DE69432341T2

DE69432341T2 - Catecholaminersatz-Verbindungen, nützlich als beta 3 Agonisten

Info

Publication number: DE69432341T2
Application number: DE69432341T
Authority: DE
Inventors: William N. Washburn; Ravindar N. Girotra; Philip M. Sher; Amarendra B. Mikkilineni; Kathleen M. Poss; Arvind Mathur; Ashvinikumar Gavai; Gregory S. Bisacchi
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1993-12-21
Filing date: 1994-12-21
Publication date: 2004-03-04
Anticipated expiration: 2014-12-22
Also published as: TW424082B; EP0659737A3; SG50477A1; AU8163594A; KR950017940A; FI946003A0; ATE235463T1; CZ326094A3; NO944969L; ZA9410213B; EP0659737B1; HUT72302A; RU94044343A; PL306452A1; IL112060A0; FI946003A; CA2138675A1; DE69432341D1; CA2138675C; NO303337B1

Description

In EP-A 427480, EP-A 328251, WO-A 9310074 und WO-A 9322277 sind substituierte Arylethanolaminderivate mit Aktivität als Beta3-adrenerger Rezeptoragonisten offenbart.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit der Formel I
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Wie in Formel I und in der gesamten Beschreibung verwendet, haben die Symbole die folgende Bedeutung:
A ist eine Bindung, -(CH₂)_n- oder -CH(B)-, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und B für -CN, -CON(R⁹)R^9' oder -CO₂R⁷ steht;
R¹ ist ein Niederalkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest;
R³ ist ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein Heterocyclus oder
R⁴ ist ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder B;
R⁵, R^5', R⁸, R^8' und
R^8'' sind unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Alkoxy-, ein Niederalkylrest, ein Halogenatom, -OH, -CN, -(CH₂)_nNR⁶COR⁷, -CON(R⁶)R^6', -CON(R⁶)OR^6', -CO₂R⁶, -SR₇, -SOR, -SO₂R¹, -N(R⁶)SO₂R¹, -N(R⁶)R⁶, -NR⁶COR⁷, -OCH₂CON(R⁶)R^6', -OCH₂CO₂R⁷ oder ein Arylrest; oder R⁵ und R^5' oder R⁸ und R^8' bilden gegebenenfalls zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind einen Arylrest oder einen Heterocyclus;
R⁶ und R^6' sind unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest;
R⁷ ist ein Niederalkylrest; und
R⁹ und R^9' sind unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest; oder R⁹ und R^9' bilden gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus; mit der Maßgabe, dass, wenn A eine Bindung oder -(CH₂)_n und R³ ein Wasserstoffatom oder ein unsubstituierter Alkylrest ist, dann steht R⁴ für B oder einen substituierten Alkylrest.
Die Verbindungen mit der Formel I besitzen Aktivität am Beta3-adrenergen Rezeptor in Säugern und sind für die Behandlung von Diabetes, Fettsucht, Magen-Darm-Krankheiten und Achalasie von Nutzen.
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen mit der Formel I, Arzneimittel, in denen solche Verbindungen verwendet werden, und Verfahren zur Anwendung solcher Verbindungen zur Verfügung. Untenstehend sind Definitionen verschiedener Begriffe aufgeführt, wie sie zur Beschreibung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung benutzt werden. Diese Definitionen betreffen die Begriffe, wie sie in der gesamten Beschreibung verwendet werden (außer sie werden in speziellen Fällen anderweitig eingeschränkt) entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe.
Die Begriffe „Alk" oder „Alkyl" beziehen sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte Reste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Es ist daher selbstverständlich, dass die Begriffe „Alk" und „Alkyl" sowohl unsubstituierte Gruppen wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, 1-Methylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 2-Methylpentyl-, n-Hexylgruppe und dergleichen bezeichnen als auch substituierte Gruppen. Der Begriff "substituiertes Alkyl" bezeichnet ausdrücklich einen wie oben definierten Alkylrest mit einem oder mehreren der folgenden Substituenten: Halogen (vor allem zur Ausbildung einer Trihalogenalkylgruppe, im speziellen Trichlormethyl oder Trifluormethyl); Arylrest; Cycloalkylrest; Hydroxygruppe; Aminogruppe; Thiolgruppe; oder Y, wobei Y für -CN, Alkoxyrest, -CON(R⁶)R^6', -CO₂R⁶ oder -N(R⁶)SO₂R¹ steht.
Der Begriff „Niederalkyl", wie er hier verwendet wird, schließt solche Alkylreste ein, wie sie oben beschrieben sind, wobei 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten sind.
Der Begriff „Alkoxy" bezieht sich auf einen der oben beschriebenen Alkylreste, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind.
Der Begriff „Niederalkoxy" bezieht sich auf einen der oben beschriebenen Niederalkylreste, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind.
Der Begriff „Aryl" bezieht sich auf monocyclische oder bicyclische aromatische Reste, 6 bis 10 Kohlenstoffatome im Ringteil enthaltend, wie Phenyl-, Naphthylgruppe oder derartige Gruppen, welche gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, Alkoxy-, Niederalkylrest, Halogenatom, -OH, -CN, -(CH₂)_nNR⁶COR⁷, -CON(R⁶)R^6', -CON(R⁶)OR^6', -CO₂R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO₂R⁷, -N(R⁶)SO₂R¹, -N(R⁶)R^6', -NR⁶COR⁷, -OCH₂CON(R⁶)R^6', -OCH₂CO₂R⁷ oder Arylrest. Die Phenylgruppe und substituierte Phenylgruppe werden bevorzugt.
Der Begriff „Heterocyclus" bezieht sich auf vollständig gesättigte oder ungesättigte Ringe mit 5 oder 6 Atomen, welche ein oder zwei Sauerstoff- und/oder Schwefelatome und/oder ein bis vier Stickstoffatome enthalten, vorausgesetzt, dass die Gesamtanzahl an Heteroatomen im Ring bei vier oder weniger liegt. Bevorzugte monocyclische heterocyclische Gruppen schließen 2- und 3-Thienyl, 2- und 3-Furyl, 2-, 3- und 4-Pyridyl und Imidazolyl ein. Der Begriff „Heterocyclus" schließt auch bicyclische Ringe ein, wobei der wie oben definierte Sauerstoff- und/oder Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthaltende fünf- oder sechsgliedrige Ring mit einem Benzolring kondensiert ist und der bicyclische Ring durch ein verfügbares Kohlenstoffatom gebunden ist. Bevorzugte bicyclische heterocyclische Gruppen schließen 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl-, 4-, 5-, 6- oder 7-Isoindolyl-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinyl-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzimidazolyl-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxadiazolyl-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuranzanyl-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzodioxolylgruppen und 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuran ein. Der Begriff „Heterocyclus" bezieht sich auch auf monocyclische und bicyclische Ringe, wobei ein verfügbares Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einer Nitro-, Keto-, Azo-, Thiazogruppe, einem Wasserstoffatom, einem Alkoxy-, Niederalkylrest, einem Halogenatom, -OH, -CN, -(CH₂)_nNR⁶COR⁷, -CON(R⁶)R^6', -CON(R⁶)OR^6', -CO₂R⁶, -SR⁷, -SOR⁷ , -SO₂R⁷, -N(R⁶)SO₂R¹, -N(R⁶)R^6', -NR⁶COR⁷, -OCH₂CON(R⁶)R^6', -OCH₂CO₂R⁷ oder Aryl.
Die Verbindungen mit der Formel I können in Salze umgewandelt werden, speziell in pharmazeutisch verträgliche Salze unter Anwendung von im Fachbereich anerkannten Verfahren. Wenn Verbindungen der Formel I wenigstens ein basisches Zentrum besitzen, können sie Säureadditionssalze bilden. Diese werden zum Beispiel gebildet mit starken anorganischen Säuren wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, mit starken organischen Carbonsäuren wie Alkancarbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder substituiert sind, z. B. mit Halogenatomen, z. B. Trifluoressigsäure, wie gesättigte oder ungesättigte Dicarbonsäuren, z. B. Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Phthalsäure oder Terephthalsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, z. B. Ascorbinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure oder Zitronensäure, wie Aminosäuren, z. B. Asparaginsäure oder Glutaminsäure, oder wie Benzoesäure oder mit organischen Sulfonsäuren wie Alkan- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder Arylsulfonsäuren, z. B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäure. Falls gewünscht, können entsprechende Säureadditionssalze auch mit einem zusätzlich vorhandenen basischen Zentrum gebildet werden. Die Verbindungen mit der Formel I mit mindestens einer Säuregruppe (z. B. COOH) können Salze mit Basen bilden. Geeignete Salze mit Basen sind z. B. Metallsalze wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, oder Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen wie Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Pyrrolidin, ein Mono-, Di- oder Tri-Niederalkylamin, z. B. Ethyl-, tert-Butyl-, Diethyl-, Diisopropyl-, Triethyl-, Tributyl- oder Dimethylpropylamin, oder ein Mono-, Di- oder Tri-Hydroxyniederalkylamin, z. B. Mono-, Di- oder Triethanolamin. Darüber hinaus können entsprechende interne Salze gebildet werden. Salze, die für pharmazeutische Anwendungen ungeeignet, aber z. B. für das Isolieren oder Reinigen der freien Verbindungen I oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze verwendet werden können, sind ebenfalls eingeschlossen.
Alle Stereoisomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kommen in Betracht, entweder als Beimischung oder in reiner oder im wesentlichen reiner Form.
Es sollte selbstverständlich sein, dass die vorliegende Erfindung Prodrugformen der Verbindungen mit der Formel I einschließt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in freier Form oder als Hydrat vorliegen und können durch Verfahren erhalten werden, wie sie durch die folgenden Erläuterungen veranschaulicht werden.
Verbindungen mit der Formel I können durch Kuppeln einer Verbindung mit der Formel II
mit einer Verbindung mit der Formel III
hergestellt werden, wobei R^2' ein Wasserstoffatom, Halogenatom, CN, CO₂R⁷, CONH₂, CH₂OPro', OR⁷ oder O-Pro' ist, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säurefängers, wie Diisopropylethylamin, um eine Verbindung der Formel IV
zu bilden
In Formel III und in der gesamten Beschreibung steht Pro für eine geeignete Schutzgruppe wie eine Triethylsilylgruppe, Pro' steht für eine geeignete Schutzgruppe wie eine Benzyl- oder eine t-Butyldimethylsilylgruppe und L ist eine Abgangsgruppe wie Iodid, Triflat, Tosylat oder Bromid.
Von Verbindungen der Formel IV, in denen O-Pro für Triethylsilyl steht, werden anschließend zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel I stufenweise die Schutzgruppen entfernt, erst durch Behandeln mit einer Fluoridquelle wie Tributylammoniumfluorid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, um die Pro-Gruppe zu entfernen; und wo R^2' für eine O-Benzylgruppe steht, durch Hydrogenolyse in einem Lösungsmittel wie Methanol unter Verwendung eines Katalysators wie Pd oder Raney-Nickel oder in einer anderen Ausführungsform durch Behandlung mit einer Lewissäure wie BBr₃ in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, um die O-Benzylgruppe zu entfernen; und wo R^2' für CO₂R⁷ steht, durch milde alkalische Hydrolyse, um Verbindungen mit der Formel I zu erzeugen, wobei R² für CO₂H steht; und wo R^2' für CO₂R⁷ steht, durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumborhydrid in einem Solvens wie Tetrahydrofuran, um Verbindungen mit der Formel I zu erzeugen, wobei R² für CH₂OH steht; und wo R^2' für eine Cyanogruppe steht, durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel wie Boran, um Verbindungen mit der Formel I zu erzeugen, wobei R² für CH₂NH₂ steht; und wo R^2' für eine Cyanogruppe steht, durch Behandeln mit einer aktivierten Azidquelle wie Trimethylsilylazid, um Verbindungen mit der Formel I zu erzeugen, wobei R² für eine Tetrazolgruppe steht.
In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen mit der Formel I hergestellt werden durch Rühren von zwei Äquivalenten einer Verbindung mit der Formel II mit einem Äquivalent einer Verbindung mit der Formel V
wobei L' eine Abgangsgruppe wie Bromid, Iodid oder Chlorid ist und R^2'' für Wasserstoffatom, Hydroxylgruppe, Halogenatom, CN, CO₂R⁷, CONH₂, OR⁷ oder O-Benzylgruppe steht, um Verbindungen mit der Formel VI
zu bilden.
Verbindungen mit der Formel VI werden dann in Verbindungen mit der Formel I umgewandelt durch aufeinander folgende Behandlung mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid (und im Falle, dass R^2'' für eine O-Benzylgruppe steht, anschließende Hydrogenolyse unter Verwendung eines Katalysators wie Pd oder Raney-Nickel, um die O-Benzylgruppe zu entfernen) in einem Lösungsmittel wie Methanol; und wo R^2'' für CO₂R⁷ steht, durch milde alkalische Hydrolyse, um Verbindungen mit der Formel I zu erzeugen, wobei R² für CO₂H steht; und wo R^2' für CO₂R⁷ steht, durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumborhydrid in einem Solvens wie Tetrahydrofuran, um Verbindungen mit der Formel I zu erzeugen, wobei R² für CH₂OH steht; und wo R^2' für eine Cyanogruppe steht, durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel wie Boran, um Verbindungen mit der Formel I zu erzeugen, wobei R² für CH₂NH₂ steht; und wo R^2' für eine Cyanogruppe steht, durch Behandeln mit einer aktivierten Azidquelle, wie Trimethylsilylazid, um Verbindungen mit der Formel I zu erzeugen, wobei R² für eine Tetrazolgruppe steht.
Verbindungen mit der Formel I können auch durch aufeinander folgendes Erwärmen von Verbindungen mit der Formel II mit Verbindungen mit der Formel IIIa
und anschließend, im Falle, dass R^2' für eine O-Benzylgruppe steht, durch Hydrogenolyse unter Verwendung eines Katalysators wie Pd oder Raney-Nickel, um die O-Benzylgruppe zu entfernen, in einem Lösungsmittel wie Methanol; und wo R^2' für CO₂R⁷ steht, durch milde alkalische Hydrolyse, um Verbindungen mit der Formel I zu erzeugen, wobei R² für CO₂H steht; und wo R^2' für CO₂R⁷ steht, durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumborhydrid in einem Solvens wie Tetrahydrofuran, um Verbindungen mit der Formel I zu erzeugen, wobei R² für CH₂OH steht; und wo R^2' für eine Cyanogruppe steht, durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel wie Boran, um Verbindungen mit der Formel I zu erzeugen, wobei R² für CH₂NH₂ steht; und wo R^2' für eine Cyanogruppe steht, durch Behandeln mit einer aktivierten Azidquelle wie Trimethylsilylazid, um Verbindungen mit der Formel I zu erzeugen, wobei R² für eine Tetrazolgruppe steht, erzeugt werden.
Verbindungen mit der Formel II, wobei R⁴ für ein Wasserstoffatom steht, können durch Umwandeln von Verbindungen mit der Formel VII
durch aufeinander folgende Umsetzungen, die eine anfängliche Reduktion unter Verwendung eines Reagens wie Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Ethanol mit sich bringen, hergestellt werden, um Verbindungen mit der Formel VIII
zu erzeugen.
Anschließend werden durch Behandeln von Verbindungen mit der Formel VIII mit einem Reagens wie Trimethylsilylazid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, gefolgt von einer Behandlung mit einem Reduktionsmittel wie Triphenylphosphin in einem Solvens wie Tetrahydrofuran Verbindungen der Formel II hergestellt, wobei R⁴ für ein Wasserstoffatom steht.
In einer anderen Ausführungsform können unter Anwendung von dem Fachmann vertrauten bekannten chemischen Standardverfahren Verbindungen mit der Formel VIII in die entsprechenden Tosylate, Chloride oder Bromide umgewandelt werden, bevor 1) durch Behandlung mit Ammoniak in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran direkt Verbindungen mit der Formel II hergestellt werden, wobei R⁴ für ein Wasserstoffatom steht; oder bevor 2) durch anschließendes Behandeln mit einer Azidquelle wie Lithium- oder Natriumazid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol, gefolgt von einer Behandlung mit einem Reduktionsmittel wie Triphenylphosphin in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran Verbindungen mit der Formel II hergestellt werden, wobei R⁴ für ein Wasserstoffatom steht.
Verbindungen mit der Formel II, wobei R³ für
oder einen Heterocyclus steht, A eine Bindung oder (CH₂)_n ist und R⁴ ein Wasserstoffatom ist, können durch Schmelzen einer Verbindung mit der Formel VII mit einem Aminierungsmittel wie Ammoniumformiat und anschließendes Erwärmen mit einer starken Mineralsäure wie wässriger, methanolischer Salzsäure hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen mit der Formel II, wobei R³
ist, A eine Bindung oder (CH₂)_n ist und R⁴ ein Wasserstoffatom ist, durch Reduzieren von Verbindungen mit der Formel IX
wobei R⁹ in Formel IX ein Alkylrest oder eine Benzylgruppe ist, mit einem Reduktionsmittel wie Diboran hergestellt werden.
Optisch aktive Verbindungen mit der Formel II können durch Reduktion von Oximethern der Formel IX mit einem vorher im Gleichgewicht vorliegenden Komplex aus dem Boran und enantiomerenreinem Norephedrin, dem Verfahren von Y. Sakito, Y. Yoneyoshi, G. Suzukamo, Tet. Lett., 29, 223 (1988) folgend, erhalten werden.
Verbindungen mit der Formel II, wobei R³ und R⁴ für ein Wasserstoffatom stehen und A für -CH(B) steht, werden durch Hydrieren von Verbindungen mit der Formel X
über einem Katalysator wie Pd in einem Lösungsmittel wie methanolische Salzsäure hergestellt. Verbindungen mit der Formel X können entsprechend dem Verfahren von E.C. Horning et al., Org. Syn. Coll., 4, 461 (1963) hergestellt werden.
Verbindungen mit der Formel II, wobei R³ für
steht, A für -CH(B), B für CO₂Me und R⁴ für ein Wasserstoffatom stehen, werden hergestellt durch Kondensation einer Arylmalonsäure mit Verbindungen mit der Formel XI
in einem Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendem Digerieren in saurem Methanol. Anschließend kann obige Gruppe von Verbindungen, wobei B für CO₂Me steht, in die entsprechende Gruppe von Verbindungen mit der Formel II, wobei B für -CON(R⁹)R^9' steht, dem Verfahren von Weinreb et al., Tet. Lett., 48, 4171 (1971) folgend, umgewandelt werden, und im Falle, dass R⁹ und R^9' für Wasserstoff stehen, können letztere schließlich in Verbindungen mit der Formel II, wobei B für CN steht, mit Hilfe eines Dehydrierungsmittels wie Phosphoroxychlorid umgewandelt werden.
Verbindungen mit der Formel II, wobei R³ für
steht, A eine Bindung ist und R⁴ für B steht, werden hergestellt durch Behandeln von benzylischen Säuren mit der Formel XII
mit einem Chlorierungsmittel wie Thionlychlorid oder Phosphorpentachlorid (wie durch E. Seeger et al., US Patent 3.006.917 beschrieben), um Verbindungen mit der Formel XIII
herzustellen.
Verbindungen mit der Formel XIII werden dann mit einem Amin oder Alkohol in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder in Diethylether in Gegenwart eines Säurefängers wie eines tertiären Amins kondensiert, um Verbindungen mit der Formel XIV
herzustellen, die dann mit Ammoniak in einem Solvens wie Dioxan behandelt werden, um Verbindungen mit der Formel II herzustellen, wobei R³ für
steht, A eine Bindung ist und R⁴ für B steht.
Verbindungen mit der Formel II, wobei A eine Bindung ist, R³ für ein Wasserstoffatom und R⁴ für B stehen, können durch aufeinander folgende Behandlung von Verbindungen mit der Formel XV
mit wässrigem, basischen Ammoniumcyanid und anschließender saurer Hydrolyse hergestellt werden, wie von L.B. Crast et al., US Patent 3.517.023 beschrieben, um Verbindungen mit der Formel XVI
herzustellen, die dann unter Anwendung von Standardvorschriften für die Derivatisierung von Aminosäuren in Verbindungen der Formel II, wobei A eine Bindung ist, R³ für ein Wasserstoffatom und R⁴ für B stehen, umgewandelt werden.
Verbindungen mit der Formel II, wobei A eine Bindung ist, R³ für einen Alkylrest und R⁴ für B stehen, können durch aufeinander folgende Behandlung der Verbindungen mit der Formel XV mit wässrigem Natriumcyanid und Ammoniumcarbonat und anschließendem Erwärmen mit wässrigem Bariumhydroxid, wie von C. Bernhart et al., US Patent 5.268.375 beschrieben, hergestellt werden, um Verbindungen mit der Formel XVI herzustellen, welche dann unter Anwendung von Standardvorschriften für die Derivatisierung von Aminosäuren in Verbindungen mit der Formel II, wobei A eine Bindung ist, R³ für einen Alkylrest und R⁴ für B stehen, umgewandelt werden.
Verbindungen mit der Formel II, wobei R⁴ für ein Wasserstoffatom steht, R³ ein substituierter Alkylrest ist, wie -(CH₂)_pY, wobei p eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist und Y für -CO₂R⁶ steht (R⁶ steht hier für einen Niederalkylrest), können durch Erwärmen von Verbindungen mit der Formel XVII
in einem passenden wasserfreien Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Salzsäure hergestellt werden.
Verbindungen mit der Formel II, wobei R³ für den substituierten Alkylrest -(CH₂)_pCH₂OH steht, können aus Verbindungen mit der Formel II, wobei R³ für -(CH₂)_p-CO₂R⁷ steht, durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether hergestellt werden.
Verbindungen mit der Formel II, wobei R³ für -(CH₂)_pCON(R⁶)R^6' steht, können aus Verbindungen mit der Formel II, wobei R³ für -(CH₂)_pCO₂R⁶ steht (wobei R⁶ für einen Niederalkylrest steht), durch aufeinander folgendes Anbringen einer Schutzgruppe an das Amin, Umwandlung des Esters durch Behandeln mit dem passenden Dimethylaluminiumamid in ein Amid nach dem Verfahren von A. Basha, M. Lipton, S.M. Weinreb, Tet. Lett., 48, 4171 (1977) und Entfernen der Schutzgruppe von dem Amin hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen mit der Formel II, wobei R⁴ für ein Wasserstoffatom steht, durch Behandeln eines Aldehyds mit der Formel XVIII R³-CHO nacheinander mit Lithiumhexamethyldisilazid und einer organometallischen Verbindung mit der Formel XIX
wobei M ein Magnesium-, Lithium- oder Natriumkation ist, in einem Solvens wie Tetrahydrofuran nach dem Verfahren von D. Hart et al., J. Org. Chem., 48, 289 (1983) hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform können nach den Verfahren, wie sie in M.-J. Wu, et al., J. Org. Chem., 56, 1340 (1991) und in M.K. Mokhallalati, et al., Synth. Comm., 23, 2055 (1993) beschrieben sind, optisch aktive Verbindungen mit der Formel II, wobei R⁴ für ein Wasserstoffatom steht, aus Aldehyden mit der Formel XVIII durch Kondensation mit einem chiralen Hilfsstoff wie optisch aktivem Phenylglycinol in einem Lösungsmittel wie Chloroform und anschließendem Hinzufügen zu einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran zu einer organometallischen Verbindung mit der Formel XX
hergestellt werden, wobei M' ein Magnesiumkation ist, welches zuvor mit Zerchlorid komplexiert wurde. Anschließende Oxidation in einem Lösungsmittel wie Methanol mit einem Oxidationsmittel wie Bleitetraacetat oder Natriumperiodat und anschließender Hydrolyse durch Erwärmen in einer starken Mineralsäure wie wässriger methanolischer Salzsäure ergibt Verbindungen mit der Formel II, wobei R⁴ für ein Wasserstoffatom steht.
Alle anderen Verbindungen mit der Formel II können durch Modifikation der offengelegten Herstellungsverfahren unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Standardverfahren hergestellt werden.
Verbindungen mit der Formel III, wobei R⁶ für ein Wasserstoffatom und L für Bromid oder Iodid steht, werden in hoher Enantiomerenreinheit aus Verbindungen mit der Formel V, wobei R^2'' für ein Wasserstoff-, Halogenatom, OR⁷, eine Cyanogruppe, CO₂R⁷ oder eine O-Benzylgruppe steht, durch Behandeln mit Boran unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran mit einem chiralen Hilfsstoff wie der Verbindung XXI
(hergestellt, wie von E.J. Corey et al., J. Org. Chem., 56, 442 (1991) berichtet) hergestellt, um Verbindungen der Formel XXII
zu erzeugen.
Anschließende Behandlung der Verbindungen mit der Formel XXII mit einer Iodidquelle wie Natriumiodid in einem Lösungsmittel wie heißem Aceton und anschließender Umsetzung mit einem Silylierungsmittel wie Triethylsilylchlorid in einem Lösungsmittel wie Pyridin erzeugt die Verbindungen mit der Formel III, wobei L für Iodid steht.
Verbindungen mit der Formel III, wobei R^2' für CH₂O-Pro' steht, können aus Verbindungen mit der Formel III, wobei R^2' für CO₂R⁷ steht, durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und anschließender Behandlung mit einem Silylierungsmittel wie t-Butyldimethylsilylchlorid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan in Gegenwart einer Base wie Triethylamin hergestellt werden.
Verbindungen mit der Formel III, wobei R⁶ für ein Wasserstoffatom und L für Triflat oder Tosylat steht, können in hoher Enantiomerenreinheit aus Verbindungen mit der Formel XXIII
durch Behandeln mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder Tosylchlorid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan in Gegenwart einer Base wie Pyridin hergestellt werden.
Verbindungen mit der Formel IIIa können, wie hier nachfolgend beschrieben, hergestellt werden.
Verbindungen mit der Formel V, wobei R^2'' für ein Halogenatom, OR⁷ oder eine Hydroxylgruppe steht, können durch Behandeln eines p-Halogenphenylalkylketons oder p-Alkoxyphenylalkylketons oder p-Hydroxyphenylalkylketons mit einem Nitrierungsmittel wie rauchender Salpetersäure bei einer Temperatur von etwa –20°C bis 20°C, bevorzugt bei etwa – 20°C oder 0°C, erhalten werden, um eine Verbindung mit der Formel XXIV
herzustellen, wobei R^2'' für Hydroxygruppe, OR⁷ oder ein Halogenatom steht, und im Falle einer Hydroxygruppe gegebenenfalls Alkylierung mit Benzylchlorid in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Aceton in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, um Verbindungen mit der Formel XXV
zu erzeugen.
Verbindungen mit der Formel XXIV, wobei R^2'' für eine Cyanogruppe steht, können auch durch Erwärmen von Verbindungen mit der Formel XXIV, wobei R^2'' für ein Halogenatom steht, mit Kupfercyanid in 1-Methyl-2-pyrrolidinon gebildet werden. Verbindungen mit der Formel XXIV, wobei R^2'' für eine Cyanogruppe steht, können in Verbindungen mit der Formel XXIV, wobei R^2'' für CONH₂ oder CO₂R⁷ steht, unter Anwendung von im Fachgebiet bekannten Verfahren überführt werden.
Anschließende Reduktion der Verbindungen mit der Formel XXIV oder XXV 1) in einem Lösungsmittel wie Methanol unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platinoxid; oder 2) Erwärmen mit Zinnchlorid in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat und anschließender Kondensation des Umsetzungsproduktes oder eines im Handel erhältlichen 3-Aminophenylalkylketons mit Sulfonylchlorid in einem Lösungsmittel wie Pyridin erzeugt Verbindungen mit der Formel XXVI
Verbindungen mit der Formel XXVI, wobei R^2'' für eine Cyanogruppe, CONH₂ oder CO₂R⁷ steht, können aus Verbindungen mit der Formel XXVI, wobei R^2'' für ein Bromatom steht, durch Erwärmen mit einem Pd²⁺-Katalysator und Kohlenmonoxid in einem Lösungsmittel wie Toluol/wässrige NaOH, wie von V. Grushin, H. Alper, Organometallics, 12, 1890-1901 (1993) beschrieben, hergestellt werden, um die entsprechenden Carbonsäuren zu erzeugen, welche wiederum in Verbindungen mit der Formel XXVI, wobei R^2'' für eine Cyanogruppe, CONH₂ oder CO₂R⁷ steht, unter Anwendung von im Fachgebiet bekannten Verfahren umgewandelt werden können. Verbindungen mit der Formel XXVI, wobei R^2'' für CO₂R⁷ steht, können direkt aus Verbindungen mit der Formel XXVI, wobei R^2'' für ein Bromatom steht, nach dem Verfahren von A. Schoenberg, I. Bartoletti und R.F. Heck, J. Org. Chem., 39, 3318-3326 (1974) hergestellt werden. In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen mit der Formel XXVI, wobei R^2'' für OR⁷ steht, aus Verbindungen mit der Formel XXVI, wobei R^2'' für eine O-Benzylgruppe steht, durch aufeinander folgende Hydrogenolyse über einem Katalysator wie Pd in einem Lösungsmittel wie Methanol, 2) Umwandlung zum Triflat durch Umsetzung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan in Gegenwart einer Base wie Pyridin, 3) Erwärmen mit Pd(OAC)₂ und 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan in einem alkoholischen Lösungsmittel, das eine Base wie Triethylamin enthält, wie von U. Gerlach, T. Wollmann, Tetrahedron Letters, 33, 5499-5502 (1992) beschrieben, hergestellt werden.
Erwärmen der Verbindungen mit der Formel XXVI in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat, das Kupferbromid enthält, oder mit Brom in Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid erzeugt alle Verbindungen mit der Formel V, wobei L' für Brom steht.
Verbindungen mit der Formel V können auch nach A.A. Larsen et al., J. Med. Chem., 10 462 (1967) oder U.S.Patent 3.574.741 hergestellt werden.
Verbindungen mit der Formel VII, wobei R³ für
steht, sind entweder im Handel erhältlich oder können direkt durch Kuppeln eines Arens (im Handel erhältlich), dargestellt durch die Formel XXVII
mit einem Säurechlorid mit der Formel XXVIII
(im Handel erhältlich oder kann durch Modifizieren von im Handel erhältlichen Verbindungen durch im Fachgebiet anerkannte Verfahren erhalten werden) in einem Lösungsmittel wie Kohlenstoffdisulfid, das eine Lewissäure wie Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid enthält, hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen mit der Formel VII, wobei A eine Bindung oder (CH₂)_n ist, durch Behandlung eines Aldehyds mit der Formel XVIII in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether mit einer organometallischen Verbindung mit der Formel XIX hergestellt werden, um eine Verbindung mit der Formel VIII zu erzeugen, wobei nach Behandlung mit einem Oxidationsmittel wie Chromsäure in einem Lösungsmittel wie wässrigem Aceton Verbindungen mit der Formel VII, wobei A eine Bindung oder (CH₂)_n ist, erzeugt werden.
In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen mit der Formel VII, wobei A eine Bindung oder (CH₂)_n ist, direkt durch Behandeln von Säurechloriden mit der Formel XXIX
wobei R³ für Alkylrest, einen Heterocyclus oder
steht, in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether mit einer organometallischen Verbindung mit der Formel XXa
wobei M'' für Magnesium oder Cadmium steht, erhalten werden.
In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen mit der Formel XXIX mit Verbindungen mit der Formel XIXa
wobei M''' für Bromid oder Chlorid und A für (CH₂)_n steht, wobei n die ganze Zahl 1 ist, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators nach dem Verfahren von M. Iyoda et al., Tet. Lett., 26, 4777 (1985) gekuppelt werden, um Verbindungen mit der Formel VII herzustellen.
Verbindungen mit der Formel IX werden durch Kondensation des entsprechenden im Handel erhältlichen O-alkylierten Hydroxylamins mit einem Keton der Formel VII in einem Lösungsmittel wie Pyridin erhalten.
Verbindungen mit der Formel XI wurden durch Rühren von Verbindungen mit der Formel XVIII in ethanolischem Ammoniak erhalten (T.B. Johnson und J.E. Livak, J. Amer. Chem. Soc., 58, 299 (1936)).
Verbindungen mit der Formel XVII, wobei A für (CH₂)_n steht, können durch Kondensation von Hydroxylamin mit den im Handel erhältlichen Ketonen mit der Formel XXX
wobei q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, in einem Lösungsmittel wie Pyridin hergestellt werden, um Verbindungen mit der Formel XXXI
zu bilden.
Verbindungen mit der Formel XXXI werden dann aufeinander folgend in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran mit zwei Äquivalenten einer starken Base wie n-Butyllithium und anschließend mit Verbindungen mit der Formel XIXa, wie durch W.G. Kofron et al., J. Org. Chem., 41, 439 (1976) beschrieben, behandelt, um Verbindungen mit der Formel XXXII
zu bilden.
Verbindungen mit der Formel XXXII werden dann in Polyphosphorsäure erwärmt, um Verbindungen mit der Formel XXXIII
wobei r eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, zu bilden, welche dann in einer wässrigen Mineralsäure wie konzentrierter Salzsäure oder 6 M Schwefelsäure erwärmt werden, um die Verbindungen mit der Formel XVII zu erhalten.
Verbindungen mit der Formel XVII, wobei A eine Bindung ist, können entweder aus im Handel erhältlichen oder einfach hergestellten Verbindungen mit der Formel XXXIV
unter Anwendung der Umwandlungen, wie sie für die Umwandlung von XXX in XVII beschrieben wurden, hergestellt werden.
Die Aldehyde mit der Formel XVIII sind größtenteils im Handel erhältlich, es kann jedoch, wenn sie wie im Falle einiger heterocyclischer Aldehyde nicht erhältlich sind, der entsprechende methylsubstituierte Aromat in den erforderlichen Aldehyd durch aufeinander folgendes Bromieren mit einem Reagens wie N-Bromsuccinimid, basische Hydrolyse und anschließende Oxidation mit einem Reagens wie Mangandioxid umgewandelt werden.
Verbindungen mit der Formel XIX sind im Handel erhältlich oder können einfach aus im Handel erhältlichen Vorstufen hergestellt werden.
Die Verbindungen mit der Formel XXIII werden aus Verbindungen mit der Formel XXIV, wobei R^2'' keine Hydroxylgruppe ist, oder aus Verbindungen mit der Formel XXV durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Ethanol und anschließender Eliminierung des Alkohols entsprechend den Verfahren, die in N.A. Barba und K.F. Keptanaru, Zhurnal Organicheskoi Khimii, 14, 1002 (1978) beschrieben sind, hergestellt, um Verbindungen mit der Formel XXXV
herzustellen.
In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen mit der Formel XXXV, wobei R^2' für eine O-Benzylgruppe steht, aus im Handel erhältlichem 4-Hydroxy-3-nitrobenzaldehyd durch aufeinander folgende Benzylierung und Kondensation mit einem entsprechenden Alkylphosphorylid hergestellt werden. Anschließende Reduktion der Nitrogruppe bildet Verbindungen mit der Formel XXXVI
Verbindungen mit der Formel XXXVI werden dann mit Sulfonylchlorid in Gegenwart einer Base wie Pyridin behandelt, um Verbindungen mit der Formel XXXVII
herzustellen.
Verbindungen mit der Formel XXXVII können in einer anderen Ausführungsform aus Verbindungen mit der Formel XXVI durch Reduktion des Ketons und Eliminierung, wie oben beschrieben, hergestellt werden. Asymmetrische Dihydroxylierung der Verbindungen mit der Formel XXXVII nach den Verfahren von K.B. Sharpless, et al., beschrieben in J. Org. Chem., 57, 2768 (1992), ergibt die Verbindungen mit der Formel XXXVIII
Falls R⁶ für ein Wasserstoffatom steht, ergibt Schützen des primären Alkohols, z. B. durch Pivaloylierung, mit anschließendem Schützen des sekundären Alkohols, z. B. durch Triethylsilylierung, mit anschließendem Entfernen der Schutzgruppe von dem primären Alkohol, z. B. Depivaloylierung durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, Verbindungen mit der Formel XXIII. Eine Vielzahl allgemeiner Verfahren zum Schützen und Entfernen von Schutzgruppen von Alkoholen sind in „Protective Groups in Organic Synthesis" von T.W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., 1981, beschrieben.
In einer anderen Ausführungsform werden durch selektives Tosylieren des nicht-benzylischen Alkohols in Verbindung XXXVIII unter Verwendung von Tosylchlorid und anschließendem Schützen des benzylischen Alkohols, z. B. durch Triethylsilylierung, Verbindungen mit der Formel III erzeugt.
Verbindungen mit der Formel IIIa können durch selektives Tosylieren des nicht-benzylischen Alkohols der Verbindung XXXVIII unter Verwendung von Tosylchlorid und anschließendem Behandeln mit einer Base wie Lithiumhexamethylsilazid in einem Lösungsmittel wie THF hergestellt werden.
Alle anderen Verbindungen mit der Formel I können durch Modifizieren obiger Verfahren, wie sie dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
In jeder der obigen Umsetzungen kann es erforderlich sein, gewisse Substituenten durch Schutzgruppen zu schützen, wie sie dem Fachmann bekannt sind.
Bevorzugte Verbindungen mit der Formel I sind diejenigen, bei denen A eine Bindung, -(CH₂)_n , wobei n für 1 steht, oder -CH(B) ist;
R³ ein Wasserstoffatom, Alkylrest oder
ist;
R⁵ und R^5' unabhängig ein Wasserstoff-, Halogenatom, einen Niederalkyl-, Alkoxyrest, -CON(R⁶)R^6' oder -CON(R⁶)OR^6' bedeuten; und das benzylische Hydroxyl-Stereozentrum die (R)-Konfiguration aufweist.
Die am stärksten bevorzugten Verbindungen mit der Formel I sind diejenigen, bei denen
A eine Bindung ist;
R¹ ein Niederalkylrest ist;
R³
bedeutet,
R⁴ ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist;
R⁵ und R⁸ beide -CN, -CON(R⁶)R^6', -CON(R⁶)OR^6', eine Hydroxygruppe, ein Alkoxyrest oder -CH₂Y sind, wobei Y gleich -CN, ein Alkoxyrest, -CON(R⁶)R^6', -CO₂R⁷ oder N(R⁶)SO₂R¹ ist; oder
R⁵, R^5', R⁸ und R^8' zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Arylrest oder Heterocyclus bilden; und das benzylische Hydroxyl-Stereozentrum die (R)-Konfiguration hat;
oder Verbindungen mit der Formel I, wobei A eine Bindung ist;
R¹ ein Niederalkylrest ist;
R³ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist;
R⁴ gleich -CON(R⁹)R^9' ist;
R⁵ für -CN, -CON(R⁶)R^6', -CON(R⁶)OR^6', eine Hydroxygruppe oder einen Alkoxyrest steht; und die Konfiguration des Stereozentrums mit den Substituenten R³ und R⁴ (S) ist und das benzylische Hydroxyl-Stereozentrum die (R)-Konfiguration hat;
oder Verbindungen mit der Formel I, wobei A für -CH₂ steht;
R¹ ein Niederalkylrest ist,
R³
bedeutet,
R⁴ ein Wasserstoffatom, Alkylrest, -CN oder -CON(R⁹)R^9' ist;
R⁵ ein Wasserstoff-, Halogenatom oder CF₃ ist; R⁸ für -CN, -CON(R⁶)R^6', -CON(R⁶)OR^6', eine Hydroxygruppe, einen Niederalkyl- oder Alkoxyrest steht; oder
R⁸ und R^8' zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Arylrest oder Heterocyclus bilden; und die Konfiguration des Stereozentrums mit den Substituenten R³ und R⁴ (R) ist, wenn R⁴ ein Wasserstoffatom ist, und das benzylische Hydroxyl-Stereozentrum die (R)-Konfiguration hat;
oder Verbindungen mit der Formel I, wobei A für -CH(B) steht, wobei B für -CN oder -CON(R⁹)R^9' steht;
R¹ ein Niederalkylrest ist;
R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind;
R⁵ für -CN, -CON(R⁶)R^6', -CON(R⁶)OR^6', eine Hydroxygruppe oder einen Alkoxyrest steht; und das benzylische Hydroxyl-Stereozentrum die (R)-Konfiguration hat.
Bevorzugte Verbindungen mit der Formel I sind auch diejenigen, bei denen der Substituent R⁶, welcher an die Gruppe -CH(OH)-CH(R⁶)-NH- gebunden ist, für ein Wasserstoffatom oder einen unsubstituierten Niederalkylrest steht.
Die vorliegenden Verbindungen mit der Formel I weisen Aktivität am Beta3-adrenergen Rezeptor auf und sind daher zum Beispiel für die Behandlung von Diabetes, Fettsucht, Magen-Darm-Krankheiten (wie entzündliche Darmkrankheiten, Reizdarm-Syndrom, unspezifischer Durchfall und Magengeschwür) und Achalasie von Nutzen.
Daher kann ein Arzneimittel, das eine (oder eine Kombination) der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhaltet, einer Säugerspezies (z. B. Menschen), die an Diabetes, Fettsucht, Darm-Hyperperistaltik-Störung oder Achalasie leidet, zu deren Behandlung verabreicht werden.
Eine Einzeldosis oder zwei bis vier geteilte Tagesdosen, verabreicht auf der Basis von etwa 0,1 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag, bevorzugt etwa 1 bis 15 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag, ist angemessen. Der Stoff wird bevorzugt oral verabreicht, aber intranasale, transdermale oder parenterale Wege wie subcutane, intramuskuläre, intravenöse oder intraperitoneale Wege können ebenfalls angewendet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit Beta₁/Beta₂-adrenergen Rezeptorblockern wie Propranolol und Nadolol oder Stimulantien wie Salbutamol formuliert werden.
Die Verbindungen mit der Formel I können zur Anwendung in Arzneimitteln wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren zur oralen Anwendung, in sterilen Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen oder intranasalen Anwendung oder in transdermalen Pflastern formuliert werden. Etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung mit der Formel I werden mit physiologisch verträglichen Vehikeln, Trägern, Exzipienten, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksstoffen, etc., verarbeitet in einer Dosierungseinheit, wie sie gemäß anerkannten pharmazeutischen Regeln verlangt wird. Die Menge an Wirkstoff in diesen Arzneimitteln oder Zubereitungen ist derart, dass eine passende Dosierung im angegebenen Bereich erzielt wird.
Basierend auf Literaturangaben wird erwartet, dass diese Verbindungen nützlich sein können für andere Indikationen wie die Behandlung von Depression und Stress, die Regulierung des Augenbinnendrucks, die Behandlung von Zuständen, wie sie mit gesteigertem Proteinabbau wie während der Rekonvaleszenz nach einer Operation einhergehen, die Behandlung von Triglyceridämie, Hypercholesterinämie, atherosklerotische und Herz-Kreislauf-Erkrankungen und ansteigenden Spiegeln von Lipoproteinen hoher Dichte. Zusätzlich wird erwartet dass diese Verbindungen nützlich sein können als Futtermittelzusätze zum Mästen von oder Verbessern des Gewichtszuwachses oder Steigern der Magerkörpermasse bei Tieren und können daher benutzt werden, um die Geburtensterblichkeit bei Tieren zu senken und die Überlebensrate nach der Geburt zu steigern.
Außerdem wird auf der Basis von Literaturangaben erwartet, dass Verbindungen mit der Formel I nützlich sind für verbessertes Heilen und Verhindern von Magengeschwüren (K. Kuratani et. al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 270, 559 (1994)). Es wird auch erwartet, dass die Verbindungen mit der Formel I nützlich für das Regulieren der Körperkerntemperatur sind.
Die folgenden Beispiele und Zubereitungen beschreiben Art und Verfahren für Herstellung und Verwendung der Erfindung und sind eher veranschaulichend als einschränkend. Es sollte selbstverständlich sein, dass es andere Ausführungsformen geben kann, die innerhalb des Wesens und den Bereich der Erfindung fallen, wie in den beiliegenden Ansprüchen definiert.
Beispiel 1
N-[5-[2-[[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid
A.
Zu einer 2,0 M Lösung von Benzylmagnesiumchlorid in THF (9,0 mL) bei 50°C wurde eine Lösung von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd (3,0 g, 18,0 mmol) in THF (10 mL) gegeben. Nach 20-minütigem Erwärmen unter Rückfluss wurde das Umsetzungsgemisch mit einer wässrigen NH₄Cl-Lösung gequencht und die Titelverbindung wurde mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen (2 ×) und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert, um ein schwach gelbes Öl zu erhalten, welches durch Säulenchromatographie auf SiO₂ unter Elution mit 20% EtOAc/Hexan gereinigt wurde, um 4,2 g (16,26 mmol, 90% Ausbeute) der Titelverbindung als schwach gelbe, zähe Masse zu erhalten, welche sich nach Stehen lassen bei Raumtemperatur verfestigte.
HPLC: 97% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 24,2 min.
B. 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethanon
Zu einer Lösung von ?-(3,4-Dimethoxyphenyl)benzolethanol (2,6 g, 10,06 mmol) in Aceton (25 mL) wurde Jones-Reagens (∼7,0 mL) bei Raumtemperatur hinzugefügt. (Jones-Reagens wurde durch Auflösen von Cr₃ (26,72 g) in konz. H₂SO₃ (23 mL) und anschließendem Verdünnen mit H₂O auf ein Volumen von 100 mL hergestellt). Nach 20-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Überschuss an Jones-Reagens durch Hinzufügen von i-PrOH gequencht und dann mit EtOAc verdünnt (50 mL). Die Lösung wurde nacheinander mit 1 N wässr. HCl (2 ×), ges. wässr. NaHCO₃ (2 ×) und gesättigter Kochsalzlösung (2 ×) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na₂SO³ getrocknet und aufkonzentriert, und es wurde ein schwach gelbes, zähes Material erhalten, das durch Säulenchromatographie an SiO₂ unter Elution mit 20% EtOAc/Hexan gereinigt wurde, um 2,3 g (8,97 mmol, 89% Ausbeute) der Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben.
HPLC: 94% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 25,3 min.
C.
Ein Gemisch von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethanon (1,5 g, 5,85 mmol) und Ammoniumformiat (3,0 g, 47,6 mmol) wurde 5 h lang bei 160°C erwärmt. Das Gemisch wurde mit H₂O (30 mL) verdünnt und das Produkt N-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]formamid wurde mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (2 ×) gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert, und es wurden 1,75 g Material als brauner Feststoff erhalten. Dieses Produkt wurde 1,5 h lang in MeOH (20 mL) und konz. HCl (10 mL) auf 90°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der pH-Wert mit einer wässr. NaOH-Lösung auf 10,5 eingestellt und die Verbindung wurde mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (3 ×) gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und dann aufkonzentriert, und es wurde ein zähes Material erhalten, welches in MeOH (5 mL) aufgenommen und auf 0°C gekühlt wurde. Zu dieser gekühlten Lösung wurde eine 4,0 M Lösung von HCl in Dioxan (1,5 mL) hinzugetropft. Zu diesem Gemisch wurde Et₂O hinzugefügt und das HCl-Salz der Titelverbindung schlug sich nieder. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Et₂O gewaschen und an Luft getrocknet, um 1,33 g weißes, kristallines Material (4,526 mmol, 77% Ausbeute) als HCl-Salz der Titelverbindung zu ergeben.
1,06 g (3,6 mmol) des obigen HCl-Salzes wurden in H₂O (10 mL) gelöst und mit EtOAc (30 mL) verdünnt. Es wurde anschließend mit einer gesättigten Lösung von wässr. NaHCO₃ (3 ×) gewaschen. Die organische Phase wurde erneut mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen (3 ×), über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und dann aufkonzentriert, und es wurden 900 mg (3,497 mmol, 97% Ausbeute) des freien Amins (Titelverbindung) als kristallines Pulver erhalten.
HPLC: 98% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄ und B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 16,8 min.
D. N-[5-[2-[[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Zu einer Lösung von ?-(3,4-Dimethoxyphenyl)benzolethanamin (250 mg, 0,97 mmol, 1,73 Äquiv.) in wasserfreiem CH₃CN (10 mL) wurde eine Lösung von 2-Brom-1-[4-phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenylethanon (hergestellt durch Modifikation (untenstehend beschrieben in Schritt F aus Beispiel 1) des Verfahrens, das von A.A. Larsen et al., J. Med. Chem., 10, 462-472 (1967) berichtet wird) (360 mg, 0,56 mmol, 62% rein) in CH₃CN (5 mL) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur kommen (∼22°C) und rührte 45 Minuten (Bildung eines schwach braunen Niederschlags wurde beobachtet). Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von NaBH₄ (110 mg, 2,9 mmol, 5,1 Äquiv.) in abs. EtOH (10 mL) bei Raumtemperatur gegeben. Nach einer Stunde wurde der Überschuss NaBH₄ mit 1,0 N HCl auf einen pH-Wert von 4,0 gequencht und anschließend wurde Ethanolamin (0,28 mL, 4,5 mmol, ∼8 Äquiv.) hinzugefügt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Gemisch mit EtOAc (30 mL) verdünnt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen (3 ×), über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert, und es wurden 550 mg eines zähen, gelben Materials erhalten, welches über eine SiO₂-Säule unter Verwendung von 1 : 1 EtOAc/Hexan (v/v) gespült wurde, um unpolare Verunreinigungen zu entfernen und anschließend wurde 5% MeOH/CH₂Cl₂ verwendet, um 350 mg eines gelben, zähen Materials zu erhalten, welches mit nicht-umgesetztem -Dimethoxyphenyl)benzolethanamin verunreinigt war. Dieses Material wurde durch präparative HPLC gereinigt unter Elution mit 60% Lösungsmittel B (Lösung A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,1% TFA; Lösung B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,1% TFA) um unpolare Verunreinigungen zu entfernen und anschließend mit 90% Lösung B, um 240 mg (0,347 mmol, 62% Ausbeute) der Titelverbindung als gelbes, kristallines Pulver zu ergeben. Die Titelverbindung ist ein racemisches Gemisch von Diastereomeren.
Berechnet für 1,40 mol H₂O und 1,50 mol TFA:
HPLC: 95% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄ und B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 21,7 min.
E. N-[5-[2-[[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
N-[5-[2-[[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethy]amino]-1-hydroxyethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz (220 mg, 0,38 mmol) wurde unter Verwendung von 10% Pd/C (120 mg) und MeOH (25 mL, AR-Qualität) mit 40 psi Wasserstoff in einem Parr-Gerät 1 h bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Celite abfiltriert und mit MeOH gewaschen. Das Filtrat und die MeOH-Waschlösungen wurde vereinigt und aufkonzentriert, und es wurden 178 mg (0,37 mmol, 96% Ausbeute) der Titelverbindung als schwach gelbes, kristallines Pulver erhalten. Die Titelverbindung ist ein racemisches Gemisch aus Diastereomeren.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): #33715-136-20, –3,00 (m, 1H), 2,93 (s, 3H, SO₂CH₃), 3,19– 3,28 (m, 1H), 3,37–3,54 (m, 2H), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,86 (d, 3H, OCH₃), 4,16–4,30 (m, 1H), 4,83–5,32 (m, 1H), 6,73–6,83 (m, 3H), 6,89–7,04 (m, 4H), 7,16–7,28 (m, 4H), 7,33 (s, 2H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): #33715-136-20, δ 39,9; 40,5; 41,0; 53,7; 53,9; 56,6; 56,8; 65,4; 66,2; 69,7; 70,2; 112,7; 112,9; 113,1; 117,0; 123,2; 124,2; 124,3; 125,6; 125,8; 126,2; 127,3; 127,6; 128,3; 129,8; 130,7; 130,9; 133,9; 137,2; 151,2; 151,6; 151,7; 151,8.
Berechnet für 1,64 mol H₂O und 1,50 mol TFA:
HPLC: 97% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄ und B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 6,1 min.
F. 2-Brom-1-[4-phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenylethanon
1. 1-[4-Hydroxy-3-nitrophenyl]ethanon
Zu mechanisch gerührter, konz. H₂SO₄ (700 mL) wurde bei 3°C p-Hydroxyacetophenon (66,0 g, 480 mmol) gegeben und anschließend wurde KNO₃ (48,3 g, 477 mmol) in zwei etwa gleichen Portionen im Abstand von etwa 4 min hinzugegeben. Weitere 3,76 g KNO₃ wurden nach 1,67 h zugefügt, um eine vollständige Umsetzung sicherzustellen. Das Umsetzungsgemisch wurde langsam in 8 L zerstoßenes Eis/Wasser gegossen und mit 4 L Ethylacetat (EtOAc) extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum auf ein Volumen von etwa 1,25 L eingeengt, 500 mL Heptan wurden zugegeben und das Einengen wurde fortgesetzt. Sobald sich bei 50°C eine dicke, gelbe Suspension gebildet hatte, wurde auf ∼10°C gekühlt und filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde mit ∼150 mL Heptan gewaschen und im Vakuum bei ∼40°C getrocknet, um 81,8 g der Titelverbindung zu erhalten.
2. 1-[4-Phenylmethoxy-3-nitrophenyl]ethanon
Zu einer mechanisch gerührten Suspension von 1-[4-Hydroxy-3-nitrophenyl]ethanon (51 g, 282 mmol) und K₂CO₃ (17 g, 847 mmol) in DMF (260 mL) wurde Benzylbromid (68 mL, 572 mmol) und anschließend NaI (47 g, 313 mmol) gegeben. Nach Rühren über Nacht bei 20°C wurden weitere 10 mL Benzylbromid hinzugegeben und 15 min gerührt. Die Umsetzung wurde durch Hinzufügen von 1,6 L Wasser gequencht. Die erhaltene Suspension wurde über Nacht gerührt und dann filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde mit 3 × 250 mL = 750 mL Wasser gewaschen und im Vakuum bei ∼55°C getrocknet, um 75 g Rohprodukt zu erhalten, das in 1,3 L Toluol bei ∼75°C aufgeschlämmt, heiß durch eine 5,0 μm-Membran filtriert, im Vakuum auf ein Volumen von ∼300 mL aufkonzentriert und mit 250 mL Heptan verdünnt wurde, und die Suspension ließ man von ∼60°C auf Raumtemperatur abkühlen. Nach dem Filtrieren wurde der gesammelte Feststoff mit Heptan gewaschen und im Vakuum bei ∼55°C getrocknet, um 64 g (84%) der Titelverbindung zu ergeben.
3. 1-[4-Phenylmethoxy-3-aminophenyl]ethanon
Eine mechanisch gerührte Suspension von 1-[4-Phenylmethoxy-3-nitrophenyl]ethanon (76,5 g, 282 mmol) in MeOH (3,8 L) wurde mit Argon 40 min lang vor dem Hinzufügen von PtO₂ (2,34 g, 10 mmol) bei ∼10°C entgast. Wasserstoff wurde über einen Einlass unterhalb der Oberfläche in das Umsetzungsgemisch bei 8-10°C eingeleitet. Nach 8 h wurde die abgeschlossene Umsetzung mit Argon entgast, während auf ∼15°C aufgewärmt wurde, es wurde mit CHCl₃ (250 mL) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und es wurden 70 g Rohprodukt erhalten, welches nach 10-minütigem Verreiben mit i-PrOH (450 mL) bei 60°C 57,4 g (84%) der Titelverbindung ergab.
4. 1-[4-Phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon
Zu einer mechanisch gerührten Lösung von 1-[4-Phenylmethoxy-3-aminophenyl]ethanon (57,4 g, 238 mmol) in Pyridin unter N₂ wurde bei 16°C Methansulfonylchlorid (18,6 mL, 240 mmol) zugegeben. Nach 39 min wurde die abgeschlossene Umsetzung mit 1,8 L H₂O gequencht und die erhaltene Suspension wurde vor dem Filtrieren ∼2 h lang gerührt. Der gesammelte Feststoff wurde mit H₂O (2 × 250 mL = 500 mL) gewaschen und teilweise an Luft getrocknet. Dieser Feststoff wurde in CHCl₃ (450 mL) gelöst, die Wasserphase wurde entfernt und Heptan (475 mL) wurde unter Rühren zugefügt. Die erhaltene feine Suspension wurde nach ∼15 min filtriert, mit Hexan gewaschen und im Vakuum bei 55°C getrocknet, um 59 g (78%) der Titelverbindung zu ergeben.
5. 2-Brom-1-[4-phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon
Zu einer mechanisch gerührten Suspension von CuBr₂ (41,5 g, 186 mmol) in EtOAc (500 mL), versehen mit einer Argon-Spülung, wurde unter Erwärmen zum Rückfluss eine ∼62°C warme Lösung von 1-[4-Phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon (25,5 g, 80 mmol) in CHCl₃ (500 mL) hinzugefügt. Nach 5,5 Stunden Erwärmen zum Rückfluss zeigten sich im HPLC 11,2 rel. Flächen-% nicht umgesetztes Ausgangsmaterial, 78,9 rel. Flächen-% gewünschtes Produkt und 9,8 rel. Flächen-% des dibromierten Produktes. Nach Abkühlen auf 62°C und Verdünnen mit 500 mL CHCl₃, wurde die Suspension heiß filtriert und das Filtrat wurde vor dem Hinzufügen von 250 mL Heptan auf ein Volumen von ∼850 mL aufkonzentriert. Die flockige Suspension wurde auf ∼10°C gekühlt und filtriert, mit Heptan gewaschen und über Nacht luftgetrocknet und es wurden 23,1 g (73%) der Titelverbindung in 73% Reinheit erhalten.
G. Alternatives Verfahren zur Herstellung von ?-(3,4-Dimethoxyphenyl)benzolethanamin, Hydrochloridsalz
1. 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethanon-
Ein Gemisch aus 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethanon (2,3 g, 9 mmol) und O-(Phenylmethyl)hydroxylamin, Hydrochloridsalz (1,57 g, 9,8 mmol) in Pyridin (10 mL) und abs. EtOH (30 mL) wurde 1,5 h unter Rühren zum Rückfluss erwärmt. Nach dem Aufkonzentrieren im Vakuum wurde EtOAc (50 mL) hinzugefügt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen (2 ×), über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert, und es wurde ein gelbes, zähes Material erhalten, das durch Säulenchromatographie an SiO₂ unter Elution mit 20% EtOAc/Hexan gereinigt wurde, um 3,1 g (8,57 mmol, 96% Ausbeute) der Titelverbindung als gelben, zähen Stoff zu erhalten, der sich nach 2 h Stehen bei Raumtemperatur verfestigte.
Berechnet für 0,42 mol H₂O:
HPLC: 69% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100%: 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄ auf 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄; 30 min; Retentionszeit = 33,6 min.
2.
Zu einer Lösung von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethanon-O-phenylmethyloxim (1,4 g, 3,87 mmol) in wasserfreiem THF (20 mL) wurde eine 1,0 M Lösung von BH₃*THF-Komplex (11,0 mL) bei Raumtemperatur unter N₂ gegeben. Nach 1,25-stündigem Rühren unter Erwärmen zum Rückfluss wurde die Umsetzung mit 1,0 N wässr. HCl gequencht. Der pH-Wert wurde mit 1,0 N NaOH auf 10 eingestellt und das Amin wurde mit EtOAc (3 × 15 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (3 ×) gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und anschließend aufkonzentriert, um einen zähen Rückstand zu erhalten, der in der kleinstmöglichen Menge an MeOH aufgelöst wurde. Diese Lösung wurde auf 0°C gekühlt und eine 4,0 M Lösung von HCl in Dioxan (1,5 mL) wurde zugetropft. Die erhaltene Lösung wurde mit wasserfreiem Et₂O verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Et₂O gewaschen und an Luft getrocknet, um 770 mg (2,62 mmol, 68% Ausbeute) der Titelverbindung als weißes, kristallines Pulver zu erhalten.
HPLC: 96% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄ und B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 16,7 min.
Beispiel 2
N-[5-[2-[(1,2-Diphenylethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Die Titelverbindung wurde aus im Handel erhältlichem 1,2-Diphenylethylamin nach den Verfahren hergestellt, die in den Schritten D und E im Beispiel 1 beschrieben sind, bis auf die folgenden Änderungen: das Lösungsmittel, das in der Reinigung mit präparativer HPLC in Schritt D verwendet wurde, war 64% Lösungsmittel B, und nach Schritt E wurde das Endprodukt mit präparativer HPLC unter Verwendung von 48% Lösungsmittel B gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,00 (m, 1H), 2,93 (s, 3H, SO₂CH₃), 3,0–3,28 (m, 1H), 3,4–3,7 (m, 2H), 4,4–4,6 (m, 1H), 4,7–4,85 (m, 1H), 6,8–7,4 (m, 13H, aromatisch).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,5; 40,664; 41,0; 53,586; 65,383; 66,02; 69,50; 69,969; 116,59; 118,57; 124,282; 124,37; 125,2; 125,4; 126,07; 128,09; 129,56; 129,67; 130,13; 130,33; 130,74; 133,512; 136,599; 154,511; 162,327.
Masse (M + H) 427
Berechnet für 0,7 mol H₂O und 0,2 mol TFA:
HPLC: >99% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄) und B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 18,8 min.
Beispiel 3
N-[5-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Im Handel erhältlicher 3,4-Methylendioxyphenylcarboxaldehyd wurde gemäß der in den Schritten A-E im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf folgende Änderungen: 1) im Schritt C war die Umsetzungsdauer für die Aminierung 16 h. Die Umsetzung zur sauren Hydrolyse wurde nach Verdünnen mit H₂O 2 × mit Et₂O extrahiert, bevor basisch gemacht, 3 × mit EtOAc extrahiert und das gewünschte Amin nach Aufkonzentrieren isoliert wurde; 2) bei der Reinigung mit präparativer HPLC in Schritt D wurde 65% Lösungsmittel B verwendet; und 3) in Schritt E wurde das Endprodukt mit präparativer HPLC unter Verwendung von 47% Lösungsmittel B als Eluent gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,00 (m, 1H), 2,9 (s, 3H, SO₂CH₃), 3,1–3,28 (m, 1H), 3,2– 3,7 (m, 2H), 4,4–4,6 (m, 1H), 4,5–4,7 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,8–7,4 (m, 11H, aromatisch).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 41,77; 42,80; 43,01; 55,58; 67,7; 68,02; 72,6; 72,9; 105,17; 110,99; 111,68; 118,81; 126,34; 126,42; 127,46; 130,20; 130,32; 131,7; 132,51; 135,68.
Masse (M + H) 471
Berechnet für 0,8 mol H₂O und 1.25 mol TFA:
HPLC: >99% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄); B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 18,5 min.
Beispiel 4
N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Im Handel erhältlicher 4-Methoxybenzaldehyd wurde gemäß der Schritte A-E in Beispiel 1 in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf folgende Änderungen: im Schritt C war die Umsetzungsdauer für die Aminierung 16 h. Die Umsetzung zur sauren Hydrolyse wurde nach Verdünnen mit H₂O 2 × mit Et₂O extrahiert, bevor basisch gemacht, 3 × mit EtOAc extrahiert und das gewünschte Amin nach Aufkonzentrieren isoliert wurde; 2) bei der Reinigung mit präparativer HPLC in Schritt D wurde 65% Lösungsmittel B verwendet; und 3) in Schritt E wurde das Endprodukt mit präparativer HPLC unter Verwendung von 47% Lösungsmittel B als Eluent gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,00 (m, 1H), 2,9 (s, 3H, SO₂CH₃), 3,2–3,28 (m, 1H), 3,2–3,7 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,4–4,6 (m, 1H), 4,7–5,0 (m, 1H), 6,8–7,4 (m, 12H, aromatisch).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 38,03; 39,8; 52,5; 55,3; 63,25; 65,2; 66,2; 67,4; 114,3; 115,8; 121,4; 124,5; 124,9; 125;1; 126,3; 126,2; 127,11; 128,4; 129,8; 132,8; 135,1; 148,2; 161,4.
Masse (M + H) 457
Berechnet für 0,75 mol H₂O und 1,2 mol TFA:
HPLC: >99% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄); B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 18,5 min.
Beispiel 5
N-[5-[2-[[1-(3-Methoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A. 2-Brom-1-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon
1. 1-[3-Amino-4-hydroxy]phenylethanon, Hydrochloridsalz
In eine gerührte Suspension von Raney-Nickel (11 g) in THF (170 mL), die 1-[4-Hydroxy-3-nitrophenyl]ethanon (16,5 g, 91 mmol; Herstellung in Schritt F von Beispiel 1 beschrieben) wurde über einige Stunden hinweg bis zur vollständigen Umsetzung H₂ eingeleitet. Die Umsetzungssuspension wurde durch Celite filtriert, auf 0°C gekühlt und durch Hinzufügen von konz. HCl (8,3 mL) angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und an Luft getrocknet, um 13,2 g (77%) zu erhalten.
2. 1-[4-Hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenylethanon
Zu einer gerührten Lösung von 1-[3-Amino-4-hydroxyphenyl]ethanon, Hydrochloridsalz (13,0 g, 69,5 mmol) in Pyridin (30 mL) wurde bei 15°C Methansulfonylchlorid (8,0 g, 69,5 mmol) über einen Zeitraum von 50 min zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei 20°C wurde die Umsetzung in Eiswasser gegossen (250 mL) und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde nach Waschen mit H₂O und i-PrOH an Luft getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (9,9 g, 62%).
3. 2-Brom-1-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon
Zu einer gerührten Lösung von 1-[4-Hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon (2,06 g, 8,7 mmol) in Dioxan (35 mL) wurde bei 60°C rasch Br₂ (1,84 g, 9,2 mmol) gegeben. Nach 1 h wurde die Umsetzung gekühlt, aufkonzentriert und mit H₂O verdünnt. Nach Filtration wurde das Produkt gründlich mit H₂O und dann mit i-PrOH (9 mL) gewaschen und an Luft getrocknet, um die Titelverbindung zu erhalten (2,43 g, 84%).
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃ mit ein wenig DMSO-d⁶): ₂CH₃), 4,47 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,64 (s, 1H).
HPLC: Shimadzu, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Elution mit einem 40-min Gradienten von 0-100% Lösungsmittel B (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 19,1 min.
B. N-[5-[2-[[1-(3-Methoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Im Handel erhältlicher 3-Methoxybenzaldehyd wurde in ?-(3-Methoxyphenyl)benzolethanamin gemäß der in den Schritten A-C in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgewandelt, bis auf folgende Änderungen: 1) die Umsetzungsdauer in Schritt A war 3 h; 2) die Säulenchromatographie in Schritt B wurde weggelassen; und 3) im Schritt C wurde das saure Umsetzungsgemisch nach Verdünnen mit H₂O 3 × mit EtOAc extrahiert, bevor basisch gemacht wurde und 5 × mit CH₂Cl₂ extrahiert und das gewünschte Amin nach Aufkonzentrieren isoliert wurde.
Zu einer gerührten Lösung von ?-(3-Methoxyphenyl)benzolethanamin (800 mg, 3,5 mmol) in MeCN (1 mL) wurde bei 60°C 2-Brom-1-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon (522 mg, 1,7 mmol) gegeben. Nach 10 min wurde die abgeschlossene Umsetzung auf 20°C gekühlt und eine Lösung von NaBH₄ (665 mg, 17,5 mmol) in EtOH (30 mL) wurde zugegeben. Nach 30 min wurde die Umsetzung mit 1 N wässr. HCl auf einen pH-Wert gequencht, dann alkalisch gemacht und 3 × mit CH₂Cl₂ extrahiert. Nach Trocknen über Na₂SO₄ und Aufkonzentrieren wurde der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von 5% einer 10% konz. wässr. NH₄OH/MeOH in CH₂Cl₂ als Eluent chromatographiert. Die Titelverbindung wurde als TFA-Salz (70 mg) nach Gefriertrocknen isoliert.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,6 (m, 7H), 3,8 (s, 3H, OCH₃), 4,6–4,75 (m, 1H), 4,7–5,0 (m, 1H), 6,8–7,4 (m, 12H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 40,1; 40,8; 41,2; 54,1; 54,3; 56,3; 65,8; 66,5; 70,0; 70,5; 115,5; 115,7; 116,6; 117,1; 122,7; 124,7; 124,9; 125,7; 125,9; 126,6; 128,6; 130,0; 130,8, 131,9; 134,1; 136,9; 137,2; 152,1; 162,2.
Masse (M + H) 457
Berechnet für 1,1 mol TFA:
HPLC: >99% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 25 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 17 min.
Beispiel 6
N-[5-[2-[[1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid
Im Handel erhältlicher 2,4-Dimethoxybenzaldehyd wurde gemäß der Verfahren aus den Schritten A-C in Beispiel 1 in ?-(2,4-Dimethoxyphenyl)benzolethanamin umgewandelt. Die Titelverbindung wurde aus äß dem in Schritt B aus Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt, bis auf Isolation der freien Base nach der Chromatographie.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): –3,0 (m, 4H), 3,0–3,2 (m, 2H), 3,6–3,9 (m, 7H), 4,1–4,2 (m, 1H), 4,4–4,6 (m, 1H), 5,2–5,5 (s (breit), 4H, NH, OH), 6,3–6,4 (m, 2H), 6,7–7,2 (m, 9 H).
¹³C-NMR (68 MHz, CDCl₃): ? 38,8; 41,4; 41,5; 53,4; 53,5; 55,29; 55,37; 55,43; 60,5; 70,1; 71,4; 77,5; 98,8; 104,3; 104,4; 116,9; 120,6; 121,3; 124,2; 124,4; 124,9; 126,2; 128,2; 129,6; 132,7; 132,8; 138,3; 138,5; 150,1; 158,2; 158,3; 160,2; 160,4.
Masse (M + H) 487
Berechnet für 0,89 mol H₂O:
HPLC: >99% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 25 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 18 min.
Beispiel 7
N-[5-[2-[[1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Im Handel erhältlicher 3,4-Dichlorbenzaldehyd wurde gemäß der in den Schritten A-C in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in ?-(3,4-Dichlorphenyl)benzolethanamin umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen in Schritt C: die Umsetzung zur Aminierung wurde nach 6 d bei 180°C trotz unvollständiger Umsetzung abgebrochen. Die Umsetzungsdauer zur Formamidhydrolyse betrug 4 d. Nach vollständiger Umsetzung wurde das saure Umsetzungsgemisch nach Verdünnen mit H₂O 3 × mit EtOAc extrahiert, bevor basisch gemacht und 5 × mit CH₂Cl₂ extrahiert und das gewünschte Amin nach Aufkonzentrieren isoliert wurde.
Die Titelverbindung wurde aus äß dem in Schritt B in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt, bis auf die Reduktion mit einem Überschuss an NaCNBH₄ 5 d lang bei pH-Wert 2 und die Reinigung durch präparative HPLC unter Verwendung von 75% Lösungsmittel B als Eluent.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,0 (m, 4H), 3,1–3,6, (m, 3H), 4,5–4,6 (m, 1H), 4,7–5,0 (m, 1H), 6,8–6,9 (m, 1H), 7,0–7,1 (m, 3H), 7,1–7,4 (m, 5H), 7,5–7,7 (m, 2H).
Masse (M + H) 495
HPLC: ∼82% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 60 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 40 min.
Beispiel 8
N-[5-[2-[[1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid
A.
Im Handel erhältlicher 4-Methylthiobenzaldehyd wurde gemäß der in Schritt A in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in
Zu einer gerührten Lösung von KH₂PO₄ (5,0 g, 0,037 mmol) und KH₂PO₄ (42 g, 0,24 mmol) bei einem pH-Wert von 8 in H₂O (500 mL) wurde bei 0°C eine Lösung von -Methylthiophenyl)benzolethanol (14,2 g, 58 mmol) in CH₂Cl₂ (300 mL) gegeben. Zu diesem heterogenen Gemisch wurde m-Chlorperbenzoesäure ∼75% rein (42 g, 182 mmol) gegeben. Die Umsetzung war nach 20 min vollständig. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit CH₂Cl₂ gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen des Filtrats wurden nacheinander mit 1 M wässr. Na₂S₂O₃ (200 mL), 1 M wässr. NaHCO₃ (100 mL) und 1 M wässr. NaOH (200 mL) gewaschen, bevor über Na₂SO₄ getrocknet wurde. Nach Aufkonzentrieren wurden 17,4 g (98%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
B. N-[5-[2-[[1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid
Die Titelverbindung wurde aus äß den Verfahren aus den Schritten B-D in Beispiel 1 hergestellt, bis auf die folgenden Änderungen: die chromatographische Reinigung mit HPLC in Schritt D in Beispiel 1 wurde weggelassen. Das erhaltene N-[5-[2-[[1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid wurde in N-[5-[2-[[1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid durch Behandeln mit BBr₃ umgewandelt.
Zu einer gerührten Lösung von N-[5-[2-[[1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid in CH₂Cl₂ (10 mL) bei –78°C wurde unter Argon eine 1 M Lösung von BBr₃ in CH₂Cl₂ (0,9 mL, 0,9 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 20 min lang gerührt, auf 0°C erwärmt und 20 min lang gerührt. Nach quenchen mit H₂O wurde der pH-Wert auf ∼9 eingestellt und das Gemisch wurde mit EtOAc 5 × extrahiert, bevor über Na₂SO₄ getrocknet wurde. Nach dem Aufkonzentrieren wurde das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert unter Verwendung von 2-10% von 10% konz. wässr. NH₄OH/MeOH in CH₂Cl₂, um 115 mg (67%) der Titelverbindung zu eluieren.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –2,65 (m, 2H), 2,80–3,10 (m, 2H), 2,90 (s, 3H, SO₂CH3), 3,10 (s, 3H SO₂CH₃), 3,98–4,05 (m, 1H), 4,50–4,65 (m, 1H), 6,75–7,30 (m, 8H), 7,45–7,55 (m, 2H), 7,80–7,90 (m, 2H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD3OD): ? 39,5; 44,4; 45,2; 45,3; 55,5; 56,0; 65,1; 65,9; 72,7; 73,4; 116,3; 124,3; 125,5; 125,6; 125,7; 127,5; 127,6; 128,4; 129,4; 129,5; 129,7; 130,3; 130,4; 135,8; 139,1; 140,7; 150,9.
Masse (M + H) 505
Berechnet für 0,78 mol H₂O:
HPLC: >99% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 40 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 18,7 min.
Beispiel 9
N-[5-[2-[[1-(3,4-Dimethylphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A. 1-(3,4-Dimethylphenyl)-2-phenylethanon
Zu einer gerührten Suspension von AlCl₃ (7,0 g, 52 mmol) in CS₂ (20 mL) wurde eine Lösung von o-Xylol (5,0 g, 47 mmol) und Phenylacetylchlorid in CS₂ (10 mL) in einer Geschwindigkeit so zugetropft, dass mit einem Eisbad eine Temperatur von 20°C aufrechterhalten werden konnte. Nach 2 h wurde die Umsetzung auf ein Gemisch von 200 g Eis und NaOH (58 g) gegossen und 2 × mit EtOAc (75 mL) extrahiert. Die vereinigten Fraktionen an EtOAc wurden 2 × mit H₂O (50 mL), 2 × mit gesättigter wässr. Na₂CO₃ (50 mL) und 2 × mit gesättigter Kochsalzlösung (50 mL) gewaschen. Nach Trocknen über Na₂SO₄ und Aufkonzentrieren wurden 10,1 g (96%) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
B. N-[5-[2-[[1-(3,4-Dimethylphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid
1-(3,4-Dimethylphenyl)-2-phenylethanon wurde gemäß der in den Schritten C-E in Beispiel 1 erläuterten Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf folgende Änderungen: 1) Schritt C wurde derart abgewandelt, dass eine Chromatographie an Kieselgel eingeschlossen war unter Verwendung von 2 : 1 Hexan/EtOAc als Eluent für das Formamid vor der sauren Hydrolyse; 2) in Schritt C wurde die Umsetzung zur sauren Hydrolyse nach Verdünnen mit H₂O 2 × mit Et₂O extrahiert, bevor basisch gemacht, 3 × mit EtOAc extrahiert und das gewünschte Amin nach Aufkonzentrieren isoliert wurde; und 3) in Schritt D wurde das Produkt von Kieselgel mit 1 : 1 Hexan/EtOAc eluiert; im Reinigungsschritt durch präparative HPLC. wurde 75% Lösungsmittel B als Eluent verwendet.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ₃), 2,90 (d, 3H, -SO₂CH₃), 2,74–2,85 (m, 1H), 2,95–3,10 (m, 1H), 4,37–4,48 (m, 1H), 4,68 & 4,72 (dd, 1H), 6,82 & 6,87 (2d, 1H), 6,99–7,17 (m, 9H), 7,25 & 7,29 (2d, 1H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 19,6; 19,8; 39,6; 40,2; 40,6; 53,4; 53,7; 65,2; 65,9; 69,5; 70,0; 116,6; 124,3; 124,4; 125,2; 125,4; 126,1; 127,0; 128,1; 129,6; 130,4; 130,6; 130,8; 131,5; 132,1; 132,5; 133,6; 136,9; 139,0; 139,6; 151,6; 151,7.
Masse (M + H) 455
Berechnet für 1,73 mol H₂O und 1,29 mol TFA:
HPLC: >99% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 35 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 24,0 min.
Beispiel 10
N-[5-[2-[[1-(3,4-Diethylphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
1-(3,4-Diethylphenyl)-2-phenylethanon wurde aus o-Diethylbenzol unter Verwendung des in Schritt A in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens hergestellt. 1-(3,4-Diethylphenyl)-2-phenylethanon wurde in die Titelverbindung umgewandelt gemäß der in den Schritten C-E in Beispiel 1 erläuterten Verfahren, bis auf folgende Änderungen: 1) in Schritt C betrug die Umsetzungszeit zur Aminierung 12 h. Das Produkt wurde an Kieselgel chromatographiert unter Verwendung von 2 : 1 Hexan/EtOAc zur Elution des Formamids vor saurer Hydrolyse. Die Umsetzung zur sauren Hydrolyse wurde nach Verdünnen mit H₂O 2 × mit Et₂O extrahiert bevor basisch gemacht, 3 × mit EtOAc extrahiert und das gewünschte Amin nach Aufkonzentrieren isoliert wurde; und 2) in Schritt D wurde das Produkt mit 1 : 1 Hexan/EtOAc von Kieselgel eluiert; im Reinigungsschritt durch präparative HPLC wurde 98% Lösungsmittel B als Eluent verwendet.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –1,20 (m, 6H, -CH₂CH₃), 2,55–2,65 (m, 4H, -CH₂CH₃), 2,85 (s, 3H, -SO₂CH₃), 2,75–3,1 (m, 2H), 3,45–3,55 (m, 1H), 4,35–4,51 (m, 1H), 4,70–4,80 (m, 1H), 6,80–7,30 (m, 11H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 15,5; 15,8; 26,1; 26,3; 39,6; 40,8; 53,4; 65,2; 69,4; 116,6; 124,2; 125,2; 126,8; 129,5; 129,6; 130,3; 130,4; 133,5; 136,4; 144,9; 145,2; 151,8.
Masse (M + H) 483
Berechnet für 1,23 mol H₂O und 1,07 mol TFA:
HPLC: 100% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 35 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 27,1 min.
Beispiel 11
N-[5-[2-[[1-Phenyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
1-Phenyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanon wurde aus Benzol und 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid (hergestellt durch Erwärmen der im Handel erhältlichen Carbonsäure in Thionylchlorid und anschließendes Aufkonzentrieren) hergestellt unter Anwendung des in Schritt A in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens, außer dass das rohe Keton an Kieselgel chromatographiert wurde unter Verwendung von 70% Hexan/EtOAc als Eluent. 1-Phenyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanon wurde gemäß der in den Schritten C-E in Beispiel 1 erläuterten Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: In Schritt C wurde das Formamid an Kieselgel unter Verwendung von EtOAc als Eluent vor der sauren Hydrolyse chromatographiert, wodurch das Aminreinigungsverfahren umgangen wurde. Der Reinigungsschritt durch präparative HPLC wurde in Schritt D weggelassen, die nach Schritt E erhaltenen Titelverbindung wurde jedoch durch präparative HPLC unter Verwendung von 38% Lösungsmittel B als Eluent gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ₂CH₃), 2,90 (s, 1,8H, -SO₂CH₃), 3,05 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,75–4,90 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,26– 7,41 (m, 6H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 38,06; 39,0; 52,0; 52,4; 54,74; 54,81; 62,6; 63,2; 65,6; 66,2; 111,3; 112,6; 115,0; 121,4; 122,9; 123,5; 124,2; 128,13; 128,19; 128,8; 129,2; 132,0; 148,0; 144,6.
Masse (M + H) 487
Berechnet für 1,68 mol H₂O und 1,8 mol TFA:
HPLC: 96% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 16,6 min.
Beispiel 12
N-[5-[2-[[1-Phenyl-2-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
1-Phenyl-2-(4-methoxyphenyl)ethanon wurde aus Benzol und 4-Methoxyphenylacetylchlorid (hergestellt durch Erwärmen der im Handel erhältlichen Carbonsäure in Thionylchlorid und anschließendes Aufkonzentrieren) hergestellt unter Anwendung des in Schritt A in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens. 1-Phenyl-2-(4-methoxyphenyl)ethanon wurde gemäß der in den Schritten C-E in Beispiel 1 erläuterten Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) in Schritt C wurde die Umsetzung zur sauren Hydrolyse nach Verdünnen mit H₂O 2 × mit Et₂O extrahiert bevor basisch gemacht, 3 × mit EtOAc extrahiert und das gewünschte Amin nach Aufkonzentrieren isoliert wurde; 2) in Schritt D wurde der Reinigungsschritt durch präparative HPLC weggelassen; und 3) in Schritt E wurde das Endprodukt durch präparative HPLC unter Verwendung von 46% Lösungsmittel B als Eluent gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ₂CH₃), 2,90 (s, 1,5H, -SO₂CH₃), 3,05 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,75–4,90 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,79 (dd, 4H), 6,85 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,26 – 7,41 (m, 6H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 37,95; 38,06; 38,38; 52,08; 52,27; 54,05; 64,0; 64,7; 68,0; 68,5; 113,4; 115,0; 122,8; 122,9; 123,7; 123,9; 124,5; 124,56; 126,9; 126,94; 128,1; 128,8; 129,2; 129,9; 132,0; 133,6; 133,9; 150,11; 150,16; 158,6.
Masse (M + H) 456
Berechnet für 0,9 mol H₂O und 1,4 mol TFA:
HPLC: 93% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 18,3 min.
Beispiel 13
N-[5-[2-[[1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon wurde aus Anisol und 4-Methoxyphenylacetylchlorid (hergestellt durch Erwärmen der im Handel erhältlichen Carbonsäure in Thionylchlorid und anschließendes Aufkonzentrieren) hergestellt unter Anwendung des in Schritt A in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens. Nach Schritt A wurde das Produkt an Kieselgel chromatographiert unter Verwendung von 3 : 2 Hexan/EtOAc als Eluent. 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon wurde gemäß der in den Schritten C-E in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) in Schritt C wurde die Umsetzung zur sauren Hydrolyse nach Verdünnen mit H₂O 2 × mit Et₂O extrahiert bevor basisch gemacht, 3 × mit EtOAc extrahiert und das gewünschte Amin nach Aufkonzentrieren isoliert wurde; und 2) im Reinigungsschritt durch präparative HPLC in Schritt D wurde 65% Lösungsmittel B als Eluent verwendet.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ₂CH₃), 2,90 (s, 1,4H, -SO₂CH₃), 3,05 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,776 (s, 1,6H), 3,77 (s, 1,4H), 4,45 (m, 1H), 4,75 – 4,90 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,26 – 7,41 (m, 3H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 37,86; 38,06; 38,26; 51,85; 52,08; 54,05; 54,26; 63,55; 64,0; 67,94; 68,5; 113,4; 114,1; 115,0; 122,8; 122,9; 123,7; 123,9; 125,0; 125,2; 125,8; 126,1; 126,4; 127,2; 129,5; 129,6; 129,9; 132,1; 150,1; 158,6; 161,0.
Masse (M + H) 486
Berechnet für 1,1 mol H₂O und 1,2 mol TFA:
HPLC: 99% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 18,8 min.
Beispiel 14
N-[5-[2-[[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Die Titelverbindung wurde aus im Handel erhältlichem 4,4'-Dimethoxybenzophenon hergestellt gemäß der in den Schritten C-E in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, bis auf die folgenden Änderungen: 1) in Schritt C wurde die Umsetzung zur sauren Hydrolyse nach Verdünnen mit H₂O 2 × mit Et₂O extrahiert bevor basisch gemacht, 3 × mit EtOAc extrahiert und das gewünschte Amin nach Aufkonzentrieren isoliert wurde; 2) in Schritt D wurde das Produkt von Kieselgel mit 1 : 4 Hexan/EtOAc eluiert; der Reinigungsschritt mit präparativer HPLC wurde weggelassen; und 3) das Produkt aus Schritt E wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von 45% Lösungsmittel B als Eluent gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ₂CH₃), 3,01 (d, J = 6,45 Hz, 2H), 3,80 (d, 6H, -OCH₃), 5,5 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,00 (m ,5H), 7,30 (d, 1H), 7,43 (m, 4H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 39,6; 54,1; 55,9; 66,2; 69,6; 115,7; 115,8; 116,6; 124,3; 125,3; 126,1; 128,7; 129,1; 130,2; 130,5; 133,7; 151,7; 161,7.
Masse (M + H) 473
Berechnet für 1,87 mol H₂O und 1,08 mol TFA:
HPLC: 100% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 35 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 20,6 min.
Beispiel 15
N-[5-[1-Hydroxy-2-[[(4-methoxyphenyl)phenylmethyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
4-Methoxybenzophenon wurde aus Anisol und Benzoylchlorid hergestellt unter Anwendung des in Schritt A in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens. Die Titelverbindung wurde aus 4-Methoxybenzophenon hergestellt gemäß der in den Schritten C-E in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, bis auf die folgenden Änderungen: 1) in Schritt C betrug die Umsetzungsdauer zur Aminierung 9 h. Die Umsetzung zur sauren Hydrolyse wurde nach Verdünnen mit H₂O 2 × mit Et₂O extrahiert bevor basisch gemacht, 3 × mit EtOAc extrahiert und das gewünschte Amin nach Aufkonzentrieren isoliert wurde; 2) in Schritt D wurde das Produkt von Kieselgel mit 1 : 1 Hexan/EtOAc eluiert; der Reinigungsschritt mit präparativer HPLC wurde weggelassen; und 3) das Produkt aus Schritt E wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von 41% Lösungsmittel B als Eluent gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ₂CH3), 3,02 (d, 2H), 3,80 (d, 3H, OCH₃), 5,75 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,00 (m, 4H), 7,30 (d, 1H), 7,45 (m, 5H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 39,5; 54,2, 56,0; 65,1; 69,5; 116,8; 117,7; 124,4; 125,3; 126,6; 128,6; 128,9; 130,1; 130,5; 131,3; 133,5; 137,2; 137,4; 152,3; 162,4.
Masse (M + H) 443
Berechnet für 1,08 mol H₂O und 1,15 mol TFA:
HPLC: 100% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 35 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 19,8 min.
Beispiel 16
-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]methyl]benzolessigsäureethylester, Trifluoracetatsalz
Die Titelverbindung wurde aus äureethylester (Herstellung beschrieben in L. Fontanella et al., Chem. Ber., 639, 157, (1961)) unter Anwendung der in den Schritten D und E in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Im Schritt D war das Eluent für die präparative HPLC 55% Lösungsmittel B. Im Schritt E wurde die Titelverbindung unter Anwendung von präparativer HPLC mit 50% Lösungsmittel B als Eluent gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,345 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 4,2 (m, 3H), 4,93 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,38 (m, 5H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 12,7; 38,08; 54,0; 54,1; 61,5; 67,8; 115,1; 122,9; 124,0; 124,6; 127,5; 127,6; 128,1; 128,9; 131,9; 134,9; 135,0; 150,2; 171,4.
Masse (M + H) 422
Berechnet für 0,3 mol H₂O und 1,0 mol TFA:
HPLC: 98% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 35 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeiten = 15,2 und 15,3 min.
Beispiel 17
-dimethoxybenzolessigsäuremethylester, Trifluoracetatsalz
A. Methyl-3,4-dimethoxyphenylcyanoacetat
Zu einer Suspension von KH (1,8 g, 45 mmol) in THF (10 mL) wurde unter N₂ eine Lösung von 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril (5,3 g, 31 mmol) (Herstellung beschrieben von V. K. Mangla et al., Ind. J. Chem., 19, 748, (1980)) in Dimethylcarbonat (20 mL) getropft. Nach 5 h bei 20°C wurde die Umsetzung durch Hinzufügen von Eis gequencht, mit H₂O verdünnt, der pH-Wert wurde auf ∼7 eingestellt und es wurde 4 × mit EtOAc extrahiert. Nach Trocknen über Na₂SO₄ vor dem Aufkonzentrieren wurde das Produkt an Kieselgel unter Verwendung von CH₂Cl₂ chromatographiert, um 7,5 g (100%) der Titelverbindung zu eluieren.
B. äuremethylester
Eine Lösung von Methyl-3,4-dimethoxyphenylcyanoacetat (1,2 g, 5,1 mmol), TFA (1 mL) und 50 mg 10% Pd/C in MeOH (100 mL) wurde auf einem Parr-Schüttelgerät 20 h lang unter 30 psi Wasserstoff geschüttelt. Das Umsetzungsgemisch wurde filtriert, aufkonzentriert, in H₂O gelöst und 2 × mit Et₂O extrahiert. Der pH-Wert wurde auf ∼10 eingestellt und das Gemisch wurde 3 × mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Fraktionen wurden über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert, um 400 mg (32%) der Titelverbindung zu erhalten.
C. -dimethoxybenzolessigsäuremethylester
Die Titelverbindung wurde aus äuremethylester unter Anwendung der in den Schritten D und E in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) der Reinigungsschritt durch präparative HPLC in Schritt D wurde weggelassen; und 2) in Schritt E wurde das Endprodukt durch präparative HPLC unter Verwendung von 26% Lösungsmittel B als Eluent gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,35 (m, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,811 (s, 3H), 3,813 (s, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,86 (m, 4H), 7,13 (d, 1H), 7,38 (s, 1H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 38,07; 51,07; 53,8; 53,81; 54,97; 55,0; 67,8; 111,2; 111,9; 115,1; 120,1; 120,2; 122,9; 124,0; 127,2; 149,9; 150,1; 151,2; 172.
Masse (M + H) 468
Berechnet für 0,7 mol H₂O und 1,5 mol TFA:
HPLC: 98% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeiten = 12,3 min.
Beispiel 18
-dimethylbenzolacetamid, Trifluoracetatsalz
A. äureethylester
Zu einer gerührten Suspension von äureethylester, HCl-Salz (1,2 g, 5,2 mmol) (Herstellung in Beispiel 16 beschrieben) in EtOAc (20 mL) wurden nacheinander Trifluoressigsäureanhydrid (1,8 g, 9 mmol) und Et₃N (3 mL) zugegeben. Nach einer Stunde wurde die Umsetzung mit H₂O gequencht und 2 × mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Fraktionen wurden mit NaH₂PO₄-Puffer (pH 4), wässr. NaHCO₃ und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert, um 1,4 g (94%) der Titelverbindung zu ergeben.
B.
Zu einer gerührten Lösung von HNMe₂ (180 mg, 4 mmol) in CH₂Cl₂ (5 mL) bei 4°C unter N₂ wurde 2 M AlMe₃ in Toluol (2 mL, 4 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde auf 20°C erwärmt und 5 min gerührt bevor eine Lösung von -[[(Trifluoracetyl)amino]methyl]benzolessigsäureethylester (600 mg, 2,1 mmol) in CH₂Cl₂ (4 mL) zugegeben wurde. Nach 2 d wurde die Umsetzung mit 1 N wässr. HCl gequencht und 3 × mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Fraktionen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel unter Verwendung von 4 : 1 Hexan/EtOAc chromatographiert, um 380 mg (63%) des gewünschten Trifluoracetamids zu eluieren, welches 5 h lang auf 60°C in 1 N wässr. NaOH (3 mL) enthaltendem MeOH (2 mL) erwärmt wurde. Die Umsetzung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt, 4 × mit EtOAc extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung als klares Öl zu erhalten (280 mg, 74%).
C. -dimethylbenzolacetamid
Die Titelverbindung wurde aus ?-(Aminomethyl)-N,N-dimethylbenzolacetamid unter Anwendung der in den Schritten D und E in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. In den Schritten D und E wurden die folgenden Änderungen vorgenommen: Der Reinigungsschritt durch präparative HPLC in Schritt D wurde weggelassen. In Schritt E wurde das Endprodukt durch präparative HPLC unter Verwendung von 27% Lösungsmittel B als Eluent gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,844 (s, 1,5H), 2,85 (s, 1,5H), 2,90 (s, 3H), 2,96 (s, 1,5H), 2,98 (s, 1,5H), 3,1–3,345 (m, 3H), 3,63 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,29–7,45 (m, 6H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 34,7; 35,9; 38,08; 45,6; 45,7; 50,7; 50,8; 54,0; 54,1; 67,76; 67,79; 115,1; 122,6; 124,0; 124,6; 127,5; 127,6; 128,0; 129,2; 131,9; 134,9; 150,6; 171,4.
Masse (M + H) 421
Berechnet für 0,88 mol H₂O und 1,22 mol TFA:
HPLC: 100% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeiten = 13,1 und 13,2 min.
Beispiel 19
(R),(R)-N-[5-[1-[Hydroxy-2-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenylethylamino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A. 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethanon-O-methyloxim
Ein Gemisch von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethanon (7,3 g, 28,5 mmol) (Herstellung in Schritt B in Beispiel 1 beschrieben) und O-Methylhydroxylamin, Hydrochloridsalz (3,1 g, 37,11 mmol) in Pyridin (20 mL) und abs. EtOH (100 mL) wurde unter Rühren 1,5 h lang zum Rückfluss erwärmt. Nach Aufkonzentrieren im Vakuum wurde der Rückstand in EtOAc (200 mL) mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen (2 ×), über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert und es wurde ein 1 : 6-Gemisch der syn/anti-Isomeren erhalten, die auf einer präparativen Cl8-HPLC-Säule unter Elution mit 86% Lösungsmittel B (Lösungsmittel A = 10% MeOH, 90% H₂O; Lösungsmittel B = 90% MeOH, 10% H₂O) getrennt wurden, um 1,1 g (3,85 mmol, 13,5% Ausbeute) des syn-Oxims als gelbes, zähes Material und 6,34 g (22,22 mmol, 78%) des anti-Oxims als kristallines Material zu ergeben.
Masse M + H) 286; (M – H) 284.
HPLC: 98,8% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 29,6 min.
B. (R)-
Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von L-(+)-Norephedrin (7,95 g, 52,6 mmol, 2,5 Äqiv.) in wasserfreiem THF (75 mL) wurde eine 1,0 M Lösung eines BH₃-THF-Komplexes (105 mL) unter Stickstoff gegeben. Nach Erwärmen auf 20°C und 15-minütigem Rühren wurde anti-1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethanon-O-methyloxim (6,0 g, 21 mmol) in THF (10 mL) zugegeben und die Umsetzung wurde 25 min lang zum Rückfluss erwärmt. Die Umsetzung wurde zur Trockne eingeengt, nachdem genügend 1,0 N wässr. HCl zur Einstellung des pH-Wertes auf 2,5 zugegeben wurden. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, der pH-Wert wurde mit 1,0 N wässr. NaOH auf 10 eingestellt und die Lösung wurde mit Ether (4 ×) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und anschließend aufkonzentriert, um 14 g schwach gelbes, zähes Material zu erhalten. Der in einer minimalen Menge an MeOH gelöste Rückstand wurde auf 0°C gekühlt und auf pH-Wert 2 mit einer 4,0 M Lösung HCl in Dioxan angesäuert. Nach Verdünnen mit Et₂O wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt, in Wasser gelöst und mit Et₂O gewaschen (4 ×). Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde mit wässr. NaOH auf 11 eingestellt, und es wurde mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und dann zur Trockne eingeengt, um 5,4 g eines fahlgelben, zähen Materials zu ergeben. Dieses zähe Material wurde unter Verwendung von 1 : 1 EtOAc/Hexan auf einer SiO₂-Säule gereinigt, um 2,6 g zu erhalten, welche nach Umkristallisation aus Hexan 2,2 g (8,54 mmol, 40,5%) der Titelverbindung mit einem ee von 89,18% ergaben.
Masse (M + H) 258, (M – H) 256.
[_D = –72,9° (c = 0,72, MeOH)
HPLC: 99,3% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 15,6 min.
C. (R)-N-[5-[2-Iod-1-[(triethylsilyl)oxy]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid
1. (R)-2-Brom-1-[4-phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanol
Ein 25-mL-Rundkolben mit Magnetrührstab und mit einem mit Toluol gefüllten Dean-Stark-Aufsatz mit Rückflusskühler und Blasenzähler wurde mit (R)--pyrrolidinmethanol (1,13 g, 4,46 mmol) und Trimethylboroxin (418 μL, 2,99 mmol) in Toluol (11 mL) unter N₂ befüllt. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur ∼30 min gerührt und dann 2,75 h lang zum Rückfluss erwärmt. Während des Abkühlens wurde diese Lösung unter N₂ zu einer gerührten, auf ∼–13°C temperierten Lösung von 2-Brom-1-[4-phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon (14,25 g, 36 mmol) in THF (185 mL), hergestellt wie in Schritt F in Beispiel 1 beschrieben, gegeben. Dazu wurden während ∼5 min 5,2 mL 10,1 M BH₃- Me₂S/THF (52 mmol) gegeben und T wurde ≤–11,6°C gehalten. Nach vollständiger Umsetzung wurde HBr durch die Lösung geleitet bis der pH-Wert ∼1 betrug, worauf eine Lösung von 50 mL MeOH in 100 mL Methyl-tert-butylether vorsichtig zugegeben wurde. Das Gemisch wurde mit H₂O (4 × 100 mL = 400 mL) gewaschen (bis die letzte Waschlösung einen pH-Wert von ∼4-5 hatte), mit EtOAc verdünnt (50 mL) und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 12,84 g (90%) der rohen Titelverbindung in 86% Reinheit mit einem ee von 96,9% erhalten.
2. (R)-2-Iod-1-[4-phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanol
Ein Gemisch von (R)-2-Brom-1-[4-phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanol (12,4 g, 31 mmol) und NaI (52 g, 346 mmol) wurden in Aceton (190 mL) 1,75 h lang zum Rückfluss erwärmt. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat zu einem pastösen, rot-braunen Feststoff aufkonzentriert welcher zwischen CH₂Cl₂ (150 mL) und H₂O (190 mL) partitioniert wurde. Die organische Phase wurde mit 150 mL ∼23,5 Gew.-% wässr. Natriumbisulfit und mit H₂O (150 mL) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben (12,72 g, 91%).
3. (R)-N-[5-[2-Iod-1-[(triethylsilyl)oxy]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid
Zu einer gerührten Lösung von (R)-2-Iod-1-[4-phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanol (12,7 g, 28 mmol), Imidazol (5,25 g, 77 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,30 g, 2,46 mmol) in DMF (65 mL) wurde Triethylsilychlorid (5,0 mL, 29,8 mmol) gegeben. Nach 15 min wurde die vollständig erfolgte Umsetzung mit EtOAc (200 mL) und Heptan (70 mL) verdünnt. Die organische Phase wurde mit 1 × 100 mL H₂O, 2 × 100 mL wässr. gesättigte CuSO₄, 1 × 100 mL H₂O, 1 × 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, um 15,81 g eines gelbbraunen Feststoffes zu ergeben, der in 125 mL CH₂Cl₂ gelöst und mit 650 mL Heptan verdünnt wurde. Das Gemisch wurde im Vakuum bei 40-42°C aufkonzentriert bis ein Feststoff sichtbar wurde 0105 mL Destillat wurden gesammelt), es wurde auf ∼15°C abgekühlt und filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde mit Heptan gewaschen und im Vakuum bei 45°C getrocknet, um 11,1 g (70%) der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): –0,68 (m, 6H), 0,90 (t, 3H), 2,90 (s, 3H, SO₂CH₃), 3,32 (m, 2H), 4,72 (t, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,82 (bs, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,12 (dd, 2H), 7,32–7,48 (m, 5H), 7,52 (d, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CDCl₃): ? 4,7; 6,7; 15,1; 38,9; 71,0; 74,1; 111,9; 118,4; 122,8; 126,1; 127,8; 128,6; 128,7; 135,5; 136,5; 148,0.
Masse (M + NH₄) 579; (M – H) 560.
HPLC: >99% rein, Shimadzu, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 40 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄ und B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 45 min.
D. (R),(R)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid
Ein Gemisch von (R)--[2-Iod-1-[(triethylsilyl)oxy]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid (3,1 g, 5,52 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (4,8 mL, 27,55 mmol) in THF (2 mL) wurde in einem verschlossenen Kolben 58 h lang auf 110°C erwärmt. Das Umsetzungsgemisch wurde abgekühlt, mit EtOAc verdünnt und mit gesättigter Kochsalzlösung (3 ×) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzenriert, um einen gelben, zähen Feststoff zu erhalten, welcher auf einer SiO₂-Säule unter Elution mit 30% EtOAc/Hexan gereinigt wurde, um 2,64 g (3,82 mmol, 69%) der Titelverbindung zu erhalten.
Masse (M + H) 691
Berechnet für 1,92 mol H₂O:
HPLC: 89% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 40 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄) und (B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 27,2 min.
E. (R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid
Zu einer Lösung der Verbindung (R),(R)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid (2,6 g, 3,76 mmol) in THF (50 mL) wurden AcOH (0,9 mL) bei Raumtemperatur und anschließend eine 1,0 M Lösung von TBAF in THF (9,4 mL) gegeben. Nach 1,5-ständigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung aufkonzentriert, mit EtOAc verdünnt (100 mL) und nacheinander mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (2 ×) und gesättigter Kochsalzlösung (3 ×) gewaschen. Die organische Phase wurde nach Trocknen über wasserfreiem MgSO₄ zu einem fahlgelben, zähen Feststoff aufkonzentriert, welcher auf einer SiO₂-Säule unter Verwendung von 1 : 1 EtOAc/Hexan gereinigt wurde, um unpolare Verunreinigungen zu entfernen, und anschließend unter Verwendung von 5% MeOH/CH₂Cl₂, um 2,0 g (3,46 mmol, 92%) der Titelverbindung zu erhalten.
Masse (M + H) 577
Berechnet für 0,91 mol Wasser:
HPLC: 98% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 21,3 min.
F. (R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
(R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid (1,9 g, 3,29 mmol) wurde unter Verwendung von 10% Pd/C (300 mg) und MeOH (20 mL) bei 40 psi Wasserstoff in einem Parr-Gerät 40 min lang bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Celite abfiltriert und mit MeOH gewaschen. Das Filtrat und die MeOH-Waschflüssigkeit wurden vereinigt und aufkonzentriert und es wurden 1,7 g als weißer Schaum erhalten. Dieses Material wurde unter Verwendung einer präparativen Cl8-HPLC-Säule unter Elution mit 41% Lösungsmittel B (Lösungsmittel A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,1% TFA; Lösungsmittel B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,1% TFA) chromatographiert, um 1,82 g (92%) der Titelverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –2,93 (m, 1H), 2,90 (s, 3H, SO₂CH₃), 3,03–3,12 (m, 1H), 3,24–3,51 (m, 2H), 3,56–3,68 (dd, 1H), 3,77 (s, 6H, OCH₃), 4,39–4,45 (dd, 1H), 4,70–4,76 (dd, 1H), 6,83–6,91 (m, 3H), 6,98–7,04 (m, 4H), 7,12–7,19 (m, 4H), 7,30–7,31(d, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,6; 40,2; 53,6; 56,3; 56,5; 65,9; 70,0; 112,8; 112,9; 116,6; 122,9; 124,3; 125,5; 126,1; 127,4; 128,1; 129,6; 130,5; 133,6; 137,0; 150,9; 151,5; 151,6.
Masse (M + H) 487
[_D = –32.77° (c = 0,9, MeOH)
Berechnet für 0,5 mol H₂O und 1,40 mol TFA:
HPLC: 91% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 17,6 min.
Beispiel 20
(R)-N-[5-[2-[[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Die Titelverbindung wurde durch Kuppeln von 4,4'-Dimethoxybenzhydrylamin (Herstellung in Beispiel 14 beschrieben) mit (R)-N-[5-[2-Iod-1-[(triethylsilyl)oxy]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid unter Anwendung der in den Schritten D-F in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren hergestellt. In Schritt F war der Eluent für die Reinigung mit präparativer HPLC 44% Lösungsmittel B.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ₂CH₃), 3,02 (d, J = 6,45 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H, -OCH₃), 3,80 (s, 3H, -OCH₃), 5,51 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,21, 1H), 6,99 (m, 5H), 7,31 (d, J = 1,7, 1H), 7,44 (m, 4H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 39,6; 54,0; 55,8; 66,2; 69,6; 115,6; 115,7; 124,2; 125,3; 126,1; 128,7; 129,1; 130,2; 130,4; 133,7; 151,6; 161,7.
Masse (M + H) 473
Berechnet für 0,95 mol H₂O und 1,25 mol TFA:
HPLC: 100% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 35 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 20,7 min.
Beispiel 21
(R)-N-[5-[2-[[Bis(4-fluorphenyl)methyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Im Handel erhältliches 4,4'-Difluorbenzophenon wurde in 4,4'-Difluorbenzhydrylamin gemäß dem in Schritt C in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: Das Produkt aus der Umsetzung zur Aminierung wurde vor der sauren Hydrolyse an Kieselgel unter Verwendung von 2 : 1 Hexan/EtOAc zur Elution des Formamids chromatographiert. Die Umsetzung zur sauren Hydrolyse wurde nach Verdünnen mit H₂O 2 × mit Et₂O extrahiert, bevor basisch gemacht, 3 × mit EtOAc extrahiert und das gewünschte Amin nach Aufkonzentrieren isoliert wurde. Die Titelverbindung wurde durch Kuppeln von 4,4'-Difluorbenzhydrylamin mit (R)-N-[5-[2-Iod-1-[(triethylsilyl)oxy]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid unter Verwendung der in den Schritten D-F in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren hergestellt. In Schritt F war 43% Lösungsmittel B der Eluent für die Reinigung durch präparative HPLC.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ₂CH₃), 3,06 (m, 2H), 5,69 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,21 Hz), 7,05 & 7,05 (2d, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,29 (d, 1H), 7,47 (m, 4H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 39,7; 54,4; 65,6; 69,7; 116,7; 117,2; 117,3; 117,5; 117,6; 124,4; 125,4; 126,1; 131,1; 131,2; 131,4; 131,5; 132,8; 133,1; 133,6; 151,7; 162,7; 166,3.
Masse (M + H) 448
Berechnet für 0,2 mol H₂O und 1,12 mol TFA:
HPLC: 97% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 35 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 20,5 min.
Beispiel 22
(R),(S)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A. (R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid, zyklisches Urethan
(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid wurde durch Kondensation von -Dimethoxyphenyl)benzolethanamin (hergestellt wie in den Schritten A-C in Beispiel 1 beschrieben) mit (R)-N-[5-[2-Iod-1-[(triethylsilyl)oxy]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid und anschließender Umsetzung, wie in den Schritten D-E in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
Zu einer Lösung von (R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid (420 mg, 0,728 mmol) in wasserfreiem THF (20 mL) wurden Et₃N (1,1 mL) und anschließend 1,1-Carbonyldiimidazol (1,6 g, 9,87 mmol) bei 20°C unter N₂ zugegeben. Nach 45-minütigem Rühren wurde die Umsetzung mit EtOAc verdünnt und nacheinander mit 1 N wässriger HCl, gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und dann aufkonzentriert und es wurde ein weißer Schaum erhalten. Die Retentionszeiten der beiden Diastereoisomeren im analytischen HPLC [Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄)] waren 28,4 und 28,9 min. Diese beiden Signale wurden auf einer präparativen Cl8-HPLC-Säule unter Verwendung von 78% Lösungsmittel B (Lösungsmittel A = 90% H₂O/MeOH; Lösungsmittel B = 90% MeOH/H₂O) getrennt, um 205 mg (0,34 mmol, 47%) Diastereomer A als weißer Schaum (mit R,R-Konfiguration) und 185 mg (0,31 mmol, 42%) Diastereomer B als farblose Nadeln (mit R,S-Konfiguration, durch Röntgenbeugungsanalyse bestätigt) zu erhalten.
Masse (M + H) 603
HPLC: 99% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 28,8 min.
B. (R),(S)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid
Eine Lösung von (R),(S)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid, Urethan (180 mg, 0,298 mmol) in EtOH (10 mL) und 5,0 N NaOH (4 mL) wurde unter Rühren über Nacht zum Rückfluss erwärmt. Das Umsetzungsgemisch wurde abgekühlt, mit EtOAc verdünnt (30 mL) und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und dann aufkonzentriert, um 135 mg (78,5%) der Titelverbindung zu erhalten.
Masse (M + H) 577
HPLC: 100% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 21,9 min.
C. (R),(S)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid
(R),(S)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid (134 mg, 0,232 mmol) wurde unter Verwendung von 10% Pd/C (90 mg) und MeOH (15 mL, AR-Qualität) bei 40 psi Wasserstoff in einem Parr-Gerät 40 min lang bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde über Celite abfiltriert und mit MeOH gewaschen. Das Filtrat und die MeOH-Waschlösungen wurden vereinigt und aufkonzentriert, um einen weißen Schaum zu erhalten. Dieses Material wurde auf einer präparativen Cl8-HPLC-Säule durch Elution mit 43% Lösungsmittel B (Lösungsmittel A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,1% TFA; Lösungsmittel B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,1% TFA) chromatographiert, um 102 mg (0,17 mmol, 73%) der Titelverbindung zu eluieren.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –2,98 (m, 1H), 3,04 (s, 3H, SO₂CH₃), 3,17–3,26 (m, 1H), 3,38–3,50 (m, 2H), 3,58–3,70 (m, 1H), 3,92 (s, 6H, OCH₃), 4,58–4,68 (dd, 1H), 6,92–7,08 (m, 3H), 7,12–7,22 (m, 4H), 7,26–7,38 (m, 3H), 7,42 (s, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,5; 40,7; 53,4; 56,3; 56,5; 65,2; 69,4; 112,4; 112,8; 116,6; 122,9; 124,1; 125,2; 126,0; 127,0; 128,0; 129,5; 130,4; 133,6; 136,9; 151,0; 151,4; 151,5.
Masse (M + H) 487
[_D = +2.0° (c = 0,25, MeOH)
Berechnet für 0,56 mol H₂O und 1,30 mol TFA:
HPLC: 99% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 17,3 min.
Beispiel 23
(threo)-(3-[[(R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy-äuremethylester, Trifluoracetatsalz, Diastereomer A
A. äuremethylester
Eine Lösung von Anishydramid (2,5 g, 8,4 mmol) (T. B. Johnson et al., J. Amer. Chem. Soc., 58, 299 (1936)) und Phenylmalonsäure (4 g, 22 mmol) in Ethanol (35 mL) wurde 6 h lang zum Rückfluss erwärmt. Das Umsetzungsgemisch wurde nach Aufkonzentrieren in Methanol, das gasförmiges HCl enthielt, gelöst und wurde 6 h lang zum Rückfluss erwärmt. Die saure Lösung wurde aufkonzentriert, mit H₂O (150 mL) verdünnt und 3 × mit Et₂O extrahiert. Aller entstehender Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Die Et₂O-Fraktionen wurden 1 × mit 1 N wässr. HCl gewaschen und verworfen. Die vereinten wässrigen Phasen wurden, nach Einstellen des pH-Wertes auf ∼10, 3 × mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Fraktion wurde 1 × mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert, um 500 mg eines Öls zu ergeben. Analytische HPLC unter Verwendung eines MeOH-Gradienten mit einer YMC-S3-Cl8-Säule ergab, dass der Feststoff ein 95 : 5-Gemisch der HCl-Salze der threo : erythro-Diastereomere der Titelverbindung war. Das Öl war ein 55 : 45-Gemisch der freien threo- und erythro-Titelamine. Dieses Gemisch wurde durch präparative HPLC mit einer YMC-S10-Cl8-Säule unter isokratischen Bedingungen mit 38% Lösungsmittel B (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,1% TFA; und B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,1% TFA) getrennt, um racemischen (threo)--Amino-4-methoxy-äuremethylester (165 mg, 9%) und (erythro)--Amino-4-methoxy-äuremethylester (130 mg, 7%) zu eluieren.
B. (threo)--[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy--phenylbenzolpropansäuremethylester
Ein Gemisch von (threo)-äure (140 mg, 0,6 mmol), (R)-N-[5-[2-Iod-1-[(triethylsilyl)oxy]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid (350 mg, 0,67 mmol) und Diisopropylethylamin (0,3 mL) in THF (1,3 mL) wurde in einem geschlossenen Rohr bei 90°C 30 h lang erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt mit EtOAc/wässr. NaHCO₃ extrahiert. Die EtOAc-Fraktionen wurden über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert. Das erhaltene Öl wurde unter Verwendung von 4 : 1 Hexan/EtOAc an Kieselgel chromatographiert, um 120 mg der Titelverbindung als ein Gemisch der R,R,R- und R,S,S-Diastereomeren zu eluieren. Dieses Gemisch wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC auf einer Cl8-YMC-SS-Säule unter isokratischen Bedingungen unter Verwendung von 77% Lösungsmittel B (A = 10% MeOH, 90% H₂O und B = 90% MeOH, 10% H₂O) getrennt, um 50 mg des Diastereomeren A von (threo)-- [(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy--phenylbenzolpropansäuremethylester und 60 mg des Diastereomeren B von (threo)--(Triethylsilyl)oxy-2-[4-phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy-äuremethylester zu eluieren.
C. (threo)--methoxy-äuremethylester, Trifluoracetatsalz, Diastereomer A
Ein Gemisch von Diastereomer A von (threo)--3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy--phenylbenzolpropansäuremethylester (50 mg, 0,08 mmol) und 0,2 mL 1 M TBAF/THF in 0,75 mL THF, das 4 Tropfen HOAc enthielt, wurde 7 h lang bei 20°C gerührt. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand in MeOH (80 mL), welches 0,2 mL TFA und 20 mg 10% Pd/C enthielt, 45 min lang bei 40 psi H₂ unter Verwendung eines Parr-Schüttelgerätes hydriert. Nach Filtrieren und Aufkonzentrieren wurde der Rückstand durch präparative HPLC mit einer YMC-S10-Cl8-Säule unter isokratischen Bedingungen unter Verwendung von 58% Lösungsmittel B (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,1% TFA; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,1% TFA) gereinigt, um 19 mg der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,25 (t, 1H), 2,74 (d, 1H), 2,92 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,40 (dd, 2H), 4,43 (m, 1H), 6,80 (dd, 4H), 6,82 (d, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,10–7,3 (m, 6H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 38,8; 52,3; 54,98; 55,0; 59,0; 66,1; 72,1; 113,7; 116,6; 122,1; 123,7; 124,9; 127,3; 128,3; 128,4; 131,3; 134,3; 135,4; 148,9; 158,7; 174,1.
Masse (M – H) 513
[²² = –56° (c = 0,3, MeOH)
HPLC: 88% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 18,7 min.
Beispiel 24
(threo)--methoxy-äuremethylester, Trifluoracetatsalz, Diastereomer B
Unter Anwendung des in Schritt C in Beispiel 23 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 60 mg Diastereomer B von (threo)-(3-[[(R)-2-(Triethylsilyl)oxy-2-[4-phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy--phenylbenzolpropansäuremethylester, dessen Herstellung in Schritt B in Beispiel 23 beschrieben wurde, hergestellt. Der einzige Unterschied bestand darin, dass 58% Lösungsmittel B während der präparativen HPLC verwendet wurden.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –2,75 (m, 2H), 2,91 (s, 3H,), 3,70 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,40 (dd, 2H), 4,64 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,82 (dd, 4H), 6,92 (m, 1H), 7,10–7,3 (m, 6H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 38,7; 52,3; 53;2; 55,0; 59,1; 63,7; 70,0; 113,7; 116,6; 122,0; 123,7; 124,9; 127,3; 128,3; 128,4; 130,9; 134,3; 135,5; 148,8; 158,7; 174,0.
Masse (M – H) 513
[_D ²² = +11° (c = 0,4, MeOH)
HPLC: 88% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 18,6 min.
Beispiel 25
(erythro)-(3-[[(R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amin]phenyl]ethyl]amino]-methoxy-äuremethylester, Trifluoracetatsalz, Diastereomer A
A. (erythro)--[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy--phenylbenzolpropansäuremethylester
Die Titelverbindung wurde aus racemischem (erythro)--phenylbenzolpropansäuremethylester (130 mg), für den die Herstellung in Schritt A in Beispiel 23 beschrieben wurde, hergestellt.
Ein Gemisch von (erythro)-äure (130 mg, 0,6 mmol), (R)-N-[5-[2-Iod-1-[(triethylsilyl)-oxy]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid (310 mg, 0,67 mmol) und Diisopropylethylamin (0,3 mL) in THF (1,3 mL) wurden in einem verschlossenen Rohr bei 90°C 88 h lang erwärmt. Dieselben Verfahren zur Isolierung und Reinigung wie in Schritt B in Beispiel 23 beschrieben wurden angewandt, um 50 mg des Diastereomeren A von (erythro)--oxy-2-[4-phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy--phenylbenzolpropansäuremethylester und 60 mg des Diastereomeren B von (erythro)--(Triethylsilyl)oxy-2-[4-phenylmethoxy-3-(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy-äuremethylester zu erhalten.
B. (erythro)--methoxy-äuremethylester, Trifluoracetatsalz, Diastereomer A
Diastereomer A von (erythro)--[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy--phenylbenzolpropansäuremethylester wurden in 25 mg der Titelverbindung unter Anwendung des in Schritt C in Beispiel 23 beschriebenen, identischen Verfahrens umgewandelt, außer dass 51% Lösungsmittel B während der präparativen HPLC angewandt wurden.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,35 (t, 1H), 2,5 (d, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,04 (dd, 2H), 4,12 (m, 1H), 6,77 (dd, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,06 (dd, 4H), 7,30–7,45 (m, 5H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 38,8; 51,8; 54,7; 55,1; 59,1; 64,9; 71,5; 113,9; 116,4; 121,6; 123,7; 124,6; 128,1; 128,6; 128,9; 132,1; 134,4; 135,5; 148,5; 159,1; 172,1.
Masse (M – H) 513
[_D ²² = +41° (c = 0,3, MeOH)
HPLC: 90% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 nun); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 17,6 min.
Beispiel 26
(erythro)-(3-[[(R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy-äuremethylester, Trifluoracetatsalz, Diastereomer B
Die Titelverbindung (32 mg) wurde aus 60 mg Diastereomer B von (erythro)-(3-[[(R)-2-(Triethylsilyl)oxy-2-[4-phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy-äuremethylester, für den die Herstellung in Schritt A in Beispiel 25 beschrieben wurde, unter Anwendung des in Schritt C in Beispiel 23 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Der einzige Unterschied bestand darin, dass 51% Lösungsmittel B während der präparativen HPLC verwendet wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –2,85 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,831 (s, 3H), 4,54 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,28 (dd, 4H), 7,42–7,65 (m, 5H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 38,7; 51,9; 53,3; 55,1; 59,1; 63,2; 70,4; 113,9; 116,4; 121,6; 123,7; 124,5; 128,1; 128,6; 128,9; 131,7; 134,0; 135,5; 148,5; 159,1; 172,2.
Masse (M – H) 513
[²² = –48° (c = 0,6, MeOH)
HPLC: 84% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 1.7,5 min.
Beispiel 27
N-[3-[2-[[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A. 2-Brom-1-[3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon
Im Handel erhältliches 3-Aminoacetophenon wurde in 1-[3-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon umgewandelt unter Anwendung des Verfahrens zur Herstellung von 2-Brom-1-[4-phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenylethanon wie in Schritt 4 von Teil F in Beispiel 1 beschrieben.
Zu einer Lösung von 1-[3-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon (22,5 g, 105 mmol) in Dioxan (300 mL) wurde bei 60°C Br₂ (17,5 g, 110 mmol) gegeben. Die Lösung wurde nach 1H auf 20°C gekühlt, aufkonzentriert und mit 350 mL H₂O verdünnt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und aus EtOH umkristallisiert, um 19,6 g (59%) der Titelverbindung zu erhalten.
B. N-[3-[2-[[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid
Die Titelverbindung wurde durch Kuppeln von ?-(3,4-Dimethoxyphenyl)benzolethanamin, hergestellt wie in Schritt C in Beispiel 1 beschrieben, mit 2-Brom-1-[3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon gemäß dem in Schritt D in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Titelverbindung wurde nach Chromatographie an Kieselgel durch präparative HPLC gereinigt, unter Verwendung von 49% Lösungsmittel B, um das gewünschte Material von einer YMC-S10-C18-Säule zu eluieren.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,17 (m, 3H), 2,9 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,46 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,0–7,4 (m, 10H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 37,7; 38,7; 39,3; 51,9; 52,1; 54,8; 55,0; 63,8; 64,2; 68,7; 110,8; 111,1; 111,3; 117,1; 117,2; 119,6; 119,62; 121,3; 121,5; 125,5; 125,8; 126,5; 128,0; 128,9; 129,3; 135,4; 135,5; 138,4; 142,5; 149,4; 149.
Masse (M + H) 471
Berechnet für 1,0 mol H₂O und 1,3 mol TFA:
HPLC: 93% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeiten = 18,0 und 18,1 min.
Beispiel 28
(R)-N-[3-[2-[[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid
A. (R)-N-[3-[2-Iod-1-[(triethylsilyl)oxy]ethyl]phenyl]methansulfonamid
2-Brom-1-[3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon (Herstellung in Beispiel 27 beschrieben) wurde in die Titelverbindung gemäß der in den Schritten 1-3 in Teil C in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von (R)-N-[5-[2-Iod-1-[(triethylsilyl)oxy]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid umgewandelt.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): –0,62 (m, 6H), 0,88 (t, 3H), 3,00 (s, 3H, SO₂CH₃), 3,32 (d, 2H), 4,73 (t, 1H), 7,10–7,35 (m, 5H).
¹³C-NMR (68 MHz, CDCl₃): ? 4,7; 6,7; 14,8; 39,2; 74,2; 118,1; 120,1; 122,9; 129,6; 136,8; 144,8.
Masse (M + H) 454
HPLC: Shimadzu, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 40 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄ und B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 42,5 min.
B. (R)-N-[3-[2-[[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid
Die Titelverbindung wurde durch Kuppeln von 4,4'-Dimethoxybenzohydrylamin (Herstellung in Beispiel 14 beschrieben) mit (R)-N-[3-[2-Iod-1-[(triethylsilyl)oxy]ethyl]phenyl]methansulfonamid hergestellt. Die selben Verfahren, wie sie in den Schritten D und E in Beispiel 19 beschrieben wurden, wurden für die Kondensation von 4,4'-Dimethoxybenzohydrylamin mit (R)-N-[3-[2-Iod-1-[(triethylsilyl)oxy]ethyl]phenyl]methansulfonamid und das anschließende Entschützen angewendet. Im Schritt E war der Eluent für die Säulenchromatographie auf Kieselgel 5% von (10% konz. wässr. NH₄OH/MeOH) in CH₂Cl₂.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): –2,9 (m, 2H), 2,9 (s, 3H, SO₂CH₃), 3,8 (s, 6H, OCH₃), 4,6– 4,7 (m, 1H), 4,8 (s, 1H), 6,8–6,9 (m, 4H), 7,0–7,3 (m, 8H).
¹³C-NMR (68 MHz, CDCl₃): ? 39,3; 55,1; 65,6; 71,8; 113,9; 117,9; 119,4; 122,7; 128,2; 129,6; 135,6; 136,9; 144,9; 158,6.
Berechnet für 0,7 mol H₂O:
HPLC: >99% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 nun); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 25 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 17 min.
(M + H)⁺ @ 457
Beispiel 29
(R),(R)-N-[3-[2-[[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid
Die Titelverbindung wurde durch Kuppeln von (R)-?-(3,4-Dimethyoxyphenyl)benzolethanamin, hergestellt wie in Schritt B in Beispiel 19 beschrieben, mit (R)-N-[3-[2-Iod-1-[(triethylsilyl)oxy]ethyl]phenyl]methansulfonamid (Herstellung in Schritt A in Beispiel 28 beschrieben) hergestellt. Die selben Verfahren wie in den Schritten D und E in Beispiel 19 beschrieben wurden für Kondensation und Entschützen angewendet. Die Titelverbindung wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 2-6% von (10% konz. wässr. NH₄OH/MeOH) in CH₂Cl₂ als Eluent gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): ₂CH₃), 2,80–3,00 (m, 2H), 3,70–4,20 (m, 3H), 3,80 (s, 3H, OCH₃), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 4,45 (m, 1H), 6,70–6,82 (m, 3H), 6,90–7,30 (m, 10H).
¹³C-NMR (68 MHz, CDCl₃): ? 39,2; 44,8; 55,0; 55,8; 55,8; 64,8; 71,8; 110,0; 111,0; 117,9; 119,3; 122,5; 126,3; 128,3; 129,2; 129,5; 135,5; 137,0; 138,4; 144,4; 148,1; 148,9.
Masse (M + H) 471
Berechnet für 0,63 mol H₂O:
HPLC: >99% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 40 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 22,6 min.
Beispiel 30
-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]benzolheptansäuremethylester, Trifluoracetatsalz
A. Hexahydro-7-(phenylmethyl)-2H-azepin-2-on
Ein Gemisch von Polyphosphorsäure (150 g) und 2-(Phenylmethyl)cyclohexanonoxim (9 g, 45 mmol), das wie von W. G. Kofron et al., J. Org. Chem., 41, 439 (1976) beschrieben hergestellt wurde, wurde unter manuellem Rühren 20 min lang auf 120°C erwärmt und dann 10 min lang auf 130°C. Die heiße Lösung wurde auf 1000 g Eis gegossen, der pH-Wert wurde mit festem NaOH auf 4 eingestellt und es wurde 3 × mit EtOAc extrahiert. Nach Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über Na₂SO₄ und Aufkonzentrieren wurde der Rückstand auf Kieselgel chromatographiert unter Verwendung von 1 : 1 EtOAc/Hexan zur Elution eines 1 : 1-Gemisches der beiden isomeren Lactame. Das Gemisch wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer Cl8-Umkehrphasen-YMC-S15-Säule mit 68% Lösungsmittel B als Eluent getrennt, um 2,3 g (26%) der Titelverbindung und 1,8 g des isomeren Hexahydro-3-(phenylmethyl)-2H-azepin-2-on zu ergeben.
B. 6-Amino-7-benzolheptansäuremethylester
Eine Lösung von Hexahydro-7-(phenylmethyl)-2H-azepin-2-on (1,3 g, 6,4 mmol) in MeOH (15 mL) und konz. wässr. HCl (15 mL) wurde 36 h lang bei 75°C erwärmt. Nach Abkühlen und Aufkonzentrieren wurde der Rückstand in MeOH (50 mL) gelöst. Gasförmiges HCl wurde kurz eingeleitet und die Lösung wurde 1 h zum Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen und Aufkonzentrieren wurde vor 3 EtOAc-Extraktionen ein Gemisch aus EtOAc und wässr. Na₂CO₃ zugegeben. Nach Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über Na₂SO₄ und Aufkonzentrieren wurden 1,4 g (95%) der Titelverbindung erhalten.
C. -[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]benzolheptansäuremethylester, Trifluoracetatsalz
6-Amino-7-benzolheptansäuremethylester wurde gemäß der in den Schritten D und E in Beispiel 1 erläuterten Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) der Reinigungsschritt durch präparative HPLC in Schritt D wurde weggelassen; und 2) in Schritt E wurde das Endprodukt durch präparative HPLC unter Verwendung von 46% Lösungsmittel B als Eluent gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): –1,73 (m, 6H), 2,28 (t, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,93 (s, 3H, SO₂CH₃), 3,06–3,26 (m, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,63 (s, 3H, OCH₃), 4,84 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,1 (m, 1H) 7,25–7,42 (m, 6H).
¹³C-NMR (68 MHz, CDCl₃): ? 23,77; 23,97; 24,0; 28,8; 29,8; 32,6; 36,3; 36,5; 38,1; 50,5; 50,7; 50,8; 59,17; 59,2; 68,1; 68,3; 115,1; 123,0; 124,0; 124,5; 126,9; 127,0; 128,55; 128,6, 128,9; 132,0; 132,1; 135,9; 150,2; 174,1.
Masse (M + H) 465
Berechnet für 0,63 mol H₂O und 1,0 mol TFA:
HPLC: 100% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 18,0 min.
Beispiel 31
äure
-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]benzolheptansäuremethylester, hergestellt in Beispiel 30, wurde bei 20°C unter N₂ in 2 : 1 MeCN/H₂O, das 0,1 N NaOH enthielt, 1 h lang gerührt. Nach Ansäuern mit wässr. HCl und Aufkonzentrieren wurde das Produkt auf CHP-20-Harz unter Verwendung von 10% MeCN/H₂O zur Elution der Titelverbindung chromatographiert.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): ? 1,4 (m, 2H), 1,6 (m, 4H), 2,18 (t, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,93 (s, 3H, SO₂CH₃), 2,95–3,1 (m, 3H), 3,3 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,04 (m, 1H) 7,2–7,38 (m, 6H).
¹³C-NMR (68 MHz, CDCl₃): ? 23,77; 23,97; 24,0; 28,8; 29,8; 32,6; 36,3; 36,5; 38,1; 50,5; 50,7; 50,8; 59,17; 59,2; 68,1; 68,3; 115,1; 123,0; 124,0; 124,5; 126,9; 127,0; 128,55; 128,6; 128,9; 132,0; 132,1; 135,9; 150,2; 174,1.
Masse (M + H) 451
Berechnet für 0,53 mol H₂O:
HPLC: >99% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 0% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 16,0 min.
Beispiel 32
N-[5-[1-Hydroxy-2-[[6-hydroxy-1-(phenylmethyl)hexyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A. 6-Amino-7-benzolheptanol
Zu einer gerührten Lösung von 6-Amino-7-benzolheptansäuremethylester (450 mg, 1,95 mmol), beschrieben in Teil B in Beispiel 30, in THF (15 mL) wurde 1 M LiAlH₄ in THF (5 mL, 5 mmol) zugegeben. Nach 6 h bei 20°C wurde die Umsetzung durch Zutropfen von ges. wässr. NH₄Cl gequencht, 4 × mit EtOAc extrahiert und über Na₂SO₄ getrocknet. Der nach Aufkonzentrieren erhaltene Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert unter Verwendung von 5% MeOH, 1% konz. NH₄OH, 94% CH₂Cl₂ zur Elution der Titelverbindung (250 mg, 60%).
B. N-[5-[1-Hydroxy-2-[[6-hydroxy-1-(phenylmethyl)hexyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid
6-Amino-7-benzolheptanol wurde entsprechend der in den Schritten D und E in Beispiel 1 erläuterten Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf folgende Änderungen: 1) der Reinigungsschritt durch präparative HPLC in Schritt D wurde weggelassen; und 2) in Schritt E wurde das Endprodukt durch präparative HPLC unter Verwendung von 38% Lösungsmittel B als Eluent gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): –1,8 (m, 8H), 2,90 (m, 1H), 2,92 (s, 3H, SO₂CH₃), 3,06–3,26 (m, 3H), 3,50 (m, 3H), 4,88 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,1 (m, 1H) 7,25–7,42 (m, 6H).
¹³C-NMR (68 MHz, CDCl₃): ? 24,2; 24,3; 24,5; 24,8; 25,1; 27,3; 29,3; 30,2; 31,6; 36,4; 36,6; 38,1; 50,8; 50,9; 59,26; 59,3; 59,4; 61,1; 67,7; 68,1; 68,3; 115,1; 122,9; 124,0; 124,5; 126,9; 126,93; 128,5; 128,6; 128,9; 132,0; 132,1; 135,9; 136,0; 150,2.
Masse (M + H) 437
Berechnet für 0,43 mol H₂O und 1,3 mol TFA:
HPLC: 95% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 16,0 min.
Beispiel 33
-dimethylbenzolheptanamid, Trifluoracetatsalz
A. 6-Amino-N,N-dimethyl-7-benzolheptanamid
6-Amino-7-benzolheptansäuremethylester wurde in 6-Amino-N,N-dimethyl-7-benzolheptanamid entsprechend der in den Schritten A und B in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) das Produkt aus Schritt A wurde unter Verwendung von 1 : 1 Hexan/EtOAc an Kieselgel chromatographiert; und 2) das intermediäre Bis-Amid-Gegenstück aus Schritt B wurde unter Verwendung von EtOAc als Eluent chromatographiert.
B. -dimethylbenzolheptanamid
6-Amino-N,N-dimethyl-7-benzolheptanamid wurde entsprechend der in den Schritten D und E in Beispiel 1 erläuterten Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) der Reinigungsschritt durch präparative HPLC in Schritt D wurde weggelassen; und 2) in Schritt E wurde das Endprodukt durch präparative HPLC unter Verwendung von 37% Lösungsmittel B als Eluent gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): –1,73 (m, 6H), 2,32 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,06–3,26 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,08 (m, 1H) 7,26–7,42 (m, 6H),
¹³C-NMR (68 MHz, CDCl₃): ? 23,9; 24,0; 24,1; 28,9; 29,8; 31,8; 34,3; 36,3; 36,4; 36,6; 38,1; 50,7; 50,9; 50,8; 59,1; 68,1; 68,3; 115,1; 122,9; 124,0; 124,5; 126,9; 128,5; 128,6; 128,8; 128,9; 129,1; 132,0; 132,1; 135,9; 136,0; 150,1; 173,7.
Masse (M + H) 478
Berechnet für 0,59 mol H₂O und 2,0 mol TFA:
HPLC: >99% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 16,1 min.
Beispiel 34
-methylbenzolheptanamid, Trifluoracetatsalz
A. 6-Amino-N-methyl-7-benzolheptanamid
6-Amino-7-benzolheptansäuremethylester wurde in 6-Amino-N-methyl-7-benzolheptanamid entsprechend der in den Schritten A und B in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren umgewandelt, bis auf den Ersatz von H₂NMe durch HNMe₂ in Schritt B.
B. -methylbenzolheptanamid
6-Amino-N-methyl-7-benzolheptanamid wurde entsprechend der in den Schritten D und E in Beispiel 1 erläuterten Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf folgende Änderungen: 1) der Reinigungsschritt durch präparative HPLC in Schritt D wurde weggelassen; und 2) in Schritt E wurde das Endprodukt durch präparative HPLC unter Verwendung von 37% Lösungsmittel B als Eluent gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): –1,73 (m, 6H), 2,15 (t, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 3,06–3,26 (m, 3H), 3,53 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,08 (m, 1H) 7,26–7,42 (m, 6H).
¹³C-NMR (68 MHz, CDCl₃): ? 25,6; 25,7; 26,4; 26,5; 30,7; 31,7; 37,1; 38,7; 38,8; 40,2; 52,2; 52,3; 61,0; 70,4; 70,5; 117,0; 125,0; 126,0; 126,5; 128,5; 130,0; 130,2; 130,3; 134,0; 137,5; 152,4; 176,6.
Masse (M + H) 464
Berechnet für 1,0 mol H₂O und 1,5 mol TFA:
HPLC: 100% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeiten = 1,5 und 15,7 min.
Beispiel 35
-dimethoxybenzolheptansäuremethylester, Trifluoracetatsalz
A. 6-Amino-7-(3,4-dimethoxybenzol)heptansäuremethylester
Entsprechend dem von W. G. Kofron et al., J. Org. Chem., 41, 439 (1976), beschriebenen Verfahren wurde 2-(3,4-Dimethoxyphenylmethyl)-cyclohexanonoxim aus im Handel erhältlichen Cyclohexanonoxim und 3,4-Dimethoxyphenylmethylchlorid hergestellt, welches frisch durch Behandeln von im Handel erhältlichem 3,4-Dimethoxyphenylmethanol mit Thionylchlorid hergestellt wurde. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl-methyl)cyclohexanonoxim wurde in 6-Amino-7-(3,4-dimethoxybenzol)heptansäuremethylester umgewandelt, wie in den Schritten A und B in Beispiel 30 beschrieben.
B. -dimethoxybenzolheptansäuremethylester
6-Amino-7-(3,4-dimethoxybenzol)heptansäuremethylester wurde entsprechend der in den Schritten D und E in Beispiel 1 erläuterten Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: in Schritt D wurde im Reinigungsschritt durch präparative HPLC 56% Lösungsmittel B verwendet.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): –1,73 (m, 6H), 2,31 (t, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,99 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,83 (m, 1H), 6,88 (m, 4H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (m, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CDCl₃): ? 23,9; 24,0; 24,1; 30,0; 32,7; 36,3; 38,1; 50,6; 50,7; 50,9; 55,0; 59,3; 68,3; 68,4; 111,7; 111,8; 112,5; 115,1; 121,3; 122,9; 123,98; 124,0; 124,7; 128,3; 128,4; 131,8; 148,0; 149,2; 150,2; 174,1.
Masse (M + H) 524
Berechnet für 2,65 mol H₂O und 1,5 mol TFA:
HPLC: 92% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 17,6 min.
Beispiel 36
N-[2-Hydroxy-5-[(R)-1-hydroxy-2-[[2-phenyl-1-(4-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A.
Im Handel erhältlicher 4-Pyridincarboxaldehyd wurde unter Verwendung der in den Schritten A-C in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) in Schritt B wurde die Chromatographie weggelassen; 2) in Schritt C wurde das intermediäre Formamid durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von MeOH/EtOAc als Eluent gereinigt; und 3) die Umsetzung zur sauren Hydrolyse wurde nach Verdünnen mit H₂O 2 × mit Et₂O extrahiert, bevor basisch gemacht, 3 × mit EtOAc extrahiert und die Titelverbindung nach Aufkonzentrieren isoliert wurde.
B. N-[2-Hydroxy-5-[(R)-1-hydroxy-2-[[2-phenyl-1-(4-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]methansulfonamid
?-Pyridyl-benzolethanamin wurde entsprechend der in den Schritten D-F in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) der Reinigungsschritt durch Chromatographie in Schritt D wurde weggelassen; und 2) in Schritt F wurde das Endprodukt durch präparative HPLC unter Verwendung von 15% Lösungsmittel B als Eluent gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ₂CH₃), 3,00–3,06 (m, 1H), 3,15–3,25 (m, 2H), 3,58–3,70 (m, 1H), 4,68–4,78 (m, 1H), 6,85 & 6,89 (2d, 1H), 7,00–7,23 (m, 6H), 7,30– 7,35 (m, 1H), 7,60 (1, H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 40,0; 40,5; 54,6; 64,6; 65,0; 70,1; 70,4; 117,0; 124,8; 125,7; 125,9; 126,6; 128,9; 130,2; 130,8; 133,7; 133,8; 136,0; 136,1; 149,9; 152,1.
Masse (M + H) 427
HPLC: >99% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 35 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 8,2 und 8,7 min.
Beispiel 37
-methoxybenzolacetamid, Isomer A
A. -[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxybenzolacetamid, Isomer A
?-Amino-4-methoxybenzolacetamid (hergestellt wie in Y. B. Lee et al., Tet. Lett., 31, 1169 (1990) beschrieben) wurde gemäß des in Schritt D in Beispiel 19 beschriebenen Verfahrens in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf folgende Änderung: in Schritt D wurde nach Kieselgel-Chromatographie das Diastereomerengemisch durch präparative TLC unter Verwendung von 5% i-PrOH/CHCl₃ getrennt, um zwei Diastereomere A und B der Titelverbindung zu erhalten.
B. -methoxybenzolacetamid, Isomer A
-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxybenzolacetamid, Isomer A wurde entsprechend der in den Schritten E und F in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) das Produkt aus Schritt E wurde durch präparative TLC unter Verwendung eines 1 : 9 : 90-Gemisches von konz. NH₃/MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt; 2) in Schritt F wurde die Hydrogenolyse unter 1 atm H₂ 10 min lang durchgeführt; und 3) das Produkt wurde durch präparative TLC unter Verwendung eines 1 : 9 : 90-Gemisches von konz. NH₃/MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –7,28 (m, 3H), 7,05 (dd, J = 2,34, 8,21 Hz, 1H), 6,90–6,83 (m, 3H), 4,65 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,77–2,66 (m, 2H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 178,01; 161,05; 151,03; 135,88; 132,45; 129,77; 125,77; 125,71; 124,50; 116,36; 115,03; 73,39; 67,00; 56,20; 55,71; 39,50.
Masse (M + H) 410
Berechnet für 2,9 mol H₂O:
HPLC: 100% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 9,9 min.
Beispiel 38
-methoxybenzolacetamid, Isomer B
-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxybenzolacetamid, Isomer B aus Schritt A in Beispiel 37 wurde unter Anwendung des Verfahrens aus Schritt B in Beispiel 37 in die Titelverbindung umgewandelt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –7,29 (m, 3H), 7,02 (dd, J = 1,76, 8,21 Hz, 1H), 6,89–6,82 (m, 3H), 4,68 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,74–2,64 (m, 2H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 178,08; 161,06; 151,10; 135,95; 132,41; 129,82; 125,81; 125,58; 124,49; 116,45; 115,07; 73,37; 67,12; 56,15; 55,78; 39,51.
Masse (M + H) 410
Berechnet für 1,54 mol H₂O:
HPLC: 100% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 9,6 min.
Beispiel 39
(R)--methoxyphenyl)-4-methoxybenzolacetamid
A.
?-Chlor-bis(4-methoxyphenyl)acetylchlorid (2,2 g, 6,8 mmol), wie in U.S. Patent 3.006.917 hergestellt aus äure (zur Herstellung siehe T. Ohwada et al., J. Amer. Chem. Soc., 110, 1862 (1988)), wurde in trockenem Dioxan (30 mL) in die Titelverbindung umgewandelt durch dreistündiges Einleiten von NH₃ durch die Lösung. Nach Filtrieren des NH₄Cl und Aufkonzentrieren wurde der Rückstand 2 × aus EtOAc umkristallisiert, bevor an Kieselgel chromatographiert wurde unter Verwendung von EtOAc bis 5% MeOH/EtOAc, um die Titelverbindung zu eluieren (468 mg, 24%).
B. (R)--methoxyphenyl)-4-methoxybenzolacetamid
äß der in den Schritten D-F in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren, bis auf folgende Änderungen: 1) nach Schritt D war das chromatographische Lösungsmittel für die erste Kieselgelsäule 3% MeOH/CH₂Cl₂ und für die zweite 1 : 1 EtOAc/Hexan; 2) nach Schritt E wurde das Produkt aus Kieselgel mit 2% MeOH/CH₂Cl₂ eluiert; 3) in Schritt F wurde die Hydrogenolyse unter 1 atm H₂ 10 min lang durchgeführt; und 4) die Titelverbindung wurde durch präparative TLC unter Verwendung von 10% MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): – 7,40 (m, 11H, aromatisch).
¹³C-NMR (CD₃OD): ? 39,57; 53,13; 55,75; 72,80; 74,06; 114,19; 116,35; 124,83; 125,64; 131,14; 135,88; 136,00; 136,25; 150,90; 160,21; 178,76.
MS (M + H) 516
Berechnet für 0,76 mol H₂O:
HPLC: 100% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 15,4 min.
Beispiel 40
4-[[[5-[2-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]amino]sulfonyl]benzoesäuremethylester
A. 5-Bromacetyl-2-phenylmethoxyphenyl]amino]sulfonyl]benzoesäuremethylester
Die Titelverbindung wurde durch Bromierung von 5-Acetyl-2-phenylmethoxyphenyl]amino]sulfonyl]benzoesäuremethylester, welcher seinerseits durch Kuppeln von 1-[4-Phenylmethoxy-3-amino]phenylethanon (beschrieben in Teil 3 von Schritt F in Beispiel 1) mit 4-(Chlorsulfonyl)benzoesäuremethylester (hergestellt durch Titration von im Handel erhältlicher 4-(Chlorsulfonyl)benzoesäure mit Diazomethan in Et₂O) gemäß dem unter Teil 4 in Schritt F in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, bis auf die folgenden Änderungen: das gekoppelte Produkt wurde an Kieselgel unter Verwendung von 40% EtOAc/Hexan chromatographiert und dann aus EtOAc/Hexan umkristallisiert.
Eine Lösung von 5-Acetyl-2-phenylmethoxyphenyl]amino]sulfonyl]benzoesäuremethylester (608 mg, 1,38 mmol) und Br₂ (221 mg, 1,38 mmol) in 1 : 3 HOAc/THF (20 mL) wurde bei 20°C über Nacht gerührt, darauf folgend wurden zusätzliche 70 mg Br₂ zugegeben und es wurde 24 h gerührt. Nach Verdünnen mit EtOAc wurde die Lösung mit wässr. NaHCO₃, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Der Rückstand wurde nach Aufkonzentrieren an Kieselgel chromatographiert unter Verwendung von 30% EtOAc/Hexan als Eluent, um die Titelverbindung zu erhalten (536 mg, 75%).
B. 4-[[[5-[2-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]amino]sulfonyl]benzoesäuremethylester
Die Titelverbindung wurde durch Kuppeln von im Handel erhältlichem 2-(3,4-Dimethoxybenzol)ethylamin mit 5-Bromacetyl-2-phenylmethoxyphenyl]amino]sulfonyl]benzoesäuremethylester und folgenden, in den Schritten D-E in Beispiel 1 beschriebenen Umsetzungen hergestellt, bis auf folgende Änderungen: 1) der Reinigungsschritt durch präparative HPLC in Schritt D wurde weggelassen; und 2) der Katalysator in Schritt E war Pd(OH)₂.
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d⁶): –2,7 (m, 3H), 2,8–2,9 (m, 2H), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,73 (s, 3H, OCH₃), 3,83 (s, 3H, CO₂CH₃), 4,49 (br t, 1H), 6,60 (d, 1H, J = 8,21 Hz), 6,72 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 8,21 Hz), 7,06 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz).
¹³C-NMR (67,7 MHz, DMSO-d⁶): ? 33,9; 48,6; 49,9; 52,4; 55,4; 55,5; 56,0; 70,2; 111,9; 112,5; 113,4; 120,4; 120,7; 121,0; 126,9; 127,8; 129,3; 131,6; 131,7; 133,8; 147,2; 148,6; 149,4; 165,4.
MS (M + H) 531
HPLC: 100% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 17,7 min.
Beispiel 41
N-[5-[2-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]benzolmethansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A. 2-Brom-1-[4-phenylmethoxy-3-(benzolmethylsulfonyl)amino]phenylethanon
Gemäß dem in Schritt A in Beispiel 40 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung durch Bromierung von 1-[4-Phenylmethoxy-3-(benzolmethylsulfonyl)amino]phenylethanon hergestellt, das seinerseits durch Kuppeln von 1-[4-Phenylmethoxy-3-amino]phenylethanon (in Teil 3 von Schritt F in Beispiel 1 beschrieben) mit im Handel erhältlichem Benzolmethylsulfonylchlorid gemäß dem in Teil 4 von Schritt F in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde.
B. N-[5-[2-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]benzolmethansulfonamid
Die Titelverbindung wurde durch Kuppeln von im Handel erhältlichem 2-(3,4-Dimethoxybenzol)ethylamin mit 2-Brom-1-[4-phenylmethoxy-3-(benzolmethylsulfonyl)amino]phenylethanon und folgenden, in den Schritten D und E in Beispiel 1 beschriebenen Umsetzungen hergestellt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) der Reinigungsschritt durch präparative HPLC wurde weggelassen; und 2) der Katalysator in Schritt E war Pd(OH)₂ und das Endprodukt wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von 41% Lösungsmittel B gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,0 (m, 2H), 3,0–3,3 (m, 4H), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 4,38 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 6,8–6,95 (m, 4H), 7,05–7,10 (dd, 1H), 7,31 (s, 5H), 7,38 (d, 1H).
¹³C-NMR (67,7 MHz, CD₃OD): ? 32,7; 50,1; 55,1; 56,5; 58,8; 69,7; 113,5; 113,7; 116,5; 122,2; 124,6; 126,6; 129,5; 130,5; 130,7; 132,1; 133,6; 149,8; 150,4; 150,9.
MS (M + H) 487
Berechnet für 1,21 mol H₂O und 1,0 mol TFA:
HPLC: >97% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 17,0 min.
Beispiel 42
N-[5-[2-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]-4-methylbenzolsulfonamid, Trifluoracetatsalz
A. 2-Brom-1-[4-phenylmethoxy-3-(4-methylbenzolsulfonyl)amino]phenylethanon
Gemäß des unter Schritt A in Beispiel 40 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung durch Bromierung von 1-[4-Phenylmethoxy-3-(4-methylbenzolsulfonyl)amino]phenylethanon hergestellt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) die Umsetzung wurde 6 h lang in CH₂Cl₂ durchgeführt; 2) das Rohprodukt wurde durch zweifache Umkristallisation aus 95% EtOH gereinigt. 1-[4-Phenylmethoxy-3-(4-methylbenzolsulfonyl)amino]phenylethanon seinerseits wurde durch Kuppeln von 1-[4-Phenylmethoxy-3-amino]phenylethanon (beschrieben in Teil 3 von Schritt F in Beispiel 1) mit im Handel erhältlichem 4-Methylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem in Teil 4 von Schritt F in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
B. N-[5-[2-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]-4-methylbenzolsulfonamid, Trifluoracetatsalz
Unter Verwendung der in den Schritten D und E in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung durch Kuppeln von im Handel erhältlichem 2-(3,4-Dimethoxybenzol)ethylamin mit 2-Brom-1-[4-phenylmethoxy-3-(4-methylbenzolsulfonyl)amino]phenylethanon und folgenden Umsetzungen hergestellt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) der Reinigungsschritt durch präparative HPLC in Schritt D wurde weggelassen; und 2) der Katalysator in Schritt E war Pd(OH)₂ und das Endprodukt wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von 41% Lösungsmittel B gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,0 (m, 2H), 3,0–3,2 (m, 2H), 3,22–3,28 (br d, 2H), 3,81 (s, 3H, OCH₃), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,75–3,85 (m, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,8– 7,02 (m, 4H), 7,28 (d 2H, J = 8,2 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,8 Hz).
¹³C-NMR (67,7 MHz, CD₃OD): ? 21,4; 32,7; 50,0; 55,1; 56,5; 69,7; 113,5; 113,7; 116,3; 122,2; 122,8; 124,7; 126,1; 128,3; 130,3; 130,5; 133,3; 138,4; 144,8; 149,8; 150,9; 150,9; 175,9.
MS (M + H) 487
Berechnet für 0,27 mol H₂O und 1,1 mol TFA:
HPLC: >98% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 17,6 min.
Beispiel 43
N-[5-[2-[[Bis(4-methoxymethylphenyl)methyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A. 4,4'-Bis-brommethylbenzophenon
Eine Suspension von NBS (11 g, 62 mmol) in CH₂Cl₂ (100 mL), die im Handel erhältliches 4,4'-Dimethylbenzophenon (6,3 g, 30 mmol) enthielt, wurde unter Bestrahlung mit einer UV-Lampe 5 h lang zum Rückfluss erwärmt. Nach Aufkonzentrieren wurde der entstandene Feststoff nacheinander einmal mit 1 : 1 Hexan/CCl₄ und dreimal mit 1 N wässr. NaOH verrieben. Der entstandene Feststoff wurde anschließend aus 30% Hexan/CCl₄ umkristallisiert, um 8,4 g (76%) der Titelverbindung zu ergeben.
B. 4,4'-Bis-methoxymethylbenzophenon
Eine Lösung von 0,46 M NaOMe/MeOH (30 mL), die 4,4'-Bis-brommethylbenzophenon (2,1 g, 5,7 mmol) enthielt, wurde 42 h zum Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Umsetzung zwischen EtOAc und 5% wässr. KHSO₄ partitioniert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert unter Verwendung von 1 : 4 EtOAc/Hexan, um 1,11 g (70%) der Titelverbindung zu eluieren.
C. N-[5-[2-[[Bis(4-methoxymethylphenyl)methyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
4,4'-Bis-methoxymethylbenzophenon wurde in 4,4'-Bis-methoxymethylbenzhydrylamin umgewandelt gemäß dem in Schritt C in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, bis auf die folgenden Änderungen: 1) die Umsetzung zur Aminierung wurde 18 h lang bei 175°C durchgeführt; und 2) die Umsetzung zur sauren Hydrolyse wurde nach Verdünnen mit H₂O 2 × mit Et₂O extrahiert, bevor basisch gemacht, 3 × mit EtOAc extrahiert und das gewünschte Amin isoliert wurde.
Die Titelverbindung wurde durch Kuppeln von 2-Brom-1-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon mit 4,4'-Bis-methoxymethylbenzhydrylamin und folgenden Umsetzungen wie in Schritt B in Beispiel 5 beschrieben hergestellt, bis auf die folgenden Änderungen: das Rohprodukt wurde nach Umwandlung in das TFA-Salz durch präparative HPLC gereinigt unter Verwendung von 40% Lösungsmittel B als Eluent.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,1 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,9 (1H,), 5,62 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,4–7,55 (m, 8H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 39,6; 54,3; 58,5; 66,6; 69,7; 74,9; 116,6; 124,4; 125,3; 126,1; 128,8; 129,1; 129,4; 129,6; 129,7; 130,1; 133,6; 136,1; 136,4; 141,0; 141,1; 151,7.
Masse (M + H) 501
Berechnet für 2,35 mol H₂O und 1,2 mol TFA:
HPLC: >98% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 35 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 17,4 min.
Beispiel 44
(R),(R)-N-[5-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A. N-[5-[(R)-1-(Hydroxy-2-[[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid, zyklisches Urethan
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Kondensation von -yl)benzolethanamin (zur Herstellung siehe Beispiel 3) mit (R)-N-[5-[2-Iod-1-[(triethylsilyl)oxy]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid und folgender Umsetzung wie in den Schritten D-E in Beispiel 19 beschrieben, um N-[5-[(R)-1-(Hydroxy-2-[[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid zu erzeugen. Anschließend wurde das so hergestellte N-[5-[(R)-1-(Hydroxy-2-[[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid gemäß dem in Schritt A in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, außer dass die beiden diastereomeren Produkte auf einer präparativen Cl8-HPLC-Säule getrennt wurden unter Verwendung von 86% Lösungsmittel B (Lösungsmittel A = 90% H₂O/MeOH; Lösungsmittel B = 90% MeOH/H₂O) zur Elution der Diastereomeren A und B.
B. (R),(R)-N-[5-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Die Titelverbindung wurde aus N-[5-[(R)-1-(Hydroxy-2-[[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid, zyklisches Urethan, Diastereomer A gemäß der in den Schritten B und C in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren hergestellt, außer dass die Endreinigung durch HPLC unter Verwendung von 46% Lösungsmittel B durchgeführt wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,3 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,86–7,4 (m, 9H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,6; 40,1; 53,5; 65,8; 69,96; 103,0; 109,0; 109,5; 124,2; 124,27 125,45; 126,0; 128,0; 128,48; 129,5; 130,3; 133,57; 136,8; 149,96; 150,1; 151,6.
Masse (M + H) 471
[_D = –38,0° (c = 0,51, MeOH)
Berechnet für 1,0 mol H₂O und 1,13 mol TFA:
HPLC: 94% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 35 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 18,5 min.
Beispiel 45
(R),(S)-N-[5-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Die Titelverbindung wurde aus N-[5-[(R)-1-(Hydroxy-2-[[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid, zyklisches Urethan, Diastereomer B (zur Herstellung siehe Schritt A in Beispiel 44) gemäß den in den Schritten B und C in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren hergestellt, außer dass die Endreinigung durch HPLC unter Verwendung von 46% Lösungsmittel B durchgeführt wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,80 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,84–7,4 (m, 9H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,6; 40,5; 53,5; 65,2; 69,5; 103,0; 108,85; 109,5; 116,6; 124,25 125,26; 126,1; 128,1; 129,6; 130,37; 133,57; 136,7; 150,07; 150,18; 151,6.
Masse (M + H) 471
[_D = +2,7° (c = 0,55, MeOH)
Berechnet für 1,0 mol H₂O und 1,13 mol TFA:
HPLC: 95% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 35 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 18,5 min.
Beispiel 46
N-[5-[2-[[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-fluorphenyl]methansulfonamid
A. 1-[4-Fluor-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon
Die Titelverbindung wurde aus im Handel erhältlichem 4-Fluoracetophenon unter Verwendung der in Schritt F, Teil 1, 3 und 4 in Beispiel 1 angewendeten Verfahren hergestellt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) in Teil 1 war rauchende Salpetersäure sowohl Lösungsmittel als auch Reagens; die Umsetzung wurde bei –5°C gestartet und dann 20 h lang bei 20°C durchgeführt; 2) das Produkt wurde nach dem Isolieren auf Kieselgel chromatographiert unter Verwendung von 10% EtOAc/Hexan als Eluent; 3) in Teil 3 wurde zur Reduktion PtO₂ als Katalysator eingesetzt mit 40 psi H₂ unter Verwendung eines Parr-Schüttelgerätes; und 4) das isolierte Produkt wurde an Kieselgel chromatographiert unter Verwendung von 20% EtOAc/Hexan als Eluent, um die Titelverbindung zu ergeben.
B. 2-Brom-1-[4-fluor-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon
Zu einer gerührten Lösung (4 mL) von 40% HOAc/THF, die 1-[4-Fluor-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon (1,0 g, 4,3 mmol) enthielt, wurde bei 20°C Brom (223 mL, 4,3 mmol) zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde ein zweites Äquivalent Brom hinzugegeben und die Umsetzung wurde 3,5 h laufen gelassen, worauf die Umsetzung mittels TLC (1 : 1 EtOAc/Hexan) als vollständig beurteilt wurde. Nach Verdünnen mit EtOAc wurde die organische Phase mit wässr. NaHCO₃ und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen bevor über Na₂SO₄ getrocknet wurde. Nach Aufkonzentrieren wurden nach Umkristallisation aus EtOH 0,58 g (44%) der Titelverbindung isoliert.
C. N-[5-[2-[[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-fluorphenyl]methansulfonamid
Die Titelverbindung wurde durch Kuppeln von 2-Brom-1-[4-fluor-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon mit 4,4'-Dimethoxybenzhydrylamin (Herstellung in Beispiel 14 beschrieben) gemäß des in Schritt D in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, bis auf die folgende Änderung: das Rohprodukt wurde nach Kuppeln und Reduktion auf Kieselgel chromatographiert unter Verwendung von 75% EtOAc/Hexan, um die reine Titelverbindung zu eluieren.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): ? 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 4,6 (dd, 1H), 4,77 (s, 1H), 7,03 (dd, 8H), 7,05–7,23 (m, 2H), 7,49 (d, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CDCl₃): ? 39,76; 55,22; 65,55; 71,38; 113,89; 115,42; 115,71; 120,99; 123,76; 123,87; 124,22; 124,39; 128,14; 135,58; 135,84; 139,74; 151,42; 155,02; 158,63.
Masse (M – H) 473
Berechnet für 0,52 mol H₂O:
HPLC: >98% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 220 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 21,4 min.
Beispiel 47
N-[2-Hydroxy-5-[(R)-1-hydroxy-2-[[2-phenyl-1-(3-thienyl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A.
Im Handel erhältlicher 3-Thiophencarboxaldehyd wurde unter Verwendung der in den Schritten A-C in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) für die Chromatographie in Schritt A wurde 10% EtOAc/Hexan als Eluent verwendet; 2) die Chromatographie in Schritt B wurde weggelassen; und 3) in Schritt C wurde die Umsetzung zur sauren Hydrolyse nach Verdünnen mit H₂O 2 × mit Et₂O extrahiert bevor basisch gemacht, 3 × mit EtOAc extrahiert und die Titelverbindung nach Aufkonzentrieren isoliert wurde.
B. N-[2-Hydroxy-5-[(R)-1-hydroxy-2-[[2-phenyl-1-(3-thienyl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]methansulfonamid
äß der in den Schritten D-E in Beispiel 19 erläuterten Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) für die chromatographische Reinigung in Schritt D wurde 20% EtOAc/Hexan als Eluent verwendet; 2) die chromatographische Reinigung in Schritt E wurde weggelassen; und 3) die Benzylether-Schutzgruppe wurde gemäß dem in Schritt B in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren entfernt (bis auf die folgenden Änderungen: die Umsetzung wurde bei 0°C durchgeführt und das Endprodukt wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von 44% Lösungsmittel B als Eluent gereinigt).
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –2,9 (m, 1H), 2,899 (s, 1,8H), 2,908 (s, 1,2H), 3,00–3,08 (m, 1H), 3,19–3,34 (m, 2H), 3,4–3,5 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,03 (m, 3H), 7,15– 7,23 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,54 (1, H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 39,63; 40,1; 40,5; 53,38; 53,53; 57,16; 57,48; 60,51; 61,09; 69,51; 70,1; 70, 3; 116,6; 124,3; 124,4; 125,26; 125,4; 126,1; 127,1; 127,97; 128,06; 128,14; 129,0; 129,59; 130,3; 133,6; 135,6; 134,0; 136,8; 151,65.
Masse (M + H) 433
HPLC: 100% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 35 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 19,6 min.
Beispiel 48
(R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A.
Im Handel erhältliche 4-Fluorphenylessigsäure wurde, nach Umwandlung in das entsprechende Säurechlorid durch Erwärmen in Thionylchlorid zum Rückfluss, unter Verwendung des in Schritt A in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens in 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethanon umgewandelt. 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethanon wurde in -(4-Methoxyphenyl)-4-fluorbenzolethanamin unter Verwendung des in Schritt C in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens umgewandelt, bis auf die folgende Änderung: die Umsetzung zur sauren Hydrolyse wurde nach Verdünnen mit H₂O 2 × mit Et₂O extrahiert bevor basisch gemacht, 3 × mit EtOAc extrahiert und die Titelverbindung nach Aufkonzentrieren isoliert wurde.
B. (R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid
-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid gemäß dem in Schritt D in Beispiel 19 erläuterten Verfahren umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) mit 20% EtOAc/Hexan wurde das Produkt von Kieselgel als Gemisch zweier Diastereomere eluiert; und 2) durch nochmalige Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 16% EtOAc/Hexan wurde erst das R,R-Diastereomer A und anschließend das R,S-Diastereomer B eluiert.
Diastereomer A, (R),(R)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid, wurde wie in Schritt E in Beispiel 19 beschrieben desilyliert, bis auf das Weglassen der chromatographischen Reinigung. Die Benzylether-Schutzgruppe wurde durch Hydrieren in Methanol (100 mL), das 0,4 mL TFA enthielt, 1 h lang bei 20 psi unter Verwendung eines Parr-Schüttelgerätes entfernt. Nach Bestätigung durch HPLC, dass die Umsetzung vollständig abgelaufen war, wurde die Umsetzung durch einen 0,5 μm-Filter filtriert und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC-Chromatographie unter Verwendung einer Cl8-HPLC-Säule durch Elution mit 52% Lösungsmittel B (Lösungsmittel A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,1% TFA; Lösungsmittel B = 90% MeOH, 10% H₂O , 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung nach Aufkonzentrieren und Gefriertrocknen zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –2,93 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 3,05 (t, 1H), 3,22 (t, 1H), 3,5 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,42 (dd, 1H), 4,70 (dd, 1H), 6,84–7,04 (m, 8H), 7,29 (d, 2H), 7,31 (d, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 38,95; 39,3; 53,33; 55,49; 65,21 69,74; 115,36; 115,73; 116,0; 116,27; 124,08; 125,1; 125,8; 126,21; 130,8; 131,84; 131,95; 132,4; 133,1; 151; 161,8.
Masse (M + H) 475
[_D ²² = –31° (c = 0,28, MeOH)
HPLC: 93% rein, Retentionszeit 19,4 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 49
(R),(S)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Diastereomer B beschrieben in Schritt B in Beispiel 48, (R),(S)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy) phenyl]methansulfonamid, wurde unter Verwendung des in Schritt B in Beispiel 48 beschriebenen Verfahrens in die Titelverbindung umgewandelt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –2,93 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 3,05 (t, 1H), 3,22 (t, 1H), 3,5 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,42 (dd, 1H), 4,70 (dd, 1H), 6,84–7,04 (m, 8H), 7,29 (d, 2H), 7,31 (d, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,27; 39;36; 53,1; 55,49; 65,0 69,2; 115,38; 115,74; 116,03; 116,28; 124,2; 124,91; 125,7; 130,71; 130,80; 131,85; 131,95; 132,6; 133,28; 150; 161.
Masse (M + H) 475
[_D ²² = +4,7° (c = 1,9, MeOH)
HPLC: 98% rein, Retentionszeit 19,4 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 50
(R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A.
Zu einer Lösung von N-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]formamid (1,6 g, 5,86 mmol) (zur Herstellung siehe Schritt A in Beispiel 48) in CH₂Cl₂ (100 mL) wurden bei –20°C 11 mL von 1 N BBr₃ in Hexan gegeben. Nach Aufwärmen auf 0°C und einstündigem Rühren wurden weitere 5 mL der BBr₃-Lösung zugegeben. Nach 40 min war die Umsetzung laut der HPLC-Analyse vollständig. Die Umsetzung wurde durch Überführen in eine gerührte wässrige NaHCO₃-Lösung bei 4°C gequencht und mit CH₂Cl₂ extrahiert (3 ×). Die organischen Phasen wurden mit NaH₂PO₄ bei pH 4 und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert, um 1,4 g N-[1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4- fluorphenyl)ethyl]formamid als gelben Feststoff zu ergeben. Zu einer Lösung von DMF (10 mL), die Benzylbroinid (400 mg, 2,3 mmol) und N-[1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]formamid (450 mg, 1,7 mmol) unter N₂ enthielt, wurde bei 50°C 60% NaH (200 mg, 5 mmol) gegeben. Nach 1 h wurde die Umsetzung mit H₂O gequencht und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die organischen Phasen wurde mit H₂O (3 ×) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert, um 1 g Rohprodukt zu erhalten. Durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 1 : 1 EtOAc/Hexan wurden 300 mg N-[1-(4-Phenylmethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]formamid eluiert. Eine Lösung von 1 : 1 EtOH/H₂O (10 mL), die N-[1-(4-Phenylmethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]formamid (300 mg, 0,86 mmol) und NaOH (200 mg, 5 mmol) enthielt, wurde 40 h lang zum Rückfluss erwärmt, mit H₂O verdünnt und 3 × mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit H₂O (3 ×) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert, um 290 mg
B. (R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid
Gemäß dem in Schritt A in Beispiel 48 beschriebenen Verfahren wurde -phenylmethoxyphenyl)4-fluorbenzolethanamin in (R)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(4-phenylmethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid umgewandelt. Nach chromatographischer Trennung der R,R- und R,S-Diastereomeren wurde das R,R-Diastereomer wie beschrieben in die Titelverbindung umgewandelt, außer dass 38% Lösungsmittel B für die Endreinigung durch HPLC verwendet wurden.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,87 (dd, 1H), 2,9 (s, 3H), 3,05 (t, 1H), 3,25 (t, 1H), 3,5 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 4,71 (dd, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,84–6,92 (m, 3H), 6,98–7,03 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,31 (d, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,0; 39,32; 53,29; 65,36; 69,74; 115,71; 115,96; 116,3; 116,74; 124,04; 124,93; 125,1; 125,8; 130,8; 131,85; 131,95; 132,6; 133,33; 151; 159,65.
Masse (M + H) 461
[_D ²² = –28,6° (c = 0,95, MeOH)
Berechnet für 0,25 mol H₂O und 1,4 mol TFA:
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 16,0 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 51
(R),(S)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Diastereomer B beschrieben unter Schritt B in Beispiel 50, (R),(S)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(4-phenylmethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid, wurde in die Titelverbindung umgewandelt unter Anwendung des in Schritt B in Beispiel 50 beschriebenen Verfahrens.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,78 (t, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,99 (t, 1H), 3,28 (t, 1H), 3,43 (dd, 1H), 4,39 (dd, 1H), 4,88 (m, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,84–6,92 (m, 3H), 6,98–7,03 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,28 (d, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,3; 39,4; 53,03; 64,65; 69,2; 115,72; 116,0; 116,33; 116,76; 123,96; 124,61; 124,95; 125,76; 130,73; 131,86; 131,96; 132,68; 133,31; 151; 159,61.
Masse (M + H) 461
[_D ²² = –2,9° (c = 0,8, MeOH)
Berechnet für 0,25 mol H₂O und 1,4 mol TFA:
HPLC: 97% rein, Retentionszeit 16,0 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 52
(R),(S)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-phenylmethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Diastereomer B beschrieben in Schritt B in Beispiel 50, (R),(S)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(4-phenylmethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid, wurde gemäß dem in Schritt B in Beispiel 48 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, außer dass: 1) die Hydrierung im Parr-Gerät wurde genau mittels HPLC beobachtet, um zu gewährleisten, dass die Umsetzung nach der Hydrogenolyse von einem Benzylether beendet wurde; und 2) 68% von Lösungsmittel B wurden für die Endreinigung durch HPLC verwendet.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,78 (t, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,0 (dd, 1H), 3,28 (t, 1H), 3,43 (dd, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,87 (m, 3H), 6,98–7,02 (m, 5H), 7,24–7,4 (m, 8H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,3; 39,35; 53,1; 64,8; 69,2; 70,79; 115,77; 116,03; 116,29; 116,46; 124,0; 124,89; 125,15; 125,22; 128,41; 128,72; 129,23; 130,71; 131,83; 131,95; 132,5, 133,25; 151; 160.
Masse (M + H) 551.
[_D ²² = +5.8° (c = 0,4, MeOH)
HPLC: 95% rein, Retentionszeit 24,0 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 53
(R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-(3-trifluormethylphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A.
Im Handel erhältliche 3-Trifluormethylphenylessigsäure wurde, nach Umwandlung in das entsprechende Säurechlorid durch Erwärmen in Thionylchlorid zum Rückfluss, unter Verwendung des in Schritt A in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens in 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-trifluormethylphenyl)ethanon umgewandelt, außer dass das rohe Keton an Kieselgel unter Verwendung von 4 : 1 Hexan/EtOAc chromatographiert wurde. 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-trifluormethylphenyl)ethanon wurde in ?-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethylbenzolethanamin unter Verwendung des in Schritt C in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) die Umsetzung zur Aminierung dauerte 43 h; und 2) die Umsetzung zur sauren Hydrolyse wurde nach Verdünnen mit H₂O 2 × mit Et₂O extrahiert, bevor basisch gemacht, 3 × mit EtOAc extrahiert und die Titelverbindung nach Aufkonzentrieren isoliert wurde.
B. (R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-(3-trifluormethylphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Gemäß dem in Schritt B in Beispiel 48 beschriebenen Verfahren wurde -Phenylmethoxyphenyl)-3-trifluormethylbenzolethanamin in (R)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(4-phenylmethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2- (phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid umgewandelt. Nach chromatographischer Trennung der R,R- und R,S-Diastereomeren, was vielfaches Entwickeln auf 20 × 20 analytischen Kieselgelplatten mit 1% MeOH/CH₂Cl₂ erforderte, wurde das R,R-Diastereomer wie in Schritt B in Beispiel 48 beschrieben in die Titelverbindung umgewandelt, außer dass 57% Lösungsmittel B für die Endreinigung mit HPLC verwendet wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,95 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,19 (t, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,55 (dd, 1H), 4,85 (dd, 1H), 6,95–7,15 (m, 4H), 7,35–7,53 (m, 7H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD3OD): ? 39,32; 39,44; 53,39; 55,53; 64,89; 69,76; 115,44; 116,29; 124;1; 124,47; 125,13; 125,78; 125,89; 126,84; 126,89; 129,99; 130,83; 133,3; 133,99; 138,05; 151,38; 162.
Masse (M + H) 525
[_D ²² = –30,2° (c = 0,53, MeOH)
Berechnet für 0,12 mol H₂O und 1,25 mol TFA:
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 21,5 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 54
(R),(S)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-(3-trifluormethylphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Diastereomer B in Schritt B in Beispiel 53 beschrieben, (R),(S)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-(3-trifluormethylphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methanesulfonamid, wurde unter Verwendung des in Schritt 8 in Beispiel 48 beschriebenen Verfahrens in die Titelverbindung umgewandelt, außer dass 60% Lösungsmittel B für die Endreinigung durch HPLC verwendet wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,89 (t, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,61 (dd, 1H), 4,97 (dd, 1H), 6,94–7,12 (m, 4H), 7,36–7,54 (m, 7H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,29; 39,85; 53,19; 55,55; 64,15; 69,22; 115,46; 116,32; 123,98; 124,51; 124,56; 124,97; 125,59; 125,74; 126,85; 126,89; 130,01; 130,73; 133,28; 134,0; 138,01; 151,33; 161,9.
Masse (M + H) 525
[_D ²² = +0,5° (c = 0,55, MeOH)
Berechnet für 0,3 mol H₂O und 1,22 mol TFA:
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 21,6 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 55
(R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]- 2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A. 4-Difluormethoxybenzoesäure
Difluorchlormethan wurde durch eine Lösung von i-PrOH (100 mL) bei 75°C, die im Handel erhältliches Methyl-4-hydroxybenzoat (7,5 g, 5,0 mmol) und t-BuOK (5,6 g, 5 mmol) enthielt, geleitet. Nach 2 h wurden weitere 4 g t-BuOK zugegeben und die Umsetzung wurde 2 h weitergeführt. Die Umsetzung wurde mit H₂O verdünnt und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit H₂O (3 ×) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert, um 12 g Methyl-4-difluormethoxybenzoat als Öl zu ergeben. Das rohe Methyl-4-difluormethoxybenzoat wurde 2 h in 2 : 1 MeOH/H₂O, das KOH (3,4 g, 61 mmol) enthielt, zum Rückfluss erwärmt und anschließend wurde mit H₂O verdünnt. Nach Waschen der wässrigen Phase 2 × mit 1 : 1 Et₂O/Hexan und anschließendem Ansäuern auf einen pH-Wert von 1 mit 2,5 N H₂SO₄ wurde die Titelverbindung durch Filtration als weißer Feststoff (8,6 g) gesammelt.
B.
Zu einer gerührten Suspension von Zn-Pu1ver (3,3 g, 50 mmol) und Pd(PPh₃)₄ (1,45 g, 1,25 mmol) in DME (20 mL) unter N₂ wurden 10 mL DME, das 4-Fluorbenzylbromid (4,9 g, 26 mmol) und 4-Difluormethoxybenzoylchlorid (4,7 g, 25 mmol) (hergestellt durch Erwärmen zum Rückfluss von 4-Difluormethoxybenzoesäure in SOCl₂) enthielt, zugegeben. Nach 40-stündigem Rühren bei 20°C wurde die Umsetzung mit EtOAc und H₂O verdünnt, durch Celite filtriert und dann aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde in EtOAc gelöst, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und dann zu 10 g Rohprodukt aufkonzentriert. Nach Chromatographie an Kieselgel wurden unter Verwendung von 1 : 2 CH₂Cl₂/Hexan 4 g 1-(4-Difluormethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethanon eluiert, welches unter Verwendung des in Schritt C in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens in die Titelverbindung umgewandelt wurde, bis auf folgende Änderungen: 1) die Umsetzung zur sauren Hydrolyse wurde nach Verdünnen mit H₂O 2 × mit Et₂O extrahiert bevor basisch gemacht, 3 × mit EtOAc extrahiert und die Titelverbindung nach Aufkonzentrieren isoliert wurde; und 2) das Titelamin wurde von dealkyliertem äparative HPLC-Chromatographie unter Verwendung einer Cl8-HPLC-Säule durch Elution mit 50% Lösungsmittel B (Lösungsmittel A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,1% TFA; Lösungsmittel B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,1% TFA) gereinigt.
C. (R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Gemäß dem in Schritt B in Beispiel 48 beschriebenen Verfahren wurde -Difluormethoxyphenyl)-4-fluorbenzolethanamin in (R)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(4-phenylmethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid umgewandelt. Nach einer chromatographischen Trennung der R,R- und R,S-Diastereomeren, was vielfaches Entwickeln auf 0,25 mm Kieselgelplatten mit CH₂Cl₂ erforderte, wurde das R,R-Diastereomer wie in Schritt B in Beispiel 48 beschrieben in die Titelverbindung umgewandelt, außer dass 60% Lösungsmittel B für die Endreinigung mit HPLC verwendet wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,88 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 3,11 (t, 1H), 3,24 (t, 1H), 3,58 (dd, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,78 (dd, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,86–7,07 (m, 6H), 7,27 (ABq, 4H), 7,33 (d, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 40,58; 41,02; 55,18; 66,57; 71,39; 115,06; 117,51; 117,83; 118,03; 118,87; 121,92; 122,67; 125,73; 126,88; 127,49; 133,00; 133,17; 133,55; 133,66; 133,95; 134,01; 134,93; 153,07; 155,18.
Masse (M + H) 511
[_D ²² = –33,4° (c = 0,47, MeOH)
Berechnet für 0,48 mol H₂O und 1,37 mol TFA:
HPLC: 97% rein, Retentionszeit 20,1 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 56
(R),(S)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Das in Schritt C in Beispiel 55 beschriebene R,S-Diastereomer, (R),(S)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid, wurde unter Verwendung des in Schritt C in Beispiel 55 beschriebenen Verfahrens in die Titelverbindung umgewandelt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,78 (t, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H), 3,26 (t, 1H), 3,52 (dd, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,84 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,86–7,11 (m, 6H), 7,28 (ABq, 4H), 7,29 (d, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,60; 53,64; 64,58; 69,54; 113,70; 116,15; 116,47; 116,61; 117,50; 120,56; 121,31; 124,23; 125,29; 126,07; 131,49; 132,16; 132,27; 132,56; 133,51; 151,63; 153,82.
Masse (M + H) 511
[_D ²² = +1,25° (c = 0,95, MeOH)
Berechnet für 0,59 mol H₂O und 1,28 mol TFA:
HPLC: 98% rein, Retentionszeit 20,3 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 57
(R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-(phenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Die Titelverbindung wurde aus 4-Difluormethoxybenzoesäure, Herstellung in Schritt A in Beispiel 55 beschrieben, gemäß den in den Schritten B und C in Beispiel 55 beschriebenen Verfahren hergestellt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) für die Pd-Kopplung wurde Benzylbromid verwendet; 2) die Trennung der R,R- und R,S-Diastereomeren von (R)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(4-phenylmethoxyphenyl)-2-(phenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid durch präparative TLC erforderte vielfaches Entwickeln in 1 : 4 EtOAc/Hexan; und 3) für die Endreinigung der vom R,R-Diastereomer abgeleiteten Titelverbindung durch HPLC wurde 54% Lösungsmittel B verwendet.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,89 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,15 (t, 1H), 3,27 (t, 1H), 3,56 (dd, 1H), 4,53 (dd, 1H), 4,75 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 7,01–7,05 (m, 3H), 7,12–7,18 (m, 5H), 7,3 (d, 1H), 7,39 (d, 2H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,31; 39,76; 53,45; 64,87; 69,7; 115,44; 116,28; 117,18; 120,18; 124;13; 125,81; 127,87; 129,36; 130,08; 131,18; 131,26; 131,68; 133,22; 136,27; 150; 153.
Masse (M + H) 493
[_D ²² = –30,7° (c = 0,98, MeOH)
Berechnet für 1,56 mol TFA:
HPLC: 100% rein, Retentionszeit 19,9 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 58
(R),(S)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-(phenyl)ethyl]amino]ethyl]-2- (hydroxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Das in Beispiel 57 beschriebene R,S-Diastereomer, (R),(S)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(4-difluorinethoxyphenyl)-2-(phenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid, wurde unter Verwendung des in Beispiel 57 beschriebenen Verfahrens in die Titelverbindung umgewandelt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,77 (t, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H), 3,26 (t, 1H), 3,50 (dd, 1H), 4,57 (dd, 1H), 4,89 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,99–7,03 (m, 3H), 7,12–7,21 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 7,39 (d, 2H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,28; 40,22; 53,34; 64,33; 69,25; 116,30; 117,23; 120,17; 123,98; 124;94; 125,76; 127,90; 129,36; 130,10; 131,16; 131,33; 133,22; 136,21; 151,34; 154.
Masse (M + H) 493
[_D ²² = –2,9° (c = 0,44, MeOH)
Berechnet für 0,22 mol H₂O und 1,45 mol TFA:
HPLC: 100% rein, Retentionszeit 20,0 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 59
(R)-N-[5-[2-[[Bis(4-difluormethoxyphenyl)methyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Gemäß dem in Schritt A in Beispiel 55 beschriebenen Verfahren wurde im Handel erhältliches 4,4'-Bishydroxybenzophenon mit Difluorchlormethan alkyliert, um 4,4'-Bisdifluormethoxybenzophenon zu erzeugen, das unter Verwendung des in Schritt C in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens in 4,4'-Bisdifluormethoxybenzhydrylamin umgewandelt wurde, bis auf die folgenden Änderungen: 1) das Produkt der Umsetzung zur Aminierung wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 2 : 1 Hexan/EtOAc chromatographiert; und 2) die Umsetzung zur sauren Hydrolyse wurde nach Verdünnen mit H₂O 2 × mit Et₂O extrahiert, bevor basisch gemacht, 3 × mit EtOAc extrahiert und 4,4'-Bisdifluormethoxybenzhydrylamin nach Aufkonzentrieren isoliert wurde. Dieses Amin wurde gemäß dem in Schritt B in Beispiel 48 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,90 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,39 (ABq, 4H), 7,44 (ABq, 4H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,59; 54,37; 65,62; 69,67; 114,05; 114,08; 116,51; 117,47; 117,5; 120,79; 120,87; 124,29; 125,37; 126,08; 130,66; 132,03; 133,34; 133,52; 133,63; 151,67; 153,46.
Masse (M + H) 545.
[_D ²² = –8,6° (c = 0,73, MeOH)
Berechnet für 3,1 mol H₂O und 0,7 mol TFA:
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 20,4 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 60
(R),(R)-N-[3-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A. (R),(R)-N-[-2-[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]benzolethanol, Hydrochloridsalz
Gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in M.-J. Wu et al., JOC, 56, 1340 (1991) beschrieben wurde, wurden im Handel erhältliches Piperonal (12,0 g, 80,0 mmol) und (R)-Phenylglycinol (11,0 g, 80,0 mmol) durch Rühren in CHCl₃ bei 20°C 18 h lang unter Ar kondensiert. Die Umsetzung wurde nach Aufkonzentrieren wiederholt in Toluol gelöst und aufkonzentriert, um 21,4 g trockenes Imin zu ergeben. Das Imin wurde in THF (50 mL) während 40 min zu einer Lösung bei –45°C gegeben, die durch Hinzufügen von 120 mL 2 M Benzylmagnesiumchlorid/THF zu einer Suspension von wasserfreiem CeCl₃ (60,0 g, 243 mmol) in THF (300 mL) bei –45°C hergestellt und zuvor 18 h bei 20°C gerührt worden war. Nach Aufwärmen auf 20°C wurde die Umsetzung mit 800 mL Wasser gequencht und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die freie Base der Titelverbindung, die anfänglich als 11 : 1 Diastereomerengemisch nach Trocknen über Na₂SO₄ und Aufkonzentrieren isoliert worden war, wurde durch Niederschlagen bei 0°C aus Et₂O (500 mL) nach Zugabe von methanolischer HCl, die durch vorsichtige Zugabe von AcCl (12,5 g, 160 mmol) zu ∼40 mL Methanol bei 0°C hergestellt wurde, gereinigt. Umkristallisation aus ∼400 mL MeOH und 1,5 L Ether und anschließende Filtration bei 0°C ergaben 23,3 g der Titelverbindung.
B. (R)-
Gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in M.K. Mokhallalati et al., Synth. Comm., 23, 2055 (1993) beschrieben wurde, wurde (R),(R)-N-[-2-[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]benzolethanol, der frisch aus 21,1 g (R),(R)-N-[-2-[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]benzolethanol-Hydrochlortdsalz nach 3 CH₂Cl₂-Extraktionen von wässr. NaHCO₃, Trocknen über Na₂SO₄ und Aufkonzentrieren hergestellt wurde, in 400 mL CH₂Cl₂ während ∼35 min zu 800 mL MeOH, das Pb(OAc)₄ (30,6 g, 69,1 mmol) enthielt, bei 0 °C unter Argon gegeben. Nach vollständig erfolgter Zugabe wurde die Umsetzung nach Verdünnen mit 200 mL CH₂Cl₂ und 10% wässr. Na₂CO₃ (600 mL) 3 × mit CH₂Cl₂ extrahiert. Das nach Trocknen der CH₂Cl₂-Extrakte über Na₂SO₄ und Aufkonzentrieren erhaltene Öl wurde bei 60°C 6 h lang in einer Lösung von 150 mL Wasser und 50 mL MeOH, die 12 mL konz. wässr. HCl enthielt, gerührt. Nach Abkühlen und basisch machen auf pH-Wert 12 mit 1 M wässr. NaOH wurde das Gemisch 3 × mit CH₂Cl₂ (∼200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet und anschließend zu einem dicken Öl aufkonzentriert. Zu dem entstandenen Öl wurde nach Lösen in 500 mL Ether 4 M methanolische HCl (40 mL) zugegeben. Der entstandene weiße Niederschlag wurde durch Filtrieren bei 0 °C gesammelt, mit wässr. NaHCO₃ behandelt und mit CH₂Cl₂ extrahiert, um die Titelverbindung nach Trocknen über Na₂SO₄ und Aufkonzentrieren zu ergeben.
C. (R),(R)-N-[3-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid
Die Titelverbindung wurde durch Kuppeln von (R)-?-(1,3-Benzodioxol-5-yl)benzolethanamin mit (R)-N-[3-[2-Iod-1-[(triethylsilyl)oxy]ethyl]phenyl]methansulfonamid (Herstellung in Schritt A in Beispiel 28 beschrieben) hergestellt gemäß den in den Schritten D und E in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren. Nach Entfernen der Triethylsilylgruppe, wie in Schritt E in Beispiel 19 beschrieben, wurde das Rohprodukt durch präparative HPLC-Chromatographie unter Verwendung einer C18-HPLC-Säule unter Elution mit 60% Lösungsmittel B (Lösungsmittel A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,1% TFA; Lösungsmittel B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung nach Aufkonzentrieren und Gefriertrocknen zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,90 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,07 (t, 1H), 3,26 (t, 1H), 3,52 (dd, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,03–7,31 (m, 8H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,25; 40,11; 53,50; 65,85; 70,20; 103,02; 109,05; 109,54; 118,71; 121,14; 122,90; 124,34; 128,06; 128,46; 129,56; 130,37;.130,83; 136,80; 139,97; 143,98; 149,98; 150,15.
Masse (M + H) 455
[_D ²² = –34,3° (c = 0,61, MeOH)
Berechnet für 0,5 mol H₂O und 1,14 mol TFA:
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 19,1 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 61
(R),(R)-N-[3-[2-[[1-(4-Difluormethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Die Titelverbindung wurde durch Kuppeln von -fluorbenzolethanamin, Herstellung in Schritt B in Beispiel 55 beschrieben, mit (R)-N-[3-[2-Iod-1-[(triethylsilyl)oxy]ethyl]phenyl]methansulfonamid (Herstellung in Schritt A in Beispiel 28 beschrieben) gemäß der in den Schritten D und E in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit den folgenden Änderungen: 1) durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 25% EtOAc/Hexan und anschließender präparativer TLC einschließlich vielfachem Entwickeln auf 0,25 mm Kieselgelplatten unter Verwendung von 0,3% MeOH/CH₂Cl₂ wurden die R,R- und R,S-Diastereomeren des ursprünglichen gekoppelten Produktes (R)-N-[3-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(4-phenylmethoxyphenyl)-2-(4- fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]methansulfonamid getrennt; und 2) das R,R-Diastereomer wurde in die Titelverbindung wie in Schritt F in Beispiel 60 beschrieben umgewandelt, außer dass 56% Lösungsmittel B für die Endreinigung durch HPLC verwendet wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,93 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,10 (t, 1H), 3,23 (t, 1H), 3,58 (dd, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,84 (m, 1H), 6,80–6,92 (m, 2H), 6,84 (t, 1H), 7,00–7,16 (m, 4H), 7,25 (ABq, 4H), 7,28 (m, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,15; 39,27; 53,69; 65,19; 70,20; 116,13; 116,42; 117,45; 118,71; 120,51; 121,19; 122,90; 130,85; 131,60; 131,72; 132,12; 132,24; 143,91.
Masse (M + H) 494
[_D ²² = –31,5° (c = 0,54, MeOH)
Berechnet für 0,99 mol H₂O und 1,0 mol TFA:
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 20,8 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 62
(R),(S)-N-[3-[2-[[1-(4-Difluormethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Das R,S-Diastereomer von (R)-N-[3-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(4-phenylmethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]methansulfonamid, Herstellung in Beispiel 61 beschrieben, wurde in die Titelverbindung unter Anwendung des in Beispiel 61 beschriebenen Verfahrens umgewandelt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,78 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H), 3,28 (t, 1H), 3,5 (dd, 1H), 4,56 (dd, 1H), 5,0 (d, 1H), 6,83–7,16 (m, 7H), 6,84 (t, 1H), 7,26 (ABq, 4H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD3OD): ? 39,24; 39,6; 53,59; 65,0; 69,76; 116,0; 116,2; 117,3; 118,57; 120,52; 121,1; 122,78; 130,83; 131,43; 131,47; 132,14; 132,25; 143,86.
Masse (M + H) 545
[_D ²² = +7,0° (c = 0,57, MeOH)
Berechnet für 0,69 mol H₂O und 1,1 mol TFA:
HPLC: 98% rein, Retentionszeit 20,6 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 63
(R),(R)-N-[5-[2-[[1-(4-Difluormethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-fluorphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Die Titelverbindung wurde durch Kuppeln von -fluorbenzolethanamin, Herstellung in Schritt B in Beispiel 55 beschrieben, mit (R)-N-[3-[2-Iod-1-[(triethylsilyl)oxy]ethyl]-2-fluorphenyl]methansulfonamid (hergestellt aus 2-Brom-1-[4-fluor-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon, Herstellung in Schritt B in Beispiel 46 beschrieben, unter Anwendung des in Schritt A in Beispiel 28 beschriebenen Verfahrens für (R)-N-[3-[2-Iod-1-[(triethylsilyl)oxy]ethyl]phenyl]methansulfonamid) gemäß der in den Schritten D und E in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit den folgenden Änderungen: 1) durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 20% EtOAc/Hexan und anschließender präparativer TLC einschließlich vielfachem Entwickeln auf 0,25 mm Kieselgelplatten unter Verwendung von CH₂Cl₂ wurden die R,R- und R,S-Diastereomeren des ursprünglichen gekoppelten Produktes (R)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(4-phenylmethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-fluorphenyl]methansulfonamid getrennt; 2) das R,R-Diastereomer wurde in die Titelverbindung wie in Schritt F in Beispiel 60 beschrieben umgewandelt, außer dass 58% Lösungsmittel B für die Endreinigung durch HPLC verwendet wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,93 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,11 (t, 1H), 3,23 (t, 1H), 3,58 (dd, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,86–7,23 (m, 6H), 7,26 (ABq, 4H), 7,51 (d, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,12; 40,13; 53,61; 65,21; 69,65; 116,13; 116,44; 117,02; 117,31; 117,45; 120,56; 121,25; 124,28; 125,25; 125,37; 126,66; 131,59; 131,73; 132,14; 132,25; 132,54; 139,19; 153,79.
Masse (M – H) 511
[_D ²² = –28,1° (c = 0,72, MeOH)
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 21,2 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 64
(R),(S)-N-[5-[2-[[1-(4-Difluormethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-fluorphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Das R,S-Diastereomer, (R),(S)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(4-phenylmethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-fluorphenyl]methansulfonamid, Herstellung in Beispiel 63 beschrieben, wurde in die Titelverbindung unter Anwendung des in Beispiel 63 beschriebenen Verfahrens umgewandelt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,78 (t, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H), 3,27 (t, 1H), 3,50 (dd, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,99 (dd, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,88–7,21 (m, 6H), 7,28 (ABq, 4H), 7,46 (d, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,61; 40,16; 53,49; 64,66; 69,27; 116,18; 116,50; 117,05; 117,36; 117,51; 120,62; 124,22; 125,11; 125,22; 126,69; 131,50; 132,16; 131,28; 132,50; 139,16; 153,85.
Masse (M – H) 511
[_D ²² = +0,5° (c = 0,81, MeOH)
Berechnet für 0,6 mol H₂O und 1,25 mol TFA:
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 21,2 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 65
N-[5-[2-[[1,2-biphenyl-1-(trifluormethyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A.
Zu einer 0,4 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF (10 mL) bei 4°C unter N₂ wurde 2,2,2-Trifluoracetophenon (0,66 g, 3,9 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 2 h bei 20°C gerührt, auf 4°C abgekühlt, und 2 mL einer 2 M Lösung von Benzylmagnesiumchlorid/THF wurden zugegeben. Nach 3 h wurde die Umsetzung mit ges. wässr. NH₄Cl gequencht, mit H₂O verdünnt und mit EtOAc extrahiert (3 ×). Die organischen Phasen wurden mit H₂O und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert. Chromatographie an Kieselgel lieferte unter Verwendung von 4 : 1 Hexan/EtOAc die Titelverbindung.
B. N-[5-[2-[[1,2-Diphenyl-1-(trifluormethyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid
Ein Gemisch aus 2-Brom-1-[4-phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenylethanon (133 mg, 0,44 mmol), Herstellung in Schritt F in Beispiel 1 beschrieben, und -(trifluormethyl)benzolethanamin (150 mg, 0,6 mmol) in 2 mL CH₃CN, das 200 mg NaI enthielt, wurde 6 h lang unter N₂ zum Rückfluss erwärmt. Während des Abkühlens wurde die Suspension in eine gerührte Suspension von NaBH₄ (250 mg) in EtOH (10 mL) überführt. Nach 48 h wurde die Umsetzung mit 1 N HCl gequencht, mit H₂O verdünnt und mit EtOAc extrahiert (3 ×), nachdem der pH-Wert auf 10 eingestellt wurde. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert. Durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 2 : 1 Hexan/EtOAc wurde N-[5-[2-[[1,2-Diphenyl-1-(trifluormethyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-phenylmethoxyphenyl]methansulfonamid (22 mg) eluiert, das in die Titelverbindung wie in Schritt B in Beispiel 48 beschrieben umgewandelt wurde, außer dass 88% Lösungsmittel B für die Endreinigung durch HPLC verwendet wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –2,9 (m, 1,5H), 2,86 (s, 1,5H), 2,87 (s, 1,5H), 3,08 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), (4,62 (m, 1H), 4,85 (dd, 1H), 6,8–7,4 (m, 13H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,41; 45,08; 51,08; 52,0; 73,77; 74,49; 116,21; 116,33; 124,4; 124;68; 125,69; 125,74; 126,03; 127,93; 128,65; 128,77; 129,05; 129,2; 129,31; 132,08; 135,39; 135,50; 135,76; 137,55; 151,0.
Masse (M + H) 495
HPLC: 100% rein, Retentionszeit 29,2 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 66
-dimethoxy-N,N-dimethylbenzolacetamid, Trifluoracetatsalz, Diastereomer A
A.
Die Titelverbindung wurde durch Umwandlung von -dimethoxybenzolessigsäuremethylester, Herstellung in Schritt B in Beispiel 17 beschrieben, in äß den in den Schritten A und B in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren hergestellt.
B. -3,4-dimethoxy-N,N-dimethylbenzolacetamid, Diastereomer A
Gemäß dem in Schritt D in Beispiel 19 erläuterten Verfahren wurde -dimethoxy-N,N-dimethylbenzolacetamid in -3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]methyl]-3,4-dimethoxy-N,N-dimethylbenzolacetamid umgewandelt. Das gekoppelte Produkt wurde nach chromatographischer Reinigung unter Verwendung von EtOAc auf Kieselgel mit einem Überschuss an TFAA in CH₂Cl₂ 1 h lang behandelt, worauf die Umsetzung mit wässr. NaHCO₃ gequencht und 3 × mit CH₂Cl₂ extrahiert wurde. Nach Trocknen über Na₂SO₄ und Aufkonzentrieren wurden durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 2 : 1 Hexan/EtOAc die Diastereomere A und B von -phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl](trifluoracetyl)amino]methyl]-3,4-dimethoxy-N,N-dimethylbenzolacetamid getrennt. Diastereomer A wurde mit TBAF in CH₂Cl₂/THF, das 0,3% HOAc enthielt, 40 h lang gerührt. Nach Aufarbeitung wie in Schritt E in Beispiel 19 beschrieben wurde das Rohprodukt 6 h in 3 : 2 MeOH/H₂O, das Na₂CO₃ enthielt, gerührt, worauf die Umsetzung mit H₂O verdünnt und 3 × mit EtOAc extrahiert wurde. Nach Trocknen über Na₂SO₄ und Aufkonzentrieren wurde das rohe -phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl]amino]phenyl]ethyl]amino]methyl]-3,4-dimethoxy-N,N-dimethylbenzolacetamid in die Titelverbindung wie in Schritt B in Beispiel 48 beschrieben umgewandelt, außer dass 24% Lösungsmittel B für die Endreinigung durch HPLC verwendet wurden.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,87 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,10 (t, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,58 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,82 (3H), 4,32 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 6,81–6,91 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD3OD): ? 36,2; 37,46; 39,57; 46,64; 51,98; 55,34; 56,47; 69,27; 112,37; 113,54; 115,36; 116,69; 121,59; 124,3; 125,49; 126,11; 128,69; 133,4; 150,63; 151,3; 151,65; 172,65.
Masse (M + H) 482
[_D ²² = –82,0° (c = 0,24, MeOH)
Berechnet für 1,5 mol TFA:
HPLC: 98% rein, Retentionszeit 11,9 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 67
-dimethoxy-N,N-dimethylbenzolacetamid, Trifluoracetatsalz, Diastereomer B
Diastereomer B von -[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl](trifluoracetyl)amino]methyl]-3,4-dimethoxy-N,N- dimethylbenzolacetamid, Herstellung in Beispiel 66 beschrieben, wurde in die Titelverbindung unter Anwendung des in Schritt B in Beispiel 66 beschriebenen Verfahrens umgewandelt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,88 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,10 (t, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,82 (3H), 4,33 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,81–6,91 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 36,18; 37,46; 39,57; 46,46; 52,24; 55,58; 56,46; 56,48; 69,30; 112,42; 113,54; 116,68; 121,51; 121,59; 124,37; 125,46; 126,11; 128,62; 133,44; 150,64; 151,31; 151,62; 172,73.
Masse (M + H) 482.
[_D ²² = +16,7° (c = 0,52, MeOH)
Berechnet für 0,8 mol H₂O und 1,5 mol TFA:
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 11,9 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 68
N-[5-[2-[[(R)-1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-fluorphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Die Titelverbindung wurde durch Kuppeln von 2-Brom-1-[4-fluor-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon (Herstellung in Schritt B in Beispiel 46 beschrieben) mit (R)-?-(3,4-Dimethoxyphenyl)benzolethanamin (Herstellung in Schritt B in Beispiel 19 beschrieben) gemäß dem in Schritt D in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, bis auf folgende Änderungen: 1) nach Kuppeln und Reduktion wurde das Rohprodukt auf Kieselgel unter Verwendung von 8 : 1 EtOAc/Hexan als Eluent chromatographiert; und 2) die Titelverbindung wurde nach präparativer HPLC unter Verwendung von 36% Lösungsmittel B isoliert.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,76 (t, 1H), 2,96 (s, 1,5 H), 2,97 (s, 1,5 H), 3,1 (m, 1H) , 3,28 (m, 1H), 3, 46 (t, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,46 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 6,80–6,92 (m, 2H), 6,96–7,06 (m, 3H), 7,10–7,20 (m, 5H), 7,45 (dd, 1H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 40,15; 40,26; 40,75; 53,33; 53,53; 56,36; 56,59; 65,30; 66,02; 69,16; 69,68; 112,47; 112,75; 112,92; 117,01; 117,33; 122,90; 124,17; 124,25; 125,06; 125,18; 125,32; 126,91; 127,28; 128,09; 129,56; 130,40; 136,83; 139,22; 151,02; 151,51; 154,48; 158,12.
Masse (M + H) 489
HPLC: 98% rein, Retentionszeiten 19,5 und 19,6 min, Vorschrift in Beispiel 9 beschrieben.
Beispiel 69
N-[5-[2-[[(R)1-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Gemäß dem in Schritt D in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung durch Kuppeln von 2-Brom-1-[4-chlor-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon (Herstellung analog zu der in den Schritten A und B in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren beginnend mit 4-Chloracetophenon, außer dass die Nitrogruppe wie in Schritt A in Beispiel 128 beschrieben mit SnCl₂ reduziert wurde) mit (R)-?-(1,3-Benzodioxol-5-yl)benzolethanamin (Herstellung in Schritt B in Beispiel 60 beschrieben) hergestellt, bis auf die folgenden Änderungen: das Rohprodukt nach Kuppeln und Reduktion wurde an Kieselgel unter Verwendung von 1 : 2 EtOAc/Hexan als Eluent chromatographiert. Die Titelverbindung wurde nach präparativer HPLC unter Verwendung von 52% Lösungsmittel B isoliert.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,78 (T, 1H), 2,97 (s, 1,5H), 2,98 (s, 1,5H), 3,08 (m, 1H), 3,24 (t, 1H), 3,428 (t, 1H), 4,46 (t, 1H), 4,9 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,76 (q, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,02 – 7,06 (m, 2H), 7,15–7,24 (m, 4H), 7,45–7,55 (m, 2H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 40,08; 40,55; 40,72; 53,15; 53,27; 65,27; 65,87; 103,08; 108,79; 108,99; 109,57; 124,28; 125,06; 125,18; 125,38; 125,55; 128,06; 128,12; 128,44; 128,72; 129,62; 130,37; 131,29; 135,73; 135,79; 136,69; 136,74; 142,57; 150,04; 150,09; 150,21.
Masse (M + H) 489
HPLC: 100% rein, Retentionszeit 22,5 min, Vorschrift in Beispiel 9 beschrieben.
Beispiel 70
N-[5-[2-[[(R)1-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-methoxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Gemäß dem in Schritt D in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung durch Kuppeln von 2-Brom-1-[4-methoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon (Herstellung analog zu der in den Schritten A und B in Beispiel 46 beschriebenen, beginnend mit 4-Methoxyacetophenon) mit (R)-?-(1,3-Benzodioxol-5-yl)benzolethanamin (Herstellung in Schritt B in Beispiel 60 beschrieben) hergestellt, bis auf die folgende Änderung: das Rohprodukt nach Kuppeln und Reduktion wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von 49% Lösungsmittel B gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,40(m, 2H), 3,58–3,63 (m, 1H), 4,02 (s, 1,5H), 4,03 (s, 1,5H), 4,55–4,63 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,15–7,19 (m, 3H), 7,28–7,33 (m, 4H), 7,50 & 7,54 (2d, J = 5,86 & 10,55 Hz, 1H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 39,63; 40,11; 40,58; 53,44; 53,56; 56,44; 65,21; 65,82; 69,39; 69,94; 103,08; 108,85; 109,02; 109,57; 112,51; 123,27; 123,39; 124,28; 124,98; 125,15; 127,51; 127,57; 128,12; 128,49; 129,59; 130,37; 134,75; 136,74; 150,07; 150,18; 153,18.
Masse (M + H) 485
Berechnet für 0,96 mol H₂O und 1,21 mol TFA:
HPLC: 100% rein, Retentionszeit 21,5 min, Vorschrift in Beispiel 9 beschrieben.
Beispiel 71
(R),(R)-N-[5-[2-[[1-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-fluorphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Gemäß dem in Beispiel 63 beschriebenen Verfahren wurde (R)--yl)benzolethanamin (Herstellung in Schritt B in Beispiel 60 beschrieben) in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) die präparative TLC-Chromatographie wurde weggelassen; 2) für den Reinigungsschritt durch HPLC wurden 52% Lösungsmittel B verwendet.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,25 (m, 2H), 3,49 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,82 (dd, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,03–7,06 (m, 2H) 7,17–7,20 (m, 5H), 7,49 (d, 1H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 40,1; 53,43; 65,88; 69,69; 103,06; 109,05; 109,57; 117,0; 117,31; 124,31; 125,23; 125,35; 126,87; 128,08; 128,49; 129,59; 130,36; 136,78; 139,23; 150,03; 150,20.
Masse (M + H) 473
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 21,2 min, Vorschrift in Beispiel 9 beschrieben.
Beispiel 72
(R),(R)-N-[5-[2-[[1-(1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-fluorphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Gemäß dem in Beispiel 71 beschriebenen Verfahren wurde (R)--Dimethoxyphenyl)benzolethanamin (Herstellung in Schritt B in Beispiel 19 beschrieben) in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) die Titelverbindung wurde von Kieselgel unter Verwendung von 1 : 2 EtOAc/Hexan eluiert; und 2) für den Reinigungsschritt durch HPLC wurden 45% Lösungsmittel B verwendet.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,92 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,085 (t, 2H), 3,25 (td, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,40 (dd, 1H), 4,8 (m, 1H), 6,84–6,94 (m, 2H), 6,99–7,06 (m, 3H), 7,14 – 7,20 (m, 5H), 7,49 (d, 1H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 40,14; 40,26; 53,53; 56,38; 56,59; 66,02; 69,68; 112,77; 112,95; 117,01; 117,33; 122,93; 124,28; 125,23; 125,35; 126,88; 127,31; 128,06; 129,56; 130,97; 136,92; 139,22; 151,02; 151,54.
Masse (M + H) 547
Berechnet für 1,06 mol H₂O und 1,48 mol TFA:
HPLC: 98% rein, Retentionszeit 19,7 min, Vorschrift in Beispiel 9 beschrieben.
Beispiel 73
(R)-N-[5-[2-[[Bis(4-difluormethoxyphenyl)methyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-fluorphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Gemäß dem in Beispiel 63 beschriebenen Verfahren wurde 4,4'-Bisdifluormethoxybenzhydrylamin (Herstellung in Beispiel 59 beschrieben) in die Titelverbindung umgewandelt, mit den folgenden Änderungen: 1) der Kopplungsschritt erforderte ein Erwärmen auf 110°C für einen Zeitraum von 135 h; 2) die präparative TLC-Chromatographie wurde weggelassen; und 3) für den Reinigungsschritt durch HPLC wurden 52% Lösungsmittel B verwendet.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,16 (m, 2H), 5,01 (dd, 1H), 5,07 (s, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,15–7,28 (m, 6H), 7,45–7,65 (m, 5H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 40,21; 54,28; 65,82; 69,49; 113,73; 117,14; 117,42; 117,58; 120,94; 121,03; 121,38; 124,35; 125,24; 125,36; 130,75; 131,01; 133,32; 133,63; 139,23; 153,56.
Masse (M + H) 489
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 23,2 min, Vorschrift in Beispiel 9 beschrieben.
Beispiel 74
-dimethoxy-N-(phenyl)benzolacetamid, Trifluoracetatsalz
Gemäß dem in Beispiel 66 beschriebenen Verfahren wurde -dimethoxybenzolessigsäuremethylester (Herstellung in Schritt B in Beispiel 17 beschrieben) erst in ?-(Aminomethyl)-3,4-dimethoxy-N-(phenyl)benzolacetamid und dann in die Titelverbindung umgewandelt, mit den folgenden Änderungen: 1) das ursprüngliche gekoppelte Produkt -[[[(R)-2-(Triethylsilyl)oxy-2-[4-phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]methyl]-3,4-dimethoxy-N-(phenyl)benzolacetamid wurde von Kieselgel unter Verwendung von 9 : 1 EtOAc/Hexan als Gemisch der R,R- und R,S-Diastereomeren eluiert; und 2) für den Reinigungsschritt der Titelverbindung durch HPLC wurden 37% Lösungsmittel B verwendet.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,29 (m, 2H), 3,42 (dd, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,11–4,18 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,98–7,14 (m, 5H), 7,26–7,40 (m, 3H), 7,52–7,56 (m, 1H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 39,98; 51,26; 51,58; 55, 68; 55,96; 56,92; 69,61; 69,72; 113,13; 113,91; 117,03; 121,79; 122,02; 122,13; 124,84; 125,88; 125,99; 126,54; 129, 98; 130,24; 133,81; 139,87; 151,18; 151,49; 152,07; 171,8.
Masse (M + H) 530
Berechnet für 1,45 mol H₂O und 1,45 mol TFA:
HPLC: 100% rein, Retentionszeit 18,6 min, Vorschrift in Beispiel 9 beschrieben.
Beispiel 75
-dimethoxy-N-(phenylmethyl)benzolacetamid, Trifluoracetatsalz
Gemäß dem in Beispiel 66 beschriebenen Verfahren wurde -dimethoxybenzolessigsäuremethylester, Herstellung in Schritt B in Beispiel 17 beschrieben, erst in äß dem in Beispiel 74 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): – 3,22 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,49 (dd, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,85–6,98 (m, 4H), 7,07–7,29 (m, 6H), 7,39 (d, 1H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 40,01; 44,57; 51,20;,51,46; 55,53; 55,73; 56,86; 56,92; 69,66; 69,72; 113,04; 113,85; 117,02; 122,33; 122,45; 124,81; 125,85; 126,54; 128,62; 128,88; 129,86; 130,00; 130,09; 133,81; 140,10; 151,15; 151,47; 152,07; 17365; 173,70.
Masse (M + H) 544
Berechnet für 1,8 mol H₂O und 1,45 mol TFA:
HPLC: 100% rein, Retentionszeit 17,7 min, Vorschrift in Beispiel 9 beschrieben.
Beispiel 76
-dimethoxy-N-(2-phenylethyl)benzolacetamid, Trifluoracetatsalz
Gemäß dem in Beispiel 66 beschriebenen Verfahren wurde -dimethoxybenzolessigsäuremethylester (Herstellung in Schritt B in Beispiel 17 beschrieben) erst in äß dem in Beispiel 74 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, außer dass für die Endreinigung durch HPLC 40% Lösungsmittel B verwendet wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,27 (m, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,54–3,70 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 6,80–7,15 (m, 10H), 7,39 (d, 1H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD): ? 36,19; 39,63; 42,05; 50,64; 50,87; 55,11; 55,29; 56,53; 69,31; 112,77; 113,49; 116,64; 121,74; 121,86; 124,43; 125,47; 126,16; 127,28; 129,39; 129,62; 129,79; 133,43; 140,20; 150,76; 151,08; 151,64; 173,23; 173,32.
Masse (M + H) 558
HPLC: 100% rein, Retentionszeit 19,1 min, Vorschrift in Beispiel 9 beschrieben.
Beispiel 77
(R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(3,4-dimethylphenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2- (hydroxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Die Titelverbindung wurde aus 1-(3,4-Dimethylphenyl)-2-phenylethanon (Herstellung in Beispiel 9 beschrieben) unter Anwendung des in Beispiel 19 beschriebenen Verfahrens hergestellt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) in Schritt A wurde durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 4 : 1 Hexan/CH₂Cl₂ das anti-Oxim von der in geringer Menge vorhandenen syn-Verunreinigung getrennt; 2) die Chromatographie in Schritt E wurde weggelassen; und 3) die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 53% Lösungsmittel B durch präparative HPLC gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,3 (s, 6H), 2,94 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,15 (t, 1H), 3,35 (t, 1H), 3,61 (dd, 1H), 4,49 (dd, 1H) 4,81 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,08–7,23 (m, 9H), 7,39 (d, 1H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD3OD): ? 19,54; 19,77; 39,64; 40,19; 53,6; 65,88; 69,96; 116,64; 124,30; 125,43; 126,06; 127,04; 128,02; 129,52; 130,38; 130,78; 131,42; 132,40; 133,58; 136,90; 138,90; 139,59; 151,53.
Masse (M + H) 568
[_D ²² = –35,0° (c = 1,00, MeOH)
Berechnet für 0,02 mol H₂O und 1,4 mol TFA:
HPLC: 97% rein, Retentionszeit 23,6 min, Vorschrift in Beispiel 9 beschrieben.
Beispiel 78
(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-hydroxyphenyl)-2-(2-thienyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A.
Im Handel erhältliche 2-Thienylessigsäure wurde, nach Umwandlung in das entsprechende Säurechlorid durch Erwärmen in Thionylchlorid zum Rückfluss, unter Verwendung des in Schritt A in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens in 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(2-thienyl)ethanon umgewandelt. 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(2-thienyl)ethanon wurde in -thiophenethanamin unter Verwendung des in Schritt C in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens umgewandelt, bis auf die folgende Änderung: die Umsetzung zur sauren Hydrolyse wurde nach Verdünnen mit H₂O 2 × mit Et₂O extrahiert, bevor basisch gemacht, 3 × mit EtOAc extrahiert und die Titelverbindung nach Aufkonzentrieren isoliert wurde.
B. (R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-hydroxyphenyl)-2-(2-thienyl)ethyl]-amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid
-methoxyphenyl)-2-(2-thienyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid gemäß den in den Schritten D und E in Beispiel 19 erläuterten Verfahren umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) in Schritt D wurde mit 20% EtOAc/Hexan das Produkt von Kieselgel als Gemisch zweier Diastereomere eluiert; 2) in Schritt E wurde die chromatographische Reinigung weggelassen.
Durch Zugabe von 4 Äquivalenten BBr₃ zu einer Lösung von (R)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-(2-thienyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid in CH₂Cl₂ bei –75°C und anschließendem Aufwärmen auf –40°C während 1 h vor dem Quenchen mit wässr. NaHCO₃ und Extraktion mit 3 × EtOAc wurde die rohe Titelverbindung hergestellt. Nach Trocknen über Na₂SO₄ und Aufkonzentrieren wurde das Rohprodukt durch präparative HPLC-Chromatographie unter Elution mit 33% Lösungsmittel B (siehe Beispiel 1 für HPLC-Vorschrift) gereinigt, um die Titelverbindung nach Aufkonzentrieren und Gefriertrocknen zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –2,9 (m, 1H), 2,89 (s, 1,5H), 2,90 (s, 1,5H), 3,00–3,1 (m, 1H), 3,45–3,75 (m, 2H), 4,3–4,48 (m, 1H), 4,70 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,80–6,9 (m, 4H), 6,98–7,04 (m, 2H), 7,15–7,34 (m, 3H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 34,23; 34,64; 39,66; 53,33; 53,59; 64,75; 65,42 69,51; 70,06; 116,64; 117,16; 124,40; 124,92; 125,27; 125,41; 125,99; 126,13; 127,86; 128,1; 131,21; 131,3; 133,60; 138,42; 151,75; 161,23.
Masse (M + H) 449
HPLC: 93% rein, Retentionszeit 19,4 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 79
(R)-N-[5-[2-[[Bis[4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]methyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A. Bis(4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl)methanamin
Gemäß dem in Schritt C in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde 4,4'-Dimethoxybenzophenon in N-[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]formamid umgewandelt. Zu einer Lösung des obigen Formamids (2,2 g, 8,1 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (50 mL) wurde bei 0 °C unter N₂ eine 1,0 M Lösung von BBr₃ in CH₂Cl₂ (20,0 mL) gegeben. Nach Aufwärmen auf 20°C und einstündigem Rühren wurde das Umsetzungsgemisch mit wässr. NaHCO₃ gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Fraktionen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft und es wurden 1,9 g N-[Bis(4-hydroxyphenyl)methyl]formamid erhalten.
Zu einer gerührten Lösung obigen Bisphenols (1,01 g, 4,1 mmol) in trockenem DMF (5 mL) wurde 60% NaH in Mineralöl (460 mg, 11,5 mmol) bei 20°C unter N₂ zugegeben und anschließend, nach 15 min, Methylbromacetat (1,06 mL, 11,2 mmol). Nach einstündigem Rühren wurde die Umsetzung mit H₂O gequencht und dann mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (5 ×) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und aufkonzentriert und es wurden 1,2 g N-[Bis(4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl)methyl]formamid nach Elution von Kieselgel unter Verwendung von 70% EtOAc/Hexan erhalten. Die Titelverbindung wurde durch Erwärmen obigen Bisesters (1,1 g, 2,8 mmol) 45 min lang in Methanol (25 mL), der konz. HCl (1,0 mL) enthielt, erhalten. Nach Abkühlen, Einstellen des pH-Wertes auf 11, Aufkonzentrieren und Extraktion mit EtOAc (3 ×) wurden die EtOAc-Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und aufkonzentriert und es wurde die Titelverbindung erhalten (305 mg).
B. (R)-N-[5-[2-[[Bis[4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]methyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid
Gemäß dem in Schritt B in Beispiel 48 beschriebenen Verfahren wurde Bis(4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl)methanamin in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) der Triethylsilylether wurde von Kieselgel mit 1 : 1 EtOAc/Toluol eluiert; und 2) die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 41% Lösungsmittel B für den Reinigungsschritt durch HPLC isoliert.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,51 (m, 2H), 3,86 (s, 6H), 4,85 (s, 4H), 5,64 (s, 1H) 6,95–7,25 (m, 6H), 7,41(s, 1H), 7,45–7,65(m, 4H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,58; 52,67; 54,13; 59,42; 65,90; 66,02; 69,62; 116,36; 116,44; 116,59; 124,16; 125,31; 126,06; 129,66; 130,0; 130,26; 130,52; 133,63; 151,55; 159,87; 171,1.
Masse (M + Na) 611
[_D = –7,14 (c = 0,56, MeOH)
HPLC: 82% rein, Retentionszeit 17,1 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 80
(R),(R)-N-[5-[2-[[1-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Die Titelverbindung wurde durch Kuppeln von (R)-?-(1,3-Benzodioxol-5-yl)benzolethanamin (Herstellung in Schritt B in Beispiel 60 beschrieben) mit (R)-N-[3-[2-Iod-1-[(triethylsilyl)oxy]ethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid (hergestellt aus 2-Brom-1-[4-chlor-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethanon, Herstellung in Beispiel 69 beschrieben, unter Anwendung der in den Schritten A-C in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren) gemäß dem in Schritt D und E in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit folgenden Änderungen: 1) Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 25% EtOAc/Hexan ergab (R),(R)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid; 2) In Schritt E wurde die Titelverbindung von Kieselgel unter Verwendung von 1 : 1 EtOAc/Hexan eluiert vor der Endreinigung durch präparative HPLC (siehe Beispiel 1 für HPLC-Vorschrift) unter Elution mit 52% Lösungsmittel B.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD), 6 2,94 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,06 (m, 1H), 3,21 (t, 1H), 3,50 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,83 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,02– 7,06 (m, 2H), 7,15–7,24 (m, 4H), 7,46 (d, 1H), 7,54 (d, 1H).
¹³C-NMR (67 MHz, CD₃OD) 6 40,12; 40,72; 53,30; 65,94; 69,66; 103,11; 109,06; 109,60; 124,35; 125,18; 125,44; 125,61; 128,15; 128,47; 128,79; 129,65; 130,40; 131,33; 135,83; 136,81; 142,63; 150,07; 150,28.
Masse (M + H) 489
[_D ²² = –28,0° (c = 1,0, MeOH)
Berechnet für 0,55 H₂O und 1,1 mol TFA:
HPLC: 100% rein, Retentionszeit 20,0 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 81
(R),(S)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(2,4-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid
Die Titelverbindung wurde aus (R),(S)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(2,4-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid, Herstellung in Schritt B in Beispiel 125 beschrieben, gemäß dem in Schritt B in Beispiel 125 beschriebenen Verfahren hergestellt.
270 MHz, CDCl3): –2,46 (m, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,89–3,07 (m, 2H), 3,19–3,60 (br, s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,08 (t, 1H), 4,51 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,09–7,31 (m, 7H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 38,8; 42,0; 53,4; 53,6; 53,9; 58,1; 70,4; 100,7; 114,0; 117,1; 122,2; 124,5; 126,6; 128,3; 129,2; 134,5; 138,7; 139,7; 149,3; 160,0; 162,1.
Masse (M + H) 488
[_D ²² = –4,7° (c = 0,17, MeOH)
Berechnet für 1,00 H₂O:
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 19,8 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 82
(R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzoesäuremethylester, Trifluoracetatsalz
A.
Die Titelverbindung wurde aus 4-Carbomethoxybenzoylchlorid, hergestellt durch Erwärmen von im Handel erhältlicher 4-Carbomethoxybenzoesäure in SOCl₂, gemäß dem in Schritt B in Beispiel 55 beschriebenen Verfahren hergestellt, bis auf die folgenden Änderungen. 1) Für die Pd-Kopplung wurde Benzylbromid eingesetzt, um 1-(4-Carbomethoxyphenyl)-2-phenylethanon zu erzeugen, das von Kieselgel unter Verwendung von 5% EtOAc/Hexan eluiert wurde; und 2) Erwärmen einer Lösung von N-[1-(4-Carbomethoxyphenyl)-2-phenylethyl]formamid in methanolischer HCl, die 1% H₂O enthielt, zum Rückfluß ergab die Titelverbindung.
B. (R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzoesäuremethylester
Die Titelverbindung wurde aus äß der in den Schritten D, E und F in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren hergestellt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) das Trennen der R,R- und R,S-Diastereomeren von (R)-4-[1-[[2-Triethylsilyl)oxy-2-[4-phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzoesäuremethylester erforderte dreifache Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 0,5-2% Aceton/CH₂Cl₂ als Eluent; (R),(R)-4-[1-[[2-Triethylsilyl)oxy-2-[4-phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzoesäuremethylester wurde in die Titelverbindung umgewandelt; 2) in Schritt E wurde 70% EtOAc/Hexan als Eluent verwendet; und 3) in Schritt F wurde 48% Lösungsmittel B für die Endreinigung durch HPLC verwendet.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,3 (m, 2H), 3,61 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,62 (dd, 1H), 4,77 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,0–7,1 (m, 3H), 7,1–7,2 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,6; 40,1; 52,8; 54,0; 65,5; 69,9; 116,6; 124,4; 125,4; 126,1; 128,3; 129,7; 129,9; 130,4; 131,2; 132,5; 133,5; 136,3; 140,4; 151,7; 167,7.
Masse (M + H) 485
[_D = –46,9° (c = 0,5, MeOH)
Berechnet für 1,29 mol H₂O und 1,12 mol TFA:
HPLC: >97% rein, Retentionszeit 18,7 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 83
(R),(S)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzoesäuremethylester, Trifluoracetatsalz
(R),(S)-4-[1-[[2-Triethylsilyl)oxy-2-[4-phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzoesäuremethylester (beschrieben in Schritt B in Beispiel 82) wurde in die Titelverbindung gemäß dem in Schritt B in Beispiel 82 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,79 (dd, 1H), 2,88 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,65 (dd, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,9–7,1 (m, 3H), 7,1–7,2 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,6; 40,5; 52,8; 53,8; 65,0; 69,6; 116,6; 124,3; 125,2; 126,1; 128,3; 129,7; 129,8; 130,4; 131,3; 132,5; 133,5; 136,2; 140,1; 151,7; 167,7.
Masse (M + H) 485
[_D = +13,1 ° (c = 0,5, MeOH)
Berechnet für 0,85 mol H₂O und 1,16 mol TFA:
HPLC: >99% rein, Retentionszeit 18,8 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 84
(R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-] phenylethyl]benzoesäure, Trifluoracetatsalz
(R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzoesäuremethylester (Herstellung in Beispiel 82 beschrieben) wurde unter Ar in MeOH, der 1 N NaOH enthielt, gerührt. Nach Abschluss wurde die Umsetzung mit TFA angesäuert, aufkonzentriert und die Titelverbindung wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von Lösungsmittel B (Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben) isoliert.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,3 (m, 2H), 3,60 (dd, 1H), 4,60 (dd, 1H), 4,77 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,9–7,1 (m, 3H), 7,1–7,2 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,6; 40,2; 54,0 65,5; 70,0; 116,6; 124,4; 125,4; 126,1; 128,2; 129,7; 129,8; 130,4; 131,4; 133,5; 136,4; 140,2; 151,7; 169,0.
Masse (M + H) 471
[_D = –43,4° (c = 0,5, MeOH)
Berechnet für 2,17 mol H₂O und 1,0 mol TFA:
HPLC: >98% rein, Retentionszeit 16,2 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 85
(R),(S)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzoesäure, Trifluoracetatsalz
(R),(S)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzoesäuremethylester, Trifluoracetatsalz (Herstellung in Beispiel 83 beschrieben) wurde in die Titelverbindung gemäß dem in Beispiel 84 beschriebenen Verfahren umgewandelt, außer dass für die präparative HPLC 37% Lösungsmittel B verwendet wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,80 (dd, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H), 4,65 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0–7,1 (m, 3H), 7,1–7,2 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 8,01 (d, 2H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,6; 40,6; 53,8; 65,0; 69,6; 116,6; 124,3; 125,3; 126,1; 128,3; 129,7; 129,7; 130,4; 131,5; 133,3; 133,5; 136,3; 140,0; 151,7; 169,0.
Masse (M + H) 471+
[_D = +8,6° (c = 0,5, MeOH)
Berechnet für 3,4 mol H₂O und 2,0 mol TFA:
HPLC: >99% rein, Retentionszeit 15,7 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 86
(R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]-N-methylbenzamid, Trifluoracetatsalz
Zu einer Lösung von (R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzoesäure (74,1 mg, 0,12 mmol; Herstellung in Beispiel 84 beschrieben) und 62,1 mL (0,36 mmol) Hunigs-Base in 3 mL trockenem DMF wurde bei 0°C MeNH₂*HCl (8,0 mg, 0,12 mmol) und anschließend Hydroxybenzotriazol (17,7 mg, 0,13 mmol) und dann 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid*HCl (22,8 mg, 0,12 mmol) zugegeben. Nach 16-stündigem Rühren wurde die Umsetzung nach Verdünnen mit H₂O 3 × mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit H₂O (2 ×), gesättigter NaHCO₃-Lösung (1 ×), H₂O (1 ×) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert. Die Titelverbindung wurde durch präparative HPLC unter Elution mit 35% B unter Anwendung der Vorschrift in Beispiel 1 isoliert.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,3 (m, 2H), 3,60 (dd, 1H), 4,61 (dd, 1H), 4,77 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,1–7,2 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,79 (d, 2H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 26,9; 39,7; 40,1; 54,0; 65,5; 70,1; 116,6; 124,5; 125,5; 126,2; 128,3; 129,1; 129,7; 130,0; 130,5; 133,5; 136,4; 137,0; 138,7; 151,8; 169,9.
Masse (M + H) 484 und (M – H) 482
[_D = –40,0° (c = 0,5, MeOH)
Berechnet für 2,4 mol H₂O und 1,4 mol TFA:
HPLC: >99% rein, Retentionszeit 14,7 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 87
(R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(2-naphthalenyl)-2-(phenylethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Die Titelverbindung wurde aus im Handel erhältlichem Naphthoylchlorid gemäß der in den Schritten B und C in Beispiel 55 beschriebenen Verfahren hergestellt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) für die Pd-Kupplung wurde Benzylbromid verwendet; 2) die R,R- und R,S-Diastereomeren von (R)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(2-naphthalenyl)-2-(phenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid wurden mit 5% EtOAc/CH₂Cl₂ auf 0,25 mm Kieselgel-TLC-Platten getrennt; und 3) für die Endreinigung der vom R,R-Diastereomer abgeleiteten Titelverbindung wurde 59% Lösungsmittel B verwendet.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,86 (s, 3H), 2,92 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H), 3,63 (dd, 1H), 4,66 (dd, 1H), 4,75 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9–7,0 (m, 3H), 7,1–7,2 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,5–7,6 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,94 (d, 1H).
Masse (M + H) 477
[_D ²² = –46,5° (c = 0,5, MeOH)
Berechnet für 0,93 H₂O und 1,2 mol TFA:
HPLC: 100% rein, Retentionszeit 21,6 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 88
(R),(S)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(2-naphthalenyl)-2-(phenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
(R),(S)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)-oxy-2-[[1-(2-naphthalenyl)-2-(phenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid, in Beispiel 87 beschrieben, wurde unter Anwendung des in Beispiel 87 beschriebenen Verfahrens in die Titelverbindung umgewandelt, außer dass für die Endreinigung mit HPLC 62% Lösungsmittel B verwendet wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,77 (t, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H), 3,26 (t, 1H), 3,50 (dd, 1H), 4,57 (dd, 1H), 4,89 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,99–7,03 (m, 3H), 7,12–7,21 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 7,39 (d, 2H).
Masse (M + H) 477
[_D ²² = +20,5° (c = 0,5, MeOH)
Berechnet für 1,02 H₂O und 1,35 mol TFA:
HPLC: >99% rein, Retentionszeit 21,5 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 89
(R),(S)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzolessigsäuremethylester, Trifluoracetatsalz
A. Methyl-4-(1-amino-2-phenylethyl)benzolacetat
Eine Suspension von 4-Brommethylbenzoesäure (25,26 g, 0,12 mol) und KCN (20 g, 0,31 mol) in 5 : 7 H₂O/EtOH (60 mL) wurde 4 h lang auf 75-80°C erwärmt. Die abgekühlte Umsetzung wurde teilweise aufkonzentriert, es wurde H₂O zugegeben und 1 × mit EtOAc extrahiert. Nach Ansäuern der wässrigen Phase wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert und gut mit H₂O gewaschen, um 13,6 g zu ergeben; 4 EtOAc-Extraktionen des Filtrats ergaben weitere 2,7 g. Umkristallisation des gesamten Feststoffs aus H₂O/EtOH unter Verwendung von Aktivkohle und Filtration durch Celite ergaben 15,2 g 4-Cyanomethylbenzoesäure.
Eine Lösung von 4-Cyanomethylbenzoesäure (10,0 g, 62,2 mmol) in Thionylchlorid (65 mL), das DMF (1 mL) enthielt, wurde 3 h lang zum Rückfluss erwärmt, abgekühlt, aufkonzentriert, in heißem EtOAc gelöst, mit Aktivkohle behandelt, durch Celite filtriert und aufkonzentriert, um 4-Cyanomethylbenzoylchlorid zu ergeben. 4-Cyanomethylbenzoylchlorid wurde gemäß dem in Schritt A in Beispiel 82 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, mit den folgenden Änderungen: 1) 1-(4-Cyanomethylphenyl)-2-phenylethanon wurde an Kieselgel unter Verwendung von 2 : 3 EtOAc/Hexan chromatographiert; 2) die Reinigung von N-[1-(4-Cyanomethylphenyl)-2-phenylethyl]formamid erforderte eine Behandlung mit Aktivkohle in EtOAc und anschließende Umkristallisation aus EtOAc/Hexan; und 3) die Titelverbindung wurde an Kieselgel unter Elution mit 10% Aceton/EtOAc chromatographiert.
B. (R),(S)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzolessigsäuremethylester
Die Titelverbindung wurde aus Methyl-4-(1-amino-2-phenylethyl)benzolacetat gemäß der in den Schritten D, E und F in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren hergestellt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) die Trennung der R,R- und R,S-Diastereomeren von (R)-4-[1-[[2-Triethylsilyl)oxy-2-[4-phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2- phenylethyl]benzoesäuremethylester auf 0,25 mm TLC-Kieselgelplatten erforderte vielfaches Entwickeln unter Verwendung von 0,5% MeOH/CH₂Cl₂; (R),(S)-4-[1-[[2-Triethylsilyl)oxy-2-[4-phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzolessigsäuremethylester wurde in die Titelverbindung umgewandelt; 2) in Schritt E war 70% EtOAc/Hexan der Eluent; und 3) in Schritt F wurde für die Endreinigung mit HPLC 44% Lösungsmittel B verwendet.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –2,83 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,02 (dd, 1H), 3,23–3,32 (m, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,54 (dd, 1H), 4,83–4,89 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,98–7,03 (m, 3H), 7,14–7,18 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 7,31 (s, 4H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,6; 40,5; 41,1; 52,5; 53,5; 65,0; 69,5; 116,6; 124,2; 125,2; 126,0; 128,1; 129,6; 129,8; 130,4; 131,3; 133,5; 133,7; 136,6; 137,4; 151,6; 173,6; 174,7.
Masse (M + H) 499
[_D = +0,3° (c = 0,5, MeOH)
Berechnet für 0,3 mol H₂O und 1,12 mol TFA:
HPLC: >98% rein, Retentionszeit 19,5 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 90
(R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzolessigsäuremethylester, Trifluoracetatsalz
(R),(R)-4-[1-[[2-Triethylsilyl)oxy-2-[4-phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzolessigsäuremethylester (beschrieben in Schritt B in Beispiel 89) wurde gemäß dem in Schritt B in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,25 (m, 2H), 3,54 (dd, 1H), 3,66 (s, 5 H), 4,49 (dd, 1H), 4,70 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,99–7,03 (m, 3H), 7,13–7,19 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,31 (s, 4H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,7; 40,2; 41,2; 52,6; 53,8; 65,7; 70,0; 116,6; 124,4; 125,5; 126,1; 128,1; 129,6; 129,9; 130,4; 131,4; 133,6; 134,0; 136,7; 137,5; 151,7; 173,6.
Masse (M + H) 499
[_D = –34,4° (c = 0,5, MeOH)
Berechnet für 0,6 mol H₂O und 1,12 mol TFA:
HPLC: >98% rein, Retentionszeit 19,5 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 91
(R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzolessigsäure, Trifluoracetatsalz
(R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzolessigsäuremethylester, Trifluoracetatsalz (Herstellung in Beispiel 90 beschrieben) wurde gemäß dem in Beispiel 84 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, außer dass für die präparative HPLC 37% Lösungsmittel B verwendet wurden.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,0 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,05–3,26 (m, 2H), 3,45 (dd, 1H), 3,54 (s, 2H), 4,43 (dd, 1H), 4,65–4,8 (m, 1H), 6,86–7,3 (m, 12H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,3; 39,9; 41,0; 52,4; 65,1; 69,4; 117,5; 124,4; 125,1; 125,9; 126,7; 128,2; 129,7; 130,3; 131,3; 132,7; 132,9; 136,2; 136,8; 151,5; 177,2.
Masse (M + H) 485+
[_D = –31,6° (c = 0,5, MeOH)
Berechnet für 2,35 mol H₂O und 0,93 mol TFA:
HPLC: >97% rein, Retentionszeit 18,1 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 92
(R),(S)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzolessigsäure, Natriumsalz
(R),(S)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzolessigsäuremethylester, Trifluoracetatsalz (Herstellung in Beispiel 89 beschrieben) wurde zur Titelverbindung gemäß dem in Beispiel 84 beschriebenen Verfahren hydrolysiert, außer dass für die präparative HPLC 37% Lösungsmittel B verwendet wurde. Nach Gefriertrocknen wurde das TFA-Salz der Titelverbindung in das Natriumsalz umgewandelt und das Produkt wurde auf CHP-20P-Harz chromatographiert unter Verwendung von 10% und 25% CH₃CN/H₂O, um die Titelverbindung zu eluieren.
¹H-NMR (270 MHz, D₂O): –2,55 (m, 1H), 2,65–2,73 (m, 1H), 2,86 (br s, 5H), 3,43 (s, 2H), 3,82 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,70–7,18 (m, 12H).
¹³C-NMR (68 MHz, D₂O): ? 40,3; 43,9; 46,0; 54,4; 65,3; 73,1; 118,5; 124,0; 126,0; 128,4; 128,7; 129,6; 130,4; 130,9; 131,2; 133,0; 138,7; 139,6; 140,4; 154,4; 182,7.
Masse (M + H) 485+
[_D = –4,2° (c = 0,5, MeOH)
Berechnet für 3,19 mol H₂O:
HPLC: >97% rein, Retentionszeit 17,9 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 93
(R,R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]-amino]-2-phenylethyl]-N-phenylmethylbenzamid, Trifluoracetatsalz
(R,R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzoesäure, Trifluoracetatsalz (Herstellung in Beispiel 84 beschrieben) und Benzylamin wurden gemäß dem in Beispiel 86 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, außer dass 54% Lösungsmittel B für die Endreinigung durch HPLC verwendet wurden.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,89 (s, 3H), 2,9 (dd, 1H), 3,11 (br t, 1H), 3,26 (br t, 1H), 3,61 (dd, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,61 (dd, 1H), 4,77 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,1 (m, 3 H), 7,2–7,4 (m, 6H), 7,45 (d, 2H), 7,84 (d, 2H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,6; 40,1; 44,5; 53,9; 65,4; 70,0; 116,6; 124,3; 125,4; 126,1; 128,2; 128,5; 129,2; 129,5; 129,6; 130,0; 130,4; 133,5; 136,4; 136,9; 138,7; 139,9; 151,7; 169,3.
Masse (M + H) 560
[_D ²² = –43,0° (c = 0,5, MeOH)
Berechnet für 1,7 H₂O und 1,10 mol TFA:
HPLC: 100% rein, Retentionszeit 20,4 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 94
(R,R)-N-(2-Hydroxyethyl)-4-[1-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzamid, Trifluoracetatsalz
(R,R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzoesäure, Trifluoracetatsalz (Herstellung in Beispiel 84 beschrieben) und Ethanolamin wurden gemäß dem in Beispiel 86 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, außer dass 33% Lösungsmittel B für die Endreinigung durch HPLC verwendet wurden.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 2,90 (s, 3H), 2,9 (dd, 1H), 3,11 (br t, 1H), 3,25 (br t, 1H), 3,47 (t, 2H), 3,61 (dd, 1H), 3,68 (t, 2H), 4,61 (dd, 1H), 4,78 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,0 (m, 3 H), 7,1 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,82 (d, 2H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,6; 40,1; 43,6, 53,8; 61,5; 65,5; 69,9; 116,6; 124,2; 125,5; 126,0; 128,1; 129,1; 129,6; 129,9; 130,4; 133,5; 136,4; 136,9; 138,6; 151,6; 169,6.
Masse (M + H) 514
[_D ²² = –41,4° (c = 0,5, MeOH)
Berechnet für 1,18 H₂O und 1,13 mol TFA:
HPLC: 100% rein, Retentionszeit 14,0 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 95
(R),(R)-N-[5-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid
A. (R),(R)-N-[2-[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]benzolethanol, Trifluoracetatsalz
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Schritt A in Beispiel 60 beschriebenen Verfahren mit den folgenden Änderungen hergestellt: 1) frisch hergestelltes 4-Fluorbenzylmagnesiumchlorid wurde verwendet; und 2) das 11 : 1-Gemisch der R,R- und R,S-Diastereomeren von (R)-N-[2-[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]benzolethanol wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von 60% Lösungsmittel B getrennt (siehe Beispiel 1 für HPLC-Vorschrift).
B. (R)-
Gemäß dem allgemeinen, in C.K. Miao et al., Tet. Lett., 34, 2259 (1993) beschriebenen Verfahren wurde eine Lösung von (R),(R)-N-[-2-[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]benzolethanol (4,0 g, 8,1 mmol) und NaIO₄ (4,5 g, 21,1 mmol) in einem Gemisch aus 40 mL Wasser, 10 mL MeOH und 10 mL konz. wässr. HCl bei 20°C 48 h lang gerührt. Nach teilweisem Aufkonzentrieren wurde das Gemisch mit 200 mL Wasser verdünnt, 6 h bei 35°C gerührt, dreimal mit 100 mL Hexan gewaschen und dann durch Hinzufügen von 1 M wässr. NaHCO₃ auf pH-Wert 10 basisch gemacht. Das wässrige Gemisch wurde 3 × mit 200 mL CH₂Cl₂ extrahiert; die Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert. Chromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 2% (10% konz. wässr. NH₄OH/MeOH)/CH₂Cl₂ ergab 213 mg der Titelverbindung.
C. (R),(R)-N-[5-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid
(R)-äß den in den Schritten D und E in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren in (R),(R)-N-[5-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-phenylmethoxyphenyl]methansulfonamid umgewandelt, außer dass das Produkt aus Schritt E mit 5% (10% konz. wässr. NH₄OH/MeOH)/CH₂Cl₂ von Kieselgel eluiert wurde. Durch Hydrogenolyse über 10% Pd/C in 1% HOAc/MeOH unter Einleiten von H₂ und anschließendes Filtrieren und Aufkonzentrieren wurde die Titelverbindung hergestellt, welche nach Kieselgelchromatographie unter Elution mit 3% (10% konz. wässr. NH₄OH/MeOH)/CH₂Cl₂ isoliert wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): –2,7 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,7–3,0 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,5–7,2 (m, 11H).
¹³C-NMR (68 MHz, CDCl₃): ? 38,9; 43,1; 54,5; 66; 71,5; 101,0; 107,1; 108,1; 115,0; 115,3; 116,5; 121,0; 121,7; 124,3; 124,6; 130,6; 130,7; 133,5; 133,9; 135,3; 146,9; 147,9; 149,2; 159,7; 163,3.
Masse (M + H) 489+
Berechnet für 0,53 H₂O und 0,17 Et₂O:
HPLC: >99% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; Gradientenelution 0-100% B während 25 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 17,5 min.
Beispiel 96
(R),(S)-N-(1,1-Dimethylethyl)--[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxybenzolacetamid
A. (S)-N-(1,1-Dimethylethyl)-
Eine Suspension von NaHCO₃ (184 mg, 2,2 mmol), im Handel erhältlichem N-(Benzyloxycarbonyloxy)bernsteinsäureamid (548 mg, 2,2 mmol) und (S)--methoxybenzolessigsäure (360 mg, 2 mmol), Synthese in U.S. Patent 3.517.023 beschrieben, in 1 : 1 Aceton/H₂O wurde 18 h lang bei 20°C gerührt. Nach teilweisem Aufkonzentrieren und Extrahieren mit CH₂Cl₂ wurde der pH-Wert auf 1,5 eingestellt und die Lösung wurde mit EtOAc extrahiert (3 ×). Die EtOAc-Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und aufkonzentriert, um (S)--methoxybenzolessigsäure zu ergeben. Eine Lösung von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid*HCl (608 mg, 3,2 mmol), Hydroxybenzotriazol (643 mg, 4,76 mmol) und (S)- äure (1 g, 3,17 mmol) in CH₂Cl₂ (10 mL) wurde 1 h lang bei 0°C gerührt, worauf N-Methylmorpholin (0,7 mL, 6,4 mmol) und t-Butylamin (0,5 mL, 4,8 mmol) zugegeben wurden und die Umsetzung bei 20°C 18 h lang gerührt wurde. Die Umsetzung wurde mit EtOAc verdünnt, mit H₂O, wässr. NaHCO₃ und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und aufkonzentriert. Reines (S)-N-(1,1-Dimethylethyl)-?-[N-[(Phenylmethoxy)carbonyl]amino]-4-methoxybenzolacetamid wurde nach Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 35% EtOAc/Hexan als Eluent erhalten. Durch Hydrierung von (S)-N-(1,1-Dimethylethyl)--[(Phenylmethoxy)carbonyl]amino]-4-methoxybenzolacetamid über 10% Pd(OH)₂/C bei 1 atm H₂ in 1 : 1 MeOH/EtOAc wurde die Titelverbindung erzeugt, welche nach Filtration und Aufkonzentrieren keiner weiteren Reinigung bedurfte.
B. (R),(S)-N-(1,1-Dimethylethyl)--[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxybenzolacetamid
Gemäß dem in Schritt D in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren wurde eine Lösung von (S)-N-(1,1-Dimethylethyl--[(triethylsilyl)oxy]ethyl]-2-(Phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid 20 h lang bei 110°C erwärmt. Nach dem Isolieren des Rohprodukts und Abspalten des Triethylsilyethers wie in Schritt E in Beispiel 19 beschrieben, ergab Chromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 1 : 3 : 96 konz. NH₄OH/MeOH/CH₂Cl₂ ein diastereomeres Gemisch des überwiegenden (R),(S)-N-(1,1-Dimethylethyl)--[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxybenzolacetamids. Das gewünschte R,S-Diastereomer, durch HPLC unter Verwendung von 55% Lösungsmittel B gereinigt (Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben), wurde in die Titelverbindung durch Hydrierung als freie Base über 10% Pd/C bei 1 atm H₂ in 1 : 1 MeOH/EtOAc umgewandelt. Nach Filtration und Aufkonzentrieren wurde die Titelverbindung durch Chromatographie auf 0,5 mm Kieselgel-TLC-Platten unter Verwendung von 1 : 9 : 96 konz. NH₄OH/MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): –7,21 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 6,85–6,82 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 4,61 (dd, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,74–2,69 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): ? 172,35; 159,37; 148,79; 134,34; 130,76; 128,42; 124,31; 124,10; 121,67; 116,35; 114,21; 71,68; 66,41; 55,20; 55,04; 51,21; 38,91; 28,49.
Masse (M + H) 466
[_D ²² = +11,5° (c = 0,34, MeOH)
Berechnet für 0,40 H₂O:
HPLC: 100% rein, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 254 nm; Gradientenelution 0-100% B während 30 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 17,5 min.
Beispiel 97
(R),(S)--methoxy-N-phenylbenzolacetamid
Gemäß dem in Schritt A in Beispiel 96 beschriebenen Verfahren wurde Anilin in (S)--4-methoxy-N-phenylbenzolacetamid umgewandelt. Die Titelverbindung wurde aus (S)--Amino-4-methoxy-N-phenylbenzolacetamid gemäß dem in Schritt B in Beispiel 96 beschriebenen Verfahren mit den folgenden Änderungen hergestellt: 1) Racemisierung war eine bedeutende Nebenreaktion während des Kuppelns zu (R)-N-[5-[2-Iod-1-[(triethylsilyl)oxy]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid und machte eine chromatographische Trennung der beiden Diastereomeren auf Kieselgel nötig; und 2) (R),(S)--phenylbenzolacetamid wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von 60% Lösungsmittel B gereinigt.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): –7,35 (m, 5H), 7,07 (m, 2H), 6,91–6,85 (m, 3H), 4,72 (dd, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,84 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H).
¹³C-NMR (100 MHz, CD₃OD): ? 173,13; 161,23; 151,07; 139,21; 135,84; 131,91; 129,91; 129,84; 125,83; 125,77; 125,53; 124,64; 121,48; 116,43; 115,24; 73,31; 67,71; 56,18; 55,78; 39,61.
Masse (M + H) 486
[_D ²² = +13,3° (c = 0,36, MeOH)
Berechnet für 1,26 H₂O:
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 18,2 min, Vorschrift in Beispiel 96 beschrieben.
Beispiel 98
(R),(S)--methoxy-N-methyl-N-phenylbenzolacetamid
A. (S)-
Zu einer Lösung von (S)-äure (1,8 g, 10 mmol), Synthese in U.S. Patent 3.517.023 beschrieben, bei 4°C in 1 : 2 1 N NaOH/Dioxan wurde im Handel erhältliches Di-t-butyldicarbonat (2,4 g, 11 mmol) gegeben. Nach 1,5-ständigem Rühren bei 20 °C wurde die Umsetzung teilweise aufkonzentriert, auf pH-Wert 2 eingestellt und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und aufkonzentriert, um (S)-- methoxybenzolessigsäure zu ergeben. Eine Lösung von 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin (660 mg, 2,7 mmol), (S)--methoxybenzolessigsäure (600 mg, 2,14 mmol) in CH₂Cl₂ (10 mL) und N-Methylanilin (2,13 mmol) wurde bei 20°C 18 h lang gerührt. Nach Aufkonzentrieren wurde die Umsetzung mit EtOAc verdünnt, mit wässr. NaHCO₃, H₂O, 1 N HCl und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und aufkonzentriert. Reines (S)--Dimethylethyl)carbonyl]amino]-4-methoxy-N-methyl-N-phenylbenzolacetamid wurde nach Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 30% EtOAc/Hexan als Eluent erhalten. (S)-?-[N-[(1,1-Dimethylethyl)carbonyl]amino]-4-methoxy-N-methyl-N-phenylbenzolacetamid wurde 1,5 h lang bei 20°C in 4 N HCl/Dioxan gerührt, um (S)--N-phenylbenzolacetamid zu erzeugen, welches direkt nach dem Isolieren nach Aufkonzentrieren, Verdünnen mit EtOAc, nacheinander Waschen mit NaHCO₃ (2 ×) und gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über MgSO₄ und Aufkonzentrieren verwendet wurde.
B. (R),(S)--methoxy-N-methyl-N-phenylbenzolacetamid
(S)-?-Amino-4-methoxy-N-methyl-N-phenylbenzolacetamid wurde in die Titelverbindung umgewandelt gemäß den in den Schritten D, E und F in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren, bis auf die folgenden Änderungen: 1) in Schritt D wurde die Umsetzung 40 h lang bei 70°C erwärmt, um in erster Linie das R,S-Diastereomer zu erzeugen, das durch Kieselgelchromatographie vom R,R-Isomer getrennt wurde; 2) in Schritt E wurde das R,S-Diastereomer weiter vom R,R-Isomer durch präparative HPLC unter Verwendung von 60% Lösungsmittel B (Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben) gereinigt; und 3) in Schritt F wurde nach der Hydrogenolyse bei 1 atm H₂ die Reinigung durch HPLC weggelassen.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –7,30 (m, 4H), 7,03–6,83 (m, 8H), 4,96 (s, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,76 (m, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 168,22; 162,69; 151,63; 142,47; 133,72; 131,79; 131,01; 129,95; 128,94; 126,12; 125,40; 124,36; 122,92; 116,59; 115,75; 70,02; 63,34; 55,91; 52,66; 39,61; 38,32.
Masse (M + H) 500
[_D ²² = +42,3° (c = 0,35, MeOH)
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 18,4 min, Vorschrift in Beispiel 96 beschrieben.
Beispiel 99
(R),(S)-N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)--[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxybenzolacetamid
A. (S)-
Zu einer Lösung von (S)-äure (600 mg, 2,14 mmol; Herstellung in Schritt A in Beispiel 98 beschrieben), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (290 mg, 2,13 mmol) und 3,4-(Methylendioxy)anilin (366 mg, 2,7 mmol) bei 0 °C in DMF (5 mL) wurde 1-(3-Dimethyl-aminopropyl)-3-ethylcarbodiimid*HCl (409 mg, 2,13 mmol) unter Ar gegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei 20°C wurde die Umsetzung mit EtOAc verdünnt, mit wässr. NaHCO₃, H₂O, 1 N HCl und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und aufkonzentriert. Reines (S)-N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)--dimethylethyl)carbonyl]amino]-4-methoxybenzolacetamid, nach Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 30% EtOAc/Hexan als Eluent erhalten, wurde in die Titelverbindung gemäß dem in Schritt A in Beispiel 98 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
B. (R),(S)-N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)--[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxybenzolacetamid
(S)-?-N-[(1,3-Benzodioxol-5-yl)amino]-4-methoxybenzolacetamid wurde in die Titelverbindung gemäß den in den Schritten D, E und F in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) in Schritt D wurde die Umsetzung 60 h lang bei 70°C erwärmt, um in erster Linie das R,S-Diastereomer zu erzeugen; die Trennung vom R,R-Isomer erforderte eine zweite Chromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 40% EtOAc in Toluol; und 2) in Schritt F wurde die Reinigung durch HPLC nach der Hydrogenolyse als freie Base unter 1 atm H₂ weggelassen; die Titelverbindung wurde auf Kieselgel unter Elution mit 5-10% MeOH/CH₂Cl₂ chromatographiert.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): – 6,81 (m, 3H), 6,79 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,89 (s, 2H), 4,69 (dd, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,83 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 173,21; 161,12; 151,07; 149,05; 145,80; 135,89; 133,41; 132,35; 129,79; 125,78; 124,66; 116,34; 115,19; 114,70; 108,88; 103,73; 73,46; 67,79; 56,33; 55,75; 39,60.
Masse (M + H) 530
[_D ²² = +7,3° (c = 0,30, MeOH)
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 18,5 min, Vorschrift in Beispiel 96 beschrieben.
Beispiel 100
(R),(S)-N-(4-Chlorphenyl)--[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxybenzolacetamid
(S)-über ein dem in Schritt A in Beispiel 99 beschriebenen analogen Verfahren) wurde gemäß dem in Schritt B in Beispiel 99 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) nach Elution mit 2% MeOH/CH₂Cl₂ von Kieselgel wurde (R),(S)-N-(4-Chlorphenyl)--[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxybenzolacetamid weiter durch präparative HPLC unter Verwendung von 58% Lösungsmittel B gereinigt; und 2) die Titelverbindung wurde nach Kieselgelchromatographie durch präparative HPLC unter Verwendung von 57% Lösungsmittel B gereinigt und als freie Base isoliert.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): –7,28 (m, 3H), 7,27 (dd, 2H), 7,07 (dd, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 4,70 (dd, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,85 (dd, 1H), 2,73 (dd, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 173,43; 161,13; 151,03; 138,07; 135,85; 132,11; 130,26; 129,75; 125,71; 124,59; 122,72; 116,36; 115,18; 73,42; 67,78; 56,26; 55,74; 39,58.
Masse (M + H) 520
[_D ²² = +8,3° (c = 0,30, MeOH)
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 21,7 min, Vorschrift in Beispiel 96 beschrieben.
Beispiel 101
(R),(S)--methoxy-
A. (S)-
(S)-äureethylester (446 mg, 2 mmol; hergestellt aus 4-Methoxyacetophenon wie in U.S. Patent 5.268.375 beschrieben) wurde 2 h lang in 1 : 1 2 N wässr. NaOH/EtOH auf 75°C erwärmt, abgekühlt und aufkonzentriert. Die, wie in Schritt A in Beispiel 98 beschrieben, durch Behandeln der rohen Säure mit einem Überschuss an Di-t-butylcarbonat erhaltene (S)--methylbenzolessigsäure wurde folgendermaßen in die Titelverbindung umgewandelt: 1) Kupplung mit Anilin unter Anwendung des in Schritt A in Beispiel 96 beschriebenen Verfahrens; und 2) Entfernen der BOC-Schutzgruppe wie in Schritt A in Beispiel 98 beschrieben.
B. (R),(S)--methoxy-
Gemäß den in den Schritten D, E und F in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren wurde (S)--Amino-4-methoxy-?-methyl-N-phenylbenzolacetamid in die Titelverbindung umgewandelt, mit den folgenden Änderungen: 1) in Schritt E wurde das desilylierte Material mit 2 : 3 EtOAc/Toluol von Kieselgel eluiert; 2) in Schritt F wurde nach Hydrogenolyse als freie Base unter 1 atm Hz die Titelverbindung durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit 4% MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 1,72 (s, 3H), 2,58 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 2,86 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,68 (dd, 1H), 6,88 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,42 (m, 5H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 22,7; 39,6; 52,4; 55,8; 65,7; 74,1; 114,8; 116,4; 121,5; 124,7; 125,4; 125,7; 125,8; 128,6; 129,8; 136,2; 139,3; 151,0; 160,5; 176,0.
Masse (M + H) 500
[_D ²² = –48,2° (c = 0,9, MeOH)
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 17,1 min, Vorschrift in Beispiel 96 beschrieben.
Beispiel 102
(R),(R)--methoxy-N-phenylbenzolacetamid
(R)-äure (1,8 g, 10 mmol), Synthese in U.S. Patent 3.517.023 beschrieben, wurde gemäß einer, den in Beispiel 98 beschriebenen analogen Reihe von Umsetzungen in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: in Schritt B wurde das desilylierte Material an Kieselgel unter Verwendung von 1% MeOH/CH₂Cl₂ chromatographiert, bevor durch präparative HPLC unter Verwendung von 60% Lösungsmittel B gereinigt wurde, und es wurde anschliessend vor der Hydrogenolyse-Umsetzung in die freie Base überführt, um die Titelverbindung zu erzeugen.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –7,24 (m, 5H), 7,08 (m, 2H), 6,92–6,84 (m, 3H), 4,72 (dd, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,86–2,67 (m, 2H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 173,30; 161,18; 151,01; 139,26; 136,01; 132,09; 129,87; 125,81; 125,58; 125,52; 124,55; 121,49; 116,45; 115,21; 73,37; 67,84; 56,24; 55,78; 39,57. Masse (M + H) 486
[_D ²² = –53,3° (c = 0,22, MeOH) HPLC: 98,5% rein, Retentionszeit 18,9 min, Vorschrift in Beispiel 96 beschrieben.
Beispiel 103
(R),(S)--phenylbenzolacetamid
Gemäß dem in Schritt A in Beispiel 98 beschriebenen Verfahren wurde (S)-Phenylglycin in -Amino-N-phenylbenzolacetamid umgewandelt. Die Titelverbindung wurde aus -phenylbenzolacetamid gemäß dem in Schritt B in Beispiel 99 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit den folgenden Änderungen: das desilylierte Material wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von 56% Lösungsmittel B gereinigt und wurde anschließend vor der Hydrogenolyse-Umsetzung in die freie Base überführt, um die Titelverbindung zu erzeugen.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): –7,25 (m, 6H), 7,10–7,05 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 4,72 (dd, 1H), 4,34 (s, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,87–84 (m, 2H), 2,77 (dd, 2H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 173,15; 151,07; 140,35; 139,20; 135,92; 129,87; 129,30; 128,69; 125,78; 125,55; 124,69; 121,49; 116,43; 73,49; 68,51; 56,44; 39,60.
Masse (M + H) 456
[_D ²² = +8,3° (c = 0,20, MeOH)
Berechnet für 0,42 H₂O:
HPLC: 97% rein, Retentionszeit 15,8 min, Vorschrift in Beispiel 96 beschrieben.
Beispiel 104
(R),(S)--methoxy-N-(phenylmethyl)benzolacetamid
(S)-äß einem dem in Schritt A in Beispiel 98 beschriebenen analogen Verfahren, außer dass die Kieselgelchromatographie weggelassen wurde) wurde gemäß dem in Schritt B in Beispiel 98 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf die folgende Änderung: die Trennung der R,R- und R,S-Diastereomeren von -phenylmethoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy-N-(phenylmethyl)benzolacetamid erforderte eine zweite Chromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 30% EtOAc in Toluol.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): –7,15 (m, 5H), 7,02 (m, 3H), 6,87 (d, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,41 (q, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,02–2,86 (m, 2H), 2,91 (s, 3H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 168,56; 162,80; 151,75; 139,31; 133,66; 131,68; 129,57; 128,51; 128,42; 126,15; 125,45; 124,50; 124,13; 116,61; 115,89; 69,85; 64,26; 55,94; 53,00; 44,31; 39,64.
Masse (M + H) 500
[_D ²² = +45,9° (c = 0,31 MeOH)
HPLC: 99,9% rein, Retentionszeit 18,1 min, Vorschrift in Beispiel 96 beschrieben.
Beispiel 105
(R),(S)-N-(Cyclohexyl)--[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxybenzolacetamid
(S)-N-(Cyclohexyl)-äß einem dem in Schritt A in Beispiel 98 beschriebenen analogen Verfahren) wurde gemäß dem in Schritt B in Beispiel 98 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) die Trennung der R,R- und R,S-Diastereomeren von N-(Cyclohexyl)--[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxybenzolacetamid erforderte eine zweite Chromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 40% EtOAc/Toluol; 2) in Schritt E wurde das zurückgebliebene R,R-Diastereomer durch präparative HPLC vom R,S-Isomer unter Verwendung von 65% Lösungsmittel B (Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben) getrennt; und 3) in Schritt F wurde die Titelverbindung, nach Reinigung durch HPLC unter Verwendung von 50% Lösungsmittel B, weiter als freie Base durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 8% MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 7,37 (d, 1H), 7,29 (dd, 2H), 7,03 (dd, 1H), 6,89 (m, 3H), 4,66 (dd, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,92–2,62 (m, 2H), 1,81–1,56 (m, 5H), 1,35–1,11 (m, 5H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 174,04; 161,02; 150,91; 135,91; 132,54; 129,69; 125,86; 125,66; 124,36; 116,33; 115,03; 73,30; 67,14; 56,23; 55,74; 39,61; 33,68; 33,54; 26,57; 26,05.
Masse (M + H) 492
[_D ²² = +9,2° (c = 0,10, MeOH)
Berechnet für 1,62 H₂O:
HPLC: 98% rein, Retentionszeit 19,8 min, Vorschrift in Beispiel 96 beschrieben.
Beispiel 106
(R,R)-N-Hydroxy-4-[1-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzamid, Trifluoracetatsalz
(R,R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2- phenylethyl]benzoesäure, Trifluoracetatsalz (Herstellung in Beispiel 84 beschrieben) und Hydroxylamin wurden gemäß dem in Beispiel 86 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, außer dass 28% Lösungsmittel B für die Endreinigung durch HPLC verwendet wurden.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,3 (m, 2H), 3,61 (br d, 1H), 4,61 (br d, 1H), 4,82 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,01 (br s, 3H), 7,14 (br s, 3H), 7,32 (br s, 1H), 7,46 (br s, 2H), 7,72 (br s, 2H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,6; 40,1; 53,9; 65,4; 70,0; 116,6; 124,4; 125,4; 126,1; 128,2; 129,1; 129,6; 130,1; 130,4; 133,5; 136,3; 138,9; 151,7.
Masse (M + H) 486
[_D ²² = –43,2° (c = 0,5, MeOH)
HPLC: >99% rein, Retentionszeit 12,5 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 107
(R),(S)--methoxy-N-phenylbenzolpropanamid
Gemäß dem in Schritt A in Beispiel 96 beschriebenen Verfahren wurden im Handel erhältliches N-(Benzyloxycarbonyloxy)bernsteinsäureamid und (S)-äure in (S)-äure umgewandelt. Eine Lösung von (S)-äure (500 mg, 1,5 mmol), 1-Benzotriazolyloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (672 mg, 1,5 mmol), N-Methylmorpholin (167 mL, 1,5 mmol), und Anilin (140 mg, 1,5 mmol) in DMF (5 mL) wurde 18 h lang bei 20°C gerührt, mit EtOAc verdünnt, mit H₂O, wässr. NaHCO₃ und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Aufkonzentrieren wurde das Produkt an Kieselgel unter Verwendung von 1% MeOH/CH₂Cl₂ chromatographiert, um (S)--phenylbenzolpropanamid (84%) zu eluieren, welches wie in Schritt A in Beispiel 96 beschrieben in (S)-
Die Titelverbindung wurde aus (S)-?-Amino]-4-methoxy-N-phenylbenzolpropanamid hergestellt gemäß den Verfahren: 1) beschrieben in Schritt D und E in Beispiel 19; und 2) den in Schritt B in Beispiel 99 beschriebenen Bedingungen für die Hydrogenolyse.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –7,24 (m, 5H), 7,13–7,01 (m, 4H), 6,84–6,79 (m, 3H), 4,65 (t, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,45 (t, 1H), 3,04–2,97 (m, 1H), 2,90–2,68 (m, 3H), 2,86 (s, 3H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 174,13; 160,14; 150,95; 138,92; 135,66; 131,31; 130,19; 129,79; 125,78; 125,61; 124,46; 121,55; 116,34; 115,07; 73,09; 65,63; 56,38; 55,64; 39,54; 39,39.
Masse (M + H) 500
[_D ²² = –34,6° (c = 0,35 MeOH)
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 18,7 min, Vorschrift in Beispiel 96 beschrieben.
Beispiel 108
(R),(R)--methoxy-N-phenylbenzolpropanamid
Ein Gemisch aus im Handel erhältlichem (R)-N-(t-Butoxycarbonyl)tyrosin (2,0 g, 6,35 mmol), Dimethylsulfat (1,3 mL, 14 mmol), K₂CO₃ (1,93 g, 14 mmol), und 18-Krone-6-ether (185 mg, 0,7 mmol) wurde in 30 mL Toluol 5 h lang zum Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit H₂O wurde die organische Phase mit H₂O gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und aufkonzentriert. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Elution mit 20% EtOAc/Hexan ergab Methyl-(R)--methoxybenzolpropanoat, welches durch 3-stündiges Rühren bei 0°C mit NaOH (185 mg, 4,6 mmol) in 6 mL 2 : 1 MeOH/H₂O hydrolysiert wurde. Nach Aufkonzentrieren, Einstellen des pH-Wertes auf 2, Extraktion mit EtOAc (2 ×) und Aufkonzentrieren wurde die rohe Säure durch Kuppeln mit Anilin gemäß dem in Schritt A in Beispiel 98 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der in Schritt A in Beispiel 96 beschriebenen Bedingungen für die Hydrogenolyse in (R)-?-Amino-4-methoxy-N-phenylbenzolpropanamid umgewandelt. Die Titelverbindung wurde aus (R)-äß der in den Schritten D, E und F in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren hergestellt, bis auf folgende Änderungen: 1) das Produkt aus Schritt D wurde nicht gereinigt; 2) in Schritt E wurde das Produkt zweimal an Kieselgel unter Elution mit 1,5% MeOH/CH₂Cl₂ chromatographiert; und 3) in Schritt F wurde die Titelverbindung, nach Hydrogenolyse als freie Base bei 1 atm H_Z, durch präparative HPLC unter Verwendung von 48% Lösungsmittel B vor dem Isolieren als freie Base gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –7,25 (m, 5H), 7,11–6,97 (m, 3H), 7,01 (dd, 1H), 6,83–6,78 (m, 3H), 4,63 (t, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,45 (dd, 1H), 3,02–2,95 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,85–2,69 (m, 3H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 174,59; 160,11; 150,90; 139,03; 135,63; 131,34; 130,39; 129,82; 125,90; 125,58; 124,26; 121,61; 116,40; 115,07; 73,37; 66,06; 56,59; 55,72; 39,54; 39,39.
Masse (M + H) 500
[_D ²² = +4,2° (c = 0,15 MeOH)
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 19,0 min, Vorschrift in Beispiel 96 beschrieben.
Beispiel 109
(R),(S)]-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-2-(1-piperidinyl)ethyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid
(S)-äß einem dem in Schritt A in Beispiel 99 beschriebenen analogen Verfahren) wurde gemäß den in den Schritten D, E und F in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) in Schritt D wurde die Umsetzung 60 h lang auf 75°C erwärmt; und 2) in Schritt F wurde das desilylierte Produkt unter 1 atm H₂ als freie Base hydriert, um die Titelverbindung zu erzeugen, die durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit 8% MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 0,90 (m, 1H), 1,38 (m, 2H), 1,53 (m, 3H), 2,60 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H), 2,92 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,60 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,02 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,30 (d, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 25,3; 26,7; 26,9; 39,6; 44,7; 47,5; 55,7; 55,8; 62,9; 73,5; 115,5; 116,5; 124,3; 125,7; 126,0; 130,3; 131,3; 135,8; 151,1; 161,2; 171,6.
Masse (M + H) 478
[_D ²² = +53,9° (c = 0,3 MeOH)
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 17,2 min, Vorschrift in Beispiel 96 beschrieben.
Beispiel 110
(R),(S)-N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)--[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy-
A. (S)-
(S)-äure (Herstellung in Schritt A in Beispiel 101 beschrieben) wurde mit 3,4-(Methylendioxy)anilin gemäß dem in Schritt A in Beispiel 99 beschriebenen Verfahren kondensiert. Reines, nach Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 30% EtOAc/Hexan als Eluent erhaltenes (S)-N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)- benzolacetamid wurde gemäß dem in Schritt A in Beispiel 98 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt.
B. (R),(S)-N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)--[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy-
Gemäß den in den Schritten D, E und F in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren wurde (S)--[(1,3-Benzodioxol-5-yl)amino]-4-methoxy-?-methyl-benzolacetamid in die Titelverbindung umgewandelt, bis auf die folgenden Änderungen: 1) in Schritt D wurde die Umsetzung zur Kupplung 96 h lang bei 115°C erwärmt, um ein Gemisch des erwarteten silylierten Produktes und des desilylierten Gegenstücks zu ergeben, welche von Kieselgel unter Verwendung von 0,5% bzw. 1,5% MeOH/CH₂Cl₂ eluiert wurden; 2) in Schritt E wurden nach Desilylierung und Chromatographie an Kieselgel alle in Schritt D oder E gebildeten Fraktionen von (R),(S)-N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)--[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy-?-methylbenzolacetamid vereint und weiter durch präparative HPLC unter Verwendung von 56% Lösungsmittel B gereinigt; und 3) in Schritt F wurde die Titelverbindung, nach Hydrogenolyse als freie Base unter 1 atm H₂, durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit 5% MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): ? 7,40 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,87 (m, 3H), 6,73 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 4,66 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,77 (dd, 1H), 2,56 (dd, 1H), 1,70 (s, 3H).
¹³C-NMR (100 MHz, CD₃OD): ? 175,76; 160,44; 150,94; 148,98; 145,70; 136,14; 133,55; 128,59; 125,69; 124,74; 116,36; 114,77; 108,84; 103,74; 102,53; 74,02; 65,56; 55,71; 52,40; 39,58; 22,57.
Masse (M + H) 544
[_D ²² = –64,8° (c = 0,20, MeOH)
Berechnet für 0,46 H₂O:
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 17,1 min, Vorschrift in Beispiel 96 beschrieben.
Beispiel 111
(R),(R),(R)-N-[5-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxypropyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid
A. 4-Phenylmethoxy-3-nitrobenzaldehyd
Zu 4-Hydroxy-3-nitrobenzaldehyd (50,6 g, 300 mmol) in 250 mL trockenem DMF unter Ar bei 20°C wurden unter Rühren eine Dispersion von 60% NaH in Öl (14,6 g, 360 mmol) und nach 30 min Benzylbromid (79 g, 460 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 4 h lang auf 70°C erwärmt bis die Umsetzung vollständig war, abgekühlt, mit Wasser gequencht und dann mit 1,3 L Eiswasser verdünnt. Der entstandene gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an Luft getrocknet, um 69,7 g der Titelverbindung nach Umkristallisation aus 30% Toluol/Hexan zu ergeben.
B. 1-[4-Phenylmethoxy-3-nitrophenyl]propen
Zu einer gerührten Suspension von (Ethyl)triphenylphosphoniumbromid (63,3 g, 170,5 mmol) in 270 mL trockenem THF unter Ar bei 20°C wurden 91 mL einer 1,8 M Phenyllithium-Lösung in 70% Cyclohexan/Et₂O (163 mmol) gegeben. Nach 30 min wurde die Umsetzung auf –78°C gekühlt und eine Lösung von 4-Phenylmethoxy-3-nitrobenzaldehyd (38,96 g, 151,6 mmol) in 138 mL THF wurde über eine Kanüle während 25 min hinzugegeben. Die Umsetzung wurde 60 min lang bei –78°C gehalten und über Nacht bei 20°C gerührt, bevor 400 mL Hexan zugegeben wurden. Der Überstand wurde abdekantiert und der Feststoff zweimal mit weiterem THF/Hexan gerührt, welches ebenso abdekantiert wurde. Nach Aufkonzentrieren der vereinigten Überstände wurde die Titelverbindung (11,33 g, 1 : 1 trans/cis-Verhältnis) von Kieselgel mit 0% bis 25% EtOAc/Hexan eluiert.
C. trans-1-[3-(Methylsulfonyl)amino-4-phenylmethoxyphenyl]propen
Eine Lösung von 1-[4-Phenylmethoxy-3-nitrophenyl]propen (12,74 g, 47,3 mmol) und SnCl₂*2 H₂O (53,4 g, 237 mmol) in 200 mL EtOAc wurde 1 h lang zum Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden vor Filtration durch Celite unter kräftigem Rühren 100 mL Hexan und anschließend eine Lösung von 41 g K₂CO₃ (297 mmol) in 35 mL H₂O zugegeben, worauf 300 mL CH₂Cl₂ und 100 g Na₂SO₄ zugegeben wurden. Nach Aufkonzentrieren wurde der Rückstand zweimal an Kieselgel unter Elution mit 7% bis 17% Et₂O/Hexan chromatographiert, um 3,66 g 1-[3-Amino-4-phenylmethoxyphenyl]propen als 98 : 2-Gemisch der Trans- zu Cis-Isomeren zu erhalten. Die Titelverbindung wurde aus 1-[3-Amino-4-phenylmethoxyphenyl]propen gemäß dem in Teil 4 in Schritt F in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, außer dass das Rohprodukt an Kieselgel unter Elution mit 50% EtOAc/Hexan chromatographiert und dann aus EtOAc/Hexan umkristallisiert wurde, um 3,11 g zu erhalten.
D. (R),(R)-1-[3-(Methylsulfonyl)amino-4-phenylmethoxyphenyl]-1,2-propandiol
Gemäß dem von K. B. Sharpless et al., J. Org. Chem., 57, 2768 (1992) beschriebenen Verfahren wurde trans-1-[3-(Methylsulfonyl)-amino-4-phenylmethoxyphenyl]propen (1,88 g, 5,8 mmol) zu einem gerührten Gemisch aus 0,55 g McSO₂NH₂ (5,8 mmol), 8,1 g AD-mix-°C gegeben. Nach 16 h wurde die Umsetzung 30 min lang mit 9,6 g Na₂SO₃ gerührt, mit H₂O verdünnt und 4 × mit CH₂Cl₂ extrahiert, worauf die organischen Phasen über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert wurden. Chromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 50% bis 100% EtOAc/Hexan ergab die Titelverbindung (1,71 g, 98,6% ee).
E. (R),(S)-1-[3-(Methylsulfonyl)amino-4-phenylmethoxyphenyl]-2-methyloxiran
(R),(R)-1-[3-(Methylsulfonyl)amino-4-phenylmethoxyphenyl]-1,2-propandiol (0,83 g, 2,36 mmol) und p-Toluolsulfonylchlorid (1,0 g, 5,24 mmol) wurden in 4 mL Pyridin unter Ar bei 0 °C 4 h lang gerührt. Nach Hinzufügen von H₂O (6 Tropfen) und anschließend Toluol wurde die Umsetzung bei 0°C unter hohem Vakuum aufkonzentriert und auf Kieselgel 2 × unter Elution mit 20% bis 50% EtOAc/Hexan chromatographiert, um 0,39 g (R),(R)-1-Hydroxy-1-[3-(methylsulfonyl)amino-4-phenylmethoxyphenyl]-2-propyltosylat zu erhalten. Zu einer gerührten Lösung von (R),(R)-1-Hydroxy-1-[3-(methylsulfonyl)amino-4-phenylmethoxyphenyl]-2-propyltosylat (0,16 g, 0,32 mmol) in 3 mL trockenem THF unter Ar wurden 0,72 mL einer 1,0 M LiN(TMS)₂-Lösung in THF (0,72 mmol) gegeben. Nach 3 h bei 0°C wurde die Umsetzung mit 10 Volumenteilen Hexan und CH₂Cl₂ verdünnt und ohne Abdampfen an Kieselgel unter Elution mit 10% bis 25% EtOAc/Hexan chromatographiert, um 72 mg der Titelverbindung (98% rein, 2% trans-Epoxid enthaltend) zu ergeben.
F. (R),(R),(R)-N-[5-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxypropyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid
Ein Gemisch aus (R),(S)-1-[3-(Methylsulfonyl)amino-4-phenylmethoxyphenyl]-2-methyloxiran (72 mg, 0,21 mmol) und (R)-1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-benzolethanamin (0,40 g, 1,66 mmol) (Herstellung in Schritt B in Beispiel 60 beschrieben) wurde unter Ar bei 130°C 16 h lang erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt 4 × an Kieselgel unter Elution erst mit 1% [10% konz. wässr. NH₃/MeOH]/CH₂Cl₂, dann 5% bis 8% Aceton in Toluol, dann 4% bis 8% Aceton in Toluol, dann 0,5% bis 1% [10% konz. wässr. NH₃/MeOH]/CH₂Cl₂ chromatographiert, um 32 mg (R),(R),(R)-N-[5-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxypropyl]-2-phenylmethoxyphenyl]methansulfonamid zu erhalten, welches durch Hydrogenolyse wie in Schritt C in Beispiel 95 beschrieben in die Titelverbindung umgewandelt wurde.
¹H-NMR (270 MHz, 5% CD₃OD/CDCl₃): –3,0 (m, 2H), 3,67 (t, 1H), 4,02 (d, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,7 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,91 (d, 1 H), 7,05 (m, 2H), 7,1–7,4 (m, 4H).
¹³C-NMR (68 MHz, 5% CD₃OD/CDCl₃): ? 148,2; 147,6; 146,5; 138,5; 137,9; 133,9; 129,2; 128,1; 126,1; 124,7; 123,9; 122,0; 120,3; 115,3; 107,9; 106,9; 100,8; 76,5; 63,4; 57,9; 44,5; 38,5; 17,7.
Masse (M – H) 483
HPLC: 97% rein, Shimadzu, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Flussrate von 1,5 mL/min; Detektion bei 217 nm; lineare Gradientenelution 0-100% Lösungsmittel B während 40 min (A = 10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄; B = 90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄); Retentionszeit = 23,8 min.
Beispiel 112
(R),(S),(R)-N-[5-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]-amino]-1-hydroxypropyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A. (R),(S),(R)-N-[5-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-(triethylsilyl)oxypropyl]-2-phenylmethoxyphenyl]methansulfonamid
Eine Lösung von (R),(R)-1-Hydroxy-1-[3-(methylsulfonyl)amino-4-phenylmethoxyphenyl]-2-propyltosylat (0,39 g, 0,77 mmol, hergestellt in Schritt E in Beispiel 111), Imidazol (0,20 g, 2,9 mmol), DMAP (15 mg, 0,12 mmol), und 0,35 mL Triethylsilylchlorid (0,34 g, 2,3 mmol) in 5 mL trockenem DMF wurden unter Ar bei 20°C mehrere Stunden lang gerührt und dann mit 25% EtOAc/Hexan verdünnt. Die organische Phase wurde nach dem Waschen mit H₂O, ges. wässr. CuSO₄ (2 ×) und H₂O (2 ×) vor dem Trocknen über Na₂SO₄ aufkonzentriert. Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 15% bis 25% EtOAc/Hexan ergab 0,47 g (R),(R)-1-(Triethylsilyl)oxy-1-[3-(methylsulfonyl)-amino-4-phenylmethoxyphenyl]-2-propyltosylat, welches mit (R)-1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-benzolethanamin (Herstellung in Schritt B in Beispiel 60 beschrieben) bei 144°C unter Ar 5 h lang erwärmt wurde. Nach dem Abkü?len ergab 2 × Chromatographie an Kieselgel unter Elution erst mit 0,4% bis 9% [10% konz. wässr. NH₃/MeOH]/CH₂Cl₂, dann mit 15% EtOAc/Hexan die Titelverbindung (84% Reinheit).
B. (R),(S),(R)-N-[5-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxypropyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid
Gemäß dem in Schritt E in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren wurde (R),(S),(R)-N-[5-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-(triethylsilyl)oxypropyl]-2-phenylmethoxyphenyl]methansulfonamid unter Verwendung von TBAF desilyliert, bis auf die folgenden Änderungen: 1) die Umsetzung erforderte ein zweistündiges Erwärmen auf 60°C; und 2) zweifache Chromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 25% bis 50% EtOAc/Hexan ergab (R),(S),(R)-N-[5-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxypropyl]- 2-phenylmethoxyphenyl]methansulfonamid (93% Reinheit), welches nach Hydrogenolyse wie in Schritt C in Beispiel 95 beschrieben in die freie Base der Titelverbindung umgewandelt wurde, welche unter Elution von Kieselgel mit EtOAc gereinigt und als TFA-Salz isoliert wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) der freien Base: –3,0 (m, 3H), 3,88 (t, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,8 (s, 3H), 5,91 (s, 2H), 6,6–6,9 (m, 5H), 7,0–7,3 (m, 6H).
¹³C-NMR (68 MHz, CDCl₃) der freien Base: ? 148,8; 148,0; 146,9; 138,0; 136,5; 133,0; 129,1; 128,4; 126,5; 125,2; 123,7; 122,2; 120,8; 116,2; 108,1; 107,1; 101,0; 74,3; 62,0; 55,5; 44,9; 38,7; 14,4.
Masse (M – H) 483; (M + H) 485
HPLC: 97% rein, Retentionszeit 24,3 min, Vorschrift in Beispiel 128 beschrieben.
Beispiel 113
(R),(S)-N-(4-Chlorphenyl)-
A. (S)-N-(4-Chlorphenyl)-[
(S)-äure (Herstellung in Schritt A in Beispiel 101 beschrieben) wurde mit 4-Chloranilin gemäß dem in Schritt A in Beispiel 99 beschriebenen Verfahren kondensiert. Reines, nach Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 20% EtOAc/Hexan als Eluent erhaltenes (S)-N-(4-Chlorphenyl)-?-[N-[(1,1-dimethylethyl)carbonyl]]-amino]-?-methyl-4-methoxybenzolacetamid wurde gemäß dem in Schritt A in Beispiel 98 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt.
B. (R),(S)-N-(4-Chlorphenyl)-
Gemäß dem in den Schritten D, E und F in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren wurde (S)-N-(4-Chlorphenyl)[-?-amino]-?-methyl-4-methoxybenzolacetamid in die Titelverbindung umgewandelt, mit den folgenden Änderungen: 1) in Schritt D wurde die Umsetzung zur Kupplung 7 d lang auf 100°C erwärmt und zweimal an Kieselgel unter Verwendung von 20% bzw. 15% EtOAc/Hexan chromatographiert; 2) in Schritt E wurde (R),(S)-N-(4-Chlorphenyl)--[[2-hydroxy-2-[4-phenyl-methoxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]--methoxybenzolacetamid nach der Desilylierung durch präparative HPLC unter Verwendung von 57% Lösungsmittel B gereinigt; 3) in Schritt F wurde die Titelverbindung, nach der Hydrogenolyse als freie Base unter 1 atm H₂, durch präparative HPLC unter Verwendung von 52% Lösungsmittel B gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): ? 7,41 (m, 5H) 7,26 (dd, 2H) 7,06 (dd, 1H) 6,87 (m, 3H) 4,67 (dd, 1H) 3,77 (s, 3H) 2,89 (s, 3H) 2,78 (dd, 1H) 2,55 (dd, 1H) 1,71 (s, 3H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 176,05; 160,47; 150,91; 138,13; 136,14; 135,99; 130,12; 129,66; 128,57; 125,71; 125,63; 124,71; 122,75; 116,36; 114,77; 73,97; 65,67; 55,68; 52,40; 39,58; 22,51.
Masse (M + H) 534
[_D ²² = –64,7° (c = 0,20, MeOH)
HPLC: >99% rein, Retentionszeit 20,5 min, Vorschrift in Beispiel 96 beschrieben.
Beispiel 114
(R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]-N-methylbenzolacetamid, Trifluoracetatsalz
(R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzolessigsäure, Trifluoracetatsalz (Herstellung in Beispiel 91 beschrieben) wurde gemäß dem in Beispiel 86 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –2,89 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,02–3,25 (m, 2 H), 3,48 (s, 2H), 3,55 (dd, 1H), 4,50 (dd, 1H), 4,71 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,99–7,04 (m, 3H), 7,14–7,17 (m, 3H), 7,30 (s, 5H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 26,5; 39,6; 40,1; 43,2; 53,7; 65,6; 70,0; 116,6; 124,4; 125,5; 126,1; 128,1; 129,6; 129,9; 130,4; 131,0; 133,5; 133,7; 136,7; 138,8; 151,7; 174,0.
Masse (M + H) 497
[_D ²² = –33,4° (c = 0,5, MeOH)
Berechnet für 1,68 H₂O und 1,10 mol TFA:
HPLC: >99% rein, Retentionszeit 14,9 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 115
(R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]-N,N-dimethylbenzolacetamid, Trifluoracetatsalz
(R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzolessigsäure, Trifluoracetatsalz (Herstellung in Beispiel 91 beschrieben) wurde gemäß dem in Beispiel 86 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, außer dass für die präparative HPLC 38% Lösungsmittel B verwendet wurden.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –2,95 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,0–3,3 (m, 2H), 3,58 (dd, 1H), 3,75 (s, 2H), 4,50 (dd, 1H), 4,71 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,02 (d, 3H), 7,13–7,16 (m, 3H), 7,23–7,33 (m, 5H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 36,0; 38,2; 39,6; 40,1; 40,8; 53,7; 65,6; 70,0; 116,6; 124,4; 125,5; 126,0; 128,1; 129,6; 130,0; 130,4; 131,0; 133,5; 133,6; 136,7; 138,4; 151,6; 173,3.
Masse (M + H) 512
[_D ²² = –34,4° (c = 0,5, MeOH)
Berechnet für 1,28 H₂O und 1,20 mol TFA:
HPLC: >97% rein, Retentionszeit 16,2 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 116
(R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzolacetamid, Trifluoracetatsalz
(R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzolessigsäure, Trifluoracetatsalz (Herstellung in Beispiel 91 beschrieben) wurde gemäß dem in Beispiel 86 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, außer dass: 1) konz. NH₄OH bei der Bildung der Amidgruppe zuletzt zugegeben wurde; und 2) 31% Lösungsmittel B für die präparative HPLC verwendet wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –2,86 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,03–3,25 (m, 2H), 3,51 (s, 2 H), 3,56 (dd, 1H), 4,50 (dd, 1H), 4,72 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,00–7,08 (m, 3H), 7,10–7,20 (m, 3H), 7,31 (s, 5H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,6; 40,1; 42,8; 53,7; 65,6; 70,0; 116,6; 124,4; 125,5; 126,1; 128,1; 129,6; 129,9; 130,4; 131,1; 133,5; 133,7; 136,7; 138,8; 151,7; 176,3.
Masse (M + H) 484
[_D ²² = –33,4° (c = 0,5, MeOH)
Berechnet für 2,15 H₂O und 1,25 mol TFA:
HPLC: 98% rein, Retentionszeit 14,2 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 117
(R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzamid, Trifluoracetatsalz
(R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzoesäure, Trifluoracetatsalz (Herstellung in Beispiel 84 beschrieben) wurde gemäß dem in Beispiel 86 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, außer dass: 1) konz. NH₄OH bei der Bildung der Amidgruppe zuletzt zugegeben wurde; und 2) 31% Lösungsmittel B für die präparative HPLC verwendet wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,3 (m, 2H), 3,61 (dd, 1H), 4,61 (dd, 1H), 4,76 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0–7,1 (m, 3H), 7,1–7,2 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,86 (d, 2H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,6; 40,1; 53,9; 65,5; 70,0; 116,6; 124,5; 125,5; 126,1; 128,2; 129,5; 129,7; 129,9; 130,4; 133,5; 136,3; 136,4; 139,0; 151,7; 171,4.
Masse (M + H) 470 und (M – H) 468.
[_D = –42,4° (c = 0,5, MeOH)
Berechnet für 1,4 mol H₂O und 1,1 mol TFA:
HPLC: >97% rein, Retentionszeit 13,6 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 118
(R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]-N,N-dimethylbenzamid, Trifluoracetatsalz
(R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzoesäure, Trifluoracetatsalz (Herstellung in Beispiel 84 beschrieben) wurde gemäß dem in Beispiel 86 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, ausser dass 38% Lösungsmittel B für die präparative HPLC verwendet wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –3,3 (m, 2H), 3,60 (dd, 1H), 4,59 (dd, 1H), 4,75 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,0–7,1 (m, 3H), 7,1–7,2 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,43 (s, 4H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 35,6; 39,6; 39,9; 40,1; 53,8; 65,5; 69,9; 116,6; 124,3; 125,4; 126,1; 128,1; 128,8; 129,6; 130,1; 130,4; 133,5; 136,5; 137,0; 138,5; 151,6; 172,8.
Masse (M + H) 498
[_D = –40,4° (c = 0,5, MeOH)
Berechnet für 1,0 mol H₂O und 1,1 mol TFA:
HPLC: 100% rein, Retentionszeit 15,5 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 119
(R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(1-naphthalenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A.
Gemäß dem von D. Hart et. al., J. Org. Chem., 48, 289 (1983) beschriebenen allgemeinen Verfahren wurde 1-Naphthaldehyd (3,12 g, 20 mmol) zu 0,65 M Lithiumhexamethyldisilazid in THF (40 mL) bei 4°C unter N₂ gegeben. Die Lösung wurde 2 h lang bei 20°C gerührt, auf 4°C gekühlt, und 12 mL 2 M Benzylmagnesiumchlorid/THF wurden zugegeben. Nach 1,5 h wurde die Umsetzung mit ges. wässr. NH₄Cl gequencht, mit H₂O verdünnt und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit H₂O, dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert. Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 5% MeOH/CH₂Cl₂ ergab die Titelverbindung.
B. (R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(1-naphthalenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid
äß dem in Schritt D in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren in (R)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(1-naphthalenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid umgewandelt, bis auf die folgende Änderung: durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution erst mit 3,3% EtOAc/Toluol und anschließend 5% EtOAc/Toluol wurde erst das R,R-Diastereomer und anschließend das R,S-Diastereomer eluiert.
(R),(R)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(1-naphthalenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid wurde gemäß der in den Schritten E und F in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, außer dass 54% Lösungsmittel B für die präparative HPLC am Schluss verwendet wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –2,94 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 3,15 (dd, 1H), 3,23–3,42 (m, 1H), 3,73 (dd, 1H), 4,73 (dd, 1H), 5,45–5,62 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,95–7,25 (m, 6H), 7,26 (d, 1H), 7,38–7,50 (m, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,81–8,00 (m, 4H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 40,6; 41,9; 54,8; 70,9; 117,7; 124,1; 125,1; 126,4; 127,1; 127,5; 128,3; 129,0; 129,2; 130,4; 131,0; 131,4; 132,2; 133,0; 134,4; 134,5; 136,1; 137,4; 152,6.
Masse (M + H) 477
[_D ²² = –14,4° (c = 0,25, M
Berechnet für 0,45 H₂O und 1,16 mol TFA:
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 21,2 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 120
(R),(S)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(1-naphthalenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Die Titelverbindung wurde aus (R),(S)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(1-naphthalenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid, Herstellung in Schritt B in Beispiel 119 beschrieben, gemäß dem in Schritt B in Beispiel 119 beschriebenen Verfahren hergestellt.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –2,88 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,06 (dd, 1H), 3,20–3,48 (m, 1H), 3,68 (dd, 1H), 4,80–5,00 (m, 1H), 5,55–5,70 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,89–7,10 (m, 6H), 7,20 (d, 1H), 7,35–7,45 (m, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,80–8,00 (m, 4H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,6; 41,3; 53,5; 69,6; 116,6; 122,9; 124,0; 125,2; 126,0; 126,5; 127,2; 128,0; 128,1; 129,4; 130,1; 130,3; 131,2; 133,3; 133,4; 135,1; 136,3; 151,5.
Masse (M + H) 477
[_D ²² = –5,5° (c = 0,25, MeOH)
Berechnet für 0,45 H₂O und 1,16 mol TFA:
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 20,8 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 121
(R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-2-phenylethyl]-amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Die Titelverbindung wurde aus 4-Methoxy-1-naphthaldehyd gemäß dem in Beispiel 119 beschriebenen Verfahren hergestellt, außer dass 60% Lösungsmittel B für die Endreinigung mit HPLC verwendet wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –2,94 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 3,11 (t, 1H), 3,41 (t, 1H), 3,70 (dd, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,72 (dd, 1H), 5,38–5,55 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,00–7,20 (m, 6H), 7,26 (d, 1H), 7,36–7,45 (m, 2H), 7,80–7,95 (m, 2H), 8,20–8,26 (m, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,4; 40,5; 53,4; 56,0; 69,7; 104,4; 116,4; 122,6; 123,4; 123,8; 125,1; 125,8; 126,2; 126,6; 127,7; 128,3, 129,2; 130,1; 133,2; 136,4; 151,3; 157,5:
Masse (M + Na) 529
[_D ²² = –18,4° (c = 0,76, MeOH)
Berechnet für 1,1 mol TFA:
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 22,6 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 122
(R),(S)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
Die Titelverbindung wurde aus 4-Methoxy-1-naphthaldehyd gemäß dem in Beispiel 119 beschriebenen Verfahren hergestellt, außer dass 60% Lösungsmittel B für die Endreinigung mit HPLC verwendet wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –2,90 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,03 (dd, 1H), 3,36–3,50 (m, 1H), 3,63 (dd, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,80–5,00 (m, 1H), 5,41–5,58 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,95–7,08 (m, 6H), 7,19 (d, 1H), 7,35–7,45 (m, 2H), 7,66–7,90 (m, 2H), 8,20–8,28 (m, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,6; 41,1; 53,2; 56,2; 69,6; 104,7; 116,6; 122,7; 123,7; 124,2; 125,1; 126,0; 126,5; 128,0; 128,6; 129,5; 130,4; 133,5; 136,6; 151,6; 157,8.
Masse (M + H) 507
[_D ²² = –3,8° (c = 0,6, MeOH)
Berechnet für 0,79 H₂O und 1,95 mol TFA:
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 22,5 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 123
N-[5-[(R)-1-(Hydroxy-2-[[1-(benzo[b]thiophen-5-yl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid, Trifluoracetatsalz
A. 5-Benzo[b]thiophenylcarboxaldehyd
Ein Gemisch aus 5-Methylbenzo[b]thiophen (3,8 g, 25,6 mmol), NBS (4,7 g, 27 mmol) und Benzoylperoxid (310 mg, 1,3 mmol) wurde 1 h lang in CCl₄ (100 mL) zum Rückfluss erwärmt, währenddessen mit einer UV-Lampe bestrahlt wurde. Nach vollständiger Umsetzung wurde abgekühlt, mit Et₂O verdünnt, filtriert und aufkonzentriert, um 5,8 g 5-Brommethylbenzo[b]thiophen zu ergeben. Das rohe 5-Brommethylbenzo[b]thiophen wurde 36 h lang in 1 : 1 Dioxan/2 N wässr. NaOH (128 mL) zum Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen, Extraktion mit EtOAc und Aufkonzentrieren der Extrakte wurde der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und es wurden mit 35% EtOAc/Hexan 2,6 g 5-Hydroxymethylbenzo[b]thiophen eluiert. Die Titelverbindung (1,96 g) wurde erhalten nach Filtration und Aufkonzentrieren des Umsetzungsproduktes hergestellt durch 5-stündiges Erwärmen von 5-Hydroxymethylbenzo[b]thiophen (2,08 g, 12,7 mmol) und 50% MnO₂/C (17,6 g, 101 mmol) zum Rückfluss in Toluol, währenddessen H₂O in einer Dean-Stark-Falle kontinuierlich entfernt wurde.
B. N-[5-[(R)-1-(Hydroxy-2-[[1-(benzo[b]thiophen-5-yl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid
5-Benzo[b]thiophenylcarboxaldehyd wurde gemäß den in den Schritten A-C in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in ßer dass die chromatographische Reinigung in Schritt B weggelassen wurde. Die Titelverbindung wurde aus äß der in den Schritten D-F in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren hergestellt, außer dass 52% Lösungsmittel B für die Endreinigung durch HPLC verwendet wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –2,96 (m, 1H), 2,86 und 2,88 (s, 3H), 3,02–3,20 (m, 1H), 3,22–3,42 (m, 1H), 3,50–3,68 (m, 1H), 4,58–4,95 (m, 2H), 6,79–6,85 (m, 1H), 6,92–7,20 (m, 6H), 7,23–7,40 (m, 3H), 7,62–7,66 (m, 1H), 7,76–7,80 (m, 1H), 7,90–7,99 (m, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,7; 40,5; 40,8; 53,7; 53,8; 65,7; 66,3; 69,6; 70,0; 116,7; 124,2; 124,3; 124,5; 124,7; 124,8; 124,9; 125,3; 125,5; 126,1; 126,2; 128,1; 129,4; 129,6; 130,4; 131,0; 131,3; 133,6; 136,8; 141,6; 142,3; 151,6.
Masse (M + H) 483
Berechnet für 0,65 H₂O und 1,42 mol TFA und 0,32 CH₂Cl₂:
HPLC: 96% rein, Retentionszeit 23,0 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 124
(R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-methoxy-3-pyridinyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid
A. Methyl-6-methoxynicotinat
Ein Gemisch von 6-Hydroxynicotinsäure (24,36 g, 175 mmol), Ag₂CO₃ (96,6 g, 350 mmol) und Methyliodid (32,7 mL, 525 mmol) wurde in wasserfreiem Toluol (400 mL) 20 h lang zum Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen, Filtration durch Celite und Waschen des verbleibenden Feststoffs mit EtOAc wurden die vereinten organischen Phasen aufkonzentriert, um einen fahlgelblichen Feststoff zu erhalten, der nach Durchlaufen eines Kieselgelbettes unter Verwendung von 25% EtOAc/Hexan 16,3 g der Titelverbindung ergab.
B.
Zu einer Lösung von Methyl-6-methoxynicotinat (6,0 g, 36 mmol) in THF (70 mL) wurden bei 0 °C 36 mL 1 M LAH/THF zugegeben. Die Umsetzung wurde nach 2-stündigem Rühren bei 20°C mit NH₄Cl gequencht, bis zur Auflösung aller Salze mit wässr. HCl verdünnt, und nach Einstellen des pH-Wertes auf 5 wurde mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Das nach Trocknen und Aufkonzentrieren der EtOAc-Phasen erhaltene, rohe 4-Hydroxymethyl-2-methoxypyridin (1,75 g) wurde gemäß dem in Schritt A in Beispiel 123 beschriebenen Verfahren in 4-Methoxy-3-pyridinylcarboxaldehyd umgewandelt. Die Titelverbindung wurde aus 4-Methoxy-3-pyridinylcarboxaldehyd gemäß dem in Schritt A in Beispiel 119 beschriebenen Verfahren hergestellt.
C. (R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-methoxy-3-pyridinyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid
-methoxy-3-pyridinyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid gemäß dem in Schritt D in Beispiel 19 erläuterten Verfahren umgewandelt, bis auf die folgende Änderung: durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel unter Elution erst mit 5% EtOAc/Toluol und anschließend 7% EtOAc/Toluol wurde erst das R,R-Diastereomer und anschließend das R,S-Diastereomer eluiert.
(R),(R)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(4-methoxy-3-pyridinyl))-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid wurde gemäß den in den Schritten E und F in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, außer dass in Schritt F die Titelverbindung durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit 8% MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): –2,61 (m, 2H), 2,92–2,98 (m, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,87 (t, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,36–4,44 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,06–7,23 (m, 8H), 7,55 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H).
¹³C-NMR (68 MHz, CD₃OD): ? 39,0; 43,9; 53,7; 54,7; 62,1; 71,8; 110,8; 116,3; 121,5; 124,4; 126,7; 128,4; 128,5; 129,2; 130,4; 134,4; 137,5; 138,1; 145,8; 148,9; 163,7.
Masse (M + H) 458 [_D ²² = –26,7° (c = 0,12, MeOH)
Berechnet für 1,00 H₂O:
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 17,0 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 125
(R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(2,4-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid
A. α-(2,4-Dimethoxy-3-pyridinyl)-1-benzolethanamin
Gemäß dem in Beispiel 86 beschriebenen Verfahren wurde die Kondensation von im Handel erhältlicher 2,4-Dimethoxynicotinsäure und O-Methylhydroxylamin zur Bildung von N-Methoxy-N-methyl-2,4-dimethoxynicotinamid durch 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid*HCl und Hydroxybenzotriazol beschleunigt. Zu einer Lösung von N-Methoxy-N-methyl-2,4-dimethoxynicotinamid (4,39 g, 19 mmol) in THF (80 mL) wurden bei 0°C 21 mL 1 M LAH/THF gegeben. Die Umsetzung wurde nach einstündigem Rühren bei 0°C mit wässr. NH₄Cl gequencht, mit wässr. HCl verdünnt und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Nach Isolieren wurde der 2,4-Dimethoxy-3-pyridinylcarboxaldehyd gemäß dem in Schritt A in Beispiel 119 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt.
B. (R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(2,4-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid
α-(2,4-Dimethoxy-3-pyridinyl)-1-benzolethanamin wurde in (R)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(2,4-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid gemäß dem in Schritt D in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren umgewandelt, bis auf die folgende Änderung: durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel unter Elution erst mit 7% EtOAc/Toluol und anschließend 9% EtOAc/Toluol wurde erst das R,R-Diastereomer und anschließend das R,S-Diastereomer eluiert.
(R),(R)-N-[5-[1-(Triethylsilyl)oxy-2-[[1-(2,4-dimethoxy-3-pyridinyl))-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid wurde gemäß den in den Schritten E und F in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, außer dass in Schritt F die Titelverbindung durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit 10% MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): δ 2,38–2,49 (m, 1H), 2,69–2,75 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,95–3,00 (m, 2H), 3,05–3,22 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,95–4,00 (m, 1H), 4,40–4,47 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,90–6,96 (m, 1H), 7,06–7,17 (m, 3H), 7,19–7,26 (m, 4H).
¹³C-NMR (68 MHz, CDCl₃): ? 38,8; 41,5; 53,4; 53,6; 55,0; 59,8; 71,4; 100,7; 117,1; 122,2; 126,0; 128,3; 129,3; 133,6; 135,0; 138,1; 140,0; 148,5; 160,4; 162,9.
Masse (M + H) 488
[α]_D ²² = – (c = 0,24, MeOH)
Berechnet für 1,00 H₂O:
HPLC: 99% rein, Retentionszeit 19,9 min, Vorschrift in Beispiel 1 beschrieben.
Unter Anwendung der hier beschriebenen Verfahren oder durch Ändern der hier beschriebenen Verfahren, wie es dem geübten Fachkundigen bekannt ist, können die folgenden zusätzlichen Verbindungen ebenfalls hergestellt werden:

Claims

Verbindung der Formel
oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei: A eine Bindung, -(CH₂)_n- oder -CH(B)- ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und B für -CN,-CON(R⁹)R^9' oder -CO₂R⁷ steht; R¹ ein Niederalkyl-, Aryl- oder Arylalkykest ist; R³ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein Heterocyclus oder
bedeutet; R⁴ ein Wasserstoffatom, ein Alkykest oder B bedeutet; R⁵, R^5', R⁸, R^8' oder R^8'' unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Alkoxy-, Niederalkylrest, ein Halogenatom -OH, -CN, -(CH₂)NR⁶COR⁷, -CON(R⁶)R^6', -CON(R⁶)OR^6', -CO₂R⁶, -RS⁷, -SOR⁶, -SO₂R⁷, -N(R⁶)SO₂R¹, -N(R⁶)R^6', -NR⁶COR⁷, -OCH₂CON(R⁶)R^6', -OCH₂CO₂R⁷ oder Aryl sind; oder R⁵ und R^5' oder R⁸ und R^8' gegebenenfalls mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Arylrest oder Heterocyclus bilden; R⁶ und R^6' unabhängig ein Wasserstoffatom oder Niederalkykest sind; und R⁷ ein Niederalkylrest ist; R⁹ ein Wasserstoffatom, Niederalkyl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryllalkyl-, Aryl-, Heteroarylrest ist; oder R⁹ und R^9' gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden; mit der Maßgabe, dass wenn A eine Bindung oder -(CH₂)_n ist und R³ ein Wasserstoffatom oder unsubstituierter Alkylrest ist, R⁴ für B oder einen substituierten Alkylrest steht, wobei „alk" oder „alkyl" sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte Reste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bezieht, „Niederalkyl" wie oben definierte, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylreste beinhaltet, „Alkoxy" sich auf einen der. obigen Alkylreste, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind, bezieht, „Niederalkoxy" sich auf einen der obigen Niederalkykeste, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind, bezieht, „Aryl" sich auf monocyclische oder bicyclische aromatische Reste, enthaltend 6 bis 10 Kohlenstoffatome im Ringteil, bezieht, welche gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten aus einem Wasserstoffatom, Alkoxy-, Niederalkylrest, Halogenatom, -OH, -CN, -(CH₂)_nNR⁶COR⁷, -CON(R⁶)R^6', -CON(R⁶)OR^6', -CO₂R6, -SR⁷, -SOR⁷, -SO₂R7, -N(R6)SO₂R¹, -N(R⁶)R^6', -NR⁶COR⁷, -OCH₂CON(R⁶)R^6', -OCH₂CO₂R⁷ oder Aryl, „Heterocyclus" sich auf vollständig gesättigte oder ungesättigte Ringe mit 5 oder 6 Atomen bezieht, welche ein oder zwei Sauerstoff- und/oder Schwefelatome und/oder ein bis vier Stickstoffatome enthalten, vorausgesetzt, dass die Gesamtanzahl an Heteroatomen im Ring bei vier oder weniger liegt, und sich auch auf bicyclische Ringe bezieht, wobei der wie oben definierte Sauerstoff- und/oder Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthaltende fünf- oder sechsgliedrige Ring an dem Benzolring kondensiert ist und der bicyclische Ring durch ein verfügbares Kohlenstoffatom angebunden ist, und sich auf monocyclische und bicyclische Ringe bezieht, wobei ein verfügbares Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituerten substituiert ist, ausgewählt aus einer Nitro-, Keto-, Azo-, Thiazogruppe, einem Wasserstoffatom, einem Alkoxy-, Niederalkykest, einem Halogenatom, -OH, -CN, -(CH₂)_nNR⁶COR⁷, -CON(R⁶)R^6', -CON(R⁶)OR^6', -CO₂R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO₂R⁷, -N(R⁶)SO₂R1, -N(R⁶)R^6', -NR⁶COR⁷, -OCH₂CON(R⁶)R^6', -OCH₂CO₂R⁷ oder Aryl.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A eine Bindung, -(CH₂)_n- ist, wobei n gleich 1 ist oder -CH(B) bedeutet; R³ ein Wasserstoffatom, Alkylrest oder
bedeutet. R⁵ und R^5' unabhängig ein Wasserstoff-, Halogenatom, einen Niederalkyl-, Alkoxyrest, -CON(R⁶)R^6' oder -CON(R⁶)OR^6' bedeutet; und das benzylische Hydroxyl-Stereozentrum die (R)-Konfiguration aufweist, wobei Alkyl, Niederalkyl und Alkoxy wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A eine Bindung ist; R¹ ein Niederalkylrest ist; R³
bedeutet, R⁴ ein Wasserstoffatom oder Akylrest ist; R⁵ und R⁸ beide -CN, -CON(R⁶)R^6', -CON(R⁶)OR^6', eine Hydroxygruppe, ein Alkoxyrest oder -CH₂Y sind, wobei Y gleich -CN, ein Alkoxyrest, -CON(R⁶)R^6', -CO₂R⁷ oder N(R⁶)SO₂R¹ ist; oder R⁵, R^5', R⁸ und R^8' zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Arylrest oder Heterocyclus bilden, und das benzylische Hydroxyl-Stereozentrum die (R)-Konfiguration hat, wobei Niederalkyl, Alkyl, Alkoxy, Aryl und der Heterocyclus wie oben definiert sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A eine Bindung ist; R¹ ein Niederalkylrest ist; R³ ein Wasserstoffatom oder ein Alkykest ist; R⁴ gleich -CON(R⁹)R^9' ist; R⁵ für -CN, -CON(R⁶)R^6', -CON(R⁶)OR^6', eine Hydroxygruppe oder einen Alkoxyrest steht, und die Konfiguration des Stereozentrums mit den Substituenten R³ und R⁴ (S) ist und das benzylische Hydroxyl-Stereozentrum die (R)-Konfiguration hat, wobei Niederalkyl, Alkyl und Alkoxy wie oben definiert sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A für -CH₂ steht; R¹ ein Niederalkylrest ist, R³
bedeutet, R⁴ ein Wasserstoffatom, Alkykest, -CN oder -CON(R⁹)R^9' ist; R⁵ ein Wässerstoff-, Halogenatom oder CF₃ ist; R⁸ für -CN, -CON(R⁶)R^6', -CON(R⁶)OR^6', eine Hydroxygruppe, einen Niederalkyl- oder Alkoxyrest steht; oder R⁸ und R^8' zusammen mit den Kohlertstoffatomen an die sie gebunden sind einen Arylrest oder Heterocyclus bilden; und die Konfiguration des Stereozentrums mit den Substituenten R³ und R⁴ (R) ist, wenn R⁴ ein Wasserstoffatom ist und das benzylische Hydroxyl-Stereozentrum die (R)-Konfiguration hat, wobei Niederalkyl, Alkyl, Alkoxy, Aryl und Heterocyclus wie oben definiert sind.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei A für -CH(B) steht, wobei B für -CN oder -CON(R⁶)R^6' steht; R¹ ein Niederalkylrest ist; R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind; und R⁵ für -CN, -CON(R⁶)R^6', -CON(R⁶)OR^6', eine Hydroxygruppe oder einen Alkoxyrest steht und das benzylische Hydroxyl-Stereozentrum die (R)-Konfiguration hat, wobei Niederalkyl, Alkyl und Alkoxy wie oben definiert sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich: N-[5-[2-[[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; N-[5-[2-[(1,2-Diphenylethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; N-[5-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; N-[5-2-[[1-(3-Methoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; N-[5-[2-[[1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; N-[5-[2-[[1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; N-[5-[2-[[1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; N-[5-[2-[[1-(3,4-Dimethylphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; N-[5-[2-[[1-(3,4-Diethylphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfönamid; N-[5-[2-[[1-Phenyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; N-[5-[2-[[1-Phenyl-2-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; N-[5-[2-[[1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; N-[5-[2-[[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; N-[5-[1-Hydroxy-2-[[(4-methoxyphenyl)phenylmethyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; α-[[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]methyl]benzolessigsäureethylester; α-[[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]methyl]-3,4-dimethoxybenzolessigsäuremethylester; α-[[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]methyl]-N,N-dimethylbenzolacetamid; (R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[[Bis(4-fluorphenyl)methyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; (R),(S)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid; (threo)-R-[[(R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino-4-methoxy-α-phenyl-benzolpropansäuremethylester, Diastereomer A; (threo)-R-[[(R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy-α-phenyl-benzolpropansäuremethylester, Diastereomer B; (erythro)-β-[[(R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy-α-phenyl-benzolpropansäuremethylester, Diastereomer A; (erythro)-R-[[(R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy-α-phenyl-benzolpropansäuremethylester, Diastereomer B; N-[3-[2-[[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid; (R)-N-[3-[2-[[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-1-hydroxy-ethyl]phenyl]methansulfonamid; (R,R)-N-[3-[2-[[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid; ε-[[2-Hydroxy-2-[4-Hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]benzolheptansäuremethylester; ε-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]benzolheptansäure; N-[5-[1-Hydroxy-2-[[6-hydioxy-1-(phenylmethyl)hexyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; ε-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-N,N-dimethylbenzolheptanamid; ε-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-N-methylbenzolheptanamid; ε-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-3,4- dimethoxybenzolheptansäuremethylester; N-[2-Hydroxy-5-[(R)-1-hydroxy-2-[[2-phenyl-1-(4-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]methansulfonamid; α-[[(R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxybenzolacetamid, Isomer A; α-[[(R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxybenzolacetamid, Isomer B; (R)-α-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-α-(4-methoxyphenyl)-4-methoxybenzolacetamid; 4-[[[5-[2-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]amino]sulfonyl]benzolsäuremethylester, N-[5-[2-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]benzolmethansulfonamid; N-[5-[2-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]-4-methylbenzolsulfonamid; N-[5-[2-[[Bis(4-methoxymethylphenyl)methyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; (R),(R)-N-[5-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; (R),(S)-N-[5-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; N-[5-[2-[[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-fluorphenyl]methansulfonamid; N-[2-Hydroxy-5-[(R)-1-hydroxy-2-[[2-phenyl-1-(3-thienyl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]methansulfonamid; (R),(R)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid; (R),(S)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid; (R),(R)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid; (R),(S)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid; (R),(S)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(4-phenylrnethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid; (R),(R)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-(3-trifluormethylphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroXy)phenyl]methansulfonamid; (R),(S)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-(3-trifluormethylphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid; (R),(R)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamiid; (R),(S)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid: (R),(R)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-(phenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid; (R),(S)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-(phenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[[Bis-(4-difluormethoxyphenyl)methyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; (R),(R)-N-[3-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid; (R),(R)-N-[3-[2-[[1-(4-Difluormethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid; (R),(S)-N-[3-[2-[[1-(4-Difluormethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid; (R),(R)-N-[5-[2-[[1-(4-Difluormethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-fluorphenyl]methansulfonamid; (R),(S)-N-[5-[2-[[1-(4-Difluormethoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-fluorphenyl]methansulfonamid; N-[5-[2-[[1,2-Diphenyl-1-(trifluormethyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; α-[[[(R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]methyl]-3,4-dimethoxy-N,N-dimethylbenzolacetamid, Diastereomer A; α-[[[(R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]methyl]-3,4-dimethoxy-N,N-dimethylbenzolacetamid, Diastereomer B; N-[5-[2-[[(R)-1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-fluorphenyl]methansulfonamid; N-[5-[2-[[(R)-1-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid; N-[5-[2-[[(R)-1-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-methoxyphenyl]methansulfonamid; (R),(R)-N-[5-[2-[[1-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-fluorphenyl]methansulfonamid; (R),(R)-N-[5-[2-[[1-(1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-fluorphenyl]methansul-fonamid; (R)-N-[5-[2-[[Bis-(4-difluormethoxyphenyl)methyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-fluorphenyl]methansulfonamid; α-[[[(R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]methyl]-3,4-dimethoxy-N-(phenyl)benzolacetamid; α-[[[(R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]methyl]-3,4-dimethoxy-N-(phenylmethyl)benzolacetamid; α-[[[(R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]methyl]-3,4-dimethoxy-N-(2-phenylethyl)benzolacetamid; (R),(R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(3,4-dimethylphenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid; (R)-N-[5-[1-(Hydroxy-2-[[1-(4-hydroxyphenyl)-2-(2-thienyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[[Bis[4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]methyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; (R),(R)-N-[5-[2-[[1-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid; (R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phertylethyl]benzoesäuremethylester; (R),(S)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzoesäuremethylester; (R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3- [(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzoesäure; (R),(S)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzoesäure; (R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]-N-methylbenzamid; (R),(R)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(2-naphthalenyl)-2-(phenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid; (R),(S)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(2-naphthalenyl)-2-(phenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid; (R),(S)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzolessigsäuremethylester; (R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzolessigsäuremethylester; (R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzolessigsäuremethylester; (R),(S)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzolessigsäure; (R,R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]-N-phenylmethylbenzamid; (R,R)-N-(2-Hydroxyethyl)-4-[1-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzamid; (R),(R)-N-[3-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-fluorphenyl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; (R),(S)-N-(1,1-Dimethyl)-α-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxybenzolacetamid; (R),(S)-α-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy-N-phenylbenzolacetamid; (R),(S)-α-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy-N-methyl-N-phenylbenzolacetamid; (R),(S)-N-(1,3-Bertzodioxol-5-yl)-α-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxybenzolacetamid; (R),(S)-N-(4-Chlorphenyl)-α-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxybenzolacetamid; (R),(S)-α-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy-?-methyl-N-phenylbenzolacetamid; (R),(R)-α-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy-N-phenylbenzolacetamid; (R),(S)-α-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-N-phenylbenzolacetamid; (R),(S)-α-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy-N-(phenylmethyl)benzolacetamid; (R),(S)-N-(Cyclohexyl)-α-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxybenzolacetaxnid; (R,R)-N-Hydroxy-4-[1-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzamid; (R),(S)-α-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy-N-phenylbenzolpropanamid; (R),(R)-α-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy-N-phenylbenzolpropanamid; (R),(S)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-2-(1-piperidinyl)ethyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; (R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]-N-methylbenzolacetamid; (R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]-N,N-dimethylbenzolacetamid; (R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzolacetamid; (R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]benzamid; (R),(R)-4-[1-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-2-phenylethyl]-N,N-dimethylbenzamid; (R),(R)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(1-naphthalenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-(hydroxy)phenyl]methansulfonamid; (R),(S)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(1-naphthalenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; (R),(R)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; (R),(S)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; N-[5-[(R)-1-Hydroxy-2-[[1-(benzo[b]thiophen-5-yl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-hydroxphenyl]metliansulfonamid; (R),(R)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(4-methoxy-3-pyridinyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; (R),(R)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(2,4-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; (R),(S)-N-[5-[1-Hydroxy-2-[[1-(2,4-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-phenylethyl]amino]ethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; (R),(S)-N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-α-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-4-methoxy-?-methylbenzolacetamid; (R),(R),(R)-N-[5-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxypropyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; (R),(S),(R)-N-[5-[2-[[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxypropyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; (R),(S)-N-(4-Chlorphenyl)-α-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]ethyl]amino]-?-methyl-4-methoxybenzolacetamid, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Arzneimittel, das eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes.
Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fettsucht.
Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Darm-Hyperperistaltik.
Arzneimittel umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in Kombination mit einem Beta₁- oder Beta₂-Adrenorezeptorenblocker oder Stimulans und einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, in Kombination mit einem Beta₁- oder Beta₂-Adrenorezeptorblocker oder Stimulans zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes.
Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert in Kombination mit einem Beta₁- oder Beta₂-Adrenorezeptorblocker oder Stimulans zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fettsucht.
Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert in Kombination mit einem Beta₁- oder Beta₂-Adrenorezeptorblocker oder Stimulans zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Magen-Darm-Krankheiten.
Verbindung der Formel III
wobei R¹ ein Niederalkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest ist; R^2' ein Wasserstoff , Halogenatom, eine Cyanogruppe, CO₂R⁷, CONH₂, CH₂OPro', OR⁷ oder O-Pro' ist, wobei Pro' eine geeignete Schutzgruppe wie eine Benzyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe ist; R⁶ ein Wasserstoffatom oder Niederalkylrest ist; Pro eine geeignete Schutzgruppe wie eine Triethylsilylgruppe und L eine Abgangsgruppe wie Iodid, Triflat oder Bromid ist, wobei Niederalkyl, Aryl und Arylalkyl wie oben definiert sind.
Verbindung der Formel XXII
wobei R¹ ein Niederalkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest ist; R^2' ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Cyanogruppe; CO₂R⁷, CONH₂, CH₂OPro', OR⁷ oder O-Pro' ist, wobei Pro' eine geeignete Schutzgruppe wie eine Benzyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe ist, wobei Niederalkyl, Aryl und Arylalkyl wie oben definiert sind.
Verbindung der Formel XXXVIII
wobei R¹ ein Niederalkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest ist; R^2' ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Cyanogruppe, CO₂R⁷, CONH₂, CH₂OPro', OR⁷ oder O-Pro' ist, wobei Pro' eine geeignete Schutzgruppe wie eine Benzyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe ist und R⁶ ein Wasserstoffatom oder Niederalkylrest ist, wobei Niederalkyl, Aryl und Arylalkyl wie oben definiert sind.
Verbindung der Formel IIIa
wobei R¹ ein Niederalkyl-, Aryl- oder Arylalkykest ist; R^2' ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Cyanogruppe, CO₂R⁷, CONH₂, CH₂OPro', OR⁷ oder O-Pro' ist, wobei Pro' eine geeignete Schutzgruppe wie eine Benzyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe und R⁶ ein Wasserstoffatom oder Niederalkylrest ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon; wobei: B für -CN, -CON(R⁶)R^6' oder -CO₂R⁷ steht; R³ ein Wasserstoffatom, einen substituierten Alkykest, Heterocyclus oder
bedeutet; R⁵, R^5', R⁸ und R^8' unabhängig ein Wasserstoffatom, Alkoxy-, Niederalkylrest, Halogenatom, -OH, -CN, -(CH₂)_nNR⁶COR⁷, -CON(R⁶)R^6', -CO₂R⁷, -SR⁷, -SOR⁷, -SO₂R⁷, -N(R⁶)SO₂R¹, -N(R⁶)R^6', -NR⁶COR⁷, -OCH₂CON(R⁶)R^6' oder -OCH₂CO₂R⁷ ist; oder R⁵ und R^5' oder R⁸ und R^8' gegebenenfalls zusammen einen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass wenn A eine Bindung oder -(CH₂)_n und R³ ein Wasserstoffatom ist, R⁴ nicht ein Wasserstoffatom oder ein unsubstituierter Alkylrest ist, wobei Alkyl, Heterocyclus, Alkoxy und Niederalkyl wie oben definiert sind.
Verbindung gemäß Anspruch 16, wobei R^2' Wasserstoff-, Fluoratom oder O-Pro' ist, wobei Pro' eine geeignete Schutzgruppe wie etwa eine Benzyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 17, wobei R^2' ein Wasserstoff-, Fluoratom oder O-Pro' ist, wobei Pro' eine geeignete Schutzgruppe wie etwa eine Benzyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe ist.