FR2885129A1 - Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation. - Google Patents

Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation. Download PDF

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Abstract

dans laquelle R1 , R'1 , R2 , R'2 et R3 et G ont les significations indiquées dans la description, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments, ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Description

H H (I) R 1NNR s R' 0
NOUVEAUX DERIVES DE L'UREE SUBSTITUEE PAR UN THIAZOLE OU BENZOTHIAZOLE, LEUR PROCEDE I)E PREPARATION, 5 LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS,
LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT
ET UTILISATION
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'urée substituée par un thiazole ou benzothiazole, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et leur nouvelle utilisation.
La présente invention a ainsi pour objet de nouveaux dérivés de l'urée pouvant posséder des propriétés leur permettant de participer à une modulation des activités d'ions inorganiques en agissant notamment au niveau de récepteurs de tels ions inorganiques.
Ainsi les produits de la présente demande pourraient agir au niveau de 20 récepteurs d'ions inorganiques et en particulier au niveau de récepteurs calcium membranaires capables de lier le calcium extracellulaire.
La concentration extracellulaire de calcium est finement régulée dans l'organisme et l'un des acteurs de cette régulation est le récepteur calcium appelé Ca sensing récepteur ou CaSR. Un tel récepteur à la surface de certaines cellules peut détecter la présence de calcium. Certaines cellules de l'organisme ne répondent pas seulement à des signaux chimiques mais aussi à des ions comme les ions calcium extracellulaire (Ca++) : des changements dans la concentration de ces ions extracellulaires Ca++ peuvent modifier les réponses fonctionnelles de ces cellules. Parmi ces cellules, on peut citer les cellules parathyroïdes qui sécrètent l'hormone parathyroïde appelée PTH. Les cellules parathyroïdes possèdent ainsi à leur surface le récepteur Calcium (CaSR) qui détecte les changements de concentration du calcium extracellulaire et initie la réponse fonctionnelle de cette cellule qui est une modulation de la sécrétion de la parathyroïde hormone (PTH). La PTH, en agissant en particulier sur les cellules osseuses ou sur les cellules rénales, augmente le niveau de calcium dans le sang. Cette augmentation agit alors comme une contrôle négatif sur la sécrétion de PTH. La relation réciproque entre concentration de calcium et niveau de PTH est un mécanisme essentiel du maintien de l'homéostasie calcique.
R\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 1/105 Le clonage du récepteur calcium en 1993 par Brown a permis par la suite de mettre en évidence deux voies possibles de signalisation de ce récepteur couplé aux protéines G: l'une par activation de la protéine Gi (sensible à la toxine pertussique) qui stimule la phospholipase C et qui inhibe l'adénylate cyclase. L'autre par activation de la protéine Gq, responsable de la mobilisation du calcium intracellulaire. L'une ou l'autre indépendamment ou encore ces deux voies de signalisation peuvent être activées pour déclencher l'effet biologique associé.
Le récepteur calcium est sur sa partie extracellulaire un récepteur de faible affinité qui est stimulé par des concentrations millimolaires d'agonistes, en particulier l'ion calcium Ca2+. De plus ce récepteur peut être activé également par plusieurs métaux divalents (magnésium) ou trivalents (gadolinium, lanthane, ...) ou encore par des composés polycationiques comme la néomycine ou la spermine.
De nouveaux composés agissant sur la partie trans membranaire du récepteur ont été identifiés par Edward F. Nemeth et al (société NPS, brevet US6211244 ou le brevet EP787122 WO 6031003) et permettent de moduler de façon allostérique le récepteur calcium. L'action des composés de première génération et de seconde génération sur la régulation pharmacologique de la sécretion de l'hormone parathyroïde (PTH) est décrite par exemple par E.F. Nemeth dans Current Pharmaceutical Design, 2002, 8, 2077-2087. En particulier, le composé AMG073 (cinacalcet, Sensipar , Mimpara ) agit comme un agoniste du récepteur calcium et a été commercialisé aux Etats Unis en 2004 pour le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire (Idrugs, , 2003, 6, 587-592 J. Iqbal, M. Zaidi, A.E. Schneider).
A titre de complément d'information sur le récepteur Ca (CaSR), on peut citer la publication Brown et al, 366, Nature, 574, 1993 ainsi que la publication de E. Brown et R.J. MacLeod, Physiological reviews, 2001, 81, 239-296.
L'objet de la présente invention est l'identification de composés agissant sur le récepteur d'ion inorganique et permettant de soigner une maladie chez un patient en modulant une ou plusieurs activités de ce récepteur d'ion inorganique, en particulier le récepteur calcium, quel que soit le tissu où ce récepteur est exprimé. Les propriétés pharmacologiques de ces composés peuvent varier de façon significative en fonction du type cellulaire et de l'organe considéré.
Les produits de la présente invention peuvent ainsi participer à une modulation de la sécrétion de la PTH en agissant au niveau de récepteurs des ions inorganiques, 35 notamment CaSR.
Le récepteur du calcium extracellulaire est exprimé, entre autres, dans les glandes parathyroïdes et dans la thyroïde; son rôle est de provoquer en réponse à une élévation du niveau de calcium ionisé libre dans le sang, une répression de la \\HIRSCH6\BREVETS \Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 2/105 sécrétion de PTH (ou parathormone) par les parathyroïdes mais une stimulation de la sécrétion de calcitonine par la thyroïde, et inversement, en réponse à une baisse du niveau de calcium ionisé libre dans le sang, une stimulation de la sécrétion de PTH par les parathyroïdes mais une répression de la sécrétion de calcitonine par la thyroïde.
Bien que les régulations de sécrétion de ces deux hormones (PTH et calcitonine) soient toujours opposées (une caractéristique rendue nécessaire par le fait que leurs actions physiologiques sont opposées), les mécanismes de régulation de sécrétion de ces deux hormones par leurs glandes productrices respectives obéissent néanmoins exactement au même schéma de principe, vrai pour la plupart des cellules sécrétrices dont la sécrétion est régulée; ce sont simplement des petites variantes dans le choix des acteurs moléculaires qui font que le même récepteur provoque simultanément ces deux régulations opposées.
Dans la plupart des cellules sécrétrices à sécrétion régulée, l'hormone ou le neurotransmetteur à sécréter est stocké dans des vésicules sécrétoires dont le stock le plus immédiatement sécrétable est situé juste en-dessous de la membrane cellulaire, prêt à fusionner avec cette membrane pour relarguer l'hormone ou le neurotransmetteur à l'extérieur. La fusion est déclenchée lorsque des protéines d'accrochage présentes à la surface des vésicules (de la famille des synaptobrévines, v-SNARE en anglais) s'associent très étroitement avec des protéines d'accrochage présentes à la surface de la membrane-cible (de la famille des syntaxines, t-SNARE en anglais) ; à niveau de proximité constant, la propension des protéines d'accrochage vésiculaires à s'enrouler autour des protéines d'accrochage de la surface-cible en une association très étroite est contrôlée par une protéine vésiculaire (de la famille des synaptotagmines) qui est un senseur de calcium (le calcium intracellulaire submembranaire présent très localement dans l'espace situé entre la vésicule et la membrane cellulaire) ; et la membrane cellulaire porte, elle, un canal calcium dédié au déclenchement de la fusion, qui, lorsque la sécrétion doit avoir lieu, laisse rentrer du calcium extracellulaire et le décharge à bout portant sur le senseur vésiculaire de calcium, qui change alors de conformation, conférant aux protéines d'accrochage vésiculaire la forte propension à s'associer au protéines d'accrochage membranaires.
Les canaux calcium dédiés au déclenchement de la fusion sont toujours des canaux calcium sensibles à la différence de potentiel électrique présente entre les deux faces de la membrane cellulaire; ce qui va déclencher le processus va être, \\HIRSCH6\BREVETS \Brevets\22300\22349 DOC - 29/04105 31105 selon les cas, soit un changement de cette différence de potentiel électrique (cas de la neurosécrétion), soit un changement de la réactivité de ces canaux à une différence de potentiel inchangée ou peu changée (cas de la sécrétion thyroïde et parathyroïde), soit un mélange des deux systèmes (cas de la sécrétion pancréatique d'insuline).
Les canaux calcium dédiés au déclenchement de la fusion dans les cellules thyroïdes sécrétrices de calcitonine sont dits de type L , tandis que ceux dédiés au déclenchement de la fusion dans les cellules parathyroïdes sécrétrices de parathormone sont dits de type N ou P/Q (comme ceux dédiés au déclenchement de la fusion dans les neurones) ; c'est précisément cette variante dans le choix fin des acteurs moléculaires, qui va permettre à un même récepteur (le récepteur du calcium extracellulaire), activant les mêmes voies de signalisation intracellulaire, d'exercer des régulations opposées sur la sécrétion dans ces deux types cellulaires. Les canaux de type L (canaux de fusion des cellules thyroïdes) sont régulés (positivement) par phosphorylation par une protéine kinase (soit PKC soit PKA selon le variant d'épissage, car des exons alternatifs portent soit des sites PKC soit des sites PKA; ceux de la thyroïde répondent positivement à l'activation de la PKC) ; par contraste, les canaux de type N ou P/Q sont régulés (négativement) par les sous-unités betagamma des protéines G trimériques (ces sous- unités beta-gamma des protéines G viennent compétitionner sur la sous- unité alpha du canal avec la sous-unité betagamma du canal lui-même, laquelle a un rôle positif; d'où la régulation négative: la sous-unité beta-gamma de protéine G, en déplaçant la sous-unité beta-gamma du canal, fait passer celui-ci d'un état à forte propension d'ouverture à un état à faible propension d'ouverture état dit reluctant en anglais --).
Ainsi, pour leurs canaux dédiés au déclenchement de la fusion, les cellules de la thyroïde sécrétrices de calcitonine ont choisi de s'équiper de canaux de type L activables par une élévation de l'activité PKC; et par contraste, les cellules des parathyroïdes sécrétrices de parathormone ont choisi de s'équiper (comme les neurones, dont elles partagent l'origine embryonnaire) de canaux de type N ou P/Q , répressibles par les sous-unités beta-gamma des protéines G trimériques.
D'un point de vue téléologique, ce choix effectué par les parathyroïdes se justifie par la considération suivante; les cellules parathyroïdes ont en fait deux 35 régulations à effectuer: - une répression de la sécrétion de parathormone en réponse à une élévation du calcium libre ionisé dans le sang, \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349. DOC - 29/04/05 - 4/105 - une stimulation de la sécrétion de parathormone en réponse à une baisse du niveau de calcium libre ionisé dans le sang; il s'agit là d'une régulation vitale et d'urgence (parce que les muscles et les neurones ont besoin d'une certaine concentration minimale de calcium extracellulaire pour fonctionner), caractère qui a imposé une hystérésis caractéristique: pour une valeur donnée du calcium libre ionisé dans le sang, la sécrétion de PTH est plus forte si la valeur du calcium extracellulaire a été obtenue par une baisse à partir d'une valeur supérieure que si elle a été obtenue par une hausse à partir d'une valeur inférieure; de plus, la sécrétion de PTH est supérieure si le calcium extracellulaire a baissé rapidement que s'il a baissé lentement.
Ce cahier des charges fait que mécanistiquement, la stimulation de la sécrétion lorsque le calcium baisse ne peut pas être simplement l'inverse de la répression qui se produit lorsque le calcium monte: il faut qu'il y ait un mécanisme additionnel. Or les canaux de type N ou P/Q offrent précisément la possibilité de cette régulation additionnelle: les sousunités beta-gamma des protéines G (qui exercent une répression sur le canal puisqu'elles déplacent les sous-unités betagamma endogènes des canaux, qui, elles, sont activatrices) sont chassées de leur site de liaison par une repolarisation abrupte de la membrane (un accroissement de la différence de potentiel), une propriété appelée prepulse facilitation en anglais. Pour que la régulation additionnelle puisse se faire, il suffit que la différence de potentiel membranaire augmente lorsque le calcium extracellulaire baisse: et c'est le cas, les parathyroïdes sont équipées de canaux à cations divalents dits de fuite (c'est-à-dire à ouverture constante) qui laissent passer le calcium (mais pas les autres cations divalents tels que le magnésium) ; de ce fait, le calcium est un élément dépolarisant pour la cellule, et une baisse de calcium extracellulaire entraîne une repolarisation, et donc une chasse des sous-unités beta-gamma (de protéine G) inhibitrices: si la baisse du calcium extracellulaire est rapide, la chasse est totale et le canal recouvre sa pleine activité (donc la sécrétion sa pleine valeur).
D'où ces choix distincts: canaux de type L pour les cellules thyroïdes sécrétrices de calcitonine, canaux de type N ou P/Q pour les cellules parathyroïdes sécrétrices de PTH. Les premiers sont activables par activation de la PKC (donc par mobilisation du calcium intracellulaire), les seconds sont répressibles par n'importe quelle sous- unité beta-gamma de protéine G trimérique (donc par activation de l'une quelconque des voies activées par les récepteurs couplés aux protéines G; le récepteur du calcium extracellulaire, pour sa part, est connu pour en \\HIRSCH6\BREV ETS\Brevets\22300\22349_DOC - 29/04/05 - 5/105 activer au moins deux: la mobilisation du calcium intracellulaire et la baisse de l'AMP cyclique).
Les travaux de Brown et de Nemeth ont largement démontré que la mobilisation du calcium intracellulaire ou la baisse de l'AMP cyclique, tout en étant le plus souvent étroitement associées à l'inhibition de la sécrétion de PTH par des activateurs du récepteur du calcium extracellulaire, peuvent toujours en être dissociées par un choix approprié des circonstances, ce qui leur dénie un caractère causal dans la répression de la sécrétion; Brown et Nemeth écrivent d'ailleurs, chacun de leur côté, qu'il est possible que ces effets sur les seconds messagers (et en particulier la mobilisation du calcium intracellulaire) ne soient que des marqueurs de l'activation, par le récepteur, de telle ou telle voie de signalisation, marqueurs étroitement associés certes à la répression de la sécrétion mais n'ayant toutefois pas de rôle causal dans le mécanisme de réalisation de cette répression. Leurs observations sont pleinement justifiées par la notion que ce sont les sous-unités betagamma des protéines G qui ont le rôle causal dans la répression des canaux de fusion contrôlant la sécrétion, alors que ce sont les sous- unités alpha des protéines G qui ont le rôle causal dans les effets sur les seconds messagers (mobilisation de calcium intracellulaire ou inhibition de l'AMP cyclique). L'activation du récepteur du calcium active telle ou telle protéine G, aboutissant au relargage à la fois des sous-unités alpha activées et des sous-unités beta-gamma activées: dès lors les événements liés respectivement à ces sous-unités alpha ou beta- gamma sont liés par simultanéité mais pas par causalité. Et seules les sous-unités alpha diffèrent d'une voie de signalisation à l'autre: les sous-unités beta--gamma sont, pour l'essentiel, communes.
Il existe pour le récepteur du calcium extracellulaire des agonistes spécifiques de voies connus depuis longtemps: Brown a montré à la fin des années 80 que les cations trivalents ont des puissances comparables en inhibition de la sécrétion de PTH et en inhibition de l'AMP cyclique intracellulaire, et que ces puissances sont 10 à 50 fois meilleures que leurs puissances en mobilisation du calcium intracellulaire. A l'époque, toutefois, Brown a postulé que l'inhibition de l'AMP cyclique et la mobilisation du calcium intracellulaire devaient être le fait de soustypes du récepteur, différents les uns des autres, à la manière des soustypes de récepteurs adrénergiques (adrénergiques alpha 1 pour la mobilisation du calcium intracellulaire, alpha 2 pour l'inhibition de l'AMP cyclique intracellulaire). Cependant, depuis le clonage du récepteur du calcium, on sait qu'il n'y a pas de sous-types, et que le même récepteur active les deux voies de signalisation. Ceci implique que les cations \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets \22300\22349_DOC -29/04/05 - 6/105 trivalents sont bien des agonistes spécifiques de voies sur le récepteur du calcium. Cette spécificité de voie n'affecte toutefois pas de façon majeure leur inhibition de la sécrétion de PTH, puisque celle-ci est le fait des sous-unités beta-gamma des protéines G, qui pour l'essentiel sont communes aux différentes voies.
Dans la présente invention, les composés possèdent en particulier un effet sur la sécrétion de PTH, qui résultent donc de l'activation des sous unités beta-gamma des protéines G, quelles agissent spécifiquement de Gi ( similairement au cation trivalent) ou simultanément de Gi et Gq.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I): dans laquelle: RI et R'1, identiques ou différents, représentent un radical aryle, un radical hétéroaryle, un radical aryle ou hétéroaryle substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs groupements hydroxy, par un ou plusieurs radicaux alkyle, alkoxy, linéaires ou ramifiés, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, trifluorométhoxy, -CN, -NO2, acétyle, carboxyle, carboalkoxyle, thioalkyle et leur forme oxydée sulfoxyde et sulfone, thiofluoroalkoxyle, ou, RI et R'1, forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un cycle de formule: \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 7/105 dans laquelle A représente une liaison simple, un groupement -CH2-, un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, R2 et R'2 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un hétérocycle saturé renfermant 4 ou 5 atomes de carbone pouvant le cas échéant être substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, linéaires ou ramifiés renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le dit hétérocycle pouvant le cas échéant renfermer un autre hétéroatome, pouvant lui-même être le cas échéant substitué par un radical R5 dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical alkoxy ou un acyloxy, ou, R2 et R'2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié renfermant de 1 à5 atomes de carbone pouvant le cas échéant être substitués par un radical hydroxy ou alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R3 représente un groupement thiazolyle, oxazolyle, benzothiazolyle ou benzoxazolyle de formule: R' dans lesquelles B représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, dans lesquelles R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, des radicaux alkyle, alkoxy, alkoxycarbonyle ou alkylthio et leur forme oxydée sulfoxyde et sulfone, linéaires ou ramifiés renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aryle, hétéroaryle, un radical aryle ou hétéroaryle substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupement CN, un groupement amino, diaikylamino et -NH-CO-Alkyle, un groupement alkylthio et leur forme oxydée alkylsulfoxyde et alkylsulfonyle, un groupement alkylsulfonamide -NH-SO2-Alkyle ou par un groupement morpholino, \\HI RSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 8/105 ou R et R' sur le groupement thiazolyle ou oxazolyle peuvent former un cycle saturé ou insaturé comportant ou non un ou plusieurs hétéroatomes pouvant le cas échéant être substitué, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles, 5 racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, - le terme groupement aryle désigne des radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Corinne exemples d'un radical aryle, on peut citer les radicaux phényle, naphtyle-1 et -2, indane, indène ou tétrahydronaphtyle, - le terme hétérocycle désigne par exemple des radicaux morpholinyle, 15 thiomorpholinyle, pipérazinyle, Nalkyl-pipérazinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, - le terme atome d'halogène désigne l'atome de chlore, de fluor, de brome ou d'iode, et de préférence l'atome de fluor ou de chlore, - le terme radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tert-butyle, pentyle et isopentyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme radical alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire ou pentoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme radical alkylthio linéaires ou ramifiés renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne des radicaux tels que notamment les radicaux méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme hétéroaryle désigne par exemple un radical 2-pyridinyle, 3-pyridinyle, 4pyridinyle, pyrrolyle, furanyle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, tetrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle, benzothiazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, pyridinazyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, 1,2,4-triazinyle, 1,3,5-triazinyle, benzofuranyl, benzothiazyle, benzimidazolyle, indazolyle, tetraquinolinyle, quinolinyle, tetrahydroisoquinolinyle, isoquinolinyle, indolyle, carbazolyle, indolinyle, alpha- ou béta- carbolinyle, thiényle, benzothiényle, benzoxazolyle, \\HIRSCH6\BRE V ETS\Brevets\22300\22349. DOC - 29/04/05 9/105 - le terme hétéroaryle substitué signifie que le groupement hétéroaryl est substitué par un ou plusieurs groupements du type halogène, alkyl, fluoroalkyl, alkoxy, fluoroalkoxy, carboxy, carboalkoxy, nitrile, nitro, thio alkyl et leur forme oxydé sulfoxide et sulfone, amino.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent, le cas échéant être des sels formés entre une molécule de formule (I) et une deux ou trois molécule d'acide. Ces sels peuvent être par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cistrans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (I): dans laquelle RI et R'1 représentent un radical phényle, un radical pyridinyle, un radical thiényle, un radical phényle substitué, pyridinyle substitué ou thiényle substitué, par un ou plusieurs atomes de fluor ou de chlore, par un ou plusieurs groupements hydroxy, par un ou plusieurs groupements alkoxy, linéaires ou ramifiés, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un ou plusieurs groupements alkyle, linéaires ou ramifiés, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle ou trifluorométhoxy, par un groupement -CN, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les \\HIRSCH6\BRE V ETS\Brevets\22300\22399 DOC - 29/04/05 - 10/ 105 acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I), et plus particulièrement les produits de formule (I), dans laquelle R1 et R'1 représente un radical phényle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Parmi ces derniers on retient tout particulièrement les produits de formule (I) dans laquelle R2 et R'2 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical morpholinyle, pipéridinyle ou R2 et R'2 représentent un radical méthyle ou éthyle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) , et, tout particulièrement les produits de formule (I) dans laquelle: R3 représente un radical thiazolyle ou benzothiazolyle pouvant eux-mêmes être substitués par un ou plusieurs atomes de chlore, de fluor, par un ou plusieurs radicaux alkyle, alkoxy, trifluorométhoxy ou trifluorométhyle, par un radical phenyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupement CN, un groupement dialkylamino, un groupement thioalkyle, alkylsulfonyle -S02-Alkyle, un groupement alkylsulfonamide -NH-SO2-Alkyle, par un radical thiényle, chlorothiényle, naphtyle, furyle, isoxazolyle, pyridinyle substitués ou non, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Parmi les produits préférés de l'invention, on retient enfin les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle: R1 et R'1représente un groupement phenyle, R2 et R'2 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical morpholinyle et R3 représente un groupement thiazole ou benzothiazole dans lesquels les radicaux R et R' ont la signification déjà indiquée, \11IRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349_DOC - 29/04/05 - 11/105 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) et tout particulièrement les produits dont les noms suivent: - 3 -(6 -Chlorobenzothiazol-2 -yl)- 1 -(3,3 -diphenyl-propyl)- 1 -(2 -morpho lin-4-ylethyl)-urée et son dichlorhydrate, - 1 -(3,3 -Diphenyl-propyl)-3 -( 6 methoxy-b enzothi azol -2 -yl)- 1 -(2 -morpholin-4-ylethyl)-urée, - 1 -(3, 3 -Diphenyl-propyl)-3-(4-methoxy-benzothi azol -2 -yl)- 1 -(2 -morpholin4-ylethyl)-urée, - 3 -(4-Chloro-benzothi azol-2 -yl)- 1 -(3,3 -diphenyl propyl)- 1 -(2 -morpholin-4-yl -ethyl)-urée et son dichlorhydrate, - 3 -B enzothi azol-2 - yl- 1 -(3, 3 -diphenyl-propyl)- 1 -(2 -morpholin-4-ylethyl)-urée et son 15 dichlorhydrate, - 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-3-(5methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)- urée, -1 -(3,3 -diphenyl-propyl)- 1 -(2 -morpho lin- 4-yl-ethyl) -3-(4-phenylthiazo1-2-yl)-urée et son dichlorhydrate, - 3 - [4-(4-Chloro-phenyl)thiazol-2 -yl]- 1 -(3,3 -diphenyl-propyl)- 1 -(2-morpholin-4-ylethyl)urée et son dichlorhydrate, - 1 -(3,3 -Diphenyl-propyl)- 1 -(2 -morpho lin-4-yl- ethyl)-3 -(4-p -tolyl -thi azol -2 -yl)-urée et son dichhlorhydrate, - ester ethylique de l'acide 5- {2-[3-(3,3-Diphenyl-prop yl)-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-25 ureido]-thiazol-4-yl}-isoxazole-3carboxylique et son dichlorhydrate, -1 -(3,3 -Diphenyl-propyl)- 1 -(2 morpho lin-4 -yl- ethyl)-3 - [4-(4-pyrrolidin- 1 -yl-phenyl)-thiazol-2 yl]-urée et son trichlorhydrate, - 1 -(3,3 -Diphenyl-propyl)- 1 -(2 morpho lin-4-yl-ethyl)-3 -[4-(4-morpholin-4-ylphenyl)-thiazol -2-yl]-urée, -3-[4-(4-Cyano-phenyl)-thiazol-2-yl]-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2morpholin-4-ylethyl)-urée et son dichlorhydrate, - 1-(3,3-Diphenyl-propyl) -1-(2-morpho lin-4-yl-ethyl)-3--(4-pyridin-2-yl-thi azol-2-yl)-urée, -1 (3,3 -Diphenyl-propyl)- 1 -(2 -morpholin-4-yl-ethyl)-3-(4-pyridin-3 -ylthi azol-2 -yl)- urée et son trichlorhydrate, -1-(3,3-Diphenyl-propyl)-1(2-morpholin-4-yl-ethyl)-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoox azo 1-6-yl)-thi azol-2-yl]-urée, \\HIRSCH6\BREVETS\Brevetsl22300\22349. DOC - 29/04/05 12/105 - 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-3-[4-(4-(fluoro-phenyl)-5-methyl-thiazol2-yl]-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-urée et son chlorhydrate, - 1-(3,3Diphenyl-propyl)-3-[4-(4-(fluoro-phenyl)-thiazol-2-yl]-1-(2-morpho lin-4ylethyl)-urée, -1-(3,3-Diphenyl-propyl)-3-[4-(5-methyl-furan-2-yl)thiazol)-2-yl]-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-urée et son dichlorhydrate, N- (4- { 2- [3-(3,3-Diphenyl-propyl)-3 -(2 -morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]thiazol-4-ylphenyl)-]-methanesulfonamide, - 3 -B enzothi azol-2 -yl- 1 (2 -morpholin-4-yl- ethyl)- 1 -(3 - phenyl-3 -pyri din-4-yl-propyl)-10 urée, - 1 -(2 -Morpholin-4-yl -ethyl)- 1 -(3 -phenyl-3 -pyridin-4-ylpropyl)-3 -(4-phenyl -thi azol-2 -yl)-urée.
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule 15 (I) telle que définie ci-dessus, répondant aux formules des produits des exemples 1 à 70 décrits ci-après dans la partie expérimentale.
La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I), tels que définis ci-dessus, ainsi que de leurs sels et/ou de 20 leurs isomères, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): R2\ 2
N
dans laquelle RI, R'1, R2, R'2 ont la signification déjà indiquée, à l'action du 25 triphosgène, pour obtenir un produit de formule (III) : \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349DOC - 29/04/05 - 13/ 105 R 2\ 2
N
R NOCCI s R' 1 O dans laquelle R1, R'1, R2, R'2 ont la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec un produit de formule (IV) : R s NH2 (IV) dans laquelle R3 a la signification déjà indiquée, pour obtenir le produit de formule (I) recherché dans laquelle RI, R'1, R2, R'2, R3 ont la signification déjà indiquée, que l'on peut salifier le cas échéant pour en obtenir le sel et, si désiré, soumet à une réaction de dédoublement des formes racémiques pour Io en obtenir les formes isomères requises.
Lorsque l'on désire préparer un produit de formule (I) dans lequel un substituant sur le groupement R3 présente par exemple un groupement carboxylique libre, on prépare d'abord un ester dudit produit de formule (I) dans lequel ce groupement carboxylique est protégé, puis saponifie cet ester pour obtenir l'acide correspondant de formule (I) que l'on peut salifier le cas échéant.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention le procédé de préparation des produits de formule (I) est caractérisé en ce que: - la réaction du composé de formule (II) avec le triphosgène est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le dichlorométhane.
- la réaction du composé de formule (III) avec le produit de formule (IV) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le dichlorométhane.
Selon une variante du procédé de préparation des produits de formule (I), tels que définis ci-dessus, ces produits peuvent être préparés par un procédé, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (IV): R s NH2 (IV) \1HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC -29/04105 - 14105 2. 5 dans laquelle R3 a la signification déjà indiquée, -soit à l'action du triphosgène pour obtenir intermédiairement un chlorure de carbamoyle que l'on fait réagir avec d'un composé de formule (II) : R2\ ,,R' 2
N
R NH R' 1
dans laquelle RI, R'1, R2, R'2 ont la signification déjà indiquée, - soit à l'action du carbonyl di-imidazole puis d'un composé de formule (II) cidessus, pour obtenir le produit de formule (I) recherché dans laquelle RI, R'1, R2, R'2, R3 ont la signification déjà indiquée, que l'on peut salifier le cas échéant, pour en obtenir le sel et, si désiré, soumet à une réaction de dédoublement des formes racémiques pour en obtenir les formes isomères requises.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, ce procédé est caractérisé en ce que: - la réaction du produit de formule (IV) avec le triphosgène est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le dichlorométhane en présence d'une amine telle que la triéthylamine ou la di-isopropyl éthylamine pour obtenir intermédiairement un chlorure de carbamoyle que l'on fait réagir avec un composé de formule (II) au sein d'un solvant organique anhydre tel que le dichlorométhane, la réaction du produit de formule (IV) avec le carbonyl di-imidazole est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le dichlorométhane.
Selon l'invention, les produits de formule (II) peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (V): \\HIRSCH6\BRE V ETS\Brevets\22300\22349. DOC - 29/04/05 -15/ 105 R' 1 dans laquelle R1, R'1 ont la signification déjà indiquée, à l'action d'un produit de formule (VI): R2 R' 2 dans laquelle R2, R'2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir le produit de formule (H) recherché dans laquelle R1i R'1, R2, R'2 ont la signification déjà indiquée.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, ce procédé 1 o de préparation des produits de formule (II) est caractérisé en ce que: - la réaction du composé de formule (V) avec le produit de formule (VI) est effectuée au reflux du mélange en présence d'acétonitrile, de triéthylamine et de carbonate de potassium.
Les produits de formule (II) peuvent enfin être préparés par un procédé 15 caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (VII): (V) NH 2 CoX (VII) dans laquelle R1, R'1 ont la signification déjà indiquée et X représente un radical hydroxyle ou un atome de chlore, à l'action d'un composé de formule (VIII): 2\N/R 2
J NH 2
\\Hl RSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 16/ 105 (VIII) dans laquelle R2, R'2 ont la signification déjà indiquée, en présence d'un solvant organique inerte, pour obtenir un produit de formule (IX): dans laquelle R1, R'1, R2, R'2 ont la signification déjà indiquée, puis réduit le 5 produit de formule (IX) ainsi obtenu, pour obtenir le produit de formule (II) recherché dans laquelle R1, R'I, R2, R'2 ont la signification déjà indiquée.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, ce procédé de préparation des produits de formule (H) est caractérisé en ce que: l0 - la réaction du composé de formule (VII) avec le composé de formule (VIII) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le dichloromethane - la réduction du produit de formule (IX) est effectuée à l'aide de LiAIH4 et le cas échéant avec ajout d'AIC13 au sein d'un solvant organique anhydre tel que le tétrahydrofurane ou l'ether ethylique.
L'invention a enfin pour objet un procédé de préparation des produits de formule (II), tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet à une oxydation un composé de formule (X): dans laquelle RI, R'1 ont la signification déjà indiquée pour obtenir un composé de formule (XI) : \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets \22300\22349 DOC - 29/04/05 - 1 7/ 105 OH (X) R O R' 1 H dans laquelle RI, R'1 ont la signification déjà indiquée, puis à l'action d'un composé de formule (VIII), pour une étape d'amination réductrice en présence d'un agent 5 réducteur tel le NaBH3CN: 2\NR 2 NH2 (VIII) dans laquelle R2, R'2 ont la signification déjà indiquée, en présence d'un 10 solvant organique inerte, pour obtenir le produit de formule (II) recherché dans laquelle RI, R'1, R2, R'2 ont la signification déjà indiquée.
Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale 15 ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ci-après.
Les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec des acides ou des bases présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
Les produits de la présente invention peuvent ainsi agir au niveau de récepteur d'ions inorganiques et notamment calcium et ainsi moduler une ou plusieurs activités d'un récepteur d'ions inorganiques tel que notamment le récepteur calcium.
\\HIRSCH64BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - I8/105 Ainsi des produits de la présente demande agissant au niveau de récepteurs calcium peuvent notamment être utilisés pour le traitement ou la prévention de maladies ou de troubles liés à un comportement physiologique anormal au niveau de récepteurs d'ions inorganiques et en particulier au niveau de récepteurs calcium tels que les récepteurs calcium membranaires capables de lier le calcium extracellulaire (Ca sensing récepteur CaSR).
Les produits de la présente invention tels que définis ci-dessus, sont capables de moduler l'activité du récepteur calcium. Les produits de la présente invention peuvent ainsi posséder des effets agonistes ou antagonistes du récepteur calcium.
Le récepteur calcium est sur sa partie extracellulaire un récepteur de faible affinité qui est stimulé par des concentrations millimolaires d'agonistes. De plus ce récepteur est activé par plusieurs métaux divalents (magnésium) ou trivalents (gadolinium, lanthane, ...) ou encore par des composés polycationiques comme la néomycine ou la spermine.
De nouveaux composés agissant sur la partie trans membranaire du récepteur ont été identifiés par la société NPS, (US patent 6031003) et permettent d'activer de façon allostérique le récepteur calcium.
Le récepteur calcium est exprimé dans différents types cellulaires et peut avoir différentes activités dans ces différents sites cellulaires. Il est plus particulièrement exprimé dans la glande parathyroïde, les reins, la thyroïde, et le système nerveux et aussi dans de nombreux autres tissus. La distribution tissulaire du récepteur calcium est décrite, à titre d'exemple, dans les publications de P. Urena (Nephrologie, 2002, 23, 151-164) ou de E. Brown et R.J. MacLeod (Physiological reviews, 2001,81,239-296).
Ainsi le récepteur calcium est exprimé, outre les cellules parathyroïdes et thyroïdes, au niveau des cellules osseuses en particulier sur les ostéoclastes, mais aussi les ostéoblastes, les ostéocytes, les cellules de moelle osseuse et les chondrocytes.
Il est aussi exprimé sur les cellules rénales (glomérules, tube distal, tube proximal proximal, tube collecteur, et branche ascendante de l'anse de Henle et cellules mésengliales en particulier), également au niveau des cellules gastro-intestinal (cellules G, cellules de l'intestin grêle et cellules du colon) , les cellules du pancréas (Ilots de Langerhans, cellules acineuses, cellules canalaires), les cellules de la peau ( les kératinocytes et les cellules dermiques), les cellules de l'oeil, les fibroblastes, les cytotrophoblastes au niveau du placenta, les cellules mammaires, les cellules vasculaires musculaires lisses, les cellules épithéliale de l'ovaire, les cellules \\HIR SCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349. DOC - 29/04/05 - 19/105 mammaires, les hépatocytes, les adipocytes, les cellules du système nerveux central ou périphérique comme celles de l'hypophyse, de l'hypothalamus, des neurones ou des terminaisons nerveuses.ou encore les cellules de lignées sanguine (moelle osseuse, monocytes circulants, plaquette). Plus récemment, le récepteur a également été identifié au niveau du coeur.
Certains de ces tissus sont plus directement reliés à l'homéostasie de l'ion inorganique (et plus particulièrement de l'ion calcium) comme les cellules parathyroïdes, les cellules rénales, les cellules C, les cellules osseuses, ou encore les cellules du placenta. D'autres cellules qui expriment le récepteur calcium ne sont pas directement impliquées dans l'homéostasie calcique systémique comme les cellules du système nerveux central, les cellules du système gastro-intestinal, (oesophage, estomac, colon, petit intestin), les kératinocytes, les cellules du pancréas.
L'objet de la présente invention est l'utilisation de composés agissant sur le récepteur d'ion inorganique et permettant de soigner une maladie chez un patient en modulant une ou plusieurs activités de ce récepteur d'ion inorganique, en particulier le récepteur calcium, quel que soit le tissu où est exprimé ce récepteur. Les propriétés pharmacologiques de ces composés peuvent varier de façon significative en fonction du type cellulaire et de l'organe considéré.
Le récepteur calcium exprimé au niveau des cellules parathyroïde a pour effet de réguler la sécrétion de PTH, en réponse à la concentration de calcium extracellulaire.
Les produits de la présente invention peuvent ainsi être plus particulièrement doués de propriétés de régulation des taux sériques de la PTH et du Ca++ extracellulaire. Des produits de la présente invention peuvent plus particulièrement posséder des propriétés agonistes pour le récepteur calcium et pourraient ainsi notamment être utilisés pour participer à une diminution des taux sériques de l'hormone parathyroïde appelée PTH: ces produits pourraient à ce titre être utiles notamment pour le traitement de maladies telle que l'hyperparathyroïdie. De même les anomalies de l'homéostasie du calcium peuvent être soignées avec ces composés, en particulier l'hypercalcémie. Toujours au niveau de la parathyroïde, les composés de formule (I) telle que définie peuvent traiter l'hyperplasie et l'adénome parathyroïdien.
Certains produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pourraient avoir des propriétés leur permettant de diminuer la résorption osseuse qui dépend directement \\HIRSCH6\13REVETS\ Brevets \22300\22349. DOC 29/04/05 - 201105 de la fluctuation des taux circulants de PTH: ces produits pourraient être utiles notamment pour le traitement de maladies telles que l'ostéoporose, l'ostéopénie, la maladie de Paget, la reconstruction de fractures. Ils peuvent aussi traiter les polyarthrites et ostéoarthrite.
Au niveau digestif, les produits de la présente invention peuvent aussi traiter les troubles moteurs (tels que diarrhée ou constipation), les troubles fonctionnels digestifs, les maladies ulcéreuses, sarcoïdose, polypose adénomateuse familiale, polypes intestinaux et coliques, cancer colique et malabsorption intestinale.
La présence du récepteur calcium au niveau de différentes cellules du système nerveux (en particulier hypophyse et hypothalamus) indique que les produits de la présente invention peuvent ainsi être utiles pour le traitement ou la prévention de maladies ou de troubles tels que notamment: Syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (ADH), convulsions, AVC, traumatisme crânien, atteintes de la moelle épinière, maladies neuro-degeneratives (telles que Alzheimer, Parkinson, Huntington, ) démences, migraines, hypoxies cérébrales, anomalies de la sécrétion de l'hormone de croissance, maladies psychiatriques (telles que dépression, anxiété, Trouble obsessionnel du comportement (TOC), schizophrénie, stress post-traumatique, Syndrome malin des neuroleptiques) Les produits de formule (I) de la présente invention peuvent également posséder des propriétés thérapeutiques suivantes: thrombopénie, hypo ou hyper coagulabilité plaquettaire, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque, prévention ou atténuation de la toxicité rénale des aminosides, lithiase rénale, insuffisance pancréatique, diabète, psoriasis, adénome et cancer du sein, cirrhose, lithiase biliaire, obésité.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (T) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule(I).
Les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus peuvent tout particulièrement être utilisés dans le traitement de maladies nécessitant un contrôle des niveaux plasmatiques de l'hormone PTH.
Les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus peuvent ainsi tout particulièrement être utilisés dans le traitement de l'hypercalcémie ou \\HIRSCH6\BREVETS'Brevets\22300\22349. DOC - 29/04/05 -21/105 l'hyperparathyroidisme. De tels produits seront utiles tout particulièrement pour le traitement ou la prévention de l'hyperparathyroidisme.
L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) répondant à la formule (I) telle que définie ci-dessus.
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits comme exemples illustrant la présente invention dans la partie expérimentale ci-après.
L'invention a encore plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant aux produits des 10 exemples 1 à 70 décrits ci-après dans la partie expérimentale.
Les produits de formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés aux animaux, de préférence aux mammifères et en particulier aux êtres humains comme médicaments à titre thérapeutique ou prophylactique.
Ils peuvent être administrés tels quels ou en mélange avec un ou plusieurs autres composés de formule (I) ou encore sous la forme d'une composition pharmaceutique qui renferme à titre de composé actif une dose efficace d'au moins un produit de formule (I) et/ou ses sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que des excipients et/ou additifs courants et pharmaceutiquement inertes.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie entérale ou parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Les médicaments peuvent donc être administrés oralement, par exemple sous forme de pilule, de comprimés, de comprimés enrobés, de pelliculés, de granules, de gélules et capsules molles, de solutions, de sirops, d'émulsion, de suspension ou de mélange d'aérosol.
L'administration peut cependant être effectuée par voie rectale, par exemple sous forme de suppositoire ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions injectables ou d'infusions, de microcapsules ou d'implants, par voie percutanée, par exemple sous la forme de pommade, de solutions, de pigments ou de colorants, par voie transdermique (patches) ou par d'autres voies telles que sous la forme d'aérosol ou de spray nasal.
Les médicaments selon la présente invention peuvent donc être mis sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant un ou plusieurs des produits de formule 35 (I) telle que définis ci-dessus.
De telles compositions pharmaceutiques peuvent donc constituer la forme sous laquelle les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus sont utilisés dans leur application thérapeutique.
N-IIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349DOC - 29/04/05 - 22105 Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont préparées selon des méthodes usuelles, des excipients organiques ou inorganiques, pharmaceutiquement inertes étant ajoutés aux composés de formule (I) et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Ces compositions peuvent donc être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Pour la production de pilule, de comprimés, de comprimés enrobés et de capsule en gélatine dure, il est possible d'utiliser par exemple, du lactose, de l'amidon de maïs ou ses dérivés, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels.
Les supports convenables pour des capsules en gélatine molle ou pour les suppositoires sont par exemple les graisses, les cires les polyols semisolides ou liquides, les huiles naturelles ou modifiées etc. Les véhicules appropriés pour la préparation de solutions, par exemple les solutions injectables, les émulsions ou les sirops sont par exemple l'eau, les alcools, le glycérol, les polyols, le sucrose, les sucres invertis, le glucose, les huiles végétales, etc. Les supports convenables pour les microcapsules ou les implants sont par exemple les copolymères d'acide glyoxilique et d'acide lactique. Les préparations pharmaceutiques contiennent normalement de 0,5% à 90% en poids de produits de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables.
Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
En plus des principes actifs et des excipients, les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des additifs tels que par exemple des diluants, des désintégrants, des liants, des lubrifiants, des agents rnouillant, des stabilisants, des émulsifiants, des préservateurs, des agents sucrant, des colorants des agents de flaveurs ou des aromatisants, des épaississants, des agents tampons, et aussi des solvants ou des solubilisants ou des agents pour obtenir un effet retard et également des sels pour modifier la pression osmotique, des agents d'enrobage ou des antioxydants.
Elles peuvent également contenir deux ou plusieurs produits de formule (I) et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels que définis cidessus. En outre, en plus d'au moins un ou plusieurs produits de formule (I) et/ou leurs sels \\H1 RSCH6\HRE V ETS\Brevets\22300\22349. DOC 29/04/05 - 23/105 pharmaceutiquement acceptables, ils peuvent contenir au moins un ou plusieurs autres principes actifs utilisables à titre thérapeutique ou prophylactique.
De telles compositions pharmaceutiques renferment à titre de composé actif une dose efficace d'au moins un produit de formule (I) et/ou ses sels pharmaceutiquement acceptables ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables et éventuellement un ou plusieurs additifs usuels.
La présente invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
Lorsqu'on utilise les produits de formule (1), les doses peuvent varier à l'intérieur de limites larges et doivent être fixées en fonction de la personne à traiter. Ceci dépend par exemple du composé employé ou de la nature et de la sévérité de la maladie à traiter et si on se trouve dans des conditions graves ou chronique ou si on met en oeuvre un traitement prophylactique.
Les compositions pharmaceutiques renferment normalement de 0,2 à 500mg, et de préférence de 1 à 200 mg de composé de formule (I) et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans le cas d'une administration par voie orale, la dose quotidienne varie en général de 0,05 à 10 mg/kg et de préférence de 0,1 à 8 mg/kg, en particulier de 0,1 à 6 mg/kg. Par exemple pour un adulte on pourra envisager une dose quotidienne variant de 5 à 500 mg.
Dans le cas d'une administration par voie intraveineuse, la dose quotidienne varie approximativement de 0,05 à 6 mg/kg et de préférence de 0,1 à 5 mg/kg.
La dose quotidienne peut être divisée, en particulier dans le cas de l'administration de grande quantité de principe actif, en plusieurs, par exemple 2, 3 ou 4 parts. Le cas échéant, en fonction du comportement individuel, il peut être nécessaire d'administrer les différentes doses de manière croissante ou décroissante. Mise à part l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus comme médicaments, on peut également envisager leur utilisation comme véhicule ou support de composés actifs afin de transporter ces composés actifs de manière spécifique vers un site d'action (Drug targeting, voir Targeted Drug Delivery, R.C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol 100, Ed. Born, G.V.R. et al, Springer Verlag). Les composés actifs qui peuvent être transportés sont en particulier ceux utilisés pour le traitement ou la prévention des maladies citées plus haut.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention renfermant ainsi des produits de formule (I) tels que définis aux revendications 1 à 7 et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent ainsi notamment être utilisées pour le traitement ou à la prévention de maladies nécessitant l'administration de produits \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349. DOC - 29/04/05 - 24/105 agonistesou antagonistes de récepteurs d'ions inorganiques tels que notamment les récepteurs calcium.
La présente invention a ainsi notamment pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés au traitement ou à la prévention de maladies ou de troubles liés à un comportement physiologique anormal au niveau de récepteurs d'ions inorganiques et en particulier au niveau de récepteurs calcium.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent ainsi 10 être utilisées comme médicaments pour les applications thérapeutiques indiquées ci-dessus.
La partie expérimentale ci-après donne des exemples de préparation des produits de formule (I). Ces exemples illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Comme indiqué ci-après, elle peut être obtenue de plusieurs manières: Schéma général: R 2\,R'2 R 2N /R 2 R 2 7R 2 K xHCI N N méthodes méthode G D, E, F R t I N I > R R I R NH} H 2 N\ 3 R' o R 3 R' 1 o 3 R'' R i (I) (1V) 3 méthodes de synthèse commercial différentes: ou synthétisé Méthodes A, B, C Méthodes 1 à 5 Préparation de l'amine de formule (II) : Elle peut être obtenue par l'une des trois méthodes de synthèse figurant ci-après: \lHJRSCH6\BREVETS \Brevets\22300\22349. DOC 29/04/05 - 25/105 Méthode A:
R R',
R2 ci^N R 2 R NR z R'1 2 1.
Méthode B: R,\^/oH R 2, R, T N 2 R' o +
H
R NN,R 2 R', O R'2 Voie a
H R 2 R' 2
CI
H R 2 R', 2 NH2
CI
Méthode C: R,oH R R
R H
t t H2N
H
R y\,,N /N.R 2 R' 1 R' 2 A titre d'exemple, la préparation de la 3, 3Diphenyl propyl)-(2-morpholin-4 yl-5 ethyl)-amine de formule (II) est décrite ci-dessous avec les méthodes A, B et C: Méthode A: Alkylation Préparation de la 3,3-(Diphenyl-propyl)-(2-morpholin-.4-yl-ethyl)-amine: Dans un ballon placé sous argon et surmonté d'un réfrigérant, sont introduits successivement 35 g (165.6 mmol) d'amine primaire, 700 mL d'acétonitrile, 6.2 g (33.1 mmol) de N-(2-chloroéthyl) morpholine sous forme de chlorhydrate, 4.62 ml (33.1 mmol) de triéthylamine et 9.16 g (66. 24 mmol) de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 jours. L'acétonitrile est éliminé à l'évaporateur rotatif et le mélange est repris avec de l'eau et du dichlorométhane. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane, puis les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de NaCl, et séchées sur MgSO4. Après évaporation, un mélange du produit désiré et de l'amine primaire introduite en large excès est obtenu.
\\}BRSCH6\BREVETS\Brevets \22300\22349. DOC - 29/04/05 - 26/105 La purification du brut réactionnel par chromatographie flash sur gel de silice (gradient d'élution: Heptane 100%, CH2Cl2 100% puis CH2C12/ MeOH/ NH4OH 98/2/0.1 jusqu'à 90/10/0.1) conduit à 7.18 g d'amine secondaire (rendement = 67 %).
Méthode B: Couplage peptidique et réduction Préparation du N-(2-Morpholin4-yl-ethyl)-3,3-diphenyl-propionamide: Sous Ar, on dissout 25 g (0,11 mmol, leq) d'acide 3,3-diphenyl propionique dans 75 mL de CH2Cl2. On ajoute 16,42 g (0,12 mmol, 1,1 eq) d'HOBt et 23.30 g (0,12 mmol, 1,1 eq) d'EDC, HCl).La solution est agitée 45 min à ta, puis 16 mL (0,12 mmol, 1, 1 eq) de 4-(2-aminoethyl)-morpholine sont ajoutés goutte à goutte. La solution est agitée 1h30 à ta, la couleur du mélange passe de jaune à orange.
De l'HCI 0,1 M est ajouté dans le mélange. La phase organique est lavée deux fois avec HC1 0,1 M, trois fois avec une solution de bicarbonate de sodium saturée et une fois à la saumure. Elle est ensuite séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le solide obtenue est recristallisée dans 40 mL d'AcOEt. On récupère une poudre blanche (32,43 g, rendement = 87%).
Préparation de la 3,3-(Diphenyl-propyl)-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amine, : Voie a: Réduction par LiA1H4 Sous Ar, 10 g (29,55 mmol, 1 éq) de N-(2Morpholin-4-yl-ethyl)-3,3-diphenyl- propionamide sont dissous dans un mélange 4/1 éther éthylique / THF. 65 mL (35,45 mmol, 2,2eq) de LiAlH4 1M dans le THF sont ajoutés au goutte à goutte et le mélange est porté au reflux (50 C) pendant 21h. Dans le mélange réactionnel, on ajoute 4,9 mL d'eau, 2,5 mL de NaOH 15% aqueux puis encore 12,3 mL d'eau. On laisse agiter 15 min, puis on extrait la phase aqueuse au CH2Cl2 après avoir rajouté de l'eau. La phase organique est ensuite lavée à l'eau puis à la saumure, séchée sur MgSO4i filtrée et concentrée. Le brut obtenu est filtré sur silice (éluant: 9/1/0,1 CH2C12 /MeOH/NH4OH) et une pâte amorphe est récupérée (9,6 g, rendement = 100%).
Voie b: Réduction par LiAlH4/A1C13 (Synthèse du produit) Dans un ballon de 5 L, sous atmosphère inerte et à 0 C, 27.6 g (0.21 mol, 0.5 éq.) d'AIC13 sont ajoutés par portions à une solution de 140 g (0.42 mol, 1.0 éq.) de N-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-3,3-diphenyl-propionamide dans 3,5 L de THF (addition peu exothermique). Lorsque le milieu est devenu homogène, toujours à 0 C sont ajoutés par petites portions 23.6 g (0.62 mol, 1.5 éq.) de LiAIH4 de sorte que la température ne dépasse pas 5 C (addition fortement exothermique au début). La température du milieu réactionnel est ensuite progressivement augmentée jusqu'au reflux du THF et le chauffage est poursuivi pendant 1 h. \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349. DOC 29/04/05 - 27/105 L'ensemble est ensuite refroidi à 0 C et 1 L d'eau est ajouté avec précaution (goutte à goutte au début). Il est important de travailler en respectant les dilutions indiquées, car le milieu s'épaissit fortement lors de cette hydrolyse. La suspension obtenue est filtrée, et les sels sont rincés par 2 L d'acétate d'éthyle. L'ensemble des filtrats est remis dans un réacteur de 10 L et décanté. La phase aqueuse est extraite de nouveau par 2 L d'acétate d'éthyle et les fractions organiques sont regroupées, lavée par 2 L d'une solution aqueuse saturée de NaCl et concentrées sont pression réduite. L'huile ainsi obtenue est reprise dans 1 L d'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite pour conduire à l'obtention de 130 g d'une huile jaune.
La purification est réalisée lors de la salification comme suit: 500 mL (1 mol, 2.5 éq.) d'une solution 2.5 M d'acide chlorhydrique sont ajoutés à l'huile précédente et l'ensemble est concentré sous pression réduite. 500 mL d'éthanol sont ajoutés et l'ensemble est de nouveau concentré. Cette dernière opération est réalisée encore 3 fois et le sel cristallise au cours de ce traitement. La dernière fois l'éthanol est concentré jusqu'à une masse totale de 480 g (ce qui correspond à 2 parts d'éthanol) et la suspension obtenue est refroidie à 0 C puis filtrée et lavée par 150 mL d'éthanol froid. Après séchage sous vide poussé de pompe à palettes, 122 g (72 %) de (3,3-Diphenyl-propyl)-(2-morpholin-4-yl-ethyl) - amine dichlorhydrate sont obtenus sous forme d'un solide cristallin blanc.
Méthode C: Oxydation en aldéhyde et amination réductrice Préparation du 3, 3-Di pheny-ropionaldehyde: Sous Ar, on dilue 4,69 mL (23, 55 mmol, leq) de 3,3-diphényl-1-propanol dans 100 mL de CH2Cl2. On ajoute 10,5 g (24,73 mmol, 1,05 eq) de Dess Martin Periodinane et la solution est agitée 1h30 à 0 C. 100 mL de soude 2M et 100 mL de CH2Cl2 sont ajoutés. La phase organique est lavée à la soude 2M (2 fois), à l'eau (2 fois), séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le brut réactionnel est chromatographié sur gel de silice (éluant: 5/1 Heptane/ AcOEt). On récupère une huile qui cristallise sous forme d'un produit blanc (4,76 g, rendement = 96%).
Préparation de la 3,3-Diphenyl-propyl)-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amine: Sous Ar, 200 mg (0,95 mmol, I eq) de 3,3-Diphenyl-propionaldehyde, sont dissous dans 2 mL d'EtOH et 187 L (1,43 mmol, 1,5 eq) de 4-(2-aminoethyl) morpholine sont ajoutés dans le milieu. Après avoir ajouté 20 mg (0,09 mmol, leq) de Pd/C à 10%, on place la réaction sous H2, pression atmosphérique et le mélange est agité 16 heure à ta. Le catalyseur est éliminé par filtration sur célite. Une solution de bicarbonate de sodium saturée est ajoutée et la phase aqueuse est extraite à l'AcOEt. La phase organique est ensuite lavée à la saumure, séchée sur \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349DOC - 29/04/05 - 28/105 MgSO4, filtrée et concentrée. Le brut réactionnel est chromatographié sur alumine (éluant: 1/1 heptane/ CH2C12). (251mg, rendement = 81%).
Synthèse générale des aminothiazoles de formule (IVE: gère étape: synthèse des bromocétones Méthode 1 (avec réactif supporté) Dans une ballon de 20 mL, 1.51mmol d'acétophénone substituée sont mis en solution dans 4 mL de THF, puis 1.81 mmol (1.2 éq) de brome supporté sur Amberlyst A26 sont additionnés à la solution. Après 6h de réaction, 0.1 éq de brome supporté est encore additionné puis le mélange est agité pendant 20h à TA. La résine est ensuite filtrée puis lavée au THF, le filtrat est évaporé pour donner les bruts réactionnels qui sont purifiés soit par flash chromatographie sur gel de silice soit par recristallisation.
- 2-Bromo-1-(4-methanesulfonyl-phenyl)-ethanone (Méthode 1) En opérant selon la méthode 1 ci-dessus, on a préparé le produit précité.
RMN 'H (400 MHz, CDC13): S 8.20 (d, 2H, Har); 8.10 (d, 2H, Har); 4. 48 (s, 2H, CH2); 3.12 (s, 3H, CH3).
MS: 277.4+ (M+H)+ Rf = 0.14 (Silice, 2/1 Hept/ AcOEt) - 2-Bromo-l-(4fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-ethanone (Méthode 1) 30 En opérant selon la méthode 1 ci-dessus, on a préparé le produit précité.
\\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 29/105 RMN 1H (400 MHz, CDC13): 3 8.30 (d élargi, 1H, Har), 8.22 (m, 1H, Har), 7.38 (t, 1H, Har), 4.43 (s, 3H, CH2).
Rf = 0.56 (Silice, 2/1 Hept/ AcOEt) Méthode 2 (en solution) 16, 11mmol, d'acétophénone substituée sont dilués dans 30 mL de THF anhydre. Progressivement, sont ajoutés 16,11 mmol, de tribromure de phenyltrimethylammonium. Le mélange est agité 2h à température ambiante. De l'eau est ajoutée et la phase aqueuse (pH=2-3) qui est extraite au DCM. La phase organique est lavée à la saumure, séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée. Les produits sont purifiés par flash chromatographie sur gel de silice.
- 2-Bromo-1-(5-methyl-furan-2-yl)-ethanone (Méthode 2): En opérant selon la méthode 1 ci-dessus, on a préparé :le produit précité.
RMN 1H (400 MHz, CDC13): 8 7.27 (d, 1H, Hfuranne), 6.24 (d, 1H, Hfuranne), 4.28 (s, 2H, CH2), 2.44 (s, 3H, CH3) MS: 203.02+ (M+H)+ Rf = 0. 69 (Silice, CH2C12 100%) 2ème étape: Synthèse d'aryle amino-thiazoles de formules (IV) à partir des bromocétones: \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349.DOC - 29/04/05 - 30/105 Méthode 3 1, 00 mmol, de 2-bromo-acétophenone substituée est mis en solution dans 5 mL de toluène. On ajoute l,llmmol de thiocyanate de potassium, 2,23 mmol, d'acétate d'ammonium et 1,60mmol d'acide acétique. La suspension est agitée 6h à 100 C. Le milieu est concentré et repris dans le dichlorométhane. Une solution aqueuse de NaOH 1N est ajoutée. La phase aqueuse basique est extraite au dichlorométhane. On acidifie la phase aqueuse et on extrait la phase organique avec HC1 2N. La phase aqueuse est récupérée puis basifiée avec NaOH concentré puis elle est extraite au dichlorométhane. La phase organique est lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 puis concentrée (rendement = 85%).
2-amino 4-phenylthiazole (Méthode 3) 1.5 En opérant selon la méthode 3 cidessus, on a préparé le produit précité. H2N
RMN 1H (400 MHz, CDC13): 8 7.80 (d, 2H, Har), 7.42 (t, 2H, Har), 7. 32 (t, 1H, Har), 20 6.75 (s, 1H, Hthiaz le), 5.50-5.10 (m, 2H, NI-I2) Rf: 0,30 (Silice, Heptane/ AcOEt 1/1) MS: 177.02+ (M+H)+, 218.06+ (M+H+CH3CN)+ Méthode 4 Dans un tube de 2-5 mL adapté aux micro-oncles (Personal Chemistry) sont introduits 1 éq de 2-bromoacétone substituée, 1 éq de lhiourée puis 2 ml d'EtOH. La solution est pré-agitée pendant 15s dans l'appareil à TA puis est chauffée pendant 4 min à 170 C. L'avancée de la réaction est évaluée par CCM et LC-MS. Après \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 31/105 hydrolyse par H2O et NaHCO3 (jusqu'à pH= 9-10), la phase aqueuse est extraite par AcOEt. Les phases organiques sont lavées avec une solution de NaCl saturée, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées. Aucune purification n'est nécessaire selon les analyses du brut (RMN 1H, LC-MS). Les aminothiazoles substitués obtenus sont directement utilisés dans les réactions de synthèse d'urée.
Méthode 5 1 éq de 2-bromoacétophénone substituée est mis en solution dans de l'éthanol avec 1 éq de thiourée. La solution est agitée au reflux pendant 2 heures avant neutralisation par H2O. Après évaporation de l'éthanol, la phase aqueuse est basifiée avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (pH = 9) puis extraite par de l'AcOEt. Les phases organiques recueillies sont lavées par une solution de NaCl saturée, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées. Aucune purification du n'est nécessaire selon les analyses du brut (RMN 1H, LCMS).
- 4-(5-Methyl-furan-2-yl)-thiazol-2-ylamine (Méthode 4) En opérant selon la méthode 4 ci-dessus, on a préparé le produit précité.
RMN 1H (400 MHz, CDC13): S 6.62 (s, 1H, Hthiazole), 6.51 (d, 1H, Hfuranne) , 6.03 (d, 1H, Hfuranne), 5.20-5.08 (m, 2H, NH2), 2.36 (s, 3H, CH3) MS: 181.06 (M+H)+ Rf: 0.20 (Silice, Heptane/ AcOEt 1/1) - 4-Pyridin-2-ylthiazol-2-ylamine (Méthode 4) En opérant selon la méthode 4 ci-dessus, on a préparé le produit précité.
\\HIRSCH6\BRE V ETS\Brevets\22300\22349. DOC - 29/04/05 - 32/105 RMN 'H (400 MHz, DMSO) 8.52 (m, 1H, Har), 7.80 (m, 2H, Har), 7.25 (m, 2H, Har, Hthiazole), 7.10 (s élargi, 2H, NH2).
MS: 178+ (M+H)+ Rf = 0.20 (Silice, CH2C12/ MeOH 95/5) - 4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamine (Méthode 4 ou 5) En opérant selon la méthode 4 cidessus, on a préparé le produit précité.
RMN 'H (400 MHz, DMSO) S 9.00 (d, 1H, Har), 8.46 (dd, 1H, Har), 8. 10 (dt, 1H, Har), 7.38 (dd, 1H, Har), 7.20 (s, 1H, Hth,azole), 7.16 (s élargi, 2H, NH2) MS: 178+ (M+H)+ Rf = 0.15 (Silice, CH2Cl2/MeOH 98/2) 4-pyridin-4yl-thiazol-2-ylamine (Méthode 4) En opérant selon la méthode 4 ci-dessus, on a préparé le produit précité RMN 'H (400 MHz, DMSO) 8 8.52 (d, 2H, Har) , 7.70 (m, 2H, Har), 7.38 (m, 1H, Hthiazole), 7.18 (s élargi, 2H, NH2) MS: 178+ (M+H)+ Rf = 0.42 (Silice, CH2Cl2/ MeOH 95/5) 4-(4-pyrrolidin-1yl-phényl)-thiazol-2-ylamine (Méthode 4) En opérant selon la méthode 4 cidessus, on a préparé le produit précité \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349DOC - 29/04/05 - 33/105 RMN'H (400 MHz, DMSO) S 7.60 (d, 2H, Har), 6.90 (s élargi, 2H, NH2), 6.60 (s, 1H, Hthiazole), 6.50 (d, 2H, Har), 3.22 (m, 4H, 2xCH2), 1.95 (m, 4H, 2xCH2) MS: 246.1+ (M+H)+ Rf = 0.34 (Silice, CH2C12/ AcOEt 9/1) - 4-(4cyanophényl)-thiazol-2-ylamine (Méthode 4) En opérant selon la méthode 4 ci-dessus, on a préparé le produit précité.
RMN'H (400 MHz, DMSO) S 7.97 (d, 2H, Har), 7.81 (d, 2H, Har), 7.33 (s, 1H, Hthiazole), 7.20 (s élargi, 2H, NH2) MS: 202.1+ (M+H)+ Rf = 0.54 (Silice, DCM/ AcOEt 9/1) - 4-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-thiazol-2-ylamine (Méthode 4) En opérant selon la méthode 4 ci-dessus, on a préparé le produit précité.
RMN'H (400 MHz, DMSO) S 7.65 (d, 2H, Har), 6.93 (s élargi, 2H, NH2) , 6. 91 (d, 2H, Har), 6.75 (s, 1H, Hthiazole), 3.72 (m, 4H, 2xCH2), 3.11 (t, 4H, 2xCH2) 25 MS: 262.1+(M+H)+ - 4-(4-diéthylamino-phenyl)-thiazol-2ylamine (Méthode 4) En opérant selon la méthode 4 ci-dessus, on a préparé le produit précité.
\ HrnSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349DOC - 29/04/05 - 34/105 RMN 'H (400 MHz, DMSO) 8 7.57 (d, 2H, Har), 6.90 (s élargi, 2H, NH2), 6.61 (d, 2H, Har), 6.60 (s, 1H, Hthiazole), 3.32 (m, 4H, 2xCH2), 1.09 (t, 6H, 2xCH3) 5 MS: 248.2+ (M+H)+ - 6-(2-Amino-thiazol-4-yl)-4-yI)-4H-benzo[1,4] oxazin-3one (Méthode 4) En opérant selon la méthode 4 ci-dessus, on a préparé le produit précité.
RMN 1H (400 MHz, DMSO) S 10.80 (s élargi, 1H, NH), 7.35 (m, 2H, Har), 7. 02 (s élargi, 2H, NH2), 6.91 (d, 1H, Hthiazole), 6.80 (s, 1H, Har) , 4.55 (s, 2H, CH2) MS: 248.1+ (M+H)+ - 6-(2-Amino-thiazol-4-yl)-3H-benzooxazol2-one (Méthode 4) En opérant selon la méthode 4 ci-dessus, on a préparé le produit précité.
RMN I H (400 MHz, DMSO) S 11.72 (s élargi, 1H, NI-1), 7.70 (s, 1H, Har), 7.57 (d, 1H, Har), 7.13 (d, 1H, Har), 7.10 (s, 1H, Har) MS: 234.1+ (M+H)+ - 4-(4-Dimethylamino-phenyl)-thiazol-2-ylamine (Méthode 4) En opérant selon la méthode 4 ci-dessus, on a préparé le produit précité.
\\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349DOC - 29/04/05 - 35/105 MS: 220+ (M+ H)+ Rf = 0.38 (Silice, AcOEt/ Hept 1/1) - 4-(4-Chloro-3-methyl-phenyl)thiazol-2-ylamine (Méthode 4) En opérant selon la méthode 4 ci-dessus, on a préparé le produit précité.
CI
RMN 1H (400 MHz, CHC13) S 7.70 (s elargi, 1H, Har), 7.51 (d, 1H, Har), 7. 35 (d, 1H, Har), 6.71 (s, 1H, Hthiazole), 5.05 (s élargi, 2H, NI-12), 2. 42 (s, 3H, CH3). MS: 225+ (M+H)+ - 4-(4-Trifluoromethoxy-phenyl)-thiazol2-ylamine (Méthode 4) En opérant selon la méthode 4 ci-dessus, on a préparé le produit précité.
RMN 1H (400 MHz, CHCI3) S 7.82 (d, 2H, Har), 7.21 (d, 2H, Har), 6. 72 (s, 1H, Hthiazole), 5.05 (s elargi, 2H, NH2).
MS: 261+ (M+H)+ - 4-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-thiazol-2-ylamine (Méthode 4) En opérant selon la méthode 4 ci-dessus, on a préparé le produit précité.
\\HIRSCH6\BREVETS\Brevets \22300\22349.DOC - 29/04/05 - 36/105 lo
O
H 0=S-
MS: 255+ (M+H)+ Rf = 0.15 (Silice, CH2Cl2/ AcOEt 4/1) - 4-(4-Fluoro-3trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-2-ylamine (Méthode 4) En opérant selon la méthode 4 ci-dessus, on a préparé le produit précité.
MS: 263+ (M+H)+ Rf = 0.46 (Silice, AcOEt/ Hept 1/1) - 4-(2,4-Dichlorophenyl)-thiazol-2-ylamine (Méthode 4) En opérant selon la méthode 4 cidessus, on a préparé le produit précité. cl MS: 244+ (M+H)+ Rf = 0.50 (Silice, AcOEt/ Hept 1/1) 4-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-thiazol-2-ylamine (Méthode 4) En opérant selon la méthode 4 ci-dessus, on a préparé le produit précité.
\\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349DOC - 29/04/05 - 37/105 RMN 'H (400 MHz, CDC13) 8 7.55 (m, 2H, Har) ; 7.10 (t, 2H, Har) ; 4.80 (s, 2H, NH2) ; 2.40 (s, 3H, CH3).
MS: 208.9+ (M+H)+; 250.03+ (M+H+CH3CN)+ 4-(4-Methoxy-phenyl)-thiazol-2ylamine (Méthode 4) En opérant selon la méthode 4 ci-dessus, on a préparé le produit précité.
RMN 'H (400 MHz, CDC13) S 7.71 (m, 2H, Har); 6.92 (t, 2H, Har) ; 6. 60 (s, 1H, Hth,azole); 4.95 (s, 2H, NH2) ; 3.85 (s, 3H, OCH3). MS: 206.9+ (M+H)+ ; 248.03+ (M+H+CH3CN)+ 4-(4,3-Difluoro-phenyl)-thiazol-2-ylamine (Méthode 4) En opérant selon la méthode 4 ci-dessus, on a préparé le produit précité. H2N H2N
RMN 'H (400 MHz, CDCI3) S 7.60 (m, 1H, Har); 7.50 (m, 1H, Har) ; 7. 18 (q, 1H, Har); 6.70 (s, 1H, Hth,azole); 5.00 (s, 2H, NH2). MS: 212.9+ (M+H)+; 254.03+ (M+H+CH3CN)+ 4-(4-Fluoro-phenyl)-thiazol-2-ylamine (Méthode 4) En opérant selon la méthode 4 ci-dessus, on a préparé le produit précité.
1\HIRSCH6\BREVETSBrevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 38/105 RMN 'H (400 MHz, CDCI3) 8 7.75 (m, 2H, Har); 7.10 (m, 2H, Har); 6.68 (s, 1H, Hthiazole); 5.03 (s, 2H, NH2).
MS: 195.02+ (M+H)+; 236.09+ (M+H+CH3CN)+ 4-(2,4-Difluoro-phenyl)-thiazol2-ylamine (Méthode 4) En opérant selon la méthode 4 ci-dessus, on a préparé le produit précité. H2N
RMN I H (400 MHz, CDC13) S 8.05 (q, 1H, Har); 6.99 (d, 1H, Har) ; 6.90 (m, 2H, Har); 4.92 (s, 2H, NH2).
MS: 213.02+ (M+H)+; 254.08+ (M+H+CH3CN)+ - 5-(2-Amino-thiazol-4-yl) isoxazole-3-carboxylic acid ethyl ester (Méthode 5) En opérant selon la méthode 5 ci-dessus, on a préparé le produit précité.
RMN 'H (400 MHz, DMSO) 8 7.41 (s, I H, Hisooxazole), 7.36 (s, 2H, NI-12), 6.91 (s, 1H, Hthiazole), 4.37 (q, 2H, CH2), 1.31 (t, 3H, CH3). MS: 240.2+ (M+H)+, 281.2 (M+CH3CN)+ Comme indiqué ci-après dans les exemples, les produits de formule (I) peuvent être obtenus de 3 manières différentes (respectivement appelées dans ce qui suit Méthodes D), E) et F): Méthode D). Par action du triphosgène sur un produit de formule (IV) et addition d'une amine de formule (H).
Méthode E). Par action du triphosgène sur une amine de formule (II) et addition d'un produit de formule (IV).
\\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349. DOC - 29/04/05 - 39/105 2885129 40 Méthode F). Par action du Carbonyl di-imidazole (CDI) sur un produit de formule (IV) et addition d'une amine de formule (II).
Méthode D: H R' i (II) R' 2 Méthode E: R 2 N Triphosgène H /R2 y--. .,N-.. .---N
R
(II) R' 2 n N Méthode F:
NH
/ 2 R3 A titre d'exemple, les méthodes sont décrites avec la 3, 3diphenylpropyl)-(2-10 morpholin-4yl-ethyl)-amine comme amine de formule (II) : Méthode D). Par action du triphosgene sur un produit de formule (IV) et addition de la 3,3-Diphenyl-propyl-(2-morpholin-4-ylÉ-ethyl)-amine ou autre amine secondaire.
Dans un ballon placé sous argon, sont introduits successivement 0. 6 éq de triphosgène, 1 mL de CH2C12, 1 éq de produit de formule (IV) dans 2 mL de CH2C12 et 1.2 éq de diisopropyléthylamine. Le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure. 1.5 éq de 3,3-Diphenyl-propyl-(2morpholin-4-yl-ethyl)-amine \\HIRSCH6\BREVETS'Brevets\22300\22349 DOC 29/04/05 - 40/105 solubilisée dans 2 mL de CH2C12 sont alors ajoutés, et l'agitation est maintenue pendant une nuit. Le milieu réactionnel est neutralisé par une solution saturée de NaHCO3 et du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, puis lavées avec une solution saturée de NaCl. Après séchage sur MgSO4, filtration et concentration à sec, le brut réactionnel est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice, conduisant à l'urée désirée de formule (H) avec des rendements allant de 44 à 77 %.
Méthode E). Par action du triphosgene sur la 3,3-Diphenyl-propyl)-(2morpholin-4-yl-ethyl)-amine (ou autre amine secondaire de formule (II) et addition 10 du produit de formule (IV).
Dans un ballon de 10 mL sous atmosphère d'argon, est introduit le triphosgène (0,55 éq) en solution dans 300 pL de dichlorométhane. Dans un second ballon de 10 mL, sont introduits la 3,3-Diphenyl-propyl-(2morpholin-4-yl-ethyl)-amine (1 éq) et la DIEA (1,2 éq) en solution dans le dichlorométhane. Le mélange amine secondaire + DIEA est ajouté à la solution de triphosgène à 0 C. L'agitation est maintenue pendant 1h à 0 C puis 1h à température ambiante. Le chlorure de carbamoyle ainsi formé est ajouté à un mélange (de formule IV) RNH2 (1,léq) + DIEA (1,4éq) dans le dichlorométhane à 0 C. L'agitation est maintenue pendant 1h à 0 C puis 20h à température ambiante. La formation de l'urée est contrôlée par CCM.
Une fois la réaction terminée, la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane, et les phases organiques réunies sont lavées à la saumure puis séchées sur MgSO4 et enfin évaporées.
Le brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice ou sur plaque préparative avec un éluant CH2Cl2/AcOEt ou Heptane/AcOEt, selon le 25 produit obtenu.
Méthode F). Par action du CDI sur un produit de formule (IV) et addition de la 3,3-Diphenyl-propyl)-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amine ou autre amine secondaire de formule (II).
Sous Ar, 1,5 eq de carbonyl di-imidazole sont mis en solution dans 0,9 mL de CH2Cl2 puis on ajoute goutte à goutte, 1 eq de produit de formule (IV) dans 0,9 mL de CH2Cl2. Il apparaît un précipité blanc. La suspension est agitée 15 heures à ta. On ajoute ensuite 1,2 eq de 3,3-Diphenyl-propyl-(2morpholin-4-yl-ethyl)-amine ou autre amine secondaire de formule (II) dans 0,4 mL de CH2C12. La solution, redevenue limpide, est agitée 5 heures à ta. Une solution de bicarbonate de sodium est ajoutée et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique est lavée à la saumure, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est chromatographiée sur gel de silice.
\\HIRSCH6\BREVETS \ Brevets \22300\22349. DOC - 29/04/05 - 41/105 Méthode G): Formation des Chlorhydrates 1 éq d'urée de produit de formule (I) à l'état de base sont dissous dans 3 mL de CH2Cl2. 3 à 5 éq (selon le nombre de fonctions basiques) de HCI 2N dans l'éther sont ajoutés. Le mélange est agité 10 sec puis concentré à sec. Le résidu est repris dans le minimum de dichlorométhane (2 mL) puis on ajoute 3 mL d'éther pour précipiter le produit. L'insoluble est filtré puis lavé à l'éther (rendement 95%).
Alternative au mode opératoire G: Certains dichlorhydrates ne nécessitent pas l'addition d'éther pour cristalliser. Dans ce cas, le produit cristallise à température ambiante (ta) au bout d'environ 10 min dans le dichlorométhane, il est filtré et lavé à l'éther.
Synthèse d'analogues acides carboxyliques 15 Méthode H) : Saponification
OH
o NaOH 18 mg (0.03 mmoles, 1 éq) d'ester ethylique d'acide 5-{2-[3-(3,3Diphenyl- propyl)-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]-thiazol-4-yl} isoxazole-3-carboxylique (obtenu à l'exemple 30) sont mis en solution dans 1.5 mL d'EtOH puis, 2éq de NaOH IN, sont additionnés à la solution. Le mélange est agité à température ambiante (ta) pendant 3h avant neutralisation à pH 5-6 par une solution d'HCI 2N. La phase aqueuse est extraite par de l'AcOEt puis les organiques recueillies sont lavées à la saumure, séchées sur MgSO4 avant évaporation pour donner l'acide 5- {2-[3(3,3-diphenyl-propyl)-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]-thi azol-4-yl} isoxazole-3-carboxylique (obtenu à l'exemple 32) (rendement quantitatif) sous forme d'un solide blanc.
Synthèse des acides 3 (point de départ de la méthode B pour l'obtention des amines de formule (II) : \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC 29/04/05 - 42/105 CIH y-yO R' , OH
Y N R', R, R', 2 3
Methode B R, R 2 R' /. N,R'2
H
A titre d'exemple, synthèse de l'amine de formulefll) avec R1 = phenyle, R2 = 5 3-pyridine et NR, R', = morpholine Synthèse du 3-Phenyl-3-pyridin3-yl-acrylonitrile, 1: Sous Ar, 1g (5,46mmol, 1 eq) de 3-benzoylpyridine sont dissous dans 30m1 d'éthanol. 1,16mL (7,10mmol, 1,3eq) de diethylcyanomethylphosphonate et 965 mg (14,1mmol, 2,6eq) de NaOEt sont ajoutés. Le mélange est agité lh à ta. 108mg (2,73mmol, 0,5eq) de NaH à 60% dans l'huile sont ajoutés et le mélange est chauffé à 70-80 C, pendant lheure. On rajoute 138mg (3,49mmol, 0,64eq) de NaH et on chauffe le mélange pendant 40min à 70-80 C. Une solution de NH4C1 est ajoutée puis l'EtOH est concentré. La phase aqueuse basique est extraite à l'AcOEt et la phase organique est lavée à la saumure, séchée, filtrée et concentrée. L'huile obtenue est chromatographiée sur alumine (éluant: Heptane/AcOEt: 7/1). On obtient un mélange de deux stéréoisomères (huile, m = 1,076g, rendement = 96%). Synthèse de 3-Phenyl-3-pyridin-3-yl- propionitrile, 2: Sous Ar, 1,074 g (5,21mmol) de 3-Phenyl-3-pyridin-3-yl- acrylonitrile 1 sont dissous dans 12 mL d'EtOH. 107mg (10% en masse) de Pd/C à 10% sont ajoutés et le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène. L'agitation est maintenue pendant 3 heures à température ambiante (ta). L'hydrogène est retiré et 107mg (10% en masse) de Pd/C à 10% sont ajoutés. Le mélange est mis sous atmosphère d'Hydrogène. L'agitation est poursuivie 25h à température ambiante (ta). L'hydrogène est à nouveau retiré et 107mg (10% en masse) de Pd/C à 10% sont ajoutés. Après la mise sous atmosphère d'hydrogène, le mélange est agité 18h à température ambiante (ta).
Celui-ci est filtré sur clarcel puis concentré. L'huile obtenue est chromatographiée sur colonne de silice Redisep (éluant: Heptane/AcOEt: 1/1) (huile, m = 660mg, rendement = 61%).
Synthèse du chlorhydrate de l'acide 3-Phenyl-3-pyridin-3-yl-propionique;3: \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349.DOC- 29/04/05 -43/105 2885129 44 545 mg (2,62mmol, leq) de 3-Phenyl-3-pyridin-3-yl-propionitrile 2 sont mis en solution dans 20mL de HCI 6N. Le mélange est chauffé sous micro- ondes 10min à 180 C. Le solvant est concentré et le résidu obtenu est filtré sur résine Sephadex. On obtient 814mg d'un mélange de 3 et de sels.
Synthèse du N-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-3-phenyl-3-pyridin-3-ylpropionamide. (Méthode B) 623 mg (2,36mmol, 1 eq) de 3 sont mis en solution dans 15 mL de DCM et 0,2mL de DMF. Successivement, 351mg (2, 60mmol, 1,leq) d'HOBt et 498 mg (2,60mmol, 1,leq) d'EDC,HCI sont ajoutés. Le mélange est agité 30min à lo température ambiante (ta) et 342 L (2, 60mmol, 1,leq) de 2-(4-morpholino)ethylamine sont ajoutés. Le mélange est agité 3h à température ambiante (ta), il prend une couleur orangée. Une solution de NaHCO3 saturée est ajoutée et la phase aqueuse est extraite au DCM. La phase organique est lavée à la saumure, séchée, filtrée et concentrée. L'huile obtenue est chrornatographiée sur silice Redisep (éluant: gradient DCM/MeOH: 95 /5 à 70/30) ( solide, m = 347 mg, rendement --43%).
Synthèse de (2-Morpholin-4-yl-ethyl)-(3-phenyl-3-pyridin-3-yl-propyl)amine (Méthode B, voie a): 345 mg (1,02mmol, leq) de N-(2-Morpholin-4-ylethyl)-3-phenyl-3-pyridin-3- yl-propionamide_sont dissous dans un mélange Et2O/THF: 4/1. 2,03mL (2,03mmol, 2eq) de LiAIH4 1M dans le THF sont ajoutés et le mélange est porté au reflux (55 C) pendant 20h. 0,51mL (0, 51mmol, 0,5eq) de LiAIH4 1M dans le THF sont ajoutés et le mélange est agité 3h à 55 C. Enfin, 0,51mL (0,5lmmol, 0,5eq) de LiAIH4 1M dans le THF sont ajoutés et le mélange est agité à nouveau 3h à 55 C. On ajoute de l'eau dans le milieu puis on basifie le milieu avec de la soude concentrée. La phase aqueuse est extraite au DCM. La phase organique est lavée avec de l'eau (lx) puis avec de la saumure (lx). Elle est ensuite séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le brut réactionnel est purifié sur colonne de silice Redisep (éluant: gradient DCM/MeOH: 90/10 à 60/40) (huile rouge, m = I05mg, rendement = 32%).
Il va être donné maintenant à titre non limitatif des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Exemple 1: 3-(6-Chloro-benzothiazol-2-yl)-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2morpholin-4-yl-ethyl)-urée Stade a) : N-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-3,3diphenyl-propionamide En opérant selon la méthode B ci-dessus, on a préparé le produit précité.
\\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349_DOC - 29/04/05 - 44/105
H
RMN 1H (400 MHz, CDC13) 7.35-7.15 (m, 10H, Har), 5.89-5.73 (s élargi, 1H, NH), 4.57 (t, 1H, CH), 3.63 (t, 4H, 2x CH2), 3.20 (q, 2H, CH2) , 2.93 (d, 2H, CH2), 2.27 5 (m, 6H, 3xCH2) MS: 339.2+ (M+H)+ Rf = 0.38 (Silice, CH2C12 / MeOH / NH4OH 9/1/0.1) Stade b): (3,3-Diphenyl-propyl)-(2morpholin-4-yl-ethyl)-amine En opérant selon les méthodes A, B ou C cidessus, on a préparé le produit précité.
RMN 'H (400 MHz, CDC13) 8 7.35-7.26 (m, 8H, Har), 7.22-7.15 (m, 2H, Har), 4.02 15 (t, 1H, CH), 3.71 (m, 4H, 2xCH2), 2.67 (t, 2H, CH2), 2.60 (t, 2H, CH2), 2.47 (t, 2H, CH2), 2.43 (m, 4H, 2xCH2), 2.29 (q, 2H, CH2) MS: 325+ (M+H)+ Stade b) bis: (3,3-Diphenyl-propyl)-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amine, 20 dichlorhydrate En opérant alternativement selon la méthode B, réduction voie b) ci-dessus, on a préparé le produit précité. 2.HCI
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 9.70 (s élargi, 1H, NH), 7.30 (m, 8H, Har), 7.20 (m, 2H, Har), 4.18 (t, 1H, CH), 4.00 (m, 2H, CH2), 3.80 (m, 2H, CH2), 3. 20 (m, 6H, 3xCH2), 3.10 (m, 2H, CH2), 2.85 (m, 2H, CH2), 2.40 (q, 2H, CH2) .
Stade c) : N-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-3,3-diphenyl-propionamide \\HIRSCHb\BREV ETS\Brevets\22300\22349. DOC - 29/04/05 - 45/105 En opérant selon la méthode D ou F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN 'H (400 MHz, CDC13) S 7.70 (s, 1H, Har), 7. 55 (d, 1H, Har), 7.40-7.10 (m, 11H, Har), 4.05 (m, 4H, 2xCH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3.37 (m, 4H, 2xCH2), 2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2) MS: 535+ (M+H)+ Exemple 2: 3-(6-Chloro-benzothiazol-2-yl)-1-(3,3-diphenylpropyl)-1-(2-morpholin-4-_yl-ethyl)-urée, dichlorhydrate En opérant selon la méthode G on a préparé le produit précité dont la formule figure 15 ciaprès: 2.Ha RMN 1H (400 MHz, DMSO) S 7.95 (s, 1H, Har), 7.56-7.45 (m, 1H, Har), 7.42-7.34 (m, 5H, Har), 7.29 (t, 4H, Har), 7.17 (t, 2H, Har), 4.03 (t, 1H, CH), 4.00-3.90 (m, 2H, CH2), 3.85-3.64 (m, 4H, CH2), 3.56-3.42 (m, 2H, C1-12), 3.40-3.28 (m, 2H, CH2), 3.27-3.17 (m, 2H, CH2), 3.16-3.00 (m, 2H, CH2), 2.36 (q, 2H, CH2) MS: 535.1+ (M+H-2HC1)+ Exemple 3: 1-(3,3Diphenyl-propyl)-3-(6-methoxy-benzothiazol-2-yl)-1-(2-morpholin-4-ylethyl)-u rée \\11IRSCH6\13REVETS\Brevets\22300\22349. DOC - 29/04/05 46/105 En opérant selon la méthode D on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 7.60 (d, 1H, Har), 7.30 (m, 9H, Har), 7.20 (m, 2H, Har), 6.98 (dd, 1H, Har), 4.05 (m, 4H, 2xCH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.37 (t, 4H, 2xCH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2) MS: 531+ (M+H)+ Exemple 4: 1-(3,3Diphenyl-propyl)-3-(4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-l-(2-morph olin-4-ylethyl)-urée En opérant selon la méthode D ou E on a préparé le produit précité dont la formule 15 figure ci-après: RMN IH (400 MHz, DMSO) 8 7.40 (d élargi, 1H, Har), 7.32 (m, 4H, Har), 7.25 (t, 4H, Har), 7.13 (m, 3H, Har), 6.89 (d, 1H, Har), 3.95 (t, 1H, CH), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.58 (s élargi, 4H, 2xCH2), 3.39 (m, 2H, CH2), 3.22 (m, 2H, CH2), 2.40 (m, 6H, 3xCH2), 2.30 (q, 2H, CH2) MS: 531.4+ (M+H)+ \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 47/105 Exemple 5: 3-(4-Chloro-benzothiazol-2-yl)-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2-morph olin-4yl-ethyl)-urée En opérant selon la méthode D on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN 1H (400 MHz, CDC13) S 7.65 (d, 1H, Har), 7.40 (d, 1H, Har), 7.40-7.20 (m, 10H, Har), 7.15 (t, 1H, Har), 4.15 (m, 4H, 2xCH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3.37 (m, 4H, 10 2xCH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2) MS: 535.3+ (M+H)+ Exemple 6: 3-(4Chloro-benzothiazol-2-yl)-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin-4-ylethyl)-urée, dichlorhydrate En opérant selon la méthode G on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: 2.HCI MS: 535.3+ (M+H2HC1)+ \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 48/105 Exemple 7: 3-Benzothiazol-2-yl-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin-4yl ethyl)-urée En opérant selon les méthodes D, E ou F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7.78 (d, 1H, Har), 7.70 (d, 1H, Har), 7.40 (t, 1H, Har), 7.35-7.10 (m, 11H, Har), 4.05 (m; 4H, 2xCH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3.37 (t, 4H, 10 2xCH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2) MS: 501+ (M+H)+ Exemple 8: 3Benzothiazol-2-y1-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin-4-ylethyl)-urée, dichlorhydrate En opérant selon la méthode G on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: C() 2.HCI RMN 'H (400 MHz, MeOD) 8 7.80 (d, 1H, Har), 7.60 (m, 1H, Har), 7.50 (t, 1H, Har), 7.35-7.25 (m, 9H, Har), 7.15 (m, 2H, Har), 4.05 (m, 3H, CH, CH2), 3.80 (m, 4H, 2xCH2), 3.65 (d, 2H, CH2), 3.55 (si, 2H, CH2), 3.35 (m, 2H, CH2), 3.20 (m, 2H, CH2), 2.50 (q, 2H, CH2) MS: 501+ (M+H)+ \\HIRSCH6\BREVETSIBrevets122300\22349DOC - 29/04/05 - 49/105 Exemple 9: 1(3,3-Diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-3-(6-triflu orometh oxybenzothiazol-2-yl)-urée En opérant selon la méthode D on a préparé le produit précité dont la formule figure 5 ci-après: F-- f F F RMN 'H (400 MHz, CDCl3) S 7.69 (d, 1H, Har), 7.62 (s, 1H, Har), 7.40-7.10- (m, 10 11H, Har), 4.05 (m, 4H, 2xCH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3.37 (t, 4H, 2xCH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2) MS: 585+ (M+H)+ Exemple 10: 1-(3,3Diphenyl-propyl)-3-(5-methoxy-thiazolo[5,4-bipyridin-2-yl)-15 1-(2morpholin-4-yl-ethyl)- urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: NyNY ((jj II
O S
O-
RMN'H (400 MHz, CD3COCD3) 6 7.38 (d, 1H, Har), 7.40 (d, 4H, Har), 7.30 (t, 4H, Har), 7.20 (t, 2H, Har), 6.29 (d, 1H, Har), 4.08 (t, 1H, CH), 3.95 (s, 7H, 2xCH2, OCH3), 3.51 (m, 2H, CH2), 3.39 (m, 2H, CH2), 2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.44 (q, 2H, CH2) \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets \22300\22349DOC 29/04/05 - 50/105 MS: 532.4+ (M+H)+ Rf = 0.54 (Silice, CH2C12/ MeOH 97/3) Exemple 11: 3-Benzothiazol-2-yl-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2-piperidin-lyl- ethyl)-urée Stade a): 3,3-Diphenyl-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)propionamide En opérant selon la méthode B on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: 10
H
N
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7.25-7.35 (m, 8H, Har), 7.12 (m, 2H, Har) , 7. 05 (s élargi, IH, NH), 4.62 (t, 1H, CH), 3.35 (q, 2H, CH2), 2.98 (d, 2H, CH2), 2.50 (m, 6H, 15 3xCH2), 1.73 (m, 4H, 2xCH2), 1.50 (m, 2H, CH2) MS: 337,3+ (M+H)+ Rf = 0.30 (Silice, CH2C12/MeOH 9/1 + 0,1 % NH3) Stade b) : (3,3-Diphenyl-propyl)-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-amine En opérant selon la méthode B, réduction b) on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après:
H
N
RMN hH (400 MHz, CDC13) S 7.28 (m, 8H, Har), 7.20 (m, 2H, Har), 4. 02 (t, 1H, CH), 3.45 (s élargi, 1H, NH), 2.68 (t, 2H, CH2), 2.60 (t, 2H, CH2), 2. 45 (t, 2H, CH2), 2.40 (m, 4H, 2xCH2), 2.30 (q, 2H, CH2), 1.58 (m, 4H, 2xCH2), 1.45 (m, 2H, CH2) Rf = 0.37 (Silice, CH2C12/MeOH 9/1 + 0,2 % NH3) Stade c) : 3-Benzothiazol-2-y1-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2-piperidin-lyl-ethyl)-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349. DOC - 29/04/05 - 51/105 RMN 'H (400 MHz, CD3COCD3) S 7.81 (d, 1H, Har), 7.60 (d, 1H, Har), 7.28-7.42 (m, 10H, Har), 7.20 (m, 2H, Har), 4.07 (t, 1H, CH), 3.50 (m, 2H, CH2), 3.40 (m, 2H, CH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.45 (q, 2H, CH2), 1.95 (m, 4H, 2xCH2), 1.52 (m, 2H, CH2) MS: 499.5+ (M+H)+, 497,5+ (M-H)- Rf = 0.62 (Silice, CH2Cl2/ MeOH 9/1) Exemple 12: 3-Benzothiazol-2-yl-1-(2-dimethylaminoethyl)-1-(3,3-diphenylpropyl)-urée Stade a) : N-(2-Dimethylamino-ethyl)-3, 3-diphenyl-propionamide En opérant selon la méthode B on a préparé le produit précité dont la formule figure 15 ci-après:
N
RMN 'H (400 MHz, CDC13) S 7.28 (m, 8H, Har), 7.20 (m, 2H, Har), 6. 10 (s élargi, 20 1H, NH), 4.60 (t, 1H, CH), 3.20 (q, 2H, CH2), 2.92 (d, 2H, CH2) , 2.21 (t, 2H, CH2), 2.12 (s, 6H, 2xCH3) MS: 297.3+ (M+H)+ Rf = 0. 26 (Silice, CH2Cl2/MeOH 9/1) Stade b) : N'-(3,3-Diphenyl-propyl)-N,Ndimethyl-ethane-1,2-diamine En opérant selon la méthode B, réduction voie a) on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après:
N
\\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349. DOC - 29/04/05 - 521105 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 7.28 (m, 8H, Har), 7.20 (m, 2H, Har), 4.03 (t, 1H, CH) , 3.05 (s élargi, 1H, NH), 2.68 (t, 2H, CH2), 2.52 (t, 2H, CH2), 2.42 (t, 2H, CH2), 2.31 (q, 2H, CH2), 2.20 (s, 6H, 2xCH3) MS: 283.4+ (M+H)+ Rf = 0. 6 (Silice, CH2C12/MeOH 9/1) Stade c): 12:3-Benzothiazol-2-yl-1-(2dimethylamino-ethyl)-1-(3,3-diphenylpropyl) -urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ciaprès: RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3) S 7.80 (d, 1H, Har), 7.60 (d, 1H, Har), 7.40 (m, 4H, Har), 7.32 (m, 6H, Har), 7.20 (m, 2H, Har), 4.05 (m, 1H, CH), 3.49 (m, 2H, CH2), 3.38 (m, 2H, CH2), 2.70 (m, 2H, CH2), 2.46 (m, 8H, CH2, 2xCH3) MS: 459.4+ (M+H)+, 457.4- (M-H)- Rf= 0.30 (Silice, CH2C12/ AcOEt 1/1) Exemple 13: 3-Benzothiazol-2-y1-1-(2-diethylamino-ethyl)-1-(3, 3-diphenyl- propyl)-urée Stade a) : N-(2-Diethylamino-ethyl)-3,3-diphenylpropionamide En opérant selon la méthode B, on a préparé le produit précité dont la formule figure 25 ci-après:
H
N
RMN 'H (400 MHz, CDCl3) 7.90 (s élargi, 1H, NH), 7.28 (m, 8H, Har), 7.12 (t, 30 2H, Har), 4.63 (t, 1H, CH), 3.42 (q, 2H, CH2), 3.00 (d, 2H, CH2), 2.78 (m, 6H, 3xCH2), 1.18 (t, 61-1, 2xCH3) MS: 325.3+ (M+H)+ Rf = 0. 20 (Silice, CH2C12/MeOH 9/1) \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets \22300\22349 DOC 29/04/05 - 53/105 Stade b): N'-(3,3-Diphenyl-propyl)-N,N-diethyl-ethane-1, 2-diamine En opérant selon la méthode B, réduction voie a) , on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après:
H N
RMN 'H (400 MHz, CDC13) S 7.28 (m, 8H, Har), 7.20 (m, 2H, Har), 4. 03 (t, 1H, CH), 3.70 (s élargi, 1H, NH), 2.61 (m, 4H, 2xCH2), 2.52 (m, 6H, 3xCH2) , 1.01 (t, 6H, 2xCH3) MS: 311.4+ (M+H)+ Rf = 0.68 (Silice, CH2C12/MeOH 9/1) Stade c) : 3-Benzothiazol-2-yl-1-(2-diethylamino-ethyl)-1-(3,3diphenyl-propyl)-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN 'H (400 MHz, CD3COCD3) 8 7.80 (d, 1H, Har), 7.60 (d, 1H, Har), 7.40 (d, 4H, Har), 7.30 (m, 6H, Har), 7.20 (m, 2H, Har), 4.08 (t, 1H, CH), 3.50 (m, 2H, CH2), 3. 40 (m, 2H, CH2), 2.73 (m, 6H, 3xCH2), 2.46 (q, 2H, CH2), 1.20 (t, 6H, 2xCH3) MS: 487.4+ (M+H)+, 485.4- (M-H)- Rf = 0.60 (Silice, Heptane/ AcOEt 9/1) \\HIRSCH6\BRE V ETS\Brevets\22300\22349. DOC - 29/04/05 - 54/105 Exemple 14: 3-(5-Chloro-benzooxazol-2-yl)-1-(3,5-diphen_yl-propyl)-1-(2morph olin-4-yl-ethyl)-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après:
CI
RMN 1H (400MHz, CD3COCD3) 7.48 (m, 2H, Har), 7.40 (d, 4H, Har), 7. 30 (t, 4H, Har), 7.20 (m, 3H, Har), 4.04 (t, 1H, CH), 3.80 (s élargi, 4H, 2xCH2), 3.53 (s élargi, 2H, CH2), 3.38 (s élargi, 2H, CH2), 2.60 (s élargi, 6H, 3xCH2), 2.43 (q, 2H, CH2) MS: 519.44+ (M+H)+ Rf = 0.21 (CH2Cl2/ MeOH 97/3) Exemple 15: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-3-thiazol2-ylurée En opérant selon la méthode D on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 7.35 (d, 1H, Hth;azote), 7.30-7.16 (m, 10H, Har), 6.32 (d, 1H, Hthiazole), 3.99 (m, 5H, CH, 2xCH2), 3.35 (rn, 4H, 2xCH2), 2.62 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2) MS: 451.2+ (M+H)+ l\HI RSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 55/105 Exemple 16: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-3(4-phenylthiazol-2-yl)-urée En opérant selon les méthodes D ou F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN 'H (400 MHz, CDC13) S 7.89 (d, 2H, Har), 7.45 (t, 2H, Har), 7.40-7.20 (m, 11H, Har), 7.10 (s, 1H, Hthjazole), 4.10 (m, 4H, 2xCH2) 4.00 (t, 1H, CH), 3. 35 (m, 4H, 10 2xCH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2) MS: 527+ (M+ H)+ Rf = 0.18 (Silice, Heptane/ AcOEt 1/1) Exemple 17: 1-(3,3-diphenylpropyl)-1-(2-morpholin- 4-yl-ethyl) -3-(4-phenyl- thiazol-2-yl)-urée, dichlorhydrate En opérant selon la méthode G on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: C) NyNYQ
O 2.HCI
RMN 'H (400 MHz, DMSO) S 7.90 (d, 2H, Har), 7.48 (s, 1H, Har), 7. 45-7.35 (m, 6H, Har), 7.33-7.25 (m, 5H, Har), 7.17 (t, 2H, Har), 4.08 (t, 1H, CH), 4.01-3.90 (m, 2H, CH2), 3.85- 3.67 (m, 4H, CH2), 3.50-3.38 (m, 2H, CH2), 3.36-3.28 (m, 2H, CH2), 3.27-3.17 (m, 2H, CH2), 3.15-3.00 (m, 2H, CH2), 2. 37 (q, 2H, CH2) MS: 527.2+ (M+H-2HC1)+ \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 56/105 Exemple 18: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-3-(4-naphtalen-1-ylthiazol-2-yl)-urée En opérant selon la méthode D on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après:
CJ
RMN IH (400 MHz, CDC13) S 8.50-7.50 (m, 7H, Har), 7.40-7.20 (m, 10H, Har), 7.00 (s, 1H, Har), 4.00 (t, 1H, CH), 3.95 (m, 4H, 2xCH2), 3.37 (m, 4H, 2xCH2), 2.65 (m, 10 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2) MS: 577.23+ (M+ H)+ Exemple 19: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-3-(4-methyl-Éthiazol-2-yl)-1-(2morpholin-4-yl-ethyl)-urée En opérant selon la méthode D on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 7.40-7.10 (m, 10H, Har), 6.38 (s, 1H, Hthiazole), 4.00 (m, 5H, CH, 2xCH2), 3.33 (m, 4H, 2xCH2), 2.60 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2), 2.30 (s, 3H, CH3) MS: 465+ (M+H)+ Exemple 20: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-3-(5methyl-thiazol-2-yl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-u rée \\HIRSCH6\13REVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 57/105 En opérant selon la méthode E on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN 'H (400 MHz, CDC13) S 7.40-7.10 (m, 10H, 1-lar), 6.98 (s, 1H, Hth,azole), 3.96 (m, 5H, CH, 2xCH2), 3.33 (m, 4H, 2xCH2), 2.60 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2), 2.35 (s, 3H, CH3) MS: 465+ (M+H)+ Exemple 21: 3-(5-Acetyl-4-methyl-thiazol-2-yl)-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2-morph olin-4-yl-ethyl)-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure 15 ci-après: CN) RMN 'H (400 MHz, CD3COCD3) 8 7.40 (d, 4H, Har), 7.30 (t, 4H, Har), 7.20 (t, 2H, Har), 4.05 (t, 1H, CH), 3.91 (s élargi, 4H, 2xCH2), 3.51 (m, 2H, CH2), 3.38 (m, 2H, CH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.58 (s, 3H, CH3), 2.42 (s, 3H, CH3), 2.40 (q, 2H, CH2) MS: 507.4+ (M+H)+ Rf = 0.26 (Silice, CH2C12/ MeOH 97/3) \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 58/105 co) Exemple 22: ester ethylique de l'acide f 2-(3-(3,3-Diphenyl-propyl)-3-(2-morph olin-4-yl-ethyl)-u reidol-th iazol-4-yll-acetiq u e- En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ciaprès: RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3) 8 7,40 (d, 4H, Har), 7.30 (t, 4H, Har), 7.20 (t, 2H,Har), 6.71 (s, 1H,Mthiazole), 4H, 2xCH2) (4.12 (q, 2H, OCH2), 4.05 (t, 1H, CH), 3.88 (s élargi, 4H, 2xCH2), 3.61 (s, 2H, CH2CO), 3.48 (m, 2H, CH2), 3.33 (m, 2H, CH2), 2.62 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2), 1.22 (t, 3H, CH3) MS: 537.4+ (M+H)+ Rf = 0.27 (Silice, CH2C12/ MeOH 97/3) Exemple 23: 3-14-(5-Chloro-thiophen-2-yl)-thiazol-2-yIl-1-(3,3-diphenylpropyl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-urée En opérant selon la méthode E on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: Cl \\11IRSCH6\BREVETS\ Brevets \22300\22349DOC - 29/04/05 - 59/105 RMN 'H (400 MHz, CDCI3) S 7.40-7.10 (m, 12H, Har), 6.90 (s, 1H, Hthiazole), 4.10 (m, 4H, 2xCH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3.35 (m, 4H, 2xCH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2) , 2.40 (q, 2H, CH2) MS: 567+ (M+H)+ Exemple 24: 3-14-(4-Chloro-phenyl)thiazol-2-yll-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-urée En opérant selon les méthodes E ou F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN 'H (400 MHz, CDC13) 8 7.80 (d, 2H, Har), 7. 40 (d, 2H, Har), 7.35-7.10 (m, 10H, Har), 7.05 (s, 1H, Hthiazole), 4.10 (m, 4H, 2xCH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3.35 (m, 4H, 15 2xCH2), 2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2) MS: 561+ (M+H)+ Exemple 25: 3-14-(4-Chlorophenyl)-thiazol-2-yIl-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)urée, dichlorhydrate En opérant selon la méthode G on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après:
CI
CI 2.HCI
RMN 'H (400 MHz, DMSO) 8 7.92 (d, 2H, Har), 7.53 (s, 1H, Har), 7. 48 (d, 2H, Har), 7.38 (d, 4H, Har), 7.30 (t, 4H, Har), 7.18 (t, 2H., Har), 4.08 (t, 1H, CH), 4.02-3.90 (m, 2H, CH2), 3.85-3.67 (m, 4H, 2xCH2), 3.49-3.38 (m, 2H, CH2), 3.33 (t, 2H, CH2), 3.26-3.17 (m, 2H, CH2), 3.15-3.00 (m, 2H, CH2), 2.36 (q, 2H, CH2) \1HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349DOC 29/04/05 - 60/105 MS: 561.2+ (M+H-2HC1)+ Exemple 26: 3-14-(2-Chlorophenyl)-thiazol-2-yl1-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)urée En opérant selon la méthode E on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: ci RMN 'H (400 MHz, CDCl3) 8 7.90 (d, 1H, Har) , 7.50-7.10 (m, 14H, Har), 4.10 (m, 10 4H, 2xCH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3. 35 (m, 4H, 2xCH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2) MS: 561+ (M+H)+ Exemple 27: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-3-(4-ptolyl-15 thiazol-2-yl)-urée En opérant selon les méthodes E ou F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN 'H (400 MHz, CDC13) 8 7.75 (d, 2H, Har), 7.50-7.10 (m, 12H, Har), 7.00 (s, 1H, Hthiazole), 4.10 (m, 4H, 2xCH2), 4.00 (t, 1H, CH), :3.35 (m, 4H, 2xCH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (m, 5H, CH2, CH3) MS: 541+ (M+H)+ 1\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 61/105 Exemple 28: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-3-(4-p-tolylthiazol-2yl)-urée, dichlorhydrate En opérant selon la méthode G on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: 2.HCI RMN IH (400 MHz, DMSO) S 7.78 (d, 2H, Har), 7.43-7.35 (m, 5H, Har), 7.30 (t, 4H, Har), 7. 25-7.14 (m, 4H, Har), 4.08 (t, 1H, CH), 4.03-3.88 (m, 2H, CH2), 3.83- 3. 65 (m, 4H, 2xCH2), 3.52-3.40 (m, 2H, CH2), 3.32 (t, 2H, CH2), 3.27-3.17 (m, 2H, CH2), 3.15-3.00 (m, 2H, CH2), 2.37 (q, 2H, CH2), 2.33 (s, 3H, CH3) , MS: 541.2+ (M+H-2HCl)+ Exemple 29:3-(4-tert-Butyl-thiazol-2-yl)-1-(3,3diphenyl-propyl)-1-(2-15 morpholin-4-yl-ethyl)-urée En opérant selon la méthode E on a préparé le produit précité dont la formule figure ciaprès: RMN IH (400 MHz, CDC13) 8 7.50-7.10 (m, 10H, Har), 6.40 (s, 1H, Hthiazole), 4.07 (m, 4H, 2xCH2), 3.98 (t, 1H, CH), 3.34 (m, 4H, 2xCH2), 2. 65 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 25 (m, 2H, CH2), 1.30 (s, 9H, 3xCH3) MS: 507+ (M+ H)+ \\HtRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 62/105 C) Exemple 30: ester ethylique de l'acide 5-{2-13-(3,3-Diphenyl-propyl)-3-(2morph olin-4-yl-ethyl)-u reido]-thiazol-4-yl}-isoxazole-3-carboxyliqu e En opérant selon les méthodes E ou F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN 'H (400 MHz, CD3COCD3) S 7.67 (d, 1H, H; soxazole), 7.40 (d, 4H, Har), 7.30 (t, 4H, Har), 7.20 (t, 2H, Har), 6.89 (s, 1H, Hthiazole), 4.43 (q, 2H, OCH2), 4.09 (t, 1H, CH), 4.02 (s élargi, 4H, 2xCH2), 3.51 (m, 2H, CH2), 3.40 (m, 2H, CH2), 2.72 (m, 6H, 3xCH2), 2. 43 (q, 2H, CH2), 1.40 (t, 3H, CH3) MS: 590.4+ (M+H)+ Rf = 0.62 (CH2C12/ MeOH 97/3) Exemple 31: ester ethylique de l'acide 5-{2-13-(3,3-Diphenylpropyl)-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-u reido1-th iazol-4-yl}-isoxazole-3carboxyliq u e, 20 dichlorhydrate En opérant selon la méthode G on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: 2. HCI RMN 'H (400 MHz, DMSO) 8 7.98 (s, 1H, Hisoxazole), 7.40 (m, 4H, Har), 7.30 (m, 4H, Har), 7.18 (t, 2H, Har), 7.10 (s, 1H, Hth,azole), 4.40 (q, 2H, CH2), 4.30 (s élargi, \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 63/105 2H, CH2), 4.10 (t, 1H, CH), 3.95 (m, 2H, CH2), 3.72 (m, 4H, 2xCH2), 3.42 (m, 2H, CH2), 3.22 (m, 2H, CH2), 3.05 (m, 2H, CH2), 2.33 (q, 2H, CH2), 1.32 (t, 3H, CH3) MS: 590.4+ (M+H-2HC1)+ Exemple 32: acide 5-{2-[3(3,3-diphenyl-propyl)-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-u reidol-thiazol-4-yl lisoxazole-3-carboxylique En opérant selon la méthode H on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN 'H (400 MHz, DMSO) S 7.70 (s, 1H, H;soxazole), 7.35 (m, 4H, Har), 7.30 (m, 4H, Har), 7.18 (t, 2H, Har), 6.72 (s, 1H, Hth,ame), 3.98 (t, 1H, CH), 3.75 (m, 6H, 3xCH2), 3. 42 (s élargi, 2H, CH2), 3.26 (m, 6H, 3xCH2), 2.30 (q, 2H, CH2) MS: 562. 26+ (M+H)+ Exemple 33: 3-[4-(4-Dimethylamino-phenyl)-thiazol-2-yl]-1-(3,3diphenyl - propyl) -1-(2-morpholin-4-yl)-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN 'H (400 MHz, DMSO) S 7.70 (d, 2H, Har), 7.35 (m, 4H, Har), 7.30 (m, 4H, Har), 7.18 (m, 2H, Har), 7.10 (s, 1H, Hth,azoie), 6.71 (d, 2H, Har), 3.98 (m, 1H, CH), 3.82 (m, 4H, 2xCH2), 3.40 (m, 2H, CH2), 3.25 (m, 2H, CH2), 2.92 (s, 6H, NCH3), 2.53 (m, 6H, CH2), 2.30 (m, 2H, CH2) MS: 570.3+ (M+H)+ \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300122349DOC - 29/04/05 - 64/105 r
J
H r-0-N
OH
Exemple 34: 3-14-(4-Diethylamino-phenyl)-thiazol--2-yll-1-(3,3-diphenylpropyl)-1-(2-morph olin-4-yl)-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure 5 ci-après: RMN IH (400 MHz, CDCl3) S 13.10 (s élargi, 1H, NH), 7.72 (d, 2H, Har), 7.30 (m, 8H, Har), 7.20 (m, 2H, Har), 6.80 (s, 1H, Hthiazole), 6.70 (d, 2H, Har), 4.15 (m, 4H, 2xCH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3.30-3.45 (m, 8H, 4xCH2), 2.70 (m, 4H, CH2), 2.60 (m, 2H, CH2), 2.40 (q, 2H, CH2), 1.20 (t, 6H, 2xCH3).
MS: 598.6+ (M+H)+ Exemple 35 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-1-(2-rnorpholin-4-ylethyl)-3-[4-(4-pyrrolidin-1 -yl-phenyl)-thiazol-2-yll-u rée En opérant selon les méthodes F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN IH (400 MHz, DMSO) 6 7.68 (d, 2H, Har), 7. 35 (m, 4H, Har), 7.30 (m, 4H, Har), 7.18 (t, 2H, Har), 7.05 (s, 1H, Hthiazoje), 6. 54 (d, 2H, Har), 3.98 (t, 1H, CH), 3.82 (m, 4H, 2xCH2), 3. 42 (m, 2H, CH2) , 3.23 (m, 6H, 3xCH2), 2.55 (m, 6H, 3xCH2) 2.30 (q, 2H, CH2), 1.95 (m, 4H, 2xCH2).
\\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349DOC - 29/04/05 - 65/105 MS: 596.3+ (M+H)+, 594.4- (M-H)- Exemple 36 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin-4yl-ethyl)-3-[4-(4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-thiazol-2-ylJ-urée, trichlorhydrate En opérant selon la méthode G on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: 3.HCI RMN 1H (400 MHz, DMSO) S 11.00 (m, 1H, NH) 7.70 (d, 2H, Har), 7.40 (m, 4H, Har), 7.30 (m, 4H, Har), 7.18 (t, 2H, Har), 7.15 (m, 1H, Hth,azole), 6.65 (m, 2H, Har), 4.10 (t, 1H, CH), 3.72-3.90 (m, 2H, CH2), 3.10-3.25 (m, 6H, 3xCH2), 2.35 (q, 2H, CH2), 1.96 (s élargi, 4H, 2xCH2).
MS: 596.3+ (M+H-3HC1)+ Exemple 37: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin4-yl-ethyl)-3-(4-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-thiazol-2-yll-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 7.75 (d, 2H, Har), 7. 30 (m, 8H, Har), 7.18 (m, 2H, Har), 6.95 (d, 2H, Har), 6.90 (s, 1H, Hthiazole), 4.20 (t, 4H, 2xCH2), 4.10 (m, 1H, CH), 3.90 (m, 4H, 2xCH2), 3. 35 (m, 4H, 2xCH2), 3.20 (m, 4H, 2xCH2), 2.60-2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (m, 2H, CH2) MS: 612. 4+ (M+H)+ \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349DOC -29/04/05 - 66/105 Rf = 0.46 (Silice, CH2C12/AcOEt 4/1) Exemple 38: 3-[4-(4-Chloro-3-methylphenyl)-thiazol-2-yll-1-(3,3-diphenylpropyl)-1-(2-morph olin-4-yl-ethyl)urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 13.00 (s élargi, 1H, NH), 7.88 (s, 1H, Har), 7.70 (d élargi, 1H, Har), 7. 49 (s, 1H, Hth,azole) , 7.42 (d, 1H, Har), 7.35 (m, 4H, Har), 7.30 (m, 4H, Har), 7.18 (t, 2H, Har), 4.00 (t, 1H, CH), 3.82 (m, 4H, 2xCH2), 3.41 (m, 2H, CH2), 3.25 (m, 2H, CH2), 2.55 (m, 6H, 3xCH2), 2.30 (q, 2H, CH2).
MS: 575.2+ (M+H)+ Exemple 39: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-14-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-thiazol-2-ylJ-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 13.00 (s élargi, 1H, NH) , 7.98 (d, 2H, Har), 7.53 (s, 1H, Hthiazole), 7.40 (d, 2H, Har), 7.35 (m, 4H, Har), 7. 30 (m, 4H, Har), 7.18 (t, 2H, Har), 4.00 (t, 1H, CH), 3.80 (m, 4H, 2xCH2), 3.42 (m, 2H, CH2), 3.22 (m, 4H, 2xCH2,), 2.53 (m, 6H, 3xCH2), 2.32 (q, 2H, CH2).
MS: 611+ (M+H)+, 609- (M-H)- \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349. DOC 29/04/05 - 67/105 Exemple 40: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-3-14-(4methanesulfonyl-phenyl)-thiazol-2-yli-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure 5 ci-après: r
N
N
RMN'H (400 MHz, CD3COCD3) S 8.20 (d, 2H, Har), 7.98 (d, 2H, Har), 7.62 (s, 1H, Hthiazole), 7.40 (m, 4H, Har), 7.30 (m, 4H, Har), 7.20 (m, 2H, Har), 4.05 (m, 5H, 2xCH2, CH), 3.55 (m, 2H, CH2), 3.39 (m, 2H, CH2), 3.16 (s, 3H, CH3), 2.73 (m, 6H, 3xCH2), 2.43 (q, 2H, CH2).
MS: 605+ (M+H)+, 603- (M-H)- Exemple 41: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-3-14-(4fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-15 thiazol-2-yil-1-(2-morpholin-4-ylethyl)-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN'H (400 MHz, CD3COCD3) 8 8.32 (d élargi, 1H, Har), 8.25 (m, 1H, Har), 7.52 (s, IH, Hthiazole), 7.49 (t, 1H, Har), 7.40 (m, 4H, Har), 7.31 (t, 4H, Har), 7.20 (t, 2H, Har), 4.05 (m, 5H, 2xCH2, CH), 3.55 (m, 2H, CH2), 3.39 (m, 2H, CH2), 2.73 (m, 6H, 3xCH2), 2.44 (q, 2H, CH2).
MS: 613.2+ (M+H)+, 614.2 (M+2H)+, 611.2- (M-H)\\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349.DOC - 29/04/05 - 68/105 /r o s,o Exemple 42: 3-[4-(2,4-Dichloro-phenyl)-thiazol-2-yl)-1-(3,3-diphenylpropyl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN'H (400 MHz, CD3COCD3) 8 8.01 (d, 1H, Har), 7.6 (d, 1H, Har), 7.55 (s, 1H, Hthiazo!e), 7.45 (dd, 1H, Har), 7.40 (m, 4H, Har), 7.31 (t, 4H, Har), 7.20 (t, 2H, Har), 4.07 (t, 1H, CH), 3.95 (m, 4H, 2xCH2), 3.52 (m, 2H, CH2), 3.38 (m, 2H, CH2), 2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.42 (q, 2H, CH2).
MS: 595.2+ (M+H)+, 593.2" (M-H)- Exemple 43: 3-(4-(4-Cyano-phenyl)thiazol-2-yll-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2-morph olin-4-yl-ethyl)-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN'H (400 MHz, CD3COCD3) 8 8.12 (d, 2H, Har).. 7.80 (d, 2H, Har), 7.60 (s, 1H, Hthiazoie), 7.39 (m, 4H, Har), 7.30 (t, 4H, Har), 7.18 (t, 2H, Har), 4.05 (m, 5H, CH, 2xCH2), 3.53 (m, 2H, CH2), 3.39 (t, 2H, CH2), 2.72 (m, 6H, 3xCH2), 2.43 (q, 2H, CH2).
MS: 552.2+ (M+H)+, 553.2+ (M+2H)+, 550- (M-H)\\HIRS016\BREVETS\Brevets\22300\22349DOC - 29/04/05 - 69/W5 Exemple 44: 314-(4-Cyano-phenyl)-thiazol-2-yli-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin4-yl-ethyl)-urée, dichlorhydrate En opérant selon la méthode G on a préparé le produit précité dont la formule figure 5 ci-après: 2.HCI RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 11.10 (s élargi, 1H, NH), 8.10 (d, 2H, Har), 7.90 (d, 2H, Har), 7.80 (s, 1H, Hth,azole), 7.39 (m, 4H, Har), 7.30 (t, 4H, Har), 7.18 (t, 2H, Har), 4.10 (t, 1H, CH), 3.95 (m, 2H, CH2), 3.75 (m, 4H, 2xCH2), 3.45 (m, 2H, CH2), 3.32 (m, 2H, CH2), 3.22 (m, 2H, CH2), 3.10 (m, 2H, CH2), 2.35 (q, 2H, CH2).
MS: 552.2+ (M+H-2HC1)+ Exemple 45: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin4-yl-ethyl)-3-(4-pyridin-2-yl-thiazol-2-yl)-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ciaprès: RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3) S 8.60 (d, 1H, Har), 8.00 (d, 1H, Har), 7.85 (dt, 1H, Har), 7.70 (s, 1H, Hthiazole), 7.40 (d, 4H, Har), 7. 25-7. 35 (m, 5H, Har), 7.18 (t, 2H, Har), 4.08 (m, 5H, CH, 2xCH2), 3.55 (m, 2H, CH2), 3.40 (m, 2H, CH2), 2.65-2.74 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2) MS: 528.4+ (M+H)+ \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets \22300\22349. DOC - 29/04/05 70/105 Rf = 0.24 (Silice, CH2Cl2/MeOH 98/2) Exemple 46: 1- (3,3-Diphenylpropyl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-3-(4-pyridin-3-yl-thiazol-2-yl)-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: e 1
NNN
N II
C S
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 9.10 (d, 1H, Har), 8.49 (dd, 1H, Har), 8. 20 (dd, 1H, Har), 7.63 (s, 1H, Hthiazole), 7.43 (dd, 1H, Har), 7.35 (m, 4H, Har), 7.30 (t, 4H, Har), 7.16 (t, 2H, Har), 3.98 (t, 1H, CH), 3.82 (m, 4H, 2xCH2), 3.43 (m, 2H, CH2), 3.22 (m, 2H, CH2), 2.55 (m, 6H, 3xCH2), 2. 30 (q, 2H, CH2).
MS: 528.4 (M+H)+, 526.4 (M-H)- Exemple 47: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-1-(2morpholin-4-yl-ethyl)-3-(4-pyridin-3-yl-thiazol-2-yl)-urée, Trichlorhydrate En opérant selon la méthode G on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN 'H (400 MHz, DMSO) 8 11.20 (s élargi, 1H, NH), 9.25 (s, I H, Har), 8.85 (m, 2H, Har), 7.95 (m, 2H, Har), 7.40 (m, 4H, Har), 7.30 (m, 4H, Har), 7.16 (t, 2H, Har), \1HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 71/105 3. HCI 4.10 (t, 1H, CH), 3.95 (m, 2H, CH2), 3.75 (m, 4H, 2xCH2), 3.42 (m, 2H, CH2), 3. 32 (m, 2H, CH2), 3.21 (m, 2H, CH2), 3.08 (m, 2H, CH2), 2.35 (q, 2H, CH2). MS: 528.4+ (M+H-3HC1)+ Exemple 48: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-1-(2morpholin-4-yl-ethyl)-3-(4-pyridin-4-yl-th iazol-2-yl)-u rées En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN'H (400 MHz, CD3COCD3) 8 8.60 (d, 2H, Har), 7.80 (d, 2H, Har) , 7.70 (s, 1H, Hthiazole), 7.40 (d, 4H, Har), 7.30 (t, 4H, Har), 7.18 (t, 2H, Har), 4.08 (m, 5H, CH, 2xCH2), 3.55 (m, 2H, CH2), 3.40 (m, 2H, CH2), 2.65-2.74 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2) MS: 528.4+ (M+H), 526.4- (M-H) - Rf = 0.61 (Silice, CH2Cl2/ MeOH 95/5) Exemple 49: 1-(3,3-Diphenylpropyl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-3-14-(3-oxo-3,4-dihydro-2 H-benzo 11, 41 oxazin-6-yl)-thiazol-2-yll-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: \\HIRSCH6\BRE V ETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 72/105 RMN'H (400 MHz, CDC13) 6 13.10 (s élargi, 1H, NH), 9.00 (s élargi, 1H, NH), 7.40 (m, 1H, Har), 7. 25-7.30 (m, 9H, Har), 7,18 (m, 2H, Har), 6.90 (m, 1H, Har), 6.85 (s, 1H, Hthiazoie), 4.70 (s, 2H, CH2), 4.10 (m, 4H, CH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3.60 (m, 4H, 2xCH2), 2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (m, 2H, CH2) MS: 598.4+ (M+H)+ Rf = 0.46 (Silice, CH2C12/ AcOEt 3/1) Exemple 50: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-6-yl)thiazol-2-yll-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: MS: 584.4+ (M+H)+ Rf= 0.60 (Silice, CH2C12/ AcOEt 1/1) morpholin-4-yl-ethyl)-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ciaprès: Co 20 Exemple 51: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-3-[4-(4-methoxy-phenyl)thiazol-2-yll-1-(2- \4-11RSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 73/105 RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3) 8 7.90 (d, 2H, Har), 7.40 (d, 4H, Har) , 7.30 (t, 4H, Har), 7.18 (t, 2H, Har), 7.12 (s, 1H, Hthiazole), 6.95 (d, 2H, Har), 4.05 (m, 5H, CH, 2xCH2), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.50 (m, 2H, CH2), 3.38 (m, 2H, CH2), 2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.43 (q, 2H, CH2).
MS: 557.21+ (M+H)+ Rf = 0.75 (Silice, CH2Cl2/ MeOH 97/3) Exemple 52: 3f4-(3,4-Difluoro-phenyl)-thiazol-2-yll-1-(3,3-diphenyI-propyl)-1-(2-morph olin-4-yl-ethyl)-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3) 8 7.83 (m, 1H, Har), 7.77 (m, 1H, Har), 7.38-7.26 (m, 10H, Har), 7.18 (m, 2H, Har), 4.02 (m, 5H, CH, 2xCH2), 3.52 (m, 2H, CH2), 3.38 (t, 2H, CH2), 2.60 (ni, 6H, 3xCH2), 2.42 (q, 2H, CH2) MS: 563.17+ (M+H)+ 2() Rf= 0.62 (Silice, CH2C12/ Et2O 9/1) Exemple 53: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-3f 4-(4-(fluoro-phenyl)-5-methyl-thiazol-2-yll-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure 25 ci-après: \\HIRSCH6\BREVETS\ Brevets\ 22300\22349. DOC - 29/04/05 - 74/105 NyNyj Ç , F RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3) S 7.72 (m, 2H, Har), 7.40 (d, 4H, Har), 7.30 (t, 4H, Har), 7.18 (m, 4H, Har), 4.05 (t, 1H, CH), 3.95 (s élargi, 4H, 2xCH2), 3.50 (m, 2H, CH2), 3.38 (t, 2H, CH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.50 (s, 3H, CH3)2.42 (q, 2H, CH2). MS: 559.19+ (M+H)+ Rf= 0.62 (Silice, CH2C12/ Et2O 90/10) Exemple 54: 1-(3,3-Diphenylpropyl)-3-[4-(4-(fluoro-phenyl)-thiazol-2-yIl-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure 10 ci-après: RMN 'H (400 MHz, CD3COCD3) S 7.98 (q, 2H, Har), 7.40 (d, 4H, Har), 7.30 (m, 5H, Har), 7.18 (m, 4H, Har), 4.03 (m, 5H, CH, CH2), 3.51 (m, 2H, CH2), 3.40 (m, 2H, CH2), 2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.43 (q, 2H, CH2).
MS: 545.16+ (M+H)+ Rf = 0.64 (Silice, CH2Cl2/ Et2O 9/1) Exemple 55: 3-14(2,4-Difluoro-phenyl)-thiazol-2-yll-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2-more h olin-4-yl-eth yl)-u rée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 75/105
NN
y YN F O S / ç
F
RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3) S 8.16 (q, 1H, Har), 7.40 (d, 4H, Har), 7.30 (m, 5H, Har),7.20 (m, 2H, Har), 7.10 (m, 2H, Har), 4.07 (t, 1H, CH), 4.00 (s élargi, 4H, 2xCH2), 3.52 (m, 2H, CH2), 3.40 (m, 2H, CH2), 2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.43 (q, 2H, CH2).
MS: 563.14+ (M+H)+ Rf= 0.66 (Silice, CH2C12/ Et2O 9/1) Exemple 56: 1-(3,3diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin-4--yl-ethyl)-3-(4-(4-triflu oromethyl-ph enyl)-thiazol-2-yll-urée l0 En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: Hthiazole), 7.40 (m, 4H, Har), 7.30 (m, 4H, Har), 7.20 (t, 2H, Har), 4.02 (m, 5H, CH, CH2), 3.52 (m, 2H, CH2), 3.39 (m, 2H, CH2), 2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.44 (q, 2H, CH2).
MS: 595.16+ (M+H)+ Rf= 0.53 (Silice, CH2Cl2/ Et2O 9/1) Exemple 57: N-(4-{ 2-13-(3,3-Diphenyl-propyl)-3-(2-Émorpholin-4-yl-ethyl)-ureidol-thiazol-4yl)-phenyl)--methanesulfonamide En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: (0) N F ÎN F O S RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3) S 8.15 (d, 2H, Har), 7.72 (d, 2H, Har) , 7. 51 (s, 1H, \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 -76/105 RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3) 8 8.60 (s, 1H, NH), 7.42 (d, 2H, Har), 7.38 (m, 6H, Har), 7.30 (t, 4H, Har), 7.27 (s, 1H, Hthiaz0le), 7.20 (t, 2H,Har), 4.05(m, 5H, CH, CH2), 3.52 (m, 2H, CH2), 3.39 (m, 2H, CH2), 3.01 (s, 3H, CH3), 2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.44 (q, 2H, CH2).
MS: 620.23+ (M+H)+ Rf = 0.30 (Silice, CH2C12/ Et2O 9/1) l0 Exemple 58: N, N-(4-{2-(3-(3,3-Diphenyl-propyl)-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureidolthiazol-4-yl}-phenyl)-1-methanesulfonamide En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN'H (400 MHz, DMSO) 8 7.95 (d, 2H, Har), 7.61 (s, 1H, Hthiazole), 7.52 (d, 2H, Har), 7.32 (m, 4H, Har), 7.30 (t, 4H, Har), 7.18 (t, 2H, Har), 3.98 (t, 1H, CH), 3.85 (s élargi, 4H, 2xCH2), 3.51 (s, 6H, 2xCH3), 3.42 (s élargi, 2H, CH2), 3.25 (t, 2H, CH2), 2.55 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (m, 2H, CH2).
MS: 698.23+ (M+H)+ Rf = 0.30 (Silice, CH2C12/ MeOH 95/5) Exemple 59: 1-(3, 3-Diphenyl-propyl)-3-14-(5-methyl-furan-2-yl)-thiazol)-2-yil-1-(2morpholin-4-yl-ethyl)-urée \\HIRSCH6\13REVETS\Brevets\22300\22349DOC 29/04/05 - 77/105 En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN I H (400 MHz, CD3COCD3) 8 7. 38 (d, 4H, Har), 7.30 (t, 4H, Har), 7.18 (t, 2H, Har), 6.95 (s, 1H, Hthiazole), 6.50 (d, 1H, Hfuranne), 6.12 (d, 1H, Hfuranne), 3.92-4.13 (m, 5H, CH2, CH), 3.51 (t, 2H, CH2), 3.36 (t, 2H, CH2), 2.57-2.78 (m, 6H, CH2) , 2.42 (q, )0 2H, CH2), 2.33 (s, 3H, CH3).
MS: 531.4+ (M+H)+ Rf = 0.60 (CH2Cl2/ MeOH 97/3) Exemple 60: 1-(3,3Diphenyl-propyl)-3-(4-(5-methyl-furan-2-yl)-thiazol)-2-yll-1-15 (2morpholin-4-yl-ethyl)-urée, dichlorhydrate: En opérant selon la méthode G on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: NyN /N I o s/ o 2.HCI RMN 'H (400 MHz, MeOD) : 8 7.38 (d, 4H, Har), 7.32 (t, 4H, Har), 7.20 (t, 2H, Har), 7.03 (s, 1H, Hthiazole), 6.65 (d, 1H, Hfuranne), 6.16 (d, 1H, Hfuranne), 4.04-4.16 (m, 25 3H, CH2, CH), 3.72-3.84 (m, 4H, CH2), 3.58-3.69 (in, 2H, CH2), 3.48 (t, 2H, CH2), \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 78/105 3.37-3.40 (m, 2H, CH2), 3.12-3.25 (m, 2H, CH2), 2.51 (q, 2H, CH2), 2.38 (s, 3H, CH3) MS: 531.3+ (M+H-2HC1)+ Exemple 61: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-3-(4-phenylthiazol-2-yl)-1-(2-piperidin-lyI-ethyl)-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN 'H (400 MHz, CD3COCD3) 7.95 (d, 2H, Har), 7.40 (m, 6H, Har), 7.30 (m, 6H, Har), 7.20 (m, 2H, Har), 4.08 (t, 1H, CH), 3.50 (m, 2H, CH2), 3.38 (m, 2H, CH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.42 (q, 2H, CH2), 2.00 (m, 4H, 2xCH2), 1.60 (m, 2H, CH2) MS: 525.5+ (M+H)+ Rf = 0.29 (Alumine, Heptane/ AcOEt 9/1) Exemple 62: 1-(2-Dimethylamino-ethyl)-1-(3,3-diphenyl-propyl)-3-(4phenylthiazol-2-yl)-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: NgN\G \\HIRSCH6\BRE VETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 79/105 RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3) S 7.98 (d, 2H, Har), 7.40 (m, 6H, Har), 7.30 (m, 6H, Har), 7.18 (t, 2H, Har), 4.05 (t, 1H, CH), 3.48 (m, 2H, CH2), 3.37 (m, 2H, CH2), 2. 70 (m, 2H, CH2), 2.48 (m, 6H, 2xCH3), 2.42 (q, 2H, CH2) MS: 485.4+ (M+H)+, 483,4- (M-H)- Rf = 0.20 (Silice, Heptane/ AcOEt 9/1) Exemple 63: 1-(2Diethylamino-ethyl)-1-(3,3-diphenyl-propyl)-3-(4-phenylthiazol-2-yl)-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure 10 ci-après: RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3) 8 7.93 (d, 2H, Har) , 7.40 (m, 6H, Har), 7.30 (m, 6H, Har), 7.20 (t, 2H, Har), 4.08 (t, 1H, CH), 3.50 (m, 2H, CH2), 138 (m, 2H, CH2), 2.75 (m, 6H, 3xCH2), 2.45 (q, 2H, CH2), 1.21 (t, 6H, 2xCH3) MS: 513.5+ (M+H)+, 511.5- (M-H)- Rf= 0.80 (Alumine, CH2Cl2/ AcOEt 1/1) Exemple 64: 1-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-1-(3phenyl-3-pyridin-3-yl-propyl)-3-(4-ph enyl-th i azol-2-yl)-urée Stade a) : 3-Phenyl-3-pyridin-3-yl-acrylonitrile MS: 207.04+ (M+H)+, 248.08+ (M+H+ CH3CN)+ Rf = 0A4 et 0.37, 2 stéréoisomères (Alumine, Heptane/AcOEt 4/1) \1HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349DOC - 29/04/05 - 80/105
N
81 Stade b): Phenyl-3-pyridin-3-yl-propionitrile RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 8.63-8.50 (m, 2H, Har), 7.58 (d, 1H, Har), 7.38 (t, 2H, Har), 7. 34-7. 22 (m, 4H, Har), 4.43 (t, 1H, CH), 3.09 (d, 2H, CH2) MS: 209.04+ (M+ H)+, 250.08+ (M+H+CH3CN)+ Rf = 0.12 (Silice, Heptane/ AcOEt 1/1) Stade c) : 3Phenyl-3-pyridin-3-yl-propionic acid, chlorhydrate RMN I H (400 MHz, CD3OD) 8 8.82 (m, 1H, Har); 8.64 (m, 1H, Har); 8.42 (m, 1H, Har); 7.87 (m, 1H, Har); 7.34 (m, 4H, Har); 7.24 (m, 1H, Har); 4.77 (m, 1H, CH); 15 3. 27 (dd, 1H, CH2); 3.20 (dd, 1H, CH2).
MS: 228.04+ (M+H-HCl)+ Rf= 0.23 (Silice, CH2C12/MeOH 9/1) Stade d) : N-(2Morpholin-4-yl-ethyl)-3-phenyl-3-pyridin -3-yl-propionamide 20 En opérant selon la méthode B on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) S 8.59-8.50 (m, 1H, Har), 8.48-8.38 (m, 1H, Har), 7.55 (d, 1H, Har), 7.34-7.27 (t, 2H, Har), 7.26-7.17 (m, 4H:, Har), 6.12-6.00 (m, 1H, NH), \\HIRSCH6\BREVETS \Brevets\22300\22349.DOC 29/04/05 - 81/105 4.63 (t, 1H, CH), 3.68-3.59 (m, 4H, 2xCH2), 3.22 (q, 2H, CH2), 2.93 (d, 2H, CH2), 2.37-2.26 (m, 6H, 3xCH2) MS: 340.08+ (M+H)+ Rf = 0.29 (Silice, CH2C12/ MeOH 9/1) Stade e) :(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-(3phenyl-3-pyridin-3-yl-propyl)-amine En opérant selon la méthode B, voie a) on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN'H (400 MHz, CD3COCD3) 8 8.58 (s, 1H, Har); 8.39 (d, 1H, Har); 7.71 (d, 1H, Har); 7.40-7.23 (m, 5H, Har); 7.20 (t, 1H, Har); 4.21 (t, 1H, CH); 3.68-3. 52 (m, 4H, 2xCH2); 2.63 (t, 2H, CH2); 2.55 (t, 2H, CH2); 2.46-2.33 (m, 6H, 3xCH2); 2.32-2.21 (m, 2H, CH2).
MS: 228.04+ (M+H-HCl)+ Rf = 0.44 (Silice, CH2C12/ MeOH 9/1) Stade f): 1(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-1-(3-phenyl-3-pyridin-3-yl-propyl)-3-(4-20 phenyl-thiazol-2-yl)-urée En opérant selon la méthode F on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: RMN'H (400 MHz, CD3COCD3) 8 8.63 (s, 1H, Har), 8.41 (d, 1H, Har), 7.95 (d, 2H, Har), 7.78 (d, 1H, Har), 7.45-7.27 (m, 9H, Har), 7.22 (t, 1H, Har), 4.14 (t, 1H, CH), 4.08-4. 02 (m, 4H, CH2), 3.55 (t, 2H, CH2), 3.41 (t, 2H, CH2), 2.77-2.68 (m, 6H, CH2), 2.47 (q, 2H, CH2) MS: 528.28+ (M+H)+ \\HIRSCH6\BREVETS\13revets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 82/105 Rf = 0.44 (Silice, CH2C12/ MeOH 9/1) Exemple 65: 1-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-1-(3phenyl-3-pyridin-3-yl-propyl)-3-(4-phenyl-thiazol-2-yl)-urée, trichlorhydrate En opérant selon la méthode G, on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8.96-8. 89 (m, 1H, Har), 8.68 (d, 2H, Har), 8.01 (t, 1H, Har), 7.79 (d, 2H, Har), 7.51-7.34 (m, 8H, Har), 7.27 (t, 1H, Har), 4.64-4.50 (m, 1H, CH), 4.10- 3. 98 (m, 2H, CH2), 3.96-3.55 (m, 8H, 4xCH2), 3.40-3.33 (m, 2H, CH2), 3.233. 11 (m, 2H, CH2), 2.73-2.52 (m, 2H, CH2) MS: 528.29+ (M+H-3HC1)+ Rf= 0. 4 (Silice, CH2C12/ MeOH 9/1) Exemple 66: 3-Benzothiazol-2-yl-1-(2morpholin-4-yl-ethyl)-1-(3-phenyl-3-pyridin-3-yl-propyl)-u rée En opérant comme à l'exemple 64 on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: CCM: Rf: 0,45 (éluant: dichlorométhane/MeOH: 90/10) 25 SM: m/z = 502,17 [M+H]+ \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300122349 DOC 29/04/05 -83/105 RMN 'H (400 MHz, acetone d6) : ppm 2,43-2,55 (m, 2H, CH2) , 2,60-2, 80 (m, 6H, CH2), 3,42 (t, 2H, CH2), 3,53-3,63 (m, 2H, CH2), 3, 90-4,07 (m, 4H, CH2), 4,15 (t, 1H, CH), 7,18-7,25 (m, 2H, Har), 7,26-7,47 (m, 6H, Har) , 7,65 (d, 1H, Har), 7,78 (d, 1H, Har), 7,83 (d, 1H, Har), 8, 41 (d, 1H, Har), 8,63 (s, 1H, Har) Exemple 67: 3-Benzothiazol-2-yl-1-(2morpholin-4-yl-ethyl)-1-(3-phenyl-3-pyridin-4-yl-propyl)-urée En opérant comme à l'exemple 64 on a préparé le produit précité dont la formule 10 figure ci-après: Stade a): 3-Phenyl-3-pyridin-4-yl-acrylonitrile 1 (isol / iso2) (proportion: 3/2) 1 CCM (sur plaque d'alumine) : Rf: 0,30 (iso 1) et 0,25 (iso 2) (éluant: dichlorométhane/heptane: 1/1) SM: m/z = 207,07 [M+H]+ RMN 'H (400 MHz, acetone d6) : 1 iso 1 ppm 6,34 (s, 1H, CH), 7,387,56 (m, 7H, 20 Har), 8,76 (d, 2H, Har) RMN 'H (400 MHz, acetone d6) : 1 iso 2 ppm 6,36 (s, 1H, CH), 7,34 (d, 2H, Har), 7,44-7,49 (m, 2H, Har), 7, 54-7, 59 (m, 3H, Har), 8,67 (d, 2H, Har) 3-Phenyl-3-pyridin-4-ylpropionitrile CCM: Rf: 0,13 (éluant: heptane/AcOEt: 1/1) SM: m/z = 209, 04[M+H]+ RMN 'H (400 MHz, CDC13) : ppm 3,07 (d, 2H, CH2), 4,37 (t, 1H, Har), 7,16-7,26 (m, 4H, Har), 7,30-7,43 (m, 3H, Har), 8,53-8,68 (m, 2H, Har) \\JJIRSCH6\BRE V ETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 84/105 Stade b) : acide 3-Phenyl-3-pyridin-4-yl-propionique chlorhydrate OH CCM: Rf: 0,25 (éluant: dichlorométhane/MeOH/NH4OH: 90/10/0,5) SM: m/z = 228, 07[M+H-HC1]+ RMN 'H (400 MHz, MeOD) : ppm 3,21 (dd, 1H, CH2), 3,39 (dd, 1H, CH2), 4,84 (dd, 1H, CH), 7,24-7,31 (m, 1H, Har), 7,33-7,43 (m, 4H, Har), 8,10 (d, 2H, Har) , 10 8,69-8,79 (m, 2H, Har) Stade d) : N-(2Morpholin-4-yl-ethyl)-3-phenyl-3-pyridin-4-yl-propionamide C:) CCM: Rf: 0, 23 (éluant: dichlorométhane/MeOH/NH4OH: 90/10/0,5) SM: m/z = 340,18 [M+H]+ RMN 'H (400 MHz, acetone d6) : ppm 2,26 (t, 2H, CH2), 2,27-2,34 (m, 4H, CH2), 2, 88-3,05 (m, 2H, CH2), 3,20 (q, 2H, CH2), 3,51-3,60 (m, 4H, CH2), 4,60 (t, 1H, CH), 7,05-7,16 (m, 1H, NH), 7,18-7,24 (m, 1H, Har), 7,26-7, 34 (m, 6H, Har), 8,45 (d, 2H, Har) Stade e) : (2-Morpholin-4-yl-ethyl)-(3phenyl-3-pyridin-4-yl-propyl)-amine \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349. DOC -29/04/05 - 85/105 CCM: Rf: 0,45 (éluant: dichlorométhane/MeOH/NH4OH: 80/20/0,5) SM: m/z = 326,20 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, CDC13) : ppm 2,26 (q, 2H, CH2), 2,35-2,50 (m, 6H, CH2), 2,57 (t, 2H, CH2), 2,65 (t, 2H, CH2), 3, 65-3,76 (m, 4H, CH2), 4,02 (t, 1H, CH), 7,13-7,36 (m, 7H, Har), 8,49 (d, 2H, Har) Stade f) : 3-Benzothiazol-2-yl1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1-(3-phenyl-3-pyridin-10 4-yl-propyl)-urée CCM: Rf: 0,51 (éluant: dichlorométhane/MeOH/NH4OH: 90/10/0,5) 15 SM: m/z = 502,20 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, acetone d6) : ppm 2,46 (q, 2H, CH2), 2, 58-2,78 (m, 6H, CH2), 3, 40 (t, 2H, CH2), 3,52-3,58 (m, 2H, CH2), 3,88-4, 04 (m, 4H, CH2), 4,11 (t, 1H, CH), 7,18-7,27 (m, 2H, Har), 7,30-7,45 (m, 7H, Har), 7,65 (d, 1H, Har) , 7,83 (d, 1H, Har), 8,44-8,53 (m, 2H, Har) Exemple 68: 1-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-1-(3-phenyl-3-pyridin-4-yl-propyl)3-(4-ph enyl-th i azol-2-yl)-urée En opérant comme à l'exemple 64 on a préparé le produit précité dont la formule 25 figure ci-après: \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349. DOC - 29/04/05 - 86/105
NH
CCM: Rf: 0,51 (éluant: dichlorométhane/MeOH/NH4OH: 90/10/0,5) SM: mlz = 528,21 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, acetone d6) : ppm 2,46 (q, 2H, CH2), 2,622,78 (m, 6H, CH2), 3,39 (t, 2H, CH2), 3,50-3,57 (m, 2H, CH2), 3,96-4, 08 (m, 4H, CH2), 4,10 (t, 1H, CH), 7,20-7,46 (m, 11H, Har), 7,95 (d, 2H, Har) , 8,48 (d, 2H, Har) Exemple 69: 3-Benzothiazol-2-y1-1-(2-morpholin-4-ylethyl)-1-(3-phenyl-3- pyridin-4-yl-propyl)-u rée En opérant comme à l'exemple 64 on a préparé le produit précité dont la formule figure ciaprès: Stade a) : (2-Morpholin-4-yl-ethyl)-(3-phenyl-3-pyridin-2-ylpropyl)-amine C0 N NH CCM: Rf: 0,48 (éluant: dichlorométhane/MeOH/NH4OH: 80/20/0,5) SM: m/z = 326,23 [M+H]+ RMN'H (400 MHz, CDCI3) : ppm 2,26-2,36 (m, 2H, CH2), 2,38-2,46 (m, 4H, CH2), 2,48 (t, 2H, CH2), 2,61 (t, 2H, CH2) , 2,68 (t, 2H, CH2), 3,64-3,76 (m, 4H, CH2), 4,19 (t, 1H, CH), 7,07-7,24 (m, 3H, Har), 7,26-7,38 (m, 411, Har), 7,56 (t, 1H, Har), 8,57 (d, 1H, Har) Stade b) : 3-Benzothiazol-2-y1-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1-(3phenyl-3-pyridin-25 4-yl-propyl)-urée \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 87/105 CCM: Rf: 0, 56 (éluant: dichlorométhane/MeOH/NH4OH: 90/10/0,5) SM: m/z = 502,02 [M+H]+ RMN 'H (400 MHz, acetone d6) : ppm 2,35-2,48 (m, 2H, CH2), 2,52-2,77 (m, 6H, CH2), 3,37-3,52 (m, 2H, CH2), 3,52-3,60 (m, 2H, CH2), 3,77-4,06 (m, 4H, CH2), 4,20-4,32 (m, 1H, CH), 7,16-7,45 (m, 10H, Har), 7,63-7,78 (m, 2H, Har), 7,84 (d, 1H, Har), 8,45-8,75 (m, 1H, NH) Exemple 70 1-(2Morpholin-4-yl-ethyl)-1-(3-phenyl-3-pyridin-4-yl-propyl)-3- (4-phenylthiazol-2-yl)-urée En opérant comme à l'exemple 64 on a préparé le produit précité dont la formule figure ci-après: O-.
N
CCM: Rf: 0,63 (éluant: dichlorométhane/MeOH/NH4OH: 90/10/0,5) SM: m/z = 527,87 [M+H]+ RMN 'H (400 MHz, acetone d6) : ppm 2,33-2,46 (m, 2H, CH2), 2,48-2,78 (m, 6H, CH2), 3,33-3,49 (m, 2H, CH2), 3,49-3,57 (m, 2H, CH2), 3, 81-4,13 (m, 4H, CH2), 4,18-4,32 (m, 1H, CH), 7,15-7,51 (m, 12H, Har), 7, 63-7,76 (m, 1H, Har), 7,93-8,05 (m, 2H, Har), 8,40-8,80 (m, 1H, NH) \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 88/105 Exemple 71: Compositions pharmaceutiques On a préparé des comprimés renfermant Produit de l'exemple 2 30 mg Excipient q.s.p. 1 g Détail de l'excipient: amidon, talc, stéarate de magnésium.
On a également préparé des solutions injectables à partir des produits salifiés.
Exemple 72:
On a préparé des comprimés renfermant 50 mg Produit de l'exemple 17 Excipient q.s.p. 1 g Activité biologique - Préparation des cellules de parathyroïde Les glandes parathyroïdes sont prélevées sur des veaux sacrifiés dans un abattoir de la région parisienne (Meaux) : les glandes sont très rapidement prélevées dès le sacrifice, dégraissées, lavées avec de l'alcool à 70 C (10 sec) puis rincées plusieurs fois avec du tampon PBS + antibiotiques (4 C).
Les parathyroïdes sont transportées au laboratoire dans du tampon PCB qui contient (mM) NaCl, 126; KC1, 4; MgCl2, 1; Hepes, 20; Glucose, 5, 6; CaCl2, 1,25 pH 7,4. Les glandes sont émincées avec des ciseaux fins en petits cubes d'environ 1 à 2mm.
Les cellules de parathyroïde sont obtenues après digestion par la collagénase A (lmg/ml) et DNAse (20gg/ml) en solution dans du milieu HAM's F12/DMEM (1:1) contenant de la pénicilline (10 Unités/ml), streptomycine (10gg/ml), gentamicine (4gg/ml). La digestion s'effectue sous agitation dans l'étuve à 37 C, 5% CO2 pendant 75min. Après dissociation le surnageant est récupéré et filtré sur une toile de nylon de pores 100pm.
Le filtrat est ensuite centrifugé à 120g, le culot est resuspendu et lavé 2 fois dans du milieu puis incubé une nuit à 37 C, 5%CO2 dans du milieu supplémenté avec de l'ITS-1 (Insuline, Transferine, Sélénium, BSA et acide linolénique) à 1%. Le lendemain, les cellules sont récupérées, centrifugées, comptées et resuspendues dans du PCB, 2% BSA dans lequel le MgC12 est remplacé par (mM) K2HPO4, 0,7; KH2PO4, 0,7; MgSO4, 1. Les cellules (1 à 2.106/rnl) sont ensuite chargées avec 1 M d'Indo-1 AM pendant 30mn à 37 C. Les cellules sont centrifugées et resuspendues dans le même tampon sans Indo-1 pendant 20mn. Les cellules sont \U11RSCH6\BREVETS\Brevets \22300\22349DOC - 29/04/05 - 89/105 Détail de l'excipient: amidon, talc, stéarate de magnésium.
ensuite rinçées dans du PCB 0,5mM de CaC12 et 0,5%BSA puis centrifugées. Le culot est resuspendu à raison de 10.106 cellules/ml dans le même PCB. Au moment de la mesure de calcium, elles sont diluées 5 fois dans du PCB 0.5mM calcium préchauffé à 37 C.
- Mesure du calcium intracellulaire par spectrofluorimétrie La fluorescence des cellules chargées avec l'Indol-AM est mesurée à 37 C dans un spectrofluorimètre (PTI) à une longueur d'onde d'excitation de 350nm et deux longueurs d'onde d'émission à 400nm (pour la mesure du calcium lié) et 480mm (pour la mesure du calcium libre). Le rapport des fluorescences indique le niveau de calcium intracellulaire. La concentration intracellulaire de calcium est calculée après mesure de la fluorescence maximale (Fmax) avec la digitonine à 75 M, la fluorescence minimale (Fmin) avec de l'EGTA à l2mM et une constante de dissociation de 224nM.
Mesure du calcium intracellulaire par imagerie La préparation et la digestion des glandes parathyroïdes est effectuée comme décrit 20 précedement.
Les cellules (2.105) sont mises à adhérer sur des lamelles de verre puis incubées une nuit à 37 C, 5%CO2 dans du milieu supplémenté avec de l'ITS1 (Insuline, Transferine, Sélénium, BSA et acide linolénique) à 1%.
Le lendemain les lamelles sont rincées 2 fois dans du PCB, 2% BSA dans lequel le MgCl2 est remplacé par (mM) K2HPO4, 0,7; KH2PO4, 0,7; MgSO4, 1 et ensuite chargées avec 1 M d'Indo-1 AM pendant 30mn à 37 C. Les lamelles sont ensuite rincées et incubées dans le même tampon sans Indo-1 pendant 20mn.. Les cellules sont ensuite rinçées dans du PCB 0,5mM de CaC12 avant les mesures de fluorescence.
Les mesures de fluorescence sont effectuées à l'aide d'un système d'imagerie Aquacomos (Hamamatsu) couplé à un microscope inversé TE300 (NIKON). La fluorescence est détectée par une caméra CCD intensifiée (C3077-Hamamatsu). Le ratio entre les images obtenues à 400 nM et à 480nM (excitation 360nM) est utilisé pour le calcul des concentrations de calcium intracellulaire en utilisant la constante de dissociation de l'Indo (224nM) et après mesure du Fmin et du Fmax.
- Evaluation in vivo des composés de la présente invention: \\HIRSCH6\BREVETS \ Brevets\22300\22349DOC - 29/04/05 - 90/105 I- Mesure de la PTH sur rats intacts Des rats mâles (Sprague-Dawley, 250-300g, Charles River France ou CERJ) à jeun depuis 16h reçoivent une administration orale des composés à tester ou de 5 leur véhicule.
min après ce bolus, les animaux sont sacrifiés par décapitation à l'aide d'une guillotine.
Le sang artériel et veineux est recueilli à 4 C et centrifugé à froid puis les sérums sont congelés à -20 C.
Après décongélation, le taux sérique de PTH (1-34 + 1-84) est mesuré par un essai radioimmunologique (kit IRMA, rat, Immutopics).
Dans ce test, l'administration par voie orale du composé de l'exemple 2 à la dose de 30mg/kg a permis de réduire le taux de PTH de 93% par rapport au groupe 15 témoin.
II- Rats en insuffisance rénale chronique L'insuffisance rénale chronique (CRF) est induite chez des rats mâles (220-250g, Sprague-Dawley, CERJ) par l'ablation de 5/6 de la masse rénale totale. Après anesthésie (Imalgene 1000), les rats subissent l'exérèse du rein droit et l'ablation des 2 extrémités du rein gauche, représentant approximativement 2/3 de l'organe).
L'incision est cautérisée par l'application de carboglace. Pour compenser la perte 25 volémique, les animaux reçoivent une injection de sérum physiologique par voie intraveineuse.
Deux jours après l'opération et pour le restant de l'étude, les rats sont nourris avec un régime standard (UAR ou Safe) et boivent à volonté de l'eau de Volvic enrichie en phosphate (1.2%).
L'opération est pratiquée indifféremment chez le fournisseur ou au laboratoire. Dix jours après la néphrectomie, les animaux à jeun depuis 16h entrent en étude. Les composés à tester ou leur véhicule sont administrés par voie orale 30 mn avant le sacrifice.
Le sang artériel et veineux est recueilli à 4 C après décapitation à l'aide d'une guillotine et centrifugés à froid. Les sérums sont congelés à -20 C.
Après décongélation, , le taux sérique de PTH (1-34 + 1-84) est mesuré par un essai radioimmunologique (kit IRMA, rat, Immutopics).
\WIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349_DOC - 29/04/05 - 91/105 1 xemple Dose (mg/kg) % de diminution de la PTH à min par rapport au groupe non traité I xemple 2 10 -84% xemple 8 10 -80% 1 xemple 17 10 -90% xemple 36 10 -98% xemple 44 10 -88% 1 xemple 25 10 -74% xemple 28 10 -91% xemple 47 30 -96% I xemple 31 10 -85% xemple 60 10 -87% \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349. DOC - 29/04/05 - 92/105

Claims (30)

  1. REVENDICATIONS 1. Produits de formule (I):
    dans laquelle: RI et R'1, identiques ou différents, représentent un radical aryle, un radical hétéroaryle, un radical aryle ou hétéroaryle substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs groupements hydroxy, par un ou plusieurs radicaux alkyle, alkoxy, linéaires ou ramifiés, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, trifluorométhoxy, -CN, -NO2, acétyle, carboxyle, carboalkoxyle, thioalkyle et leur forme oxydée sulfoxyde et sulfone, thiofluoroalkoxyle, ou, RI et R'1, forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un cycle 15 de formule: dans laquelle A représente une liaison simple, un groupement -CH2-, un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, R2 et R'2 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un hétérocycle saturé renfermant 4 ou 5 atomes de carbone pouvant le cas échéant être substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, linéaires ou ramifiés renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le dit hétérocycle pouvant le cas échéant renfermer un autre hétéroatome, pouvant lui-même être le cas échéant substitué par un radical R5 dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant \\HIRSCH6\BREV ETS\Brevas\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 93/105 de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical alkoxy ou un acyloxy, ou, R2 et de R'2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone pouvant le cas échéant être substitués par un radical hydroxy ou alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R3 représente un groupement thiazolyle, oxazolyle, benzothiazolyle ou benzoxazolyle de formule: N R B" R' dans lesquelles B représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, dans lesquelles R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, des radicaux alkyle, alkoxy, alkoxycarbonyle ou alkylthio et leur forme oxydée sulfoxyde et sulfone, linéaires ou ramifiés renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aryle, hétéroaryle, un radical aryle ou hétéroaryle substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupement CN, un groupement amino, dialkylamino et -NH-CO-Alkyle, un groupement alkylthio et leur forme oxydée alkylsulfoxyde et alkylsulfonyle, un groupement alkylsulfonamide -NH-SO2-Alkyle ou par un groupement morpholino, ou R et R' sur le groupement thiazolyle ou oxazolyle peuvent former un cycle saturé ou insaturé comportant ou non un ou plusieurs hétéroatomes pouvant le cas échéant être substitué, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  2. 2. Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1, dans laquelle RI et R'- représentent un radical phényle, un radical pyridinyle, un radical \\HIRSCH6\BRE V ETS\Brevets\22300\22349. DOC -29/04/05 - 94/105 thiényle, un radical phényle substitué, pyridinyle substitué ou thiényle substitué, par un ou plusieurs atomes de fluor ou de chlore, par un ou plusieurs groupements hydroxy, par un ou plusieurs groupements alkoxy, linéaires ou ramifiés, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un ou plusieurs groupements alkyle, linéaires ou ramifiés, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle ou trifluorométhoxy, par un groupement -CN, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  3. 3. Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 2, dans laquelle RI et R'1 représente un radical phényle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  4. 4. Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3, dans laquelle R2 et R'2 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical morpholinyle, pipéridinyle ou R2 et R'2 représentent un radical méthyle ou éthyle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les 25 acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  5. 5. Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle: R3 représente un radical thiazolyle ou benzothiazolyle pouvant eux-mêmes être substitués par un ou plusieurs atomes de chlore, de fluor, par un ou plusieurs radicaux alkyle, alkoxy, trifluorométhoxy ou trifluorométhyle, par un radical phenyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupement CN, un groupement dialkylamino, un groupement thioalkyle, alkylsulfonyle -S02-Alkyle, un groupement alkylsulfonamide -NH-SO2-Alkyle, \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349DOC - 29/04/05 - 95/105 par un radical thiényle, chlorothiényle, naphtyle, furyle, isoxazolyle, pyridinyle substitués ou non, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  6. 6. Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle: RI et R'1 représente un groupement phenyle, R2 et R'2 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical morpholinyle et R3 représente un groupement thiazole ou benzothiazole dans lesquels les radicaux R et R' ont la signification déjà indiquée, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  7. 7. Les produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des 20 revendications 1 à 6 dont les noms suivent: - 3 -(6-Chloro -benzothi azol2 -yl)- 1 -(3,3 -diphenyl-prop yl)- 1 -(2-morpholin -4-yl- ethyl)-urée et son dichlorhydrate, - 1 -(3,3 -D iphenyl-propyl)-3 -(6-m ethoxy-benzothi azol-2 -yl)- 1 -(2 -morpholin-4-ylethyl)-urée, - 1 -( 3,3 -Diphenylpropyl)-3-(4-methoxy-benzothi azol -2 -yl)- 1 -(2 -morpholin-4-yl- ethyl)urée, - 3-(4-Chloro-benzothiazol-2-yl)-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2morpholin-4-yl-ethyl)-urée et son dichlorhydrate, -3 -B enzothi azol-2 yl- 1 -(3,3 -diphenyl-propyl) - 1 -(2 -morpholin-4-yl-ethyl)-urée et son dichlorhydrate, - 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-3-(5-methoxy-thiazolo[5,4-b] pyridin-2-yl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)- urée, -1-(3,3-diphenyl-propyl)1-(2-morpholin- 4-yl-ethyl) É-3-(4-phenyl-thiazol-2-yI)-urée et son dichlorhydrate -3-[4-(4-Chloro-phenyl)-thiazol-2-yl]-1-(3,3-diphenylpropyl)-1-(2-morpholin-4-ylethyl)-urée et son dichlorhydrate, - 1-(3,3 Diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-3-(4-p-tolyl-thiazol-2-yl)urée et son dichhlorhydrate, \\HIRSCH6\BRE VETS/Brevets\22300\22349 DOC 29/04/05 - 96/105 2885129 97 - ester ethylique de l'acide 5-{2-[3-(3,3Diphenyl-propyl)-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]-thiazol-4-yl}isoxazole-3-carboxylique et son dichlorhydrate, - 1 -(3,3 -Diphenylpropyl)- 1 -(2-morpholin-4-yl-ethyl)-3- [4-(4-pyrrolidin- 1 -yl-phenyl)thiazol-2-yl]-urée et son trichlorhydrate, -1 -(3,3-Diphenyl-propyl)- 1 (2 -morpho lin-4-yl- ethyl) -3 - [4-(4-morpholin-4-ylphenyl)-thiazol-2-yl] -urée, - 3-[4-(4-Cyano-phenyl)-thiazol-2-yl]-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2morpholin-4-ylethyl)-urée et son dichlorhydrate, - 1 -(3,3-Diphenylpropyl)- 1 -(2 -morpho lin-4-yl-ethyl)-3 -(4-pyridin-2-yl-thiazol-2-yl)urée, -1 -(3,3 -Diphenyl-propyl)- 1 -(2 -morpholin-4-yl-ethyl)-3-(4pyridin-3 -yl-thi azol-2-yl)-urée et son trichlorhydrate, - 1-(3,3Diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-3-[4-(2-oxo-2,3dihydrobenzooxazol-6-yl)-thiazol-2-yl]-urée, -1 -(3,3-D iph enyl-propyl)3 - [4-(4-(fluoro-phenyl)-5 -methyl-thi azol-2-yl]- 1 -(2-morpholin-4-ylethyl)-urée et son chlorhydrate, - 1 -(3,3-Diphenyl-propyl)-3- [4-(4(fluoro-phenyl)-thiazol-2-yl]- 1 -(2-morpholin-4-ylethyl)-urée, - 1 -(3,3 -Diphenyl-propyl)-3- [4-(5-methyl-furan-2-yl)-thiazol)-2-yl]- 1 -(2morpho lin-4- yl-ethyl)-urée et son dichlorhydrate, - N-(4-{2-[3-(3,3Diphenyl-propyl)-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]-thiazol-4-ylphenyl)-]methanesulfonamide, - 3-B enzothi azol-2 -yl- 1 -(2-m orpholi n-4-ylethyl)- 1 -(3 -phenyl-3 -pyri din-4-yl-propyl)-urée, -1 -(2-Morpholin-4yl-ethyl)- 1 -(3 -phenyl-3 -pyridin-4-yl -propyl)-3-(4-phenyl-thiazol- 2 yl)-urée.
  8. 8. Procédé de préparation des produits de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7, ainsi que de leurs sels et/ou de leurs isomères, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349DOC -29/04/05 - 97/105 dans laquelle R1, R'1, R2, R'2 ont la signification déjà indiquée, à l'action du triphosgène, pour obtenir un produit de formule (III) : R 2\ R' 2 N OCCI 3 dans laquelle R1, R'1, R2, R'2 ont la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec un produit de formule (IV) : R s NH2 (IV) dans laquelle R3 a la signification déjà indiquée, pour obtenir le produit de formule (I) recherché dans laquelle R1, R'1, R2, R'2, R3 ont la signification déjà indiquée, que l'on peut salifier le cas échéant pour en obtenir le sel et, si désiré, soumet à une réaction de dédoublement des formes racémiques pour en obtenir les formes isomères requises.
  9. 9. Procédé de préparation selon la revendication 8, ainsi que de leurs sels et/ou de leurs isomères, caractérisé en ce que: - la réaction du composé de formule (II) avec le triphosgène est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le dichlorométhane.
    - la réaction du composé de formule (III) avec le produit de formule (IV) est 20 effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le dichlorométhane.
  10. 10. Procédé de préparation des produits de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7, ainsi que de leurs sels et/ou de leurs isomères, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (IV): R 3 NH2 (IV) dans laquelle R3 a la signification déjà indiquée, soit à l'action du triphosgène pour obtenir intermédiairement un chlorure de \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\ 22300\22349. DOC - 29/04/05 - 98/105 carbamoyle que l'on fait réagir avec d'un composé de formule (II) : R2\
    N
    dans laquelle R1, R' l, R2, R'2 ont la signification déjà indiquée, -soit à l'action du carbonyl di-imidazole puis d'un composé de formule (II) cidessus, pour obtenir le produit de formule (I) recherché dans laquelle R1, R'1, R2, R'2, R3 ont la signification déjà indiquée, que l'on peut salifier le cas échéant, pour en obtenir le sel et, si désiré, soumet à une réaction de dédoublement des formes racémiques pour en obtenir les formes isomères requises.
  11. 11. Procédé de préparation, selon la revendication 10, ainsi que de leurs sels et/ou de leurs isomères, caractérisé en ce que: - la réaction du produit de formule (IV) avec le triphosgène est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le dichlorométhane en présence d'une amine telle que la triéthylamine ou la di-isopropyl éthylamine pour obtenir intermédiairement un chlorure de carbamoyle que l'on fait réagir avec un composé de formule (II) au sein d'un solvant organique anhydre tel que le dichlorométhane, - la réaction du produit de formule (IV) avec le carbonyl di-imidazole est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le dichlorométhane.
  12. 12. Procédé de préparation des produits de formule (II), tels que définis à la revendication 8 ou 10, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (V): (V) NH2 R' 1 \\HIRSCH6\BREVETS\ Brevets \22300\22349DOC 29/04/05 - 99/105 loo dans laquelle R1, R'1 ont la signification déjà indiquée, à l'action d'un produit de formule (VI): CINR1 2 dans laquelle R2, R'2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir le produit 5 de formule (H) recherché dans laquelle R1, R'1, R2, R'2 ont la signification déjà indiquée.
  13. 13. Procédé de préparation des produits de formule (II), tels que définis à la revendication 8 ou 10, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule lo (VII): R 1\COX (VII) R' 1 dans laquelle R1, R'1 ont la signification déjà indiquée et X représente un radical hydroxyle ou un atome de chlore, à l'action d'un composé de formule (VIII): (VIII) dans laquelle R2, R'2 ont la signification déjà indiquée, en présence d'un solvant organique inerte, pour obtenir un produit de formule (LX) : R 2\ 2
    N
    H
    N, (IX) dans laquelle R1, R'1, R2, R'2 ont la signification déjà indiquée, puis réduit le produit \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349. DOC 29/04/05 - 100/105
    H
    de formule (IX) ainsi obtenu, pour obtenir le produit de formule (H) recherché dans laquelle RI, R'1, R2, R'2 ont la signification déjà indiquée.
  14. 14. Procédé de préparation, selon la revendication 13, ainsi que de leurs sels et/ou de leurs isomères, caractérisé en ce que: - la réaction du composé de formule (VII) avec le composé de formule (VIII) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le dichloromethane - la réduction du produit de formule (IX) est effectuée à l'aide de LiAlH4 et le cas échéant avec ajout d'AIC13 au sein d'un solvant organique anhydre tel que le 10 tétrahydrofurane ou l'éther éthylique.
  15. 15. Procédé de préparation des produits de formule (II), tels que définis à la revendication 8 ou 10, caractérisé en ce que l'on soumet à une oxydation un composé de formule (X):
    R OH
    R' 1 (X) dans laquelle RI, R'1 ont la signification déjà indiquée pour obtenir un composé de formule (XI) : dans laquelle RI, R'1 ont la signification déjà indiquée, puis à l'action d'un composé de formule (VIII), pour une étape d'amination réductrice en présence d'un agent réducteur tel le NaBH3CN: \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349. DOC 29/04/05 - 101/105 (VIII) dans laquelle R2, R'2 ont la signification déjà indiquée, en présence d'un solvant organique inerte, pour obtenir le produit de formule (H) recherché dans laquelle RI, R' l, R2, R'2 ont la signification déjà indiquée.
  16. 16. A titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis aux revendications 1 à 7, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
  17. 17. Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à la revendication 16.
  18. 18. Utilisation des produits de formule (I) tels que définis aux revendications 1 à 7, et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés au traitement ou à la prévention de maladies ou de troubles liés à un comportement physiologique anormal au niveau de récepteurs d'ions inorganiques et en particulier au niveau du récepteur calcium.
  19. 19. Utilisation des produits de formule (l) selon la revendication 18, caractérisée en ce que le récepteur calcium est exprimé dans la parathyroïde, la thyroïde, les cellules osseuses, les cellules rénales, le poumon, le cerveau, l'hypophyse, l'hypothalamus, les cellules gastrointestinales, les cellules du pancréas, les cellules de la peau, les cellules du système nerveux central ou périphérique, les cellules musculaires lisses.
  20. 20. Utilisation des produits de formule (I) tels que définis aux revendications 1 à 7, et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de cancers, en particulier au niveau de la parathyroïde et du tube digestif.
    \\1MRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349. DOC - 29/04/05 - 102/ 105
  21. 21. Utilisation des produits de formule (I) tels que définis aux revendications 1 à 7, et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement d'affections neurodégénératives.
  22. 22. Utilisation des produits de formule (I) tels que définis aux revendications 1 à 7, et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de maladies du métabolisme osseux et articulaire, en particulier l'ostéoporose, l'osteopénie et la maladie de Paget, l'arthrite rhumatoïde et l'ostéoarthrite
  23. 23. Utilisation des produits de formule (I) tels que définis aux revendications 1 à 7, et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement d'anomalie de l'homéostasie du calcium.
  24. 24. Utilisation des produits de formule (I) tels que définis aux revendications 1 à 7, et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement d'hyperplasie et adénome parathyroïdien.
  25. 25. Utilisation des produits de formule (I) tels que définis aux revendications 1 à 7, et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de malabsorption instestinale.
  26. 26. Utilisation des produits de formule (I) tels que définis aux revendications 1 à 7, et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de lithiase biliaire et lithiase rénale.
  27. 27. Utilisation des produits de formule (I) tels que définis aux revendications 1 à 7, et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de I ' hyperparathyroïdi sme.
    \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349.DOC - 29/04/05 - 103/105
  28. 28. Utilisation selon la revendication 27, caractérisée en ce que l'hyperparathyroïdie secondaire est observée lors d'insuffisance rénale.
  29. 29. Utilisation des produits de formule (I) tels que définis aux revendications 1 à 7, et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de la réduction des taux de calcium sérique ionisé dans le cadre du traitement de l'hypercalcémie.
  30. 30. Utilisation des produits de formule (I) tels que définis aux revendications 1 à 7, et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des maladies cardiovasculaires et plus particulièrement de l'hypertension.
    \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\22300\22349 DOC - 29/04/05 - 104/105
FR0504360A 2005-04-29 2005-04-29 Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation. Expired - Fee Related FR2885129B1 (fr)

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