WO2002028821A2 - Propionsäurederivate mit ppar-alpha aktivierenden eigenschaften. - Google Patents

Propionsäurederivate mit ppar-alpha aktivierenden eigenschaften. Download PDF

Info

Publication number
WO2002028821A2
WO2002028821A2 PCT/EP2001/011005 EP0111005W WO0228821A2 WO 2002028821 A2 WO2002028821 A2 WO 2002028821A2 EP 0111005 W EP0111005 W EP 0111005W WO 0228821 A2 WO0228821 A2 WO 0228821A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
amino
phenyl
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
PCT/EP2001/011005
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2002028821A3 (de
Inventor
Klaus Urbahns
Michael Woltering
Susanne Nikolic
Josef Pernerstorfer
Berthold Hinzen
Elke Dittrich-Wengenroth
Hilmar Bischoff
Claudia Hirth-Dietrich
Klemens Lustig
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10124905A external-priority patent/DE10124905A1/de
Priority to EEP200300140A priority Critical patent/EE200300140A/xx
Priority to AU2001293838A priority patent/AU2001293838A1/en
Priority to IL15512501A priority patent/IL155125A0/xx
Priority to KR10-2003-7004828A priority patent/KR20030059175A/ko
Priority to EP01974287A priority patent/EP1328508A2/de
Priority to SK413-2003A priority patent/SK4132003A3/sk
Priority to NZ525119A priority patent/NZ525119A/en
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Priority to CA002424540A priority patent/CA2424540A1/en
Priority to HU0302306A priority patent/HUP0302306A3/hu
Priority to JP2002532408A priority patent/JP2004510757A/ja
Priority to BR0114437-5A priority patent/BR0114437A/pt
Priority to MXPA03002901A priority patent/MXPA03002901A/es
Publication of WO2002028821A2 publication Critical patent/WO2002028821A2/de
Publication of WO2002028821A3 publication Critical patent/WO2002028821A3/de
Priority to BG107684A priority patent/BG107684A/bg
Priority to NO20031517A priority patent/NO20031517L/no
Priority to HR20030346A priority patent/HRP20030346A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/18—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present application relates to new, potent PPAR-alpha-activating Nerbin fertilizers for the treatment of, for example, coronary heart disease and its
  • CAD coronary artery disease
  • fibrates are the only therapeutic option for patients in these risk groups. They act as weak agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) -alpha (Nature 1990, 347, 645-50). A disadvantage of previously approved fibrates is their weak interaction with the receptor, which leads to high daily doses and significant side effects.
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • WO 00/23407 describes PPAR modulators for the treatment of obesity, atherosclerosis and / or diabetes.
  • the object of the present invention was to provide new compounds which can be used as PPAR-alpha modulators.
  • A represents a bond or a -CH 2 - or -CH 2 CH 2 - group
  • X represents O, S or CH 2 ,
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are independently hydrogen, (-CC 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, hydroxy, (-CC 6 ) alkoxy, (C 6 -C ⁇ o) aryloxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (CrC 6 ) -
  • R 1 and R 2 are bonded to two adjacent carbon atoms and, together with them, form a fused cyclohexane or benzene ring, the latter optionally being substituted by a (C 1 -C 4 ) alkylsulfonylmethyl group,
  • R 4 represents hydrogen or (Ci -C 4 ) alkyl
  • R 5 and R 6 are hydrogen or together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 7 represents hydrogen, (dC 6 ) -alkyl, phenyl or benzyl, in which the aromatics mentioned may in turn in each case be substituted one to three times identically or differently by (-C ⁇ -alkyl, (dC ⁇ -alkoxy, hydroxy or halogen), stands,
  • R 8 represents hydrogen, (C 6 -C ⁇ o) aryl or (C -C 4 ) alkyl, which in turn by hydroxy, trifluoromethoxy, (-C ⁇ alkoxy or phenoxy, which in turn, if necessary, once or twice by trifluoromethyl are substituted, or can be substituted by (C 6 -C 10 ) aryl or 5- to 6-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and or S, all of the aryl and heteroaryl rings mentioned in turn in each case one to three times, identical or different, can be substituted by halogen, hydroxy, (CC ⁇ alkyl, (-C ⁇ alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro or amino),
  • R 9 and R 10 are the same or different and are independently hydrogen, (CC 6 ) alkyl, (C r C 6 ) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or halogen,
  • R represents hydrogen or a hydrolyzable group which can be broken down into the corresponding carboxylic acid
  • Such groups are exemplary and preferably: benzyl, (dC 6 ) alkyl or (C 3 - C 8 ) cycloalkyl, each optionally one or more times, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, (dC 6 ) - Alkoxy, carboxyl, (dC 6 ) -
  • Alkoxycarbonyl, (dC 6 ) -alkoxycarbonylamino or (dC 6 ) -alkanoyloxy are substituted, or in particular (dC) -alkyl, which may be substituted one or more times, identically or differently, by halogen, hydroxy, amino, (C ⁇ -Q) - Alkoxy, carboxyl, (dC) -alkoxycarbonyl, (dC ⁇ -alkoxycarbonylamino or (dC 4 ) - alkanoyloxy is substituted.
  • (-CC 6 ) -alkyl and (dC 4 ) -alkyl stand for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. The following may be mentioned by way of example and preferably: methyl, ethyl, n-propyl,
  • (C 6 -do) aryl stands for an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • the aryl radical is phenyl, for example and preferably.
  • (C 3 -C 8 ) cycloalkyl and (C 4 -C 7 ) cycloalkyl stand for a cycloalkyl group with 3 to 8 or 4 to 7 carbon atoms. Examples and preferably mentioned are: cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • (dC ö ⁇ alkoxy in the context of the invention is a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain is preferred or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • (C 6 -C 10 ) aryloxy represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms which is linked via an oxygen atom.
  • the aryloxy radical is phenoxy, for example and preferably.
  • (dC 6 ) -alkoxycarbonyl represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms which is linked via a carbonyl group.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. The following may be mentioned by way of example and preferably: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.
  • (-CC 6 ) -alkoxycarbonylamino in the context of the invention represents an amino group with a straight-chain or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy radical and is linked via the carbonyl group.
  • An alkoxycarbonylamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples and preferably mentioned are: methoxycarbonylamino,
  • (dC 6 ) -alkanoyloxy represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, which carries a double-bonded oxygen atom in the 1 position and is linked via a further oxygen atom in the 1 position.
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy, n-hexanoyloxy.
  • (dC ⁇ -Alkylaminosulfonyl stands in the context of the invention for an amino group which is linked via a sulfonyl group and which is a straight-chain or mixed has branched alkyl substituents having 1 to 6 carbon atoms.
  • An alkylaminosulfonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples and preferably mentioned are: methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl and t-butylaminosulfonyl.
  • Halogen in the context of the invention represents fluorine, chlorine, bromine and iodine. Chlorine or fluorine are preferred.
  • 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O generally represents a monocyclic in the context of the invention
  • Heteroaromatic which is linked via a ring carbon atom of the heteroaromatic, optionally also via a ring nitrogen atom of the heteroaromatic.
  • Examples include and are preferably: furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl. Furanyl, thienyl and oxazolyl are preferred.
  • the Neritatien according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or which do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers or
  • Diastereomers as well as their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the Neritatien invention can also be present as salts.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the invention.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the inventive compounds with inorganic or organic acids. Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid are preferred, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid or methanesulfonic acid , Ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or ⁇ aphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be salts of the invention
  • Neritatien with bases such as metal or ammonium salts.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are derived from ammonia or organic amines, such as, for example, ethylamine, di- or triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, di- or Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine, methylpiperidine, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • inventive compounds can also be in the form of their solvates, in particular in the form of their hydrates.
  • A represents a bond or a -CH 2 - or -CH 2 CH 2 - group
  • X represents O, S or CH 2
  • R 1 , R 2 and R 3 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, (dC 6 ) -alkyl, (dC 6 ) -alkoxy, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro or cyano,
  • R 4 represents hydrogen or (dC) -alkyl
  • R and R are hydrogen or together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 7 is hydrogen, (dC 6 ) alkyl, phenyl or benzyl, in which the above
  • Aromatics for their part can be substituted one to three times in the same or different manner by (C 1 -C 6 ) -alkyl, (dC 6 ) -alkoxy, hydroxy or halogen,
  • R 8 is hydrogen, (C 6 -do) -aryl or for (dC 4 ) -alkyl, which in turn is optionally by (C 6 -do) -aryl or 5- to 6-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S is substituted, with all the ring systems mentioned being in turn one to three times the same or different by halogen, hydroxy, (dC 6 ) -alkyl, (dC 6 ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, Nitro or amino can be substituted,
  • R 9 and R 10 are the same or different and independently of one another represent hydrogen, (dC 6 ) -alkyl, (dC 6 ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or halogen,
  • R and R are identical or different and independently of one another represent hydrogen or (dC 6 ) -alkyl or together with the carbon atom to which they are attached form a (C 4 -C 7 ) -cycloalkyl ring,
  • R 13 represents hydrogen or a hydrolyzable group which can be broken down into the corresponding carboxylic acid
  • A represents a -CH - or -CH 2 CH 2 group
  • X represents O, S or CH 2 ,
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and independently of one another
  • R 4 represents hydrogen or methyl
  • R 5 and R 6 are hydrogen or together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 7 represents hydrogen, (dC 4 ) alkyl or benzyl
  • R 8 represents hydrogen, phenyl, benzyl or 5-membered heteroarylmethyl with up to two heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S, the aromatic ring systems mentioned being in turn each one to three times the same or different by chlorine, fluorine, bromine , Hydroxy, (dC 4 ) -alkyl, (dC 4 ) -alkoxy, trifluoromethyl or amino can be substituted, R 9 and R 10 are the same or different and independently of one another represent hydrogen, (dC 3 ) -alkyl, (dC 3 ) -alkoxy, trifluoromethyl, fluorine or chlorine,
  • R 11 and R 12 are the same or different and are independent of one another
  • R 13 represents hydrogen or a hydrolyzable group which can be broken down into the corresponding carboxylic acid
  • A represents a -CH 2 - or -CH 2 CH 2 - group
  • X represents O, S or CH 2 ,
  • R 1 represents hydrogen, methyl or methoxy
  • R and R are identical or different and are independently methyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, chlorine or fluorine,
  • R 4 represents hydrogen, R 5 and R 6 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 7 represents methyl, ethyl, n-propyl or in particular hydrogen
  • R 8 represents phenyl, furanylmethyl or thienylmethyl, where the said
  • Ring systems in turn can be substituted one or two times in the same or different way by methyl or ethyl,
  • R 9 and R 10 are the same or different and represent hydrogen or methyl and in particular hydrogen
  • R u and R 12 are the same or different and represent hydrogen or methyl and in particular methyl,
  • R 13 represents a hydrolyzable group which can be broken down into the corresponding carboxylic acid, or in particular represents hydrogen,
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, irrespective of the respectively specified combinations of the radicals.
  • R represents hydrogen.
  • R 1 represents hydrogen, methyl or methoxy
  • R and R are the same or different and independently of one another represent methyl, isopropyl, tert-butyl, cyclohexyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, chlorine or fluorine.
  • R represents phenyl, furanylmethyl, thienylmethyl or oxazolylmethyl, where the ring systems mentioned may in turn be substituted one to two times by methyl, or represents 2-methoxyethyl.
  • X represents O or S
  • R 1 represents hydrogen, methyl or methoxy
  • R 2 and R 3 are the same or different and are independently methyl, isopropyl, tert-butyl, cyclohexyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, chlorine or fluorine,
  • R represents phenyl, furanylmethyl, thienylmethyl or oxazolylmethyl, where the ring systems mentioned may in turn be substituted one to two times by methyl, or represents 2-methoxyethyl.
  • T represents benzyl, (dC 6 ) -alkyl or a polymeric carrier suitable for solid-phase synthesis
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 7 have the meaning given above
  • Q represents a suitable leaving group, such as halogen, mesylate or tosylate, preferably bromine or iodine,
  • R 13 has the meaning given above
  • Z represents a suitable leaving group, such as, for example, halogen, mesylate or tosylate, or a hydroxyl group,
  • the process according to the invention is generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under overpressure or under underpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • Customary organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the process.
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as
  • Benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichloroethylene, trichlorethylene or chlorobenzene, or ethyl acetate, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N, N'h'-dimethyl, N-methylpyrrolidone (NMP), acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • Preferred solvents for process step (II) + (III) - »(Ia) are dichloromethane and dimethylformamide. Dimethylformamide is preferred for process step (IN) + (N) - »(Ia).
  • the process step (II) + (III) - (Ia) according to the invention is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 100 ° C., preferably from 0 ° C. to + 40 ° C.
  • the process step (IV) + (V) - »(Ia) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 120 ° C., preferably from + 50 ° C. to + 100 ° C.
  • Auxiliaries for the amide formation in process step (II) + (III) - (Ia) are preferably conventional condensing agents, such as carbodiimides, e.g. ⁇ , ⁇ '-Diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC ), or
  • Carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2 -Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutylchloroformate, or bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or benzotriazolyloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benz l-yl) - N ⁇ N ⁇ N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-l - (2H) - pyridyl) -lJ,
  • N-hydroxysuccinimide and as bases alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine or diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate or bicarbonate
  • organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine or diisopropylethylamine.
  • Suitable bases for the reaction (IV) + (V) - »(Ia) are the customary inorganic bases, such as alkali metal hydroxides, such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates, such as sodium, potassium, calcium or Cesium carbonate or sodium or potassium hydrogen carbonate, or organic bases, such as alkali metal hydroxides, such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates, such as sodium, potassium, calcium or Cesium carbonate or sodium or potassium hydrogen carbonate, or organic
  • Bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine or diisopropylethylamine.
  • Sodium bicarbonate is preferred.
  • Treated bases the salts formed initially being converted into the free carboxylic acids by treatment with acid.
  • the hydrolysis is preferably carried out with acids.
  • Suitable solvents for the hydrolysis of the carboxylic acid esters are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, dimethylformamide, dichloromethane or dimethyl sulfoxide. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Water / tetrahydrofuran and, in the case of reaction with trifluoroacetic acid, dichloromethane and, in the case of hydrogen chloride, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane or water are preferred.
  • the usual inorganic bases are suitable as bases for the hydrolysis. These preferably include alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as, for example
  • Sodium hydroxide or lithium hydroxide are particularly preferably used.
  • Suitable acids are generally trifluoroacetic acid, sulfuric acid,
  • Hydrogen chloride, hydrogen bromide and acetic acid or mixtures thereof optionally with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of the tert-butyl ester and hydrochloric acid in the case of the methyl ester.
  • the base or the acid is generally used in an amount of 1 to 100 mol, preferably 1.5 to 40 mol, based on 1 mol of the ester.
  • the hydrolysis is generally in a temperature range from 0 ° C to
  • R .14 [a-1] has the meaning of R given above
  • [a-2] represents a group of the formula wherein
  • R 7 has the meaning given above
  • R 15 represents (CC 4 ) alkyl or trimethylsilyl
  • Y represents a suitable leaving group, such as halogen, mesylate or tosylate, preferably bromine or iodine, to compounds of the general formula (XI)
  • R 17 represents hydrogen, (C 6 -C 10 ) aryl, 5- to 6-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S or (dC 3 ) alkyl, which in turn is represented by Hydroxy, trifluoromethoxy, (dC 4 ) alkoxy or
  • Phenoxy which in turn are optionally mono- to disubstituted by trifluoromethyl, or substituted by (C 6 -C 10 ) aryl or 5- to 6-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S. can, with all of the aryl and heteroaryl rings mentioned being in turn one to three times, the same or different, by
  • Halogen, hydroxy, (dC 6 ) -alkyl, (dC 6 ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro or amino can be substituted,
  • R 7 , R 15 and Y have the meaning given above,
  • the entire ner driving can also be carried out as a solid phase synthesis.
  • Carboxylic acid esters are attached to a suitable carrier resin, the further reactions are carried out on a solid phase and the target compound is finally removed from the resin. columns. Solid phase synthesis as well as the connection and the separation from the resin are common standard techniques. As an example from the extensive literature, reference is made to the publication "Linkers for Solid Phase Organic Synthesis", Ian W. James, Tetrahedron 55, 4855-4946 (1999).
  • reaction (VII) + (VIII) - (IX) or (XII) + (XIII) -> (XIV) takes place in the solvents which are customary for reductive amination and are inert under the reaction conditions, if appropriate in the presence of an acid.
  • solvents include, for example, water, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane or alcohols such as methanol, ethanol, propanol, or isopropanol
  • butanol it is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Methanol and ethanol are preferred with the addition of acetic acid.
  • Preferred reducing agents are sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and tetrabutylammonium borohydride.
  • reaction (VII) + (VIII) ⁇ (IX) or (XII) + (XIII) ⁇ (XIV) generally takes place in a temperature range from 0 ° C to + 40 ° C.
  • reaction (IX) + (X) - (XI) or (XIV) + (XV) - »(XVI) is carried out in the customary solvents which are inert under the reaction conditions.
  • Dimethylformamide, tetrahydrofuran and dioxane are preferred.
  • the usual inorganic or organic bases are suitable as bases for the reaction (IX) + (X) - (XI) or (XIV) + (XV) ⁇ (XVI). Triethylamine is preferred.
  • the reaction (IX) + (X) ⁇ (XI) or (XIV) + (XV) ⁇ (XVI) generally takes place in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C.
  • reaction (XI) - (II) or (XVI) - »(II) takes place in the solvents which are customary for ester cleavage and are inert under the reaction conditions.
  • these are preferably tetrahydrofuran, dioxane and alcohols such as methanol and ethanol, each in a mixture with water.
  • dioxane or tetrahydrofuran is preferably used.
  • the usual inorganic bases are suitable as the base for the reaction (XI) - »(II) or (XVI) ⁇ (II).
  • Lithium, sodium and potassium hydroxide are preferred.
  • silylester cleavage tetrabutylammonium fluoride is preferably used.
  • reaction (XI) - »(II) or (XVI) -» (II) generally takes place in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C.
  • the compounds of the general formula (IV) correspond to the compounds of the general formula (IX) or (XIV) and can be prepared as described above.
  • inventive compounds of the formula (I) have a surprising and valuable spectrum of pharmacological activity and can therefore be used as versatile medicaments.
  • they are suitable for the treatment of coronary artery disease, for the prevention of myocardial infarction and for the treatment of
  • they can be used to treat obesity, diabetes, to treat metabolic syndrome (glucose intolerance, hyperinsulinemia, and dyslipidemia
  • the effectiveness of the Neritatien invention can e.g. Check in vitro using the transactivation assay described in the example section.
  • the effectiveness of the Neritatien invention in vivo can be e.g. check by the examinations described in the example section.
  • all customary application forms come into consideration, i.e. i.e. orally, parenterally, inhalatively, nasally, sub-lingually, rectally or externally, e.g. transdermally, particularly preferably orally or parenterally.
  • parenteral administration intravenous, intramuscular, subcutaneous administration should be mentioned in particular, e.g. as a subcutaneous depot.
  • Oral application is very particularly preferred.
  • the active ingredients can be administered alone or in the form of preparations.
  • suitable preparations include Tablets, capsules, pellets, coated tablets, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the concentration of the active ingredient should be 0.5-90% by weight, ie the active ingredient should be present in amounts which are sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the active ingredients can be converted into the customary preparations in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers, auxiliaries, solvents, vehicles, emulsifiers and or dispersants.
  • auxiliary substances are: water, non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g. ethanol, glycerin), glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic stone powder (e.g. talc or silicates), sugar (e.g.
  • non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g. ethanol, glycerin), glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic stone powder (e.g. talc or silicates), sugar (e.g.
  • Milk sugar emulsifiers
  • dispersants e.g. polyvinylpyrrolidone
  • lubricants e.g. magnesium sulfate
  • tablets can of course also contain additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • Aqueous preparations for oral administration can also be mixed with flavor enhancers or colorants.
  • dosages of 0.001 to 5 mg / kg, preferably 0.005 to 3 mg / kg of body weight are preferably administered per 24 hours.
  • Lithium-sol slowly added dropwise. When the addition is complete, it will Mixture stirred for 1 h at -78 ° C, then a solution of 15.76 g (63.04 mmol) of 4-bromobenzyl bromide in 10 ml of tetrahydrofuran is added and the mixture is stirred for 1 h at -78 ° C. The reaction is then warmed to room temperature, poured into 100 ml of 1N hydrochloric acid, the phases are separated and the aqueous phase is extracted 3 times with diethyl ether. The combined organic phases are washed with NaHCO 3 solution. washed, over
  • a solution of 24.4 g (200 mmol) of 4-hydroxybenzaldehyde in 100 ml of dimethylformamide is mixed with 97.75 g (300 mmol) of cesium carbonate and stirred at 90 ° C. for 1 h.
  • a solution of 66.93 g (300 mmol) of tert-butyl 2-bromo-isobutyrate in 100 ml of dimethylformamide is then added dropwise and the mixture is stirred at 90 ° C. overnight. After distilling off the dimethylformamide in vacuo, the residue is taken up in ethyl acetate, 2x with water, 2x with 1N sodium hydroxide solution and lx with sat. NaCl solution.
  • Example 1-6 Analogously to the procedure of Example 1-9, 198 mg (0.583 mmol) of tert-butyl 3- [4- (anilinomethyl) phenyl] -2,2-dimethylpropionate (Example 1-6), 108 mg (0.292 mmol) of Tefra -n-butylammonium iodide, twice with 89 mg (0.875 mmol) triethylamine and three times with 146 mg (0.875 mmol)
  • Example 1-7 Analogously to the procedure of Example 1-9, 181 mg (0.512 mmol) of tert-butyl-2,2-dimethyl-3- (4 - ⁇ [(4-methylphenyl) amino] methyl ⁇ phenyl) propionate (Example 1-7 ), 95 mg (0.256 mmol) tetra-n-butylammonium iodide, twice with 78 mg (0.768 mmol) triethylamine and three times with 128 mg (0.768 mmol) ethyl bromoacetate in 2 ml tetrahydrofuran and 2 ml dimethylformamide
  • Example 1-12 Analogously to the procedure of Example 1-12, 175 mg (0.411 mmol) of tert-butyl-3- (4 - ⁇ [(2-ethoxy-2-oxoethyl) (2-phenyl) amino] methyl ⁇ phenyl) -2, 2-dimethyl-propionate (Example 1-10) and 1.23 ml (1.23 mmol) 1 ⁇ sodium hydroxide solution in 3 ml ethanol 162 mg (99%) of the N- [4- (3-tert-butoxy-2, 2-dimethyl-3-oxopropyl) benzyl] -N-phenylglycins obtained.
  • Example 1-12 Analogously to the procedure of Example 1-12, 750 mg (2.05 mmol) of methyl 2- ⁇ [4- (2-tert-butoxy-1,1, dimethyl-2-oxoethoxy) benzyl] amino ⁇ butyrate (Example 1-8) and 6.20 ml (6.20 mmol) of 1 N sodium hydroxide solution in 6 ml of ethanol 640 mg (89%) of the 2 - ⁇ [4- (2-tert-butoxy-1 J -dimethyl-2-oxoethoxy ) benzyl] amino ⁇ butyric acid.
  • 2,4-dimethylaniline in 8 ml of dimethylformamide are 88 mg (0.648 mmol) of 1-hydroxy-1H-benzotriazole, 124 mg (0.648 mmol) of 1-ethyl-3- (3-dimethylamino) propylcarbodiimide hydrochloride at 0 ° C, 151 mg (1.494 mmol) of N-methylmorpholine and 3 mg (0.025 mmol) of 4-dimethylaminopyridine were added and the solution was stirred at this temperature for 1 h. The mixture is then stirred at room temperature for 9 h and then 10 ml of water are added.
  • aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate, the combined organic phases are saturated with 1 ⁇ hydrochloric acid. ⁇ aHCO 3 solution. and sat. NaCl solution. washed, dried over sodium sulfate and freed from solvent in vacuo.
  • Example 1-13 65 mg (0.164 mmol) of N- [4- (3-tert-butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl) benzyl] -N-phenylglycine (Example 1-13), 30 mg (0.245 mmol) 2,4-dimethylaniline, 29 mg (0.213 mmol) 1-hydroxy-lH-benzotriazole, 41 mg (0.213 mmol) l-ethyl-3- (3-dimethylamino) propylcarbodiimide hydrochloride, 50 mg ( 0.491 mmol) N-methylmorpholine and 0.2 mg (0.002 mmol) 4-dimethylaminopyridine in 2 ml dimethylformamide to 65 mg (79%) of tert-butyl-3- (4 - ⁇ [N- (2- (2 , 4-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl-N-phenylamino] methyl ⁇
  • Butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl) benzyl] -N-phenylglycine (Example 1-13), 37 mg (0.245 mmol) 4-methoxy-2,5-dimethylaniline, 29 mg (0.213 mmol) 1-hydroxy -lH-benzotriazole, 41 mg (0.213 mmol) l-ethyl-3- (3-dimethylamino) propylcarbodiimide hydrochloride, 50 mg (0.491 mmol) N-methylmorpholine and 0.2 mg (0.002 mmol) 4-dimethylaminopyridine in 2 ml Dimethylforamide to 78 mg (90%) of tert-butyl-3-
  • Example I- 14 50 mg (0.121 mmol) of N- [4- (3-tert-butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl) benzyl] -N- (4-methylphenyl) glycine (Example I- 14), 22 mg (0.182 mmol) 2,4-dimethylaniline, 21 mg (0.158 mmol) 1-hydroxy-lH-benzotriazole, 30 mg (0.158 mmol) l-ethyl-3- (3-dimethylamino) propylcarbodiimide- Hydrochloride, 37 mg (0.364 mmol) of N-methylmorpholine and 0.1 mg (0.001 mmol) of 4-dimethylaminopyridine in 2 ml of dimethylformamide to 40 mg (64%) of the tert-butyl-3- (4 - ⁇ [N- (2 - (2,4-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl-
  • Example 1-14 Analogously to the procedure of Example 1-1, 50 mg (0.121 mmol) of N- [4- (3-tert-butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl) benzyl] -N- (4-methylphenyl) glycine (Example 1-14), 28 mg (0.182 mmol) 4-methoxy-2,5-dimethylaniline, 21 mg (0.158 mmol) 1-hydroxy-lH-benzotriazole, 30 mg (0.158 mmol) l-ethyl-3- (3- dimethylamino) propyl carbodiimide hydrochloride, 37 mg (0.364 mmol) N-methylmorpholine and 0.1 mg (0.001 mmol) 4-dimethylaminopyridine in 2 ml dimethylformamide to 58 mg (88%) of tert-butyl-3- (4- ⁇ [N- (2- (4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino-2-oxo)
  • Example 1-3 48 mg (0.096 mmol) of tert-butyl-3- (4- ⁇ [N- (2- (2,4-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl-N-phenylamino] methyl ⁇ phenyl) -2,2-dimethylpropionate (Example 1-3) with 1 ml trifluoroacetic acid in 2 ml dichloromethane to 36 mg (85%) of the 3- (4 - ⁇ [N- (2- (2,4-dimethylphenyl ) amino-2-oxo) ethyl-N-phenylamino] methyl ⁇ phenyl) -2,2-dimethylpropionic acid.
  • Example 1-4 tert-butyl-3- (4- ⁇ [N- (2- (4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl N-phenylamino] methyl ⁇ - phenyl) -2,2-dimethylpropionate (Example 1-4) with 1 ml trifluoroacetic acid in 2 ml dichloromethane to 46 mg (85%) of the 3- (4 - ⁇ [N- (2- ( 4-methoxy-2,5-dimethyl ⁇ henyl) - amino-2-oxo) ethyl-N-phenylamino] methyl ⁇ phenyl) -2,2-dimethylpropionic acid.
  • Example 1-9 Analogously to the procedure of Example 1-9, 23 mg (0.049 mmol) of tert-butyl-3- (4- ⁇ [N- (2- (2,4-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl-N- (4th -methylphenyl) amino] methyl ⁇ - phenyl) -2,2-dimethylpropionate (Example 1-5) with 1 ml trifluoroacetic acid in 2 ml dichloromethane to 20 mg (91%) of the 3- (4 - ⁇ [N- ( 2- (2,4-Dimethylphenyl) amino-2-oxo) - ethyl-N- (4-methylphenyl) amino] methyl ⁇ phenyl) -2,2-dimethylpropionic acid.
  • Example 1-6 40 mg (0.073 mmol) of tert-butyl-3- (4- ⁇ [N- (2- (4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl N- (4-methylphenyl) - amino] methyl ⁇ phenyl) -2,2-dimethylpropionate (Example 1-6) with 1 ml trifluoroacetic acid in 2 ml dichloromethane to 33 mg (93%) of the 3- (4 - ⁇ [N - (2- (4-Methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl-N- (4-methylphenyl) amino] methyl ⁇ phenyl) -2,2-dimethylpropionic acid.
  • Example 1-9 Analogously to the instructions in Example 1-9, 170 mg (0.374 mmol) of tert-butyl-2- (4 - ⁇ [(l - ⁇ [(2,4-dimethylphenyl) amino] carbonyl ⁇ propyl) amino] methyl ⁇ phenoxy) -2-methylpropionate (Example 1-7) with 0.72 ml (9.35 mmol) trifluoroacetic acid in 3 ml dichloromethane to 113 mg (72%) of the 2- (4 - ⁇ [(l - ⁇ [(2.4 -Dimethyl ⁇ henyl) amino] - carbonyl ⁇ propyl) amino] methyl ⁇ phenoxy) -2-methylpropionic acid.
  • Example 1-9 Analogously to the procedure of Example 1-9, 115 mg (0.237 mmol) of tert-butyl-2- (4 - ⁇ [(1 - ⁇ [(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino] carbonyl ⁇ propyl) amino] -methyl ⁇ - phenoxy) -2-methylpropionate (Example 1-8) with 0.46 ml (5.93 mmol) trifluoroacetic acid in 3 ml dichloromethane to 100 mg (93%) of the 2- (4 - ⁇ [( l - ⁇ [(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino] carbonyl ⁇ propyl) amino] methyl ⁇ phenoxy) -2-methyl-propionic acid.
  • 1,1-dimethylethyl ester are dissolved in 270 ml of tetrahydrofuran and 2.27 g of triethylamine and 3.74 g of ethyl bromoacetate and 14.85 g of tetra-n-butylammonium iodide are added. The mixture is stirred at 90 ° C. for 48 h, cooled and water and ethyl acetate are added. The org. Phase is separated off and twice with sat. NaCl solution. washed. Drying (MgSO 4 ), concentration and chromatographic purification (cyclohexane / ethyl acetate 5 + 1) gives 6.4 g of a colorless oil!
  • Example II-9 2 - [[4 - [[(2-methoxyethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methyl-propanoic acid-1J-dimethylethyl ester
  • Example 11-12 2-Bromo-N- (2,4-dichlorophenyl) acetamide This compound was prepared analogously to Example 11-11 from 4.2 g of 2,4-dichloroaniline and 5.76 g of bromoacetyl bromide and 2.89 g of triethylamine in methylene chloride. 5.9 g (80.4%) of the title compound were obtained.
  • MS (EI pos.): M + 283.
  • N '- (3-Dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride was added and dissolved in 5 ml of dichloromethane. The mixture is stirred at room temperature for 20 h and extracted with 1 N NaOH, 1 N HCl, water and sat. NaCl solution. The combined organic phases are dried (MgSO 4) and purified by chromatography (dichloromethane ethyl acetate 25 + 1). 210 mg of a viscous oil are obtained.
  • Example 2-6 2 - [[4 - [[[2 - [(2,4,6-trimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] - methyl] phenyl] thio] -2-methyl propanoic
  • Dioxane are added at room temperature to 31.60 g (281.48 mmol) of potassium t-butoxide and 52.70 (270.22 mmol) of t-butyl bromoacetate and heated to boiling overnight. After adding 1 liter of water, the mixture is extracted with diethyl ether, washed with 1N sodium hydroxide solution, water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off.
  • Reaction solution is mixed with saturated sodium bicarbonate solution and vinegar acid ethyl ester added. After drying the organic phase over magnesium sulfate and distilling off the solvent, the residue is purified by flash chromatography on silica gel (cyclohexane ⁇ cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 ⁇ 2: 1) and by means of NP-HPLC (cyclohexane / ethyl acetate 10: 1). The target compound is obtained in a yield of 79%.
  • Example 111-16 with 0.23 g (1.88 mmol) of 2,4-dimethylaniline, 0.22 g (1.63 mmol) of 1-hydroxy-1H-benzotriazole, 0.31 g (1.63 mmol) of EDCxHCl , 0.38 g (3.75 mmol) of 4-methylmorpholine and 0.01 g (0.08 mmol) of 4-dimethylaminopyridine were stirred for 2 hours at 0 ° C. and overnight at room temperature. After adding water and extraction with ethyl acetate, the organic phases are washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated sodium bicarbonate and saturated sodium chloride solution and then dried over magnesium sulfate.
  • Example 3-8 2- [4 - [[(2-methoxyethyl) [2 - [[4- (l-methylethyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] amino] methyl] phenoxy] - 2-methyl-propionic acid
  • the reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The mixture is then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in ethyl acetate added and washed with water, 20% sodium acetate solution, water and saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and freed from the solvent in vacuo.
  • the product is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 30: 1). The residue is dissolved in dichloromethane with heating, IN hydrochloric acid in diethyl ether is added and n-heptane is added dropwise until the mixture becomes slightly cloudy. The product is filtered off, washed with diethyl ether and dried in vacuo at 40 ° C. 0.187 g (49% of theory) of the title compound are obtained.

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft PPAR-alpha aktivierende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung von zum Beispiel der koronaren Herzkrankheit sowie deren Herstellung , wobei die Variablen R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, A und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

Description

Propiόnsäurederivate
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, potente PPAR-alpha aktivierende Nerbin- düngen zur Behandlung von zum Beispiel der koronaren Herzkrankheit sowie deren
Herstellung.
Trotz vielfacher Therapieerfolge bleiben koronare Herzkrankheiten (KHK) ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit. Während die Behandlung mit Staunen durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase sehr erfolgreich sowohl die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin als auch die Mortalität von Risikopatienten senken, so fehlen heute überzeugende Behandlungsstrategien zur Therapie von Patienten mit ungünstigem HDL/LDL-Cholesterin-Nerhältnis oder der Hypertri- glyceridämie.
Fibrate stellen heute die einzige Therapieoption für Patienten dieser Risikogruppen dar. Sie wirken als schwache Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)-alpha (Nature 1990, 347, 645-50). Ein Nachteil von bisher zugelassenen Fibraten ist ihre nur schwache Interaktion mit dem Rezeptor, die zu hohen Tagesdosen und deutlichen Nebenwirkungen führt.
In der WO 00/23407 werden PPAR-Modulatoren zur Behandlung von Obesitas, Atherosklerose und/oder Diabetes beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als PPAR-alpha-Modulatoren eingesetzt werden können.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
woπn
A für eine Bindung oder für eine -CH2- oder -CH2CH2- Gruppe steht,
X für O, S oder CH2 steht,
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, (C6-Cιo)-Aryloxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC6)-
Alkylaminosulfonyl, Nitro oder Cyano stehen,
oder
R1 und R2 an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und gemeinsam mit diesen einen annelierten Cyclohexan- oder Benzolring bilden, wobei letzterer gegebenenfalls durch eine (Cι-C4)-Alkylsulfonylmethyl-Gruppe substituiert ist,
und
R die oben angegebene Bedeutung hat,
R4 für Wasserstoff oder (Ci -C4)-Alkyl steht,
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, R7 für Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, worin die genannten Aromaten ihrerseits jeweils ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch ( -C^-Alkyl, (d-C^-Alkoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert sein können, steht,
R8 für Wasserstoff, (C6-Cιo)-Aryl oder für (C -C4)-Alkyl steht, das seinerseits durch Hydroxy, Trifluormethoxy, ( -C^-Alkoxy oder Phenoxy, welche ihrerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach durch Trifluormethyl substituiert sind, oder durch (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S substituiert sein kann, wobei alle genannten Aryl- und Heteroaryl-Ringe ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, (C C^-Alkyl, ( -C^-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro oder A ino substituiert sein können,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen stehen,
11 1 R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
Wasserstoff oder (d-C^-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C4-C7)-Cycloalkylring bilden,
und
R für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate, diese Aufgabe erfüllen und eine pharmakologische Wirkung zeigen sowie als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können.
Im Rahmen der Erfindung bedeutet in der Definition von R13 eine hydrolysi erbare
Gruppe eine Gruppe, die insbesondere im Körper zu einer Umwandlung der -C(O)OR -Gruppierung in die entsprechende Carbonsäure (R = Wasserstoff) führt. Solche Gruppen sind beispielhaft und vorzugsweise: Benzyl, (d-C6)-Alkyl oder (C3- C8)-Cycloalkyl, die jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, (d-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (d-C6)-
Alkoxycarbonyl, (d-C6)-Alkoxycarbonylamino oder (d-C6)-Alkanoyloxy substituiert sind, oder insbesondere (d-C )-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, (Cι-Q)-AIkoxy, Carboxyl, (d-C )-Alkoxycarbonyl, (d-C^-Alkoxycarbonylamino oder (d-C4)- Alkanoyloxy substituiert ist.
(Cι-C6)-Alkyl und (d-C4)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl und t-Butyl.
(C6-do)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise ist der Arylrest Phenyl.
(C3-C8)-Cycloalkyl und (C4-C7)-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 bzw. 4 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(d-Cö^Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
(C6-C10)-Aryloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise ist der Aryloxy-Rest Phenoxy.
(d-C6)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxy- carbonyl.
(Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine A ino- Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der im Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino,
Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino .
(d-C6)-Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1 -Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy, n-Hexanoyloxy.
(d-C^-Alkylaminosulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Aminogruppe, die über eine Sulfonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder ver- zweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist. Bevorzugt ist ein Alkylaminosulfonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propyl- aminosulfonyl, Isopropylaminosulfonyl und t-Butylaminosulfonyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und lod. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung im Allgemeinen für einen monocyclischen
Heteroaromaten, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl. Bevorzugt sind Furanyl, Thienyl und Oxazolyl.
Die erfindungsgemäßen Nerbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder
Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Nerbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Nerbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäßen Nerbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Nerbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan- sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Νaphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen
Nerbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Tri- ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Nerbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Bevorzugt sind Nerbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
A für eine Bindung oder für eine -CH2- oder -CH2CH2- Gruppe steht,
X für O, S oder CH2 steht, R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder Cyano stehen,
R4 für Wasserstoff oder (d-C )-Alkyl steht,
R und R Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R7 für Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, worin die genannten
Aromaten ihrerseits jeweils ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (Cι-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert sein können, steht,
R8 für Wasserstoff, (C6-do)-Aryl oder für (d-C4)-Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch (C6-do)-Aryl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert ist, steht, wobei alle genannten Ringsysteme ihrerseits jeweils ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein können,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy oder Halogen stehen,
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C4-C7)-Cycloalkylring bilden,
und R13 für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate.
Besonders bevorzugt sind Nerbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
A für eine -CH - oder -CH2CH2-Gruppe steht,
X für O, S oder CH2 steht,
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Νitro oder Cyano stehen,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R7 für Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder Benzyl steht,
R8 für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder 5-gliedriges Heteroarylmethyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe Ν, O und/oder S steht, wobei die genannten aromatischen Ringsysteme ihrerseits jeweils ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Chlor, Fluor, Brom, Hydroxy, (d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Amino substituiert sein können, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (d-C3)-Alkyl, (d-C3)-Alkoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor stehen,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
und
R13 für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate.
Ganz besonders bevorzugt sind Nerbindungen der allgemeinen Formel (I),
woπn
A für eine -CH2- oder -CH2CH2- Gruppe steht,
X für O, S oder CH2 steht,
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht,
9
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Chlor oder Fluor stehen,
R4 für Wasserstoff steht, R5 und R6 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R7 für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder insbesondere für Wasserstoff steht,
R8 für Phenyl, Furanylmethyl oder Thienylmethyl steht, wobei die genannten
Ringsysteme ihrerseits jeweils ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Methyl oder Ethyl substituiert sein können,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl und insbesondere für Wasserstoff stehen,
Ru und R12 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl und insbesondere für Methyl stehen,
und
R13 für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann, oder insbesondere für Wasserstoff steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Norzugsbereichen angegebenen Reste- definitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen ande- rer Kombinationen ersetzt. Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in denen R für Wasserstoff steht.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in denen R5 und R6 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in denen
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht,
und
9 * •
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Chlor oder Fluor stehen.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in denen
R für Phenyl, Furanylmethyl, Thienylmethyl oder Oxazolylmethyl, wobei die genannten Ringsysteme ihrerseits jeweils ein- bis zweifach durch Methyl substituiert sein können, oder für 2-Methoxyethyl steht.
Von ganz besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (IA)
Figure imgf000013_0001
in der A für eine -CH2- oder -CH2CH2- Gruppe steht,
X für O oder S steht,
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluor- methoxy, Chlor oder Fluor stehen,
und
R für Phenyl, Furanylmethyl, Thienylmethyl oder Oxazolylmethyl, wobei die genannten Ringsysteme ihrerseits jeweils ein- bis zweifach durch Methyl substituiert sein können, oder für 2-Methoxyethyl steht.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin- düngen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000014_0001
in welcher
A, X, R , R°, Ry, R , R11 und R die oben angegebene Bedeutung haben und
T für Benzyl, (d-C6)-Alkyl oder für einen für die Festphasen-Synthese geeigneten polymeren Träger steht,
zunächst unter Aktivierung der Carbonsäure-Gruppe in (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000015_0001
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
Figure imgf000015_0002
in welcher
A, X, T, R1, R2, R3, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000016_0001
in welcher
A, X, T, R8, R9, R10, R1 x und R12 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000016_0002
in welcher
R1, R2, R3 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben
und
Q für eine geeignete Abgangsgrappe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, vorzugsweise für Brom oder lod steht,
gleichfalls zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) umsetzt, dann die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) gegebenenfalls nach bekannten Methoden zur Amid-Alkylierung bzw. Amid-Reduktion in Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
Figure imgf000017_0001
in welcher
A, X, T, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene
Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Säuren oder Basen in die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Ic)
Figure imgf000017_0002
in welcher
A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt,
und diese gegebenenfalls nach bekannten Methoden zur Veresterung durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Rl3-Z (VI),
woπn
R13 die oben angegebene Bedeutung hat
und
Z für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, oder für eine Hydroxy-Gruppe steht,
weiter modifiziert.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im Allgemeinen bei Normaldruck durchge- führt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Als Lösemittel für das Verfahren eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie
Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlor- ethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Ethylacetat, Pyridin, Dimethylsulf- oxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methyl- pyrrolidon (NMP), Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugte Lösemittel für den Verfahrensschritt (II) + (III) — » (Ia) sind Dichlor- methan und Dimethylformamid. Für den Verfahrensschritt (IN) + (N) — » (Ia) ist Dimethylformamid bevorzugt.
Der erfindungsgemäße Nerfahrensschritt (II) + (III) - (Ia) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +40°C, durchgeführt. Der Nerfahrensschritt (IV) + (V) -» (Ia) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C, bevorzugt von +50°C bis +100°C durchgeführt.
Als Hilfsstoffe für die Amidbildung im Verfahrensschritt (II) + (III) - (Ia) werden bevorzugt übliche Kondensationsmittel eingesetzt, wie Carbodiimide, z.B. Ν,Ν'- Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), oder
Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazo- lium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2- dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchlorformiat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy- tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-l-yl)- N^N^N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l -(2H)- pyridyl)-lJ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzo- triazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU), gegebe- nenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1-Hydroxybenzotriazol oder
N-Hydroxysuccinimid, sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kalium- carbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin oder Diisopropylethylamin. Besonders bevorzugt ist die Kombination von EDC, N-Methylmorpholin und 1- Hydroxybenzotriazol, EDC, Triethylamin und 1-Hydroxybenzotriazol sowie von
HATU und Diisopropylethylamin. Als Base für die Reaktion (IV) + (V) -» (Ia) eignen sich die üblichen anorganischen Basen wie Alkalihydroxide, wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, oder organische
Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methyl- piperidin oder Diisopropylethylamin. Bevorzugt ist Natriumhydrogencarbonat.
Die Hydrolyse der Carbonsäureester im Verfahrensschritt (Ia) bzw. (Ib) - (Ic) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösemitteln mit
Basen behandelt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Hydrolyse bevorzugt mit Säuren.
Als Lösemittel eignen sich für die Hydrolyse der Carbonsäureester Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethylformamid, Dichlormethan oder Dime- thylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Wasser/Tetrahydrofuran und im Falle der Umsetzung mit Tri- fluoressigsäure Dichlormethan sowie im Falle von Chlorwasserstoff Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser.
Als Basen eignen sich für die Hydrolyse die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise
Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt.
Als Säuren eignen sich im Allgemeinen Trifluoressigsäure, Schwefelsäure,
Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Essigsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Im Falle der über Festphasen-Synthese hergestellten, über die Carbonsäure-Gruppe an einen polymeren Träger gebundenen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) bzw. (Ib) erfolgt die Abspaltung vom Harz zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) gleichfalls nach den zuvor beschriebenen üblichen Methoden zur Carbonsäureester-Hydrolyse. Bevorzugt wird hier Trifluoressigsäure eingesetzt.
Bei der Durchführung der Hydrolyse wird die Base oder die Säure im Allgemeinen in einer Menge von 1 bis 100 mol, bevorzugt von 1,5 bis 40 mol bezogen auf 1 mol des Esters eingesetzt.
Die Hydrolyse wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis
+100°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C, durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können hergestellt werden, indem man zunächst
[a] Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000021_0001
worin
X, T, R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben und
B für eine Bindung oder eine Methylengruppe steht,
in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels mit Nerbindungen der allgemeinen
Formel (NIII)
R14-ΝH2 (NIII),
in welcher
R .14 [a-1] die oben angegebene Bedeutung von R hat
oder
[a-2] für eine Gruppe der Formel steht,
Figure imgf000022_0001
worin
R7 die oben angegebene Bedeutung hat
und
R15 für (C C4)-Alkyl oder Trimethylsilyl steht,
zu Nerbindungen der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000022_0002
woπn
B, X, T, R9, R10, R11, R12 und R14 die oben angegebene Bedeutung haben
umsetzt,
diese dann in Gegenwart einer Base mit Nerbindungen der allgemeinen Formel (X)
R16-Y (X),
in welcher
R .16 im Falle der Nerfahrensvariante [a-1] für eine Gruppe der Formel
steht,
Figure imgf000023_0001
7 1 ^ worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
im Falle der Nerfahrensvariante [a-2] die oben angegebene Bedeutung von R hat,
und
Y für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, vorzugsweise für Brom oder lod steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
Figure imgf000024_0001
in welcher
B, X, T, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R15 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und abschließend in diesen Verbindungen selektiv die Carbonsäureester-Gruppierung -COOR15 zur Carbonsäure hydrolysiert,
oder
[b] Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
Figure imgf000024_0002
worin
A, X, T, R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
Figure imgf000025_0001
in welcher
R17 für Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder für (d-C3)-Alkyl steht, das seinerseits durch Hydroxy, Trifluormethoxy, (d-C4)-Alkoxy oder
Phenoxy, welche ihrerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach durch Trifluormethyl substituiert sind, oder durch (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, wobei alle genannten Aryl- und Heteroaryl- Ringe ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch
Halogen, Hydroxy, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein können,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV)
Figure imgf000025_0002
worin
A, X, T, R9, R10, R11, R12 und R17 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, diese dann in Gegenwart einer Base mit Nerbindungen der allgemeinen Formel (XV)
Figure imgf000026_0001
in welcher
R7, R15 und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
zu Nerbindungen der allgemeinen Formel (XNI)
Figure imgf000026_0002
in welcher
A, X, T, R7, R9, R10, R11, R12, R15 und R17 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und abschließend in diesen Nerbindungen selektiv die Carbonsäureester-Gruppierung -COOR15 zur Carbonsäure hydrolysiert.
Das gesamte Nerfahren kann auch als Festphasen-Synthese durchgeführt werden. In diesem Fall werden die Nerbindungen der allgemeinen Formel (NU) bzw. (XII) als
Carbonsäureester an ein geeignetes Trägerharz geknüpft, die weiteren Reaktionen an fester Phase durchgeführt und die Zielverbindung abschließend vom Harz abge- spalten. Festphasen-Synthese sowie die Anknüpfung und die Abspaltung vom Harz sind geläufige Standardtechniken. Als ein Beispiel aus der umfangreichen Literatur wird auf die Publikation "Linkers for Solid Phase Organic Synthesis", Ian W. James, Tetrahedron 55, 4855-4946 (1999) verwiesen.
Die Umsetzung (VII) + (VIII) - (IX) bzw. (XII) + (XIII) -> (XIV) erfolgt in den für eine reduktive Aminierung üblichen, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure. Zu diesen Lösemitteln gehören beispielsweise Wasser, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Dichlorethan oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder
Butanol; ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Methanol und Ethanol jeweils unter Zusatz von Essigsäure.
Als Reduktionsmittel für die Umsetzung (VII) + (VIII) → (IX) bzw. (XII) + (XIII) — » (XIV) eignen sich komplexe Aluminium- oder Borhydride, wie beispielsweise
Diisobutylaluminmmhydrid, Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Tetrabutylammoniumborhydrid, oder auch die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Übergangsmetall-Katalysatoren wie beispielsweise Palladium, Platin, Rhodium oder Raney-Nickel. Bevorzugte Reduktions- mittel sind Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid und Tetrabutylammoniumborhydrid.
Die Umsetzung (VII) + (VIII) → (IX) bzw. (XII) + (XIII) → (XIV) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +40°C.
Der Umsetzung (IX) + (X) - (XI) bzw. (XIV) + (XV) -» (XVI) erfolgt in den üblichen unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösemitteln. Bevorzugt sind Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Dioxan.
Als Base für die Reaktion (IX) + (X) - (XI) bzw. (XIV) + (XV) → (XVI) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Bevorzugt ist Triethylamin. Die Umsetzung (IX) + (X) → (XI) bzw. (XIV) + (XV) → (XVI) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C.
Die Reaktion (XI) - (II) bzw. (XVI) -» (II) erfolgt in den für eine Esterspaltung üblichen, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösemitteln. Im Fall der Ester- Hydrolyse sind dies bevorzugt Tetrahydrofuran, Dioxan und Alkohole wie Methanol und Ethanol jeweils im Gemisch mit Wasser. Im Fall der Silylester-Spaltung wird bevorzugt Dioxan oder Tetrahydrofuran eingesetzt.
Als Base für die Reaktion (XI) -» (II) bzw. (XVI) → (II) eignen sich im Fall der Hydrolyse die üblichen anorganischen Basen. Bevorzugt sind Lithium-, Natrium- und Kaliumhydroxid. Im Fall der Silylester-Spaltung wird bevorzugt Tetrabutyl- ammoniumfluorid verwendet.
Die Umsetzung (XI) -» (II) bzw. (XVI) -» (II) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) entsprechen den Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) bzw. (XIV) und können wie zuvor beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XII), (XIII) und (XV) sind kommerziell erhältlich, bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. z.B. PJ. Brown et al., J. Med. Chem. 42, 3785-88 (1999)].
Die erfindungsgemäßen Nerbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielseitige Medikamente einsetzen. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit, zur Myokardinfarkt-Prophylaxe sowie zur Behandlung von
Restenose nach Koronarangioplastie oder Stenting. Bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Nerbindungen der Formel (I) zur Behandlung der Arteriosklerose und Hypercholesterolämie, zur Erhöhung krankhaft niedriger HDL-Spiegel sowie zur Senkung erhöhter Triglycerid-, Fibrinogen- und LDL-Spiegel. Darüber hinaus können sie zur Behandlung von Obesitas, Diabetes, zur Behandlung des metabolischen Syndroms (Glucose-Intoleranz, Hyperinsulinämie, Dyslipidämie und
Bluthochdruck infolge von Insulinresistenz), der Leberfibrose und Krebs angewendet werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Nerbindungen lässt sich z.B. in vitro durch den im Beispielteil beschriebenen Transaktivierungsassay prüfen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Nerbindungen in vivo lässt sich z.B. durch die im Beispielteil beschriebenen Untersuchungen prüfen.
Für die Applikation der Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sub- lingual, rektal oder äußerlich wie z.B. transdermal, insbesondere bevorzugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z.B. als subkutanes Depot. Ganz be- sonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emul- sionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen
Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im Allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5 - 90 Gew.-% betragen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natür- liehe oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B.
Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0,001 bis 5 mg/kg, bevorzugt von 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die folgenden verwendeten Abkürzungen stehen für:
Ac Acetyl
Bu Butyl
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DIC Diisopropylcarbodiimid
DMAP 4-N, N-Dimethylaminopyridin
DMF N, N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
EDC N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl ges. gesättigt
HATU O-(7- Azabenzotriazol- 1 -yl)-N, N, N', N -tetramethyluromum-
Hexafluorphosphat
HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol x H2O
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
Me Methyl
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
RF Rückfluss f Retentionsindex (bei DC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
TBAF Tetrabutylammoniumfluorid
TB AI Tetrabutylammomumiodid
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydroftiran Ausgangsverbindungen I
Beispiel 1-1 tert-Butyl-2-methylpropionat
Figure imgf000032_0001
Eine Lösung von 73,0 g (0,985 mol) tert-Butanol, 190 g (1,877 mol) Triethylamin und 0,573 g (0,0047 mol) DMAP in 750 ml Dichlormethan wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 100 g (0,939 mmol) Isobuttersäurechlorid in 150 ml Dichlormethan versetzt und nach Zugabe über Nacht gerührt. Anschließend werden 500 ml 2 M Salzsäure zugegeben, die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, ges. NaHCO3-Lsg. und ges. NaCl-Lsg. gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. DestiUative Reinigung des Rohproduktes ergibt 65,5 g (48 %) des tert-Butyl-2-methyl- propionates. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.11 (d, 6H); 1.44 (s, 9H); 2.42 (sept, 1H).
Beispiel 1-2 tert-Butyl-3-(4-bromphenyl)-2,2-dimethylpropionat
Figure imgf000032_0002
Zu einer Lösung von 10,0 g (69,34 mmol) tert-Butyl-2-methylpropionat (Beispiel I- 1) in 100 ml Tetrahydrofuran werden bei -78°C 34,7 ml (69,4 mmol) einer 2 M
Lithiumdiisopropylamid-Lsg. langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 h bei -78°C gerührt, dann wird eine Lösung von 15,76 g (63,04 mmol) 4- Brombenzylbromid in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 1 h bei -78°C gerührt. Anschließend erwärmt man die Reaktion auf Raumtemperatur, gießt auf 100 ml I N Salzsäure, trennt die Phasen und extrahiert die wässrige Phase 3x mit Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit NaHCO3-Lsg. gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die destiUative Reinigung des Rückstandes im Ölpumpenvakuum ergibt 16,75 g (85 %) des tert- Butyl-3-(4-bromphenyl)-2,2-dimethylpropionates.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ - 1.06 (s, 6H); 1-38 (s, 9H); 2.74 (s, 2H); 7.10 (d, 2H); 7.47 (d, 2H).
Beispiel 1-3 tert-Butyl-3-(4-formylphenyl)-2,2-dimethylpropionat
Figure imgf000033_0001
Eine Lösung von 6,00 g (19,16 mmol) tert-Butyl-3-(4-bromophenyl)-2,2-dimethy- lpropionat (Beispiel 1-2) in 80 ml Tetrahydrofuran wird bei -75°C langsam mit 13,5 ml (22,98 mmol) einer 1,7 M tert-Butyllithium-Lsg. in Pentan versetzt, wobei die Temperatur unter -60°C gehalten wird. Das Gemisch wird 15 min nachgerührt, dann werden 1,82 g (24,90 mmol) N,N-Dimethylformamid zugegeben und das Gemisch weitere 4 h bei -75°C gerührt. Es wird langsam auf -20°C erwärmt, unter kräftigem Rühren mit 20 ml Wasser versetzt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt. Die wässrige Phase wird 3x mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat Natriumcarbonat getrocknet und im
Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Destillation des Rückstandes im Ölpumpenvakuum erhält man 2,54 g (51 %) des tert-Butyl-3-(4-formylphenyl)-2,2- dimethylpropionates. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.16 (s, 6H); 1.42 (s, 9H); 2.90 (s, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.78 (d, 2H); 9.98 (s, 1H).
Beispiel 1-4 tert-Butyl-2-(4-formylphenoxy)-2-methylpropionat
Figure imgf000034_0001
Eine Lösung von 24,4 g (200 mmol) 4-Hydroxybenzaldehyd in 100 ml Dimethylformamid wird mit 97,75 g (300 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt und 1 h bei 90°C gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 66,93 g (300 mmol) 2-Brom- isobuttersäure-tert-butylester in 100 ml Dimethylformamid zugetropft und das Gemisch über Nacht bei 90°C gerührt. Nach Abdestillieren des Dimethylformamids im Vakuum wird der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, 2x mit Wasser, 2x mit 1 N Natronlauge und lx mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es werden 16,6 g (31 %) des tert-Butyl-2-(4-formylphenoxy)-2-methylpropionates gewonnen. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.40 (s, 9H); 1.63 (s, 6H); 6.90 (d, 2H); 7.78 (d, 2H); 9.88 (s, 1H).
Beispiel 1-5 tert-Butyl-3-(4-{[(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionat
Figure imgf000034_0002
Eine Lösung von 1,00 g (3,81 mmol) tert-Butyl-3-(4-formylphenyl)-2,2-dimethyl- propionat (Beispiel 1-3) und 0,37 g (3,81 mmol) Furfurylamin in 10 ml Dichlorethan wird bei Raumtemperatur 30 min gerührt, mit 1,21 g (5,72 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt und dann 22 h bei Raumtemperatur gerührt. An- schließend werden 6 ml ges. NaHCO3-Lsg. und 10 ml Ethylacetat zugegeben, die
Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird 2x mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt die chromatographische Reinigung an Kieselgel (Cyclohexan -> Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 -> 2:1) 720 mg (55 %) des tert-Butyl-3-(4- { [(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionates.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.11 (s, 6H); 1.42 (s, 9H); 1.62 (breites s, 1H); 2.70 (s, 2H); 3.76 (s, 2H); 3.80 (s, 2H); 6.18 (d, 1H); 6.32 (dd, 1H); 7.10 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 7.35 (d, 1H).
Beispiel 1-6 tert-Butyl-3-[4-(anilinomethyl)phenyl]-2,2-dimethylpropionat
Figure imgf000035_0001
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1-5 werden 200 mg (0,762 mmol) tert-Butyl-3-
(4-formylphenyl)-2,2-dimethylpropionat (Beispiel 1-3), 71 mg (0,762 mmol) Anilin und 210 mg (0,991 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid in 2 ml Dichlorethan zu 223 mg (86 %) des tert-Butyl-3-[4-(anilinomethyl)phenyl]-2,2-dimethylpropionates umgesetzt. 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.11 (s, 6H); 1.42 (s, 9H); 2.81 (s, 2H); 3.98
(breites s, 1H); 4.29 (s, 2H); 6.64 (d, 2H); 6.71 (t, 1H); 7.12 (d, 2H); 7.17 (t, 2H); 7.25 (d, 2H). Beispiel 1-7 tert-Butyl-2,2-dimethyl-3-(4-{[(4-methylphenyl)amino]methyl}phenyl)propionat
Figure imgf000036_0001
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1-5 werden 200 mg (0,762 mmol) tert-Butyl-3- (4-foraιylphenyl)-2,2-dimethylpropionat (Beispiel 1-3), 82 mg (0,762 mmol) Toluidin und 210 mg (0,991 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid in 2 ml Dichlorethan zu 206 mg (76 %) des tert-Butyl-2,2-dimethyl-3-(4-{[(4-methylphenyl)- amino]methyl} -phenyl)propionats umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.11 (s, 6H); 1.42 (s, 9H); 2.23 (s, 3H); 2.81 (s, 2H); 3.87 (breites s, IH); 4.27 (s, 2H); 6.57 (d, 2H); 6.98 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 7.25 (d, 2H).
Beispiel 1-8
Methyl-2- { [4-(2-tert-butoxy- 1 , 1 -dimethyl-2-oxoethoxy)benzyl] amino }butyrat
Figure imgf000036_0002
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1-5 werden 1,20 g (4,54 mmol) tert-Butyl-2-(4- formylphenoxy)-2-methylpropionat (Beispiel 1-4) und 0,70 g (4,54 mmol) DL-2- Aminobuttersäuremethylester mit 0,92 g (9,08 mmol) Triethylamin und 1,44 g (6,81 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid bei Raumtemperatur in 10 ml Dichlorethan umgesetzt. Nach weiterer Zugabe von 0,9 g (4,25 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,35 g (2,27 mmol) DL-2-Aminobuttersäuremethylester und Erhitzen auf 40°C für 3 h werden 1,47 g (89 %) des Methyl-2-{[4-(2-tert-butoxy-lJ-dimethyl-2-oxo- ethoxy)b enzy 1] amino } butyrates gewonnen. 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 0.84 (t, 3H); 1.38 (s, 9H); 1.47 (s, 6H); 1.57 (dt,
2H); 2.29 (breites s, IH); 3.08 (t, IH); 3.47 (d, IH); 3.62 (s, 3H); 3.65 (d, IH); 6J3 (d, 2H); 7.18 (d, 2H).
Beispiel 1-9 tert-Butyl-3-(4-{[(2-ethoxy-2-oxoethyl)(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)-2,2- dimethylpropionat
Figure imgf000037_0001
Eine Lösung von 600 mg (1,75 mmol) tert-Butyl-3-(4-{[(2-furylmethyl)amino]- methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionat (Beispiel 1-5), 323 mg (0,87 mmol) Tetra-n- butylammoniumiodid und 265 mg (2,62 mmol) Triethylamin in 10 ml THF wird mit 438 mg (2,62 mmol) Bromessigsäureethylester versetzt und über Nacht unter Rück- fluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit Wasser und Ethylacetat aufgenommen, die wässrige Phase 2x mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit NaCl-Lsg. gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt die chromato- graphische Reinigung an Kieselgel (Cyclohexan -> Cyclohexan/Ethylacetat 10:1) 702 mg (94 %) des 'tert-Butyl-3-(4-{[(2-ethoxy-2-oxoethyl)(2-furylmethyl)amino]- methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionates.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.11 (s, 6H); 1.27 (t, 3H); 1.42 (s, 9H); 2.80 (s, 2H); 3.31 (s, 2H); 3.76 (s, 2H); 3.84 (s, 2H); 4.17 (q, 2H); 6.20 (d, IH); 6.32 (dd, IH); 7.10 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.38 (d, IH). Beispiel 1-10 tert-Butyl-3-(4-{[N-(2-ethoxy-2-oxo)ethyl-N-phenylamino]methyl}phenyl)-2,2- dimethylpropionat
Figure imgf000038_0001
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1-9 werden aus 198 mg (0,583 mmol) tert-Butyl- 3-[4-(anilinomethyl)phenyl]-2,2-dimethylpropionat (Beispiel 1-6), 108 mg (0,292 mmol) Tefra-n-butylammoniumiodid, zweimaliger Gabe von je 89 mg (0,875 mmol) Triethylamin und dreimaliger Gabe von je 146 mg (0,875 mmol)
Bromessigsäureethylester in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Dimethylformamid 191 mg (77 %) des tert-Butyl-3-(4-{[(2-ethoxy-2-oxoethyl)(2-phenyl)amino]- methyl} phenyl)-2,2-dimethylpropionates gewonnen. 1H-ΝMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.11 (s, 6H); 1.25 (t, 3H); 1.42 (s, 9H); 2.70 (s, 2H); 4.05 (s, 2H); 4.20 (q, 2H); 4.62 (s, 2H); 6.69 (d, 2H); 6.73 (t, IH); 7.07 - 7.25
(m, 6H).
Beispiel 1-11 tert-Butyl-3-(4-{[N-(2-ethoxy-2-oxo)ethyl-N-(4-methylphenyl)amino]methyl}- phenyl)-2,2-dimethylpropionat
Figure imgf000038_0002
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1-9 werden aus 181 mg (0,512 mmol) tert-Butyl- 2,2-dimethyl-3-(4-{[(4-methylphenyl)amino]methyl}phenyl)propionat (Beispiel 1-7), 95 mg (0,256 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid, zweimaliger Gabe von je 78 mg (0,768 mmol) Triethylamin und dreimaliger Gabe von je 128 mg (0,768 mmol) Bromessigsäureethylester in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Dimethylformamid
176 mg (78 %) des tert-Butyl-3-(4-{[N-(2-ethoxy-2-oxo)ethyl-N-(4-methylphenyl)- amino]methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionates gewonnen.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): 1.11 (s, 6H); 1.25 (t, 3H); 1.42 (s, 9H); 2.22 (s, 3H); 2.80 (s, 2H); 4.02 (s, 2H); 4.19 (q, 2H); 4.59 (s, 2H); 6.60 (d, 2H); 7.00 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 7.17 (d, 2H).
Beispiel 1-12
N-[4-(3-tert-Butoxy-2J-dimethyl-3-oxopropyl)benzyl]-N-(2-furylmethyl)glycin
Figure imgf000039_0001
Eine Lösung von 785 mg (1,83 mmol) tert-Butyl-3-(4-{[(2-ethoxy-2-oxoethyl)(2- furylmethyl)amino]methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionat (Beispiel 1-9) in 15 ml Ethanol wird mit 5,5 ml (5,5 mmol) 1 Ν Natronlauge versetzt und 1 h auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit wenig Wasser aufgenommen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und 3x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden 2x mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 728 mg (99 %) des N-[4-(3-tert-Butoxy-2,2-dimethyl-3-oxoρropyl)benzyl]-N-(2-furyl- methyl)glycins.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.06 (s, 6H); 1.37 (s, 9H); 2.74 (s, 2H); 3.24 (s, 2H); 3.76 (s, 2H); 3.84 (s, 2H); 6.32 (m, IH); 6.41 (m, IH); 7.11 (d, 2H); 7.26 (d, 2H); 7.63 (d, IH); 12.20 (breites s, IH). Beispiel 1-13
N-[4-(3-tert-Butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)benzyl]-N-phenylglycin
Figure imgf000040_0001
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1-12 werden aus 175 mg (0,411 mmol) tert- Butyl-3-(4-{[(2-ethoxy-2-oxoethyl)(2-phenyl)amino]methyl}phenyl)-2,2-dimethyl- propionat (Beispiel 1-10) und 1,23 ml (1,23 mmol) 1 Ν Natronlauge in 3 ml Ethanol 162 mg (99 %) des N-[4-(3-tert-Butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)benzyl]-N- phenylglycins gewonnen.
1H-ΝMR (300 MHz, DMSO): δ = 1.04 (s, 6H); 1.36 (s, 9H); 2J3 (s, 2H); 4.12 (s, 2H); 4.56 (s, 2H); 6.56 (d, 2H); 6.61 (t, IH); 7.07 (d, 2H); 7.11 (d, 2H); 7.19 (d, IH); 12.53 (breites s, IH).
Beispiel 1-14
N-[4-(3-tert-Butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)benzyl]-N-(4-methylphenyl)glycin
Figure imgf000040_0002
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1-12 werden aus 153 mg (0,348 mmol) tert- Butyl-3-(4-{[N-(2-ethoxy-2-oxo)ethyl-N-(4-methylphenyl)amino]methyl}phenyl)- 2,2-dimethylpropionat (Beispiel I-ll) und 1,23 ml (1,23 mmol) 1 Ν Natronlauge in 3 ml Ethanol 141 mg (99 %) des N-[4-(3-tert-Butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl benzyl]-N-(4-methylphenyl)glycins gewonnen.
1H-ΝMR (300 MHz, DMSO): δ = 1.04 (s, 6H); 1.36 (s, 9H); 2.14 (s, 3H); 2.72 (s, 2H); 4.08 (s, 2H); 4.52 (s, 2H); 6.48 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.08 (d, 2H); 7.18 (d, 2H); 12.48 (breites s, IH).
Beispiel 1-15
2-{[4-(2-tert-Butoxy-lJ-dimethyl-2-oxoethoxy)benzyl]amino}buttersäure
Figure imgf000041_0001
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1-12 werden aus 750 mg (2,05 mmol) Methyl-2- {[4-(2-tert-butoxy- 1 , 1 -dimethyl-2-oxoethoxy)benzyl]amino}butyrat (Beispiel 1-8) und 6,20 ml (6,20 mmol) 1 N Natronlauge in 6 ml Ethanol 640 mg (89 %) der 2-{[4- (2-tert-Butoxy-l J -dimethyl-2-oxoethoxy)benzyl]amino}buttersäure gewonnen. 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 0.91 (t, 3H); 1.40 (s, 9H); 1.51 (s, 6H); 1.84 (m, 2H); 3.25 (breites s, IH); 3.57 (t, IH); 3.99 (s, 2H); 6.81 (d, 2H); 7.38 (d, 2H).
Ausfflhrungsbeispiele 1
Beispiel 1-1 tert-Butyl-3-(4-{[(2-(2,4-dimethylphenyl)amino-2-oxoethyl)(2-furylmethyl)amino]- methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionat
Figure imgf000042_0001
Zu einer Lösung von 200 mg (0,498 mmol) N-[4-(3-tert-Butoxy-2,2-dimethyl-3- oxopropyl)benzyl]-N-(2-furylmethyl)glycin (Beispiel 1-12) und 91 mg (0,747 mmol)
2,4-Dimethylanilin in 8 ml Dimethylformamid werden bei 0°C 88 mg (0,648 mmol) 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol, 124 mg (0,648 mmol) l-Ethyl-3-(3-dimethylamino)- propylcarbodiimid-Hydrochlorid, 151 mg (1,494 mmol) N-Methylmorpholin und 3 mg (0,025 mmol) 4-Dimethylaminopyridin zugegeben und die Lösung 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch 9 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird 2x mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 Ν Salzsäure, ges. ΝaHCO3-Lsg. und ges. NaCl-Lsg. gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die chromatographische Reinigung des Rück- Standes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 10: 1 -> 3 : 1) ergibt 228 mg (91 %) des tert-Butyl-3-(4-{[(2-(2,4-dimethylphenyl)amino-2-oxoethyl)(2-furylmethyl)amino]- methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionates.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.10 (s, 6H); 1.40 (s, 9H); 2.26 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.80 (s, 2H); 3.29 (s, 2H); 3.71 (s, 2H); 3.74 (s, 2H); 6.25 (d, IH); 6.32 (dd, IH); 6.99 (m, 2H); 7.11 (d, 2H); 7.23 (d, 2H); 7.37 (d, IH); 7.84 (d, IH); 9.12
(breites s, IH). Beispiel 1-2 tert-Butyl-3-(4-{[(2-(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl)amino-2-oxoethyl)(2-furyl- methyl)amino]methyl}ρhenyl)-2,2-dimethylpropionat
Figure imgf000043_0001
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1-1 werden 200 mg (0,498 mmol) N-[4-(3-tert- Butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)benzyl]-N-(2-furylmethyl)glycin (Beispiel 1-12), 113 mg (0,747 mmol) 4-Methoxy-2,5-dimethylanilin, 88 mg (0,648 mmol) 1- Hydroxy- lH-benzotriazol, 124 mg (0,648 mmol) l-Ethyl-3-(3-dimethylamino)- propylcarbodiimid-Hydrochlorid, 151 mg (1,494 mmol) N-Methylmorpholin und 3 mg (0,025 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 8 ml Dimethylformamid zu 241 mg (90 %) des tert-Butyl-3-(4-{[(2-(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl)amino-2-oxoethyl)- (2-fiιrylmethyl)amino]methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionates umgesetzt. 1H-ΝMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.05 (s, 6H); 1.35 (s, 9H); 2.08 (s, 3H); 2.14 (s,
3H); 2.75 (s, 2H); 3.18 (s, 2H); 3.69 (s, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.76 (s, 2H); 6.35 (d, IH); 6.41 (dd, IH); 6.75 (s, IH); 7.11 (d, 2H); 7.28 (d, 2H); 7.31 (s, IH); 7.61 (d, IH); 9.02 (breites s, IH).
Beispiel 1-3 tert-Butyl-3-(4-{[N-(2-(2,4-dimethylphenyl)amino-2-oxo)ethyl-N-phenylamino]- methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionat
Figure imgf000043_0002
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1-1 werden 65 mg (0,164 mmol) N-[4-(3-tert- Butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)benzyl]-N-phenylglycin (Beispiel 1-13), 30 mg (0,245 mmol) 2,4-Dimethylanilin, 29 mg (0,213 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol, 41 mg (0,213 mmol) l-Ethyl-3-(3-dimethylamino)propylcarbodiimid-Hydrochlorid, 50 mg (0,491 mmol) N-Methylmorpholin und 0,2 mg (0,002 mmol) 4-Dimethyl- aminopyridin in 2 ml Dimethylformamid zu 65 mg (79 %) des tert-Butyl-3-(4-{[N- (2-(2,4-dimethylphenyl)amino-2-oxo)ethyl-N-phenylamino]methyl}phenyl)-2,2- dimethylpropionates umgesetzt.
1H-ΝMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.10 (s, 6H); 1.41 (s, 9H); 1.90 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.79 (s, 2H); 4.09 (s, 2H); 4.66 (s, 2H); 6.80 - 6.95 (m, 4H); 6.98 (d, IH); 7.12 (s, 4H); 7.27 (m, 2H); 7.67 (d, IH); 8.11 breites s, IH).
Beispiel 1-4 tert-Butyl-3-(4- {[N-(2-(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl)amino-2-oxo)ethyl-N- phenylamino]methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionat
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1-1 werden 65 mg (0,164 mmol) N-[4-(3-tert-
Butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)benzyl]-N-phenylglycin (Beispiel 1-13), 37 mg (0,245 mmol) 4-Methoxy-2,5-dimethylanilin, 29 mg (0,213 mmol) 1-Hydroxy-lH- benzotriazol, 41 mg (0,213 mmol) l-Ethyl-3-(3-dimethylamino)propylcarbodiimid- Hydrochlorid, 50 mg (0,491 mmol) N-Methylmorpholin und 0,2 mg (0,002 mmol) 4- Dimethylaminopyridin in 2 ml Dimethylforamid zu 78 mg (90 %) des tert-Butyl-3-
(4-{[N-(2-(4-methoxy-2,5-dimemylphenyl)amino-2-oxo)ethyl-N-phenylamino]- methyl} phenyl)-2,2-dimethylpropionates umgesetzt. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.11 (s, 6H); 1.42 (s, 9H); 1.96 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 2.80 (s, 2H); 3.77 (s, 3H); 4.09 (s, 2H); 4.67 (s, 2H); 6.57 (s, IH); 6.83 (dd, IH); 6.89 (d, 2H); 7.13 (s, 4H); 7.24 (d, 2H); 7.34 (m, IH); 7.94 (breites s, IH).
Beispiel 1-5 tert-Butyl-3-(4-{[N-(2-(2,4-dimethylphenyl)amino-2-oxo)ethyl-N-(4-methylphenyl)- amino]methyl } phenyl)-2,2-dimethylpropionat
Figure imgf000045_0001
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1-1 werden 50 mg (0,121 mmol) N-[4-(3-tert- Butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)benzyl]-N-(4-methylphenyl)glycin (Beispiel I- 14), 22 mg (0,182 mmol) 2,4-Dimethylanilin, 21 mg (0,158 mmol) 1-Hydroxy-lH- benzotriazol, 30 mg (0,158 mmol) l-Ethyl-3-(3-dimethylamino)propylcarbodiimid- Hydrochlorid, 37 mg (0,364 mmol) N-Methylmorpholin und 0,1 mg (0,001 mmol) 4- Dimethylaminopyridin in 2 ml Dimethylformamid zu 40 mg (64 %) des tert-Butyl-3- (4-{[N-(2-(2,4-dimethylphenyl)amino-2-oxo)ethyl-N-(4-methylphenyl)amino]- methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionates umgesetzt.
1H-ΝMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.10 (s, 6H); 1.40 (s, 9H); 1.92 (s, 3H); 2.27 (s, 6H); 2.79 (s, 2H); 4.02 (s, 2H); 4.58 (s, 2H); 6.80 (d, 2H); 6.91 (s, IH); 6.98 (d, IH); 7.06 (d, 2H); 7.11 (d, 2H); 7.13 (d, 2H); 7.67 (d, IH); 8.18 (breites s, IH).
Beispiel 1-6 tert-Butyl-3-(4-{[N-(2-(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl)amino-2-oxo)ethyl-N-(4- methylphenyl)amino]methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionat
Figure imgf000046_0001
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1-1 werden 50 mg (0,121 mmol) N-[4-(3-tert- Butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)benzyl]-N-(4-methylphenyl)glycin (Beispiel 1-14), 28 mg (0,182 mmol) 4-Methoxy-2,5-dimethylanilin, 21 mg (0,158 mmol) 1- Hydroxy-lH-benzόtriazol, 30 mg (0,158 mmol) l-Ethyl-3-(3-dimethylamino)propyl- carbodiimid-Hydrochlorid, 37 mg (0,364 mmol) N-Methylmorpholin und 0,1 mg (0,001 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 2 ml Dimethylformamid zu 58 mg (88 %) des tert-Butyl-3-(4-{[N-(2-(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl)amino-2-oxo)ethyl-N-(4- methylphenyl)amino]methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionates umgesetzt. 1H-ΝMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.10 (s, 6H); 1.41 (s, 9H); 1.96 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.79 (s, 2H); 3.11 (s, 3H); 4.02 (s, 2H); 4.60 (s, 2H); 6.57 (s, IH); 6.80 (d, 2H); 7.07 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 7.13 (d, 2H); 7.37 (s, IH); 8.01 (breites s, IH).
Beispiel 1-7 tert-Butyl-2-(4-{[(l-{[(2,4-dimethylphenyl)amino]carbonyl}propyl)-amino]methyl}- phenoxy)-2-methylpropionat
Figure imgf000046_0002
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1-1 werden 320 mg (0,90 mmol) 2-{[4-(2-tert- Butoxy-lJ-dimethyl-2-oxoethoxy)benzyl]amino}buttersäure (Beispiel 1-15), 160 mg (1,36 mmol) 2,4-Dimethylanilin, 160 mg (1,18 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol, 230 mg (1,18 mmol) l-Ethyl-3-(3-dimethylamino)propylcarbodiimid-Hydrochlorid, 270 mg (2,71 mmol) N-Methylmorpholin und 1 mg (0,01 mmol) 4-Dimethylamino- pyridin in 5 ml Dimethylformamid zu 190 mg (46 %) des tert-Butyl-2-(4-{[(l-{[(2,4- dimethylphenyl)amino]carbonyl}propyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylpropiona- tes umgesetzt.
1H-ΝMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.99 (t, 3H); 1.43 (s, 9H); 1.56 (s, 6H); 1.74 (m, 2H); 2.21 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 3.22 (dd, IH); 3.69 (d, IH); 3.82 (d, IH); 6.83 (d,
2H); 6.98 (s, IH); 7.02 (d, IH); 7.18 (d, 2H); 7.93 (d, IH); 9.32 (breites s, IH).
Beispiel 1-8 tert-Butyl-2-(4- { [( 1 - { [(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl)amino]carbonyl}propyl)- amino]methyl} phenoxy)-2-methylpropionat
Figure imgf000047_0001
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1-1 werden 320 mg (0,90 mmol) 2-{[4-(2-tert- Butoxy-l,l-dimethyl-2-oxoethoxy)benzyl]amino}buttersäure (Beispiel 1-15), 210 mg
(1,36 mmol) 4-Methoxy-2,5-dimethylanilin, 160 mg (1,18 mmol) 1-Hydroxy-lH- benzotriazol, 230 mg (1,18 mmol) l-Ethyl-3-(3-dimeιhylamino)propylcarbodiimid- Hydrochlorid, 270 mg (2,71 mmol) N-Methylmorpholin und 1 mg (0,01 mmol) 4- Dimethylaminopyridin in 5 ml Dimethylformamid zu 130 mg (30 %) des tert-Butyl- 2-(4- { [(1 - { [(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl)amino]carbonyl}propyl)amino]methyl} - phenoxy)-2-methylpropionates umgesetzt. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.99 (t, 3H); 1.44 (s, 9H); 1.56 (s, 6H); 1.74 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 3.22 (dd, IH); 3.71 (d, IH); 3.80 (s, 3H); 3.82 (d, IH); 6.64 (s, IH); 6.83 (d, 2H); 7.19 (d, 2H); 7.65 (s, IH); 9.13 (breites s, IH).
Beispiel 1-9
3-(4-{[(2-(2,4-Dimethylphenyl)amino-2-oxoethyl)(2-furylmethyl)amino]methyl}- phenyl)-2,2-dimethylpropionsäure
Figure imgf000048_0001
Eine Lösung von 192 mg (0,380 mmol) tert-Butyl-3-(4-{[(2-(2,4-dimethylρhenyl)- amino-2-oxoethyl)(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionat (Beispiel 1-1) in 1 ml Dichlormethan wird mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum ein- geengt, mit Ethylacetat aufgenommen, die organische Phase wird 2x mit Wasser, lx mit 20%iger Natriumacetat-Lsg., lx mit Wasser und lx mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die chromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Dichlormethan -> Dichlormethan/Methanol 20:1) ergibt 150 mg (88 %) der 3-(4-{[(2-(2,4-Dimethyl- phenyl)amino-2-oxoethyl)(2-furylmethyl)amino]methyl}-phenyl)-2,2-dimethyl- propionsäure.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.16 (s, 6H); 2.26 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.87 (s, 2H); 3.30 (s, 2H); 3.71 (s, 2H); 3.74 (s, 2H); 6.26 (d, IH); 6.32 (dd, IH); 6.99 (m, 2H); 7.12 (d, 2H); 7.24 (d, 2H); 7.37 (d, IH); 7.83 (d, IH); 9.12 (breites s, IH). Beispiel 1-10
3-(4-{[(2-(4-Methoxy-2,5-dimethylphenyl)amino-2-oxoethyl)(2-furylmethyl)- amino]methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionsäure
Figure imgf000049_0001
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1-9 werden 170 mg (0,318 mmol) tert-Butyl-3-
(4-{[(2-(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl)amino-2-oxoethyl)(2-furylmethyl)amino]- methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionat (Beispiel 1-2) mit 1 ml Trifluoressigsäure in
1 ml Dichlormethan zu 133 mg (87 %) der 3-(4-{[(2-(4-Methoxy-2,5-dimethyl- phenyl)amino-2-oxoethyl)(2----urylmethyl)amino]methyl}phenyl)-2,2-dimethyl- propionsäure umgesetzt.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.04 (s, 6H); 2.07 (s, 3H); 2.13 (s, 3H); 2.76 (s, 2H); 3.18 (s, 2H); 3.70 (s, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.76 (s, 2H); 6.39 (d, 2H); 6.87 (s, IH);
7.12 (d, 2H); 7.28 (d, 2H); 7.30 (s, IH); 7.61 (s, IH); 9.02 (breites s, IH); 12.18
(breites s, IH).
Beispiel 1-11 3-(4-{[N-(2-(2,4-Dimethylphenyl)amino-2-oxo)ethyl-N-phenylamino]methyl}- phenyl)-2,2-dimethylpropionsäure
Figure imgf000049_0002
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1-9 werden 48 mg (0,096 mmol) tert-Butyl-3-(4- {[N-(2-(2,4-dimethylphenyl)amino-2-oxo)ethyl-N-phenylamino]methyl}phenyl)-2,2- dimethylpropionat (Beispiel 1-3) mit 1 ml Trifluoressigsäure in 2 ml Dichlormethan zu 36 mg (85 %) der 3-(4-{[N-(2-(2,4-Dimethylphenyl)amino-2-oxo)ethyl-N-phenyl- amino]methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionsäure umgesetzt.
1H-ΝMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.19 (s, 6H); 1.90 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.87 (s, 2H); 4.08 (s, 2H); 4.66 (s, 2H); 6.80 - 6.95 (m, 4H); 6.98 (d, IH); 7.14 (s, 4H); 7.27 (m, 2H); 7.67 (d, IH); 8.08 (breites s, IH).
Beispiel 1-12
3-(4-{[N-(2-(4-Methoxy-2,5-dimethylphenyl)amino-2-oxo)ethyl-N-phenylamino]- methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionsäure
Figure imgf000050_0001
Analog zur Vorschrift des Beispiel 1-9 werden 61 mg (0,115 mmol) tert-Butyl-3-(4- {[N-(2-(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl)amino-2-oxo)ethyl-N-phenylamino]methyl}- phenyl)-2,2-dimethylpropionat (Beispiel 1-4) mit 1 ml Trifluoressigsäure in 2 ml Dichlormethan zu 46 mg (85 %) der 3-(4-{[N-(2-(4-Methoxy-2,5-Dimethylρhenyl)- amino-2-oxo)ethyl-N-phenylamino]methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionsäure umgesetzt.
1H-ΝMR (200 MHz, CDC13): δ - 1.19 (s, 6H); 1.94 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 2.86 (s, 2H); 3.77 (s, 3H); 4.08 (s, 2H); 4.66 (s, 2H); 6.56 (s, IH); 6.83 (dd, IH); 6.88 (d, 2H); 7.13 (s, 4H); 7.24 (d, 2H); 7.34 (m, IH); 7.93 (breites s, IH). Beispiel 1-13
3-(4-{[N-(2-(2,4-Dimethylphenyl)amino-2-oxo)ethyl-N-(4-methylphenyl)amino]- methyl}phenyl)-2J-dimethylpropionsäure
Figure imgf000051_0001
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1-9 werden 23 mg (0,049 mmol) tert-Butyl-3-(4- {[N-(2-(2,4-dimethylphenyl)amino-2-oxo)ethyl-N-(4-methylphenyl)amino]methyl}- phenyl)-2,2-dimethylpropionat (Beispiel 1-5) mit 1 ml Trifluoressigsäure in 2 ml Di- chlormethan zu 20 mg (91 %) der 3-(4-{[N-(2-(2,4-Dimethylphenyl)amino-2-oxo)- ethyl-N-(4-methylphenyl)amino]methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionsäure umgesetzt.
1H-ΝMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.17 (s, 6H); 1.92 (s, 3H); 2.25 (s, 6H); 2.86 (s, 2H); 4.02 (s, 2H); 4.60 (s, 2H); 6.79 (d, 2H); 6.91 (s, IH); 6.98 (d, IH); 7.06 (d, 2H); 7.13 (s, 2H); 7.17 (d, 2H); 7.68 (d, IH); 8.19 (breites s, IH).
Beispiel 1-14
3-(4-{[N-(2-(4-Methoxy-2,5-dimethylphenyl)amino-2-oxo)ethyl-N-(4-methyl- phenyl)amino]methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionsäure
Figure imgf000051_0002
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1-9 werden 40 mg (0,073 mmol) tert-Butyl-3-(4- {[N-(2-(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl)amino-2-oxo)ethyl-N-(4-methylphenyl)- amino]methyl}phenyl)-2,2-dimethylpropionat (Beispiel 1-6) mit 1 ml Trifluoressigsäure in 2 ml Dichlormethan zu 33 mg (93 %) der 3-(4-{[N-(2-(4-Methoxy-2,5- Dimethylphenyl)amino-2-oxo)ethyl-N-(4-methylphenyl)amino]methyl}phenyl)-2,2- dimethylpropionsäure umgesetzt.
1H-ΝMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.18 (s, 6H); 1.96 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.86 (s, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.03 (s, 2H); 4.61 (s, 2H); 6.57 (s, IH); 6.80 (dd, 2H); 7.07 (d, 2H); 7.14 (s, 4H); 7.36 (s, IH); 8.02 (breites s, IH).
Beispiel 1-15
2-(4- {[(1 - {[(2,4-Dimethylphenyl)amino]carbonyl}propyl)amino]methyl}phenoxy)- 2-methylpropionsäure
Figure imgf000052_0001
Analog vor Vorschrift des Beispiels 1-9 werden 170 mg (0,374 mmol) tert-Butyl-2- (4-{[(l-{[(2,4-dimethylphenyl)amino]carbonyl}propyl)amino]methyl}phenoxy)-2- methylpropionat (Beispiel 1-7) mit 0,72 ml (9,35 mmol) Trifluoressigsäure in 3 ml Dichlormethan zu 113 mg (72 %) der 2-(4-{[(l-{[(2,4-Dimethylρhenyl)amino]- carbonyl}propyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylpropionsäure umgesetzt. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.01 (t, 3H); 1.53 (d, 6H); 1.95 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 2.23 (s, 3H); 3.67 (breites s, IH); 4.02 (m, IH); 4.55 (m, IH); 6.61 (d, 2H); 6.82 (d, IH); 6.89 (s, IH); 7.10 (d, 2H); 7.11 (s, IH); 9.53 (breites s, IH). Beispiel 1-16
2-(4-{[(l-{[(4-Methoxy-2,5-dimethylphenyl)amino]carbonyl}propyl)amino]- methyl}phenoxy)-2-methylpropionsäure
Figure imgf000053_0001
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1-9 werden 115 mg (0,237 mmol) tert-Butyl-2- (4-{[(l-{[(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl)amino]carbonyl}propyl)amino]-methyl}- phenoxy)-2-methylpropionat (Beispiel 1-8) mit 0,46 ml (5,93 mmol) Trifluoressig- säure in 3 ml Dichlormethan zu 100 mg (93 %) der 2-(4-{[(l-{[(4-Methoxy-2,5- dimethylphenyl)amino]carbonyl}propyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methyl- propionsäure umgesetzt.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.05 (t, 3H); 1.55 (d, 6H); 1.97 (m, 2H); 2.10 (s, 6H); 3.75 (s, 3H); 3.78 (m, IH); 4.08 (m, 2H); 4.50 (m, 2H); 6.50 (s, IH); 6.64 (d, 2H); 6.94 (s, IH); 7.14 (d, 2H); 7.65 (s, IH); 9.38 (breites s, IH).
Ausgangsverbindungen II
Beispiel IM
2-[(4-Bromphenyl)thio]-2-methyl-propansäure-l,l-dimethylethylester
4-Bromthiophenol (100 g) und t-Butyl-2-bromisobutyrat (118 g) werden in 1 1 Ethanol gelöst und mit 29 g KOH versetzt. Man rührt 2 h bei Rückfluss, kühlt ab und filtriert von KBr ab. Das Filtrat wird eingeengt und aus n-Hexan umkristallisiert.
Man erhält 93,6 g farblosen Feststoff. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): 1.48 (s, 15H); 7.38 (m, 4H). Beispiel II-2
2-[(4-Formylphenyl)thio]-2-methyl-propansäure-l,l-dimethylethylester
1,0 g 2-[(4-Bromphenyl)thio]-2-methyl-propansäure-l,l-dimethylethylester werden in 20 ml THF gelöst und mit 189 ml (3,02 mmol, 1 eq) n-Butyllithium-Lsg. in Hexan versetzt. Direkt danach wird mit 0,46 ml Dimethylformamid versetzt und auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h nachgerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 1 ml 1 N HCl abgebrochen, eingeengt und in Ethylacetat aufgenommen. Man schüttelt mit ges. NaHCO3-Lsg. sowie mit NaCl-Lsg. aus und trocknet (MgSO4). Die chromatographische Reinigung (Dichlormethan) ergibt 550 mg hellgelbes Öl. LC-MS: Acetonitril/30% wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 4.86 min ([M+H]+ - 281).
Beispiel II-3
2-[[4-[[(2-Furanylmethyl)amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure- 1,1- dimethylethylester
550 mg 2-[(4-Formylphenyl)thio]-2-methyl-propansäure-l,l-dimethylethylester wer- den mit 381 mg Furfurylamin in 100 ml Methanol vorgelegt und mit 1 ml Eisessig versetzt. Man rührt 15 min bei Raumtemperatur, kocht kurz auf und versetzt dann bei 0°C portionsweise mit 493 mg Natriumcyanoborhydrid. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur versetzt man mit 1 N HCl und lässt 30 min rühren. Dann wird mit Na2CO -Lsg. basisch gestellt und 2x mit Ethylacetat extrahiert. Die org. Phase wird gewaschen (ges. NaCl-Lsg.) und getrocknet (MgSO4). Einengen und chromato- graphische Reinigung (Dichlormethan/Ethylacetat 10+1) ergibt 430 mg eines farblosen Öls.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 1.42 (s, 15H); 3J9 (s, 2H); 3.80 (s, 2H); 6.15 (m, IH); 6.28 (m, IH); 7.25-7.45 (m, 5H). Beispiel II-4
2-[[4-[2-[(2-Ethoxy-2-oxoethyl)(2-füranylmethyl)amino]methyl]phenyl]thio]-2- methyl-propansäure- 1 , 1 -dimethylethylester
5,4 g 2-[[4-[[(2-Furanylmethyl)amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure-
1,1 -dimethylethylester werden in 270 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,27 g Triethylamin sowie 3,74 g Bromessigsäureethylester und 14,85 g Tetra-n-butyl- ammoniumiodid versetzt. Man rührt 48 h bei 90°C, kühlt ab und versetzt mit Wasser und Ethylacetat. Die org. Phase wird abgetrennt und zweimal mit ges. NaCl-Lsg. ge- waschen. Trocknen (MgSO4), einengen und chromatographische Reinigung (Cyclo- hexan/Ethylacetat 5+1) liefert 6,4 g eines farblosen Öls!
1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 1.28 (t, 3 H, J=8.7 Hz); 1.40 (s, 9H); 1.42 (s, 6H); 3.32 (s, 2H); 3.78 (s, 2H); 3.84 (s, 2H); 4.15 (q, J=8.7 Hz); 6.17 (m, IH); 6.30 ( , IH); 7.25-7.45 (m, 5H).
Beispiel II-5
Propansäure-2-[[4-[2-[(carboxymethyl)(2-furanylmethyl)amino]methyl]phenyl]thio]- 2-methyl- 1 , 1 -dimethylethylester
192 mg 2-[[4-[2-[(2-Ethoxy-2-oxoethyl)(2-furanylmethyl)amino]methyl]ρhenyl]- thio]-2-methyl-propansäure-l,l-dimethylethylester werden in 5 ml Ethanol vorgelegt und mit 0,4 ml 1 N NaOH versetzt. Man rührt 1 h bei 80°C. Nach DC-Kontrolle (CH2C12/Methanol=10+1) wird abgekühlt, eingeengt und der Rückstand in wenig Wasser gelöst. Man säuert mit 1 N HCl an und extrahiert dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten org. Phasen werden 2x mit Wasser und 2x mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen und über MgSO getrocknet. Man engt ein, zieht auf Kieselgel und reinigt über Flash-Chromatographie in CH2C12 -> CH2Cl2/Methanol 50+1 -> 25+1. Man erhält 132 mg eines sich am Hochvakuum verfestigenden farblosen Öls. 1H-NMR (DMSO, 200 MHz): 1.32 (s, 9H); 1.39 (s, 6H); 3.18 (s, 2H); 3.22 (s, 2H); 3.23 (s, 2H); 6.27 (m, IH); 6.40 (m, IH); 7.34 (d, 2H, J= 9.0 Hz); 7.50 (d, 2H, J=9.0
Hz); 7.59 (m, IH); 12.38 (breites s, IH). Beispiel II-6
2-[[4-[2-[(2-Furanylmethyl)amino]ethyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure-lJ- dimethylethylester
4,0 g 2-[[4-(2-Aminoethyl)phenyl]thio]-2-methyl-propansäure-l , 1 -dimethylethylester [(P.J. Brown et al., J. Med. Chem. 42, 3785-88 (1999)] werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 2,6 g Furfüral versetzt. Man gibt 9,3 ml Eisessig hinzu und kocht kurz auf (10 min). Dann wird auf 0°C gekühlt und 4,25 g Natriumcyano- borhydrid portionsweise hinzugegeben. Dann wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Mit 1 N HCl wird bis zur sauren Reaktion versetzt und 30 min gerührt. Man engt etwas ein und stellt mit ges. NaHCO3-Lsg. basisch. Dann wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die Extrakte gewaschen (ges. NaCl-Lsg.) und getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung (Dichlormethan/Methanol 15+1) liefert 2,4 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
Rf (Dichlormethan/Methanol 10+1) = 0,57.
Beispiel II-7
2-[[4-[2-[(2-Ethoxy-2-oxoethyl)(2-füranylmethyl)amino]ethyl]phenyl]thio]-2- methyl-propansäure- 1 , 1 -dimethylethylester
2,4 g 2-[[4-[2-[(2-Furanylmethyl)amino]ethyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure- 1,1 -dimethylethylester werden mit 1,5 g Bromessigsäureethylester, 0,97 g Triethylamin, 7,08 g Tetra-«-butylammoniumiodid in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Man versetzt mit Ethylacetat und Wasser und schüttelt mit Wasser und ges. NaCl-Lsg. aus. Einengen und Chromatographie (Petrolether/ Ethylacetat 10+1) liefert 1,38 g der Titelverbindung. 1H-NMR (DMSO, 200 MHz): 1.18 (t, 3H, J=7.8 Hz); 1.37 (s, 15H); 2.77 (m 4H); 3.32 (s, 2H); 3.81 (s, 2H); 4.06 (q, 2H, J=7.8 Hz); 6.21 (m, IH); 6.34 (m, IH); 7.16 (d, 2H, J=9.6 Hz); 7.32 (d, 2H, J=9.6 Hz); 7.58 (m, IH). Beispiel II-8
2-[[4-[2-[(Carboxymethyl)(2-füranylmethyl)amino]ethyl]phenyl]thio]-2-methyl- propansäure-1 , 1 -dimethylethylester
1,0 g 2-[[4-[2-[(2-Ethoxy-2-oxoethyl)(2-furanylmethyl)amino]ethyl]phenyl]thio]-2- methyl-propansäure- 1,1 -dimethylethylester werden mit 6,5 ml 1 N NaOH in 10 ml Ethanol versetzt. Man rührt 1 h bei 80°C, engt ein, löst in Wasser und säuert mit 1 N HCl an. Dreifache Extraktion mit Ethylacetat und Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 5+1) liefert 744 mg als farbloses Öl. 1H-NMR (DMSO, 200 MHz): 1.36 (s, 15H); 2.75 (m, 4H); 3.20 (s, 2H); 3.72 (s, 2H);
6.18 (m, IH); 6.88 (m, IH); 7.12 (d, 2H, J=9.5 Hz); 7.32 (d, 2H, J=9.5 Hz); 7.56 (m, IH).
Beispiel II-9 2-[[4-[[(2-Methoxyethyl)amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure-lJ- dimethylethylester
7,9 g 2-[(4-Formylphenyl)thio]-2-methyl-propansäure-l , 1 -dimethylethylester werden mit 4,23 g Methoxy ethylamin in 100 ml Methanol vorgelegt und mit 19 ml Essigsäure versetzt. Man rührt 15 min bei RT, kocht kurz auf und versetzt dann bei
0°C portionsweise mit 8,9 g Natriumcyanoborhydrid. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur versetzt man mit 1 N HCl und lässt 30 min rühren. Dann wird mit Natriumcarbonat-Lösung basisch gestellt und 2 x mit Ethylacetat extrahiert. Die org. Phase wird mit ges. Kochsalz-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen und chromatographische Reinigung ergibt 5,6 g (58%) eines farblosen Öls.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.38 (s, 6H), 1.42 (s, 9H), 2.45 (m, 3H, CH2 + NH), 3.37 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 7.25-7.52 (m, 4H). Beispiel 11-10
2-[[4-[[(2-(5-Methylfüranmethyl)amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure- 1 , 1 -dimethylethylester
8,0 g 2- [(4-Formylphenyl)thio]-2-methyl-propansäure-lJ -dimethylethylester werden mit 6,3 g 5-Methyl-2-furanmethanamin in 100 ml Methanol vorgelegt und mit 16 ml Essigsäure versetzt. Man rührt 15 min bei RT, kocht kurz auf und versetzt dann bei 0°C portionsweise mit 5,7 g Natriumcyanoborhydrid. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur versetzt man mit 1 N HCl und lässt 30 min rühren. Dann wird mit Natriumcarbonat-Lösung basisch gestellt und 2 x mit Ethylacetat extrahiert. Die org.
Phase wird mit ges. Kochsalz-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen und chromatographische Reinigung ergibt 4,8 g (45%) eines farblosen Öls, das zur Zersetzung neigt und bei -25 °C gelagert wird. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.42 (s, 15H), 1.72 (s, IH, NH), 2.28 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 5.88 (m, IH), 6.03 (m, IH), 7.28 (dd, 2 H, J=llHz), 7.45 (m,
2H, J=l lHz).
Beispiel 11-11
2-Brom-N-(2,4-dimethylphenyl)-acetamid
117 g Triethylamin und 140 g 2,4-Dimethylanilin werden in 2 1 Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung aus 233 g alpha-Bromacetylbromid in 400 ml Methylenchlorid bei maximal 15°C in 30 min unter Eiskühlung versetzt. Nach 30 min Reaktionszeit wird der Niederschlag abgesaugt, der Rückstand in 3 1 Methylenchlorid gelöst, mit dem Filtrat vereinigt und zweimal mit 2 1 Wasser sowie 2 1 ges. Kochsalzlösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat, saugt ab, engt ein, und kristallisiert den Rückstand aus Ethanol um. Man erhält 193 g der Titelverbindung.
Beispiel 11-12 2-Brom-N-(2,4-dichlorphenyl)-acetamid Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 11-11 hergestellt aus 4,2 g 2,4-Dichlor- anilin und 5,76 g Bromacetylbromid sowie 2,89 g Triethylamin in Methylenchlorid. Es wurden 5,9 g (80,4 %) der Titelverbindung erhalten. Rf (Dichlormethan): 0,38 MS (EI pos.): M+ = 283.
Ausführungsbeispiele 2
Beispiel 2-1
2-[[4-[[[2-[(2,4-Dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)amino]- methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure-tert-butylester
Methode a): 250 mg Propansäure-2-[[4-[2-[(carboxymethyl)(2-furanylmethyl)amino]methyl]- phenyl]thio] -2 -methyl- 1,1 -dimethylethylester werden gemeinsam mit 89 mg Hydroxybenztriazol, 249 ml Triethylamin, 82 mg 2,4-Dimethylanilin und 131 mg N'- (3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid versetzt und in 5 ml Dichlormethan gelöst. Man rührt 20 h bei Raumtemperatur und extrahiert mit 1 N NaOH, 1 N HCl, Wasser und ges. NaCl-Lsg. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO ) und chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Ethyl- acetat 25+1). Man erhält 200 mg eines zähen Öls.
LC-MS: Acetonitril/30% wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 4.87 min ([M+H]+ = 523).
Methode b):
1,5 g 2-[[4-[[(2-Furanylmethyl)amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure- 1,1 -dimethylethylester (Beispiel II-3) und 1,1 g 2-Brom-N-(2,4-dimethylphenyl)- acetamid (Beispiel II-9) werden in 20 ml DMF gelöst und mit 0,4 g Natrium- hydrogencarbonat versetzt. Man erwärmt über Nacht auf 90°C, engt ein und reinigt chromatographisch (Dichlormethan/Ethylacetat 10:1 und 5:1). Man erhält 2,1 g der Titelverbindung.
Beispiel 2-2 2-[[4-[[[2-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)amino]- methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure-tert.-butylester
250 mg Propansäure-2- [ [4- [2- [(carboxymethy l)(2-furanylmethyl)amino]methyl] - phenyl]thio]-2-methy 1-1,1 -dimethylethylester werden gemeinsam mit 90 mg Hydroxybenztriazol, 250 ml Triethylamin, 80 mg 2,4,6-Trimethylanilin und 130 mg
N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid versetzt und in 5 ml Dichlormethan gelöst. Man rührt 20 h bei Raumtemperatur und extrahiert mit 1 N NaOH, 1 N HCl, Wasser und ges. NaCl-Lsg. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO ) und chromatographisch gereinigt (Dichlormethan Ethyl- acetat 25+1). Man erhält 210 mg eines zähen Öls.
LC-MS: Acetoriitril/30% wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 5.32 min ([M+H]+ = 537).
Beispiel 2-3 2-[[4-[[[2-[(2,5-Dimethyl-4-meti oxyphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)- amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure-tert.-butylester
250 mg Propansäιιre-2-[[4-[2-[(carboxymethyl)(2-furanylmethyl)amino]-ethyl]- phenyl]t-hio]-2 -methyl- 1,1 -dimethylethylester werden gemeinsam mit 90 mg Hydroxybenztriazol, 250 ml Triethylamin, 80 mg 2,5-Dimethyl-4-methoxyanilin und
130 mg N,-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid versetzt und in 5 ml Dichlormethan gelöst. Man rührt 20 h bei Raumtemperatur und extrahiert mit 1 N NaOH, 1 N HCl, Wasser und ges. NaCl-Lsg. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO ) und chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Ethyl- acetat 25+1). Man erhält 190 mg eines zähen Öls. LC-MS: Acetonitril/30% wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 4.90 min ([M+H]+ = 552).
Beispiel 2-4 2-[[4-[[[2-[(2-Methyl-4-methoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)- amino]-methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure-tert.-butylester
250 mg Propansäure-2-[[4-[2-[(carboxymethyl)(2-füranylmethyl)amino]-ethyl]- phenyl]thio]-2-methyl-l,l -dimethylethylester werden gemeinsam mit 90 mg Hydroxybenztriazol, 250 ml Triethylamin, 80 mg 2-Methyl-4-methoxyanilin und
130 mg N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid versetzt und in 5 ml Dichlormethan gelöst. Man rührt 20 h bei Raumtemperatur und extrahiert mit 1 N NaOH, 1 N HCl, Wasser und ges. NaCl-Lsg. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4) und chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Ethyl- acetat 25+1). Man erhält 190 mg eines zähen Öls.
LC-MS: Acetonitril/30%wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 4.69 min ([M+H]+ = 538).
Beispiel 2-5 2-[[4-[[[2-[(2,4-Dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)amino]- methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure
Figure imgf000061_0001
90 mg 2-[[4-[[[2-[(2,4-Dimethylρhenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)amino]- methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure-tert-butylester werden in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 0,1 ml Trifluoressigsäure umgesetzt. Nach 4 h Rühren bei Raumtemperatur wird eingeengt und chromatographisch (Dichloπnethan/Methanol
100+1) gereinigt. Man erhält 80 mg der Titelverbindung als festen Schaum.
Rf (Dichloπnethan Methanol 10+1) = 0.3
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 1.34 (s, 6H, CH3), 2.16 (s, 3H, CH3), 2.23 (s,
3H, CH3), 3.24 (s, 2H, CH2), 3.16 (s, 2H, CH2), 3.78 (s, 2H, CH2), 6.38-6.40 (m, 2H,
2x Furanyl-H), 6.93-6.95 (d, 2H, Ar-H), 7.0 (s, IH, Ar-H), 7.38-7.51 (m, 4H, Ar-H),
7.60-7.61 (m, IH, Furanyl-H), 9.14 (s, IH, NH).
MS (ESI pos.): m/z - 467 ([M+HJ^ m/z = 489 ([M+Naf)
LC-MS: Acetonitril/30% wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 3J6 min ([M+H]+ =
467).
Beispiel 2-5a
2-[[4-[[[2-[(2,4-Dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)amino]- methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure Dicyclohexylammonmmsalz
Figure imgf000062_0001
500 mg 2-[[4-[[[2-[(2,4-Dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)- amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure (Beispiel 2-5) werden in 500 mg
Acetonitril gelöst und 194 mg Dicyclohexylamin zugesetzt. Man gibt Wasser hinzu, destilliert Teile des Acetonitrils bis zur Eintrübung ab und lyophilisiert. Man erhält
445 mg eines Pulvers.
LC-MS: Acetonitril/30%wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 3J6 min ([M+H]+ -
467). Beispiel 2-5b
2-[[4-[[[2-[(2,4-Dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)amino]- methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure Hydrochlorid
Figure imgf000063_0001
1 ,20 g 2-[[4-[[[2-[(2,4-Dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)amino]- methyl]phenyl]thio]-2-methyl-prop ansäure (Beispiel 2-5) werden in 100 ml Ethylacetat heiß gelöst und bis zur Eintrübung mit IN HCl/Diethylether versetzt. Die anfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit trockenem Ether gewaschen. Man erhält 1 g der Titelverbindung. Fp.: 158° C (aus Ethanol/Diethylether).
Beispiel 2-6 2-[[4-[[[2-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)amino]- methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure
Figure imgf000063_0002
210 mg 2-[[4-[[[2-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)- amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure-tert.-butylester werden in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 1 ml Trifluoressigsäure umgesetzt. Nach 4 h Rühren bei Raumtemperatur wird eingeengt und chromatographisch (Dichlormethan/Ethylacetat 50+1) gereinigt. Man erhält 187 mg der Titelverbindung als festen Schaum. 1H-NMR (DMSO, 200 MHz): 1.42 (s, 6H); 2.04 (s, 6H); 2.23 (s, 3H); 3.58 (breites s, 2H); 4.05 (s, 2H); 4.12 (s, 2H); 6.55 (m, 2H); 6.87 (s, 2H); 7.48 (d, 2H, J= 9.0 Hz); 7.51 (d, 2H, J= 9.0 Hz); 7.72 (m, IH); 9.40 (breites s, IH).
Beispiel 2-7
2-[[4-[[[2-[(2,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)- amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure
Figure imgf000064_0001
190 mg 2-[[4-[[[2-[(2,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-füranyl- methyl)amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure-tert.-butylester werden in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 1 ml Trifluoressigsäure umgesetzt. Nach 20 h
Rühren bei Raumtemperatur wird eingeengt und chromatographisch (Dichlormethan/Methanol 50+1) gereinigt. Man erhält 166 mg der Titelverbindung als festen Schaum. 1H-NMR (DMSO, 200 MHz): 1.39 (s, 6H); 2.08 (s, 3H); 2.11 (s, 3H); 3.7 (s, 3H); 4.00 (breites s, 4H); 6.48 (m, IH); 6.51 (m, IH); 6.16 (s, IH); 7.08 (s, IH); 7.48 (m,
4H); 7.72 (m, IH); 9.35, (breites s, IH); 12.65 (breites s, IH).
Beispiel 2-8
2-[[4-[[[2-[(2-Methyl-4-methoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)- amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure
Figure imgf000065_0001
200 mg 2-[[4-[[[2-[(2-Methyl-4-methoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanyl- methyl)amino]methyl]phenyl]thio] -2-methyl-propansäure-tert.-butylester werden in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 1 ml Trifluoressigsäure umgesetzt. Nach 20 h
Rühren bei Raumtemperatur wird eingeengt und chromatographisch (Dichlormethan/Methanol 50+1) gereinigt. Man erhält 174 mg der Titelverbindung als festen Schaum.
1H-NMR (DMSO, 200 MHz): 1.38 (s, 6H); 2.12 (s, 3H); 3.7 (s, 3H); 3.80 (breites s, 2H); 4.00 (breites s, 2H); 6.45 (m, IH); 6.55 (m, IH); 6.65 (m, IH); 6.78 (m, IH);
7.25 (m, IH); 7.48 (m, 4H); 7.71 (m, IH); 9.37 (breites s, IH); 12.65 (breites s, IH).
Beispiel 2-9
2-[[4-[2-[[2-[(2,4-Dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-fiιranylmethyl)amino]- ethyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure tert.-butylester
104 mg 2-[[4-[2-[(Carboxymethyl)(2-füranylmethyl)amino]ethyl]phenyl]thio]-2- methyl-propansäure- 1,1 -dimethylethylester werden gemeinsam mit 36 mg Hydroxybenztriazol, 0,1 ml Triethylamin, 29 mg 2,4-Dimethylanilin und 53 mg N'- (3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid versetzt und in 5 ml
Dichlormethan gelöst. Man rührt 20 h bei Raumtemperatur und extrahiert mit 1 N NaOH, 1 N HCl, Wasser und ges. NaCl-Lsg. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4) und chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Ethylacetat 5+1). Man erhält 190 mg eines zähen Öls. LC-MS: Acetonitril/30% wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 5,3 min ([M+H]+ =
537). 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 1.38 (s, 9H); 1.40 (s, 6H); 2.08 (s, 3H); 2.28 (s, 3H) 2.82 (m, 4H); 3.32 (s, 2H); 3.78 (s, 2H); 6.22 (m, IH); 6.95 (m, IH); 7.00 (m, IH) 7.05 (d, 2H, J=10.0 Hz); 7.35 (d, 2H, J=10.0 Hz), darunter: (m, IH); 7.79 (m, IH) 8.95 (breites s, IH); 12.60 (breites s, IH).
Beispiel 2-10
2-[[4-[2-[[2-[(2,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)- amino]ethyl]phenyl]thio]-2 -methyl- propansäure tert.-butylester
98 mg 2-[[4-[2-[(Carboxymethyl)(2-furanylmethyl)amino]ethyl]phenyl]thio]-2- methyl-propansäure- 1,1 -dimethylethylester werden gemeinsam mit 33 mg Hydroxybenztriazol, 0,09 ml Triethylamin, 34 mg 2,5-Dimethyl-4-methoxyanilin und 49 mg N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid versetzt und in 5 ml Dichlormethan gelöst. Man rührt 20 h bei Raumtemperatur und extrahiert mit 1 N NaOH, 1 N HCl, Wasser und ges. NaCl-Lsg. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4) und chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Ethylacetat 5+1). Man erhält 48 mg eines zähen Öls. DC: Rf = 0.65 (Dichlormethan/Ethylacetat =10+1).
Beispiel 2-11
2-[[4-[2-[[2-[(2,4-Dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)amino]- ethyl]phenyl]thio]-2-methyl-proρansäure
Figure imgf000066_0001
38 mg 2-[[4-[2-[[2-[(2,4-Dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)- amino]ethyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure tert.-butylester werden in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 0,27 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt 24 h bei Raumtemperatur, zieht mit Toluol ab und chromatographiert (Dichlormethan/ Methanol 10+1) den Rückstand. Man erhält 33 mg farbloses Öl. LC-MS: Acetonitril/30% wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 3.38 min ([M+H]+ = 481).
Beispiel 2-12
2-[[4-[2-[[2-[(2,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)- amino]ethyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure
Figure imgf000067_0001
30 mg 2-[[4-[2-[[2-[(2,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-füranyl- methyl)amino]ethyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure tert.-butylester werden in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 0,20 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt
24 h bei Raumtemperatur, zieht mit Toluol ab und chromatographiert den Rückstand (Dichloπnethan/Methanol 10+1). Man erhält 27 mg an der Luft dunkelndes Öl. LC-MS: Acetonitril/30% wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 3.78 min ([M+H]+ = 511). 1H-NMR (DMSO, 200 MHz): 1.35 (s, 9H); 2.05 (s, 3H); 2.10 (s, 3H); 2.82 (m, 4H);
3.25 (s, 2H); 3J2 (s, 3H); 3.82 (s, 2H); 6.33 (m, 2H); 6J2 (m, IH); 7.15 (d, 2H, J=9.8 Hz); 7.24 (d, 2H, J=9.8 Hz), darunter: (m, IH); 7.62 (m, IH); 8.88 (breites s, IH); 12.55 (breites s, IH).
In analoger Weise wurden die folgenden Beispielverbindungen hergestellt: Beispiel 2-13
2-Methyl-2-[[4-[[[(5-methyl-2-furanyl)methyl][2-oxo-2-[(2,4-dichlorphenyl)amino]- ethyl]amino]methyl]phenyl]thio]-propansäure
Figure imgf000068_0001
Ausbeute: 343 mg (68%).
1H-NMR: (200 MHz, CDC13): δ = 1.50 (s, 6H, 2xCH3), 2.19 (s, 3H, CH3), 3.38 (s, 2H, CH2), 3J8 (s, 2H, CH2), 3.83 (s, 2H, CH2), 4.30 (s, br, IH, COOH), 5.85 (m, IH, Furanyl-H), 6.16 (m, IH, Furanyl-H), 7.18-7.49 (m, 6H, Ar-H), 8.30 (m, IH, Ar-
H), 9.68 (s, IH, NH).
LC-MS: Acetonitril/30%wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 3.42 min ([M+H]+ = 521)
Beispiel 2-14
2-Methyl-2-[[4-[[[(5-methyl-2-furanyl)methyl][2-oxo-2-[(2,4,6-trichlorphenyl)- amino]ethyl]amino]methyl]phenyl]tl io]-propansäure
Figure imgf000068_0002
Ausbeute: 90 mg (36%) 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.53 (s, 6H, 2xCH3), 2.29 (s, 3H, CH3), 3.75 (s, 2H, CH2), 4.25 (s, 2H, CH2), 4.28 (s, 2H, CH2), 5.95 (m, IH, Furanyl-H), 6.49 (m, IH, Furanyl-H), 7.35 (s, 2H, Ar-H), 7.38-7.51 (m, 4H, Ar-H), 9.51 (s, IH, NH). LC-MS: Acetonitril/30%wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 3.05 min ([M+H]+= 555)
Beispiel 2-15
2-Methyl-2-[[4-[[[(5-methyl-2-füranyl)methyl][2-oxo-2-[(2,4,6- trimethylphenyl)amino]ethyl]amino]methyl]phenyl]thio]-propansäure
Figure imgf000069_0001
Ausbeute: 46 mg (26%)
LC-MS: Acetonitril/30%wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt - 4,18 min ([M+H]4 494)
Beispiel 2-16
2-Methyl-2-[[4-[[[(5-methyl-2-firranyl)methyl][2-oxo-2-[(2,4-dimethylphenyl)- amino]ethyl]amino]methyl]phenyl]thio]-propansäure
Figure imgf000069_0002
Ausbeute: 183 mg (41%) LC-MS: Acetonitril/30%wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 2,80 min ([M+H]+ 481)
Beispiel 2-17 2-Methyl-2-[[4-[[[(5-methyl-2-furanyl)methyl][2-oxo-2-[(2,5-dimethyl-4-methoxy- phenyl)amino]ethyl]amino]methyl]phenyl]thio]-propansäure
Figure imgf000070_0001
Ausbeute: 149 mg (67%)
LC-MS: Acetonitril/30%wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 4,10 min ([M+H]+ 511)
Beispiel 2-18 2-Methyl-2-[[4-[[[(5-methyl-2-furanyl)methyl] [2-oxo-2-[(4-chlor-2-trifluormethyl- phenyl)amino]ethyl]amino]methyl]phenyl]thio]-propansäure
Figure imgf000070_0002
Ausbeute: 63 mg (22%)
LC-MS: Acetonitril/30%wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 3.48 min ([M+H]' 555) Beispiel 2-19
2-Methyl-2-[[4-[[[(5-methyl-2-furanyl)methyl][2-oxo-2-[(4-methoxy-2-methyl- phenyl)amino]ethyl]amino]methyl]phenyl]thio]-propansäure
Figure imgf000071_0001
Ausbeute: 24 mg (18%)
LC-MS: Acetonitril/30%wässr. HCl/Wasser (Gradient): R, = 2,59 min ([M+H]+
497)
Beispiel 2-20
2-[[4-[[[2-[(2,5-Dimethyl-4-methoxy-phenyl)amino]-2-oxoethyl](2-methoxyethyl)- amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propionsäure
Figure imgf000071_0002
Ausbeute: 60 mg (60%)
LC-MS: Acetonitril/30%wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 2,15 min ([M+H]+
475).
Beispiel 2-21
2-Methyl-2-[[4-[[[(5-methyl-2--fiιranyl)methyl][2-oxo-2-[(2,4-bistrifluormethyl- phenyl)amino]ethyl]amino]methyl]phenyl]thio]-propansäure
Figure imgf000072_0001
Ausbeute: 16 mg (20%)
LC-MS: Acetonitril/30%wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 3.59 min ([M+H]+
589)
Beispiel 2-22
2-Methyl-2-[[4-[[[(5-methyl-2-mranyl)methyl][2-oxo-2-[(2-methyl-4-trifluor- methoxy-5-chlorphenyl)amino]ethyl]amino]methyl]phenyl]thio]-propansäure
Figure imgf000072_0002
Ausbeute: 89 mg (81%) LC-MS: Acetonitril/30%wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 3.36 min ([M+H]+
585)
Beispiel 2-23
2-Methyl-2-[[4-[[[(5-methyl-2-furanyl)methyl][2-oxo-2-[(2-trifluormethyl-4- trifluormethoxyphenyl)amino]ethyl]amino]methyl]phenyl]thio]-propansäure
Figure imgf000073_0001
Ausbeute: 22 mg (34%)
LC-MS: Acetonitril/30%wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 3.52min ([M+H] 605)
Beispiel 2-24
2-[[4-[[[2-[[2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl](2-methoxyethyl)- amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure
Figure imgf000073_0002
Ausbeute: 26 mg (20%)
LC-MS: Acetonitril 30%wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 3.05 min ([M+H]+
553).
Beispiel 2-25
2-[[4-[[[2-[[2,4-Dichlorphenyl]amino]-2-oxoethyl](2-methoxyethyl)amino]- methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure
Figure imgf000074_0001
Ausbeute: 61 mg (27%).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.38 (s, 6H, 2xCH3), 2.82 (m, 2H, CH2), 3.23 (s, 3H, OMe), 3.32 (s, 2H, CH2), 3.50 (m, 2H, CH2), 3.73 (s, 2H, CH2), 5.28 (s, IH,
COOH), 7.15-7.48 (m, 6H, Ar-H), 8.35 (m, IH, Ar-H), 9.90 (s, IH, NH). LC-MS: Acetonitril/30%wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 2,76 min ([M+H]+ = 485).
Beispiel 2-26
2-[[4-[[[2-[[2,4-Dimethylphenyl]amino]-2-oxoethyl](2-methoxyethyl)amino]- methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure
Figure imgf000074_0002
Ausbeute: 50 mg (75%)
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.50 (s, 6H, 2xCH3), 2.15 (s, 3H, Me), 2.28 (s, 3H,
Me), 3.34 (s, 3H, OMe), 3.40 (m, 2H, CH2), 3.68 (m, 2H, CH2), 3.83 (s, 2H, CH2),
4.32 (s, 2H, CH2), 5.40 (s, IH, COOH), 7.00 (m, 2H, Ar-H), 7.32-7.52 (m, 7H, Ar-
H), 9.00 (s, IH, NH).
LC-MS: Acetonitril/30%wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 2,22 min ([M+H]+ =
445). Beispiel 2-27
2-Methyl-2-[[4-[[[(2-thiophenyl)methyl][2-oxo-2-[(2-methyl-4-trifluormethoxy-5- chlo henyl)amino]ethyl]amino]methyl]phenyl]thio]-propansäure
Figure imgf000075_0001
Ausbeute: 200 mg (99%)
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.50 (s, 6H, 2xCH3), 2.20 (s, 3H, Me), 3.61 (s, 2H, CH2), 4.20 (s, 2H, CH2), 4.48 (s, 2H, CH2), 5.60 (s, IH, COOH), 7.00 (m, 2H, Ar-H), 7.02-7.17 (m, 3H, Ar-H und Thienyl-H), 7.36 (m, 3H, Ar-H), 7.50 (m, 2H, Ar-H),
8.00 (s, IH, Ar H), 8.88 (s, IH, NH).
LC-MS: Acetonitril/30%wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 3,40 min ([M+H/]+ = 587).
Beispiel 2-28
2-Methyl-2-[[4-[[[(2-thiophenyl)methyl][2-oxo-2-[(2-trifluormethyl-4-trifluor- methoxy-phenyl)amino]ethyl]amino]methyl]phenyl]thio]-propansäure
Figure imgf000075_0002
Ausbeute: 80 mg (98%) LC-MS: Acetonitril/30%wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 3.56 min ([M+H]+ 606).
Beispiel 2-29
2-Methyl-2-[[4-[[[(2-thiophenyl)methyl][2-oxo-2-[(2-methyl-4-methoxy-phenyl)- amino]ethyl]amino]methyl]phenyl]thio]-propansäure
Figure imgf000076_0001
Ausbeute: 83 mg (83%)
LC-MS: Acetonitril/30%wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 2,74 min ([M+H]4 498).
Beispiel 2-30 2-Methyl-2-[[4-[[[(2-raranyl)methyl][2-oxo-2-[(2,4-dimethoxyphenyl)amino]- ethyl]amino]methyl]phenyl]thio]-propansäure
Figure imgf000076_0002
Ausbeute: 75 mg (60%)
LC-MS: Acetonitril/30%wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt = 4,19 min ([M+H]4" 499). Beispiel 2-31
2-[[4-[[[2-[(2-Methyl-4-methoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-methoxyethyl)amino]- methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure
Figure imgf000077_0001
Ausbeute: 65 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,51 (s, 6H); 2,18 (s, 3H); 3,34 (s, 3H); 3,37-3,45 (m, 2H); 3,65-3,75 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,89 (s, 2H); 4,34 (s, 2H); 6,67-6,78 (m, 2H); 7,35-7,44 (m, 3H); 7,52 (d, 2H); 9,05 (s, IH).
Beispiel 2-32
2-[[4-[[[2-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-methoxyethyl)amino]- methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propansäure
Figure imgf000077_0002
Ausbeute: 89 % d.Th. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,51 (s, 6 H); 2,12 (s, 6H); 2,25 (s, 3H); 3,35 (s,
3H); 3,38-3,54 (m, 2H); 3,65-3,77 (m, 2H); 3,85-3,94 (m, 2H); 4,30-4,45 (m, 2H); 6,87 (s, 2H); 7,39 (d, 2H); 7,53 (d, 2H); 8,82 (br s, IH). Ausgangsverbindungen III
Beispiel III-l tert-Butyl (4-foιmylphenoxy)acetat
Figure imgf000078_0001
Zu einer Lösung aus 27,50 g (225,18 mmol) 4-Hydroxybenzaldehyd in 200 ml
Dioxan werden bei Raumtemperatur 31,60 g (281,48 mmol) Kalium-t-butylat und 52,70 (270,22 mmol) Bromessigsäure-t-butylester gegeben und über Nacht bis zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe von 1 1 Wasser wird mit Diethylether extrahiert, mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung ge- waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Flash-Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan -> Cyclohexan/Essigsäureethyl- ester 20:1 -> 10:1 -> 5:1) ergibt nach Umkristallisation aus Pentan die Zielverbindung. Ausbeute: 31 % Schmelzpunkt: 58 - 60°C
Beispiel III-2 tert-Butyl 2-(4-formylphenoxy)-2-methylpropanoat
Figure imgf000078_0002
In 250 ml N,N-Dimethylformamid werden 24,42 g (200 mmol) 4-Hydroxybenz- aldehyd gelöst und mit 27,64 g (200 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Bei 100°C werden 53,55 g (240 mmol) α-Bromisobuttersäure-t-butylester zugetropft. Es wird eine Stunde nachge-rührt, weitere 200 mmol Kaliumcarbonat und 240 mmol α-Brom- iso-buttersäure-t-butylester zugegeben und nach 4 Stunden bei 100°C mit 1 1 Wasser versetzt. Nach Extraktion mit Diethylether, Waschen mit 1 N Natronlauge und gesättigter Natriumchlorid-Lösung sowie Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan -> Cyclohexan/Essigsäureethylester 20:1 -> 10:1 -> 5:1) gereinigt und im Vakuum getrocknet. Die Zielverbmdung wird in Form farbloser Kristalle in einer Ausbeute von 42 % erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,40 (s, 9 H), 1,62 (s, 6 H), 6,91 (d, 2 H), 7,79 (d, 2 H), 9,88 (s IH). MS (ESI): 265 [M+H]+.
Analog der Vorschrift von Beispiel 111-2 werden erhalten:
Beispiel III-3
Ethyl 2-(4-formylphenoxy)-2-methylbutanoat
Figure imgf000079_0001
Ausbeute: 11,71 %
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,00 (t, 3 H), 1,22 (t, 3 H), 1,61 (s, 3 R), 1,90 - 2,20 (m, 2 H), 4,24 (q, 2 H), 6,90 (d, 2 H), 7,80 (d, 2 H), 9,85 (s, 1 H).
MS (ESI): 251 [M+H]4", 273 [M+Na]4". Beispiel III-4 tert-Butyl 2-[(3 -bromophenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat
Figure imgf000080_0001
Ausbeute: 87 %
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,43 (s, 9 H), 1,45 (s, 6 H), 7,14 - 7,28 (m, 1 H),
7,39 - 7,53 (m, 2 H), 7,67 (t, 1 H).
MS (DCI/ H3): 348 [M+NH4 +].
Beispiel III-5 tert -Butyl 2-(3-formylphenoxy)-2-methylpropanoat
Figure imgf000080_0002
Ausbeute: 35 %
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,44 (s, 9 H), 1,61 (s, 6 H), 7,14 (dd, 1 H), 7,31-
7,35 (m, 1 H), 7,41 (t, 1 H), 7,45- 5,52 (m, 1 H).
MS (DCI/ H3): 282 [M+NH4 +].
Beispiel III-6 tert-Butyl-2-(3-bromophenoxy)-2-methylpropanoat
Figure imgf000081_0001
Ausbeute: 21 %
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,44 (s, 9H), 1,56 (s, 6 H), 6,74 - 6,83 (m, 1 H), 7,00 - 7,04 (m, 1 H), 7,06 - 7,11 (m, 2H).
MS (DCI H3) 332 [M+NH4 +].
Beispiel III-7 tert-Butyl 2-[4-(l ,3-dioxo-l ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)phenoxy]-2-methyl- propanoat
Figure imgf000081_0002
Ausbeute: 24 % Schmelzpunkt: 142 - 143 °C
Beispiel III-8 tert-Butyl 2-[(3-formylphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat
Figure imgf000081_0003
Bei -78 °C werden 30,00 g (90,56 mmol) der Verbindung aus Beispiel III-4 in Tetrahydrofuran gelöst und mit 36,2 ml einer 2,5 M n-Butyllithium-Lösung in Hexan versetzt. Anschließend werden 13,94 ml (181,12 mmol) N,N-Dimethylformamid zugegeben. Nach 30 min wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Es werden 30 ml 1 N Salzsäure zugegeben, das Lösungsmittel abdestilliert und der
Rückstand mit Essigsäureethylester extrahiert, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Flashchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan) wird die Zielverbindung mittels NP-HPLC (Cyclohexan/Essigsäureethylester) gereinigt und in einer Ausbeute von 10% erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,43 (s, 9 H), 1,46 (s, 6 H), 7,50 (t, 1 H), 7,77 - 7,80 (m, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,98 - 8,05 (m, 1 H), 10,00 (s, 1 H). MS (DCI/NH3): 298 [M+NH4 +].
Beispiel III-9 tert-Butyl 2-{3-[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethenyl]phenoxy}-2- methyl-propanoat
Figure imgf000082_0001
In einem Autoklaven werden bei 130°C 14,93 g (47,37 mmol) der Verbindung aus Beispiel πi-6, 10,25 g (59,21 mmol) Vinylphthalimid, 0,39 g (1,27 mmol) Tris-o- tolylphosphin, 0,07 g (0,32 mmol) und 21,78 g (215,23 mmol) Triethylamin erhitzt. Nach Zugabe von Wasser/Methanol wird der Niederschlag abgesaugt und aus Cyclo- hexan/Essigsäureethylester kristallisiert.
Ausbeute: 66%. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,40 (s, 9 H), 1,50 (s, 6 H), 6,73 (dd, 1 H), 6,86 - 6,93 (m, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 7,21-7,34 (m, 2 H), 7,43 (d, 1 H), 7,80 - 8,00 (m, 4 H). MS (DCI/NH3): 425 [M+NH4 +].
Beispiel 111-10 tert-Butyl 2-{3-[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]phenoxy}-2- methyl-propanoat
Figure imgf000083_0001
In 200 ml Tetrahydrofuran werden 15,00 g (36,81 mmol) der Verbindung aus Beispiel III-9 gelöst und über Nacht in einer Wasserstoff- Atmosphäre unter Normaldruck in Gegenwart einer Suspension aus 2,00 g (2,16 mmol) Wilkinson-Katalysator in 40 ml Ethanol gerührt. Zweifache Flash-Chromatographie an Kieselgel (Cyclo- hexan/Dichlormethan 10:1 -> Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 -> 5:1 und
Cyclohexan -> Cyclohexan/Dichlormethan -> Dichlormethan) ergibt die Zielverbindung in einer Ausbeute von 64%.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,45 (s, 9 H), 1,52 (s, 6 H), 2,85 -3,00 (m, 2 H), 3,82-3,95 (m, 2 H), 6,65 - 6,80 (m, 2 H), 6,88 (d, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 7,62 - 7,76 (m, 2 H), 7,77 - 7,89 (m, 2 H).
MS (ESI): 432 [M+Na+], 841 [2M+Na+].
Beispiel III-ll tert-Butyl 2-(4-aminophenoxy)-2-methylρropanoat
Figure imgf000084_0001
In 25 ml Ethanol werden 18,88 g (49,50 mmol) der Verbindung aus Beispiel III-7 gelöst und mit 12,04 ml (247,49 mmol) Hydrazinhydrat 2 h bis zum Sieden erhitzt und anschließend 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Ethanol gewaschen, das Filtrat eingeengt und anschließend mit 1 1 Diethylether verdünnt. Diese Lösung wird mit 1 N Natriumhydroxid- und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen sowie über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird die Zielverbindung in einer Ausbeute von 87% erhalten.
Schmelzpunkt: 87 - 88°C.
Analog der Vorschrift des Beispiels III-l 1 wird erhalten:
Beispiel 111-12 tert-Butyl 2-[3-(2-aminoethyl)phenoxy]-2-methylpropanoat
Figure imgf000084_0002
Ausbeute: 70%«
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,31 (breites s, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 1,56 (s, 6 H), 2,69 (t, 2 H), 2,94 (t, 2 H), 6,64 - 6,75 (m, 2 H), 6,81 (d, 1 H), 7,15 (t, 1 H). MS (EI): 279 [M4]. Beispiel 111-13 tert-Butyl 2-(4-{[(2-furylmethyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylpropanoat
Figure imgf000085_0001
In 350 ml 1,2-Dichlorethan werden 20,00 g (75,67 mmol) der Verbindung aus Beispiel III-2 und 7,35 g (75,67 mmol) 2-Furfurylamin mit 24,06 g (113,50 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäure- ethylester versetzt. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und
Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mittels Flashchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan -> Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 -> 2:1) gereinigt. Die Zielverbindung wird in einer Ausbeute von 72% erhalten. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,61 (breites s, 1 H), 1,44 (s, 9 H), 1,55 (s, 6 H), 3,71 (s, 2 H), 3,77 (s, 2 H), 6,17 (d, 1 H), 6,26-6,36 (m, 1 H), 6,70 - 6,88 (m, 2 H),
7,18 (d, 2 H), 7,32-7,40 (m, 1 H). MS (ESI): 346 [M+H]4".
Beispiel 111-14 tert. -Butyl 2- {4-[(2-furylmethyl)amino]phenoxy} -2-methylpropanoat
Figure imgf000085_0002
In 80 ml 1,2-Dichlorethan werden 4,79 g (19,06 mmol) der Verbindung aus Beispiel iπ-11 und 1,83 g (19,06 mmol) Furfüral gelöst und in Gegenwart von 6,06 g (28,59 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die
Reaktionslösung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essig- säureethylester versetzt. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Flashchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan -> Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 -> 2:1) und mittels NP-HPLC (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1) gereinigt. Die Zielverbindung wird in einer Ausbeute von 79% erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,46 (s, 9 H), 1,48 (s, 6 H), 3,80 (breites s, 1 H), 4,26 (s, 2 H), 6,21 (d, 1 H), 6,25-6,35 (m, 1 H), 6,50-6,61 (m, 2 H), 6,72-6,85 (m, 2 H), 7,30 -7,39 (m, I H). MS (DCI H3): 332 [M+H4"], 349[M+NH4 +].
Beispiel 111-15 tert. -Butyl 2-[4-[[(2-ethoxy-2-oxoethyl)(2-furanylmethyl)amino]methyl]phenoxy]-2- methyl-propanoat
Figure imgf000086_0001
In 200 ml Tetrahydrofuran werden 18,14 g (52,50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 111-13, 11 ml Triethylamin und 1,10 g (2,97 mmol) Tetra-n-butyl- ammoniumiodid vorgelegt, mit 8,77 ml (78,75 mmol) Bromessigsäureethylester versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur sowie 2 Stunden bei 60°C gerührt.
Anschließend wird mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Entfernung des Lösungsmittels der Rückstand mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Dichlormethan 4:1 -> Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 -> 5:1) gereinigt. Die Ausbeute an Zielverbindung ist quantitativ. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,26 (t, 3 H), 1,43 (s, 9H), 1,55 (s, 6 H), 3,30 (s, 2 H), 3,71 (s, 2 H), 3,83 (s, 2 H), 4,15 (q, 2 H), 6,19 (d, IH), 6,28-6,34 (m, 1 H), 6,77 - 6,85 (m, 2 H), 7,22 (d, 2 H), 7,35-7,41 (m, 1 H). MS (ESI): 432 [M+H]4".
Beispiel 111-16 tert. -Butyl 2-[4-[[(carboxymethyl)(2-füranylmethyl)amino]methyl]phenoxy]-2- methyl-propanoat
Figure imgf000087_0001
In 785 ml Ethanol werden 22,01g (51,00 mmol) der Verbindung aus Beispiel III- 15 in Gegenwart von 6,12 g (153,00 mmol) Natriumhydroxid 1 Stunde bei 80°C gerührt. Nach Abdestilheren des Lösungsmittels und Zugabe von Wasser wird mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Anschließend wird mit
Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Reduktion der Menge an Lösungsmittel wird das Produkt abgesaugt und getrocknet, wobei die Zielverbindung in einer Ausbeute von 74% erhalten wird. Schmelzpunkt: 152 - 155°C
Beispiel 111-17
2-Brom-N-[4-isopropyl-2-(trifluormethyl)phenyl]acetamid
Figure imgf000088_0001
50 g (246,06 mmol) 4-Isopropyl-2-(trifluoromethyl)anilin werden zusammen mit 27,39 g (270,66 mmol) Triethylamin in 1000 ml Dichlormethan vorgelegt. Bei 0°- 5°C tropft man 54,63 g (270,66 mmol) Bromacetylbromid, gelöst in 200 ml
Dichlormethan, zu. Der Ansatz wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend extrahiert man die Reaktionsmischung nacheinander mit Wasser, IN Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Das Produkt wird aus Cyclohexan/n-Pentan umkristallisiert, abgesaugt und bei 40°C 20 Stunden im Vakuum getrocknet. Man erhält 32,45 g (41 % d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,25 (d, 6H); 2,95 (sept, IH); 4,05 (s, 2H); 7,45 (d, IH); 7,49 (s, IH); 8,02 (d, IH); 8,50 (br s, IH).
Beispiel 111-18
2-Brom-N-(4-tert.-butyl-2-methylphenyl)acetamid
Figure imgf000088_0002
5,5 g (33,69 mmol) 4-tert.-Butyl-2-methylanilin werden zusammen mit 3,75 g (37,06 mmol) Triethylamin in 150 ml Dichlormethan vorgelegt. Bei 0°-5°C tropft man 7,48 g (37,06 mmol) Bromacetylbromid, gelöst in 90 ml Dichlormethan, zu, wobei ein hellbrauner Niederschlag entsteht. Über Nacht wird der Ansatz bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man das Reaktionsgemisch mit 150 ml Essigsäure- ethylester und extrahiert nacheinander mit Wasser, IN Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Das Produkt wird aus Essigsäureethylester und n-Pentan umkristallisiert, abgesaugt und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 6,53 g (68 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,3 (s, 9H); 2,3 (s, 3H); 4,06 (s, 2H); 7,20-7,23 (m, IH); 7,25 (d, IH); 7,7 (d, IH); 8,05 (br s, IH).
Beispiel 111-19
2-Brom-N-(4-cyclohexyl-2-methylphenyl)acetamid
Figure imgf000089_0001
Ausbeute: 41 ,0 % d.Th.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,20-1,50 (m, 5H); 1,65-1,95 (m, 5H); 2,28 (s, 3H); 2,35-2,55 (m, IH); 4,07 (s, 2H); 7,00-7,13 (m, 2H); 7,69 (d, IH); 8,05 (br s, IH).
Beispiel 111-20 2-Brom-N-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthalenyl)acetamid
Figure imgf000089_0002
Ausbeute: 95,6 % d.Th. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,70-1,90 (m, 4H); 2,55-2,70 (m, 2H); 2,75-2,85 (m, 2H); 4,08 (s, 2H); 6,95 (d, IH); 7,14 (t, IH); 7,69 (d, IH); 8,09 (br s, IH).
Beispiel 111-21 2-Brom-N-[4-(l -naphthyloxy)-2-(trifluormethyl)phenyl]acetamid
Figure imgf000090_0001
Ausbeute: 80,5% d.Th. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 4,08 (s, 2H); 7,01 (d, IH); 7,18 (dd, IH); 7,30-7,62
(m, 4H); 7,70 (d, IH); 7,85-8,17 (m, 3H); 8,47 (br s, IH).
Beispiel 111-22
2-Brom-N-[5-chlor-2-(2-naphthyloxy)phenyl]acetamid
Figure imgf000090_0002
Ausbeute: 77,9 % d.Th.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 3,99 (s, 2H); 6,88 (d, IH); 7,06 (dd, IH); 7,21-7,36 (m, 2H); 7,38-7,57 (m, 2H); 1,68-1,19 (m, IH); 7,80-7,95 ( , 2H); 8,51 (d, IH); 8,85
(br s, IH). Beispiel 111-23
N-[2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl]-2-bromacetamid
Figure imgf000091_0001
Ausbeute: 28 % d.Th.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 4,10 (s, 2H); 7,80-7,91 (m, 2H); 8,50 (d, IH); 8,80
(br s, IH).
Beispiel 111-24
2-Brom-N-(2-ethoxy- 1 -naphthyl)acetamid
Figure imgf000091_0002
Ausbeute: 24 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,46 (t, 3H); 4,10-4,30 (m, 4H); 7,26-7,30 (d, IH);
7,36 (t, IH); 7,50 (t, IH); 7,70-7,87 (m, 3H); 8,07 (br s, IH).
Beispiel 111-25
2-Brom-N- {5-[(ethylsulfonyl)methyl]-l -naphthyl} acetamid
Figure imgf000092_0001
Ausbeute: 16 % d.Th.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,37 (t, 3H); 1,54 (s, IH); 2,91 (q, 2H); 4,20 (s, 2H); 4,72 (s, 2H); 1,53-1,10 (m, 3H); 7,90-8, 11 (m, 3H); 8,65 (br s, IH).
Beispiel 111-26
2-Brom-N-[5-chlor-2-methyl-4-(trifluonnethoxy)phenyl]acetamid
Figure imgf000092_0002
Ausbeute: 84,0 % d.Th.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 2,35 (s, 3H); 4,08 (s, 2H); 7,18 (s, IH); 8,05-8,20
(m, 2H).
Beispiel 111-27
4-Methyl-l,3-oxazol-5-carbaldehydoxim
Figure imgf000092_0003
In 3 ml Wasser werden 0,50 g (4,50 mmol) 4-Methyl-l,3-oxazol-5-carbaldehyd [hergestellt aus dem entsprechendem Alkohol (Chem. Ber. 1961, 1248) durch Swern- Oxidation (Tetrahedron 34, 1651 (1978))] vorgelegt und mit 0,66 g (9,45 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid in 2 ml Wasser versetzt. Anschließend werden 0,68 g (4,95 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Nach 2 h wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0,41 g (72,2 % d.Th.).
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 2,21 (s, 3H); 8,20 (s, IH); 8,33 (s, IH); 11,48 (s, IH).
Beispiel 111-28
(4-Methyl-l,3-oxazol-5-yl)methylamin
Figure imgf000093_0001
4,00 g (31,72 mmol) 4-Methyl-l,3-oxazol-5-carbaldehydoxim werden in 70 ml Essigsäure vorgelegt. Bei Raumtemperatur gibt man in kleinen Portionen 47,70 g (729,50 mmol) Zinkstaub zu. Man lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend saugt man den Zinkstaub ab und wäscht diesen noch zweimal mit 50 ml Essigsäure. Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der
Rückstand wird so lange mit 20%-iger Natronlauge versetzt, bis ein pH- Wert von 11 erreicht ist. Dabei fällt ein weißer kristalliner Niederschlag aus. Dieser wird mit Essigsäureethylester ausgerührt und abgesaugt. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Man erhält 1,34 g (38 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,5 (s, 2H); 2,15 (s, 3H); 3,83 (s, 2H); 7,73 (s, IH).
Beispiel 111-29
2-[(4-Bromphenyl)thio]-2-ethyl-butansäure-l , 1 -dimethylethylester
Figure imgf000094_0001
Die Synthese erfolgte analog Beispiel II- 1 aus 4-Bromthiophenol und 2-Brom-2- ethyl-butansäure- 1,1 -dimethylethylester [Herstellung z.B. analog Liebigs Ann.
Chem. 725, 106-115 (1969); J. Am. Chem. Soc. 77, 946-947 (1955), und Bromie- rung mit N-Bromsuccinimid bzw. Brom analog z.B. Tetrahedron Lett. 1970, 3431; J. Org. Chem. 40, 3420 (1975)]. Ausbeute: 15,9 % d.Th. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,96 (t, 6H); 1,58-1,74 (m, 4H); 7,28-7,35 (m, 2H);
7,39-7,46 (m, 2H).
Beispiel 111-30
2-Ethyl-2-[(4-formylphenyl)thio]-butansäure-l , 1 -dimethylethylester
Figure imgf000094_0002
Die Synthese erfolgte analog Beispiel II-2 ausgehend von Beispiel 111-29. Ausbeute: 70,4 % d.Th. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,96 (t, 6H); 1,64-1,87 (m, 4H); 7,60 (d, 2H); 7,78
(d, 2H); 10,l (s, lH).
Beispiel 111-31 tert.-Butyl-2-ethyl-2-[(4-{[(2----urylmethyl)ammo]methyl}phenyl)-sulfanyl]butanoat
Figure imgf000095_0001
Die Synthese erfolgte analog Beispiel III- 13 ausgehend von Beispiel 111-30 und Furfurylamin. Ausbeute: 83,1 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,93 (t, 6H); 1,43 (s, 9H); 1,60-1,75 (m, 4H); 3,78 (s, 4H); 6,18 (d, IH); 6,28-6,35 (m, IH); 7,25 (d, 2H); 7,35-7,38 (m, IH); 7,43 (d, 2H).
Beispiel 111-32 tert.-Butyl-2-methyl-2-[4-({[(4-methyl-l,3-oxazol-5-yl)methyl]amino}methyl)- phenoxy]-propanoat
Figure imgf000095_0002
1,25 g (4,73 mmol) tert.-Butyl-2-(4-formylphenoxy)-2-methylpropanoat (Beispiel I- 4) und 0,64 g (5,67 mmol) 4-Methyl-l,3-oxazol-5-yl)methylamin (Beispiel 111-28) werden zusammen in 1,2-Dichlorethan vorgelegt. Bei Raumtemperatur versetzt man mit 1,50 g (7,09 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 30:1) gereinigt und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhält 1 , 104 g (65 % d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,45 (s, 9H); 1,55 (s, 6H); 2,11 (s, 3H); 3,70 (s, 2H); 3,77 (s, 2H); 6,70-6,90 (m, 2H); 7,10-7,20 (m, 2H); 7,29 (s, IH); 7.75 (br s, IH).
Analog der Vorschrift von Beispiel 111-32 wurden erhalten:
Beispiel 111-33 tert.-Butyl-2-(4-{[(2-methoxyethyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylpropanoat
Figure imgf000096_0001
Ausbeute: 92,8 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,44 (s, 9H); 1,55 (s, 6H); 2,48 (br s, IH); 2,83 (t,
2H); 3,35 (s, 3H); 3,54 (t, 2H); 3,77 (s, 2H); 6,75-6,86 (m, 2H); 7,19 (d, 2H).
Beispiel 111-34 tert.-Butyl-2-methyl-2-[4-({[(5-methyl-2-füryl)methyl]amino}methyl)- phenoxy]propanoat
Figure imgf000096_0002
Ausbeute: 55,1 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,44 (s, 9H); 1,55 (s, 6H); 2,27 (s, 3H); 3,71 (s,
4H); 5,83-5,92 (m, IH); 6,00-6,08 (m, IH); 6,75-6,88 (m, 2H); 7,12-7,24 (m, 2H). Beispiel 111-35 tert.-Butyl-2-[(4-{[(2-methoxyethyl)amino]methyl}phenyl)-sulfanyl]-2- methylpropanoat
Figure imgf000097_0001
In 80 ml 1,2-Dichlorethan werden 4,00 g (14,27 mmol) tert.-Butyl-2-[(4- formylphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat (Beispiel II-2) und 1,07 g (14,27 mmol) 2-Methoxyethylamin gelöst und nach 30 min. sowie nach 10 Stunden mit 4,54 g (21,40 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Nach DC-Kontrolle werden
Essigsäureethylester und gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben und das Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit IN HCl gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Abdestilheren des Lösungsmittels durch Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethyl-ester/Cyclo- hexan 1 :1) gereinigt.
Ausbeute: 2,69 g (55,6 % d.Th.)
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,45 (s, 15 H); 2,96 (t, 2H); 3,37 (s, 3H); 3,72 (t,
2H); 4,13 (s, 2H); 7,52 (s, 4H).
Analog der Vorschrift von Beispiel 111-35 wurde erhalten:
Beispiel 111-36 tert.-Butyl-2-methyl-2- {[4-( {[(4-methyl- 1 ,3-oxazol-5-yl)methyl]amino}methyl)- phenyl] -sulfanyl} propanoat
Figure imgf000097_0002
Ausbeute: 68,8 % d.Th.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,43 (s, 15H); 2,12 (s, 3H); 3,77 (s, 2H); 3,78 (s,
2H); 7,22- 7,33 (m, 2H); 7,46 (d, 2H); 7,75 (s, IH).
Ausführungsbeispiele 3
Beispiel 3-1 tert. -Butyl 2-[4-[[[2-[(2,4-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)- amino]methyl]phenoxy]-2-methyl-propanoat
Figure imgf000098_0001
In 30 ml N,N-Dimethylformamid werden 0,50 g (1,25 mmol) der Verbindung aus
Beispiel 111-16 mit 0,23 g (1,88 mmol) 2,4-Dimethylanilin, 0,22 g (1,63 mmol) 1- Hydroxy-lH-benzotriazol, 0,31 g (1,63 mmol) EDCxHCl, 0,38 g (3,75 mmol) 4- Methylmorpholin und 0,01 g (0,08 mmol) 4-Dimethylaminopyridin 2 Stunden bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Versetzen mit Wasser und Extraktion mit Essigsäureethylester werden die organischen Phasen mit 1 N Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan Dichlorethan 2:1 -> Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 -> 4:1) gereinigt. Umkristallisation aus n-Heptan ergibt die Zielverbindung in einer
Ausbeute von 78%. Schmelzpunkt: 90 - 91°C. Beispiel 3-2 tert. -Butyl 2-[4-[[[2-[(2,4-dimethylphenyl)methylamino]-2-oxoethyl](2-furanyl- methyl)amino]methyl]phenoxy]-2-methyl-propanoat
Figure imgf000099_0001
Bei 0°C werden 0,51 g (1,00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3-1 und 0,04 g (1,10 mmol) Natriumhydrid 30 min gerührt, mit 0,07 ml (1,10 mmol) Iodmethan und anschließend mit Wasser versetzt. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester wird mit
Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Flash-Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Dichlormethan 3:1 -> Dichloπnethan -> Dichlor- methan/Essigsäureeethylester 15:1) gereinigt. Umkristallisation aus n-Pentan ergibt die Zielverbindung in einer Ausbeute von 51 %.
Schmelzpunkt: 80 - 81°C.
Beispiel 3-3 tert. -Butyl 2-[4-[[[2-[(2,4-dimethylphenyl)amino]ethyl](2-furanylmethyl)-amino]- methyl]phenoxy]-2-methyl-propanoat
Figure imgf000099_0002
In 5 ml Toluol werden 0,25 g (0,50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3-1 mit 0,30 ml 2 M Boran-Dimethylsulfid-Lösung in Tetrahydrofuran versetzt und 2 Stunden bis zum Sieden erhitzt. Anschließend wird 1 Stunde in Gegenwart von 5 ml 2 N Natriumcarbonat-Lösung gerührt und die organische Phase mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdestilheren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Hilfe von Flash-Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Dichlormethan 3:1 -> Cyclo- hexan/Essigsäureethylester 10:1) gereinigt. Dabei wird die Zielverbindung in einer Ausbeute von 37% erhalten. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,43 (s, 9 H), 1,55 (s, 6 H), 2,15 (s, 3 H), 2,22 (s, 3
H), 2,73 - 2,87 (m, 2 H), 3,09 - 3,22 (m, 2 H); 3,57 (s, 2 H), 3,63 (s, 2 H), 6,12 - 6,19 (m, 1 H), 6,28 - 6,35 (m, 1 H), 6,47 (d, 1 H), 6,73 - 6,95 (m, 4 H), 7,20 (d, 1 H), 7,34 - 7,40 (m, I H). MS (ESI): 493 [M+H]4", 985 [2M+H]4".
Beispiel 3-4
2-[4-[[[2-[(2,4-Dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)amino]- methyl]phenoxy]-2-methyl-propionsäure
Figure imgf000100_0001
In 35 ml Dichlormethan werden 7,09 g (14,00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3-1 zusammen mit 35 ml Trifluoressigsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestilheren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser, 20proz. Natriumacetat- und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird nach Entfernen des Lösungsmittels mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Di- chlormethan -> Dichlormethan/Essigsäureethylester 5:1 -> 2:1 -> 1:1) gereinigt. Die Zielverbindung wird dabei in einer Ausbeute von 82% erhalten. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,57 (s, 6 H), 2,24 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,31 (s, 2 H), 3,67 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 6,22 - 6,36 (m, 2 H), 6,88 (d, 2 H), 6,93 - 7,03 (m, 2 H), 7,23 (d, 2 H), 7,34 - 7,40 (m, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 8,00 (breites s, 1 H), 9,09 (s, 1
H). MS (ESI): 451 [M+H]4", 901 [2M+H]4".
Analog der Vorschrift von Beispiel 3-4 werden erhalten:
Beispiel 3-5
2-[4-[[[2-[(2,4-Dimethylphenyl)methylamino]-2-oxoethyl](2-furanyhnethyl)amino]- methyl]phenoxy]-2-methyl-propionsäure
Figure imgf000101_0001
Ausbeute: 85%
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,46 (s, 6 H), 1,92 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,73 (q, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 3,30 (breites s 1 H), 3,63 (d, 2 H), 3,78 (d, 2 H), 6,19 (d, 1 H), 6,30- 6,40 (m, 1 H), 6,74 (d, 2 H), 6,80 - 7,10 (m, 5 H), 7,52 - 7,57 (m, 1 H).
MS (ESI): 465 [M+H]4", 487 [M+Na .
Beispiel 3-6
2-[4-[[[2-[(2,4-Dimethylphenyl)ammo]ethyl](2-furanyh-nethyl)amino]-methyl]phen- oxy]-2-methyl-propionsäure
Figure imgf000102_0001
Ausbeute: 60%
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,49 (s, 6 H), 2,01 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,55 - 2,72 (breites m,2 H), 2,97 - 3,20 (breites m, 2 H), 3,46 - 3,78 (m, 4 H), 4,40 (breites s, 1 H), 6,20 - 6,50 (m, 3 H), 6,68 - 6,88 (m, 4 H), 7,12 - 7,30 (m, 2 H), 7,56 - 7,68 (m, 1 H), 13,00 (breites s, 1 H). MS (ESI): 437 [M+H]+, 873 [2M+H]4".
Beispiel 3-7
2-[4-[[(2-Methoxyethyl)[2-[[4-(l-methylethyl)-2-(trifluormethyl)phenyl]amino]-2- oxoethyl] amino]methyl]phenoxy] -2-methyl-propionsäure- 1 , 1 -dimethylethylester
Figure imgf000102_0002
0,533 g (1,65 mmol) tert.-Butyl-2-(4-{[(2-methoxyethyl)amino]methyl}phenoxy)-2- methylpropanoat (Beispiel 111-33) werden in 6 ml Dimethylformamid vorgelegt. Bei Raumtemperatur versetzt man mit 0,588 g (1,81 mmol) 2-Brom-N-[4-isopropyl-2- (trifluormethyl)phenyl]acetamid (Beispiel 111-17) und 0,152 g (1,81 mmol) Natriumhydrogencarbonat. • Der Ansatz wird 2 Stunden bei 90°C gerührt.
Anschließend lässt man die Reaktionsmischung abkühlen und gibt Wasser hinzu. Man extrahiert einmal mit Essigsäureethylester und wäscht die organische Phase dann dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel (Cyclohexan/Esssigsäureethylester 4:1) gereinigt und das Produkt anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,885 g (95 % d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.25 (d, 6H); 1.42 (s, 9H); 1.55 (s, 6H); 2.80 (t,
2H); 2.93 (sept, IH); 3.28 (s, 3H); 3.30 (s, 2H); 3.54 (t, 2H); 3.70 (s, 2H); 6.80 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 7.39 (dd, IH); 7.45 (d, IH); 8.17 (d, IH); 9.65 (br s, IH).
Beispiel 3-8 2-[4-[[(2-Methoxyethyl)[2-[[4-(l-methylethyl)-2-(trifluormethyl)phenyl]amino]-2- oxoethyl]amino]methyl]phenoxy]-2-methyl-propionsäure
Figure imgf000103_0001
0,842 g (1,49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3-7 werden in 10 ml
Dichlormethan vorgelegt. Bei Raumtemperatur gibt man 10 ml Trifluoressigsäure zu. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz im Vakuum einrotiert. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser, 20%-iger Natriumacetat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Produkt wird chromatographisch an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 30:1) gereinigt und das Produkt anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,648 g (85 % d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.26 (d, 6H); 1.55 (s, 6H); 2.81 (t, 2H); 2.91 (sept.,
IH); 3.28 (s, 3H); 3.31 (s, 2H); 3.55 (t, 2H); 3.72 (s, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.35-7.49 (m, 2H); 8.12 (d, IH); 9.62 (br s, IH). Beispiel 3-9
2-[4-[[(2-Methoxyethyl)[2-[[4-(l-methylethyl)-2-(trifluormethyl)phenyl]amino]-2- oxoethyl]amino]methyl]phenoxy]-2-methyl-propionsäure-Hydrochlorid
Figure imgf000104_0001
x HCI
0,4 g (0,78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3-7 werden in 4 ml Essigsäureethylester gelöst. Bei 40°C versetzt man zunächst mit 8 ml IN Salzsäure (in Diethylether) und anschließend mit 12 ml Diethylether. Dann lässt man den Ansatz eine Stunde bei 4°C stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit einer Mischung aus Essigsäureethylester und Diethylether (Verhältnis 1:1) gewaschen und anschließend 20 Stunden bei 40°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,362 g (84,5 % d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.22 (d, 6H); 1.55 (s, 6H); 2.94-3.08 (m, IH); 3.28 (s, 3H); 3.30-3.40 (m, 2H); 3.60-3.80 (m, 2H); 4.00-4.20 (m, 2H); 4.30-4.50 (m, 2H);
6.86 (d, 2H); 7.20-7.70 (m, 5H); 10.25 (br s, IH); 13.18 (br s, IH).
Beispiel 3-10 2-[4-[[[2-[(4-Cyclohexyl-2-methylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-methoxyethyl)- amino]methyl]phenoxy] -2-methyl-propionsäure- 1 , 1 -dimethylethylester
Figure imgf000104_0002
0,303 g (0,94 mmol) tert.-Butyl-2-(4-{[(2-methoxyethyl)amino]methyl}phenoxy)-2- methylpropanoat (Beispiel 111-33) werden in 5 ml Dimethylformamid vorgelegt. Bei Raumtemperatur versetzt man mit 0,319 g (1,03 mmol) 2-Brom-N-(4-cyclohexyl-2- methylphenyl)acetamid (Beispiel 111-19) und 0,086 g (1,03 mmol) Natriumhydrogencarbonat. Der Ansatz wird 2 Stunden bei 90°C gerührt. Anschließend lässt man die Reaktionsmischung abkühlen und gibt Wasser hinzu. Man extrahiert mit Essigsäureethylester und wäscht die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel (Cyclohexan/Esssigsäureethylester 3:1) gereinigt und das Produkt im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,464 g (90 % d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.20-1.45 (m, 14H); 1.50 (s, 6H); 1.70-1.90 (m, 5H); 2.25 (s, 3H); 2.36-2.48 (m, IH); 2.80 (t, 2H); 3.25 (s, 5H); 3.5 (t, 2H); 3.69 (s, 2H); 6.80 (d, 2H); 6.98- 7.06 (m, 2H); 7.15-7.25 (m, 2H); 7.85 (d, IH); 9.25 (br s, IH).
Beispiel 3-11
2-[4-[[[2-[(4-Cyclohexyl-2-methylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-methoxyethyl)- amino]methyl]phenoxy]-2-methyl-propionsäure-Hydrochlorid
Figure imgf000105_0001
x HCI
0,398 g (0,72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3-10 werden in 5 ml Dichlor- methan vorgelegt. Bei Raumtemperatur gibt man 5 ml Trifluoressigsäure zu. Die
Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz im Vakuum einrotiert. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser, 20%-iger Natriumacetat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Produkt wird chromatographisch an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 30:1) gereinigt. Der Rückstand wird unter Erwärmung in Dichlormethan gelöst, IN Salzsäure in Diethylether zugegeben und bis zur leichten Trübung n-Heptan zugetropft. Das Produkt wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Man erhält 0,187 g (49 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.15-1.47 (m, 5H); 1.55 (s, 6H); 1.68-1.90 (m, 5H); 2.25 (s, 3H); 2.36-2.49 (m, IH); 2.85 (t, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.30 (s, 2H); 3.52 (t, 2H); 3.12 (s, 2H); 6.87 (d, 2H); 6.99-7.10 (m, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.80 (d, IH); 9.25 (br s, IH).
Die folgenden Verbindungen wurden analog zur Vorschrift der Beispiele 3-7 und 3- 10 erhalten:
Beispiel 3-12
2-[4-[[[2-[[2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl][(5-methyl-2-füranyl)- methyl]amino]methyl]phenoxy]-2-methyl-propionsäure- 1 , 1 -dimethylethylester
Figure imgf000106_0001
Ausbeute: 88 % d.Th. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.40 (s, 9H); 1.55 (s, 6H); 2.15 (s, 3H); 3.30 (s, 2H); 3.65 (s, 4H); 5.85 (m, IH); 6.12 (d, IH); 6.81 (m, 2H); 7.20 ( , 2H); 7.25 (m, IH); 7.35 (s, IH); 8.57 (d, IH); 9.85 (br s, IH).
Beispiel 3-13
2-[[4-[[[2-[[5-Chlor-2-methyl-4-(trifluormethoxy)phenyl]amino]-2-oxoethyl][(4- methyl-5 -oxazolyl)methyl] amino]methyl]phenyl]thio] -2-methyl-propionsäure- 1 , 1 - dimethylethylester
Figure imgf000107_0001
Ausbeute: 80,2 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,40 (s, 9H); 1,41 (s, 6H); 2,14 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 3,32 (s, 2H); 3,73 (s, 2H); 3,77 (s, 2H); 7,13 (s, IH); 7,23-7,31 (m, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,78 (s, IH); 8,30 (s, IH); 9,05 (s, IH).
Beispiel 3-14
2-[[4-[[[2-[[5-Chlor-2-methyl-4-(trifluormethoxy)ρhenyl]amino]-2-oxoethyl](2- fiιranylmethyl)amino]methyl]phenyl]thio]-2 -methyl -propionsäure- 1 , 1 -dimethylethylester
Figure imgf000107_0002
Ausbeute: 85,1 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,39 (s, 9H); 1,41 (s, 6H); 2,30 (s, 3H); 3,31 (s, 2H); 3,74 (s, 4H); 6,28 (d, IH); 6,31-6,35 (m, IH); 7,12 (s, IH); 7,27 (d, 2H); 7,35- 7,38 (m, IH); 7,48 (d, 2H); 8,31 (s, IH); 9,19 (s, IH).
Beispiel 3-15
2-[[4-[[[2-[(2,4-Dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)amino]- methyl]phenyl]thio]-2-ethyl-butansäure- 1 , 1 -dimethylethylester
Figure imgf000108_0001
Ausbeute: 73,4 % d.Th.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0,95 (t, 6H); 1,41 (s, 9H); 1,55-1,78 (m, 4H); 2,26 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 3,30 (s, 2H); 3,73 (s, 2H); 3,74 (s, 2H); 6,20-6,38 (m, 2H); 6,90-7,08 (m, 2H); 7,28 (d, 2H); 7,35-7,50 (m, 3H); 7,75-7,88 (m, IH); 9,05 (s, IH).
Beispiel 3-16
2-[[4-[[[2-[(4-Cyclohexyl-2-methylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-methoxyethyl)- amino]methyl]phenyl]thio] -2-methyl-propionsäure- 1 , 1 -dimethylethylester
Figure imgf000108_0002
Ausbeute: 81,9 % d.Th.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,31-1,47 (m, 18H); 1,70-1,95 (m, 6H); 2,20-2,31 (m, 4H); 2,35-2,51 ( , IH); 2,82 (t, 2H); 3,28 (s, 5H); 3,51 (t, 2H); 3,77 (s, 2H); 7,03 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 7,46 (d, 2H); 7,83 (d, IH); 9,24 (s, IH).
Beispiel 3-17
2-[[4-[[[2-[[4-(l,l-Dimethylethyl)-2-methylphenyl]amino]-2-oxoethyl](2-methoxy- ethyl)amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propionsäure-l,l-dimethylethylester
Figure imgf000109_0001
Ausbeute: 82,9 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,29 (s, 12 H); 1,40 (s, 9H); 1,42 (s, 6H); 2,82 (t, 2H); 3,29 (s, 5H); 3,51 (t, 2H); 3,77 (s, 2H); 7,13-7,40 (m, 4H); 7,40-7,53 (m, 2H); 7,86 (d, IH); 9,26 (br s, IH).
Beispiel 3-18
2-[[4-[[[2-[[5-Chlor-2-methyl-4-(trifluormethoxy)phenyl]amino]-2-oxoethyl](2- furanylmethyl)amino]methyl]phenyl]thio]-2-ethyl-butansäure-l,l-dimethylethylester
Figure imgf000109_0002
Ausbeute: 86,8 % d.Th.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0,94 (t, 6H); 1,41 (s, 9H); 1,55-1,75 (m, 4H); 2,30 (s, 3H); 3,31 (s, 2H); 3,73 (s, 2H); 3,75 (s, 2H); 6,24-6,38 (m, 2H); 7,12 (s, IH); 7,26 (d, 2H); 7,36 (d, IH); 7,44 (d, 2H); 8,31 (s, IH); 9,19 (s, IH).
Beispiel 3-19
2-[[4-[[[2-[[5-Chlor-2-methyl-4-(trifluormethoxy)phenyl]amino]-2-oxoethyl](2- methoxyethyl)amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propionsäure- 1 , 1 -dimethylethylester
Figure imgf000110_0001
Ausbeute: 57,4 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,40 (s, 9H); 1,41 (s, 6H); 2,29 (s, 3H); 2,83 (t, 2H); 3,27 (s, 3H); 3,29 (s, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,77 (s, 2H); 7,11 (s, IH); 7,30 (d, 2H); 7,46 (d, 2H); 8,29 (s, IH); 9,44 (s, IH).
Beispiel 3-20
2-Methyl-2-[4-[[[2-[[4-(l-methylethyl)-2-(trifluormethyl)phenyl]amino]-2- oxoethyl] [(5-methyl-2-fiιranyl)methyl]amino]methyl]phenoxy]-propionsäure-l , 1 - dimethylethylester
Figure imgf000110_0002
HO -
Ausbeute: 94 % d.Th.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.25 (d, 6H); 1.40 (s, 9H); 1.55 (s, 6H); 2.17 (s, 3H); 2.88 (sept., IH); 3.25 (s, 2H); 3.15 (m, 4H); 5.85 (m, IH); 6.10 (d, IH); 6.81 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.35 (m, IH); 7.43 (m, IH); 8.15 (d, IH); 9.67 (s, IH).
Beispiel 3-21
2-[4-[[[2-[(2-Ethoxy- 1 -naphthalenyl)amino]-2-oxoethyl] [(5-methyl-2-ftιranyl)- methyl]amino]methyl]phenoxy]-2-methyl-propionsäure-lJ-dimethylethylester
Figure imgf000111_0001
Ausbeute: 95 % d.Th.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,30 (t, 3H); 1,43 (s, 9H); 1,54 (s, 6H); 2,25 (s, 3H); 3,44 (s, 2H); 3,78-3,82 (m, 4H); 4,15 (q, 2H); 5,89-5,94 (m, IH); 6,15-6,18 (m,
IH); 6,84 (d, 2H); 7,20-7,38 (m, 4H); 7,45 (t, IH); 7,65 (d, IH); 7,75-7,85 (m, 2H); 9,05 (br s, IH).
Beispiel 3-22 2-Methyl-2-[4-[[[(5-methyl-2-furanyl)methyl] [2-oxo-2-[(5,6,7,8-tetrahydro-l - naphthalenyl)amino] ethyl] amino]methyl]phenoxy] -propionsäure- 1 , 1 -dimethylethylester
Figure imgf000112_0001
Ausbeute: 91 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,40 (s, 9H); 1,55 (s, 6H); 1,70-1,95 (m, 4H); 2,20 (s, 3H); 2,65-2,82 (m, 4H); 3,24 (s, 2H); 3,67 (s, 4H); 5,86-5,90 (m, IH); 6,10-6,14 (d, IH); 6,78-6,93 (m, 3H); 7,08 (t, IH); 7,22 (d, 2H); 7,89 (d, IH); 9,20 (br s, IH).
Beispiel 3-23
2-[4-[[[2-[(2,4-Dichlorphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-methoxyethyl)amino]methyl]- phenoxy]-2-methyl-propionsäure- 1 , 1 -dimethylethylester
Figure imgf000112_0002
Ausbeute: 87 % d.Th. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.39 (s, 9H); 1.53 (s, 6H); 2.81 (t, 2H); 3.24 (s,
3H); 3.29 (s, 2H); 3.51 (t, 2H); 3.70 (s, 2H); 6.80 (m, 2H); 7.10-7.30 (m, 3H); 7.38 (d, IH); 8.42 (d, IH); 9.93 (br s, IH).
Beispiel 3-24 2-[4-[[(2-Methoxyethyl)[2-[[4-( 1 -naphthalenyloxy)-2-(trifluormethyl)phenyl]amino]-
2-oxoethyl] amino]methyl]ρhenoxy] -2-methy 1-propionsäure- 1 , 1 -dimethylethylester
Figure imgf000113_0001
Ausbeute: 95,5 % d.Th. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.41 (s, 9H); 1.55 (s, 6H); 2.80 (t, 2H); 3.28 (s,
3H); 3.30 (s, 2H); 3.54 (t, 2H); 3.70 (s, 2H); 6.80 (d, 2H); 6.95 (d, IH); 7.13-7.25 (m, 3H); 7.34 (d, IH); 7.40 (t, IH); 7.47-7.58 (m, 2H); 7.66 (d, 1H); 7.89 (dd, IH); 8.07- 8.21 (m, 2H); 9.68 (br s, IH).
Beispiel 3-25
2-[4-[[[2-[[5-[(Ethylsulfonyl)methyl]-l-naphthalenyl]amino]-2-oxoethyl](2- methoxyethyl)amino]methyl]phenoxy]-2-methyl-propionsäure-l,l- dimethylethylester
Figure imgf000113_0002
Ausbeute: 91 % d.Th.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.20-1.37 (m, 12H); 1.55 (s, 6H); 2.83-2.94 (m, 4H); 3.22 (s, 3H); 3.39 (s, 2H); 3.55 (t, 2H); 3.77 (s, 2H); 4.77 (s, 2H); 6.81 (d, 2H); 7.15-7.30 (m, 2H); 7.50-7.70 (m, 3H); 7.91 (d, IH); 8.12 (d, IH); 8.22 (d, IH); 10.18 (br s, IH). Beispiel 3-26
2-Methyl-2-[4-[[[2-[[4-(l-methylethyl)-2-(trifluormethyl)phenyl]amino]-2- oxoethyl] [(4-methyl-5-oxazolyl)methyl] amino]methyl]phenoxy]-propionsäure- 1 , 1 - dimethylethylester
Figure imgf000114_0001
Ausbeute: 83,5 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.25 (d, 6H); 1.40 (s, 9H); 1.55 (s, 6H); 2.10 (s, 3H); 2.85-3.00 (sept, IH); 3.28 (s, 2H); 3.66 (s, 2H); 3.75 (s, 2H); 6.82 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 7.38 (dd, IH); 7.40-7.45 (m, IH); 7.75 (s, IH); 8.14 (d, IH); 9.45 (br s, IH).
Beispiel 3-27
2-[4-[[[2-[[2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl][(4-methyl-5-oxazolyl)- methyl] amino]methyl]phenoxy] -2-methyl-propionsäure- 1 , 1 -dimethylethylester
Figure imgf000114_0002
Ausbeute: 79,5 % d.Th. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.40 (s, 9H); 1.55 (s, 6H); 2.11 (s, 3H); 3.30 (s,
2H); 3.68 (s, 2H); 3.76 (s, 2H); 6.81 (d, 2H); 7.18 (d, 2H); 7.70-7.80 (m, 2H); 7.86 (s, IH); 8.56 (d, IH); 9.71 (br s, IH). Beispiel 3-28
2-[4-[[[2-[[4-(lJ-Dimethylethyl)-2-methylphenyl]amino]-2-oxoethyl](2-methoxy- ethyl)amino]methyl]phenoxy]-2-methyl-propionsäure-l , 1 -dimethylethylester
Figure imgf000115_0001
Ausbeute: 81 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.30 (s, 9H); 1.40 (s, 9H); 1.55 (s, 6H); 2.38 (s, 3H); 2.80 (t, 2H); 3.29 (s, 5H); 3.50 (t, 2H); 3J0 (s, 2H); 6.80 (d, 2H); 7.15-7.25 (m, 4H); 7.78 (d, IH); 9.30 (br s, IH).
Beispiel 3-29
2-[4-[[[2-[[2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl](2-methoxyethyl)- amino]methyl]phenoxy] -2-methyl-propionsäure- 1 , 1 -dimethylethylester
Figure imgf000115_0002
Ausbeute: 80 % d.Th. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,39 (s, 9H); 1,55 (s, 6H); 2,82 (t, 2H); 3,28 (s, 3H); 3,33 (s, 2H); 3,52 (t, 2H); 3,71 (s, 2H); 6,80 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 7,78 (d, IH); 7,84 (s, IH); 8,60 (d, IH); 9,98 (br s, IH).
Beispiel 3-30
2-[4-[[[2-[[2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)- amino]methyl]phenoxy]-2-methyl-propionsäure- 1 , 1 -dimethylethylester
Figure imgf000116_0001
Ausbeute: 84 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,40 (s, 9H); 1,55 (s, 6H); 3,30 (s, 2H); 3,65 (s, 2H); 3,75 (s, 2H); 6,20-6,30 (m, IH); 6,30-6,38 (m, IH); 6,82 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 7,36-7,39 (m, IH); 7,75 (d, IH); 7,90 (s, IH); 8,60 (d, IH); 9,82 (br s, IH).
Beispiel 3-31
2-[[4-[[[2-[[2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)- amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-ρropionsäure- 1 , 1 -dimethylethylester
Figure imgf000116_0002
Ausbeute: 92 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,40 (s, 9H); 1,45 (s, 6H); 3,31 (s, 2H); 3,74-3,80 (m, 4H); 6,25 (d, IH); 6,30-6,38 (m, IH); 7,22-7,40 (m, 3H); 7,50 (d, 2H); 7,78 (d, IH); 7,90 (s, IH); 8,61 (d, IH); 9,78 (br s, IH).
Die folgenden Verbindungen wurden analog zur Vorschrift des Beispiels 3-8 erhalten:
Beispiel 3-32 2-[4-[[[2-[[2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl] [(5-methyl-2-furanyl)- methyl]amino]methyl]phenoxy]-2-methyl-propionsäure
Figure imgf000117_0001
Ausbeute: 83,4 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,56 (s, 6H); 2,15 (s, 3H); 3,29 (s, 2H); 3,69 (s, 2H); 3,71 (s, 2H); 5,80-5,88 (m, IH); 6,13 (d, IH); 6,89-6,98 (m, 2H); 7,20-7,35 (m, 2H); 7,74 (d, IH); 7,86 (s, IH); 8,56 (d, IH); 9,79 (s, IH).
Beispiel 3-33
2-[[4-[[[2-[[5-Chlor-2-methyl-4-(trifluormethoxy)phenyl]amino]-2-oxoethyl][(4- methyl-5-oxazolyl)methyl]amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propionsäure
Figure imgf000118_0001
Ausbeute: 62,8 % d.Th.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,47 (s, 6H); 2,11 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 3,35 (s, 2H); 3,74 (s, 2H); 3,77 (s, 2H); 7,11 (s, IH); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,80 (s, IH); 8,28 (s, IH); 9,04 (s, IH).
Beispiel 3-34
2-[[4-[[[2-[[5-Chlor-2-methyl-4-(trifluormethoxy)phenyl]amino]-2-oxoethyl](2- furanylmethyl)amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propionsäure
Figure imgf000118_0002
Ausbeute: 90,9 % d.Th. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,46 (s, 6H); 2,28 (s, 3H); 3,32 (s, 2H); 3,75 (s,
4H); 6,30 (dd, 2H); 7,10 (s, IH); 7,29 (d, 2H); 7,36 (d, IH); 7,48 (d, 2H); 8,27 (s, IH); 9,16 (s, IH).
Beispiel 3-35 2-[[4-[[[2-[(2,4-Dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-füranylmethyl)amino]- methyl]phenyl]thio]-2-ethyl-butansäure
Figure imgf000119_0001
Ausbeute: 96,6 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,97 (t, 6H); 1,60-1,90 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 3,31 (s, 2H); 3,73 (s, 2H); 3,74 (s, 2H); 6,26 (d, IH); 6,29-6,35 (m, IH);
6,95-7,05 (m, 2H); 7,29 (d, 2H); 7,37 (d, IH); 7,46 (d, 2H); 7,80 (d, IH); 9,03 (s, IH).
Beispiel 3-36 2-[[4-[[[2-[[5-Chlor-2-methyl-4-(trifluormethoxy)phenyl]amino]-2-oxoethyl](2- fiιranylmethyl)amino]methyl]phenyl]thio]-2-ethyl-butansäure
Figure imgf000119_0002
Ausbeute: 90,9 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,96 (t, 6 H); 1,58-1,87 (m, 4H); 2,28 (s, 3H); 3,31 (s, 2H); 3,73 (s, 2H); 3,76 (s, 2H); 6,26 (d, IH); 6,30-6,36 (m, IH); 7,10 (s, IH); 7,27 (d, 2H); 7,34- 7,40 (m, IH); 7,45 (d, 2H); 8,28 (s, IH); 9,16 (s, IH).
Beispiel 3-37
2-[[4-[[[2-[[5-Chlor-2-methyl-4-(trifluormethoxy)phenyl]ammo]-2-oxoethyl](2- methoxyethyl)amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-ρropionsäure
Figure imgf000120_0001
Ausbeute: 83,9 % d.Th. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,46 (s, 6H); 2,27 (s, 3H); 2,84 (t, 2H); 3,27 (s,
3H); 3,31 (s, 2H); 3,50 (t, 2H); 3,77 (s, 2H); 7,10 (br s, IH); 7,31 (d, 2H); 7,48 (d, 2H); 8,24 (s, IH); 9,43 (s, IH).
Beispiel 3-38 2-Methyl-2-[4-[[[2-[[4-(l-methylethyl)-2-(trif!uormethyl)phenyl]amino]-2- oxoethyl][(5-methyl-2-furanyl)methyl]amino]methyl]phenoxy]-propionsäure
Figure imgf000120_0002
Ausbeute: 91 % d.Th.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.25 (d, 6H); 1.55 (s, 6H); 2.17 (s, 3H); 2.91 (sept, IH); 3.28 (s, 2H); 3.1 (s, 4H); 5.80-5.90 (m, IH); 6.13 (d, IH); 6.90 (m, 2H); 7.17- 7.30 (m, 2H); 7.32- 7.47 (m, 2H); 8.12 (d, IH); 9.55 (br s, IH). Beispiel 3-39
2-[4-[[[2-[(2-Ethoxy-l-naphthalenyl)amino]-2-oxoethyl][(5-methyl-2-furanyl)- methyl]amino]methyl]phenoxy]-2-methyl-propionsäure
Figure imgf000121_0001
Ausbeute: 64 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.25-1.32 (t, 3H); 1.60 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 3.45 (s, 2H); 3.82 (s, 4H); 4.15 (quart., 2H); 5.94 (m, IH); 6.17 (d, IH); 6.90-7.00 (m, 2H); 7.23-7.46 (m, 5H); 7.60-7.70 (m, IH); 7.75-7.80 (m, 2H); 9.05 (br s, IH).
Beispiel 3-40
2-Methyl-2-[4-[[[(5-methyl-2-füranyl)-methyl][2-oxo-2-[(5,6J,8-tetrahydro-l- naphthalenyl)amino]ethyl]amino]methyl]phenoxy]-propionsäure
Figure imgf000121_0002
Ausbeute: 76 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.55 (s, 6H); 1.75-1.95 ( , 4H); 2.20 (s, 3H); 2.36 (t, 2H); 2.78 (t, 2H); 3.30 (s, 2H); 3.69 (s, 4H); 5.89 (m, IH); 6.12 (d, IH); 6.83-6.94 (m, 4H); 7.09 (t, IH); 7.20-7.32 (m, IH); 7.85 (d, IH); 9.15 (s, IH). Beispiel 3-41
2-[4-[[[2-[(2,4-Dichlorphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-methoxyethyl)ammo]methyl]- phenoxy]-2-methyl-propionsäure
Figure imgf000122_0001
Ausbeute: 69 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.55 (s, 6H); 2.82 (t, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.00 (s, 2H); 3.54 (t, 2H); 3.75 (s, 2H); 6.90 (m, 2H); 7.18-7.36 (m, 3H); 7.39 (d, IH); 8.40 (d, IH); 9.90 (br s, IH).
Beispiel 3-42
2-[4-[[(2-Methoxyethyl)[2-[[4-(l-naphthalenyloxy)-2-(trifluormethyl)phenyl]amino]- 2-oxoethyl]amino]methyl]phenoxy]-2-methyl-propionsäure
Figure imgf000122_0002
Ausbeute: 74 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 1.45 (s, 6H); 2.72 (t, 2H); 3.18 (s, 3H); 3.25 (s, 2H); 3.47 (t, 2H); 3.68 (s, 2H); 6.78 (d, 2H); 7.10 (d, IH); 7.21 (d, 2H); 7.28 (dd,
IH); 7.40 (d, IH); 7.48-7.66 (m, 3H); 7.80 (d, IH); 7.90 (d, IH); 8.05 (t, 2H); 9.60 (br s, IH). Beispiel 3-43
2-[4-[[[2-[[5-[(Ethylsulfonyl)methyl]-l-naphthalenyl]amino]-2-oxoethyl](2- methoxyethyl)amino]methyl]phenoxy]-2-methyl-propionsäure
Figure imgf000123_0001
Ausbeute: 40,5 % d.Th.
1H-NMR (400 MHz, CD2C12): δ = 1,34 (t, 3H); 1,46 (s, 6H); 2,83-3,04 (m, 4H); 3,24 (s, 3H); 3,37 (s, 2H); 3,32-3,64 (m, 2H); 3,78 (s, 2H); 4,72 (s, 2H); 6,83 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 7,46-7,65 (m, 3H); 7,90 (d, IH); 8,04-8,20 (m, 2H); 10,10 (br s, IH).
Beispiel 3-44
2-Methyl-2-[4-[[[2-[[4-(l-methylethyl)-2-(trifluormethyl)phenyl]amino]-2- oxoethyl][(4-methyl-5-oxazolyl)methyl]amino]methyl]phenoxy]-propionsäure
Figure imgf000123_0002
Ausbeute: 69 % d.Th.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.25 (d, 6H); 1.58 (s, 6H); 2.09 (s, 3H); 2.82-3.04 (sept, IH); 3.30 (s, 2H); 3.66 (s, 2H); 3.76 (s, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.35- 7.48 (m, 2H); 7.80 (s, IH); 8.11 (d, IH); 9.40 (br s, IH). Beispiel 3-45
2-[4-[[[2-[[2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl][(4-methyl-5- oxazolyl)methyl]amino]methyl]phenoxy]-2-methyl-propionsäure
Figure imgf000124_0001
Ausbeute: 76 % d.Th.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.60 (s, 6H); 2.10 (s, 3H); 3.32 (s, 2H); 3.70 (s,
2H); 3.11 (s, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 1.13-1.90 (m, 3H); 8.55 (d, IH); 9.68
(br s, lH).
Beispiel 3-46
2-[4-[[[2-[[2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl](2-methoxyethyl)- amino]methyl]phenoxy]-2-methyl-propionsäure
Figure imgf000124_0002
Ausbeute: 77 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.55 (s, 6H); 2.84 (t, 2H); 3.25 (s, 3H); 3.35 (s, 2H); 3.55 (t, 2H); 3.75 (s, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.15-7.30 (m, 2H); 7.75 (d, IH); 7.88 (s, IH); 8.59 (d, IH); 9.91 (br s, IH). Beispiel 3-47
2-[4-[[[2-[[2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)- amino]methyl]phenoxy]-2-methyl-propionsäure
Figure imgf000125_0001
Ausbeute: 91 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,57 (s, 6H); 3,30 (s, 2H); 3,70 (s, 2H); 3,77 (s, 2H); 6,30 (dd, 2H); 6,88 (d, 2H); 7,20-7,35 (m, 2H); 7,37-7,42 (m, IH); 7,75 (d, IH); 7,86 (s, IH); 8,56 (d, IH); 9,80 (br s, IH).
Beispiel 3-48
2-[[4-[[[2-[[2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)- amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propionsäure
Figure imgf000125_0002
Ausbeute: 91 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,46 (s, 6H); 3,32 (s, 2H); 3,75 (s, 4H); 6,25 (dd, 2H); 7,20-7,40 (m, 3H); 7,50 (d, 2H); 7,78 (d, IH); 7,90 (s, IH); 8,59 (d, IH); 9,78 (br s, IH). Die folgenden Verbindungen wurden analog zur Vorschrift der Beispiele 3-9 und 3- 11 erhalten:
Beispiel 3-49
2-[[4-[[[2-[(4-Cyclohexyl-2-methylρhenyl)amino]-2-oxoethyl](2-methoxyethyl)- amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propionsäure-Hydrochlorid
Figure imgf000126_0001
Ausbeute: 53,3 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 1,20-1,48 (m, 12H); 1,62-1,87 (m, 5H); 2,14 (s, 3H); 3,27 (s, 3H); 3,51 (br s, 2H); 3,74 (br s, 2H); 4,12 (br s, 2H); 4,51 (br s, 2H); 7,02 (d, 2H); 7,16- 7,30 (br s, IH); 7,46-7,68 (m, 4H); 9,93 (br s, IH); 10,36 (br s, IH); 12,74 (br s, IH).
Beispiel 3-50
2-[[4-[[[2-[[4-(l , 1 -Dimethylethyl)-2-methylphenyl]amino]-2-oxoethyl](2- methoxyethyl)amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propionsäure-Hydrochlorid
Figure imgf000126_0002
Ausbeute: 85,3 % d.Th. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,29 (s, 9H); 1,56 (s, 6H); 2,26 (s, 3H); 2,86 (t, 2H); 3,29 (s, 3H); 3,35 (s, 2H); 3,53 (t, 2H); 3,74 (s, 2H); 6,88 (d, 2H); 7,15-7,26 (m, 4H); 7,79 (d, IH); 9,26 (s, IH).
Beispiel 3-51
2-Methyl-2-[4-[[[2-[[4-(l-methylethyl)-2-(trifluormethyl)phenyl]amino]-2- oxoethyl][(5-methyl-2-furanyl)methyl]amino]methyl]phenoxy]-propionsäure-
Hydrochlorid
Figure imgf000127_0001
x HCI
Ausbeute: 99 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ - 1.20 (d, 6H); 1.50 (s, 6H); 2.27 (br s, 3H); 2.96- 3.05 (sept., IH); 3.95 (br s, 2H); 4.31 (br s, 4H); 6.17 (br s, IH); 6.63 (br s, IH); 6.85 (d, 2H); 7.46-7.57 (m, 5H); 10.23 (br s, IH); 10.55 (br s, IH); 13.15 (br s, IH).
Beispiel 3-52
2-[4-[[[2-[[4-(l,l-Dimethylethyl)-2-methylphenyl]amino]-2-oxoethyl](2- methoxyethyl)amino]methyl]phenoxy]-2-methyl-propionsäure-Hydrochlorid
Figure imgf000127_0002
x HCI Ausbeute: 54 % d.Th. LC-MS: 470 [M+]
Beispiel 3-53 2-[4-[[[2-[(2,4-Dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-füranylmethyl)amino]- methyl]phenoxy]-2-methyl-propionsäure-Natriumsalz
Figure imgf000128_0001
0,015 g (0,03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3-4 werden in 0,5 ml Ethanol gelöst und mit 0,3 ml IN Natronlauge versetzt. Man rührt den Ansatz 5 min. nach und rotiert die Reaktionsmischung dann ein. Der Rückstand wird in wenig Toluol aufgenommen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dann wird das Produkt 20 Stunden im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,015 g (95,5 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.21 (s, 6H); 2J0-2.20 (m, 6H); 3.16 (s, 2H); 3.58- 3.64 (m, 4H); 6.18-6.25 (m, 2H); 6.73-6.82 (m, 2H); 7.09-7.35 (m, 3H); 7.71 (d, IH); 9.00 (br s, IH).
Die folgenden Verbindungen wurden analog zur Vorschrift der Beispiele 3-7 und 3-
10 erhalten:
Beispiel 3-54
2-[[4-[[[2-[[4-(l-Methylethyl)-2-(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl](2- methoxyethyl)amino]metlιyl]phenyl]thio]-2-methyl-propionsäure-l,l- dimethylethylester
Figure imgf000129_0001
Ausbeute: 61 % d.Th.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,24 (d, 6H); 1,39 (s, 9H); 1,42 (s, 6H); 2,80 (t, 2H); 2,90-3,1 (m, IH); 3,28 (s, 3H); 3,32 (s, 2H); 3,53 (t, 2H); 3,78 (s, 2H); 7,25- 7,50 (m, 6H); 8,14 (d, IH); 9,62 (br s, IH).
Beispiel 3-55
2-Methyl-2-[[4-[[[2-[[4-(l-methylethyl)-2-(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-oxo- ethyl][(4-methyl-5-oxazolyl)methyl]amino]methyl]phenyl]thio]-propionsäure-l,l- dimethylethylester
Figure imgf000129_0002
Ausbeute: 66 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,25 (d, 6H); 1,40 (s, 9H); 1,43 (s, 6H); 2,10 (s, 3H); 2,90-3,10 (m, IH); 3,29 (s, 2H); 3,70-3,80 (m, 4H); 7,30-7,55 (m, 6H); 7,77 (s, IH); 8,13 (d, IH); 9,40 (br s, IH).
Beispiel 3-56
2-[[4-[[[2-[(2-Methyl-4-methoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl][(4-methyl-5-oxazolyl)- methyl]amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propionsäure-l,l-dimethylethylester
Figure imgf000130_0001
Ausbeute: 86 % d.Th.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ - 1,41 (s, 9H); 1,43 (s, 9H); 2,13 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 3,31 (s, 2H); 3,70-3,81 (m, 7H); 6,68-6,80 (m, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 1,61-1,15 (m, IH); 7,78 (s, IH); 8,80 (br s, IH).
Beispiel 3-57
2-[[4-[[[2-[[2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl][(4-methyl-5- oxazolyl)methyl]amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propionsäure-lJ-dimethyl- ethylester
Figure imgf000130_0002
Ausbeute: 84 % d.Th.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,40 (s, 9H); 1,42 (s, 6H); 2,1 l(s, 3H); 3,32 (s, 2H); 3,74-3,82 (m, 4H); 7,29 (d, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,70-7,85 (m, 2H); 7,87 (s, IH); 8,57 (d, IH); 9,67 (br s, IH). Beispiel 3-58
2-[4-[[[2-[(4-Cyclohexyl-2-methylphenyl)amino]-2-oxoethyl][(4-methyl-5-oxazolyl)- methyl] amino]methyl]phenoxy] -2-methyl-propionsäure- 1 , 1 -dimethylethylester
Figure imgf000131_0001
Ausbeute: 54,8 % d.Th.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.30-1.46 (m, 14 H); 1,55 (s, 6H); 1.62-1.94 (m, 6H); 2.12 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 3.29 (s, 2H); 3.65 (s, 2H); 3.74 (s, 2H); 6.82 (d, 2H); 6.98-7.08 ( , 2H); 7.18 (d, 2H); 7.77 (s, IH); 7.83 (d, IH); 8.96 (br s, IH).
Beispiel 3-59
2-[4-[[[2-[[4-(lJ-Dimethylethyl)-2-methylphenyl]amino]-2-oxoethyl][(4-methyl-5- oxazolyl)methyl]amino]methyl]phenoxy]-2-methyl-propionsäure- 1 , 1 -dimethylethylester
Figure imgf000131_0002
Ausbeute: 64,7 % d.Th. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.29 (s, 9H); 1.41 (s, 9H); 1.55 (s, 6H); 2.12 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 3.29 (s, 2H); 3.65 (s, 2H); 3.75 (s, 2H); 6.82 (d, 2H); 7.10-7.30 (m, 4H); 7.77 (s, IH); 7.85 (d, IH); 8.98 (br s, IH).
Beispiel 3-60
2-[[4-[[[2-[[4-(l-Methylethyl)-2-(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl](2- methoxyethyl)amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propionsäure
Figure imgf000132_0001
0,248 g (0,43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3-54 werden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt. Bei Raumtemperatur gibt man 5 ml Trifluoressigsäure zu. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz im Vakuum einrotiert. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser, 20%-iger Natriumacetat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Produkt wird chromatographisch an Kieselgel (Dichlormethan, Dichlormethan/Methanol 30:1) gereinigt und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhält 197 mg (88% d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.25 (d, 6H); 1.49 (s, 6H); 2.80 (t, 2H); 2.85-3.00 (m, IH); 3.30 (s, 3H); 3.32 (s, 2H); 3.49-3.59 (m, 2H); 3.80 (s, 2H); 7.24-7.53 (m, 6H); 8.12 (d, IH); 9.58 (br s, IH).
Die folgenden Verbindungen wurden analog zur Vorschrift des Beispiels 3-60 erhalten: Beispiel 3-61
2-Methyl-2-[[4-[[[2-[[4-(l-methylethyl)-2-(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-oxo- ethyl][(4-methyl-5-oxazolyl)methyl]amino]methyl]phenyl]thio]-propionsäure
Figure imgf000133_0001
Ausbeute: 81 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,25 (d, 6H); 1,50 (s, 6H); 2,07 (s, 3H); 2,85-3,00 (m, IH); 3,39 (s, 2H); 3,74-3,78 (m, 4H); 7,30 (d, 2H); 7,36-7,53 (m, 4H); 7,79 (s, IH); 8,11 (d, IH); 9,39 (br s, IH).
Beispiel 3-62
2-[[4-[[[2-[(2-Methyl-4-methoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl][(4-methyl-5-oxazolyl)- methyl]amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propionsäure
Figure imgf000133_0002
Ausbeute: 84 % d.Th.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,51 (s, 6H); 2,08 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 3,35 (s, 2H); 3,70-3,82 (m, 7H); 6,70-6,80 (m, 2H); 7,28 (d, 2H); 7,48 (d, 2H); 7,63-7,73 (m, IH); 7,80 (s, IH); 8,81 (br s, IH). Beispiel 3-63
2-[[4-[[[2-[[2,4-Bis(trifluormethyl)ρhenyl]amino]-2-oxoethyl][(4-methyl-5- oxazolyl)methyl]amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propionsäure
Figure imgf000134_0001
Ausbeute: 76 % d.Th.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,49 (s, 6H); 2,09 (s, 3H); 3,35 (s, 2H); 3,74-3,80 (m, 4H); 7,29 (d, 2H); 7,49 (d, 2H); 1,15-1,82 (m, 2H); 7,87 (s, IH); 8,56 (d, IH); 9,66 (br s, IH).
Beispiel 3-64
2-[4-[[[2-[(4-Cyclohexyl-2-methylphenyl)amino]-2-oxoethyl][(4-methyl-5-oxazolyl)- methyl]amino]methyl]phenoxy]-2-methyl-propionsäure
Figure imgf000134_0002
Ausbeute: 80 % d.Th. LC-MS: Acetonitril / 30% wässr. HCl Wasser (Gradient): Rt = 2.64 min ([M+H]4
534). Beispiel 3-65
2-[4-[[[2-[[4-(l,l-Dimethylethyl)-2-methylphenyl]amino]-2-oxoethyl][(4-methyl-5- oxazolyl)methyl] amino]methyl]phenoxy] -2-methy 1-propionsäure
Figure imgf000135_0001
Ausbeute: 80 % d.Th.
LC-MS: Acetonitril / 30%wässr. HCl/Wasser (Gradient): R = 2.43 min ([M+H]4
508).
Ausführungsbeispiele 4
Beispiel 4-1
2-[4-[[[2-[(2,5-Dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-füranylmethyl)amino]methyl]- phenoxy]-2-methyl-propansäure
Figure imgf000135_0002
Stufe a)
Wang-Harz (Fa. Rapp Polymere, Best.-Nr. H 1011) (48,0 g, 14,06 mmol reaktive Gruppen) wird in Dichlormethan suspendiert. Nach der Zugabe von 2-(4-Formyl- phenoxy)-2-methyl-propionsäure [GJ. Ellymes, C. Glynis, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1993, 43-48] (8,78 g, 42,18 mmol), Diisopropylcarbodiimid (10,65 g, 84,35 mmol) und DMAP (3,44 g, 28,12 mmol) wird die Mischung 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird die Mischung filtriert, das Harz mit Dichlor- methan, DMF und Methanol gewaschen und Harz A erhalten.
Stufe b)
Harz A (2,50 g, 0,72 mmol reaktive Gruppen) und 2-Furfürylamin (352 mg, 3,62 mmol) werden in 20 ml Trimethylorthoformiat suspendiert. Die Mischung wird 20 h bei Raumtemperatur geschüttelt, dann filtriert und das Harz mit DMF gewaschen.
Anschließend wird das Harz in 20 ml DMF suspendiert, mit Tetrabutylammonium- borhydrid (559 mg, 2,17 mmol) und Essigsäure (0,42 ml, 7,25 mmol) versetzt und 7 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird die Mischung filtriert, das Harz mit Dichlormethan, DMF und Methanol gewaschen und Harz Bl erhalten.
Stufe c)
Harz Bl (2,5 g, 0,72 mmol reaktive Gruppen) wird in 40 ml Dioxan suspendiert und mit Triethylamin (3,03 ml, 21,75 mmol) und Bromessigsäuretrimethylsilylester (2,38 ml, 14,5 mmol) versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei 60°C geschüttelt. An- schließend wird die Mischung filtriert und das Harz mit Dichlormethan, DMF und
Methanol gewaschen. Die Silyl-Schutzgruppe wird entfernt, indem das Harz in 25 ml Dioxan suspendiert und mit Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (1 M in THF, 1 ml) versetzt wird. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt und dann filtriert. Anschließend wird das Harz mit Dichlormethan, DMF und Methanol ge- waschen und Harz Cl erhalten.
Stufe d)
Harz Cl (2,5 g, 0,72 mmol reaktive Gruppen) wird in 20 ml DMF suspendiert und mit Diisopropylethylamin (656 mg, 5,08 mmol), HATU (1,38 g, 3,63 mmol) und 2,5- Dimethylanilin (615 mg, 5,08 mmol) versetzt. Die Mischung wird 18 h bei
Raumtemperatur geschüttelt, dann filtriert und das Harz mit Dichlormethan, DMF und Methanol gewaschen. Anschließend wird das Harz in einer Mischung von Dichlormethan und Trifluoressigsäure suspendiert. Die Mischung wird 30 min. bei Raumtemperatur geschüttelt, dann filtriert und eingedampft. Die Zielverbindung wird als farbloser Film erhalten. LC-MS: Rt = 3.68 min; [M+H]4" = 451.3 (100%), [M-H]4" = 449.3 (100%)
[Methode: Symmetry C18 Säule (Waters), Fluss: 0.5 ml/min, Ofentemp. 40°C, Druck 400 bar, Gradient: t=0min: 10% A, 90% B; 1=4.0 min: 90% A, 10% B; t=6.0 min: 90%A, 10% B; 1=6.1 min 10% A, 90%B; 1=7.5 min 10 % A, 90 % B. A: CH3CN + 0.1% HCOOH; B: H2O +0.1% HCOOH]. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.4 (s, 6H), 2.3 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.3 (s, 2H), 3.7 (s,
2H), 3.8 (s, 2H), 6.3 (d, IH), 6.4 (d, IH), 6.8 (d, IH), 6.9 (d, 2H), 7.05 (d, IH), 7.2 (m, 2H), 7.4 (s, lH), 7.8 (s, IH).
Beispiel 4-2 2-[4-[[[2-[(4-Methoxy-2,5-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-furanylmethyl)- amino]-methyl]phenoxy]-2-methyl-propansäure
Figure imgf000137_0001
Harz Cl aus Beispiel 4-1 Stufe c) (2,5 g, 0,72 mmol reaktive Gruppen) wird in 20 ml
DMF suspendiert und mit Diisopropylethylamin (656 mg, 5,08 mmol), HATU (1,38 g, 3,63 mmol) und 2,5-Dimethyl-4-methoxyanilin (756 mg, 5,08 mmol) versetzt. Die Mischung wird 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt, dann filtriert und das Harz mit Dichlormethan, DMF und Methanol gewaschen. Anschließend wird das Harz in einer Mischung von Dichlormethan und Trifluoressigsäure suspendiert. Die Mischung wird 30 min. bei Raumtemperatur geschüttelt, dann filtriert und eingedampft. Die Zielverbindung wird als farbloser Film erhalten. LC-MS: Rt = 3.48 min; [M+H]4" = 481.226 (100%), [M-H]4" = 479.226 (100%) [Methode: Symmetry C18 Säule (Waters), Fluss: 0.5 ml/min, Ofentemp. 40°C, Druck 400 bar, Gradient: t=0min: 10% A, 90% B; t=4.0 min: 90% A, 10% B; t=6.0 min: 90%A, 10% B; 1=6.1 min 10% A, 90%B; 1=7.5 min 10 % A, 90 % B. A: CH3CN + 0.1% HCOOH; B: H2O +0.1% HCOOH].
Beispiel 4-3
2-[4-[[[2-[(4-Methoxy-2,5-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl](2-thienylmethyl)- amino]-methyl]phenoxy]-2-methyl-propansäure
Figure imgf000138_0001
Stufe a)
Harz A aus Beispiel 4-1 Stufe a) (2,50 g, 0,72 mmol reaktive Gruppen) und 2- Aminomethylthiophen (409 mg, 3,62 mmol) werden in 20 ml Trimethylorthoformiat suspendiert. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt, dann filtriert und das Harz mit DMF gewaschen. Anschließend wird das Harz in 20 ml DMF suspendiert und mit Tetrabutylammoniumborhydrid (559 mg, 2,17 mmol) und Essigsäure (0,42 ml, 7,25 mmol) versetzt und 7 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird die Mischung filtriert, das Harz mit Dichlormethan, DMF und Methanol gewaschen und Harz B2 erhalten.
Stufe b)
Harz B2 (2,5 g, 0,72 mmol reaktive Gruppen) wird in 40 ml Dioxan suspendiert und mit Triethylamin (3,03 ml, 21,75 mmol) und Bromessigsäuretrimethylsilylester (2,38 ml, 14,5 mmol) versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei 60°C geschüttelt. Anschließend wird die Mischung filtriert und das Harz mit Dichlormethan, DMF und Methanol gewaschen. Die Silyl-Schutzgruppe wird entfernt, indem das Harz in 25 ml Dioxan suspendiert und mit Tefrabutylammoniumfluorid-Lösung (1 M in THF, 1 ml) versetzt wird. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt und dann filtriert. Anschließend wird das Harz mit Dichlormethan, DMF und Methanol gewaschen und Harz C2 erhalten.
Stufe c)
Harz C2 (2,5 g, 0,72 mmol reaktive Gruppen) wird in 20 ml DMF suspendiert und mit Diisopropylethylamin (656 mg, 5,08 mmol), HATU (1,38 g, 3,63 mmol) und 2,5- Dimethyl-4-methoxyanilin (657 mg, 5,08 mmol) versetzt. Die Mischung wird 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt, dann filtriert und das Harz mit Dichloπnethan, DMF und Methanol gewaschen. Anschließend wird das Harz in einer Mischung von
Dichlormethan und Trifluoressigsäure suspendiert. Die Mischung wird 30 min. bei Raumtemperatur geschüttelt, dann filtriert und eingedampft. Die Zielverbindung wird als farbloser Film erhalten. LC-MS: Rt = 3.90 min; [M+H]4" = 497.4 (100%), [M-H]4" = 495.4 (100%) [Methode: Symmetry C18 Säule (Waters), Fluss: 0.5 ml/min, Ofentemp. 40°C,
Druck 400 bar, Gradient: t=0min: 10% A, 90% B; 1=4.0 min: 90% A, 10% B; 1=6.0 min: 90%A, 10% B; 1=6.1 min 10% A, 90%B; 1=7.5 min 10 % A, 90 % B. A: CH3CN + 0.1% HCOOH; B: H2O +0.1% HCOOH]. 1H-NMR ( ,y-DMSO): δ = 1.5 (s, 6H), 2.1 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (s, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 6.8-7.5 (m, 9H).
Auf analoge Weise wird erhalten:
Beispiel 4-4 2-[4-[[[2-[(4-Methoxy-2,5-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl][(5-methyl-2-fixranyl)- methyl]-amino]methyl]phenoxy]-2-methyl-propansäure
Figure imgf000139_0001
LC-MS: Rt = 2.76 min; [M+H]4" = 495 (100%), [M-H]4" = 493 (100%) [Methode: Symmetry C18 Säule (Waters), Fluss: 0.5 ml/min, Ofentemp. 40°C, Druck 400 bar, Gradient: t=0min: 10% A, 90% B; 1=4.0 min: 90% A, 10% B; 1=6.0 min: 90%A, 10% B; 1=6.1 min 10% A, 90%B; t=7.5 min 10 % A, 90 % B. A:
CH3CN + 0.1% HCOOH; B: H2O +0.1% HCOOH].
Beispiel A Zellulärer Transaktivierungs-Assay:
Testprinzip:
Ein zellulärer Assay wird eingesetzt zur Identifizierung von Aktivatoren des
Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha (PPAR-alpha).
Da Säugetierzellen verschiedene endogene nukleare Rezeptoren enthalten, die eine eindeutige Interpretation der Ergebnisse komplizieren könnten, wird ein etabliertes Chimärensystem eingesetzt, in dem die Liganden-Bindungsdomäne des humanen PPARα-Rezeptors an die DNA-Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert wird. Die so entstehende GAL4-PPARα-Chimäre wird in CHO-
Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.
Klonierung:
Das GAL4-PPARα-Expressions-Konstrukt enthält die Ligandenbindungsdomäne von PPARα (Aminosäuren 167-468), welche PCR-amplifiziert wird und in den
Vektor pcDNA3.1 hineinkloniert wird. Dieser Vektor enthält bereits die GAL4- DNA-Bindungsdomäne (Aminosäuren 1-147) des Vektors pFC2-dbd (Stratagene). Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Bindestelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinasepromoter enthält, führt zur Expression der Firefly- Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung von GAL4-PPARα. Transaktivierungs-Assay (Luciferase-Reporter):
CHO (chinese hamster ovary)-Zellen werden in DMEM/F12-Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% fötalem Kälberserum, 1% Penicillin/ Streptomycin (GIBCO), mit einer Zelldichte von 2 x 10 Zellen pro well in einer 384 well-Platte (Greiner) ausgesät. Nach Kultivierung über 48 h bei 37°C werden die
Zellen stimuliert. Dazu werden die zu prüfenden Substanzen in CHO-A-SFM- Medium (GIBCO), supplementiert mit 10% fötalem Kälberserum, 1% Penicillin/Streptomycin (GIBCO) aufgenommen und zu den Zellen dazu gegeben. Nach einer Stimulationszeit von 24 Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in
Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der EC50- Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 3-4, 3-6, 3-60, 1-9, 2-7 und 2-12 zeigen in diesem Test EC50- Werte von 0,04 bis 200 nM.
Beispiel B Fibrinogenbestimmung: Zur Bestimmung der Wirkung auf die Plasma-Fibrinogen-Konzentration werden männliche Wistar-Ratten für einen Zeitraum von 4-9 Tagen per Schlundsonden- Applikation oder über Futterbeimischung mit der zu untersuchenden Substanz behandelt. Anschließend wird in Terminalnarkose Citratblut durch Herzpunktion gewonnen. Die Plasma-Fibrinogen-Spiegel werden nach der Clauss-Methode [Clauss A., Acta Haematol 17, 237-46 (1957)] durch Messung der Thrombinzeit mit humanem Fibrinogen als Standard bestimmt. In einigen Fällen werden Parallelbestimmungen mit einer rurbidometrischen Methode [Becker U., Bartl K., Wahlefeld A. W., Thrombosis Res. 35, 475-84 (1984)] durchgeführt, bei der Batroxobin anstelle von Thrombin eingesetzt wird. Beispiel C
Testbeschreibung zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen, die das Apoprotein AI (ApoAl) und das HDL-Cholesterin (HDL-C) im Serum von transgenen Mäusen, die mit dem humanen ApoAl-Gen (hApoAl) transfiziert sind, erhöhen:
Die Substanzen, die auf ihre HDL-C erhöhende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen transgenen hApo AI -Mäusen oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den
Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zwecke werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 1+1+8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 2+8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung von ApoAl,
Serumcholesterin, HDL-C und Serumtriglyceriden (TG) Blut durch Punktion des refroorbitalen Venenplexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, (am 8.Tag nach Behandlungsbeginn), wird jedem Tier zur Bestimmung der gleichen Parameter erneut Blut durch Punktion des refroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums werden Cholesterin und TG photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5060 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit handelsüblichen Enzymtests (Boehringer Mannheim, Mannheim). Zur Bestimmung des HDL-C wird die nicht-HDL-C Fraktion mit 20% PEG 8000 in 0,2 M Glycinpuffer pH 10 gefällt. Aus dem Überstand wird das Cholesterin in einer 96 Lochplatte mit handelsüblichem Reagenz (Ecoline 25, Merck, Darmstadt) UV- photometrisch bestimmt (BIO-TEK Instruments Inc. USA).
Das humane Maus ApoAl wird mit einer Sandwich ELISA-Methode unter Verwendung eines polyklonalen antihuman ApoAl und eines monoklonalen antihuman ApoAl Antikörpers (Biodesign International, USA) bestimmt. Die Quantifizierung erfolgt UV-photometrisch (BIO-TEK Instruments, USA) mit Peroxidase-gekoppelten anti-Maus-IGG Antikörper (KPL, USA) und
Peroxidasesubstrat (KPL, USA)
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die HDL-C - Konzentration wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Messwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt Es werden die Differenzen aller
HDL-C-Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student' s t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
Substanzen, die das HDL-C der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 20% erhöhen, werden als phannakologisch wirksam angesehen.

Claims

Patentansprttche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000144_0001
woπn
A für eine Bindung oder für eine -CH2- oder -CH2CH2- Gruppe steht,
X für O, S oder CH2 steht,
R , R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C-C^-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, ( - )- Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylaminosulfonyl, Nitro oder Cyano stehen,
oder
1
R und R an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und gemein- sam mit diesen einen annelierten Cyclohexan- oder Benzolring bilden, wobei letzterer gegebenenfalls durch eine (CrC^-Alkylsulfonyl- methyl-Gruppe substituiert ist,
und
R die oben angegebene Bedeutung hat,
R4 für Wasserstoff oder (C C4)-Alkyl steht, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R7 für Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, worin die genannten Aromaten ihrerseits jeweils ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (CrC6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert sein können, steht,
R8 für Wasserstoff, (C6-Cι0)-Aryl oder für (d-C^-Alkyl steht, das seinerseits durch Hydroxy, Trifluormethoxy, (d-C4)-Alkoxy oder Phenoxy, welche ihrerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach durch Trifluormethyl substituiert sind, oder durch (C6-C1o)-Aryl oder 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, wobei alle genannten Aryl- und
Heteroaryl-Ringe ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, (d-C^-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein können,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (d-C^-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen stehen,
1 1 1 R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C4-C7)-Cycloalkyl- ring bilden,
und R13 für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
wonn
A für eine Bindung oder für eine -CH2- oder -CH2CH2- Gruppe steht,
X für O, S oder CH2 steht,
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder Cyano stehen,
R4 für Wasserstoff oder (d -C4)-Alkyl steht,
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R7 für Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, worin die genannten Aromaten ihrerseits jeweils ein- bis dreifach gleich oder ver- schieden durch (d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkoxy, Hydroxy oder
Halogen substituiert sein können, steht,
R8 für Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl oder für (d-C4)-Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert ist, steht, wobei alle genannten Ringsysteme ihrerseits jeweils ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, (d-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein können,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen stehen,
1 1 1 • •
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C4-C )-Cycloalkyl- ring bilden,
und
R für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), nach Anspruch 1 oder 2
worin
A für eine -CH2- oder -CH2CH -Gruppe steht,
X für O, S oder CH2 steht,
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder Cyano stehen, R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R7 für Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder Benzyl steht,
R für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder 5-gliedriges Heteroarylmethyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die genannten aromatischen Ringsysteme ihrerseits jeweils ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Chlor, Fluor, Brom, Hydroxy, (d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Amino substituiert sein können,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cι-C3)-Alkyl, (Cι-C3)-Alkoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor stehen,
1 1 19 R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
und
R für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), nach Anspruch 1, 2 oder 3
worin
A für eine -CH2- oder -CH2CH2- Gruppe steht,
X für O, S oder CH2 steht,
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Chlor oder Fluor stehen,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 und R6 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder insbesondere für Wasserstoff steht,
R für Phenyl, Furanylmethyl oder Thienylmethyl steht, wobei die genannten Ringsysteme ihrerseits jeweils ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Methyl oder Ethyl substituiert sein können,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl und insbesondere für Wasserstoff stehen,
1 1 1
R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl und insbesondere für Methyl stehen, und
R für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann, oder insbesondere für Wasserstoff steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate.
Verbindungen der Formel (IA)
Figure imgf000150_0001
in der
A für eine -CH2- oder -CH2CH2- Gruppe steht,
X für O oder S steht,
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluor-methoxy, Chlor oder Fluor stehen,
und
R für Phenyl, Furanylmethyl, Thienylmethyl oder Oxazolylmethyl, wobei die genannten Ringsysteme ihrerseits jeweils ein- bis zweifach durch Methyl substituiert sein können, oder für 2-Methoxyethyl steht.
6. Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in
Anspruch 1 definiert, und inerte, nichttoxische, pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe, Hilfsmittel, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und Arzneimittel, die in den
Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, zur Vorbeugung vor und Behandlung von Krankheiten.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln.
10. Verwendung von Verbindungen der formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Arteriosklerose.
11. Verfahren zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, auf Lebewesen einwirken lässt.
12. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen in eine Applikationsform überführt.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), die in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000152_0001
in welcher
A, X, R7, R8, R9, R10, Rn und R12 die oben angegebene Bedeutung haben
und
T für Benzyl, (Cι-C6)-Alkyl oder für einen für die Festphasen-
Synthese geeigneten polymeren Träger steht,
zunächst unter Aktivierung der Carbonsäure-Gruppe in (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000152_0002
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
Figure imgf000153_0001
in welcher
A, X, T, R1, R2, R3, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene
Bedeutung haben,
umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000153_0002
in welcher
A, X, T, R8, R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart einer Base mit Nerbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000154_0001
in welcher
R1, R2, R3 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben
und
für eine geeignete Abgangsgruppe
gleichfalls zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) umsetzt,
dann die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) gegebenenfalls nach bekannten Methoden zur Amid-Alkylierung bzw. Amid-Reduktion in Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
Figure imgf000154_0002
in welcher
A, X, T, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, RΠ und R12 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, anschließend mit Säuren oder Basen in die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Ic)
Figure imgf000155_0001
in welcher
A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und diese gegebenenfalls nach bekannten Methoden zur Veresterung durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
R » 13 -Z (VI),
woπn
R13 die oben angegebene Bedeutung hat
und
Z für eine geeignete Abgangsgruppe oder für eine Hydroxy-Gruppe steht,
weiter modifiziert.
14. Verwendung gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von -Arzneimitteln für die Behandlung der Arteriosklerose, zur Erhöhung krankhaft niedriger HDL- Spiegel und zur Senkung erhöhter Triglycerid- und IDL-Spiegel von Arteriosklerose und/oder Hypercholesterolämie.
15. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert als Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors.
16. Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000156_0001
in welcher
A, X, R7, R8, R9, R10, Rπ und R12 die in Anspruch 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben
und
T für Benzyl, (d-C6)-Alkyl oder für einen für die Festphasen-Synthese geeigneten polymeren Träger steht.
PCT/EP2001/011005 2000-10-05 2001-09-24 Propionsäurederivate mit ppar-alpha aktivierenden eigenschaften. WO2002028821A2 (de)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002424540A CA2424540A1 (en) 2000-10-05 2001-09-24 Propionic acid derivatives with ppar-alpha activating properties
HU0302306A HUP0302306A3 (en) 2000-10-05 2001-09-24 Propionic acid derivatives with ppar-alpha activating properties
AU2001293838A AU2001293838A1 (en) 2000-10-05 2001-09-24 Propionic acid derivatives with PPAR-alpha activating properties
JP2002532408A JP2004510757A (ja) 2000-10-05 2001-09-24 プロピオン酸誘導体
EP01974287A EP1328508A2 (de) 2000-10-05 2001-09-24 Propionsäurederivate mit ppar-alpha aktivierenden eigenschaften
SK413-2003A SK4132003A3 (en) 2000-10-05 2001-09-24 Propionic acid derivatives, the process for their preparation, pharmaceutical composition comprising them, use thereof and intermediates for producing them
NZ525119A NZ525119A (en) 2000-10-05 2001-09-24 Propionic acid derivatives
EEP200300140A EE200300140A (et) 2000-10-05 2001-09-24 PPAR-alfat aktiveerivate omadustega propaanhappe derivaadid
MXPA03002901A MXPA03002901A (es) 2000-10-05 2001-09-24 Derivados de acido propionico.
IL15512501A IL155125A0 (en) 2000-10-05 2001-09-24 Propionic acid derivatives with ppar-alpha activating properties
KR10-2003-7004828A KR20030059175A (ko) 2000-10-05 2001-09-24 Ｐｐａｒ-알파 활성화 성질을 갖는 프로피온산 유도체
BR0114437-5A BR0114437A (pt) 2000-10-05 2001-09-24 Derivados de acido propiÈnico
BG107684A BG107684A (bg) 2000-10-05 2003-03-28 Производни на пропионовата киселина с ppar-алфа активиращи свойства
NO20031517A NO20031517L (no) 2000-10-05 2003-04-03 Propionsyrederivater med PPAR-alfa aktiverende egenskaper
HR20030346A HRP20030346A2 (en) 2000-10-05 2003-05-02 Propionic acid derivatives

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10049208.8 2000-10-05
DE10049208 2000-10-05
DE10124905A DE10124905A1 (de) 2000-10-05 2001-05-22 Propionsäurederivate
DE10124905.5 2001-05-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2002028821A2 true WO2002028821A2 (de) 2002-04-11
WO2002028821A3 WO2002028821A3 (de) 2002-08-15

Family

ID=26007267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2001/011005 WO2002028821A2 (de) 2000-10-05 2001-09-24 Propionsäurederivate mit ppar-alpha aktivierenden eigenschaften.

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1328508A2 (de)
JP (1) JP2004510757A (de)
CN (1) CN1479716A (de)
AU (1) AU2001293838A1 (de)
BG (1) BG107684A (de)
BR (1) BR0114437A (de)
CA (1) CA2424540A1 (de)
CZ (1) CZ2003964A3 (de)
EE (1) EE200300140A (de)
HN (1) HN2001000223A (de)
HR (1) HRP20030346A2 (de)
HU (1) HUP0302306A3 (de)
IL (1) IL155125A0 (de)
MA (1) MA25917A1 (de)
MX (1) MXPA03002901A (de)
NO (1) NO20031517L (de)
NZ (1) NZ525119A (de)
PL (1) PL361162A1 (de)
RU (1) RU2003112968A (de)
SK (1) SK4132003A3 (de)
UY (1) UY26951A1 (de)
WO (1) WO2002028821A2 (de)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003035603A1 (de) * 2001-10-18 2003-05-01 Bayer Healthcare Ag Essigsäurederivate
WO2004000762A2 (en) * 2002-06-20 2003-12-31 Smithkline Beecham Corporation Propionic acid derivatives and their use as hppars activators
WO2004037779A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted tetralins and indanes and their use
WO2004063184A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Thiophene derivative ppar modulators
WO2005115999A1 (fr) * 2004-05-24 2005-12-08 Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd. Derives de tyrosine remplaces par du n-phenylacryloyle utilises en tant qu'agonistes de hppar alpha et de hppar gama
WO2006080652A1 (en) * 2004-10-05 2006-08-03 Heonjoong Kang Process for preparing the intermediate compounds for pparalpha ligands
US7576238B2 (en) 2004-04-21 2009-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of substituted tetralin and substituted indane derivatives
WO2010064633A1 (ja) 2008-12-01 2010-06-10 田辺三菱製薬株式会社 チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途
WO2013011033A1 (de) 2011-07-21 2013-01-24 Bayer Intellectual Property Gmbh 3-(fluorvinyl)pyrazole und ihre verwendung

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0315566A (pt) * 2002-10-21 2005-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Tetralinas e indanos substituìdos
BR0315596A (pt) * 2002-10-21 2005-09-06 Janssen Pharmaceutica Nv Tetralinas e indanos substituìdos
AU2004268455B2 (en) 2003-08-29 2009-12-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
CA2591399C (en) 2004-12-13 2014-05-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
CN101054372B (zh) * 2006-04-11 2010-10-13 中国科学院上海药物研究所 嘧啶取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治疗多囊肾疾病中的用途
JP5436941B2 (ja) * 2009-06-03 2014-03-05 あすか製薬株式会社 ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
WO2016091746A1 (en) * 2014-12-11 2016-06-16 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Method for acylating a cyclic peptide

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3912756A (en) * 1973-04-21 1975-10-14 Boehringer Mannheim Gmbh New phenoxyalkyl-carboxylic acid compounds and therapeutic compositions
WO2000023407A2 (en) * 1998-10-16 2000-04-27 Glaxo Group Limited Ureido-thiobutyric acid derivatives as ppar-agonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3912756A (en) * 1973-04-21 1975-10-14 Boehringer Mannheim Gmbh New phenoxyalkyl-carboxylic acid compounds and therapeutic compositions
WO2000023407A2 (en) * 1998-10-16 2000-04-27 Glaxo Group Limited Ureido-thiobutyric acid derivatives as ppar-agonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BROWN P J ET AL: "A Ureido-Thiobutyric Acid (GW9578) is a subtype-Selective PPARalpha Agonist with Potent lipid-Lowering Activity" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, Bd. 42, Nr. 19, 9. April 1999 (1999-04-09), Seiten 3785-3788, XP002128791 ISSN: 0022-2623 *

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003035603A1 (de) * 2001-10-18 2003-05-01 Bayer Healthcare Ag Essigsäurederivate
CN100349856C (zh) * 2002-06-20 2007-11-21 史密丝克莱恩比彻姆公司 丙酸衍生物及其作为hPPAR活化剂的用途
WO2004000762A2 (en) * 2002-06-20 2003-12-31 Smithkline Beecham Corporation Propionic acid derivatives and their use as hppars activators
WO2004000762A3 (en) * 2002-06-20 2004-10-14 Smithkline Beecham Corp Propionic acid derivatives and their use as hppars activators
US7199239B2 (en) 2002-06-20 2007-04-03 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2004037779A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted tetralins and indanes and their use
HRP20050336B1 (hr) * 2002-10-21 2013-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Supstituirani tetralini i indani i njihova primjena
US7351857B2 (en) 2002-10-21 2008-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Methods of using substituted tetralins and indanes
EA009554B1 (ru) * 2002-10-21 2008-02-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещённые тетралины и инданы и их применение
US7504433B2 (en) 2003-01-06 2009-03-17 Eli Lilly And Company Thiophene derivative PPAR modulators
WO2004063184A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Thiophene derivative ppar modulators
US7576238B2 (en) 2004-04-21 2009-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of substituted tetralin and substituted indane derivatives
CN100344618C (zh) * 2004-05-24 2007-10-24 北京摩力克科技有限公司 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的N－芳丙烯酰基取代的酪氨酸衍生物
WO2005115999A1 (fr) * 2004-05-24 2005-12-08 Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd. Derives de tyrosine remplaces par du n-phenylacryloyle utilises en tant qu'agonistes de hppar alpha et de hppar gama
US7781468B2 (en) 2004-05-24 2010-08-24 Beijing Molecule Science Technology Co., Ltd. Tyrosine derivatives substituted by N-arylacryloyl as agonists of hPPAR alpha and/or hPPAR gamma
WO2006080652A1 (en) * 2004-10-05 2006-08-03 Heonjoong Kang Process for preparing the intermediate compounds for pparalpha ligands
US7528276B2 (en) 2004-10-05 2009-05-05 Seoul National University Industry Foundation Process for preparing the intermediate compounds for PPAR α ligands
WO2010064633A1 (ja) 2008-12-01 2010-06-10 田辺三菱製薬株式会社 チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途
WO2013011033A1 (de) 2011-07-21 2013-01-24 Bayer Intellectual Property Gmbh 3-(fluorvinyl)pyrazole und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20030346A2 (en) 2005-04-30
SK4132003A3 (en) 2004-02-03
BR0114437A (pt) 2003-07-01
HUP0302306A3 (en) 2005-02-28
WO2002028821A3 (de) 2002-08-15
CN1479716A (zh) 2004-03-03
UY26951A1 (es) 2002-06-20
HN2001000223A (es) 2001-10-25
BG107684A (bg) 2003-10-31
EE200300140A (et) 2003-08-15
MXPA03002901A (es) 2003-10-15
JP2004510757A (ja) 2004-04-08
HUP0302306A2 (hu) 2003-10-28
NZ525119A (en) 2005-04-29
MA25917A1 (fr) 2003-10-01
NO20031517D0 (no) 2003-04-03
NO20031517L (no) 2003-05-28
IL155125A0 (en) 2003-10-31
PL361162A1 (en) 2004-09-20
RU2003112968A (ru) 2004-09-20
CZ2003964A3 (cs) 2003-08-13
EP1328508A2 (de) 2003-07-23
CA2424540A1 (en) 2003-04-02
AU2001293838A1 (en) 2002-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2002028821A2 (de) Propionsäurederivate mit ppar-alpha aktivierenden eigenschaften.
DE60014588T2 (de) Thioamidderivate
US7553867B2 (en) Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof
RU2529484C2 (ru) Ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств
DE69432341T2 (de) Catecholaminersatz-Verbindungen, nützlich als beta 3 Agonisten
DE69728375T2 (de) Substituierte (aryl, heteroaryl, arylmethyl oder heteroarylmethyl) hydroxamisaeureverbindungen
US6548538B2 (en) Propionic acid derivatives
JP5632612B2 (ja) ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
CN109071459B (zh) Ppar激动剂、化合物、药物组合物以及它们的使用方法
EP2649045A2 (de) Substituierte 1-benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre verwendung
US7253282B2 (en) Hexafluoroisopropanol substituted cyclohexane derivatives
US6828446B2 (en) Aromatic thioether liver X-receptor modulators
FR2901792A1 (fr) DERIVES ACTIVATEURS DE PPARs, PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
IE911310A1 (en) Antiinflammatory hydroxamic acids and N-hydroxyureas
AU2003241579B9 (en) Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
DE10124905A1 (de) Propionsäurederivate
CA2126917C (fr) Nouveaux n-phenyl 2-cyano 3-hydroxy propenamides, leurs formes tautomeres et leurs sels, leur procede de preparation, l&#39;application a titre de medicaments de ces nouveaux produitset les compositions les renfermant
FR2562068A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;o-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
JP2005035966A (ja) フランまたはチオフェン誘導体およびその医薬用途
ES2352071T3 (es) Derivados de tirosina sustituidos con n-fenilacroloilo como agonostas de hppar alfa y de hppar gama.
NL1028559C2 (nl) Verbindingen die bruikbaar zijn voor de behandeling van ziekten
JPWO2003070692A1 (ja) 新規なプロピオン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1-2003-500204

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001974287

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 332/MUMNP/2003

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 155125

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2003/002901

Country of ref document: MX

Ref document number: 2424540

Country of ref document: CA

Ref document number: 525119

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003/02610

Country of ref document: ZA

Ref document number: 200302610

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 4132003

Country of ref document: SK

Ref document number: PV2003-964

Country of ref document: CZ

Ref document number: 1020037004828

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002532408

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P20030346A

Country of ref document: HR

ENP Entry into the national phase

Ref country code: RU

Ref document number: RU A

Ref document number: 2003112968

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001293838

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 018200885

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020037004828

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001974287

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV2003-964

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 525119

Country of ref document: NZ

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2001974287

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 525119

Country of ref document: NZ