-4-{ 三氟甲基苯某v塞唑甚1 a氧其} 苯氣某）丙酸乙酯 將如消旋貫例2所述之相同Mitsunobu條件應用於中間物17 (400毫克，1.46毫莫耳）及酚中間物39 (349毫克，1.46毫莫耳）， 而且以21%產率提供標題化合物（150毫克，0.303毫莫耳）如無 色油。 !H NMR (CDCI3) δ · 1.17 (t, 3H), 1.45 (s? 6H), 1.67.<d, 3H)? 2.11 (s? 3H), 4.14 (q，2H)，5.46 (q，1H)，6.55 (s，2H)，6.69 (br s，1H)，7.60 (d，2H)，7.66 (s， 1H)，7.95 (d，2H) 、

實例21 : 2-甲基-2-(2-甲基-4-丨1-丨2-(4-三氟甲基苯基）達吐-5-某1乙氣某} 苯氣基）丙酸 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292759 A7 B7 五、發明説明（51 ) 將如消旋實例3所述之相同皂化條件應用於實例2〇 (150毫 克’ 〇·3毫莫耳），而且以64%產率產生標題化合物（9〇毫克， 〇·193亳莫耳)如黃色粉末。 LC/MS: C23H23F3NO4S m/z 465.99 (M+1)

^基-2-(2-甲基-4-( 1-甲基-H4-甲基-2-(4-三氯甲基茉某V畫 隹-5-基1乙氧基丨苯氫基）丙酸乙酯 將如消旋實例2所述之相同Mitsunobu條件應用於中間物24 (500毫克，1.66毫莫耳）及齡中間物39 (440毫克，1.85毫莫耳）， 而且在藉急驟層析術CH2C12純化後以70%產率提供標題化合 物（610毫克，1.17毫莫耳)如油。 lH NMR (CDCI3) δ ： 1.20 (t? 3H)? 1.50 (s5 6H)5 1.72 (s3 6H)5 2.11 (s, 3H), 2.56 (s，3H)，4.18 (q，2H)，6·45 (dd，1H)，6.49 (d，1H)，6.64 (d，1H)，7·64 (d， 2H)5 7.96 (d, 2H)

實例23 : 、、 基-2-(2-甲基甲基-M4-甲基-2-(4-三氣甲某苽某v宣 生-5-基Ί乙氣基丨笨氳某）丙醢 將如消旋實例3所述之相同琶化條件應用於實例22 (300毫 克，0.58毫莫耳），而且以20%產率產生標題化合物如黃色粉 末（60毫克，0.12毫莫耳）。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂

線 1292759 A7 B7 五、發明説明（ LC/MS: C25H27F3NO4S m/z 494.0 (M+1)

甲某甲基小『2-(4-三氟曱某笨某V窒岫-其1 丨苯氣基）丙酸乙酿 將如消旋實例2所述之相同Mitsunobu條件應用於中間物25 (460毫克，ι·6毫莫耳）及酚中間物39 (381毫克，185亳莫耳），而 且在藉急驟層析術QHu/EtOAc (80 : 20)純化後以13.5%產率產 生才右越化合物（110愛克，117¾莫耳）如油。 lU NMR (CDCI3) δ ： 1.15 (t5 3HX L46 (s? 6H)5 1.50 (s5 3H)5 1.68 (s3 6H)5 2.06 (s，3H)，4.13 (q，2H)，5.46 (q，1H)，6.55 (s，2H)，6·69 (br s，1H)，7·60 (d， 2H)，7.66 (s，1HX 7·95 (d，2H)

實例25 : 甲基-2-(2·甲基-Φ·{1-甲基三氟甲各·苯某私窠^ ·5·某1 乙氣某}茉氣基）丙酸 將如消旋實例3所述之相同皂化條件應用於實例24 (11〇毫 克’0.217毫莫耳），而且以58%產率產生標題化合物如標色油 (60毫克，0.125毫莫耳）。 LC/MS: C24H23F3NO4S m/z 478.1 (M-1) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1292759 A7

甲基-4τί 1-「4·甲某-2-(4-三氟甲基笨某V室崦-5-其J 蓋氣基）丙醢Λ酯 在中間物39 (1.03克，4·3毫莫耳）與中間物26 (1.24克，4.3毫 莫耳’ 1當量）於無水甲苯之溶液加入PBu3 (1.6毫升，、6.45毫莫 耳’ 1.5當量）。生成混合物在〇它攪拌，然後加入丁(111克 ’ 6·45耄莫耳，丨·5當量）。生成混合物在0°C攪拌1小時，及在 室溫攪拌24小時。將生成混合物過濾，真空濃縮，而在急驟 層析術（環己烷/EtOAc ·· 95/5)後以58%產率得到標題化合物如 黃色油（1·3克，2.49毫莫耳）。 LC/MS: C27H31F3NO4S m/z 522.19 (M+1)

實例27 : 基K2-甲基-4-{l-『4-甲基-2-(4-三氟甲茶装某v塞嗅-5-某1 Μ基！茉氮D丙醢 在實例26 (1.1克，2·Π毫莫耳）於'THF/乙醇（1 :丨)之溶液加入 IN NaOH (10毫莫耳，4.6當量）。生成混合物在8〇°C攪掉1.5小 時，在室溫冷卻後加入IN HC1 (10毫莫耳，4.6當量）。將生成 混合物真空濃縮，殘渣在水/ETOH中超音波振盪。將生成固 體過濾且以水、稀HC1、與水清洗，而以64%產率產生標題化 合物（680毫克，1.38毫莫耳)如白色粉末。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292759 A7 B7 五、發明説明（54 ) LC/MS: C25H27F3NO4S m/z 493.79 (M+1)

實例28 : (RV2-甲基-2-(2-甲墓-44H4-甲基-2-(4-三氣甲基笨基V塞唑-5- 基1丙氣基1笨氣基）丙酸乙酯 將如消旋實例2所述之相同Mitsunobu條件應用於中間物28 (1.4克，4.65毫莫耳；e.e.= 98%)及盼中間物39 (1.11克，4.65毫莫 耳），而且以54%產率產生標題化合物（1.3克，2.5毫莫耳）， 89%。 MS: C27H31F3NO4S m/z: 522.1 (M+l) ， 在 ee= 89%，[cc]25d=+147.5 (c= 0,268, CHC13) HPLC: Chiralpak-AD (4.6x250mm, 95% 乙烷 /5% EtOH) Rt: 8.98 min

實例29 : ., (RV2-曱基-2-(2-甲基-4-Π44-甲基-2-(4-三氟甲基笨基 >塞唑-5-基1丙氣基丨笨氣基）丙酸 ' 將如消旋實例3所述之相同皂化條件應用於實例28 (1.245克 ，2.4毫莫耳，e.e.= 89%)，而且以68%產率產生標題化合物如白 色粉末（800毫克，1.6毫莫耳），e.e.= 89%。 MS: C25H27F3N04S m/z: 494.1 (M+1) 在 ee=89%，[a]25D=+145.2 (c=0.259, CHC13) -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1292759 A7 B7 五、發明説明（55 ) HPLC: Chiralpak-AD (4.6x250mm，95% 乙烷/5% EtOH) Rt: 15.88 min

⑻冬甲基-2-(2-甲基-4-{l-『4-甲基-2-(4-三氣曱某笨某 基1丙氣基}笨氧基）丙酸乙醋 、 將如消旋實例2所述之相同Mitsunobu條件應用於(R)-醇中間 物30 (1.58克，5.2毫莫耳；e.e.= 98%)及驗中間物39 (1.56克，6.24 毫莫耳），而且以59%產率產生標題化合物（ι·6克，3毫莫耳）。 !H NMR (CDC13, 300Mhz) δ ： 1.02 (t5 3Η), L20 (t5 3H)? 1.49 (s5 6H), 1.88 (m，1H)，2.11 (m，1H)，2.14 (s，3H)，2.42 (s，3H)，4.16 (q，2H)，5.16 (t，1H)， 6.51 (dd，1H)，6.56 (d，1H)，6.67 (d，1H)，7·62 (d5 2H)，7.96 (d，2H)

($)-2-甲基-2-(2-甲基-4-丨M4-甲某_2-〔4-三氣甲某笨基 >塞唑-5-基1丙氣某丨茉氫基）丙酸 將如消旋實例3所述之相同皂化條件應用於實例30 (1.6克， 3毫莫耳），而且以74%產率產生標題化合物如黏油（u克，2.2 毫莫耳），e.e.= 83%。 ^NMRCCDCls) δ ： 1.03 (t, 3H), 1.51 (s? 6H)3 1.89 (m? 1H), 2.12 (m, 1H), 2.16 (s，3H)，2.24 (s，3H)，5.18 (t，1H)，6.55 (dd，1H)，6.71 (m，2H)，7.60 (d， 2H)，7·93 (d，2H) -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292759 A7 B7 五、發明説明（56 ) 在 ee=83%，[cc]2V=-129 (c=0.322, CHC13) HPLC: Chiralpak-AD (4.6x250mm，95% 乙燒 /5〇/〇 EtOH) Rt: 7·57 min

實例32 : H—基-2-(2-甲基-44 M4-甲基-2-(4-三氟曱某茇其v塞唑-5-某1 丁-3-烯氧基丨苯氣某伯醢匕酷 在中間物39 (1·5克，6.3毫莫耳）與中間物32 (1.97克，6.3毫莫 耳，1當量）於無水甲苯之溶液加入PBu3 (2.35毫升，9·45毫莫耳 ’ 1.5當量）。生成混合物在〇°c攪摔，然後加入(1.63克， 9·45毫莫耳’ L5當量）。生成混合物在〇。(：攪拌1小時，及在室 溫攪拌24小時。將生成混合物過濾及真空濃縮，而且藉由使 用％己/乙紅乙自旨（8/2)之急驟層析術而以62%產率得到標題 化合物如黃色油（2.08克，3·9毫莫耳）。 4 NMR (CDC13) δ ·· 1·21 (t，3Η)，1.5 (s，6Η)，2.15 (s，3Η)，2.42 (s，3Η)， 2.65 (m，1H)，2·85 (m，1H)，4.2 (q，2H)，5.15 (m，2Η)，5·30 (t，1H)，5.85 (m， 1H)，6.55 (m，2H)，6.7 (d，1H)，7·65 (d，2H)，7.97 (d，2H) LC/MS: C28H31F3N04S m/z 534.21 (IyI+1)

甲基-2-(2-甲基曱某-2-Γ4-三It.甲基笨篡、邊岫人芊彳 U-烯氣基丨茉氣某）丙酸 實例33 : -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292759 A7 _B7___ 五、發明説明（57 ) 在實例32 (1克，1.87毫莫耳）於丁HF/乙醇（1/1)之溶液逐滴加 入IN NaOH· (5.6毫莫耳，3當量）。生成混合物在50°C攪拌3小 時，及在0°C冷卻後加入0.2N HC1 (5.6毫莫耳，3當量）。將生成 混合物真空濃縮，殘渣在水溶解及以乙酸乙酯萃取。將有機 層分離且殘渣·藉由使用CH2Cl2/MeOH (97/3)作為溶離劑之急驟 層析術純化。殘渣以0.2N NaOH劇烈地處理1小時，然後逐滴 加入0.2N HC1而產生白色固體沈澱。過濾後，以少量庚烷清 洗香色固體而以11%產率產生標題化合物（100毫克，0.2毫莫 耳)如白色粉末。 LC/MS: C26H27F3N04S m/z 505.97 (M+1)/C26H25F3N04S m/z 504.04 (M-l)

2-甲基-2-(2-甲基-4] M4-甲基-2-(4-三氟甲基笨基 >塞唑-5-基1 丁氣基丨笨氣基）丙酸乙酯 1克實例32 (1.8毫莫耳）、100毫克10% Pd於碳上於EtOH (50毫 升）之混合物在室溫在氫大氣下攪拌4小時。混合物經矽藻土 墊過濾且以25毫升EtOH清洗。將濾液濃縮至乾而以定量原產 率產生標題化合物（1.0克，2毫莫耳）如棕色粉末。 MS: C28H33F3N04S m/z 536.1 (M+1)

實例35 : -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1292759 A7 B7

五、發明説明（58 2-甲基-2-(2-甲基-4τί Μ4-甲某·2·(4-三氯甲基笨基 >塞咬人苹j 丁氣某丨笨氣基）丙酸 在實例34 (800毫克，L5毫莫耳)於THF/乙醇(5/20毫升）之溶液 加入IN NaOH (10毫莫耳，10毫升）。生成混合物在5〇°c攪拌2 小時，及在室溫冷卻後加入IN HC1 (10毫莫耳，1〇毫升）。將 生成混合物真空濃縮，然後將殘渣急驟層析術CH2Cl2/Me〇H (98 : 2)而以40%產率產生標題化合物（31〇毫克，〇·6ΐ毫莫耳）如 無色油。 MS: C26H27F3N04S : m/z 506.16 (Μ-1) MS: C26H29F3NO4S · m/z 508.0 (M+l) 實例36 : 甲基.-{2_甲基-2_(2-甲基-4-{ 144-甲某-2-(4-三氯甲基苯某Vf 17坐-5-基,...1.¾....乳基丨苯氣基Π丙酸匕酷 在中間物39 (1.58克，6.6毫莫耳）與中間物31 (1.9克，6·6毫莫 耳’ 1.1當量）於無水甲苯之溶液加入ΡΒιΐ3 (166毫升，15當量） 。將生成混合物加溫至〇。(3，然後加aTMAD (丨15克，丨5當量） 。混合物在0°C攪拌1小時，及在室溫攪拌24小時。將生成混 合物過濾及真2濃縮，而且藉由使用環己烷/乙酸乙酯（95/5) 之急驟層析術而以14%產率得到標題化合物（45〇毫克，〇.84毫 莫耳）如黃色油。 MS: C28H33F3NO4S · m/z 536.1 (M+l) -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 裝 訂

線 1292759 A7 B7 五、發明説明（59

實例37 : 2-甲基42-甲基-2彳2-曱基-4-( 144-曱基-2-(4-三氣甲基笨基 >窠 。坐-5-基1丙氧基}笨氧基）丙酸 在實例36 (450毫克，0.84毫莫耳）於THF/乙醇（5/20毫升）之溶 液加入IN NaOH (5毫莫耳，5毫升）。生成混合物在50°C攪拌2 小時，及在室溫冷卻後加入IN HC1 (5毫莫耳，5毫升）。將生 成混合物真空濃縮且將殘渣急驟層析CH2Cl2/Et〇Ac (95 : 5)， 而以68%產率產生標題化合物（290毫克，0.57毫莫耳）如非晶黃 色粉末。 ， MS: C26H27F3N〇4S : m/z 506.24 (Μ·1) MS: C26H29F3N〇4S : m/z 508.1 (M+l)

實例38 : 2-甲基-2-(2-甲基-4-Π-Γ4-甲基-2-(4-三氣甲基/笨基Vt唑-5-基1 戊氣基丨笨氣基）丙酸乙酯 在中間物39 (238毫克，1毫莫耳)與中間物33 (329毫克，1毫 莫耳，1當量）於無水甲苯之溶液加入PBu3 (1.5毫升，1.5當量） 。將生成混合物加溫至〇°C，然後加入TMAD (1.55克，1.5當量） 。混合物在0°C攪摔1小時，及在室溫攪拌24小時。將生成混 合物過濾及真空濃縮，而且藉由使用環己烷/EtOAc (90 ·· 10)之 急驟層析術而以18%產率得到標題化合物如黃色油（100毫克 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1292759 A7 B7 五、發明説明（60 ) ，0.18毫莫耳）。 W NMR (CDC13) δ : 0.8 (t，3H)，1.15 (t，3H)，1.25 (m，2H)，1.4 (s，6H)， 1·75 (m，1H)，2.05 (m，4H)，2·3 (s5 3H)，4.1 (q，2H)，5.15 (t，1H)，6·45 (dd，1H)， 6.55 (d，1H)，6.6 (d，1H)，7·55 (d，2H)，7·9 (d，2H)

基-2-(2-甲基甲基-2-(4-三氣甲某笨某V倉唑_5_某] 戍氧基丨笨氣基）丙酸 在實例38 (90毫克，0.164毫莫耳）於THF/乙醇（1/1)之溶液加入 IN NaOH (5毫莫耳，5毫升）。生成混合物在80°C攪拌1.5小時， 及在室溫冷卻後加入IN HC1 (5毫莫耳，5毫升）。將生成混合 物真空濃縮，然後將殘渣以CH2Cl2/EtOAc (90 : 10)溶離而急驟 層析，而以23%產率產生標題化合物（2〇毫克，0.038毫莫耳）如 無色油。 !Η NMR (CDC13) δ ： 0.8 (t, 3H)5 U5-1.35 (m, 4H), 1.45 (s, 6H), 1.8 (m,1H)，2.05 (m，4H)，2.35 (s，3H)，5.15 (t，1H)，6.45 (m，1H)，6.65 (m，2H), 7·55 (d，2H)5 7.9 (d，2H)

實例40 : M4-丨環戊基-|~4-甲基-2-(4-三氣甲某装甚v塞峻_5_某i甲氧甚卜 2_-_甲基笨氣基）-2-甲某丙_乙酯 在中間物39 (714毫克，3毫莫耳）與中間物34 (1.024毫克，3 -63- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 裝 訂

1292759 A7 B7 五、發明説明（61 ) 毫莫耳，1.1當量)於無水甲苯之溶液加入PBu3 (1.1毫升，1.5當 量）。將生成混合物加溫至0°C，然後加入TMAD (774毫克，1.5 當量）。混合物在0°C攪拌1小時，及在室溫攪拌24小時。將生 成混合物過濾及真空濃縮，而且藉由使用環己烷/Et〇Ac (95 : 5)之急驟層析術而以56%產率得到標題化合物如黏性黃色油 (950毫克，0.84毫莫耳）。 LC/MS: C30H35F3NO4S m/z 562.0 (M+1) '

實例41 : 2-(4-(環戊基-「4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基 >塞唑-5-基1甲氣基K 2-甲基笨氣基）-2-甲基丙酸 在實例40 (930毫克，1.66毫莫耳）於THF/乙醇（10/60毫升）之溶 液逐滴加入稀釋於15毫升水中之IN NaOH (8.3毫莫耳，8.3毫 升）。生成混合物在60°C攪拌4小時，及在室溫冷卻後加入稀 釋於20毫升水中之IN HC1 (9毫莫耳，9毫升）。將生成混合物 真空濃縮，而且將殘渣急驟層析CH2Cl2/MeOH (98 : 2)而以78% 產率產生標題化合物（690毫克，1.29毫莫耳）如白色非晶粉末 0 '、 LC/MS: C28H29F3N04S m/z 532.2 (M-1) LC/MS: C28H31F3N04S m/z 534.2 (M+l)

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1292759 A7 B7

甲基-2-(2-甲苺-4-{144-甲_.基二>(4-^^_^基茉某w n革」^ 氧基}茉氫某说_乙酯

在中間物39 (715毫克，3毫莫耳）與中間物35 (1〇5克，3毫莫 耳，1當量）於無水甲苯之溶液加入PBU3 (1.U亳升，4·5亳莫耳 ’ 1.5當量）。將生成混合物加溫至〇°c，然後加入TMAD (7乃亳 克’4.5毫莫耳，L5當量）。混合物在〇t攪掉丨小時，及在室溫 攪拌24小時。將生成混合物過濾及真空濃縮，而且藉由使用 環己烷/乙酸乙酯（85 : 15)之急驟層析術而以51%產率得到標 題化合物如黃色油（870毫克，1.53毫莫耳）。 LC/MS: c31H31F3N04S m/z 569.99 (M+1)

裝 曱基-4-{ HI甲基-2-(4-三氟甲某笨某v盡唑·5_某ι_ 2^·^甲氣基}苽氫某）丙醢 在實例42 (740毫克，L3毫莫耳）於THF/乙醇（1/1毫升）之溶液 逐滴加入0.2N NaOH (6·5毫莫耳，5亳升）。生減混合物在50。(： 攪拌4小時，及在〇。〇冷卻後加入〇·2ν HC1 (6·5毫莫耳，5當量） 。將生成混合物真空濃縮，然後將殘渣溶於水中以乙酸乙酯 萃取。將有機相蒸發殘渣藉由使用CH2C12/乙酸乙酯（80/20)之 急驟層析術純化。殘渣以0.2N NaOH劇烈地處理1小時，然後 逐滿加入〇·2Ν HC1而產生白色固體沈澱。過濾後，以少量庚 k清洗白色固體而以43%產率產生標題化合物（3〇〇毫克，0.55 毫莫耳;)。 -65- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 訂

線 1292759 A7 B7 五、發明説明（63 ) LC/MS: C29H27F3N〇4S m/z 541.94 (M+1)/C29H25F3N04S m/z 540.03 (M-l)

實例44 : 2-甲基-2-(2-甲基-4-「4-甲基-2-(4-三氟曱基苯某 >塞唑-5-基曱氣 基Ί笨氣基）丙酸乙酯 、 將於50毫升丙酮之480毫克中間物39 (2毫莫耳）與1克Cs2C〇3 攪拌15分鐘。加入中間物40 (651毫克，2.2毫莫耳）且將混合物 加熱至回流1小時。過濾及真空濃縮後，殘渣溶於200毫升 CH2C12且以水清洗。有機層以Na2S04乾燥，過濾及濃縮而提供 0.9克預期化合物如油。 lH NMR (CDC13) δ ： 1.21 (t，3Η)，1·5 (s，6Η)，2.17 (s，3Η)，2.42 (s，3Η)， 4.2 (q，2H)，5.05 (s，2H)，6.62 (dd，1H)，6.75 (m，2H)，7.58 (d，2H)，7.92 (d，2H)

實例45 : z 2-甲基-2-(2-甲基-444-甲基K4-三氟甲基笨基V塞唑-5-基甲氣 基1笨氣基）丙酸 '

將於900毫克溶於30毫升EtOH與10毫升IN NaOH之實例44加 熱至回流1小時。冷卻至室溫後，溶液以IN HC1酸化且真空 濃縮。殘渣以水粉碎而在過濾及以清洗後提供雜白色粉末， 其以CH3CN再循環而產生370毫克標題化合物如淺黃色結晶。 mp: 154〇C 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1292759 A7 B7 五 發明説明（ 64

基 1- 基-Μ1-Γ4-甲甚-91 二 基乙氧幕_1苯氧基）丙酸Λ酯

將如消旋實例2所述之相同Mitsunobi!條件應用於中間物36 (1克，2.75¾莫耳）及酚中間物39 (655毫克，2.75毫莫耳），而且 在藉急驟層析術QHu/EtOAc (9 : 1)純化後以21%產率產生標題 化合物（340毫克，〇,58毫莫耳）如棕色殘渣。 LC/MS C32H33F3NO4S m/z 584.2 (M+1)

U基基斗{l-「4-甲基-2-(4-三氟甲甚1某地咄_5_某[ L苯基乙氧基}笨氫某）雨_ 使用消旋實例3所述之相同皂化條件應用於實例46 (28〇毫 克’ 0.48¾莫耳），而且在急驟層析術cH2Cl2/MeOH (95 ·· 5)後以 79%產率產生標題化合物（21〇毫克，0.37毫莫耳）如非晶棕色粉 末。 *、 LC/MS C3〇H27F3N〇4S m/z 554.3 (M-l)

實例48 : 2-曱基-2-(2-甲某冰（l-「4-甲基-2-(4·三氧甲 基笨基V塞咬-5-基 裝 訂

線 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1292759 A7 B7 五、發明説明（65 ) 乙基磺醯基丨笨氣基）丙酸乙酯 在中間物16 (287毫克，1毫莫耳）與Znl2 (160毫克，0_5毫莫耳） 於10毫升C2C12之懸浮液加入中間物硫酚44 (305毫克，1.2毫莫 耳）於10毫升C2C12之溶液。在室溫攪拌24小時後反應未完成， 加入補充等量之Znl2 (319毫克，1毫莫耳）。混合物在室溫攪拌 24小時且以水（10毫升）驟冷及加入100毫升CH2C12，而且有機相 以Na2S04乾燥，真空濃縮及藉急驟層析術C6H12/EtOAe (90 : 10) 純化。以61%產率得到標題化合物（320毫克，0.61毫莫耳）如無 色黏油。 LC/MS: C26H29F3N03S2 m/z 523.98 (M+1)

2-甲基-2-(2-甲基-4-Π-「4-甲基-2-(4-三氟甲基笨基V塞唑-5-基1 乙基磺醯基丨笨氣基）丙酸 使用消旋實例3所述之相同皂化條件應用於實例48 (290毫 克，0.56毫莫耳），而且以47%產率產生標題.化合物如白色粉 末（130毫克，0.262毫莫耳）。 [U NMR (CDC13) δ ： 1.59 (s, 6H)? 1.68 (d, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.14 (s5 3H), 4.41 (q, 1H)，6.61 (dd，1H)，6.95 (dd，1H)，7.04 (br s，1H)，7.15 (d，1H)，7.66 (d, 2H)? 7.94 (d? 2H)

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292759 A7 -- -B7 五、發明説明（66 ) 基-2-(2-甲基-4-Π-「2-(4-三氟曱基茉基V塞唑-5-某1乙基石赛 丨笨氫某）丙酸乙酯 將如消旋實例2所述之相同Mitsunobu條件應用於中間物17 (350毫克，1.3毫莫耳）及硫酚中間物44 (358毫克，1.3毫莫耳）， 而且在藉急驟層析術CH2C12純化後以80%產率提供標題化合 物（520毫克，1·〇2毫莫耳)如油。 lH NMR (CDC13) δ ： 1.24 (t5 3H), 1.62 (s5 6H)5 1.74 (d? 3H)? 2.20 (s5 3H), 4.24 (q，2H)，4.50 (q，1H)，6.56 (d，1H)，7.07 (dd，1H)，7.20 (d，1H)，7.71 (d， 2H)，8.03 (d，2H)

甲基-2-(2-甲基三氟曱基笨某v窒吐·5·某i Λ莘石暮 醯基丨笨氣基）丙酸 使用消旋實例3所述之相同皂化條件應用於實例5〇 (52〇毫 克，1.02毫莫耳），而且以定量原產率產生標題化合物如雜白 色粉末。 / LC/MS C23H23F3N03S2 m/z 481.93 (M+1) LC/MS C23H21F3N03S2 m/z 480.00 (Μ-1)

實例52 : 2-甲基-2-(2-甲基-4-{L-甲..,.基二甲基-2-(4-三悬甲其羞基 >裳 -69- 本紙張尺度適财® S家標準(CNS) A4规格(21G X 297公董) 一 - 1292759 A7 B7 五、發明説明（67 ) 酿基！笨氣基）丙醢乙酯 將如實例似所述之相同偶合條件應用於中間物％ (35〇亳克 ，1.16毫莫耳）及硫酚中間物44 (354毫克，13毫莫耳），而且在 藉急驟層析術QH^/EtOAc (80 : 20)純化後以22%產率提供標題 化合物（140毫克，〇·26毫莫耳)如無色油。 LC/MS C27H31F3N03S2 m/z 538 (M+l)

實例- 曱基甲基-l-『4-甲基K4-三氣甲某笨某v窠 邊-5-基1乙基確基}笨氣基）丙酸 使用消旋實例3所述之相同皂化條件應用於實例52 (140毫 克’ 0.26¾莫耳）’而且以52%產率產生標題化合物（7〇毫克， 0.13¾莫耳）如無色油。 LC/MS C25H27F3NO3S2 m/z 510.1 (M+1) LC/MS C25H25F3NO3S2 m/z 508.2 (M~l) ，

M..基-2-(2-甲基二4-_Π-甲基-142-(4-三氤甲某笨基v塞唑_5-某1 乙基石蓊gi基}笨氣基）丙酉复乙酉旨 實例54 : 將如實例48所述之相同偶合條件應用於中間物25 (350毫克 ，：1.22毫莫耳）及硫酚中間物44 (371毫克，1.4毫莫耳），而且在 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292759 A7 B7 五、發明説明（68 ) 藉急驟層析術(2¾¾純化後以46%產率提供標題化合物（3〇〇毫 克，0.57毫莫耳)如無色油。 !H NMR (CDC13) δ ： 1.1 (t, 3H)5 1.46 (s? 6H)? 1.63 (s5 6H), 2.05 (s? 3H)? 4.1 (q，2H)，6.4 (d，1H)，6,85 (dd，1H)，6.98 (d，1H)，7.62 (d，2H)，7.95 (d，2H)

實例55 : H7基-2-(2-甲基-Ml-甲基小「2-(4-篇甲基茉某v盒唑-5-某1 乙基續臨基}笨氣某）丙_ 使用/肖旋貫例3所述之相同皂化條件應用於實例％ (3〇〇毫 克’ 0.54¾莫耳），而且以48%產率產生標題化合物（13〇毫克， 0.262毫莫耳)如膠狀固體。 LC/MS C24H25F3NO3S2 m/z 496.0 (M+1)

苯氧基）丙酸乙酯 將如實例48所述之相同偶合條件應用於中間物％ (8〇〇毫克 ’ 2.6耄莫耳）及硫酚中間物糾（660毫克，2.6毫莫耳），而且在 藉急驟層析術QH^/EtOAc (95 ·· 5)純化後以7i%產率提供標題 化合物（1000毫克，丨.86毫莫耳）如淺黃色油。 · LC/MS C27H31F3NO3S2 m/z 538.01 (M+1) -71 - 本紙張尺度適财a g家標準(CNS) A4規格(2ι〇 X 297公釐） 1292759 A7 B7 五、發明説明（69 )

2-甲基-2-(2-甲基-4-(H4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基 >塞唑-5-某1 丙基$蓊龜基丨苯氧基）丙酸 使用消旋實例3所述之相同皂化條件應用於實例56 (1克， 1.86毫莫耳），而且以88%產率產生標題化合物（840毫克，1.65 毫莫耳）如非晶白色粉末。 LC/MS C25H27F3N03S2 m/z 510.0 (M+1) LC/MS C25H25F3NO3S2 m/z 508.1 (M-l) 製備以下之中間物及配位基用於以下所述之結合及轉染 檢驗：

⑴2-{2-甲基冰甲基-244-(三氣甲基）笨基1-U-4唑-5-基} 甲基）磺醯基1笨氣基丨乙酸 此化合物在以下所述之轉染檢驗作為PPAR5參考，而且依 照W0200100603-A1專利所報告之方法製備。 ΠΠ 2-甲基-2-「4-(ΙΪ4-甲基-244-三氟甲基笨基塞唑-5-基羰基） 胺基1甲基丨笨氣基1丙酸 此化合物在以下所述之轉染檢驗作為PPARa參考，而且依 照W0200140207-A1專利所報告之方法製備。 Πϋ) 5-(4-「2-(甲基说啶-2-基胺基）乙氣基1芊基丨口塞口坐啶-2.4-二 酮 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）

裝 訂

線 1292759 A7 B7 五、發明説明（70 ) 此化合物在以下所述之轉染檢驗作為ΡΡΑΙΙγ參考，而且依 照 J· Med· Chem· 1994, 37(23)，3997所報告之方法製備。 結合檢驗z 使用閃爍接近檢驗（SPA)試驗化合物結合hPPARy、hPPARa、 hPPAR5能力。PPAR配位基結合域（LBD)以大腸桿菌作為polyHis 目標溶融蛋白質及純化而表現。然後以生物素標記且固定 於經抗生蛋白鏈菌素修改閃爍接近顆粒上。然後以固定量 之適當放射性配位基（3H-BRL 49653用於ΡΡΑΙΙγ，放射性標記2-(4-(2,3-二氚-1-庚基-3-(2,4-二氟苯基）脲基）乙基）苯氧基）-2-甲基 丁酸用於hPPARa(參見WO 00/08002專利），及標記GW 2433(此 配位基之結構及分析參見Brown，P. J.等人之Chem. Biol.，4，909-918 (1997))用於hPPARS)及不同試驗化合物濃度培養，而且在 平衡後藉閃爍計數器測量結合顆粒之放射活性。各數據點 減去非指定結合之量，如含50 μΜ對應未標記配位基之對照 井所估計.。對於各試驗化合物，建立配位基濃度相對結合之 放射性配位基CPM之圖，而且假設簡單競爭性結合而由數據 之非線性最小平方估計視ΚΙ值。此檢驗之細/節已在其他之處 報告（參見 Blanchard, S. G.等人之 Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem·，257，112-119 (1998))。 轉染檢驗： 在CV-1細胞之瞬間轉染檢驗中，以活化PPAR次型之能力 (轉活化檢驗）按功能效力篩選化合物。使用先前建立之嵌合 受體系統以比較受體次型對相同目標基因之相對轉錄活性 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292759 A7 B7 五、發明説明（71 ) ，及避免内生受體活化使結果之解讀複雜化。例如，參見 Lehamann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.; Wilkison, W. 0.; Willson, T. M.; Kliewer，S. A.之 An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (ΡΡΑΙΙγ)，J. Biol· Chem.，270，12953-6 (1995)。老鼠及人類 hPPARa 、ΙιΡΡΑΙΙγ與hPPAR3之配位基結合域各熔融至酵母轉錄因子 GAL4 DNA結合域。CV-1細胞以各PPAR嵌合表現菌種與含5份 驅動分泌胎盤鹼性磷酸酶（SPAP)表現之GAL4 DNA結合位置 複製之受體構造瞬時地轉染。16小時後，將介質變成補充 10%脫脂化胎牛血漿及適當濃度之試驗化合物之DME介質。 又24小時後，製備細胞萃取液且檢驗鹼性磷酸酶與半乳糖 苷酶活性。使用β-半乳糖苷酶活性作為内標準品修正鹼性磷 酸酶活性之轉染效率（例如，參見Kliewer，S. Α.等人之Cell 83, 813-819 (1995))。在 hPPARy 檢驗中間物使用 Rosiglitazone (BRL 49653)作為陽性對照。hPPARa檢驗之陽性對照為2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]嘧唑-5-基羰基)胺基]甲基}苯氧基] 丙酸。ΡΡΑΙΙδ檢驗之陽性對照為2-{2-甲基-4-K{4-甲基-2-{三氟 甲基）苯基]-1，3-遠峻-5-基}甲基）橫醯基]苯氧基}乙酸。 所有以上酸實例均顯示，在ιοΛμ或更低之濃度相對陽性 對照為至少50%之ΡΡΑΙΙδ活化。 三種hPPAR次型之最佳化合物活性報告於下表且以奈莫耳 表示。 實例 EC50 hPPARa EC50 hPPAR5 EC50 hPPARy 1 43 2.5 57 -74- ^纸張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1292759 A7 B7 發明説明（ 72 ) 9 16 3 7000 11 10 0.7 300 31 5. 1.7 660 29 9 1.5 240 -75- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1292759 申請曰期 案 號 ^9013Β48 類 別 ，个!|| 、發明 M J專利説明書 中文 用於治療與人類過氧物酶體增殖劑活化受體相關之疾病或病 況之新穎化合物 英文 發明 人 姓名 國籍

NOVEL COMPOUND USEFUL IN THE TREATMENT OF HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATE RECEPTORS (hPPARs) RELATED DISEASES OR CONDITIONS 1·維曼路馬瑞高司米尼 ROMAIN LUC. MARIE GOSMINI 2·米拉休司蘭伯三世 MILLARD HURST LAMBERT，III 1.法國2.美國 住、居所 裝 1 ·法國李烏提珊德司市昆畢斯路25號葛蘭素史密斯孰公司 2·美國北卡羅林那州三角探索公園五摩兒大遒郵政作箱 13398號葛蘭素史密斯凱大樓 ° η 姓名 (名稱）

英商葛蘭素集團有限公司 GLAXO GROUP LIMITED 國籍 英國 三、申請人 英國米德賽克斯郡格林福德市柏克力大道葛蘭素大度

彼得約漢吉第絲 PETER JOHN GIDDINGS

Claims (1)

1. A8 B8

   1292759 第wo 131348號專利申請案 训 申請專利範圍替換本(96年8月、益 申請專利範圍 一種式（1)化合物，其中：

   Re (1) 少之一必須不 R與R2獨JL地為幵或C!·3烷基，及1^1與R2至 為Η ; X2為Ο或S ; R3、R4、與R5獨立地為Η、或Gy烷基； Y與Z之一為N ’另一個為s ; R6與R7獨立地為Η、苯基、爷基、Ci6燒基或缔丙基； R9為 Η、或 CH3 ; 土 各R獨互地為CF3、C〗·3燒基、〇CH3、或鹵素； y為 0、1、2、3、4、或 5， 或其醫藥可接受鹽，溶劑合物、或可水解酯。 2·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中汉】與及2至少之一 為 CH3 〇 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中化]與义2均為c玛。 4. 根據申請專利範圍第1至3項中任何一項之化合物，其中 X2為0或S。 5. 根據申請專利範圍第丨至3項中任何一項之化合物，其中乙為 N。 6·根據申請專利範圍第丨至3項中任何一項之化合物，其中γ 75190^96080 l.doc

   1292759 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 為S 8. 9. 根據申請專利範圍第1至3項中任何 R3為CH3及R4與R5獨立地為η* 。 根據申凊專利範圍第1至3項中任何 R6為 Η、CH2CH3、或 CH3。 一項之化合物 一唄之化合物 根據申請專利範圍第1至3項中任何 R7 為 Η。 一項之化合物 其中 其中 其中 10. 根據申請專利範圍第1至3項 為1或2。 中任何—項之化合物，其中y 11. 12. ’其中y為2。 ’其中R8取代基為鹵 根據申凊專利範圍第10項之化合物 根據申请專利範圍第11項之化合物 素0 13. 根據申請專利範圍第12項之化合物，其巾r8取代基之一 為鹵素且另一個為CF3。 14. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中^為工。 15. 根據申請專利範圍第14項之化合物，其巾r8取代基在對 位置。 16·根據申請專利範圍第15項之化合物，其中rS為 17.根據申凊專利範圍第1項之化合物，其選自由： 21[({2-[2-氟斗(三氟甲基）苯基；μμ甲基塞唑_5_基}甲 基）磺酿基]-2-甲基苯氧基甲基丙酸 2-甲基-2-(2-甲基-4-{ Η4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）噻唑； 基]乙氧基}苯氧基）丙酸乙酯 2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）嘧唑 75190-960801.doc ABCD 1292759 六、申請專利範圍 基]丙氧基}苯氧基）丙酸乙酯 2-甲基-2-(2-甲基冰{ H4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）P塞唑 基]丁 -3-烯氧基}苯氧基）丙酸乙酯 2-甲基冬(2-甲基斗{ H4-甲基-2-(4-三氟曱基苯基）喧唑尽 基]苯基曱氧基}苯氧基）丙酸乙酯 (2-甲基-4-{ 1-[4-甲基4(4-三氟甲基苯基）P塞唑-5·基]乙氧基} 苯氧基）乙酸乙酯 2-甲基-2-(2-甲基冰{1-[4_甲基-2-(3-氟斗三氟甲基苯基）魂 峻-5·基]乙氧基}苯氧基）丙酸乙酯 (S)-2-甲基-2-(2-甲基冰{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基 >塞唑_ 5-基]乙氧基}苯氧基）丙酸乙酯 (R>2-甲基-2-(2-甲基-4]Η4-甲基-2-(4_三氟甲基苯基）口塞 吐-5-基]乙氧基}苯氧基）丙酸乙酯 2-(4-{1-[2-(4-氯苯基）冰甲基ρ塞唆-5-基]乙氧基卜2-甲基苯 氧基）-2-甲基丙酸乙酯 2·(4-{ 1-[2-(3,4-二氯苯基）-4-甲基嘧唑-5-基]乙氧基}-2-甲基 苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯 2-(4-{1-[2-(4-乙基苯基）冰甲基ττ塞峻-5-基]乙氧基卜2-甲基 苯氧基>2-甲基丙酸乙酯 2-(4-{1-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基）-4-甲基p塞η坐_5_基]乙氧 基}-2-甲基苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯 2-甲基-2-(2-甲基冰{1-[2-(4-三氟甲基苯基 >塞唑士基]乙氧 基}苯氧基）丙酸乙酯 2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-甲基-l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基） 75190-960801.doc -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1292759 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 口塞嗤-5-基]乙氧基}苯氧基）丙酸乙酯 2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-曱基-μ[2-(4-三氟甲基苯基）噻唑_5_ 基]乙氧基}苯氧基）丙酸乙酯 (R)冬甲基-2-(2-甲基斗{1-[4-甲基1(4-三氟甲基苯基）嘧 嗅i基]丙氧基}苯氧基）丙酸乙酯 (S>2-甲基1(2-甲基冰{1_[4·甲基_2-(4-三氟甲基苯基）禮唑· 5-基]丙氧基}苯氧基）丙酸乙酯 2-甲基1(2-甲基冰{H4-甲基-2(4-三氟甲基苯基）喧唑_5_ 基]丁氧基}苯氧基）丙酸乙酯 2-甲基-{2-甲基-2私甲基-4-{ 1-[2-(4-三氟甲基苯基）p塞唑·& 基]丙氧基}苯氧基）丙酸乙酯 2-甲基-2-{2-甲基-4-{i-[4-甲基-2_(4-三氟曱基苯基戒唑_5_ 基]戊氧基}苯氧基}丙酸乙酯 2-(4-{環戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基 >塞唑基]甲氧 基}-2-曱基苯氧基）-2-曱基丙酸乙酉旨 2-甲基-2_{2_甲基4-[4-甲基-2_(4-三氟甲基苯基塞唑基 甲氧基]苯氧基}丙酸乙酯 2-甲基-2-{2-甲基冰{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）p塞唑-5-基]-2-苯基乙氧基}苯氧基}丙酸乙酯 2-甲基-2_{2-甲基冰{1-[4_甲基_2_(4-三氟曱基苯基）p塞唑乂 基]-2-乙基橫酸基}苯氧基}丙酸乙酉旨 2-甲基甲基-4-{ 1-[2-(4_三氟甲基苯基 >塞唑基]乙基 績酿基}苯氧基）丙酸乙酯 2-甲基-2-(2-甲基冬{1-甲基-l-[4-甲基冬(4-三氟甲基苯基） 75190-960801.doc -4·

   8 8 8 8 A BCD 1292759 I六、申請專利範圍 邊唆-5-基]乙基磺醯基}苯氧基）丙酸乙酯 2-甲基-2-(2-甲基冰{1-甲基小[2-(4-三氟甲基苯基）噻唑士 基]乙基磺醯基}苯氧基）丙酸乙酯 2-甲基-2-(2-甲基冰{1作甲基-2_(4_三氟甲基苯基）p塞唑咎 基]丙基續醯基}苯氧基）丙酸乙酯 2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基塞唑冰 基]苯基甲氧基}苯氧基）丙酸 2-甲基-2-(2-甲基·4-{Η4-甲基冬(4-三氟甲基苯基减唑士 基]乙氧基}苯氧基)丙酸 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）噻唑_5_ 基]丙氧基}苯氧基）丙酸 2-甲基-2-(2-甲基冰{1-[4·甲基冬(4-三氟甲基苯基）噻唑净 基]丁-3_婦氧基}苯氧基）丙酸 (2-甲基冰{ H4-甲基1(4-三氟甲基苯基）P塞唑基]乙氧基} 苯氧基）乙酸 2-甲基-2-(2-甲基冰{1-[4-甲基-2-(3_氟冰三氟甲基苯基）噻 吐-5-基]乙氧基}苯氧基）丙酸 (S)-2-甲基-2-0甲基冰{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）嘍唑_ 5-基]乙氧基}苯氧基）丙酸 (R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）嘧 唑-5-基]乙氧基}苯氧基）丙酸 2-(4-{1-[2-(4-氯苯基）冰甲基p塞唾-5-基]乙氧基）-2-甲基苯 氧基）-2-甲基丙酸 2普{1-[2-(3,4-二氯苯基）冰甲基嘧唑I基]乙氧基卜2_甲基 75190-960801.doc c. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公楚) 8 8 8 8 ABCD 1292759 申請專利範圍 苯氧基）-2-甲基丙酸 2-(4-{1-[2-(4-乙基苯基）-4-甲基p塞峻-5-基]乙氧基甲基 丰氧基）-2-甲基丙酸 2-(4-{1-[2-(2-氟-4·三氟甲基苯基）-4-甲基p塞吐·5_基]乙氧 基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸 2-甲基-2-(2-甲基冰{1-[2-(4-三氟甲基苯基 >塞唾基]乙氧 基}苯氧基）丙酸 2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-甲基-l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基） 嘧唑冰基]乙氧基}苯氧基）丙酸 2-甲基-2-(2-甲基冰{1-甲基小[2-(4-三氟甲基苯基）嘧唑： 基]乙氧基}苯氧基）丙酸 (R) -2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[4-甲基-2普三氟甲基苯基 >塞 唑-5-基]丙氧基}苯氧基）丙酸 (S) -2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）卷唑_ 5-基]丙氧基}苯氧基）丙酸 2-甲基-2-(2-甲基冰{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）嘧唑·5-基]丁氧基}苯氧基）丙酸 2-甲基-{2-甲基-2-(2-甲基-4-{ 1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基） 噹唑-5-基]丙氧基}苯氧基）}丙酸 2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[4-曱基-2-(4-三氟曱基苯基）嘧唑_5_ 基]戊氧基}苯氧基）丙酸 2-(4-{環戊基-[4-甲基-2-(4-三象曱基苯基）p塞嗤》5-基]甲氧 基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸 2-甲基-2-(2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟曱基苯基）p塞唆基 75190-960801.doc -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 ABCD 1292759 六、申請專利範圍 甲氧基]苯氧基）丙酸 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4·甲基-2-(4-三氟甲基苯基）嘧唑_5· 基]-2-苯基乙氧基}苯氧基）丙酸 2-甲基1(2-甲基-4-{l-[4-曱基1(4-三氟甲基苯基）嘧唑_5-基]乙基磺醯基}苯氧基）丙酸 2-甲基-2-(2-曱基-4-{ 1·[2-(4-三氟曱基苯基）P塞唑_5_基]乙基 磺醯基}苯氧基）丙酸 2-曱基-2-(2-甲基-4-{l-曱基-l-[4-曱基-2-(4-三氟甲基苯基） 喳唑-5-基]乙基磺醯基}苯氧基）丙酸 2-甲基-2-(2-甲基冰{1-甲基-ΐ·[2·(4-三氟曱基苯基）噻唑各 基]乙基磺醯基}苯氧基）丙酸 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟曱基苯基）嘍唑-5-基]丙基磺醯基}苯氧基）丙酸 及其醫藥可接受鹽與溶劑合物所組成之群組。 18.根據申請專利範圍第1項之化合物，其選自由： 2]4-[({2-〇氟冬(三氟甲基）苯基]冰甲基-1,3-嘧唑-5-基}甲 基）磺醯基]-2-甲基苯氧基}冬甲基丙酸 (S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基 >塞唑-5-基]乙氧基}苯氧基）丙酸 (R)-2-曱基-2-(2-甲基-4-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）嘧 p坐-5-基]乙氧基}苯氧基）丙酸 (R) -2-甲基-2·(2-甲基-4-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）噻 ϋ基]丙氧基}苯氧基）丙酸 (S) -2-甲基冬(2-甲基斗{1-[4-甲基冬(4-三氟曱基苯基 >塞唑- 75190-960801.doc 7 L_____ | 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 9 75 2 9 2 A BCD 六、申請專利範圍 5-基]丙氧基}苯氧基）丙酸 及其醫藥可接受鹽與溶劑合物所組成之群組。 19. 根據申請專利範圍第1至3項中任何一項之化合物，其為 hPPAR激動劑。 20. 根據申請專利範圍第1至3項中任何一項之化合物，其係 用於製造治療hPPAR疾病或病況之醫藥劑。 21. 根據申請專利範圍第20項之化合物，其中hPPAR傳導疾病 或病況為異常脂血症、X症候群、心臟衰竭、高贍固醇症 、心肌疾病、第II型糖尿病、第I型糖尿病、抗胰島素性、 高脂血症、肥胖症、厭食症、與神經性厭食症。 22. —種用於治療病人之hPPAR傳導疾病或病況之醫藥組合 物，其包含治療有效量之根據申請專利範圍第1至19項中 任何一項之化合物。 23. 根據申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其中hPPAR傳導 疾病或病況為異常脂血症、X症候群、心臟衰竭、高膽固 醇症、心肌疾病、第II型糖尿病、第I型糖尿病、抗胰島素 性、高脂血症、肥胖症、厭食症、與神經性厭食症。 75190-960801.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）