WO2002059102A2 - Derives de l'uree, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et utilisation - Google Patents

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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • New urea derivatives their preparation process, their application as medicaments, pharmaceutical compositions and new use.
  • the present invention relates to new urea derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their application as medicaments, the pharmaceutical compositions containing them and the new use of such urea derivatives.
  • the present invention thus relates to new derivatives of urea which may have properties allowing them to participate in modulating the activities of inorganic ions by acting in particular at the level of receptors for such inorganic ions.
  • the products of the present application could act at the level of inorganic ion receptors and in particular at the level of membrane calcium receptors capable of binding extracellular calcium.
  • the extracellular calcium concentration is finely regulated in the body and one of the actors of this regulation is the calcium receptor called Ca sensing receptor or CaSR.
  • CaSR Ca sensing receptor
  • ions such as extracellular calcium ions (Ca ++ ): changes in the concentration of these extracellular Ca ++ ions can modify the functional responses of these cells.
  • PTH parathyroid cells which secrete the parathyroid hormone called PTH.
  • Parathyroid cells thus have on their surface the Calcium receptor (CaSR) which detects changes in the concentration of extracellular calcium and initiates the functional response of this cell which is a modulation of the secretion of the hormone parathyroid (PTH).
  • CaSR Calcium receptor
  • CaSR Ca receptor
  • a subject of the present invention is therefore the products of formula (I):
  • Y represents the oxygen or sulfur atom
  • Ri represents a hydrogen atom, an optionally substituted morpholinyl radical or a diamine radical of formula:
  • the continuous arc indicates that the two nitrogen atoms form an optionally substituted saturated or unsaturated heterocyclic monocyclic radical consisting of at most 8 members, the nitrogen atoms may or may not be consecutive on the cycle thus formed,
  • X represents a linear or branched carbonyl, alkylene or alkenylene radical containing at most 6 carbon atoms optionally interrupted by one or more oxygen or sulfur atoms,
  • R4, R5 and R6, which are identical or different, are chosen from the hydrogen atom, the protecting groups for the nitrogen atom, the linear or branched alkyl radicals containing at most 4 carbon atoms, cycloalkyl containing at most 6 links, aryl and arylalkyl, all these alkyl, cycloalkyl, aryl and arylalkyl radicals being themselves optionally substituted,
  • R2 represents a linear or branched alkyl radical containing at most 6 carbon atoms optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from the radicals aryl or heteroaryl themselves optionally substituted and the radical -NR4R5 in which R4 and R5 identical or different have the meaning indicated above,
  • R3 represents a linear or branched alkyl radical containing at most 6 carbon atoms, cycloalkyl containing at most 12 links, aryl, heteroaryl, arylalkyl or heteroarylalkyl in which the alkyl radical is linear or branched containing at most 4 carbon atoms, all these radicals being optionally substituted, it being understood that all the heterocyclic, morpholinyl, cycloalkyl, alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl and heteroarylalkyl radicals indicated above as being optionally substituted, are optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from atoms 'halogen, hydroxyl, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, free, salified or esterified carboxy, the linear or branched alkyl, alkenyl, alkylthio or alkoxy radicals containing at most 4 carbon atoms, the radicals
  • Ri therefore represents either a hydrogen atom or an optionally substituted morpholinyl radical or the diamine radical of formula
  • Ri is then defined by an unsaturated ring comprising the two nitrogen atoms N, N as follows:
  • the term saturated or unsaturated heterocyclic monocyclic radical consisting of at most 8 members therefore denotes a radical containing at least two nitrogen atoms but optionally also containing another nitrogen atom or one or more oxygen or sulfur atoms: such a heterocyclic radical thus denotes a carbocyclic radical interrupted by one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms, the heteroatoms of these heterocyclic radicals can thus be identical or different: non-exhaustive examples that may be mentioned include the imidazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, furazannyl, imidazolidinyl, delta-2-imidazolinyl, pyrazolidinyl, delta-3-pyrazolinyl, piperazinyl or even homopiperazine radical. , all these radical
  • the piperazinyl or homopiperazinyl radicals are optionally substituted by a carboxy or alkyl radical, linear or branched, containing at most 4 carbon atoms.
  • Ri represents an unsaturated heterocyclic monocyclic radical as defined above
  • Ri represents in particular an imidazolyl, pyrazolyl, delta-2-imidazolinyl or even delta-3-pyrazolinyl radical.
  • RI represents a saturated heterocyclic monocyclic radical as defined above
  • Ri represents in particular an imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl or even homopiperazinyl radical.
  • protective groups for the nitrogen atom designates conventional protective groups such as in particular those described in the reference: Protective groups in organic synthesis' by T. Greene (Ed John Wiley and Sons, inc): we can cite more particularly the esterified carboxy radical, in particular terbutoxycarbonyl or (BOC), the benzyl radical or also the phthalimido radical.
  • linear or branched alkyl radical containing 6 carbon atoms designates the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl and isohexyl radicals as well as their isomers of linear or branched
  • linear or branched alkyl radical containing at most 4 carbon atoms denotes the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl radicals as well as their linear or branched position isomers
  • linear or branched alkylene containing 6 carbon atoms denotes the methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, sec-butylene, tert-butylene, pentylene, isopent
  • cycloalkyl radical denotes the cyclopropyl, cyclobutyl radicals and very particularly the cyclopentyl, cyclohexyl and adamentyl radicals
  • aryl radical denotes the unsaturated, monocyclic or consisting of condensed, carbocyclic rings.
  • heteroaryl radical denotes an aromatic ring comprising one or more nitrogen atoms: such a heteroaryl radical can be linked by a nitrogen atom or by a carbon atom: as non-exhaustive examples , mention may in particular be made of the pyridyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, pyridinyl, furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, thienyl, benzothienyl, and also the imidazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, or delazinyl radicals.
  • arylalkyl radical designates radicals in which the remainder of aryl radical and the remainder of alkyl radical are chosen from the values indicated above in the respective definitions of aryl and alkyl: mention may therefore be made, for example, of benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl, phenylhexyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, naphthylpropyl, naphthy radicals lbutyl or naphthylpentyle as well as their linear or branched position isomers, it being understood as indicated above that these radicals are optionally substituted on the remainder of aryl radical and / or on the remainder of alkyl radical the term halogen atom denotes l atom of chlorine, fluorine, bromine or iodine, and preferably the atom of chlorine or bromine
  • linear or branched alkenyl radical containing 4 carbon atoms designates in particular the vinyl, 1-propenyl, allyl, butenyl, 3-methyl-2-butenyl radicals as well as their linear or branched position isomers
  • linear alkylthio radical or branched containing at most 4 carbon atoms denotes radicals such as in particular the methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio radicals as well as their linear or branched position isomers
  • linear or branched alkoxy radical designates the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear, secondary or tertiary butoxy, pentoxy or hexoxy radicals as well as their linear or branched position isomers
  • radicals -NR4R5, NHR4, COR4, C00R4 and CONHR4 denote in particular the radicals N (alk) (alk), NH (alk), NH2, COalk, COOalk, COOH, —C (0) -NH2 and -C (0 ) -NH (alk) in which alk denotes a linear or branched alkyl radical preferably containing at most 4 carbon atoms and also denotes these same radicals in which the alkyl radical is replaced by a phenyl radical, these alkyl and phenyl radicals possibly substituted as indicated above - the term acid function or acid isostere denotes the free, salified or esterified carboxy radical, the free or salified tetrazolyl radical, or the following radicals: -SO3H, -PO (OH) 2, -NH- S02-CF3, -NH-S02-NH-V, -NH-S02-NH-CO-V, -NH
  • mineral bases such as, for example, an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxy-methyl) a inomethane, ethanolamine, pyridine, picinine, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methyl-glucamine,
  • the alkyl radicals to form alkoxy carbonyl groups such as, for example - pie, associationthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle or benzyloxycarbonyle
  • these alkyl radicals can be substituted by radicals chosen for example from halogen atoms, hydroxyl radicals, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl like, for example , in the chloromethyl, hydroxypropyl, methoxy-methyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethyl-aminoethyl, benzyl or phenethyl groups.
  • the addition salts with mineral or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulfonic acids such as for example methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propanesulfonic acid, such as for example l methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulfonic acid and aryldisulfonic acids.
  • stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but the different groups of which are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of ethane derivatives.
  • stereoisomerism due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, which is often called geometric isomerism or cis-trans isomerism.
  • stereoisomers is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • a subject of the present invention is therefore the products of formula (I) as defined above corresponding to formula (la):
  • Y represents the oxygen or sulfur atom
  • Rla represents a hydrogen atom, an optionally substituted morpholinyl radical or a diamine radical of formula:
  • the continuous arc indicates that the two nitrogen atoms form a heterocyclic radical chosen from the imidazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, furazannyl, imidazolidinyl, delta-2-imidazolinyl, pyrazolidinyl, delta-3-pyrazolinyl radicals, piperazinyl or even homopiperazinyl, these heterocyclic radicals being optionally substituted by a free or esterified carboxy radical, phenyl, alkyl or phenylalkyl in which the alkyl radical is linear or branched containing at most 4 carbon atoms,
  • Xa represents a linear or branched carbonyl, alkylene or alkenylene radical containing at most 6 carbon atoms optionally interrupted by an oxygen or sulfur atom
  • R4a, R5a and R6a identical or different are chosen from the hydrogen atom, the protecting groups for the nitrogen atom, linear or branched alkyl radicals containing at most 4 carbon atoms, cycloalkyl containing at most 6 links, phenyl and phenylalkyl, these alkyl, cycloalkyl, phenyl and phenylalkyl radicals being themselves optionally substituted ,
  • R2a represents a linear or branched alkyl radical containing at most 6 carbon atoms optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from the optionally substituted phenyl radical and the radical -NR4aR5a in which R4a and R5a identical or different have the meaning indicated ci above
  • R3a represents a linear or branched alkyl radical containing at most 6 carbon atoms, cycloalkyl containing 5 or 6 links, adamentyle, pyridinyl, quinolinyl, phenyl or phenylalkyl in which the alkyl radical is linear or branched containing at most 4 atoms of carbon, all these radicals being optionally substituted, it being understood that all the cycloalkyl, alkyl, phenyl and phenylalkyl radicals indicated above as being optionally substituted, are optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl radical
  • Y represents the oxygen or sulfur atom
  • Rlb is such that either Rlb represents a hydrogen atom or a piperazinyl or homopiperazinyl radical optionally substituted by a linear or branched alkyl radical containing at most 4 carbon atoms or a free or esterified carboxy radical, or else Rlb represents the radical
  • Xb represents a linear or branched carbonyl or alkylene radical containing at most 6 carbon atoms
  • R4b, R5b and R6b identical or different are chosen from the hydrogen atom
  • cycloalkyl radicals containing at most 6 members phenyl; benzyl and phenethyl; all these alkyl, cycloalkyl, phenyl, benzyl and phenethyl radicals themselves being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, cyano, free, salified carboxy radicals or esterified, the linear or branched alkyl, alkenyl, alkylthio or alkoxy radicals containing at most
  • R3b represents a linear or branched alkyl radical containing at most 4 carbon atoms, cyclohexyl, cyclopentyl, adamentyl, phenyl or phenylalkyl in which the alkyl radical is linear or branched containing at most 4 carbon atoms and the phenyl radical is optionally substituted by a or several identical or different radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, cyano, free, salified or esterified carboxy radicals, linear or branched alkyl, alkenyl, alkylthio and alkoxy radicals containing at most 4 carbon atoms and the radical -NH2 in which the hydrogen atoms are optionally substituted by one or two linear or branched alkyl radicals containing at most 4 carbon atoms, all the phenyl, benzyl and phenethyl radicals being additionally optionally substituted by
  • Y represents the oxygen atom
  • Rlc is chosen from the hydrogen atom and the piperazinyl and homopiperazinyl radicals linked by a nitrogen atom and optionally substituted on their second nitrogen atom by a linear or branched alkyl radical containing at most 4 carbon atoms or a radical free or esterified carboxy (- COOtBu)), or else Rlc represents the radical
  • R2c represents a linear or branched alkyl radical containing at most 6 carbon atoms optionally substituted by one or two radicals chosen from the phenyl and NH2 radicals, the phenyl radicals themselves being optionally substituted by a linear or branched phenyl, alkyl or alkoxy radical containing at most 4 carbon atoms and the radical -NH2 being optionally substituted on one or both hydrogen atoms by one or two radicals chosen from linear or branched alkyl containing at most 4 carbon atoms and phenyl itself optionally substituted by a linear or branched alkyl radical containing at most 4 carbon atoms
  • R3c represents a linear or branched alkyl radical containing at most 4 carbon atoms, cyclohexyl, adamentyl, phenyl or phenylalkyl in which the alkyl radical contains at most 2 carbon atoms carbon and the phenyl radical is optionally substituted by one or more
  • the present invention relates very particularly to the products of formula (I) as defined above, corresponding to the formulas of the products of Examples 4 to 8, 23 to 82 and 97 to 106 described below in the experimental part.
  • Another subject of the present invention is the process for preparing the products of formula (I), as defined above, characterized in that a compound of formula (II) is subjected:
  • Hal-CH2-Zl-CH2-Hal (III) in which Hal represents a halogen atom and Zl represents the divalent radical C CH2 or CH2, to obtain the product of formula (IV):
  • R3 ′ has the meaning indicated above for R3, in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups and Y represents the oxygen or sulfur atom, to obtain a product of formula (VIII): B— (R 5 ') N— (X) -NCZ 1 —C — N -N- -FL
  • Another subject of the present invention is the process for preparing the products of formula (IIR) corresponding to formula (II) as defined in claim 6 when B represents RL:
  • X, R5 'and R6' have the meanings indicated above respectively for X, R5 and R6, in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups, characterized in that a resin r is submitted containing an NH2 group:
  • the process described above shows that the products of formula (I) of the present application can be synthesized under the same conditions according to two types of synthesis, one in solution and the other on solid phase, B representing R4 such that defined above in the case of synthesis in solution and B representing a resin associated with a linker in the case where the synthesis is carried out on solid phase.
  • the solid phase is thus constituted by a resin attached to the starting molecule of formula (II) via a linker.
  • the reaction of the product of formula (II) with a product of formula (III) to give a product of formula (IV) can be carried out in particular in the presence of DIEA (diisopropylethylamine) or triethylamine (TEA) in a solvent such as THF or CH2Cl2 or also DMF.
  • DIEA diisopropylethylamine
  • TAA triethylamine
  • the products of formula (IV) thus obtained are subjected to the action of the product of formula (V) as defined above in particular in the DMF to give a product of formula (VI) as defined above.
  • the products of formula (VI) are subjected to the action of the product of formula (VII) as defined above in particular in THF, DME, CH2C12 or also DMF to give a product of formula (VIII) as defined here -above.
  • B therefore represents R4 or a residue of resin.
  • the products of formula (VIII) represent a part of the products of formula (I) which is called (Ixl).
  • the reaction for converting the products of formula (Ixl) into products of formula (1x2) can be carried out in particular by catalytic hydrogenation of the double bond, for example with palladium on carbon.
  • B represents a residue of resin
  • the products of formula (VIII) are subjected to a cleavage reaction releasing from the resin the corresponding products of formula (Iyl).
  • Such cleavage reaction is carried out in particular with trifluoroacetic acid in the chloride 'methylene.
  • the reaction for converting the products of formula (Iyl) into products of formula (Iy2) can be carried out in particular by catalytic hydrogenation of the double bond as indicated above for the transformation of the products of formula (Ixl) into products of formula (1x2 ).
  • reaction of product of formula (V) with the product of formula (IX) as defined above to obtain a product of formula (X) can be carried out by a reductive amination reaction according to the usual methods known in the art. skilled in the art, in particular by using NaBH3CN as a reducing agent.
  • the products of formulas (VIII), (Ixl), (Iyl), (1x2), (Iy2) and (Iz) may or may not be products of formula (I): thus to obtain products of formula (I) or to transform them into other products of formula (I), we can submit the products of formulas (VIII), (Ixl), (Iyl), (1x2), (Iy2) and (Iz) to one or more of the reactions a) to k) indicated above.
  • the hydroxyl groups can be protected for example by alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydro- pyrannyl, benzyl or acetyl,
  • amino groups can be protected for example by acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in the chemistry of peptides,
  • acyl groups such as the formyl group can be protected for example in the form of cyclic or non-cyclic ketals or thiocetals such as dimethyl or diethyl ketal or ethylene dioxy ketal, or diethylthioketal or 1 ethylenedithioketal,
  • the acid functions of the products described above can be, if desired, amidified by a primary or secondary acid, for example in methylene chloride in the presence, for example, of ethyl-3- hydrochloride (dimethylamino - propyl) carbodiimide at room temperature: the acid functions can be protected for example under form of esters formed with easily cleavable esters such as benzyl or tert-butyl esters or esters known in peptide chemistry.
  • Amine functions of the compounds defined above can, if necessary, be protected, as indicated above, for example by a group such as Boc or CH2-phenyl, then can be released under the usual conditions known to those skilled in the art.
  • the saponification reaction can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art, such as for example in a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane, in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane
  • sulfoxide function can be favored by an equimolar mixture of the product containing an alkylthio group and of the reagent such as in particular a peracid.
  • Obtaining the sulfone function can be promoted by mixing the product containing an alkylthio group with an excess of the reagent such as in particular a peracid.
  • the reaction for converting a ketone function into an oxime can be carried out under the usual conditions known to a person skilled in the art, such as in particular an action in the presence of an optionally O-substituted hydroxylamine in an alcohol such as for example ethanol, at room temperature or by heating.
  • the possible free or esterified carboxy functions of the products described above can be, if desired, reduced in alcohol function by the methods known to those skilled in the art: the possible esterified carboxy functions can be, if desired, reduced in function alcohol by methods known to those skilled in the art and in particular by lithium aluminum hydride in a solvent such as, for example, tetrahydrofuran or even dioxane or ethyl ether.
  • the possible free carboxy functions of the products described above can be, if desired, reduced in alcohol function in particular by boron hydride.
  • Any alkoxy functions such as in particular methoxy of the products described above can be, if desired, transformed into a hydroxyl function under the usual conditions known to a person skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as for example methylene chloride, with pyridine hydrobromide or hydrochloride or alternatively by hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoro acetic acid at reflux.
  • the possible alcohol functions of the products described above can, if desired, be converted into an aldehyde or acid function by oxidation under the usual conditions known to those skilled in the art, such as for example by the action of manganese oxide to get the aldehydes or Jones reagent to access the acids.
  • the transformation of an amino function into a carbamate can be carried out by reaction of a chloroformate in the presence of a base or of any other intermediate obtained by addition of an alcohol on a carbonyl reagent such as for example carbonyl diimidazole, phosgene, diphosgene , triphosgene.
  • the transformation of an amino function into urea can be carried out by reaction of an isocyanate in CH2C12 or DMF.
  • the transformation of an amino function into a sulfonamide can be carried out by reaction with a sulfonyl chloride in a solvent such as methylene chloride or dimethylformamide.
  • the transformation of an amino function into a carboxamide can be carried out by reaction with a carboxylic acid in the presence of a coupling agent such as for example DCC
  • the products of formula (I) as defined above as well as their addition salts with acids or bases have interesting pharmacological properties.
  • the products of the present invention can thus act at the level of inorganic and in particular calcium ion receptors and thus modulate one or more activities of an inorganic ion receptor such as in particular the calcium receptor.
  • the products of the present application acting at the level of calcium receptors can in particular be used for the treatment or prevention of diseases or disorders linked to abnormal physiological behavior at the level of inorganic ion receptors and in particular at the level of calcium receptors.
  • the products of the present invention as defined above are allosteric calcium receptor ligands.
  • the products of the present invention can thus have effects similar to those of true calcium receptor agonists or antagonists.
  • the products of the present invention can thus be more particularly endowed with regulatory properties of extracellular Ca ++, serum levels of PTH and calcitonin.
  • Products of the present invention may more particularly possess agonist properties for calcium receptors and will therefore have a calcimimetic effect.
  • Products of the present invention as agonists of calcium receptors could thus in particular by such a calcimimetic effect increase the effects of extracellular calcium on a calcium receptor.
  • the products of the present invention could thus in particular be used to participate in a reduction in the serum levels of the parathyroid hormone called PTH: these products could as such be useful in particular for the treatment of diseases such as hypercalcemia and hyperparathyroidism .
  • Products of the present invention can also have a calcilytic character: thus, certain products of formula (I) as defined above could have properties allowing them to decrease the bone resorption which depends directly on the fluctuation of circulating levels of PTH : These products could be useful in particular for the treatment of diseases such as osteoporosis or Paget's disease.
  • the products of formula (I) of the present invention may also have antimitotic and anti-neurodegenerative properties.
  • the products of the present invention can thus be useful for the treatment of diseases or physiological disorders requiring for their treatments or their preventions the use of calcimimetics or calcilytics products, modulators of the effect of calcium on the inorganic ion receptors in particular calcium receptors.
  • certain calcilytic products of the present invention could be useful for the therapeutic or prophylactic treatment of diseases which are caused at least in part by an unwanted increase in bone resorption.
  • the diseases whose treatment or prevention require the use of products of formula (I) as defined above, are in particular hypercalcemia, malignant humoral hypercalcemia, osteoporosis whatever its origin, osteopenia for example caused by bone metastases or induced by immobilization, dental disorders for example periodontal diseases, periodontitis, periarticular erosions in rheumatoid arthritis, osteoarthritis, Paget's disease, 1 ' hypoparathyroidism, osteosarcoma or reconstruction of fractures.
  • the products of the present invention can thus be useful for the treatment or prevention of diseases or disorders such as in particular: - mineral or bone homeostasis such as osteosarcoma, periodontal diseases, fractures, osteoarthritis, l arthritis, diseases of the central nervous system, epilepsy, dementia, depression, anxiety states, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, autoimmune diseases, transplant rejection, ⁇ achalasia oesophageal ', proliferative diseases such as cancers, malignant tumors, - inflammations, allergies, certain infections, pain, cardiovascular diseases, restenosis, hypertension, cardiomyopathies, Raynaud's disease.
  • the products of formula (I) as defined above can very particularly be used in the treatment of diseases requiring control of the plasma levels of the hormone PTH.
  • JJ ⁇ P O -H JJ Xi -H JJ 03 P ⁇ xi a 03 -H has a ⁇ in JJ o 0 -H -H -H ⁇
  • compositions normally contain from 0.5% to 90% by weight of products of formula (I) and / or their physiologically acceptable salts.
  • the active ingredient can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • the pharmaceutical compositions can contain additives such as, for example, diluents, disintegrants, binders, lubricants, wetting agents, stabilizers, emulsifiers, preservatives, sweetening agents, coloring agents for flavoring agents or flavoring agents, thickeners, buffering agents, and also solvents or solubilizers or agents for obtaining a delayed effect and also salts for modifying the osmotic pressure, coating agents or antioxidants.
  • additives such as, for example, diluents, disintegrants, binders, lubricants, wetting agents, stabilizers, emulsifiers, preservatives, sweetening agents, coloring agents for flavoring agents or flavoring agents, thickeners, buffering agents, and also solvents or solubilizers or agents for obtaining a delayed effect and also salts for modifying the osmotic pressure, coating agents or antioxidants.
  • compositions contain, as active compound, an effective dose of at least one product of formula
  • the present invention relates in particular to the use of the products of formula (I) as defined above and / or of their pharmaceutically acceptable salts for the preparation drugs intended for the prevention or treatment of diseases of bone metabolism and more particularly the prevention or treatment of osteoporosis.
  • the starting products of formulas (II), (III), (V), (VII) and (XI) as defined above can be known and obtained commercially or can be prepared according to the usual methods known to those skilled in the art.
  • variable x represents the letters of the alphabet a, b, c, etc., each digit and associated letter corresponding to a precise compound described in FIGS. 1, 2 and 3 described below.
  • Figure 1 describes 14 compounds of formula (XI): la to In.
  • Figure 2 describes 7 compounds of formula (V): 2a to 2g.
  • Figure 3 describes 19 compounds of formula (VII): 3a to 3s.
  • the starting materials of formula (II) in which B represents RL are used for the solid phase process and can be prepared as indicated above.
  • the r-NH2 resin can in particular be a polystyrene resin with an NH2 residue or a TentaGel resin with a NH2 residue or any other type of resin known to those skilled in the art making it possible to attach directly or via a linker the amine Ri as defined above.
  • Linker 1 can for example be HMPB or 4-hydroxymethyl-3-methoxyphenoxybutyric acid or other linkers known to those skilled in the art.
  • Hal represents a halogen atom chosen from chlorine, bromine or iodine.
  • halogen atom chosen from chlorine, bromine or iodine.
  • the commercial starting materials of formulas (III), (V), (VII) and (XI) there may be mentioned for example: - as products of formula (III): 3-chloro-2-chloromethyl-1 propene , 3-chloro-2-chloromethyl-l propane, 1,3 dichloropropane, 1,3 dibromopropane or even 1,3 diiodopropane.
  • the solvents and reagents used are commercial products which are used directly unless otherwise indicated.
  • the anhydrous solvents are dried on 4A molecular sieves.
  • TLC thin layer chromatographies
  • NMR spectra were recorded in solution in deuterochloroform (CDC1 3 ) unless otherwise specified, with tetramethylsilane (TMS) as internal reference, on a BRUKER AC-300 device with a 7.05T superconducting magnet (the proton X H resonates at 300MHz and carbon 13 C at 75MHz).
  • TMS tetramethylsilane
  • D chemical shifts
  • FIG. 4 gives a table of such MH + analytical results for the products of Examples 1 to 22, 74 to 82 and 99 to 130, the preparation of which is described below.
  • Examples 1 to 23 and 74 to 130; solid phase synthesis The general solid phase synthesis process is described below.
  • Stage 1 TG-NH-HMPB-OH 80 mg (0.1475 mmol) of aminomethyl polystyrene resin (origin Polymer Laboratories beads of size 150-300 ⁇ m) are introduced 1.84 mmol / g which are made to swell in 2.7 ml of DMF and then wash the resin with 3 times 2 ml of DMF. Again 1 ml of DMF is added and then 1.23 ml of prepared 0.45M solution is added: - HMPB 4- (4-hydroxymethyl-3-methoxy phenoxy) -butyric acid 0.84g
  • THF tetrahydrofuran
  • Stage 3 product of formula (IV) 1 ml of DMSO (dimethylsulfoxide) is introduced into each reactor and then 1.48 ml of a 1M solution of 3-chloro 2-chloromethylpropene in DMSO. After 10 minutes with nitrogen bubbling, introduced into each reactor 263 ⁇ l of N, N Diisopropylethylamine. The mixture is stirred for 24 hours at ambient temperature and then the resins are washed with 3 times 3 ml of DMF (dimethylfor amide) and then 4 times 3 ml of DMSO (dimethylsulfoxide).
  • Stage 4 product of formula (VI) (introduction of R2 with the product of formula (V) see FIG. 2) 1 ml of DMSO (dimethylsulfoxide) is introduced then 1.48 mmol of a 1.4 M solution of primary amine 2x of formula (V) as defined in Figure 2 below in the DMSO. The mixture is stirred for 40 hours at room temperature and then the resin is washed 6 times with 3 ml of DMF (dimethylformamide). Stage 5: product of formula (VIII) (introduction of R3 with the product of formula (VII) see FIG. 3)
  • Examples 1 to 23 and 74 to 130 which follow were prepared according to the conditions described above of synthesis on solid phase using for each of these examples: - in stage 2, the suitable compound lx of formula (XI) for l introduction of the substituent Ri, - in stage 4, the suitable compound 2x of formula (V) for the introduction of the substituent R2, in stage 5, the suitable compound 3x of formula (VII) for the introduction of the substituent R3, the compounds lx, 2x and 3x indicated above being respectively described in Figures 1, 2 and 3 described below.
  • stage 7 of synthesis of Examples 1 to 23 and 74 to 130 which follow are as defined above in the general synthesis process.
  • Example 7 3- [[[(2,2-diphenylethyl) [2- [(piperazin-1-yl) methyl] -2-propen-l ⁇ yl] -amino] carbonyl] amino] -Methyl benzoate Composed la, 2b and 3b.
  • Example 12 N '- [(1,1' -biphenyl-3-yl) methyl] -N- (2-phenylethyl) -N '- [2- [(piperazin-1-yl) methyl] -2 -propen-l-yl] -urea
  • Example 13 N- (3-methoxyphenyl) -N '- [[((3-methylphenyl) -ethylamino] ethyl] -N'- [2 [(piperazin-1-yl) methyl] -2-propen-1 -yl] - urea
  • Example 14 3- [[[[2- [(3-ethylphenyl) ethylamino] ethyl] [2- [(piperazin-1-yl) methyl] -2-propen-1-yl] amino] carbonyl] amino] -
  • Example 15 N- [(2-chlorophenyl) methyl] -N "- [2- [(3-methylphenyl) ethylamino] ethyl] -N '- [2- [(piperazin-1-yl) methyl] -2 - propen-1-yl] -Urée Compounds la, 2d and 3e.
  • Example 16 N "- [2- [(3-methylphenyl) ethylamino] ethyl] -N" - [2- [(piperazin-1-yl) ethyl] -2-propen-1-yl] -N- (2 -phenylethyl) - Urea Compounds la, 2d and 3c.
  • Example 17 N '- [2- [(3-methylphenyl) ethylamino] ethyl] -N- (4-methoxyphenyl) -N' - [2- [(piperazin-1- l) methyl] -2-propen-l -yl] - urea Composed la, 2d and 3d.
  • Example 22 N- (4-methoxyphenyl) -N '- [2- (4-methoxyphenyl) - ethyl] -N' - [2- [(piperazin-1-yl) ethyl] -2-propen-l-yl ] -urea
  • Example 79 N 1 - (3,3-diphenyl-1-propyl) -N 'hydrochloride - [2- [(hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl) methyl] -2-propenyl] - N- (4-methoxyphenyl) -Urea Compounds le, 2f and 3d.
  • Example 80 N '- (3,3-diphenyl-1-propyl) -N' - [2- [(hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl) methyl] -2-propen-1-yl ] -N- [(2-chlorophenyl) - methyl] -Urea Compounds le, 2f and 3r.
  • Example 81 N '- (3,3-diphenyl-1-propyl) -N' - [2- [(hexahydro-1H- 1,4-diazepin-1-yl) methyl] -2-propen-1-yl ] -N- (2-phenylethyl) -
  • Example 82 N "- (3,3-diphenyl-1-propyl) -N '- [2- [(hexahydro-1H- 1, -diazepin-1-yl) methyl] -2-propen-1-yl] -N-propyl-Urea Composed on, 2f and 3s.
  • Example 83 cis) -N "- (2-aminocyclohexyl) -N- (3,3-diphenyl-1-propyl) -N, N" - (2-methylene-1, 3-propanediyl) bis ['- ( 3-methoxyphenyl)] -Urea
  • Example 84 (cis) 3.3 # - [7- (2-aminocyclohexyl) -2,8-dioxo-3- (3, 3-diphenylpropyl) -5-methylene-1, 3, 7, 9-tetraaza- 1. 9-nonane-diyl] bis Methyl benzoate Compounds lg, 2f and 3b.
  • Example 86 (cis) -N "- (2-aminocyclohexyl) -N- (3,3-diphenyl-1-propyl) -N, N" - (2-methylene-1,3-propanediyl) bis- [N * - (4-methoxyphenyl)] -Urea Compounds li, 2f and 3d.
  • Example 100 N- (3, 3-diphenylpropyl) -N- [2- [[[[2- (methylamino) - ethyl] ethylamino] ethyl] -l-propen-2-yl] -N "- (3-methoxyphenyl ) -Urea
  • Example 102 N- (3, 3-diphenylpropyl) -N- [2- [[[2 (methylamino) - ethyl] ethylamino] methyl] -1-propen-2-yl] -N "- (4-methylphenyl) -
  • Example 103 N- (3, 3-diphenylpropyl) -N- [2- [[[2- (methylamino) - ethyl] methylamino] methyl] -1-propen-2-yl] -N "- (4-methoxyphenyl ) -Urea
  • Example 104 N "- [(2-chlorophenyl) methyl] -N- (3, 3-diphenylpropyl) -N- [2- [[[[2 (methylamino) ethyl] me-thylamino] ethyl] -1- propen- 2-yl] -Urea
  • Example 105 N- (3, 3-diphenylpropyl) -N- [2- [[[[2- (methylamino) ethyl] methylamino] methyl] -1-propen-2-yl] -N '- (2-phenylethyl) -Urea Compounds In, 2f and 3c.
  • Example 107 3- [[[(3, 3-diphenylpropyl) [2- [[methyl [3- (methylamino) propyl] amino] methyl] -2-propenyl] -amino] -carbonyl] - amino] - Methyl benzoate Compounds lm, 2f and 3b.
  • Example 108 N- (3, 3-diphenylpropyl) -N- [2- [[methyl [3- (methylamino) propyl] amino] ethyl] -2-propenyl] -N '- (4-methylphenyl) - , Urea Compounds lm, 2f and 3g.
  • Example 109 N- (3, 3-diphenylpropyl) -N- [2- [[methyl [3- (methylamino) propyl] mino] ethyl] -2-propenyl] - '- (4-methoxyphenyl) -,
  • Example 111 N- [2- (2-cyanophenoxy) ethy1] -N '- (3-methoxyphenyl) -N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] -, Urea Compounds la, 2i and 3a.
  • Example 112 N- [2- (2-cyanophenoxy) ethyl] -N'- (-methoxyphenyl) -N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] -, Urea Compounds la, 2i and 3d.
  • Example 113 3- [[[[2- (2-cyanophenoxy) ethyl] [2- (1-pipera-zinylmethyl) -2-propenyl] amino] carbonyl] amino] -, Methyl benzoate
  • Example 114 N- [2- (2-cyanophenoxy) ethyl] -N'- [(2-chlorophenyl) methyl] -N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] -, Urea Compounds , 2i and 3e.
  • Example 115 N- [2- (2-cyanophenoxy) ethyl] -N '- (1-naphthalenyl) -N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] -, Urea Compounds la, 2i and 3u.
  • Example 117 4- [[[[3- (2-cyanophenoxy) propyl] [2- (1-pipera-zinylmethyl) -2-propenyl] amino] carbonyl] amino] -, Methyl benzoate
  • Example 123 N- [3- (2-cyanophenoxy) propyl] -N '- (4-methoxyphenphen) -N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] -, Urea Compounds la, 2h and 3d.
  • Example 125 N- (3, 3-diphenylpropyl) -N '- [(4-methoxyphenyl) - methyl] -N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] -, Urea
  • N-boc-piperazine (5 g, 26.8 mmol, 1 eq) is introduced in solution in 350 L of acetonitrile. Then are successively introduced K 2 C0 3 (3.8 g, 27.1 mmol, 1 eq), Lil (350 mg, 2.6 mmol, 0.1 eq) and finally 2-chloromethyl-3-chloropropene
  • reaction medium is then taken up in water, and the organic phase extracted with dichloromethane.
  • the latter dried over MgSO 4 , is filtered and the solvent is removed under vacuum using a rotary evaporator.
  • Stage 2 4- (2- (((3, 3-diphenyl) propyl) amino) methyl-2-prope - 1-yl) -Piperazinecarboxylate of (1, 1-dimethylethyl (7)
  • N-boc-chloroallylpiperazine (6) obtained in stage 1 above (2.132 g, 7.76 mmol, 1 eq) is introduced in solution in 20 ml of acetonitrile.
  • K 2 C0 3 (1.09 g, 7.79 mmol, 1 eq)
  • 3-diphenylpropylamine (8.2 g, 38.8 mmol, 5 eq).
  • the system is then placed at reflux of the solvent for 3 hours.
  • the reaction medium is taken up in water, and the organic phase extracted with dichloromethane. The latter, dried over MgSO 4 , is filtered and the solvent is removed under vacuum using a rotary evaporator.
  • Stage 3 4- [2- [[(3, 3-diphenyl-1-propyl) [[[3- (methoxycarbonyl) phenyl] amino] carbonyl] amino] methyl] -2-propen-1-yl] -piperazinecarboxylate of (1, 1-dimethylethyl)
  • the secondary amine (leq, lmmol) obtained in stage 2 above is introduced in solution in dichloromethane (10 mL) then the isocyanate of formula 3b in table 3 or 3 -carboxyphenylisocyanate is added.
  • the reaction medium is stirred for 2 hours at room temperature before being taken up in water.
  • the organic phase is then extracted with dichloromethane, and the latter, after having been dried over MgSO 4 , is then filtered and the solvent removed under vacuum using a rotary evaporator After filtration of the reaction crude on silica, the expected product is thus obtained with a yield of 90%.
  • Example 24 In a flask, the product of Example 24 carrying an N-boc piperazine (leq, 3mmol) is introduced in solution in dichloromethane (100 mL). Trifluroacetic acid ("normal grade" 10 mL) is then introduced drop by drop. When the introduction is complete, the reaction medium is stirred for 2 hours at room temperature. The solvent is then removed under vacuum using a rotary evaporator and the residue taken up in aqueous sodium hydroxide (2N), then the organic phase is extracted with dichloromethane. The latter, after having been dried over MgSO 4 , is then filtered and the solvent removed under vacuum using a rotary evaporator. Chromatography on a silica column is then carried out if necessary. The expected product is thus obtained with a yield of approximately 85%. Analytical results;
  • Example 25 100 g of the product of Example 25 are dissolved in 2 ml of methanol and then a few drops of a solution of 6N hydrochloric acid in methanol are added. The whole is evaporated, taken up with 3 ml of water and filtered. The filtrate is lyophilized and the expected hydrochloride is thus obtained with a yield of 92%.
  • the Eisch eiler-Clark reaction is followed by methylation of NH to NCH3 of the product of Example 25 as follows.
  • the product of Example 25 (0.2 mmol, leq) is introduced into 0.5 ml of MeOH.
  • a 37% aqueous formalin solution (0.39 mmol, 1.95 eq) and formic acid (0.75 mmol, 3.75 eq).
  • the reaction medium is then placed at the reflux of methanol for 2 h 30 min.
  • reaction medium is then taken up in a solution of NaHCO 3 (IN), and the organic phase extracted with dichloromethane.
  • the latter dried over MgSO 4 , is filtered and the solvent is removed under vacuum under vacuum using a rotary evaporator.
  • Example 29 3- [[[((3,3-diphenyl-1-propyl) [2- [(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] -2-propen-) hydrochloride 1-yl] amino] - carbonyl] amino] -methyl benzoate
  • the procedure is as in Example 26, starting from the product of Example 28 instead of the product of Example 25 and thus obtains the expected product.
  • the procedure is carried out starting from 90 mg of the product of Example 24 by carrying out a catalytic hydrogenation with 10 mg of palladium on carbon in 6 ml of methanol overnight. After filtration and evaporation, the reaction crude is purified on silica with CH2Cl2 / MeOH: 90/10 as eluent. The purified product is obtained with a yield of 31%.
  • the salt of the purified product thus obtained is prepared by proceeding as in Example 26 from 11 mg of the purified product thus obtained in place of the product of Example 25 and 9.7 mg of expected product is obtained with a yield of 82%.
  • the expected product is thus obtained with an overall yield of 25%.
  • Example 32 N" - (3,3-diphenyl-1-propyl) -N- (4-methylphenyl) - N * - [2- [(piperazin-1-yl) methyl ] -2-propenyl] -urea
  • the procedure is as in Example 25 in TFA / CH2C12 starting from the product of Example 31 instead of starting from the product of Example 24 to release the Nboc function in NH. The expected product is thus obtained.
  • Example 33 '- (3, 3-diphenyl-1-propyl) -N- (4-methylphenyl) - N 1 - [2- [(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] -2-propen-1-yl] -urea
  • the procedure is as in Example 28 starting from the compound of Example 32 instead of the compound of Example 25 and obtaining the expected product with a yield of 49% Analytical results
  • Example 34 Hydrochloride of '- (3, 3-diphenyl-1-propyl) -N' - [2- [(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] -2-propen-1-yl] -N- ( 4-methylphenyl) -Urea
  • the procedure is as in Example 26 from the product of Example 33 instead of the product of Example 25 and thus obtains the expected salt with a yield of 92%.
  • Example 35 N '- (3, 3-diphenyl-1-propyl) -N' - [3- (piperazin-1- yl) -2-methyl-propyl] -N- (4-methylphenyl) -Urea
  • Example 36 Hydrochloride of '- (3, 3-diphenyl-1-propyl) -N- (4- methylphenyl) -N "- [2- [(piperazin-1-yl) methyl] -2-propen-1-yl] - urea
  • Example 37 4- [2 - [[[[[[[[(2-chlorophenyl) methyl] amino] carbonyl] (3,3-diphenyl-1-propyl) amino] methyl] -2-propen-1-yl] -pipera - (1,1-dimethylethyl) zinecarboxylate.
  • Isocyanates are condensed on the secondary amine (7)
  • the secondary amine (7) obtained in stage 2 of Example 24 (145 mg, leq, 0.32 mmol) is introduced in solution in dichloromethane (10 mL) in tubes (10). Then the isocyanate (from 1.09 to 1.17 eq) corresponding to each tube is added. The reaction media are stirred for 2 hours at room temperature. The PS-Tisa ine (reagent supported on resin) (3 eq / excess of isocyanate) is then introduced into each of the tubes, and the reaction media are again stirred 45 min at room temperature. This operation is repeated if there is still isocyanate. The resin is then removed by filtration, and the solvent removed using a vacuum centrifuge (speedvac), to finally recover the desired product from the condensation carried out. The desired urea is thus obtained with a yield of approximately 90%. Analytical results:
  • Example 38 N- [(2-chlorophenyl) methyl] hydrochloride - '- (3, 3-diphenyl-1-propyl) -N' - [2- [(piperazin-1-yl) methyl] -2-propenyl ] -Urea
  • Example 40 t N "- (3, 3-diphenyl-1-propyl) -N '- [2- [(piperazin-1- yl) methyl] -2-propen-1-yl] -N- (-methoxyphenyl) -Urea
  • TLC Rf: 0.16 (eluent: 9/1 CH 2 C1 2 / MeOH)
  • Example 40 This salt of Example 40 is prepared by operating as in Example 26 from the product of Example 40 instead of the product of Example 25 and thus obtains the expected product with a yield of 84%.
  • Example 42 4- [2- [[(3, 3-diphenyl-1-propyl) [[(4-methyl-thiophenyl) amino] carbonyl] amino] methyl] -2-propen-1-yl] - piperazinecarboxylate (1, 1-dimethylethyl The procedure is as in Example 24, using isocyanate 3h in stage 3 instead of isocyanate 3b indicated in Table 3 and thus obtains the expected product with a yield of 89%.
  • Example 25 We proceed first as in Example 25 from the product of Example 42 instead of starting from the product of Example 24 to release the Nboc function in NH then we proceed as in Example 26 from product obtained instead of the product of Example 25 to prepare the expected salt.
  • Example 24 The procedure is as in Example 24 using in stage 3 1 isothiocyanate 3ds instead of the isocyanate 3b indicated in Table 3 and thus obtains the expected product with a yield of 93%.
  • Example 25 The procedure is as in Example 25 starting from the product of Example 44 instead of starting from the product of Example 24 and thus obtains the expected product with a yield of 85%. Analytical results;
  • Example 25 The procedure is as in Example 25 starting from the product of Example 46 instead of starting from the product of Example 24 (release of Nboc) then the salt is prepared as in Example 26 starting from the product thus obtained instead of the product of Example 25.
  • the expected product is thus obtained in the form of the hydrochloride with a yield of 86%.
  • TLC Rf: 0.23 (eluent: 9/1 CH 2 C1 2 / MeOH)
  • Example 24 The procedure is as in Example 24 using in stage 3 isocyanate 3a instead of isocyanate 3b indicated in Table 3 and thus obtains the expected product with a yield of 88%.
  • Example 49 N "- (3, 3-diphenyl-1-propyl) -N" - [2- [(piperazin-1- yl) methyl] -2-propen-1-yl] -N- (3-methoxyphenyl) -Urea
  • TLC Rf: 0.17 (eluent: 9/1 CH 2 C1 2 / MeOH)
  • Example 26 The procedure is as in Example 26 starting from the product of Example 49 instead of the product of Example 25 and thus obtains the expected salt with a yield of 78%.
  • Example 51 4- [2 - [[[[(3,4-dimethoxyphenyl) amino] -carbonyl] - (3, 3-diphenyl-1-propyl) amino] methyl] -2-propen-1-yl] - piperazinecarboxylate from ( 1, 1-dimethylethyl)
  • the procedure is as in Example 24, using isocyanate 3j in stage 3 instead of isocyanate 3b indicated in Table 3 and thus obtains the expected product with a yield of
  • Example 25 The procedure is as in Example 25 starting from the product of Example 51 instead of starting from the product of Example 24 (release of Nboc) then the salt is prepared as in Example 26 starting from the product thus obtained instead of the product of Example 25.
  • the expected product is thus obtained in the form of the hydrochloride with a yield of 83%.
  • Example 54 N- (1,3-benzodioxol-5-yl) -N'- (3,3-diphenyl-1-propyl) -N 'hydrochloride - N' - [2- [(piperazin-1-yl) methyl] - 2-propenyl] -urea
  • Example 25 The procedure is as in Example 25 starting from the product of Example 53 instead of starting from the product of Example 24 (release of Nboc) then the salt is prepared as in Example 26 starting from the product thus obtained instead of the product of Example 25.
  • the expected product is thus obtained in the form of the hydrochloride with a yield of 79%.
  • Example 56 Hydrochloride of '- (3, 3-diphenyl-1-propyl) -' - [2- [(piperazin-1-yl) methyl] -2-propenyl] -N- (3,4,5-trimé - thoxyphenyl) -Urea
  • Example 25 The procedure is as in Example 25 starting from the product of Example 55 instead of starting from the product of Example 24 (release of Nboc) then the salt is prepared as in Example 26 starting from the product thus obtained instead of the product of Example 25.
  • the expected product is thus obtained in the form of the hydrochloride with a yield of 86%.
  • Example 25 The procedure is as in Example 25 starting from the product of Example 57 instead of starting from the product of Example 24 (release of Nboc) then the salt is prepared as in Example 26 starting from the product thus obtained instead of the product of Example 25.
  • the expected product is thus obtained in the form of the hydrochloride with a yield of 84%.
  • 3-diphenylpropylamine (20) (2.00 g, 9.53 mmol, 1 eq) and 1 isobutyraldehyde (21) (682 mg, 9.46 mmol, 1 eq) are successively introduced into a 50 ml flask under a nitrogen atmosphere. ) in 50 ml of methanol.
  • the reaction medium is then stirred for 45 min at room temperature before introducing NaBH 3 CN (595 mg, 9.47 mmol, leq). Once this introduction has been carried out, the agitation is prolonged for 24 hours.
  • the reaction medium is then taken up in water, and the organic phase extracted with dichloromethane.
  • stage 3 of example 24 The procedure is carried out as in stage 3 of example 24 starting from the product obtained in stage 1 above instead of the product obtained in stage 2 of example 24 using isocyanate 3g instead of isocyanate 3b indicated in Table 3.
  • the expected product is thus obtained with a yield of 94%.
  • Example 64 N "- (3, 3-diphenyl-1-propyl) -N" - (2-methyl-propyl) -
  • Example 65 N '- (3, 3-diphenyl-1-propyl) -N "- (2-methyl-propyl) - N- (3, 4-dimethoxyphenyl) -Urea
  • Example 66 N 1 hydrochloride - (3, 3-diphenyl-1-propyl) -N "-
  • Example 68 N '- (3, 3-diphenyl-1-propyl) -' - (2-methyl-propyl) - N- [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -urea
  • Example 70 '- (3, 3-diphenyl-1-propyl) -N • - (2-methyl-propyl) -

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Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I): dans laquelle: Y représente oxygène ou soufre, Z représente C=CH2, CH-CH3 ou CH2, R1 représente hydrogène, morpholinyle ou le radical (II). Dans lequel les deux atomes d'azote sont linéaires ou forment un radical cyclique, X représente carbonyle, alkylène ou alkènylène linéaire ou ramifié renferment au plus 6 atomes de carbone éventuellement interrompu oxygène ou soufre, R4, R5 et R6 représentent hydrogène, un groupement protecteur de l'azote, alkyle, cycloalkyle, aryle et arylalkyle éventuellement substitués, R2 représente alkyle éventuellement substitué par aryle, hétéoaryle ou NR4R5, R3 représente alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle éventuellement substitués, ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments.

Description

Nouveaux dérivés de l'urée, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'urée, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de l'urée. La présente invention a ainsi pour objet de nouveaux dérivés de l'urée pouvant posséder des propriétés leur permettant de participer à une modulation des activités d'ions inorganiques en agissant notamment au niveau de récepteurs de tels ions inorganiques . Ainsi des produits de la présente demande pourraient agir au niveau de récepteurs d'ions inorganiques et en particulier au niveau de récepteurs calcium membranaires capables de lier le calcium extracellulaire. La concentration extracellulaire de calcium est finement régulée dans l'organisme et l'un des acteurs de cette régulation est le récepteur calcium appelé Ca sensing récepteur ou CaSR. Un tel récepteur à la surface de certaines cellules peut détecter la présence de calcium. Certaines cellules de l'organisme ne répondent pas seulement à des signaux chimiques mais aussi à des ions comme les ions calcium extracellulaire (Ca++) : des changements dans la concentration de ces ions extracellulaires Ca++ peuvent modifier les réponses fonctionnelles de ces cellules. Parmi ces cellules, on peut citer les cellules parathyroides qui sécrètent l'hormone parathyroide appelée PTH. Les cellules parathyroides possèdent ainsi à leur surface le récepteur Calcium (CaSR) qui détecte les changements de concentration du calcium extracellulaire et initie la réponse fonctionnelle de cette cellule qui est une modulation de la sécrétion de la parathyroide hormone (PTH) .
A titre de complément d'information sur le récepteur Ca (CaSR) , on peut citer la publication Brown et al, 366, Nature, 574, 1993 et également les documents WO 95/11221 et Les produits de la présente invention peuvent ainsi participer à une modulation de la sécrétion de la PTH en agissant au niveau de récepteurs ioniques notamment CaSR et par l'intermédiaire de la mobilisation des ions calcium intracellulaires (augmentation ou une diminution de la concentration de ces ions) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle : Y représente l'atome d'oxygène ou de soufre,
Z représente le radical divalent C=CH2 , CH-CH3 ou CH2 ,
Ri représente un atome d'hydrogène, un radical morpholinyle éventuellement substitué ou un radical diaminé de formule :
Figure imgf000003_0002
qui représente : soit un radical saturé
Figure imgf000003_0003
soit un radical insaturé
Figure imgf000003_0004
soit le radical ; R5R4N—X—N— R6
dans lesquels l'arc continu indique que les deux atomes d'azote forment un radical monocyclique hétérocyclique saturé ou insaturé éventuellement substitué constitué au plus de 8 chaînons, les atomes d'azote pouvant être ou ne pas être consécutifs sur le cycle ainsi formé,
X représente un radical carbonyle, alkylene ou alkenylene linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre,
R4, R5 et R6 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les groupements protecteurs de l'atome d'azote, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant au plus 6 chaînons, aryle et arylalkyle, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle, aryle et arylalkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués, R2 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux aryle ou hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués et le radical -NR4R5 dans lequel R4 et R5 identiques ou différents ont la signification indiquée ci-dessus,
R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant au plus 12 chaînons, aryle, hétéroaryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle dans lesquels le radical alkyle est linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, étant entendu que tous les radicaux hétérocyclique, morpholinyle, cycloalkyle, alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle et hétéroarylalkyle indiqués ci-dessus comme étant éventuellement substitués, sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, phényle, phénoxy , trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, les radicaux alkyle, alkényle, alkylthio ou alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux -NR4R5 , -NHR4, -COR4, - COOR4 et-CONHR4 dans lesquels R4 a la signification indiquée ci-dessus et les radicaux à fonction acide et isostères d'acide, tous les radicaux aryle et arylalkyle étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol formé sur deux atomes de carbone consécutifs du radical aryle considéré, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné- raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, Ri représente donc soit un atome d'hydrogène, soit un radical morpholinyle éventuellement substitué soit le radical diaminé de formule
(R5)R4N-(X)—N—
(R6)
Dans le radical diaminé ci-dessus : soit les deux atomes d'azote représentés forment ensemble un cycle saturé et Ri est alors défini par le substituant R4 et les deux atomes d'azote N, N comme suit :
R4— X^-
soit les deux atomes d'azote représentés forment ensemble un cycle insaturé dans lequel l'atome d'azote impliqué dans une liaison insaturé ne comporte plus de radical R4 : Ri est alors défini par un cycle insaturé comportant les deux atomes d'azote N, N comme suit :
Figure imgf000006_0001
soit les deux atomes d'azote représentés ne forment pas ensemble un cycle et Ri est alors défini par les substituants R4, R5, R6 et X comme suit :
R5R4N—X—N—
R6
les définitions des substituants R4, R5 , R6 et X étant données ci-dessus. Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit : le terme radical monocyclique hétérocyclique saturé ou insaturé constitué au plus 8 chaînons désigne donc un radical renfermant au moins deux atomes d'azote mais renfermant éventuellement également un autre atome d'azote ou un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre: un tel radical hétérocyclique désigne ainsi un radical carbocyclique interrompu par un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, les heteroatomes de ces radicaux heterocycliques peuvent être ainsi identiques ou différents : à titre d'exemples non exhaustifs, on peut citer notamment le radical imidazolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, furazannyle, imidazolidinyle, delta-2-imidazolinyle, pyrazolidinyle, delta-3-pyrazolinyle, pipérazinyle ou encore homopipérazinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués.
Notamment les radicaux pipérazinyle ou homopipérazinyle sont éventuellement substitués par un radical carboxy ou alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone. On peut noter que lorsque Ri représente un radical monocyclique hétérocyclique insaturé tel que défini ci- dessus, Ri représente notamment un radical imidazolyle, pyrazolyle, delta-2-imidazolinyle ou encore delta-3- pyrazolinyle . On peut noter que lorsque RI représente un radical monocyclique hétérocyclique saturé tel que défini ci-dessus, Ri représente notamment un radical imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipérazinyle ou encore homopipérazinyle. - le terme groupements protecteurs de l'atome d'azote désigne les groupements protecteurs classiques tels que notamment ceux décrits dans la référence : Protective groups in organic synthesis' de T. Greene (Ed John Wiley and Sons, inc) : on peut citer plus particulièrement le radical carboxy estérifié notamment terbutoxycarbonyl ou (BOC) , le radical benzyle ou encore le radical phtalimido. le terme radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant 6 atomes de carbone désigne les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert- butyle, pentyle, isopentyle, hexyle et isohexyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, le terme radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone désigne les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, le terme alkylene linéaire ou ramifié renfermant 6 atomes de carbone désigne les radicaux méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, butylène, isobutylène, sec-butylène, tert-butylène, pentylène, isopentylène, hexylène et isohexylène ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, le terme radical alkenylene linéaire ou ramifié renfermant 6 atomes de carbone désigne par exemple les radicaux vinylène , 1-propénylène , allylène , buténylène ,3-méthyle- 2-buténylène, 3-éthyle-2-buténylène ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés,
- le terme radical cycloalkyle désigne les radicaux cyclo- propyle, cyclobutyle et tout particulièrement les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle et adamentyle, le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques . Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle le terme radical hétéroaryle désigne un cycle aromatique comportant un ou plusieurs atomes d'azote : un tel radical hétéroaryle peut être lié par un atome d'azote ou par un atome de carbone : à titre d'exemples non exhaustifs, on peut citer notamment les radicaux pyridyle, 2H-pyrrolyle, pyrrolyle, pyridinyle, furanyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, quinazolinyle, thiényle, benzothiényle, et également les radicaux imidazolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, delta-2-imidazolinyle ou encore delta-3-pyrazolinyle le terme radical arylalkyle désigne des radicaux dans lesquels le reste de radical aryle et le reste de radical alkyle sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus dans les définitions respectives de aryle et alkyle: on peut citer ainsi par exemple les radicaux benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, phénylbutyle, phénylpentyle, phénylhexyle, naphtylméthyle, naphtyléthyle, naphtylpropyle, naphtylbutyle ou encore naphtylpentyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, étant entendu comme indiqué ci-dessus que ces radicaux sont éventuellement substitués sur le reste de radical aryle et/ou sur le reste de radical alkyle le terme atome d'halogène désigne l'atome de chlore, de fluor, de brome ou d'iode, et de préférence l'atome de chlore ou de brome
- le terme radical alkényle linéaire ou ramifié renfermant 4 atomes de carbone désigne notamment les radicaux vinyle, 1- propényle, allyle, butényle, 3-méthyle-2-butényle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme radical alkylthio linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone désigne des radicaux tels que notamment les radicaux méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert- butylthio ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés
- le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés,
- les radicaux -NR4R5, NHR4, COR4, C00R4 et CONHR4 désigne notamment les radicaux N(alk)(alk), NH(alk), NH2 , COalk, COOalk, COOH, —C(0)-NH2 et -C (0) -NH (alk) dans lesquels alk désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de préférence au plus 4 atomes de carbone et désigne également ces mêmes radicaux dans lesquels le radical alkyle est remplacé par un radical phényle, ces radicaux alkyle et phényle éventuellement susbtitués comme indiqué ci-dessus - le terme fonction acide ou isostère d'acide désigne le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié, ou les radicaux suivants: -S03H, -PO (OH) 2, -NH-S02-CF3, -NH-S02-NH-V, -NH-S02-NH-CO-V, -NH-CO-V, -NH-CO-NH-V, -NH-CO-NH-S02-V, -S02-NH2, -S02-NH-CO-V, -S02-NH-CO-NH-V, -CO-NH-V, -CO-NH-OH, -CO-NH-S02-V dans lesquels V représente un radical alkyle ou alkényle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 6 atomes de carbone ou un radical phényle, ces radicaux alkyle, alkényle et phényle que représente V étant éventuellement substitués par les substituants indiqués ci-dessus pour les radicaux alkyle et phényle des produits de formule (I) . Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple :
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la tri- éthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxy- méthyl) a ino méthane, 1 ' éthanolamine, la pyridine, la pico- line, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthyl- glucamine,
- parmi les composés d' estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exe - pie, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxy- méthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthyl- aminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisuifonique, l'acide alpha, bêta- éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques . On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de 1 ' éthane . Cependant, il existe un autre type de stéréoi- somérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (la) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle:
Y représente l'atome d'oxygène ou de soufre, Z représente le radical divalent C=CH2 , CH-CH3 ou CH2 , Rla représente un atome d'hydrogène, un radical morpholinyle éventuellement substitué ou un radical diaminé de formule :
Figure imgf000011_0002
qui représente soit un radical saturé
Figure imgf000011_0003
soit un radical insaturé
Figure imgf000011_0004
soit le radical :
R5aR4aN — Xa-N — R6a
dans lesquels l'arc continu indique que les deux atomes d'azote forment un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux imidazolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, furazannyle, imidazolidinyle, delta-2- imidazolinyle, pyrazolidinyle, delta-3-pyrazolinyle, pipérazinyle ou encore homopipérazinyle, ces radicaux heterocycliques étant éventuellement substitués par un radical carboxy libre ou estérifié, phényle, alkyle ou phénylalkyle dans lesquels le radical alkyle est linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone,
Xa représente un radical carbonyle, alkylene ou alkenylene linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, R4a, R5a et R6a identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les groupements protecteurs de l'atome d'azote, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant au plus 6 chaînons, phényle et phénylalkyle, ces radicaux alkyle, cycloalkyle, phényle et phénylalkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués,
R2a représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi le radical phényle éventuellement substitué et le radical -NR4aR5a dans lequel R4a et R5a identiques ou différents ont la signification indiquée ci- dessus, R3a représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant 5 ou 6 chaînons, adamentyle, pyridinyle, quinoléinyle, phényle ou phénylalkyle dans lesquels le radical alkyle est linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, étant entendu que tous les radicaux cycloalkyle, alkyle, phényle et phénylalkyle indiqués ci-dessus comme étant éventuellement substitués, sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, phényle, phénoxy , trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, les radicaux alkyle, alkényle, alkylthio ou alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical -NR4aR5a dans lequel R4a et R5a identiques ou différents ont la signification indiquée ci-dessus, tous les radicaux phényle et phénylalkyle étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol formé sur deux atomes de carbone consécutifs du radical phényle considéré, lesdits produits de formule (la) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides iné- raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (la) .
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (Ib) :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle :
Y représente l'atome d'oxygène ou de soufre,
Z représente le radical divalent C=CH2 CH,-CH3 ou CH2 , Rlb est tel que ou bien Rlb représente un atome d'hydrogène ou un radical pipérazinyle ou homopipérazinyle éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical carboxy libre ou estérifié, ou bien Rlb représente le radical
R5bR4bN—Xb-N—
R6b
dans lequel Xb représente un radical carbonyle ou alkylene linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, R4b, R5b et R6b identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; le radical carboxy estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone; les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone ; les radicaux cycloalkyle renfermant au plus 6 chaînons ; phényle ; benzyle et phénéthyle ; tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle, phényle, benzyle et phénéthyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, phényle, phénoxy , trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, les radicaux alkyle, alkényle, alkylthio ou alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical -NH2 dans lequel les atomes d'hydrogène sont éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, R2b représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi le radical phényle éventuellement substitué et le radical -NH2 dans lequel l'un ou les deux atomes d'hydrogène sont éventuellement substitués par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les radicaux alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone et phényle lui-même éventuellement substitué, tous ces radicaux phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, phényle, phénoxy , trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et les radicaux alkyle et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone,
R3b représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyclohexyle, cyclopentyle, adamentyle, phényle ou phénylalkyle dans lesquels le radical alkyle est linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, phényle, phénoxy , trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, les radicaux alkyle, alkényle, alkylthio et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical -NH2 dans lequel les atomes d'hydrogène sont éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous les radicaux phényle, benzyle et phénéthyle étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol formé sur deux atomes de carbone consécutifs du radical phényle considéré, lesdits produits de formule (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné- raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Ib) .
La présente invention a encore plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (le) :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle :
Y représente l'atome d'oxygène,
Z représente le radical divalent C=CH2 ou CH-CH3 ,
Rlc est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux pipérazinyle et homopipérazinyle liés par un atome d'azote et éventuellement substitués sur leur second atome d'azote par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical carboxy libre ou estérifié (- COOtBu) ) , ou bien Rlc représente le radical
R5cR4cN—Xc-N— R6c dans lequel Xc représente un radical carbonyle ou alkylene linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, R4c, R5c et R6c identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; le radical carboxy estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone; le radical cyclohexyle éventuellement substitué par un radical NH2 dans lequel les atomes d'hydrogène sont éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone; les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone ; les radicaux phényle ; benzyle et phénéthyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, phényle, phénoxy , trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, les radicaux alkyle, alkényle, alkylthio et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical dioxol formé sur deux atomes de carbone consécutifs du radical phényle considéré,
R2c représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux phényle et NH2 , les radicaux phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical phényle, alkyle ou alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical -NH2 étant éventuellement substitué sur l'un ou les deux atomes d'hydrogène par un ou deux radicaux choisis parmi alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone et phényle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, R3c représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyclohexyle, adamentyle, phényle ou phénylalkyle dans lesquels le radical alkyle renferme au plus 2 atomes de carbone et le radical phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, phényle, phénoxy , trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, les radicaux alkyle, alkényle, alkylthio ou alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical dioxol formé sur deux atomes de carbone consécutifs du radical phényle considéré, lesdits produits de formule (le) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné- raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (le) .
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, répondant aux formules des produits des exemples 4 à 8, 23 à 82 et 97 à 106 décrits ci-après dans la partie expérimentale. La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I), telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle B représente soit R4' qui a la signification indiquée ci-dessus pour R4 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs soit RL qui représente un reste de résine liée par l'intermédiaire d'un linker, par exemple via une liaison carbamate, X, R5 ' et R6 ' ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour X, R5 et R6, dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, à une réaction avec un composé de formule (III) :
Hal-CH2-Zl-CH2-Hal (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Zl représente le radical divalent C=CH2 ou CH2 , pour obtenir le produit de formule (IV) :
B—(R5')N—(X)—N-C-ZrCH2CI (IV)
/ H2
(R6') dans laquelle B, X, Zl, R5 ' et R6 ' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IV) que l'on soumet à une réaction avec un composé de formule (V) :
R2 ' -NH2 (V)
dans laquelle R2 ' a la signification indiquée ci-dessus pour R2 , dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (VI) :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle B, X, Zl, R2 ' , R5 ' et R6 ' ont les significations indiquées ci-dessus, que 1 ' on soumet à une réaction avec un composé de formule (VII) :
γ=C=N-R3' (VII)
dans laquelle R3 ' a la signification indiquée ci-dessus pour R3 , dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et Y représente l'atome d'oxygène ou de soufre, pour obtenir un produit de formule (VIII) : B—(R5')N—(X)-N-C-Z1—C—N -N- -FL
H. H. H (VIII)
Y
(R6') FL
dans laquelle B, X, Y, Zl, R2 ' , R3 ' , R5 ' et R6 ' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VIII) qui lorsque B représente R4 ' constitue un produit de formule (Ixl) :
dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus pour Ri, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et R2 ' , R3 ' , Y et Zl ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (Ixl) que lorsque Zl représente C=CH2 , l'on peut transformer en produit de formule (1x2) :
Figure imgf000019_0002
dans laquelle RI', R2 ' , R3 ' et Y, ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VIII) qui lorsque B représente un reste de résine RL tel que défini ci-dessus, l'on peut soumettre à une réaction de coupure pour obtenir un produit de formule (Iyl) :
H(R5')N—(X)-N-
(R6')
Figure imgf000019_0003
dans laquelle X, Y, Zl, R2 ' , R3 ' , R5 ' et R6 ' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (Iyl) que lorsque Zl représente C=CH2 , l'on peut transformer en produit de formule (Iy2) :
H(RJ)N-(X)—N-C -i C—N" -N- -R.
H. H (iy2)
(R6') 3 R, Y
dans laquelle X, Y, R2 ' , R3 ' , R5 ' et R6 ' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (V) tel que défini ci-dessus que l'on peut également faire réagir avec l'aldéhyde de formule (IX) :
CH0-CH(CH3) (CH3; (IX)
pour obtenir un produit de formule (X)
R2'-NH-CH2-CH(CH3) (CH3) (X)
dans laquelle R2 ' a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (X) que l'on fait réagir avec le produit de formule (VII) tel que défini ci-dessus pour obtenir le produit de formule (Iz) :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle R2 ' et R3 ' ont les significations indiquées ci- dessus, produits de formules (VIII) sous la forme de (Ixl) et (Iyl) et produits de formules (1x2), (Iy2) et (Iz) qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d' estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sul- foxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxime, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle ou encore une réaction de transformation de radical aminé en carbamate ou urée ou encore une réaction de transformation d'une a iné en sulfonamide ou carboxamide, i) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, j) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, k) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères .
La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits de formule (IIR) répondant à la formule (II) telle que définie à la revendication 6 lorsque B représente RL :
RL—(FL')N- -(X)-NH (IIR)
dans laquelle RL représente un reste de résine liée par l'intermédiaire d'un linker, X, R5 ' et R6 ' ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour X, R5 et R6, dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protec- teurs , caractérisé en ce que l'on soumet une résine r renfermant un groupement NH2 :
r-NH2
à une réaction avec un linker 1 possédant une fonction carboxy et un alcool benzylique :
C00H-1-0H
pour obtenir un produit de formule (IX) possédant un alcool benzylique libre :
r-NH-CO-l-OH (IX)
dans laquelle r et 1 ont les significations indiquées ci- dessus, que l'on fait réagir avec le 1-1 carbonylimidazole pour obtenir le produit de formule (X) :
Figure imgf000022_0001
dans laquelle r et 1 ont les significations indiquées ci- dessus, que l'on fait réagir avec une aminé de formule (XI) :
Figure imgf000022_0002
dans laquelle R5 ' , X et R6 ' ont les significations indiquée ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (IIR) :
RL—(R5')N-(X)—NH (IIR)
(R6')
dans laquelle RL représente le groupement
r-NH-CO-l—O—π- O
avec r et 1 tels que définis ci-dessus.
On peut noter que de telles réactions de transformation de substituants en d'autres substituants peuvent également être effectuées sur les produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans le procédé décrit ci-dessus.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut-être réalisé comme suit.
Le procédé décrit ci-dessus montre que les produits de formule (I) de la présente demande peuvent être synthétisés dans les mêmes conditions selon deux types de synthèse, l'une en solution et l'autre sur phase solide, B représentant R4 telle que défini ci-dessus dans le cas de la synthèse en solution et B représentant une résine associée à un linker dans le cas où la synthèse est réalisée sur phase solide. La phase solide est ainsi constituée par une résine attachée à la molécule de départ de formule (II) par l'intermédiaire d'un linker.
La réaction du produit de formule (II) avec un produit de formule (III) pour donner un produit de formule (IV) peut être réalisée notamment en présence de DIEA (diisopropyléthylamine) ou encore triéthylamine (TEA) dans un solvant tel que THF ou CH2C12 ou encore DMF . Les produits de formule (IV) ainsi obtenus sont soumis à l'action du produit de formule (V) telle que définie ci- dessus notamment dans le DMF pour donner un produit de formule (VI) telle que définie ci-dessus. Les produits de formule (VI) sont soumis à l'action du produit de formule (VII) telle que définie ci-dessus notamment dans du THF, DME, CH2C12 ou encore DMF pour donner un produit de formule (VIII) telle que définie ci-dessus.
Dans le produit de formule (VIII) ainsi obtenu, B représente donc R4 ou un reste de résine. lorsque B représente R4, les produits de formule (VIII) représentent une partie des produits de formule (I) que l'on appelle (Ixl) .
La réaction de transformation des produits de formule (Ixl) en produits de formule (1x2) peut être réalisée notamment par hydrogénation catalytique de la double liaison par exemple avec du palladium sur charbon. Lorsque B représente un reste de résine, les produits de formule (VIII) sont soumis à une réaction de coupure libérant de la résine les produits correspondants de formule (Iyl) . Une telle réaction de coupure est réalisée notamment par de l'acide trifluoroacétique dans le chlorure 'de méthylène. La réaction de transformation des produits de formule (Iyl) en produits de formule (Iy2) peut être réalisée notamment par hydrogénation catalytique de la double liaison comme indiqué ci-dessus pour la transformation des produits de formule (Ixl) en produits de formule (1x2) . La réaction de produit de formule (V) avec le produit de formule (IX) telles que définies ci-dessus pour obtenir un produit de formule (X) peut être réalisée par une réaction d'amination réductrice selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier notamment en utilisant comme réducteur du NaBH3CN.
On fait réagir les produits de formule (X) ainsi obtenus avec des produits de formule (VII) telle que définie ci-dessus notamment dans un solvant tel que notamment CH2C12 ou DMF pour générer les produits de formule (Iz) qui constituent donc des produits de formule (I) dans lesquels Ri représente un atome d'hydrogène et Z représente -CH-CH3. Selon les valeurs de B, Ri', R2', R3 ' , R5 ' et Rβ ' , les pro- duits de formules (VIII) , (Ixl) , (Iyl), (1x2), (Iy2) et (Iz) peuvent être ou ne pas être des produits de formule (I) : ainsi pour obtenir des produits de formule (I) ou pour les transformer en d'autres produits de formule (I), on peut soumettre les produits de formules (VIII) , (Ixl) , (Iyl) , (1x2), (Iy2) et (Iz) à une ou plusieurs des réactions a) à k) indiquées ci-dessus.
Ainsi les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés .
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsi- lyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydro- pyrannyle, benzyle ou acétyle,
- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides,
- les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals ou de thiocetals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylcétal ou 1 ' éthylène dioxycétal, ou le diéthylthiocétal ou 1 ' éthylènedithiocétal,
- les fonctions acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une a iné primaire ou secon- daire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de l-éthyl-3- (diméthylamino- propyl) carbodiimide à la température ambiante : les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides .
Des fonctions aminé de composés définis ci-dessus, peuvent être si nécessaire protégées, comme indiqué ci-dessus, par exemple par un groupe tel que Boc ou CH2-phényle puis peuvent être libérées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier.
La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse.
Les réactions auxquelles les produits de formules (Ixl) , (1x2), (Iyl), (Iy2) et (Iz) telles que définies ci-dessus peuvent être soumis, si désiré ou si nécessaire, peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d' estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. c) Les éventuels groupements alkylthio des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple 1 ' acide peracé- tique ou 1 ' acide métachloroperbenzoïque ou encore par l'ozone, l'oxone, le periodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante.
L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio et du réactif tel que notamment un peracide. L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide. d) La réaction de transformation d'une fonction cétone en oxime peut être réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier, telle que notamment une action en présence d'une hydroxylamine éventuellement O-substituée dans un alcool tel que par exemple l'éthanol, à température ambiante ou en chauffant. e) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou 1 ' éther éthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. f) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment mé- thoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de 1 ' acide bromhydrique ou chlorhy- drique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. g) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides. h) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier Il est entendu que les réactions décrites ci-dessus peuvent être effectuées comme indiqué ou encore, le cas échéant, selon d'autres méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
La transformation d'une fonction aminé en carbamate peut être réalisée par réaction d'un chloroformate en présence d'une base ou de tout autre intermédiaire obtenu par addition d'un alcool sur un réactif carbonyle tels que par exemple carbonyl diimidazole, phosgène, diphosgène, triphosgène. La transformation d'une fonction aminé en urée peut être réalisée par réaction d'un isocyanate dans CH2C12 ou DMF. La transformation d'une fonction aminé en sulfonamide peut être réalisée par réaction avec un chlorure de sulfonyle dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le diméthyl- formamide.
La transformation d'une fonction aminé en carboxamide peut être réalisée par réaction avec un acide carboxylique en présence d'un agent couplant comme par exemple DCC
(dicyclohexylcarbodiimide ou d'autres agents couplant connus de l'homme du métier. i) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène suifonique ou para-toluène suifonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydra- zine .
On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. j) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, k) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ci- après .
Les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec des acides ou des bases présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques . Les produits de la présente invention peuvent ainsi agir au niveau de récepteur d'ions inorganiques et notamment calciques et ainsi moduler une ou plusieurs activités d'un récepteur d'ions inorganiques tel que notamment le récepteur calcium. Ainsi des produits de la présente demande agissant au niveau de récepteurs calcium peuvent notamment être utilisés pour le traitement ou la prévention de maladies ou de troubles liés à un comportement physiologique anormal au niveau de récepteurs d'ions inorganiques et en particulier au niveau de récepteurs calcium tels que les récepteurs calcium membranaires capables de lier le calcium extracellulaire (Ca sensing récepteur CaSR) .
Les produits de la présente invention tels que définis ci- dessus, sont des ligands allostériques du récepteur calcium. Les produits de la présente invention peuvent ainsi posséder des effets similaires à ceux d'agonistes ou d'antagonistes vrais des récepteurs calcium.
Les produits de la présente invention peuvent ainsi être plus particulièrement doués de propriétés de régulation du Ca++ extracellulaire, des taux sériques de la PTH et de la calcitonine .
Des produits de la présente invention peuvent plus particulièrement posséder des propriétés agonistes pour des récepteurs calcium et auront ainsi un effet calcimimétique. Des produits de la présente invention à titre d'agonistes de récepteurs calcium pourraient ainsi notamment par un tel effet calcimimétique augmenter les effets du calcium extracellulaire sur un récepteur calcique. Les produits de la présente invention pourraient ainsi notamment être utilisés pour participer à une diminution des taux sériques de l'hormone parathyroide appelée PTH : ces produits pourraient à ce titre être utiles notamment pour le traitement de maladies telles que l'hypercalcémie et 1 ' hyperparathyroïdie .
Des produits de la présente invention peuvent aussi présenter un caractère calcilytique: ainsi, certains produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pourraient avoir des propriétés leur permettant de diminuer la résorption osseuse qui dépend directement de la fluctuation des taux circulants de PTH: ces produits pourraient être utiles notamment pour le traitement de maladies telles que 1 ' ostéoporose ou la maladie de Paget . Les produits de formule (I) de la présente invention peuvent également posséder des propriétés antimitotiques et anti- neurodégénératives .
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci- dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
Les produits de la présente invention peuvent ainsi être utiles pour le traitement de maladies ou de troubles physiologiques nécessitant pour leurs traitements ou leurs préventions l'utilisation de produits calcimimétiques ou calcilytiques, modulateurs de l'effet du calcium sur les récepteurs d'ions inorganiques notamment de récepteurs calcium. Ainsi certains produits calcilytiques de la présente invention pourraient être utiles pour le traitement thérapeutique ou prophylactique de maladies qui sont causées au moins en partie par une augmentation non désirée de la résorption osseuse. Les maladies dont le traitement ou la prévention nécessitent l'emploi des produits de formule (I) telle que définie ci- dessus, sont notamment l'hypercalcémie, l'hypercalcémie humorale maligne , 1 'ostéoporose quelqu'en soit l'origine,, l'osteopenie par exemple causée par les métastases osseuses ou induite par l'immobilisation, les désordres dentaires par exemple les maladies du périodonte, les parodontites, les érosions périarticulaires dans l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, la maladie de Paget, 1 'hypoparathyroïdisme, l'ostéosarcome ou la reconstruction de fractures.
Les produits de la présente invention peuvent ainsi être utiles pour le traitement ou la prévention de maladies ou de troubles tels que notamment : - 1 'homéostasie minérale ou osseuse comme l'ostéosarcome, les maladies du périodonte, les fractures, l'ostéoarthrite, l'arthrite rhumatoide, des maladies du système nerveux central, l'épilepsie, les démences, dépressions, états d'anxiété, des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, λachalasia oesophageal ' , des maladies prolifératives comme les cancers, les tumeurs malignes, - des inflammations, des allergies, certaines infections la douleur, les maladies cardiovasculaires, les resténoses, l'hypertension, les cardiomyopathies, la maladie de Raynaud. Les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus peuvent tout particulièrement être utilisés dans le traitement de maladies nécessitant un contrôle des niveaux plasmatiques de l'hormone PTH.
Les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus peuvent ainsi tout particulièrement être utilisés dans le traitement de l'hypercalcémie ou 1 'hyperparathyroidis e .
De tels produits seront utiles tout particulièrement pour le traitement ou la prévention de l'hyperparathyroidisme Certains médicaments, objet de l'invention, pourraient encore Φ fi 03 P en i . ^ P O
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alcools, le glycérol, les polyols, le sucrose, les sucres invertis, le glucose, les huiles végétales, etc. Les supports convenables pour les microcapsules ou les implants sont par exemple les copolymères d'acide glyoxilique et d'acide lactique . Les préparations pharmaceutiques contiennent normalement de 0,5% à 90% en poids de produits de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs .
En plus des principes actifs et des excipients, les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des additifs tels que par exemple des diluants, des désintégrants, des liants, des lubrifiants, des agents mouillant, des stabilisants, des émulsifiants, des préservateurs, des agents sucrant, des colorants des agents de flaveurs ou des aromatisants, des épaississants, des agents tampons, et aussi des solvants ou des solubilisants ou des agents pour obtenir un effet retard et également des sels pour modifier la pres- sion osmotique, des agents d'enrobage ou des antioxydants.
Elles peuvent également contenir deux ou plusieurs produits de formule (I) et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels que définis ci-dessus. En outre, en plus d'au moins un ou plusieurs produits de formule (I) et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ils peuvent contenir au moins un ou plusieurs autres principes actifs utilisables à titre thérapeutique ou prophylactique. De telles compositions pharmaceutiques renferment à titre de composé actif une dose efficace d'au moins un produit de formule
(I) et/ou ses sels pharmaceutiquement acceptables ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables et éventuellement un ou plusieurs additifs usuels. - > M φ » fi fi en • 1 rd tn M 4-1 fi Φ P o en
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médicaments destinés à la prévention ou au traitement de l'hypercalcémie ou 1 'hyperparathyroidisme La présente invention a notamment pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de maladies du métabolisme osseux et tout particulièrement la prévention ou le traitement de 1' ostéoporose. Dans le procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, les produits de départ de formules (II), (III), (V), (VII) et (XI) telles que définies ci-dessus peuvent être connus et obtenus commercialement ou peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
On peut encore notamment préparer certains produits de départ à partir de produits commerciaux par exemple en les soumettant à une ou plusieurs des réactions décrites ci- dessus en a) à k) , réalisées dans les conditions également décrites ci-dessus.
Des exemples de composés de formule (XI) appelés lx sont décrits dans le figure 1 ci-dessous .
Des exemples de composés de formule (V) appelés 2x sont décrits dans le figure 2 ci-dessous. Des exemples de composés de formule (VII) appelés 3x sont décrits dans le figure 3 ci-dessous.
Dans les composés lx, 2x et 3x indiqués ci-dessus, la variable x représente les lettres de l'alphabet a, b, c, etc, chaque chiffre et lettre associée correspondant à un composé précis décrit dans les figures 1, 2 et 3 décrits ci-après. La figure 1 décrit 14 composés de formule (XI) : la à In. La figure 2 décrit 7 composés de formule (V) : 2a à 2g. La figure 3 décrit 19 composés de formule (VII) : 3a à 3s. Les produits de départ de formule (II) dans lesquels B représente RL sont utilisés pour le procédé sur phase solide et peuvent être préparés comme indiqué ci-dessus. La résine r-NH2 peut être notamment une résine polystyrène avec un résidu NH2 ou encore une résine TentaGel avec un résidu NH2 ou encore tout autre type de résine connue de l'homme du métier permettant d'accrocher directement ou via un linker l'aminé Ri telle que définie ci-dessus. Le linker 1 peut être par exemple le HMPB ou acide 4- hydroxyméthyl-3-méthoxyphenoxybutyrique ou d'autres linkers connus de l'homme du métier.
Les produits de départ de formule (II) dans lesquels B représente R4 ' tel que défini ci-dessus sont commerciaux ou peuvent être préparés selon les méthodes usuelles de l'homme du métier.
Comme produits de formule (II) dans lesquels B représente R4 ' tel que défini ci-dessus, on peut citer notamment les N-boc pipérazine et N-boc-homopipérazine.
Le produit de départ de formule (IX) ou isobutyraldéhyde est connu et commercialisé.
Dans le produit de départ de formule (III) , Hal représente un atome d'halogène choisi parmi chlore, brome ou iode. Parmi les produits de départ commerciaux de formules (III) , (V) , (VII) et (XI) , on peut citer par exemple : - comme produits de formule (III) : le 3-chloro-2- chlorométhyl-1 propène, le 3-chloro-2-chlorométhyl-l propane, le 1,3 dichloropropane, le 1,3 dibromopropane ou encore le 1,3 diiodopropane . comme produits de formule (XI) : la pipérazine, 1 'homopipérazine, 1,2 diaminocyclohexane, N,N-diméthyl-l, 3 éthanediamine, N,N-diméthyl-l, 3 propanediamine . comme produits de formule (V) : la 3 , 3 diphénylpropylamine, la 3,3 diphényléthylpropylamine ou la 3 phénylpropyla ine . comme produits de formule (VII) : le 2 chloro- benzylisocyanate, le 3-méthoxyphénylisocyanate, le 4- méthoxyphénylisocyanate ou le 3-carbométhoxyphényli- socyanate. La partie expérimentale ci-après donne des exemples de tels produits de départ. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Les produits en exemples dans la présente demande ont été préparés soit, pour les exemples 1 à 23 et 74 à 130, selon le procédé de synthèse en phase solide à partir du produit de départ de formule (II) dans laquelle B représente RL tel que défini ci-dessus soit, pour les exemples 24 à 73, selon le procédé de synthèse en solution à partir du produit de départ de formule (II) dans laquelle B représente R4 ' tel que défini ci-dessus .
Dans les préparations décrites ci-après : Les solvants et réactifs employés sont des produits commerciaux qui sont utilisés directement sauf indication contraire. Les solvants anhydres sont séchés sur tamis moléculaires 4Â.
Les chromâtographies sur couche mince (CCM) ont été réalisées sur des plaques analytiques support verre recouvertes de gel de silice KIESELGEL® 60F 254 ou RP-18F 254 (MERCK) prêtes à 1 ' emploi . Les composés sont révélés :
• par extinction de la fluorescence lors de l'exposition en lumière UV à 254nm.
• ou par vapeur d'iode.
Les chromatographies sur colonne de silice ont été effectuées avec du gel de silice KIESELGEL® 60 (granulometrie 0,063- 0,200mm; MERCK). Les solvants d'élution sont spécifiés dans chaque mode opératoire .
Les spectres RMN ont été enregistrés en solution dans le deutérochloroforme (CDC13) sauf spécification contraire, avec le tetramethylsilane (TMS) comme référence interne, sur un appareil BRUKER AC-300 à aimant supraconducteur de 7,05T (le proton XH résonne à 300MHz et le carbone 13C à 75MHz) . Les déplacements chimiques (D) sont exprimés en ppm positivement par rapport au TMS, le solvant étant pris comme référence externe. Pour les spectres protons, ils sont suivis des abréviations suivantes: s, si, d, dd, t, q, quint et m utilisées pour désigner respectivement des singulet, singulet élargi, doublet, doublet de doublet, triplet, quadruplet, quintuplet et multiplet ou massif. Des résultats de RMN sont donnés ci-après avec la préparation de produits décrits en exemples.
Les spectres de masse MH+ ont été enregistrés sur un appareil Autospec (Micromass) Platform II (Micromass) fonctionnant en mode electrospray : la figure 4 ci-après donne un tableau de tels résultats analytiques MH+ pour les produits des exemples 1 à 22, 74 à 82 et 99 à 130 dont la préparation est décrite ci-après I) Exemples 1 à 23 et 74 à 130 ; synthèse sur phase solide Le procédé général de synthèse sur phase solide est décrit ci-après .
Stade 1 : TG-NH-HMPB-OH On introduit 80 mg ( 0.1475 mmol ) de résine Aminométhyl polystyrène (origine Polymer Laboratories billes de taille 150-300μm) 1.84 mmol/g que l'on fait gonfler dans 2.7 ml de DMF puis on lave la résine par 3 fois 2 ml de DMF. On ajoute de nouveau 1 ml de DMF puis ajoute 1.23 ml de solution 0.45M préparée : - HMPB 4- (4-hydroxyméthyl-3-méthoxy phénoxy) -butyric acid 0.84g
- HOBT 1-hydroxy benzotriazole hydrate 0.52g
- DMF diméthylforma ide 8ml.
On agite 10 minutes puis introduit dans chaque réacteur 123 μl de DIC (diisopropylcarbodiimide) .
On agite trois heures à température ambiante puis lave successivement par 5 fois 2 ml de DMF et 5 fois 2 ml de THF ( tétrahydrofuranne) . Stade 2 : TG-NH-HMPB-O-CO-Rl' : produit de formule (II)) (introduction de Ri avec le produit de formule (XI) , cf figure 1)
On introduit dans chaque réacteur 1ml de THF (tétrahydrofuranne) puis 1.25 ml d'une solution 0.4 M de 1,1- carbonyldiimidazole dans le THF anhydre. On agite IH à température ambiante puis introduit de nouveau 1.25 ml d'une solution 0.4M de 1, 1-carbonyldiimidazole dans le THF.
On agite IH à température ambiante puis lave la résine 5 fois par 3 ml de THF anhydre . On introduit 2.5 ml d'une solution de diaminé 1.5 M du produit lx de formule (XI) tel que défini dans la figure 1 ci-après dans la N-méthylpyrrolidinone. On agite 12H à 50°C puis lave la résine par 3 fois 2ml de chlorure de méthylène, 3 fois 2 ml de méthanol puis 6 fois 2 ml de diméthylsulfoxyde . Stade 3 : produit de formule (IV) On introduit dans chaque réacteur 1 ml de DMSO (diméthylsulfoxyde) puis 1.48 ml d'une solution 1M de 3- chloro 2-chlorométhylpropène dans le DMSO .Après 10 minutes sous bullage d'azote, on introduit dans chaque réacteur 263 μl de N,N Diisopropyléthylamine . On agite 24H à température ambiante puis lave les résines par 3 fois 3 ml de DMF (diméthylfor amide) puis 4 fois 3ml de DMSO (diméthylsulfoxyde) .
Stade 4 : produit de formule (VI) (introduction de R2 avec le produit de formule (V) cf figure 2) On introduit 1 ml de DMSO (diméthylsulfoxyde) puis 1.48 mmol d'une solution 1.4 M d'aminé primaire 2x de formule (V) tel que défini dans la figure 2 ci-après dans le DMSO. On agite quarante heures à température ambiante puis lave la résine 6 fois par 3 ml de DMF (diméthylformamide) . Stade 5 : produit de formule (VIII) (introduction de R3 avec le produit de formule (VII) cf figure 3)
Dans chaque réacteur, on introduit 1ml de DMF (diméthyl- formamide) puis 1.3 mmol d'une solution 1M d'isocyanate 3x de formule (VII) tel que défini dans la figure 3 ci-après dans le DMF (diméthylformamide) . On laisse sous agitation pendant 12H à température ambiante puis on lave 4 fois avec 3 fois 3 ml de DMF (diméthylformamide) puis 1ml de méthanol. Stade 6 : produit de formule (Ixl)
Dans chaque réacteur, on introduit 2 ml de chlorure de méthylène puis 0.5ml de TFA ( trifluoroacétique acide). On agite IH à température ambiante puis filtre la solution chlorométhylénique que l'on amène à sec. On purifie les produits sur cartouche de silice dans le mélange éluant CH2C12 90 / méthanol 10.
Les exemples 1 à 23 et 74 à 130 qui suivent ont été préparés selon les conditions décrites ci-dessus de synthèse sur phase solide en utilisant pour chacun de ces exemples : - au stade 2, le composé lx adéquat de formule (XI) pour l'introduction du substituant Ri, - au stade 4, le composé 2x adéquat de formule (V) pour l'introduction du substituant R2 , au stade 5, le composé 3x adéquat de formule (VII) pour l'introduction du substituant R3 , les composés lx, 2x et 3x indiqués ci-dessus étant respectivement décrits dans les figures 1, 2 et 3 décrits ci- après .
Les autres stades 1, 3, 6 et le cas échéant le stade 7 de synthèse des exemples 1 à 23 et 74 à 130 qui suivent sont tels que définis ci-dessus dans le procédé de synthèse général .
Afin de décrire la préparation des exemples 1 à 23 et 74 à
130, on indique ci-après pour chacun de ces exemples les composés de formules lx, 2x et 3x tels que définis ci-dessus indiqués dans les figures 1, 2 et 3 ci-après, respectivement utilisés comme indiqué dans le procédé général ci-dessus.
Exemple 1 : N- (3-méthoxyphényl) -N' - (4-phényl-2-butyl) -N1 - [2-
[ (piperazin-l-yl)méthyl] -2-propen-l-yl] -Urée
Composés la, 2a et 3a. Exemple 2 : 3- [ [ [ (4-phényl-2-butyl) [2- [ (piperazin-1- yl)méthyl] -2-propen-l-yl] amino] carbonyl] amino] -Benzoate de méthyle
Composés la, 2a et 3b.
Exemple 3 ; N" - (4-phényl-2-butyl) -N- (2-phényléthyl) -N' - [2- [ (piperazin-l-yl)méthyl-2-propen-l-yl] -Urée
Composés la, 2a et 3c.
Exemple 4 : N' - (2, 2-diphényléthyl) -N- (2-phényléthyl) -N' - [2-
[ (piperazin-l-yl)méthyl] -2-propen-l-yl] -Urée
Composés la, 2b et 3c. Exemple 5 ; N" - (2,2-diphényléthyl) -N- (4-méthoxyphényl) -N' - [2-
[ (piperazin-l-yl)méthyl] -2-propen-l-yl] -Urée
Composés la, 2b et 3d.
Exemple 6 : N' - (2, 2-diphényléthyl) -N* - [2- [ (piperazin-1- yDméthyl] -2-propen-l-yl] -N[2- (chlorophényl)méthyl] -Urée Composés la, 2b et 3e.
Exemple 7 : 3- [[[ (2, 2-diphényléthyl) [2- [ (piperazin-1- yl)méthyl] -2-propen-l~yl] -amino] carbonyl] amino] -Benzoate de méthyle Composés la, 2b et 3b.
Exemple 8 : N' - (2, 2-diphényléthyl) -N- (3-méthoxyphényl) -N' - [2-
[ (piperazin-l-yl)méthyl] -2-propen-l-yl] -Urée
Composés la, 2b et 3a. Exemple 9 ; 3- [ [ [ [ (1,1 • -biphényl-3-yl)méthyl] [2- [ (piperazin- l-yl)méthyl] -2-propen-l-yl] -amino] carbonyl] amino] Benzoate de méthyle
Composés la, 2c et 3b.
Exemple 10 : • - [ (1, 1 • -biphényl-3-yl)méthyl] -N- (3-méthoxy- phényl) -N' - [2- [ (piperazin-l-yl) éthyl] -2-propen-l-yl] -Urée
Composés la, 2c et 3a.
Exemple 11 : N- [ (2-chlorophényl)méthyl] -N'- [ (1, 1 ' -biphényl-3- yDméthyl] -N' - [2- [ (piperazin-l-yl)méthyl] -2-propen-l-yl] -urée
Composés la, 2c et 3e. Exemple 12 : N' - [ (1, 1 ' -biphényl-3-yl)méthyl] -N- (2-phény- léthyl) -N' - [2- [ (piperazin-l-yl)méthyl] -2-propen-l-yl] -urée
Composés la, 2c et 3c.
Exemple 13 : N- (3-méthoxyphényl) -N' - [ [ (3-méthylphényl) -éthy- lamino]éthyl] -N'- [2 [ (piperazin-1-yl)méthyl] -2-propen-l-yl] - urée
Composés la, 2d et 3a.
Résultats analytiques :
RMN (IH, DMSO) l,09(t) 3H CH3-CH2-N 3,34(q) 2H CH3-CH2-N
2, 21 (s) 3H CH3-phényle
2, 53 (m); 3,05 (m) 8H les N-CH2 du cycle
2, 97 (si) 2H ; 4, 01 (si) 2H N-CH2-C (=CH2 ) -CH2-N
5, 06 (si); 5, 12 (si) 2H N-CH2-C (=CH2 ) -CH2-N 3,72(s) 3H CH3-0-phényle
3, 42 (si) 4H N-CH2-CH2-N
6,43 (dl) Hb ou Hd
6,53 (dd) Hh
6,58 (si) Ha 6,56(d) Hd ou Hb
7,04 (m) Hc
7,14(t) Hg
7,10 (dd) Hc 6 , 98 (ddd) Hf
8 , 50 ( si ) 2H NH2 +
8 , 02 ( si ) IH NH-C=0
Exemple 14 : 3- [ [ [ [2- [ (3- éthylphényl) éthylamino] éthyl] [2- [ (piperazin-1-yl)méthyl] -2-propen-l-yl] amino] carbonyl] amino] -
Benzoate de méthyle
Composés la, 2d et 3b.
Résultats analytiques :
RMN (IH, DMSO) l,07(t) 3H CH3-CH2-N
3,35(ql) 2H CH3-CH2-N
2,20(s) 3H CH -phényle
2,56(masq); 3, 04 (si) 8H les N-CH2 du cycle
3, 04 (si) 2H ; 4, 03 (si) 2H N-CH2-C (=CH2 ) -CH2-N 5, 06 (si); 5, 15 (si) 2H N-CH2-C (=CH2 ) -CH2-N
3, 85 (s) 3H CH3-0-C=0
3,42(1) 4H N-CH2-CH2-N
6,42 (d) IH Hd
6.57 (si) 2H Ha ou Hb 7,04 (tl) Hc
7,40(t) Hg 7,56 (dl) Hf 8,10 (dd) He 7,75 (dl) Hh 8,53 (si) IH NH-C=0
8.58 (si) 2H NH2+
Exe ple 15 : N- [ (2-chlorophényl)méthyl] -N" - [2- [ (3-méthylphényl) éthylamino] éthyl] -N' - [2- [ (piperazin-1-yl)méthyl] -2- propen-1-yl] -Urée Composés la, 2d et 3e.
Exemple 16 : N" - [2- [ (3-méthylphényl) éthylamino] éthyl] -N" - [2- [ (piperazin-1-yl) éthyl] -2-propen-l-yl] -N- (2-phényléthyl) - Urée Composés la, 2d et 3c. Exemple 17 : N' - [2- [ (3-méthylphényl) éthylamino] éthyl] -N- (4- méthoxyphényl) -N' - [2- [ (piperazin-1- l)méthyl] -2-propen-l-yl] - urée Composés la, 2d et 3d. Exemple 18 : N" - [2- (4-méthoxyphényl) éthyl] -N- (3-méthoxyphényl) -N' - [2- [ (piperazin-1-yl)méthyl] -2-propen-l-yl] -urée
Composés la, 2e et 3a.
Exemple 19 ; 3- [ [ [ [2- ( -méthoxyphényl) éthyl] [2- [ (piperazin-1- yl)méthyl] -2-propen-l-yl] -amino] carbonyl] amino] -Benzoate de méthyle
Composés la, 2e et 3b.
Exemple 20 : N' - [2- (4-méthoxyphényl) éthyl] -N- (2-phényléthyl) -
N" - [2- [ (piperazin-l-yl)méthyl] -2-propen-l-yl] -urée Composés la, 2e et 3c.
Exemple 2 : N- [ (2-σhlorophényl)méthyl] -N' - [2- (4-méthoxyphényl) éthyl] -N' - [2- [ (piperazin-1-yl)méthyl] -2-propen-l-yl] - urée
Composés la, 2e et 3e. Exemple 22 : N- (4-méthoxyphényl) -N' - [2- (4-méthoxyphényl) - éthyl] -N' - [2- [ (piperazin-1-yl) éthyl] -2-propen-l-yl] -urée
Composés la, 2e et 3d.
Exemple 23 : N' - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N- (2-phényléthyl) -N" -
[2- [ (piperazin-l-yl)méthyl] -2-propen-l-yl] -urée Composés lb, 2f et 3a.
Exemple 74 ; 3- [ [ [propyl [2- [ (piperazin-1-yl)méthyl] -2-propen-
1-yl] amino] carbonyl] amino] -Benzoate de méthyle
Composés la, 2g et 3b.
Exemple 75 : N-propyl-N- [2- [ (piperazin-l-yl)méthyl] -2-propé- nyl] -N' - [ (2-chlorophényl)méthyl] -Urée
Composés la, 2g et 3r.
Résultats analytiques ;
RMN (IH, DMSO)
0,84(t) 3H CH3-CH2-CH2-N 1,52 (m) 2H CH3-CH2-CH2-N
3,15 (m) 2H CH3-CH2-CH2-N
2,97 (si) 2H ; 3, 87 (si) 2H N-CH2-C (=CH2) -CH2-N
5, 00 (si); 5, 08 (si) 2H N-CH2-C (=CH2) -CH2-N
2, 56 (m); 3, 07 (m) 8H les N-CH2 du cycle 4,33(dl) 2H phényle-CH2-NH
6,65(tl) IH phényle-CH2-NH
8,48 (si) IH H mobile
7,20 à 7, 41 (m) 5H phényle Exemple 76 t N" - (3,3-diphényl-l-propyl) -N' - [2- [ (hexahydro-lH- 1, 4-diazepin-1-yl) éthyl] -2--propen-l-yl] -N- (3-méthoxyphényl) -urée Composés le, 2f et 3a. Exemple 77 ; 3- [ [ [ (3#3-diphényl-l-propyl) [2- [ (hexahydro-lH- 1,4-diazepin-1-yl)méthyl] -2-propen-l- l] -amino] carbonyl] - amino] -Benzoate de méthyle Composés le, 2f et 3b. Exemple 78 ; N" - (3,3-diphényl-1-propyl) -N" - [2- [ (hexahydro-lH- l,4-diazepin-l-yl)méthyl] -2-propen-l-yl] -N- (4-méthylphényl) - Urée
Composés le, 2f et 3g.
Exemple 79 : Chlorhydrate de N1 - (3,3-diphényl-l-propyl) -N' - [2- [ (hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl)méthyl] -2-propényl] -N- (4- méthoxyphényl) -Urée Composés le, 2f et 3d.
Exemple 80 : N' - (3,3-diphényl-l-propyl) -N' - [2- [ (hexahydro-lH- 1,4-diazepin-1-yl)méthyl] -2-propen-l-yl] -N- [ (2-chlorophényl) - méthyl] -Urée Composés le, 2f et 3r.
Exemple 81 : N' - (3,3-diphényl-l-propyl) -N' - [2- [ (hexahydro-lH- l,4-diazepin-l-yl)méthyl] -2-propen-l-yl] -N- (2-phényléthyl) -
Urée
Composés le, 2f et 3c. Exemple 82 : N" - (3,3-diphényl-l-propyl) -N' - [2- [ (hexahydro-lH- 1, -diazepin-1-yl)méthyl] -2-propen-l-yl] -N-propyl-Urée Composés le, 2f et 3s.
Exemple 83 : cis) -N"- (2-aminocyclohexyl) -N- (3,3-diphényl-l- propyl) -N,N"- (2-méthylène-1, 3-propanediyl)bis [ ' - (3-méthoxy- phényl) ] -Urée
Composés lf, 2f et 3a.
Exemple 84 : (cis) 3,3# - [7- (2-aminocyclohexyl) -2,8-dioxo-3- (3, 3-diphénylpropyl) -5-méthylène-1, 3, 7, 9-tetraaza-l, 9-nonane- diyl]bis Benzoate de méthyle Composés lg, 2f et 3b.
Exemple 85 ; (cis) N"- (2-aminocyclohexyl) -N- (3, 3-diphényl-l- propyl)-N,N"-(2-méthylene-1,3-propanediyl)bis- [N1 - (4-méthylphényl) ] -Urée Composés lh, 2f et 3g.
Exemple 86 : (cis) -N"- (2-aminocyclohexyl) -N- (3,3-diphényl-l- propyl) -N,N"- (2-méthylene-l,3-propanediyl)bis- [N* - (4-méthoxy- phényl) ] -Urée Composés li, 2f et 3d.
Exemple 87 ; (cis) -N"- (2-aminocyclohexyl) -N- (3,3-diphényl-l- propyl) -N,N"~ (2-méthylene-l,3-propanediyl)bis- [N1 - (2-chloro- phényl) ] -Urée
Composés 1j , 2f et 3e. Exemple 88 ; (cis) -N"- (2-aminocyclohexyl) -N- (3,3-diphényl-l- propyl) -N,N"- (2-méthylene-l,3-propanediyl)bis- [N* - (2-phény- léthyl)]-Urée
Composés lk, 2f et 3c.
Exemple 89 : (cis) -N"- (2-aminocyσlohexyl) -N- (3, 3-diphényl-l- propyl) -N,N"- (2-méthylene-l,3-propanediyl)bis- [N' -propyl] -
Urée
Composés 11, 2f et 3s.
Exemple 90 ; (trans) -N"- (2-aminocyclohexyl) -N- (3,3-diphényl-
1-propyl) -N,N"- (2-méthylène-1,3-propanediyl)bis- [N1 - (3-métho- xyphényl) ] -Urée
Composés lf, 2f et 3a.
Exemple 91 : (trans) 3, 3#- [7- (2-aminocyclohexyl) -2, 8-dioxo-3-
(3,3-diphénylpropyl) -5-méthylène-1,3,7,9-tetraaza-1,9-nona- nediyl] bis Benzoate de méthyle Composés lg, 2f et 3b.
Exemple 92 ; (trans) -N"- (2-aminocyclohexyl) -N- (3,3-diphényl-
1-propyl) -N,N"- (2-méthylene-l,3-propanediyl)bis- [N* - (4- méthylphényl) ] -Urée
Composés lh, 2f et 3g. Exemple 93 ; (trans) -N"- (2-aminocyclohexyl) -N- (3,3-diphényl-
1-propyl) -N, "- (2-méthylène-1, 3-propanediyl)bis- [ ' - (4-méthoxyphényl) ] Urée
Composés li, 2f et 3d.
Exemple 94 ; (trans) -N"- (2-aminoσyclohexyl) -N- (3,3-diphényl- 1-propyl) -N,N"- (2-méthylène-1, 3-propanediyl)bis- [N1 - (2- chlorophényl) ] -Urée
Composés lj , 2f et 3e.
Exemple 95 : (trans) -N"- (2-aminocyclohexyl) -N- (3, 3-diphényl- 1-propyl) -N,N"- (2-méthylene-l, 3-propanediyl)bis- [N1 - (2-phény- léthyl)]-Urée
Composés lk, 2f et 3c.
Exemple 96 ; (trans) -N"- (2-aminocyclohexyl) -N- (3,3-diphényl- 1-propyl) -N,N"- (2-méthylene-l,3-propanediyl)bis- [N" -propyl] -
Urée
Composés 11, 2f et 3s.
Exemple 97 : N- (3, 3-diphénylpropyl) -N- [2- [ [ [3- (méthylamino) - propyl]méthylamino]méthyl] -l-propen-2-yl] -N" - [ (2-chloro- phényl)méthyl] -Urée
Composés lm, 2f et 3e.
Exemple 98 : N- (3, 3-diphénylpropyl) -N- [2- [ [ [3- (méthylamino) - propyl]méthylamino]méthyl] -l-propen-2-yl] -N" - (2-phényléthyl) -
Urée Composés lm, 2f et 3c.
Exemple 99 : N- (3, 3-diphénylpropyl) -N- [2- [ [ [3- (méthylamino) - propyl]méthylamino]méthyl] -l-propen-2-yl] -N" -propyl urée
Composés lm, 2f et 3s.
Exemple 100 : N- (3, 3-diphénylpropyl) -N- [2- [ [ [2- (méthylamino) - éthyl] éthylamino] éthyl] -l-propen-2-yl] -N" - (3- méthoxyphényl) -Urée
Composés In, 2f et 3a.
Exemple 101 : 3- [ [ [ (3, 3-diphénylpropyl) - [2- [ [ [2- (méthylamino) éthyl]méthylamino]méthyl] -1-propen-2-y1] amino] carbonyl] amino] -Benzoate de méthyle
Composés In, 2f et 3b.
Exemple 102 : N- (3 , 3-diphénylpropyl) -N- [2- [ [ [2 (méthylamino) - éthyl] éthylamino]méthyl] -1-propen-2-yl] -N" - (4-méthylphényl) -
Urée Composés In, 2f et 3g.
Exemple 103 : N- (3, 3-diphénylpropyl) -N- [2- [ [ [2- (méthylamino) - éthyl]méthylamino]méthyl] -1-propen-2-yl] -N" - (4- méthoxyphényl) -Urée
Composés In, 2f et 3d. Exemple 104 : N" - [ (2-chlorophényl)méthyl] -N- (3, 3-diphénylpropyl) -N- [2- [ [ [2 (méthylamino) éthyl]me-thylamino] éthyl] -1- propen-2-yl] -Urée
Composés In, 2f et 3e. Exemple 105 ; N- (3, 3-diphénylpropyl) -N- [2- [ [ [2- (méthylamino) éthyl]méthylamino]méthyl] -1-propen-2-yl] -N' - (2-phényléthyl) -Urée Composés In, 2f et 3c. Exemple 106 ; N- (3 , 3-diphénylpropyl) -N- [2- [ [ [2- (méthylamino) - éthyl]méthylamino]méthyl] -l-propen-2-yl] -N" -propyl-Urée Composés In, 2f et 3s.
Exemple 107 : 3- [ [ [ (3, 3-diphénylpropyl) [2- [ [méthyl [3- (méthyl- amino)propyl] amino]méthyl] -2-propenyl] -amino] -carbonyl] - amino] -Benzoate de méthyle Composés lm, 2f et 3b.
Exemple 108 : N- (3, 3-diphénylpropyl) -N- [2- [ [méthyl [3- (méthyl- amino)propyl] amino] éthyl] -2-propenyl] -N' - (4-méthylphényl) -, Urée Composés lm, 2f et 3g.
Exemple 109 : N- (3, 3-diphénylpropyl) -N- [2- [ [méthyl [3- (méthyl- amino)propyl] mino] éthyl] -2-propenyl] - ' - (4-méthoxyphényl) -,
Urée
Composés lm, 2f et 3d. Exemple 110 : N'- (3,4-dichlorophenyl) -N- (3, 3-diphénylpropyl) -
N- [2- (1-piperazinyl ethyl) -2-propenyl-,Urée Composés la, 2f et 3x.
Exemple 111 : N- [2- (2-cyanophenoxy) ethy1] -N ' - (3-méthoxyphényl) -N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] -, Urée Composés la, 2i et 3a.
Exemple 112 : N- [2- (2-cyanophenoxy)ethyl] -N'- ( -méthoxyphényl) -N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] -, Urée Composés la, 2i et 3d. Exemple 113 ; 3- [ [ [ [2- (2-cyanophenoxy) ethyl] [2- (1-pipera- zinylmethyl) -2-propenyl] amino] carbonyl] amino] -, Benzoate de méthyle
Composés la, 2i et 3b.
Exemple 114 : N- [2- (2-cyanophenoxy) ethyl] -N'- [ (2-chloro- phenyl)méthyl] -N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] -, Urée Composés la, 2i et 3e.
Exemple 115 ; N- [2- (2-cyanophenoxy) ethyl] -N' - (1-naphthal- enyl) -N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] -, Urée Composés la, 2i et 3u. Exemple 116 ; N- [2- (2-cyanophenoxy) ethyl] -N'- (1, l' biphenyl)-
4-yl-N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] -, Urée
Composés la, 2h et 3 .
Exemple 117 : 4- [ [ [ [3- (2-cyanophenoxy)propyl] [2- (1-pipera- zinylmethyl) -2-propenyl] amino] carbonyl] amino] -,Benzoate de méthyle
Composés la, 2h et 3v.
Exempple 118 ; N- [3- (2-cyanophenoxy)propyl] -N'- [ (2-chloro- phenyl)méthyl] -N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] -, Urée Composés la, 2h et 3e.
Exemple 119 ; N- [3- (2-cyanophenoxy)propyl] -N' - (1-naphthal- enyl) -N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] -, Urée
Composés la, 2h et 3u.
Exemple 120 ; N- [3- (2-cyanophenoxy)propyl] -N' - [ (1-naphthal- enyl) éthyl] -N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] -, Urée
Composés la, 2h et 3t.
Exemple 121 ; N- [3- (2-cyanophenoxy)propyl] -N' - [ (4-methoxy- phenyl)méthyl] -N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] -, Urée
Composés la, 2h et 3n. Exemple 122 ; N- [3- (2-cyanophenoxy)propyl] -N'- (3-methoxy- phenyl) -N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] -, Urée
Composés la, 2h et 3a.
Exemple 123 : N- [3- (2-cyanophenoxy)propyl] -N' - (4-methoxy- phenyl) -N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] -, Urée Composés la, 2h et 3d.
Exemple 124 : 3-[[[[3- (2-cyanophenoxy)propyl] [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] amino] carbonyl] amino] -,Benzoate de méthyle
Composés la, 2h et 3b. Exemple 125 : N- (3, 3-diphénylpropyl) -N ' - [ (4-méthoxyphényl) - méthyl] -N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] -,Urée
Composés la, 2f et 3n.
Exemple 126 ; N- (3, 3-diphénylpropyl) -N' - [ (3-chlorophenyl) - éthyl] -N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] -,Urée Composés la, 2f et 3z2
Exemple 127 ; N'- (2, 6-dichlorophenyl) -N- (3, 3-diphénylpropyl) -
N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] -,Urée
Composés la, 2f et 3z4. Exemple 128 : N7- [2- (2-thienyl)ethyl] -N- (3, 3-diphénylpropyl) -
N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl] -,Urée
Composés la, 2f et 3z3.
Exemple 129 ; N' - (1, l' -biphenyl) -2-yl-N- (3, 3-diphénylpropyl) • N- [2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl-,Urée
Composés la, 2f et 3zl.
Exemple 130 ; N' - (4-acetylphenyl) -N- (3, 3-diphénylpropyl) -N-
[2- (1-piperazinylmethyl) -2-propenyl-,Urée
Composés la, 2f et 3y. II) Exemples 24 à 73 ; synthèse en solution
Exemple 24 ; 4- [2- [ [ (3,3-diphényl-l-propyl) [ [ [3- (méthoxycar- bony1)phényl] amino] carbonyl] amino]méthyl] -2-propen-1-yl] - piperazinecarboxylate de (1, 1-diméthyléthyle
Stade 1 : 4- (2-chlorophénylméthyl-2-propen-l-yl) - Piperazinecarboxylate de (1, 1-diméthyléthyle (6)
Figure imgf000051_0001
(6)
Dans un ballon de 1 L muni d'un réfrigérant, de la N-boc- pipérazine (5 g, 26.8 mmol, 1 éq) est introduite en solution dans 350 L d' acétonitrile. Sont alors introduits succes- sivement K2C03 (3.8 g, 27.1 mmol, 1 éq) , Lil (350 mg, 2.6 mmol, 0.1 éq) et enfin le 2-chlorométhyl-3-chloropropène
(16.8 g, 134.4 mmol, 5 éq) . Le système est alors placé au reflux du solvant pendant 1.5 heures .
Le milieu réactionnel est alors repris par de l'eau, et la phase organique extraite par du dichlorométhane . Cette dernière séchée sur MgS04, est filtrée et le solvant chassé sous vide à l'aide d'un évaporateur rotatif.
L'huile jaune obtenue est alors chromatographiee sur colonne de silice (éluant : 95/5 CH2CI2/ MeOH) pour finalement obtenir le produit (6) attendu également sous forme d'une huile jaune (4.82 g, η = 65%) . Résultats analytiques ; C.C.M. : Rf : 0.69 (éluant ; 95/5 CH2C12/ MeOH, révélateur I2) RMN : (200 MHz, CDCL3) : D (ppm) 1.38 (s, 9H, Ha), 2.28 (t, 2*2H, Hb) , 2.96 (s, 2H, Hc) , 3.35 (t, 2*2H, Hd) , 4.04 (s, lH,He), 5.07 et 5.20 (s, IH, Hf et hf ' )
Stade 2 : 4- (2- ( ( (3 , 3-diphényl) propyl) amino) méthyl-2-prope - 1-yl) -Piperazinecarboxylate de (1, 1-diméthyléthyle (7)
Figure imgf000052_0001
(7)
Dans un ballon de 20 mL muni d'un réfrigérant, de la N-boc- chloroallylpipérazine (6) obtenu au stade 1 ci-dessus (2.132 g, 7.76 mmol, 1 éq) est introduite en solution dans 20 mL d'acétonitrile. Sont alors introduits successivement K2C03 (1.09 g, 7.79 mmol, 1 éq) et 3 , 3-diphénylpropylamine (8.2 g, 38.8 mmol, 5 éq) . Le système est alors placé au reflux du solvant pendant 3 heures.
Le milieu réactionnel est repris par de l'eau, et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Cette dernière séchée sur MgS04, est filtrée et le solvant chassé sous vide à l'aide d'un évaporateur rotatif. L'huile jaune obtenue est alors chromatographiee sur colonne de silice (éluant : 93/7 puis 9/1 CH2C12/ MeOH) pour finalement obtenir le produit (7) attendu également sous forme d'une huile jaune (2.90 g, η = 83%). Résultats analytiques : CCM : Rf : 0.36 (éluant : 9/1 CH2C12/ MeOH, révélateur I2) RMN : (200 MHz, CDCL3) : D (ppm) 1.35 (s, 9H, Ha), 2.18 (m, 2*2H+2H, Hb et Hc) , 2.45 (t, 2H, Hd) , 2.79 (s, 2H, He) , 3.10 (s, 2H,Hf), 3.26 (t, 2*2H, Hg et hg'), 3.90 (t, IH, Hh) , 4.88 et 4.90 (s, IH, Hi et hi ' ) , 7.00-7.20 (m, 10H, H aromatiques) .
Stade 3 : 4- [2- [ [ (3 , 3-diphényl-l-propyl) [ [ [3- (méthoxycarbonyl)phényl] amino] carbonyl] amino] méthyl] -2- propen-1-yl] -piperazinecarboxylate de (1, 1-diméthyléthyle Dans un ballon l'aminé secondaire (léq, lmmol) obtenue au stade 2 ci-dessus est introduite en solution dans du dichloromethane (10 mL) puis l'isocyanate de formule 3b du tableau 3 soit le 3-carboxyphénylisocyanate est ajouté. Le milieu reactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante avant d'être repris par de l'eau. La phase organique est alors extraite par du dichloromethane, et cette dernière, après avoir été séchée sur MgS04, est ensuite filtrée et le solvant chassé sous vide à l'aide d'un evaporateur rotatif. Après filtration du brut reactionnel sur silice, on obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 90%.
Résultats analytiques : CCM : Rf : 0.73 (éluant : 9/1 CH2C12/ MeOH) RMN : (DXP 300 MHz, CDCL3) : D (ppm) 1.45 (s, 9H, Ha), 2.36 (si, 2*2H, Hb) , 2.39 (m, 2H, Hc) , 2.97 (s, 2H, Hd) , 3.22 (dd, 2H, He) , 3.42 (si, 2*2H, Hf) , 3.83 (s, 2H, Hg) , 3.92 (t, IH, Hh) , 4.92 et 5.09 (s, 2*lH,Hi et Hi ' ) , 3.88 (s, 3H, Hj ) , 7.18 et 7.27 (m, 2H+8H, H aromatiques), 7.36 (t, IH, Hk) , 7.69 et 7.80 (dl, 2*1H, Hl et Hm) , 7.87 (si, IH, Hn) , 8.91 (si, IH, Hn) .
SM : (électrospray en modes positif et négatif ) : m/z = 627 . 3 [MH] + ; m/ z = 571 . 2 [MH-tBu] + ; m/ z = 527 . 3 [MH-boc ] + ; m/ z = 625 . 3 [M-H] ~ Exemple 25 ; 3- [ [ [ (3 , 3-diphényl-l-propyl) [2- [ (piperazin-1- yl)méthyl] -2 -propen- 1-yl] amino] carbonyl] amino] -Benzoate de méthyle
On procède à la déprotection de N-Boc en NH du produit de l ' exemple 24
Figure imgf000053_0001
Dans un ballon le produit de l'exemple 24 portant une N-boc pipérazine (léq, 3mmol) est introduit en solution dans du dichloromethane (100 mL) . L'acide trifluroacétique ("normal grade" 10 mL) est alors introduit goutte à goutte. L'introduction terminée, le milieu reactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante. Le solvant est alors chassé sous vide à 1 ' evaporateur rotatif et le résidu repris par de la soude aqueuse (2N) , puis la phase organique est extraite par du dichloromethane. Cette dernière, après avoir été séchée sur MgSÛ4, est ensuite filtrée et le solvant chassé sous vide à l'aide d'un evaporateur rotatif. Une chromatographie sur colonne de silice est alors effectuée si besoin. On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement d'environ 85%. Résultats analytiques;
CCM ; Rf : 0.09 ( éluant : 9/1 CH2Cl2/ MeOH)
RMN : (DXP 300 MHz, CDCL3 ) : D (ppm) 2.39 (m, 2H, Ha), 2.40 (m, 2*2H, Hb) , 2.90 (m, 2*2H, Hc) , 2.94 (s, 2H, Hd) , 3.19 (m, 2H, He) , 3.81 (s, 2H, Hf) , 3.90 (s, 3H, Hg) , 3.93 (masqué, IH, Hh) , 4.89 et 5.07 (s, 2*lH,Hi et Hi ' ) , 7.13-7.31 (m, 10H, H aromatiques) , 7.36 (t, IH, Hl) , 7.70 (dl, IH, Hm) , 7.82 (dl, IH, Hk) , 7.96 (dd, IH, Hj ) , 8.81 (si, IH, Hn) . SM ; m/z = 527 [MH]+ Exemple 26 ; Chlorhydrate de 3- [ [ [ (3,3-diphényl-l-propyl) [2- [ (piperazin-1-yl)méthyl] -2-propen-1-yl] amino] carbonyl] amino] - Benzoate de méthyle
100 g du produit de l'exemple 25 sont mis en solution dans 2 ml de méthanol puis on ajoute quelques gouttes d'une solution d'acide chlorhydrique 6N dans le méthanol. On évapore l'ensemble, reprend avec 3 ml d'eau et filtre. Le filtrat est lyophilisé et on obtient ainsi le chlorhydrate attendu avec un rendement de 92%.
Exemple 27 ; Chlorhydrate de l'acide 3- [ [ [ (3,3-diphényl-l- propyl) [2- [ (piperazin-1-yl)méthyl] -2-propenyl] amino] - carbonyl] amino] -Benzoxque
On procède à partir du produit de l'exemple 24 en traitant par 5 équivalents de soude aqueuse (2N) dans le méthanol pendant 3 heures au reflux. Après acidi ication avec HCl aqueux jusqu'à pH=2 , on extrait au CH2C12. Puis on reprend au TFA comme indiqué à l'exemple 25. On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 72%.
Exemple 28 ; Chlorhydrate de 3- [ [ [ (3, 3-diphényl-1-propyl) [2- [ (4-méthylpiperazin-1-yl)méthyl] -2-propen-1-yl] amino] - carbonyl] amino] -Benzoate de méthyle
On procède selon la réaction de Eisch eiler-Clark à la méthylation de NH en NCH3 du produit de l'exemple 25 comme suit . Dans un ballon de 1 mL muni d'une réfrigération, le produit de l'exemple 25 (0.2 mmol, léq) est introduit dans 0.5 mL de MeOH. Sont alors introduits successivement une solution aqueuse de formol à 37% (0.39 mmol, 1.95 éq) et de l'acide formique (0.75 mmol, 3.75 éq) . Le milieu reactionnel est alors placé au reflux du méthanol pendant 2h30.
Le milieu reactionnel est alors repris par une solution de NaHC03 (IN) , et la phase organique extraite par du dichloromethane. Cette dernière séchée sur MgS04, est filtrée et le solvant chassé sous vide sous vide à l'aide d'un evaporateur rotatif.
Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant : 95/5 CH2Cl2/MeOH) pour finalement obtenir le produit N-Me ((23) ou (24)) attendu avec un rendement de l'ordre de 85%. Résultats analytiques :
CCM : Rf : 0.40 (éluant : 9/1 CH2C12/ MeOH)
RMN : (DPX 300 MHz, CDCL3 ) : D (ppm) 2.33 (s, 3H, Ha), 2.39 (m, 2H, Hb) , 2.48 (si, 8H, Hc) , 2.95 (s, 2H, Hd) , 3.19 (m, 2H, He) , 3.81 (s, 2H, Hf ), 3.93 (t, IH, Hg) , 3.90 (s, 3H, Hh) , 4.89 et 5.08 (si, 2*1H, Hi et i'), 7.13-7.31 (m, 10H, Haro atiques) , 7.37 (t, IH, H ) , 7.70 (dl, IH, Hk) , 7.91 (m, 2H, Hl et Hm) , 8.80 (si, IH, Hn) .
SM : (électrospray en modes positif et négatif) : m/z = 541.3 [MH]+ ; m/z = 539.3 [M-H] " Exemple 29 ; Chlorhydrate de 3- [ [ [ (3,3-diphényl-l-propyl) [2- [ (4-méthylpiperazin-1-yl)méthyl] -2-propen-1-yl] amino] - carbonyl] amino] -Benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 26 en partant du produit de l'exemple 28 au lieu du produit de l'exemple 25 et obtient ainsi le produit attendu.
Exemple 30 : Chlorhydrate de 3- [ [ [ (3,3-diphényl-l-propyl) [3- (piperazin-1-yl) -2-méthyl-propyl] amino] carbonyl] amino] - Benzoate de méthyle
On procède à partir de 90 mg du produit de l'exemple 24 en effectuant une hydrogénation catalytique avec lOmg de palladium sur carbone dans 6ml de méthanol pendant une nuit. Après filtration et évaporation, le brut reactionnel est purifié sur silice avec pour éluant CH2C12/MeOH: 90/10. On obtient le produit purifié avec un rendement de 31%. On prépare le sel du produit purifié ainsi obtenu en procédant comme à l'exemple 26 à partir de 11 mg du produit purifié ainsi obtenu à la place du produit de l'exemple 25 et obtient 9,7 mg de produit attendu avec un rendement de 82%.
On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement global de 25%.
Exemple 31 ; 4- [2- [ [ (3,3-diphényl-l-propyl) [ [ (4-méthyl- phényl) amino] carbonyl] amino] éthyl] -2-propen-1-yl] -pipe razinecarboxylate de (1, 1-diméthyléthyle
On procède comme à l'exemple 24 en utilisant au stade 3 l'isocyanate 3g décrit dans la figure 3 ci-après au lieu de l'isocyanate 3b et on obtient ainsi le produit attendu. Résultats analytiques ; CCM : Rf : 0.38 (éluant : 93/7 CH2C12/ MeOH)
RMN : (DPX 300 MHz, CDCL3) : 0 (ppm) 1.45 (s, 9H, Ha), 2.23 (s, 3H, Hb) , 2.32 (m, 2*2H, Hc) , 2.38 (m, 2H, Hd) , 2.93 (s, 2H, He) , 3.19 (m, 2H, Hf) , 3.36 (si, 2*2H, Hg) , 3.80 (s, 2H, Hh) , 3.92 (t, IH, Hi) , 4.91 et 5.05 (si, 2*1H, Hj et Hj ' ) , 7.08 et 7.23 (AA'BB', 4H, Hk,k' et Hl,l'), 7.11-7.32 (m, 10H, H aromatiques) .
SM : (électrospray en modes positif et négatif) : m/z = 583.3 [MH]+ ; m/z = 527.2 [MH-tBu]+ ' m/z = 483.3 [MH-boc]+ ; m/z = 581.3 [M-H]" Exemple 32 ; N" - (3,3-diphényl-1-propyl) -N- (4-méthylphényl) - N* - [2- [ (piperazin-l-yl)méthyl] -2-propényl] -urée On procède comme à l'exemple 25 dans TFA/CH2C12 en partant du produit de l'exemple 31 au lieu de partir du produit de l'exemple 24 pour libérer la fonction Nboc en NH. On obtient ainsi le produit attendu. Résultats analytiques ;
CCM : Rf : 0.10 (éluant : 9/1 CH2C12/ MeOH) RMN : (DPX 300 MHz, DMSO) : D (ppm) 2.20 (masqué, 2*2H, Ha), 2.22 (s, 3H, Hb) , 2.27 (m, 2H, Hc) , 2.65 (tl, 2*2H, Hd) , 2.80 (s, 2H, He) , 3.10 (tl, 2H, Hf) , 3.87 (si, 2H, Hg) , 4.82 et 4.97 (si, 2*1H, Hh et Hh'), 7.02 (d, 2*1H, Hi et Hi ' ) , 7.20- 7.40 (m, 10H, H aromatiques), 7.29 (masqué, 2*1H, Hj et H ' ) , 8.34 (s, IH, Hk) .
SM : m/z = 483.3 [MH]+ ; m/z = 481.4 [M-H]" Exemple 33 : ' - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N- (4-méthylphényl) - N1 - [2- [ (4-méthylpiperazin-1-yl)méthyl] -2-propen-1-yl] -urée On procède comme à l'exemple 28 à partir du composé de l'exemple 32 au lieu du composé de l'exemple 25 et obtient le produit attendu avec un rendement de 49%. Résultats analytiques
CCM : Rf : 0.36 (éluant : 9/1 CH2C12/ MeOH) RMN : (DPX 300 MHz, CDCL3 ) : D (ppm) 2.28 (s, 3H, Ha), 2.30 (s, 3H, Hb) , 2.32-2.50 (si, 8H, Hc) , 2.38 (m, 2H, Hd) , 2.94 (si, 2H, He) , 3.18 (m, 2H, Hf ), 3.79 (si, 2H, Hg) , 3.92 (t, IH, Hh) , 4.88 et 5.05 (si, 2*1H, Hi et i'), 7.08 et 7.28 (AA'BB', 4H, Hi,i',j,j'), 7.12-7.35 (m, 10H, Haromatiques) , 8.38 (si, IH, Hl) . SM : (électrospray en modes positif et négatif) : m/z = 497.3 [MH]+ ; m/z = 541.4 [M-H]" + HCOOH
Exemple 34 : Chlorhydrate de ' - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N' - [2- [ (4-méthylpiperazin-1-yl)méthyl] -2-propen-1-yl] -N- (4- méthylphényl) -Urée On procède comme à l'exemple 26 à partir du produit de l'exemple 33 au lieu du produit de l'exemple 25 et obtient ainsi le sel attendu avec un rendement de 92%. Exemple 35 ; N' - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N' - [3- (piperazin-1- yl) -2-méthyl-propyl] -N- (4-méthylphényl) -Urée On procède comme à l'exemple 30 à partir du produit de l'exemple 31 au lieu du produit de l'exemple 24 et obtient ainsi le sel attendu avec un rendement de 23%.
Exemple 36 : Chlorhydrate de ' - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N- (4- méthylphényl) -N" - [2- [ (piperazin-l-yl)méthyl] -2-propen-1-yl] - urée
On procède en opérant comme à l'exemple 26 à partir du produit de l'exemple 35 au lieu du produit de l'exemple 25 et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 94%. Exemple 37 : 4-[2-[[[[[(2-chlorophényl)méthyl] amino] carbonyl] (3,3-diphényl-l-propyl)amino]méthyl] -2-propen-1-yl] -pipera- zinecarboxylate de (1, 1-diméthyléthyle) . On procède à la condensation d' isocyanates sur l'aminé secondaire (7)
Figure imgf000058_0001
L'aminé secondaire (7) obtenue au stade 2 de l'exemple 24 (145 mg, léq, 0.32 mmol) est introduite en solution dans du dichloromethane (10 mL) dans des tubes (10) . Puis l'isocyanate (de 1.09 à 1.17 éq) correspondant à chaque tube est ajouté. Les milieux réactionnels sont agités pendant 2 heures à température ambiante. La PS-Tisa ine (réactif supporté sur résine) (3éq / excès d' isocyanate) est alors introduite dans chacun des tubes, et les milieux réactionnels sont de nouveau agités 45 mn à température ambiante. Cette opération est renouvelée s'il reste encore de l'isocyanate. La résine est alors éliminée par filtration, et le solvant chassé à l'aide d'une centrifugeuse sous vide (speedvac) , pour finalement récupérer le produit désiré issu de la condensation effectuée. On obtient ainsi l'urée désirée avec un rendement d'environ 90%. Résultats analytiques :
CCM : Rf : 0.14 ( éluant : 9/1 CH2Cl2/AC0Et) RMN : (DPX 300 MHz, CDC13) : D (ppm) 1.44 (s, 9H, Ha), 2.22 (m, 2*2H, Hb) , 2.33 (m, 2H, Hc) , 2.86 (si, 2H, Hd) , 3.16
(masqué, 2H, He) , 3.19 (m, 2*2H, Hf) , 3.72 (si, 2H, Hg) , 3.89 (t, 1H, Hh) , 4.47 (dd, 2H, Hi) , 4.87 et 5.00 (si, 2*1H, Hj et Hj'), 6.90 (si, IH, Hk) , 7.11-7.42 (m, 14H, Haromatiques) . SM : ( électrospray en mode posi tif) : m/z = 617 [MH] + ; m/z = 561 [MH]+-tBu ; m/z = 517 [MH]+-boc
Exemple 38 : Chlorhydrate de N- [ (2-chlorophényl)méthyl] - ' - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N' - [2- [ (piperazin-1-yl)méthyl] -2- propenyl] -Urée
On procède comme à l'exemple 25 à partir du produit de l'exemple 37 au lieu du produit de l'exemple 24 et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 88%. Résultats analytiques; CCM ; Rf : 0.17 ( éluant : 9/1 CH2C12/ MeOH)
RMN du chlorhydrate; (DPX 300 MHz, DMSO à 80°C) : D (ppm) 2.30 (m, 2H, Ha), 2.92 (si, 2*2H, Hb) , 3.14 (m, 2H, Hc) , 3.22 (masqué, 2*2H, Hd) , 3.22 (masqué, 2H, He) , 3.94 (si, 2H, Hf) , 3.97 (t, IH, Hg) , 4.35 (si, 2H, Hh) , 5.03 et 5.23 (si, 2*lH, Hi et Hi'), 6.69 (si, IH, Hj ) , 7.13-7.41 (m, 14H, H aromatiques), 9.23 (s, 2H, Hk) .
SM du chlorhydrate: m/z = 517.2 [M] + ' m/z = 551.2 [M-2H]" + HC1 Exemple 39 : 4- [2- [ [ (3, 3-diphényl-1-propyl) [ [ (4-méthoxy- phényl) amino] carbonyl] amino]méthyl] -2-propen-1-yl] - piperazinecarboxylate de (1, 1-diméthyléthyle On procède comme à l'exemple 24 en utilisant au stade 3 l'isocyanate 3d au lieu de l'isocyanate 3b indiqué au tableau 3 et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 81%.
Résultats analytiques :
CCM : Rf : 0.17 (éluant : 9/1 CH2Cl2/AcOEt)
RMN : (DPX 300 MHz, CDCL3) : D (ppm) 1.44 (s, 9H, Ha), 2.31
(m, 2*2H, Hb) , 2.38 (m, 2H, Hc) , 2.94 (s, 2H, Hd) , 3.19 (m, 2H, He) , 3.32 (si, 2*2H, Hf) , 3.78 (s, 3H, Hg) , 3.80 (s, 2H, Hh) , 3.93 (t, IH, Hi) , 4.91 et 5.05 (si, 2*1H, Hj et Hj ' ) , 6.84 et 7.23 (AA'BB', 4H, Hk,k' et Hl,l'), 7.12-7.30 (m, 10 H, Haromatiques) , 8.30 (si, IH, Hm) . SM : (électrospray en modes positif et négatif) : m/z = 599.4 [MH]+ ; m/z = 543.3 [MH]+-tBu ; m/z = 499.3 [MH]+-boc ; m/z = 597.4 [M-H]"
Exemple 40 t N" - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N' - [2- [ (piperazin-1- yl)méthyl] -2-propen-1-yl] -N- ( -méthoxyphényl) -Urée On procède comme à l'exemple 25 à partir du produit de l'exemple 39 au lieu de partir du produit de l'exemple 24 et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 91%. Résultats analytiques : CCM : Rf : 0.16 (éluant : 9/1 CH2C12/ MeOH)
RMN : (DPX 300 MHz, DMSO) : D (ppm) 2.16 (si, 2*2H, Ha), 2.28 (m, 2H, Hb) , 2.60 (m, 2*2H, Hc) , 2.79 (si, 2H, Hd) , 3.08 (dd, 2H, He) , 3.70 (s, 3H, Hf) , 3.86 (si, 2H, Hg) , 3.93 (t, IH, Hh) , 4.82 et 4.97 (si, 2*1H, Hi et Hi ' ) , 6.81 et 7.27 (AA'BB', 4H, Hj,j' et Hk,k'), 7.16 (tl, 2H, Hl) , 7.23-7.36 (m, 8 H, H aromatiques), 8.41 (s, IH, Hm) .
SM : m/z = 499.2 [MH]+ ; m/z = 533.3 [M-H]" + HCl Exemple 41 : Chlorhydrate de N' - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N- (4- méthoxyphényl) -N" - [2- [ (piperazin-l-yl)méthyl] -2-propényl] - Urée
On prépare ce sel de l'exemple 40 en opérant comme à l'exemple 26 à partir du produit de l'exemple 40 au lieu du produit de l'exemple 25 et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 84%. Exemple 42 : 4- [2- [ [ (3, 3-diphényl-1-propyl) [ [ (4-méthyl- thiophényl) amino] carbonyl] amino]méthyl] -2-propen-1-yl] - piperazinecarboxylate de (1, 1-diméthyléthyle On procède comme à l'exemple 24 en utilisant au stade 3 l'isocyanate 3h au lieu de l'isocyanate 3b indiqué au tableau 3 et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 89%.
Résultats analytiques :
CCM : Rf : 0.22 (éluant : 9/1 CH2Cl2/AcOEt) RMN : (DPX 300 MHz, CDCl3) : D (ppm) 1.45 (s, 9H, Ha), 2.33 (m, 2*2H, Hb) , 2.39 (m, 2H, Hc) , 2.45 (s, 3H, Hd) , 2.93 (s, 2H, He) , 3.20 (m, 2H, Hf) , 3.37 (si, 2*2H, Hg) , 3.80 (s, 2H, Hh) , 3.93 (t, IH, Hi), 4.91 et 5.06 (si, 2*1H, Hj et Hj ' ) , 7.13-7.33 (m, 14H, H aromatiques), 8.28 (s, IH, Hk) . SM : (électrospray en modes positif et négatif) : m/z = 651.3 [MH]+ '' m/z = 559.3 [MH]+-tBu ; m/z = 515.4 [MH] +-boc ; m/z = 613.3 [M-H]~
Exemple 43 : Chlorhydrate de N" - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N- (4- méthylthiophényl) -N" - [2- [ (piperazin-l-yl)méthyl] -2-propényl] - Urée
On procède d'abord comme à l'exemple 25 à partir du produit de l'exemple 42 au lieu de partir du produit de l'exemple 24 pour libérer la fonction Nboc en NH puis on procède comme à l'exemple 26 à partir du produit obtenu au lieu du produit de l'exemple 25 pour préparer le sel attendu.
On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 84% . Résultats analytiques; CCM : Rf : 0.20 (éluant : 9/1 CH2C12/ MeOH) RMN du chlorhydrate: (DPX 300 MHz, DMSO à 80°C II y a un conformère 90/10) : D (ppm) 2.30 (m, 2H, Ha), 2.41 (s, 3H, Hb) , 2.69 (si, 2*2H, Hc) , 3.04 (masqué, 2H, Hd) , 3.08 (si, 2*2H, He) , 3.19 (m, 2H, Hf) , 3.97 (t, 1H, Hg) , 3.97 (si, 2H, Hh) , 4.96 et 5.10 (si, 2*1H, Hi et Hi ' ) , 7.17 et 7.40 (AA'BB', 4H, Hj,j' et Hk,k'), 7.13-7.33 (m, 10 H, Haromatiques), 8.02 (s, IH, Hl) , 8.89 (si, 2H,Hm) .
SM du chlorhydrate: m/z =515.3 [M]+ ; m/z = 513.3 [M-2H]~ ; m/z = 549.3 [M-2H]" + HCl Exemple 44 ; 4- [2- [ [ (3, 3-diphényl-1-propyl) [ [ (4-méthoxy- phényl) amino] thioxo] amino]méthyl] -2-propen-1-yl] -pipera zinecarboxylate de (1, 1-diméthyléthyle)
On procède comme à l'exemple 24 en utilisant au stade 3 1' isothiocyanate 3ds au lieu de l'isocyanate 3b indiqué au tableau 3 et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 93%.
Résultats analytiques :
CCM : Rf : 0.29 (éluant : 9/1 CH2Cl2/AcOEt)
RMN : (DPX 300 MHz, CDC13) : D (ppm) 1.41 (s, 9H, Ha), 2.31 (si, 2*2H, Hb) , 2.55 (m, 2H, Hc) , 2.95 (s, 2H, Hd) , 3.16 (si, 2*2H, He) , 3.68 (m, 2H, Hf) , 3.81 (s, 3H, Hg) , 3.95 (t, IH,
Hh) , 3.98 (s, 2H, Hi),4.78 et 5.06 ( s, 2*1H, Hj et Hi ' ) , 6.88 et 7.12 (AA'BB', 4H, Hk,k' et Hl,l'), 7.14-7.33 (m, 10 H, Haromatiques), 9.88 (si, IH, Hm) . SM : (électrospray en modes positif et négatif) : m/z = 615.3 [MH]+ ; m/z = 559.2 [MH]+"tBu ; m/z = 613.3 [M-H]" '" m/z = 1227.9 [2M-H]"
Exemple 45 ; Chlorhydrate de N" - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N" - [2- [ (piperazin-1-yl) éthyl] -2-propényl] -N- (4-méthoxyphényl) - Thiourée
On procède comme à l'exemple 25 en partant du produit de l'exemple 44 au lieu de partir du produit de l'exemple 24 et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 85%. Résultats analytiques;
CCM : Rf : 0.27 (éluant : 9/1 CH2C12/ MeOH) RMN du chlorhydrate: (DPX 300 MHz, D20 à 80°C II y a un conformère 90/10) : D (ppm) 2.51 (m, 2H, Ha), 3.14 (m, 2*2H, Hb) , 3.35 (m, 2*2H, Hc) , 3.42 (si, 2H, Hd) , 3.64 (m, 2H, He) , 3.84 (s, 3H, Hf) , 4.04 (t, IH, Hg) , 4.40 (si, 2H, Hh) , 5.22 et 5.37 (si, 2*1H, Hi et Hi ' ) , 7.01 et 7.14 (AA'BB', 4H, Hj , j ' et Hk,k'), 7.22-7.45 (m, 10 H, Haromatiques).
SM du chlorhydrate: m/z =515.3 [M] + ; m/z = 513.3 [M-2H]" '" m/z = 549.3 [M-2H]" + HCl Exemple 46 ; 4- [2- [ [ (3, 3-diphényl-1-propyl) [ [ (4-phenoxy- phényl) amino] carbonyl] amino]méthyl] -2-propen-1-yl] - piperazinecarboxylate de (1, 1-diméthyléthyle On procède comme à l'exemple 24 en utilisant au stade 3 l'isocyanate 3i au lieu de l'isocyanate 3b indiqué au tableau 3 et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de
95%.
Résultats analytiques :
CCM : Rf : 0.23 (éluant : 9/1 CH2Cl2/AcOEt)
RMN : (DPX 300 MHz, CDCL3) : 0 (ppm) 1.44 (s, 9H, Ha), 2.33 (m, 2*2H, Hb) , 2.39 (m, 2H, Hc) , 2.95 (s, 2H, Hd) , 3.20 (m, 2H, He) , 3.35 (m, 2*2H, Hf) , 3.81 (s, 2H, Hg) , 3.93 (t, IH, Hh) , 4.92 et 5.07 (s, 2*1H, Hi et Hi ' ) , 7.07 (tl, IH, Hj ) , 6.96 et 7.31 (m, 4H+2H, Hk,k', Hl,l' et Hm) , 6.96 (m, 2H, Hn) , 7.12-7.34 (m, 10 H, Haromatiques), 8.33 (si, IH, Ho). SM : (électrospray en modes positif et négatif) : m/z = 661.3 [MH]+ ;m/z = 605.3 [MH]+-tBu ; m/z = 659.4 [M-H]" ; m/z = 1366.0 [2M-H]" +
Exemple 47 ; Chlorhydrate de N' - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N- (4- phenoxyphényl) -N" - [2- [ (piperazin-1-yl) éthyl] -2-propenyl] - Urée
On procède comme à l'exemple 25 en partant du produit de l'exemple 46 au lieu de partir du produit de l'exemple 24 (libération de Nboc) puis on prépare le sel comme à l'exemple 26 en partant du produit ainsi obtenu au lieu du produit de l'exemple 25. On obtient ainsi le produit attendu sous forme de chlorhydrate avec un rendement de 86%. Résultats analytiques ; CCM : Rf : 0.23 (éluant : 9/1 CH2C12/ MeOH)
RMN du chlorhydrate: (DPX 300 MHz, DMSO à 80°C) : D (ppm) 2.33 (m, 2H, Ha), 2.81 (si, 2*2H, Hb) , 3.10-3.50 (masqué, 2*2H, Hc) , 3.18 (si, 2*2H, Hd) , 3.22 (m, 2H, He) , 3.99 (t, IH, Hf) , 4.03 (si, 2H, Hg) , 5.02 et 5.18 (si, 2*1H, Hh et Hh' ) , 6.92 et 7.46 (AA'BB', 4H, Hi,i' et Hj , j ' ) , 6.95 (m, 2H, Hk) , 7.08 (tt, IH, Hl) , 7.17 (tt, 2H, Hm) , 7.24-7.38 (m, 10 H, Haromatiques), 8.08 (s, IH, Hn) , 9.09 (si, 2H, Ho). SM du chlorhydrate: m/z = 561.3 [M] + ; m/z = 559.3 [M-2H] " ' m/z = 595.3 [M-2H]" + HCl Exemple 48 ; 4- [2- [ [ (3, 3-diphényl-1-propyl) [ [ (3-méthoxy- phényl) amino] carbonyl] amino]méthyl] -2-propen-1-yl] -pipera zinecarboxylate de (1, 1-diméthyléthyle)
On procède comme à l'exemple 24 en utilisant au stade 3 l'isocyanate 3a au lieu de l'isocyanate 3b indiqué au tableau 3 et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 88%.
Résultats analytiques :
CCM : Rf : 0.15 (éluant : 9/1 CH2Cl2/AcOEt) RMN : (DPX 300 MHz, CDC13) : D (ppm) 1.45 (s, 9H, Ha), 2.33 (m, 2*2H, Hb) , 2.38 (m, 2H, Hc) , 2.93 (si, 2H, Hd) , 3.20 (m, 2H, He) , 3.39 (m, 2*2H, Hf) , 3.79 (s, 3H, Hg) , 3.81 (si, 2H, Hh) , 3.93 (t, 1H, Hi) , 4.91 et 5.06 (s, 2*1H, Hj et Hj ' ) , 6.58 (dd, IH, Hk) , 6. 83 (dd, IH, Hl) , 7.11-7.31 (m, 12 H, Haromatiques + Hm et Hn) , 8.23 (si, IH, Ho). SM : (électrospray en modes positif et négatif) : m/z = 599.4 [MH]+ ;m/z = 543.3 [MH]+-tBu ; m/z = 499.3 [MH]+-boc ; m/z = 597.4 [M-H]"
Exemple 49 ; N" - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N" - [2- [ (piperazin-1- yl)méthyl] -2-propen-1-yl] -N- (3-méthoxyphényl) -Urée On procède comme à l'exemple 25 en partant du produit de l'exemple 48 au lieu de partir du produit de l'exemple 24 et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 90%. Résultats analytiques: CCM : Rf : 0.17 (éluant : 9/1 CH2C12/ MeOH)
RMN : (DPX 300 MHz, DMSO) : D (ppm) 2.16 (si, 2*2H, Ha), 2.28 (m, 2H, Hb) , 2.63 (m, 2*2H, Hc) , 2.78 (si, 2H, Hd) , 3.10 (dd, 2H, He) , 3.70 (s, 3H, Hf) , 3.89 (si, 2H, Hg) , 3.94 (t, IH, Hh) , 4.82 et 4.97 (si, 2*1H, Hi et Hi ' ) , 6.51 (dd, IH, Hj ) , 7.00 (dl, lh, Hk) , 7.08-7.19 et 7.24-7.36 (m, 12 H, Haromatiques + Hl et Hm) , 8.44 (s, IH, Hn) . SM : m/z = 499.2 [MH]+ '" m/z = 533.3 [M-H]" + HCl Exemple 50 : Chlorhydrate de N' - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N- (3- méthoxyphényl) -N' - [2- [ (piperazin-l-yl)méthyl] -2-propényl] - urée
On procède comme à l'exemple 26 en partant du produit de l'exemple 49 au lieu du produit de l'exemple 25 et obtient ainsi le sel attendu avec un rendement de 78%. Exemple 51 ; 4-[2-[[[[(3,4-diméthoxyphényl) amino] -carbonyl] - (3, 3-diphényl-1-propyl) amino]méthyl] -2-propen-1-yl] - piperazinecarboxylate de (1, 1-diméthyléthyle) On procède comme à l'exemple 24 en utilisant au stade 3 l'isocyanate 3j au lieu de l'isocyanate 3b indiqué au tableau 3 et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de
89%.
Résultats analytiques :
CCM : Rf : 0.08 (éluant : 9/1 CH2Cl2/AcOEt)
RMN : (DPX 300 MHz, CDCl3) : D (ppm) 1.44 (s, 9H, Ha), 2.32 (m, 2*2H, Hb) , 2.39 (m, 2H, Hc) , 2.94 (s, 2H, Hd) , 3.20 (m, 2H, He) , 3.35 (si, 2*2H, Hf) , 3.81 (s, 2H, Hg) , 3.85 (s, 3H, Hh) , 3.87 (s, 3H, Hi),3.93 (t, IH, Hj ) , 4.90 et 5.05 (s, 2*1H, Hk et Hk'), 6.70 (dd, IH, Hl) , 6.78 (dd, IH, Hm) , 7.18 (d, IH, Hn) , 7.13-7.32 (m, 10H, Haromatiques), 8.34 (si, IH, Ho). SM : (électrospray en modes positif et négatif) : m/z = 629 [MH]+ ; m/z = 573 [MH]+-tBu ; m/z = 529 [MH]+-boc ; m/z = 527 [M-H]
Exemple 52 : Chlorhydrate de N' - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N- (3, 4-diméthoxyphényl) -N'- [2- [ (piperazin-1-yl)méthyl] -2- propenyl] -urée
On procède comme à l'exemple 25 en partant du produit de l'exemple 51 au lieu de partir du produit de l'exemple 24 (libération de Nboc) puis on prépare le sel comme à l'exemple 26 en partant du produit ainsi obtenu au lieu du produit de l'exemple 25. On obtient ainsi le produit attendu sous forme de chlorhydrate avec un rendement de 83%. Résultats analytiques : CCM : Rf : 0.17 (éluant : 9/1 CH2C12/ MeOH)
RMN du chlorhydrate: (DPX 300 MHz, DMSO à 80°C) : D (ppm) 2.30 (m, 2H, Ha), 2.77 (si, 2*2H, Hb) , 3.00-3.40 (masqué, 2H, Hc) , 3.14 (si, 2*2H, Hd) , 3.19 (m, 2H, He) , 3.70 (s, 3H, Hf) , 3.72 (s, 3H, Hg) , 3.97 (t, IH, Hh) , 3.99 (si, 2H, Hi) , 4.99 et 5.15 (si, 2*1H, Hj et Hj ' ) , 6.80 (d, IH, Hk) , 6.94(dd, IH, Hl) , 7.11-7.19 et 7.23-7.34 (m, 11H, Haromatiques + Hm) , 7.89 (s, IH, Hn) , 9.06 (si, 2H, Ho).
SM du chlorhydrate: m/z = 529.3 [M]+ ; m/z = 563.3 [M-2H]" + HC1 Exemple 53 ; 4- [2- [ [ (3, 3-diphényl-1-propyl) [ [ (1,3-benzo- dioxol-4-yl) amino] carbonyl] amino]méthyl] -2-propen-1-yl] - piperazinecarboxylate de (1, 1-diméthyléthyle On procède comme à l'exemple 24 en utilisant au stade 3 l'isocyanate 3k au lieu de l'isocyanate 3b indiqué au tableau 3 et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de
87%.
Résultats analytiques :
CCM : Rf : 0.22 (éluant : 9/1 CH2Cl2/AcOEt)
RMN : (DPX 300 MHz, CDCL3) : D (ppm) 1.44 (s, 9H, Ha), 2.31 (m, 2*2H, Hb) , 2.37 (m, 2H, Hc) , 2.93 (s, 2H, Hd) , 3.18 (m, 2H, He) , 3.32 (m, 2*2H, Hf) , 3.78 (s, 2H, Hg) , 3.92 (t, IH, Hh) , 5.02 et 5.19 (si, 2*1H, Hi et Hi ' ) , 5.93 (s, 2H, Hj ) , 6.59 (dd, IH, Hk) , 3.71 (d, IH, Hl) , 7.04 (d, IH, Hm) , 7.1- 7.30 (m, 10H, Haromatiques), 8.36 (si, IH, Hn) . SM : (électrospray en modes positif et négatif) : m/z = 613.3 [MH]+ ' m/z = 557.2 [MH]+"tBu ; m/z = 513.2 [MH]+ -boc ; m/z = 611.4 [M-H]"
Exemple 54 : Chlorhydrate deN- (l,3-benzodioxol-5-yl) -N'- (3,3- diphényl-1-propyl) -N' - [2- [ (piperazin-l-yl)méthyl] -2-propé- nyl] -urée
On procède comme à l'exemple 25 en partant du produit de l'exemple 53 au lieu de partir du produit de l'exemple 24 (libération de Nboc) puis on prépare le sel comme à l'exemple 26 en partant du produit ainsi obtenu au lieu du produit de l'exem le 25. On obtient ainsi le produit attendu sous forme de chlorhydrate avec un rendement de 79%. Résultats analytiques ; CCM : Rf : 0.21 (éluant : 9/1 CH2C12/ MeOH)
RMN du chlorhydrate: (DPX 300 MHz, DMSO à 80°C) : D (ppm) 2.30 (m, 2H, Ha), 2.86 (si, 2*2H, Hb) , 3.18 (m, 2H, Hc) , 3.19 (si, 2*2H, Hd) , 3.19 (masqué, 2H, He) , 3.97 (t, IH, Hf) , 4.01 (si, 2H, Hg) , 5.02 et 5.19 (si, 2*1H, Hh et Hh' ) , 5.91 (s, 2H, Hi), 6.73 (d, IH, Hj ) , 6.82 (dd, IH, Hk) , 7.10 (d, IH, Hl) , 7.15 (tt, 2H, Hm) , 7.23-7.33 (m, 8H, Haromatiques), 7.96 (si, IH, Hn) , 9.13 (si, 2H, Ho).
SM du chlorhydrate : m/z = 513.2 [M] + ; m/z = 547.2 [M-2H] ~ + HC1 Exemple 55 ; 4- [2- [ [ (3, 3-diphényl-l-propyl) [ [ (3,4, 5-trimé- thoxyphényl) amino] carbonyl] amino]méthyl] -2-propen-1-yl] - piperazinecarboxylate de (1, 1-diméthyléthyle) On procède comme à l'exemple 24 en utilisant au stade 3 l'isocyanate 31 au lieu de l'isocyanate 3b indiqué au tableau 3 et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 94%.
Résultats analytiques :
CCM : Rf : 0.07 (éluant : 9/1 CH2Cl2/AcOEt) RMN : (DPX 300 MHz, CDCl3) : D (ppm) 1.44 (s, 9H, Ha), 2.35 (m, 2*2H, Hb) , 2.38 (m, 2H, Hc) , 2.95 (si, 2H, Hd) , 3.19 (m, 2H, He) , 3.41 (si, 2*2H, Hf) , 3.81 (s, 3H, Hg) , 3.82 (s, 2*3H, Hh) , 3.82 (si, 2H, Hi) , 3.93 (t, IH, Hj ) , 4.90 et 5.07 (s, 2*1H, Hk et Hk'), 6.68 (si, 2 H, Hl) , 7.12-7.32 (m, 10H, Haromatiques), 8.39 (si, IH, Hm) . SM : (électrospray en modes positif et négatif) : m/z = 659.3 [MH]+ ; m/z = 603.3 [MH]+-tBu ; m/z = 559.2 [MH]+-boc ; m/z = 657.4 [M-H]"
Exemple 56 : Chlorhydrate de ' - (3, 3-diphényl-1-propyl) - ' - [2- [ (piperazin-1-yl)méthyl] -2-propenyl] -N- (3,4, 5-trimé- thoxyphényl) -Urée
On procède comme à l'exemple 25 en partant du produit de l'exemple 55 au lieu de partir du produit de l'exemple 24 (libération de Nboc) puis on prépare le sel comme à l'exemple 26 en partant du produit ainsi obtenu au lieu du produit de l'exemple 25. On obtient ainsi le produit attendu sous forme de chlorhydrate avec un rendement de 86%. Résultats analytiques : CCM : Rf : 0.16 (éluant : 9/1 CH2C12/ MeOH)
RMN du chlorhydrate: (DPX 300 MHz, DMSO à 80°C) : D (ppm) 2.30 (m, 2H, Ha), 2.77 (si, 2*2H, Hb) , 3.07-3.39 (masqué, 2H, Hc) , 3.14 (si, 2*2H, Hd) , 3.19 (m, 2H, He) , 3.62 (s, 3H, Hf) , 3.73 (s, 2*3H, Hg) , 3.97 (t, IH, Hh) , 4.00 (si, 2H, Hi) , 4.99 et 5.14 (si, 2*1H, Hj et Hj ' ) , 6.86 (s, 2H, Hk) , 7.11-7.34 (m, 10 H, Haromatiques), 7.93 (s, IH, Hl) , 7.89 (s, IH, Hn) , 9.02 (si, 2H, Hm) .
SM du chlorhydrate: m/z = 559.3 [M]+ ;m/z = 693.2 [M-2H] " + HC1 Exemple 57 : 4- [2- [ [ (3, 3-diphényl-1-propyl) [ [ [4- (trifluo- rométhyl)phényl] amino] carbonyl] amino]méthyl] -2-propen-1-yl] - piperazinecarboxylate de (1, 1-diméthyléthyle) On procède comme à l'exemple 24 en utilisant au stade 3 l'isocyanate 3m au lieu de l'isocyanate 3b indiqué au tableau 3 et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de
95%.
Résultats analytiques :
CCM : Rf : 0.20 (éluant : 9/1 CH2Cl2/AcOEt)
RMN : (DPX 300 MHz, CDCL3 , il y a un conformère 90/10) : D (ppm) 1.47 (s, 9H, Ha), 2.35 (m, 2*2H, Hb) , 2.39 (m, 2H, Hc) , 2.94 (si, 2H, Hd) , 3.21 (m, 2H, He) , 3.40 (si, 2*2H, Hf) , 3.82 (si, 2H, Hg) , 3.94 (t, 1H, Hh) , 4.93 et 5.01 (si, 2*1H, Hi et Hi'), 7.13-7.32 (m, 10 H, Haromatiques), 7.49 et 7.52 (AA'BB', 4H, et Hj,j' Hk,k'), 8.42 (s, IH, Hl) . SM : (électrospray en modes positif et négatif) : m/z = 637.3 [MH]+ ; m/z = 681.2 [MH]+-tBu ; m/z = 635.3 [M-H]" '"m/z = 1271.9 [2M-H]~
Exemple 58 ; Chlorhydrate de N" - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N- [4- (trifluorométhyl)phényl] -N" - [2- [ (piperazin-l-yl)méthyl] -2- propenyl] -Urée
On procède comme à l'exemple 25 en partant du produit de l'exemple 57 au lieu de partir du produit de l'exemple 24 (libération de Nboc) puis on prépare le sel comme à l'exemple 26 en partant du produit ainsi obtenu au lieu du produit de l'exemple 25. On obtient ainsi le produit attendu sous forme de chlorhydrate avec un rendement de 84%.
Résultats analytiques; CCM : Rf : 0.17 (éluant : 9/1 CH2C12/ MeOH)
RMN du chlorhydrate: (DPX 300 MHz, DMSO à 80°C II y a un conformère 90/10) : D (ppm) 2.32 (m, 2H, Ha), 2.77 (si, 2*2H,
Hb) , 3.15 (si, 2*2H, Hc) , 3.23 (m, 2H, Hd) , 3.00-3.60 (masqué,
2H, He) , 3.98 (t, IH, Hf) , 4.06 (si, 2H, Hg) , 4.96 et 5.10 (si, 2*1H, Hh et Hh' ) , 7.12-7.33 (m, 10 H, Haromatiques), 7.53 et 7.68 (AA'BB', 4H, et Hi , i ' Hj , j ' ) , 8.49 (s, IH, Hk) , 8.89
(si, 2H,H1) .
SM du chlorhydrate: m/z = 537.3 [M] + '" m/z = 635.3 [M-2H] " ' m/z
= 571.2 [M-2H]" + HC1 Exemple 59 ; N- (3, 3-diphényl-1-propyl) -N- (2-méthylpropyl) - r -
(4-méthylphényl) -urée
Stade 1 : Synthèse du composé (19)
Figure imgf000068_0001
(19)
Dans un ballon de 50 mL sous atmosphère d'azote, sont introduits successivement la 3 , 3-diphénylpropylamine (20) (2.00 g, 9.53 mmol, 1 éq) et 1 ' isobutyraldéhyde (21) (682 mg, 9.46 mmol, 1 éq) dans 50 ml de méthanol. Le milieu reactionnel est alors agité pendant 45 mn à température ambiante avant d'introduire NaBH3CN (595 mg, 9.47 mmol, léq) . Une fois cette introduction effectuée, l'agitation est prolongée pendant 24 heures. Le milieu reactionnel est alors repris par de l'eau, et la phase organique extraite par du dichloromethane. Cette dernière séchée sur MgS04, est filtrée et le solvant chassé sous vide sous vide à l'aide d'un evaporateur rotatif. L'huile jaune obtenue est alors chromatographiee sur colonne de silice (éluant : 60/40 CH2Cl2/Ac0Et) pour finalement obtenir le produit (19) attendu également sous forme d'une huile jaune (1.18 g, η = 46%) .
Résultats analytiques :
CCM : Rf : 0.27 (éluant : 9/1 CH2C12/ MeOH) RMN : (DPX 300 MHz, CDCL3 ) : D (ppm) 0.73 (d, 2*3H, Ha), 1.59
(septuplet, IH, Hb) , 2.13 (q, 2H, Hc) , 2.27 (d, 2H, Hd) , 2.45
(t, 2H, He) , 3.90 (t, IH, Hf) , 7.00-7.20 (m, 10H ,
Haromatiques) .
Stade 2 : N- (3 , 3-diphényl-1-propyl) -N- (2-méthylpropyl) -N' - (4- méthylphényl ) -urée
On procède comme au stade 3 de l'exemple 24 à partir du produit obtenu au stade 1 ci-dessus au lieu du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 24 en utilisant l'isocyanate 3g au lieu de l'isocyanate 3b indiqué au tableau 3. On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 94%.
Exemple 60 : N- (3, 3-diphényl-1-propyl) -N- (2-méthylpropyl) -N" -
[ (2-chlorophény1)méthyl] - Urée
On procède comme au stade 2 de l'exemple 59 en utilisant l'isocyanate 3e au lieu de l'isocyanate 3g et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 91%.
Exemple 61 ; N- (3,3-diphényl-l-propyl) -N- (2-méthylpropyl) -N' -
(3-méthoxyphényl) - Urée
On procède comme au stade 2 de l'exemple 59 en utilisant l'isocyanate 3a au lieu de l'isocyanate 3g et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 90%.
Exemple 61b ; N- (3, 3-diphényl-1-propyl) -N- (2-méthylpropyl) -
N' - (4-méthoxyphényl) - Urée
On procède comme au stade 2 de l'exemple 59 en utilisant l'isocyanate 3d au lieu de l'isocyanate 3g et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 85%.
Résultats analytiques :
CCM : Rf : 0.82 (éluant : 9/1 CH2Cl2/MeOH)
RMN : (DPX 300 MHz, CDCL3 ) : D (ppm) 0.89 (d, 2*3H, Ha), 1.91
(m, IH, Hb) , 2.40 (m, 2H, Hc) , 3.08 (d, 2H, Hd) , 3.23 (m, 2H, He) , 3.77 (s, 3H, Hf) ), 3.91 (tl, IH, Hg) , 5.98 (si, IH,
Hh) , 6.80 et 7.15 (AA'BB', 4H, Hi,i',j,j'), 7.16-7.36 (m,
10H, Haromatiques) .
SM : (électrospray en mode positif) : m/z = 417 [MH]+ ; m/z = 437 [MNa]+ ; m/z = 833 [2M+H]+
Exemple 62 ; 3- [ [ [ (3, 3-diphényl-1-propyl) (2-méthylpropyl) - amino] carbonyl] amino] -Benzoate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 59 en utilisant l'isocyanate 3b au lieu de l'isocyanate 3g et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 91%.
Résultats analytiques :
CCM : Rf : 0.86 (éluant : 9/1 CH2Cl2/MeOH)
RMN : (DPX 300 MHz, CDCL3 ) : D (ppm) 0.91 (d, 2*3H, Ha), 1.93 (m, IH, Hb) , 2.42 (m, 2H, Hc) , 3.11 (d, 2H, Hd) , 3.26 (dd,
2H, He) , 3.92 (masqué, IH, Hf) , 3.92 (s, 3H, Hg) , 6.08 (s,
IH, Hh) , 7.19-7.38 et 7.69 (m, 11H et 3H, Haromatiques).
SM : (électrospray en mode positif) : m/z = 445 [MH]+ ; m/z =
413 [MH]+-MeOH ; m/z = 467 [MNa] + Exemple 63 ; acide 3- [[[ (3, 3-diphényl-l-propyl) (2-méthylpropyl) -amino] carbonyl] amino] benzoxque
On procède comme à l'exemple 27 à partir du produit obtenu à l'exemple 62 et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 69%. Exemple 64 : N" - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N" - (2-méthyl-propyl) -
N- (1, 3-benzodioxol-5-y1) -Urée
On procède comme au stade 2 de l'exemple 59 en utilisant l'isocyanate 3k au lieu de l'isocyanate 3g et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 92%. Exemple 65 ; N' - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N" - (2-méthyl-propyl) - N- (3, 4-diméthoxyphényl) -Urée
On procède comme au stade 2 de l'exemple 59 en utilisant l'isocyanate 3j au lieu de l'isocyanate 3g et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 89%. Exemple 66 ; Chlorhydrate de N1 - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N" -
(2-méthyl-1-propyl) -N- (3,4, 5-triméthoxyphényl) -urée On procède comme au stade 2 de l'exemple 59 en utilisant l'isocyanate 31 au lieu de l'isocyanate 3g et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 94%. Exemple 67 : ' - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N* - (2-méthyl-propyl) - N- (4-phenoxyphényl) -Urée
On procède comme au stade 2 de l'exemple 59 en utilisant l'isocyanate 3i au lieu de l'isocyanate 3g et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 88%.
Exemple 68 : N' - (3, 3-diphényl-1-propyl) - ' - (2-méthyl-propyl) - N- [4- (trifluorométhyl) -phényl] -urée
On procède comme au stade 2 de l'exemple 59 en utilisant l'isocyanate 3m au lieu de l'isocyanate 3g et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 87%.
Exemple 69 : N' - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N' - (2-méthyl-propyl) -
N- [ (4-méthoxyphényl)méthyl] -Urée
On procède comme au stade 2 de l'exemple 59 en utilisant l'isocyanate 3n au lieu de l'isocyanate 3g et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 93%.
Exemple 70 : ' - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N• - (2-méthyl-propyl) -
N- (phényléthyl) -Urée
On procède comme au stade 2 de l'exemple 59 en utilisant l'isocyanate 3c au lieu de l'isocyanate 3g et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 85%.
Exemple 71 ; N'- (3, 3-diphényl-1-propyl) -N'- (2-méthyl-propyl) -
N-cyclohexyl-Urée
On procède comme au stade 2 de l'exemple 59 en utilisant l'isocyanate 3c au lieu de l'isocyanate 3g et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 86%.
Exemple 72 ; ' - (3, 3-diphényl-1-propyl] -N' - (2-méthyl-propyl) -
N- (tricyclo [3.3.1.13.7] dec-l-yl) -Urée
On procède comme au stade 2 de l'exemple 59 en utilisant l'isocyanate 3p au lieu de l'isocyanate 3g et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 83%.
Exemple 73 ; ' - (3, 3-diphényl-1-propyl) -N" - (2-méthylpropyl) -
N- (4-butoxyphényl) -Urée
On procède comme au stade 2 de l'exemple 59 en utilisant l'isocyanate 3q au lieu de l'isocyanate 3g et obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 86%.
Exemple 131 ; COMPOSITION PHARMACEUTIQUE :
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de 1 ' exemple 24 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à l g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) .

Claims

REVENDICATIONS
1) Produits de formule (I) :
Figure imgf000072_0001
dans laquelle : Y représente l'atome d'oxygène ou de soufre,
Z représente le radical divalent C=CH2 , CH-CH3 ou CH2 ,
Ri représente un atome d'hydrogène, un radical morpholinyle éventuellement substitué ou un radical diaminé de formule:
(R5)R4N-(X)—N— (R6)
qui représente : soit un radical saturé
R4-^
soit un radical insaturé :
Figure imgf000072_0002
soit le radical
R5R4N— X— N— R6
dans lesquels l'arc continu indique que les deux atomes d'azote forment un radical monocyclique hétérocyclique saturé ou insaturé éventuellement substitué constitué au plus de 8 chaînons, les atomes d'azote pouvant être ou ne pas être consécutifs sur le cycle ainsi formé,
X représente un radical carbonyle, alkylene ou alkenylene linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre,
R4, R5 et R6 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les groupements protecteurs de l'atome d'azote, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant au plus 6 chaînons, aryle et arylalkyle, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle, aryle et arylalkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués, R2 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux aryle ou hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués et le radical -NR4R5 dans lequel R4 et R5 identiques ou différents ont la signification indiquée ci-dessus,
R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant au plus 12 chaînons, aryle, hétéroaryle, ary- lalkyle ou hétéroarylalkyle dans lesquels le radical alkyle est linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, étant entendu que tous les radicaux hétérocyclique, morpho- linyle, cycloalkyle, alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle et hétéroarylalkyle indiqués ci-dessus comme étant éventuellement substitués, sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, phényle, phénoxy , trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, les radicaux alkyle, alkényle, alkylthio ou alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux -NR4R5 , -NHR4, -COR4, - COOR4 et-C0NHR4 dans lesquels R4 a la signification indiquée ci-dessus et les radicaux à fonction acide et isostères d'acide, tous les radicaux aryle et arylalkyle étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol formé sur deux atomes de carbone consécutifs du radical aryle considéré, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné- raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
2) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (la) :
Figure imgf000074_0001
dans laquelle : Y représente l'atome d'oxygène ou de soufre,
Z représente le radical divalent C=CH2 , CH-CH3 ou CH2 ,
Rla représente un atome d'hydrogène, un radical morpholinyle éventuellement substitué ou un radical diaminé de formule :
Figure imgf000074_0002
qui représente soit un radical saturé :
Figure imgf000074_0003
soit un radical insaturé
Figure imgf000074_0004
soit le radical :
R5aR4aN — Xa-N — R6a
dans lesquels l'arc continu indique que les deux atomes d'azote forment un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux imidazolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, furazannyle, imidazolidinyle, delta-2- imidazolinyle, pyrazolidinyle, delta-3-pyrazolinyle, pipérazinyle ou encore homopipérazinyle, ces radicaux heterocycliques étant éventuellement substitués par un radical carboxy libre ou estérifié, phényle, alkyle ou phénylalkyle dans lesquels le radical alkyle est linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone,
Xa représente un radical carbonyle, alkylene ou alkenylene linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, R4a, R5a et R6a identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les groupements protecteurs de l'atome d'azote, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant au plus 6 chaînons, phényle et phénylalkyle (benzyle et phénéthyle), ces radicaux alkyle, cycloalkyle, phényle et phénylalkyle (benzyle et phénéthyle) étant eux-mêmes éventuellement substitués,
R2a représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi le radical phényle éventuellement substitué et le radical -NR4aR5a dans lequel R4a et R5a identiques ou différents ont la signification indiquée ci- dessus, R3a représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant 5 ou 6 chaînons, adamentyle, pyridinyle, quinoléinyle, phényle ou phénylalkyle dans lesquels le radical alkyle est linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, étant entendu que tous les radicaux cycloalkyle, alkyle, phényle et phénylalkyle indiqués ci-dessus comme étant éventuellement substitués, sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, phényle, phénoxy , trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, les radicaux alkyle, alkényle, alkylthio ou alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical -NR4aR5a dans lequel R4a et R5a identiques ou différents ont la signification indiquée ci-dessus, tous les radicaux phényle et phénylalkyle étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol formé sur deux atomes de carbone consécutifs du radical phényle considéré, lesdits produits de formule (la) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (la) .
3) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (Ib) :
Figure imgf000076_0001
dans laquelle :
Y représente l'atome d'oxygène ou de soufre, Z représente le radical divalent C=CH2 CH, -CH3 ou CH2 , Rlb est tel que ou bien Rlb représente un atome d'hydrogène ou un radical pipérazinyle ou homopipérazinyle éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical carboxy libre ou estérifié, ou bien Rlb représente le radical
R5bR4bN — Xb-N-
R6b
dans lequel Xb représente un radical carbonyle ou alkylene linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, R4b, R5b et R6b identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; le radical carboxy estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone; les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone ; les radicaux cycloalkyle renfermant au plus 6 chaînons ; phényle ; benzyle et phénéthyle ; tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle, phényle, benzyle et phénéthyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, phényle, phénoxy , trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, les radicaux alkyle, alkényle, alkylthio ou alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical -NH2 dans lequel les atomes d'hydrogène sont éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone,
R2b représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi le radical phényle éventuellement substitué et le radical -NH2 dans lequel l'un ou les deux atomes d'hydrogène sont éventuellement substitués par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les radicaux alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone et phényle lui-même éventuellement substitué, tous ces radicaux phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, phényle, phénoxy , trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et les radicaux alkyle et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone,
R3b représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyclohexyle, cyclopentyle, adamentyle, phényle ou phénylalkyle dans lesquels le radical alkyle est linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, phényle, phénoxy , trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, les radicaux alkyle, alkényle, alkylthio et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical -NH2 dans lequel les atomes d'hydrogène sont éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous les radicaux phényle, benzyle et phénéthyle étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol formé sur deux atomes de carbone consécutifs du radical phényle considéré, lesdits produits de formule (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Ib) .
4) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (le) :
Figure imgf000078_0001
dans laquelle : Y représente l'atome d'oxygène,
Z représente le radical divalent C=CH2 ou CH-CH3 ,
Rlc est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux pipérazinyle et homopipérazinyle liés par un atome d'azote et éventuellement substitués sur leur second atome d'azote par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical carboxy libre ou estérifié, ou bien Rlc représente le radical
R5cR4cN- -Xc-N— R=c
dans lequel Xc représente un radical carbonyle ou alkylene linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, R4c, R5c et R6c identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; le radical carboxy estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone; le radical cyclohexyle éventuellement substitué par un radical NH2 dans lequel les atomes d'hydrogène sont éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone; les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone ; les radicaux phényle ; benzyle et phénéthyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, phényle, phénoxy , trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, les radicaux alkyle, alkényle, alkylthio et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical dioxol formé sur deux atomes de carbone consécutifs du radical phényle considéré, R2c représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux phényle et NH2 , les radicaux phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical phényle, alkyle ou alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical -NH2 étant éventuellement substitué sur l'un ou les deux atomes d'hydrogène par un ou deux radicaux choisis parmi alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone et phényle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, R3c représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyclohexyle, adamentyle, phényle ou phénylalkyle dans lesquels le radical alkyle renferme au plus 2 atomes de carbone et le radical phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, phényle, phénoxy , trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, les radicaux alkyle, alkényle, alkylthio ou alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical dioxol formé sur deux atomes de carbone consécutifs du radical phényle considéré, lesdits produits de formule (le) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (le) .
5) Procédé de préparation des produits de formule (I) , telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) :
B—(R5')N-(X)—INH (II) (R6 ')
dans laquelle B représente soit R4 ' qui a la signification indiquée à la revendication 1 pour R4 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs soit RL qui représente un reste de résine liée par l'intermédiaire d'un linker via une liaison carbamate, X, R5 ' et R6 ' ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour X, R5 et R6, dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, à une réaction avec un composé de formule (III) :
Hal-CH2-Zl-CH2-Hal (III]
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Zl représente le radical divalent C=CH2 ou CH2 , pour obtenir le produit de formule (IV) :
(IV)
Figure imgf000081_0001
dans laquelle B, X, Zl, R5 ' et R6 ' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IV) que l'on soumet à une réaction avec un composé de formule (V) :
R2'-NH2 (V)
dans laquelle R2 ' a la signification indiquée à la revendication 1 pour R2 , dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (VI) :
Figure imgf000081_0002
dans laquelle B, X, Zl, R2 ' , R5 ' et R6 ' ont les significations indiquées ci-dessus, que 1 ' on soumet à une réaction avec un composé de formule (VII) : γ=C=N-R3' (VII)
dans laquelle R3 ' a la signification indiquée à la revendication 1 pour R3 , dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et Y représente l'atome d'oxygène ou de soufre, pour obtenir un produit de formule (VIII) :
B—(R5')N—(X)-N-C-Z—C—N -N- -R
H. H. H (VIII)
("V) R Y
dans laquelle B, X, Y, Zl, R2 ' , R3 ' , R5 ' et R6 ' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VIII) qui lorsque B représente R4 ' constitue un produit de formule (Ixl) :
Figure imgf000082_0001
dans laquelle Ri' a la signification indiquée à la revendication 1 pour Ri, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et R2 ' , R3 ' , Y et Zl ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (Ixl) que lorsque Zl représente C=CH2 , l'on peut transformer en produit de formule (1x2) :
Figure imgf000082_0002
dans laquelle Ri', R2 ' , R3 ' et Y, ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VIII) qui lorsque B représente un reste de résine RL tel que défini ci-dessus, l'on peut soumettre à une réaction de coupure pour obtenir un produit de formule (Iyl) :
Figure imgf000083_0001
dans laquelle X, Y, Zl, R2 ' , R3 ' , R5 ' et R6 ' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (Iyl) que lorsque Zl représente C=CH2 , l'on peut transformer en produit de formule (Iy2) :
Figure imgf000083_0002
dans laquelle X, Y, R2 ' , R3 ' , R5 ' et R6 ' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (V) tel que défini ci-dessus que l'on peut également faire réagir avec l'aldéhyde de formule (IX) :
CHO-CH(CH3) (CH3) (IX)
pour obtenir un produit de formule (X)
R2'-NH-CH2-CH(CH3) (CH3) (X)
dans laquelle R2 ' a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (X) que l'on fait réagir avec le produit de formule (VII) tel que défini ci-dessus pour obtenir le produit de formule (Iz) :
Figure imgf000083_0003
dans laquelle R2 ' et R3 ' ont les significations indiquées ci- dessus, produits de formules (VIII) sous la forme de (Ixl) et (Iyl) et produits de formules (1x2), (Iy2) et (Iz) qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d' estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonc- tion oxime, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle ou encore une réaction de transformation de radical aminé en carbamate ou urée ou encore une réaction de transformation d'une aminé en sulfonamide ou carboxamide, i) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, ) une réaction de salification par un acide minéral ou orga- nique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, k) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantio ères et diastéréoisomères .
6) Procédé de préparation des produits de formule (IIR) répondant à la formule (II) telle que définie à la revendication 5 lorsque B représente RL: RL—(R5')N—(X)—NH (IIR)
OV)
dans laquelle RL représente un reste de résine liée par l'intermédiaire d'un linker, X, R5 ' et R6 ' ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour X, R5 et R6, dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, caractérisé en ce que l'on soumet une résine r renfermant un groupement NH2 :
r-NH2
à une réaction avec un linker 1 possédant une fonction carboxy et un alcool benzylique :
C00H-1-0H
pour obtenir un produit de formule (IX) possédant un alcool benzylique libre:
r-NH-CO-1-OH (IX)
dans laquelle r et 1 ont les significations indiquées ci- dessus, que l'on fait réagir avec le 1-1 carbonylimidazole pour obtenir le produit de formule (X) :
Figure imgf000085_0001
dans laquelle r et 1 ont les significations indiquées ci- dessus, que l'on fait réagir avec une aminé de formule (XI) :
Figure imgf000086_0001
dans laquelle R5 ' , X et R6 ' ont les significations indiquée ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (IIR) :
Figure imgf000086_0002
dans laquelle RL représente le groupement
r-NH-CO-1—O- °
avec r et 1 tels que définis ci-dessus.
7) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 4, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
8) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que défi- nis à la revendication 7.
9) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 4 et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés au traitement ou à la prévention de maladies ou de troubles liés à un comportement physiologique anormal au niveau de récepteurs d'ions inorganiques et en particulier au niveau de récepteurs calcium.
10) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 4 et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés au traitement ou à la prévention de maladies du métabolisme osseux, de maladies cardiovasculaires, de cancers , de maladies neurodégénératives, de maladies du système immunitaire, de maladies infectieuses, inflammatoires, de maladies autoimmunes, de l'hypercalcémie et de 1 'hyperparathyroidisme .
11) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 4 et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de maladies du métabolisme osseux, de cancers, d'affections neurodégénératives, de l'hypercalcémie et de 1 'hyperparathyroidisme .
12) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 4 et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de l'hypercalcémie ou l'hyperparathyroidisme.
13) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 4 et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de maladies du métabolisme osseux.
14) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 4 et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de l'ostéoporose.
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