EA009554B1 - Замещённые тетралины и инданы и их применение - Google Patents

Замещённые тетралины и инданы и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA009554B1
EA009554B1 EA200500516A EA200500516A EA009554B1 EA 009554 B1 EA009554 B1 EA 009554B1 EA 200500516 A EA200500516 A EA 200500516A EA 200500516 A EA200500516 A EA 200500516A EA 009554 B1 EA009554 B1 EA 009554B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ylsulfanyl
ureido
ethyl
alkyl
trifluoromethoxyphenyl
Prior art date
Application number
EA200500516A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500516A1 (ru
Inventor
Сяоли Чен
Кит Т. Демарест
Джанг Ли
Джей М. Мэттьюз
Филип Рибжински
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200500516A1 publication Critical patent/EA200500516A1/ru
Publication of EA009554B1 publication Critical patent/EA009554B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/56—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/61—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным тетралинов и инданов, композициям, содержащим их, и способам их применения в качестве модуляторов PPAR альфа для лечения или ингибирования развития, например, диабета.

Description

Перекрестные ссыпки на родственные заявки
Эта заявка представляет собой не-предварительную заявку на патент США, предварительную заявку на патент США № 60/420026, поданную 21 октября 2002 г., и предварительную заявку на патент США № 60/495788, поданную 15 августа 2003 г., озаглавленную «Способы применения замещенных тетралинов и инданов».
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производным замещенных тетралинов и инданов, к композициям, содержащим их, и к способам их применения.
Уровень техники
Представитель семейства ядерных рецепторов, группы лиганд-активируемых факторов транскрипции, активируемый пероксисомным пролифератором рецептор альфа (ΡΡΆΚ альфа), представляет собой необходимый фактор транскрипции, регулирующий гены, относящиеся к метаболизму жирных кислот и действию инсулинов.
Рецепторы ΡΡΆΚ альфа находятся, прежде всего, в печени. Гены, регулируемые ΡΡΆΚ альфа, содержат ферменты, вовлеченные в бета-окисление жирных кислот, транспортный белок жирных кислот печени и апо А1, важный компонент липопротеинов высокой плотности (111)1). Селективные, обладающие высоким сродством агонисты ΡΡΆΚ альфа увеличивают окисление печеночных жирных кислот, что, в свою очередь, уменьшает циркуляцию триглицеридов и свободных жирных кислот. Уменьшение количества циркулирующих триглицеридов может опосредовать наблюдаемое уменьшение или улучшение при устойчивости к инсулину у устойчивых к инсулину или страдающих диабетом животных при лечении агонистами ΡΡΑΚ альфа. Такое лечение тучности у животных моделей ассоциируется с потерями веса. Фибраты, известные как средства для лечения гиперлипидемии, представляют собой слабые агонисты ΡΡΑΚ альфа.
Примеры известных агонистов ΡΡΑΚ альфа, различным образом используемых при гиперлипидемии, диабете или атеросклерозе, включают в себя фибраты, такие как фенофибрат (Гоигшег), гемфиброзил (ΡίΐιΤο-ϋίΐνίΚΡΓίζοι·, Му1ап, ГаТзоп), клофибрат (^уеТй-АуегзТ, ХоуорРагт), безафибрат и ципрофибрат, и уреидофибраты, такие как САГ 7647, САГ 9578 и САГ 9820 (С1а\о8тййК1те). Известные двойные агонисты ΡΡΑΚ альфа/гамма, которые могут быть использованы в качестве сенсибилизаторов к инсулину, включают в себя рагаглитазар (Νονο ХогсНА), тезаглитазар (ХАга/сисса), и СГ 409544 (С1а\о8таНЬКИне/! .шанс! Ρйа^тасеиΐ^са18).
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) ниже
Формула (I) или их фармацевтически приемлемым солям, сложным С1-6эфирам или С1-6амидам, где каждый из Κ1 и К2 независимо представляет собой Н, С1-6 алкил, (СН2)^КаКь, (СН2)тОК8, (С1 Ν,,,ΝΙ 1(С(.))И8 или (СН2)тСО2К8, где каждый из Ка, Кь и К8 независимо представляет собой Н или С1-6 алкил, или Κ1 и Κ2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой С3-7циклоалкил;
т находится в пределах между 1 и 6;
η равно 1 или 2;
X представляет собой О или 8; где X находится в 5 или 6 положении, когда η равно 1; и где X находится в 6 или 7 положении, когда η равно 2;
Κ3 представляет собой Н, фенил, С1-3алкокси, С1-3алкилтио, галоген, циано, С1-6алкил, нитро, ΝΚ9Κι0, ХНСОК10, СОХНК10; и СООК10; и К3 находится в орто или мета положении по отношению к X;
Кд представляет собой Н или -(С1-5алкилен)К15, где К15 представляет собой Н, С1-7алкил, [ди(С1-2алкил)амино](С1-6алкилен), (С1-3алкоксиацил) (С1-6алкилен), С1-6алкокси, С3-7алкенил или С3-8алкинил, где Кд имеет не более чем 9 атомов углерода; Кд может также представлять собой -(С1-5алкилен)К15, где К15 представляет собой С3-6циклоалкил, фенил, фенил-О-, фенил-8-, или 5-6-членный гетероциклил с количеством гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, находящимся в пределах между 1 и 2;
Υ представляет собой ΝΗ, ΝΗ-СЩ, или О;
каждый из К5 и К7 независимо выбран из Н, С1-6алкила, галогена, циано, нитро, СОК11, СООК11, С1-4 алкокси, С1-4алкилтио, гидрокси, фенила, Ν^ι^ и 5-6-членного гетероциклила с количеством гетероатомов, находящимся в пределах между 1 и 2, выбранных из Ν, О, и 8;
К выбран из С1-6алкила, галогена, циано, нитро, СОК13, СООК13, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, гидрокси, фенила, ИК^Ки и 5-6-членного гетероциклила с количеством гетероатомов, выбранных из Ν, О, и 8,
- 1 009554 находящимся в пределах между 1 и 2;
в дополнение к этому, либо К5 и Кб, либо Кб и К7 могут быть взяты вместе, чтобы представлять собой двухвалентный остаток, насыщенный или ненасыщенный, выбранный из -(СН2)3-, -(СН2)4- и (ΟΗ1.2)ρΝ(ΟΗ1.2)4, р равно 0-2 и с.| равно 1-3, где сумма (р+с.|) равна по меньшей мере 2;
каждый из К9 и К10 независимо представляет собой С1-6алкил;
каждый из К11, К12, К13 и К14 независимо представляет собой Н или С1-6алкил;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных остатков может быть замещен заместителями в количестве, находящемся в пределах между 1 и 3, независимо выбранными из Р, С1, Вг, I, амино, метила, этила, гидрокси, нитро, циано и метокси.
Настоящее изобретение также относится к композициям, которые содержат одно или несколько соединений формулы (I) и фармацевтический носитель или эксципиент.
Эти композиции и способы, указанные ниже, могут, кроме того, включать дополнительные фармацевтически активные агенты, такие как агенты, понижающие уровни липидов, или агенты, понижающие давление крови, или их обоих.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам применения описанных соединений или композиций в различных способах для профилактики, лечения или ингибирования развития заболевания, опосредованного РРАК альфа. Примеры заболеваний, опосредованных РРАК альфа, включают в себя дислипидемию и атеросклероз. Дислипидемия включает в себя гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную гиперлипидемию и гипо-НОБ-холестеринемию. Например, дислипидемия может представлять собой одно или несколько из следующих состояний: с низким содержанием НОЬ (< 35 или 40 мг/дл), с высоким содержанием триглицеридов (>200 мг/дл) и с высоким содержанием БЭБ (липидов низкой плотности) (>150 мг/дл).
Дополнительные признаки и преимущества настоящего изобретения станут ясны из подробного обсуждения примеров и формулы изобретения, приведенных ниже.
Подробное описание
Настоящее изобретение относится к соединениям, описанным здесь и имеющим формулу (I) из указанного выше раздела Сущность изобретения, композициям, содержащим их, и способам их применения.
В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения способ лечения может ассоциироваться с улучшениями (например, с уменьшением) по степени, продолжительности или уровню отека или увеличения веса, обычно ассоциирующимися с другими существующими способами терапии, такими, например, как агонисты РРАК гамма. Терапия, которая ассоциируется с потерей веса, или которая является, по меньшей мере, нейтральной по отношению к весу, является желательной. Уменьшение степени увеличения веса или отека, или возможное уменьшение веса, как правило, увеличивает общее здоровье и комфорт пациента.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения способ лечения может представлять собой лечение как для дислипидемии, так и для какой-либо формы устойчивости к инсулину, ослабленной толерантности к глюкозе, гиперинсулинемии или диабета типа II (на ранней, промежуточной, поздней стадии), путем введения одного или нескольких из описанных соединений, необязательно, вместе с одним или несколькими дополнительными фармацевтически активными агентами. Страдающие диабетом пациенты могут также иметь некоторую степень дислипидемии. Дислипидемия включает в себя гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную гиперлипидемию, и гипо-НОБ-холестеринемию. Например, дислипидемия может представлять собой одно или несколько из следующих состояний: с низким содержанием НЭБ (<35 мг/дл для мужчин, или <39 мг/дл для женщин), с высоким содержанием триглицеридов (>200 мг/дл) и с высоким содержанием БОБ (>150 мг/дл). Предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой сильнодействующие агонисты РРАК альфа, обеспечивающие такие воздействия, как повышение уровней липопротеинов высокой плотности (НОБ) в сыворотке, улучшенные уровни липопротеинов промежуточной плотности (ГОБ) и более низкие уровни триглицеридов липопротеинов низкой плотности (БОБ), атерогенных молекул и/или свободных жирных кислот (РРА) в сыворотке. Такие воздействия являются преимущественными для здоровья сердечнососудистой системы, для предотвращения или ингибирования развития атеросклероза или заболевания коронарных артерий (САО). По этой причине желательно понижение уровней триглицеридов и БОБ, понижение уровней НОБ и понижение общего уровня холестерина, например, до параметров, находящихся в общепринятых пределах значений для этих компонентов.
Целью настоящего изобретения является способ лечения как дислипидемии, так и заболевания, оспосредуемого РРАК-альфа (такого как диабет, устойчивость к инсулину, ослабленная толерантность к глюкозе или гиперинсулинемия), путем введения единственного агониста РРАК альфа.
Другой целью настоящего изобретения является агонист, селективный по отношению к РРАКальфа, который может быть использован для (а) лечения, профилактики или ингибирования развития как дислипидемии, так и заболевания, опосредуемого РРАК-альфа (такого как диабет, устойчивость к инсулину, ослабленная толерантность к глюкозе или гиперинсулинемия); (Ь) улучшения (например, пониже
- 2 009554 ния) содержания глюкозы в сыворотке; (с) улучшения толерантности к глюкозе; (ά) улучшения уровней инсулина в сыворотке; (е) улучшения чувствительности к инсулину; (Г) улучшения (например, понижения) уровней триглицеридов в сыворотке; (д) понижения уровней ЬОЬ; (й) увеличения уровней НЭЙ; (ί) понижения общих уровней холестерина или (|) любого сочетания указанных выше изменений.
Настоящее изобретение дополнительно описывается ниже.
А. Термины
Следующие далее термины определены ниже и при их использовании по всему настоящему описанию.
«Алкил» включает в себя необязательно замещенные углеводороды с прямой и разветвленной цепью по меньшей мере с одним атомом водорода, удаленным для образования радикальной группы. Алкильные группы включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, 1метилпропил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил и т.д. Алкил включает в себя циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
«Алкенил» включает в себя необязательно замещенные углеводородные радикалы с прямой цепью и разветвленной цепью, как выше, по меньшей мере с одной двойной связью углерод-углерод (§р2). Алкенилы включают в себя этенил (или винил), проп-1-енил, проп-2-енил (или аллил), изопропенил (или 1метилвинил), бут-1-енил, бут-2-енил, бутадиенилы, пентенилы, гекса-2,4-диенил и т.д. Углеводородные радикалы, имеющие смесь двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4-инил, сгруппированы здесь как алкенилы. Алкенил включает в себя циклоалкенил. Цис и транс или (Е) и (Ζ) формы включены в настоящее изобретение.
«Алкинил» включает в себя необязательно замещенные углеводородные радикалы с прямой цепью и разветвленной цепью, как выше, по меньшей мере с одной тройной связью углерод-углерод (§р). Алкинилы включают в себя этинил, пропинилы, бутинилы и пентинилы. Углеводородные радикалы, имеющие смесь двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4-инил, сгруппированы здесь как алкинилы. Алкинил не включает в себя циклоалкинил.
«Алкокси» включает в себя необязательно замещенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, с атомом кислорода на конце, соединяющим алкильную группу с остальной частью молекулы. Алкокси включает в себя метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и т.д. «Аминоалкил», «тиоалкил», и «сульфонилалкил» являются аналогичными алкокси, с заменой концевого атома кислорода алкокси, соответственно, на ΝΗ (или ΝΚ), 8 и 8О2. Гетероалкил включает в себя алкокси, аминоалкил, тиоалкил и т.д.
«Арил» включает в себя фенил, нафтил, бифенилил, тетрагидронафтил, инденил и т.д., каждый из которых может быть необязательно замещен. Арил также включает в себя арилалкильные группы, такие как бензил, фенетил и фенилпропил. Арил включает в себя кольцевую систему, содержащую необязательно замещенное 6-членное карбоциклическое ароматическое кольцо, такая система может быть бициклической, мостиковой и/или конденсированной. Система может включать в себя кольца, которые являются ароматическими или частично или полностью насыщенными. Примеры кольцевых систем включают в себя инденил, пенталенил, 1-4-дигидронафтил, инданил, бензимидазолил, бензотиофенил, индолил, бензофуранил, изохинолинил и т.д.
«Гетероциклил» включает в себя необязательно замещенные ароматические и неароматические кольца, имеющие в кольце атомы углерода и по меньшей мере один гетероатом (О, 8, Ν) или гетероатомную группу (8О2, СО, СОNΗ, СОО). Если не указано иного, гетероциклический радикал может иметь валентную группу, соединяющую ее с оставшейся частью молекулы через атом углерода, такую как 3фурил или 2-имидазолил, или через гетероатом, такую как Ν-пиперидил или 1-пиразолил.
Предпочтительно моноциклический гетероциклил имеет количество атомов в кольце, находящееся в пределах между 5 и 7 атомами, или между 5 и 6 атомами; в кольце может быть количество гетероатомов или гетероатомных групп, находящееся в пределах между 1 и 5 и предпочтительно в пределах между 1 и 3, или между 1 и 2. Гетероциклил может быть насыщенным, ненасыщенным, ароматическим (например, гетероарил), неароматическим или конденсированным.
Гетероциклил также включает в себя конденсированные, например, бициклические кольца, такие как те, которые необязательно конденсируются с необязательно замещенным карбоциклическим или гетероциклическим пяти- или шестичленным ароматическим кольцом. Например, «гетероарил» включает в себя необязательно замещенное шестичленное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота, конденсированное с необязательно замещенным пяти- или шестичленным карбоциклическим или гетероциклическим ароматическим кольцом. Такое гетероциклическое пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, конденсированное с указанным пяти- или шестичленным ароматическим кольцом, может содержать 1, 2 или 3 атома азота там, где оно является шестичленным кольцом, или 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, там, где оно является пятичленным кольцом.
Примеры гетероциклилов включают в себя тиазоилил, фурил, тиенил, пиранил, изобензофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, фуразанил, пирролидинил, пирролинил, имдазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил,
- 3 009554 индолинил и морфолинил. Например, предпочтительные гетероциклилы или гетероциклические радикалы включают в себя морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиридил, циклогексилимино, тиенил, и более предпочтительно, пиперидил или морфолинил.
Примеры, иллюстрирующие гетероарил, представляют собой тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, бензотиенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил.
«Ацил» относится к карбонильному остатку, присоединенному либо к атому водорода (то есть к формильной группе), либо к необязательно замещенной алкильной или алкенильной цепи, или к гетероциклилу.
«Гало» или «галоген» включает в себя фтор, хлор, бром и йод, и предпочтительно, фтор или хлор, в качестве заместителя на алкильной группе, с одним или несколькими атомами галогена, такой как трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио, дифторметокси или фторметилтио.
«Алкандиил» или «алкилен» представляет собой необязательно замещенные двухвалентные алкановые радикалы с прямой или разветвленной цепью, такие как, например, метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен.
«Алкендиил» представляет собой, по аналогии с указанным выше, необязательно замещенные двухвалентные алкеновые радикалы с прямой или разветвленной цепью, такие как, например, пропенилен, бутенилен, пентенилен или гексенилен. В таких радикалах атом углерода, соединенный с азотом, предпочтительно не должен быть ненасыщенным.
«Ароил» относится к карбонильному остатку, присоединенному к необязательно замещенной арильной или гетероарильной группе, где арил и гетероарил имеют определения, приведенные выше. В частности, бензоил представляет собой фенилкарбонил.
Как определено здесь, два радикала вместе с атомом (атомами), к которым они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное 4-7-, 5-7- или 5-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, причем это кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Такие кольца могут быть такими, как определено выше в разделе «Сущность изобретения» настоящего изобретения. Конкретные примеры таких колец являются такими, как приведено в следующем разделе.
«Фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды» включают в себя карбоксилатные соли, аддитивные соли аминокислот, сложные эфиры и амиды, которые имеют разумное соотношение выгода/риск, являются фармакологически эффективными и пригодными для контакта с тканями пациентов без излишней токсичности, раздражения или аллергической реакции. Эти соли, сложные эфиры и амиды могут представлять собой, например, С1-8алкильные, С3-8циклоалкильные, арильные, С2-10 гетероарильные или С2-10 неароматические гетероциклические соли, сложные эфиры и амиды. Соли, свободные кислоты и сложные эфиры являются более предпочтительными, чем амиды, на концевой группе карбоксилата/карбоновой кислоты в левой части формулы (I). Репрезентативные соли включают в себя гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактиобионат и лаурилсульфонат. Они могут включать катионы щелочного металла и щелочно-земельного металла, такого как натрий, калий, кальций и магний, а также нетоксичного аммония, четвертичного аммония, и аминовые катионы, такие как тетраметиламмоний, метиламин, триметиламин и этиламин. См., например, публикацию δ.Μ. Вегде, с1 а1., Рйагтасеийса1 8а115. ί. Рйагт. δει., 1977, 66:1-19, которая включена в данное описание в качестве ссылки. Репрезентативные фармацевтически приемлемые амиды по настоящему изобретению включают в себя те, которые получают из аммония, первичных С1-6алкиламинов и вторичных ди(С1-6алкил)аминов. Вторичные амины включают в себя 5- или 6-членные гетероциклические или гетероароматические кольцевые группы, содержащие по меньшей мере один атом азота и, необязательно, дополнительные гетероатомы в количестве, находящемся в пределах между 1 и 2. Предпочтительные амиды получают из аммония, первичных С1-3алкиламинов и ди(С1-2алкил)аминов. Репрезентативные фармацевтически приемлемые сложные эфиры по настоящему изобретению включают в себя сложные С1-7алкиловые, С5-7 циклоалкиловые, фениловые и фенил(С16)алкиловые эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают в себя сложные метиловые и этиловые эфиры.
«Пациент» или «субъект» включает в себя млекопитающих, таких как люди и животные (собаки, кошки, лошади, крысы, кролики, мыши, приматы, исключая людей), нуждающихся в наблюдении, эксперименте, лечении или профилактике в связи с соответствующим заболеванием или состоянием. Предпочтительно, пациентом или субъектом является человек.
«Композиция» включает в себя продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который получается при объединении указанных ингредиентов в указанных количествах.
«Терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или оздоравливающую реакцию в системе тканей у животного или человека, который рассматривается исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, которая включает в себя облегчение симптомов состояния или расстройства, которое лечится.
- 4 009554
Относительно различных радикалов в настоящем описании и в формуле изобретения делаются три общих замечания. Первое замечание относится к валентности. Для всех углеводородных радикалов, являются ли они насыщенными, ненасыщенными или ароматическими, и являются ли они циклическими или нет, имеют ли они прямую или разветвленную цепь, а также подобным образом для всех гетероциклических радикалов, каждый радикал включает в себя замещенные радикалы этого типа и одновалентные, двухвалентные и многовалентные радикалы, как указывается в контексте формулы изобретения. Контекст будет указывать, что заместитель представляет собой алкиленовый или углеводородный радикал по меньшей мере с двумя удаленными атомами водорода (двухвалентный) или с большим количеством удаленных атомов водорода (многовалентный). Пример двухвалентного радикала, соединяющего две части молекулы, представляет собой Υ в формуле (I), который связывает фенил, замещенный К5, Кб и К7, с оставшейся частью молекулы.
Во-вторых, радикалы или структурные фрагменты, как здесь определено, понимаются как включающие в себя замещенные радикалы или структурные фрагменты. Гидрокарбилы включают в себя одновалентные радикалы, содержащие углерод и водород, такие как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил (либо ароматический, либо ненасыщенный), а также соответствующие двухвалентные (или многовалентные) радикалы, такие как алкилен, алкенилен, фенилен и т.д. Гетерокарбилы включают в себя одновалентные и двухвалентные (или многовалентные) радикалы, содержащие углерод, необязательно, водород и по меньшей мере один гетероатом. Примеры одновалентных гетерокарбилов включают в себя ацил, ацилокси, алкоксиацил, гетероциклил, гетероарил, ароил, бензоил, диалкиламино, гидроксиалкил и т.д. Используя «алкил» в качестве примера, «алкил» должен пониматься как включающий в себя замещенный алкил, имеющий одно или несколько замещений, например, количество их, находящееся в пределах между 1 и 5, 1 и 3, или 2 и 4 заместителями. Заместители могут быть одинаковыми (дигидрокси, диметил), сходными (хлорфтор) или различными (хлорбензил- или аминометил-замещенные). Примеры замещенного алкила включают в себя галогеналкил (такой как фторметил, хлорметил, дифторметил, перхлорметил, 2-бромэтил, трифторметил, и 3-йодциклопентил), гидроксиалкил (такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-гидроксипропил), аминоалкил (такой как аминометил, 2-аминоэтил, 3аминопропил и 2-аминопропил), нитроалкил, алкилалкил и т.д. Ди(С1-6алкил)аминогруппа включает в себя независимо выбранные алкильные группы с образованием, например, метилпропиламино и изопропилметиламино, кроме того, диалкиламиногруппы, имеющие две одинаковых алкильных группы, таких как диметиламино или диэтиламино.
В-третьих, имеются в виду только стабильные соединения. Например, там, где имеется группа ΝΚ11Κ12 и К может быть алкенильной группой, двойная связь представляет собой по меньшей мере один атом углерода, удаленный с атома азота для предотвращения образования енамина. Подобным образом, там, где -(СН2)Р-№(СН2)Ч- может быть ненасыщенным, соответствующий атом (атомы) водорода включены или исключены, как показано в -(ί.Ή2)-Ν=(ί.Ή)-(ί.Ή2)- или -(ΟΗ2)-ΝΗ-(ΟΗ)=(ΟΗ)-.
Соединения по настоящему изобретению дополнительно описаны в следующем разделе.
В. Соединения
Настоящее изобретение включает композиции, содержащие соединения формулы (I), как описано в разделе «Сущность изобретения» выше, и способы их применения. Примеры включают в себя такие соединения, где: (а) один из К1 и К2 представляет собой метил или этил; (Ь) где каждый из К1 и К2 представляет собой метил; (с) К1 и К2, взятые вместе, представляют собой циклобутил или циклопентил; (6) К3 представляет собой Н; (е) К4 представляет собой Н или С2-7 алкил; (е) К4 представляет собой Н или С2-5 алкил; (ί) К4 представляет собой этил; (д) К4 представляет собой Н; (11) η равно 1; (ί) η равно 2; ()) Υ представляет собой ΝΗΟΗ2; (к) Υ представляет собой ΝΗ; (1) X представляет собой 8; (т) X представляет собой О; (η) по меньшей мере один из К5 и К7 представляет собой Н; (о) К6 представляет собой С1-4 алкил, галогенметокси или галогентиометокси; (р) К6 представляет собой трет-бутил, изопропил, трифторметил, трифторметокси, трифтортиометокси, дифторметокси или диметиламино; (с.|) К3 представляет собой Н, К4 представляет собой С2-7 алкил и Υ представляет собой ΝΗ; (г) К4 представляет собой С2-5 алкил; (§) К6 представляет собой циклопропилметил, изопропил, изобутил, метилэтиламино или диэтиламино; (ΐ) (8) энантиомер в С-2 положении на индане или тетралине; (и) (К) энантиомер в С-2 положении на индане или тетралине; (ν) где К15 представляет собой С1-7алкил, [ди(С1-2алкил)амино](С1-6алкилен), (С13алкоксиацил)(С1-6алкилен), С1-6алкокси, С3-7алкенил или С3-8алкинил; (те) К6 представляет собой трифторметилтио или трифторметокси; или (х) сочетания перечисленных выше.
Дополнительные предпочтительные соединения включают в себя
НО
2-{6-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-1,4-дифтор-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2илсульфанил}-2-метилпропионовую кислоту
- 5 009554
όι У н
2-{4-хлор-6-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-1-фтор-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2илсульфанил }-2-метилпропионовую кислоту
2-{3-этил-6-[1-этил-3-{4-трифторметоксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил }-2-метилпропионовую кислоту
этиловый эфир 3 -(1 -карбокси-1 -метилэтилсульфанил)-7-[ 1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты
2-{6-[этил-(4-трифторметоксифеноксикарбонил)амино]-3-фтор-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2илсульфанил }-2-метилпропионовую кислоту;
2-{6-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил }-2-метилпропионовую кислоту;
2-{6-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовую кислоту;
2-{6-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-бром-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовую кислоту;
2-{6-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-метил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовую кислоту;
2-{6-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-трифторметокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2илсульфанил}-2-метилпропионовую кислоту;
2-{6-[1 -этил-3 -(4-гидроксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил }-2-метилпропионовую кислоту;
2-{6-[4-аминофенил)-1-этилуреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовую кислоту.
Наиболее предпочтительные соединения выбраны из 2-{6-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2метилпропионовой кислоты;
2-{6-[3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{2-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{2-[1-этил-3-(4-трифторметилсульфанилфенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{6-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-фтор-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты и
2-метил-2-{2-[1-пропил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил} пропионовой кислоты.
Родственные соединения
Настоящее изобретение охватывает описанные соединения и близко связанные с ними фармацевтически приемлемые формы описанных соединений, такие как их соли, сложные эфиры, амиды, кислоты, гидраты или сольватированные формы; замаскированные или защищенные формы и рацемические смеси или энантиомерно или оптически чистые формы. Родственные соединения также включают в себя соединения по настоящему изобретению, которые модифицируют, чтобы их можно было аналитически 18т7 ν» определить, например, изотопно меченные г, для использования в качестве зонда при позитронной эмиссионной томографии (РЕТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (8РЕСТ).
Настоящее изобретение также включает в себя описанные соединения, имеющие одну или несколь
- 6 009554 ко функциональных групп (например, гидроксильные, амино или карбоксильные), замаскированных с помощью защитной группы. См., например, Сгееие апб ХУиК РгоЮсйус Сгоирк ίη Огдаше 8уп1йещ5, 3гб еб., (1999) Ιοίιη У11еу & 8опк, ΝΥ. Некоторые из этих замаскированных или защищенных соединений являются фармацевтически приемлемыми; другие могут быть использованы в качестве промежуточных соединений. Синтетические промежуточные соединения и способы, описанные здесь, и их небольшие модификации, также находятся в рамках настоящего изобретения.
Гидроксизащитные группы
Защита гидроксильной группы включает в себя простые метиловые эфиры, замещенные простые метиловые эфиры, замещенные простые этиловые эфиры, замещенные простые бензиловые эфиры и простые силиловые эфиры.
Замещенные простые метиловые эфиры
Примеры замещенных простых метиловых эфиров включают в себя метилоксиметиловый, метилтиометиловый, трет-бутилтиометиловый, бензилоксиметиловый, п-метоксибензилоксиметиловый, (4метоксифенокси)метиловый, трет-бутоксиметиловый.
Замещенные простые этиловые эфиры
Примеры замещенных простых этиловых эфиров включают в себя 1-этоксиэтиловый, 1-метил-1метоксиэтиловый, 1-метил-1-бензилоксиэтиловый, 2,2,2-трихлорэтиловый, трет-бутиловый, аллиловый, п-хлорфениловый, п-метоксифениловый и бензиловый.
Замещенные простые бензиловые эфиры
Примеры замещенных простых бензиловых эфиров включают в себя п-метоксибензиловый, 3,4диметоксибензиловый, п-галогенбензиловый, 2,6-дихлорбензиловый, п-цианобензиловый, пфенилбензиловый, дифенилметиловый.
Сложные эфиры
Помимо простых эфиров, гидроксильная группа может быть защищена в виде сложного эфира. Примеры сложных эфиров включают в себя формиат, бензоилформиат, ацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, бензоат.
Сульфонаты
Примеры сульфонатов включают в себя сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат, и тозилат.
Аминозащитные группы
Защита аминогруппы включает в себя карбаматы, амиды и специальные -ΝΗ защитные группы.
Примеры карбаматов включают в себя метил- и этилкарбаматы, замещенные этилкарбаматы, карбаматы для облегчения расщепления, карбаматы для фотолитического расщепления, производные типа мочевины и разнообразные карбаматы.
Карбаматы
Примеры метил- и этилкарбаматов включают в себя метил и этил, 9-флуоренилметил и 4метоксифенацил.
Замещенные этилкарбаматы
Примеры замещенных этилкарбаматов включают в себя 2,2,2-трихлорэтил, 2-фенилэтил, третбутил, винил, аллил, 1-изопропилаллил, бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил, р-бромбензил, пхлорбензил, 2,4-дихлорбензил и дифенилметил.
Карбаматы для фотолитического расщепления
Примеры карбаматов для фотолитического расщепления включают в себя м-нитрофенил, 3,5диметоксибензил, о-нитробензил, 3,4-диметокси-6-нитробензил и фенил(о-нитрофенил)метил.
Амиды
Примеры амидов включают в себя Ν-формил, Ν-ацетил, Ν-трихлорацетил, Ν-трифторацетил, Νфенилацетил, Ν-3-фенилпропионил, Ν-пиколиноил, Ν-3-пиридилкарбокамид, Ν-бензоил, Ν-пфенилбензоил и фталоил.
Защита карбонильной группы
Циклические ацетали и кетали
Примеры циклических ацеталей и кеталей включают в себя 1,3-диоксаны и 5-метилен-1,3-диоксан.
Защита карбоксильной группы
Сложные эфиры
Замещенные сложные метиловые эфиры
Примеры замещенных сложных метиловых эфиров включают в себя 9-флуоренилметиловый, метоксиметиловый, метилтиометиловый, метоксиэтоксиметиловый, 2-(триметилсилил)этоксиметиловый, бензилоксиметиловый, фенациловый, п-бромфенациловый, α-метилфенациловый и пметоксифенациловый. Примеры сложных эфиров также включают в себя сложные алкиловые эфиры с прямой или разветвленной цепью, такие как трет-бутиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый и бутиловый.
Замещенные сложные бензиловые эфиры
Примеры замещенных сложных бензиловых эфиров включают в себя трифенилметиловый, дифе
- 7 009554 нилметиловый, 9-антрилметиловый, 2,4,6-триметилбензиловый, п-бромбензиловый, о-нитробензиловый, п-нитробензиловый, п-метоксибензиловый, 2,6-диметоксибензиловый, пиперониловый, 4-пиколиловый и п-Р-бензиловый.
Сложные силиловые эфиры
Примеры сложных силиловых эфиров включают в себя триметилсилиловый, триэтилсилиловый, трет-бутилдиметилсилиловый, изопропилдиметилсилиловый, фенилдиметилсилиловый и ди-третбутилметилсилиловый.
С. Способы синтеза
Настоящее изобретение предусматривает способы получения описанных соединений в соответствии с традиционными способами органического синтеза, а также способы матричного или комбинаторного синтеза. Схемы 1-10 описывают предлагаемые пути синтеза. Используя эти схемы, указания, приведенные ниже, и примеры, специалист в данной области может разработать аналогичные или подобные способы для данного соединения, которые находятся в рамках настоящего изобретения.
Специалист в данной области заметит, что синтез соединений по настоящему изобретению может осуществляться, используя коммерчески доступные промежуточные или защищенные промежуточные соединения, описанные в любой из схем, приведенных здесь. Специалист в данной области заметит, кроме того, что во время любого из процессов для получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп на любой из рассматриваемых молекул. Это может быть достигнуто посредством обычных защитных групп, таких как те, которые описаны в Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8уи1йек1к, Ιοίιη \УПеу & 8оик, 1991. Эти защитные группы могут быть удалены на удобной стадии с использованием способов, известных в данной области.
Примеры описанных путей синтеза включают в себя примеры синтеза 1-57. Соединения, аналогичные целевым соединениям по этим примерам, могут, а во многих случаях должны, получаться в соответствии со сходными путями синтеза. Описанные соединения являются полезными при фундаментальных исследованиях и в качестве фармацевтических агентов, как описано в следующем разделе.
Общие указания
Предпочтительный синтез соединения формулы 14, когда X представляет собой 8 (и К3 представляет собой Н), показан на схемах 1-5.
Сокращения или акронимы, используемые здесь, включают в себя:
АсОН (ледяная уксусная кислота); БСС (1,3-дициклогексилкарбодиимид); БСЕ (1,2-дихлорэтан); Б1С (гидрохлорид2-диметиламиноизопропилхлорида); Б1ЕА (диизопропилэтиламин); ДМФА (диметилформамид); ЕБС (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид); ЕЮАс (этилацетат); тСРВА (3хлорпероксибензойная кислота); ΝΜΙ (1-метилимидазол); ТЕА (триэтиламин); ТФУК (трифторуксусная кислота); ТГФ (тетрагидрофуран); ТМЕБА (Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин).
Схема 1
2
В соответствии со схемой 1 тетралины могут быть получены путем преобразования соединения 1 в соединение 2. Например, метокси-2-тетралон, такой как 6-метокси-2-тетралон, может быть обработан реагентом, таким как ацетат аммония или аммиак, или гидроксиламин. Соответствующий имин может быть восстановлен с помощью соответствующего восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия, и полученный оксим может быть восстановлен каталитически с использованием палладия или платины в полярном протонном растворителе, таком как метанол, этанол или этилацетат, с получением рацемического соединения 2. Получение соли хлористо-водородной кислоты может быть легко осуществлено специалистом в данной области.
В соответствии со схемой 2 инданы могут быть получены путем преобразования соединения 3 в соединение 5. Например, когда метоксиинданон, такой как 5-метокси-1-инданон, обрабатывают ацилирующим агентом, таким как бутилнитрит или изоамилнитрит, в присутствии каталитического количества кислоты, такой как хлористо-водородная кислота или бромисто-водородная кислота, в полярном растворителе, таком как метанол или простой эфир, получают кето-оксим 4. Восстановление соединения 4 может быть достигнуто с использованием соответствующего восстанавливающего агента (агентов), таких как литийалюминийгидрид или водород, и катализатора, такого как палладий или платина, в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота-серная кислота, ТГФ или метанол, при подходящей темпера- 8 009554 туре. Выбор способов получения солей может быть легко определен специалистом в данной области.
В соответствии со схемой 3 соединение 2 или 5 может быть преобразовано в соединение 12. Например, когда рацемический гидрохлорид амина обрабатывают основанием, таким как гидрид натрия или гидрид лития, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА или ТГФ, а затем подвергают взаимодействию с ангидридом, таким как фталевый ангидрид, при повышенных температурах, может быть получен циклический имид 6. Расщепление простых метилариловых эфиров формулы 6 до соединения формулы 7 может быть осуществлено с использованием кислоты Льюиса, такой как трибромид бора, трихлорид бора, трихлорид алюминия или триметилсилилйодид, в неполярных апротонных растворителях, таких как толуол, дихлорметан или дихлорэтан, с охлаждением или без него. Ацилирование фенолов формулы 7 до соединения формулы 8 может быть достигнуто с использованием тиокарбамоилхлоридов, таких как диметиламинотиокарбамоилхлорид или диэтилтиокарбамоилхлорид, и нереакционноспособного третичного амина, такого как триэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или 1,4диазабицикло[2.2.2.]октан, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, ДМФА или ТГФ, с охлаждением или без него.
Соединения формулы 8 могут быть перегруппированы термически в соединения формулы 9 при температуре в пределах между 180 и 350°С, либо в неразбавленном виде как расплав, либо с использованием растворителей с высокими температурами кипения, таких как ΌΟ^ΤΗΕΒΜ® А (смесь бифенила и простого бифенилового эфира, продаваемая, например, Ийка Сйеш1са1 Согр., Мйтеаикее, ϋ8Α), Ν,Νдиметиланилин, простой дифениловый эфир или декалин. Соединения формулы 10 могут быть получены из соединений формулы 9 при обработке соответствующим нуклеофилом, таким как гидразин, динатрийсульфид или метиламин, в подходящем полярном растворителе, таком как этанол или ТГФ, при повышенной температуре. Преобразование соединений формулы 10 в соединения формулы 11 может быть достигнуто с использованием соответствующего реагента, такого как гидроксид калия, в спиртовом растворителе, таком как этанол или метанол, или литийалюминийгидрид в ТГФ или простом эфире, с последующим алкилированием с использованием соответственно замещенного алкилгалогенида, такого как трет-бутил-2-бромизобутират, этилбромацетат или этил-2-бромбутират, и восстанавливающего агента, такого как боргидрид лития или боргидрид натрия. Соединения формулы 11 могут быть замещены для получения соединений формулы 12 с использованием карбоновой кислоты или хлорангидрида и соответствующего восстанавливающего агента, такого как боран-ТГФ или боран-диметилсульфид, с использованием апротонных растворителей, таких как ТГФ, дихлорметан или гексан. Альтернативно, замещение может быть осуществлено с использованием альдегида и восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия, в соответствующих апротонных растворителях, таких как ТГФ, дихлорметан или дихлорэтан.
- 9 009554
Схема 4
В соответствии со схемой 4 соединения формулы 13 могут быть получены из соединений формулы 12 при ацилировании вторичного амина арилуксусной кислотой с использованием тионилхлорида или оксалилхлорида, неразбавленного или в толуоле или в дихлорметане, с каталитическим количеством ДМФА или без него. Альтернативно, связывание может быть достигнуто с использованием стандартных условий для пептидов, таких как ЕЭС, ОСС или Э1С, в дихлорметане. Когда Υ=ΝΗ или О, арилизоцианат или арилхлорформиат, соответственно, в неполярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, дихлорметан или гексан, может быть использован для получения соединений формулы 13. Выбор способов снятия защиты для получения соединения формулы 14 может быть легко определен специалистом в данной области.
Подобным образом, соединения формулы 16 могут быть получены из соединений формулы 11 при ацилировании первичного амина, как показано на схеме 5, с получением соединений формулы 15. Выбор способов снятия защиты для получения соединений формулы 16 может быть легко определен специалистом в данной области.
Схема 6
Соединение формулы 18 может быть получено из соединения формулы 10, как показано на схеме 6. Например, соединение формулы 10 может быть обработано этилформиатом или формиатом аммония, либо неразбавленным, либо в присутствии подходящего растворителя, такого как дихлорметан или дихлорэтан, при нагревании или без него, с получением соединения формулы 17. Соединения формулы 17 могут быть преобразованы в соединения формулы 18 с помощью соответствующего реагента, такого как литийалюминийгидрид, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или простой эфир, с последующим алкилированием, используя соответствующим образом замещенный алкилгалогенид, такой как третбутил-2-бромизобутират, этилбромацетат или этил-2-бромбутират, и восстанавливающий агент, такой как боргидрид лития или боргидрид натрия.
- 10 009554
Схема 7
К” -
или НзСО^^г),, щсогН
2/5 19 20
ВгСК| Α2θθ2^20 О 21
Предпочтительный синтез соединения формулы 21, когда X представляет собой О (и К3 представляет собой Н) показан на схеме 7. Например, когда соединения формулы 2 или 5 ацилируют карбоновой кислотой или хлорангидридом, как описано ранее, получают соединения формулы 19. Расщепление простых метилариловых эфиров формулы 19 до соединения формулы 20 может быть осуществлено с использованием кислоты Льюиса, такой как трибромид бора, трихлорид бора, хлорид алюминия или триметилсилилйодид, в неполярных апротонных растворителях, таких как толуол, дихлорметан или дихлорэтан, с охлаждением или без него. Соединения формулы 20 могут быть преобразованы в соединения формулы 21 при обработке соответствующим основанием, таким как карбонат калия, карбонат цезия или гидроксид калия, и соответствующим образом замещенным алкилгалогенидом, таким как трет-бутил-2бромизобутират, этилбромацетат или этил-2-бромбутират, в подходящем растворителе, таком как ДМФА или метанол.
Соединения формулы 24 могут быть получены из соединений формулы 22, как показано на схеме 8. Например, соединение формулы 22 может быть обработано соответствующим основанием, таким как бутиллитий или втор-бутиллитий, в соответствующем растворителе, таком как простой эфир или ТГФ, в присутствии или в отсутствие ΤΜΕΌΑ при охлаждении, и соответствующим электрофилом, таким как алкилгалогениды, альдегиды или дисульфиды, с получением соединений формулы 23. Соединения формулы 23 могут быть преобразованы в соединения формулы 24 способом, аналогичным тому, который описан на схеме 3 для преобразования соединения 8 в соединение 9.
Альтернативный синтез соединений формулы 32 показан на схеме 9. Например, когда 4метилтиофенилуксусную кислоту, формула 2 6, обрабатывают оксалилхлоридом или тионилхлоридом в присутствии метанола, получают соединение формулы 27. Обработка соединений формулы 27 кислотой Льюиса, такой как хлорид алюминия, в хлорированном растворителе, таком как хлороформ или дихлорэтан, в присутствии алкена, такого как этилен, дает тетралоны формулы 28. При использовании способа, изображенного на схеме 1, могут быть получены тетралины формулы 29. Соединения формулы 29 могут быть замещены с получением соединений формулы 30 при использовании карбоновой кислоты, в условиях связывания, обсужденных ранее, или хлорангидрида с третичным амином, таким как диизопропи
- 11 009554 лэтиламин или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан. Соединение формулы 30 может быть преобразовано в соединение формулы 31 с использованием окисляющего агента, такого как тСРВА или перекись водорода, в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, с последующей обработкой соединений формулы 30 трифторуксусным ангидридом в растворителе, таком как хлороформ, или без него, с последующей обработкой третичным амином, таким как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как метанол, с получением соединений формулы 31. Альтернативно, снятие защиты с простого тиоэфира в соединениях формулы 30 может быть достигнуто с использованием основания, такого как натрий трет-бутилсульфид, натрий, натрий метилтиол, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, №метил-2-пирролидон или аммиак, с получением соединений формулы 31. При использовании способов синтеза, аналогичных тому, который описан на схеме 3 для преобразования соединения 10 в соединение 11, соединения формулы 31 могут быть легко преобразованы в соединения формулы 32.
В соответствии со схемой 10 соединения формулы 22 могут быть легко преобразованы в соединения формулы 32а, где К3=ОСН3. Например, соединения формулы 22 могут быть обработаны соответствующим основанием, таким как бутиллитий или втор-бутиллитий, в соответствующем растворителе, таком как простой эфир или ТГФ, в присутствии или в отсутствие ΤΜΕΏΆ при охлаждении, и соответствующим дисульфидом, таким как диметилдисульфид или дибензилдисульфид, с получением соединений формулы 33. Удаление диметиламинотиокарбамата из соединений формулы 33 достигается с помощью гидроксида калия или натрия в соответствующем растворителе, таком как вода, метанол или этанол, при нагревании или без него, с получением соединения формулы 34. Соединения формулы 34 могут быть метилированы с получением соединений формулы 19а с помощью метилйодида, диметилсульфата или диазометана в соответствующем растворителе, таком как ДМФА, метанол или дихлорметан, в присутствии основания, такого как карбонат цезия или карбонат калия, или без него. Используя способ синтеза, аналогичный тому, который описан на схеме 9 для преобразования соединений формулы 30 в соединения формулы 32, соединения формулы 32а могут быть легко синтезированы из соединений формулы 19а.
Путь синтеза 1
2-{6-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенилуреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2 метилпропионовая кислота.
Соединение 1.0 (Пример 1)
А. Гидрохлорид 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина.
Схема 1. К раствору 6-метокси-2-тетралона (10,0 г; 56,7 ммоль), растворенного в МеОН (400 мл), добавляют ацетат аммония (65 г; 0,84 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь добавляют цианоборгидрид натрия (17,8 г; 0,28 моль) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1-2 ч. Реакционную смесь охлаждают, растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток разбавляют ЕЮАс и добавляют 1Ν №ОН для гашения реакции. Водную фазу отделяют и органическую фазу промывают Н2О, насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении с получением сырого остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2), элюируя СН2С12/МеОН:№Н4ОН (10%), с получением 5,0 г (50%) 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина в виде темного масла. Раствор указанного в заголовке соединения в простом эфире (100 мл), охлажденный до 0°С, барботируют НС1 (газ) до насыщения раствора. Суспензию перемешивают в течение дополнительных 30 мин при комнатной температуре и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Оставшийся твердый продукт перетирают с простым эфиром, фильтруют, промывают простым эфиром и сушат при пониженном давлении с получением 4,9 г гидрохлорида 6-метокси-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-иламина в виде белого твердого продукта.
ЖХ/МС: СцН^О: т/ζ 178 (М+1)
- 12 009554
B. 2-(6-Метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)изоиндол-1,3-дион.
Схема 3. К перемешиваемой суспензии 60% ΝαΗ (6 г; 0,182 ммоль) в ДМФА (400 мл) добавляют 6метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин (30 г; 0,140 моль), порциями при 0°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 дополнительного часа. Добавляют фталевый ангидрид (20,7 г; 0,139 моль), одной порцией при комнатной температуре, при этом реакционную смесь перемешивают в течение 1 дополнительного часа, а затем 18 ч при 120°С. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры, разбавляют Н2О и экстрагируют несколько раз ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над №ь8О.-| и удаляют растворитель при пониженном давлении. Сырой твердый продукт перетирают с МеОН, фильтруют и сушат в вакууме с получением 29,1 г (67%) 2-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)изоиндол-1,3-диона в виде беловатого твердого продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13): δ 7,83-7,86 (м, 2Н), 7,70-7,73 (м, 2Н), 6,96-6,99 (д, 1Н), 6,67-6,72 (м, 2Н), 4,50-4,59 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,52-3,61 (м, 1Н), 2,95-2,98 (м, 2Н), 2,81-2,88 (м, 1Н), 2,65-2,76 (м, 1Н), 1,97-2,01 (м, 1Н)
ЖХ/МС: Ο19Η17ΝΘ3: т/ζ 308 (М+1)
C. 2-(6-Гидрокси- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)изоиндол-1,3-дион.
Схема 3. К 2-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)изоиндол-1,3-диону (29 г; 94,3 ммоль), растворенному в безводном СН2С12 (500 мл), охлажденному до -60°С, добавляют по каплям 1,0М раствор трибромида бора-СН2С12 (471 мл) для поддержания температуры реакции в пределах между (-50)-(-60°С). По завершении добавления реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают ее в течение дополнительных 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, гасят насыщенным ΝαНСО3 (400 мл) и перемешивают в течение дополнительных 0,5 ч при комнатной температуре. Осадок фильтруют, тщательно промывают Н2О, суспендируют в простом эфире, фильтруют и сушат в вакууме с получением 25,4 г (92%) 2-(6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)изоиндол-1,3-диона в виде беловатого твердого продукта.
' Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ 9,11 (шир.с, 1Н), 7,82-7,89 (м, 4Н), 6,84-6,87 (д, 1Н), 6,52-6,56 (м, 2Н), 4,29-4,37 (м, 1Н), 3,45 (шир.с, 1Н), 3,25-3,34 (м, 1Н), 2,73-2,84 (м, 3Н), 2,37-2,47 (м, 1Н), 1,94-1,98 (м, 1Н)
ЖХ/МС: С18Н^О3: т/ζ 294 (М+1)
Ό. О-[6-(1,3-Диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый] эфир диметилтиокарбаминовой кислоты.
Схема 3.
К 2-(6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)изоиндол-1,3-диону (25,4 г; 86,5 ммоль), растворенному в безводном ДМФА (200 мл), добавляют 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (48,5 г; 4,32 моль), затем диметиламинотиокарбамоилхлорид (53,4 г; 4,32 моль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в воду со льдом (1 л) и перемешивают в течение 18 ч. Осадок фильтруют, промывают Н2О и сушат в вакууме. Сырой твердый продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (81О2), элюируя градиентом гексан-ЕЮАс, с получением 30 г (91%) О-[6-(1,3диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илового] эфира диметилтиокарбаминовой кислоты в виде белого твердого продукта.
' Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,83-7,86 (м, 2 Н), 7,70-7,73 (м, 2Н), 7,07-7,10 (д, 1Н), 6,83-6,86 (м, 2Н), 4,54-4,65 (м, 1Н), 3,60-3,69 (м, 1Н), 3,46 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 2,88-3,09 (м, 3Н), 2,64-2,78 (м, 1Н), 1,97-2,01 (м, 1Н)
ЖХ/МС: С21Н20Ы2О38: т/ζ 381 (М+1)
Е. 8-[6-(1,3-Диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый] эфир диметилтиокарбаминовой кислоты.
Схема 3.
В 50 мл круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и бруском мешалки, предварительно нагретую до 330°С на песчаной бане, добавляют О-[6-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый] эфир диметилтиокарбаминовой кислоты (5,32 г; 13,9 ммоль), одной порцией. Расплав перемешивают в течение 7-8 мин при 330°С, затем быстро охлаждают до комнатной температуры в токе Ν2. Сырой остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2), элюируя градиентом гексан-ЕЮАс, с получением 3,1 г (58%) 8-[6-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-илового] эфира диметилтиокарбаминовой кислоты в виде белого твердого продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,82-7,86 (м, 2Н), 7,72-7,75 (м, 2Н), 7,23-7,26 (м, 2Н), 7,07-7,10 (д, 1Н), 4,52-4,63 (м, 1Н), 3,61-3,70 (м, 1Н), 2,89-3,09 (м, 9Н), 2,61-2,75 (м, 1Н), 1,97-2,04 (м, 1Н)
ЖХ/МС: С21Н20^О38: т/ζ 381 (М+1)
Г. 8-[6-Амино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый) эфир диметилтиокарбаминовой кислоты.
Схема 3. В 3-горлую колбу, снабженную обратным холодильником и механической мешалкой, загружают ЕЮН (115 мл) и 8-[6-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2
- 13 009554 иловый] эфир диметилтиокарбаминовой кислоты (8,7 г; 23,5 ммоль). Гидразин (6,6 мл; 2,11 моль) добавляют одной порцией при комнатной температуре и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при механическом перемешивании в течение 4о мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и желатинообразный, белый твердый продукт фильтруют и тщательно промывают простым эфиром. Эфирные промывки объединяют, выпаривают при пониженном давлении и сырой остаток дополнительно перетирают с простым эфиром, фильтруют и выпаривают простой эфир при пониженном давлении с получением 6,1 г (100%) 8-[6-амино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илового) эфира диметилтиокарбаминовой кислоты в виде желтого масла.
ЖХ/МС: С13Н18Ы2О§: т/ζ 251 (М+1)
С. трет-Бутиловый эфир 2-(6-амино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты.
Схема 3. К 8-[6-амино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловому) эфиру диметилтиокарбаминовой кислоты (6,1 г; 24,4 ммоль), растворенному в МеОН (25 мл), добавляют раствор КОН (4,1 г; 73,2 ммоль) в МеОН (25 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 5 ч и охлаждают до комнатной температуры. К раствору добавляют трет-бутил-2бромизобутират (16,3 г; 73,2 ммоль) и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляют №1ВН4 (9,2 г; 2,44 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 48 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят Н2О, растворитель выпаривают при пониженном давлении и сырой остаток распределяют между Н2О и СН2С12. Водную фазу экстрагируют СН2С12 и объединенные органические экстракты сушат над Ыа28О4, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении с получением 4,7 г (60%) трет-бутилового эфира 2-(6-амино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил)-2метилпропионовой кислоты в виде коричневого масла.
ЖХ/МС: С181Н27ЫО28: т/ζ 266 (М+1)
H. трет-Бутиловый эфир 2-(6-ацетиламино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил)-2- метилпропионовой кислоты.
Схема 3. К трет-бутиловому эфиру 2-(6-амино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил)-2метилпропионовой кислоты (4,7 г; 14,6 ммоль), растворенному в СН2С12 (25 мл), добавляют ΌΙΕΆ (3,3 мл; 18,9 ммоль) и реакционную смесь охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям ацетилхлорид (1,25 мл; 17,5 ммоль) с определенной скоростью для поддерживания температуры в пределах между 0 и 5°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют СН2С12, промывают Н2О, сушат над Ыа28О4 и выпаривают при пониженном давлении. Сырое масло очищают с помощью флэш-хроматографии (81О2), элюируя градиентом гексанЕ1ОЛс, с получением 1,7 г (32%) трет-бутилового эфира 2-(6-ацетиламино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты в виде желто-коричневого твердого продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,23-7,26 (м, 2 Н), 6,99-7,01 (д, 1Н), 5,46-5,48 (м, 1Н), 4,25-4,29 (м, 1Н), 3,08-3,15 (дд, 1Н), 2,82-2,88 (м, 2Н), 2,58-2,66 (м, 1Н), 2,01-2,04 (м, 1Н), 1,98 (с, 3Н), 1,70-1,82 (м, 1Н), 1,43 (с, 15Н)
ЖХ/МС: С20Н29ЫО38: т/ζ 308 (М+1)
I. трет-Бутиловый эфир 2-(6-этиламино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил)-2- метилпропионовой кислоты.
Схема 3. К раствору трет-бутилового эфира 2-(6-ацетиламино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты (1,7 г; 4,64 ммоль) в ТГФ (42 мл) добавляют по каплям раствор 1,0М боран-ТГФ (42 мл) при комнатной температуре. Реакционной смеси дают перемешиваться в течение 18 ч при комнатной температуре, осторожно гасят МеОН и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток масла дополнительно подвергают азеотропной перегонке вместе с МеОН (3х) с получением 1,9 г (100%) смеси трет-бутилового эфира 2-(6-этиламино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты и его комплекса с бораном в виде масла.
ЖХ/МС: С20Н31ЫО28-ВН3: т/ζ 308 ({М+ВН3)+1)
I. трет-Бутиловый эфир 2-{6-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты.
Схема 4. К смеси трет-бутилового эфира 2-(6-этиламино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты и его комплекса с бораном (1,9 г; 5,2 ммоль), растворенной в СН2С12 (15 мл), добавляют 4-трифторметоксифенилизоцианат (1,6 г; 7,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (81О2), элюируя градиентом гексанЕЮЛс, с получением 1,66 г (58%) трет-бутилового эфира 2-{6-[1-этил-3-(4трифторметоксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты в виде белой пены.
ЖХ/МС: СЧ11;,1+\ С+8: т/ζ 497 ((М-СДО+Ц
К. 2-{6-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2метилпропионовая кислота.
- 14 009554
Схема 4. К трет-бутиловому эфиру 2-{6-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты (1,66 г; 3,0 ммоль), растворенному в СН2С12 (15 мл), добавляют ТФУК (15 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2), элюируя градиентом гексан-ЕЮАс, с получением 0,643 г (43%) 2-{6-[1этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты в виде белого твердого продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц,СО3ОО): δ 7,45-7,48 (м, 2Н), 7,06-7,24 (м, 5Н), 4,44 (м, 1Н), 3,43-3,45 (м, 2Н), 2,96-3,02 (м, 4Н), 2,00-2,05 (м, 2Н), 1,41-1,46 (с, 6Н), 1,21-1,29 (м, 3Н)
ЖХ/МС: С24Н27Р^2О48: т/ζ 497 (М+1)
2-{2-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота.
Соединение 2.0 (пример 2)
A. 5-Метоксииндан-1,2-дион-2-оксим.
Схема 2. К раствору 5-метоксииндан-1-она (75,8 г; 0,467 моль) в МеОН (1,4 л) при 45°С добавляют по каплям бутилнитрит (81 мл; 0,693 моль) в течение 45 мин. Затем к горячему раствору добавляют концентрированную НС1 (45 мл) в течение 20 мин и реакционной смеси дают перемешиваться при 45°С в течение дополнительных 1,5-2 ч. Реакционную суспензию охлаждают, осадок фильтруют, промывают несколько раз холодным МеОН и сушат в вакууме с получением 55,8 г (62%) 5-метоксииндан-1,2-дион2-оксима в виде бежевого твердого продукта.
!ЯМР (300 \П ΊιΑΊΧΙΧ)): δ 7,80-7,83 (м, 1Н), 6,95 (шир.с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,78 (с, 2Н), 3,47 (шир.с, 1Н)
ЖХ/МС: С10Н^О3: т/ζ 192 (М+1)
B. Гидрохлорид 5-метоксииндан-2-иламина.
Схема 2. К 5-метоксииндан-1,2-дион-2-оксиму (55,7 г; 0,291 моль), суспендированному в ледяной уксусной кислоте (0,99 л), добавляют концентрированную Н28О4 (67 мл), а затем 10% Р6-С (27 г), и реакционную смесь перемешивают в аппарате Парра в атмосфере Н2 при 60 фунт/кв.дюйм в течение 18 ч. Реакционную смесь продувают Ν2, фильтруют через слой целита и промывают АсОН. Растворитель удаляют при пониженном давлении до 1/5 объема и оставшийся растворитель разбавляют Н2О (500 мл), охлаждают до 0°С и нейтрализуют до рН 10 50% водным раствором №ЮН. Водную фазу несколько раз обильно экстрагируют СНС13 и экстракты объединяют, промывают Н2О, насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении с получением 77,3 г (66%) сырого масла. Масло подвергают флэш-хроматографии (8Ю2), элюируя 40:2,2:0,2 СΗС13:ΜеОΗ:NΗ4ОΗ, с получением 43,8 г (37%) темного масла. Масло растворяют в простом эфире (1 л), охлаждают до 0°С и раствор насыщают НС1 (газ). Растворитель удаляют при пониженном давлении и твердый продукт перетирают с простым эфиром, фильтруют и промывают простым эфиром с получением 43,8 г (30%) гидрохлорида 5-метоксииндан-2-иламина в виде белого твердого продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, С‘1);О1)): δ 7,08-7,11 (д, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,69-6,72 (д, 1Н), 3,78-3,85 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,08-3,19 (м, 2Н), 2,57-2,68 (м, 2Н), 1,51 (с, 2Н)
ЖХ/МС: С10Н^О3: т/ζ 192 (М+1)
Т.пл.=240-241°С
C. 2-(5-Метоксииндан-2-ил)изоиндол-1,3-дион.
Схема 3. К суспензии 60% NаΗ (8 г; 0,240 моль) в ДМФА (250 мл), охлажденной до 0°С, добавляют гидрохлорид 5-метоксииндан-2-иламина (40,0 г; 0,2 моль) и суспензию перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют одной порцией фталевый ангидрид (30 г; 0,2 моль) и суспензию перемешивают в течение дополнительных 1-1,5 ч при комнатной температуре, затем перемешивают при 120°С в течение 96 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют ЕЮАс. Органическую фазу промывают Н2О, полученный осадок фильтруют, промывают ЕЮАс, МеОН и сушат в вакууме с получением 25,2 г (43%) 2-(5-метоксииндан-2-ил)изоиндол-1,3-диона в виде белого твердого продукта. Органическую фазу промывают Н2О, выпаривают при пониженном давлении и твердый продукт перетирают с МеОН, фильтруют и сушат с получением дополнительных 19,7 г (33%) 2-(5-метоксииндан-2ил)изоиндол-1,3-диона в виде белого твердого продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, С‘1);О1)): δ 7,83-7,87 (м, 2Н), 7,68-7,74 (м, 2Н), 7,10-7,13 (д, 1Н), 6,73-6,78 (м, 2Н), 5,08-5,21 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,48-3,65 (м, 2Н), 3,07-3,18 (м, 2Н)
- 15 009554
ЖХ/МС: ^8Η15ΝΟ3: т/ζ 294 (М+1)
Ό. 2-(5-Гидроксииндан-2-ил)изоиндол-1,3-дион.
Схема 3. К 2-(5-метоксииндан-2-ил)изоиндол-1,3-диону (19,7 г; 67 ммоль), растворенному в безводном СН2С12 (350 мл) и охлажденному до -60°С, добавляют 1,0М раствор трибромида бора-СН2С12 (340 мл), по каплям с определенной скоростью для поддержания внутренней температуры в пределах между -50 и -60°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительных 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, гасят насыщенным NаΗСΟ3 (500 мл) и перемешивают в течение дополнительных 0,5 ч при комнатной температуре. Осадок фильтруют, промывают Н2О, суспендируют в простом эфире, фильтруют и сушат в вакууме с получением 14,8 г (79%) 2-(5-гцдроксиицдан-2-ил)изоиндол-1,3-диона в виде бежевого твердого продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 9,16 (с, 1Н), 7,82-7,91 (м, 4Н), 6,98-7,01 (д, 1Н), 6,56-6,62 (м, 2Н), 4,91-5,03 (м, 1Н), 3,27-3,43 (м, 3Н), 2,99-3,10 (м, 2Н)
ЖХ/МС: ^7Η13ΝΟ3: т/ζ 280 (М+1)
Р. О-[2-(1,3-Дцоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)индан-5-иловый эфир диметилтиокарбаминовой кислоты.
Схема 3. К 2-(5-гидроксииндан-2-ил)изоиндол-1,3-диону (31 г; 0,11 моль), растворенному в водном ДМФА (400 мл), добавляют 1,4-диазабицикло[2,2,2]октац (62 г; 0,55 моль), а затем диметиламинотио карбамоилхлорид (68 г; 0,55 моль), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливают в воду со льдом (1л) и перемешивают в течение 18 ч. Осадок фильтруют, промывают Н2О и сушат в вакууме с получением 41,6 г (100%) О-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)индан-5-илового] эфира диметилтиокарбаминовой кислоты в виде бежевого твердого продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,82-7,87 (м, 2Н), 7,69-7,75 (м, 2Н), 7,17-7,24 (д, 1Н), 6,87-6,93 (м, 2Н), 5,13-5,25 (м, 1Н), 3,53-3,68 (м, 2Н, 3,46 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,09-3,23 (м, 2Н)
С. 8-[2-(1,3-Дцоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)индац-5-иловый] эфир диметилтиокарбаминовой кислоты.
Схема 3. В 50 мл круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и бруском мешалки, предварительно нагретую до 330°С на песчаной бане, добавляют одной порцией О-[2-(1,3-диоксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)индац-5-иловый] эфир диметилтиокарбаминовой кислоты (6,30 г; 18,7 ммоль). Расплав перемешивают в течение 12 мин при 338°С, быстро охлаждают до комнатной температуры в токе Ν2 и сырой остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (8ίΟ2), элюируя градиентом гексанЕ1ОАс, с получением 3,88 г (61%) 8-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)индан-5-илового] эфира диметилтиокарбаминовой кислоты в виде беловатого твердого продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,81-7,87 (м, 2Н), 7,69-7,74 (м, 2Н), 7,22-7,36 (м, 3Н), 5,10-5,22 (м, 1Н), 3,59-3,67 (м, 2Н), 3,06-3,23 (м, 9Н)
ЖХ/МС: С20Н18^О38: т/ζ 367 (М+1)
H. 8-(2-Аминоиндан-5-иловый) эфир диметилтиокарбаминовой кислоты.
Схема 3. 3-горлую колбу, снабженную обратным холодильником и механической мешалкой, загружают Е1ОН (98 мл) и 8-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)индац-5-иловым] эфиром диметилтиокарбаминовой кислоты (6,9 г; 20,6 ммоль). Добавляют гидразин (5,8 мл; 18,6 ммоль), одной порцией при комнатной температуре, и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при механическим перемешивании в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и желатинообразный, белый твердый продукт фильтруют и промывают несколько раз простым эфиром. Эфирные промывки объединяют, выпаривают при пониженном давлении и сырой остаток дополнительно перетирают с простым эфиром, фильтруют и выпаривают простой эфир при пониженном давлении с получением 4,6 г (95%) 8-[2-аминоиндан-5-илового) эфира диметилтиокарбаминовой кислоты в виде коричневого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) : δ 7,15-7,33 (м, 3Н), 3,80-3,88 (м, 1Н), 3,05-3,22 (м, 8Н), 2,64-2,72 (м, 1Н), 2,17 (шир.с, 2Н)
ЖХ/МС: ^2Η15Ν2Ο8: т/ζ 237 (М+1)
I. трет-Бутиловый эфир 2-(2-аминоиндац-5-илсульфацил)-2-метилпропионовой кислоты.
Схема 3. К 8-(2-аминоиндан-5-иловому) эфиру диметилтиокарбаминовой кислоты (4,9 г; 20,9 ммоль), растворенному в МеОН (60 мл), при комнатной температуре добавляют раствор КОН (11,8 г; 0,210 моль) в МеОН (110 мл). Раствор перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч и охлаждают до комнатной температуры. К раствору добавляют трет-бутил-2бромизобутират (7,0 г; 31,3 ммоль) и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и сырой остаток распределяют между Н2О и ЕЮАс. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают Н2О, насыщенным раствором соли, сушат над Να28Ο.·|. фильтруют и выпаривают при пониженном давлении с получением 4,9 г (76%) трет-бутилового эфира 2-(2-аминоиндан-5-илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты в виде коричневого масла.
ЖХ/МС: ^7Η25ΝΟ28: т/ζ 308 (М+1)
- 16 009554
I. трет-Бутиловый эфир 2-(2-ацетиламиноиндан-5-илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты.
Схема 3. К трет-бутиловому эфиру 2-(2-аминоиндан-5-илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты (14,6 г; 47,4 ммоль), растворенному в СН2С12 (100 мл), добавляют ТЕА (8,6 мл; 61,7 ммоль) и реакционную смесь охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям ацетилхлорид (4,1 мл; 57,6 ммоль) с определенной скоростью для поддержания температуры в пределах между 0-5°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают в течение 16 ч, разбавляют СН2С12, промывают Н2О, сушат над Να28Ο4 и выпаривают при пониженном давлении. Сырое масло очищают с помощью флэшхроматографии (8ίΟ2), элюируя градиентом гексан-ЕЮАе, с получением 11,7 г (71%) трет-бутилового эфира 2-(2-ацетиламиноиндан-5-илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты в виде бежевого твердого продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,31-7,35 (м, 2Н), 7,15-7,18 (д, 1Н), 5,73 (м, 1Н), 4,68-4,78 (м, 1Н), 3,253,39 (дд, 2Н), 2,74-2,80 (д, 2Н), 1,94 (с, 3Н), 1,43(с, 15Н)
ЖХ/МС: ^9Η27ΝΟ38: т/ζ 294 (М+1)
К. трет-Бутиловый эфир 2-(2-этиламиноиндан-5-илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты.
Схема 3. К раствору трет-бутилового эфира 2-(2-ацетиламиноиндан-5-илсульфанил)-2метилпропионовой кислоты.
(11,7 г; 33,5 ммоль) в ТГФ (280 мл) добавляют по каплям раствор 1,0М борана-ТГФ (226 мл) при комнатной температуре. Реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 5 ч, охлаждают до 0°С, гасят МеОН (100 мл) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток масла дополнительно подвергают азеотропной перегонке вместе с МеОН (3х) с получением 11 г (100%) смеси трет-бутилового эфира 2-(2-этиламиноиндан-5-илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты и его комплекса с бораном в виде масла.
ЖХ/МС: ^9Η29ΝΟ28·ΒΗ3: т/ζ 336 ((М+ВН3)+1)
Б. трет-Бутиловый эфир 2-{2-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2метилпропионовой кислоты.
Схема 4. К смеси трет-бутилового эфира 2-(2-этиламиноиндан-5-илсульфанил)-2метилпропионовой кислоты и его комплекса с бораном (11,0 г; 33 ммоль), растворенной в СН2С12 (100 мл), добавляют 4-трифторметоксифенилизоцианат (10,2 г; 50,2 ммоль) и реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (8ίΟ2), элюируя градиентом гексанЕЮАе, с получением 11,2 г (62%) трет-бутилового эфира 2-{2-[1-этил-3-(4трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты в виде белой пены.
'Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 7,30-7,36 (м, 4Н), 7,10-7,19 (м, 3Н), 6,31 (с, 1Н), 4,97-5,08 (м, 1Н), 3,223,39 (м, 4Н), 3,01-3,09 (дд, 2Н), 1,42-1,44 (м, 15Н), 1,23-1,28 (т, 3Н)
ЖХ/МС: С27Η33Γ3N2Ο48: т/ζ 483 ((М-С4Н8)+1)
М. 2-{2-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
Схема 4. К трет-бутиловому эфиру 2-{2-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты (4,8 г; 8,91 ммоль), растворенной в СН2С12 (15 мл), добавляют ТФУК (15 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (8ίΟ2), элюируя градиентом гексан-ЕЮАе, с получением 3,13 г (73%) 2-{2-[1-этил-3-(4трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты в виде белого твердого продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 7,29-7,35 (м, 4Н), 7,15-7,17 (д, 1Н), 7,08-7,11 (д, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 4,945,04 (м, 1Н), 3,18-3,36 (м, 4Н), 2,98-3,07 (м, 2Н), 1,48 (с, 6н), 1,19-1,28 (т, 3Н)
ЖХ/МС: С23Η25р3N2Ο48: т/ζ 483 (М+1)
Т.пл.=73-77°С
Следующие 14 соединений получают, следуя схемам 3 и 4 и стадиям I, К, Б и М пути синтеза 2, заменяя реагенты и создавая необходимые реакционные условия:
(8)-2-{2-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
Соединение 2.1 (пример 3)
Промежуточное соединение Б (11 г) пути синтеза 2 отделяют с помощью хиральной хроматографии (колонка СЫга1рак АО; изократический градиент гексан/метанол/этанол: 92/4/4) с получением (8)промежуточного соединения Б (4,8 г). Используя стадию М пути синтеза 2, получают соединение 2.1 (3,1 г).
- 17 009554
ЖХ/МС: С2зН25ВДО48: т/ζ 483 (М+1)
2-{2-[1-Этил-3-(4-трифторметилсульфанилфенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропи оновая кислота.
Соединение 2.2 (пример 4)
Соединение 2.2 (0,33 г; 57% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2, заменяя 4-трифторметоксифенилизоцианат 4-трифтортиометоксиизоцианатом.
Ή-ЯМР Ο30Ό): δ 1,16-1,20 (т, 3Н), 1,38 (с, 6Н), 3,09-3,23 (м, 4Н), 3,37-3,44 (кв, 2Н), 4,95-5,06 (м, 1Н), 7,14-7,17 (м, 1Н), 7,32-7,35 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,55(с, 4Н)
ЖХ/МС: С23Н25Гз^Оз82: т/ζ 499 (М+1)
2-Метил-2-{2-[1-пентил-3-(4-трифторметилсульфанилфенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}пропио новая кислота
Соединение 2.3 (пример 5)
Соединение 2.3 (0,22 г; 32% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.2, заменяя ацетилхлорид валерилхлоридом.
'Н-ЯМР (СОзОО): δ 0,844-0,890 (т, 3Н), 1,20-1,31 (м, 4Н), 1,39 (с, 6Н), 1,45-1,58 (м, 2Н), 3,07-3,22 (м, 6Н), 4,89-4,99 (м, 1Н), 7,15-7,18 (м, 1Н), 7,33-7,35 (м, 2Н), 7,33-7,35 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,50-7,57 (м, 4Н)
ЖХ/МС: (Η.·Ι+ΝΟ%: т/ζ 541 (М+1)
2-{2-[1-Этил-3-(4-изопропилфенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота Соединение 2.4 (пример 6)
Соединение 2.4 (0,18 г; 34% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2, заменяя 4-трифторметоксифенилизоцианат 4-изопропилфенилизоцианатом.
Ή-ЯМР (СЦзОЦ): δ 1,16-1,23 (м, 9Н), 1,38 (с, 6Н), 2,82-2,87 (м, 1Н), 3,10-3,21 (м, 4Н), 3,37-3,39 (м, 2Н), 4,99-5,04 (м, 1Н), 7,14-7,17 (м, 3Н), 7,23-7,26 (м, 2Н), 7,32-7,50 (м, 2Н), 7,40 (с, 1Н)
ЖХ/МС: С25Н32^Оз8: т/ζ 441 (М+1)
2-{2-[3-(4-Диметиламинофенил)-1 -этилуреидо]индан-5-илсульфанил }-2-метилпропионовая кислота
Соединение 2.5 (пример 7)
Соединение 2.5 (0,34 г; 66% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2, заменяя 4-трифторметоксифенилизоцианат 4-диметиламинофенилизоцианатом.
Ή-ЯМР (СОзОО): δ 1,15-1,20 (т, 3Н), 1,42 (с, 6Н), 2,88 (с, 1Н), 3,05-3,69 (м, 4Н), 3,31-3,69 (м, 2Н), 4,94-5,06 (м, 1Н), 6,78-6,81 (м, 2Н), 7,16-7,21 (м, 3Н), 7,29-7,41 (м, 2Н)
ЖХ/МС: С24Нз^зОз8: т/ζ 442 (М+1)
2-Метил-2-{2-[1-пентил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропи
- 18 009554 оновая кислота
Соединение 2.6 (пример 8)
Соединение 2.6 (0,29 г; 77% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2, заменяя ацетилхлорид валерилхлоридом.
1Н-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ): δ 0,847-0,893 (т, 3н), 1,20-1,29 (м, 4Н), 1,39 (с, 6Н), 1,58-1,60 (м, 2Н), 3,04-3,29 (м, 6Н), 4,89-4,99 (м, 1Н), 7,14-7,17 (м, 3Н), 7,32-7,34 (м, 1Н), 7,40-7,45 (м, 3Н)
ЖХ/МС: Ο26Η31Γ3Ν2Ο48: т/ζ 525 (М+1)
2-{2-[3-(4-Диметиламинофенил)-1-пентилуреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая ки слота
Соединение 2.7 (пример 9)
Соединение 2.7 (0,25 г; 36% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.5, заменяя ацетилхлорид валерилхлоридом.
1Н-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ): δ 0,869-0,915 (т, 3Н), 1,17-1,31 (м, 4Н), 1,44 (с, 6Н), 1,57-1,65 (м, 2Н), 2,91 (с, 6Н), 3,12-3,29 (м, 6Н), 4,94-5,02 (м, 1Н), 6,80-6,33 (д, 2Н), 7,17-7,23 (м, 3Н), 7,32-7,38 (м, 2Н)
ЖХ/МС: Ο27Η37Ν3Ο38: т/ζ 484 (М+1)
2-{2-[3-(4-Изопропилфенил)-1-(3-пентил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая ки слота
Соединение 2.8 (пример 10)
Соединение 2.8 (5 мг; 14% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.4, заменяя ацетилхлорид валерилхлоридом.
ЖХ/МС: Ο28Η38Ν2Ο38: т/ζ 483 (М+1)
2-{2-[3 -(4-трет-Бутилфенил)-1-(3 -пентил )уреидо] индан-5-илсульфанил }-2-метилпропионовая ки слота
Соединение 2.9 (пример 11)
Соединение 2.9 (4 мг; 9% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.3, заменяя 4-трифтортиофенилизоцианат 4-трет-бутилфенилизоцианатом.
ЖХ/МС: Ο29Η40Ν2Ο38: т/ζ 497 (М+1)
2-[2-(3-(Бифенил-4-ил-1-пентилуреидо)индан-5-илсульфанил]-2-метилпропионовая кислота
- 19 009554
Соединение 2.10 (пример 12)
Соединение 2.10 (3 мг; 7% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.3, заменяя 4-трифтортиофенилизоцианат 4-бифенилилизоцианатом.
ЖХ/МС: С31Н36^О38: т/ζ 517 (М+1)
2-{2-[3-(4-Изопропилфенил)-1-(3-гексил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
Соединение 2.11 (пример 13)
Соединение 2.11 (13 мг; 44% в течение 2 стадий; масло) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.4, заменяя валерилхлорид капроилхлоридом.
ЖХ/МС: С29Н4(№О38: т/ζ 497 (М+1)
2-Метил-2-{2-[1-гексил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}пропионовая кислота
Соединение 2.12 (18 мг; 54% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2, заменяя валерилхлорид капроилхлоридом.
ЖХ/МС: С27Н33Г^2О48: т/ζ 539 (М+1) 2-Метил-2-{2-[1-гексил-3-(4-трифторметилсульфанилфенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}пропионовая кислота
Соединение 2.13 (14 мг; 36% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.2, заменяя валерилхлорид капроилхлоридом.
ЖХ/МС: (’.'7Ι Ι33Ι; 3\Ό382: т/ζ 555 (М+1)
2-Метил-2-{2-[1 -пропил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо] индан-5-илсульфанил} пропионовая кислота
- 20 009554
Соединение 2.14 (1,2 мг; 3% в течение 2 стадий; масло) получают, следуя пути синтеза 2, заменяя ацетилхлорид пропионилхлоридом.
ЖХ/МС: ^4Η27Γ3Ν2Θ48: т/ζ 497 (М+1)
2-Метил-2-{2-[1-бутил-3-(4-трифторметилсульфанилфенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}пропио новая кислота
Соединение 2.15 (пример 17)
Соединение 2.15 (11 мг; 32% в течение 2 стадий; масло) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.2, заменяя ацетилхлорид бутирилхлоридом.
ЖХ/МС: ^5Η29Γ3Ν2Θ382: т/ζ 527 (М+1)
2-Метил-2-{2-[3-(4-трифторметоксифенил)уреидо] индан-5-илсульфанил } пропионовая кислота
Соединение 2.16 (11 мг; 49% в течение 2 стадий; масло) получают, следуя пути синтеза 2, ацилируя 4-трифторметоксифенилизоцианатом.
ЖХ/МС: С21Η21ΓзN2Ο48: т/ζ 455 (М+1)
Путь синтеза 3
2-Метил-2-{2-[1-пент-4-енил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}пропионовая кислота
К трет-бутиловому эфиру 2-(2-аминоиндан-5-илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты (0,220 г; 0,72 ммоль), растворенному в ОСЕ (4 мл), добавляют пент-4-енал (0,060 мг; 0,72 ммоль), а затем триацетоксиборгидрид натрия (0,21 г; 1,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют С’ЮС’Е. промывают Н2О, насыщенным раствором соли, сушат над Να28Ο4, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира 2-метил-2-(2-пент-4-ениламиноиндан-5-илсульфанил)пропионовой кислоты в виде сырого масла.
Соединение 3.0 (0,149 мг; 40% в течение 3 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2 и стадиям Ь и М, ацилируя 4-трифторметоксифенилизоцианатом.
ЖХ/МС: ^6Η29Ρ3Ν2Ο48: т/ζ 522 (М+1)
Следующие 2 соединения получают, следуя схемам 3 и 4, пути синтеза 3, стадиям Ь и М пути синтеза 2, заменяя реагенты и создавая необходимые условия реакции:
2-Метил-2-{2-[1-(3 -метилбутил)-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил }-2 метилпропионовая кислота
- 21 009554
Соединение 3.1 (пример 20)
Соединение 3.1 (13 мг; 29% в течение 3 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 3, заменяя пент-4-енал изобутиральдегидом и ацилируя 4-трифторметоксифенилизоцианатом.
ЖХ/МС: С^НЩ^О^: т/ζ 525 (М+1)
2-{2-[3-(4-Изопропилфенил)-1-(3-метилбутил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
Соединение 3.2 (пример 21)
Соединение 3.2 (11 мг; 27% в течение 3 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 3 и соединению 3.1, заменяя 4-трифторметоксифенилизоцианат 4-изопропилфенилизоцианатом.
'Н-ЯМР ((4)).)1)): δ 0,877-0,895 (дд, 6Н), 1,19-1,22 (дд, 6Н), 1,42-1,53 (м, 9Н), 2,80-2,89 (м, 1Н), 2,99-3,08 (м, 2Н), 3,17-3,48 (м, 4Н), 4,98-5,03 (м, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 7,10-7,22 (м, 5Н), 7,32-7,35 (м, 2Н)
ЖХ/МС: С28Ηз8N2Оз8: т/ζ 483 (М+1)
Следующие 3 соединения получают, следуя схемам 1 и 3 и стадиям 1 и К пути синтеза 1, заменяя реагенты и создавая необходимые условия реакции:
2-{6-[1-Бутил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2метилпропионовая кислота
Соединение 1.1 (41 мг; 68% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 1, заменяя ацетилхлорид бутирилхлоридом.
ЖХ/МС: С^Н^Г^О^: т/ζ 525 (М+1)
2-{6-[1-Бутил-3-(4-трифторметилсульфанилфенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
Соединение 1.2 (пример 23)
Соединение 1.2 (23 мг; 34% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 1 и соединению 1.1, заменяя ацетилхлорид бутирилхлоридом, а 4-трифторметоксифенилизоцианат 4-трифтортиофенилизоцианатом.
ЖХ/МС: С^Н^Г^О^у т/ζ 541 (М+1)
2-{6-[1-Гексил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2 метилпропионовая кислота
- 22 009554
Соединение 1.3 (пример 24)
Соединение 1.3 (36 мг; 57% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 1, заменяя ацетилхлорид капроилхлоридом.
ЖХ/МС: €28Η35Ρ3Ν2Ο48: т/ζ 553 (М+1)
Следующие 2 соединения получают, следуя схемам 3 и 4 и стадиям й и М пути синтеза 2, заменяя реагенты и создавая необходимые условия реакции:
2-{2-[3-(3-Бром-4-трифторметоксифенил)-1-этилуреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
Соединение 2.17 (пример 25)
Соединение 2.17 (0,018 г; 19% в течение 3 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2, заменяя 4-трифторметоксифенилизоцианат 3-бром-4-трифторметоксифенилизоцианатом. К 3бром-4-трифторметоксианилину (0,214 г; 0,836 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (0,255 г; 1,17 ммоль), а затем 4-диметиламинопиридин (0,102 г; 0,835 ммоль). После прекращения бурного выделения газа (30 мин) добавляют раствор трет-бутилового эфира 2-(2-этиламиноиндан-5илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты (0,058 г; 0,167 ммоль) в ТГФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Используя стадии К и й пути синтеза 2, получают указанное в заголовке соединение.
ЖХ/МС: 023Η24ΒγΡ3Ν2Ο48: т/ζ 563 (М+1).
2-{2-[1-Этил-3-(3-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая ки слота
Соединение 2.18 (пример 26)
Соединение 2.18 (13 мг; 12% в течение 3 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя примеру 2.0, заменяя 4-трифторметоксифенилизоцианат 3-трифторметоксифенилизоцианатом. К раствору карбонилдиимидазола (0,454 г; 2,8 ммоль) в ТГФ (2 мл), нагретому до 50°С, добавляют по каплям 3трифторметоксианилин (0,522 г; 2,94 ммоль). Через 15 мин реакционную смесь охлаждают и добавляют к раствору трет-бутилового эфира 2-(2-этиламиноиндан-5-илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты (0,077 г; 0,22 ммоль) в ТГФ (1 мл).
ЖХ/МС: €23Η25Ρ3Ν2Ο48: т/ζ 483 (М+1)
2-{2-[3-(4-Диметиламинофенил)-1-метилуреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
А. 8-(2-Формиламиноиндан-5-иловый) эфир диметилтиокарбаминовой кислоты.
Схема 6. К 8-[2-аминоиндан-5-иловому) эфиру диметилтиокарбаминовой кислоты (2,0 г; 8,46 ммоль) в СНС13 (10 мл) добавляют этилформиат (50 мл) и реакционную смесь нагревают при 55°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают, растворитель удаляют при пониженном давлении и сырое масло очищают с помощью флэш-хроматографии (8ίΟ2), элюируя градиентом этилацетат-метанол, с получением 0,77 г (35%) 8-(2-формиламиноиндан-5-илового) эфира диметилтиокарбаминовой кислоты в
- 23 009554 виде белого твердого продукта.
ЖХ/МС: С13Н1&Ы2О2: т/ζ 264 (М+1)
В. трет-Бутиловый эфир 2-метил-2-(2-метиламиноиндан-5-илсульфанил)пропионовой кислоты.
Схема 6. К 8-(2-формиламиноиндан-5-иловому) эфиру диметилтиокарбаминовой кислоты (0,772 г; 2,9 ммоль) в ТГФ (9 мл) в атмосфере Ν2 добавляют раствор 1,0М литийалюминийгидрида (9 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, затем перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, гасят Н2О и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяют в МеОН (4 мл), к раствору добавляют С§2СО3 (0,304 г; 0,93 ммоль), трет-бутил-2-бромизобутират (0,311 мл; 1,39 ммоль) и №1ВН4 (2.0 г; 52,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между ЕЮАс и Н2О. Слои разделяют, водную фазу экстрагируют ЕЮАс, органические экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2), элюируя градиентом СН2С12-МеОН, с получением 0,186 г (20%) трет-бутилового эфира 2-метил-2-(2метиламиноиндан-5-илсульфанил)пропионовой кислоты в виде масла.
ЖХ/МС: С18Н^О28: т/ζ 321 (М+1)
Соединение 2.19 (44 мг; 65% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2 и стадиям Ь и М, заменяя 4-трифторметоксифенилизоцианат 4-диметиламинофенилизоцианатом.
ЖХ/МС: С23Н29Ы3О38: т/ζ 428 (М+1) 2-{2-[1-(3-Циклопентилпропил)-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
Соединение 2.20 (39 мг; 49% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2, заменяя ацетилхлорид 3-циклопентилпропионилхлоридом.
ЖХ/МС: С29Н35Б3Н2О48: т/ζ 565 (М+1)
2-[2-(3-Индан-5-ил-1-пентилуреидо)индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
Соединение 2.21 (9,3 мг; 24% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.3, заменяя ацетилхлорид валерилхлоридом, а 4-трифторметоксифенилизоцианат инданилизоцианатом.
ЖХ/МС: С28Н3&Ы2О38: т/ζ 481 (М+1)
2-Метил-2-{2-[3-(4-метил-3-нитрофенил)-1-пентилуреидо]индан-5-илсульфанил}пропионовая кислота
Соединение 2.22 (5,0 мг; 12% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути
- 24 009554 синтеза 2 и соединению 2.3, заменяя 4-трифторметоксифенилизоцианат 4-метил-3нитрофенилизоцианатом.
ЖХ/МС: 026Η33Ν3058: т/ζ 500 (М+1)
2-Метил-2-{2-[1-нафталин-1-илметил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}пропионовая кислота
Соединение 3.4 (пример 31)
Соединение 3.4 (2,9 мг; 4% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 3, заменяя пент-4-енал 1-нафтальдегидом.
ЖХ/МС: Ό32Η29Ρ3Ν2048: т/ζ 595 (Μ+1)
2-{2-[3 -(4-Метоксифенил)-1-пропилуреидо]индан-5 -илсульфанил }-2-метилпропионовая кислота
Соединение 2.23 (21 мг; 64% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.14, заменяя 4-трифторметоксифенилизоцианат 4-метоксифенилизоцианатом.
ЖХ/МС: €24Η27Ρ3Ν2048: т/ζ 443 (М+1) 2-{2-[3-(3,5-Диметилфенил)-1-пропилуреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота Соединение 2.24 (пример 33)
Соединение 2.24 (19 мг; 57% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.14, заменяя 4-трифторметоксифенилизоцианат 3,5-диметилфенилизоцианатом.
ЖХ/МС: Ό25Η32Ν2038: т/ζ 441 (М+1)
2-{2-[1-(2-Метоксиэтил)-3-(4-трифторметилсульфанилфенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2метилпропионовая кислота
Соединение 2.25 (7,0 мг; 16% в течение 2 стадий; масло) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.2, заменяя ацетилхлорид метоксиацетилхлоридом.
ЖХ/МС: 024Η27Ρ3Ν20482: т/ζ 529 (М+1) 2-Метил-2-{2-[1-пропил-3-(4-трифторметилфенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}пропионовая кислота
Соединение 2.26 (пример 35)
- 25 009554
Соединение 2.26 (20 мг; 56% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.14, заменяя 4-трифторметоксифенилизоцианат 4трифторметилфенилизоцианатом.
ЖХ/МС: С24Н27Гз^Оз82: т/ζ 481 (М+1) 2-Метил-2-{2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}пропионовая кислота
Соединение 2.27 (пример 36)
Соединение 2.27 (10 мг; 26% в течение 2 стадий; масло) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.0, заменяя ацетилхлорид трифторметилбутирилхлоридом.
ЖХ/МС: С25Н26Г^2О48: т/ζ 564 (М+1)
2-{2-[1-(3-Циклопентилпропил)-3 -фенилуреидо] индан-5-илсульфанил }-2-метилпропионовая кислота
Соединение 2.28 (пример 37)
Соединение 2.28 (38 мг; 56% в течение 2 стадий; масло) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.0, заменяя ацетилхлорид циклопентилпропионилхлоридом, а 4-трифторметоксифенилизоцианат фенилизоцианатом.
ЖХ/МС: С28Нз^2Оз8: т/ζ 481 (М+1)
Метиловый эфир 6-[1-[5-(1-карбокси-1-метилэтилсульфанил)индан-2-ил]-3-(4-изопропилфенил)уреидо]гексановой кислоты
Соединение 2.29 (пример 38)
Соединение 2.29 (12 мг; 38% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.4, заменяя ацетилхлорид метиловым эфиром 5-хлоркарбонилпентановой ки слоты.
ЖХ/МС: Сз0Н40^О58: т/ζ 541 (М+1)
2-Метил-2-[2-(3-нафталин-2-ил-1-пентилуреидо)индан-5-илсульфанил]пропионовая кислота
- 26 009554
Соединение 2.30 (15 мг; 39% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.3, заменяя 4-трифтортиометоксифенилизоцианат 2-нафтилизоцианатом.
ЖХ/МС: С11;ЛО;8: т/ζ 491 (М+1)
2-{2-[1-Циклогексилметил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил]-2-метилпропионовая кислота
Соединение 2.31 (15 мг; 25% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.0, заменяя ацетилхлорид циклогексилацетилхлоридом.
ЖХ/МС: С28Н33Е^2О48: т/ζ 551 (М+1)
2-{2-[1-Изобутил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
Соединение 3.5 (пример 41)
Соединение 3.5 (10 мг; 12% в течение 2 стадий; масло) получают, следуя пути синтеза 3 и соединению 3.0, заменяя пент-5-енал 2-метилпропиональдегидом.
ЖХ/МС: С25Н29Е^2О48: т/ζ 511 (М+1)
2-{2-[3-(3,4-Дихлорфенил)-1-гептилуреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
Соединение 2.32 (6,7 мг; 12% в течение 2 стадий; масло) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.0, заменяя ацетилхлорид гептаноилхлоридом, а 4-трифторметоксифенилизоцианат 3,4дихлорфенилизоцианатом.
ЖХ/МС: С27Н34СЖО38: т/ζ 538 (М+1)
2-{2-[1-(2-Диметиламиноэтил)-3-(4-трифторметилсульфанилфенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}2-метилпропионовая кислота
- 27 009554
Соединение 2.33 (1,9 мг; 4% в течение 2 стадий; масло) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.2, заменяя ацетилхлорид диметиламиноацетилхлоридом, а 4-трифторметоксифенилизоцианат 4трифторметилтиофенилизоцианатом.
ЖХ/МС: СвНяФ^О^: т/ζ 542 (М+1)
2-(2-[3-(3-Хлорфенил)-1-гептилуреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота Соединение 2.34 (пример 44)
Соединение 2.34 (7,4 мг; 14% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.32 и заменяя 4-трифторметоксифенилизоцианат 3-хлорфенилизоцианатом.
ЖХ/МС: С27Н35СШ2О38: т/ζ 542 (М+1)
1-{2-[1-Гептил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}циклобутанкарбоновая кислота
Соединение 2.35 (1,0 мг; 1,3% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 2 и соединению 2.32, заменяя трет-бутил-2-бромизобутират этил-1бромциклобутанкарбоксилатом.
ЖХ/МС: С^НззЕз^О^: т/ζ 565 (М+1)
2-Метил-2-{7-[1-пропил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}пропионовая кислота
Соединение 1.4 (53 мг; 25% в течение 2 стадий; масло) получают, следуя пути синтеза 1 и соединению 1.0, заменяя ацетилхлорид пропионилхлоридом.
ЖХ/МС: С^Нгф^О^: т/ζ 511 (М+1)
Следующие два соединения могут быть получены, следуя схемам 10 и 4, стадиям I, 1 и К пути синтеза 1, заменяя реагенты и создавая необходимые условия реакции:
2-{6-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота.
- 28 009554
Соединение 1.5 (пример 47)
> Н
Соединение 1.5 (9,8 мг; масло) может быть получено, следуя пути синтеза 1, стадиям I, 1 и К и схемам 4 и 10.
’Η-ЯМР (300 ΧΙΙ'ιιΧΊλΟΙ)): δ 7,45-7,48 (д, 2Н), 7,15-7,18 (м, 3Н), 6,71 (с, 1Н), 4,43-4,79 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,43-3,45 (м, 2Н), 2,88-3,08 (м, 4Н), 1,99-2,03 (м, 2Н), 1,38 (с, 6Н), 1,25-1,52 (т, 3Н)
ЖХ/МС: ^5Η29Ε3Ν2Ο58: т/ζ 527 (М+1)
Путь синтеза 4
О >н
2-{6-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси}-2метилпропионовая кислота
Соединение 4.0 (пример 48)
A. №(6-Метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетамид
Схема 7. К перемешиваемой суспензии 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина (2,54 г; 14,3 ммоль) в СИ2С12 (20 мл) добавляют ΌΙΕΑ (3,4 мл) и реакционную смесь охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям ацетилхлорид (1,22 мл; 17,1 ммоль) при 0°С и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют СИ2С12, промывают Н2О, сушат над Να28Ο4, фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении с получением сырого твердого продукта. Очистка с помощью флэш-хроматографии (8ίΟ2) с элюированием гексанЕЮАс дает 1,57 г (50%) №(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетамида в виде белого твердого продукта.
ЖХ/МС: ^3Η17ΝΟ2: т/ζ 220 (М+1)
B. №(6-Гидрокси- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетамид
Схема 7. К суспензии №(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетамида (1,57 г; 7,2 ммоль) в СЩС12 (70 мл), охлажденной до -60°С, добавляют раствор трибромида бора-СЩС12 (36 мл), по каплям для поддерживания температуры реакции в пределах между (-50)-(-60°С). Желатинообразной суспензии дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, гасят насыщенным ΝαΗΕΟ3 и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь экстрагируют СЩС12 (2х), экстракты объединяют, сушат над Να28Ο4, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении с получением сырого твердого продукта, который очищают с помощью флэш-хроматографии (8ίΟ2), элюируя градиентом СЩС12-МеОН, с получением 1,13 г (76%) Ν-(6гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетамида в виде бежевого твердого продукта.
ЖХ/МС: ^2Η15ΝΟ2: т/ζ 206 (М+1)
C. трет-Бутиловый эфир 2-(6-ацетиламино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси)-2-метилпропионовой кислоты.
Схема 7. К суспензии №(6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетамида (0,439 г; 2,1 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляют С§2СО3 (1/7 г; 5,2 ммоль) и трет-бутил-2-бромизобутират (2,1 мл; 9,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс, промывают Н2О, насыщенным раствором соли, сушат над Να38Ο+ фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении с получением сырого масла, которое очищают с помощью флэш-хроматографии (8ίΟ2), элюируя градиентом гексан-ЕЮАс, с получением 0,51 г (69%) трет-бутилового эфира 2-(6-ацетиламино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси)-2метилпропионовой кислоты в виде масла.
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,89-6,92 (д, 1Н), 6,58-6,65 (м, 2Н), 5,85-5,88 (м, 1Н), 4,24-4,30 (м, 1Н), 2,99-3,06 (дд, 1Н), 2,76-2,86 (м, 2Н), 2,51-2,59 (дд, 1Н), 2,04 (с, 2Н), 1,98-2,02 (м, 1Н), 1,74-1,79 (м, 1Н), 1,54 (с, 6Н), 1,46 (с, 9Н)
ЖХ/МС: ^0Η29ΝΟ4: т/ζ 292 (М+1)
Следующее соединение получают, следуя схемам 3 и 4 и стадиям I, 1 и К пути синтеза 1, заменяя реагенты и создавая необходимые условия реакции:
Соединение 4.0 (0,0168 г; 23% в течение 2 стадий; масло) получают, следуя пути синтеза 1 и соединению 1.0.
ЖХ/МС: ^4Η27Ε3Ν2Ο5: т/ζ 481 (М+1)
2-{6-[3 -(4-трет-Бутилфенил)-1-этилуреидо]-3-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}2-метилпропионовая кислота.
- 29 009554
Соединение 1.6 (пример 49)
Соединение 1.6 (10 мг; масло) может быть получено, заменяя 4-трифторметоксифенилизоцианат 4трет-бутилфенилизоцианатом и используя путь синтеза 1, стадии I, I и К и схемы 4 и 10.
ЖХ/МС: €28Η38Ν2Ο48: т/ζ 499 (М+1)
2-{6-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-фтор-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
Соединение 1.7 (пример 50)
Соединение 1.7 (16 мг; 30% после 2 стадий; белый твердый продукт) может быть получено, следуя пути синтеза 1, стадиям I, I и К и схемам 4 и 10.
'Η-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,46-7,51 (м, 2Н), 7,25-7,28 (д, 1Н), 7,17-7,20 (д, 2Н), 6,92-6,95 (д, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 3,42-3,49 (м, 2Н), 2,90-3,11 (м, 4Н), 2,02-2,07 (м, 2Н), 1,45 (с, 6Н), 1,25-1,31 (т, 3Н)
ЖХ/МС: ^5Η29Ρ3Ν2Ο58: т/ζ 515 (М+1)
2-{6-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
Соединение 1.8 (пример 51)
> н
Соединение 1.8 (15 мг; 22% после 2 стадий; белый твердый продукт) может быть получено, следуя пути синтеза 1, стадиям I, I и К и схемам 4 и 10.
ЖХ/МС: ^5Η29Ρ3Ν2Ο58: т/ζ 532 (М+1)
2-{6-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-бром-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропиановая кислота
Соединение 1.9 (пример 52)
О
> н
Соединение 1.9 (55 мг; 43% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) может быть получено, следуя пути синтеза 1, стадиям I, I и К и схемам 4 и 10.
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,45-7,48 (м, 3Н), 7,36 (с, 1Н), 7,15-7,18 (д, 2Н), 4,41-4,79 (м, 1Н), 3,403,47 (м, 2Н), 2,90-3,07 (м, 4Н), 2,01-2,03 (м, 2Н), 1,45 (с, 6Н), 1,24-1,29 (т, 3Н)
ЖХ/МС: ^5Η29Ρ3Ν2Ο58: т/ζ 576 (М+1)
2-{6-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-метил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
Соединение 1.10 (Пример 53)
> н
Соединение 1.10 (73 мг; 2 6% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) может быть получено, следуя пути синтеза 1, стадиям I, I и К и схемам 4 и 10.
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,45-7,48 (м, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,15-7,18 (д, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 4,41-4,79 (м, 1Н), 3,40-3,47 (м, 2Н), 2,85-3,03 (м, 4Н), 2,39 (с, 3Н), 2,01-2,03 (м, 2Н), 1,41 (с, 6Н), 1,24-1,29 (т, 3Н)
ЖХ/МС: ^5Η29Ρ3Ν2Ο58: т/ζ 511 (М+1)
2-{6-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-трифторметокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
- 30 009554
Соединение 1.11 (пример 54)
Соединение 1.11 (118 мг; 58% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) может быть получено, следуя пути синтеза 1, стадиям I, 1 и К и схемам 4 и 10.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,45-7,48 (д, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,12-7,18 (м, 3Н), 4,44 (м, 1Н), 3,43-3,48 (м, 2Н), 2,97-3,21 (м, 4Н), 2,03-2,05 (м, 2Н), 1,42(с, 6Н), 1,25-1,30 (т, 3Н)
ЖХ/МС: С25Н29Е^2О58: т/ζ 580 (М+1)
2-{6-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
Соединение 1.12 (пример 55)
Соединение 1.12 (118 мг; 58% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) может быть получено, следуя пути синтеза 1, стадиям I, 1 и К и схемам 4 и 10.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,45-7,48 (д, 2Н), 7,29-7,38 (м, 6Н), 7,15-7,18 (д, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 3,44-3,49 (м, 2Н), 2,98-3,06 (м, 4Н), 2,04-2,06 (м, 2Н), 1,26-1,30 (т, 3Н), 1,14 (с, 6Н)
ЖХ/МС: С25Н29Е^2О58: т/ζ 573 (М+1)
2-{6-[1-Этил-3-(4-гидроксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота (пример 56)
2-{6-[4-Аминофенил)-1-этилуреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота (пример 57)
О
Путь синтеза 5 трет-Бутиловый эфир 2-[3-хлор-6-(этил-п-толилоксикарбониламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2илсульфанил]-2-метилпропионовой кислоты
Соединение 5.0 (пример 58) о
К смеси трет-бутилового эфира 2-(3-хлор-6-этиламино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты и его комплекса с бораном (80 мг; 201 мкмоль), растворенной в СН2С12 (2 мл) , при 0°С добавляют п-толилхлорформиат (35 мкл; 241 мкмоль). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 6 дней. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (§Ю2), элюируя градиентом гексан-ЕЮАс, с получением 30 мг (29%) третбутилового эфира 2-[3-хлор-6-(этил-п-толилоксикарбониламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2илсульфанил]-2-метилпропионовой кислоты в виде прозрачного масла.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОСЦ): δ 6,67-7,29 (м, 6Н), 4,28 (м, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 2,87-2,97 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 1,89-2,06 (м, 2Н), 1,39-1,46 (м, 15Н), 1,21-1,31 (м, 3Н)
Соединение 5.0 (23 мг; 59%) получают, следуя стадии М пути синтеза 2.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3СО): δ 6,96-7,34 (м, 6Н), 4,27 (м, 1Н), 3,49 (м, 2Н), 2,91-3,14 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 2,10 (м, 2Н), 1,45 (м, 6Н), 1,28 (м, 3Н)
ЖХ/МС: С24Н28СШО4§: т/ζ 462 (М+1)
2-{3 -Хлор-6-[(4-хлорфеноксикарбонил)этиламино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил }-2метилпропионовая кислота.
- 31 009554
Соединение 5.1 (34 мг; 35% в течение 2 стадий; белый твердый продукт) получают, следуя пути синтеза 5, заменяя 4-хлорфенилхлорформиат п-толилхлорформиатом, и стадии М пути синтеза 2.
Ή-ЯМР (300 МГщСОЮЭ): δ 7,11-7,39 (м, 6Н), 4,30 (м, 1Н), 3,47 (м, 2Н), 2,91-3,15 (м, 4Н), 2,06 (м, 2Н), 1,45 (м, 6Н), 1,28 (м, 3Н)
ЖХ/МС: ^3Η25Π2ΝΟ48: т/ζ 482 (М+1)
2-{6-[Этил-(4-трифторметоксифеноксикарбонил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота.
Соединение 5.2 (пример 60)
Соединение 5.2 может быть получено, следуя пути синтеза 5, заменяя 4-трифторметоксифениловым эфиром 1-хлорэтилового эфира угольной кислоты п-толилхлорформиат, и стадии пути синтеза 2.
Альтернативно, соединение 5.2 может быть получено с использованием следующей методики:
A. 4-Трифторметоксифениловый эфир 1-хлорэтилового эфира угольной кислоты.
Схема 1. Раствор 1-хлорэтилхлорформиата (1,03 г; 7,20 ммоль) в С^С12 (10 мл) охлаждают до 0°С, добавляют трифторметоксифенол (1,09 г; 6,0 ммоль) и триэтиламин и полученный раствор нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение 3 ч реакцию гасят насыщенным раствором NаΗСΟ3 и экстрагируют ЕЮАс (3 раза). Объединенные органические экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Να28Ο4 и удаляют растворитель при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя гексан-ЕЮАс (10:1), с получением 1,54 г (90%) 4-трифторметоксифенилового эфира 1-хлорэтилового эфира угольной кислоты в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,26 (м, 4Н), 6,49 (кв, 1Н), 1,91 (д, 3Н)
B. 4-Трифторметоксифениловый эфир этил-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)карбаминовой кислоты
Схема 1. К смеси 6-метокси-2-тетралона (950 мг; 5,39 ммоль), 2М этиламина в ТГФ (5,4 мл; 10,78 ммоль) и уксусной кислоты (648 мг; 10,78 ммоль) в С^С12 (5 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (2,29 г; 10,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час, затем добавляют 1Ν раствор ΝαΟΗ и экстрагируют простым эфиром (3 раза). Объединенные органические экстракты сушат над Να28Ο4 и удаляют растворитель при пониженном давлении с получением светло-желтого масла. Это масло добавляют к раствору 4-трифторметоксифенилового эфира 1хлорэтилового эфира угольной кислоты (1,23 г; 4,31 ммоль) в толуоле (8 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем 1 ч при 90°С. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры, разбавляют Εΐ2Ο и промывают 1Ν водным раствором Ηί'Ί и насыщенным NаΗСΟ3. Органический экстракт сушат над Να28Ο4 и удаляют растворитель при пониженном давлении. Флэш-хроматография остатка градиентом гексан-СН2С12 дает 1,05 г (48%) 4трифторметоксифенилового эфира этил-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)карбаминовой кислоты в виде белого твердого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,10-7,30 (м, 4Н), 6,99 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,41 (м, 2Н), 2,93 (м, 4Н), 2,04 (м, 2Н), 1,31 (м, 3Н)
ЖХ/МС: ^χΗ23Ρ3ΝΟ4: т/ζ 410 (М+1)
C. 4-Трифторметоксифениловый эфир этил-(6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- ил)карбаминовой кислоты
Схема 1. Раствор 4-трифторметоксифенилового эфира этил-(6-метокси-1,2,3,4-татрагидронафталин2-ил)карбаминовой кислоты (898,6 мг; 2,19 ммоль) в безводном С^С12 (8 мл) охлаждают до -78°С, медленно добавляют 1,0М раствор трибромида бора-С^СЦ (6,57 мл, 6,57 ммоль). По завершении добавления реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, гасят МеОН (10 мл) и перемешивают в течение дополнительных 2 ч. Растворители выпаривают и остаток очищают с помощью флэшхроматографии с гексан-ЕЮАс (2,5:1), получая 649,4 мг (75%) 4-трифторметоксифенилового эфира этил(6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)карбаминовой кислоты в виде белого твердого продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,05-7,30 (м, 4Н), 6,90 (м, 1Н), 7,41-7,60 (м, 2Н), 5,05 (с, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 3,41 (м, 2Н), 2,90 (м, 4Н), 1,99 (м, 2Н), 1,31 (м, 3Н)
ЖХ/МС: ^0Η21Ρ3ΝΟ4: т/ζ 396 (М+1)
- 32 009554
Р. 4-Трифторметоксифениловый эфир этил-(6-триизопропилсиланилсульфанил-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)карбаминовой кислоты
Схема 1. Раствор 4-трифторметоксифенилового эфира этил-(6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)карбаминовой кислоты (245,1 мг; 0,62 ммоль) в безводном СН2С12 (3 мл) и ТГФ (3 мл) охлаждают до -30°С, последовательно добавляют триэтиламин (216 мкл, 1,55 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (125 мкл, 0,74 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасят водой и экстрагируют ЕьО (3 раза). Объединенные органические экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над №28О4 и удаляют растворитель при пониженном давлении. Флэш-хроматография остатка с гексан-ЕЮАс (5:1) дает 301,6 мг (92%) трифлата. Этот трифлат (279,8 мг; 0,53 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (61,2 мг; 0,053 ммоль) добавляют к толуольному раствору, полученному из триизопропилсилантиола (126 мкл, 0,58 ммоль) и NаΗ (13,9 мг; 0,58 ммоль), при комнатной температуре. Полученную смесь вакуумируют дважды, нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография остатка с гексан-ЕЮАс (10:1) дает 261,8 мг (87%) 4трифторметоксифенилового эфира этил-(6-триизопропилсиланилсульфанил-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил)карбаминовой кислоты в виде светлого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,82-7,29 (м, 7Н), 4,32 (м, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 2,81-3,05 (м, 4Н), 2,05 (м, 2Н), 1,12-1,34 (м, 6Н), 1,03-1,10 (м, 18Н)
ЖХ/МС: СНР;\О;881: т/ζ 568 (М+1)
Е. трет-Бутиловый эфир 2-{6-[этил-(4-трифторметоксифеноксикарбонил)амино]-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты
Схема 1. Раствор 4-трифторметоксифенилового эфира этил-(6-триизопропилсиланилсульфанил-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)карбаминовой кислоты (260,0 мг; 0,46 ммоль) и трет-бутил-αбромизобутирата (130 мкл, 0,69 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) охлаждают до 0°С, добавляют 1,0М раствор ТВАР (690 мкл, 0,69 ммоль), затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 1 ч, а затем разбавляют водой, экстрагируют ЕьО (3 раза). Объединенные органические экстракты сушат над №28О4 и и удаляют растворитель при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя гексан-ЕЮАс (7:1), с получением 22 9,2 мг (90%) трет-бутилового эфира 2-{6-[этил-(4-трифторметоксифеноксикарбонил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты в виде светлого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,95-7,28 (м, 7Н), 4,34 (м, 1Н), 3,41 (м, 2Н), 2,96 (м, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 3,41 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 1,44 (с, 6Н), 1,42 (с, 9Н), 1,28 (м, 3Н)
ЖХ/МС: С28Н34Р3ЫО58№: т/ζ 576 (ΜΐΝ;ι)
Р. 2-(6-[Этил-(4-трифторметоксифеноксикарбонил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил)-2-метилпропионовая кислота.
Схема 1. Раствор 2-{6-[этил-(4-трифторметоксифеноксикарбонил)амино]-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты (120,8 мг; 0,22 ммоль) в СН2С12 (4 мл) охлаждают до -78°С и медленно добавляют трифторуксусную кислоту (4 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 ч. Затем растворители выпаривают, а остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с СН2С12-МеОН (94:6), получая 2-{6-[этил-(4трифторметоксифеноксикарбонил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2метилпропионовую кислоту в виде белого твердого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 6,96-7,28 (м, 7Н), 4,30 (м, 1Н), 3,39 (м, 2Н), 2,85-3,10 (м, 4Н), 2,06 (м, 2Н), 1,49 (с, 6Н), 1,28 (м, 3Н)
ЖХ/МС: С24Н27р3НО58: т/ζ 498 (М+1)
Ό. Приготовление и введение
Настоящие соединения представляют собой агонисты РРАК альфа и по этой причине могут быть использованы при лечении или ингибировании развития заболеваний и состояний, опосредуемых РРАК альфа, таких как диабет, и их осложнений, таких как невропатия, нефропатия и ретинопатия.
Настоящее изобретение описывает способ лечения субъекта с заболеванием, опосредуемым РРАК альфа, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также охватывает способ лечения или ингибирования развития диабета или ослабленной толерантности к глюкозе у субъекта, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в различных фармацевтических формах для целей введения. Для получения этих фармацевтических композиций эффективное количество конкретного соединения, в виде основно-аддитивной соли или кислотно-аддитивной соли, в качестве активного ингредиента тщательно перемешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
Носитель может принимать разнообразные формы, в зависимости от формы препарата, желаемого для введения. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции находились в виде стандартной
- 33 009554 лекарственной формы, пригодной предпочтительно для перорального введения или парентеральной инъекции. Например, при получении композиции в виде пероральной дозированной формы может быть использована любая из обычных фармацевтических сред. Они включают в себя воду, гликоли, масла, спирты и тому подобное, в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазочные материалы, связующие, разрыхляющие агенты и тому подобное, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду простоты их введения, таблетки и капсулы представляют наиболее преимущественную пероральную стандартную лекарственную форму, в этом случае, как правило, используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель содержит стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для увеличения растворимости. Например, могут быть приготовлены растворы для инъекций, в которых носитель включает в себя солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут быть также приготовлены суспензии для инъекций, в этом случае могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. В композициях, пригодных для подкожного введения, носитель необязательно содержит агент для увеличения проницаемости и/или соответствующий смачивающий агент, необязательно объединенный с подходящими добавками любой природы в малых количествах, эти добавки не вызывают значительных отрицательных воздействий на кожу. Такие добавки могут облегчить введение в кожу и/или могут быть полезными для приготовления желаемых композиций. Эти композиции могут быть введены различными путями, например, в виде трансдермального пластыря, в виде препарата целенаправленного действия («8ροΐ-οη»), в виде мази. Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I, благодаря их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей основной формой, являются более пригодными при приготовлении водных композиций.
Особенно удобным является приготовление указанных выше фармацевтических композиций в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма, как используется в настоящем описании, относится к физически дискретным единицам, пригодным для использования в качестве стандартных единичных дозировок, каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для оказания желаемого терапевтического воздействия, вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Примеры таких стандартных лекарственных форм представляют собой таблетки (включая таблетки с бороздками для разламывания или с покрытием), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, дозировки, рассчитанные на чайную ложку, дозировки, рассчитанные на столовую ложку, и их наборы, где дозы отделены друг от друга.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают в себя терапевтически активные нетоксичные формы кислотно-аддитивных солей, образуемые описываемыми соединениями. Последние удобно получать посредством обработки основной формы соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают в себя, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористо-водородную или бромисто-водородную кислоту; серную; азотную; фосфорную и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, птолуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, пальмовая и тому подобные кислоты. Термин аддитивная соль также включает в себя сольваты, образуемые описываемыми соединениями, а также их соли. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное. Наоборот, солевая форма может быть преобразована посредством обработки щелочью в форму свободного основания.
Стереоизомерные формы определяют все возможные изомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если не рассматривается или не указывается иного, химическое обозначение соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, такие смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереоспецифические центры могут иметь (К)-или (^[-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо трансконфигурацию. Настоящее изобретение охватывает стереохимически изомерные формы, включая диастереоизомеры, а также их смеси, при любом соотношении описанных соединений. Описанные соединения могут также существовать в их таутомерных формах. Такие формы, хотя и не указываются в явном виде в предыдущих и последующих формулах, как предполагается, включены в рамки настоящего изобретения. Например, в соединении 2.1 или примере 3 имеется хиральный центр на С-2 индановом кольце. В случае этого соединения (δ) изомер является более активным, чем (К) изомер.
Е. Применение
Специалисты по лечению нарушений или состояний, опосредуемых РРАК альфа, могут легко определить эффективное ежедневное количество по результатам исследований, представленным далее, и из другой информации. Как правило, предполагается, что терапевтически эффективная доза должна составлять от 0,001 до 5 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,01 до 0,5 мг/кг массы тела. Может быть
- 34 009554 удобным введение терапевтически эффективной дозы в виде двух, трех, четырех или более меньших доз через соответствующие интервалы в течение дня. Такие меньшие дозы могут быть приготовлены в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих от 0,05 до 250 мг или 750 мг, и в частности, от 0,5 до 50 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму. Примеры включают в себя дозированные формы по 2, 4, 7, 10, 15, 25 и 35 мг. Соединения по настоящему изобретению также могут быть приготовлены в виде препаратов с замедленным высвобождением или подкожных препаратов, или препаратов в виде трансдермальных пластырей. Описанное соединение также может быть приготовлено в виде спрея или других препаратов для местного применения, или вдыхаемых препаратов.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), от конкретного состояния, которое подвергают лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных средств, которые пациент может принимать, что хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, ясно, что указанное эффективное ежедневное количество может быть уменьшено или увеличено, в зависимости от реакции пациента, подвергающегося лечению, и/или в зависимости от оценки врача, предписывающего соединения по настоящему изобретению. По этой причине диапазоны эффективных ежедневных количеств, рассматриваемые здесь, являются только общими указаниями.
Последний раздел содержит подробную информацию, относящуюся к применению описываемых соединений и композиций.
Соединения по настоящему изобретению являются фармацевтически активными, например, в качестве агонистов РРАК альфа. В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения, соединения, предпочтительно, являются селективными агонистами РРАК альфа, имеющими индекс активности (например, воздействие на РРАК альфа по сравнению с воздействием на РРАК гамма) 10 или более, и предпочтительно 15, 25, 30, 50 или 100 или более.
Агонисты РРАК альфа могут быть использованы при лечении, профилактике или ингибировании развития одного или нескольких из следующих состояний или заболеваний: диабета типа II, ослабленной толерантности к глюкозе, с ослабленным метаболизмом глюкозы, невропатии, нефропатии, ретинопатии, устойчивости к инсулину, гипергликемии и гиперинсулинемии.
Комбинационная терапия
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в сочетании с другими фармацевтически активными агентами. Эти агенты включают в себя противодиабетические агенты, такие как метформин, инсулин и сенсибилизаторы к инсулину, такие как ΤΖΌ; агенты, понижающие давление крови; агенты, понижающие уровень липидов; и модуляторы Асгр30 или адипонектина, такие как фамоксин.
В данной области известны способы определения эффективных доз для терапевтических и профилактических целей, для описанных фармацевтических композиций или описанных сочетаний лекарственных средств, приготовлены ли они в виде одной композиции или нет. Для терапевтических целей термин «совместно эффективное количество», как он здесь используется, означает, такое количество каждого активного соединения или фармацевтического агента, по отдельности или в сочетании, которое вызывает биологическую или оздоравливающую реакцию в системе тканей у животного или человека, который рассматривается исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, которые включают в себя облегчение симптомов заболевания или расстройства, подвергаемого лечению. Для профилактических целей (то есть ингибирования наступления или развития расстройства) термин «совместно эффективное количество» относится к такому количеству каждого активного соединения или фармацевтического агента, по отдельности или в сочетании, которое лечит или ингибирует у субъекта наступление или развитие нарушения, как рассматривается исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает сочетания двух или более лекарственных средств, где, например, (а) каждое лекарственное средство вводится независимо в терапевтически или профилактически эффективном количестве; (Ь) по меньшей мере одно лекарственное средство в сочетании вводится в количестве, которое является меньшим, чем терапевтическое, или меньшим, чем профилактическое, если оно вводится отдельно, но оно является терапевтическим или профилактическим, когда оно вводится в сочетании со вторым или дополнительными лекарственными средствами в соответствии с настоящим изобретением; или (с) оба лекарственных средства вводятся в количестве, которое является меньшим, чем терапевтическое или меньшим, чем профилактическое, если вводятся по отдельности, но является терапевтическим или профилактическим, когда они вводятся вместе.
Противодиабетические агенты включают в себя тиазолидиндионовые и не-тиазолидиндионовые сенсибилизаторы к инсулину, которые понижают периферическую устойчивость к инсулину посредством усиления воздействий инсулина на целевые органы и ткани.
Некоторые из следующих агентов, как известно, связывают и активируют ядерный рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором рецептор-гамма (РРАКу), который усиливает транскрипцию специфических генов, восприимчивых к инсулину. Примерами агонистов РРАК-гамма являются тиазолидиндионы, такие как:
(1) розиглитазон (2,4-тиазолидиндион, 5-((4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил)метил)-,
- 35 009554 (2)-2-бутендиоат (1:1) или 5-((4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион, известный как ΑνΑΝΏΙΑ; также известный как ВВЬ 49653, ВВЬ 49653С, ВВЬ 49653с, 8В 210232, или розиглитазон малеат);
(2) пиоглитазон (2,4-тиазолидиндион, 5-((4-(2-(5-этил-2-пиридинил)этокси)фенил)метил)-, моногидрохлорид, (+-)- или 5-((4-(2-(5-этил-2-пиридил)этокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион, известный как АСТО8, 2АСТО8 или СЬиЗТШ; также известный как АБ 4833, и 72107, и 72107А, и 72107Е, пиоглитазон гидрохлорид (Ц8АЦ));
(3) троглитазон (5-((4-((3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопирац-2- ил)метокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион, известный как NΟ8СΑ^. ΒΒΖυΕΙΝ, ΚΟΜΟΖΙΝ, или РВЕРАУ; также известный как С1 991, С8 045, СВ 92132, СВ 92132Х);
(4) изаглитазон ((+)-5-[[6-[(2-фторфенил)метокси]-2-нафталинил]метил]-2,4-тиазолидиндион или 5((6-((2-фторфенил)метокси)-2-нафталинил)метил-2,4-тиазолидиндион или 5-(6-(2-фторбензилокси)нафталин-2-илметил)тиазолидин-2, 4-дион, также известный как МСС-555 или неоглитазон); и (5) 5-ΕΤΖΌ.
Кроме того, не-тиазолидиндионы, которые действуют в качестве агентов, сенсибилизирующих к инсулину, включают в себя, но не ограничиваются этим:
(1) ТТ-501 (ЛТ501, ΡΝυ-1827, РУЕ-716-МЕТ-0096 или ΡΝυ 182716: изоксазолидин-3,5-дион, 4-((4(2-фенил-5 -метил)-1,3 -оксазолил)этилфенил-4)метил-);
(2) КВР-297 (5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-Ы-(4-(трифторметил)бензил)бензамид или 5-((2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил)-2-метокси-Ы-((4-(трифторметил)фенил)метил)-бензамид) и (3) фарглитазар (Ь-тирозин, N-(2-бензоилфенил)-Ο-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этил)- или Ν(2-бензоилфенил)-О-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этил)-Е-тирозин, или СА2570, или С1-262570).
Другие агенты, как показано, также имеют активность модулятора РРАВ, такую как активность агониста РРАВ гамма, 8РРАВ гамма и/или РРАВ дельта/гамма. Примеры перечислены ниже:
(1) АБ 5075;
(2) В 119702 гидрохлорид ((+-)-5-(4-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил)тиазолин-
2,4-диона, или С1 1037 или С8011);
(3) СЬХ-0940 (агонист рецептора альфа, активируемого пероксисомным пролифератором/агонист рецептора гамма, активируемого пероксисомным пролифератором);
(4) ЬВ-90 (2,5,5-трис(4-хлорфенил)-1,3-диоксац-2-карбоновая кислота, агонист РРАВ дельта/γ);
(5) Ти1апк (агонист РРАВ,');
(6) СЬХ-0921 (агонист РРАВ');
(7) ССР-52608 (агонист РРАВ);
(8) СА-409890 (агонист РРАВ);
(9) СА-7845 (агонист РРАВ);
(10) Ь-764406 (агонист РРАВ);
(11) ЬС-101280 (агонист РРАВ);
(12) ЬМ-4156 (агонист РРАВ);
(13) В^агеМ;П (СТ-112);
(14) ΥΜ 440 (агонист РРАВ);
(15) АВ-И049020 (агонист РРАВ);
(16) С А 0072 (4-(4-((28,58)-5-(2-(бис(фенилметил)амино)-2-оксоэтил)-2-гептил-4-оксо-3- тиазолидинил)бутил)бензойная кислота);
(17) СА 409544 (СА-544 или СА-409544);
(18) ΝΝ 2344 (БВР 2593);
(19) ΝΝ 622 (БВР 2725);
(20) АВ-И039242 ^-242);
(21) СА 9820 (фибрат);
(22) СА 1929 (№(2-бензоилфенил)-О-(2-(метил-2-пиридиниламино)этил)-Е-тирозин, известный как СА 2331, агонист РРАВ альфа/γ);
(23) 8В 219994 ((8)-4-(2-(2-бензоксазолилметиламино)этокси)альфа-(2,2,2-трифторэто- кси^ензолпропановая кислота или 3-(4-(2-(К-(2-бензоксазолил)-Ы-метиламино)этокси)фенил)-2(8)(2,2,2-трифторэтокси)пропионовая кислота или бензолпропановая кислота, 4-(2-(2бензоксазолилметиламино)этокси)альфа-(2,2,2-трифторэтокси)-, (альфа8)-, агонист РРАВ альфа/γ);
(24) Ь-796449 (агонист РРАВ альфа/γ);
(25) фенофибрат (2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метиловый-, 1-метилэтиловый эфир пропановой кислоты, известный как ΤВIСΟВ, МР^В, иРАКПЬ, ЫР1Б1Ь ΜIСВΟ, агонист РРАВ альфа);
(26) СА-9578 (агонист РРАВ альфа);
(27) СА-2433 (агонист РРАВ альфа/γ);
(28) СА-0207 (агонист РРАВ');
(29) ЬС-100641 (агонист РРАВ');
- 36 009554 (30) ЬУ-300512 (агонист РРАКу);
(31) ΝΙΌ525-209 (ΝΙΌ-525);
(32) νΌΟ-52 (ΥΟΟ-52);
(33) БС 100754 (агонист рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором);
(34) ЬУ-510929 (агонист рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором);
(35) бексаротен (4-(1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил)этенил)бензойная кислота, известная как ТАКСКЕТГЫ, ТАКСКЕТУЫ, ТАКСКЕХГЫ; также известная как БСБ 1069, БС 100069, БС 1069, БОС 1069, БС 69, ΚΟ 264455); и (36) С\У-1536 (агонист РРАК альфа/γ).
(В) Другие агенты, сенсибилизирующие к инсулину, включают в себя, но не ограничиваются этим:
(1) ΙΝ8-1 (Ό-хироинозитол или О-1,2,3,4,5,6-гексагидроксициклогексан);
(2) ингибиторы белка тирозинфосфатазы 1 и (РТР-1В);
(3) ингибиторы гликогенсинтазакиназы-3 (С8К3);
(4) агонисты адреноцептора бета 3, такие как ΖΌ 2079 ((К)-Ы-(2-(4-(карбоксиметил)фенокси)этил)№(2-гидрокси-2-фенетил)аммонийхлорид, также известный как 1С1 Ό 2079) или ΛΖ 40140;
(5) ингибиторы гликогенфосфорилазы;
(6) ингибиторы фруктоза-1,6-бисфосфатазы;
(7) пиколинат хрома, ванадилсульфат (оксисульфат ванадия);
(8) КР 102 (органическое соединение ванадия);
(9) полиникотинат хрома;
(10) агонист калиевого канала ΝΝ 414;
(11) ΥΜ 268 (5,5'-метилен-бис(1,4-фенилен)бисметиленбис(тиазолидин-2,4-дион);
(12) Т8971;
(13) Т174 ((+-)-5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-(2-нафтилметил)бензоксазол);
(14) 8ΌΖ РСи 693 ((+)-транс-2(8-((4-хлорфенокси)метил)-7-альфа-(3,4-дихлорфенил)тетра- гидропирроло(2,1-Ь)оксазол-5(6Н)-он);
(15) 8 15261 2-((2-метокси-2-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)этиловый эфир ((-)-4-(2-((9Нфлуорен-9-илацетил)амино)этил)бензойной кислоты);
(16) АΖΜ 134 (АН/утс);
(17) АКГАЭ;
(18) К 102380;
(19) РХБ 140975 (1-(гидразиноиминометил)гидразино)уксусная кислота;
(20) РЖ 106817 (2-(гидразиноиминометил)гидразино)уксусная кислота;
(21) ΝΟ 2100 (5-((7-(фенилметокси)-3-хинолинил)метил)-2,4-тиазолидиндион;
(22) МХС 3255;
(23) МВХ102;
(24) АБТ 4037;
(25) АМ 454;
(26) ТГР 20993 диметиловый диэфир (2-(4-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)эток- си)бензил)малоновой кислоты);
(27) Декслипотам (5(К)-(1,2-дитиолан-3-ил)пентановая кислота, также известная как (К)-альфа липоевая кислота или (К)-тиокгановая кислота);
(28) ВМ 170744 (2,2-дихлор-12-(п-хлорфенил)додекановая кислота);
(29) ВМ 152054 (5-(4-(2-(5-мегил-2-(2-гиенил)оксазол-4-ил)эгокси)бензогиен-7-илме- тил)тиазолидин-2,4-дион);
(30) ВМ 131258 (5-(4-(2-(5-мегил-2-фенилоксазол-4-ил)эгокси)бензогиен-7-илмегил)гиазолидин-
2,4-дион);
(31) СКЕ 16336 (ЕМБ 16336);
(32) НфБ 975 (3-(4-(2-(5-мегил-2-фенилоксазол-4-ил)эгокси)фенил)-2(8)-(пропилами- но)пропионовая кислота);
(33) ΌΚΕ 2189 (5-((4-(2-(1-индолил)эгокси)фенил)мегил)гиазолидин-2,4-дион);
(34) ΌΚΕ 554158;
(35) ОКЕ-МРСС;
(36) СБХ 0100, СБХ 0101, СБХ 0900 или СБХ 0901;
(37) ингибиторы I каппа В киназы (1КК В) (38) ингибиторы митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК), стимуляторы р38 МАРК (39) фосфатидил-инозитид трифосфат (40) ингибиторы рециклирования рецептора инсулина (41) модуляторы переносчика глюкозы 4 (42) антагонисты ТЫЕ-а (43) антагонисты ант-игена-1 дифференциации клеток плазмы (РС-1)
- 37 009554 (44) ингибиторы белка, связывающего липиды адипоцитов (АЬВР/аР2) (45) фосфогликаны (46) Са1рагаи;
(47) Весербои;
(48) фактор созревания островковых клеток;
(49) фактор потенцирования инсулина (1РР или фактор-1 потенцирования инсулина);
(50) соматомедин С, связанный со связывающим белком (также известен как 1СР-ВР3, 1СР-ВР3, 8ота1оК1ие);
(51) Б1аЬ II (известен как У-411) или С1исаши, производимый Вю1ес11 Но1б1идк Ыб. или Уо1с.|ие Ркагтасеийса1;
(52) ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы;
(53) транспортный белок глюкозы из жирных кислот;
(54) антагонисты глюкокортикоидных рецепторов; и (55) модуляторы глутамин:фруктоза-6-фосфатамидотрансферазы (СРАТ).
(С) Бигуаниды, которые понижают продуцирование глюкозы в печени и увеличивают потребление глюкозы. Примеры включают в себя метформин, такой как:
(1) 1,1-диметилбигуанид (например, МеГогтш-БероМеб, МеГГогтт-Вюуаб Согрогабои или МЕТРОКМБЫ СК (полимер на основе метформина с удерживанием в желудке)); и (2) метформин гидрохлорид (Ν,Ν-диметилимидодикарбонимидодиамида моногидрохлорид, также известный как ЬА 6023, ВМ8 207150, СЬИСОРНАСЕ или СЬИСОРНАСЕ ХК.
(Б) Ингибиторы альфа-глюкозидазы, которые ингибируют альфа-глюкозидазу. Альфа-глюкозидаза преобразует фруктозу в глюкозу, тем самым, замедляя переваривание углеводов. Непереваренные углеводы впоследствии разрушаются в кишечнике, понижая постпрандиальный пик глюкозы. Примеры включают в себя, но не ограничиваются этим:
(1) акарбозу (Б-глюкоза, О-4,6-дидезокси-4-(((18-(1а,4а,5в,6а))-4,5,6-тригидрокси-3- (гидроксиметил)-2-циклогексен-1-ил)амино)-а-Б-глюкопиранозил-( 1-4)-О-а-О-глюкопиранозил-( 1-4)-, также известный как АС-5421, Вау-д-542, ВАУ-д-542, СЬИСОВАУ, РКЕСО8Е, СЬИСОВ, РВАЫБАБЕ, СЬИМГОА или А8САВО8Е);
(2) миглитол (3,4,5-пиперидинтриол, 1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-, (2Β(2α,3β,4α,5β))- или (2В,3В,4В,58)-1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил-3,4,5-пиперидинтриол, также известный как ВАУ 1099, ВАУ М 1099, ВАУ-ш-1099, ВАУОЫТОЬ, Б1А8ТАВОБ, СЬУ8ЕТ, М1СЫВАУ, М1ТОБВАУ, РЬИМАВОЬ);
(3) СКБ-711 (О-4-дезокси-4-((2,3-эпокси-3-гидроксиметил-4,5,6-тригидроксициклогексан-1- ил)амино)- а-Ь-глюкопиранозил-(1-4)-альфа-Б-глюкопиранозил-(1-4)-Б-глюкопираноза);
(4) эмиглитат (этиловый эфир (4-(2-((2В,3В,4В,58)-3,4,5-тригидрокси-2-(гидроксиметил)-1пиперидинил)этокси)бензойной кислоты, также известный как ВАУ о 1248 или МКС 542);
(5) МОК 14 (3,4,5-пиперидинтриол, 2-(гидроксиметил)-1-метил-, (2Β-(2α,3β,4α,5β))-, также известный как Ν-метилдезоксиноджиримицин или Ν-метилморанолин); и (6) УодБЬоке (3,4-дидезокси-4-((2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил)амино)-2-С-(гидроксиметил)-Б- эпиинозитол или Б-эпиинозитол, 3,4-дидезокси-4-((2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил)амино)-2-С(гидроксиметил)-, также известный как А 71100, АО 128, ВАБЕН СЬИБТАТ, УОСЬ18ТАТ.
(Е) Инсулины включают в себя инсулины обычного или кратковременного действия, инсулины промежуточного действия и инсулины долговременного действия, неинъецируемый или вдыхаемый инсулин, инсулин, селективный к тканям, глюкофосфокинин (Б-хироинозитол), аналоги инсулина, такие как молекулы инсулина с небольшими различиями в природной последовательности аминокислот и малые молекулы, копирующие инсулин (миметики инсулина), и модуляторы эндосом. Примеры включают в себя, но не ограничиваются этим:
(1) Вю1а;
(2) ЬР 100;
(3) (8Р-5-21)-оксобис-(1-пирролидинкарбодитиоат-8,8')ванадий, (4) инсулин аспарт (инсулин человека (28В-Ь-аспартамовая кислота) или В28-Акр-инсулин, также известный как инсулин Х14, БЫА-Х14, КОСОВАРГО, NОVОΜIX или ХОУОБОС);
(5) инсулин детемир (29В-(Ы6-(1-оксотетрадецил)-Ь-лизин)-(1 А-21 А) человека, (1В-29В)-инсулин или ΝΝ 304);
(6) инсулин лизпро (28В-Ь-лизин-29В-Ь-пролин инсулин человека, или Ьук(В28), Рго(В29) аналог инсулина человека, также известный как лиз-про инсулин, ЬУ 275585, НИМАЬОС, НИМАЬОС М1Х 75/25 или НИМАЬОС М1Х 50/50);
(7) инсулин гларгин ((А21-глицин, В31-аргинин, В32-аргинин) инсулин человека НОЕ 901, также известный как ^ΑNТυ8, ОРТШИББЫ);
(8) инсулин цинк суспензия, замедленного действия (И11га1еи1е), также известная как НЬМЬБ-ΙΝ и или Б'БТКАБЕХТЕ;
- 38 009554 (9) инсулин цинк суспензия (Ьеи1е), суспензия 70% кристаллического и 30% аморфного инсулина, также известная как ΕΕΝΤΕ ΙΕΕΤΙΝ II, НимиЬШ Ь, или ΝΟνΟΕΙΝ Ь;
(10) нимиьш 50/50 (инъекция 50% изофан инсулина и 50% инсулина);
(11) нимиьш 70/30 (инъекция 70% изофан инсулина ΝΡΗ и 30% инсулина), также известный как ΝΟνΟΜΝ 70/30, ΧΟνΟΙ.ΙΧ 70/30 РеиРШ, ΝΟνΟΜΝ 70/30 РгеГШеб;
(12) инсулин изофан суспензия, такая как ΝΡΗ ΙΕΕΤΙΝ II, ΝΟνΟΕΙΝ Ν, ΝΟνΟΕΙΝ Ν РеиРШ, ΝΟνΟΕΙΝ Ν РгеГШеб, НимиЬГЫ Ν;
(13) инъекция обычного инсулина, такая как ΙΕΕΤΙΝ II Кеди1аг, ΝΟνΟΕΙΝ К, ΥΕΡΟδυΡΙΝ ВК, ΝΟνΟΕΙΝ К РеиРШ, ΝΟνΟΕΙΝ К РгеГШеб, НимиЬГЫ К, или Кеди1аг И-500 (концентрированная);
(14) ΆΒΙΆΌ;
(15) ЬУ 197535;
(16) Ь-783281 и (17) ΤΕ-17411.
(Р) Модуляторы секреции инсулина, такие как:
(1) глюкагоно-подобный пептид-1 (СЬР-1) и его миметики;
(2) глюкоза-инсулинотропный пептид (ЩР) и его миметики;
(3) эксендин и его миметики;
(4) ингибиторы дипептилпротеазы (ЭРР или ЭРРЩ), такие как (4а) ЭРР-728 или ЬЛР 237 (2-пирролидинкарбонитрил, 1-(((2-((5-циано-2пиридинил)амино)этил)амино)ацетил), известный как ХУР-ОРР-728, ОРР-728А, ЬЛР-237);
(4Ь) Р 3298 или Р32/98 (ди-(3N-((28,38)-2-амино-3-метилпентаноил)-1,3-тиазолидин)фумарат);
(4с) Τ8Ε 225 (триптофил-1.2.3.4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота);
(46) валин пирролидид (вальпир);
(4е) 1-аминоалкилизохинолинон-4-карбоксилаты и их аналоги;
(4Г) 8ΌΖ 272-070 (1-(Ь-валил)пирролидин);
(4д) ΤΜΟ^Ά, ТМС-2В или ТМС-2С;
(411) нитрилы дипептидов (2-цианопирролодиды);
(41) ингибиторы СЭ26; и (4) ) 8ΌΖ 274-444;
(5) антагонисты глюкагонов, такие как ΑΥ-279955; и (6) агонисты амилина, которые включают в себя, но не ограничиваются этим, прамлинтид (АС-137, 8ут1Ш, трипро-амилин или прамлинтид ацетат).
Представленные соединения могут также повышать чувствительность к инсулину при увеличении массы тела, меньшем, чем тот, который обнаруживается при использовании существующих агонистов РРАК гамма. Пероральные противодиабетические агенты могут включать в себя инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, АСЕ агонисты РРАК альфа и агонисты РРАК гамма и чувствительность к инсулину при увеличении массы тела, меньшем, чем тот, который обнаруживается при использовании существующих агонистов РРАК гамма. Пероральные противодиабетические агенты могут включать в себя инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, АСЕ агонисты РРАК альфа и агонисты РРАК гамма и двойные агонисты РРАК альфа/гамма.
Агонисты РРАК альфа являются пригодными для лечения, профилактики или ингибирования развития одного или нескольких из следующих состояний или заболеваний: стадии Ι гиперлипидемии, предклинической гиперлипидемии, стадии ΙΙ гиперлипидемии, гипертонии, заболевания коронарных артерий (САЭ) и гипертриглицеридемии. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению являются пригодными для понижения уровней в сыворотке липопротеинов низкой плотности (ЕОЬ), ГОЬ и/или ЕОЬ малой плотности и других атерогенных молекул или молекул, которые вызывают атеросклеротические или дислипидемические осложнения, тем самым, уменьшая сердечно-сосудистые осложнения. Предпочтительные соединения также являются пригодными для повышения уровней липопротеинов высокой плотности (ΗΌΕ), при понижении уровней триглицеридов, ЬПЬ и/или свободных жирных кислот. Желательно также понижение уровня РРС/НЬА1с.
В качестве агонистов РРАК альфа соединения по настоящему изобретению могут быть более сильнодействующими и эффективными при понижении уровней триглицеридов, чем известные фибраты. Настоящие соединения могут также усиливать метаболизм жиров и/или липидов, обеспечивая способ уменьшения веса, уменьшения массы жиров, уменьшения индекса массы тела, понижения уровней липидов (например, понижения уровней триглицеридов), или лечения тучности или состояния с избыточным весом. Примеры агентов для понижения уровней липидов включают в себя секвестранты желчных кислот, производные фибриновой кислоты, никотиновую кислоту и ингибиторы НМССоА редуктазы. Конкретные примеры включают в себя статины, такие как БИТОК™, ΖΟΟΟΒ™, РВАУАСНОЕ, ΕΕδΟΟΕ, и МБУАСОК™, и питавастатин (нисвастатин), противогипертонические агенты, такие как ингибиторы ангиотензин-преобразующего фермента (АСЕ) (АссиргП, АИасе, Сар1орп1, БоТеиыи, Мау1к, Моиоргб, РпшуП, Ишуакс, Vа8оΐес и Ζе8ίπ1), адренергические блокаторы (такие как Сагбига, П1Ьеи7у1те, Ну1оге1, НуДги, М1и1рге88 и М1п1х16е), альфа/бета адренергические блокаторы (такие как Согед, Хогтобупе и
- 39 009554
Тгапс!а1е), блокаторы кальциевых каналов (такие как Ас!а1а1, Са1ап, Сагдепе, Саг^ет, Соуега-Й8, БПасог, БупаСис, Ιδορΐίη, Νίιηοίορ. Хог+асе. Р1епд11, РгосагЛа, РгосагЛа XI., 8и1а, Τ^аζас, Уазсог и Уеге1ап), диуретики, антагонисты рецепторов антиотензина II (такие как А!асапд, Ауарго, Сοζаа^ и Бюуап), бета адренергические блокаторы (такие как Бе!арасе, Ыосадгеп, Бгеу1Ыос, Саг!го1, 1пдега1, Кег1опе, Еа+а1о1, Боргеззог, 8ес1га1, Тепогтт, Торго1-ХБ и /ебета), вазодилаторы (такие как Бером!, 1)11а1га1е, 8К, 1тдиг, 1зто, 1зогШ1, 1зогЛ11 Тйгадозе, Мопоке!, \|1го-В|б, ΝίΐΐΌ-Биг, \|1го1|пциа1 8ргау, Х'оИ’озЕИ и 8огЬ1!га!е) и их сочетания (такие как 1.е\\е1, Ео1ге1, Тагка, Τесζет, Ео1епз1п ΗСΤ, ΡπιιζίίΉ кпиеис, Уазегейс, ХезЮгекс).
Ρ. Примеры
Следующие далее химические и биологические примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения настоящего изобретения.
Пример 1.
2-{6-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2метилпропионовая кислота ЕС50=0,023 мкМ Пример 2.
2-{2-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
ЕС50=0,027 мкМ
Пример 3.
(8)-2-{2-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
ЕС50=0,0002 мкМ
Пример 4.
2-{2-[1-Этил-3-(4-трифторметилсульфанилфенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпро пионовая кислота
ЕС50=0,037 мкМ Пример 5.
2-Метил-2-{2-[1-пентил-3-(4-трифторметилсульфанилфенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}пропионовая кислота
ЕС50=0,053 мкМ
- 40 009554
Пример 6.
2-{2-[1-Этил-3-(4-изопропилфенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
ЕС5о=0,056 мкМ
Пример 7.
2-{2-[3-(4-Диметиламинофенил)-1-этилуреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
ЕС50=0,075 мкМ
Пример 8.
2-Метил-2-{2-[1-пентил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
ЕС50=0,073 мкМ
Пример 9.
\
Ν—
2-{2-[3-(4-Диметиламинофенил)-1-пентилуреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
ЕС50=0,131 мкМ
Пример 10.
2-{2-[3-(4-Изопропилфенил)-1-(3-пентил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
ЕС50=0,165 мкМ
- 41 009554
Пример 11.
2-{2-[3-(4-трет-Бутилфенил)-1-(3-пентил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
ЕС50=0,173 мкМ
Пример 12.
2-[2-(3-(Бифенил-4-ил-1-пентилуреидо)индан-5-илсульфанил]-2-метилпропионовая кислота
ЕС50=0,183 мкМ
Пример 13.
2-{2-[3-(4-Изопропилфенил)-1-(3-гексил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
ЕС50=0,184 мкМ
Пример 14.
2-Метил-2-{2-[1-гексил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}пропионовая кислота
ЕС50=0,213 мкМ
Пример 15.
- 42 009554
2-Метил-2-{2-[1-гексил-3-(4-трифторметилсульфанилфенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}про пионовая кислота
ЕС5О=0,123 мкМ Пример 16.
2-Метил-2-{2-[1-пропил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}пропионовая кислота
ЕС50=0,158 мкМ Пример 17.
2-Метил-2-{2-[1-бутил-3-(4-трифторметилсульфанилфенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}про пионовая кислота
ЕС50=0,160 мкМ Пример 18.
2-Метил-2-{2-[3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}пропионовая кислота
ЕС50=0,135 мкМ
Пример 19.
2-Метил-2-{2-[1-пент-4-енил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}про-
2-Метил-2-{2-[1-(3-метилбутил)-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
ЕС50=0,106 мкМ
- 43 009554
Пример 21.
2-{2-[3-(Д-Изопропилфенил)-1-(3-метилбутил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
ЕС50=0,106 мкМ
Пример 22.
2-{6-[1-Бутил-3-(Д-трифторметоксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2метилпропионовая кислота
ЕС50=0,219 мкМ
Пример 23.
2-{6-[1-Бутил-3-(Д-трифторметилсульфанилфенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
ΕΌ50=0,244 мкМ
Пример 24.
2-{6-[1-Гексил-3-(Д-трифторметоксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2метилпропионовая кислота
ЕС50=0,235 мкМ
Пример 47.
> н
2-{6-[1-Этил-3-(Д-трифторметоксифенил)уреидо]-3-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
ЕС5О=О,О45 мкМ
Пример 49.
2-{6-[1-Этил-3-(Д-трифторметоксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси}-2метилпропионовая кислота
ЕС50=0,309 мкМ
- 44 009554
Пример 50.
2-{6-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-фтор-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
ЕС50=0,010 мкМ
Пример 51.
О
2-{6-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
ЕС50=0,027 мкМ
Пример 52.
2-{6-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-бром-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
ЕС50=0,017 мкМ
Пример 53.
2-{6-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-метил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
ЕС50=0,042 мкМ
Пример 54.
2-{6-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-трифторметокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
ЕС50=0,131 мкМ
Пример 55.
2-{6-[1-Этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
ЕС50=0, 545 мкМ
Пример 56.
2-{6-[1-Этил-3-(4-гидроксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
- 45 009554
Пример 57.
2-{6-[4-Аминофенил)-1-этилуреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
Пример 58.
2-{3-Хлор-6-[(4-метилфеноксикарбонил)этиламино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2метилпропионовая кислота ЕС50=0,340 мкМ Пример 59.
2-{3-Хлор-[(4-хлорфеноксикарбонил)этиламино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2метилпропионовая кислота
ЕС50=0,390 мкМ
Пример 60.
2-{6-[Этил-(4-трифторметоксифеноксикарбонил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
ЕС50=0,002 мкМ
Биологический пример 1. НО Анализ разветвленной ДНК
Линию клеток гепатомы крысы Н4ПЕ получают от АТСС. Клетки культурируют в 175 см2 колбе для культурирования клеток или высевают в 96-луночный планшет с (высокое содержание сыворотки, 10% фетальной бычьей сыворотки и 10% сыворотки теленка) культурной средой и поддерживают при 37°С и 5% СО2 в течение исследований. Через 24 ч после начального высевания вручную в 96-луночном планшете (приблизительно 100000/лунка) начинают НО анализ индукции гена. Среду удаляют и заменяют 100 мкл культурной среды с низким содержанием сыворотки (5% сыворотка теленка, обработанная активированным углем/декстраном), содержащей носитель (ДМСО) или исследуемые соединения, или стандарт. Клетки возвращают в инкубатор для культурирования в течение 24 ч. По окончании стимулирования 50 мкл лизисного буфера с зондами СЕ, ЬЕ, ВЬ, специфичными к гену, НО добавляют непосредственно в каждую лунку для инициирования анализа разветвленной ДНК НО мРНК. Анализ разветвленной ДНК осуществляют в соответствии с протоколом производителей (Вауег О|ад1'юк11ск; ЕтегууШе. СА.). В конце анализа люминесценцию определяют в люминометре Оупех МЬХ с планшетом для микротитрования. 3начения ЕС50 определяют посредством нелинейной регрессии с сигмоидальной подгонкой, используя Сгарбраб Рпкт.
Биологический пример 2. Трансфекционный анализ рецепторов РРАК
Клетки НЕК293 выращивают в среде ОМЕМ/Р-12 МеФа, с добавлением 10% РВ8 и глутамина (СШСОВКЬ). Клетки совместно трансфицируются ДНК для рецептора РРАК-Са14 и 6а14-Ьис1бегаке Керопег с использованием ОМШЕ-С Кеадеп!. На следующий день среду, содержащую ДНК, заменяют 5% средой роста РВ8, обработанной активированным углем. Через 6 ч клетки высевают в 96-луночный планшет и инкубируют при 37°С в инкубаторе с СО2 в течение ночи. Клетки стимулируются исследуемыми соединениями и инкубируются в течение 24 ч при 37°С в инкубаторе с 5% СО2. Активность люциферазы анализируют с использованием 81еа6у-С1о Ьиабегаке Аккау Кб от Рготеда. ОМШЕ-С Кеадеп! покупают у 6ШСО, Са!. Νο.10459-014. ОРП-МЕМ I Кебисеб 8егит Мебшт покупают у 6ШСО, Са!. Νο. 31985. Зйабу-С^ Ьисбегаке Акау Кб получают от Рготеда Рай# Е254В.
- 46 009554
Данные ΐη νϊΐΓΟ
Примеры РРАКа ЕС50 (мкМ) ΡΡΑΚδ ΕΙ*1 [ЕС5о (мкМ) ] РРАКу гГ2 [ЕС50 (мкМ)]
1 0,023
2 0,027 4,2 0,24
3 0002 [>10] [>Ю]
4 0,037 3,7
5 0,053 2,5 4,0
6 0,056 3, 6 1,9
7 0,075 0,8 0
8 0,073 5,9 1,9
9 0,131 1,0 2,9
10 0,165 5,1
11 0,173 6,1
12 0,183 11
13 0,184 1,2
14 0,213 1,3 0,3
15 0,123 1,2
16 0,158 0,37
17 0,160 0, 43
18 0,135 0,31
19 0,125 1,4
20 0,106 0,44
21 0,106 0,05
22 0,219
23 0,244
24 0,235
25 0,208 4,5
26 0,130 2,1
27 0,294
28 0,323 8,2
29 0,382
30 0,385
31 0,497
32 0,497 1,5
33 0,537 0,8
34 0,657
35 0,772 5, 6
36 0,796
37 0,838 1,9
38 0,950
39 1,00 9,3
40 1,30
41 2,21
42 2,34
43 2, 99
44 2,09
45 0,780
46 1, 39 6,0
47 0,045 [>3]
48 0,014 [>3]
49 0,309 [>3]
50 0,010 [>3] [>3]
51 0, 027 [>Ю]
52 0, 017 [>3]
53 0, 042 [0,873]
54 0,131 [>3]
55 0,545 [1,72]
58 0,340 [0,613] [>3]
59 0,390 [0,655] [1,11]
60 0,002 [>3] [>3]
*' Отношение индуцирования для стандарта РРАКЙ: Г1=36,1 *2 Отношение индуцирования для стандарта РРАКу: Г1=70,3
- 47 009554
Биологический пример 3. аР2 Анализ агонистов РРАК гамма
Методика описана подробно в Витк е! а1., Мо1еси1аг Епбосппо1оду, 1999, 13:410, которая, тем самым, включается в качестве ссылки во всей ее полноте, и результаты анализа аР2 собственной активности агониста могут быть представлены как увеличение отношения по сравнению с носителем при индуцировании продуцирования мРНК аР2.
Через 24 ч после начального засевания 96-луночных планшетов вручную (примерно 20000/лунка) может начинаться анализ дифференциации. Среда может быть удалена и заменена 150 мкл дифференциационной среды, содержащей носитель (ДМСО) или исследуемые соединения. Клетки могут быть возвращены в инкубатор для культурирования в течение 24 ч. По завершении стимулирования среда может быть удалена, и 100 мкл лизисного буфера могут быть добавлены для инициирования анализа разветвленной ДНК мРНК аР2. Анализ разветвленной ДНК может быть осуществлен в соответствии с протоколом производителя (Вауег Э|адпо511С5; ЕшегууШе, СА). Результат может быть выражен как относительное увеличение активированного продуцирования мРНК аР2 по сравнению с контролями с носителем. Значения ЕС50 И Етах могут быть определены посредством нелинейной регрессии с сигмоидальной подгоночной кривой.
После стимулирования преадипоцитов клетки могут быть подвергнуты лизису с помощью лизисного буфера (Вауег В1а§по811С8), содержащего олигонуклеотиды аР2. После 15 мин инкубирования при 53°С или 30 мин в инкубаторе при 37°С 70 мкл лизисного буфера из каждой лунки могут быть добавлены в соответствующую лунку для сбора (предварительно инкубированную с 70 мкл блокирующего буфера (Вауег В1а§по811С8)). Планшет для сбора может быть инкубирован в течение ночи при 53°С в инкубаторе для планшетов (Вауег В1а§по811С8). После этого инкубирования разветвленная ДНК и меченые зонды могут отжигаться согласно указаниям производителя. После 30-минутного инкубирования с люминесцентным субстратом щелочной фосфатазы, диокситаном, люминесценция может быть количественно определена в люминометре Эупех МЬХ с планшетом для микротитрования. Олигонуклеотидные зонды, создаваемые для отжига мРНК аР2 и функционирования в системе детектирования разветвленной ДНК мРНК, создаются с помощью программного обеспечения РгоЬе Вез1§пег (Вауег В1а§по811С8). Пакет программного обеспечения анализирует целевую последовательность, представляющую интерес, с помощью ряда алгоритмов, чтобы определить, какие области последовательности могут работать в качестве участков для захвата, мечения или отжига зонда со спейсером.
Последовательности олигонуклеотидов являются следующими:
ЗЕО ГО N0.1 САТТТТОТСАОТТТТСТАСОАТТАТТСТТТ'ГСТСТТСОАААОАААСТ
ЗЕО ГО ΝΟ.2 АТСТТА£ЗСТТТ(ЮССАТеССТТТеГСТТСОАААаАААОТ
ЗЕО ГО N0.3 ССТСТССЗТТТТСТСТГТАТООТТТТСТСТТаЗАААОАААОТ
ЗЕО ГО N0.4 СХЛЧ’АТСКЛСТСТСАтаААСТСТСОТССТТТСТСТТООАААОАААСЗТ
ЗЕО ГО N0.5 ССАОСТАССТАСААААОСАТСАСАТТТАОССАТАОаАСССОТОТСТ
ЗЕО ГО N0.6 ОСССАСТССТАСТТСТТТСАТАТААТСАТТТАООСАТАСЗОАСССОТОТСТ
ЗЕО ГО N0.7 АОССТкСТТТССГГСаТООСАААТТТ'АОССАТАСОАССССтеТСТ
ЗЕО ΙΟ N0.8 САТССССАТТСАСАСТОАТОАТСТТТАООСАТАООАССССГГСЗТСТ
ЗЕО ГО N0.9 ОТАССАООАСАСССССАТСТААОСТТТТТАОбСАТАОСАССССТОТСТ
ЗЕО ГО N0.10 (ЗОТТОАТТТТССАТСССАТТТСТОСАСАТТТТАООСАТАСОАССССТСЗТСТ
ЗЕО ГО N0.11 ССАТТССАССАССАОТТТАТСАТТТТАСОСА.ТАСОАСССОТСТСТ
ЗЕО ГО N0.12 (ЗСОААСТТСАОТССАСХЗТСААСОТСССТТОТТТАОССАТАООАССССТСТСТ
ЗЕО ГО N0.13 ТСССАСАОААТСТТСТАОАОТТСААТТТТАООСАТАОСАССССГСТСТ
ЗЕО ГО N0.14 аааасаасаататстттттоаасаатататттаоосатассасссотстст
ЗЕО ГО N0.15 ТСАААОТТТТСАСТООАОАСААОТТТ
ЗЕО Ιϋ N0.16 аааоотастттсаоатттаатсотоатса
ЗЕО ГО N0.17 СТООСССАСГГАТОААЭОАААТСТСАСЭТАТТТТТ
ЗЕО ГО N0.18 ТСтеСАСТОАСТТСетСАААТТС
ЗЕО I© N0.19 АТОСТОСТСТТОАСТТТССТСТСА
ЗЕО I© N0.20 АА0Т0АС6ССТТТСАТ0АС
Биологический пример 4. 11-Дневное дозирование примера 3 самкам мышей бЬ/бЬ в возрасте 6-7 недель (Самки мышей бЬ/бЬ (С57 ВБК 8/б-т+/+ЕергбЬ, басккоп БаЬк, Ваг ИагЬог, МЕ) возрастом 6-7 недель помещаются, по четыре на каждую клетку, в клетки с твердым дном типа обувных коробок. Комнатная температура поддерживается при 68-72°Ρ, а влажность при 50-65%. Освещение в комнате представляет собой цикл 12 ч света/12 ч темноты. Мышей кормят сертифицированной ΝΙΗ (Национальным Институтом Здравоохранения) диетой с пониженным содержанием жира и Ка! апб Моизе/Аи!о 6Ρ, №5К52 (Р. М.
I. ХбИпИоп 1п!'1, 8ί. Бошк, МО, при посредстве ^.Ρ. ЕбкЕег и 8оп, 1пс., Воипб Вгоок, ΝΙ). Корм и воду подают аб ПЬПит.
- 48 009554
Соединение приготавливают в виде суспензий в 0,5% растворе гидроксипропилметилцеллюлозы (1)ο\ν Сйет1еа1, М1б1апб, М1). Объем дозировки составляет 10 мл/кг массы тела. Самкам диабетических мышей бЬ/бЬ (8/группа) перорально вводят раз в день, в течение 11 дней, либо 0,5% метилцеллюлозы в 6Η2Ο (носитель), либо агонист РРЛК, при 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10 мг/кг/день. Массу тела измеряют по утрам в день 1, перед дозированием, и в день 12, перед отбором крови. Через 18-24 ч после конечного дозирования для каждой группы мышей анестезируют с помощью СО2/О2 (70:30) и отбирают у них кровь путем прокола глазной впадины в микропробирки, содержащие активатор свертывания, а затем помещают в лед. Образцы сыворотки приготавливают посредством центрифугирования. Глюкозу и триглицериды в сыворотке определяют посредством использования химического анализатора крови СΟΒΑ8 М1га Р1ик (Коейе О1адпо8!1С8, Ν1). Инсулин в сыворотке измеряют с использованием инсулинового набора ΕΟ8Α ЛЕРСС).
Статистический анализ осуществляют с использованием программы Рпкт (Сгарйраб, Мопгоу1а, СА) и осуществляя однократную процедуру ΑΝΟΥΑ с помощью теста Дюнетта с многократными срав нениями.
Данные ш у1уо
Пример1 Δ ТС плазмы Δ глюкозы в плазме Δ инсулина в плазме
I2 * -52% -73% -46%
21 -56% -60% -53%
З4 -66% -66% -69%
44 -47% -49% -13%
54 -19% -31% -43%
б4 -50% -49% -19%
74 -63% -44% -40%
84 -27% -28% -38%
94 -6% -13% -40%
1 дозируют мышам бЬ/бЬ и 1,0 мпк. Данные представлены как % изменения по сравнению с животными, которых лечат носителем; ХС=изменений нет 2 пероральное дозирование в течение 10 дней 3 пероральное дозирование в течение 11 дней пероральное дозирование в течение 5 дней
Биологический пример 5. 11-Дневное дозирование примера самкам мышей оЬ/оЬ в возрасте 7 недель (Самки мышей оЬ/оЬ (С57 ВК/61-ЬероЬ, 1аеккоп ЬаЬк, Ваг ^1^1·, МЕ) в возрасте 7 недель помещаются, по две на клетку, в клетки с твердым дном типа обувных коробок. Комнатная температура поддерживается при 68-72°Ρ, а влажность при 50-65%. Освещение в комнате представляет собой цикл 12 ч света/12 ч темноты. Мышей кормят сертифицированной ΝΖΗ диетой Ка! апб Мойке №5К50 (Р. М. I. КийЙюп Тп!'1, 8!. Ьошз, МО, при посредстве У. Ρ. Р18Йег и 8оп, Ые., Воипб Вгоок, Ν1). Корм и воду дают аб 11Ь1!ит.
Соединение приготавливают в виде суспензий в 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозе (Оош Сйет1еа1, М1б1апб, М1). Объем дозирования составляет 10 мл/кг массы тела. Самкам диабетических мышей оЬ/оЬ (8/группа) перорально вводят раз в день, в течение 11 дней, либо 0,5% метилцеллюлозу в 6Η2Ο (носитель), либо агонист РРАК, при 0,003, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1 мг/кг/день. Массу тела измеряют по утрам в день 1, перед дозированием, и в день 12, перед отбором крови. Через 18 ч после последней дозировки для каждой группы мышей подвергают анестезии с помощью СО2/О2 (70%:30%) и отбирают кровь путем прокола глазной впадины в микропробирки, содержащие активатор свертывания, а затем помещают в лед. Образцы сыворотки приготавливают посредством центрифугирования. Глюкозу и триглицериды в сыворотке определяют с использованием химического анализатора крови СΟВΑ8 М1га Р1ик (Коейе О1адпо8!1С8, ΝΙ). Инсулин и свободные жирные кислоты в сыворотке измеряют с использованием инсулинового набора ΕΜ8Α Α^РСΟ и набора Уако ΝΕΡΑ, соответственно.
Статистический анализ осуществляют с использованием программы Рпкт (Сгарйраб, Мопгоу1а, СА) с односторонней процедурой ΑΝΟνΑ и теста Дюнетта с многократными сравнениями.
Данные ш у1уо
Пример1 Δ ТС плазмы Δ глюкозы плазмы Δ инсулина плазмы
50 -86% -74% -93%
1 Дозирование мышам оЬ/оЬ и 1,0 мпк.
Данные представлены как % изменения по сравнению с животными, которых лечат носителем.
Е. Другие варианты осуществления
Признаки и принципы настоящего изобретения иллюстрируются здесь в обсуждении, примерах и формуле изобретения. Различные адаптации и модификации настоящего изобретения будут ясны специалисту в данной области, и такие другие варианты осуществления также находятся в рамках настоящего изобретения. Публикации, цитируемые здесь, включаются в качестве ссылок во всей их полноте.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения или ингибирования развития заболевания, опосредуемого РРАК-альфа, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтически эффективного количества ком- или его фармацевтически приемлемую соль, Сц6сложный эфир или Сц6амид, где каждый из К1 и К2 независимо представляет собой Н, С1-6алкил, или К1 и К2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой С3-7циклоалкил;
    η равно 1 или 2;
    X представляет собой О или 8; в котором X находится в 5 или 6 положении, когда η равно 1; и в котором X находится в 6 или 7 положении, когда η равно 2;
    К3 представляет собой Н, Сц6алкил, С1-3алкокси, галоген, фенил; и К3 находится в орто- или метаположении по отношению к X;
    Кд представляет собой Н или -(С1-5алкилен)К15, где К15 представляет собой Н, Сц7алкил, С1-6алкокси, С3-7алкенил, С3-6циклоалкил, [ди(С1-2алкил)амино](С1-6алкилен);
    Υ представляет собой N11 или О;
    каждый из К5 и К7 независимо выбран из Н, Сц6алкила, галогена, нитро, Сц4алкокси;
    Кб выбран из С1-6алкила, галогена, гидрокси, С1-4алкокси, Сц4алкилтио, фенила, Ν^^;
    каждый из К13 и Км независимо представляет собой Н или Сц6алкил;
    либо К5 и К6 могут быть взяты вместе, чтобы представлять собой двухвалентный насыщенный остаток -(СН2)3-;
    где каждый из указанных выше гидрокарбильных остатков может быть замещен заместителями в количестве, находящемся в пределах между 1 и 3, независимо выбранными из Р, С1, Вг, I, амино, метила, этила, гидрокси, нитро, циано и метокси, где указанное заболевание, опосредуемое РРАК-альфа, выбрано из ослабленной толерантности к глюкозе, гиперинсулинемии, гипергликемии, устойчивости к инсулину и раннего, промежуточного или позднего (МОЭМ) диабета типа II и их осложнений.
  2. 2. Способ по п.1, где указанное осложнение выбрано из ретинопатии, нефропатии и невропатии.
  3. 3. Способ по п.1, где указанное заболевание, опосредуемое РРАК-альфа, выбрано из ослабленной толерантности к глюкозе, устойчивости к инсулину, гипергликемии, гиперинсулинемии и раннего диабета типа II и их осложнений.
  4. 4. Способ по п.1, где указанное заболевание, опосредуемое РРАК-альфа, выбрано из промежуточного или позднего диабета типа II и их осложнений.
  5. 5. Способ по п.1, где указанное соединение формулы I представляет собой первый противодиабетический агент, и в котором указанный способ дополнительно включает в себя стадию введения пациенту совместно-эффективного количества второго противодиабетического агента.
  6. 6. Способ по п.5, где указанный второй противодиабетический агент выбран из агентов, модулирующих РРАК альфа и РРАК гамма.
  7. 7. Способ по п.5, где указанный второй противодиабетический агент представляет собой инсулин.
  8. 8. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию введения совместно-эффективного количества третьего фармацевтически активного агента.
  9. 9. Способ по п.8, где указанный третий фармацевтически активный агент выбран из противодиабетического агента, агента, понижающего уровень липидов, и агента, понижающего давление крови.
  10. 10. Способ для лечения или ингибирования развития заболевания, опосредуемого РРАК-альфа, а также лечения или ингибирования развития дислипидемии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I
    Формула I или его фармацевтически приемлемую соль, Сц6сложный эфир или Сц6амид, где
    - 50 009554 каждый из Κι и К2 независимо представляет собой Н, С1-6алкил, или Κι и К2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой С3-7циклоалкил;
    η равно 1 или 2;
    X представляет собой О или 8; в котором X находится в 5 или 6 положении, когда η равно 1; и в котором X находится в 6 или 7 положении, когда η равно 2;
    К3 представляет собой Н, С1-6алкил, С1-3алкокси, галоген, фенил; и К3 находится в орто или мета положении по отношению к X;
    К4 представляет собой Н или -(С1-5алкилен)К15, где К!5 представляет собой Н, С1-7алкил, С1-6алкокси, С3-7алкенил, С3-6циклоалкил, [ди(С1-2алкил)амино] (С1-6алкилен);
    Υ представляет собой №Н или О;
    каждый из К5 и К7 независимо выбран из Н, С1-6алкила, галогена, нитро, С1-4алкокси;
    К6 выбран из С1-6алкила, галогена, гидрокси, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, фенила, ΝΚι3Κι4;
    каждый из К13 и К14 независимо представляет собой Н или С1-6алкил;
    либо К5 и К6 могут быть взяты вместе, чтобы представлять собой двухвалентный насыщенный остаток -(СН2)3-;
    где каждый из указанных выше гидрокарбильных остатков может быть замещен заместителями, в количестве, находящемся в пределах между 1 и 3, независимо выбранными из Р, С1, Вг, I, амино, метила, этила, гидрокси, нитро, циано и метокси, где указанное заболевание, опосредуемое РРАК-альфа, выбрано из ослабленной толерантности к глюкозе, гиперинсулинемии, устойчивости к инсулину и раннего, промежуточного или позднего диабета типа II (ΝΙΌΌΜ) и их осложнений.
  11. 11. Способ по п.1 или 10, в котором К3 представляет собой Н, К4 представляет собой С2-7алкил и Υ представляет собой ЫН.
  12. 12. Способ по п.1 или 10, в котором каждый из К1 и К2 независимо представляет собой Н, С1-6 алкил;
    η равно 1 или 2;
    X представляет собой О или 8; в котором X находится в 5 или 6 положении, когда η равно 1; и в котором X находится в 6 или 7 положении, когда η равно 2;
    К3 представляет собой Н, фенил, С1-3алкокси, галоген, С1-6алкил, и К3 находится в орто- или метаположении по отношению к X;
    К4 представляет собой Н или -(С1-5алкилен)К15, в котором К!5 представляет собой Н, С1-7алкил, С1-6алкокси, С3-7алкенил, С3-6циклоалкил, [ди(С1-2алкил)амино] (С1-6алкилен);
    Υ представляет собой ΝΧ каждый из К5 и К7 независимо выбран из Н, С1-6алкила, галогена, С1-4алкокси;
    К6 выбран из С1-6алкила, галогена, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, фенила, ΝΚι3Κι4;
    каждый из Κι3 и Κι4 независимо представляет собой Н или С1-6алкил;
    в котором каждый из указанных выше гидрокарбильных остатков может быть замещен заместителями в количестве, находящемся в пределах между 1 и 3, независимо выбранными из Р, С1, амино, метила, этила, гидрокси и метокси.
  13. 13. Способ по п.1 или 10, где соединение формулы I выбирают из
    2-{6-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2метилпропионовой кислоты;
    2-{2-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
    2-{2-[1-этил-3-(4-трифторметилсульфанилфенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
    2-метил-2-{2-[1-пентил-3-(4-трифторметилсульфанилфенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}пропионовой кислоты;
    2-{2-[1-этил-3-(4-изопропилфенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
    2-метил-2-{2-[1-пентил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
    2-{2-[3-(4-диметиламинофенил)-1-этилуреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
    2-метил-2-{2-[1-(3-метилбутил)-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2метилпропионовой кислоты;
    2-{2-[3-(4-изопропилфенил)-1-(3-метилбутил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
    2-метил-2-{2-[1-пент-4-енил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}пропионовой кислоты;
    2-{6-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
    2-{6-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-фтор-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
    - 51 009554
    2-{6-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
    2-{6-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-бром-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
    2-{6-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-метил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты; и
    2-{6-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-трифторметокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты.
  14. 14. Способ по п.1 или 10, где соединение формулы I выбирают из
    2-{2-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
    2-{2-[1-этил-3-(4-трифторметилсульфанилфенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
    2-метил-2-{2-[1-пропил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}пропионовой кислоты; и
    2-{6-[1-этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-фтор-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты.
EA200500516A 2002-10-21 2003-10-17 Замещённые тетралины и инданы и их применение EA009554B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42002602P 2002-10-21 2002-10-21
US49578803P 2003-08-15 2003-08-15
PCT/US2003/033371 WO2004037779A1 (en) 2002-10-21 2003-10-17 Substituted tetralins and indanes and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500516A1 EA200500516A1 (ru) 2005-10-27
EA009554B1 true EA009554B1 (ru) 2008-02-28

Family

ID=32179777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500516A EA009554B1 (ru) 2002-10-21 2003-10-17 Замещённые тетралины и инданы и их применение

Country Status (28)

Country Link
US (2) US20040167211A1 (ru)
EP (1) EP1554240B1 (ru)
JP (1) JP4411275B2 (ru)
KR (1) KR100989394B1 (ru)
CN (1) CN100354259C (ru)
AT (1) ATE430728T1 (ru)
AU (1) AU2003279996B2 (ru)
BR (1) BR0315623A (ru)
CA (1) CA2502665A1 (ru)
CY (1) CY1110326T1 (ru)
DE (1) DE60327543D1 (ru)
DK (1) DK1554240T3 (ru)
EA (1) EA009554B1 (ru)
ES (1) ES2325783T3 (ru)
HR (1) HRP20050336B1 (ru)
IL (1) IL168147A (ru)
ME (1) MEP53108A (ru)
MX (1) MXPA05004192A (ru)
NO (1) NO332352B1 (ru)
NZ (1) NZ539451A (ru)
PL (1) PL376326A1 (ru)
PT (1) PT1554240E (ru)
RS (1) RS52079B (ru)
SI (1) SI1554240T1 (ru)
TW (1) TWI308563B (ru)
UA (1) UA80561C2 (ru)
WO (1) WO2004037779A1 (ru)
ZA (1) ZA200504064B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2642454C2 (ru) * 2013-03-20 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные мочевины и их применение в качестве ингибиторов белка, связывающего жирные кислоты

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060247314A1 (en) * 2002-10-21 2006-11-02 Xiaoli Chen Substituted tetralins and indanes
US20060094786A1 (en) * 2002-10-21 2006-05-04 Xiaoli Chen Treating syndrome X with substituted tetralins and indanes
NZ539510A (en) * 2002-10-21 2008-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted tetralin and indane derivatives
PL376470A1 (en) * 2002-10-21 2005-12-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Treating syndrome x with substituted tetralins and indanes
AR048931A1 (es) * 2004-04-21 2006-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de derivados de tetralina sustituida e indano sustituido y preparacion de intermediarios de sintesis
CA2583454A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-27 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Bicyclic compounds as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for the treatment of obesity and related disorders

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0399422A1 (en) * 1989-05-25 1990-11-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzocycloalkane derivatives and production thereof
WO2000023407A2 (en) * 1998-10-16 2000-04-27 Glaxo Group Limited Ureido-thiobutyric acid derivatives as ppar-agonists
WO2002028821A2 (de) * 2000-10-05 2002-04-11 Bayer Aktiengesellschaft Propionsäurederivate mit ppar-alpha aktivierenden eigenschaften.

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9027023D0 (en) 1990-12-12 1991-01-30 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
JP3342491B2 (ja) 1993-08-06 2002-11-11 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 選択的ドーパミンｄ３リガンドとしての２−アミノインダン類
GB9606805D0 (en) 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
WO1997047738A1 (fr) 1996-06-13 1997-12-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Acylase des lipopeptides cycliques
US6300339B1 (en) 1998-10-21 2001-10-09 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
TWI234557B (en) 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
CA2400021A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
WO2002044129A1 (fr) * 2000-11-29 2002-06-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés d'acide carboxylique substitués
AU2002222573A1 (en) * 2000-12-05 2002-06-18 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Substituted carboxylic acid derivatives
AU2002233271A1 (en) * 2000-12-20 2002-07-01 Glaxo Group Limited Substitued oxazoles and thiazoles as hppar alpha agonists
TWI241190B (en) 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
CA2438551A1 (en) 2001-02-15 2002-08-22 Pfizer Products Inc. Ppar agonists
WO2002064130A1 (en) 2001-02-15 2002-08-22 Pfizer Products Inc. Proliferative activator receptor (ppar) compounds
US6548538B2 (en) 2001-05-22 2003-04-15 Bayer Aktiengesellschaft Propionic acid derivatives
UA82835C2 (en) * 2001-12-03 2008-05-26 Reddys Lab Ltd Dr ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon
US20060094786A1 (en) * 2002-10-21 2006-05-04 Xiaoli Chen Treating syndrome X with substituted tetralins and indanes
US20060247314A1 (en) * 2002-10-21 2006-11-02 Xiaoli Chen Substituted tetralins and indanes
NZ539510A (en) * 2002-10-21 2008-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted tetralin and indane derivatives
PL376470A1 (en) * 2002-10-21 2005-12-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Treating syndrome x with substituted tetralins and indanes
AR048931A1 (es) * 2004-04-21 2006-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de derivados de tetralina sustituida e indano sustituido y preparacion de intermediarios de sintesis

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0399422A1 (en) * 1989-05-25 1990-11-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzocycloalkane derivatives and production thereof
WO2000023407A2 (en) * 1998-10-16 2000-04-27 Glaxo Group Limited Ureido-thiobutyric acid derivatives as ppar-agonists
WO2002028821A2 (de) * 2000-10-05 2002-04-11 Bayer Aktiengesellschaft Propionsäurederivate mit ppar-alpha aktivierenden eigenschaften.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CECCHI R. ET AL.: "SYNTHESIS AND BETA-ADRENERGIC ACTIVITY OF ATYPICAL BETA-ADRENERGIC PHENYLETHANOLAMINOTETRALIN STEREOISOMERS", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS, FR, vol. 29, no. 4, 1994, pages 259-267, XP008001333, ISSN: 0223-5234, abstract, scheme 1 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2642454C2 (ru) * 2013-03-20 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные мочевины и их применение в качестве ингибиторов белка, связывающего жирные кислоты

Also Published As

Publication number Publication date
ES2325783T3 (es) 2009-09-17
UA80561C2 (en) 2007-10-10
JP4411275B2 (ja) 2010-02-10
EP1554240B1 (en) 2009-05-06
WO2004037779A1 (en) 2004-05-06
CA2502665A1 (en) 2004-05-06
KR20050071597A (ko) 2005-07-07
ATE430728T1 (de) 2009-05-15
IL168147A (en) 2010-11-30
ZA200504064B (en) 2006-09-27
CN100354259C (zh) 2007-12-12
JP2006503917A (ja) 2006-02-02
CN1726187A (zh) 2006-01-25
TW200418774A (en) 2004-10-01
KR100989394B1 (ko) 2010-10-25
AU2003279996B2 (en) 2009-07-09
SI1554240T1 (sl) 2009-10-31
DE60327543D1 (de) 2009-06-18
NZ539451A (en) 2008-03-28
US20040167211A1 (en) 2004-08-26
US7351857B2 (en) 2008-04-01
BR0315623A (pt) 2005-08-23
DK1554240T3 (da) 2009-08-17
RS20050320A (en) 2007-11-15
NO332352B1 (no) 2012-09-03
TWI308563B (en) 2009-04-11
MEP53108A (en) 2011-05-10
EP1554240A1 (en) 2005-07-20
PT1554240E (pt) 2009-06-17
US20060074130A1 (en) 2006-04-06
HRP20050336B1 (hr) 2013-06-30
AU2003279996A1 (en) 2004-05-13
RS52079B (sr) 2012-06-30
MXPA05004192A (es) 2005-09-20
NO20052280L (no) 2005-06-24
HRP20050336A2 (en) 2006-11-30
CY1110326T1 (el) 2015-01-14
EA200500516A1 (ru) 2005-10-27
PL376326A1 (en) 2005-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20050337A2 (en) Treating syndrome x with substituted tetralins and indanes
US7351857B2 (en) Methods of using substituted tetralins and indanes
HRP20050335A2 (en) Substituted tetralins and indanes
US20060094786A1 (en) Treating syndrome X with substituted tetralins and indanes
US20060247314A1 (en) Substituted tetralins and indanes
US20090326258A1 (en) Process for the preparation of substituted tetralin and substituted indane derivatives
UA80297C2 (en) Substituted tetralins and indanes
ZA200504063B (en) Treating syndrome X with substituted tetralins and indanes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU