JP2004535365A - 尿素の新誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用、製薬組成物及び新規な用途 - Google Patents
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Abstract
【化1】
[ここで、
Yは、酸素又は硫黄原子を表わし、
Zは、2価のC=CH2、CH−CH3又はCH2基を表わし、
R1は、水素原子、モルホリニル基又は次式:
【化2】
(ここに、2個の窒素原子は線状の基であり又は環状の基を形成し、Xはカルボニル基又は多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン若しくはアルケニレン基(酸素若しくは硫黄原子により中断されていてよい。)を表わし、R4、R5及びR6は水素原子、窒素原子の保護基、置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール及びアリールアルキル基を表わす。)
の基を表わし、
R2はアルキル基(アリール若しくはヘテロアリール基又は−NR4R5基により置換されていてよい。)を表わし、
R3は置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基を表わす。]
の新規な化合物(これらの化合物は全ての異性体形態にある。)及びそれらの塩類並びにそれらよりなる薬剤に関する。
Description
【0001】
本発明は、尿素の新誘導体、それらの製造方法、得られた新誘導体、それらの薬剤としての使用、それらを含有する製薬組成物及びこのような尿素誘導体の新規な用途に関する。
従って、本発明の主題は、特に無機イオンの受容体のレベルで作用するそのような無機イオンの活性の調整に関与する性質を有し得る尿素の新誘導体である。
しかして、本発明の化合物は、無機イオンの受容体のレベルで、特に細胞外のカルシウムを結合できるカルシウム膜受容体のレベルで作用することができる。
【背景技術】
【0002】
生体において細胞外カルシウムの濃度は精細に調節されっていて、この調節の作用体の一つはCa感知受容体又はCaSRと呼ばれるカルシウム受容体である。ある種の細胞の表面でのこのような受容体は、カルシウムの存在を検出することができる。生体のある種の細胞は化学的シグナルのみならず細胞外カルシウムイオン(Ca++)のようなイオンにも応答しないが、これらの細胞外Ca++イオン濃度の変化はこれらの細胞の機能的応答を変化させることができる。これらの細胞のうちでは、PTHと呼ばれる副甲状腺ホルモンを分泌する副甲状腺細胞が挙げられる。従って、副甲状腺細胞は、その表面に、細胞外カルシウム濃度の変化を検出し且つこの細胞の機能的応答(これが副甲状腺ホルモン(PTH)の分泌の調整である。)を開始させるカルシウム受容体(CaSR)を有する。
Ca受容体(CaSR)についての更なる情報としては、刊行物のブラウン他の「366,Nature,574,1993」並びに特許文献WO95/11221及びWO97/37967が挙げられる。
【0003】
【特許文献1】
WO95/11221
【特許文献2】
WO97/37967
【非特許文献1】
ブラウン他の「366,Nature,574,1993」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明は、イオンの受容体、特にCaSRのレベルで作用することにより、細胞外カルシウムイオンの易動化を経てPTHの分泌の調整(これらのイオンの濃度の増大又は減少)に関与することができる化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0005】
従って、本発明の主題は、次式(I):
【化1】
[ここで、
Yは、酸素又は硫黄原子を表わし、
Zは、2価のC=CH2、CH−CH3又はCH2基を表わし、
R1は、水素原子、置換されていてよいモルホリニル基又は次式:
【化2】
のジアミン基を表わし、該ジアミン基は次式:
【化3】
の飽和の基、又は次式:
【化4】
の不飽和の基、又は次式:
【化5】
の基
(これらの基において、
連続した円弧は2個の窒素原子が多くとも8員よりなる置換されていてよい単環式複素環式飽和又は不飽和の基を形成することを示し、また該窒素原子はそのように形成された環上に連続していても又は連続していていなくてもよく、
Xは、カルボニル基又は多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン若しくはアルケニレン基(この基は1個以上の酸素若しくは硫黄原子により中断されていてよい。)を表わし、
R4、R5及びR6は、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、窒素原子の保護基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、多くとも6員のシクロアルキル基、アリール及びアリールアルキル基から選ばれ、これらのアルキル、シクロアルキル、アリール及びアリールアルキル基の全てはそれ自体置換されていてよい。)
の何れかを表わし、
R2は、多くとも6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基(この基はアリール又はヘテロアリール基(これらはそれ自体置換されていてよい。)及び−NR4R5基(ここに、R4及びR5は同一でも又は異なっていてもよく、前記の意味を有する)から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。)を表わし、
R3は、多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、多くとも12員のシクロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基(ここに、該アルキル基は線状又は分岐状で多くとも4個の炭素原子を含有する。)を表わし、これらの基の全ては置換されていてよく、
しかも、置換されていてよいとして上で示した複素環、モルホリニル、シクロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ基、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基、−NR4R5、−NHR4、−COR4、−COOR4及び−CONHR4基(ここに、R4及びR5は前記の意味を有する。)並びに酸官能基を有する基及び酸の等配電子体から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよく、
更に、アリール及びアリールアルキル基の全ては考えられるアリール基の2個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基により置換されていてよい。]
の化合物(ここに、該式(I)の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。)並びに該式(I)の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩にある。
【0006】
式(I)の化合物並びに以下において、R1は、水素原子、置換されていてよいモルホリニル基又は次式:
【化6】
のジアミン基の何れかを表わす。
【0007】
上記のジアミン基において、
一緒に表わされる2個の窒素原子は、次式:
【化7】
に示されるように、飽和環を形成し、この場合に、R1は置換基R4及び2個の窒素原子N,Nによって規定され、或いは、
一緒に表わされる2個の窒素原子は、次式:
【化8】
に示されるように、不飽和結合に含まれる窒素原子がR4基をもはや含まない不飽和環を形成し、この場合に、R1は2個の窒素原子N,Nを含む不飽和環によって規定され、或いは
一緒に表わされる2個の窒素原子は、次式:
【化9】
(ここで、置換基R4、R5、R6及びXの定義は前記の通りである。)
に示されるように、環を形成せず、この場合に、R1は置換基R4、R5、R6及びXにより規定される。
【0008】
式(I)の化合物並びに以下において、
・用語“多くとも8員よりなる単環式複素環式飽和又は不飽和の基”とは、少なくとも2個の窒素原子を含有するが、さらに窒素原子又は1個以上の酸素若しくは硫黄原子も含有し得る基を意味する。従って、このような複素環式基は、酸素、窒素又は硫黄原子から選ばれる1個以上の複素原子により中断された炭素環式基を意味し、従ってこれらの複素環式基の複素原子は同一であっても異なっていてもよい。例示すれば、特に、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラザニル、イミダゾリジニル、δ−2−イミダゾリニル、ピラゾリジニル、δ−3−ピラゾリニル、ピペラジニル又はホモピペラジニル基が挙げられるが、これらの限定されない。これらの基の全ては置換されていてよい。
特に、ピペラジニル又はホモピペラジニル基は、カルボキシ基又は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。
また、R1が前記の通りの単環式複素環式不飽和の基を表わすときは、R1は、特に、イミダゾリル、ピラゾリル、δ−2−イミダゾリニル又はδ−3−ピラゾリニル基を表わすことを認識されたい。
更に、R1が前記の通りの単環式複素環式飽和の基を表わすときは、R1は、特に、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニル基を表わす。
【0009】
・用語“窒素原子の保護基”とは、標準的な保護基、例えば、特に、参考図書:T.グリーン著“有機合成における保護基”(ジョンウィリー&ソンズ社)に記載のような基を意味する。詳しくは、エステル化されたカルボキシ基、特に、t−ブトキシカルボニル又はBOC、ベンジル基又はフタルイミド基が挙げられる。
【0010】
・用語“多くとも6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基”とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル及びイソヘキシル基並びにそれらの線状又は分岐状の位置異性体を意味する。
【0011】
・用語“多くとも4個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基”とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びt−ブチル基並びにそれらの線状又は分岐状の位置異性体を意味する。
【0012】
・用語“多くとも6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキレン基”とは、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、sec−ブチレン、t−ブチレン、ペンチレン、イソペンチレン、ヘキシレン及びイソヘキシレン基並びにそれらの線状又は分岐状の位置異性体を意味する。
【0013】
・用語“多くとも6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状アルケニレン基”とは、例えば、ビニレン、1−プロペニレン、アリレン、ブテニレン、3−メチル−2−ブテニレン、3−エチル2−ブテニレン基並びにそれらの線状又は分岐状の位置異性体を意味する。
【0014】
・用語“シクロアルキル基”とは、シクロプロピル、シクロブチル、特に、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダメンチル基を意味する。
【0015】
・用語“アリール基”とは、不飽和の単環式基又は縮合した炭素環式環よりなる基を意味する。そのようなアリール基の例としては、フェニル又はナフチル基が挙げられる。
【0016】
・用語“ヘテロアリール基”とは、1個以上の窒素原子を含む芳香族環を意味する。このようなヘテロアリール基は、窒素原子により又は炭素原子により結合することができる。これらの例としては、ピリジル、2H−ピロリル、ピロリル、ピリジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、チエニル、ベンゾチエニル基、またイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、δ−2−イミダゾリニル又はδ−3−ピラゾリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【0017】
・用語“アリールアルキル基”とは、該アリール部分及び該アルキル部分がアリール基及びアルキル基のそれぞれの定義において前記した意味から選ばれる基を示す。しかして、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル又はナフチルペンチル基並びにそれらの線状又は分岐状位置異性体が挙げられる。また、前記したように、これらの基は、アリール部分及び(又は)アルキル部分に置換基が置換していてもよいことを理解されたい。
【0018】
・用語“ハロゲン原子”とは、塩素、弗素、臭素又は沃素原子、特に塩素又は臭素原子を意味する。
【0019】
・用語“多くとも4個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルケニル基”とは、特に、ビニル、1−プロペニル、アリル、ブテニル、3−メチル−2−ブテニル基並びにそれらの線状又は分岐状位置異性体を意味する。
【0020】
・用語“多くとも4個の炭素原子を含有するアルキルチオ基”とは、特に、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ及びt−ブチルチオ基並びにそれらの線状又は分岐状の位置異性体を意味する。
【0021】
・用語“線状又は分岐状のアルコキシ基”とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及び線状の、sec−若しくはt−ブトキシ、ペントキシ若しくはヘキソキシ基並びにそれらの線状又は分岐状位置異性体を意味する。
【0022】
・用語“−NR4R5、−NHR4、−COR4、−COOR4及び−CONHR4基”とは、特に、−N(alk)(alk)、−NH(alk)、−NH2、−COalk、−COOalk,−COOH、−C(O)−NH2及び−C(O−NH(alk)基(ここに、alkは好ましくは多くとも4個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基を表わす。)を意味し、また、これらと同じ基であるが該アルキル基部分がフェニルにより置き換えられているものも意味する。これらのアルキル及びフェニル基は、前記のように置換されていてよい。
【0023】
・用語“酸官能基又は酸の等配電子体(isostere)”とは、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基、又は下記の基:−SO3H、−PO(OH)2、−NH−SO2−CF3、−NH−SO2−NH−V、−NH−SO2−NH−CO−V、−NH−CO−V、−NH−CO−NH−V、−NH−CO−NH−SO2−V、−SO2−NH2、−SO2−NH−CO−V、−SO2−NH−CO−NH−V、−CO−NH−V、−CO−NH−OH、−CO−NH−SO2−V(ここに、Vは、多くとも6個の炭素原子を含有する線上若しくは分岐状のアルキル若しくはアルケニル基又はフェニル基を表わす。)を意味する。Vを表わすこれらのアルキル、アルケニル又はフェニル基は、式(I)の化合物のアルキル、アルケニル及びフェニル基について前記した置換基により置換されていてよい。
【0024】
式(I)の化合物のカルボキシ基は、当業者に知られた種々の基により塩形成又はエステル化することができる。例えば、下記のものが挙げられる。
【0025】
・塩形成用化合物としては、無機塩基、例えば、等価のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウム、又は有機塩基、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、N−メチルグルカミン。
【0026】
・エステル化用化合物として、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル若しくはベンジルオキシカルボニルを形成させるためのアルキル基であって、これらのアルキル基は例えばハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ若しくはアリール基により置換されていてよいもの、例えばクロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル若しくはフェネチル基。
【0027】
式(I)の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオル酢酸、ぎ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸、α,β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びアリールジスルホン酸により形成された塩類である。
【0028】
同じ構造式を有するが、その種々の異なった基が空間において異なって配列している化合物の異性として、特に、一置換シクロヘキサンであってその置換基がアキシャル又はエカトリアル位置であり得るものにおいて並びにエタン誘導体の異なった可能な回転配置において、最も広い意味で立体異性を定義できることを想起されたい。しかし、二重結合上か又は環上の固定された置換基の異なった空間配置のために別のタイプの立体異性が存在し、これはしばしば幾何学的異性又はcis−trans−異性と称される。用語“立体異性”は、本明細書では、その最も広い意味で使用され、従って上で示した化合物の全てに係わるものである。
【0029】
しかして、本発明の主題は、次式(Ia):
【化10】
[ここで、
Yは、酸素又は硫黄原子を表わし、
Zは、2価のC=CH2、CH−CH3又はCH2基を表わし、
R1aは、水素原子、置換されていてよいモルホリニル基又は次式:
【化11】
のジアミン化基を表わし、該ジアミン化基は次式:
【化12】
の飽和の基、又は次式:
【化13】
の不飽和の基、又は次式の基:
【化14】
の基
(これらの基において、
連続した円弧は2個の窒素原子がイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラザニル、イミダゾリジニル、δ−2−イミダゾリニル、ピラゾリジニル、δ−3−ピラゾリニル、ピペラジニル又はホモピペラジニル基から選ばれる複素環式基を形成することを示し、これらの複素環式基は遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ、フェニル、アルキル又はフェニルアルキル基(ここに、アルキル基は線状又は分岐状で多くとも4個の炭素原子を含有する)により置換されていてよく、
Xaは、カルボニル基又は多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン若しくはアルケニレン基(1個以上の酸素若しくは硫黄原子により中断されていてよい)を表わし、
R4a、R5a及びR6aは、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、窒素原子の保護基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、多くとも6員のシクロアルキル基、フェニル及びフェニルアルキル基から選ばれ、これらのアルキル、シクロアルキル、フェニル及びフェニルアルキル基はそれ自体置換されていてよい。)
の何れかを表わし、
R2aは、多くとも6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基(これは置換されていてよいフェニル基及び−NR4aR5a基(ここに、R4a及びR5aは同一でも又は異なっていてもよく、前記の意味を有する。)から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。)を表わし、
R3aは、多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、5若しくは6員のシクロアルキル基、アダメンチル、ピリジニル、キノリニル、フェニル又はフェニルアルキル基(ここに、該アルキル基は線状又は分岐状で多くとも4個の炭素原子を含有する。)を表わし、これらの基の全ては置換されていてよく、
しかも、置換されていてよいとして上で示したシクロアルキル、アルキル、フェニル及びフェニルアルキル基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び−NR4aR5a基(ここに、R4a及びR5aは前記の意味を有する。)から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよく、
更に、フェニル及びフェニルアルキル基の全ては考えられるフェニル基の2個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基により置換されていてよい。]
の化合物(ここに、該式(Ia)の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。)並びに該式(Ia)の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式(I)の化合物にある。
【0030】
本発明の特定の主題は、次式(Ib):
【化15】
[ここで、
Yは、酸素又は硫黄原子を表わし、
Zは、2価のC=CH2、CH−CH3又はCH2基を表わし、
R1bは、水素原子又はピペラジニル若しくはホモピペラジニル基(これらは多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又は遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基により置換されていてよい。)を表わすか、或いは
R1bは、次式
【化16】
(ここで、
Xbはカルボニル基又は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン基を表わし、
R4b、R5b及びR6bは、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、多くとも6員のシクロアルキル基、フェニル、ベンジル及びフェネチル基から選ばれ、これらのアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル及びフェネチル基の全てはそれ自体ハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び−NH2基(ここに、水素原子は多くとも4個の炭素原子を含有する1又は2個の線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。)から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。)
の基を表わし、
R2bは、多くとも6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基(これは、置換されていてよいフェニル基及び−NH2基(ここに、1又は2個の水素原子は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基及びフェニル基(これ自体置換されていてよい。)から選ばれる1又は2個の同一又は異なった置換基により置換されていてよい。)から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。これらのフェニル基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及び多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル若しくはアルコキシ基から選ばれる1個以上の基により置換されていてよい。)を表わし、
R3bは、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、シクロヘキシル、シクロペンチル、アダメンチル、フェニル又はフェニルアルキル基(ここに、該アルキル基は線状又は分岐状で多くとも4個の炭素原子を含有し、該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び−NH2基(ここに、水素原子は多くとも4個の炭素原子を含有する1又は2個の線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。)から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。)を表わし、
更に、フェニル、ベンジル及びフェネチル基の全ては考えられるフェニル基の2個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基により置換されていてよい。]
の化合物(ここに、該式(Ib)の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。)並びに該式(Ib)の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式(I)の化合物にある。
【0031】
また、本発明の更に特定の主題は、次式(Ic):
【化17】
[ここで、
Yは、酸素原子を表わし、
Zは、2価のC=CH2又はCH−CH3基を表わし、
R1cは、水素原子及び窒素原子により結合されたピペラジニル又はホモピペラジニル基(それらの第二の窒素原子上に多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又は遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基(−COOtBu)が置換していてよい。)から選ばれるか、或いは
R1cは、次式
【化18】
(ここで、
Xcはカルボニル基又は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン基を表わし、
R4c、R5c及びR6cは、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基、シクロヘキシル基(これは−NH2基(ここに、水素原子は多くとも4個の炭素原子を含有する1又は2個の線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。)により置換されていてよい。)、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、フェニル基、ベンジル及びフェネチル基から選ばれ、これらのフェニル、ベンジル及びフェネチル基はそれ自体ハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び考えられるフェニル基の2個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。)
の基を表わし、
R2cは、多くとも6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基(これはフェニル基及び−NH2基から選ばれる1又は2個の基により置換されていてよい。該フェニル基自体はフェニル又は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル若しくはアルコキシ基により置換されていてよく、該−NH2基はその1又は2個の水素原子上に多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基及びフェニル基(これ自体多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。)から選ばれる1又は2個の基が置換していてよい。)を表わし、
R3cは、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、シクロヘキシル、アダメンチル、フェニル又はフェニルアルキル基(ここに、該アルキル基は多くとも2個の炭素原子を含有し、該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び考えられるフェニル基の2個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。)を表わす。]
の化合物(ここに、該式(Ic)の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。)並びに該式(Ic)の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式(I)の化合物にある。
【0032】
本発明の全く特定の主題は、後記の実験の部で記載する例4〜8、23〜82及び97〜106の化合物の式に従う前記の式(I)の化合物にある。
【0033】
また、本発明の主題は前記の式(I)の化合物の製造方法にあり、これは次式(II):
【化19】
(ここで、
Bは、前記したR4について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよいR4’基か、或いはリンカーにより、例えばカルバメート結合により結合した樹脂の残基を表わすRLの何れかを表わし、
X、R5’及びR6’は、それぞれ前記したX、R5及びR6について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよい。)
の化合物を次式(III) :
Hal−CH2−Z1−CH2−Hal (III)
(ここで、Halはハロゲン原子を表わし、Z1は2価のC=CH2又はCH2基を表わす。)
の化合物と反応させて次式(IV):
【化20】
(ここで、B、X、Z1、R5’及びR6’は前記の意味を有する。)
の化合物を得、式(IV)の化合物を次式(V):
R2’−NH2 (V)
(ここで、R2’、前記したR2について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよい。)
の化合物と反応させて次式(VI):
【化21】
(ここで、B、X、Z1、R2’、R5’及びR6’は前記の意味を有する。)
の化合物を得、この化合物を次式(VII):
Y=C=N−R3’ (VII)
(ここで、R3’は、前記したR3について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよく、Yは酸素又は硫黄原子を表わす。)
の化合物と反応させて次式(VIII):
【化22】
(ここで、B、X、Y、Z1、R2’R3’、R5’及びR6’は前記の意味を有する。)
の化合物を得、式(VIII)の化合物は、BがR4’を表わすときは、次式(Ix1):
【化23】
(ここで、R1’は前記したR1について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよく、R2’、R3’、Y及びZ1は上で示した意味を有する。)
の化合物を構成し、次で式(Ix1)の化合物を、そのZ1がC=CH2基を表わすときは、次式(Ix2):
【化24】
(ここで、R1’、R2’、R3’及びYは上で示した意味を有する。)
の化合物に転化し、
また式(VIII)の化合物を、そのBが前記した樹脂の残基RLを表わすときは、解裂反応に付して次式(Iy1):
【化25】
(ここで、X、Y、Z1、R2’、R3’、R5’及びR6’は前記の意味を有する。)
の化合物を得、この式(Iy1)の化合物を、Z1がC=CH2基を表わすときは、次式(Iy2):
【化26】
(ここで、X、Y、R2’、R3’、R5’及びR6’は前記の意味を有する。)
の化合物に転化し、
また、前記の式(V)の化合物を次式(IX):
CHO−CH(CH3)(CH3) (IX)
のアルデヒドと反応させて次式(X):
R2’−NH−CH2−CH(CH3)(CH3) (X)
(ここで、R2’は前記の意味を有する。)
の化合物を得、この式(X)の化合物を前記の式(VII) の化合物と反応させて次式(Iz):
【化27】
(ここで、R2’及びR3’は前記の意味を有する。)
の化合物を得、前記の式(Ix1)及び(Iy1)の形の式(VIII)の化合物並びに式(Ix2)、(Iy2)及び(Iz)の化合物は式(I)の化合物であることができ、更に、これらの化合物を、式(I)の化合物又は他の化合物を得るために、所望ならば及び要すれば、下記の転化反応:
a)酸官能基のエステル化反応、
b)エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、
c)アルキルチオ基の相当するスルホキシド又はスルホンへの酸化反応、
d)ケトン官能基のオキシム官能基への転化反応、
e)遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、
f)アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への、又はヒドロキシル官能基のアルコキシ官能基への転化反応、
g)アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化反応、
h)ニトリル官能基のテトラゾリルへの転化反応、アミン官能基のカルバメート又は尿素への転化反応、或いはアミン官能基のスルホンアミド又はカルボキサミドへの転化反応、
i)保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応、
j)無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により相当する塩を得るための塩形成反応、
k)ラセミ体から分割された化合物への分割反応
の一つ以上の反応に任意の順序で付する(ここに、形成される該式(I)の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。)ことを特徴とするものである。
【0034】
また、本発明の主題は、BがRLを表わすときの前記の式(II)に相当する次式(IIR):
【化28】
(ここで、RLはリンカーにより結合した樹脂の残基を表わし、X、R5’及びR6’はそれぞれ前記したX、R5及びR6について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよい。)
の化合物を製造する方法にあり、この方法はNH2基を含有する樹脂r:
r−NH2
をカルボキシ官能基とベンジルアルコールを有するリンカーl:
COOH−l−OH
と反応させて遊離のベンジルアルコールを有する式次(IX):
r−NH−CO−1−OH (IX)
(ここで、r及びlは前記の意味を有する。)
の化合物を得、この化合物を1,1−カルボニルイミダゾールと反応させて次式(X):
【化29】
(ここで、r及びlは前記の意味を有する。)
の化合物を得、この化合物を次式(XI):
【化30】
(ここで、R5’、X及びR6’は前記の意味を有する。)
と反応させて次式(IIR):
【化31】
(ここで、RLは次式:
【化32】
(ここに、r及びlは前記の通りである。)
の基を表わす。)
の化合物を得ることを特徴とする。
【0035】
ここで、留意されたいことは、上記のようなある置換基から他の置換基への転化反応は、前記の製造方法に従って合成を継続する前に、前記のような出発物質に対して並びに中間体に対して実施できることである。
【0036】
本発明を実施するのに好ましい条件下では、前記の方法は、以下のように実施することができる。
【0037】
前記の方法は、本発明の式(I)の化合物が二つのタイプの合成に従って同じ条件下で、即ち、一つは溶液状で、他は固相で合成することができ、溶液状での合成の場合にはBが前記のようなR4を表わし、また合成を固相で実施する場合にはBがリンカーに結合した樹脂を表わすものである。しかして、この固相は、出発物質の式(II)の分子にリンカーによって結合された樹脂よりなる。
【0038】
式(IV)の化合物を生じさせるための式(II)の化合物と式(III) の化合物との反応は、特に、THF又はCH2Cl2又はDMFの様な溶媒中でDIEA(ジイソプロピルエチルアミン)又はトリエチルアミン(TEA)の存在下に実施することができる。
【0039】
このようにして得られた式(IV)の化合物は、前記のような式(VI)の化合物を生じさせるために特にDMF中で前記のような式(V)の化合物の作用に付される。
【0040】
式(VI)の化合物は、前記のような式(VIII)の化合物を生じさせるために、特にTHF、DME、CH2Cl2又はDMF中で前記のような式(VII) の化合物の作用に付される。
【0041】
このようにして得られた式(VIII)の化合物において、BはR4又は樹脂の残基を表わす。
BがR4を表わすときは、式(VIII)の化合物は、式(I)の化合物の一部を表わし、しかしてこれを(Ix1)と呼ぶ。
【0042】
式(Ix1)の化合物から式(Ix2)の化合物への転化反応は、特に、例えばパラジウム炭による二重結合の接触水素化によって実施することができる。
【0043】
Bが樹脂の残基を表わすときは、式(VIII)の化合物は、相当する式(Iy1)の化合物を樹脂から解放するための解裂反応に付される。
このような解裂反応は、特に、塩化メチレン中でトリフルオル酢酸によって実施される。
【0044】
式(Iy1)の化合物から式(Iy2)の化合物への転化反応は、式(Ix1)の化合物から式(Ix2)の化合物への転化について前記したような二重結合の接触水素化により特に実施することができる。
【0045】
式(X)の化合物を得るために前記の式(V)の化合物と式(IX)の化合物との反応は、当業者に知られた通常の方法によって、特にNaBH3CNを還元剤として使用する還元的アミノ化反応によって実施することができる。
【0046】
このようにして得られた式(X)の化合物は、式(Iz)の化合物(これはR1が水素原子を表わし、Zが−CH−CH3を表わす式(I)の化合物を構成する)を生じさせるために、特に、CH2Cl2又はDMFのような溶媒中で前記の式(VII) の化合物と反応せしめられる。
【0047】
B、R1’、R2’、R3’、R5’及びR6’の意味に従って、式(VIII)、(Ix1)、(Iy1)、(Ix2)、(Iy2)及び(Iz)の化合物は、式(I)の化合物であることができ、又はそうではなく、従って、式(I)の化合物を得るために又はこれらの式(I)のその他の化合物に転化するために、式(VIII)、(Ix1)、(Iy1)、(Ix2)、(Iy2)及び(Iz)の化合物は、前記した反応a)〜k)の一つ以上の反応に付すことができる。
【0048】
しかして、上で定義した反応のある種の化合物が有し得る種々の反応性官能基は、要すれば保護することができる。例えば、これはヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシ又はアミノ及びモノアルキルアミノ基であって、これらは適当な保護基により保護することができる。
【0049】
反応性官能基の保護の例のリストを以下に挙げるが、これらに限定されない。
・ヒドロキシル基は、例えば、t−ブチルのようなアルキル基、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル又はアセチルにより保護することができる。
・アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フタルイミド基又はペプチド化学において知られたその他の基により保護することができる。
・ホルミル基のようなアシル基は、例えば、環状又は非環状のケタール又はチオケタールの形で、例えば、ジメチル若しくはジエチルケタール、エチレンジオキシケタール、又はジエチルチオケタール若しくはエチレンジチオケタールの形で保護することができる。
・上記の化合物の酸官能基は、所望ならば、例えば、塩化メチレン中で、例えば1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩の存在下に周囲温度で第一又は第二アミンによりアミド化することができる。
・酸官能基は、例えば、ベンジル若しくはt−ブチルエステルのような容易に解裂できるエステル又はペプチド化学において知られたエステルにより形成されたエステルの形で保護することができる。
【0050】
前記の化合物のアミン官能基は、要すれば、前記のように、例えばBoc又はCH2−フェニル基のような基により保護し、次いで当業者に知られた通常の条件下に遊離化することができる。
【0051】
けん化反応は、当業者に知られた通常の方法により、例えば、メタノール又はエタノール、ジオキサン又はジメトキシエタンのような溶媒中で苛性ソーダ又はカリの存在下に実施することができる。
【0052】
上で定義した式(Ix1)、(Ix2)、(Iy1)、(Iy2)及び(Iz)の化合物が所望ならば又は要すれば受け得る反応は、例えば以下に示すように実施することができる。
【0053】
a)上記の化合物は、所望ならば、存在し得るカルボキシ官能基に対して、エステル化反応に付すことができる。これは当業者に知られた通常の方法により実施することができる。
【0054】
b)上記の化合物のエステル官能から酸官能基への随意の転化は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、特に、酸又はアルカリ加水分解により、例えば、メタノールのようなアルコール媒体中での苛性ソーダ若しくはカリにより又は塩酸若しくは硫酸により実施することができる。
【0055】
c)上記の化合物の存在し得るアルキルチオ基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、過酢酸若しくはm−クロル過安息香酸のような過酸により又は例えば周囲温度で塩化メチレン若しくはジオキサンのような溶媒中でオゾン、オキソン若しくは過沃素酸ナトリウムにより相当するスルホキシド又はスルホン官能基に転化することができる。
スルホキシド官能基の取得は、アルキルチオ基を含有する化合物と特に過酸のような反応剤との等モル混合物によって促進され得る。
スルホン官能基の取得は、アルキルチオ基を含有する化合物と特に過酸のような反応剤の過剰量との混合物により促進され得る。
【0056】
d)ケトン官能基からオキシム官能基への転化反応は、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、特に、周囲温度で又は加熱しながら、例えばエタノールのようなアルコール中でO−置換されていてよいヒドロキシルアミンの存在下での反応により実施することができる。
【0057】
e)上記の化合物の存在し得る遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基は、所望ならば、当業者に知られた方法によりアルコール官能基に還元することができる。存在し得るエステル化されたカルボキシ官能基は、所望ならば、当業者に知られた方法により、特に、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン若しくはエチルエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムにより、アルコール官能基に還元することができる。
上記の化合物の存在し得る遊離のカルボキシ官能基は、所望ならば、特に水素化硼素によりアルコール官能基に還元することができる。
【0058】
f)上記の化合物の存在し得るアルコキシ官能基、特にメトキシ基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、塩化メチレンのような溶媒中で三臭化硼素により、ピリジン臭化水素酸塩若しくは塩酸塩により又は還流下の水又はトリフルオル酢酸中の臭化水素酸若しくは塩酸により、ヒドロキシル官能基に転化することができる。
【0059】
g)上記の化合物の存在し得るアルコール官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で酸化により、例えば、アルデヒドを得るために酸化マンガンの作用により又は酸にするためにジョーンズ試薬の作用により、アルデヒド又は酸に転化することができる。
【0060】
h)上記の化合物の存在し得るニトリル官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下でテトラゾリルに転化することができる。前記の反応は、示されたように又は適当ならば当業者に知られた通常の他の方法により実施することができることを理解されたい。
【0061】
アミン官能基のカルバメートへの転化は、塩基の存在下にぎ酸エステルを、又はアルコールをカルボニル試薬、例えばカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン若しくはトリホスゲンを添加することによって得られる任意のその他の中間体を反応させることにより実施することができる。
アミン官能基の尿素への転化は、CH2Cl2又はDMF中でイソシアン酸エステルを反応させることにより実施することができる。
アミン官能基のスルホンアミドへの添加は、塩化メチレン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で塩化スルホニルと反応させることにより実施することができる。
アミン官能基のカルボキサミドへの転化は、カップリング剤、例えばDCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)又は当業者に知られたその他のカップリング剤の存在下にカルボン酸と反応させることにより実施することができる。
【0062】
i)保護基、例えば、上記した保護基の除去は、当業者に知られた通常の条件下で、特に、塩酸、ベンゼンスルホン酸若しくはp−トルエンスルホン酸、ぎ酸若しくはトリフルオル酢酸のような酸により実施される酸加水分解によって又は接触水素化によりって施することができる。
フタルイミド基は、ヒドラジンにより除去することができる。
使用できる種々の保護基のリストは、例えば仏国特許BF2499995に見出すことができる。
【0063】
j)上記の化合物は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法に従って無機若しくは有機酸による又は無機若しくは有機塩基による塩形成反応の対象となり得る。
【0064】
k)上記の化合物の存在し得る光学活性形は、当業者に知られた通常の方法に従って、ラセミ体の分割によって製造することができる。
【0065】
前記したこれらの反応の例は、後記の実施例の製造において示す。
【0066】
前記の式(I)の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩は有用な薬理学的性質を有する。
しかして、本発明の化合物は、無機イオン、特にカルシウムイオンの受容体のレベルで作用することができ、従って無機イオンの受容体、例えば特にカルシウム受容体の活性の一つ以上を調整することができる。
【0067】
従って、カルシウム受容体のレベルで作用する本発明の化合物は、無機イオンの受容体のレベルでの、特にカルシウム受容体、例えば細胞外カルシウムを結合することができるカルシウム膜受容体(Ca感知受容体、CaSR)のレベルでの、異常な生理学的挙動と結び付いた疾病又は障害の治療又は予防のために特に使用することができる。
【0068】
前記の本発明の化合物は、カルシウム受容体のアロステリズムのリガンドである。従って、本発明の化合物は、カルシウム受容体の真の作働薬又は拮抗薬の効果と類似する効果を有する。
従って、本発明の化合物は、特に、細胞外Ca++、PTH及びカルシトニンの血清レベルを調整するための性質を付与されている。更に詳しくは、本発明の化合物は、特にカルシウム受容体に対して作働性を有し、従ってカルシミメチック(calcimimetic)効果を有する。
【0069】
従って、カルシウム受容体の作働薬としての本発明の化合物は、特に、このようなカルシミメチック効果によりカルシウム受容体への細胞外カルシウムの効果を増大させることができる。
従って、本発明の化合物は、特に、PTHと呼ばれる副甲状腺ホルモンの血清レベルの低下に関与させるのに使用することができる。このようにして、これらの化合物は、特に、高カルシウム血症及び副甲状腺機能亢進症のような疾病の治療のために使用することができる。
【0070】
また、本発明の化合物は、カルシリチック(calcilytic)特性を示す。しかして、前記の式(I)のある種の化合物は、PTHの循環レベルの変動に直接依存する骨吸収を減少させる性質を有する。これらの化合物は、特に、骨粗粗鬆症又はパジェット病のような疾病の治療に有用である。
【0071】
また、本発明の式(I)の化合物は、抗有糸分裂性及び抗神経変性性を有する。これらの性質は、それらを治療上使用すること正当かさせ、従って、本発明の特別の主題は薬剤としての、前記の式(I)の化合物(ここに、該式(I)の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。)並びに該式(I)の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩にある。
【0072】
しかして、本発明の化合物は、無機イオンの受容体、特にカルシウム受容体に対するカルシウム効果の調整剤であるカルシミメチック又はカルシリチック性の物質の使用を治療又は予防のために要求する生理学的疾病又は傷害の治療に有用である。
従って、本発明のある種のカルシリチック性の化合物は、少なくとも一部が望ましくない骨吸収の増大に原因がある疾病の治療的又は予防的処置に有用である。
【0073】
治療又は予防が前記の式(I)の化合物の使用を要求するような疾病は、特に、高カルシウム血症、悪性体液性高カルシウム血症、あらゆる原因の骨粗粗鬆症、例えば骨の転移に原因があり又は不動化により誘発されたオステオペニア、歯の障害、例えば歯周組織の疾病、歯周病、慢性関節リューマチにおける関節周囲の浸食、変形性関節症、パジェット病、副甲状腺機能低下、骨肉腫又は骨折の再建である。
【0074】
従って、本発明の化合物は、疾病又は傷害、特に、例えば、
・無機質又は骨のホメオスタシス、例えば骨肉腫、歯周組織の疾病、骨折、変形性関節症、慢性関節リューマチ、
・中枢神経系の疾病、てんかん、痴呆、鬱病、不安状態、
・神経変性性の疾病、例えばアルツハイマー病、
・自己免疫病、移植の拒絶、
・食道アカラシア、
・増殖性の疾病、例えば癌、悪性腫瘍、
・炎症、アレルギー、ある種の感染症、
・疼痛、
・心臓血管病、再狭窄、高血圧症、心筋症、レイナウド病
の治療又は予防のために使用することができる。
【0075】
前記の式(I)の化合物は、特に、血漿のレベルでホルモンPTHの制御を要求する疾病の治療に使用することができる。
従って、前記の式(I)の化合物は、特に、高カルシウム血症又は副甲状腺機能亢進症の治療に使用することができる。
このような化合物は、副甲状腺機能亢進症の治療又は予防に全く有用である。
【0076】
本発明の主題であるある種の薬剤は、癌の化学療法に又は骨の疾病の治療に抗有糸分裂薬として、或いはアルツハイマー病の治療に又は神経アポプトシスの治療に抗神経変性薬として有用である。
【0077】
本発明の更に特別の主題は、前記の式(Ic)に相当する式(I)の化合物よりなる薬剤にある。
本発明の全く特別の主題は、後記の実験の部において本発明を例示する実施例に記載した化合物よりなる薬剤にある。
また、本発明の更に特別の主題は、後記の実験の部で記載する例4〜8、23〜82及び97〜106の化合物に相当する前記の式(I)の化合物よりなる薬剤にある。
【0078】
式(I)の化合物並びにそれらの製薬上許容できる塩類は、動物、特に哺乳動物、特に人間に、治療又は予防用の薬剤として投与することができる。
【0079】
それらは、そのままで又は1種以上の式(I)の他の化合物との混合物として、或いは活性成分として有効量の少なくとも1種の式(I)の化合物及び(又は)その製薬上許容できる塩類並びに一般的に使用され且つ製薬上不活性である補助剤及び(又は)添加剤を含有する製薬組成物の形で投与することができる。
【0080】
これらの製薬組成物は、経口的に、経腸的若しくは非経口的に、又は皮膚や粘膜への局部的な適用のような局所経路で、或いは静脈内若しくは筋肉内経路による注射によって投与することができる。
従って、薬剤は、例えば、ピル、錠剤、被覆錠剤、フィルム被覆錠剤、顆粒、ゼラチンカプセル、ソフトカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液又はエーロゾル混合物の形で経口投与することができる。
【0081】
しかし、投与は、例えば座薬の形で直腸経路で、例えば注射用溶液若しくは輸液、マクロカプセル又はインプラントの形で非経口的に、例えば軟膏、溶液、顔料又は着色剤の形で皮膚経路で、経皮的に(パッチ)、或いはその他の経路で、例えばエーロゾル又は鼻内スプレーの形で行なうことができる。
【0082】
従って、本発明に従う薬剤は、前記の式(I)の化合物の1種以上を含有する製薬組成物の形である。
このような製薬組成物は、前記の式(I)の化合物をそれらの治療用途に使用する剤形を構成することができる。
【0083】
本発明に従う製薬組成物は、通常の方法に従って製造され、製薬上不活性の有機又は無機の補助剤が式(I)の化合物及び(又は)それらの製薬上許容できる塩類に添加される。
【0084】
従って、これらの組成物は、固体又は液体であってよく、人の医薬に普通に使用される全ての製薬形態で、例えば、無味の錠剤又は糖衣錠剤、ピル、ロゼンジ、ゼラチンカプセル、点滴剤、顆粒、注射用製剤、軟膏、クリーム又はジェルとして提供できる。それらは通常の方法により製造される。
【0085】
ピル、錠剤、被覆錠剤及びハードゼラチンカプセルの製造のためには、例えば、ラクトース、トウモロコシでんぷん又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩類などを使用することが可能である。
ソフトゼラチンカプセル又は坐薬のための好適な支持体は、例えば、脂肪、ワックス、半固体状又は液状のポリオール、天然油又は変性油などである。溶液、例えば注射用溶液、エマルジョン又はシロップの製造に好適なビヒクルは、例えば、水、アルコール、グリセリン、ポリオール、蔗糖、転化糖、グルコース、植物油などである。マクロカプセル又はインプラントのための好適な支持体は、例えば、グリオキシル酸と乳酸との共重合体である。この製薬組成物は、通常、0.5〜90重量%の式(I)の化合物及び(又は)それらの製薬上許容できる塩類を含有する。
【0086】
これらの活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、保存剤と配合することができる。
【0087】
これらの組成物は、活性成分及び補助剤に加えて、例えば、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色剤、香料又は芳香剤、増粘剤、緩衝剤、溶剤又は可溶化剤、徐放性効果を得るための物質、また浸透圧を変化させるための塩類、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができる。
【0088】
また、それらは、前記の式(I)の化合物及び(又は)それらの製薬上許容できる塩類の2種以上を含有することができる。更に、それらは、式(I)の化合物及び(又は)それらの製薬上許容できる塩類の少なくとも1種以上の他に、治療薬又は予防薬として使用できる少なくとも1種以上のその他の活性成分も含有することができる。
このような製薬組成物は、活性成分として、有効量の少なくとも1種の式(I)の化合物及び(又は)それらの製薬上許容できる塩類並びに1種以上の製薬上許容できる補助剤及び随意の1種以上の通常の添加剤を含有する。
従って、本発明は、前記の薬剤の少なくとも1種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。
【0089】
式(I)の化合物が使用されるときは、その薬量は広い範囲内で変動でき、治療すべき人に関して決定されねばならない。これは、例えば、使用する化合物又は治療すべき疾病の性質及び重さ並びに重いか又は慢性の状態が見られるかどうか或いは予防的な処置が使用されるかどうかに依存する。
【0090】
製薬組成物は、通常、0.2〜500mg、好ましくは1〜200mgの式(I)の化合物及び(又は)それらの製薬上許容できる塩類を含有する。
経口投与の場合には、1日当たりの薬量は、一般に、0.01〜100mg/kg、好ましくは0.1〜50mg/kg、特に0.1〜5mg/kgの範囲にある。例えば、75kgの成人については、0.3〜0.5mg/kgの範囲の薬量が考えられる。
静脈内経路での投与の場合には、1日当たりの薬量は、ほぼ0.01〜100mg/kg、好ましくは0.05〜10mg/kgの範囲にある。
【0091】
1日当たりの薬量は、特に、大量の活性成分の投与の場合には、いくつかの部分に、例えば2、3又は4つに分けることができる。適当ならば、個体の挙動を考慮して、増減方式で異なった薬量を投与することが必要かも知れない。前記の式(I)の化合物の薬剤としての使用から離れて、これらの活性化合物を作用の部位に特異的に輸送するために活性物質のための支持体としてそれらを使用することが考えられる(Drug targeting、標的薬剤の送出、R.C.ジュリアーノ、Handbook of Experim.Pharmaco.Vol.100、G.V.R.ボーン他編、スプリンガー・フェルラーク社)。輸送できる活性化合物は、特に、前記した疾病の治療又は予防のために使用されるものである。
【0092】
従って、請求の範囲に記載した式(I)の化合物及び(又は)それらの製薬上許容できる塩類を含有する本発明に従う製薬組成物は、特に、無機イオンの受容体、特にカルシウム受容体の作働薬又は拮抗薬物質の投与を要求する疾病の治療又は予防のために使用することができる。
【0093】
従って、本発明の特別の主題は、無機イオンの受容体のレベルでの、特にカルシウム受容体のレベルでの、異常な生理学的挙動と結び付いた疾病又は障害の治療又は予防を意図した薬剤の製造のために、前記の式(I)の化合物及び(又は)それらの製薬上許容できる塩を使用することにある。
従って、本発明による製薬組成物は、前記した治療用とのための薬剤として使用することができる。
【0094】
本発明の特別の主題は、骨の代謝障害、心臓血管病、癌、神経変性症、免疫系の疾病、感染症、炎症性疾病、自己免疫病、高カルシウム血症又は副甲状腺機能亢進症の治療又は予防を意図した薬剤の製造のために、前記の式(I)の化合物及び(又は)それらの製薬上許容できる塩を使用することにある。
【0095】
本発明の更に特別の主題は、骨の代謝障害、癌、神経変性症、高カルシウム血症又は副甲状腺機能亢進症の予防又は治療を意図した薬剤の製造のために、前記の式(I)の化合物及び(又は)それらの製薬上許容できる塩を使用することにある。
【0096】
本発明の全く特別の主題は、高カルシウム血症又は副甲状腺機能亢進症の予防又は治療を意図した薬剤の製造のために、前記の式(I)の化合物及び(又は)それらの製薬上許容できる塩を使用することにある。
【0097】
特に、本発明の主題は、骨の代謝障害の予防又は治療、特に骨粗鬆症の予防又は治療を意図した薬剤の製造のために、前記の式(I)の化合物及び(又は)それらの製薬上許容できる塩を使用することにある。
【0098】
前記の式(I)の化合物の製造方法において、前記のような式(II)、(III) 、(V)、(VII) 及び(XI)の出発物質は、知られているか、又は商業的に得られるか、又は当業者に知られた通常の方法に従って製造することができる。
また、特にある種の出発物質は、市販の物質から、例えば、それらを上記のa)〜k)の反応の一つ以上に付することにより製造でき、また前記した条件下で実施することができる。
【0099】
式(XI)の化合物(1xと呼ぶ。)の例を図1に記載する。
式(V)の化合物(2xと呼ぶ。)の例を図2に記載する。
式(VII) の化合物(3xと呼ぶ。)の例を図3a及び図3bに記載する。
上記の化合物1x、2x及び3xの化合物において、可変のxは、アルファベットa、b、cなどの文字を表わし、それぞれの数と関連した文字とが図1、図2、図3a及び図3bに記載した正確な化合物に対応する。
よって、図1は、式(XI)の14個の化合物:1a〜1nを記載する。
図2は、式(V)の7個の化合物:2a〜2gを記載する。
図3aは、式(VII) の19個の化合物:3a〜3sを記載する。
図3bは、式(VII) の10個の化合物:3t〜3z4を記載する。
【0100】
BがRLを表わす式(II)の出発物質は、固相での方法のために使用され、上記のように製造することができる。
樹脂r−NH2は、特に、NH2残基を有するポリスチレン樹脂又はNH2残基を有するTentaGel樹脂、或いは前記のアミンR1の直接結合又はリンカーによる結合を可能にさせる当業者に知られた任意の他のタイプの樹脂であることができる。
リンカーlは、例えば、HMPB、即ち4−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェノキシ酪酸又は当業者に知られたその他のリンカーであることができる。
【0101】
Bが前記のR4’を表わす式(II)の出発物質は、市販の物質であるか、又は当業者に知られた通常の方法によって製造することができる。
Bが前記のR4’を表わす式(II)の物質として、特に、N−boc−ピペラジン及びN−boc−ホモピペラジンが挙げられる。
【0102】
式(IX)出発物質又はイソブチルアルデヒドは既知であり、商業的に入手できる。
式(III) の出発物質において、Halは塩素、臭素又は沃素から選ばれるハロゲン原子を表わす。
【0103】
式(III) 、(V)、(VII) 及び(XI)の市販の出発物質のうちでは、下記のものが挙げられる。
・式(III) の化合物として、3−クロル−2−クロルメチル−1−プロペン、3−クロル−2−クロルメチル−1−プロパン、1,3−ジクロルプロパン、1,3−ジブロムプロパン又は1,3−ジヨードプロパン。
・式(XI)の化合物として、ピペラジン、ホモピペラジン、1,2−ジアミノシクロヘキサン、N,N−ジメチル−1,3−エタンジアミン、N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン。
・式(V)の化合物として、3,3−ジフェニルプロピルアミン、3,3−ジフェニルエチルプロピルアミン又は3−フェニルプロピルアミン。
・式(VII) の化合物として、イソシアン酸2−クロルベンジル、イソシアン酸3−メトキシフェニル、イソシアン酸4−メトキシフェニル又はイソシアン酸3−カルボメトキシフェニル。
【実施例】
【0104】
後記の実験の部は、このような出発物質の例を示す。
下記の実施例は本発明を例示するものであるが、それを何ら制限するものではない。
【0105】
本発明の実施例における化合物は、例1〜23及び74〜130については、Bが前記のようなRLを表わす式(II)の出発物質から固相での合成方法によるか、又は、例24〜73については、Bが前記のようなR4’を表わす式(II)の出発物質から溶液での合成方法によるかのいずれかによって製造した。
【0106】
使用した溶媒及び反応剤は市販の物質であって、これは特に示した場合を除いて、直接使用された。無水の溶媒は、4Åのモレキュラーシーブで乾燥した。
【0107】
薄層クロマトグラフィー(TLC)は、キーゼルゲル(登録商標)60F254又はRP−18F254(メルク社)シリカゲルでカバーした直ぐ使用できるガラス裏張り分析用プレートで行なった。化合物は、
・254nmでのUV線の照射中における蛍光の消衰によって、又は
・沃素蒸気によって
可視化される。
【0108】
シリカカラムでのクロマトグラフィーは、キーゼルゲル60シリカゲル(粒度0.063〜0.200mm、メルク社)で行なった。溶離用溶媒は、それぞれの操作方法において特記した。
【0109】
NMRスペクトルは、内部参照物質としてのテトラメチルシラン(TMS)、7.05Tの超伝導体磁石付きのBRUKER AC−300装置を使用してジューテロクロロホルム(CDCl3)溶液中(ただし、そうでない場合は特記した。)で記録した(プロトン1Hは300MHzで共鳴し、炭素13Cは75MHzで共鳴する。)。化学シフト(δ)は、溶媒を外部参照物質として、TMSに関してppmで正で表わす。プロトンのスペクトルについては、それらは下記の略号に従う。s、bs、d、dd、t、q、quint及びmをそれぞれ一重線、広い一重線、二重線、二重線の二重線、三重線、四重線、五重線及び多重線を示すのに使用した。
NMR結果は、実施例に記載する化合物の製造と共に以下に示す。
【0110】
質量スペクトルMH+は、エレクトロスプレー方式で操作するオートスペック(マイクロマス社)プラットホームII(マイクロマス社)上に記録した。図4は、その製造を後記する例1〜22、74〜82及び99〜130の化合物についてのこのような分析MH+の表を示す。
【0111】
I)例1〜23及び74〜130:固相での合成
固相での一般的合成法を以下に説明する。
【0112】
工程1:TG−NH−HMPB−OH
80mg(0.1475ミリモル)のアミノメチルポリスチレン樹脂(ポリマーラボラトリーズ社、ビーズ寸法150〜300μm)1.84ミリモル/gを導入し、これを2.7mLのDMFに膨潤させ、次いで樹脂を2mLのDMFにより3回洗浄する。更に1mLのDMFを添加し、次いで次の物質:
・HMPB 4−(1−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェノキシ)酪酸、0.84g
・HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、0.52g、
・DMF ジメチルホルムアミド、8mL
から調整した0.45M溶液1.23mLを添加する。
10分間攪拌し、次いで123μLのDIC(ジイソプロピルカルボジイミド)をそれぞれの反応器に導入する。周囲温度で3時間撹拌し、次いで2mLのDMFで5回、2mLのTHF(テトラヒドロフラン)で5回洗浄する。
【0113】
工程2:TG−NH−HMPS−O−CO−R1’:式(II)の化合物(式(XI)の化合物によるR1の導入、図1を参照。)
1mLのTHF(テトラヒドロフラン)、次いで1.25mLの無水THF中の1,1−カルボニルジイミダゾールの0.4M溶液をそれぞれの反応器に導入する。
周囲温度で1時間撹拌し、次いで更に1.25mLのTHF中の1,1−カルボニルジイミダゾールの0.4M溶液を導入する。
周囲温度で1時間撹拌し、次いで樹脂を3mLの無水THFで5回洗浄する。次いで、図1に定義した通りの式(XI)の化合物1xのジアミンの1.5M溶液の2.5mLをN−メチルピロリジノンに導入する。50℃で12時間撹拌し、次いで樹脂を2mLの塩化メチレンで3回、2mLのメタノールで3回、次いで2mLのジメチルスルホキシドで6回洗浄する。
【0114】
工程3:式(IV)の化合物
1mLのDMSO(ジメチルスルホキシド)、次いで1.48mLのDMSO中の3−クロル−2−クロルメチルプロペンの1M溶液をそれぞれの反応器に導入する。窒素を吹込ながら10分間後に、263μLのN,N−ジイソプロピルエチルアミンをそれぞれの反応器に導入する。周囲温度で24時間撹拌し、次いで樹脂を3mLのDMF(ジメチルホルムアミド)で3回、次いで3mLのDMSO(ジメチルスルホキシド)で4回洗浄する。
【0115】
工程4:式(VI)の化合物(図2の式(V)の化合物によるR2の導入)
1mLのDMSO中(ジメチルスルホキシド)、次いで1.48ミリモルのDMSO中の式(V)の第一アミン2x(図2に定義した通り。)の1.4M溶液を導入する。周囲温度で40時間撹拌し、次いで樹脂を3mLのDMF(ジメチルホルムアミド)で6回洗浄する。
【0116】
工程5:式(VIII)の化合物(図3a及び図3bの式(VII) の化合物によるR3の導入)
1mLのDMF(ジメチルホルムアミド)、次いで1.3ミリモルのDMF中の式(VII) のイソシアン酸エステル3x(図3a及び図3bに定義した通り。)の1M溶液をそれぞれの反応器に導入する。反応媒体を周囲温度で12時間撹拌しつづけ、次いで3mLのDMF(ジメチルホルムアミド)で4回、次いで1mLのメタノールで洗浄する。
【0117】
工程6:式(Ix1)の化合物
2mLの塩化メチレン、次いで0.5mLのTFA(トリフルオル酢酸)をそれぞれの反応器に導入する。周囲温度で1時間撹拌し、次いで塩化メチレン溶液をろ過し、次いで乾燥させる。生成物をCH2Cl290/メタノール10の溶離剤混合物を使用してシリカカートリッジで精製する。
【0118】
以下の例1〜23及び74〜130は、これらの例のそれぞれについて、
・工程2では、置換基R1の導入のために式(XI)の適切な化合物1x、
・工程4では、置換基R2の導入のために式(V)の適切な化合物2x、
・工程5では、置換基R3の導入のために式(VII)の適切な化合物3x
を使用して、固相での合成について上記した条件に従って製造した。上記の化合物1x、2x及び3xには、それぞれ図1、図2、図3a及び図3bに記載した通りである。
【0119】
以下の例1〜23及び74〜130の合成のその他の工程1、3、6及び要すれば工程7は、一般的合成方法において説明した通りである。
例1〜23及び74〜130の製造を説明するために、以下では、これらの例のそれぞれについて、上記の一般的合成方法に示すようにそれぞれ使用された、図1、図2、図3a及び図3bに定義した通りの式1x、2x及び3xの化合物でもって示す。
【0120】
例1:N−(3−メトキシフェニル)−N’−(4−フェニル−2−ブチル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]尿素
化合物1a、2a及び3a。
【0121】
例2:3−[[[(4−フェニル−2−ブチル)[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]安息香酸メチル
化合物1a、2a及び3b。
【0122】
例3:N’−(4−フェニル−2−ブチル)−N−(2−フェニルエチル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]尿素
化合物1a、2a及び3c。
【0123】
例4:N’−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(2−フェニルエチル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]尿素
化合物1a、2b及び3c。
【0124】
例5:N’−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(4−メトキシフェニル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]尿素
化合物1a、2b及び3d。
【0125】
例6:N’−(2,2−ジフェニルエチル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]−N−[2−(クロルフェニル)メチル]尿素
化合物1a、2b及び3e。
【0126】
例7:3−[[[(2,2−ジフェニルエチル)[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]安息香酸メチル
化合物1a、2b及び3b。
【0127】
例8:N’−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(3−メトキシフェニル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]尿素
化合物1a、2b及び3a。
【0128】
例9:3−[[[[(1,1’−ビフェニル−3−イル)メチル][2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]安息香酸メチル
化合物1a、2c及び3b。
【0129】
例10:N’−[(1,1’−ビフェニル−3−イル)メチル]−N−(3−メトキシフェニル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]尿素
化合物1a、2c及び3a。
【0130】
例11:N−[(2−クロルフェニル)メチル]−N’−[(1,1’−ビフェニル−3−イル)メチル]−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]尿素
化合物1a、2c及び3e。
【0131】
例12:N’−[(1,1’−ビフェニル−3−イル)メチル]−N−(2−フェニルエチル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]尿素
化合物1a、2c及び3c。
【0132】
例13:N−(3−メトキシフェニル)−N’−[[(3−メチルフェニル)エチルアミノ]エチル]−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]尿素
化合物1a、2d及び3a。
分析結果
NMR(1H、DMSO)
1.09(t) 3H CH 3 −CH2−N
3.34(q) 2H CH3−CH 2 −N
2.21(s) 3H CH 3 −フェニル
2.53(m);3.05(m) 8H 環のN−CH 2
2.97(bs) 2H;4.01(bs) 2H N−CH 2 −C(=CH2)−CH 2 −N
5.06(bs);5.12(bs) 2H N−CH2−C(=CH 2 )−CH2−N
3.72(s) 3H CH 3 −O−フェニル
3.42(bs) 4H N−CH 2 −CH 2 −N
6.43(bd) Hb又はHd
6.53(dd) Hh
6.58(bs) Ha
6.56(d) Hd又はHb
7.04(m) Hc
7.14(t) Hg
7.10(dd) Hc
6.98(ddd) Hf
8.50(bs) 2H NH2+
8.02(bs) 1H NH−C=O
【0133】
例14:3−[[[[2−[(3−メチルフェニル)エチルアミノ]エチル][2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]安息香酸メチル
化合物1a、2d及び3b。
分析結果
NMR(1H、DMSO)
1.07(t) 3H CH 3 −CH2−N
3.35(bq) 2H CH3−CH 2 −N
2.20(s) 3H CH 3 −フェニル
2.56(遮蔽);3.04(bs) 8H 環のN−CH 2
3.04(bs) 2H;4.03(bs) 2H N−CH 2 −C(=CH2)−CH 2 −N
5.06(bs);5.15(bs) 2H N−CH2−C(=CH 2 )−CH2−N
3.85(s) 3H CH 3 −O−C=O
3.42(b) 4H N−CH 2 −CH 2 −N
6.42(d) 1H Hd
6.57(bs) 2H Ha又はHb
7.04(bt) Hc
7.40(t) Hg
7.56(bd) Hf
8.10(dd) He
7.75(bd) Hh
8.53(bs) 1H NH−C=O
8.58(bs) 2H NH2+
【0134】
例15:N−[(2−クロルフェニル)メチル]−N’−[2−[(3−メチルフェニル)エチルアミノ]エチル]−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]尿素
化合物1a、2d及び3e。
【0135】
例16:N’−[2−[(3−メチルフェニル)エチルアミノ]エチル]−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]−N−(2−フェニルエチル)尿素
化合物1a、2d及び3c。
【0136】
例17:N’−[2−[(3−メチルフェニル)エチルアミノ]エチル]−N−(4−メトキシフェニル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]尿素
化合物1a、2d及び3d。
【0137】
例18:N’−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−N−(3−メトキシフェニル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]尿素
化合物1a、2e及び3a。
【0138】
例19:3−[[[[2−(4−メトキシフェニル)エチル][2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]安息香酸メチル
化合物1a、2e及び3b。
【0139】
例20:N’−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−N−(2−フェニルエチル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]尿素
化合物1a、2e及び3c。
【0140】
例21:N−[(2−クロルフェニル)メチル]−N’−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]尿素
化合物1a、2e及び3e。
【0141】
例22:N−(4−メトキシフェニル)−N’−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]尿素
化合物1a、2e及び3d。
【0142】
例23:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N−(2−フェニルエチル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]尿素
化合物1b、2f及び3a。
【0143】
例74:3−[[[プロピル[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]安息香酸メチル
化合物1a、2g及び3b。
【0144】
例75:N−プロピル−N−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペニル]−N’−[(2−クロルフェニル)メチル]尿素
化合物1a、2g及び3r。
分析結果
NMR(1H、DMSO)
0.84(t) 3H CH 3 −CH2−CH2−N
1.52(m) 2H CH3−CH 2 −CH2−N
3.15(m) 2H CH3−CH2−CH 2 −N
2.97(bs) 2H;3.87(bs) 2H N−CH 2 −C(=CH2)−CH 2 −N
5.00(bs);5.08(bs) 2H N−CH2−C(=CH 2 )−CH2−N
2.56(m);3.07(m) 8H 環のN−CH 2
4.33(bd) 2H フェニル−CH 2 −NH
6.65(bt) 1H フェニル−CH2−NH
8.48(bs) 1H 易動性H
7.20〜7.41(m) 5H フェニル
【0145】
例76:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−[2−[(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]−N−(3−メトキシフェニル)尿素
化合物1e、2f及び3a。
【0146】
例77:3−[[[(3,3−ジフェニル−1−プロピル)[2−[(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]安息香酸メチル
化合物1e、2f及び3b。
【0147】
例78:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−[2−[(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]−N−(4−メチルフェニル)尿素
化合物1e、2f及び3g。
【0148】
例79:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−[2−[(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)メチル]−2−プロペニル]−N−(4−メトキシフェニル)尿素塩酸塩
化合物1e、2f及び3d。
【0149】
例80:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−[2−[(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]−N−[(2−クロルフェニル)メチル]尿素
化合物1e、2f及び3r。
【0150】
例81:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−[2−[(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]−N−(2−フェニルエチル)尿素
化合物1e、2f及び3c。
【0151】
例82:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−[2−[(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]−N−プロピル尿素
化合物1e、2f及び3s。
【0152】
例83:(cis)−N”−(2−アミノシクロヘキシル)−N−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N,N”−(2−メチレン−1,3−プロパンジイル)ビス[N’−(3−メトキシフェニル)]尿素
化合物1f、2f及び3a。
【0153】
例84:(cis)−3,3’−[7−(2−アミノシクロヘキシル)−2,8−ジオキソ−3−(3,3−ジフェニルプロピル)−5−メチレン−1,3,7,9−テトラアザ−1,9−ノナンジイル]ビス安息香酸メチル
化合物1g、2f及び3b。
【0154】
例85:(cis)−N”−(2−アミノシクロヘキシル)−N−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N,N”−(2−メチレン−1,3−プロパンジイル)ビス[N’−(4−メチルフェニル)]尿素
化合物1h、2f及び3g。
【0155】
例86:(cis)−N”−(2−アミノシクロヘキシル)−N−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N,N”−(2−メチレン−1,3−プロパンジイル)ビス[N’−(4−メトキシフェニル)]尿素
化合物1i、2f及び3d。
【0156】
例87:(cis)−N”−(2−アミノシクロヘキシル)−N−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N,N”−(2−メチレン−1,3−プロパンジイル)ビス[N’−(2−クロルフェニル)]尿素
化合物1j、2f及び3e。
【0157】
例88:(cis)−N”−(2−アミノシクロヘキシル)−N−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N,N”−(2−メチレン−1,3−プロパンジイル)ビス[N’−(2−フェニルエチル)]尿素
化合物1k、2f及び3c。
【0158】
例89:(cis)−N”−(2−アミノシクロヘキシル)−N−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N,N”−(2−メチレン−1,3−プロパンジイル)ビス[N’−プロピル]尿素
化合物1l、2f及び3s。
【0159】
例90:(trans)−N”−(2−アミノシクロヘキシル)−N−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N,N”−(2−メチレン−1,3−プロパンジイル)ビス[N’−(3−メトキシフェニル)]尿素
化合物1f、2f及び3a。
【0160】
例91:(trans)−3,3’−[7−(2−アミノシクロヘキシル)−2,8−ジオキソ−3−(3,3−ジフェニルプロピル)−5−メチレン−1,3,7,9−テトラアザ−1,9−ノナンジイル]ビス安息香酸メチル
化合物1g、2f及び3b。
【0161】
例92:(trans)−N”−(2−アミノシクロヘキシル)−N−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N,N”−(2−メチレン−1,3−プロパンジイル)ビス[N’−(4−メチルフェニル)]尿素
化合物1h、2f及び3g。
【0162】
例93:(trans)−N”−(2−アミノシクロヘキシル)−N−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N,N”−(2−メチレン−1,3−プロパンジイル)ビス[N’−(4−メトキシフェニル)]尿素
化合物1i、2f及び3d。
【0163】
例94:(trans)−N”−(2−アミノシクロヘキシル)−N−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N,N”−(2−メチレン−1,3−プロパンジイル)ビス[N’−(2−クロルフェニル)]尿素
化合物1j、2f及び3e。
【0164】
例95:(trans)−N”−(2−アミノシクロヘキシル)−N−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N,N”−(2−メチレン−1,3−プロパンジイル)ビス[N’−(2−フェニルエチル)]尿素
化合物1k、2f及び3c。
【0165】
例96:(trans)−N”−(2−アミノシクロヘキシル)−N−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N,N”−(2−メチレン−1,3−プロパンジイル)ビス[N’−プロピル]尿素
化合物1l、2f及び3s。
【0166】
例97:N−(3,3−ジフェニルプロピル)−N−[2−[[[3−(メチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]メチル]−1−プロペン−2−イル]−N’−[(2−クロルフェニル)メチル]尿素
化合物1m、2f及び3e。
【0167】
例98:N−(3,3−ジフェニルプロピル)−N−[2−[[[3−(メチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]メチル]−1−プロペン−2−イル]−N’−(2−フェニルエチル)尿素
化合物1m、2f及び3c。
【0168】
例99:N−(3,3−ジフェニルプロピル)−N−[2−[[[3−(メチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]メチル]−1−プロペン−2−イル]−N’−プロピル尿素
化合物1m、2f及び3s。
【0169】
例100:N−(3,3−ジフェニルプロピル)−N−[2−[[[2−(メチルアミノ)エチル]メチルアミノ]メチル]−1−プロペン−2−イル]−N’−(3−メトキシフェニル)尿素
化合物1n、2f及び3a。
【0170】
例101:3−[[[(3,3−ジフェニル−1−プロピル)[2−[[[2−(メチルアミノ)エチル]メチルアミノ]メチル]−1−プロペン−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]安息香酸メチル
化合物1n、2f及び3b。
【0171】
例102:N−(3,3−ジフェニルプロピル)−N−[2−[[[2−(メチルアミノ)エチル]メチルアミノ]メチル]−1−プロペン−2−イル]−N’−(4−メチルフェニル)尿素
化合物1n、2f及び3g。
【0172】
例103:N−(3,3−ジフェニルプロピル)−N−[2−[[[2−(メチルアミノ)エチル]メチルアミノ]メチル]−1−プロペン−2−イル]−N’−(4−メトキシフェニル)尿素
化合物1n、2f及び3d。
【0173】
例104:N’−[(2−クロルフェニル)メチル]−N−(3,3−ジフェニルプロピル)−N−[2−[[[2−(メチルアミノ)エチル]メチルアミノ]メチル]−1−プロペン−2−イル]尿素
化合物1n、2f及び3e。
【0174】
例105:N−(3,3−ジフェニルプロピル)−N−[2−[[[2−(メチルアミノ)エチル]メチルアミノ]メチル]−1−プロペン−2−イル]−N’−(2−フェニルエチル)尿素
化合物1n、2f及び3c。
【0175】
例106:N−(3,3−ジフェニルプロピル)−N−[2−[[[2−(メチルアミノ)エチル]メチルアミノ]メチル]−1−プロペン−2−イル]−N’−プロピル尿素
化合物1n、2f及び3s。
【0176】
例107:3−[[[(3,3−ジフェニルプロピル)[2−[[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]メチル]−2−プロペニル]アミノ]カルボニル]アミノ]安息香酸メチル
化合物1m、2f及び3b。
【0177】
例108:N−(3,3−ジフェニルプロピル)−N−[2−[[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]メチル]−2−プロペニル]−N’−(4−メチルフェニル)尿素
化合物1m、2f及び3g。
【0178】
例109:N−(3,3−ジフェニルプロピル)−N−[2−[[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]メチル]−2−プロペニル]−N’−(4−メトキシフェニル)尿素
化合物1m、2f及び3d。
【0179】
例110:N’−(3,4−ジクロルフェニル)−N−(3,3−ジフェニルプロピル)−N−[2−(1−ピペラジニルメチル)−2−プロペニル]尿素
化合物1a、2f及び3x。
【0180】
例111:N−[2−(2−シアノフェノキシ)エチル]−N’−(3−メトキシフェニル)−N−[2−(1−ピペラジニルメチル)−2−プロペニル]尿素
化合物1a、2i及び3a。
【0181】
例112:N−[2−(2−シアノフェノキシ)エチル]−N’−(4−メトキシフェニル)−N−[2−(1−ピペラジニルメチル)−2−プロペニル]尿素
化合物1a、2i及び3d。
【0182】
例113:3−[[[[2−(2−シアノフェノキシ)エチル][2−(1−ピペラジニルメチル)−2−プロペニル]アミノ]カルボニル]アミノ]安息香酸メチル
化合物1a、2i及び3b。
【0183】
例114:N−[2−(2−シアノフェノキシ)エチル]−N’−[(2−クロルフェニル)メチル]−N−[2−(1−ピペラジニルメチル)−2−プロペニル]尿素
化合物1a、2i及び3e。
【0184】
例115:N−[2−(2−シアノフェノキシ)エチル]−N’−(1−ナフタレニル)−N−[2−(1−ピペラジニルメチル)−2−プロペニル]尿素
化合物1a、2i及び3u。
【0185】
例116:N−[2−(2−シアノフェノキシ)エチル]−N’−(1,1’−ビフェニル)−4−イル−N−[2−(1−ピペラジニルメチル)−2−プロペニル]尿素
化合物1a、2h及び3w。
【0186】
例117:4−[[[[3−(2−シアノフェノキシ)プロピル][2−(1−ピペラジニルメチル)−2−プロペニル]アミノ]カルボニル]アミノ]安息香酸メチル
化合物1a、2h及び3v。
【0187】
例118:N−[3−(2−シアノフェノキシ)プロピル]−N’−[(2−クロルフェニル)メチル]−N−[2−(1−ピペラジニルメチル)−2−プロペニル]尿素
化合物1a、2h及び3e。
【0188】
例119:N−[3−(2−シアノフェノキシ)プロピル]−N’−(1−ナフタレニル)N−[2−(1−ピペラジニルメチル)−2−プロペニル]尿素
化合物1a、2h及び3u。
【0189】
例120:N−[3−(2−シアノフェノキシ)プロピル]−N’−[(1−ナフタレニル)メチル]−N−[2−(1−ピペラジニルメチル)−2−プロペニル]尿素
化合物1a、2h及び3t。
【0190】
例121:N−[3−(2−シアノフェノキシ)プロピル]−N’−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−[2−(1−ピペラジニルメチル)−2−プロペニル]尿素
化合物1a、2h及び3n。
【0191】
例122:N−[3−(2−シアノフェノキシ)プロピル]−N’−(3−メトキシフェニル)−N−[2−(1−ピペラジニルメチル)−2−プロペニル]尿素
化合物1a、2h及び3a。
【0192】
例123:N−[3−(2−シアノフェノキシ)プロピル]−N’−(4−メトキシフェニル)−N−[2−(1−ピペラジニルメチル)−2−プロペニル]尿素
化合物1a、2h及び3d。
【0193】
例124:3−[[[[3−(2−シアノフェノキシ)プロピル][2−(1−ピペラジニルメチル)−2−プロペニル]アミノ]カルボニル]アミノ]安息香酸メチル
化合物1a、2h及び3b。
【0194】
例125:N−(3,3−ジフェニルプロピル)−N’−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−[2−(1−ピペラジニルメチル)−2−プロペニル]尿素
化合物1a、2f及び3n。
【0195】
例126:N−(3,3−ジフェニルプロピル)−N’−[(3−クロルフェニル)メチル]−N−[2−(1−ピペラジニルメチル)−2−プロペニル]尿素
化合物1a、2f及び3z2。
【0196】
例127:N’−(2,6−ジクロルフェニル)−N−(3,3−ジフェニルプロピル)−N−[2−(1−ピペラジニルメチル)−2−プロペニル]尿素
化合物1a、2f及び3z4。
【0197】
例128:N’−[2−(2−チエニル)エチル]−N−(3,3−ジフェニルプロピル)−N−[2−(1−ピペラジニルメチル)−2−プロペニル]尿素
化合物1a、2f及び3z3。
【0198】
例129:N’−(1,1’−ビフェニル)−2−イル−N−(3,3−ジフェニルプロピル)−N−[2−(1−ピペラジニルメチル)−2−プロペニル]尿素
化合物1a、2f及び3z1。
【0199】
例130:N’−(4−アセチルフェニル)−N−(3,3−ジフェニルプロピル)−N−[2−(1−ピペラジニルメチル)−2−プロペニル]尿素
化合物1a、2f及び3y。
【0200】
II )例24〜73:溶液での合成
例24:4−「2−「「(3,3−ジフェニル−1−プロピル)「「「3−(メトキシカルボニル)フェニル」アミノ」カルボニル」アミノ」メチル」−2−プロペン−1−イル」ピペラジンカルボン酸(1,1−ジメチルエチル)
【0201】
工程1:4−(2−クロルフェニルメチル−2−プロペン−1−イル)ピペラジンカルボン酸(1,1−ジメチルエチル)(6)
【化33】
N−boc−ピペラジン(5g、26.8ミリモル、1当量)を350mLのアセトニトリルに溶解してなる溶液を凝縮器付きの1Lのフラスコに導入する。K2CO3(3.8g、27.1ミリモル、1当量)、LiI(350mg、2.6ミリモル、0.1当量)、最後に2−クロルメチル−3−クロルプロペン(16.8g、134.4ミリモル、5当量)を続けて導入する。次いで、系を1.5時間溶媒の還流下に置く。
次いで、反応媒体を水で溶解し、有機相をジクロルメタンで抽出する。後者をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を回転蒸発器を使用して真空下に追い出す。
次いで、得られた黄色油状物を、シリカカラムでクロマトグラフィー(溶離剤:95/5のCH2Cl2/MeOH)して、最終的に所期の化合物を黄色油状物(4.82g、η=65%)の形で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.69(溶離剤:95/5CH2Cl2/MeOH、展開剤:I2)
NMR(200MHz、CDCl3):δ(ppm):1.38(s、9H、Ha);2.28(t、2*2H、Hb);2.96(s、2H、Hc);3.35(t、2*2H、Hd);4.04(s、1H、He);5.07及び5.20(s、1H、Hf及びHf’)
【0202】
工程2:4−(2−(((3,3−ジフェニル)プロピル)アミノ)メチル−2−プロペン−1−イル)ピペラジンカルボン酸(1,1−ジメチルエチル)(7)
【化34】
上記の工程1で得たN−boc−クロルアリルピペラジン(6)(2.132g、7.76ミリモル、1当量)を20mLのアセトニトリルに溶解してなる溶液を凝縮器付きの20mLのフラスコに導入する。次いで、K2CO3(1.09g、7.79ミリモル、1当量)及び3,3−ジフェニルプロピルアミン(8.2g、38.8ミリモル、5当量)を続けて導入する。次いで、系を3時間溶媒の還流下に置く。
反応媒体を水で溶解し、有機相をジクロルメタンで抽出する。後者をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を回転蒸発器を使用して真空下に追い出す。
得られた黄色油状物を、シリカカラムでクロマトグラフィー(溶離剤:93/7、次いで9/1のCH2Cl2/MeOH)して、最終的に所期の化合物(7)を黄色油状物(2.90g、η=83%)の形で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.36(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH、展開剤:I2)
NMR(200MHz、CDCl3):δ(ppm):1.35(s、9H、Ha);2.18(m、2*2H+2H、Hb及びHc);2.45(t、2H、Hd);2.79(s、2H、He);3.10(s、2H、Hf);3.26(t、2*2H、Hg及びHg’);3.90(t、1H、Hh);4.88及び4.90(s、1H、Hi及びHi’);7.00−7.20(m、10H、芳香族H)
【0203】
工程3:4−「2−「「(3,3−ジフェニル−1−プロピル)「「「3−(メトキシカルボニル)フェニル」アミノ」カルボニル」アミノ」メチル」−2−プロペン−1−イル」ピペラジンカルボン酸(1,1−ジメチルエチル)
上記の工程2で得た第二アミン(1当量、1ミリモル)をジクロルメタン(10mL)に溶解してからフラスコに導入し、次いで図3aの式3bのイソシアン酸エステル、即ちイソシアン酸3−カルボキシフェニルを添加する。
反応媒体を周囲温度で2時間撹拌してから水で溶解する。次いで、有機相をジクロルメタンで抽出し、後者をMgSO4で乾燥した後に、ろ過し、溶媒を回転蒸発器を使用して真空下に追い出す。粗反応生成物をシリカで精製した後、所期の化合物を90%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.73(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
NMR(DXP 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.45(s、9H、Ha);2.36(bs、2*2H、Hb);2.39(m、2H、Hc);2.97(s、2H、Hd);3.22(dd、2H、He);3.42(bs、2*2H、Hf);3.83(s、2H、Hg);3.92(s、3H、Hh);4.92及び5.09(s、2*1H、Hi及びHi’);3.88(s、3H、Hj);7.18及び7.27(m、2H+8H、芳香族H);7.36(t、1H、Hk);7.69及び7.80(bd、2*1H、Hl及びHm);7.87(bs、1H、Hn);8.91(bs、1H、Hn)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=627.3 [MH]+;m/z=571.2 [MH−tBu]+;m/z=527.3 [MH−boc]+;m/z=625.3 [M−H]-
【0204】
例25:3−[[[(3,3−ジフェニル−1−プロピル)[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]安息香酸メチル
例24の化合物のN−bocからNHへの脱保護のための操作は次のように実施する。
【化35】
N−boc−ピペラジンを有する例24の化合物(1当量、3ミリモル)をジクロルメタン(100mL)に溶解してからフラスコに導入する。次いで、トリフルオル酢酸(“普通試薬等級”、10mL)を滴下導入する。導入し終えたら、反応媒体を周囲温度で2時間撹拌する。次いで、溶媒を回転蒸発器を使用して真空下に追い出し、残留物を苛性ソーダ水溶液(2N)で溶解し、次いで有機相をジクロルメタンで抽出する。後者をMgSO4で乾燥した後にろ過し、溶媒を回転蒸発器を使用して追い出す。次いで、要すれば、シリカカラムでのクロマトグラフィーを実施する。このようにして、所期の化合物をほぼ85%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.09(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
NMR(DXP 300MHz、CDCl3):δ(ppm):2.39(m、2H、Ha);2.40(m、2*2H、Hb);2.90(m、2*2H、Hc);2.94(s、2H、Hd);3.19(m、2H、He);3.81(s、2H、Hf);3.90(s、3H、Hg);3.93(遮蔽、1H、Hh);4.89及び5.07(s、2*1H、Hi及びHi’);7.13−7.31(m、10H、芳香族H);7.36(t、1H、Hl);7.70(bd、1H、Hm);7.82(bd、1H、Hk);7.96(dd、1H、Hj);8.81(bs、1H、Hn)
MS:m/z=527 [MH]+
【0205】
例26:3−[[[(3,3−ジフェニル−1−プロピル)[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]安息香酸メチル塩酸塩
100gの例25の化合物を2mLのメタノールに可溶化させ、次いで数滴の6N塩酸メタノール溶液を添加する。この混合物を蒸発させ、3mLの水で溶解し、ろ過する。ろ液を凍結乾燥し、これにより所期の塩酸塩を92%の収率で得た。
【0206】
例27:3−[[[(3,3−ジフェニル−1−プロピル)[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペニル]アミノ]カルボニル]アミノ]安息香酸塩酸塩
操作は、例24の化合物から出発し5当量の苛性ソーダメタノール水溶液(2N)で3時間還流させながら処理することにより行なう。塩酸水溶液によりpH=2まで酸性化した後に、CH2Cl2により抽出し、次いで例25に示したようにTFAで溶解させる。これにより、所期の化合物を72%の収率で得た。
【0207】
例28:3−[[[(3,3−ジフェニル−1−プロピル)[2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]安息香酸メチル塩酸塩
操作は、例25の化合物のNHをNCH3にメチル化するためにアイシュバイラー・クラーク反応に従って以下のように実施する。
0.5mLのMeOHに溶解した例25の化合物(0.2ミリモル、1当量)を凝縮器付きの100mLのフラスコに導入する。次いで、37%ホルマリン水溶液(0.39ミリモル、1.95当量)及びぎ酸(0.75ミリモル、3.75当量)を続けて導入する。次いで、反応媒体をメタノールの還流下に2時間30分置く。
次いで、反応媒体をNaHCO3溶液(1N)で溶解させ、有機相をジクロルメタンで抽出する。後者をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を回転蒸発器を使用して真空下に追い出す。
得られた残留物をシリカカラムでクロマトグラフィー(溶離剤:95/5のCH2Cl2/MeOH)して最終的に所期の化合物N−Me((23)又は(24))を85%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.40(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):2.33(s、3H、Ha);2.39(m、2H、Hb);2.48(bs、8H、Hc);2.95(s、2H、Hd);3.19(m、2H、He);3.81(s、2H、Hf);3.93(t、1H、Hg);3.90(m、3H、Hh);4.89及び5.08(bs、2*1H、Hi及びHi’);7.13−7.31(m、10H、芳香族H);7.37(t、1H、Hj);7.70(bd、1H、Hk);7.91(m、2H、Hl及びHm);8.80(bs、1H、Hn)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=541.3 [MH]+;m/z=539.3 [M−H]-
【0208】
例29:3−[[[(3,3−ジフェニル−1−プロピル)[2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]安息香酸メチル塩酸塩
例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに例28の化合物より出発して操作を行ない、これにより所期の化合物を得た。
【0209】
例30:3−[[[(3,3−ジフェニル−1−プロピル)[3−(ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]安息香酸メチル塩酸塩
操作は、まず、例24の化合物から出発して、6mLのメタノール中で10mgのパラジウム炭により終夜接触水素化することにより開始する。ろ過し、蒸発させた後に、粗反応生成物を、溶離剤として90/10のCH2Cl2/MeOHを使用してシリカで精製する。精製された化合物は31%の収率で得られた。このようにして得られた精製化合物の11mgを例25の化合物の代わりに使用して例26におけるように進めて該化合物の塩を製造し、9.7mgの所期の化合物を82%の収率で得た。
このようにして、所期の化合物を25%の全体収率で得た。
【0210】
例31:4−[2−[[(3,3−ジフェニル−1−プロピル)[[(4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]−2−プロペン−1−イル]ピペラジンカルボン酸(1,1−ジメチルエチル)
操作は、例24におけるようにして、工程3で、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3gを使用して実施し、これにより、所期の化合物を得た。
分析結果
TLC:Rf:0.38(溶離剤:93/7のCH2Cl2/MeOH)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.45(s、9H、Ha);2.23(s、3H、Hb);2.32(m、2*2H、Hc);2.38(m、2H、Hd);2.93(s、2H、He);3.19(m、2H、Hf);3.36(bs、2*2H、Hg);3.80(s、2H、Hh);3.92(t、1H、Hi);4.91及び5.05(bs、2*1H、Hj及びHj’);7.08及び7.23(AA’BB’、4H、Hk、k’及びHl、l’);7.11−7.32(m、10H、芳香族H)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=583.3 [MH]+;m/z=527.2 [MH−tBu]+;m/z=483.3 [MH−boc]+;m/z=581.3 [M−H]-
【0211】
例32:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N−(4−メチルフェニル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペニル]尿素
操作は、例25におけるようにして、TFA/CH2Cl2中で、例24の化合物から出発する代わりに、例31の化合物から出発することにより実施してN−boc官能基をNHに遊離化させた。
このようにして、所期の化合物を得た。
分析結果
TLC:Rf:0.10(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
NMR(DPX 300MHz、DMSO):δ(ppm):2.20(遮蔽、2*2H、Ha);2.22(s、3H、Hb);2.27(m、2H、Hc);2.65(bt、2*2H、Hd);2.80(s、2H、He);3.10(bt、2H、Hf);3.87(bs、2H、Hg);4.82及び4.92(bs、2*1H、Hh及びHh’);7.02(d、2*1H、Hi及びHi’);7.20−7.40(m、10H、芳香族H);7.29(遮蔽、2*1H、Hj及びHj’);8.34(s、1H、Hk)
MS:m/z=483.3 [MH]+;m/z=481.4 [M−H]-
【0212】
例33:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N−(4−メチルフェニル)−N’−[2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]尿素
操作は、例28におけるようにして、例25の化合物の代わりに例32の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を49%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.36(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):2.28(s、3H、Ha);2.30(s、3H、Hb);2.32−2.50(bs、8H、Hc);2.38(m、2H、Hd);2.94(bs、2H、He);3.18(m、2H、Hf);3.79(bs、2H、Hg):3.92(t、1H、Hh);4.88及び5.05(bs、2*1H、Hi及びHi’);7.08及び7.28(AA’BB’、4H、Hi’、j、j’);7.12−7.35(m、10H、芳香族H);8.38(bs、1H、Hl)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=497.3 [MH]+;m/z=541.4 [M−H]-+HCOOH
【0213】
例34:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−[2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]−N−(4−メチルフェニル)尿素塩酸塩
操作は、例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに例33の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を92%の収率で得た。
【0214】
例35:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−[3−(ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロピル]−N−(4−メチルフェニル)尿素
操作は、例30におけるようにして、例24の化合物の代わりに例31の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を23%の収率で得た。
【0215】
例36:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N−(4−メチルフェニル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]尿素塩酸塩
操作は、例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに例35の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を94%の収率で得た。
【0216】
例37:4−[2−[[[[[(2−クロルフェニル)メチル]アミノ]カルボニル](3,3−ジフェニル−1−プロピル)アミノ]メチル]−2−プロペン−1−イル]ピペラジンカルボン酸(1,1−ジメチルエチル)
第二アミン(7)へのイソシアン酸エステルの縮合を以下のように実施する。
【化36】
例24の工程2で得た第二アミン(7)(145mg、1当量、0.32ミリモル)をジクロルメタン(10mL)に溶解して試験管(10)に導入する。次いで、相当するイソシアン酸エステル(1.09〜1.17当量)をそれぞれの試験管に添加する。反応媒体を周囲温度で2時間撹拌する。次いで、PS−チサミン(樹脂に担持された反応剤)(3当量/過剰のイソシアン酸エステル)を試験管のそれぞれに導入し、反応媒体を周囲温度で45分間再度撹拌する。この操作は、イソシアン酸エステルが残留するならば、再度実施する。次いで、樹脂をろ過により除去し、溶媒を真空下の遠心処理(speedvac)を使用して追い出し、縮合反応から生じる所望の化合物を最終的に得た。これにより、所望の尿素をほぼ90%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.14(溶離剤:9/1のCH2Cl2/AcOEt)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.44(s、9H、Ha);2.22(m、2*2H、Hb);2.33(m、2H、Hc);2.86(bs、2H、Hd);3.16(遮蔽、2H、He);3.19(m、2*2H、Hf);3.72(bs、2H、Hg):3.89(t、1H、Hh);4.47(dd、2H、Hi);4.87及び5.00(bs、2*1H、Hj及びHj’);6.90(bs、1H、Hk);7.11−7.42(m、14H、芳香族H)
MS(正のモードでのエレクトロスプレー):m/z=617 [MH]+;m/z=561 [MH]+−tBu;m/z=517 [M−H]+−boc
【0217】
例38:N−[(2−クロルフェニル)メチル]−N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペニル]尿素塩酸塩
操作は、例25におけるようにして、例24の化合物の代わりに例37の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を88%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.17(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
塩酸塩のNMR(DPX 300MHz、DMSO、80℃):δ(ppm):2.30(m、2H、Ha);2.92(bs、2*2H、Hb);3.14(m、2H、Hc);3.22(遮蔽、2*2H、Hd);3.22(遮蔽、2H、He):3.94(bs、2H、Hf);3.97(t、1H、Hg);4.35(bs、2H、Hh);5.03及び5.23(bs、2*1H、Hi及びHi’);6.69(bs、1H、Hj);7.13−7.41(m、14H、芳香族H);9.23(s、2H、Hk)
塩酸塩のMS:m/z=517.2 [M]+;m/z=551.2 [M−2H]-+HCl
【0218】
例39:4−[2−[[(3,3−ジフェニル−1−プロピル)[[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]−2−プロペン−1−イル]ピペラジンカルボン酸(1,1−ジメチルエチル)
操作は、例24におけるようにして、工程3で、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3dを使用して実施し、これにより、所期の化合物を81%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.17(溶離剤:9/1のCH2Cl2/AcOEt)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.44(s、9H、Ha);2.31(m、2*2H、Hb);2.38(m、2H、Hc);2.94(s、2H、Hd);3.19(m、2H、He);3.32(bs、2*2H、Hf);3.78(s、3H、Hg);3.80(s、2H、Hh);3.93(t、1H、Hi);4.91及び5.05(bs、2*1H、Hj及びHj’);6.84及び7.23(AA’BB’、4H、Hk、k’及びHl、l’);7.12−7.30(m、10H、芳香族H);8.30(bs、1H、Hm)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=599.4 [MH]+;m/z=543.3 [MH]+−tBu;m/z=499.3 [MH]+−boc;m/z=597.4 [M−H]-
【0219】
例40:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]−N−(4−メトキシフェニル)尿素
操作は、例25におけるようにして、例24の化合物の代わりに例39の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を91%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.16(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
NMR(DPX 300MHz、DMSO):δ(ppm):2.16(bs、2*2H、Ha);2.28(m、2H、Hb);2.60(m、2*2H、Hc);2.79(bs、2H、Hd);3.08(dd、2H、He);3.70(s、3H、Hf);3.86(bs、2H、Hg);3.93(t、1H、Hh);4.82及び4.97(bs、2*1H、Hi及びHi’);6.81及び7.27(AA’BB’、4H、Hj、j’及びHk、k’);7.16(bt、2H、Hl);7.23−7.36(m、8H、芳香族H);8.41(s、1H、Hm)
MS:m/z=499.2 [MH]+;m/z=533.3 [M−H]-+HCl
【0220】
例41:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N−(4−メトキシフェニル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペニル]尿素塩酸塩
例40の化合物の塩は、例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに例40の化合物から出発して操作することにり製造し、これにより所期の化合物を84%の収率で得た。
【0221】
例42:4−[2−[[(3,3−ジフェニル−1−プロピル)[[(4−メチルチオフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]−2−プロペン−1−イル]ピペラジンカルボン酸(1,1−ジメチルエチル)
操作は、例24におけるようにして、工程3で、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3hを使用して実施し、これにより、所期の化合物を89%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.22(溶離剤:9/1のCH2Cl2/AcOEt)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.45(s、9H、Ha);2.33(m、2*2H、Hb);2.39(m、2H、Hc);2.45(s、3H、Hd);2.93(s、2H、He);3.20(m、2H、Hf);3.37(bs、2*2H、Hg);3.80(s、3H、Hh);3.93(t、1H、Hi);4.91及び5.06(bs、2*1H、Hj及びHj’);7.13−7.33(m、14H、芳香族H);8.28(s、1H、Hk)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=651.3 [MH]+;m/z=559.3 [MH]+−tBu;m/z=515.4 [MH]+−boc;m/z=613.3 [M−H]-
【0222】
例43:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N−(4−メチルチオフェニル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペニル]尿素塩酸塩
まず、操作を、例25におけるようにして、例24の化合物の代わりに例42の化合物から出発して実施して、N−boc官能基をNHに遊離化させ、次いで例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに、得られた化合物から出発して操作することにより所期の塩を製造する。これにより所期の化合物を84%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.20(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
塩酸塩のNMR(DPX 300MHz、DMSO、80℃、立体配座異性体90/10が存在する。):δ(ppm):2.30(m、2H、Ha);2.41(s、3H、Hb);2.69(bs、2*2H、Hc);3.04(遮蔽、2H、Hd);3.08(bs、2*2H、He);3.19(m、2H、Hf);3.97(t、1H、Hg);3.97(bs、2H、Hh);4.96及び5.10(bs、2*1H、Hi及びHi’);7.17及び7.40(AA’BB’、4H、Hj、j’及びHk、k’);7.13−7.33(m、10H、芳香族H);8.02(s、1H、Hl);8.89(bs、2H、Hm)
塩酸塩のMS:m/z=515.3 [MH]+;m/z=513.3 [M−2H]-;m/z=549.3 [M−2H]-+HCl
【0223】
例44:4−[2−[[(3,3−ジフェニル−1−プロピル)[[(4−メトキシフェニル)アミノ]チオキソ]アミノ]メチル]−2−プロペン−1−イル]ピペラジンカルボン酸(1,1−ジメチルエチル)
操作は、例24におけるようにして、工程3で、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3dsを使用して実施し、これにより、所期の化合物を93%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.29(溶離剤:9/1のCH2Cl2/AcOEt)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.41(s、9H、Ha);2.31(bs、2*2H、Hb);2.55(m、2H、Hc);2.95(s、2H、Hd);3.16(bs、2*2H、He);3.68(m、2H、Hf);3.81(s、3H、Hg);3.95(t、1H、Hh);3.98(s、2H、Hi);4.78及び5.06(s、2*1H、Hj及びHj’);6.88及び7.12(AA’BB’、4H、Hk、k’及びHl、l’);7.14−7.33(m、10H、芳香族H);9.88(bs、1H、Hm)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=615.3 [MH]+;m/z=559.2 [MH]+−tBu;m/z=613.3 [M−H]-;m/z=1227.9 [2M−H]-
【0224】
例45:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペニル]−N−(4−メトキシフェニル)チオ尿素塩酸塩
操作は、例25におけるようにして、例24の化合物から出発する代わりに例44の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を85%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.27(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
塩酸塩のNMR(DPX 300MHz、D2O、80℃、立体配座異性体90/10が存在する。):δ(ppm):2.51(m、2H、Ha);3.14(m、2*2H、Hb);3.35(m、2*2H、Hc);3.42(bs、2H、Hd);3.64(m、2H、He);3.84(s、3H、Hf);4.04(t、1H、Hg);4.40(bs、2H、Hh);5.22及び5.37(bs、2*1H、Hi及びHi’);7.01及び7.14(AA’BB’、4H、Hj、j’及びHk、k’);7.22−7.45(m、10H、芳香族H)
塩酸塩のMS:m/z=515.3 [M]+;m/z=513.3 [M−2H]-;m/z=549.3 [M−2H]-+HCl
【0225】
例46:4−[2−[[(3,3−ジフェニル−1−プロピル)[[(4−フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]−2−プロペン−1−イル]ピペラジンカルボン酸(1,1−ジメチルエチル)
操作は、例24におけるようにして、工程3で、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3iを使用して実施し、これにより、所期の化合物を95%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.23(溶離剤:9/1のCH2Cl2/AcOEt)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.44(s、9H、Ha);2.33(m、2*2H、Hb);2.39(m、2H、Hc);2.95(s、2H、Hd);3.20(m、2H、He);3.35(m、2*2H、Hf);3.81(s、2H、Hg);3.93(t、1H、Hh);4.92及び5.07(s、2*1H、Hi及びHi’);7.07(bt、1H、Hj);6.96及び7.31(m、4H+2H、Hk、k’、Hl、l’及びHm);6.96(m、2H、Hn);7.12−7.34(m、10H、芳香族H);8.33(bs、1H、Ho)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=661.3 [MH]+;m/z=605.3 [MH]+−tBu;m/z=659.4 [M−H]-;m/z=1366.0 [2M−H]-+
【0226】
例47:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N−(4−フェノキシフェニル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペニル]尿素塩酸塩
まず、操作を、例25におけるようにして、例24の化合物から出発する代わりに例46の化合物から出発して実施し(N−bocの遊離化)、次いで例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに、得られた化合物から出発して塩を製造する。これにより所期の化合物を塩酸塩として86%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.23(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
塩酸塩のNMR(DPX 300MHz、DMSO、80℃):δ(ppm):2.33(m、2H、Ha);2.81(bs、2*2H、Hb);3.10−3.50(遮蔽、2*2H、Hc);3.18(bs、2*2H、Hd);3.22(m、2H、He);3.99(t、1H、Hf);4.03(bs、2H、Hg);5.02及び5.18(bs、2*1H、Hh及びHh’);6.92及び7.46(AA’BB’、4H、Hi、i’及びHj、j’);6.95(m、2H、Hk);7.08(tt、1H、Hl);7.17(tt、2H、Hm);7.24−7.38(m、10H、芳香族H);8.08(s、1H、Hn);9.09(bs、2H、Ho)
塩酸塩のMS:m/z=561.3 [M]+;m/z=559.3 [M−2H]-;m/z=595.3 [M−2H]-+HCl
【0227】
例48:4−[2−[[(3,3−ジフェニル−1−プロピル)[[(3−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]−2−プロペン−1−イル]ピペラジンカルボン酸(1,1−ジメチルエチル)
操作は、例24におけるようにして、工程3で、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3aを使用して実施し、これにより、所期の化合物を88%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.15(溶離剤:9/1のCH2Cl2/AcOEt)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.45(s、9H、Ha);2.33(bs、2*2H、Hb);2.38(m、2H、Hc);2.93(bs、2H、Hd);3.20(m、2H、He);3.39(m、2*2H、Hf);3.79(s、3H、Hg);3.81(bs、2H、Hh);3.93(t、1H、Hi);4.91及び5.06(s、2*1H、Hj及びHi’);6.58(dd、1H、Hk);6.83(dd、1H、Hl);7.11−7.31(m、12H、芳香族H+Hm及びHn);8.23(bs、1H、Ho)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=599.4 [MH]+;m/z=543.3 [MH]+−tBu;m/z=499.3 [MH]+−boc;m/z=597.4 [M−H]-
【0228】
例49:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペン−1−イル]−N−(3−メトキシフェニル)尿素
操作は、例25におけるようにして、例24の化合物から出発する代わりに例48の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を90%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.17(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
NMR(DPX 300MHz、DMSO):δ(ppm):2.16(bs、2*2H、Ha);2.28(m、2H、Hb);2.63(m、2*2H、Hc);2.78(bs、2H、Hd);3.10(dd、2H、He);3.70(s、3H、Hf);3.89(bs、2H、Hg);3.94(t、1H、Hh);4.82及び4.97(bs、2*1H、Hi及びHi’);6.51(dd、1H、Hj);7.00(bd、1H、Hk);7.08−7.19及び7.24−7.36(m、12H、芳香族H+Hl及びHm);8.44(s、1H、Hn)
MS:m/z=499.2 [MH]+;m/z=533.3 [M−H]-+HCl
【0229】
例50:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N−(3−メトキシフェニル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペニル]尿素塩酸塩
操作は、例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに例49の化合物から出発して実施し、これにより所期の塩を78%の収率で得た。
【0230】
例51:4−[2−[[[[(3,4−ジメトキシフェニル)アミノ]カルボニル]−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)アミノ]メチル]−2−プロペン−1−イル]ピペラジンカルボン酸(1,1−ジメチルエチル)
操作は、例24におけるようにして、工程3で、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3jを使用して実施し、これにより、所期の化合物を89%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.08(溶離剤:9/1のCH2Cl2/AcOEt)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.44(s、9H、Ha);2.32(m、2*2H、Hb);2.39(m、2H、Hc);2.94(bs、2H、Hd);3.20(m、2H、He);3.35(bs、2*2H、Hf);3.81(s、3H、Hg);3.85(bs、3H、Hh);3.87(s、3H、Hi);3.93(t、1H、Hj);4.90及び5.05(s、2*1H、Hk及びHk’);6.70(dd、1H、Hl);6.78(dd、1H、Hm);7.18(d、1H、Hn);7.13−7.32(m、10H、芳香族H);8.34(bs、1H、Ho)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=629 [MH]+;m/z=573 [MH]+−tBu;m/z=529 [MH]+−boc;m/z=527 [M−H]-
【0231】
例52:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペニル]尿素塩酸塩
まず、操作を、例25におけるようにして、例24の化合物から出発する代わりに例51の化合物から出発して実施し(N−bocの遊離化)、次いで例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに、得られた化合物から出発して塩を製造する。これにより所期の化合物を塩酸塩として83%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.17(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
塩酸塩のNMR(DPX 300MHz、DMSO、80℃):δ(ppm):2.30(m、2H、Ha);2.77(bs、2*2H、Hb);3.00−3.40(遮蔽、2H、Hc);3.14(bs、2*2H、Hd);3.19(m、2H、He);3.70(s、3H、Hf);3.72(s、3H、Hg);3.97(t、1H、Hh);3.99(bs、2H、Hi);4.99及び5.15(bs、2*1H、Hj及びHj’);6.80(d、1H、Hk);6.94(dd、1H、Hl);7.11−7.19及び7.23−7.34(m、11H、芳香族H+Hm);7.89(s、1H、Hn);9.06(bs、2H、Ho)
塩酸塩のMS:m/z=529.3 [M]+;m/z=563.3 [M−2H]-+HCl
【0232】
例53:4−[2−[[(3,3−ジフェニル−1−プロピル)[[(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]−2−プロペン−1−イル]ピペラジンカルボン酸(1,1−ジメチルエチル)
操作は、例24におけるようにして、工程3で、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3kを使用して実施し、これにより、所期の化合物を87%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.22(溶離剤:9/1のCH2Cl2/AcOEt)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.44(s、9H、Ha);2.31(m、2*2H、Hb);2.37(m、2H、Hc);2.93(s、2H、Hd);3.18(m、2H、He);3.32(m、2*2H、Hf);3.78(s、2H、Hg);3.92(t、1H、Hh);5.02及び5.19(bs、2*1H、Hi及びHi’);5.93(s、2H、Hj);6.59(dd、1H、Hk);3.71(d、1H、Hl);7.04(d、1H、Hm);7.1−7.30(m、10H、芳香族H);8.36(bs、1H、Hn)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=613.3 [MH]+;m/z=557.2 [MH]+−tBu;m/z=513.2 [MH]+−boc;m/z=611.4 [M−H]-
【0233】
例54:N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペニル]尿素塩酸塩
まず、操作を、例25におけるようにして、例24の化合物から出発する代わりに例53の化合物から出発して実施し(N−bocの遊離化)、次いで例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに、得られた化合物から出発して塩を製造する。これにより所期の化合物を塩酸塩として79%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.21(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
塩酸塩のNMR(DPX 300MHz、DMSO、80℃):δ(ppm):2.30(m、2H、Ha);2.86(bs、2*2H、Hb);3.18(m、2H、Hc);3.19(bs、2*2H、Hd);3.19(遮蔽、2H、He);3.97(t、1H、Hf);4.01(bs、2H、Hg);5.02及び5.19(bs、2*1H、Hh及びHh’);5.91(s、2H、Hi);6.73(d、1H、Hj);6.82(dd、1H、Hk);7.10(d、1H、Hl);7.15(tt、2H、Hm);7.23−7.33(m、8H、芳香族H);7.96(bs、1H、Hn);9.13(bs、2H、Ho)
塩酸塩のMS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=513.2 [M]+;m/z=547.2 [M−2H]-+HCl
【0234】
例55:4−[2−[[(3,3−ジフェニル−1−プロピル)[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]−2−プロペン−1−イル]ピペラジンカルボン酸(1,1−ジメチルエチル)
操作は、例24におけるようにして、工程3で、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3lを使用して実施し、これにより、所期の化合物を94%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.07(溶離剤:9/1のCH2Cl2/AcOEt)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.44(s、9H、Ha);2.35(m、2*2H、Hb);2.38(m、2H、Hc);2.95(bs、2H、Hd);3.19(m、2H、He);3.41(bs、2*2H、Hf);3.81(s、3H、Hg);3.82(s、2*2H、Hh);3.82(bs、2H、Hi);3.93(t、1H、Hj);4.90及び5.07(s、2*1H、Hk及びHk’);6.68(bs、2H、Hl);7.12−7.32(m、10H、芳香族H);8.39(bs、1H、Hm)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=659.3 [MH]+;m/z=603.3 [MH]+−tBu;m/z=559.2 [MH]+−boc;m/z=657.4 [M−H]-
【0235】
例56:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペニル]−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)尿素塩酸塩
まず、操作を、例25におけるようにして、例24の化合物から出発する代わりに例55の化合物から出発して実施し(N−bocの遊離化)、次いで例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに、得られた化合物から出発して塩を製造する。これにより所期の化合物を塩酸塩として86%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.16(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
塩酸塩のNMR(DPX 300MHz、DMSO、80℃):δ(ppm):2.30(m、2H、Ha);2.77(bs、2*2H、Hb);3.07−3.39(遮蔽、2H、Hc);3.14(bs、2*2H、Hd);3.19(m、2H、He);3.62(s、3H、Hf);3.73(s、2*3H、Hg);3.97(t、1H、Hh);4.00(bs、2H、Hi);4.99及び5.14(bs、2*1H、Hj及びHj’);6.86(s、2H、Hk);7.11−7.34(m、10H、芳香族H);7.93(s、1H、Hl);7.89(s、1H、Hn);9.02(bs、2H、Hm)
塩酸塩のMS:m/z=559.3 [M]+;m/z=693.2 [M−2H]-+HCl
【0236】
例57:4−[2−[[(3,3−ジフェニル−1−プロピル)[[[4−(トリフルオルメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]−2−プロペン−1−イル]ピペラジンカルボン酸(1,1−ジメチルエチル)
操作は、例24におけるようにして、工程3で、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3mを使用して実施し、これにより所期の化合物を95%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.20(溶離剤:9/1のCH2Cl2/AcOEt)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3、立体配座異性体90/10が存在する。):δ(ppm):1.47(s、9H、Ha);2.35(m、2*2H、Hb);2.39(m、2H、Hc);2.94(bs、2H、Hd);3.21(m、2H、He);3.40(bs、2*2H、Hf);3.82(bs、2H、Hg);3.94(t、1H、Hh);4.93及び5.01(bs、2*1H、Hi及びHi’);7.13−7.32(m、10H、芳香族H);7.49及び7.52(AA’BB’、4H、Hj、j’、Hk、k’);8.42(s、1H、Hl)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=637.3 [MH]+;m/z=681.2 [MH]+−tBu;m/z=635.3 [M−H]-;m/z=1271.9 [2M−H]-
【0237】
例58:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N−[4−(トリフルオルメチル)フェニル]−N’−[2−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−プロペニル]尿素塩酸塩
まず、操作を、例25におけるようにして、例24の化合物から出発する代わりに例57の化合物から出発して実施し(N−bocの遊離化)、次いで例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに、得られた化合物から出発して塩を製造する。これにより所期の化合物を塩酸塩として84%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.17(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
塩酸塩のNMR(DPX 300MHz、DMSO、80℃、立体配座異性体90/10が存在する。):δ(ppm):2.32(m、2H、Ha);2.77(bs、2*2H、Hb);3.15(bs、2*2H、Hc);3.23(ms、2H、Hd);3.00−3.60(遮蔽、3H、He);3.98(t、1H、Hf);4.06(bs、2H、Hg);4.96及び5.10(bs、2*1H、Hh及びHh’);7.12−7.33(m、10H、芳香族H);7.53及び7.68(AA’BB’、4H、Hi、i’、Hj、j’);8.49(s、1H、Hk);8.89(bs、2H、Hl)
塩酸塩のMS:m/z=537.3 [M]+;m/z=635.3 [M−2H]-;m/z=571.2 [M−2H]-+HCl
【0238】
例59:N−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N−(2−メチルプロピル)−N’−(4−メチルフェニル)尿素
工程1:化合物(19)の合成
【化37】
3,3−ジフェニルプロピルアミン(20)(2.00g、9.53ミリモル、1当量)、50mLのメタノールに溶解したイソブチルアルデヒド(21)(682mg、9.46ミリモル、1当量)を50mLのフラスコに窒素雰囲気下に順次導入する。次いで、反応媒体を周囲温度で45分間撹拌してからNaBH3CN(595mg、9.47ミリモル、1当量)を導入する。この導入が行なったならば、24時間撹拌し続ける。次いで、反応媒体を水で溶解し、有機相をジクロルメタンで抽出する。後者をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を回転蒸発器を使用して真空下に追い出す。得られた黄色油状物をシリカカラムでクロマトグラフィー(溶離剤:95/5のCH2Cl2/AcOEt)して、所期の化合物を黄色油状物として最終的に得た(1.18g、η=46%)。
分析結果
TLC:Rf:0.27(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):0.73(d、2*3H、Ha);1.59(七重線、1H、Hb);2.13(q、2H、Hc);2.27(d、2H、Hd);2.45(t、2H、He);3.90(t、1H、Hf);7.00−7.20(m、10H、芳香族H)
工程2:N−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N−(2−メチルプロピル)−N’−(4−メチルフェニル)尿素
操作は、例24の工程3におけるようにして、例24の工程2で得た化合物の代わりに、上記の工程1で得た化合物から出発し、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3gを使用して実施する。これにより、所期の化合物を94%の収率で得た。
【0239】
例60:N−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N−(2−メチルプロピル)−N’−[(2−クロルフェニル)メチル]尿素
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3eを使用して実施し、これにより所期の化合物を91%の収率で得た。
【0240】
例61:N−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N−(2−メチルプロピル)−N’−(3−メトキシフェニル)尿素
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3aを使用して実施し、これにより所期の化合物を90%の収率で得た。
【0241】
例61b:N−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N−(2−メチルプロピル)−N’−(4−メトキシフェニル)尿素
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3dを使用して実施し、これにより所期の化合物を85%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.82(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
塩酸塩のNMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):0.89(d、2*3H、Ha);1.91(m、1H、Hb);2.40(m、2H、Hc);3.08(d、2H、Hd);3.23(m、2H、He);3.77(s、3H、Hf);3.91(bt、1H、Hg);5.98(bs、1H、Hh);6.80及び7.15(AA’BB’、4H、Hi、i’、j、j’);7.16−7.36(m、10H、芳香族H)
MS(正のモードでのエレクトロスプレー):m/z=417 [MH]+;m/z=437 [MNa]+;m/z=833 [2M−H]+
【0242】
例62:3−[[[(3,3−ジフェニル−1−プロピル)(2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル]アミノ]安息香酸メチル
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3bを使用して実施し、これにより所期の化合物を91%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.86(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
塩酸塩のNMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):0.91(d、2*3H、Ha);1.93(m、1H、Hb);2.42(m、2H、Hc);3.11(d、2H、Hd);3.26(dd、2H、He);3.92(遮蔽、1H、Hf);3.92(s、3H、Hg);6.08(s、1H、Hh);7.19−7.38及び7.69(m、11H及び3H、芳香族H)
MS(正のモードでのエレクトロスプレー):m/z=445 [MH]+;m/z=413 [MH]+−MeOH;m/z=467 [MNa]+
【0243】
例63:3−[[[(3,3−ジフェニル−1−プロピル)(2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル]アミノ]安息香酸
操作は、例27におけるようにして、例62で得られた化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を69%の収率で得た。
【0244】
例64:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−(2−メチルプロピル)−N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)尿素
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3kを使用して実施し、これにより所期の化合物を92%の収率で得た。
【0245】
例65:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−(2−メチルプロピル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)尿素
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3jを使用して実施し、これにより所期の化合物を89%の収率で得た。
【0246】
例66:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−(2−メチルプロピル)−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)尿素塩酸塩
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3lを使用して実施し、これにより所期の化合物を94%の収率で得た。
【0247】
例67:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−(2−メチルプロピル)−N−(4−フェノキシフェニル)尿素
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3iを使用して実施し、これにより所期の化合物を88%の収率で得た。
【0248】
例68:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−(2−メチルプロピル)−N−[4−(トリフルオルメチル)フェニル]尿素
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3mを使用して実施し、これにより所期の化合物を87%の収率で得た。
【0249】
例69:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−(2−メチルプロピル)−N−[(4−メトキシフェニル)メチル」尿素
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3nを使用して実施し、これにより所期の化合物を93%の収率で得た。
【0250】
例70:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−(2−メチルプロピル)−N−(フェニルエチル)尿素
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3cを使用して実施し、これにより所期の化合物を85%の収率で得た。
【0251】
例71:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−(2−メチルプロピル)−N−シクロヘキシル尿素
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3cを使用して実施し、これにより所期の化合物を86%の収率で得た。
【0252】
例72:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−(2−メチルプロピル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13.7]−1−デシル)尿素
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3pを使用して実施し、これにより所期の化合物を83%の収率で得た。
【0253】
例73:N’−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N’−(2−メチルプロピル)−N−(4−ブトキシフェニル)尿素
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3qを使用して実施し、これにより所期の化合物を86%の収率で得た。
【0254】
例131:製薬組成物
下記の処方に従う錠剤を調製した。
例24の化合物 0.2g
錠剤のための賦形剤 1gとするに要する量
(賦形剤の詳細:ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム)
【図面の簡単な説明】
【0255】
【図1】式(XI)の14個の化合物:1a〜1nを記載する。
【図2】式(V)の7個の化合物:2a〜2gを記載する。
【図3a】式(VII) の19個の化合物:3a〜3sを記載する。
【図3b】式(VII) の10個の化合物:3t〜3z4を記載する。
【図4】本発明の化合物の物理的化学的結果MH+の表である。
【図5a】本発明の化合物の一覧表である。
【図5b】本発明の化合物の一覧表である。
【図5c】本発明の化合物の一覧表である。
【図5d】本発明の化合物の一覧表である。
Claims (14)
- 次式(I):
Yは、酸素又は硫黄原子を表わし、
Zは、2価のC=CH2、CH−CH3又はCH2基を表わし、
R1は、水素原子、置換されていてよいモルホリニル基又は次式:
(これらの基において、
連続した円弧は2個の窒素原子が多くとも8員よりなる置換されていてよい単環式複素環式飽和又は不飽和の基を形成することを示し、また該窒素原子はそのように形成された環上に連続していても又は連続していていなくてもよく、
Xは、カルボニル基又は多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン若しくはアルケニレン基(この基は1個以上の酸素若しくは硫黄原子により中断されていてよい。)を表わし、
R4、R5及びR6は、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、窒素原子の保護基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、多くとも6員のシクロアルキル基、アリール及びアリールアルキル基から選ばれ、これらのアルキル、シクロアルキル、アリール及びアリールアルキル基の全てはそれ自体置換されていてよい。)
の何れかを表わし、
R2は、多くとも6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基(この基はアリール又はヘテロアリール基(これらはそれ自体は置換されていてよい。)及び−NR4R5基(ここに、R4及びR5は同一でも又は異なっていてもよく、前記の意味を有する)から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。)を表わし、
R3は、多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、多くとも12員のシクロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基(ここに、該アルキル基は線状又は分岐状で多くとも4個の炭素原子を含有する。)を表わし、これらの基の全ては置換されていてよく、
しかも、置換されていてよいとして上で示した複素環、モルホリニル、シクロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ基、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基、−NR4R5、−NHR4、−COR4、−COOR4及び−CONHR4基(ここに、R4及びR5は前記の意味を有する。)並びに酸官能基を有する基及び酸の等配電子体から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよく、
更に、アリール及びアリールアルキル基の全ては考えられるアリール基の2個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基により置換されていてよい。]
の化合物(ここに、該式(I)の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。)並びに該式(I)の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩。 - 次式(Ia):
Yは、酸素又は硫黄原子を表わし、
Zは、2価のC=CH2、CH−CH3又はCH2基を表わし、
R1aは、水素原子、置換されていてよいモルホリニル基又は次式:
(これらの基において、
連続した円弧は2個の窒素原子がイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラザニル、イミダゾリジニル、δ−2−イミダゾリニル、ピラゾリジニル、δ−3−ピラゾリニル、ピペラジニル又はホモピペラジニル基から選ばれる複素環式基を形成することを示し、これらの複素環式基は遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ、フェニル、アルキル又はフェニルアルキル基(ここに、アルキル基は線状又は分岐状で多くとも4個の炭素原子を含有する)により置換されていてよく、
Xaは、カルボニル基又は多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン若しくはアルケニレン基(1個以上の酸素若しくは硫黄原子により中断されていてよい)を表わし、
R4a、R5a及びR6aは、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、窒素原子の保護基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、多くとも6員のシクロアルキル基、フェニル及びフェニルアルキル(ベンジル及びフェネチル)基から選ばれ、これらのアルキル、シクロアルキル、フェニル及びフェニルアルキル(ベンジル及びフェネチル)基はそれ自体置換されていてよい。)
の何れかを表わし、
R2aは、多くとも6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基(これは置換されていてよいフェニル基及び−NR4aR5a基(ここに、R4a及びR5aは同一でも又は異なっていてもよく、前記の意味を有する。)から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。)を表わし、
R3aは、多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、5若しくは6員のシクロアルキル基、アダメンチル、ピリジニル、キノリニル、フェニル又はフェニルアルキル基(ここに、該アルキル基は線状又は分岐状で多くとも4個の炭素原子を含有する。)を表わし、これらの基の全ては置換されていてよく、
しかも、置換されていてよいとして上で示したシクロアルキル、アルキル、フェニル及びフェニルアルキル基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び−NR4aR5a基(ここに、R4a及びR5aは前記の意味を有する。)から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよく、
更に、フェニル及びフェニルアルキル基の全ては考えられるフェニル基の2個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基により置換されていてよい。]
の化合物(ここに、該式(Ia)の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。)並びに該式(Ia)の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 次式(Ib):
Yは、酸素又は硫黄原子を表わし、
Zは、2価のC=CH2、CH−CH3又はCH2基を表わし、
R1bは、水素原子又はピペラジニル若しくはホモピペラジニル基(これらは多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又は遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基により置換されていてよい。)を表わすか、或いは
R1bは、次式
Xbはカルボニル基又は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン基を表わし、
R4b、R5b及びR6bは、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、多くとも6員のシクロアルキル基、フェニル、ベンジル及びフェネチル基から選ばれ、これらのアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル及びフェネチル基の全てはそれ自体ハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び−NH2基(ここに、水素原子は多くとも4個の炭素原子を含有する1又は2個の線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。)から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。)
の基を表わし、
R2bは、多くとも6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基(これは、置換されていてよいフェニル基及び−NH2基(ここに、1又は2個の水素原子は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基及びフェニル基(これ自体置換されていてよい。)から選ばれる1又は2個の同一又は異なった置換基により置換されていてよい。)から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。これらのフェニル基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及び多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル若しくはアルコキシ基から選ばれる1個以上の基により置換されていてよい。)を表わし、
R3bは、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、シクロヘキシル、シクロペンチル、アダメンチル、フェニル又はフェニルアルキル基(ここに、該アルキル基は線状又は分岐状で多くとも4個の炭素原子を含有し、該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び−NH2基(ここに、水素原子は多くとも4個の炭素原子を含有する1又は2個の線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。)から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。)を表わし、
更に、フェニル、ベンジル及びフェネチル基の全ては考えられるフェニル基の2個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基により置換されていてよい。]
の化合物(ここに、該式(Ib)の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。)並びに該式(Ib)の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 次式(Ic):
Yは、酸素原子を表わし、
Zは、2価のC=CH2又はCH−CH3基を表わし、
R1cは、水素原子及び窒素原子により結合されたピペラジニル又はホモピペラジニル基(それらの第二の窒素原子上に多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又は遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基(−COOtBu)が置換していてよい。)から選ばれるか、或いは
R1cは、次式
Xcはカルボニル基又は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン基を表わし、
R4c、R5c及びR6cは、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基、シクロヘキシル基(これは−NH2基(ここに、水素原子は多くとも4個の炭素原子を含有する1又は2個の線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。)により置換されていてよい。)、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、フェニル基、ベンジル及びフェネチル基から選ばれ、これらのフェニル、ベンジル及びフェネチル基はそれ自体ハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び考えられるフェニル基の2個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。)
の基を表わし、
R2cは、多くとも6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基(これはフェニル基及び−NH2基から選ばれる1又は2個の基により置換されていてよい。該フェニル基自体はフェニル又は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル若しくはアルコキシ基により置換されていてよく、該−NH2基はその1又は2個の水素原子上に多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基及びフェニル基(これ自体多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。)から選ばれる1又は2個の基が置換していてよい。)を表わし、
R3cは、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、シクロヘキシル、アダメンチル、フェニル又はフェニルアルキル基(ここに、該アルキル基は多くとも2個の炭素原子を含有し、該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び考えられるフェニル基の2個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。)を表わす。]
の化合物(ここに、該式(Ic)の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。)並びに該式(Ic)の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物を製造するにあたり、次式(II):
Bは、請求項1においてR4について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよいR4’基か、或いはリンカーにより、例えばカルバメート結合により結合した樹脂の残基を表わすRLの何れかを表わし、
X、R5’及びR6’は、それぞれ請求項1においてX、R5及びR6について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよい。)
の化合物を次式(III) :
Hal−CH2−Z1−CH2−Hal (III)
(ここで、Halはハロゲン原子を表わし、Z1は2価のC=CH2又はCH2基を表わす。)
の化合物と反応させて次式(IV):
の化合物を得、式(IV)の化合物を次式(V):
R2’−NH2 (V)
(ここで、R2’は、請求項1においてR2について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよい。)
の化合物と反応させて次式(VI):
の化合物を得、この化合物を次式(VII):
Y=C=N−R3’ (VII)
(ここで、R3’は、請求項1においてR3について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよく、Yは酸素又は硫黄原子を表わす。)
の化合物と反応させて次式(VIII):
の化合物を得、式(VIII)の化合物は、BがR4’を表わすときは、次式(Ix1):
の化合物を構成し、次いで式(Ix1)の化合物を、そのZ1がC=CH2基を表わすときは、次式(Ix2):
の化合物に転化し、
また式(VIII)の化合物を、そのBが前記した樹脂の残基RLを表わすときは、解裂反応に付して次式(Iy1):
の化合物を得、この式(Iy1)の化合物を、Z1がC=CH2基を表わすときは、次式(Iy2):
の化合物に転化し、
また、前記の式(V)の化合物を次式(IX):
CHO−CH(CH3)(CH3) (IX)
のアルデヒドと反応させて次式(X):
R2’−NH−CH2−CH(CH3)(CH3) (X)
(ここで、R2’は前記の意味を有する。)
の化合物を得、この式(X)の化合物を前記の式(VII) の化合物と反応させて次式(Iz):
の化合物を得、前記の式(Ix1)及び(Iy1)の形の式(VIII)の化合物並びに式(Ix2)、(Iy2)及び(Iz)の化合物は式(I)の化合物であることができ、更に、これらの化合物に、式(I)の化合物又は他の化合物を得るために、所望ならば及び要すれば、下記の転化反応:
a)酸官能基のエステル化反応、
b)エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、
c)アルキルチオ基の相当するスルホキシド又はスルホンへの酸化反応、
d)ケトン官能基のオキシム官能基への転化反応、
e)遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、
f)アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への、又はヒドロキシル官能基のアルコキシ官能基への転化反応、
g)アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化反応、
h)ニトリル官能基のテトラゾリルへの転化反応、アミン官能基のカルバメート又は尿素への転化反応、或いはアミン官能基のスルホンアミド又はカルボキサミドへの転化反応、
i)保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応、
j)無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により相当する塩を得るための塩形成反応、
k)ラセミ体から分割された化合物への分割反応
の一つ以上の反応に任意の順序で付する(ここに、形成される該式(I)の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。)ことを特徴とする式(I)の化合物の製造方法。 - 請求項5に記載の、BがRLを表わすときの式(II)に相当する次式(IIR):
の化合物を製造するにあたり、NH2基を含有する樹脂r:
r−NH2
をカルボキシ官能基とベンジルアルコールを有するリンカーl:
COOH−l−OH
と反応させて遊離のベンジルアルコールを有する式次(IX):
r−NH−CO−1−OH (IX)
(ここで、r及びlは前記の意味を有する。)
の化合物を得、この化合物を1−1カルボニルイミダゾールと反応させて次式(X)
の化合物を得、この化合物を次式(XI):
と反応させて次式(IIR):
の基を表わす。)
の化合物を得ることを特徴とする、式(IIR)の化合物の製造方法。 - 請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)の化合物或いは該式(I)の化合物の製薬上許容できる無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩よりなる薬剤。
- 請求項7に記載の薬剤の少なくとも1種を活性成分として含有する製薬組成物。
- 無機イオンの受容体のレベルでの、特にカルシウム受容体のレベルでの、異常な生理学的挙動と結び付いた疾病又は障害の治療又は予防を意図した薬剤の製造のための請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)の化合物及び(又は)それらの製薬上許容できる塩。
- 骨の代謝障害、心臓血管病、癌、神経変性症、免疫系の疾病、感染症、炎症性疾病、自己免疫病、高カルシウム血症又は副甲状腺機能亢進症の治療又は予防を意図した薬剤の製造のための請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)の化合物及び(又は)それらの製薬上許容できる塩。
- 骨の代謝障害、癌、神経変性症、高カルシウム血症又は副甲状腺機能亢進症の予防又は治療を意図した薬剤の製造のための請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)の化合物及び(又は)それらの製薬上許容できる塩。
- 高カルシウム血症又は副甲状腺機能亢進症の予防又は治療を意図した薬剤の製造のための請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)の化合物及び(又は)それらの製薬上許容できる塩。
- 骨の代謝障害の予防又は治療を意図した薬剤の製造のための請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)の化合物及び(又は)それらの製薬上許容できる塩。
- 骨粗鬆症の予防又は治療を意図した薬剤の製造のための請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)の化合物及び(又は)それらの製薬上許容できる塩。
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