KR20030059175A - Ｐｐａｒ-알파 활성화 성질을 갖는 프로피온산 유도체 - Google Patents

Ｐｐａｒ-알파 활성화 성질을 갖는 프로피온산 유도체 Download PDF

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수산네 니콜릭
요세프 페르네르스토르퍼
베르톨트 힌젠
엘케 디트리히-벤겐로트
힐마르 비쇼프
클라우디아 히르트-디트리히
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Abstract

본 발명은 예를 들면 관상동맥심질환의 치료를 위한 하기 화학식 (I)의 PPAR-알파 활성화 화합물 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, A 및 X는 제1항에 정의된 바와 같다.)

Description

ＰＰＡＲ-알파 활성화 성질을 갖는 프로피온산 유도체{PROPIONIC ACID DERIVATIVES WITH PPAR-ALPHA ACTIVATING PROPERTIES}
본 발명은 예를 들면, 관상동맥심질환의 치료를 위한 강력한 신규 PPAR-알파-활성화 화합물 및 그의 제조에 관한 것이다.
많은 성공적 요법에도 불구하고, 관상동맥심질환 (CHD)은 여전히 심각한 공중의 건강 문제로 남아 있다. HMG-CoA 환원효소를 억제하는 스타틴을 사용한 치료에 의해 LDL 콜레스테롤 혈장 농도 및 위험 환자의 사망율이 성공적으로 감소될 수 있었지만, HDL/LDL 콜레스테롤 비율이 좋지 않거나 고트리글리세리드혈증이 있는 환자의 요법에 대한 확실한 치료 전략은 아직까지 없는 실정이다.
현재, 피브레이트가 이러한 위험 환자 군에 대한 유일한 선택가능한 요법이다. 피브레이트는 퍼옥시좀-증식-활성화-수용체 (peroxisome-proliferator-activated receptor)(PPAR)-알파의 약한 효능제로서 작용한다 (Nature 1990, 347, 645-50). 현재까지 밝혀진 피브레이트의 단점은, 수용체와의 상호작용이 약해서 높은 일일 용량이 필요하고 상당한 부작용을 야기하는 것이다.
WO 00/23407에는 비만, 죽상경화증 및(또는) 당뇨병을 치료하기 위한 PPAR 조절제가 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 PPAR-알파 조절제로서 사용될 수 있는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
이 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물에 의해 달성되는 것으로 밝혀졌고, 이들은 약리작용을 갖고 의약으로서 또는 의약 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
상기 식에서,
A는 하나의 결합을 나타내거나 -CH2- 또는 -CH2CH2- 기를 나타내고,
X는 O, S 또는 CH2를 나타내고,
R1, R2및 R3는 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록실, (C1-C6)-알콕시, (C6-C10)-아릴옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬아미노설포닐, 니트로 또는 시아노를 나타내거나, 또는
R1및 R2는 두개의 인접한 탄소 원자에 부착되어 이들과 함께 접합된 시클로헥산 또는 벤젠 고리를 형성하고, 이 시클로헥산 또는 벤젠 고리는 (C1-C4)-알킬설포닐메틸기에 의해 임의로 치환되고, R3는 상기한 바와 같고,
R4는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R5및 R6는 수소를 나타내거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하고,
R7은 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내고, 여기서 이들의 부분에 대해 언급된 방향족 라디칼은 각 경우 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 히드록실 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 서로 같거나 다른 치환체에 의해 일- 내지 삼치환된 것일 수 있고,
R8은 수소, (C6-C10)-아릴을 나타내거나 또는 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시 또는 페녹시에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬을 나타내고, 이들은 그의 부분에 대하여 임의로 트리플루오로메틸에 의해, 또는 (C6-C10)-아릴 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 3 개 이하의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 여기서 언급된 모든 아릴 및 헤테로아릴 고리는 각 경우 할로겐, 히드록실, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 서로 같거나 다른 치환체에 일- 내지 삼치환될 수 있고,
R9및 R10은 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐을 나타내고,
R11및 R12는 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C4-C7)-시클로알킬 고리를 형성하고,
R13은 수소를 나타내거나, 상응하는 카르복실산으로 가수분해되고 분해될 수 있는 기를 나타낸다.
본 발명에 있어서, R13의 정의에서 가수분해될 수 있는 기는 -C(O)OR13-기가 상응하는 카르복실산 (R13=수소)으로 전환될 수 있게 하는 기이다. 이러한 기는 예를 들면 또한 바람직하게는 할로겐, 히드록실, 아미노, (C1-C6)-알콕시, 카르복실, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노 및 (C1-C6)-알카노일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 같거나 다른 치환체로 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는 벤질, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C8)-시클로알킬, 특히 할로겐, 히드록실, 아미노, (C1-C4)-알콕시, 카르복실, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐아미노 및 (C1-C4)-알카노일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 같거나 다른 치환체에 의해 임의로 일- 또는 다치환되는 (C1-C4)-알킬이다.
본 발명의 경우에, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C4)-알킬은 각각 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이 바람직하다. 하기 라디칼이 예로서 또한 바람직한 것으로 언급될 수 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 tert-부틸.
본 발명의 경우에, (C6-C10)-아릴은 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼을 나타낸다. 바람직한 예는 아릴 라디칼 페닐이다.
본 발명의 경우에, (C3-C8)-시클로알킬 및 (C4-C7)-시클로알킬은 각각 3 내지 8 개 및 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 나타낸다. 하기 라디칼이 예로서 또한 바람직한 것으로서 언급될 수 있다: 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실.
본 발명의 경우에, (C1-C6)-알콕시는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 나타낸다. 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼이 바람직하다. 하기 라다칼이 예로서 또한 바람직한 것으로서 언급될 수 있다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시.
본 발명의 경우에, (C6-C10)-아릴옥시는 산소 원자를 통해 부착된 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼을 나타낸다. 바람직한 예는 아릴옥시 라디칼 페녹시이다.
본 발명의 경우에, (C1-C6)-알콕시카르보닐은 카르보닐기를 통해 부착된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 나타낸다. 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 라디칼이 바람직하다. 하기 라디칼이 예로서 또한 바람직한 것으로서 언급될 수 있다: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐.
본 발명의 경우에, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노는 알콕시 라디칼에 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고 카르보닐기를 통해 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 치환체를 갖는 아미노기를 나타낸다. 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐아미노 라디칼이 바람직하다. 하기 라디칼이 예로서 또한 바람직한 것으로서 언급될 수 있다: 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, n-프로폭시카르보닐아미노, 이소프로폭시카르보닐아미노 및 tert-부톡시카르보닐아미노.
본 발명의 경우에, (C1-C6)-알카노일옥시는 1 번 위치에 2중 결합으로 부착된 산소 원자를 갖고 추가의 산소 원자를 통해 1 번 위치에 부착된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 하기 라디칼이 예로서 또한 바람직한 것으로서 언급될 수 있다: 아세톡시, 프로피온옥시, n-부티르옥시, i-부티르옥시, 피발로일옥시, n-헥사노일옥시.
본 발명의 경우에, (C1-C6)-알킬아미노설포닐은 설포닐기를 통해 부착되고 1내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 치환체를 갖는 아미노기를 나타낸다. 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노설포닐 라디칼이 바람직하다. 하기 라디칼이 예로서 또한 바람직한 것으로서 언급될 수 있다: 메틸아미노설포닐, 에틸아미노설포닐, n-프로필아미노설포닐, 이소프로필아미노설포닐 및 tert-부틸아미노설포닐.
본 발명의 경우에, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다. 염소 또는 불소가 바람직하다.
본 발명의 경우에, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 3 개 이하의 이종원소를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 일반적으로 헤테로방향족 라디칼의 고리 탄소 원자를 통해, 또는 적절히는 헤테로방향족 라디칼의 고리 질소 원자를 통해 부착된 모노시클릭 헤테로방향족 라디칼을 나타낸다. 하기 라디칼이 예로서 또한 바람직한 것으로서 언급될 수 있다: 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐. 푸라닐, 티에닐 및 옥사졸릴이 바람직하다.
치환 형태에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 동일상 및 거울상인 (거울상이성질체), 또는 동일상도 거울상도 아닌 (부분입체이성질체) 입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물 모두에 관한 것이다. 부분입체이성질체와 같이 라세미 형태도 공지의 방법으로 입체이성질체적으로 균일한 성분으로 분리될 수 있다.
또한, 어떤 화합물은 토토머 형태로 존재할 수 있다. 이는 당업자에게 공지이고, 이러한 화합물도 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명의 경우에, 생리학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
생리학적으로 허용가능한 염은 무기 또는 유기산과 본 발명에 따른 화합물의 염일 수 있다. 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산과 같은 유기산과의 염 또는 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산 또는 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 또는 나프탈렌-디설폰산과 같은 유기 카르복실산 또는 설폰산과의 염이 바람직하다.
생리학적으로 허용가능한 염은 또한 염기와 본 발명에 따른 화합물의 염, 예를 들면 금속 또는 암모늄 염일 수 있다. 바람직한 예는 알칼리 금속 염 (예를 들면, 나트륨 염 또는 칼륨 염), 알칼리토금속 염 (예를 들면, 마그네슘 염 또는 칼슘 염), 및 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들면 에틸아민, 디- 또는 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디- 또는 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 디히드로아비에틸아민, l-에펜아민, 메틸피페리딘, 아르기닌, 라이신, 에틸렌디아민 또는 2-페닐에틸아민으로부터 유도된 암모늄 염이다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 그의 용매화물, 특히 그의 수화물의 형태로 존재할 수 있다.
바람직한 화합물은
A가 하나의 결합 또는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 기를 나타내고,
X가 O, S 또는 CH2를 나타내고,
R1, R2및 R3가 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 히드록실, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
R4가 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R5및 R6이 수소를 나타내거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하고,
R7이 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내고, 여기서 이 부분에 대해 언급된 방향족 라디칼은 각 경우 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 히드록실 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 서로 같거나 다른 치환체에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있고,
R8은 수소, (C6-C10)-아릴 또는 (C6-C10)-아릴 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 3 개 이하의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬이고, 여기서 언급된 모든 고리 시스템은 각 경우 할로겐, 히드록실, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 서로 같거나 다른 치환체에 일- 내지 삼치환될 수 있고,
R9및 R10은 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐을 나타내고,
R11및 R12는 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬을 나타내거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C4-C7)-시클로알킬 고리를 형성하고,
R13은 수소를 나타내거나, 상응하는 카르복실산으로 가수분해되고 분해될 수 있는 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물이다.
특히 바람직한 화합물은
A가 -CH2- 또는 -CH2CH2- 기를 나타내고,
X가 O, S 또는 CH2를 나타내고,
R1, R2및 R3가 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 염소, 불소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
R4가 수소 또는 메틸을 나타내고,
R5및 R6이 수소를 나타내거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하고,
R7이 수소, (C1-C4)-알킬 또는 벤질을 나타내고,
R8은 수소, 페닐, 벤질 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 2 개 이하의 이종원자를 갖는 5-원 헤테로아릴메틸을 나타내고, 여기서 그의 부분에 대해 언급된 방향족 고리 시스템은 각 경우 염소, 불소, 브롬, 히드록실, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메틸 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 서로 같거나 다른 치환체에 일- 내지 삼치환될 수 있고,
R9및 R10은 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시, 트리플루오로메틸, 불소 또는 염소를 나타내고,
R11및 R12는 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성하고,
R13은 수소를 나타내거나, 상응하는 카르복실산으로 가수분해되고 분해될 수 있는 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물이다.
특히 매우 바람직한 화합물은
A가 -CH2- 또는 -CH2CH2- 기를 나타내고,
X가 O, S 또는 CH2를 나타내고,
R1이 수소, 메틸 또는 메톡시를 나타내고,
R2및 R3가 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 염소 또는 불소를 나타내고,
R4가 수소를 나타내고,
R5및 R6이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하고,
R7이 메틸, 에틸, n-프로필 또는, 특히 수소를 나타내고,
R8은 페닐, 푸라닐메틸 또는 티에닐메틸을 나타내고, 여기서 그의 부분에 대해 언급된 방향족 고리는 각 경우 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 서로 같거나 다른 치환체에 일- 내지 이치환될 수 있고,
R9및 R10은 서로 같거나 다르며, 각각 수소 또는 메틸, 특히 수소를 나타내고,
R11및 R12는 서로 같거나 다르며, 각각 수소 또는 메틸, 특히 메틸을 나타내고,
R13은 상응하는 카르복실산으로 가수분해되고 분해될 수 있는 기를 나타내거나, 특히 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물이다.
상기한 일반적 또는 바람직한 라디칼의 정의는 화학식 (I)의 최종 생성물, 또한 동시에 각 경우 제조를 위해 필요한 출발 물질 및 중간체에도 적용된다.
라디칼의 각 조합 또는 바람직한 조합에서 주어진 각 라디칼 정의는 각각 주어진 라디칼의 조합에 대해 독립적이고, 또한 다른 조합의 라디칼 정의에 의해 치환된다.
특히 중요한 화합물은 R4가 수소인 화학식 (I)의 화합물이다.
특히 중요한 화합물은 R5및 R6이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다.
특히 중요한 화합물은
R1이 수소, 메틸 또는 메톡시를 나타내고,
R2및 R3가 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 시클로헥실, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 염소 또는 불소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물이다.
특히 중요한 화합물은
R8이 페닐, 푸라닐메틸, 티에닐메틸 또는 옥사졸릴메틸을 나타내거나 (여기서 그 부분에 대해 언급된 고리 시스템은 각 경우 메틸에 의해 일- 또는 이치환될 수 있음) 또는 2-메톡시에틸을 나타내는 화학식 (I)의 화합물이다.
특히 매우 중요한 화합물은 하기 화학식 (IA)의 화합물이다.
(상기 식에서,
A는 -CH2- 또는 -CH2CH2-기를 나타내고,
X는 O 또는 S를 나타내고,
R1은 수소, 메틸 또는 메톡시를 나타내고,
R2및 R3는 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 시클로헥실, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 염소 또는 불소를 나타내고,
R8은 페닐, 푸라닐메틸, 티에닐메틸 또는 옥사졸릴메틸을 나타내거나 (여기서 그 부분에 대해 언급된 고리 시스템은 각 경우 메틸에 의해 일- 또는 이치환됨), 또는 2-메톡시에틸을 나타냄)
또한, 본 발명자들은,
[A] 하기 화학식 (II)의 화합물의 카르복실산기를 활성화시키고, 이를 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜서 화학식 (Ia)의 화합물을 얻거나,
[B] 하기 화학식 (IV)의 화합물을 염기의 존재 하에, 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜서 역시 화학식 (Ia)의 화합물을 얻고, 화학식 (Ia)의 화합물을 적절하다면 아미드 알킬화 또는 아미드 환원에 대한 공지의 방법에 따라 하기 화학식 Ib의 화합물로 전환시킨 후, 산 또는 염기로 화학식 Ic의 상응하는 카르복실산으로 전환시키고, 이 화합물을 적절하다면 에스테르화에 대한 공지의 방법에 따라 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜서 더 변형시키는 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법을 발명하였다.
(상기 식에서,
A, X, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 상기에 정의한 바와 같고,
T는 벤질, (C1-C6)-알킬 또는 고체상 합성에 적합한 중합체 지지체를 나타냄)
(상기 식에서,
R1, R2및 R3는 상기에 정의한 바와 같음)
(상기 식에서,
A, X, T, R1, R2, R3, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 상기에서 정의한 바와 같음)
(상기 식에서,
A, X, T, R8, R9, R10, R11및 R12는 상기에 정의한 바와 같음)
(상기 식에서,
R1, R2, R3및 R7은 각각 상기에 정의한 바와 같고,
Q는 적절한 이탈기, 예를 들면 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트, 바람직하게는 브롬 또는 요오드임)
(상기 식에서,
A, X, T, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 상기에서 정의한 바와 같음)
(상기 식에서,
A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 상기에서 정의한 바와 같음)
R13-Z
(상기 식에서,
R13은 상기 정의한 바와 같고,
Z는 적절한 이탈기, 예를 들면 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트를 나타내거나 히드록실기를 나타냄)
본 발명에 따른 방법은 일반적으로 대기압에서 수행된다. 그러나, 방법을 상압 또는 감압 하에서 수행하는 것도 가능하다 (예를 들면 0.5 내지 5 바의 범위).
본 방법에 적절한 용매는 반응 조건 하에서 변화되지 않는 통상의 유기 용매이다. 이는 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르, 또는 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획, 또는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 에틸 아세테이트, 피리딘, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 아세토니트릴, 아세톤 또는 니트로메탄을 포함한다. 또한 언급한 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다.
방법 단계 (II) + (III) → (Ia)에 바람직한 용매는 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드이다. 방법 단계 (IV) + (V) → (Ia)에는, 디메틸포름아미드가 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 단계 (II) + (III) → (Ia)는 일반적으로 0℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +40℃의 범위의 온도에서 수행된다. 방법 단계 (IV) + (V) → (Ia)는 일반적으로 0℃ 내지 +120℃, 바람직하게는 +50℃ 내지 +100℃의 범위의 온도에서 수행된다.
단계 (II) + (III) → (Ia)의 아미드 형성에 사용되는 보조제는 바람직하게는 통상의 축합제, 예를 들면 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염 (EDC)과 같은 카르보디이미드, 또는 카르보닐디이미다졸과 같은 카르보닐 화합물, 또는 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-설페이트와 같은 1,2-옥사졸륨 화합물, 또는 2-tert-부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트, 또는 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린과 같은 아실아미노 화합물, 또는 무수 프로판포스폰산, 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포릴 클로라이드 또는 벤조트리아졸릴옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)이고, 적절하게는 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시숙신이미드와 같은 추가적 보조제와의 조합이고, 사용된 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면 탄산 또는 중탄산나트륨 또는 탄산 또는 중탄산칼륨, 또는 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민, N-메틸-모르폴린, N-메틸피페리딘 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 트리알킬아민이다. EDC, N-메틸모르폴린 및 1-히드록시벤조트리아졸의 조합, EDC, 트리에틸아민 및 1-히드록시벤조트리아졸의 조합, 및 HATU 및 디이소프로필아민의 조합이 특히 바람직하다.
반응 (IV) + (V) → (Ia)에 적합한 염기는 통상의 무기 염기, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 알콕시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산세슘, 또는 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리토금속 탄산염, 또는 유리 염기, 예를 들면 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘 또는 디이소프로필아민과 같은 트리알킬아민이다. 중탄산나트륨이 바람직하다.
방법 단계 (Ia) 또는 (Ib) → (Ic)에서 카르복실산 에스테르의 가수분해는 불활성 용매 중의 에스테르를 염기로 처리함으로써 통상의 방법에 의해 수행되고, 처음에 형성된 염은 산으로 처리함으로써 유리 카르복실산으로 전환된다. tert-부틸 에스테르의 경우, 가수분해는 바람직하게는 산을 사용하여 수행된다.
카르복실산 에스테르의 가수분해에 적합한 용매는 물 또는 에스테르 절단에 통상적으로 사용되는 유기 용매이다. 이는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올과 같은 알콜, 또는 테트라히드로푸란 또는 디옥산과같은 에테르, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 디메틸설폭시드를 포함한다. 상기 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 물/테트라히드로푸란이 바람직하고, 트리플루오로아세트산과의 반응의 경우에는 디클로로메탄이, 염화수소와의 반응의 경우에는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 물이 바람직하다.
가수분해에 적합한 염기는 통상의 무기 염기이다. 이는 바람직하게는 알칼리금속 수산화물 또는 알칼라토금속 수산화물, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화바륨, 또는 알칼리금속 탄산염, 예를 들면 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨을 포함한다. 수산화나트륨 또는 수산화리튬을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
적합한 산은 일반적으로 트리플루오로아세트산, 황산, 염화수소, 부롬화수소 및 아세트산 또는 이들의 혼합물, 적절하다면 물을 첨가한 것이다. tert-부틸 에스테르의 경우에는 염화수소 또는 트리플루오로아세트산이, 메틸 에스테르의 경우에는 염산이 바람직하다.
고체상 합성에 의해 제조되고 카르복실산기를 통해 중합체 지지체에 부착된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 경우, 화학식 (Ic)의 화합물을 얻기 위하여 수지로부터 절단하는 것은 상기한 카르복실산 에스테르 가수분해의 통상적 방법에 의해 역시 수행된다. 여기서, 트리플루오로아세트산을 사용하는 것이 바람직하다.
가수분해를 수행할 때, 일반적으로 염기 또는 산은 에스테르 1 몰을 기준으로 1 내지 100 몰, 바람직하게는 1.5 내지 40 몰의 양으로 사용된다.
가수분해는 일반적으로 0℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +50℃의 온도 범위에서 수행된다.
화학식 (II)의 화합물은 신규하고, 처음에
[a] 화학식 (VII)의 화합물을 적절한 환원제의 존재 하에 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜서 화학식 (IX)의 화합물을 얻은 후, 이 화합물을 염기의 존재 하에 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜서 화학식 (XI)의 화합물을 얻고, 마지막으로 이 화합물의 카르복실산 에스테르기 -COOR15를 선택적으로 카르복실산으로 가수분해시켜서 제조하거나, 또는
[b] 화학식 (XII)의 화합물을 적절한 환원제의 존재 하에 화학식 (XIII)의 화합물과 반응시켜서 화학식 (XIV)의 화합물을 얻은 후, 이 화합물을 염기의 존재 하에 화학식 (XV)의 화합물과 반응시켜서 화학식 (XVI)의 화합물을 얻고, 마지막으로 이 화합물의 카르복실산 에스테르기 -COOR15를 선택적으로 카르복실산으로 가수분해시켜서 제조할 수 있다.
(상기 식에서,
X, T, R9, R10, R11및 R12는 각각 상기에 정의한 바와 같고,
B는 하나의 결합 또는 메틸렌기를 나타냄)
R14-NH2
(상기 식에서,
R14는
[a-1] 상기 R8의 의미를 갖거나,
[a-2]
의 기를 나타냄 (여기서, R7은 상기 정의한 바와 같고 R15는 (C1-C4)-알킬 또는 트리메틸실릴임))
(상기 식에서,
B, X, T, R9, R10, R11, R12및 R14는 각각 상기 정의한 바와 같음)
R16-Y
(상기 식에서,
R16은 방법 변형 [a-1]의 경우에는 하기 식의 기를 나타내고,
(여기서, R7및 R15는 상기 정의한 바와 같음)
또는 방법 변형 [a-2]의 경우에는 상기 R8의 의미를 갖고,
Y는 적절한 이탈기, 예를 들면 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트를 나타내고, 바람직하게는 브롬 또는 요오드임)
(상기 식에서,
B, X, T, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R15는 각각 상기 정의한 바와 같음)
(상기 식에서,
A, X, T, R9, R10, R11및 R12는 각각 상기 정의한 바와 같음)
R17-CHO
(상기 식에서,
R17은 수소, (C6-C10)-아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 3 개 이하의 이종원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시 또는 페녹시 (이 치환기들은 임의로 트리플루오로메틸로 일- 또는 이치환될 수 있음)에 의해 또는 (C6-C10)아릴 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 3 개 이하의 이종원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C3)-알킬을 나타내고, 여기서 언급된 모든 아릴 및 헤테로아릴 고리는 각 경우, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 서로 같거나 다른 치환체에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있음)
(상기 식에서,
A, X, T, R9, R10, R11, R12및 R17은 상기 정의한 바와 같음)
(상기 식에서,
R7, R15및 Y는 상기 정의한 바와 같음)
(상기 식에서,
A, X, T, R7, R9, R10, R11, R12, R15및 R17은 상기 정의한 바와 같음)
전체 방법은 고체상 합성으로 수행될 수 있다. 이 경우, 화학식 (VII) 또는 (XII)의 화합물은 카르복실산 에스테르로서 적절한 지지체 수지에 부착되고, 고체상에서 추가 반응이 수행되고, 마지막으로 목적 화합물이 수지로부터 절단된다. 고체상 합성 및 수지에의 부착 및 절단은 통상의 표준 기술이다. 광범위한 문헌으로부터 하나의 예만을 언급한다면, 문헌 ["Linkers for Solid Phase Organic Synthesis", Ian W. James, Tetrahedron 55, 4855-4946 (1999)]을 참고할 수 있다.
반응 (VII) + (VIII) → (IX) 또는 (XII) + (XIII) → (XIV)는 환원적 아민화에 통상적이고 반응 조건 하에서 불활성인 용매 중에서, 적절하다면 산의 존재 하에서 수행된다. 상기 용매는, 예를 들면 물, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 또는 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올을 포함하고, 언급된 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 각 경우 아세트산을 첨가한 메탄올 및 에탄올이 바람직하다.
반응 (VII) + (VIII) → (IX) 또는 (XII) + (XIII) → (XIV)에 대한 적절한 환원제는 착물 알루미늄 히드리드 또는 보론 히드리드, 예를 들면 디이소부틸알루미늄 히드리드, 소듐 보로히드리드, 소듐 트리아세톡시보로히드리드, 소듐 시아노보로히드리드 또는 테트라부틸암모늄 보로히드리드이고, 또는 팔라듐, 백금, 로듐 또는 라니 니켈과 같은 전이 금속 촉매의 존재 하에서 촉매 수소화시킬 수도 있다. 바람직한 환원제는 소듐 시아노보로히드리드, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 및 테트라부틸암모늄 보로히드리드이다.
반응 (VII) + (VIII) → (IX) 또는 (XII) + (XIII) → (XIV)는 일반적으로 0℃ 내지 +40℃의 범위의 온도에서 수행된다.
반응 (IX) + (X) → (XI) 또는 (XIV) + (XV) → (XVI)는 반응 조건 하에서불활성인 통상의 용매 중에서 수행된다. 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 디옥산이 바람직하다.
반응 (IX) + (X) → (XI) 또는 (XIV) + (XV) → (XVI)에 대한 적절한 염기는 통상의 무기 또는 유기 염기이다. 트리에틸아민이 바람직하다.
반응 (IX) + (X) → (XI) 또는 (XIV) + (XV) → (XVI)는 일반적으로 0℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서 수행된다.
반응 (XI) → (II) 또는 (XVI) → (II)는 에스테르 절단에 통상적이고 반응 조건 하에서 불활성인 용매 중에서 수행된다. 에스테르 가수분해의 경우, 이는 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디옥산 및 메탄올 및 에탄올과 같은 알콜이고, 각 경우 물과의 혼합물로 사용된다. 실릴 에스테르의 절단의 경우, 디옥산 또는 테트라히드로푸란을 사용하는 것이 바람직하다.
반응 (XI) → (II) 또는 (XVI) → (II)에 대한 적합한 염기는 가수분해의 경우, 통상의 무기 염기이다. 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 바람직하다. 실릴 에스테르의 절단의 경우, 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하는 것이 바람직하다.
반응 (XI) → (II) 또는 (XVI) → (II)는 일반적으로 0℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서 수행된다.
화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IX) 또는 (XIV)의 화합물에 해당하고 상기한 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 (III), (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XII), (XIII) 및 (XV)의 화합물은 시판되고 공지이거나, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [P. J. Brown et al., J. Med. Chem. 42, 3785-88 (1999)] 참조).
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 놀랍고 유용한 범위의 약물학적 활성을 갖고, 따라서 다양한 의약으로서 사용될 수 있다. 특히, 이들은 관상 심장 질환을 치료, 심근 경색의 예방 및 관상동맥 혈관성형술 또는 스텐트 삽입 후의 재협착의 치료에 적합하다. 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 동맥경화증 및 고콜레스테롤혈증의 치료, 병적으로 낮은 HDL 수준의 증가 및 상승된 트리글리세리드, 피브리노겐 및 LDL 수준의 저하에 특히 적합하다. 또한, 이들은 비만, 당뇨, 대사적 증후군 (인슐린 저항성에 기인한 내당성, 고인슐린혈증, 지질이상혈증 및 고혈압), 간 섬유증 및 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은, 예를 들면, 실시예 부분에 기재된 트랜스 활성화 (transactivation) 분석에 의해 시험관 내에서 검증될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은, 예를 들면, 실시예 부분에 기재된 시험에 의해 생체내에서 검증될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 투여하기 위한 적절한 투여 형태는 모든 통상적 투여 형태, 즉, 경구, 비경구, 흡입, 비내, 설하, 직장내 또는 외부, 예를 들면 경피 투여 형태이고, 경구 또는 비경구 투여 형태가 바람직하다. 비경구 투여의 경우, 정맥내, 근육내 및 피하 투여 (예를 들면 피하 침착물로서)를 들 수 있다. 경구 투여가 특히 바람직하다.
본원에서, 활성 화합물은 그 자체 또는 제제의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제제는 특히 정제, 캡슐, 펠렛, 당의정, 환제, 과립, 고체 및 액체 에어로졸, 시럽, 유액, 현탁액 및 용액이다. 본원에서, 활성 화합물은 치료 효과가 얻어지는 양으로 존재해야 한다. 일반적으로, 활성 화합물은 0.1 내지 100 중량%, 특히 0.5 내지 90 중량%, 바람직하게는 5 내지 80 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 특히, 활성 화합물의 농도는 0.5 내지 90 중량%여야 하고, 즉, 활성 화합물은 언급된 용량 범위에 도달하기에 충분한 양으로 존재해야 한다.
이 목적을 위하여, 활성 화합물은 그 자체로 공지인 방법으로 통상의 제제로 전환될 수 있다. 이는 불활성, 비독성의 제약학적으로 적합한 부형제, 보조제, 용매, 비히클, 유화제 및(또는) 분산제를 사용하여 수행된다.
언급될 수 있는 보조제는 예를 들면, 물, 비독성 유기 용매, 예를 들면 파라핀, 식물유 (예를 들면 참깨 오일), 알콜 (예를 들면 에탄올, 글리세롤), 글리콜 (예를 들면 폴리에틸렌 글리콜), 고형 담체, 예를 들면 천연 또는 합성 토양 광물 (예를 들면, 탈크 또는 실리케이트), 당 (예를 들면 락토스), 유화제, 분산제 (예를 들면 폴리비닐피롤리돈) 및 활택제 (예를 들면 황산 마그네슘)일 수 있다.
경구 투여의 경우, 정제는 전분, 젤라틴 등과 같은 첨가제와 함께 구연산나트륨과 같은 첨가제도 함유할 수 있다. 경구 투여를 위한 수성 제제는 향미 개선제 또는 착색제를 더 포함할 수 있다.
경구 투여의 경우, 24 시간마다 체중당 0.001 내지 5 mg/kg, 바람직하게는 0.005 내지 3 mg/kg의 용량을 투여하는 것이 바람직하다.
하기 실시태양은 본 발명을 예시한다. 본 발명은 실시예에 국한되지 않는다.
사용된 하기 약어는 다음의 뜻을 나타낸다:
Ac 아세틸
Bu 부틸
TLC 박층 크로마토그래피
DCI 직접 화학 이온화 (MS)
DCM 디클로로메탄
DIC 디이소프로필카르보디이미드
DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
EDC N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 x HCl
EI 전자 충격 이온화 (MS)
ESI 전자 분사 이온화 (MS)
Et 에틸
sat. 포화된
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄-헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 x H2O
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피와 결합된 질량 분광분석법
Me 메틸
MS 질량 분광분석법
NMR 핵자기공명 분광분석법
RF 환류
Rf체류 지수 (TLC)
RT 실온
Rt체류 시간 (HPLC)
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBAI 테트라부틸암모늄 요오다이드
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
출발 물질 I
실시예 I-1
tert-부틸 2-메틸프로피오네이트
750 ml의 디클로로메탄 중의 73.0 g (0.985 mol)의 tert-부탄올, 190 g (1.877 mol)의 트리에틸아민 및 0.573 g (0.0047 mol)의 DMAP의 얼음으로 냉각시킨 용액을 150 ml의 디클로로메탄 중의 100 g (0.939 mmol)의 이소부티릴 클로라이드 용액으로 처리한 후, 혼합물을 밤새 교반하였다. 500 ml의 2M 염산을 첨가하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기상을 물, NaHCO3포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 증류하여 정제하여 65.5 g (48%)의 tert-부틸-2-메틸프로피오네이트를 얻었다.
실시예 I-2
tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트
2M 리튬 디이소프로필아미드 용액 34.7 ml (69.4 mmol)을 -78℃에서 100 ml 테트라히드로푸란 중의 10.0 g (69.34 mmol)의 tert-부틸-2-메틸프로피오네이트 (실시예 I-1)의 용액에 서서히 적가하였다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, 10 ml의 테트라히드로푸란 중의 15.76 g (63.04 mmol)의 4-브로모벤질 브로마이드의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응물을 실온으로 가온하고 100 ml의 1 N 염산에 붓고, 상을 분리시키고 수상을 디에틸 에테르로 세번 추출하였다. 합한 유기상을 NaHCO3용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 오일 펌프 진공 하에서 잔류물을 증류 정제하여 16.75 g (85%)의 tert-부틸-3-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트를 얻었다.
실시예 I-3
tert-부틸 3-(4-포르밀페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트
펜탄 중의 13.5 ml (22.98 mmol)의 1.7 M tert-부틸리튬 용액을 -75℃에서 80 ml 테트라히드로푸란 중의 6.00 g (19.16 ml)의 tert-부틸-3-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트 (실시예 I-2)의 용액에 서서히 적가하고, 온도를 -60℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 1.82 g (24.90 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 -75℃에서 4 시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 -20℃로 서서히 가온하고, 세게 교반하면서 20 ml의 물과 혼합한 후, 실온으로 가온하였다. 수상을 디에틸 에테르로 세 번 추출하고 합한 유기상을 황산나트륨/탄산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 오일펌프 진공 하에서 잔류물을 증류시켜, 2.54 g (51%)의 tert-부틸-3-(4-포르밀페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트를 얻었다.
실시예 I-4
tert-부틸 2-(4-포르밀페녹시)-2-메틸프로피오네이트
100 ml의 디메틸포름아미드 중의 4-히드록시벤즈알데히드 24.4 g (200 mmol)의 용액을 97.75 g (300 mmol)의 탄산세슘으로 처리하고 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 100 ml의 디메틸포름아미드 중의 66.93 g (300 mmol)의 tert-부틸 2-브로모이소부티레이트의 용액을 적가하고, 혼합물을 밤새 90℃에서 교반하였다. 디메틸포름아미드를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물로 2 번, 1 N 수산화나트륨 수용액으로 2 번, NaCl 포화 용액으로 1 번 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이로써 16.6 g (31%)의 tert-부틸-2-(4-포르밀페녹시)-2-메틸프로피오네이트를 얻었다.
실시예 I-5
tert-부틸 3-(4-{[(2-푸릴메틸)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트
10 ml의 디클로로에탄 중의 1.00 g (3.81 mmol)의 tert-부틸-3-(4-포르밀페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트 (실시예 I-3) 및 0.37 g (3.81 mmol)의 푸르푸릴아민의 용액을 30 분 동안 교반하고, 1.21 g (5.72 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드리드를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 6 ml의 NaHCO3포화 용액 및 10 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상을 분리시키고, 수상을 에틸 아세테이트로 2 번 추출하고, 합한 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 실리카겔 상의 크로마토그래피 (시클로헥산 →시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 →2:1)에 의해 정제하여 720 mg (55%)의 tert-부틸-3-(4-{[(2-푸릴메틸)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트를 얻었다.
실시예 I-6
tert-부틸 3-[4-(아닐리노메틸)페닐]-2,2-디메틸프로피오네이트
실시예 I-5의 방법과 유사하게, 2 ml의 디클로로에탄 중의 200 mg (0.762 mmol)의 tert-부틸-3-(4-포르밀페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트 (실시예 I-3), 71 mg (0.762 mmol)의 아닐린 및 210 mg (0.991 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드리드를 223 mg (86%)의 tert-부틸-3-[4-(아닐리노메틸)페닐]-2,2-디메틸프로피오네이트로 전환시켰다.
실시예 I-7
tert-부틸 2,2-디메틸-3-(4-{[(4-메틸페닐)아미노]메틸}페닐)프로피오네이트
실시예 I-5의 방법과 유사하게, 2 ml 디클로로에탄 중의 200 mg (0.762 mmol)의 tert-부틸-3-(4-포르밀페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트 (실시예 I-3), 82 mg (0.762 mmol)의 톨루이딘 및 210 mg (0.991 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드리드를 206 mg (76%)의 tert-부틸-2,2-디메틸-3-(4-{[(4-메틸페닐)아미노]메틸}-페닐)프로피오네이트로 전환시켰다.
실시예 I-8
메틸 2-{[4-(2-tert-부톡시-1,1-디메틸-2-옥소에톡시)벤질]아미노}부티레이트
실시예 I-5의 방법과 유사하게, 1.20 g (4.54 mmol)의 tert-부틸 2-(4-포르밀페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (실시예 I-4) 및 0.70 g (4.54 mmol)의 메틸 DL-2- 아미노부티레이트를 실온에서 10 ml의 디클로로에탄 중의 0.92 g (9.08 mmol)의 트리에틸아민 및 1.44 g (6.81 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드리드와 반응시켰다. 0.9 g (4.25 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드리드 및 0.35 g (2.27 mmol)의 메틸 DL-2-아미노부티레이트를 더 첨가하고 혼합물을 40℃에서 3 시간 동안 가열하여, 1.47 g (89%)의 메틸 2-{[4-(2-tert-부톡시-1,1-디메틸-2-옥소에톡시)벤질]아미노}부티레이트를 얻었다.
실시예 I-9
tert-부틸 3-(4-{[(2-에톡시-2-옥소에틸)(2-푸릴메틸)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트
10 ml THF 중의 600 mg (1.75 mmol)의 tert-부틸 3-(4-{[(2-푸릴메틸)아미노]-메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트 (실시예 I-5), 323 mg (0.87 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 및 265 mg (2.62 mmol)의 트리에틸아민을 438 mg (2.62 mmol)의 에틸 브로모아세테이트로 처리하고, 밤새 가열환류하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 취하고, 수상을 에틸 아세테이트로 2 번 추출하고, 합한 유기상을 NaCl 용액으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산 →시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1)에 의해 정제하여, 702 mg (94%)의 tert-부틸 3-(4-{[(2-에톡시-2-옥소에틸)(2-푸릴메틸)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트를 얻었다.
실시예 I-10
tert-부틸 3-(4-{[N-(2-에톡시-2-옥소)에틸-N-페닐아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트
실시예 I-9의 방법과 유사하게, 2 ml의 테트라히드로푸란 및 2 ml의 디메틸포름아미드 중의 198 mg (0.583 mmol)의 tert-부틸 3-[4-(아닐리노메틸)페닐]-2,2-디메틸프로피오네이트 (실시예 I-6), 108 mg (0.292 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드, 각 경우 두 번의 89 mg (0.875 mmol)의 트리에틸아민 및 각 경우 세 번의 146 mg (0.875 mmol)의 에틸 브로모아세테이트로부터 191 mg (77%)의 tert-부틸 3-(4-{[(2-에톡시-2-옥소에틸)(2-페닐)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트를 얻었다.
실시예 I-11
tert-부틸 3-(4-{[N-(2-에톡시-2-옥소)에틸-N-(4-메틸페닐)아미노]메틸}-페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트
실시예 1-9의 방법과 유사하게, 2 ml의 테트라히드로푸란 및 2 ml 의 디메틸포름아미드 중의 181 mg (0.512 mmol)의 tert-부틸 2,2-디메틸-3-(4-{[(4-메틸페닐)아미노]메틸}페닐)프로피오네이트 (실시예 I-7), 95 mg (0.256 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드, 각 경우 두 번의 78 mg (0.768 mmol)의 트리에틸아민 및 각 경우 3 번의 128 mg (0.768 mmol)의 에틸 브로모아세테이트로부터 176 mg (78%)의 tert-부틸 3-(4-{[N-(2-에톡시-2-옥소)에틸-N-(4-메틸페닐)-아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트를 얻었다.
실시예 I-12
N-[4-(3-tert-부톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)벤질]-N-(2-푸릴메틸)글리신
15 ml의 에탄올 중의 785 mg (1.83 mmol)의 tert-부틸 3-(4-{[(2-에톡시-2-옥소에틸)(2-푸릴메틸)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트 (실시예 I-9)의 용액을 5.5 ml (5.5 mmol)의 1 N 수산화나트륨 수용액과 혼합하고, 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 약간의 물로 취하고, 1 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3 번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaCl 포화 용액으로 2 번 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이로써 728 mg (99%)의 N-[4-(3-tert-부톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)벤질]-N-(2-푸릴메틸)글리신을 얻었다.
실시예 I-13
N-[4-(3-tert-부톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)벤질]-N-페닐글리신
실시예 I-12의 방법과 유사하게, 3 ml의 에탄올 중의 175 mg (0.411 mmol)의 tert-부틸 3-(4-{[(2-에톡시-2-옥소에틸)(2-페닐)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트 (실시예 I-10) 및 1.23 ml (1.23 mmol)의 1 N 수산화나트륨 수용액으로부터 162 mg (99%)의 N-[4-(3-tert-부톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)벤질]-N-페닐글리신을 얻었다.
실시예 I-14
N-[4-(3-tert-부톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)벤질]-N-(4-메틸페닐)글리신
실시예 I-12의 방법과 유사하게, 3 ml의 에탄올 중의 153 mg (0.348 mmol)의 tert-부틸 3-(4-{[N-(2-에톡시-2-옥소)에틸-N-(4-메틸페닐)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트 (실시예 I-11) 및 1.23 ml (1.23 mmol)의 1 N 수산화나트륨 수용액으로부터 141 mg (99%)의 N-[4-(3-tert-부톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)벤질]-N-(4-메틸페닐)글리신을 얻었다.
실시예 I-15
2-{[4-(2-tert-부톡시-1,1-디메틸-2-옥소에톡시)벤질]아미노}부티르산
실시예 I-12의 방법과 유사하게, 6 ml의 에탄올 중의 750 mg (2.05 mmol)의 메틸 2-{[4-(2-tert-부톡시-1,1-디메틸-2-옥소에톡시)벤질]아미노}부티레이트 (실시예 I-8) 및 6.20 ml (6.20 mmol)의 1 N 수산화나트륨 수용액으로부터 640 mg(89%)의 2-{[4-(2-tert-부톡시-1,1-디메틸-2-옥소에톡시)벤질]아미노}부티르산을 얻었다.
실시예 1
실시예 1-1
tert-부틸 3-(4-{[(2-(2,4-디메틸페닐)아미노-2-옥소에틸)(2-푸릴메틸)아미노]-메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트
0℃에서, 88 mg (0.648 mmol)의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸, 124 mg (0.648 mmol)의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필카르보디이미드 염산염, 151 mg (1.494 mmol)의 N-메틸모르폴린 및 3 mg (0.025 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘을 8 ml의 디메틸포름아미드 중의 200 mg (0.498 mmol)의 N-[4-(3-tert-부톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)벤질]-N-(2-푸릴메틸)글리신 (실시예 I-12) 및 91 mg (0.747 mmol)의 2,4-디메틸아닐린의 용액에 첨가하고, 용액을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 실온에서 9 시간 동안 교반하고 10 ml의 물과 혼합하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 2 번 추출하고 합한 유기상을 1 N 염산, NaHCO3포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 →3:1)에 의해 정제하여 228 mg (91%)의 tert-부틸 3-(4-{[(2-(2,4-디메틸페닐)아미노-2-옥소에틸)(2-푸릴메틸)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트를 얻었다.
실시예 1-2
tert-부틸 3-(4-{[(2-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)아미노-2-옥소에틸)(2-푸릴메틸)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트
실시예 1-1의 방법과 유사하게, 8 ml의 디메틸포름아미드 중의 200 mg (0.498 mmol)의 N-[4-(3-tert-부톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)벤질]-N-(2-푸릴메틸)글리신 (실시예 I-12), 113 mg (0.747 mmol)의 4-메톡시-2,5-디메틸아닐린, 88 mg (0.648 mmol)의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸, 124 mg (0.648 mmol)의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필카르보디이미드 염산염, 151 mg (1.494 mmol)의 N-메틸모르폴린 및 3 mg (0.025 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘을 241 mg (90%)의 tert-부틸 3-(4-{[(2-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)아미노-2-옥소에틸)(2-푸릴메틸)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트로 전환시켰다.
실시예 1-3
tert-부틸 3-(4-{[N-(2-(2,4-디메틸페닐)아미노-2-옥소)에틸-N-페닐아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트
실시예 1-1의 방법과 유사하게, 2 ml의 디메틸포름아미드 중의 65 mg (0.164 mmol)의 N-[4-(3-tert-부톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)벤질]-N-페닐글리신 (실시예 I-13), 30 mg (0.245 mmol)의 2,4-디메틸아닐린, 29 mg (0.213 mmol)의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸, 41 mg (0.213 mmol)의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필카르보디이미드 염산염, 50 mg (0.491 mmol)의 N-메틸모르폴린 및 0.2 mg (0.002 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘을 65 mg (79%)의 tert-부틸 3-(4-{[N-(2-(2,4-디메틸페닐)아미노-2-옥소)에틸-N-페닐아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트로 전환시켰다.
실시예 1-4
tert-부틸 3-(4-{[N-(2-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)아미노-2-옥소)에틸-N-페닐아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트
실시예 1-1의 방법과 유사하게, 2 ml의 디메틸포름아미드 중의 65 mg (0.164 mmol)의 N-[4-(3-tert-부톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)벤질]-N-페닐글리신 (실시예 I-13), 37 mg (0.245 mmol)의 4-메톡시-2,5-디메틸아닐린, 29 mg (0.213 mmol)의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸, 41 mg (0.213 mmol)의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필카르보디이미드 염산염, 50 mg (0.491 mmol)의 N-메틸모르폴린 및 0.2 mg (0.002 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘을 78 mg (90%)의 tert-부틸 3-(4-{[N-(2-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)아미노-2-옥소)에틸-N-페닐아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트로 전환시켰다.
실시예 1-5
tert-부틸 3-(4-{[N-(2-(2,4-디메틸페닐)아미노-2-옥소)에틸-N-(4-메틸페닐)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트
실시예 1-1의 방법과 유사하게, 2 ml의 디메틸포름아미드 중의 50 mg (0.121 mmol)의 N-[4-(3-tert-부톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)벤질]-N-(4-메틸페닐)글리신 (실시예 I-14), 22 mg (0.182 mmol)의 2,4-디메틸아닐린, 21 mg (0.158 mmol)의 1-히드록시-1H- 벤조트리아졸, 30 mg (0.158 mmol)의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필카르보디이미드 염산염, 37 mg (0.364 mmol)의 N-메틸모르폴린 및 0.1 mg (0.001 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘을 40 mg (64%)의 tert-부틸-3- (4-{[N-(2-(2,4-디메틸페닐)아미노-2-옥소)에틸-N-(4-메틸페닐)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트로 전환시켰다.
실시예 1-6
tert-부틸 3-(4-{[N-(2-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)아미노-2-옥소)에틸-N-(4-메틸페닐)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트
실시예 1-1의 방법과 유사하게, 2 ml의 디메틸포름아미드 중의 50 mg (0.121 mmol)의 N-[4-(3-tert-부톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)벤질]-N-(4-메틸페닐)글리신 (실시예 I-14), 28 mg (0.182 mmol)의 4-메톡시-2,5-디메틸아닐린, 21 mg (0.158 mmol)의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸, 30 mg (0.158 mmol)의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필카르보디이미드 염산염, 37 mg (0.364 mmol)의 N-메틸모르폴린 및 0.1 mg (0.001 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘을 58 mg (88%)의 tert-부틸-3-(4-{[N-(2-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)아미노-2-옥소)에틸-N-(4-메틸페닐)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트로 전환시켰다.
실시예 1-7
tert-부틸 2-(4-{[(1-{[(2,4-디메틸페닐)아미노]카르보닐}프로필)-아미노]메틸}페녹시)-2-메틸프로피오네이트
실시예 1-1의 방법과 유사하게, 5 ml의 디메틸포름아미드 중의 320 mg (0.90 mmol)의 2-{[4-(2-tert-부톡시-1,1-디메틸-2-옥소에톡시)벤질]아미노}부티르산 (실시예 I-15), 160 mg (1.36 mmol)의 2,4-디메틸아닐린, 160 mg (1.18 mmol)의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸, 230 mg (1.18 mmol)의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필카르보디이미드 염산염, 270 mg (2.71 mmol)의 N-메틸모르폴린 및 1 mg (0.01 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘을 190 mg (46%)의 tert-부틸 2-(4-{[(1- {[(2,4-디메틸페닐)아미노]카르보닐}프로필)아미노]메틸}페녹시)-2-메틸프로피오네이트로 전환시켰다.
실시예 1-8
tert-부틸 2-(4-{[(1-{[(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)아미노]카르보닐}프로필)아미노]메틸}페녹시)-2-메틸프로피오네이트
실시예 1-1의 방법과 유사하게, 5 ml의 디메틸포름아미드 중의 320 mg (0.90 mmol)의 2-{[4-(2-tert-부톡시-1,1-디메틸-2-옥소에톡시)벤질]아미노}부티르산 (실시예 I-15), 210 mg (1.36 mmol)의 4-메톡시-2,5-디메틸아닐린, 160 mg (1.18 mmol)의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸, 230 mg (1.18 mmol)의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필카르보디이미드 염산염, 270 mg (2.71 mmol)의 N-메틸모르폴린 및 1 mg (0.01 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘을 130 mg (30%)의 tert-부틸 2-(4-{[(1-{[(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)아미노]카르보닐}프로필)아미노]메틸}페녹시)-2-메틸프로피오네이트로 전환시켰다.
실시예 1-9
3-(4-{[(2-(2,4-디메틸페닐)아미노-2-옥소에틸)(2-푸릴메틸)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피온산
1 ml의 디클로로메탄 중의 192 mg (0.380 mmol)의 tert-부틸 3-(4-{[(2-(2,4-디메틸페닐)아미노-2-옥소에틸)(2-푸릴메틸)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트 (실시예 1-1)를 1 ml의 트리플루오로아세트산으로 처리하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 유기상을 물로 2 번, 20% 아세트산 나트륨 용액으로 1 번, 물로 1 번, NaCl 포화 용액으로 1 번 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (디클로로메탄 →디클로로메탄/메탄올 20:1)로 정제하여 150 mg (88%)의 3-(4-{[(2-(2,4-디메틸페닐)아미노-2-옥소에틸)(2-푸릴메틸)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피온산을 얻었다.
실시예 1-10
3-(4-{[(2-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)아미노-2-옥소에틸)(2-푸릴메틸)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피온산
실시예 1-9의 방법과 유사하게, 170 mg (0.318 mmol)의 tert-부틸 3-(4- {[(2-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)아미노-2-옥소에틸)(2-푸릴메틸)아미노]-메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트 (실시예 1-2)를 1 ml의 디클로로메탄 중의 1 ml의 트리플루오로아세트산과 반응시켜서 133 mg (87%)의 3-(4-{[(2-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)아미노-2-옥소에틸)(2-푸릴메틸)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피온산을 얻었다.
실시예 1-11
3-(4-{[N-(2-(2,4-디메틸페닐)아미노-2-옥소)에틸-N-페닐아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피온산
실시예 1-9의 방법과 유사하게, 48 mg (0.096 mmol)의 tert-부틸 3-(4-{[N-(2-(2,4-디메틸페닐)아미노-2-옥소)에틸-N-페닐아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트 (실시예 1-3)을 2 ml의 디클로로메탄 중의 1 ml의 트리플루오로아세트산과 반응시켜서 36 mg (85%)의 3-(4-{[N-(2-(2,4-디메틸페닐)아미노-2-옥소)에틸-N-페닐아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피온산을 얻었다.
실시예 1-12
3-(4-{[N-(2-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)아미노-2-옥소)에틸-N-페닐아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피온산
실시예 1-9의 방법과 유사하게, 61 mg (0.115 mmol)의 tert-부틸 3-(4-{[N-(2-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)아미노-2-옥소)에틸-N-페닐아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트 (실시예 1-4)를 2 ml의 디클로로메탄 중의 1 ml의 트리플루오로아세트산과 반응시켜서 46 mg (85%)의 3-(4-{[N-(2-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)- 아미노-2-옥소)에틸-N-페닐아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피온산을 얻었다.
실시예 1-13
3-(4-{[N-(2-(2,4-디메틸페닐)아미노-2-옥소)에틸-N-(4-메틸페닐)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피온산
실시예 1-9의 방법과 유사하게, 23 mg (0.049 mmol)의 tert-부틸 3-(4-{[N-(2-(2,4-디메틸페닐)아미노-2-옥소)에틸-N-(4-메틸페닐)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트 (실시예 1-5)를 2 ml의 디클로로메탄 중의 1 ml의 트리플루오로아세트산과 반응시켜서 20 mg (91%)의 3-(4-{[N-(2-(2,4-디메틸페닐)아미노-2-옥소)-에틸-N-(4-메틸페닐)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피온산을 얻었다.
실시예 1-14
3-(4-{[N-(2-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)아미노-2-옥소)에틸-N-(4-메틸페닐)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피온산
실시예 1-9의 방법과 유사하게, 40 mg (0.073 mmol)의 tert-부틸 3-(4-{[N-(2-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)아미노-2-옥소)에틸-N-(4-메틸페닐)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트 (실시예 1-6)를 2 ml의 디클로로메탄 중의 1 ml의 트리플루오로아세트산과 반응시켜서, 33 mg (93%)의 3-(4-{[N-(2-(4-메톡시-2,5- 디메틸페닐)아미노-2-옥소)에틸-N-(4-메틸페닐)아미노]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로피온산을 얻었다.
실시예 1-15
2-(4-{[(1-{[(2,4-디메틸페닐)아미노]카르보닐}프로필)아미노]메틸}페녹시)-2-메틸프로피온산
실시예 1-9의 방법과 유사하게, 170 mg (0.374 mmol)의 tert-부틸 2-(4-{[(1-{[(2,4-디메틸페닐)아미노]카르보닐}프로필)아미노]메틸}페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (실시예 1-7)를 3 ml의 디클로로메탄 중의 0.72 ml (9.35 mmol)의 트리플루오로아세트산과 반응시켜서, 113 mg (72%)의 2-(4-{[(1-{[(2,4-디메틸페닐)아미노]카르보닐}프로필)아미노)메틸}페녹시)-2-메틸프로피온산을 얻었다.
실시예 1-16
2-(4-{[(1-{[(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)아미노]카르보닐}프로필)아미노]메틸}페녹시)-2-메틸프로피온산
실시예 1-9의 방법과 유사하게, 115 mg (0.237 mmol)의 tert-부틸 2-(4-{[(1-{[(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)아미노]카르보닐}프로필)아미노]-메틸}페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (실시예 1-8)를 3 ml의 디클로로메탄 중의 0.46 ml (5.93 mmol)의 트리플루오로아세트산과 반응시켜서, 100 mg (93%)의 2-(4-{[(1-{[(4-메톡시-2,5- 디메틸페닐)아미노]카르보닐}프로필)아미노]메틸}페녹시)-2-메틸프로피온산을 얻었다.
출발물질 II
실시예 II-1
1,1-디메틸에틸 2-[(4-브로모페닐)티오]-2-메틸-프로파노에이트
4-브로모티오페놀 (100 g) 및 tert-부틸 2-브로모이소부티레이트 (118 g)를 1 ℓ의 에탄올에 용해시키고 29 g의 KOH로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하면서 교반하고 냉각하고, KBr을 여과해 냈다. 여액을 농축하고 잔류물을 n-헥산으로 재결정시켰다. 이로써 93.6 g의 무색 고체를 얻었다.
실시예 II-2
1,1-디메틸에틸 2-[(4-포르밀페닐)티오]-2-메틸-프로파노에이트
1.0 g의 1,1-디메틸에틸 2-[(4-브로모페닐)티오]-2-메틸-프로파노에이트를 20 ml의 THF에 용해시키고, 189 ml (3.02 mmol, 1 eq)의 헥산 중의 n-부틸리튬 용액으로 처리하였다. 그 직후, 0.46 ml의 디메틸포름아미드를 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl 1 ml를 가하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하였다. 혼합물을 NaHCO3포화 용액 및 NaCl 용액으로 추출하고 건조하였다 (MgSO4). 크로마토그래피 (디클로로메탄)로 정제하여 550 mg의 담황색 오일을 얻었다.
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 4.86 분 ([M+H]+= 281).
실시예 II-3
1,1-디메틸에틸 2-[[4-[[(2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트
550 mg의 1,1-디메틸에틸 2-[(4-포르밀페닐)티오]-2-메틸-프로파노에이트 및 381 mg의 푸르푸릴아민을 처음에 100 ml의 메탄올에 넣고 1 ml의 빙초산으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 잠깐 끓인 후, 0℃에서 493 mg의 소듐 시아노보로히드리드와 조금씩 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 1 N HCl로 처리하고 30 분 동안 교반하였다. 그 후 Na2CO3용액을 사용하여 혼합물을 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 유기상을 세척하고 (NaCl 포화 용액) 건조하였다 (MgSO4). 농축하고 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 10+1)로 정제하여 430 mg의 무색 오일을 얻었다.
실시예 II-4
1,1-디메틸에틸 2-[[4-[2-[(2-에톡시-2-옥소에틸)(2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트
5.4 g의 1,1-디메틸에틸 2-[[4-[[(2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트를 270 ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고 2.27 g의 트리에틸아민 및 3.74 g의 에틸 브로모아세테이트 및 14.85 g의 테트라-n-부틸-암모늄 요오다이드로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 48 시간 동안 교반하고 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 분리하고, NaCl 포화 용액으로 두 번 세척하였다. 혼합물을 건조하고 (MgSO4), 농축하고 잔류물을 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 5+1)로 정제하여 6.4 g의 무색 오일을 얻었다.
실시예 II-5
2-[[4-[2-[(카르복시메틸)(2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-1,1-디메틸에틸 프로파노에이트
192 mg의 1,1-디메틸에틸 2-[[4-[2-[(2-에톡시-2-옥소에틸)(2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]-티오]-2-메틸-프로파노에이트를 처음에 5 ml의 에탄올에 넣고, 0.4 ml의 1 N NaOH로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 TLC (CH2Cl2/메탄올 = 10+1)로 체크한 후, 냉각하고 농축하고, 잔류물을 약간의 물에 용해시켰다. 1 N HCl을 사용하여 혼합물을 산성화시키고 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 합한 유기상을 물로 2번, NaCl 포화 용액으로 두번 세척하고 MgSO4상에서 건조하였다. 혼합물을 농축하고, 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2→ CH2Cl2/메탄올 50+1 → 25+1)로 정제하였다. 이로써 132 mg의 무색 오일을 얻었고, 이를 고 진공 하에서 고체화시켰다.
실시예 II-6
1,1-디메틸에틸 2-[[4-[2-[(2-푸라닐메틸)아미노]에틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트
4.0 g의 1,1-디메틸에틸 2-[[4-(2-아미노에틸)페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트 [P.J. Brown et al., J. Med. Chem. 42, 3785-88 (1999)]를 100 ml의 메탄올에 용해시키고 2.6 g의 푸르푸랄로 처리하였다. 9.3 ml의 빙초산을 첨가하고 혼합물을 잠깐 끓였다 (10 분). 그 후 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4.25 g의 소듐 시아노보로히드리드를 조금씩 첨가하였다. 그 후 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물이 산성이 될 때까지 1 N HCl을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 약간 농축하고 NaHCO3포화 용액을 사용하여 염기성이 되게 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고 추출물을 세척하고 (NaCl 포화 용액) 건조하고 농축하였다. 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 15+1)로 정제하여 2.4 g의 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 10+1) = 0.57.
실시예 II-7
1,1-디메틸에틸 2-[[4-[2-[(2-에톡시-2-옥소에틸)(2-푸라닐메틸)아미노]에틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트
2.4 g의 1,1-디메틸에틸 2-[[4-[2-[(2-푸라닐메틸)아미노]에틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트, 1.5 g의 에틸 브로모아세테이트, 0.97 g의 트리에틸아민 및 7.08 g의 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드를 100 ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 밤새 가열 환류시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 물및 NaCl 포화 용액으로 추출하였다. 농축하고 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 10+1)로 정제하여 1.38 g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 II-8
1,1-디메틸에틸 2-[[4-[2-[(카르복시메틸)(2-푸라닐메틸)아미노]에틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트
1.0 g의 1,1-디메틸에틸 2-[[4-[2-((2-에톡시-2-옥소에틸)(2-푸라닐메틸)아미노]에틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트를 10 ml의 에탄올 중의 1 N NaOH 6.5 ml로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하고, 물에 용해시키고, 1 N HCl로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 세번 추출하고 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 5+1)로 정제하여 744 mg의 무색 오일을 얻었다.
실시예 II-9
1,1-디메틸에틸 2-[[4-[[(2-메톡시에틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트
7.9 g의 1,1-디메틸에틸 2-[(4-포르밀페닐)티오]-2-메틸-프로파노에이트 및 4.23 g의 메톡시에틸아민을 처음에 100 ml의 메탄올에 넣고 19 ml의 아세트산과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 잠깐 끓인 후, 0℃에서 8.9 g의 소듐 시아노보로히드리드와 조금씩 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 1 N HCl과 혼합하고 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트로 2 번 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 5.6 g (58%)의 무색 오일을 얻었다.
실시예 II-10
1,1-디메틸에틸 2-[[4-[[(2-(5-메틸푸란메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트
8.0 g의 1,1-디메틸에틸 2-[(4-포르밀페닐)티오]-2-메틸-프로파노에이트 및 6.3 g의 5-메틸-2-푸란메탄아민을 처음에 100 ml의 메탄올에 넣고 16 ml의 아세트산으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 잠깐 끓인 후, 0℃에서 5.7 g의 소듐 시아노보로히드리드와 조금씩 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 1 N HCl과 혼합하고 30 분 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트로 2 번 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 4.8 g (45%)의 무색 오일을 얻었고, 이것은분해되기 쉬우므로 -25℃에서 저장하였다.
실시예 II-11
2-브로모-N-(2,4-디메틸페닐)-아세트아미드
117 g의 트리에틸아민 및 140 g의 2,4-디메틸아닐린을 2 ℓ의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 얼음으로 15℃ 이하로 냉각시키면서 30 분 이내에 400 ml 메틸렌클로라이드 중의 233 g의 알파-브로모아세틸 브로마이드의 용액을 첨가하였다. 30 분의 반응 시간 후, 침전을 감압 여과하고, 잔류물을 3 ℓ의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 여액과 합하고 2 ℓ의 물 및 2 ℓ의 염화나트륨 포화 용액으로 2 번 세척하였다. 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 여과하고 농축하고, 잔류물을 에탄올로 재결정시켰다. 이로써 193 g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 II-12
2-브로모-N-(2,4-디클로로페닐)-아세트아미드
이 화합물은 메틸렌클로라이드 중의 4.2 g의 2,4-디클로로아닐린 및 5.76 g의 브로모아세틸 브로마이드 및 2.89 g의 트리에틸아민으로부터 실시예 II-11과 유사하게 제조하였다. 이로써 5.9 g (80.4%)의 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄): 0.38
MS (EI pos.): M+= 283.
실시예 2
실시예 2-1
tert-부틸 2-[[4-[[[2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트
방법 a)
250 mg의 2-[[4-[2-[(카르복시메틸)(2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-1,1-디메틸에틸 프로파노에이트, 89 mg의 히드록시벤조트리아졸, 249 ml의 트리에틸아민, 82 mg의 2,4-디메틸아닐린 및 131 mg의 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 염산염을 5 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고 1 N NaOH, 1 N HCl, 물 및 NaCl 포화 용액으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고 (MgSO4) 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 25+1)로 정제하였다. 이로써 200 mg의 점성 오일을 얻었다.
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 4.87 분 ([M+H]+= 523).
방법 b)
1.5 g의 1,1-디메틸에틸 2-[[4-[[(2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트 (실시예 II-3) 및 1.1 g의 2-브로모-N-(2,4-디메틸페닐)-아세트아미드 (실시예 II-9)를 20 ml의 DMF에 용해시키고 0.4 g의 중탄산나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하고, 농축시키고 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 10:1 및 5:1)로 정제하였다. 이로써 2.1 g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2-2
tert-부틸 2-[[4-[[[2-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트
250 mg의 2-[[4-[2-[(카르복시메틸)(2-푸라닐메틸)아미노]메틸]- 페닐]티오]-2-메틸-1,1-디메틸에틸 프로파노에이트, 90 mg의 히드록시벤조트리아졸, 250 ml의 트리에틸아민, 80 mg의 2,4,6-트리메틸아닐린 및 130 mg의 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 염산염을 5 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 1 N NaOH, 1 N HCl, 물 및 NaCl 포화 용액으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고 (MgSO4) 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 25+1)로 정제하였다. 이로써 210 mg의 점성 오일을 얻었다.
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 5.32 분 ([M+H]+= 537).
실시예 2-3
tert-부틸 2-[[4-[[[2-[(2,5-디메틸-4-메톡시페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트
250 mg의 2-[[4-[2-[(카르복시메틸)(2-푸라닐메틸)아미노]에틸]페닐]티오]-2-메틸-1,1-디메틸에틸 프로파노에이트, 90 mg의 히드록시벤조트리아졸, 250 ml의 트리에틸아민, 80 mg의 2,5-디메틸-4-메톡시아닐린 및 130 mg의 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 염산염을 5 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고 1 N NaOH, 1 N HCl, 물 및 NaCl 포화 용액으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고 (MgSO4) 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 25+1)로 정제하였다. 이로써 190 mg의 점성 오일을 얻었다.
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 4.90 분 ([M+H]+= 552).
실시예 2-4
tert-부틸 2-[[4-[[[2-[(2-메틸-4-메톡시페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]-메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트
250 mg의 2-[[4-[2-[(카르복시메틸)(2-푸라닐메틸)아미노]에틸]페닐]티오]-2-메틸-1,1-디메틸에틸 프로파노에이트, 90 mg의 히드록시벤조트리아졸, 250 ml의 트리에틸아민, 80 mg의 2-메틸-4-메톡시아닐린 및 130 mg의 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 염산염을 5 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고 1 N NaOH, 1 N HCl, 물 및 NaCl 포화 용액으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고 (MgSO4) 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 25+1)로 정제하였다. 이로써 190 mg의 점성 오일을 얻었다.
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 4.69 분 ([M+H]+= 538).
실시예 2-5
2-[[4-[[[2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]-메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트
90 mg의 tert-부틸 2-[[4-[[[2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트를 5 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 0.1 ml의 트리플루오로아세트산과 반응시켰다. 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반한 후 농축하고, 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 100+1)로 정제하였다. 이로써 80 mg의 표제 화합물을 고형 포말로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 10+1) = 0.3
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 3.76 분 ([M+H]+= 467).
실시예 2-5a
2-[[4-[[[2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로판산 디시클로헥실암모늄 염
500 mg의 2-[[4-[[[2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)- 아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로판산 (실시예 2-5)을 500 mg의 아세토니트릴에 용해시키고, 194 mg의 디시클로헥실아민을 첨가하였다. 물을 첨가하고, 혼합물이 탁해질 때까지 아세토니트릴의 일부를 증류시키고 혼합물을 동결건조하였다. 이로써 445 mg의 분말을 얻었다.
LC-MS: 아세토니트릴/30 %수성 HCl/물 (구배): Rt= 3.76 분 ([M+H]+= 467).
실시예 2-5b
2-[[4-[[[2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로판산 염산염
1.20 g의 2-[[4-[[[2-((2,4-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로판산 (실시예 2-5)을 100 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 혼합물이 탁해질 때까지 1 N HCl/디에틸 에테르와 혼합하였다. 생성된 결정을 감압 여과하고 무수 에테르로 세척하였다. 이로써 1 g의 표제 화합물을 얻었다.
M.p.: 158℃ (에탄올/디에틸 에테르).
실시예 2-6
2-[[4-[[[2-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로판산
210 mg의 tert-부틸 2-[[4-[[[2-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)-아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트를 5 ml의 디클로로메탄에 용해시키고 1 ml의 트리플루오로아세트산과 반응시켰다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후 농축시키고, 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 50+1)로 정제하였다. 이로써 187 mg의 표제 화합물을 고형 포말로 얻었다.
실시예 2-7
2-[[4-[[[2-[(2,5-디메틸-4-메톡시페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로판산
190 mg의 tert-부틸 2-[[4-[[[2-[(2,5-디메틸-4-메톡시페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트를 5 ml의 디클로로메탄에 용해시키고 1 ml의 트리플루오로아세트산과 반응시켰다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후 농축하고, 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 50+1)로 정제하였다. 이로써 166 mg의 표제 화합물을 고형 포말로 얻었다.
실시예 2-8
2-[[4-[[[2-[(2-메틸-4-메톡시페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)-아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로판산
200 mg의 tert-부틸 2-[[4-[[[2-[(2-메틸-4-메톡시페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트를 5 ml의 디클로로메탄에 용해시키고 1 ml의 트리플루오로아세트산과 반응시켰다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후 농축하고, 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 50+1)로 정제하였다. 이로써 174 mg의 표제 화합물을 고형 포말로 얻었다.
실시예 2-9
tert-부틸 2-[[4-[2-[[2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]에틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트
104 mg의 1,1-디메틸에틸 2-[[4-[2-[(카르복시메틸)(2-푸라닐메틸)아미노]에틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트, 36 mg의 히드록시벤조트리아졸, 0.1 ml의 트리에틸아민, 29 mg의 2,4-디메틸아닐린 및 53 mg의 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 염산염을 5 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고 1 N NaOH, 1 N HCl, 물 및 NaCl 포화 용액으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고 (MgSO4) 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 5+1)로 정제하였다. 이로써 190 mg의 점성 오일을 얻었다.
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 5.3 분 ([M+H]+= 537).
실시예 2-10
tert-부틸 2-[[4-[2-[[2-[(2,5-디메틸-4-메톡시페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]에틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트
98 mg의 1,1-디메틸에틸 2-[[4-[2-[(카르복시메틸)(2-푸라닐메틸)아미노]에틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트, 33 mg의 히드록시벤조트리아졸, 0.09 ml의 트리에틸아민, 34 mg의 2,5-디메틸-4-메톡시아닐린 및 49 mg의 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 염산염을 5 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고 1 N NaOH, 1 N HCl, 물 및 NaCl 포화 용액으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고 (MgSO4) 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 5+1)로 정제하였다. 이로써 48 mg의 점성 오일을 얻었다.
TLC: Rf= 0.65 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 10+1).
실시예 2-11
2-[[4-[2-[[2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]에틸]페닐]티오]-2-메틸-프로판산
38 mg의 tert-부틸 2-[[4-[2-[[2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)-아미노]에틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트를 5 ml의 디클로로메탄에 용해시키고 0.27 ml의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고 톨루엔과 공비시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 10+1)로 정제하였다. 이로써 33 mg의 무색 오일을 얻었다.
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 3.38 분 ([M+H]+= 481).
실시예 2-12
2-[[4-[2-[[2-[(2,5-디메틸-4-메톡시페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]에틸]페닐]티오]-2-메틸-프로판산
30 mg의 tert-부틸 2-[[4-[2-[[2-[(2,5-디메틸-4-메톡시페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]에틸]페닐]티오]-2-메틸-프로파노에이트를 5 ml의 디클로로메탄에 용해시키고 0.20 ml의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고 톨루엔과 공비시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 10+1)로 정제하였다. 이로써 27 mg의 오일을 얻고, 이는 대기에 노출될 때 짙은 색으로 변했다.
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 3.78 분 ([M+H]+= 511).
하기 실시예 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 2-13
2-메틸-2-[(4-[[[(5-메틸-2-푸라닐)메틸][2-옥소-2-[(2,4-디클로로페닐)아미노]에틸]아미노]메틸]페닐]티오]-프로판산
수율: 343 mg (68%).
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 3.42 분 ([M+H]+= 521).
실시예 2-14
2-메틸-2-[[4-[[[(5-메틸-2-푸라닐)메틸][2-옥소-2-[(2,4,6-트리클로로페닐)아미노]에틸]아미노]메틸]페닐]티오]-프로판산
수율: 90 mg (36%)
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 3.05 분 ([M+H]+= 555).
실시예 2-15
2-메틸-2-[[4-[[[(5-메틸-2-푸라닐)메틸][2-옥소-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]에틸]아미노]메틸]페닐]티오]-프로판산
수율: 46 mg (26%)
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 4.18 분 ([M+H]+= 494).
실시예 2-16
2-메틸-2-[[4-[[[(5-메틸-2-푸라닐)메틸][2-옥소-2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]에틸]아미노]메틸]페닐]티오]-프로판산
수율: 183 mg (41%)
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 2.80 분 ([M+H]+= 481).
실시예 2-17
2-메틸-2-[[4-[[[(5-메틸-2-푸라닐)메틸][2-옥소-2-[(2,5-디메틸-4-메톡시페닐)아미노]에틸]아미노]메틸]페닐]티오]-프로판산
수율: 149 mg (67%)
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 4.10 분 ([M+H]+= 511).
실시예 2-18
2-메틸-2-[[4-[[[(5-메틸-2-푸라닐)메틸][2-옥소-2-[(4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)아미노]에틸]아미노]메틸]페닐]티오]-프로판산
수율: 63 mg (22%)
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 3.48 분 ([M+H]+= 555).
실시예 2-19
2-메틸-2-[[4-[[[(5-메틸-2-푸라닐)메틸][2-옥소-2-[(4-메톡시-2-메틸페닐)아미노]에틸]아미노]메틸]페닐]티오]-프로판산
수율: 24 mg (18%)
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 2.59 분 ([M+H]+= 497).
실시예 2-20
2-[[4-[[[2-[(2,5-디메틸-4-메톡시-페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸프로피온산
수율: 60 mg (60%)
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 2.15 분 ([M+H]+= 475).
실시예 2-21
2-메틸-2-[[4-[[[(5-메틸-2-푸라닐)메틸][2-옥소-2-[(2,4-비스트리플루오로메틸페닐)아미노]에틸]아미노]메틸]페닐]티오]-프로판산
수율: 16 mg (20%)
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 3.59 분 ([M+H]+= 589).
실시예 2-22
2-메틸-2-[[4-[[[(5-메틸-2-푸라닐)메틸][2-옥소-2-[(2-메틸-4-트리플루오로메톡시-5-클로로페닐)아미노]에틸]아미노]메틸]페닐]티오]-프로판산
수율: 89 mg (81%)
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 3.36 분 ([M+H]+= 585).
실시예 2-23
2-메틸-2-[[4-[[[(5-메틸-2-푸라닐)메틸][2-옥소-2-[(2-트리플루오로메틸-4-트리플루오로메톡시페닐)아미노]에틸]아미노]메틸]페닐]티오]-프로판산
수율: 22 mg (34%)
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 3.52 분 ([M+H]+= 605).
실시예 2-24
2-[[4-[[[2-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로판산
수율: 26 mg (20%)
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 3.05 분 ([M+H]+= 553).
실시예 2-25
2-[[4-[[[2-[[2,4-디클로로페닐]아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]-메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로판산
수율: 61 mg (27%).
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 2.76 분 ([M+H]+= 485).
실시예 2-26
2-[[4-[[[2-[[2,4-디메틸페닐]아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로판산
수율: 50 mg (75%)
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 2.22 분 ([M+H]+= 445).
실시예 2-27
2-메틸-2-[[4-[[[(2-티오페닐)메틸][2-옥소-2-[(2-메틸-4-트리플루오로메톡시-5-클로로페닐)아미노]에틸]아미노]메틸]페닐]티오]-프로판산
수율: 200 mg (99%)
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 3.40 분 ([M+H]+= 587).
실시예 2-28
2-메틸-2-[[4-[[[(2-티오페닐)메틸][2-옥소-2-[(2-트리플루오로메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐)아미노]에틸]아미노]메틸]페닐]티오]-프로판산
수율: 80 mg (98%)
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 3.56 분 ([M+H]+= 606).
실시예 2-29
2-메틸-2-[[4-[[[(2-티오페닐)메틸][2-옥소-2-[(2-메틸-4-메톡시-페닐)-아미노]에틸]아미노]메틸]페닐]티오]-프로판산
수율: 83 mg (83%)
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 2.74 분 ([M+H]+= 498).
실시예 2-30
2-메틸-2-[[4-[[[(2-푸라닐)메틸][2-옥소-2-[(2,4-디메톡시페닐)아미노]에틸]아미노]메틸]페닐]티오]-프로판산
수율: 75 mg (60%)
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 4.19 분 ([M+H]+= 499).
실시예 2-31
2-[[4-[[[2-[(2-메틸-4-메톡시페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로판산
수율: 이론치의 65%
실시예 2-32
2-[[4-[[[2-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로판산
수율: 이론치의 89%
출발 물질 III
실시예 III-1
tert-부틸(4-포르밀페녹시)아세테이트
실온에서, 31.60 g (281.48 mmol)의 포타슘 tert-부톡시드 및 52.70 g (270.22 mmol)의 tert-부틸 브로모아세테이트를 200 ml의 디옥산 중의 27.50 g (225.18 mmol)의 4-히드록시벤즈알데히드의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 끓이면서 가열하였다. 1 ℓ의 물을 첨가한 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 1 N 수산화나트륨 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산 →시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1 →10:1 →5:1)로 정제하고 펜탄으로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다.
수율: 31%
융점: 58-60℃.
실시예 III-2
tert-부틸 2-(4-포르밀페녹시)-2-메틸프로파노에이트
24.42 g (200 mmol)의 4-히드록시벤즈알데히드를 250 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 27.64 g (200 mmol)의 탄산 칼륨으로 처리하였다. 100℃에서, 53.55 g (240 mmol)의 tert-부틸-α-브로모이소부티레이트를 적가하였다. 혼합물을 1 시간 더 교반하고, 200 mmol의 탄산 칼륨 및 240 mmol의 tert-부틸 α-브로모이소부티레이트를 더 첨가하고, 100℃에서 4 시간 후, 1 ℓ의 물을 첨가하였다. 디에틸 에테르로 추출한 후, 1 N 수산화나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산 →시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1 →10:1 →5:1)에 의해 정제하고 감압 하에서 건조하였다. 목적 화합물을 42% 수율로 무색 결정의 형태로 얻었다.
실시예 III-2의 방법과 유사하게 하기 화합물을 얻었다:
실시예 III-3
에틸 2-(4-포르밀페녹시)-2-메틸부타노에이트
수율: 11.71%
실시예 III-4
tert-부틸 2-[(3-브로모페닐)설파닐]-2-메틸프로파노에이트
수율: 87%
실시예 III-5
tert-부틸 2-(3-포르밀페녹시)-2-메틸프로파노에이트
수율: 35%
실시예 III-6
tert-부틸-2-(3-브로모페녹시)-2-메틸프로파노에이트
수율: 21%
실시예 III-7
tert-부틸 2-[4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)페녹시]-2-메틸프로파노에이트
수율: 24%
융점: 142-143℃
실시예 III-8
tert-부틸 2-[(3-포르밀페닐)설파닐]-2-메틸프로파노에이트
-78℃에서, 30.00 g (90.56 mmol)의 실시예III-4의 화합물을 테트라히드로푸란에 용해시키고 헥산 중의 36.2 ml의 2.5 M n-부틸리튬 용액으로 처리하였다. 그 후, 13.94 ml (181.12 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 30 분 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 30 ml의 1 N 염산을 첨가하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 용액으로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄) 후, NP-HPLC (시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 화합물을 10% 수율로 얻었다.
실시예 III-9
tert-부틸 2-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에테닐]페녹시}-2-메틸-프로파노에이트
고압 용기에서, 14.93 g (47.37 mmol)의 실시예 III-6의 화합물, 10.25 g (59.21 mmol)의 비닐프탈이미드, 0.39 g (1.27 mmol)의 트리스-o-톨릴포스핀, 0.07 g (0.32 mmol) 및 21.78 g (215.23 mmol)의 트리에틸아민을 130℃에서 가열하였다. 물/메탄올을 첨가한 후, 침전을 감압 여과하고, 시클로헥산/에틸 아세테이트로 재결정하였다.
수율: 66%.
실시예 III-10
tert-부틸 2-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]페녹시}-2-메틸-프로파노에이트
15.00 g (36.81 mmol)의 실시예 III-9의 화합물을 200 ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고 40 ml의 에탄올 중의 2.00 g (2.16 mmol)의 윌킨슨 촉매의 현탁액의 존재 하에서 대기압의 수소 대기 하에서 밤새 교반하였다. 실리카겔 상의 두번의 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/디클로로메탄 10:1 →시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 →5:1 및 시클로헥산 →시클로헥산/디클로로메탄 →디클로로메탄)를 실시하여 64%의 수율로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 III-11
tert-부틸 2-(4-아미노페녹시)-2-메틸프로파노에이트
18.88 g (49.50 mmol)의 실시예 III-7의 화합물을 12.04 ml (247.49 mmol)의 히드라진 수화물을 포함하는 25 ml의 에탄올에 용해시키고, 2 시간 동안 끓이면서 가열한 후, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 침전을 분리하여 에탄올로 세척하고, 여액을 농축한 후 1 ℓ의 디에틸 에테르로 희석하였다. 이 용액을 1 N 수산화나트륨 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여, 87%의 수율로 표제 화합물을 얻었다.
융점: 87-88℃.
실시예 III-11의 방법과 유사하게 하기 화합물을 얻었다:
실시예 III-12
tert-부틸 2-[3-(2-아미노에틸)페녹시]-2-메틸프로파노에이트
수율: 70%
실시예 III-13
tert-부틸 2-(4-{[(2-푸릴메틸)아미노]메틸}페녹시)-2-메틸프로파노에이트
20.00 g (75.67 mmol)의 실시예 III-2의 화합물 및 7.35 g (75.67 mmol)의 2-푸르푸릴아민을 350 ml의 1,2-디클로로에탄 중의 24.06 g (113.50 mmol)의 소듐트리아세톡시보로히드리드와 함께 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 용액 및 에틸아세테이트를 반응 혼합물을 첨가하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산 →시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 →2:1)에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 72% 수율로 얻었다.
실시예 III-14
tert-부틸 2-{4-[(2-푸릴메틸)아미노]페녹시}-2-메틸프로파노에이트
4.79 g (19.06 mmol)의 실시예 III-11의 화합물 및 1.83 g (19.06 mmol)의 푸르푸랄을 80 ml의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 6.06 g (28.59 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드리드의 존재 하에서 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 용액 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산 →시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 →2:1) 및 NP-HPLC (시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1)로 정제하였다. 목적 화합물을 79%의 수율로 얻었다.
실시예 III-15
tert-부틸 2-[4-[[(2-에톡시-2-옥소에틸)(2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로파노에이트
18.14 g (52.50 mmol)의 실시예 III-13의 화합물, 11 ml의 트리에틸아민 및 1.10 g (2.97 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드를 처음에 200 ml의 테트라히드로푸란에 넣고, 8.77 ml (78.75 mmol)의 에틸 브로모아세테이트로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 및 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/디클로로메탄 4:1 →시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1→5:1)로 정제하였다. 목적 화합물의 수율은 정량적이었다.
실시예 III-16
tert-부틸 2-[4-[[(카르복시메틸)(2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로파노에이트
22.01 g (51.00 mmol)의 실시예 III-15의 화합물을 80℃에서 6.12 g (153.00 mmol)의 수산화나트륨의 존재 하에 785 ml의 에탄올 중에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고 물을 첨가한 후, 1 N 염산을 사용하여 혼합물을 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매의 양을 감소시킨 후 생성물을 감압 여과하고 건조하여 74%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
융점: 152-155℃
실시예 III-17
2-브로모-N-[4-이소프로필-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
50 g (246.06 mmol)의 4-이소프로필-2-(트리플루오로메틸)아닐린 및 27.39 g (270.66 mmol)의 트리에틸아민을 처음에 1000 ml의 디클로로메탄에 넣었다. 0°내지 5℃에서, 200 ml의 디클로로메탄에 용해시킨 54.63 g (270.66 mmol)의 브로모아세틸 브로마이드를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 물, 1 N 염산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 물로 차례로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 시클로헥산/n-펜탄으로 재결정화하고, 감압 여과하고 40℃, 감압 하에서 20 시간 동안 건조하였다. 이로써 표제 화합물 32.45 g (이론치의 41%)을 얻었다.
실시예 III-18
2-브로모-N-(4-tert-부틸-2-메틸페닐)아세트아미드
5.5 g (33.69 mmol)의 4-tert-부틸-2-메틸아닐린 및 3.75 g (37.06 mmol)의트리에틸아민을 150 ml의 디클로로메탄에 넣었다. 0°내지 5℃에서 90 ml의 디클로로메탄에 용해시킨 7.48 g (37.06 mmol)의 브로모아세틸 브로마이드를 적가하여, 담갈색 침전이 형성되었다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 150 ml의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 물, 1 N 염산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 물로 차례로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 n-펜탄으로 재결정화하고 감압 여과하고 40℃, 감압 하에서 건조하였다. 이로써 6.53 g (이론치의 68%)의 표제화합물을 얻었다.
실시예 III-19
2-브로모-N-(4-시클로헥실-2-메틸페닐)아세트아미드
수율: 이론치의 41.0%
실시예 III-20
2-브로모-N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)아세트아미드
수율: 이론치의 95.6%
실시예 III-21
2-브로모-N-[4-(1-나프틸옥시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
수율: 이론치의 80.5%
실시예 III-22
2-브로모-N-[5-클로로-2-(2-나프틸옥시)페닐]아세트아미드
수율: 이론치의 77.9%
실시예 III-23
N-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-브로모아세트아미드
수율: 이론치의 28%
실시예 III-24
2-브로모-N-(2-에톡시-1-나프틸)아세트아미드
수율: 이론치의 24%
실시예 III-25
2-브로모-N-{5-[(에틸설포닐)메틸]-1-나프틸}아세트아미드
수율: 이론치의 16%
실시예 III-26
2-브로모-N-[5-클로로-2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
수율: 이론치의 84.0%
실시예 III-27
4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르브알데히드 옥심
0.50 g (4.50 mmol)의 4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르브알데히드 [상응하는 알콜 (Chem. Ber. 1961, 1248)로부터 스원 (Swern) 산화 (Tetrahedron 34, 1651 (1978))에 의해 제조됨]을 처음에 3 ml의 물에 넣고 2 ml의 물 중의 0.66 g (9.45 mmol)의 히드록실아민 염산염으로 처리하였다. 그 후 0.68 g (4.95 mmol)의 탄산칼륨을 첨가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 감압 여과하고 생성물을 물로 세척하고 실온에서 건조하였다. 수율은 0.41 g (이론치의 72.2%)이었다.
실시예 III-28
(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸아민
4.00 g (31.72 mmol)의 4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르브알데히드 옥심을 처음에 70 ml의 아세트산에 넣었다. 실온에서, 47.70 g (729.50 mmol)의 아연 가루를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 아연 가루를 감압 여과하고 50 ml의 아세트산으로 두번 세척하였다. 감압 하에서, 여액의 용매를 제거하였다. pH 11이 될 때까지 잔류물을 20% 수산화나트륨 수용액으로 처리하였다. 첨가 중, 백색 결정이 석출되었다. 이를 에틸 아세테이트로 연마하고 감압 여과하였다. 감압 하에서, 합한 여액의 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 1.34 g (이론치의 38%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 III-29
1,1-디메틸에틸 2-[(4-브로모페닐)티오]-2-에틸-부타노에이트
4-브로모티오페놀 및 1,1-디메틸에틸 2-브로모-2-에틸-부타노에이트 (예를 들면, 문헌 [Liebigs Ann. Chem. 725, 106-115 (1969); J. Am. Chem. Soc. 77, 946-947 (1955)]과 유사하게 제조하고, 예를 들면 문헌 [Tetrahedron Lett. 1970. 3431; J. Org. Chem. 40. 3420 (1975)]과 유사하게 N-브로모숙신이미드 또는 브롬으로 브롬화시킴)로부터 실시예 II-1과 유사하게 합성하였다.
수율: 이론치의 15.9%
실시예 III-30
1,1-디메틸에틸 2-에틸-2-[(4-포르밀페닐)티오]-부타노에이트
실시예 III-29의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 II-2와 유사하게 합성하였다.
수율: 이론치의 70.4%
실시예 III-31
tert-부틸 2-에틸-2-[(4-{[(2-푸릴메틸)아미노]메틸}페닐)-설파닐]부타노에이트
실시예 III-30의 화합물 및 푸르푸릴아민을 출발물질로 사용하여, 실시예 III-13과 유사하게 합성하였다.
수율: 이론치의 83.1%
실시예 III-32
tert-부틸 2-메틸-2-[4-({[(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]아미노}메틸)페녹시]-프로파노에이트
1.25 g (4.73 mmol)의 tert-부틸 2-(4-포르밀페녹시)-2-메틸프로파노에이트(실시예 I-4) 및 0.64 g (5.67 mmol)의 (4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸아민 (실시예 III-28)를 함께 1,2-디클로로에탄에 넣었다. 실온에서, 1.50 g (7.09 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드리드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후 중탄산나트륨 포화 용액과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 30:1)로 정제하고 감압 하에서 건조하였다. 이로써, 1.104 g (이론치의 65%)의 표제 화합물을 얻었다.
하기 화합물을 실시예 III-32의 방법과 유사하게 얻었다.
실시예 III-33
tert-부틸 2-(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페녹시)-2-메틸프로파노에이트
수율: 이론치의 92.8%
실시예 III-34
tert-부틸 2-메틸-2-[4-({[(5-메틸-2-푸릴)메틸]아미노}메틸)-페녹시]프로파노에이트
수율: 이론치의 55.1%
실시예 III-35
tert-부틸 2-[(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)-설파닐]-2-메틸프로파노에이트
4.00 g (14.27 mmol)의 tert-부틸 2-[(4-포르밀페닐)설파닐]-2-메틸프로파노에이트 (실시예 II-2) 및 1.07 g (14.27 mmol)의 2-메톡시에틸아민을 80 ml의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 30분 후 및 10 시간 후, 4.54 g (21.40 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드리드와 혼합하였다. TLC로 반응을 체크한 후, 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 1 N HCl로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증류시켜 제거한 후 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산1:1)로 정제하였다.
수율: 2.69 g (이론치의 55.6%)
하기 화합물을 실시예 III-35의 방법과 유사하게 얻었다.
실시예 III-36
tert-부틸 2-메틸-2-{[4-({[(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]아미노}메틸)페닐]-설파닐}프로파노에이트
수율: 이론치의 68.8%
실시예 3
실시예 3-1
tert-부틸 2-[4-[[[2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로파노에이트
0.50 g (1.25 mmol)의 실시예 III-16의 화합물, 0.23 g (1.88 mmol)의 2,4-디메틸아닐린, 0.22 g (1.63 mmol)의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸, 0.31 g (1.63 mmol)의 EDCxHCl, 0.38 g (3.75 mmol)의 4-메틸모르폴린 및 0.01 g (0.08 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘을 30 ml의 N,N-디메틸포름아미드 중에서 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 1 N 염산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/디클로로에탄 2:1 →시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 →4:1)로 정제하였다. n-헵탄으로 재결정화하여 78%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
융점: 90-91℃.
실시예 3-2
tert-부틸 2-[4-[[[2-[(2,4-디메틸페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로파노에이트
0℃에서, 0.51 g (1.00 mmol)의 실시예 3-1의 화합물 및 0.04 g (1.10 mmol)의 소듐 히드리드를 30 분 동안 교반한 후, 0.07 ml (1.10 mmol)의 요오도메탄과혼합한 후 물과 혼합하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/디클로로메탄 3:1 →디클로로메탄 →디클로로메탄/에틸 아세테이트 15:1)에 의해 정제하였다. n-펜탄으로 재결정화하여 목적 화합물을 51% 수율로 얻었다.
융점: 80-81℃.
실시예 3-3
tert-부틸 2-[4-[[[2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]에틸](2-푸라닐메틸)-아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로파노에이트
5 ml 톨루엔 중의 0.25 g (0.50 mmol)의 실시예 3-1의 화합물을 테트라히드로푸란 중의 2 M 보란-디메틸설파이드 용액 0.30 ml로 처리하고, 혼합물을 2 시간 동안 끓이면서 가열하였다. 그 후 혼합물을 5 ml의 2 N 탄산나트륨 용액의 존재 하에서 1 시간 동안 교반하고 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/디클로로메탄 3:1 →시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1)로 정제하였다. 이로써 목적 화합물을 37%의 수율로 얻었다.
실시예 3-4
2-[4-[[[2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피온산
7.09 g (14.00 mmol)의 실시예 3-1의 화합물 및 35 ml의 트리플루오로아세트산을 35 ml의 디클로로메탄 중에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 20% 아세트산나트륨 용액 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 →디클로로메탄/에틸 아세테이트 5:1 →2:1 →1:1)로 정제하였다. 이로써 목적 화합물을 82%의수율로 얻었다.
하기 화합물을 실시예 3-4의 방법과 유사하게 얻었다:
실시예 3-5
2-[4-[[[2-[(2,4-디메틸페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피온산
수율: 85%
실시예 3-6
2-[4-[[[2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]에틸](2-푸라닐메틸)아미노]-메틸]페녹시]-2-메틸-프로피온산
수율: 60%
실시예 3-7
1,1-디메틸에틸 2-[4-[[(2-메톡시에틸)[2-[[4-(1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피오네이트
0.533 g (1.65 mmol)의 tert-부틸 2-(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (실시예 III-33)를 처음에 6 ml의 디메틸포름아미드에 넣었다. 실온에서, 0.588 g (1.81 mmol)의 2-브로모-N-[4-이소프로필-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (실시예 III-17) 및 0.152 g (1.81 mmol)의 중탄산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 두었다. 그 후 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 한 번 추출하고,유기상을 물로 세번, 염화나트륨 포화 용액으로 한번 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제한 후, 생성물을 감압 하에서 건조하였다. 이로써 0.885 g (이론치의 95%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3-8
2-[4-[[(2-메톡시에틸)[2-[[4-(1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피온산
0.842 g (1.49 mmol)의 실시예 3-7의 화합물을 처음에 10 ml의 디클로로메탄에 넣었다. 실온에서, 10 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고 물, 20% 아세트산 나트륨 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 30:1)로 정제하고 감압 하에서 건조하였다. 이로써 0.648 g (이론치의 85%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3-9
2-[4-[[(2-메톡시에틸)(2-[[4-(1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피온산 염산염
0.4 g (0.78 mmol)의 실시예 3-7의 화합물을 4 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 40℃에서, 먼저 8 ml의 (디에틸 에테르 중의) 1 N 염산을 첨가한 후 12 ml의 디에틸 에테르를 첨가하였다. 혼합물을 4℃에서 1 시간 동안 정치시켰다. 침전된 결정을 감압 여과하고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합물 (비율 1:1)로 세척한 후, 감압 하, 40℃에서 20 시간 동안 건조하였다. 이로써 0.362 g (이론치의 84.5%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3-10
1,1-디메틸에틸2-[4-[[[2-[(4-시클로헥실-2-메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)-아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피오네이트
0.303 g (0.94 mmol)의 tert-부틸 2-(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (실시예 III-33)를 처음에 5 ml의 디메틸포름아미드에 넣었다. 실온에서, 0.319 g (1.03 mmol)의 2-브로모-N-(4-시클로헥실-2-메틸페닐)아세트아미드 (실시예 III-19) 및 0.086 g (1.03 mmol)의 중탄산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 냉각하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하고 생성물을 감압 하에서 건조하였다. 이로써 0.464 g (이론치의 90%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3-11
2-[4-[[[2-[(4-시클로헥실-2-메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피온산 염산염
0.398 g (0.72 mmol)의 실시예 3-10의 화합물을 처음에 5 ml의 디클로로메탄에 넣었다. 실온에서, 5 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 감압 하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트로 잔류물을 취하고 물, 20% 아세트산나트륨 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 30:1)로 정제하였다. 가열하면서, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 1 N 염산을 첨가하고 혼합물이 약간 흐려질 때까지 n-헵탄을 적가하였다. 생성물을 감압 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 감압 하, 40℃에서 건조시켰다. 이로써 0.187 g (이론치의 49%)의 표제 화합물을 얻었다.
하기 화합물을 실시예 3-7 및 3-10과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 3-12
1,1-디메틸에틸 2-[4-[[[2-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸][(5-메틸-2-푸라닐)메틸]아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피오네이트
수율: 이론치의 88%
실시예 3-13
1,1-디메틸에틸 2-[[4-[[[2-[[5-클로로-2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-2-옥소에틸][(4-메틸-5-옥사졸릴)메틸]아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로피오네이트
수율: 이론치의 80.2%
실시예 3-14
1,1-디메틸에틸 2-[[4-[[[2-[[5-클로로-2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로피오네이트
수율: 이론치의 85.1%
실시예 3-15
1,1-디메틸에틸 2-[[4-[[[2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-에틸-부타노에이트
수율: 이론치의 73.4%
실시예 3-16
1,1-디메틸에틸 2-[[4-[[[2-[(4-시클로헥실-2-메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로피오네이트
수율: 이론치의 81.9%
실시예 3-17
1,1-디메틸에틸 2-[[4-[[[2-[[4-(1,1-디메틸에틸)-2-메틸페닐]아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로피오네이트
수율: 이론치의 82.9%
실시예 3-18
1,1-디메틸에틸 2-[[4-[[[2-[[5-클로로-2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-에틸-부타노에이트
수율: 이론치의 86.8%
실시예 3-19
1,1-디메틸에틸 2-[[4-[[[2-[[5-클로로-2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로피오네이트
수율: 이론치의 57.4%
실시예 3-20
1,1-디메틸에틸 2-메틸-2-[4-[[[2-[[4-(1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸][(5-메틸-2-푸라닐)메틸]아미노]메틸]페녹시]-프로피오네이트
수율: 이론치의 94%
실시예 3-21
1,1-디메틸에틸 2-[4-[[[2-[(2-에톡시-1-나프탈레닐)아미노]-2-옥소에틸][(5-메틸-2-푸라닐)메틸]아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피오네이트
수율: 이론치의 95%
실시예 3-22
1,1-디메틸에틸 2-메틸-2-[4-[[[(5-메틸-2-푸라닐)메틸][2-옥소-2-[(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)아미노]에틸]아미노]메틸]페녹시]-프로피오네이트
수율: 이론치의 91%
실시예 3-23
1,1-디메틸에틸 2-[4-[[[2-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피오네이트
수율: 이론치의 87%
실시예 3-24
1,1-다메틸에틸 2-[4-[[(2-메톡시에틸)[2-[[4-(1-나프탈레닐옥시)-2-트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피오네이트
수율: 이론치의 95.5%
실시예 3-25
1,1-디메틸에틸 2-[4-[[[2-[[5-[(에틸설포닐)메틸]-1-나프탈레닐]아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피오네이트
수율: 이론치의 91%
실시예 3-26
1,1-디메틸에틸 2-메틸-2-[4-[[[2-[[4-(1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸][(4-메틸-5-옥사졸릴)메틸]아미노]메틸]페녹시]-프로피오네이트
수율: 이론치의 83.5%
실시예 3-27
1,1-디메틸에틸 2-[4-[[[2-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸][(4-메틸-5-옥사졸릴)메틸]아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피오네이트
수율: 이론치의 79.5%
실시예 3-28
1,1-디메틸에틸 2-[4-[[[2-[[4-(1,1-디메틸에틸)-2-메틸페닐]아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피오네이트
수율: 이론치의 81%
실시예 3-29
1,1-디메틸에틸 2-[4-[[[2-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피오네이트
수율: 이론치의 80%
실시예 3-30
1,1-디메틸에틸 2-[4-[[[2-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피오네이트
수율: 이론치의 84%
실시예 3-31
1,1-디메틸에틸 2-[[4-[[[2-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로피오네이트
수율: 이론치의 92%
하기 화합물을 실시예 3-8과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 3-32
2-[4-[[[2-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸][(5-메틸-2-푸라닐)메틸]아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피온산
수율: 이론치의 83.4%
실시예 3-33
2-[[4-[[[2-[[5-클로로-2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-2-옥소에틸][(4-메틸-5-옥사졸릴)메틸]아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로피온산
수율: 이론치의 62.8%
실시예 3-34
2-[[4-[[[2-[[5-클로로-2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로피온산
수율: 이론치의 90.9%
실시예 3-35
2-[[4-[[[2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]-메틸]페닐]티오]-2-에틸-부탄산
수율: 이론치의 96.6%
실시예 3-36
2-[[4-[[[2-[[5-클로로-2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-에틸-부탄산
수율: 이론치의 90.9%
실시예 3-37
2-[[4-[[[2-[[5-클로로-2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로피온산
수율: 이론치의 83.9%
실시예 3-38
2-메틸-2-[4-[[[2-[[4-(1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸][(5-메틸-2-푸라닐)메틸]아미노]메틸]페녹시]-프로피온산
수율: 이론치의 91%
실시예 3-39
2-[4-[[[2-[(2-에톡시-1-나프탈레닐)아미노]-2-옥소에틸][(5-메틸-2-푸라닐)메틸]아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피온산
수율: 이론치의 64%
실시예 3-40
2-메틸-2-[4-[[[(5-메틸-2-푸라닐)-메틸][2-옥소-2-[(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)아미노]에틸]아미노]메틸]페녹시]-프로피온산
수율: 이론치의 76%
실시예 3-41
2-[4-[[[2-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]-페녹시]-2-메틸-프로피온산
수율: 이론치의 69%
실시예 3-42
2-[4-[[(2-메톡시에틸)[2-[[4-(1-나프탈레닐옥시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피온산
수율: 이론치의 74%
실시예 3-43
2-[4-[[[2-[[5-[(에틸설포닐)메틸]-1-나프탈레닐]아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피온산
수율: 이론치의 40.5%
실시예 3-44
2-메틸-2-[4-[[[2-[[4-(1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸][(4-메틸-5-옥사졸릴)메틸]아미노]메틸]페녹시]-프로피온산
수율: 이론치의 69%
실시예 3-45
2-[4-[[[2-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸][(4-메틸-5-옥사졸릴)메틸]아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피온산
수율: 이론치의 76%
실시예 3-46
2-[4-[[[2-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피온산
수율: 이론치의 77%
실시예 3-47
2-[4-[[[2-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피온산
수율: 이론치의 91%
실시예 3-48
2-[[4-[[[2-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로피온산
수율: 이론치의 91%
하기 화합물을 실시예 3-9 및 3-11과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 3-49
2-[[4-[[[2-[(4-시클로헥실-2-메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로피온산 염산염
수율: 이론치의 53.3%
실시예 3-50
2-[[4-[[[2-[[4-(1,1-디메틸에틸)-2-메틸페닐]아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로피온산 염산염
수율: 이론치의 85.3%
실시예 3-51
2-메틸-2-[4-[[[2-[[4-(1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸][(5-메틸-2-푸라닐)메틸]아미노]메틸]페녹시]-프로피온산 염산염
수율: 이론치의 99%
실시예 3-52
2-[4-[[[2-[[4-(1,1-디메틸에틸)-2-메틸페닐]아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피온산 염산염
수율: 이론치의 54%
LC-MS: 470 [M+]
실시예 3-53
2-[4-[[[2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피온산 나트륨 염
0.015 g (0.03 mmol)의 실시예 3-4의 화합물을 0.5 ml의 에탄올에 용해시키고 0.3 ml의 1 N 수산화나트륨 수용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 더 교반한 후 회전 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 약간의 톨루엔으로 취하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 그 후 생성물을 감압 하에서 20 시간 동안 건조하였다. 이로써 0.015 g (이론치의 95.5%)의 표제 화합물을 얻었다.
하기 화합물을 실시예 3-7 및 3-10과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 3-54
1,1-디메틸에틸 2-[[4-[[[2-[[4-(1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로피오네이트
수율: 이론치의 61%
실시예 3-55
1,1-디메틸에틸 2-메틸-2-[[4-[[[2-[[4-(1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소-에틸][(4-메틸-5-옥사졸릴)메틸]아미노]메틸]페닐]티오]-프로피오네이트
수율: 이론치의 66%
실시예 3-56
1,1-디메틸에틸 2-[[4-[[[2-[(2-메틸-4-메톡시페닐)아미노]-2-옥소에틸][(4-메틸-5-옥사졸릴)메틸]아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로피오네이트
수율: 이론치의 86%
실시예 3-57
1,1-디메틸에틸 2-[[4-[[[2-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-[(4-메틸-5-옥사졸릴)메틸]아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로피오네이트
수율: 이론치의 84%
실시예 3-58
1,1-디메틸에틸2-[4-[[[2-[(4-시클로헥실-2-메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸][(4-메틸-5-옥사졸릴)메틸]아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피오네이트
수율: 이론치의 54.8%
실시예 3-59
1,1-디메틸에틸 2-[4-[[[2-[[4-(1,1-디메틸에틸)-2-메틸페닐]아미노]-2-옥소에틸][(4-메틸-5-옥사졸릴)메틸]아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피오네이트
수율: 이론치의 64.7%
실시예 3-60
2-[[4-[[[2-[[4-(1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸](2-메톡시에틸)아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로피온산
0.248 g (0.43 mmol)의 실시예 3-54의 화합물을 처음에 5 ml의 디클로로메탄에 넣었다. 실온에서, 5 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 회전 증발기를 사용하여 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고 물, 20% 아세트산나트륨 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 30:1)로 정제한 후, 감압 하에서 건조하였다. 이로써 197 mg (이론치의 88%)의 표제 화합물을 얻었다.
하기 화합물을 실시예 3-60과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 3-61
2-메틸-2-[[4-[[[2-[[4-(1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸][(4-메틸-5-옥사졸릴)메틸]아미노]메틸]페닐]티오]-프로피온산
수율: 이론치의 81%
실시예 3-62
2-[[4-[[[2-[(2-메틸-4-메톡시페닐)아미노]-2-옥소에틸][(4-메틸-5-옥사졸릴)-메틸]아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로피온산
수율: 이론치의 84%
실시예 3-63
2-[[4-[[[2-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸][(4-메틸-5-옥사졸릴)메틸]아미노]메틸]페닐]티오]-2-메틸-프로피온산
수율: 이론치의 76%
실시예 3-64
2-[4-[[[2-[(4-시클로헥실-2-메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸][(4-메틸-5-옥사졸릴)-메틸]아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피온산
수율: 이론치의 80%
LC-MS: 아세토니트릴/30% 수성 HCl/물 (구배): Rt= 2.64 분 ([M+H]+= 534).
실시예 3-65
2-[4-[[[2-[[4-(1,1-디메틸에틸)-2-메틸페닐]아미노]-2-옥소에틸][(4-메틸-5-옥사졸릴)메틸]아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로피온산
수율: 이론치의 80%
LC-MS: 아세토니트릴/30 %수성 HCl/물 (구배): Rt= 2.43 분 ([M+H]+= 508).
실시예 4
실시예 4-1
2-[4-[[[2-[(2,5-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로판산
단계 a)
왕 (Wang) 수지 (Rapp Polymere로부터 입수, 주문 번호 H 1011) (48.0 g, 14.06 mmol의 반응성 기)를 디클로로메탄에 현탁시켰다. 2-(4-포르밀페녹시)-2-메틸-프로피온산 [G. J. Ellymes, C. Glynis, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1993, 43-48] (8.78 g, 42.18 mmol), 디이소프로필카르보디이미드 (10.65 g, 84.35 mmol) 및 DMAP (3.44 g, 28.12 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 여과하고 수지를 디클로로메탄, DMF 및 메탄올로 세척하여 수지 A를 얻었다.
단계 b)
수지 A (2.50 g, 0.72 mmol의 반응성 기) 및 2-푸르푸릴아민 (352 mg, 3.62 mmol)을 20 ml의 트리메틸 오르토포르메이트에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 진탕한 후, 수지를 DMF로 세척하였다. 그 후 수지를 20 ml의 DMF에 현탁하고, 테트라부틸암모늄 보로히드리드 (559 mg, 2.17 mmol) 및 아세트산 (0.42 ml, 7.25 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 진탕하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고 수지를 디클로로메탄, DMF 및 메탄올로 세척하여 수지 B1을 얻었다.
단계 c)
수지 B1 (2.5 g, 0.72 mmol의 반응성 기)를 40 ml의 디옥산에 현탁하고 트리에틸아민 (3.03 ml, 21.75 mmol) 및 트리메틸실릴 브로모아세테이트 (2.38 ml, 14.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 진탕하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고 수지를 디클로로메탄, DMF 및 메탄올로 세척하였다. 수지를 25 ml의 디옥산에 현탁시킴으로써 실릴 보호기를 제거하고 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (THF 중의 1 M, 1 ml)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 진탕한 후 여과하였다. 그 후 수지를 디클로로메탄, DMF 및 메탄올로 세척하여 수지 C1을 얻었다.
단계 d)
수지 C1 (2.5 g, 0.72 mmol의 반응성 기)를 20 ml의 DMF에 현탁시키고 디이소프로필에틸아민 (656 mg, 5.08 mmol), HATU (1.38 g, 3.63 mmol) 및 2,5-디메틸아닐린 (615 mg, 5.08 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 진탕한 후 여과하고, 수지를 디클로로메탄, DMF 및 메탄올로 세척하였다. 그 후, 수지를 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산의 혼합물에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 진탕한 후 여과하고 증발시켰다. 목적 화합물을 무색 필름으로서 얻었다.
LC-MS: Rt= 3.68 분; [M+H]+= 451.3 (100%), [M-H]+= 449.3 (100%)
[방법: 시메트리 C18 컬럼 (Waters), 유속: 0.5 ml/min, 오븐 온도: 40℃, 압력 400 바, 구배: t = 0 분: 10% A, 90% B; t = 4.0 분: 90% A, 10% B; t = 6.0 분: 90% A, 10% B; t = 6.1 분 10% A, 90%B; t = 7.5 분 10% A, 90% B. A: CH3CN + 0.1% HCOOH; B: H2O + 0.1% HCOOH].
실시예 4-2
2-[4-[[[2-[(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-푸라닐메틸)-아미노]-메틸]페녹시]-2-메틸-프로판산
실시예 4-1 단계 c)의 수지 C1 (2.5 g, 0.72 mmol의 반응성 기)을 20 ml의 DMF에 현탁시키고, 디이소프로필에틸아민 (656 mg, 5.08 mmol), HATU (1.38 g, 3.63 mmol) 및 2,5-디메틸-4-메톡시아닐린 (756 mg, 5.08 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 진탕한 후 여과하고, 수지를 디클로로메탄, DMF 및 메탄올로 세척하였다. 그 후 수지를 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산의 혼합물에 현탁하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 진탕한 후 여과하고 증발시켰다. 목적 화합물을 무색 필름으로서 얻었다.
LC-MS: Rt= 3.48 분; [M+H]+= 481.226 (100%), [M-H]+= 479.226 (100%)
[방법: 시메트리 C18 컬럼 (Waters), 유속: 0.5 ml/min. 오븐 온도: 40℃, 압력 400 바, 구배: t = 0 분: 10% A, 90% B; t = 4.0 분: 90% A, 10% B; t = 6.0 분: 90%A, 10% B; t = 6.1 분: 10% A, 90% B; t = 7.5 분: 10% A, 90% B. A: CH3CN + 0.1% HCOOH; B: H2O + 0.1% HCOOH].
실시예 4-3
2-[4-[[[2-[(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸](2-티에닐메틸)아미노]-메틸]페녹시]-2-메틸-프로판산
단계 a)
실시예 4-1 단계 a)의 수지 (2.50 g, 0.72 mmol의 반응성 기) 및 2-아미노메틸티오펜 (409 mg, 3.62 mmol)을 20 ml의 트리메틸오르토포르메이트에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕한 후 여과하고, 수지를 DMF로 세척하였다. 그 후 수지를 20 ml의 DMF에 현탁시키고, 테트라부틸암모늄 보로히드리드 (559 mg, 2.17 mmol) 및 아세트산 (0.42 ml, 7.25 mmol)으로 처리하고 실온에서 7 시간 동안 진탕하였다. 그 후 혼합물을 여과하고 수지를 디클로로메탄, DMF 및 메탄올로 세척하여, 수지 B2를 얻었다.
단계 b)
수지 B2 (2.5 g, 0.72 mmol의 반응성 기)를 40 ml의 디옥산에 현탁시키고 트리에틸아민 (3.03 ml, 21.75 mmol) 및 트리에틸실릴 브로모아세테이트 (2.38 ml, 14.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 진탕하였다. 그 후 혼합물을 여과하고 수지를 디클로로메탄, DMF 및 메탄올로 세척하였다. 25 ml의 디옥산에 수지를 현탁시킴으로써 실릴 보호기를 제거하고 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (TMF 중의 1 M, 1 ml)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 진탕한 후 여과하였다. 그 후 수지를 디클로로메탄, DMF 및 메탄올로 세척하여 수지 C2를얻었다.
단계 c)
수지 C2 (2.5 g, 0.72 mmol의 반응성 기)를 20 ml의 DMF에 현탁시키고, 디이소프로필에틸아민 (656 mg, 5.08 mmol), HATU (1.38 g, 3.63 mmol) 및 2,5-디메틸-4-메톡시아닐린 (657 mg, 5.08 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 진탕한 후 여과하고, 수지를 디클로로메탄, DMF 및 메탄올로 세척하였다. 그 후 수지를 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산의 혼합물에 현탁하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 진탕한 후 여과하고 증발시켰다. 목적 화합물을 무색 필름으로 얻었다.
LC-MS: Rt= 3.90 분; [M+H]+= 497.4 (100%), [M-H]+= 495.4 (100%)
[방법: 시메트리 C18 컬럼 (Waters), 유속: 0.5 ml/min. 오븐 온도: 40℃, 압력 400 바, 구배: t = 0 분: 10% A., 90% B; t = 4.0 분: 90% A, 10% B; t = 6.0 분: 90% A, 10% B; t = 6.1 분: 10% A, 90% B; t = 7.5 분: 10% A, 90% B. A: CH3CN + 0.1% HCOOH; B: H2O + 0.1% HCOOH].
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다:
실시예 4-4
2-[4-[[[2-[(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸][(5-메틸-2-푸라닐)메틸]-아미노]메틸]페녹시]-2-메틸-프로판산
LC-MS: Rt= 2.76 분. [M+H]+= 495 (100%), [M-H]+= 493 (100%)
[방법: 시메트리 C18 컬럼 (Waters), 유속: 0.5 ml/min. 오븐 온도: 40℃, 압력 400 bar, 구배: t = 0 분: 10% A, 90% B; t = 4.0 분: 90% A, 10% B; t = 6.0 분: 90% A, 10% B; t = 6.1 분: 10% A, 90% B; t = 7.5 분: 10% A, 90% B. A: CH3CN + 0.1% HCOOH; B: H2O + 0.1% HCOOH].
실시예 A
세포의 트랜스 활성화 (transactivation) 분석:
시험 원리:
세포 분석을 사용하여 퍼옥시좀 증식-활성화 수용체 알파 (PPAR-알파)의 활성제를 확인하였다.
포유류 세포는 결과의 명확한 해석을 복잡하게 할 수 있는 상이한 내인성 핵 수용체를 포함하므로, 사람 PPARα 수용체의 리간드 결합 도메인이 효모 전사 인자 GAL4의 DNA 결합 도메인에 융합된 확립된 키메라 시스템을 사용하였다. 생성된 GAL4-PPARα 키메라가 리포터 구조체를 갖는 CHO 세포에 공동-트랜스팩션되었고 안정적으로 발현되었다.
클로닝
GAL4-PPARα발현 구조체는 PPARα의 리간드 결합 도메인 (아미노산 167-468)을 포함하고, 이 도메인을 PCR로 증폭하고 벡터 pcDNA3.1 내로 클로닝하였다. 이 벡터는 벡터 pFC2-dbd (Stratagene)의 GAL4 DNA 결합 도메인 (아미노산 1-147)을 이미 포함한다. 티미딘 키나아제 프로모터의 상류에 GAL4 결합 부위의 다섯 개의 카피를 포함하는 상기 수용체 구조체는 활성화 및 GAL4-PPARα에 결합한 후 반딧불이 루시퍼라제 (Photinus pyralis)를 발현한다.
트랜스 활성화 분석 (루시퍼라제 리포터):
CHO (chinese hamster ovary) 세포를 384 웰 플레이트 (Greiner)에 웰 당 2 ×103세포 밀도로, 10% 소 태아 혈청, 1% 페니실릴/스트렙토마이신 (GIBCO)가 보충된 DMEM/F12 배지 (BioWhittaker)에 접종하였다. 세포를 37℃에서 48 시간 동안 배양한 후 자극하였다. 이 목적을 위하여, 시험 물질을 10% 소 태아 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신 (GIBCO)으로 보충된 CHO-A-SFM 배지 (GIBCO)로 취하고, 세포에 첨가하였다. 24 시간의 자극 기간 후, 루시퍼라제 활성을 비디오 카메라를 사용하여 측정하였다. 측정된 상대적 광 단위는 기질 농도의 함수로서 S자형 자극 곡선을 나타냈다. 컴퓨터 프로그램 그래프패드 프리즘 (GraphPad PRISM) (버젼 3.02)을 사용하여 EC50값을 계산하였다.
이 시험에서, 본 발명에 따른 실시예 3-4, 3-6, 3-60, 1-9, 2-7 및 2-12의 화합물은 0.04 내지 200 nM의 EC50값을 나타냈다.
실시예 B
피브리노겐의 측정:
혈장 피브리노겐 농도에 미치는 영향을 측정하기 위하여, 수컷 위스타 (Wistar) 래트에 시험물질을 위장 튜브를 통하여 투여하거나 먹이에 물질을 혼합하여 4 내지 9일 동안 처리하였다. 마지막에 래트를 마취하고 구연산 첨가 혈액을 심장 천자에 의해 얻었다. 사람 피브리노겐을 표준으로 사용하여 트롬빈 시간을 측정함으로써 클라우스 (Clauss)방법 [Clauss A., Acta Haematol., 17, 237-46 (1957)]을 사용하여 혈장 피브리노겐 수준을 측정하였다. 몇몇 경우, 비탁법 [Becker U., Bartl K., Wahlefeld A. W.,Thrombosis Res. 35, 475-84 (1984)] (트롬빈 대신 바트록소빈을 사용함)을 사용하여 평행 측정을 수행하였다.
실시예 C
사람 ApoA1 유전자 (hApoA1)로 트랜스팩션시킨 형질전환 마우스의 혈청에서 아포단백질 A1 (ApoA1) 및 HDL 콜레스테롤 (HDL-C) 농도를 증가시키는 약리학적 활성 물질을 찾기 위한 시험의 기재
생체내 HDLC-L 활성에 대해 시험할 물질을 수컷 형질전환 hApoA1 마우스에 경구로 투여하였다. 실험을 시작하기 하루 전에 동물을 일반적으로 n=7-10이 되도록 동일 수자의 동물로 무작위로 나누었다. 전체 실험 도중, 동물이 자유롭게 물과 먹이를 먹게 했다. 물질을 7 일 동안 하루에 한번 경구로 투여했다. 이 목적을 위하여, 시험 물질을 1+1+8 비율의 솔루톨 (Solutol) HS 15 + 에탄올 + 식염수 (0.9%)의 용액 또는 2+8 비율의 솔루톨 HS 15 + 식염수 (0.9%)의 용액에 용해시켰다. 위장 튜브를 사용하여 체중 당 10 ml/kg의 부피로 용해된 물질을 투여하였다. 동일한 방법으로 처리했지만 시험 물질 없이 용매 (체중당 10 ml/kg) 만을 투여한 동물을 대조군으로 사용하였다.
물질의 첫번째 투여 전, 각 마우스로부터의 혈액 시료를 안와후방의 정맥총의 천자에 의해 취하여 ApoA1, 혈청 콜레스테롤, HDL-C 및 혈청 트리글리세리드 (TG) (초기 값)를 측정하였다. 그 후, 위장 튜브를 사용하여, 시험 물질을 동물에게 처음으로 투여하였다. 물질을 마지막으로 투여한지 24 시간 후에 (투여 시작 후 8일 째), 각 동물로부터 다른 혈액 시료를 안와후방의 정맥총의 천자에 의해 얻고, 동일한 파라미터를 측정하였다. 혈액 시료를 원심분리하여 혈청을 얻은 후, EPOS 분석기 5060 (Eppendorf-Geraetebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg)을 사용하여 광도법으로 콜레스테롤 및 TG를 측정하였다. 상기 측정은 시판되는 효소 시험 (Boehringer Mannheim, Mannheim)을 사용하여 수행하였다.
HDL-C를 측정하기 위하여, pH 10의 0.2 M 글리신 완충액 중의 20% PEG 8000을 사용하여 비-HDL-C 분획을 침전시켰다. 시판되는 시약 (Ecoline 25, Merck, Darmstadt)을 사용하여 96-웰 플레이트에서 UV-광도계 (BIO-TEK Instruments Inc. USA)로 상청액의 콜레스테롤을 측정하였다.
폴리클로날 항 인간 ApoA1 및 모노클로날 항 인간 ApoA1 항체 (Biodesign International, USA)를 사용하여 샌드위치 ELISA 방법으로 인간 마우스 ApoA1을 측정하였다. 퍼옥시다제-결합된 항-마우스-IGG 항체 (KPL, USA) 및 퍼옥시다제 기질 (KPL, USA)을 사용하여 UV-광도계 (BIO-TEK Instruments, USA)로 정량하였다.
두번째 혈액 시료 (처리 후)에서 측정된 값으로부터 첫번째 혈액 시료 (초기 값)에서 측정된 값을 빼서 HDL-C 농도에 미치는 시험 물질의 효과를 결정하였다. 한 군의 모든 HDL-C 값의 차이의 평균을 결정하고, 대조군의 차이의 평균과 비교하였다.
동질성에 대한 분산을 체크한 후, 스튜던트 t-테스트를 사용하여 통계적 평가를 수행하였다.
대조군과 비교하여 처리된 동물의 HDL-C를 통계적으로 유의성 있게 (p<0.05) 20% 이상 증가시키는 물질을 약리학적으로 효과적인 것으로 인정하였다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    A는 하나의 결합을 나타내거나 -CH2- 또는 -CH2CH2- 기를 나타내고,
    X는 O, S 또는 CH2를 나타내고,
    R1, R2및 R3는 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록실, (C1-C6)-알콕시, (C6-C10)-아릴옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬아미노설포닐, 니트로 또는 시아노를 나타내거나, 또는
    R1및 R2는 두개의 인접한 탄소 원자에 부착되어 이들과 함께 융합된 시클로헥산 또는 벤젠 고리를 형성하고, 이 시클로헥산 또는 벤젠 고리는 (C1-C4)-알킬설포닐메틸기에 의해 임의로 치환되고, R3는 상기한 바와 같고,
    R4는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R5및 R6는 수소를 나타내거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하고,
    R7은 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내고, 여기서 이들의 부분에 대해 언급된 방향족 라디칼은 각 경우 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 히드록실 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 서로 같거나 다른 치환체에 의해 일- 내지 삼치환된 것일 수 있고,
    R8은 수소, (C6-C10)-아릴을 나타내거나 또는 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시 또는 페녹시에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬을 나타내고, 이들은 그의 부분에 대하여 임의로 트리플루오로메틸에 의해, 또는 (C6-C10)-아릴 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 3 개 이하의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 여기서 언급된 모든 아릴 및 헤테로아릴 고리는 각 경우 할로겐, 히드록실, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 서로 같거나 다른 치환체에 일- 내지 삼치환될 수 있고,
    R9및 R10은 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐을 나타내고,
    R11및 R12는 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C4-C7)-시클로알킬 고리를 형성하고,
    R13은 수소를 나타내거나, 상응하는 카르복실산으로 가수분해되고 분해될 수 있는 기를 나타냄)
  2. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    A는 하나의 결합 또는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 기를 나타내고,
    X는 O, S 또는 CH2를 나타내고,
    R1, R2및 R3는 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬,(C1-C6)-알콕시, 히드록실, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
    R4는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R5및 R6는 수소를 나타내거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하고,
    R7은 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내고, 여기서 이 부분에 대해 언급된 방향족 라디칼은 각 경우 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 히드록실 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 서로 같거나 다른 치환체에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있고,
    R8은 수소, (C6-C10)-아릴 또는 (C6-C10)-아릴 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 3 개 이하의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬이고, 여기서 언급된 모든 고리 시스템은 각 경우 할로겐, 히드록실, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 서로 같거나 다른 치환체에 일- 내지 삼치환될 수 있고,
    R9및 R10은 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐을 나타내고,
    R11및 R12는 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬을 나타내거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C4-C7)-시클로알킬 고리를 형성하고,
    R13은 수소를 나타내거나, 상응하는 카르복실산으로 가수분해되고 분해될 수 있는 기를 나타냄)
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 기를 나타내고,
    X는 O, S 또는 CH2를 나타내고,
    R1, R2및 R3는 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 염소, 불소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
    R4는 수소 또는 메틸을 나타내고,
    R5및 R6은 수소를 나타내거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하고,
    R7은 수소, (C1-C4)-알킬 또는 벤질을 나타내고,
    R8은 수소, 페닐, 벤질 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 2 개 이하의 이종원자를 갖는 5-원 헤테로아릴메틸을 나타내고, 여기서 그의 부분에 대해 언급된 방향족 고리 시스템은 각 경우 염소, 불소, 브롬, 히드록실, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메틸 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 서로 같거나 다른 치환체에 일- 내지 삼치환될 수 있고,
    R9및 R10은 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시, 트리플루오로메틸, 불소 또는 염소를 나타내고,
    R11및 R12는 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성하고,
    R13은 수소를 나타내거나, 상응하는 카르복실산으로 가수분해되고 분해될 수 있는 기를 나타내는 것인,
    화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 기를 나타내고,
    X는 O, S 또는 CH2를 나타내고,
    R1은 수소, 메틸 또는 메톡시를 나타내고,
    R2및 R3는 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 염소 또는 불소를 나타내고,
    R4는 수소를 나타내고,
    R5및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하고,
    R7은 메틸, 에틸, n-프로필 또는, 특히 수소를 나타내고,
    R8은 페닐, 푸라닐메틸 또는 티에닐메틸을 나타내고, 여기서 그의 부분에 대해 언급된 고리 시스템은 각 경우 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 서로 같거나 다른 치환체에 일- 내지 이치환될 수 있고,
    R9및 R10은 서로 같거나 다르며, 각각 수소 또는 메틸, 특히 수소를 나타내고,
    R11및 R12는 서로 같거나 다르며, 각각 수소 또는 메틸, 특히 메틸을 나타내고,
    R13은 상응하는 카르복실산으로 가수분해되고 분해될 수 있는 기를 나타내거나, 특히 수소를 나타내는 것인,
    화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물.
  5. 하기 화학식 (IA)의 화합물.
    (상기 식에서,
    A는 -CH2- 또는 -CH2CH2-기를 나타내고,
    X는 O 또는 S를 나타내고,
    R1은 수소, 메틸 또는 메톡시를 나타내고,
    R2및 R3는 서로 같거나 다르며, 서로 독립적으로 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 시클로헥실, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 염소 또는 불소를 나타내고,
    R8은 페닐, 푸라닐메틸, 티에닐메틸 또는 옥사졸릴메틸을 나타내거나 (여기서 그 부분에 대해 언급된 고리 시스템은 각 경우 메틸에 의해 일- 또는이치환됨), 또는 2-메톡시에틸을 나타냄)
  6. 질병의 예방 및 치료를 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물.
  7. 1 이상의 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 및 불활성, 비독성의 제약학적으로 적합한 담체, 보조제, 용매, 비히클, 유화제 및(또는) 분산제를 포함하는 의약.
  8. 질병의 예방 및 치료를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 및 의약의 용도.
  9. 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  10. 동맥경화증 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  11. 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물이 생물에서 작용하게 하는 것을 특징으로 하는, 질병의 예방 및 치료 방법.
  12. 보조제 및(또는) 담체를 사용하여 1 이상의 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물을 투여 형태로 전환하는 것을 특징으로 하는 의약의 제조 방법.
  13. [A] 하기 화학식 (II)의 화합물의 카르복실산기를 활성화시키고, 이를 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜서 화학식 (Ia)의 화합물을 얻거나,
    [B] 하기 화학식 (IV)의 화합물을 염기의 존재 하에, 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜서 역시 화학식 (Ia)의 화합물을 얻고,
    화학식 (Ia)의 화합물을 적절하다면 아미드 알킬화 또는 아미드 환원에 대한 공지의 방법에 따라 하기 화학식 Ib의 화합물로 전환시킨 후, 산 또는 염기로 화학식 Ic의 상응하는 카르복실산으로 전환시키고, 이 화합물을 적절하다면 에스테르화에 대한 공지의 방법에 따라 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜서 더 변형시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
    <화학식 II>
    (상기 식에서,
    A, X, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 상기에 정의한 바와 같고,
    T는 벤질, (C1-C6)-알킬 또는 고체상 합성에 적합한 중합체 지지체를 나타냄)
    <화학식 III>
    (상기 식에서,
    R1, R2및 R3는 상기에 정의한 바와 같음)
    <화학식 Ia>
    (상기 식에서,
    A, X, T, R1, R2, R3, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 상기에서 정의한 바와 같음)
    <화학식 IV>
    (상기 식에서,
    A, X, T, R8, R9, R10, R11및 R12는 상기에 정의한 바와 같음)
    <화학식 V>
    (상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R7은 각각 상기에 정의한 바와 같고,
    Q는 적절한 이탈기임)
    <화학식 Ib>
    (상기 식에서,
    A, X, T, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 상기에서 정의한 바와 같음)
    <화학식 Ic>
    (상기 식에서,
    A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 상기에서 정의한 바와 같음)
    <화학식 VI>
    R13-Z
    (상기 식에서,
    R13은 상기 정의한 바와 같고,
    Z는 적절한 이탈기를 나타내거나 히드록실기를 나타냄)
  14. 제9항에 있어서, 동맥경화증을 치료하거나, 동맥경화 및(또는) 고콜레스테롤혈증의 경우에 병적으로 낮은 HDL 수준을 상승시키거나, 상승된 트리글리세리드 및 LDL 수준을 감소시키는 의약을 제조하기 위한 용도.
  15. 퍼옥시좀-증식-활성화 수용체의 효능제로서, 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  16. 하기 화학식 (II)의 화합물.
    <화학식 II>
    (상기 식에서,
    A, X, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
    T는 벤질, (C1-C6)알킬 또는 고체상 합성에 적합한 중합체 지지체를 나타냄)
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