KR20080003380A - 우레아 유도체들, 그 제조방법 및 그 이용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 화합물들, 이들의 제조를 위한 공정, 의약으로서 사용 및 이들을 포함하는 약학적 조성물들을 포함한다. 화학식 (I)에서, R1, R'1, R2, R'2, R3, Y 및 G는 발명의 상세한 설명에 주어진 의미를 가진다.
우레아, 우레아 유도체, 티아졸, 무기 이온 수용체
Description
본 발명은 티아졸(thiazole) 또는 벤조티아졸(benzothiazole)에 의해 치환된 새로운 우레아 유도체들, 그 제조 공정, 의약(medicaments)으로써 이들을 포함하는 어플리케이션, 이들을 포함하는 약학적 조성물들 및 이들의 새로운 이용에 관련된 것이다.
따라서, 본 발명은 무기 이온들의 수용체(receptors)에 작용(acting) 해서 무기 이온들의 활성도를 변화시키도록 할 수 있는 특성을 가진 새로운 우레아 유도체에 관한 것이다.
그러므로, 본 발명의 생성물은 무기 이온 수용체들(inorganic ion receptors), 특히, 세포외의 칼슘(extracellular calcium)과 결합할 수 있는 멤브레인(membrane) 칼슘 수용체들에 작용할 수 있다.
세포외의 칼슘 농도는 기관(organism)에서 정밀하게 조절되고, 이 조절의 활동체(actor) 중 하나는 Ca 감지 수용체(sensing receptor) 또는 CaSR 로 알려진 칼슘 수용체이다. 특정 세포의 표면에서의 이런 유형의 수용체는 칼슘의 존재를 감지할 수 있다. 기관의 특정 세포들은 화학적 신호뿐만 아니라, 세포외의 칼슘 이온 들(Ca++)과 같은 이온들에도 반응한다: 세포외의 Ca++ 이온들의 농도 변화는 세포들의 기능적 반응(functional responses)을 변경할 수 있다. 이 세포들은 PTH 라고 알려진 부갑상선(parathyroid) 호르몬을 분비하는 부갑상선 세포들을 포함한다. 부갑상선 세포들은 따라서 그들의 표면에 세포외의 칼슘 농도의 변화를 감지하고 이 세포의 기능적 반응을 개시하는 칼슘 수용체(CaSR)를 가진다. 세포의 기능적 반응은 부갑상선 호르몬(PTH)의 분비 조절이다. 특히, 뼈 세포 또는 신장(renal) 세포에서 활동함으로써, PTH는 혈액 내의 칼슘 레벨을 증가시킨다. 이 칼슘 레벨의 증가는 이후 PTH 분비를 감소시킨다(negative control). 칼슘 농도 및 PTH 레벨 간의 상반 관계(reciprocal relationship)는 칼슘 생체항상성 유지(calcium homeostasis maintenance)를 위한 본질적인 메카니즘이다.
1993년의 브라운에 의한 칼슘 수용체의 복제는 G 단백질 결합 수용체(G protein coupled receptor)를 위한 2개의 가능한 신호 전달 경로들(signalling pathways)을 논리적으로 보여주었다: 하나의 경로는 포스포 리파아제 C(phosphoipase C)를 자극하고 아데닐산 시클라아제(adenylate cyclase)를 억제하는 Gi 단백질(백일해독소(pertussis toxin)에 민감)의 활성화에 의한 것이고; 다른 경로는 세포밖의 칼슘을 동원하는(mobilising) Gq 단백질을 활성화하는 것에 의한다. 이 2개의 신호 전달 경로들은 서로 독립적으로 또는 함께 활성화될 수 있어 결합된 생물학적 효과를 유발할 수 있다.
그 세포외 부분에서, 칼슘 수용체는 mM(millimolar) 농도의 효현제(agonist), 특히 칼슘 이온 Ca2+ 에 의해 자극되는 낮은 친화력을 갖는 수용체이 다. 게다가, 이 수용체는 2가 금속들(마그네슘) 또는 3가 금속(가돌리늄, 란탄 등) 또는 그밖의 네오마이신(neomycin) 또는 스퍼민(spermin)과 같은 다양이온성(polycationic) 화합물에 의해 활성화될 수 있다.
상기 수용체의 트랜스멤브레인(transmembrane) 부분에 작용하는 새로운 화합물이 Edward F. Nemeth et al (company NPS, 미국특허 6211244 또는 EP787122 WO 6031003)에 의해 밝혀졌고 이는 상기 칼슘 수용체를 알로스테릭하게 조절되도록 한다. 예컨대, E. F. Nemeth 에 의해, Current Pharmaceutical Design(2002, 8, 2077-2087)에서, 부갑상선 호르몬(PTH) 분비의 약학적 조절에 있어서 제1 생성 및 제2 생성 화합물들의 활동이 설명되었다. 특히, 화합물 AMG073 (cinacalcet, Sensipar®, Mimpara ®)는 칼슘 수용체의 효현제로 행동하고 2차 부갑상선기능항진증(secondary hyperparathyroidism)(Idrugs, 2003, 6, 587-592 J. Iqbal, M. Zaidi, A. E. Schneider)의 치료를 위해 2004년에 미국에서 판매되었다.
Brown et al(366, Nature, 574, 1993) 에 의한 발표 및 E. Brown 과 R. J. MacLeod(Physiological reviews, 2001, 81, 239-296)에 의한 발표가 Ca 수용체 (CaSR)에 관한 부가적인 정보의 예시로써 개시된다.
본 발명의 목적은 무기 이온 수용체에 작용하여 어느 조직에서 발현되든지 간에 이 무기 이온 수용체, 특히 칼슘 수용체의 하나 또는 그 이상을 변형하여 환자의 질병을 치료하는 화합물을 특정하는 것이다.
본 발명의 생성물은 따라서 수기 이온 수용체, 특히 칼슘 수용체(CaSR)에 작용하여 PHT의 분비를 조절하는데 관여할 수 있다.
다른 무엇보다도 먼저 부갑상선(parathyroid gland) 및 갑상선에서 상기 세포외의 칼슘 수용체가 발현되고; 이것의 역할은 혈액 내에서 이온화된 유리 칼슘 레벨의 증가에 답하여 부갑상선에 의해 PTH(or parathormone) 분비의 억제를 유발하되, 갑상선에 의해 칼시토닌(calcitonin) 분비를 자극하고, 반대로, 혈액 내의 이온화된 유리 칼슘 레벨의 감소에 답하여 부갑상선에 의해 PTH 분비의 자극을 유발하되 갑상선에 의해 칼시토닌 분비를 억제하는 것이다.
비록 이들 2개의 호르몬(PTH 및 칼시토닌) 분비의 조절이 항상 상보적이나(이들의 상보적인 생리적인 행동에 기인한 필수적인 특성), 이들 각각의 생산 샘(productive gland)들에 의한 2가지 호르몬의 분비를 조절하는 메카니즘은 그러나 분비가 조절되는 분비 세포들 대다수에 적용되는 동일한 기초 스킴(scheme)과 정확하게 동일한 스킴을 따른다; 분자 액터(actor)의 선택에 있어서의 아주 약간의 편차는 동일한 수용체가 동시에 2개의 반대되는 유형의 조절을 가져온다는 것을 의미한다.
분비가 조절되는 대다수의 분비 세포들에 있어서, 분비되는 상기 호르몬 또는 신경전달물질(neurotransmitter)은, 외부로 호르몬 또는 신경전달물질을 방출하도록, 멤브레인을 갖고 융합될 준비가 되어 있는, 세포 멤브레인의 바로 아래에 위치하는 가장 즉각적으로 분비할 수 있는 저장소의 분비소포(secretory vesicle)내에 저장된다. (신탁신 군(syntaxin family), 또는 t-SNARE의) 소포(vesicle)의 표면에 존재하는 부착 단백질(attachment proteins)이 (시냅토브레빈 군(synaptobrevin family), 또는 v-SNARE의) 표적 멤브레인의 표면에 존재하는 부 착 단백질과 아주 근접하게 결합할 때 융합(fusion)이 유발된다; 일정 근접성(constant proximity) 관점에서, 매우 가까운 결합에서의 표적 표면 상의 부착 단백질들을 휘감는 소포성 부착 단백질들의 성향은 칼슘 센서(소포 및 세포 멤브레인 사이의 공간에 매우 국부적으로 존재하는 세포내 서브멤브레인 칼슘)인 (시냅토타그민 군(synaptotagmin family)의) 소포 단백질에 의해 조절된다; 그리고 상기 세포 멤브레인은, 그 부분을 위해, 분비가 일어날 때 세포외 칼슘이 들어가도록 하고 칼슘을 소포성 칼슘 센서에 배출하여 이후 형태를 바꾸어 소포성 부착 단백질들(vesicular attachment proteins)에게 멤브레인 부착 단백질과 결합하는 특징적인 성향을 주는 융합을 유도하는 칼슘 채널을 구비한다.
융합 유도를 위한 칼슘 채널들은 항상 세포 멤브레인의 양 면 간의 전위차에 민감한 칼슘 채널들이다; 상기 과정은 (신경분비의 경우) 전위차의 변화 또는 (갑상선 및 부 갑상선 분비의 경우) 변화되지 않거나 미량 변화된 전위차에 대한 채널들의 반응도의 변화 또는 (췌장에 의한 인슐린 분비의 경우) 두 시스템의 혼합물에 의해 유도될 것이다.
칼시토닌 분비 갑상선 세포에 있어서 융합 유도(triggering fusion)를 위한 상기 칼슘 채널은 "L 형" 채널로 불리고, 따라서 부갑상선 호르몬(parathormone) 분비 부갑상선 세포에 있어서 융합 유도를 위한 칼슘 채널은 "N 또는 P/Q 형" 채널(신경원(neurons)에 있어서 융합 유도를 위한 칼슘 채널과 같이)로 불린다; 이는 동일한 세포내 신호전달 채널을 활성화하는 단일 수용체(세포외의 칼슘 수용체)를 이 같은 2가지 세포 유형에서 반대되는 분비 조절을 수행하게 할 수 있는 분자 액 터(actor)의 좋은 선택에 있어서 바로 그 변화이다. 상기 "L 형" 채널(갑상선 세포 융합 채널)은 키나아제 단백질(교차하는 엑손(alternating exons)이 PKC 사이트 또는 PKA 사이트를 운반하는 것처럼, 스플라이싱 변이체(splicing variant)에 의존하는 PKC 또는 PKA; 갑상선의 이것들은 PKC 활성화에 양성으로 반응한다)에 의한 인산화반응(phosphorylation)에 의해 (양성적으로) 조절되고; 반대로, 상기 "N 또는 P/Q 형" 채널은 삼량체 G 단백질(trimeric G proteins)의 베타-감마 서브유닛에 의해 (음성적으로) 조절된다. (G 단백질의 베타-감마 서브유닛은 채널의 알파 서브유닛에 대해서 채널 그 자체의 베타-감마 서브유닛(이는 양성 역할(positive role))을 함)과 경쟁할 것이고; 따라서 음성 조절(negative regulation): 채널의 베타-감마 서브유닛을 치환함으로써, G 단백질의 베타-감마 서브유닛은 개방(open)하고자 하는 현저한 경향을 갖는 상태에서 개방하고자 하는 약한 성향을 갖는 상태(이른바 '꺼림'(reluctant) 상태로 알려짐)로 채널을 전달한다.
따라서, 융합 유도를 위한 이들의 채널을 위해, 칼시토닌 분비 갑상선 세포들은 PKC 활성도 증가에 의해 활성화될 수 있는 "L 형" 채널과 그들 자신을 갖추기위해 선택되어진다; 반대로, 부갑상선 호르론(parathormone) 분비 부갑상선 세포들은 삼량체 G 단백질의 베타-감마 서브유닛에 의해 억제될 수 있는 "N 또는 P/Q 형" 채널로 그들 자신(배아 기원(embryonic origin)을 공유하는 뉴런처럼)을 갖추기 위해 선택된다.
따라서, 융합 유도 채널을 위해서, 칼시토닌-분비 갑상선 세포는 PKC 활성의 증가에 의해 활성화될 수 있는 "L 형" 채널을 선택했다. 그리고 반대로, 부갑상선 호르몬 분비 부갑상선 세포는 (배아 기원을 공유하는 뉴런처럼) 삼량체 G 단백질의 베타-감마 서브뉴닛들에 의해 억제될 수 있는 "N 또는 P/Q 형" 채널을 선택했다.
목적론적 관점에서, 부갑상선에 의한 이 선택은 다음 고려 사항에 의해 정당화된다: 부갑상선 세포는 실질적으로 다음을 수행하기 위해 2가지 유형의 조절을 한다:
- 혈액 내에서 이온화된 유리 칼슘 증가에 대한 부갑상선 호르몬 분비의 억제,
- 혈액 내에서 이온화된 유리 칼슘의 레벨 감소에 대한 부갑상선 호르몬 분비의 증가; 이는 치명적이고, 긴급한 조절 형태이다 (왜냐하면 근육 및 뉴런은 기능을 위해서 세포외 칼슘의 특정 최소 농도를 필요로 하기 때문이다), 이 특성은 특징적인 이력현상(characteristic hysteresis)을 갖는다: 혈액 내의 이온화된 유리 칼슘의 주어진 값을 위해, 만약 세포외 칼슘 값이 낮은 값으로부터 증가에 의해 얻어지는 것에 비해 높은 값으로부터 감소에 의해 얻어진다면 PTH 분비는 더 전달된다; 게다가, 만약 세포외 칼슘이 서서히 감소되는 것보다 빠르게 감소된다면 PTH 분비는 더 높아진다.
이는 기계적으로, 단순히, 칼슘이 감소할 때 일어나는 분비 증가는 칼슘이 증가할 때 일어나는 억제의 반대일 수 없다는 것을 의미한다: 부가적인 메카니즘이 필요하다. 이제, 상기 "N 또는 P/Q 형" 채널이 이 부가적인 조절을 위한 기회를 제공한다: G 단백질의 베타-감마 서브유닛(beta-gamma subunits)(이들이 활성제인 채널의 내인성(endogenous) 베타-감마 서브유닛을 치환함으로써 채널을 억제한다)은 멤브레인의 갑작스런 재분극(전위차 증가)에 의해 이들의 결합 사이트로부터 유도되고, 이 특성은 "프리펄스 촉진(prepulse facilitation)"으로 알려진다. 부가적인 조절을 허여하기 위해, 세포외 칼슘이 감소하는 동안, 멤브레인 포텐셜 차이가 증가하는 것이 필요하다: 그리고 다음의 일들이 일어난다; 부갑상선은 칼슘(그러나, 마그네슘과 같은 다른 2가 양이온은 아님)이 통과하도록 하는 "탈출(escape)" 2가 양이온 채널(즉, 일정하게 개방된 것)로 알려진 것을 갖추고; 따라서, 칼슘이 세포를 위한 탈분극 요소이고, 세포외 칼슘에서의 감소는 재분극을 이끌고, 그러므로 억제하는 (G 단백질의) 베타-감마 서브유닛이 배제(expulsion)된다: 만약 세포외 칼슘의 감소가 빠르면, 배제는 완벽하고 상기 채널은 모든 활성도(및 분비 그러므로 그것의 최대 값(full value)을 회복한다)를 회복한다.
따라서 이런 다른 선택들: 칼시토닌 분비 갑상선 세포들을 위한 "L 형" 채널들 또는 PTH 분비 부갑상선 세포들을 위한 "N 또는 P/Q 형" 채널. 앞의 것은 PKC(세포내 칼슘을 이동시키는 것에 의해)를 활성화함으로써 활성화될 수 있고 후자는 삼량체 G 단백질의 어떤 베타-감마 서브유닛에 의해 억제될 수 있다(G 단백질에 결합된 수용체들에 의해 활성화된 경로들 중 어떤 하나를 활성화함에 의해; 세포외 칼슘 수용체는 적어도 이들 중 둘을 활성화하는 것으로 알려졌다: 세포내 칼슘의 동원/이동(mobilisation) 및 사이클릭 AMP의 감소)
브라운 및 네메스(Nemeth)의 연구는 세포내 칼슘의 동원 또는 사이클릭 AMP의 감소가, 대개 세포외 칼슘 수용체 활성제(activators)에 의한 PTH 분비의 억제와 밀접하게 연관(closed linked)되지만, 적절한 환경을 선택하여 이들로부터 여전 히 분리될 수 있고, 이는 이들의 분비 억제에서 원인이 되는 특성을 부정한다; 브라운 및 네메스는 제2 전달자(특히, 세포내 칼슘 동원)의 이런 효과들은 각각 수용체에 의한 신호전달 경로(signalling pathway) 활성화의 단순한 표지(marker)라는 것을 진술하고, 이 표지들은 명백히 분비 억제와 밀접하게 연관되나, 여전히 이 억제 과정의 메카니즘에서 원인이 되는 역할은 갖지 않는다. 이들의 관찰은 G 단백질의 베타-감마 서브유닛이 분비를 조절하는 융합 채널을 억제함에 있어서 원인이 되는 역할을 하는 반면, G 단백질의 알파 서브유닛이 2차 전달자들(세포내 칼슘의 동원 또는 사이클릭 AMP의 억제)에 효과에서 원인이 되는 역할을 한다는 개념에 dlm해서 완전히 정당화된다. 칼슘 수용체의 활성화는 G 단백질을 활성화하고 이는 활성화된 알파 서브유닛 및 활성화된 베타-감마 서브유닛 모두의 방출로 이어진다: 이후 알파 또는 베타-감마 서브유닛과 연관된 사건(event)은 각각 동시성(simultaneity)에 의해 연관되나 인과성(causality)에 의해 연관되지 않는다. 알파 서브유닛만이 하나의 신호전달 경로와 다른 것이 다르다: 베타-감마 서브유닛은 실질적으로 동일하다.
세포외 칼슘 수용체는 오랫동안 알려진 "특이 경로 효현제(specific pathway agonists)"를 갖는다: 80년대 후반에 브라운은 3가 양이온이 PTH 분비 억제 및 세포내 사이클릭 AMP 억제에 있어서 상당한 힘을 갖는다는 것을 증명하였고, 이 힘들은 세포내 칼슘 동원(mobilisation)의 힘보다 10 내지 50배 더 났다는 것을 증명하였다. 그러나, 이때, 브라운은 사이클릭 AMP 억제 및 세포내 칼슘 동원은, 아드레날린 수용체의 서브타입(subtype)의 방법으로, 서로 다른 수용체의 서브타입들에 기인하여야 한다는 것을 가정하였다(세포내 칼슘 동원의 경우 알파 1, 세포내 사이클릭 AMP 억제의 경우 알파 2). 그러나, 칼슘 수용체의 복제가 이루어진 후로, 서브유닛이 없다는 것이 알려지고 동일 수용체가 양 신호전달 경로를 활성화한다는 것이 알려졌다. 이는 3가 양이온이 상기 칼슘 수용체에서 "특이 경로 효현제"라는 것을 의미한다. 그러나, 이 경로 특이성(specificity)은 PTH 분비 억제에 중요하게 영향을 미치지는 않는다. 왜냐하면 PTH 분비는 다른 경로들에 실질적으로 동일한 G 단백질들의 베타-감마 서브유닛들에 기인하기 때문이다.
본 발명에 있어서, 화합물들은 특별히 PTH 분비에서 효과를 갖고, 그들이 뚜렷이 Gi (3가 양이온과 유사)이던지 동시에 Gi 및 Gq 이던지, 이는 G 단백질들의 베타-감마 서브유닛들의 활성화에 기인한다.
따라서, 일 면에 있어서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 및 이것의 염들 및 에스테르들을 제공할 수 있다:
화학식 (I)에서;
Y는 산소(oxygen) 또는 황(sulphur)이고;
R1 및 R'1는 동일 또는 상이하고, R1 및 R'1 각각은 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹을 나타내거나, R1 및 R'1 은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 접합 고리 구조를 형성한다:
상기 접합 고리 화학식에서, A는 단일 결합, 메틸렌 그룹, 디메틸렌 그룹, 산소, 질소 또는 황을 나타내고, 상기 황은 선택적으로 술폭사이드 또는 술폰 형태이고,
R1 및 R'1 각각, 또는 그것에 의해 형성된 상기 접합 고리 구조는 그룹 c로부터 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 이때, 상기 그룹 c는 할로겐 원자들(halogen atoms), 하이드록실(hydroxyl), 카르복실(carboxyl), 선형(linear) 또는 가지가 있는 알킬(branched alkyl), 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), 할로알킬(haloalkyl), 알킬티오(alkylthio), 알케닐(alkenyl) 및 알키닐(alkynyl) 그룹들; 선형 및 가지가 있는 알콕실(alkoxyl) 그룹들; 선형 또는 가지가 있는 티오알킬(thioalkyl) 그룹들; 하이드록시카르보닐알킬(hydroxycarbonylalkyl); 알킬카르보닐(alkylcarbonyl); 알콕시카르보닐알킬(alkoxycarbonylalkyl); 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl); 트리플루오로메틸(trifluoromethyl); 트리플루오로메톡실(trifluoromethoxyl); -CN; -NO2; 술폭사이드 또는 술폰 형태들에서 선택된 알킬술포닐(alkylsulphonyl) 그룹으로 이루어지며, 이때, 알킬 성분은 1 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하고, 알케닐 또는 알키닐 성분은 2 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하며, 하나 이상의 치환기가 있을 때 각각의 상기 치환기는 동일 또는 상이하고,
동일하거나 상이한 R2 및 R'2는 각각, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 그룹, 하이드록시 또는 할로겐 원자 중 적어도 어느 하나에 의해 임의로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하는 선형 또는 가지가 있는 알킬 그룹, 수소 원자(hydrogen atom)를 나타내며,
또는, R2 및 R'2는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4 또는 5개의 탄소 원자들 및 0 또는 1개의 부가적인 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 임의로 상기 그룹 'c'에서 선택된 치환기 중 적어도 하나에 의해 치환되고, 하나 이상의 치환기가 있을 때 상기 치환기는 동일하거나 상이하고,
R3는 하기 화학식의 그룹을 나타낸다:
이때, B는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, x는 0, 1 또는 2이고, y 및 y' 는 동일 또는 상이하며 각각 0 또는 1이고, Ar 및 Ar'은 동일 또는 상이하며 각각 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내고, n 및 n' 은 동일 또는 상이하고 y 또는 y'가 0 일때 각각 1이고 또는 상기 y 또는 y'가 1일때 결합된 Ar 또는 Ar'에서 치환될 수 있는 위치들의 수와 동일하고, Nx를 포함하는 상기 접합 고리는 5 또는 6개의 부분으로 이루어진 헤테로아릴 링(heteroaryl ring)이고, 동일 또는 상이한 R 및 R'은 각각 그룹 a 및 염들과 이들의 에스테르로부터 선택된 치환기 또는 수소 원자를 나타내며,
이때, 상기 그룹 a는: 할로겐 원자; 하이드록실; 카르복실; 알데하이드(aldehyde) 그룹들; 선형 또는 가지가 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐(hydroxyalkynyl), 할로알킬, 할로알케닐(haloalkenyl), 및 할로알키닐(haloalkynyl) 그룹들; 선형 및 가지가 있는 알콕실 그룹; 선형 또는 가지가 있는 티오알킬 그룹들; 아랄콕시(aralkoxy) 그룹들; 아릴옥시(aryloxy) 그룹들; 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl); 아랄콕시카르보닐(aralkoxycarbonyl); 아릴옥시카르보닐(aryloxycarbonyl); 하이드록시카르보닐알킬(hydroxycarbonylalkyl); 알콕시카르보닐알킬(alkoxycarbonylalkyl); 아랄콕시카르보닐알킬(aralkoxycarbonylalkyl); 아릴옥시카르보닐알킬(aryloxycarbonylalkyl); 퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl); 퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy); -CN; 아실(acyl); 아미노, 알킬아미노(alkylamino), 아랄킬아미노(aralkylamino), 아릴아미노(arylamino), 디알킬아미노(dialkylamino), 디아랄킬아미노(diaralkylamino), 디아릴아미노(diarylamino), 아실아미노(acylamino), 및 디아실아미노(diacylamino) 그룹들; 알콕시카르보닐아미노(alkoxycarbonylamino), 아랄콕시카르보닐아미노(aralkoxycarbonylamino), 아릴옥시카르보닐아미노(aryloxycarbonylamino), 알킬카르보닐아미노(alkylcarbonylamino), 아랄킬카르보닐아미노(aralkylcarbonylamino), 및 아릴카르보닐아미노(arylcarbonylamino) 그룹들; 알킬아미노카르보닐옥시(alkylaminocarbonyloxy), 아랄킬아미노카르보닐옥시(aralkylaminocarbonyloxy), 및 아릴아미노카르보닐옥시(arylaminocarbonyloxy) 그룹들; 아미노, 알킬아미노, 아랄킬아미노, 아릴아미노, 디알킬아미노(dialkylamino), 디아랄킬아미노(diaralkylamino), 디아릴아미노(diarylamino), 아실아미노(acylamino), 트리플루오로메틸카르보닐-아미노(trifluoromethylcarbonyl-amino), 플루오로알킬카르보닐아미노(fluoroalkylcarbonylamino), 또는 디아실아미노 그룹으로 치환된 알킬 그룹들; CONH2; 알킬-, 아랄킬-, 및 아릴- 아미도 그룹들; 알킬티오(alkylthio), 아릴티오(arylthio) 및 아랄킬티오, 및 이들의 산화된 술폭사이드 및 술폰 형태들; 술포닐(sulphonyl), 알킬술포닐(alkylsulphonyl), 할로알킬술포닐(haloalkylsulphonyl), 아릴술포닐(arylsulphonyl) 및 아랄킬술포닐(aralkylsulphonyl) 그룹들; 술폰아미드(sulphonamide), 알킬술폰아미드(alkylsulphonamide), 할로알킬술폰아미드(haloalkylsulphonamide), 디(알킬술포닐)아미노(di(alkylsulphonyl)amino), 아랄킬술폰아미드(aralkylsulphonamide), 디(아랄킬술포닐)아미노(di(aralkylsulphonyl)amino), 아릴술폰아미드(arylsulphonamide), 및 디(아릴술포닐)아미노(di(arylsulphonyl)amino); 및 포화 및 불포화 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 그룹들로 이루어지고, 상기 헤테로사이클릴 그룹들은 단고리(mono-cyclic) 또는 두고리(bi-cyclic)이고 동일 또는 상이하고 그룹 b로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며,
이때, 상기 그룹 b는: 할로겐 원자; 하이드록실; 카르복실; 알데하이드(aldehyde) 그룹들; 선형 또는 가지가 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐(hydroxyalkynyl), 할로알킬, 할로알케닐(haloalkenyl), 및 할로알키닐(haloalkynyl) 그룹들; 선형 및 가지가 있는 알콕실 그룹들; 선형 또는 가지가 있는 티오알킬 그룹들; 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl); 하이드록시카르보닐알킬(hydroxycarbonylalkyl); 알콕시카르보닐알킬(alkoxycarbonylalkyl); 퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl); 퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy); -CN; 아실(acyl); 아미노, 알킬아미노(alkylamino), 디알킬아미노(dialkylamino), 아실아미노(acylamino), 및 디아실아미노(diacylamino) 그룹들; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노(dialkylamino), 아실아미노(acylamino), 또는 디아실아미노 그룹으로 치환된 알킬 그룹들; CONH2; 알킬 아미노 그룹들; 알킬티오(alkylthio) 및 이들의 산화된 술폭사이드 및 술폰 형태들; 술포닐(sulphonyl) 및 알킬술포닐(alkylsulphonyl) 그룹들; 및 술폰아미드(sulphonamide), 알킬술폰아미드(alkylsulphonamide) 및 디(알킬술포닐)아미드(di(aralkylsulphonyl)amino), 아릴술폰아미드(arylsulphonamide), 및 디(알킬술포닐)아미노(di(alkylsulphonyl)amino) 그룹들로 이루어지고,
이때, 그룹 a 및 b에서, 알킬 성분들은 1 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하고, 알케닐 또는 알키닐 성분들은 2 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하고, 적어도 하나의 할로겐 원자 또는 하이드록시 그룹에 의해 임의로 치환되고, 아릴 성분은 임의로 헤테로아릴 그룹이다.
화학식 (I)의 화합물은 어떤 라세미체(racemic), 거울상체(enantiomeric) 및 부분 입체이성질체(diastereoisomeric isomeric) 형태 내에 있을 수 있다. 염(Salts)은 무기 및 유기 산 또는 염기와 함께 첨가염(addition salts)을 포함한다.
바람직한 화합물들에서, 상기 R1 및 R'1는 동일 또는 상이하고, 각각은 모노사이클릭 아릴 그룹, 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹을 나타내고, 또는 상기 R1 및 R'1는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 접합 고리 구조를 형성한다.
이때, A는 앞서 정의된 것과 같고, 상기 R1 및 R'1 각각, 또는 이들에 의해 형성된 상기 접합 고리 구조는 상기 그룹 'c'로부터 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, 상기 R1 및 R'1 각각은 페닐, 피리디닐 또는 티에닐 라디칼을 나타내거나, 상기 R1 및 R'1 은 앞서 정의된 바와 같이 접합 고리 구조를 나타내고, 이때, 각각의 상기 R1 및 R'1 또는 이들에 의한 상기 접합 고리 구조는 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 상기 R1 및 R'1 또는 이들에 의한 상기 접합 고리 구조는 그룹 c'로부터 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 상기 그룹 c'는: 불소 및 염소 원자들, 하이드록실, 선형 및 가지가 있는 알킬, 알킬티오, 하이드록시알킬 및 플루오로알킬 그룹들; 선형 및 가지가 있는 알콕실 그룹들; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡실; -CN; 알킬카르보닐 그룹들; 알킬술포닐 그룹들이고, 알킬 성분은 1 내지 4개의 탄소 원자들을 가지며, 하나 이상의 치환기가 있을 때, 상기 치환기 각각은 동일 또는 상이하다.
특히 바람직하게는, 각각의 상기 R1 및 R'1 또는 이들에 의한 상기 접합 고리 구조는, 불소 및 염소 원자들, 하이드록시 그룹들, 1 내지 5개의 탄소 원자들을 포함하는 선형 또는 가지가 있는 알콕시 그룹들, 1 내지 5 개의 탄소 원자들을 포함하는 선형 또는 가지가 있는 알킬 그룹들, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시 그룹들, 및 -CN 그룹들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 전어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 하나 이상의 치환기가 있을 때, 상기 치환기 각각은 동일 또는 상이하다.
동일 또는 상이한 R2 및 R'2는 각각 바람직하게 메틸 또는 에틸 그룹을 나타내거나, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 염소 원자, 하이드록실 그룹들, 트리플루오로메틸 그룹들, 하이드록실 그룹들, 알콕시 그룹들, 하이드록시알킬 그룹들, 및 알킬 그룹들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의로 치환되는 몰포리닐(morpholinyl), 티오몰포리닐(thiomorpholinyl), 피페리디닐, 피페라지닐(piperazinyl), 또는 호모피페라지닐(homopiperazinyl) 그룹을 형성한다.
더욱 바람직하게는, R2 및 R'2는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 트리플루오로메틸 그룹들 및 알킬 그룹들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의로 치환되는 몰포리닐(morpholinyl) 그룹을 형성한다. 이런 임의적 치환기는 바람직하게는 적어도 하나의 메틸 그룹이다.
바람직하게는, R2 및 R'2는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 몰포리닐(morpholinyl) 그룹 또는 티오몰포리닐(thiomorpholinyl) 그룹을 형성한다.
R3의 상기 접합 고리는 존재할 때, 결합된 티아졸 또는 옥사졸 고리로부터 2개의 탄소 원자 고리 부분들을 포함하는 5 또는 6개의 부분으로 이루어진 고리이다. 5개의 부분으로 이루어진 접합 고리(5- membered fused ring)를 포함하는 R3의 예는 피라졸티아졸(pyrazolothiazole) 그룹이다. 6개의 부분으로 이루어진 접합 고리를 포함하는 R3의 예는 피리미딘옥사졸(pyrimidinooxazole) 그룹이다. 6개의 부분으로 이루어진 접합 고리가 바람직하다. 벤조티아졸 및 피리디노티아졸(pyridinothiazole)이 더욱 바람직하다.
화합물들의 바람직한 일 그룹에 있어서, R3는 티아졸일 그룹을 나타내고, 적어도 하나의 y는 0이다. 바람직하게는, Ary 및 Ar'y' 중 하나는 페닐, 나프틸, 모노사이클릭 헨테로아릴들 및 바이사이클릭 헤테로아릴들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다. 더욱 바람직하게는, Ary 및 Ar'y' 중 하나는 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 티에닐(thienyl), 티아졸일(thiazolyl), 이소티아졸일(isothiazolyl), 퓨라닐(furanyl), 옥사졸일(oxazolyl), 이소옥사졸일(isoxazolyl), 이미다졸일(imidazolyl), 트리아졸일(triazolyl), 인돌일(indolyl), 피롤일(pyrrolyl), 피리디닐(pyridinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 및 피리다지닐(pyridazinyl) 그룹들로 이루어진 그룹에서 선택된다.
R3가 하기 화학식의 그룹을 나타내는 것이 바람직하다.
이때, B, R 및 R' 은 앞서 정의된 바와 같다. B 는 바람직하게는 황 원자이다.
본 발명의 바람직한 화합물들에 있어서, 각각의 R 및 R'는수소 및 치환기 a'로부터 선택되고, 상기 치환기 a'는: 불소 원자들; 염소 원자들; 하이드록실 그룹들; 카르복실 그룹들; 알데하이드 그룹들; 선형 및 가지가 있는 알킬, 하이드록시알킬, 및 플루오로알킬 그룹들; 선형 및 가지가 있는 알콕실(alkoxyl) 그룹들; 선형 및 가지가 있는 티오알킬(thioalkyl) 그룹들; 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl) 그룹들; 벤질카르보닐(benzylcarbonyl) 그룹들; 하이드록시카르보닐알킬(hydroxycarbonylalkyl) 그룹들; 알콕시카르보닐알킬(alkoxycarbonylalkyl) 그룹들; 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 그룹들; 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy) 그룹들; -CN 그룹들; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 및 디아실아미노 그룹들; 알콕시카르보닐아미노, 알킬카르보닐아미노 그룹들; 알킬아미노카르보닐옥시(alkylaminocarbonyloxy) 그룹들; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노 또는 디아실아미노 그룹으로 치환된 알킬 그룹들; CONH2; 알킬아미노(alkylamido) 그룹들; 알킬티오(alkylthio); 알킬술폭사이드(alkylsulphoxide); 술포닐(sulphonyl), 및 알킬술포닐 그룹들; 술폰아미드, 알킬술폰아미드, 및 디(알킬술포닐)아미드 그룹들; 트리플루오로메틸술폭사이드(trifluoromethylsulphoxide); 트리플루오로메틸술포닐(trifluoromethylsulphonyl) 그룹들; 트리플루오로메틸술폰아미드(trifluoromethylsulphonamide), 및 디(트리플루오로메틸술포닐)아미노(di(trifluoromethylsulphonyl)amino) 그룹들; 알킬카르보닐알킬(alkylcarbonylalkyl); 및 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴(monocyclic heterocyclyl) 그룹들을 포함하고, 상기 헤테로사이클릴 그룹들은 상기 그룹 b로부터 선택된 동일 또는 상이한 하나 또는 그 이상의 치환기들에 의해 임의로 치환된다.
더욱 바람직하게는, 각각의 R 및 R'은 수소 및 치환기 a"로부터 선택되고, 상기 치환기 a"는: 염소 원자들; 하이드록실 그룹들; 카르복실 그룹들; 선형 및 가지가 있는 알킬, 하이드록시알킬; 선형 및 가지가 있는 알콕실(alkoxyl) 그룹들; 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl) 그룹들; 하이드록시카르보닐알킬(hydroxycarbonylalkyl) 그룹들; 알콕시카르보닐알킬(alkoxycarbonylalkyl) 그룹들; 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 그룹들; 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy) 그룹들; -CN 그룹들; 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노 그룹들; 알콕시카르보닐아미노, 알킬카르보닐아미노 그룹들; 알킬아미노카르보닐옥시(alkylaminocarbonyloxy) 그룹들; 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노 그룹으로 치환된 알킬 그룹들; CONH2; 알킬카르보닐알킬(alkylcarbonylalkyl); 알킬티오(alkylthio); 술포닐(sulphonyl), 및 알킬술포닐 그룹들; 술폰아미드, 알킬술폰아미드, 및 디(알킬술포닐)아미드 그룹들; 트리플루오로메틸술폭사이드(trifluoromethylsulphoxide); 트리플루오로메틸술포닐(trifluoromethylsulphonyl) 그룹들; 트리플루오로메틸술폰아미드(trifluoromethylsulphonamide), 및 디(트리플루오로메틸술포닐)아미노(di(trifluoromethylsulphonyl)amino) 그룹들; 상기 그룹 b로부터 선택된 동일 또는 상이한 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피퍼리디닐 피퍼라지닐(piperidinyl piperazinyl), 몰포리닐(morpholinyl), 및 티오몰포리닐 그룹들을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 치환기들 b 의 피롤리디닐, 피페리디닐 피페라지닐, 몰포리닐 및 티오몰포리닐 그룹들은 치환기들 b'로부터 선택되고, 치환기들 b'는 염소 원자들; 하이드록실 그룹들; 선형 및 가지가 있는 알킬, 하이드록실알킬 및 알콕실 그룹들; 트리플루오로메틸 그룹들; 트리플루오로메톡시 그룹들; -CN 그룹들; 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노 그룹들; 술포닐, 알킬술포닐 그룹들; 및 술폰아미드, 알킬술폰아미드 및 디(알킬술포닐)아미노 그룹들로 이루어진다. 특히 바람직하게는, 어떤 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐 피레가지닐(piperidinyl piperazinyl), 몰포리닐(morpholinyl), 및 티오몰포리닐(thiomorpholinyl) 그룹들은 치환되지 않는다.
대체로, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 성분은 4개 이하의 탄소 원자들을 포함하는 것이 바람직하다.
어떤 알킬술포닐 치환기는 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는 메틸술포닐 치환기이다. 더욱 바람직하게는, 메틸술포닐아미노 또는 메틸술폰아미노 치환기와 같은 메틸술포닐 치환기이다.
본 발명의 바람직한 화합물들은: 3-(6-클로로벤조티아졸-2-일)-1-(3,3-디페닐프로필)-1-(2-몰포린-4-일에틸)-우레아(3-(6-chlorobenzothiazol-2-yl)-l -(3,3-diphenylpropyl)- 1 -(2-morpholin-4-ylethyl)-urea) 및 이것의 디하이드로클로라이드(dihydrochloride),
1 -(3 ,3 -디페닐프로필)-3 -(6-메톡시벤조티아졸-2-일)- 1 -(2-몰포린-4-일에틸)-우레아(1 -(3 ,3 -diphenylpropyl)-3 -(6-methoxybenzothiazol-2-yl)- 1 -(2-morpholin-4-ylethyl)-urea),
1 -(3 ,3 -디페닐프로필)-3 -(4-메톡시벤조티아졸-2-일)- 1 -(2-몰포린-4-일에틸)-우레아(1 -(3 ,3 -diphenylpropyl)-3 -(4-methoxybenzothiazol-2-yl)- 1 -(2-morholin-4-ylethyl)-urea),
3-(4-클로로벤조티아졸-2-일)-1-(3,3-디페닐프로필)-1-(2-몰포린-4-일에틸)-우레아(3-(4-chlorobenzothiazol-2-yl)-l -(3,3-diphenylpropyl)- 1 -(2-morpholin-4-ylethyl)-urea) 및 이것의 디하이드로클로라이드(dihydrochloride),
3-벤조티아졸-2-일-l-(3,3-디페닐프로필)-l-(2-몰포린-4-일에틸)-우레아(3-benzothiazol-2-yl-l-(3,3-diphenylpropyl)-l-(2-morpholin-4-ylethyl)-urea) 및 이것의 디하이드로플로라이드,
l-(3,3-디페닐프로필)-3-(5-메톡시티아조로[5,4-b]피리딘-2-일)-l-(2-몰포린-4-일에틸)- 우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-3-(5-methoxythiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-l-(2-morholin-4-ylethyl)- urea),
l-(3,3-디페닐프로필)-l-(2-몰포린-4-일에틸)-3-(4-옥사졸-2-일페닐)우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-l-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-(4-oxazol-2-ylphenyl)urea) 및 이것의 디하이드로클로라이드,
3-[4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일]-l-(3,3-디페닐프로필)-l-(2-몰포린-4-일에틸)-우레아(3-[4-(4-chlorophenyl)thiazol-2-yl]-l-(3,3-diphenylpropyl)-l-(2-morpholin-4-ylethyl)-urea) 및 이것의 디하이드로클로라이드,
l-(3,3-디페닐프로필)-l-(2-몰포린-4-일에틸)-3-(4-p-톨일티아졸-2-일)우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-l-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-(4-p-tolylthiazol-2-yl)urea) 및 이것의 디하이드로클로라이드,
5-{2-[3-(3,3-디페닐프로필)-3-(2-몰포린-4-일에틸)우레이도]티아졸-4-일}-이속사졸-3- 카르복시 산 에틸 에스테르(5-{2-[3-(3,3-diphenylpropyl)-3-(2-morholin-4-ylethyl)ureido]thiazol-4-yl}-isoxazole-3- carboxylic acid ethyl ester) 및 이것의 디하이드로클로라이드,
l-(3,3-디페닐프로필)-l-(2-몰포린-4-일에틸)-3-[4-(4-피롤리딘-l-일에틸)-티아졸-2- 일]우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-l-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-[4-(4-pyrrolidin-l-ylphenyl)-thiazol-2- yl]urea) 및 이것의 트리하이드로클로라이드(trihydrochloride),
l-(3,3-디페닐프로필)-l-(2-몰포린-4-일에틸)-3-[4-(4-몰포린-4-일에틸)-ㅌh티아졸-2- 일]우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-l-(2-morholin-4-ylethyl)-3-[4-(4-morpholin-4-ylphenyl)-thiazol-2- yl]urea),
3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-l-(3,3-디페닐프로필)-l-(2-몰포린-4-일에틸)-우레아(3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]-l-(3,3-diphenylpropyl)-l-(2-morholin-4-ylethyl)-urea) 및 이것의 디하이드로클로라이드,
1 -(3,3-디페닐프로필)- 1 -(2-몰포린-4-일에틸)-3-(4-피리딘-2-일티아졸-2-일)우레아(1 -(3,3-diphenylpropyl)- 1 -(2-morholin-4-ylethyl)-3-(4-pyridin-2-ylthiazol-2-yl)urea),
l-(3,3-디페닐프로필)-l-(2-몰포린-4-일에틸)-3-(4-피리딘-3-일티아졸-3-일)우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-l-(2-morholin-4-ylethyl)-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-3-yl)urea) 및 이것의 트리하이드로클로라이드,
l-(3,3-디페닐프로필)-l-(2-몰포린-4-일에틸)-3-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤족사졸-6- 일)티아졸-2-일]우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-l-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6- yl)thiazol-2-yl]urea),
l-(3,3-디페닐프로필)-3-[4-(4-(플루오로페닐)-5-메틸티아졸-2-일]-l-(2-몰포린-4- 일에틸)우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-3-[4-(4-(fluorophenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-l-(2-morpholin-4- ylethyl)urea) 및 이것의 하이드로클로라이드,
l-(3,3-디페닐프로필)-3-[4-(4-(플루오로페닐)티아졸-2-일]-l-(2-몰포린-4-일에틸)우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-3-[4-(4-(fluorophenyl)thiazol-2-yl]-l-(2-morpholin-4-ylethyl)urea),
l-(3,3-디페닐프로필)-3-[4-(5-메틸퓨란-2-일)티아졸)-2-일]-l-(2-몰포린-4- 일에틸)우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-3-[4-(5-methylfuran-2-yl)thiazol)-2-yl]-l-(2-morpholin-4- ylethyl)urea) 및 이것의 디하이드로클로라이드,
N-(4-{2-[3-(3,3-디페닐프로필)-3-(2-몰포린-4-일에틸)우레이도]티아졸-4-일- 페닐)]메탄술폰아미드(N-(4-{2-[3-(3,3-diphenylpropyl)-3-(2-morpholin-4-ylethyl)ureido]thiazol-4-yl- phenyl)]methanesulphonamide) 및 이것의 디하이드로클로라이드,
3-벤조티아졸-2-일- 1 -(2-몰포린-4-일에틸)- 1 -(3-페닐-3-피리딘-4-일프로필)-우레아(3-benzothiazol-2-yl- 1 -(2-morpholin-4-ylethyl)- 1 -(3-phenyl-3-pyridin-4-ylpropyl)-urea),
1 -(2-포로린-4-일에틸)- 1 -(3 -페닐-3-피리딘-4-일프로필)-3 -(4-페닐티아졸-2-일)우레아(1 -(2-morpholin-4-ylethyl)- 1 -(3 -phenyl-3-pyridin-4-ylpropyl)-3 -(4-phenylthiazol-2-yl)urea),
N-(4-{2-[3-(3,3-디페닐프로필)-3-(2-몰포린-4-일에틸)우레이도]-[4-티아졸-4-일}페닐)- 아세트아미드(N-(4-{2-[3-(3,3-diphenylpropyl)-3-(2-morpholin-4-ylethyl)ureido]-[4-thiazol-4-yl}phenyl)- acetamide),
l-(3,3-디페닐프로필)-3-[4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]-l-(2-몰포린-4-일에틸)우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-3-[4-(4-methoxyphenyl)thiazol-2-yl]-l-(2-morpholin-4-ylethyl)urea) 및 이것의 디하이드로클로라이드,
1 -(3 ,3 -디페닐프로필)-3 -[4-(4-메탄술포닐페닐)티아졸-2-일] - 1 -(2-몰포린-4-일- 에틸)우레아(1 -(3 ,3 -diphenylpropyl)-3 -[4-(4-methanesulphonylphenyl)thiazol-2-yl] - 1 -(2-morpholin-4-yl- ethyl)urea) 및 이것의 디하이드로클로라이드,
1 -(3,3-디페닐프로필)-3-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]- 1 -(2-몰포린-4-일에틸)우레아(1 -(3,3-diphenylpropyl)-3-[4-(4-fluorophenyl)thiazol-2-yl]- 1 -(2-morpholin-4-ylethyl)urea) 및 이것의 디하이드로클로라이드,
3 -벤조티아졸-2-일- 1 -(3 ,3 -디페닐플로필)- 1 -(2-티오몰포린-4-일에틸)우레아(3 -benzothiazol-2-yl- 1 -(3 ,3 -diphenylpropyl)- 1 -(2-thiomorpholin-4-ylethyl)urea),
l-(3,3-디페닐프로필)-3-(4-페닐티아졸-2-일)-l-(2-티오몰포린-4-일에틸)우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-3-(4-phenylthiazol-2-yl)-l-(2-thiomorpholin-4-ylethyl)urea),
3-벤조티아졸-2-일-l-[2-(2,6-디메틸몰포린-4-일)에틸]-l-(3,3-디페닐프로필)우레아(3-benzothiazol-2-yl-l-[2-(2,6-dimethylmoφholin-4-yl)ethyl]-l-(3,3-diphenylpropyl)urea),
l-[2-(2,6-디메틸몰포린-4-일)이텔]-l-(3,3-디페닐프로필)-3-(4-페닐티아졸-2-일)- 우레아(l-[2-(2,6-dimethylmoφholin-4-yl)ethyl]-l-(3,3-diphenylpropyl)-3-(4-phenylthiazol-2-yl)- urea),
l-(3,3-디티오펜-2-일프로필)-l-(2-몰포린-4-일에틸)-3-(4-페닐티아졸-2-일)우레아(l-(3,3-dithiophen-2-ylpropyl)-l-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-(4-phenylthiazol-2-yl)urea), 및
3-벤조티아졸-2-일- 1 -(3 ,3 -디티오펜-2-일프로필)- 1 -(2-몰포린-4-일에틸)우레아(3-benzothiazol-2-yl- 1 -(3 ,3 -dithiophen-2-ylpropyl)- 1 -(2-morpholin-4-ylethyl)urea)이다.
본 발명의 화합물들에서, Y는 산소 또는 황일 수 있다. 바람직하게는 산소이고, 따라서, 바람직한 화합물은 우레아 유도체이다.
치환기들 R1 및 R'1은 동일 또는 상이하고, 비록 더 바람직한 그룹들이 앞서 언급되었으나, 이들이 동일하거나 상이하거나 특별한 기호성은 없다. 비록 이들이 모노사이클릭이고 5 또는 6개의 부분으로 된 것이 대체로 바람직하나, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹의 성질에 대한 특별한 기호성은 없다.
본 발명의 화합물들에 있어서, Y 위치를 제외하고 원하는 곳에 황 원자가 존재할 때, 이는 술폭사이드(SO) 또는 술폰(SO2) 형태일 수 있다.
대체로, 카르복실 그룹들은 -COOH 형태이고, 가지가 있는 알킬은, 예컨대, t-부틸 또는 4-메틸펜틸과 같은 단일 또는 복수의 가지가 있는 알킬 형태를 취할 것이다. 알킬 그룹들은 바람직하게 1 내지 6개의 탄소들을 포함하고, 더 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자들을 포함한다. 메틸 및 에틸은 특히 치환기로써 바람직하다. 유사한 고려가 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), 할로알킬(haloalkyl), 알킬티오(alkylthio), 알케닐(alkenyl) 및 알키닐(alkynyl) 그룹들에 적용된다. 하이드록시알킬(Hydroxyalkyl)은 하나 또는 그 이상의 하이드록실 그룹들로 치환될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 하나의 하이드록실 그룹으로 치환될 수 있다. 티오알킬(Thioalkyl) 그룹들은 전형적으로 HS-Alk- 형태를 취하고, Alk는 알킬 그룹을 나타낸다. 하이드록시카르보닐알킬(Hydroxycarbonylalkyl)은 전형적으로 HOOC-Alk-의 형태를 취한다. 알킬카르보닐(Alkylcarbonyl) 그룹들은 Alk-CO-의 형태를 취하고, 반면 알콕시카르보닐알킬 그룹들은 AlkOCOAlk-의 형태를 취한다. 알콕시카르보닐(Alkoxycarbonyl) 그룹들은 AlkOCO-의 형태를 취한다. 알킬티오 그룹들은 Alk-S-의 형태를 취하고 선택적으로 술폭사이드 (Alk-SO-) 또는 술폰 (Alk-SO2-) 형태이다. 알킬 성분은 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자들을 갖고, 따라서, 알콕시카르보닐알킬(alkoxycarbonylalkyl)은 예컨대, 헥실-5-펜타노에이트(hexyl-5-pentanoate) 또는 메틸메타노에이트(methylmethanoate)일 수 있다. 알케닐 및 알키닐 성분들은 2 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하고, 인접한 탄소들 사이의 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 소유하는 알킬 그룹의 형태를 취한다. 알케닐 또는 알키닐 치환기 당 하나의 불포화 결합이 있는 것이 바람직하다.
복수의 치환기들이 a, b 또는 c와 같은 공통 그룹(common group)으로부터 선택될 때, 각각의 치환기는 동일 또는 상이하다.
R2 및 R'2는 알킬을 나타낼 때, 메틸 또는 에틸인 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 이들은 치환되지 않거나 하나 또는 그 이상의 불소 원자들과 치환된다. 유사한 고려가 R2 및 R'2가 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹들을 나타낼 때 적용된다.
R2 및 R'2가 헤테로사이클(heterocycle)을 형성할 때, 포화되고 5 내지 6개 고리 원자들을 포함하는 것이 바람직하고, 이때, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 그룹 'c'로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된다.
R2 및 R'2가 불포화 헤테로사이클을 나타낼 때, 부가적인 헤테로원자들이 있다면, 전형적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택될 것이다. 예시적으로 불포화 헤테로사이클들은 이미다졸(imidazole), 피라졸(pyrazole), 인다졸(indazole), 벤즈이미다졸(benzimidazole), 퓨린(purine), 아자-벤즈이미다졸(aza-benzimidazole), 트리아졸(triazole), 피롤(pyrrole), 인돌(indole), 이소인다졸(isoindazole), 및 아자인돌(azaindole)을 포함한다.
R2 및 R'2가 결합하는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하는 것이 바람직하다. 이때 상기 헤테로사이클은 포화된다. 바람직한 포화 헤테로사이클들은 몰포리닐(morpholinyl), 티오몰포리닐(thiomorpholinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 호모피페라지닐(homopiperazinyl), 및 피페리디닐(piperidinyl) 그룹들이고, 바람직하게는 몰포리닐 및 티오몰포리닐이고, 특히 몰포리닐이다.
R3에 있어서, B는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, 바람직하게는 황 원자를 나타내며, x는 0, 1 또는 2이고, 바람직하게는 0 또는 1이고, 가장 바람직하게는 0이다. x가 2일 때, 2개의 질소 원자들이 인접할 필요는 없고, 원하는 바와 같이, 0, 1 또는 2개의 탄소 원자들에 의해 분리될 수 있다.
R3는 바람직하게는 티아졸릴 또는 벤조티아졸일(benzothiazolyl)로 치환 또는 치환되지 않는다..
정수들 y 및 y' 는 각각 0 또는 1이고, y 및 y' 중 적어도 하나가 0인 것이 바람직하다. Ar 및 Ar' 중 하나 또는 모두가 존재할 때, 이들은 동일 또는 상이하고 각각은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타낸다. 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 성질에 있어서 특별한 제한은 없으나, 대체로 이 그룹이 모노사이클릭 또는 바이사이클릭인 것이 바람직하고, 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자들을 포함하는 것이 바람직하다.
Ar 및 Ar'이 없을 때, n 및 n'은 각각 1이다. 이런 환경에서, R 및 R' 중 하나 또는 둘 모두는 수소일 수 있고, 또는 둘 모두 그룹 a로부터 선택될 수 있다. y 및 y' 중 하나 또는 둘 모두가 1일 때, n은 결합된 Ar 또는 Ar'에서 치환될 수 있는 위치의 수와 동일하다. 따라서, 만약 Ary가 페닐 그룹을 나타낸다면, n=5이다. 수소 원자들 2개를 초과하는 R 및 R'의 발생으로 R 또는 R'을 2개 이하로 상기 그룹 a로부터 선택하는 것이 바람직하다.
Nx 는 접합 고리의 부분이고, 바람직하게는 티아졸일 고리와 접합된다. 상기 접합 고리는 6개의 부분(members)을 포함하고, 2개는 옥사졸일 또는 티아졸일 고리로부터 유도되고, 부분들의 하나 또는 둘은 질소일 수 있다. 바람직하게는, 하나만이 질소이고 특히 바람직하게는 x는 0이다. 따라서, Nx 는 예컨대, 피리디노옥사졸일(pyridinooxazolyl) 또는 피리디노티아졸일(pyridinothiazolyl) 그룹 구조, 또는 피라졸티아졸일(pyrazolothiazolyl) 구조의 부분을 형성할 수 있다.
그룹 a에 있어서, 또는 다른 것에 있어서, 하이드록시알케닐(hydroxyalkenyl), 하이드록시알키닐(hydroxyalkynyl) 그룹들은 알케닐(alkenyl) 및 알키닐(alkynyl)을 위해 앞서 정의된 것과 같고 하나 또는 그 이상의 존재하는 하이드록실(hydroxyl) 그룹을 포함하고, 바람직하게는 하나를 포함한다. 유사하게, 할로알킬(haloalkyl), 할로알케닐(haloalkenyl), 및 할로알키닐(haloalkynyl) 그룹들은 여기에 존재하는 하나 또는 그 이상의 할로겐(halogen) 원자들을 포함하고, 이들은 바람직하게는 요오드(iodine), 브롬(bromine), 염소(chlorine) 및 불소(fluorine)로부터 선택되고, 바람직하게는 염소 또는 불소이다. 퍼할로(Perhalo) 치환기들은 바람직하게는 퍼플루오로 치환기들, 바람직하게는 트리플루오로메틸(trifluoromethyl)이다. 알킬 그룹이 여기서 특정될 때, 비록 치환되지 않은 알킬이 할로겐 치환된 알킬(halo-substituted alkyls)보다 대체로 바람직하더라도, 이는 할로알킬(haloalkyl), 특히 플루오로알킬(fluoroalkyl), 및 특히 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 그룹들을 포함할 수 있다. 가장 타당한 할로알킬 그룹은 트리플루오로메틸(trifluoromethyl)이다. 선형 및 가지가 있는 알콕실 그룹들 및 선형 및 가지가 있는 티오알킬 그룹들은 선형 및 가지가 있는 알킬 그룹들에 대해 앞서 정의된 바와 같다. 아랄콕시(Aralkoxy) 그룹들은 Ar-AlkO- 형태를 취하고, 반면 아릴콕시(aryloxy) 그룹들은 ArO- 형태를 취하고, 이때 Ar은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다. 유사한 고려가 아랄콕시카르보닐(aralkoxycarbonyl) 및 아릴옥시카르보닐(aryloxycarbonyl), 및 아랄콕시(aralkoxy) 및 아릴옥시(aryloxy)를 명기하는 다른 그룹들에 대해 적용되는 것이 이해될 수 있다..
아실 그룹들은 -CO- 모이에티를 통해 결합된 카르복시 산 잔기(carboxylic acid residue)로 이루어진 것들이다. 알킬-, 아랄킬-, 및 아릴- 아미도 그룹들은 Alk-CONH-와 같은 질소를 통해 결합된 적당한 그룹들을 포함한다. 아미도(Amido)는 -CONH- 의 형태를 취하고, 따라서, 예컨대, 알킬아미도(alkylamido)는 알킬-CONH-의 형태를 취한다. 반면, 아랄킬아미도(aralkylamido)는 아릴-알킬-CONH-의 형태를 취한다.
술폰아미드(Sulphonamide), 알킬술폰아미드(alkylsulphonamide), 디(알킬술포닐)아미노(di(alkylsulphonyl)amino), 아랄킬술폰아미드(aralkylsulphonamide), 디(아랄킬술포닐)아미노(di(aralkylsulphonyl)amino), 아릴술폰아미드(arylsulphonamide), 및 디(아릴술포닐)아미노(di(arylsulphonyl)amino)는 Alk-SO2-NH- 와 같이 질소에서 치환된 술포닐(sulphonyl) 또는 디술포닐(disulphonyl)의 형태이다.
알콕시카르보닐아미노 그룹들은 Alk-O-CONH- 의 형태를 취하고, 따라서, 아랄콕시카르보닐아미노(aralkoxycarbonylamino), 아릴옥시카르보닐아미노(aryloxycarbonylamino), 알킬카르보닐아미노(alkylcarbonylamino), 아랄킬카르보닐아미노(aralkylcarbonylamino), 및 아릴카르보닐아미노(arylcarbonylamino) 그룹들은 추론될 것이다. 알킬아미노카르보닐옥시(Alkylaminocarbonyloxy) 그룹들은 Alk-NHCOO-의 형태를 취하고, 아랄킬아미노카르보닐옥시(aralkylaminocarbonyloxy) 및 아릴아미노카르보닐옥시(arylaminocarbonyloxy) 그룹들은 따라서 추론될 수 있다.
본 발명은 특히 화학식(I)의 생성물에 관련되고, 이하 포함된 실시예들 1 내지 88에 예시된 화합물들에 관련된 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물들은 화학식(I)의 것이고, 이때, Y는 산소이고, 동일 또는 상이한 R1 및 R'1는 아릴 라디칼 또는 헤테로 아릴 라디칼을 나타내고, 상기 아릴 라디칼 또는 헤테로 아릴 라디칼은 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자들에 의해, 하나 또는 그 이상의 하이드록시 그룹들에 의해, 1 내지 5개의 탄소 원자들을 포함하는 하나 또는 그 이상의 선형 또는 가지가 있는 알킬 또는 알콕시 라디칼들에 의해, 하나 또는 그 이상의 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy), -CN, -NO2, 아세틸(acetyl), 카르복실(carboxyl), 카르보알콕시(carboalkoxy) 또는 티오알킬 그룹들 및 이들의 술폰 형태 또는 산화된 술폭사이드, 티오플루오로알콕시(thiofluoroalkoxy) 그룹들에 의해 치환되고,
또는 R1 및 R1 는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 다음 화학식의 사이클을 형성한다:
이때, A는 단일 결합, -CH2- 그룹, 산소, 질소 또는 황 원자를 나타낸다.
R2 및 R'2는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 1 내지 5개의 탄소 원자들을 포함하는 하나 또는 그 이상의 선형 또는 가지가 있는 알킬 라디칼들에 의해 선택적으로 치환되고 4 또는 5 개의 탄소 원자들을 포함하는 포화 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 헤테로원자를 더 포함하고, 이것 자체는 라디칼 R5에 의해 선택적으로 치환되며 R5는 1 내지 5개의 원자들을 포함하는 선형 또는 가지가 있는 알킬 라디칼, 수소 원자를 나타내고, 알콕시 또는 아실옥시 라디칼에 의해 선택적으로 치환된다.
또는 R2 및 R'2는 동일 또는 상이할 수 있고, 1 내지 5개의 탄소 원자들을 포함하는 알콕시 또는 하이드록시 라디칼에 의해 선택적으로 치환되고 1 내지 5개의 탄소 원자들을 포함하는 선형 또는 가지가 있는 알킬 라디칼, 수소 원자를 나타낸다.
R3는 티아졸일(thiazolyl), 옥사졸일(oxazolyl), 벤조티아졸일(benzothiazolyl) 또는 벤즈옥사졸일(benzoxazolyl) 그룹의 다음 화학식을 나타낸다:
이때, B는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, 이때 R 및 R'는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 라디칼, 트리플루오로메틸 라디칼, 트리플루오로메톡시 라디칼, 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 알킬티오 라디칼들 및 1 내지 5개의 탄소 원자들을 포함하는 선형 또는 가지가 있는 이들의 산화된 술폭사이드 및 술폰 형태, 아릴 또는 헤테로 아릴 라디칼을 나타내고, 아릴 또는 헤테로 아릴 라디칼은 할로겐 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자들을 포함하는 선형 또는 가지가 있는 알킬 라디칼, 트리플루오로메틸 라디칼, 트리플루오로메톡시 라디칼, -CN 그룹, 아미노, 디알킬아미노(dialkylamino) 및 -NH-CO-알킬 그룹, 알킬티오(alkylthio) 그룹 및 이들의 산화된 술폭사이드(sulphoxide) 및 술폰(sulphone) 형태, 알킬술폰아미드(alkylsulphonamide) -NH-SO2- 알킬 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들에 의하거나 또는 몰포리노(morpholino) 그룹에 의해 치환되고,
또는 티아졸일(thiazolyl) 또는 옥사졸일(oxazolyl) 그룹에 있어서 R 및 R'는 하나 또는 그 이상의 선택적으로 치환된 헤테로원자들을 포함하지 않거나 포함하는 포화 또는 포화되지 않은 사이클을 형성할 수 있다.
이 그룹에 있어서, R1 및 R'1이 페닐 라디칼(phenyl radical), 피리디닐(pyridinyl), 티에닐(thienyl) 라디칼, 페닐, 피리디닐 또는 티에닐 라디칼을 나타내는 것이 바람직하다. 이들 중 마지막 3개의 라디칼들은 하나 또는 그 이상의 불소 또는 염소 원자들에 의해, 하나 또는 그 이상의 하이드록시 그룹들에 의해, 1 내지 5 개의 탄소 원자들을 포함하는 선형 또는 가지가 있는 하나 또는 그 이상의 알콕시 그룹들에 의해, 1 내지 5 개의 탄소 원자들을 포함하는 하나 또는 그 이상의 선형 또는 가지가 있는 알킬 그룹들에 의해, 하나 또는 그 이상의 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 그룹들, -CN 그룹에 의해 치환된다. 더욱 바람직하게는, R1 및 R'1은 페닐 라디칼을 나타낸다.
또한 이 그룹에서, R2 및 R'2가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 몰포리닐(morpholinyl) 또는 피페리디닐(piperidinyl) 라디칼을 형성하거나 또는 R2 및 R'2가 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내는 것이 바람직하다.
부가적으로, 이 그룹에서, R3는, 하나 또는 그 이상의 염소 또는 불소 원자들에 의해, 하나 또는 그 이상의 알킬, 알콕시(alkoxy), 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy) 또는 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 라디칼들에 의해, 할로겐 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자들을 포함하는 선형 또는 가지가 있는 알킬 라디칼, 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 라디칼, 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy) 라디칼, -CN- 그룹, 디알킬아미노(dialkylamino) 그룹, 티오알킬(thioalkyl), 알킬술포닐(alkylsulphonyl) -SO2-알킬 그룹, 알킬술폰아미드(alkylsulphonamide) -NH-SO2-알킬 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐 라디칼에 의해, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐(thienyl), 클로로티에닐(chlorothienyl), 나프틸(naphthyl), 퓨릴(furyl), 이속사졸일(isoxazolyl), 피리디닐(pyridinyl) 라디칼에 의해 그들 자신이 치환될 수 있는 티아졸일(thiazolyl) 또는 벤조티아졸일(benzothiazolyl) 라디칼을 나타낸다.
더 나아가, 이 그룹에서, R1 및 R'1은 페닐 그룹을 나타내고, R2 및 R'2는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 몰포리닐 라디칼을 형성하고, R3는 티아졸 또는 벤조티아졸 그룹을 나타내는 것이 바람직하고, 이때 라디칼들 R 및 R'은 앞서 주어진 의미를 갖는다.
여기서 사용된 다양한 표현들의 바람직한 의미는 다음과 같다:
아릴 그룹(aryl group) - 불포화된 모노사이클릭 라디칼들 또는 카르보사이클릭(carbocyclic) 축합 고리들로 이루어진 라디칼들을 의미한다. 아릴 라디칼의 예시들은 페닐, 나프틸-1 및 -2, 인단(indane), 인딘(indene) 또는 테트라하이드로나프틸(tetrahydronaphthyl) 라디칼들이다.
헤테로사이클(heterocycle) - 예컨대, 몰포리닐(morpholinyl), 티오몰포리닐(thiomorpholinyl), 피페라지닐(piperazinyl), N-알킬-피페라지닐(N-alkyl- piperazinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl) 및 이미다졸리디닐(imidazolidinyl) 라디칼들을 의미한다.
할로겐 원자(halogen atom) - 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소 원자를 의미한다.
선형 또는 가지가 있는 알킬(linear or branched alkyl) - 1 내지 5 개의 탄소 원자들을 포함하는 라디칼은, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 섹부틸(secbutyl), 터트-부틸(tert-butyl), 펜틸 및 이소펜틸 라디칼들 뿐만 아니라 선형 또는 가지가 있는 이들의 구조 이성체들(positional isomers)을 의미한다.
선형 또는 가지가 있는 알콕시(linear or branched alkoxy) - 1 내지 5개의 탄소 원자들을 포함하는 라디칼은 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시(propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy) 및 부톡시 라디칼들, 선형, 2차(secondary) 또는 3차(tertiary) 또는 펜톡시, 뿐만 아니라 선형 또는 가지가 있는 이들의 구조 이성체들을 의미한다.
선형 또는 가지가 있는 알킬티오(linear or branched alkylthio) - 1 내지 5개의 탄소 원자들을 포함하는 라디칼은 특히, 메틸티오(methylthio), 에틸티오(ethylthio), 프로필티오(propylthio), 이소프로필티오(isopropylthio), 부틸티오(butylthio), 이소부틸티오(isobutylthio), 세컨더리-부틸티오(sec-butylthio) 및 터트-부틸티오(tert-butylthio) 라디칼들과 같은 라디칼들, 뿐만 아니라 선형 또는 가지가 있는 이들의 구조 이성체들을 의미한다.
헤테로아릴(heteroaryl) - 예컨대, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 피롤릴(pyrrolyl), 퓨라닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 피리디나질(pyridinazyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 벤조퓨라닐, 벤조티아질, 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 인다졸릴(indazolyl), 테트라퀴놀리닐(tetraquinolinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 카르바졸릴, 인돌리닐, 알파- 또는 베타 카르보리닐(carbolinyl), 티에닐(thienyl), 벤조티에닐(benzothienyl) 또는 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl) 라디칼을 의미한다.
치환된 헤테로아릴(substituted heteroaryl) - 상기 헤테로아릴 그룹은 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, 알콕시, 플로오로알콕시, 카르복시(carboxy), 카르보알콕시(carboalkoxy), 니트릴(nitrile), 니트로(nitro) 또는 티오알킬 형 및 이들의 산화된 술폭사이드 및 술폰형태들, 아미노 그룹들의 하나 또는 그 이상의 그룹들에 의해 치환된다.
화학식 (I)의 생성물들의 무기 또는 유기산들을 가한 첨가 염(addition salts)은 선택적으로 화학식 (I)의 분자 및 1, 2 또는 3개의 산 분자들 사이에서 형성된 염들일 수 있다. 이 염들은 예컨대, 벤젠술폰 산(benzenesulphonic acid) 및 아릴 디술폰산들과 같은 아릴모노술폰산(arylmonosulphonic acids), 알파-, 베타-에탄 디술폰산, 메탄디술폰산(methanedisulphonic acid)과 같은 알킬디술폰산(alkyldisulphonic acids), 프로판술폰산(propanesulphonic acid), 에탄술폰산(ethanesulphonic acid), 메탄술폰산(methanesulphonic acid)과 같은 알킬모노술폰산(alkylmonosulphonic acids), 염산(hydrochloric acid), 브론화수소산(hydrobromic acid), 요오드화수소산(hydroiodic acid), 질산(nitric acid), 황산(sulphuric acid), 인산(phosphoric acid), 프로피온산(propionic acid), 아세트산(acetic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 포름산(formic acid), 벤조산(benzoic acid), 말레산(maleic acid), 푸마르산(fumaric acid), 호박산(succinic acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트릭산(citric acid), 옥살산(oxalic acid), 글리옥실산(glyoxylic acid), 아스파르트산(aspartic acid) 또는 아스코르빈산(ascorbic acids)과 함께 형성된 염들일 수 있다.
입체이성질(Stereoisomerism)은 동일한 일반적 식을 갖는 화합물들의 이성질로써 대체로 정의될 수 있다. 그러나 이들의 다른 그룹들은 1치환기의(monosubstituted) 사이클로헥산과 같은 공간 내에 다르게 배치되고, 이들의 치환기는 축 위치 또는 적도 위치(equatorial position)에 있을 수 있고, 에탄 유도체들의 여러 가지 가능한 회전 배열에 있을 수 있다. 그러나, 이중 결합 또는 고리들에 고정된 치환기들의 다른 공간 배치에 기인한 다른 형태의 입체이성질이 있다. 이는 종종 기하이성질(geometric isomerism) 또는 시스-트랜스 이성질(cis-trans isomerism)이라고 불린다. 입체이성질체라는 용어는 본 발명에 있어서 가장 넓은 관념으로 사용되므로 상기 언급된 화합물들에 모두 관련된다.
본 발명은 앞서 정의된 바와 같이 화학식 (I)의 생성물, 염들 및/또는 이들의 이성질체들을 제조하는 공정을 더 제공하고, 상기 공정은 다음과 같이 특징지어진다. 화학식 (II)의 화합물이:
여기서 R1, R'1, R2 및 R'2는 앞서 주어진 의미를 갖고, 화학식 (III)의 생성물을 얻기 위한, 트리포스겐(triphosgene) 작용에 대한 대상이 된다.
여기서 R1, R'1 , R2 및 R'2는 앞서 주어진 의미를 갖고, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (I)의 원하는 생성물을 얻기 위해, 화학식 (IV)의 생성물과 반응한다.
여기서 R3는 앞에서 주어진 의미를 갖고,
화학식 (I)에서 R1, R'1 , R2 , R'2 , 및 R3는 앞에서 주어진 의미를 갖고, 이는 이들의 염을 얻기 위해 선택적으로 염화될 수 있고, 만약 요구된다면, 이들의 요구된 이성질체 형태를 얻기 위해 라세믹(racemic) 형태를 분해하도록 레졸루션반응(resolution reaction)의 대상이 될 수 있다. 이 공정 및 이하 설명될 다른 공정들에서, Y는 산소일 수 있다. 그러나, Y가 황인 적당한 화합물들이 적용될 수 있다.
상기 공정에서,
- 화학식 (II)의 화합물이 디클로로메탄과 같은 무수 유기 용매에서 트리포스겐과 반응하는 것이 바람직하고,
- 화학식 (III)의 화합물이 디클로로메탄과 같은 무수 유기 용매에서 화학식 (IV)의 생성물과 반응하는 것이 바람직하다.
화학식 (I)의 생성물들, 염들 및/또는 이들의 이성질체들을 제조하기 위한 공정이 더 제공되고, 상기 공정은 다음과 같이 특징지어진다. 화학식 (IV)의 화합물이:
여기서 R3는 앞서 주어진 의미를 갖고,
- 화학식 (II)의 화합물과 반응하는 중간체로써 카르바모일 클로라이드(carbamoyl chloride)를 얻기 위한 트리포스겐의 작용에 대한 대상이 되거나:
여기서 R1, R'1 , R2 및 R'2는 앞서 주어진 의미를 갖고,
- 또는, 카르보닐 디이미다졸(carbonyl diimidazole)의 작용에 대해, 이후 상기 화학식 (II)의 화합물의 작용에 대해, 화학식 (I)의 원하는 생성물을 얻기 위해 대상이 될 수 있다.
화학식 (I)에서 R1, R'1 , R2 , R'2 , 및 R3는 앞에서 주어진 의미를 갖고, 이는 이들의 염을 얻기 위해 선택적으로 염화될 수 있고, 만약 요구된다면, 이들의 요구된 이성질체 형태를 얻기 위해 라세믹(racemic) 형태를 분해하도록 레졸루션반응(resolution reaction)의 대상이 될 수 있다.
상기 공정은 바람직하게는,
- 디클로로메탄과 같은 무수 유기 용매에서 화학식 (II)의 화합물과 반응하는 중간체로써 카르바모일 클로라이드(carbamoyl chloride)를 얻기 위해 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 아민의 존재하에, 화학식 (IV)의 화합물이 디클로로메탄과 같은 무수 유기 용매에서 트리포스겐과 반응하고,
- 화학식 (IV)의 생성물이 디클로로메탄과 같은 무수 유기 용매에서 카르보닐 디이미다졸(carbonyl diimidazole)과 반응하는 것으로 바람직하게 특징지어진다.
앞서 정의된 화학식 (II)의 생성물들을 제조하기 위한 공정이 더 제공되며, 상기 공정은 다음과 같이 특징지어진다. 화학식 (V)의 화합물은:
여기서 R1 및 R'1은 앞서 주어진 의미를 갖고,
화학식 (II)의 원하는 생성물을 얻기 위해, 화학식 (VI)의 생성물의 작용에 대한 대상이 된다:
여기서 R2 및 R'2는 앞서 주어진 의미를 갖고, 화학식 (II)에서 R1, R'1 , R2 및 R'2는 앞서 주어진 의미를 갖는다.
앞서 정의된 화학식 (II)의 생성물들을 제조하기 위해 공정이 더 제공된다. 상기 공정은 다음과 같이 특징지어진다. 화학식 (VII)의 화합물은:
여기서 R1 및 R'1은 앞서 주어진 의미를 갖고 X는 하이드록시 라디칼 또는 염소 원자를 나타내고,
비활성 유기 용매의 존재하에 화학식 (IX)의 생성물을 얻기 위해 화학식 (VIII)의 화합물의 작용에 대한 대상이 된다:
여기서 R2 및 R'2는 앞서 주어진 의미를 갖는다:
여기서 R1 , R'1, R2 및 R'2는 앞서 주어진 의미를 갖고, 이후 수득된 화학식 (IX)의 생성물이 화학식 (II)의 원하는 생성물을 얻기 위해 환원되고, 여기서 R1 , R'1, R2 및 R'2는 앞서 주어진 의미를 갖는다.
염 및/또는 이들의 이성질체를 제조하기 위해, 상기 공정은 바람직하게는:
- 구소식 (VII)의 화합물은 디클로로메탄과 같은 무수 유기 용매에서 화학식 (VIII)의 화합물과 반응하고,
- 화학식 (IX)의 생성물은 테트라하이드로퓨란 또는 디에틸 에테르와 같은 무수 유기 용매에서 선택적으로 AlCl3 를 부가하며 LiAlH4 를 이용하여 환원되는 것으로 특징지어 진다.
앞서 정의된 화학식 (II)의 생성물들을 제조하기 위한 공정이 더 제공되고, 상기 공정은 다음과 같이 특징지어진다. 화학식 (X)의 화합물은:
여기서 R1 및 R'1 은 앞서 주어진 의미를 갖고, 화학식 (XI)의 화합물을 얻기 위해 산화의 대상이 된다:
여기서 R1 및 R'1은 앞서 주어진 의미를 갖고, NaBH3CN 와 같은 환원제의 존재 하에서 환원 애니메이션(reductive animation)의 단계를 위해, 비활성 유기 용매 하에, 화학식 (II)(여기서, R1 , R'1, R2 및 R'2는 앞서 주어진 의미를 가진다.)의 원하는 생성물을 얻도록, 이후 화학식 (VIII)의 화합물의 작용에 대한 대상이 된다:
여기서 R2 및 R'2는 앞서 주어진 의미를 가진다.
본 발명은 첨부된 청구항들에서 정의된 것과 같은 화합물들의 치료적 사용을 더 제공한다.
더 제공된 것은 첨부된 청구항들에서 정의된 것과 같은 화합물을 포함하는 약학적으로 타당한 조성물이다.
무기 이온 수용체들 특히, 칼슘 수용체의 비정상적 생리학적 행동에 연관된 장애(disorder) 또는 질병의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 첨부된 청구항들에서 정의된 화합물의 사용이 더 제공된다. 바람직하게는, 상기 칼슘 수용체는 부갑상선(parathyroid), 갑상선(thyroid), 뼈 세포, 신장 세포들, 폐, 뇌, 뇌하수체(pituitary gland), 시상하부(hypothalamus), 위장(gastrointestinal) 세포들, 췌장(pancreas) 세포들, 피부세포들, 중추 또는 말초 신경계 세포들 및 평활근(smooth muscle) 세포들에서 발현된다.
본 발명은 암, 특히 부갑상선 및 소화기계(digestive tract); 신경계 퇴행성(neurodegenerative) 질병; 뼈 및 관절 대사(articular metabolism) 질병, 특히 골다공증(osteoporosis), 오스테오파에니아(osteopaenia) 및 패짓(Paget) 질병, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis) 및 골관절염(osteoarthritis); 비정상적 칼슘 항상성(homeostasis); 증식증(hyperplasia) 및 부갑상선 선종(adenoma); 장의 흡수불량(intestinal malabsorption); 담즙 결석증(biliary lithiasis) 및 신장 결석증(renal lithiasis); 부갑성선 기능 항진증(hyperparathyroidism), 바람직하게는 신장 기능부족일 때 상기 부갑상선 기능 항진증이 관찰되고; 칼슘과잉혈증의 치료 동안 이온화된 세럼 칼슘 레벨 감소; 및 심장 혈관 질병 및 특히 고혈압의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 대한 첨부된 청구항들에서 정의된 화합물의 사용을 더 제공한다.
본 발명은 특히 화학식 (I)의 생성물에 관련되고, 이하 첨부된 실시예들 1 내지 88에 예시된 화합물들에 관련된다.
본 발명은 앞서 정의된 바와 같이 화학식 (I)의 생성물, 염들 및/또는 이들의 이성질체들을 제조하는 공정에 대해 더 관련되고, 상기 공정은 다음과 같이 특징지어진다. 화학식 (II)의 화합물이:
여기서 R1, R'1, R2 및 R'2는 앞서 주어진 의미를 갖고, 화학식 (III)의 생성물을 얻기 위한, 트리포스겐(triphosgene)의 작용에 대한 대상이 된다.
여기서 R1, R'1 , R2 및 R'2는 앞서 주어진 의미를 갖고, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (I)의 원하는 생성물을 얻기 위해, 화학식 (IV)의 생성물과 반응한다.
여기서 R3는 앞에서 주어진 의미를 갖고,
화학식 (I)에서 R1, R'1 , R2 , R'2 , 및 R3는 앞에서 주어진 의미를 갖고, 이는 이들의 염을 얻기 위해 선택적으로 염화될 수 있고, 만약 요구된다면, 이들의 요구된 이성질체 형태를 얻기 위해 라세믹(racemic) 형태를 분해하도록 레졸루션반응(resolution reaction)의 대상이 될 수 있다.
그룹 R3의 치환기가 예컨대 유리 카르복시 그룹을 가지는 화학식 (I)의 생성물을 제조하기 위해, 화학식 (I)의 상기 생성물의 에스테르가 우선 제조되고, 이때, 상기 카르복시 그룹은 보호되고, 이후 이 에스테르는 선택적으로 염화될 수 있는 화학식 (I)에 대응하는 산을 얻기 위해 비누화(saponify)된다.
본 발명을 수행하기 위한 바람직한 조건에서, 화학식 (I)의 생성물들을 제조하기 위한 상기 공정은 다음과 같이 특징지어질 수 있다.
- 화학식 (II)의 화합물이 디클로로메탄과 같은 무수 유기 용매에서 트리포스겐과 반응하고,
- 화학식 (III)의 화합물이 디클로로메탄과 같은 무수 유기 용매에서 화학식 (IV)의 생성물과 반응한다.
앞서 정의된 화학식 (I)의 생성물들을 제조하기 위한 다양한 공정에 따르면, 이 생성물들은 다음과 같이 특징지어진 공정에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (IV)의 화합물이:
여기서 R3는 앞서 주어진 의미를 갖고,
- 화학식 (II)의 화합물과 반응하는 중간체로써 카르바모일 클로라이드(carbamoyl chloride)를 얻기 위한 트리포스겐의 작용에 대한 대상이 되거나:
여기서 R1, R'1 , R2 및 R'2는 앞서 주어진 의미를 갖고,
- 또는, 카르보닐 디이미다졸(carbonyl diimidazole)의 작용에 대해, 이후 상기 화학식 (II)의 화합물의 작용에 대해, 화학식 (I)의 원하는 생성물을 얻기 위해 대상이 될 수 있다.
화학식 (I)에서 R1, R'1 , R2 , R'2 , 및 R3는 앞에서 주어진 의미를 갖고, 이는 이들의 염을 얻기 위해 선택적으로 염화될 수 있고, 만약 요구된다면, 이들의 요구된 이성질체 형태를 얻기 위해 라세믹(racemic) 형태를 분해하도록 레졸루션반응(resolution reaction)의 대상이 될 수 있다.
본 발명을 수행하기 위한 바람직한 조건들에서, 상기 공정은 다음과 같이 특징지어진다.
- 디클로로메탄과 같은 무수 유기 용매에서 화학식 (II)의 화합물과 반응하는 중간체로써 카르바모일 클로라이드(carbamoyl chloride)를 얻기 위해 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 아민의 존재하에, 화학식 (IV)의 화합물이 디클로로메탄과 같은 무수 유기 용매에서 트리포스겐과 반응하고,
- 화학식 (IV)의 생성물이 디클로로메탄과 같은 무수 유기 용매에서 카르보닐 디이미다졸(carbonyl diimidazole)과 반응한다.
본 발명에 따르면, 화학식 (II)의 생성물들은 다음과 같이 특징지어진 공정에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (V)의 화합물은:
여기서 R1 및 R'1은 앞서 주어진 의미를 갖고,
화학식 (II)의 원하는 생성물을 얻기 위해, 화학식 (VI)의 생성물의 작용에 대한 대상이 된다:
여기서 R2 및 R'2는 앞서 주어진 의미를 갖고, 화학식 (II)에서 R1, R'1 , R2 및 R'2는 앞서 주어진 의미를 갖는다.
본 발명을 수행하기 위한 바람직한 조건들에서, 화학식 (II)의 생성물들을 제조하기 위해 공정이 다음과 같이 특징지어진다.
-화학식 (V)의 화합물이 아세토니트릴, 트리에틸아민 및 포타슘 카르보네이트가 존재하는 혼합물의 관류(reflux) 하에 화학식 (VI)의 생성물과 반응한다.
화학식 (II)의 생성물들이 다음과 같이 특징지어진 공정에 의해 최종적으로 제조된다. 화학식 (VII)의 화합물은:
여기서 R1 및 R'1은 앞서 주어진 의미를 갖고 X는 하이드록시 라디칼 또는 염소 원자를 나타내고,
비활성 유기 용매의 존재하에 화학식 (IX)의 생성물을 얻기 위해 화학식 (VIII)의 화합물의 작용에 대한 대상이 된다:
여기서 R2 및 R'2는 앞서 주어진 의미를 갖는다:
여기서 R1 , R'1, R2 및 R'2는 앞서 주어진 의미를 갖고, 이후 수득된 화학식 (IX)의 생성물이 화학식 (II)의 원하는 생성물을 얻기 위해 환원되고, 여기서 R1 , R'1, R2 및 R'2는 앞서 주어진 의미를 갖는다.
Y가 황인 화학식 (I)의 화합물들은 방법 F에서 카르보닐 디이미다졸을 카르보닐 티오디이미다졸로 대체함으로써, Y가 산소인 화합물들을 얻기 위해 사용된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명을 수행하기 위한 바람직한 조건들에서, 화학식 (II)의 생성물들을 제조하기 위한 공정은 다음과 같이 특징지어진다.
- 구소식 (VII)의 화합물은 디클로로메탄과 같은 무수 유기 용매에서 화학식 (VIII)의 화합물과 반응하고,
- 화학식 (IX)의 생성물은 테트라하이드로퓨란 또는 디에틸 에테르와 같은 무수 유기 용매에서 선택적으로 AlCl3 를 부가하며 LiAlH4 를 이용하여 환원된다.
본 발명은 앞서 정의된 화학식 (II)의 생성물들을 제조하기 위한 공정에 최종적으로 관련되고, 상기 공정은 다음과 같이 특징지어진다. 화학식 (X)의 화합물은:
여기서 R1 및 R'1 은 앞서 주어진 의미를 갖고, 화학식 (XI)의 화합물을 얻기 위해 산화의 대상이 된다:
여기서 R1 및 R'1은 앞서 주어진 의미를 갖고, NaBH3CN 와 같은 환원제의 존재 하에서 환원 애니메이션(reductive animation)의 단계를 위해, 비활성 유기 용매 하에, 화학식 (II)(여기서, R1 , R'1, R2 및 R'2는 앞서 주어진 의미를 가진다.)의 원하는 생성물을 얻도록, 이후 화학식 (VIII)의 화합물의 작용에 대한 대상이 된다:
여기서 R2 및 R'2는 앞서 주어진 의미를 가진다.
필요하다면, 앞서 설명된 생성물들은, 통상적인 방법들에 의해, 예컨대, 무기 또는 유기산 또는 무기 또는 유기염을 이용하는 살리피케이션 반응들(salification reactions)의 대상이 될 수 있다.
앞서 설명된 생성물들의 선택적으로 가능한 액티브 형태들은 통상적인 방법들에 의한 라세믹 형태들을 분해하는 것에 의해 제조될 수 있다.
앞서 정의된 형태의 반응들의 설명은 이후 설명되는 실시예들의 제조에서 주어진다.
앞서 정의된 화학식 (I)의 생성물들 및 그들의 첨가 염은 산 또는 염기와 함께 약학적으로 유익한 성질을 갖는다.
본 발명의 생성물들은 따라서 무기 이온 수용체(inorganic ion receptor)에 작용할 수 있고, 특히 칼슘 수용체(calcium receptor)에 작용할 수 있고, 따라서 칼슘 수용체와 같은 무기 이온 수용체의 하나 또는 그 이상의 활성도(activities)를 조절할 수 있다.
칼슘 수용체에 작용하는 본 발명의 생성물들은 세포외 칼슘(extracellular calcium)을 결합(binding)할 수 있는, 멤브레인 칼슘 수용체와 같은 칼슘 수용체(Ca 감지 수용체(sensing receptor) CaSR), 즉, 무기 이온 수용체의 비정상적인 생리학적 행동과 연관된 장애(disorders) 또는 질병의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
앞서 정의된 본 발명의 생성물들은 칼슘 수용체의 활성도를 조절할 수 있다. 본 발명의 생성물들은 따라서 칼슘 수용체의 효현제(agonists) 또는 길항제(antagonists)로 작용할 수 있다.
이것의 세포외 영역에 있어서, 상기 칼슘 수용체는 효현제 밀리몰랄(millimolar) 농도에 의해 자극된 낮은 친화 수용체(low affinity receptor)이다. 더욱이, 이 수용체는 2가 금속들(마그네슘) 또는 3가 금속들(가돌리늄, 란탄, 등)에 의해, 또는 네오마이신 또는 스퍼민과 같은 다양이온성(polycationic)에 의해 활성화된다.
수용체의 트랜스멤브레인(transmembrane) 영역에 작용하는 새로운 화합물들이 NPS(US 특허 6,031,003)에 의해 확인되었고 칼슘수용체를 알로스테릭하게(allosterically) 조절되도록 한다.
상기 칼슘 수용체는 다양한 세포 형태에 발현되고 서로 다른 세포 사이트에서 다른 활성도를 가질 수 있다. 이는 부갑상선(parathyroid gland), 콩팥(kidneys), 갑상선(thyroid) 및 신경계(nervous system)에서 더욱 두드러지게 발현되고 또한 많은 다른 조직에서 발현된다. P. Urena (Nephrologie, 2002, 23, 151-164), 또는 E. Brown 및 R. J. MacLeod (Physiological reviews, 2001, 81, 239-296)에 의한 발표에서 예시적으로, 조직들에서 칼슘 수용체의 분배가 설명된다.
상기 칼슘 수용체는 따라서 부갑상선 및 갑상선 세포뿐 아니라, 뼈 세포(bone cells), 특히 파골세포(osteoclasts), 또한 골모세포(osteoblasts), 골세포(osteocytes), 골수세포(bone marrow cells) 및 연골세포(chondrocytes)에서 발현된다.
이는 또한 신장 세포(renal cells)(특히, 사구체(glomeruli), 디스탈 커낼(distal canal), 프록시멀 커낼(proximal canal), 콜렉팅 덕트(collecting duct), 및 헬렌의 고리(Henle's ansa) 및 머셍글리얼(mesenglial) 세포의 아센딩 림(ascending limb)), 또한 위장 세포(gastro-intestinal cells)(G 세포, 소장 및 결장 세포), 췌장 세포(pancreas cells)(랑게르한스 섬, 샘포세포(acinar cells), 덕털(ductal) 세포), 피부세포(skin cells)(케라티노시트(keratinocytes) 및 더멀(dermal) 세포), 안 세포(eye cells), 섬유모세포(fibroblasts), 태반의 사이토트로포블라스트(cytotrophoblasts of the placenta), 유방세포(mammary cells), 평활근세포(smooth vascular muscle cells), 상피 난소(epithelial ovarian) 세포, 유방(mammary) 세포, 간세포(hepatocytes), 지방세포(adipocytes), 뇌하수체(pituitary gland), 시상하부(hypothalamus), 뉴런(neurons) 또는 신경(nerve) 말단과 같은 중추 또는 말초 신경계 세포들, 또는 혈통(blood line)의 다른 세포들(골수(bone marrow), 순환 백혈구(circulating monocytes), 혈소판(platelet))에 발현된다. 최근에, 수용체가 또한 심장 영역에서 식별되었다.
이 조직들의 몇몇은 부갑상선 세포, 신장세포, C 세포, 뼈 세포 또는 다른 태반(placenta) 세포와 같은 무기 이온(예컨대 칼슘 이온)의 칼슘 항상성에 더 직접적으로 관련된다. 칼슘 수용체를 발현하는 다른 세포들은 중추 신경계(central nervous system) 세포, 위장계(gastrointestinal system) 세포(이사퍼거스(oesophagus), 위, 결장, 소장(small intestine)), 케라티노시트(keratinocytes) 및 췌장(pancreas) 세포들과 같은 조직의 칼슘 항상성에 직접적으로 관여되지 않는다.
본 발명의 목적은 무기 이온 수용체에 작용하고 수용체가 발현되는 조직이 무엇이든, 특히 칼슘 수용체와 같은 무기 이온 수용체의 하나 또는 그 이상의 활성도를 조절하여 환자의 질병을 치료하도록 하는 화합물을 사용하는 것이다. 이 화합물들의 약학적 성질은 세포 유형 및 고려되는 기관에 따라 다양해질 수 있다.
상기 부갑상선 세포에서 발현된 칼슘 수용체는 세포외 칼슘의 농도에 대하여 PTH 분비를 조절하는 효과를 갖는다.
본 발명의 생성물들에 따라서 PTH 및 세포외 Ca++의 세럼 레벨을 조절하는 성질이 부여될 수 있다. 본 발명의 생성물들은 칼슘 수용체에 대해 효현제(agonistic) 성질을 소유할 수 있으므로 PTH로 알려진 부갑상선 호르몬의 혈청 레벨을 감소시키는데 사용될 수 있다: 따라서 부갑성선 기능 항진증(hyperparathyroidism)과 같은 질병 치료에 있어서 특히 이 생성물들은 유용할 수 있다. 유사하게, 칼슘 항상성(calcium homeostasis)에서 비정상성, 특히, 고칼슘혈증(hypercalcaemia)은 이 화합물들로 치료될 수 있다. 부갑상선 영역에서, 화학식 (I)의 화합물은 하이퍼플라시아(hyperplasia) 및 부갑상선 아데노마(parathyroid adenoma)를 치료할 수 있다.
앞서 정의된 화학식 (I)의 몇몇 생성물들은 순환하는 PTH 레벨의 기복(fluctuation)에 직접적으로 의존하는 골 재흡수(bone resorption)를 감소시킬 수 있는 성질을 가질 수 있다: 이 생성물들은 특히, 골다공증(osteoporosis), 오스테오파에니아(osteopaenia), 패짓(Paget) 질병 및 골절 회복(reconstruction of fractures)과 같은 질병의 치료에 유용할 수 있다. 이들은 또한 다발성 관절염(polyarthritis) 및 골관절염(osteoarthritis)을 치료할 수 있다.
소화에 관하여, 본 발명의 생성물들은 모터 장애(motor disorders)(설사(diarrhoea) 또는 변비(constipation)), 기능성 소화 장애, 궤양성 질병, 사르코이드(sarcoidosis), 장(intestine) 및 결장의 가족성 아데노메이토스(familial adenomatous) 폴리포시스(polyposis) 또는 폴립(polyps), 결장 암 및 장 흡수장애(intestinal malabsorption)를 치료할 수 있다.
신경계(특히, 뇌하수체(pituitary gland) 및 시상하부(hypothalamus))의 다양한 세포에서 칼슘 수용체의 존재는, 부적당한 항이뇨 호르몬(antidiuretic hormone) 분비(ADH) 신드롬, 컨벌젼(convulsions), 스트로크(stroke), 크래니얼 트라우마니즘(cranial traumatism), 척수(spinal marrow) 질병, 신경계퇴행성(neurodegenerative) 질병(예컨대, 알츠하이머, 파킨슨 병 및 헌팅톤 무도병), 치매(dementia), 편두통(migraine), 대뇌 저산소증(cerebral hypoxia), 성장 호르몬 분비의 비정상성, 정신질환(psychiatric diseases)(우울증, 불안, 강박적인 행동 장애, 정신분열증(schizophrenia), 후-트라우마틱 스트레스(post- traumatic), 신경이완제악성증후군(neuroleptic malignant syndrome))과 같은 장애(disorder) 또는 질병의 예방 또는 치료를 위해 본 발명의 생성물들이 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명의 화학식 (I)의 생성물들은 또한 다음의 치료(therapeutic) 성질을 가질 수 있다: 쓰롬보파에니아(thrombopaenia), 혈소판(platelet) 하이포- 또는 하이퍼-응고성(coagulability), 동맥 하이퍼텐션(arterial hypertension), 심부전(cardiac insufficiency), 아미노사이드(aminosides)의 신장 독성의 예방 또는 경감(attenuation), 신장 결석증(renal lithiasis), 췌장 기능부전(pancreas insufficiency), 당뇨병(diabetes), 건선(psoriasis), 가슴선종(breast adenoma) 및 암, 경화증(cirrhosis), 담즙 결석증(biliary lithiasis) 및 비만(obesity).
이 성질들은 치료에 있어서 발명을 정당화하고, 발명은 특히 의약으로써 앞서 정의된 화학식 (I)의 생성물들에 관련되며 이때, 상기 화학식 (I)의 생성물들은 모든 가능한 라세믹, 엔안티오머릭(enantiomeric) 및 비입체이성체 이성체(diastereoisomeric isomeric) 형태이고, 화학식 (I)의 상기 생성물들의 무기 또는 유기염기 또는 무기 및 유기산들과 함께 약학적으로 적당한 첨가 염(addition salts)에 관련된다.
앞서 정의된 화학식 (I)의 생성물들은 플라즈마(plasma)에서 PTH 호르몬의 조절을 필요로하는 질병의 치료에 사용될 수 있다.
앞서 정의된 화학식 (I)의 생성물들은 고칼슘혈증(hypercalcaemia) 또는 부갑성선 기능 항진증(hyperparathyroidism)의 치료에 사용될 수 있다. 이런 생성물들은 부갑성선 기능 항진증의 예방 또는 치료에 유용할 것이다.
본 발명은 의약으로써, 앞서 정의된 화학식 (I)에 대응하는 화학식 (I)의 생성물들에 관련된다.
본 발명은 의약으로써, 이후 실험 섹션에서 본 발명을 나타내는 실시예들로써 설명된 생성물들에 관련된다.
본 발명은 또한 의약으로써, 앞서 설명된 화학식 (I)의 생성물들에 관련된다. 이는 실험 섹션에서 이후 설명되는 실시예들 1 내지 70의 생성물들에 대응된다.
화학식 (I)의 생성물들 및 이들의 약학적으로 허용되는 염들은 동물에 투여될 수 있고, 바람직하게는 포유동물, 특히, 인간에게 치료 또는 예방 의약으로써 투여될 수 있다.
이들은 이들 자체로 또는 하나 또는 그 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 혼합물 또는 다른 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있고, 상기 약학적 조성물은 활성 화합물로써 적어도 하나의 화학식 (I)의 생성물의 유효량 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들 및 통상의, 약학적으로 비활성인 첨가물들(excipients) 및/또는 첨가제(additives)를 포함할 수 있다.
이 약학적 조성물들은 구강으로buccally), 장으로(enterally) 또는 비경구적으로(parenterally) 또는 원칙적으로 피부 및 점액 멤브레인(mucous membrane)으로, 또는 정맥 또는 근육 주사에 의해 투여될 수 있다.
의약들은 그러므로, 예컨대, 알약, 태블릿(tablet), 코팅된 태블릿, 필름 코팅된 태블릿, 과립(granule), 하드 및 소프트 캡슐, 용액, 시럽, 에멀젼, 현탁액(suspension) 또는 에어로졸 혼합물의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다.
그러나 의약들은 효과적으로, 예컨대, 좌약(suppositories)의 형태로 직장(rectally)으로 투여될 수 있고, 또는 예컨대 주사할 수 있는 용액 또는 주입액(infusion), 마이크로캡슐 또는 임플란트의 형태로 비경구적으로 투입될 수 있고, 또는 예컨대 연고(ointment), 용액, 피그먼트 또는 착색제(colorants)의 형태로 피부를 통해(percutaneously) 투입될 수 있고, 패치로 투입될 수 있고 또는 예컨대 에어로졸 또는 나잘 스프레이(nasal spray)의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 의약들은 그러므로 앞서 정의된 화학식 (I)의 하나 또는 그 이상의 생성물들을 포함하는 약학적 조성물의 형태로 투입될 수 있다.
이 형태의 약학적 조성물은 그러므로 치료 용도로 사용되는 앞서 정의된 화학식 (I)의 생성물들의 형태를 구성할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 약학적으로 비활성인 유기 또는 무기 첨가제가 화학식 (I)의 화합물들 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들에 부가되는, 통상의 방법에 의해 제조된다.
이 조성물은 그러므로 고체 또는 액체이고 통상적으로 인체에 적용되는 모든 약학적 형태를 가질 수 있다. 이는 예컨대, 단순한 태블릿 또는 당의정(dragee), 알약, 태블릿, 하드 캡슐, 드롭릿(droplet), 과립(granules), 주사 가능한 조제물, 연고, 크림 또는 젤일 수 있고 이들은 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다.
예컨대, 락토오스(Lactose), 옥수수녹말(cornstarch) 또는 이들의 유도체, 활석(talc), 스테아릭 산(stearic acid) 또는 이들의 염이 알약,태블릿(tablets), 코팅된 태블릿 및 하드 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
소프트 젤라틴 캡슐 또는 좌약(suppositories)을 위한 적당한 써포트(supports)는 예컨대, 지방(fats), 반 고형(semi-solid) 또는 액체 폴리올(polyol) 왁스 및 천연(natural) 또는 변형된 오일 등을 포함한다. 용액의 제조를 위한 적당한 운반체(vehicle)는, 예컨대 주사할 수 있는 용액, 에먼젼 또는 시럽은 예컨대, 물, 알코올, 글리세롤, 폴리올, 수크로오스(sucrose), 전화당(invert sugars), 글루코오스(glucose), 식물성 오일(vegetable oils) 등을 포함한다. 마이크로 캡슐 또는 임플란트를 위해 적당한 써포트는 예컨대, 글리옥실산(glyoxylic) 및 젖산(lactic acid) 코폴리머(copolymers)를 포함한다. 약학적 제제(preparations)는 보통 0.5 내지 90 중량% 의 화학식 (I)의 생성물 및/또는 생리학적으로 적당한 이들의 염을 포함한다.
유효 성분(active principle)은 이런 약학 조성물에 통상적으로 사용되는 첨가제와 결합될 수 있다. 첨가제는 활성, 검 아라빅(gum arabic), 락토오즈(lactose), 녹말(starch), 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate), 코코아버터(cocoa butter), 수성 또는 비수성 운반체, 동물성 또는 식물성 지방(fats of animal or vegetable origin), 파라핀 유도체(paraffin derivatives), 글리콜(glycols), 다양한 습윤제(wetting agents), 분산제(dispersants) 또는 유화제(emulsifiers) 및 보존제(preservatives)와 같은 것이다.
유효 성분 및 첨가제에 부가하여, 약학적 조성물은 첨가제를 포함할 수 있다. 예컨대, 첨가제는 희석제(diluents), 분해제(disintegrating agents), 바인더(binders), 루부리칸트(lubricants), 습윤제(wetting agents), 안정제(stabilisers), 유화제(emulsifiers), 보존제(preservatives), 감미료(sweeteners), 착색제(colorants), 조미료(flavourings) 또는 방향제(aromatising agents), 디크너(thickeners), 버퍼(buffers) 및 또한 용매 또는 가용제(solubilisers) 또는 지연제(retarding agents) 및 또한 삼투압(osmotic pressure), 코팅제(coating agents) 또는 항산화제(antioxidants)를 변형하기 위한 염들일 수 있다.
또한 이들은 앞서 정의된 것과 같이 하나 또는 그 이상의 화학식 (I)의 생성물 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들을 포함할 수 있다. 더욱이, 적어도 하나 또는 그 이상의 화학식 (I)의 생성물들 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들에 부가하여, 이들은 치료상(therapeutically) 또는 병 예방(prophylactically)을 위해 사용될 수 있는 적어도 하나 또는 그 이상의 다른 유효 성분을 포함할 수 있다.
하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 통상적인 첨가제뿐만 아니라, 이 형태의 약학적 조성물은 활성 성분(active compound)으로써 적어도 하나의 화학식 (I)의 생성물의 유효 투여량(doses) 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
따라서 본 발명은 활성 성분(active ingredient)으로써 앞서 정의된 것과 같은 의약의 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물로 확장된다.
화학식 (I)의 생성물을 사용할 때, 투여량(doses)은 넓은 범위에서 다양할 수 있고 처리될 사람의 함수로써 고정되야 한다. 이는 예컨대, 적용될 화합물 또는 치료될 질병의 심한 정도(severity) 및 성격(nature) 그리고 조건이 심각한지 또는 만성적인지 여부 또는 예방적인(prophylactic) 처리가 적용되었는지 여부에 의존한다.
약학적 조성물은 통상 0.2 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 200 g 의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 적당한 염을 포함한다.
경구 투여의 경우, 일일 투여량(dose)은 대체로 0.05 내지 10 mg/kg 및 바람직하게는 0.1 내지 8 mg/kg, 특히 0.1 내지 6 mg/kg 에서 다양하다. 성인의 경우, 예컨대, 일일 투여량(doses)은 5 내지 500 mg 에서 고려될 수 있다.
정맥 투여(intravenous administration)의 경우, 일일 투여량(doses)은 약 0.05 내지 6 mg/kg 및 바람직하게는 0.1 내지 5 mg/kg 에서 다양할 수 있다.
특히, 많은 양의 활성 성분(active ingredient)이 투여되어야한다면, 상기 일일 투여량(eoses)은 복수의 포션들(portions), 예컨대, 2, 3 또는 4 포션들로 나누어질 수 있다. 개별적인 경우의 거동에 따라, 증가 또는 감소시키는 방법으로 다양한 투여량을 투여하는 것이 필수적일 수 있다. 의약으로써, 앞서 정의된 화학식 (I)의 생성물의 사용을 고려하지 않으면, 이 활성 성분을 작용(action) 사이트로 전달하기 위한 활성 성분들을 위한 써포트(support) 또는 운반체로써 이들의 사용이 또한 예상될 수 있다(Drug targeting, 참조 Targeted Drug Delivery, R. C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 100, Ed. Born, G. V. R. et al, Springer Verlag). 운반될 수 있는 상기 활성 성분들은, 특히, 앞서 언급된 질병들을 예방 또는 치료하기 위해 사용되는 것들이다.
첨부된 청구항들에서 정의된 화학식 (I)의 생성물들 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들을 포함하는 본 발명에 다른 약학적 조성물들이, 특히, 칼슘 수용체와 같은 무기 이온 수용체의 길항제(antagonists) 또는 효현제(agonist)인 생성물들의 투여를 필수적으로하는 질병들의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
따라서 본 발명은 칼슘 수용체와 같은 무기 이온 수용체들의 비정상적인 생리학적 거동에 관련된 장애(disorder) 또는 질병의 예방 또는 치료를 위한 의약들의 제조를 위한, 앞서 정의된 화학식 (I)의 생성물들 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들의 사용에 관련된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물들은 따라서 앞서 언급된 치료 어플리케이션(therapeutic applications)을 위한 의약으로써 사용될 수 있다.
이후의 실험 섹션은 화학식 (I)의 생성물들 제조의 실시예들을 제공한다. 이 실시예들은 본 발명을 설명하되, 이를 제한하지 않는다.
이후, 언급되는 것과 같이, 이는 몇 가지 방법들에 의해 얻어질 수 있다.
개략적인 방법(General scheme):
화학식 (II)의 아민의 제조(Preparation of the amine of formula (II):
이하 설명된 3가지 합성 방법들 중 하나에 의해 얻어질 수 있다:
방법들 A, B 및 C에 의해, 화학식 (II)의 3,3-( 디페닐 -프로필)-(2- 몰포린 -4-일-에틸)-아민(3,3-( diphenyl - propyl )-(2- morpholin -4- yl -ethyl)-amine)의 제조가 실시예에 의해 이후 설명될 것이다:
방법 A; 알킬레이션(
Alkylation
)
3,3-( 디페닐 -프로필)-(2- 몰포린 -4-일-에틸)- 아민의 제조:
35 g (165.6 mmol)의 1차 아민(primary amine), 700 mL의 아세토니트릴(acetonitrile), 6.2 g (33.1 mmol) 의 N- (2-클로로에틸) 몰포린(N- (2-chloroethyl) morpholine)이 있는 하이드로클로라이드, 4.62 ml (33.1 mmol) 의 트리에틸아민(triethylamine) 및 9.16 g (66.24 mmol) 의 포타슘 카보네이트(potassium carbonate)가 아르곤 분위기에서 플라스크 내로 연속하여 제공되고 냉매(refrigerant)에 의해 탑(topped)된다. 상기 반응 중간체(reaction medium)는 5일 동안 환류(reflux)되면서 가열된다. 상기 아세토니트릴(acetonitrile)은 회전 증발기(rotary evaporator)에서 제거되고 상기 혼합물은 물 및 디클로로메탄(dichloromethane) 내에 취해진다. 상기 수상(aqueous phase)은 디클로로메탄으로 추출되고, 이후 유기상이 합쳐지고, 포화 NaCl 용액으로 세정되고 MgSO4 에서 건조된다. 증발 후, 과잉으로 제공된 1차 아민 및 원하는 생성물의 혼합물이 수득된다.
실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)(용출구배(elution gradient): 헵탄(heptane) 100 %, CH2Cl2 100 % 이때 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0.1 내지 90/10/0.1)에 의한 정제하지 않은 반응 생성물의 정제(Purification)는 7.18 g 의 2차 아민(수율 = 67 %)을 얻어 낼 수 있다.
방법 B:
펩타이드
커플링 및 환원(Peptide coupling and reduction)
N-(2- 몰포린 -4-일-에틸)-3,3- 디페닐 -프로피온아미드(N-(2- morpholin -4- yl -ethyl)-3,3-diphenyl-propionamide)의 제조:
25 g (0.11 mmol, 1 eq) 의 3,3-디페닐 프로피온산(3,3-diphenyl propanoic acid) 이 Ar 분위기에서 75 mL 의 CH2Cl2에 녹는다. 16.42 g (0.12 mmol, 1.1 eq) 의 HOBt 및 23.30 g (0.12 mmol, 1.1 eq) 의 EDC, HCl 이 부가된다. 상기 용액은 45분 동안 상온(room temperature)에서 교반되고 16 mL (0.12 mmol, 1.1 eq) 의 4-(2-아미노에틸)-몰포린(4-(2-aminoethyl)-morpholine)이 드롭와이즈로(dropwise) 부가된다. 상기 용액은 1시간 30분 동안 상온에서 교반되고 상기 혼합물의 색깔은 노란색에서 오렌지색으로 변한다.
약간의 0.1 M HCl이 상기 혼합물에 부가된다. 유기상(organic phase)은0.1 M HCl로 2회, 포화 소디움 바이카르보네이트 용액으로 3회, 브라인(brine)으로 1회 세척된다. 이후, MgSO4 에서 건조되고, 여과 후 농축된다. 수득된 고체물질은 40 mL 의 AcOEt에서 재결정된다. 백색 가루(32.43 g, yield = 87%)가 회수된다.
3,3-( 디페닐 -프로필)-(2- 몰포린 -4-일-에틸)- 아민의 제조:
루트 a:
LiAlH
4
에 의한 환원
1O g (29.55 mmol, 1 eq) 의 N-(2-몰포린-4-일-에틸)-3,3-디페닐-프로피온산이 아르곤 분위기에서 디에틸 에테르 및 THF의 4/1 혼합물(4/1 mixture of diethyl ether and THF)에서 용해된다. THF 내의 LiAlH4 1 M 65 mL (35.45 mmol, 2.2 eq)가 드롭와이즈로 부가되고 상기 혼합물이 21시간 동안 환류되면서 가열된다(50℃). 4.9 mL 의 물, 2.5 mL 의 15 % 수성(aqueous) NaOH, 이후 12.3 mL 의 물이 더 상기 반응 혼합물에 부가된다. 상기 혼합물은 15분 동안 교반 되고, 이후 수상(aqueous phase)이 물 부가 후에 CH2Cl2로 추출된다. 이어서, 상기 유기상(organic phase)이 물 이후 브라인(brine)으로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 여과된 후 농축된다. 상기 수득된 정제되지 않은 생성물이 실리카로 여과되고(용출(eluant): 9/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) 비정질 페이스트(amorphous paste)가 회수된다(9.6 g, 수율 = 100 %).
루트 b:
LiAlH
4
/AlCl
3
에 의한 환원(생성물의 합성(Synthesis of the product))
27.6g(0.21mol, 0.5 eq)의 AlCl3가, 0℃의 비활성 분위기(inert atmosphere)에서, 5L 플라스크에 있는, 140 g(0.42 mol, 1.0 eq)의 N-(2-몰포린-4-일-에틸)-3,3-디페닐-프로피온아미드를 포함하는 3.5L의 THF용액으로 배치와이즈(batchwise)로 부가된다(약간의 발열성 부가). 일단 상기 중간체(medium)가 균질하게(homogeneous) 되면, 여전히 0℃에서, 23.6 g (0.62 mol, 1.5 eq) 의 LiAlH4가 작은 배치에 부가되고 온도는 5℃를 초과하지 않는다(초기에 뚜렷하게 발열성 부가). 상기 반응 중간체의 온도는 이후 THF의 리플럭스를 하도록 점진적으로 상승하고 가열이 1시간 동안 지속된다.
상기 혼합물은 이후 0℃로 냉각되고 1L의 물이 주의 깊게 부가된다(초기에 드롭와이즈로). 미리 정해진 희석을 관찰하는 것은 중요하다. 왜냐하면, 상기 중간체가 가수분해(hydrolysis) 동안 현저하게 두꺼워지기 때문이다. 상기 결과 현탁액(resultant suspension)이 여과되고, 염(salts)이 2 L의 에틸 아세테이트로 린스된다. 모든 여과물(filtrates)이 10 L 반응기에 놓이고 윗물이 따라진다(decanted). 상기 수상(aqueous phase)이 다시 2 L의 에틸 아세테이트로 추출되고 유기 부분들(organic fractions)이 모아지고, 2 L 의 NaCl 포화 수용액으로 세척되고 감압하에서 농축된다. 수득된 오일이 1 L의 에틸 아세테이트에 취해지고, 소디움 설페이트(sodium sulphate)에서 건조되고, 여과된 후 130 g의 노란 오일을 얻기 위해 감압하에서 건조되기까지 농축된다.
다음과 같이, 살리피케이션(salification) 동안 정제가 수행된다: 500 mL (1 mol, 2.5 eq.) 의 2.5 M 염산(hydrochloric acid) 용액이 상기 오일에 부가되고 상기 혼합물이 감압하에서 농축된다. 500 mL 의 에탄올(ethanol)이 부가되고 상기 혼합물은 다시 농축된다. 이 마지막 조작은 3회 더 수행되고 이 처리 동안 염이 결정화된다. 마지막에 상기 에탄올이 전체 질량 480 g (에탄올의 2부분에 대응)으로 농축되고 상기 수득된 현탁액(suspension)은 0℃로 냉각된 후, 여과되고 150 mL 의 차가운 에탄올(ethanol)로 세척된다. 베인(vane) 펌프에 의한 진공 하에 건조된 후, 122 g (72 %) 의 (3,3-디페일-프로필)-(2-몰포린-4-일-에틸)-아민 디하이드로클로라이드가 백색의 결정 고체로 얻어진다.
Method C:
알데하이드에서의
산화 및 환원 애니메이션(Oxidation in aldehyde and reductive animation)
3,3- 디페닐 - 프로피온알데하이드의 제조:
4.69 mL (23.55 mmol, 1 eq) 의 3,3-디페닐-l-프로판올이, 아르곤 분위기에서 100 mL의 CH2Cl2에 용해된다. 10.5 g (24.73 mmol, 1.05 eq) 의 데스 마틴 페리오디나인(Dess Martin Periodinane)이 부가되고 상기 용액은 1시간 30분 동안 0℃에서 교반된다. 100 mL 의 2 M 소디움 하이드록사이드(sodium hydroxide) 및 100 mL 의 CH2Cl2 이 부가된다. 상기 유기상(organic phase)이 2 M 의 소디움 하이드록사이드(sodium hydroxide)(2회)로 세척되고, 물(2회)로 세척되고, MgSO4로 건조되고, 여과된 후 농축된다. 정제되지 않은 반응 생성물이 실리카 겔에 의한 크로마토그래피의 대상이 된다(용출: 5/1 헵탄/ AcOEt). 백색 생성물의 형태로 결정화되는 오일(oil) 회수된다(4.76 g, 수율 = 96%).
3.3-( 디페일 -프로필)-(2- 몰포린 -4-일-에틸)- 아민의 제조:
200 mg (0.95 mmol, 1 eq) 의 3,3-디페닐-프로피온알데하이드가 2 mL 의 EtOH에 용해되고 187 μL (1.43 mmol, 1.5 eq) 의 4-(2-아미노에틸)-몰포린(4-(2-aminoethyl)-morpholine)이 아르곤 분위기에서 부가된다. 일단 20 mg (0.09 mmol, 1 eq) 의 10 % Pd/C가 부가되면, 반응이 H2 분위기의, 대기압(atmospheric pressure)에서 일어나고 상기 혼합물이 상온에서 16시간 동안 교반된다. 촉매가 셀리트(Celite)에 의해 여과되어 제거된다. 포화 소디움 바이카르보네이트(saturated sodium bicarbonate) 용액이 부가되고 수상(aqueous phase)이 AcOEt로 추출된다. 상기 유기상(organic phase)은 이어서 브라인(brine)으로 세척되고, MgSO4로 건조되고, 여과되고 농축된다. 상기 정제되지 않은 반응 생성물은 알루미나(alumina)에 의한 크로마토그래피의 대상이 된다(용출(eluant): 1/1 헵탄(heptane)/CH2Cl2).(251 mg, 수율 = 81%).
화학식 (IV)의
아미노티아졸의
합성(General synthesis of
aminothiazoles
of formula (IV))
:
브로모케톤의
합성 첫 번째 단계(1st stage synthesis of
bromoketones
)
방법 1(지지시약(supported reagent)포함)
1.51 mmol의 치환된 아세토페논(acetophenone)이 20 mL의 플라스크 내의 4 mL 의 THF에 용해되고, 이후, Amberlyst A26에 써포트된 1.81 mmol (1.2 eq) 의 브롬(bromine)이 상기 용액에 부가된다. 반응 6시간 후에, 0.1 eq 의 써포트된 브롬(supported bromine)이 더 부가되고 상기 혼합물이 상온에서 20시간 동안 교반된다. 레진(resin)이 이어서 여과되고 THF로 세척되고, 여과액(filtrate)이 정제되지 않은 반응 생성물들을 주도록 증발되고, 반응 생성물은 실리카 겔에 의한 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography) 또는 재결정화에 의해 정제된다.
- 2-
브로모
-l-(4-
메탄술포닐
-
페닐
)-
에타논
(- 2-
bromo
-l-(4-
methanesulphonyl
-phenyl)-
ethanone
)(방법 1)
상기 방법 1이 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
- 2-
브로모
-l-(4-
플루오로
-3-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-
에타논
(- 2-
bromo
-l-(4-
fluoro
-3-
trifluoromethyl
-phenyl)-
ethanone
)(방법 1)
상기 방법 1이 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
방법 2(용액에서)
16.11 mmol의 치환된 아세토페논(acetophenone)이 30 mL의 무수(anhydrous) THF에서 희석된다. 16.11 mmol의 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 (phenyltrimethylammonium tribromide)가 점차적으로 부가된다. 상기 혼합물이 상온에서 2시간 동안 교반된다. 물이 부가되고, 이는 수상(aqueous phase)(pH=2-3)이고 DCM으로 추출된다. 상기 유기상(organic phase)이 브라인(brine)으로 세척되고, MgSO4로 건조되고, 여과되고 농축된다. 상기 생성물들은 실리카 겔에 의한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제된다.
- 2-
브로모
-l-(5-
메틸
-
퓨란
-2-일)-
에타논
(방법 2):
상기 방법 1이 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
두번째
단계:
브로모케톤으로부터
출발하는 화학식 (IV)의 아릴 아미노-티아졸의 합성(Synthesis of aryl amino-
thiazoles
of formulae (IV) starting from
bromoketones
):
방법 3
1.00 mmol 의 치환된 2-브로모-아세토페논(2-bromo-acetophenone)이 5 mL 의 톨루엔(toluene)에 용해된다. 1.11 mmol 의 포타슘 티오시아네이트(potassium thiocyanate), 2.23 mmol 의 암모늄 아세테이트(ammonium acetate) 및 1.60 mmol의 아세트산(acetic acid)이 부가된다. 상기 현탁액(suspension)이 100℃에서 6시간 동안 교반된다. 상기 중간체(medium)가 농축되고 디클로로메탄(dichloromethane)에 취해진다. l N NaOH 수용액이 부가된다. 상기 염기성 수상(basic aqueous phase)이 디클로로메탄(dichloromethane)으로 추출된다. 상기 수상(aqueous phase)은 산성화되고 상기 유기상(organic phase)이 2N HCl로 추출된다. 상기 수상(aqueous phase)이 회수되고 이후 농축된 NaOH로 염기화되고 이후 디클로로메탄(dichloromethane)으로 추출된다. 상기 유기상(organic phase)이 브라인(brine)으로 세정되고, MgSO4로 건조되고, 농축된다(수율 = 85%).
2-아미노 4-
페닐티아졸
(2-amino 4-
phenylthiazole
) (방법 3)
상기 방법 3이 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
방법 4
1 eq 의 치환된 2-브로모아세톤(2-bromoacetone), 1 eq 의 티오우레아(thiourea) 이후 2 ml 의 EtOH가 마이크로웨이브(Personal Chemistry)에 적당한 2-5 mL 튜브에 도입된다. 상기 용액은 상온의 장치 내에서 15초 동안 선 교반(pre-stirred)되고 170℃에서 4분 동안 가열된다. 반응의 진행이 TLC 및 LC-MS에 의해 평가된다. H2O 및 NaHCO3에 의한 가수분해(hydrolysis) 후(pH = 9-10 까지), 상기 수상(aqueous phase)은 AcOEt로 추출된다. 상기 유기상(organic phases)이 NaCl 포화 용액으로 세척되고, MgSO4로 건조되고, 여과되고 농축된다. 정제되지 않은 생성물의 분석(1H NMR, LC-MS)은 정제가 불필요하다는 것을 보여준다. 상기 얻어진 치환된 아미노-티아졸(amino-thiazoles)은 바로 우레아 합성 반응에 사용된다.
방법 5
1 eq 의 치환된 2-브로모아세토페논(2-bromoacetophenone)은 1 eq 의 티오우레아(thiourea)와 에탄올에 용해된다. 상기 용액은 H2O와 중화되기 전에 2 시간 동안 리플럭스되면서 교반된다. 에탄올의 증발 후, 상기 수상(aqueous phase)은 NaHCO3 포화 수용액으로 염기화되고(pH = 9) 이후 AcOEt로 추출된다. 상기 수집된 유기상(organic phases)은 NaCl 포화 용액으로 세척되고, MgSO4로 건조되고, 여과되고 농축된다. 정제되지 않은 생성물의 분석(1H NMR, LCMS)은 전제가 불필요하다는 것을 보여준다.
- 4-(5-
메틸
-
퓨란
-2-일)-티아졸-2-일-아민
(- 4-(5-methyl- furan -2- yl )- thiazol -2- yl -amine) (방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
- 4-피리딘-2-일-티아졸-2-일-아민
(- 4-
pyridin
-2-
yl
-
thiazol
-2-
yl
-amine) (방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
- 4-피리딘-3-일-티아졸-2-일-아민
(- 4-
pyridin
-3-
yl
-
thiazol
-2-
yl
-amine) (방법 4 또는 5)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
4-피리딘-4-일-티아졸-2-일-아민(4-
pyridin
-4-
yl
-
thiazol
-2-
yl
-amine)(방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
4-(4-
피롤리딘
-l-일-
페닐
)-티아졸-2-일-아민(4-(4-
pyrrolidin
-l-
yl
-phenyl)-thiazol-2-yl-amine) (방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
- 4-(4-
시아노페닐
)-티아졸-2-일-아민(- 4-(4-
cyanophenyl
)-
thiazol
-2-
yl
-amine) (방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
- 4-(4-
몰포린
-4-일-
페닐
)-티아졸-2-일-아민
(- 4-(4-
morpholin
-4-
yl
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
-amine) (방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
- 4-(4-
디에틸아미노
-
페닐
)-티아졸-2-일-아민(- 4-(4-
diethylamino
-phenyl)-thiazol-2-yl-amine) (방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
- 6-(2-아미노-티아졸-4-일)-4-일)-4H-
벤조[l,4]옥사진
-3-온(- 6-(2-amino-thiazol-4-yl)-4-yl)-4H-benzo[l,4]oxazin-3-one) (방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
- 6-(2-아미노-티아졸-4-일)-3H-
벤즈옥사졸
-2-온(- 6-(2-amino-
thiazol
-4-yl)-3H-benzoxazol-2-one)(방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
- 4-(4-디메틸아미노-
페닐
)-티아졸-2-일-아민
(- 4-(4-
dimethylamino
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
-amine)(방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
- 4-(4-
클로로
-3-
메틸
-
페닐
)-티아졸-2-일-아민
(- 4-(4-
chloro
-3-methyl-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
-amine)(방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
- 4-(4-
트리플루오로메톡시
-
페닐
)-티아졸-2-일-아민
(- 4-(4-
trifluoromethoxy
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
-amine)(방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
- 4-(4-
메탄술포닐
-
페닐
)-티아졸-2-일-아민
- 4-(4-
methanesulphonyl
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
-amine)(방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
- 4-(4-
플루오로
-3-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-티아졸-2-일-아민
(- 4-(4-
fluoro
-3-
trifluoromethyl
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
-amine)(방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
- 4-(2,4-
디클로로
-
페닐
)-티아졸-2-일-아민
(- 4-(2,4-
dichloro
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
-amine)(방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
4-(4-
플루오로
-
페닐
)-5-
메틸
-티아졸-2-일-아민(4-(4-
fluoro
-phenyl)-5-methyl-thiazol-2-yl-amine)(방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
4-(4-
메톡시
-
페닐
)-티아졸-2-일-아민(4-(4-
methoxy
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
-amine)(방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
4-(4,3-
디플루오로
-
페닐
)-티아졸-2-일-아민(4-(4,3-
difluoro
-
phenyI
)-thiazol-2-yl-amine)(방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
4-(4-
플루오로
-
페닐
)-티아졸-2-일-아민(4-(4-
fluoro
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
-amine)(방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
4-(2,4-
디플루오로
-
페닐
)-티아졸-2-일-아민(4-(2,4-
difluoro
-phenyl)-thiazol-2-yl-amine)(방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
- 5-(2-아미노-티아졸-4-일)-
이속사졸
-3-카르복시산 에틸 에스테르
(- 5-(2-amino-
thiazol
-4-
yl
)-
isoxazole
-3-carboxylic acid ethyl ester)(방법 5)
상기 방법 5는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
N-[4-(2-아미노-티아졸-4-일)-
페닐
]-메탄술폰아미드(N-[4-(2-amino-
thiazol
-4-yl)-phenyl]-methanesulphonamide)(방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
N-[4-(2-아미노-티아졸-4-일)-
페닐
]-아세트아미드(N-[4-(2-amino-
thiazol
-4-vI)-phenyl]-acetamide)(방법 4)
상기 방법 4는 앞서 언급된 생성물을 제조하기 위해 사용되었다.
실시예들에서
이후에 언급되는 것과 같이, 화학식 (I)의 생성물들은 3개의 서로 다른 방법들에 의해 얻어질 수 있다(이하, 방법 D), E) 및 F)라 한다.):
방법 D). 화학식 (IV)의 생성물에서의 트리포스겐(triphosgene)의 작용(action) 및 화학식 (II)의 아민의 첨가에 의함.
방법 E). 화학식 (II)의 아민에서의 트리포스겐(triphosgene)의 작용(action) 및 화학식 (IV)의 생성물이 첨가에 의함.
방법 F). 화학식 (IV)의 생성물에서의 카르보닐 디이미다졸(carbonyl diimidazole)(CDI)의 작용 및 화학식 (II)의 아민의 첨가에 의함.
상기 방법들은 화학식 (II)의
아민으로써
3,3-(
디페닐
-프로필)-(2-
몰포린
-4-일-에틸)-아민(3,3-(
diphenyl
-
propyl
)-(2-
morpholin
-4-
yI
-ethyl)-amine)을 사용하여
실시예에
의해 설명된다:
방법 D). 화학식 (IV)의 생성물에서의 트리포스겐(triphosgene)의 작용(action) 및 3,3-(디페닐-프로필)-(2-몰포린-4-일-에틸)-아민 또는 다른 2차 아민(secondary amine)의 첨가에 의함.
0.6 eq의 트리포스겐(triphosgene), 1 mL의 CH2Cl2, 2 mL의 CH2Cl2 내에 있는 1 eq의 화학식 (IV)의 생성물 및 1.2 eq의 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)이 아르곤 분위기하에 있는 플라스크로 계속하여 도입된다. 상기 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반된다. 2 mL의 CH2Cl2 내에 용해되어 있는 1.5 eq의 3,3-(디페닐-프로필)-(2-몰포린-4-일-에틸)-아민이 이후 부가되고, 교반이 하룻밤 동안 지속된다. 반응 중간체(reaction medium)는 NaHCO3 포화 용액 및 디클로로메탄(dichloromethane)에 의해 중화된다. 상기 유기상들(organic phases)은 컴바인되고, 이후 NaCl 포화용액으로 세척된다. MgSO4로 건조, 여과 및 건조되기까지 농축된 후(concentration to dryness), 44 내지 77 %의 수율로 요구된 화학식 (II)의 우레아(urea)에 이르도록, 정제되지 않은 생성물이 실리카 겔에 의해 크로마토그래피로 정제된다.
방법 E). 3,3-(디페닐-프로필)-(2-몰포린-4-일-에틸)-아민(또는 화학식 (II)의 다른 2차 아민)에서의 트리포스겐의 작용 및 화학식 (IV)의 생성물의 첨가에 의함.
300 μL의 디클로로메탄 용액 내에 있는 트리포스겐(triphosgene)(0.55 eq)이 아르곤 분위기하에서 10 mL 플라스크에 도입된다. 디클로로메탄 용액 내의 3,3-(디페닐-프로필)-(2-몰포린-4-일-에틸)-아민(1 eq) 및 DIEA(1.2 eq)가 두번째 10 mL 플라스크로 도입된다. 2차 아민 + DIEA의 혼합물이 0℃에서 트리포스겐 용액으로 부가된다. 교반이 0℃에서 1시간 동안 유지된 후 상온에서 1시간 동안 유지된다. 형성된 카르보닐 클로라이드(carbamoyl chloride)는 0℃에서 디클로로메탄 내의 RNH2(1.1 eq) + DIEA(1.4 eq) 혼합물(화학식 (IV)의)에 부가된다. 교반이 0℃에서 1시간 동안 유지되고 이후 상온에서 20 시간 유지된다. 유레아(Urea) 형성이 TLC에 의해 조절된다.
일단 반응이 종결되면, 수상(aqueous phase)이 디클로로메탄으로 추출되고, 컨바인된 유기상(combined organic phases)이 브라인으로 세척되고 이후 MgSO4로 건조되고 최종적으로 증발된다.
수득된 정제되지 않은 생성물(crude product)이, 그 수득된 생성물에 따라, 실리카 컬럼에 이해 크로마토그래피 또는 용출(eluant) CH2Cl2/AcOEt 또는 헵탄(heptane)/AcOEt로 프리퍼레이션 플레이트(preparation plate)에 의해 정제된다.
방법 F). 화학식 (IV)의 생성물에서 CDI의 작용 및 3,3-(디페닐-프로필)-(2-몰포린-4-일-에틸)-아민 또는 화학식 (II)의 다른 2차 아민의 첨가에 의함.
1.5 eq 의 카르보닐 디이미다졸(carbonyl diimidazole)이 0.9 mL의 CH2Cl2에 용해되고 이후 0.9 mL 의 CH2Cl2 내에 있는 1 eq 의 화학식 (IV)의 생성물이 드롭와이즈(dropwise)로 부가된다. 백색의 침전물(precipitate)이 나타난다. 현탁액(suspension)이 상온에서 15시간 동안 교반된다. 0.4 mL 의 CH2Cl2 내에 있는 1.2 eq 의 3,3-(디페닐-프로필)-(2-몰포린-4-일-에틸)-아민 또는 화학식 (II)의 다른 2차 아민이 이후 부가된다. 다시 깨끗해진 용액이 상온에서 5시간 교반된다. 소디움 바이카르보네이트(sodium bicarbonate) 용액이 부가되고 수상(aqueous phase)이 디클로로메탄으로 추출된다. 유기상(organic phase)이 브라인(brine)으로 세척되고, MgSO4로 건조되고, 여과되고 농축된다. 수득된 정제되지 않은 생성물은 실리카 겔의 크로마토그래피의 대상이 된다.
방법 G):
하이드로클로라이드
형성(Hydrochloride formation)
염기 상태에서, 화학식 (I)의 생성물 우레아 1 eq이 3 mL 의 CH2Cl2에 용해된다. 디에틸 에테르 내에 있는 3 내지 5 eq(염기성 작용기의 수에 의존)의 2 N HCl이 부가된다. 상기 혼합물이 10초 동안 교반되고 이후 건조되도록(dryness) 응축된다. 잔여물(residue)이 최소량의 디클로로메탄(dichloromethane)(2 mL)에 취해지고, 이후 3 mL의 디에틸 에테르(diethyl ether)가 상기 생성물의 침전물에 부가된다. 불용해성의 물질(insoluble matter)이 여과되고 디에틸 에테르로 세척된다(수율 95%).
G 과정에 대한 대안:
특정 디하이드로클로라이드는 결정화하기 위한 디에틸 에테르의 첨가를 필요로하지 않는다. 이 경우에, 생성물은 디클로로메탄에서 약 10분 후에 상온에서 결정화하고, 여과되고 디에틸 에테르로 세척된다.
카르복시산 유사물질(
analogues
)의 합성
방법 H): 비누화(
Saponification
)
18mg(0.03mmoles, 1eq)의 5-{2-[3-(3,3-디페닐-프로필)-3-(2-몰포린-4-일-에틸)-우레이도]-티아졸-4-일}-이속사졸-3-카르복시산 에틸 에스테르(5-{2-[3-(3,3-diphenyl-propyl)-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]-thiazol-4-yl}-isoxazole-3-carboxylic acid ethyl ester)(실시예 30에서 수득)가 1.5 mL의 EtOH에 용해되고 이후 2 eq 의 1 N NaOH 가 상기 용액에 부가된다. 상기 혼합물은, 2 N HCl 용액으로 pH 5-6로 중화되기 전에 상온에서 3시간 동안 교반된다. 상기 수상(aqueous phase)이 AcOEt로 추출되고 이후 수집된 유기 물질(organic substances)은 브라인(brine)으로 세척되고, 백색 고형의 5-{2-[3-(3,3-디페닐-프로필)-3-(2-몰포린-4-일-에틸)-우레이도]-티아졸-4-일}-이속사졸-3-카르복시산(실시예 32에서 수득)(양적 수율(quantitative yield))을 만들기 위한 증발 전에 MgSO4로 건조된다.
3가지의 산 합성(화학식 (II)의 아민들을 얻기 위한 방법 B의 출발점):
실시예에
의한,
Rl
=
페닐
,
R2
=3-
피리디닐
및
NR
2
R'
2
=
몰포린인
화학식 (II)의 아민 합성
3- 페닐 -3-피리딘-3-일- 아크릴로니트릴의 합성, 1:
1 g (5.46 mmol, 1 eq) 의 3-벤조일피리딘(3-benzoylpyridine)이 아르곤 분위기에서 에탄올 30 ml에 용해된다. 1.16 mL (7.10 mmol, 1.3eq)의 디에틸시아노메틸포스포네이트(diethylcyanomethylphosphonate) 및 965 mg (14.1 mmol, 2.6 eq)의 NaOEt가 부가된다. 상기 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반된다. 오일 내의 108 mg (2.73 mmol, 0.5 eq)의 60 % NaH가 부가되고 상기 혼합물은 1시간 동안 70-80℃로 가열된다. 138 mg (3.49 mmol, 0.64 eq)의 NaH가 더 부가되고 상기 혼합물은 40분 동안 70-80℃에서 가열된다. NH4Cl 용액이 부가되고, 이후 EtOH이 농축된다. 염기성의 수상(basic aqueous phase)이 AcOEt로 추출되고 유기상(organic phase)이 브라인으로 세척되고, 건조되고, 여과되고 농축된다. 수득된 오일은 알루미나에 의한 크로마토그래피의 대상이 된다(용출(eluant): 헵탄/AcOEt: 7/1). 2개의 입체이성질체(stereoisomers) 혼합물이 얻어진다(오일, m = 1.076 g, 수율 = 96 %).
3- 페닐 -3-피리딘-3-일- 프로피오니트릴의 합성, 2;
1.074 g (5.21 mmol) 의 3-페닐-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴 1이 아르곤 분위기에서 12 mL 의 EtOH에 용해된다. 107 mg (10 % 질량기준) 의 10 % Pd/C가 부가되고 상기 혼합물은 수소 분위기에 방치된다. 교반은 상온에서 3시간 동안 유지된다. 상기 수소는 제거되고 107 mg (10 % 질량기준)의 10 % Pd/C가 부가된다. 상기 혼합물은 수소 분위기에 방치된다. 교반은 상온에서 25시간 동안 계속된다. 상기 수소는 다시 제거되고 107 g (10 % 질량기준)의 10 % Pd/C가 부가된다. 수소 분위기(hydrogen atmosphere)에 방치된 후, 상기 혼합물은 상온에서 18시간 동안 교반된다.
Clarcel로 여과되고 농축된다. 상기 얻어진 오일은 Redisep 실리카 겔 컬럼의 크로마토그래피의 대상이 된다.(용출(eluant): 헵탄(heptane)/AcOEt: 1/1) (오일, m = 660 mg, 수율 = 61%).
3- 페닐 -3-피리딘-3-일-프로피온산 하이드로클로라이드의 합성; 3:
545 mg (2.62 mmol, 1 eq) 의 3-페닐-3-피리딘-3-일-프로피오니트릴 2(3-phenyl-3-pyridin-3-yl-propionitrile 2)이 20 mL 의 6 N HCl에 용해된다. 상기 혼합물은 180℃에서 마이크로웨이브 하에 10분 동안 가열된다. 상기 용매는 농축되고 수득된 잔여물은 세파덱스 레진(Sephadex resin)으로 여과된다. 814 mg 의 혼합물 3 및 염이 얻어진다.
N-(2- 몰포린 -4-일-에틸)-3- 페닐 -3-피리딘-3-일-프로피온아미드(N-(2-morpholin-4- yl -ethyl)-3-phenyl-3- pyridin -3- yl - propionamide )의 합성.
(방법 B)
623 mg (2,36 mmol, 1 eq) 의 3 이 15 mL 의 DCM 및 0.2 mL 의 DMF에 용해된다. 351mg(2.60 mmol, 1.1 eq)의 HOBt 및 498mg(2.60 mmol, 1.1 eq)의 EDC 및 HCl이 연이어 부가된다. 상기 혼합물은 상온에서 30분간 교반되고 342 μL (2.60 mmol, 1.1 eq) 의 2-(4-몰포리노)-에틸아민이 부가된다. 상기 혼합물은 상온에서 3 시간 동안 교반되고, 오렌지색을 띤다. NaHCO3 포화용액이 가해지고 상기 수상(aqueous phase)이 DCM로 추출된다. 상기 유기상(organic phase)은 브라인으로 세척되고, 건조되고, 여과되고 농축된다. 상기 수득된 오일은 Redisep 실리카 크로마토그래피의 대상이 된다(용출(eluant): DCM/MeOH 구배: 95/5 a 70/30) (고체, m = 347 mg, 수율 = 43%).
(2-
몰포린
-4-일-에틸)-(3-
페닐
-3-피리딘-3-일-프로필)-아민((2-
morholin
-4-yl-ethyl)-(3-phenyl-3-pyridin-3-yl-propyl)-amine)의 합성
(방법 B, 루트 a):
345 mg (1.02 mmol, 1 eq) 의 N-(2-몰포린-4-일-에틸)-3-페닐-3-피리딘-3-일-프로피온아미드가 Et2O 및 THF: 4/1의 혼합물에 용해된다. THF내의 2.03mL (2.03 mmol, 2 eq) 의 1 M LiAlH4인 가해지고 상기 혼합물이 20시간 동안 리플럭스되면서(55℃) 가열된다. THF 내의 0.51 mL (0.51 mmol, 0.5 eq) 의 1 M LiAlH4이 가해지고 상기 혼합물이 55℃에서 3시간 동안 교반된다. 마지막으로, THF내의 0.51 mL (0.51 mmol, 0.5 eq) 의 1 M LiAlH4가 가해지고 상기 혼합물은 다시 3시간 동안 55℃에서 교반된다. 물이 중간체(medium)에 부가되고, 이후 상기 중간체는 농축된 소디움 하이드록사이드(sodium hydroxide)로 염기성화된다. 상기 수상(aqueous phase)은 DCM으로 추출된다. 상기 유기상(organic phase)이 물로 세척되고(1x) 이후 브라인으로 세척된다(1x). 이후 MgSO4로 건조되고, 여과되고 농축된다. 상기 정제되지 않은 생성물은 Redisep 실리카 컬럼으로 정제된다(용출: DCM/MeOH 구배: 90/10 에서 60/40)(레드 오일, m = 105 mg, 수율 = 32 %).
본 발명의 제한되지 않은 실질적 실시예들이 설명될 것이다.
불포화 아미드의 합성 6(방법 B의 출발점, 화학식(II)의
아민을
얻기 위한 루트 b):
편의를 위해,
실시예에
의해,
Rl
,
R2
=
플루오레닐
(
fluorenyl
) 및
NR
2
R'
2
= 몰포린인 화학식 (II)의
아민의
합성이 설명된다
플루오렌
-9-
일리딘
-아세트산 에틸 에스테르(
fluoren
-9-
ylidene
-acetic acid ethyl ester)의 합성, 4:
15 mL 의 건조 THF내의 2 g (11.1 mmol, 1 eq) 의 9-플루오레논(9-fluorenone)이 아르곤 분위기에서 콘덴서가 갖추어진 플라스크 내에 용해된다. 2.86 mL (14.43 mmol, 1.3 eq) 의 트리에틸포스포노아세테이트(triethylphosphonoacetate)가 도입되고 오일 내의 577 mg (14.43 mmol, 1.3 eq) 의 60 % NaH가 상기 용액으로 배치(batchwise)로 가해진다. 상기 혼합물이 70-80℃에서 3 시간 동안 가열된다. 오일 내에 있는 222 mg (5.55 mmol, 1 eq)의 60 % NaH 및 1.10 mL (5.55 mmol, 1 eq)의 트리에틸포스포노아세테이트(triethylphosphonoacetate)가 중간체(medium)에 부가된다. 상기 혼합물은 70-80℃에서 2시간 동안 교반된다. 물이 가해지고, 이후 THF가 농축된다. 상기 염기성 수상(basic aqueous phase)이 AcOEt로 추출되고 상기 유기상(organic phase)이 브라인으로 세척되고, MgSO4로 건조되고, 여과되고 농축된다. 수득된 오일은 실리카 겔의 크로마토그래피의 대상이 된다(용출: 헵탄/DCM: 1/0 에서 0/1). 노란 결정 형태의 생성물이 얻어진다(m = 1.86 g, 수율 = 67 %).
플루오렌 -9- 일리딘 -아세트산( fluoren -9- ylidene -acetic acid)의 합성, 5 :
1.85g(7.39 mmol, 1 eq)의 4가 40 mL의 EtOH에 도입된다. 14.8 mL (14.78 mmol, 2 eq) 의 1 N 소디움 하이드록사이드(sodium hydroxide)가 부가되고 상기 혼합물은 45분 동안 60℃에서 교반된다. 시약은 뜨거운 상태에 있는 동안 완전히 용해한다. 에탄올이 농축되고, 상기 잔여물이 물에 취해지고 AcOEt이 가해진다. 상기 수상(aqueous phase)이 pH 3으로 산화되고, 이후 AcOEt로 추출된다. 상기 유기상(organic phase)이 브라인으로 세척되고, 건조되고, 여과되고 농축된다(m = 1.62 g, 수율 = 99 %).
2- 플루오렌 -9- 일리딘 -N-(2- 몰포린 -4-일-에틸)-아세트아미드(2- fluoren -9-ylidene-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-acetamide)의 합성, 6; (방법 B):
1.62g(7.28 mmol, 1 eq) 의 5 가 아르곤 분위기에서 30 mL 의 DCM 및 6 mL 의 DMF에 용해된다. 1.083 g (8.01 mmol, 1.1 eq)의 HOBt 및 1.536 g (8.01 mmol, 1.1 eq)의 EDC, HCl이 이후 연이어 도입된다. 상기 혼합물은 상온에서 30분간 교반되고 1.054 mL (8.01 mmol, 1.1 eq)의 2-(4-몰포리노)에틸아민(2-(4-morpholino)ethylamine)이 가해진다. 상기 혼합물이 상온에서 5시간 동안 교반된다. 670 μL (5.10 mmol, 0.7 eq)의 2-(4-몰포리노)에틸아민(2-(4-morpholino)ethylamine) 및 980 mg (5.10 mmol, 0.7 eq)의 EDC, HCl이 가해진다. 상기 혼합물은 상온에서 하룻밤 교반된다. 디클로로메탄(Dichloromethane)이 가해지고, 상기 유기상(organic phase)이 0.1 N HCl 용액으로 세척되고, NaHCO3 포화용액으로 세척된 후 마지막으로 브라인으로 세척된다. 이는 MgSO4로 건조되고, 여과되고 농축된다. 수득된 오일은 실리카 겔의 크로마토그래피의 대상이 된다(용출(eluent): 디클로로메탄/MeOH: 90/10). 상기 생성물이 AcOEt에서 재결정화된다.(노란색 결정, m = 1.86 g, 수율 = 76 %).
[2-(9H-
플루오렌
-9-일)-에틸]-(2-
몰포린
-4-일-에틸)-아민([2-(9H-
fluoren
-9-yl)-ethyl]-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amine)의 합성; (방법 B, 루트
ba
)
1 g (2.99 mmol, 1 eq) 의 6 ,이 아르곤 분위기에 놓여진 250 mL 플라스크 내의 24 ml의 THF에 용해된다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 후, 200 mg (1.50 mmol, 0.5 eq)의 AlCl3이 배치로(batchwise) 가해진다. 일단 중간체(medium)가 균일해지면(homogeneous), THF 1 M 용액 내의 7.48 mL (7.48 mmol, 2.5 eq)의 LiAlH4가 부드럽게 부가된다. 부가되는 동안 상기 혼합물은 0℃로 유지된다. 이어서 상기 혼합물이 1시간 동안 리플럭스되면서 가열되고(60℃) 이후 0℃로 냉각된다. 이후 7 mL의 물이 격렬한 반응을 피하기 위해 상기 용액에 매우 조심스럽게 가해진다. 상기 염들은 여과되고 에틸 아세테이트로 린스된다. 여과액(filtrate)이 회수되고, 물이 가해지고 상기 수상(aqueous phase)이 에틸 아세테이트로 추출된다. 상기 유기상(organic phase)이 일단 물로 세척된 후 브라인으로 한번 세척되고, 이어서 MgSO4로 건조되고, 여과되고 농축된다. 상기 수득된 페이스트(paste)는 실리카 겔의 크로마토그래피의 대상이 된다(용출(eluant): DCM/MeOH 구배: 99/1 에서 70/30) (무
색 오일, m = 801 mg, 수율 = 83 %).
실험예
1: 3-(6-
클로로
-
벤조티아졸
-2-일)-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[3-(6-
chloro
-
benzothiazol
-2-
yl
)-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
단계 a): N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3,3-
디페닐
-프로피온아미드[N-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3,3-
diphenyl
-
propionamide
]
위의 방법 B는 전술한 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.35-7.15 (m, 10H, aromatic H), 5.89-5.73 (bs, 1H, NH), 4.57 (t, 1H, CH), 3.63 (t, 4H, 2xCH2), 3.20 (q, 2H, CH2), 2.93 (d, 2H, CH2), 2.27 (m, 6H, 3xCH2)
MS: 339.2+ (M+H)+
Rf= 0.38 (실리카, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 9/1/0.1)
단계 b): (3,3-
디페닐
-프로필)-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민[(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-amine]
위의 방법 A, B 또는 C는 전술한 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.35-7.26 (m, 8H, aromatic H), 7.22-7.15 (m, 2H, aromatic H), 4.02 (t, 1H, CH), 3.71 (m, 4H, 2xCH2), 2.67 (t, 2H, CH2), 2.60 (t, 2H, CH2), 2.47 (t, 2H, CH2), 2.43 (m, 4H, 2xCH2), 2.29 (q, 2H, CH2)
MS: 325+ (M+H)+
단계 b) a: (3,3- 디페닐 -프로필)-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민 디하이드로클로라이드[(3,3- diphenyl - propyl )-(2- morpholin -4- yl -ethyl)-amine dihydrochloride]
선택적 방법으로, 방법 B, 위의 환원 과정 b)가 전술한 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO)δ9.70 (bs, 1H, NH), 7.30 (m, 8H, aromatic H), 7.20 (m, 2H, aromatic H), 4.18 (t, 1H, CH), 4.00 (m, 2H, CH2), 3.80 (m, 2H, CH2), 3.20 (m, 6H, 3xCH2), 3.10 (m, 2H, CH2), 2.85 (m, 2H, CH2), 2.40 (q, 2H, CH2)
단계 c): N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3,3-
디페닐
-프로피온아미드[N-(2-
Morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3,3-
diphenyl
-
propionamide]
방법 D 또는 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.70 (s, 1H, aromatic H), 7.55 (d, 1H, aromatic H), 7.40-7.10 (m, 11H, aromatic H), 4.05 (m, 4H, 2xCH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3.37 (m, 4H, 2xCH2), 2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2)
MS: 535+ (M+H)+
실험예
2: 3-(6-
클로로
-
벤조티아졸
-2-일)-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레아
디하이드로클로라이드[3-(6-
chloro
-
benzothiazol
-2-
yl
)-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-urea
dihydrochloride
]
방법 G는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.95 (s, 1H, aromatic H), 7.56-7.45 (m, 1H, aromatic H), 7.42-7.34 (m, 5H, aromatic H), 7.29 (t, 4H, aromatic H), 7.17 (t, 2H, aromatic H), 4.03 (t, 1H, CH), 4.00-3.90 (m, 2H, CH2), 3.85-3.64 (m, 4H, CH2), 3.56-3.42 (m, 2H, CH2), 3.40-3.28 (m, 2H, CH2), 3.27-3.17 (m, 2H, CH2), 3.16-3.00 (m, 2H, CH2), 2.36 (q, 2H, CH2)
MS: 535.1+ (M+H-2HCl)+
실험예
3: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-(6-
메톡시
-
벤조티아졸
-2-일)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-(6-
methoxy
-
benzothialzol
-2-
yl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 D는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.60 (d, 1H, aromatic H), 7.30 (m, 9H, aromatic H), 7.20 (m, 2H, aromatic H), 6.98 (dd, 1H, aromatic H), 4.05 (m, 4H, 2xCH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.37 (t, 4H, 2xCH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2)
MS: 531+ (M+H)+
실험예
4: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-(4-
메톡시
-
벤조티아졸
-2-일)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-(4-
methoxy
-
benzothiazol
-2-
yl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 D 또는 E는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 제조하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.40 (bd, 1H, aromatic H), 7.32 (m, 4H, aromatic H), 7.25 (t, 4H, aromatic H), 7.13 (m, 3H, aromatic H), 6.89 (d, 1H, aromatic H), 3.95 (t, 1H, CH), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.58 (bs, 4H, 2xCH2), 3.39 (m, 2H, CH2), 3.22 (m, 2H, CH2), 2.40 (m, 6H, 3xCH2), 2.30 (q, 2H, CH2)
MS: 531.4+ (M+H)+
실험예
5: 3-(4-
클로로
-
벤조티아졸
-2-일)-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[3-(4-
chloro
-
benzothiazol
-2-
yl
)-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 D는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.65 (d, 1H, aromatic H), 7.40 (d, 1H, aromatic H), 7.40-7.20 (m, 10H, aromatic H), 7.15 (t, 1H, aromatic H), 4.15 (m, 4H, 2xCH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3.37 (m, 4H, 2xCH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2)
MS: 535.3+ (M+H)+
실험예
6: 3-(4-
클로로
-
벤조티아졸
-2-일)-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레아
디하이드로클로라이드[3-(4-
chloro
-
benzothiazol
-2-
yl
)-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-urea
dihydrochloride
]
방법 G는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
MS: 535.3+ (M+H-2HCl)+
실험예
7: 3-
벤조티아졸
-2-일-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레아
[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 D, E 또는 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.78 (d, 1H, aromatic H), 7.70 (d, 1H, aromatic H), 7.40 (t, 1H, aromatic H), 7.35-7.10 (m, 11H, aromatic H), 4.05 (m, 4H, 2xCH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3.37 (t, 4H, 2xCH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2)
MS: 501+ (M+H)+
실험예
8: 3-
벤조티아졸
-2-일-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레아
디하이드로클로라이드[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-urea
dihydrochloride
]
방법 G는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ7.80 (d, 1H, aromatic H), 7.60 (m, 1H, aromatic H), 7.50 (t, 1H, aromatic H), 7.35-7.25 (m, 9H, aromatic H), 7.15 (m, 2H, aromatic H), 4.05 (m, 3H, CH, CH2), 3.80 (m, 4H, 2xCH2), 3.65 (d, 2H, CH2), 3.55 (bs, 2H, CH2), 3.35 (m, 2H, CH2), 3.20 (m, 2H, CH2), 2.50 (q, 2H, CH2)
MS: 501+ (M+H)+
실험예
9: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(6-
트리플루오로메톡시
-
벤조티아졸
-2-일)-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-(6-
trifluoromethoxy
-
benzothiazol
-2-
yl
)-urea]
방법 D는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.69 (d, 1H, aromatic H), 7.62 (s, 1H, aromatic H), 7.40-7.10 (m, 11H, aromatic H), 4.05 (m, 4H, 2xCH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3.37 (t, 4H, 2xCH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2)
MS: 585+ (M+H)+
실험예
10: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-(5-
메톡시
-
티아졸로[5,4-b]피리딘
-2-일)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-(5-
methoxy
-
thiazolo
[5,4-b]pyridin-2-
yl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ7.38 (d, 1H, aromatic H), 7.40 (d, 4H, aromatic H), 7.30 (t, 4H, aromatic H), 7.20 (t, 2H, aromatic H), 6.29 (d, 1H, aromatic H), 4.08 (t, 1H, CH), 3.95 (s, 7H, 2xCH2, OCH3), 3.51 (m, 2H, CH2), 3.39 (m, 2H, CH2), 2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.44 (q, 2H, CH2)
MS: 532.4+ (M+H)+
Rf= 0.54 (실리카, CH2Cl2/MeOH 97/3)
실험예
11: 3-
벤조티아졸
-2-일-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-
우레아
[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
piperidin
-1-
yl
-ethyl)-urea]
단계 a): 3,3-
디페닐
-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-프로피온아미드[3,3-
diphenyl
-N-(2-
piperidin
-1-
yl
-ethyl)-
propionamide
]
위의 방법 B는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.25-7.35 (m, 8H, aromatic H), 7.12 (m, 2H, aromatic H), 7.05 (bs, 1H, NH), 4.62 (t, 1H, CH), 3.35 (q, 2H, CH2), 2.98 (d, 2H, CH2), 2.50 (m, 6H, 3xCH2), 1.73 (m, 4H, 2xCH2), 1.50 (m, 2H, CH2)
MS: 337.3+ (M+H)+
Rf= 0.30 (실리카, CH2Cl2/MeOH 9/1 + 0.1% NH3)
단계 b): (3,3-
디페닐
-프로필)-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아민[(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-(2-
piperidin
-1-
yl
-ethyl)-amine]
방법 B, 환원 b)는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28 (m, 8H, aromatic H), 7.20 (m, 2H, aromatic H), 4.02 (t, 1H, CH), 3.45 (bs, 1H, NH), 2.68 (t, 2H, CH2), 2.60 (t, 2H, CH2), 2.45 (t, 2H, CH2), 2.40 (m, 4H, 2xCH2), 2.30 (q, 2H, CH2), 1.58 (m, 4H, 2xCH2), 1.45 (m, 2H, CH2),
Rf= 0.37 (실리카, CH2Cl2/MeOH 9/1 + 0.2% NH3)
단계 c): 3-
벤조티아졸
-2-일-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-
우레아
[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
piperidin
-1-
yl
-ethyl)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ7.81 (d, 1H, aromatic H), 7.60 (d, 1H, aromatic H), 7.28-7.42 (m, 10H, aromatic H), 7.20 (m, 2H, aromatic H), 4.07 (t, 1H, CH), 3.50 (m, 2H, CH2), 3.40 (m, 2H, CH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.45 (q, 2H, CH2), 1.95 (m, 4H, 2xCH2), 1.52 (m, 2H, CH2)
MS: 499.5+ (M+H)+, 497.5+ (M-H)-
Rf= 0.62 (실리카, CH2Cl2/MeOH 9/1)
실험예
12: 3-
벤조티아졸
-2-
yl
-1-(2-디메틸아미노-에틸)-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-우레아[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(2-
dimethylamino
-ethyl)-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-urea]
단계 a): N-(2-디메틸아미노-에틸)-3,3-
디페닐
-프로피온아미드[N-(2-
dimethylamino
-ethyl)-3,3-
diphenyl
-
propionamide
]
방법 B는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28 (m, 8H, aromatic H), 7.20 (m, 2H, aromatic H), 6.10 (bs, 1H, NH), 4.60 (t, 1H, CH), 3.20 (q, 2H, CH2), 2.92 (d, 2H, CH2), 2.21 (t, 2H, CH2), 2.12 (s, 6H, 2xCH3)
MS: 297.3+ (M+H)+
Rf= 0.26 (실리카, CH2Cl2/MeOH 9/1)
단계 b): N'-(3,3-
디페닐
-프로필)-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민[N'-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-N,N-
dimethyl
-ethane-1,2-
diamine
]
방법 B, 환원 과정 a)는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28 (m, 8H, aromatic H), 7.20 (m, 2H, aromatic H), 4.03 (t, 1H, CH), 3.05 (bs, 1H, NH), 2.68 (t, 2H, CH2), 2.52 (t, 2H, CH2), 2.42 (t, 2H, CH2), 2.31 (q, 2H, CH2), 2.20 (s, 6H, 2xCH3)
MS: 283.4+ (M+H)+
Rf= 0.6 (실리카, CH2Cl2/MeOH 9/1)
단계 c): 3-
벤조티아졸
-2-일-1-(2-디메틸아미노-에틸)-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-우레아[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(2-
dimethylamino
-ethyl)-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ7.80 (d, 1H, aromatic H), 7.60 (d, 1H, aromatic H), 7.40 (m, 4H, aromatic H), 7.32 (m, 6H, aromatic H), 7.20 (m, 2H, aromatic H), 4.05 (m, 1H, CH), 3.49 (m, 2H, CH2), 3.38 (m, 2H, CH2), 2.70 (m, 2H, CH2), 2.46 (m, 8H, CH2, 2xCH3)
MS: 459.4+ (M+H)+, 457.4- (M-H)-
Rf= 0.30 (실리카, CH2Cl2/AcOEt 1/1)
실험예
13: 3-
벤조티아졸
-2-
yl
-1-(2-
디에틸아미노
-에틸)-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-우레아[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(2-
diethylamino
-ethyl)-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-urea]
단계 a): N-(2-
디에틸아미노
-에틸)-3,3-
디페닐
-프로피온아미드[N-(2-
diethylamino
-ethyl)-3,3-
diphenyl
-
propionamide
]
방법 B는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.90 (bs, 1H, NH), 7.28 (m, 8H, aromatic H), 7.12 (t, 2H, aromatic H), 4.63 (t, 1H, CH), 3.42 (q, 2H, CH2), 3.00 (d, 2H, CH2), 2.78 (m, 6H, 3xCH2), 1.18 (t, 6H, 2xCH3)
MS: 325.3+ (M+H)+
Rf= 0.20 (실리카, CH2Cl2/MeOH 9/1)
단계 b): N'-(3,3-
디페닐
-프로필)-N,N-
디에틸
-에탄-1,2-디아민[N'-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-N,N-diethyl-ethane-1,2-
diamine
]
방법 B, 환원 과정 a)는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28 (m, 8H, aromatic H), 7.20 (m, 2H, aromatic H), 4.03 (t, 1H, CH), 3.70 (bs, 1H, NH), 2.61 (m, 4H, 2xCH2), 2.52 (m, 6H, 3xCH2), 1.01 (t, 6H, 2xCH3)
MS: 311.4+ (M+H)+
Rf= 0.68 (실리카, CH2Cl2/MeOH 9/1)
단계 c): 3-
벤조티아졸
-2-일-1-(2-
디에틸아미노
-에틸)-1-(3,3-
디페닐
-프로 필)-우레아[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(2-
diethylamino
-ethyl)-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ7.80 (d, 1H, aromatic H), 7.60 (d, 1H, aromatic H), 7.40 (d, 4H, aromatic H), 7.30 (m, 6H, aromatic H), 7.20 (m, 2H, aromatic H), 4.08 (t, 1H, CH), 3.50 (m, 2H, CH2), 3.40 (m, 2H, CH2), 2.73 (m, 6H, 3xCH2), 2.46 (q, 2H, CH2), 1.20 (t, 6H, 2xCH3)
MS: 487.4+ (M+H)+, 485.4- (M-H)-
Rf= 0.60 (실리카, 헵탄/AcOEt 9/1)
실험예
14: 3-(5-
클로로
-
벤조자졸
-2-일)-1-(3,5-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레아
[3-(5-
chloro
-
benzoxazol
-2-
yl
)-1-(3,5-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ7.48 (m, 2H, aromatic H), 7.40 (d, 4H, aromatic H), 7.30 (t, 4H, aromatic H), 7.20 (m, 3H, aromatic H), 4.04 (t, 1H, CH), 3.80 (bs, 4H, 2xCH2), 3.53 (bs, 2H, CH2), 3.38 (bs, 2H, CH2), 2.60 (bs, 6H, 3xCH2), 2.43 (q, 2H, CH2)
MS: 519.44+ (M+H)+
Rf= 0.21 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
실험예
15: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-티아졸-2-일-우
레아
[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-
thiazol
-2-
yl
-urea]
방법 D는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.35 (d, 1H, Hthiazole), 7.30-7.16 (m, 10H, aromatic H), 6.32 (d, 1H, Hthiazole), 3.99 (m, 5H, CH, 2xCH2), 3.35 (m, 4H, 2xCH2), 2.62 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2)
MS: 451.2+ (M+H)+
실험예
16: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(4-
페닐
-티아졸-2-일)-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-(4-phenyl-
thiazol
-2-
yl
)-urea]
방법 D 또는 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.89 (d, 2H, aromatic H), 7.45 (d, 2H, aromatic H), 7.40-7.20 (m, 11H, aromatic H), 7.10 (s, 1H, Hthiazole), 4.10 (m, 4H, 2xCH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3.35 (m, 4H, 2xCH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2)
MS: 527+ (M+H)+
Rf= 0.18 (실리카, 헵탄/AcOEt 1/1)
실험예
17: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(4-
페닐
-티아졸-2-일)-
우레아
디하이드로클로라이드[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-3-(4-phenyl-thiazol-2-yl)-urea
dihydrochloride
]
방법 G는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.90 (d, 2H, aromatic H), 7.48 (s, 1H, aromatic H), 7.45-7.35 (m, 6H, aromatic H), 7.33-7.25 (m, 5H, aromatic H), 7.17 (t, 2H, aromatic H), 4.08 (t, 1H, CH), 4.01-3.90 (m, 2H, CH2), 3.85-3.67 (m, 4H, CH2), 3.50-3.38 (m, 2H, CH2), 3.36-3.28 (m, 2H, CH2), 3.27-3.17 (m, 2H, CH2), 3.15-3.00 (m, 2H, CH2), 2.37 (q, 2H, CH2)
MS: 527.2+ (M+H)+
실험예
18: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(4-나프탈렌-1-일-티아졸-2-일)-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-(4-
naphthalen
-1-
yl
-
thiazol
-2-
yl
)-urea]
방법 D는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.50-7.50 (m, 7H, aromatic H), 7.40-7.20 (m, 10H, aromatic H), 7.00 (s, 1H, aromatic H), 4.00 (t, 1H, CH), 3.95 (m, 4H, 2xCH2), 3.37 (m, 4H, 2xCH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2)
MS: 577.23+ (M+H)+
실험예
19: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-(4-
메틸
-티아졸-2-일)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레아
[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-(4-methyl-
thiazol
-2-
yl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 D는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.40-7.10 (m, 10H, aromatic H), 6.38 (s, 1H, Hthiazole), 4.00 (m, 5H, CH, 2xCH2), 3.33 (m, 4H, 2xCH2), 2.60 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2), 2.30 (s, 3H, CH3)
MS: 465+ (M+H)+
실험예
20: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-(5-
메틸
-티아졸-2-일)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-(5-methyl-
thiazol
-2-
yl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 E는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.40-7.10 (m, 10H, aromatic H), 6.98 (s, 1H, Hthiazole), 3.96 (m, 5H, CH, 2xCH2), 3.33 (m, 4H, 2xCH2), 2.60 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2), 2.35 (s, 3H, CH3)
MS: 465+ (M+H)+
실험예
21: 3-(5-아세틸-4-
메틸
-티아졸-2-일)-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[3-(5-acetyl-4-methyl-
thiazol
-2-
yl
)-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ7.40 (d, 4H, aromatic H), 7.30 (t, 4H, aromatic H), 7.20 (t, 2H, aromatic H), 4.05 (t, 1H, CH), 3.91 (bs, 4H, 2xCH2), 3.51 (m, 2H, CH2), 3.38 (m, 2H, CH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.58 (s, 3H, CH3), 2.42 (s, 3H, CH3), 2.40 (q, 2H, CH2),
MS: 507.4+ (M+H)+
Rf= 0.26 (실리카, CH2Cl2/MeOH 97/3)
실험예
22: {2-[3-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레이
도]-티아졸-4-일}-아세트산 에틸 에스테르[{2-[3-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]-thiazol-4-yl}-acetic acid ethyl ester]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ7.40 (d, 4H, aromatic H), 7.30 (t, 4H, aromatic H), 7.20 (t, 2H, aromatic H), 6.71 (s, 1H, Mthiazole, 4H, 2xCH2) 4.12 (q, 2H, OCH2), 4.05 (t, 1H, CH), 3.88 (bs, 4H, 2xCH2), 3.61 (s, 2H, CH2CO), 3.48 (m, 2H, CH2), 3.33 (m, 2H, CH2), 2.62 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2), 1.22 (t, 3H, CH3)
MS: 537.4+ (M+H)+
Rf= 0.27 (실리카, CH2Cl2/MeOH 97/3)
실험예
23: 3-[4-(5-
클로로
-티오펜-2-일)-티아졸-2-일]-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[3-[4-(5-
chloro
-
thiophen
-2-
yl
)-
thiazol
-2-
yl
]-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 E는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.40-7.10 (m, 12H, aromatic H), 6.90 (s, 1H, Hthiazole), 4.10 (m, 4H, 2xCH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3.35 (m, 4H, 2xCH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2)
MS: 567+ (M+H)+
실험예
24: 3-[4-(4-
클로로
-
페닐
)-티아졸-2-일]-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[3-[4-(4-
chloro
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
]-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 E 또는 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.80 (d, 2H, aromatic H), 7.40 (d, 2H, aromatic H), 7.35-7.10 (m, 10H, aromatic H), 7.05 (s, 1H, Hthiazole), 4.10 (m, 4H, 2xCH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3.35 (m, 4H, 2xCH2), 2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2)
MS: 561+ (M+H)+
실험예
25: 3-[4-(4-
클로로
-
페닐
)-티아졸-2-일]-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레아
디하이드로클로라이드[3-[4-(4-
chloro
-phenyl)-thiazol-2-yl]-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-urea
dihydrochloride
]
방법 G는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.92 (d, 2H, aromatic H), 7.53 (s, 1H, aromatic H), 7.48 (d, 2H, aromatic H), 7.38 (d, 4H, aromatic H), 7.30 (t, 4H, aromatic H), 7.18 (t, 2H, aromatic H), 4.08 (t, 1H, CH), 4.02-3.90 (m, 2H, CH2), 3.85-3.67 (m, 4H, 2xCH2), 3.49-3.38 (m, 2H, CH2), 3.33 (t, 2H, CH2), 3.26-3.17 (m, 2H, CH2), 3.15-3.00 (m, 2H, CH2), 2.36 (q, 2H, CH2)
MS: 561.2+ (M+H-2HCl)+
실험예
26: 3-[4-(2-
클로로
-
페닐
)-티아졸-2-일]-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[3-[4-(2-
chloro
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
]-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 E는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.90 (d, 1H, aromatic H), 7.50-7.10 (m, 14H, aromatic H), 4.10 (m, 4H, 2xCH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3.35 (m, 4H, 2xCH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2)
MS: 561+ (M+H)+
실험예
27: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(4-p-
톨릴
-티아졸-2-일)-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-(4-p-
tolyl
-
thiazol
-2-
yl
)-urea]
방법 E 또는 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.75 (d, 2H, aromatic H), 7.50-7.10 (m, 12H, aromatic H), 7.00 (s, 1H, Hthiazole), 4.10 (m, 4H, 2xCH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3.35 (m, 4H, 2xCH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (m, 5H, CH2, CH3)
MS: 541+ (M+H)+
실험예
28: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(4-p-
톨릴
-티아졸-2-일)-
우레아
디하이드로클로라이드[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-3-(4-p-tolyl-thiazol-2-yl)-urea
dihydrochloride
]
방법 G는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.78 (d, 2H, aromatic H), 7.43-7.35 (m, 5H, aromatic H), 7.30 (t, 4H, aromatic H), 7.25-7.14 (m, 4H, aromatic H), 4.08 (t, 1H, CH), 4.03-3.88 (m, 2H, CH2), 3.83-3.65 (m, 4H, 2xCH2), 3.52-3.40 (m, 2H, CH2), 3.32 (t, 2H, CH2), 3.27-3.17 (m, 2H, CH2), 3.15-3.00 (m, 2H, CH2), 2.37 (q, 2H, CH2), 2.33 (s, 3H, CH3)
MS: 541.2+ (M+H-2HCl)+
실험예
29: 3-(4-
터트
-부틸-티아졸-2-일)-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[3-(4-
tert
-butyl-
thiazol
-2-
yl
)-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 E는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.50-7.10 (m, 10H, aromatic H), 6.40 (s, 1H, Hthiazole), 4.07 (m, 4H, 2xCH2), 3.98 (t, 1H, CH), 3.34 (m, 4H, 2xCH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (m, 2H, CH2), 1.30 (s, 9H, 3xCH3)
MS: 507+ (M+H)+
실험예
30: 5-{2-[3-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레이
도]-티아졸-4-일}-
이소자졸
-3-
카르복실산
에틸 에스테르[5-{2-[3-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-
ureido
]-
thiazol
-4-yl}-isoxazole-3-carboxylic acid ethyl ester]
방법 E 또는 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ7.67 (d, 1H, Hisoxazole), 7.40 (d, 4H, aromatic H), 7.30 (t, 4H, aromatic H), 7.20 (t, 2H, aromatic H), 6.89 (s, 1H, Hthiazole), 4.43 (q, 2H, OCH2), 4.09 (t, 1H, CH), 4.02 (bs, 4H, 2xCH2), 3.51 (m, 2H, CH2), 3.40 (m, 2H, CH2), 2.72 (m, 6H, 3xCH2), 2.43 (q, 2H, CH2), 1.40 (t, 3H, CH3)
MS: 590.4+ (M+H)+
Rf= 0.62 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
실험예
31: 5-{2-[3-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레이
도]-티아졸-4-일}-
이소자졸
-3-
카르복실산
에틸 에스테르
디하이드로클로라이드
[5-{2-[3-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-
ureido
]-
thiazol
-4-
yl
}-isoxazole-3-carboxylic acid ethyl ester
dihydrochloride
]
방법 G는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.98 (s, 1H, Hisoxazole), 7.40 (m, 4H, aromatic H), 7.30 (m, 4H, aromatic H), 7.18 (t, 2H, aromatic H), 7.10 (s, 1H, Hthiazole), 4.40 (q, 2H, CH2), 4.30 (bs, 2H, CH2), 4.10 (t, 1H, CH), 3.95 (m, 2H, CH2), 3.72 (m, 4H, 2xCH2), 3.42 (m, 2H, CH2), 3.22 (m, 2H, CH2), 3.05 (m, 2H, CH2), 2.33 (q, 2H, CH2), 1.32 (t, 3H, CH3)
MS: 590.4+ (M+H-2HCl)+
실험예
32: 5-{2-[3-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레이도
]-티아졸-4-일}-
이소자졸
-3-카르복실산[5-{2-[3-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]-thiazol-4-yl}-isoxazole-3-carboxylic acid]
방법 H는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.70 (s, 1H, Hisoxazole), 7.35 (m, 4H, aromatic H), 7.30 (m, 4H, aromatic H), 7.18 (t, 2H, aromatic H), 6.72 (s, 1H, Hthiazole), 3.98 (t, 1H, CH), 3.75 (m, 6H, 3xCH2), 3.42 (bs, 2H, CH2), 3.26 (m, 6H, 3xCH2), 2.30 (q, 2H, CH2)
MS: 562.26+ (M+H)+
실험예
33: 3-[4-(4-디메틸아미노-
페닐
)-티아졸-2-일]-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일)-우레아[3-[4-(4-
dimethylamino
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
]-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.70 (d, 2H, aromatic H), 7.35 (m, 4H, aromatic H), 7.30 (m, 4H, aromatic H), 7.18 (m, 2H, aromatic H), 7.10 (s, 1H, Hthiazole), 6.71 (d, 2H, aromatic H), 3.98 (m, 1H, CH), 3.82 (m, 4H, 2xCH2), 3.40 (m, 2H, CH2), 3.25 (m, 2H, CH2), 2.92 (s, 6H, NCH3), 2.53 (m, 6H, CH2), 2.30 (m, 2H, CH2)
MS: 570.3+ (M+H)+
실험예
34: 3-[4-(4-
디에틸아미노
-
페닐
)-티아졸-2-일]-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일)-
우레아
[3-[4-(4-
diethylamino
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
]-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ13.10 (bs, 1H, NH), 7.72 (d, 2H, aromatic H), 7.30 (m, 8H, aromatic H), 7.20 (m, 2H, aromatic H), 6.80 (s, 1H, Hthiazole), 6.70 (d, 2H, aromatic H), 4.15 (m, 4H, 2xCH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3.30-3.45 (m, 8H, 4xCH2), 2.70 (m, 4H, CH2), 2.60 (m, 2H, CH2), 2.40 (q, 2H, CH2), 1.20 (t, 6H, 2xCH3)
MS: 598.6+ (M+H)+
실험예
35: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[4-(4-
피롤
리딘-1-일-
페닐
)-티아졸-2-일]-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-[4-(4-
pyrrolidin
-1-
yl
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
]-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.68 (d, 2H, aromatic H), 7.35 (m, 4H, aromatic H), 7.30 (m, 4H, aromatic H), 7.18 (t, 2H, aromatic H), 7.05 (s, 1H, Hthiazole), 6.54 (d, 2H, aromatic H), 3.98 (t, 1H, CH), 3.82 (m, 4H, 2xCH2), 3.42 (m, 2H, CH2), 3.23 (m, 6H, 3xCH2), 2.55 (m, 6H, 3xCH2), 2.30 (q, 2H, 2xCH2), 1.95 (m, 4H, 2xCH2)
MS: 596.3+ (M+H)+, 594.4- (M-H)-
실험예
36: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[4-(4-
피롤
리딘-1-일-
페닐
)-티아졸-2-일]-
우레아
트리하이드로클로라이드
[1-(3,3-diphenyl-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-[4-(4-
pyrrolidin
-1-
yl
-phenyl)-
thiazol
-2-yl]-urea
trihydrochloride
]
방법 G는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ11.00 (m, 1H, NH), 7.70 (d, 2H, aromatic H), 7.40 (m, 4H, aromatic H), 7.30 (m, 4H, aromatic H), 7.18 (t, 2H, aromatic H), 7.15 (m, 1H, Hthiazole), 6.65 (m, 2H, aromatic H), 4.10 (t, 1H, CH), 3.72-3.90 (m, 2H, CH2), 3.10-3.25 (m, 6H, 3xCH2), 2.35 (q, 2H, CH2), 1.96 (bs, 4H, 2xCH2)
MS: 596.3+ (M+H-2HCl)+
실험예
37: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[4-(4-모르폴린-4-일-
페닐
)-티아졸-2-일]-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-yl-ethyl)-3-[4-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-thiazol-2-yl]-urea
trihydrochloride
]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.75 (d, 2H, aromatic H), 7.30 (m, 8H, aromatic H), 7.18 (m, 2H, aromatic H), 6.95 (d, 2H, aromatic H), 6.90 (s, 1H, Hthiazole), 4.20 (t, 4H, 2xCH2), 4.10 (m, 1H, CH), 3.90 (m, 4H, 2xCH2), 3.35 (m, 4H, 2xCH2), 3.20 (m, 4H, 2xCH2), 2.60-2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (m, 2H, CH2)
MS: 612.4+ (M+H-2HCl)+
Rf= 0.46 (실리카, CH2Cl2/AcOEt 4/1)
실험예
38: 3-[4-(4-
클로로
-3-
메틸
-
페닐
)-티아졸-2-일]-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[3-[4-(4-
chloro
-3-methyl-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
]-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ13.00 (bs, 1H, NH), 7.88 (s, 1H, aromatic H), 7.70 (bd, 1H, aromatic H), 7.49 (s, 1H, Hthiazole), 7.42 (d, 1H, aromatic H), 7.35 (m, 4H, aromatic H), 7.30 (m, 4H, aromatic H), 7.18 (t, 2H, aromatic H), 4.00 (t, 1H, CH), 3.82 (m, 4H, 2xCH2), 3.41 (m, 2H, CH2), 3.25 (m, 2H, CH2), 2.55 (m, 6H, 3xCH2), 2.30 (q, 2H, CH2),
MS: 575.2+ (M+H)+
실험예
39: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[4-(4-
트리
플루오로메톡시-
페닐
)-티아졸-2-일]-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-[4-(4-
trifluoromethoxy
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
]-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ13.00 (bs, 1H, NH), 7.98 (d, 2H, aromatic H), 7.53 (s, 1H, Hthiazole), 7.40 (d, 2H, aromatic H), 7.35 (m, 4H, aromatic H), 7.30 (m, 4H, aromatic H), 7.18 (t, 2H, aromatic H), 4.00 (t, 1H, CH), 3.80 (m, 4H, 2xCH2), 3.42 (m, 2H, CH2), 3.22 (m, 4H, 2xCH2), 2.53 (m, 6H, 3xCH2), 2.32 (q, 2H, CH2),
MS: 611+ (M+H)+, 609- (M-H)-
실험예
40: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-[4-(4-
메탄술포닐
-
페닐
)-티아졸-2-일]-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-[4-(4-
methanesulphonyl
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
]-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 G는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ8.20 (d, 2H, aromatic H), 7.98 (d, 2H, aromatic H), 7.62 (s, 1H, Hthiazole), 7.40 (m, 4H, aromatic H), 7.30 (m, 4H, aromatic H), 7.20 (m, 2H, aromatic H), 4.05 (m, 5H, 2xCH2, CH), 3.55 (m, 2H, CH2), 3.39 (m, 2H, CH2), 3.16 (s, 3H, CH3), 2.73 (m, 6H, 3xCH2), 2.43 (q, 2H, CH2)
MS: 605+ (M+H)+, 603- (M-H)-
실험예
40a: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-[4-(4-
메탄술포닐
-
페닐
)-티아졸-2-일]-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레아
디하이드로클로라이드
[1-(3,3-diphenyl-
propyl
)-3-[4-(4-
methanesulphonyl
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
]-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea
dihydrochloride
]
방법 G는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
NMR 1 H (400 MHz, DMSO)δ8.16 (d, 2H, aromatic H), 7.98 (d, 2H, aromatic H), 7.78 (s, 1H, Hthiazole), 7.40 (d, 4H, aromatic H), 7.30 (t, 4H, aromatic H), 7.18 (t, 2H, aromatic H), 4.90-4.60 (s el, 1H, NH), 4.10 (t, 1H, CH), 3.98 (m, 2H, CH2), 3.72 (m, 4H, 2xCH2), 3.45 (m, 2H, CH2), 3.32 (m, 2H, CH2), 3.21 (m, 2H, CH2), 3.20 (s, 3H, CH3), 3.08 (m, 2H, CH2), 2.38 (q, 2H, CH2),
MS: 604.98+ (M+H-2HCl)+
실험예
41: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-[4-(4-
플루오로
-3-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-티아졸-2-일]-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레아
[1-(3,3-diphenyl-propyl)-3-[4-(4-
fluoro
-3-
trifluoromethyl
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
]-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ8.32 (bd, 1H, aromatic H), 8.25 (m, 1H, aromatic H), 7.52 (s, 1H, Hthiazole), 7.49 (t, 1H, aromatic H), 7.40 (m, 4H, aromatic H), 7.31 (t, 4H, aromatic H), 7.20 (t, 2H, aromatic H), 4.05 (m, 5H, 2xCH2, CH), 3.55 (m, 2H, CH2), 3.39 (m, 2H, CH2), 2.73 (m, 6H, 3xCH2), 2.44 (q, 2H, CH2)
MS: 613.2+ (M+H)+, 614.2 (M+2H)+, 611.2- (M-H)-
실험예
42: 3-[4-(2,4-
디클로로
-
페닐
)-티아졸-2-일]-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[3-[4-(2,4-
dichloro
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
]-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ8.01 (d, 1H, aromatic H), 7.6 (d, 1H, aromatic H), 7.55 (s, 1H, Hthiazole), 7.45 (dd, 1H, aromatic H), 7.40 (m, 4H, aromatic H), 7.31 (t, 4H, aromatic H), 7.20 (t, 2H, aromatic H), 4.07 (t, 1H, CH), 3.95 (m, 4H, 2xCH2), 3.52 (m, 2H, CH2), 3.38 (m, 2H, CH2), 2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.42 (q, 2H, CH2)
MS: 595.2+ (M+H)+, 593.2- (M-H)-
실험예
43: 3-[4-(4-
시아노
-
페닐
)-티아졸-2-일]-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[3-[4-(4-
cyano
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
]-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ8.12 (d, 2H, aromatic H), 7.80 (d, 2H, aromatic H), 7.60 (s, 1H, Hthiazole), 7.39 (m, 4H, aromatic H), 7.30 (t, 4H, aromatic H), 7.18 (t, 2H, aromatic H), 4.05 (m, 5H, CH, 2xCH2), 3.53 (m, 2H, CH2), 3.39 (t, 2H, CH2), 2.72 (m, 6H, 3xCH2), 2.43 (q, 2H, CH2)
MS: 552.2+ (M+H)+, 553.2+ (M+2H)+, 550- (M-H)-
실험예
44: 3-[4-(4-
시아노
-
페닐
)-티아졸-2-일]-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레아
디하이드로클로라이드[3-[4-(4-
cyano
-phenyl)-thiazol-2-yl]-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-urea
dihydrochloride
]
방법 G는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ11.10 (bs, 1H, NH), 8.10 (d, 2H, aromatic H), 7.90 (d, 2H, aromatic H), 7.80 (s, 1H, Hthiazole), 7.39 (m, 4H, aromatic H), 7.30 (t, 4H, aromatic H), 7.18 (t, 2H, aromatic H), 4.10 (t, 1H, CH), 3.95 (m, 2H, CH2), 3.75 (m, 4H, 2xCH2), 3.45 (m, 2H, CH2), 3.32 (m, 2H, CH2), 3.22 (m, 2H, CH2), 3.10 (m, 2H, CH2), 2.35 (q, 2H, CH2)
MS: 552.2+ (M+H-2HCl)+
실험예
45: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(4-피리딘-2-일-티아졸-2-일)-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-(4-
pyridin
-2-
yl
-
thiazol
-2-
yl
)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ8.60 (d, 1H, aromatic H), 8.00 (d, 1H, aromatic H), 7.85 (dt, 1H, aromatic H), 7.70 (s, 1H, Hthiazole), 7.40 (d, 4H, aromatic H), 7.25-7.35 (m, 5H, aromatic H), 7.18 (t, 2H, aromatic H), 4.08 (m, 5H, CH, 2xCH2), 3.55 (m, 2H, CH2), 3.40 (m, 2H, CH2), 2.65-2.74 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2)
MS: 528.4+ (M+H)+
Rf= 0.24 (실리카, CH2Cl2/MeOH 98/2)
실험예
46: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일)-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-(4-
pyridin
-3-
yl
-
thiazol
-2-
yl
)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ9.10 (d, 1H, aromatic H), 8.49 (dd, 1H, aromatic H), 8.20 (dd, 1H, aromatic H), 7.63 (s, 1H, Hthiazole), 7.43 (dd, 1H, aromatic H), 7.35 (m, 4H, aromatic H), 7.30 (t, 4H, aromatic H), 7.16 (t, 2H, aromatic H), 3.98 (t, 1H, CH), 3.82 (m, 4H, 2xCH2), 3.43 (m, 2H, CH2), 3.22 (m, 2H, CH2), 2.55 (m, 6H, 3xCH2), 2.30 (q, 2H, CH2),
MS: 528.4+ (M+H)+, 526.4 (M-H)-
실험예
47: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일)-
우레아
트리하이드로클로라이드[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-3-(4-pyridin-3-yl-thiazol-2-yl)-urea
trihydrochloride
]
방법 G는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ11.20 (bs, 1H, NH), 9.25 (s, 1H, aromatic H), 8.85 (m, 2H, aromatic H), 7.95 (m, 2H, aromatic H), 7.40 (m, 4H, aromatic H), 7.30 (m, 4H, aromatic H), 7.16 (t, 2H, aromatic H), 4.10 (t, 1H, CH), 3.95 (m, 2H, CH2), 3.75 (m, 4H, 2xCH2), 3.42 (m, 2H, CH2), 3.32 (m, 2H, CH2), 3.21 (m, 2H, CH2), 3.08 (m, 2H, CH2), 2.35 (q, 2H, CH2)
MS: 528.4+ (M+H-2HCl)+
실험예
48: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-(4-
pyridin
-4-
yl
-
thiazol
-2-
yl
)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ8.60 (d, 2H, aromatic H), 7.80 (d, 2H, aromatic H), 7.70 (s, 1H, Hthiazole), 7.40 (d, 4H, aromatic H), 7.30 (t, 4H, aromatic H), 7.18 (t, 2H, aromatic H), 4.08 (m, 5H, CH, 2xCH2), 3.55 (m, 2H, CH2), 3.40 (m, 2H, CH2), 2.65-2.74 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (q, 2H, CH2)
MS: 528.4+ (M+H)+, 526.4- (M-H)-
Rf= 0.61 (실리카, CH2Cl2/MeOH 95/5)
실험예
49: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[4-(3-옥소-3,4-디
하이
드로-2H-
벤조[1,4]옥사진
-6-일)-티아졸-2-일]-
우레아
[1-(3,3-diphenyl-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-[4-(3-
oxo
-3,4-
dihydro
-2H-
benzo
[1,4]oxazin-6-
yl
)-
thiazol
-2-
yl
]-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3Cl3)δ13.10 (bs, 1H, NH), 9.00 (bs, 1H, NH), 7.40 (m, 1H, aromatic H), 7.25-7.30 (m, 9H, aromatic H), 7.18 (m, 2H, aromatic H), 6.90 (m, 1H, aromatic H), 6.85 (s, 1H, Hthiazole), 4.70 (s, 2H, CH2), 4.10 (m, 4H, CH2), 4.00 (t, 1H, CH), 3.60 (m, 4H, 2xCH2), 2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (m, 2H, CH2)
MS: 598.4+ (M+H)+
Rf= 0.46 (실리카, CH2Cl2/AcOEt 3/1)
실험예
50: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[4-(2-옥소-2,3-디
하이
드로-
벤조자졸
-6-일)-티아졸-2-일]-
우레아
[1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-[4-(2-
oxo
-2,3-
dihydro
-
benzoxazol
-6-
yl
)-
thiazol
-2-
yl
]-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
MS: 584.4+ (M+H)+
Rf= 0.60 (실리카, CH2Cl2/AcOEt 1/1)
실험예
51: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-[4-(4-
메톡시
-
페닐
)-티아졸-2-일]-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-[4-(4-
methoxy
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
]-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위에 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ7.90 (d, 2H, aromatic H), 7.40 (d, 4H, aromatic H), 7.30 (t, 4H, aromatic H), 7.18 (t, 2H, aromatic H), 7.12 (s, 1H, Hthiazole), 6.95 (d, 2H, aromatic H), 4.05 (m, 5H, CH, 2xCH2), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.50 (m, 2H, CH2), 3.38 (m, 2H, CH2), 2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.43 (q, 2H, CH2)
MS: 557.21+ (M+H)+
Rf= 0.75 (실리카, CH2Cl2/MeOH 97/3)
실험예
51a: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-[4-(4-
메톡시
-
페닐
)-티아졸-2-일]-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레아
디하이드로클로라이드[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-[4-(4-methoxy-phenyl)-thiazol-2-yl]-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-urea
dihydrochloride
]
방법 G는 하기 화학식을 갖는 위에 제품을 조제하는데 사용되었다.
NMR 1 H (400 MHz, dmso-d6): ppm 2.36 (q, 2H, CH2), 3.00-3.15 (m, 2H, CH2), 3.18-3.27 (m, 2H, CH2), 3.33 (t, 2H, CH2), 3.38-3.50 (m, 2H, CH2), 3.70-3.87 (m+s, 7H, CH2+OCH3), 3.88-4.02 (m, 2H, CH2), 4.09 (t, 1H, CH), 6.98 (d, 2H, aromatic H), 7.17 (t, 2H, aromatic H), 7.26-7.33 (m, 5H, aromatic H), 7.38 (d, 4H, aromatic H), 7.82 (d, 2H, aromatic H)
MS: m/z = 557.20 [M+H-2HCl]+
TLC: Rf: 0.46 (용리액(eluant): 디클로로메탄/Et20: 9/1)
실험예
52: 3-[4-(3,4-
디플루오로
-
페닐
)-티아졸-2-일]-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레아
[3-[4-(3,4-
difluoro
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
]-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위에 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ7.83 (m, 1H, aromatic H), 7.77 (m, 1H, aromatic H), 7.38-7.26 (m, 10H, aromatic H), 7.18 (m, 2H, aromatic H), 4.02 (m, 5H, CH, 2xCH2), 3.52 (m, 2H, CH2), 3.38 (t, 2H, CH2), 2.60 (m, 6H, 3xCH2), 2.42 (q, 2H, CH2)
MS: 563.17+ (M+H)+
Rf= 0.62 (실리카, CH2Cl2/Et2O 9/1)
실험예
53: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-[4-(4-(
플루오로
-
페닐
)-5-
메틸
-티아졸-2-일]-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-[4-(4-(
fluoro
-phenyl)-5-methyl-
thiazol
-2-
yl
]-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위에 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ7.72 (m, 2H, aromatic H), 7.40 (d, 4H, aromatic H), 7.30 (t, 4H, aromatic H), 7.18 (m, 4H, aromatic H), 4.05 (t, 1H, CH), 3.95 (bs, 4H, 2xCH2), 3.50 (m, 2H, CH2), 3.38 (t, 2H, CH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.50 (s, 3H, CH3), 2.42 (q, 2H, CH2)
MS: 559.19+ (M+H)+
Rf= 0.62 (실리카, CH2Cl2/Et2O 90/10)
실험예
54: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-[4-(4-(
플루오로
-
페닐
)-티아졸-2-일]-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-[4-(4-(
fluoro
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
]-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위에 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ7.98 (2d, 2H, aromatic H), 7.40 (d, 4H, aromatic H), 7.30 (m, 5H, aromatic H), 7.18 (m, 4H, aromatic H), 4.03 (m, 5H, CH, CH2), 3.51 (m, 2H, CH2), 3.40 (m, 2H, CH2), 2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.43 (q, 2H, CH2)
MS: 545.16+ (M+H)+
Rf= 0.64 (실리카, CH2Cl2/Et2O 9/1)
실험예
54a: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-[4-(4-(
플루오로
-
페닐
)-티아졸-2-일]-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레아
디하이드로클로라이드[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-[4-(4-(fluoro-phenyl)-thiazol-2-yl]-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-urea
dihydrochloride
]
방법 G는 하기 화학식을 갖는 위에 제품을 조제하는데 사용되었다.
NMR 1 H (400 MHz, dmso-d6): ppm 2.37 (q, 2H, CH2), 3.00-3.15 (m, 2H, CH2), 3.17-3.26 (m, 2H, CH2), 3.32 (t, 2H, CH2), 3.37-3.50 (m, 2H, CH2), 3.68-3.85 (m, 4H, CH2), 3.89-4.03 (m, 2H, CH2), 4.08 (t, 1H, CH), 7.17 (t, 2H, aromatic H), 7.21-7.33 (m, 6H, aromatic H), 7.38 (d, 4H, aromatic H), 7.46 (s, 1H, aromatic H), 7.92 (d, 1H, aromatic H), 7.95 (d, 1H, aromatic H)
MS: m/z = 545.11 [M+H-2HCl]+
TLC: Rf: 0.61 (용리액(eluant): 디클로로메탄/Et20: 9/1)
실험예
55: 3-[4-(2,4-
디플루오로
-
페닐
)-티아졸-2-일]-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[3-[4-(2,4-
difluoro
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
]- 1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위에 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ8.16 (q, 1H, aromatic H), 7.40 (d, 4H, aromatic H), 7.30 (m, 5H, aromatic H), 7.20 (m, 2H, aromatic H), 7.10 (m, 2H, aromatic H), 4.07 (t, 1H, CH), 4.00 (bs, 4H, 2xCH2), 3.52 (m, 2H, CH2), 3.40 (m, 2H, CH2), 2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.43 (q, 2H, CH2)
MS: 563.14+ (M+H)+
Rf= 0.66 (실리카, CH2Cl2/Et2O 9/1)
실험예
56: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[4-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-티아졸-2-일]-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-[4-(4-
trifluoromethyl
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
]-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ8.15 (d, 2H, aromatic H), 7.72 (d, 2H, aromatic H), 7.51 (s, 1H, Hthiazole), 7.40 (m, 4H, aromatic H), 7.30 (m, 4H, aromatic H), 7.20 (t, 2H, aromatic H), 4.02 (m, 5H, CH, CH2), 3.52 (m, 2H, CH2), 3.39 (m, 2H, CH2), 2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.44 (q, 2H, CH2)
MS: 595.16+ (M+H)+
Rf= 0.53 (실리카, CH2Cl2/Et2O 9/1)
실험예
57: N-(4-{2-[3-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레이도
]-티아졸-4-일}-
페닐
)-]-메탄술폰아미드[N-(4-{2-[3-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-
ureido
]-
thiazol
-4-
yl
}-phenyl)-]-
methanesulphonamide
]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ8.60 (s, 1H, NH), 7.42 (d, 2H, aromatic H), 7.38 (m, 6H, aromatic H), 7.30 (t, 4H, aromatic H), 7.27 (s, 1H, Hthiazole), 7.20 (t, 2H, aromatic H), 4.05 (m, 5H, CH, CH2), 3.52 (m, 2H, CH2), 3.39 (m, 2H, CH2), 3.01 (s, 3H, CH3), 2.70 (m, 6H, 3xCH2), 2.44 (q, 2H, CH2)
MS: 620.23+ (M+H)+
Rf= 0.54 (실리카, CH2Cl2/MeOH 9/1)
실험예
57a: N-(4-{2-[3-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레이도
]-티아졸-4-일}-
페닐
)-
메탄술폰아미드
디하이드로클로라이드
[N-(4-{2-[3-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-
ureido
]-
thiazol
-4-
yl
}-phenyl)-methanesulphonamide
dihydrochloride
]
방법 G는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
NMR 1 H (400 MHz, DMSO-d6): ppm 2.31-2.42 (m, 2H, CH2), 3.01 (s, 3H, CH3), 3.04-3.15 (m, 2H, CH2), 3.18-3.27 (m, 2H, CH2), 3.28-3.38 (m, 2H, CH2), 3.39-3.50 (m, 2H, CH2), 3.68-3.83 (m, 4H, CH2), 3.90-4.03 (m, 2H, CH2), 4.08 (t, 1H, CH), 7.14-7.21 (m, 2H, aromatic H), 7.22-7.34 (m, 6H, aromatic H), 7.36-7.43 (m, 5H, aromatic H), 7.85 (d, 2H, aromatic H), 9.85-9.89 (m, 1H, NH)
MS: m/z = 620.26, 621.31 [M+H-2HCl]+
TLC: Rf: 0.54 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH: 9/1)
실험예
58: N,N-(4-{2-[3-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레이도
]-티아졸-4-일}-
페닐
)-]-비스(
메탄술포닐
)아민[N,N-(4-{2-[3-(3,3-diphenyl-
propyl
)-3-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-
ureido
]-
thiazol
-4-
yl
}-phenyl)-]-bis(
methanesulphonyl
)amine]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하기 위해 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.95 (d, 2H, aromatic H), 7.61 (s, 1H, Hthiazole), 7.52 (d, 2H, aromatic H), 7.32 (m, 4H, aromatic H), 7.30 (t, 4H, aromatic H), 7.18 (t, 2H, aromatic H), 3.98 (t, 1H, CH), 3.85 (bs, 4H, 2xCH2), 3.51 (s, 6H, 2xCH2), 3.42 (bs, 2H, CH2), 3.25 (t, 2H, CH2), 2.55 (m, 6H, 3xCH2), 2.40 (m, 2H, CH2)
MS: 698.23+ (M+H)+
Rf= 0.30 (실리카, CH2Cl2/MeOH 95/5)
실험예
59: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-[4-(5-
메틸
-푸란-2-일)-티아졸)-2-일]-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-[4-(5-methyl-
furan
-2-
yl
)-
thiazol
)-2-
yl
]-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ7.38 (d, 4H, aromatic H), 7.30 (t, 4H, aromatic H), 7.18 (t, 2H, aromatic H), 6.95 (s, 1H, Hthiazole), 6.50 (d, 1H, Hfuran), 6.12 (d, 1H, Hfuran), 3.92-4.13 (m, 5H, CH2, CH), 3.51 (t, 2H, CH2), 3.36 (t, 2H, CH2), 2.57-2.78 (m, 6H, CH2), 2.42 (q, 2H, CH2), 2.33 (s, 3H, CH3)
MS: 531.4+ (M+H)+
Rf= 0.60 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
실험예
60: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-[4-(5-
메틸
-푸란-2-일)-티아졸)-2-일]-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레아
디하이드로클로라이드[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-[4-(5-methyl-furan-2-yl)-thiazol)-2-yl]-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-urea
dihydrochloride
]
방법 G는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ7.38 (d, 4H, aromatic H), 7.32 (t, 4H, aromatic H), 7.20 (t, 2H, aromatic H), 7.03 (s, 1H, Hthiazole), 6.65 (d, 1H, Hfuran), 6.16 (d, 1H, Hfuran), 4.04-4.16 (m, 3H, CH2, CH), 3.72-3.84 (m, 4H, CH2), 3.58-3.69 (m, 2H, CH2), 3.48 (t, 2H, CH2), 3.37-3.40 (m, 2H, CH2), 3.12-3.25 (m, 2H, CH2), 2.51 (q, 2H, CH2), 2.38 (s, 3H, CH3)
MS: 531.3+ (M+H-2HCl)+
실험예
61: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-(4-
페닐
-티아졸-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-(4-phenyl-
thiazol
-2-
yl
)-1-(2-
piperidin
-1-
yl
-ethyl)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ7.95 (d, 2H, aromatic H), 7.40 (m, 6H, aromatic H), 7.30 (m, 6H, aromatic H), 7.20 (m, 2H, aromatic H), 4.08 (t, 1H, CH), 3.50 (m, 2H, CH2), 3.38 (m, 2H, CH2), 2.65 (m, 6H, 3xCH2), 2.42 (q, 2H, CH2), 2.00 (m, 4H, 2xCH2), 1.60 (m, 2H, CH2)
MS: 525.5+ (M+H)+
Rf= 0.29 (알루미나, 헵탄/AcOEt 9/1)
실험예
62: 1-(2-디메틸아미노-에틸)-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-(4-
페닐
-티아졸-2-일)-우레아[1-(2-
dimethylamino
-ethyl)-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-(4-phenyl-
thiazol
-2-
yl
)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ7.98 (d, 2H, aromatic H), 7.40 (m, 6H, aromatic H), 7.30 (m, 6H, aromatic H), 7.18 (t, 2H, aromatic H), 4.05 (t, 1H, CH), 3.48 (m, 2H, CH2), 3.37 (m, 2H, CH2), 2.70 (m, 2H, CH2), 2.48 (m, 6H, 2xCH3), 2.42 (q, 2H, CH2)
MS: 485.4+ (M+H)+, 483.4- (M-H)-
Rf= 0.20 (실리카, 헵탄/AcOEt 9/1)
실험예
63: 1-(2-
디에틸아미노
-에틸)-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-(4-
페닐
-티아졸-2-일)-우레아[1-(2-
diethylamino
-ethyl)-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-(4-phenyl-
thiazol
-2-
yl
)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ7.93 (d, 2H, aromatic H), 7.40 (m, 6H, aromatic H), 7.30 (m, 6H, aromatic H), 7.20 (t, 2H, aromatic H), 4.08 (t, 1H, CH), 3.50 (m, 2H, CH2), 3.38 (m, 2H, CH2), 2.75 (m, 6H, 3xCH2), 2.45 (q, 2H, CH2), 1.21 (t, 6H, 2xCH3)
MS: 513.5+ (M+H)+, 511.5- (M-H)-
Rf= 0.80 (알루미나, CH2Cl2/AcOEt 1/1)
실험예
64: 1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-(3-
페닐
-3-피리딘-3-일-프로필)-3-(4-페닐-티아졸-2-일)-우레아[1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-1-(3-phenyl-3-
pyridin
-3-
yl
-
propyl
)-3-(4-phenyl-
thiazol
-2-
yl
)-urea]
단계 a): 3-
페닐
-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴[3-phenyl-3-
pyridin
-3-
yl
-
acrylonitrile
]
위의 것은 전술한 방법 "산들 3, 1의 합성"에 따라 조제되었다.
MS: 207.04+ (M+H)+, 248.08+ (M+H+CH3CN)+
Rf= 0.44 및 0.37, 2 입체이성질체(stereoisomers) (알루미나, 헵탄/AcOEt 4/1)
단계 b):
페닐
-3-피리딘-3-일-프로피오니트릴[phenyl-3-
pyridin
-3-
yl
-
propionitrile
]
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.63-8.50 (m, 2H, aromatic H), 7.58 (d, 1H, aromatic H), 7.38 (t, 2H, aromatic H), 7.34-7.22 (m, 4H, aromatic H), 4.43 (t, 1H, CH), 3.09 (d, 2H, CH2)
MS: 209.04+ (M+H)+, 250.08+ (M+H+CH3CN)+
Rf= 0.12 (실리카, 헵탄/AcOEt 1/1)
단계 c): 3-
페닐
-3-피리딘-3-일-프로피온산 하이드로클로라이드[3-phenyl-3-pyridin-3-yl-propionic acid hydrochloride]
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.82 (m, 1H, aromatic H); 8.64 (m, 1H, aromatic H); 8.42 (m, 1H, aromatic H); 7.87 (m, 1H, aromatic H); 7.34 (m, 1H, aromatic H); 7.24 (m, 1H, aromatic H); 4.77 (m, 1H, CH); 3.27 (dd, 1H, CH2); 3.20 (dd, 1H, CH2)
MS: 228.04+ (M+H-HCl)+
Rf= 0.23 (실리카, CH2Cl2/MeOH 9/1)
단계 d): N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-
페닐
-3-피리딘-3-일-프로피온아미드[N-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-phenyl-3-
pyridin
-3-
yl
-
propionamide
]
방법 B는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.59-8.50 (m, 1H, aromatic H), 8.48-8.38 (m, 1H, aromatic H), 7.55 (d, 1H, aromatic H), 7.34-7.27 (t, 2H, aromatic H), 7.26-7.17 (m, 4H, aromatic H), 6.12-6.00 (m, 1H, NH), 4.63 (t, 1H, CH), 3.68-3.59 (m, 4H, 2xCH2), 3.22 (q, 2H, CH2), 2.93 (d, 2H, CH2), 2.37-2.26 (m, 6H, 3xCH2)
MS: 340.08+ (M+H)+
Rf= 0.29 (실리카, CH2Cl2/MeOH 9/1)
단계 e): (2-모르폴린-4-일-에틸)-(3-
페닐
-3-피리딘-3-일-프로필)-아민[(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-(3-phenyl-3-
pyridin
-3-
yl
-
propyl
)-amine]
방법 B, 과정 a)는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ8.58 (s, 1H, aromatic H); 8.39 (d, 1H, aromatic H); 7.71 (d, 1H, aromatic H); 7.40-7.23 (m, 5H, aromatic H); 7.20 (t, 1H, aromatic H); 4.21 (t, 1H, CH); 3.68-3.52 (m, 4H, 2xCH2); 2.63 (t, 2H, CH2); 2.55 (t, 2H, CH2); 2.46-2.33 (m, 6H, 3xCH2); 2.32-2.21 (m, 2H, CH2),
MS: 228.04+ (M+H-HCl)+
Rf= 0.44 (실리카, CH2Cl2/MeOH 9/1)
단계 f): 1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-(3-
페닐
-3-피리딘-3-일-프로필)-3-(4-페닐-티아졸-2-일)-우레아[1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-1-(3-phenyl-3-
pyridin
-3-
yl
-
propyl
)-3-(4-phenyl-
thiazol
-2-
yl
)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ8.63 (s, 1H, aromatic H), 8.41 (d, 1H, aromatic H), 7.95 (d, 2H, aromatic H), 7.78 (d, 1H, aromatic H), 7.45-7.27 (m, 9H, aromatic H), 7.22 (t, 1H, aromatic H), 4.14 (t, 1H, CH), 4.08-4.02 (m, 4H, CH2), 3.55 (t, 2H, CH2), 3.41 (t, 2H, CH2), 2.77-2.68 (m, 6H, CH2), 2.47 (q, 2H, CH2)
MS: 528.28+ (M+H)+
Rf= 0.44 (실리카, CH2Cl2/MeOH 9/1)
실험예
65: 1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-(3-
페닐
-3-피리딘-3-일-프로필)-3-(4-페닐-티아졸-2-일)-
우레아
트리하이드로클로라이드[1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-1-(3-phenyl-3-pyridin-3-yl-propyl)-3-(4-phenyl-thiazol-2-yl)-urea
trihydrochloride
]
방법 G는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.96-8.89 (m, 1H, aromatic H), 8.68 (d, 2H, aromatic H), 8.01 (t, 1H, aromatic H), 7.79 (d, 2H, aromatic H), 7.51-7.34 (m, 8H, aromatic H), 7.27 (t, 1H, aromatic H), 4.64-4.50 (m, 1H, CH), 4.10-3.98 (m, 2H, CH2), 3.96-3.55 (m, 8H, 4xCH2), 3.40-3.33 (m, 2H, CH2), 3.23-3.11 (m, 2H, CH2), 2.73-2.52 (m, 2H, CH2)
MS: 528.29+ (M+H-3HCl)+
Rf= 0.4 (실리카, CH2Cl2/MeOH 9/1)
실험예
66: 3-
벤조티아졸
-2-일-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-(3-
페닐
-3-피리딘-3-일-프로필)-
우레아
[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-1-(3-phenyl-3-
pyridin
-3-
yl
-
propyl
)-urea]
실험예 64의 방법과 유사한 방법이 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하 는데 사용되었다.
TLC: Rf: 0.45 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH: 90/10)
MS: m/z= 502.17 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 아세톤 d6): ppm 2.43-2.55 (m, 2H, CH2), 2.60-2.80 (m, 6H, CH2), 3.42 (t, 2H, CH2), 3.53-3.63 (m, 2H, CH2), 3.90-4.07 (m, 4H, CH2), 4.15 (t, 1H, CH), 7.18-7.25 (m, 2H, aromatic H), 7.26-7.47 (m, 6H, aromatic H), 7.65 (d, 1H, aromatic H), 7.78 (d, 1H, aromatic H), 7.83 (d, 1H, aromatic H), 8.41 (d, 1H, aromatic H), 8.63 (s, 1H, aromatic H)
실험예
67: 3-
벤조티아졸
-2-일-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-(3-
페닐
-3-피리딘-4-일-프로필)-우레아[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-1-(3-phenyl-3-
pyridin
-4-
yl
-
propyl
)-urea]
실험예 64의 조제 방법이 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
단계 a): 3-
페닐
-3-피리딘-4-일-아크릴로니트릴[3-phenyl-3-
pyridin
-4-
yl
-
acrylonitrile
]
TLC (알루미늄 플레이트 상에): Rf: 0.30 (iso 1) 및 0.25 (iso 2) (용리액(eluant): 디클로로메탄/헵탄: 1/1)
MS: m/z= 207.07 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 아세톤 d6): 1 iso 1 ppm 6.34 (s, 1H, CH), 7.38-7.56 (m, 7H, aromatic H), 8.76 (d, 2H, aromatic H)
1H NMR (400 MHz, 아세톤 d6): 1 iso 2 ppm 6.36 (s, 1H, CH), 7.34 (d, 2H, aromatic H), 7.44-7.49 (m, 2H, aromatic H), 7.54-7.59 (m, 3H, aromatic H), 8.67 (d, 2H, aromatic H)
3-페닐-3-피리딘-4-일-프로피오니트릴[3-phenyl-3-pyridin-4-yl- propionitrile]
TLC: Rf; 0.13 (용리액(eluant): 헵탄/AcOEt: 1/1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): ppm 3.07 (d, 2H, CH2), 4.37 (t, 1H, aromatic H), 7.16-7.26 (m, 4H, aromatic H), 7.30-7.43 (m, 3H, aromatic H), 8.53-8.68 (m, 2H, aromatic H)
단계 b): 3-
페닐
-3-피리딘-4-일-프로피온산 하이드로클로라이드[3-phenyl-3-pyridin-4-yl-propionic acid hydrochloride]
TLC: Rf; 0.25 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH/NH4OH: 90/10/0.5)
MS: m/z = 228.07[M+H-HCl]+
1H NMR (400 MHz, MeOD): ppm 3.21 (dd, 1H, CH2), 3.39 (dd, 1H, CH2), 4.84 (dd, 1H, CH), 7.24-7.31 (m, 1H, aromatic H), 7.33-7.43 (m, 4H, aromatic H), 8.10 (d, 2H, aromatic H), 8.69-8.79 (m, 2H, aromatic H)
단계 d): N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-
페닐
-3-피리딘-4-일-프로피온아미 드[N-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-phenyl-3-
pyridin
-4-
yl
-
propionamide
]
TLC: Rf; 0.23 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH/NH4OH: 90/10/0.5)
MS: m/z = 340.18[M+H]+
1H NMR (400 MHz, acetone d6): ppm 2.26 (t, 2H, CH2), 2.27-2.34 (m, 4H, CH2), 2.88-3.05 (m, 2H, CH2), 3.20 (q, 2H, CH2), 3.51-3.60 (m, 4H, CH2), 4.60 (t, 1H, CH), 7.05-7.16 (m, 1H, NH), 7.18-7.24 (m, 1H, aromatic H), 7.26-7.34 (m, 6H, aromatic H), 8.45 (d, 2H, aromatic H)
단계 e): (2-모르폴린-4-일-에틸)-(3-
페닐
-3-피리딘-4-일-프로필)-아민[(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-(3-phenyl-3-
pyridin
-4-
yl
-
propyl
)-amine]
TLC: Rf; 0.45 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH/NH4OH: 80/20/0.5)
MS: m/z = 326.20[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): ppm 2.26 (q, 2H, CH2), 2.35-2.50 (m, 6H, CH2), 2.57 (t, 2H, CH2), 2.65 (t, 2H, CH2), 3.65-3.76 (m, 4H, CH2), 4.02 (t, 1H, CH), 7.13-7.36 (m, 7H, aromatic H), 8.49 (d, 2H, aromatic H)
단계 f): 3-
벤조티아졸
-2-일-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-(3-
페닐
-3-피리딘-4-일-프로필)-우레아[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-1-(3-phenyl-3-
pyridin
-4-
yl
-
propyl
)-urea]
TLC: Rf; 0.51 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH/NH4OH: 90/10/0.5)
MS: m/z = 502.20[M+H]+
1H NMR (400 MHz, acetone d6): ppm 2.46 (q, 2H, CH2), 2.58-2.78 (m, 6H, CH2), 3.40 (t, 2H, CH2), 3.52-3.58 (m, 2H, CH2), 3.88-4.04 (m, 4H, CH2), 4.11 (t, 1H, CH), 7.18-7.27 (m, 2H, aromatic H), 7.30-7.45 (m, 7H, aromatic H), 7.65 (d, 1H, aromatic H), 7.83 (d, 1H, aromatic H), 8.44-8.53 (m, 2H, aromatic H)
실험예
68: 1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-(3-
페닐
-3-피리딘-4-일-프로필)-3-(4-페닐-티아졸-2-일)-우레아[1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-1-(3-phenyl-3-
pyridin
-4-
yl
-
propyl
)-3-(4-phenyl-
thiazol
-2-
yl
)-urea]
실험예 64의 조제 방법이 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
TLC: Rf; 0.51 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH/NH4OH: 90/10/0.5)
MS: m/z = 528.21[M+H]+
1H NMR (400 MHz, acetone d6): ppm 2.46 (q, 2H, CH2), 2.62-2.78 (m, 6H, CH2), 3.39 (t, 2H, CH2), 3.50-3.57 (m, 2H, CH2), 3.95-4.08 (m, 4H, CH2), 4.10 (t, 1H, CH), 7.20-7.46 (m, 11H, aromatic H), 7.95 (d, 2H, aromatic H), 8.48 (d, 2H, aromatic H)
실험예
69: 3-
벤조티아졸
-2-일-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-(3-
페닐
-3-피리딘-4-일-프로필)-우레아[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-1-(3-phenyl-3-
prydin
-4-
yl
-
propyl
)-urea]
실험예 64의 조제 방법이 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
단계 a): (2-모르폴린-4-일-에틸)-(3-
페닐
-3-피리딘-2-일-프로필)-아민[(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-(3-phenyl-3-
pyridin
-2-
yl
-
propyl
)-amine]
TLC: Rf; 0.48 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH/NH4OH: 80/20/0.5)
MS: m/z = 326.23[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): ppm 2.26-2.36 (m, 2H, CH2), 2.38-2.46 (m, 4H, CH2), 2.48 (t, 2H, CH2), 2.61 (t, 2H, CH2), 2.68 (t, 2H, CH2), 3.64-3.76 (m, 4H, CH2), 4.19 (t, 1H, CH), 7.07-7.24 (m, 3H, aromatic H), 7.26-7.38 (m, 4H, aromatic H), 7.56 (t, 1H, aromatic H), 8.57 (d, 1H, aromatic H)
단계 b): 3-
벤조티아졸
-2-일-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-(3-
페닐
-3-피리딘-4-일-프로필)-우레아[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-1-(3-phenyl-3-
pyridin
-4-
yl
-
propyl
)-urea]
TLC: Rf; 0.56 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH/NH4OH: 90/10/0.5)
MS: m/z = 502.02[M+H]+
1H NMR (400 MHz, acetone d6): ppm 2.35-2.48 (m, 2H, CH2), 2.52-2.77 (m, 6H, CH2), 3.37-3.52 (m, 2H, CH2), 3.52-3.60 (m, 2H, CH2), 3.77-4.06 (m, 4H, CH2), 4.20-4.32 (m, 1H, CH), 7.16-7.45 (m, 10H, aromatic H), 7.63-7.78 (m, 2H, aromatic H), 7.84 (d, 1H, aromatic H), 8.45-8.75 (m, 1H, NH)
실험예
70: 1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-(3-
페닐
-3-피리딘-4-일-프로필)-3-(4-페닐-티아졸-2-일)-우레아[1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-1-(3-phenyl-3-
pyridin
-4-
yl
-
propyl
)-3-(4-phenyl-
thiazol
-2-
yl
)-urea]
실험예 64의 조제 방법이 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
TLC: Rf; 0.63 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH/NH4OH: 90/10/0.5)
MS: m/z = 527.87[M+H]+
1H NMR (400 MHz, acetone d6): ppm 2.33-2.46 (m, 2H, CH2), 2.48-2.78 (m, 6H, CH2), 3.33-3.49 (m, 2H, CH2), 3.49-3.57 (m, 2H, CH2), 3.81-4.13 (m, 4H, CH2), 4.18-4.32 (m, 1H, CH), 7.15-7.51 (m, 12H, aromatic H), 7.63-7.76 (m, 1H, aromatic H), 7.93-8.05 (m, 2H, aromatic H), 8.40-8.80 (m, 1H, NH)
실험예
71: 3-
벤조티아졸
-2-일-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-(3-
페닐
-3-o-
톨릴
-프로필)-우레아[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-1-(3-phenyl-3-o-
tolyl
-
propyl
)-urea]
단계 a): 3-
페닐
-3-o-
톨릴
-아크릴로니트릴[3-phenyl-3-o-
tolyl
-
acrylonitrile
]
실험예 64의 절차가 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었 다.
TLC: Rf: 0.42 (iso 1) 및 0.32 (iso 2)(용리액(eluant): 헵탄/AcOEt: 4/1)
MS: 이오니제이션 단계(ionisation step)
단계 b): 2-(모르폴린-4-일-에틸)-(3-
페닐
-3-o-
톨릴
-프로필)-아민[2-(
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-(3-phenyl-3-o-
tolyl
-
propyl
)-amine]
알데하이드로의 니트릴기의 환원 후에, 방법 C가 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
NMR 1 H (400 MHz, CDCl3): ppm 2.16 (q, 2H, CH2), 2.21 (s, 3H, CH3), 2.30-2.37 (m, 4H, CH2), 2.38 (t, 2H, CH2), 2.50-2.57 (m, 2H, CH2), 2.59 (t, 2H, CH2), 3.59-3.67 (m, 4H, CH2), 4.14 (t, 1H, CH), 7.03-7.23 (m, 8H, aromatic H), 7.29 (d, 1H, aromatic H)
MS: m/z = 339.19 [M+H]+
TLC: Rf: 0.69 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH/NH4OH: 80/20/0.5)
단계 c): 3-
벤조티아졸
-2-일-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-(3-
페닐
-3-o-
톨릴
-프로필)-우레아[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-1-(3-phenyl-3-o-
tolyl
-
propyl
)-urea]
방법 F가 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
TLC: Rf: 0.28 (용리액(eluant): 디클로로메탄/Et2O: 90/10)
MS: m/z = 514.86 [M+H]+
NMR 1 H (400 MHz, acetone d6): ppm 2.31 (s, 3H, CH3), 2.35-2.46 (m, 2H, CH2), 2.62-2.76 (m, 6H, CH2), 3.35-3.50 (m, 2H, CH2), 3.55 (q, 2H, CH2), 3.90-4.05 (m, 4H, CH2), 4.30 (t, 1H, CH), 7.08-7.40 (m, 10H, aromatic H), 7.51 (d, 1H, aromatic H), 7.65 (d, 1H, aromatic H), 7.83 (d, 1H, aromatic H)
실험예
72:
1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(4-
페닐
-티아졸-2-일)-1-(3-
페닐
-3-o-톨릴-프로필)-
우레아
[1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-(4-phenyl-
thiazol
-2-
yl
)-1-(3-phenyl-3-o-
tolyl
-
propyl
)-urea]
실험예 1에서 설명된 바와 같이, 방법 F가 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
TLC: Rf: 0.56 (용리액(eluant): 디클로로메탄/Et2O: 90/10)
MS: m/z = 540.88 [M+H]+
NMR 1 H (400 MHz, acetone d6): ppm 2.30 (s, 3H, CH3), 2.33-2.45 (m, 2H, CH2), 2.61-2.76 (m, 6H, CH2), 3.33-3.46 (m, 2H, CH2), 3.52 (q, 2H, CH2), 3.95-4.13 (m, 4H, CH2), 4.28 (t, 1H, CH), 7.08-7.35 (m, 10H, aromatic H), 7.36-7.43 (m, 2H, aromatic H), 7.51 (d, 1H, aromatic H), 7.95 (d, 1H, aromatic H)
실험예
73:
3-
벤조티아졸
-2-일-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-[3-
페닐
-3-(2-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-프로필]-우레아[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-1-[3-phenyl-3-(2-
trifluoromethyl
-phenyl)-
propyl
]-urea]
실험예 1에서 설명된 절차가 사용되었다.
단계 a): 3-
페닐
-3-(2-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-아크릴로니트릴[3-phenyl-3-(2-
trifluoromethyl
-phenyl)-
acrylonitrile
]
실험예 64의 절차가 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
(1 isomer Z or E)
위의 제품은 전술한 "산들 3, 1의 합성"에서 설명된 방법에 따라 조제되었다.
NMR 1 H (400 MHz, CDCl3): ppm 6.09 (s, 1H, CH), 7.26 (d, 2H, aromatic H), 7.34-7.47 (m, 4H, aromatic H), 7.63 (t, 1H, aromatic H), 7.72 (t, 1H, aromatic H), 7.84 (d, 1H, aromatic H)
MS: m/z = 273.21 [M+H]+
TLC: Rf: 0.32 (용리액(eluant): 헵탄/AcOEt: 4/1)
단계 b): (2-모르폴린-4-일-에틸)-[3-
페닐
-3-(2-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-프로필]-아민[(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-[3-phenyl-3-(2-
trifluoromethyl
-phenyl)-
propyl
]-amine]
NMR 1 H (400 MHz, CDCl3): ppm 2.22-2.33 (m, 1H, CH), 2.35-2.45 (m, 5H, CH2+CH), 2.48 (t, 2H, CH2), 2.57 (triplet of doublets, 1H, CH), 2.67-2.78 (m, 3H, CH2+CH), 3.63-3.74 (m, 4H, CH2), 4.49 (t, 1H, CH), 7.21 (t, 1H, aromatic H), 7.25-7.37 (m, 5H, aromatic H), 7.48 (d, 2H, aromatic H), 7.65 (d, 1H, aromatic H)
MS: m/z = 393.22 [M+H]+
TLC: Rf: 0.39 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH/NH4OH: 90/10/0.5)
단계 c): 3-
벤조티아졸
-2-일-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-[3-
페닐
-3-(2-
트리
플루오로메틸-
페닐
)-프로필]-우레아[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-1-[3-phenyl-3-(2-
trifluoromethyl
-phenyl)-
propyl
]-urea]
방법 F가 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
NMR 1 H (400 MHz, acetone d6): ppm 2.33-2.45 (m, 1H, CH), 2.50-2.61 (m, 1H, CH), 2.62-2.82 (m, 6H, CH2), 3.24-3.34 (m, 1H, CH), 3.47-3.63 (m, 3H, CH2+CH), 3.89-4.05 (m, 4H, CH2), 4.51 (t, 1H, CH), 7.18-7.26 (m, 2H, aromatic H), 7.30-7.39 (m, 3H, aromatic H), 7.41-7.48 (m, 3H, aromatic H), 7.61-7.69 (m, 2H, aromatic H), 7.70-7.77 (m, 2H, aromatic H), 7.83 (d, 1H, aromatic H)
MS: m/z = 569.11 [M+H]+
TLC: Rf: 0.48 (용리액(eluant): 디클로로메탄/Et2O: 90/10)
실험예
74:
1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(4-
페닐
-티아졸-2-일)-1-[3-
페닐
-3-(2-트
리플루오로메
틸-
페닐
)-프로필]-우레아[1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-(4-phenyl-
thiazol
-2-
yl
)-1-[3-phenyl-3-(2-
trifluoromethyl
-phenyl)-
propyl
]-urea]
실험예 3에서 설명된 바와 같이, 방법 F가 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
NMR 1 H (400 MHz, acetone d6): ppm 2.33-2.44 (m, 1H, CH), 2.49-2.60 (m, 1H, CH), 2.63-2.82 (m, 6H, aromatic H), 3.22-3.32 (m, 1H, CH), 3.46-3.57 (m, 3H, CH2+CH), 3.97-4.13 (m, 4H, CH2), 4.50 (t, 1H, CH), 7.22 (t, 1H, aromatic H), 7.26-7.48 (m, 9H, aromatic H), 7.66 (t, 1H, aromatic H), 7.70-7.77 (m, 2H, aromatic H), 7.95 (d, 2H, aromatic H)
MS: m/z = 595.11 [M+H]+
TLC: Rf: 0.73 (용리액(eluant): 디클로로메탄/Et2O: 90/10)
실험예
75:
3-
벤조티아졸
-2-일-1-[2-(9H-
플루오렌
-9-일)-에틸]-1-(2-모르폴 린-4-일-에틸)-우레아[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-[2-(9H-
fluoren
-9-
yl
)-ethyl]-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
단계 a):
플루오렌
-9-
일리덴
-아세트산 에틸 에스테르[
Fluoren
-9-
ylidene
-acetic acid ethyl ester]
위의 화합물은 전술한 "불포화 아미드들 6, 5의 합성"에서 설명된 절차에 따라 합성되었다.
NMR 1 H (400 MHz, CDCl3): ppm 1.42 (t, 3H, CH3), 4.37 (q, 2H, CH2), 6.77 (s, 1H, H alkene), 7.24-7.47 (m, 7H, aromatic H), 7.60-7.72 (m, 3H, aromatic H), 8.92 (d, 1H, aromatic H)
MS: m/z = 251.05 [M+H]+
TLC: Rf: 0.81 (용리액(eluant): DCM)
단계 b):
플루오렌
-9-
일리덴
-아세트산 에틸 에스테르[
Fluoren
-9-
ylidene
-acetic acid ethyl ester]
NMR 1 H (400 MHz, MeOD): ppm 6.87 (s, 1H, H alkene), 7.26-7.33 (m, 2H, aromatic H), 7.39-7.46 (m, 2H, aromatic H), 7.71 (t, 2H, aromatic H), 7.78 (d, 1H, aromatic H), 8.76 (d, 1H, aromatic H)
MS: m/z = 221.18 [M-H]-
TLC: Rf: 0.31 (용리액(eluant): DCM/MeOH: 9/1)
단계 c): 2-
플루오렌
-9-
일리덴
-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아세트아미드[2-
fluoren
-9-
ylidene
-N-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-
acetamide
]
방법 B, 과정 ba는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): ppm 2.44-2.55 (m, 4H, CH2), 2.60 (t, 2H, CH2), 3.58 (q, 2H, CH2), 3.66-3.77 (m, 4H, CH2), 6.44-6.57 (m, 1H, NH), 6.78 (s, 1H, H alkene), 7.28 (t, 2H, aromatic H), 7.40 (t, 2H, aromatic H), 7.67 (d, 3H, aromatic H), 8.60 (d, 1H, aromatic H)
MS: m/z = 335.04 [M+H]+
TLC: Rf: 0.46 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH/NH4OH: 90/10/0.5)
단계 d): [2-(9H-
플루오렌
-9-일)-에틸]-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민[[2-(9H-
fluoren
-9-
yl
)-ethyl]-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-amine]
방법 B, 과정 ba는 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): ppm 2.30 (q, 2H, CH2), 2.34-2.40 (m, 4H, CH2), 2.41 (t, 2H, CH2), 2.50 (t, 2H, CH2), 2.61 (t, 2H, CH2), 3.63-3.70 (m, 4H, CH2), 4.09 (t, 1H, CH), 7.32 (t, 2H, aromatic H), 7.39 (t, 2H, aromatic H), 7.54 (d, 2H, aromatic H), 7.77 (d, 2H, aromatic H)
MS: m/z = 323,27 [M+H]+
TLC: Rf: 0.38 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH: 90/10)
단계 e): 3-
벤조티아졸
-2-일-1-[2-(9H-
플루오렌
-9-일)-에틸]-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-[2-(9H-
fluoren
-9-
yl
)-ethyl]-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 F는 하기 화학식을 갖는 상기 이름의 화합물을 조제하는데 사용되었다.
NMR 1 H (400 MHz, acetone d6): ppm 2.38 (q, 2H, CH2), 2.60-2.80 (m, 6H, CH2), 3.36 (t, 2H, CH2), 3.48-3.56 (m, 2H, CH2), 3.88-4.05 (m, 4H, CH2), 4.12 (t, 1H, CH), 7.22 (t, 1H, aromatic H), 7.31-7.46 (m, 5H, aromatic H), 7.64 (d, 1H, aromatic H), 7.74 (d, 2H, aromatic H), 7.79-7.92 (m, 3H, aromatic H)
MS: m/z = 499.14 [M+H]+
TLC: Rf: 0.25 (용리액(eluant): 디클로로메탄/Et2O: 90/10)
실험예
76:
1-[2-(9H-
플루오렌
-9-일)-에틸]-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(4-페닐-티아졸-2-일)-우레아[1-[2-(9H-
fluoren
-9-
yl
)-ethyl]-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-(4-phenyl-
thiazol
-2-
yl
)-urea]
방법 F가 실험예 75에서 설명된 것과 유사한 방법으로 하기 화학식을 갖는 상기 이름의 화합물을 조제하는데 사용되었다.
NMR 1H (400 MHz, acetone d6): ppm 2.35 (q, 2H, CH2), 2.60-2.80 (m, 6H, CH2), 3.35 (t, 2H, CH2), 3.44-3.56 (m, 2H, CH2), 3.92-4.18 (m, 5H, CH+CH2), 7.23-7.49 (m, 8H, aromatic H), 7.73 (d, 2H, aromatic H), 7.88 (d, 2H, aromatic H), 7.95 (d, 2H, aromatic H)
MS: m/z = 525.14 [M+H]+
TLC: Rf: 0.50 (용리액(eluant): 디클로로메탄/Et2O: 90/10)
실험예
77:
3-
벤조티아졸
-2-일-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-(3-
페닐
-3-티오펜-2-일-프로필)-
우레아
[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-1-(3-phenyl-3-
thiopen
-2-
yl
-
propyl
)-urea]
상기 이름의 화합물은 실험예 75에서 설명된 것과 유사한 방법으로 조제되었다.
단계 a): 3-
페닐
-3-티오펜-2-일-아크릴산 에틸 에스테르[3-phenyl-3-thiopen-2-yl-acrylic acid ethyl ester]
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): ppm 1.12 (t, 3H, CH3), 1.25 (t, 3H, CH3), 4.05 (q, 2H, CH2), 4.18 (q, 2H, CH2), 6.22 (s, 1H, CH alkene), 6.43 (s, 1H, CH alkene), 6.88 (d, 1H, aromatic H), 6.99 (t, 1H, aromatic H), 7.08 (t, 1H, aromatic H), 7.19 (d, 1H, aromatic H), 7.27-7.33 (m, 2H, aromatic H), 7.35-7.49 (m, 10H, aromatic H)
MS: m/z = 259.0 [M+H]+
TLC: Rf: 0.64 (서포트(support): 알루미나, 용리액(eluant): 헵탄/DCM: 2/1)
단계 b): 3-
페닐
-3-티오펜-2-일-아크릴산[3-phenyl-3-
thiopen
-2-
yl
-acrylic acid]
NMR 1 H (400 MHz, CDCl3): ppm 6.17 (s, 1H, H alkene), 6.41 (s, 1H, H alkene), 6.90 (d, 1H, Har), 7.00 (t, 1H, Har), 7.08 (t, 1H, Har), 7.25 (d, 1H, aromatic H), 7.27-7.34 (m, 2H, aromatic H), 7.35-7.45 (m, 9H, aromatic H), 7.48 (d, 1H, aromatic H)
MS: m/z = 229.17 [M-H]-
TLC: Rf: 0.46 (iso 1) 및 0.53 (iso 2) (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH: 9/1)
단계 c): N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-
페닐
-3-티오펜-2-일-아크릴아미드[N-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-phenyl-3-
thiophen
-2-
yl
-
acrylamide
]
(두 이성질체 Z 및 E의 혼합물)(비율: 1/1)
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): ppm 2.19 (t, 2H, CH2), 2.20-2.27 (m, 4H, CH2), 2.28-2.40 (m, 6H, CH2), 3.21 (q, 2H, CH2), 3.33 (q, 2H, CH2), 3.56-3.68 (m, 8H, CH2), 5.61-5.73 (m, 1H, NH), 6.01-6.13 (m, 1H, NH), 6.32 (s, 1H, CH alkene), 6.47 (s, 1H, CH alkene), 6.80 (d, 1H, aromatic H), 6.97 (t, 1H, aromatic H), 7.07 (t, 1H, aromatic H), 7.16 (d, 1H, aromatic H), 7.30-7.50 (m, 12H, aromatic H)
MS: m/z = 343.10 [M+H]+
TLC: Rf: 0.44 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH: 95/5)
단계 d): (2-모르폴린-4-일-에틸)-(3-
페닐
-3-티오펜-2-일-프로필)-아민[(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-(3-phenyl-3-
thiophen
-2-
yl
-
propyl
)-amine]
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): ppm 2.18-2.38 (m, 2H, CH2), 2.39-2.50 (m, 6H, CH2), 2.56-2.70 (m, 4H, CH2), 3.71 (t, 4H, CH2), 4.25 (t, 1H, CH), 6.84 (d, 1H, aromatic H), 6.92 (t, 1H, aromatic H), 7.15 (d, 1H, aromatic H), 7.19- 7.35 (m, 4H, aromatic H)
MS: m/z = 331.14 [M+H]+
TLC: Rf: 0.37 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH: 9/1)
단계 e): 3-
벤조티아졸
-2-일-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-(3-
페닐
-3-티오펜-2-일-프로필)-우레아[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-1-(3-phenyl-3-
thiophen
-2-
yl
-
propyl
)-urea]
실험예 75에서 설명된 것과 유사한 방법으로, 방법 F가 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
NMR 1H (400 MHz, acetone d6): ppm 2.37-2.54 (m, 2H, CH2), 2.57-2.79 (m, 6H, CH2), 3.32-3.50 (m, 2H, CH2), 3.53-3.58 (m, 2H, CH2), 3.87-4.07 (m, 4H, CH2), 4.33 (t, 1H, CH), 7.46 (t, 1H, aromatic H), 7.04 (s, 1H, aromatic H), 7.18-7.44 (m, 8H, aromatic H), 7.65 (d, 1H, aromatic H), 7.83 (d, 1H, aromatic H)
MS: m/z = 507.10 [M+H]+
TLC: Rf: 0.29 (용리액(eluant): 디클로로메탄/Et2O: 9/1)
실험예
78:
1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(4-
페닐
-티아졸-2-일)-1-(3-
페닐
-3-티오펜-2-일-프로필)-우레아[1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-(4-phenyl-
thiazol
-2-
yl
)-1-(3-phenyl-3-
thiophen
-2-
yl
-
propyl
)-urea]
실험예 77의 방법과 유사한 방법으로, 방법 F가 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
NMR 1H (400 MHz, acetone d6): ppm 2.37-2.53 (m, 2H, CH2), 2.64-2.84 (m, 6H, CH2), 3.31-3.49 (m, 2H, CH2), 3.51-3.57 (m, 2H, CH2), 3.97-4.14 (m, 4H, CH2), 4.33 (t, 1H, CH), 6.96 (t, 1H, aromatic H), 7.03 (s, 1H, aromatic H), 7.19-7.45 (m, 10H, aromatic H), 7.96 (d, 2H, aromatic H)
MS: m/z = 533.12 [M+H]+
TLC: Rf: 0.53 (용리액(eluant): 디클로로메탄/Et2O: 9/1)
실험예
79:
3-
벤조티아졸
-2-일-1-(3,3-디-티오펜-2-일-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레아
[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(3,3-
di
-
thiophen
-2-
yl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
실험예 75의 방법과 유사한 절차가 상기 이름의 화합물을 조제하는데 사용되었다.
단계 a): 3,3-디-티오펜-2-일-아크릴산 에틸 에스테르[3,3-
di
-
thiophen
-2-yl-acrylic acid ethyl ester]
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): ppm 1.20 (t, 3H, CH3), 4.12 (q, 2H, CH2), 6.42 (s, 1H, CH alkene), 7.02 (t, 1H, aromatic H), 7.07-7.13 (m, 2H, aromatic H), 7.14-7.18 (m, 1H, aromatic H), 7.38 (d, 1H, aromatic H), 7.46 (d, 1H, aromatic H)
MS: m/z = 265.00 [M+H]+
TLC: Rf: 0.61 (서포트(support):알루미나, 용리액(eluant): 헵탄/AcOEt: 8/1)
단계 b): 3,3-디-티오펜-2-일-아크릴산[3,3-
di
-
thiophen
-2-
yl
-acrylic acid]
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): ppm 6.38 (s, 1H, H alkene), 7.05 (t, 1H, aromatic H), 7.08-7.16 (m, 2H, aromatic H), 7.18-7.22 (m, 1H, aromatic H), 7.43 (d, 1H, aromatic H), 7.48 (d, 1H, aromatic H)
MS: m/z = 235.11 [M-H]-
TLC: Rf: 0.41 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH: 9/1)
단계 c): N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3,3-디-티오펜-2-일-아크릴아미드[N-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3,3-
di
-
thiophen
-2-
yl
-
acrylamide
]
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): ppm 2.24-2.36 (m, 6H, CH2), 3.28 (q, 2H, CH2), 3.64 (t, 4H, CH2), 5.92-6.04 (m, 1H, NH), 6.48 (s, 1H, H alkene), 6.98-7.03 (m, 2H, aromatic H), 7.11 (t, 1H, aromatic H), 7.21 (d, 1H, aromatic H), 7.34 (d, 1H, aromatic H), 7.46 (d, 1H, aromatic H)
MS: m/z = 349.06 [M+H]+
TLC: Rf: 0.43 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH: 90/10)
단계 d): (3,3-디-티오펜-2-일-프로필)-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민[(3,3-
di
-
thiophen
-2-
yl
-
propyl
)-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-amine]
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): ppm 2.33 (q, 2H, CH2), 2.38-2.46 (m, 4H, CH2), 2.48 (t, 2H, CH2), 2.68 (q, 4H, CH2), 3.71 (t, 4H, CH2), 4.61 (t, 1H, CH), 6.89-6.96 (m, 4H, aromatic H), 7.17 (d, 2H, aromatic H)
MS: m/z = 337.16 [M+H]+
TLC: Rf: 0.39 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH: 9/1)
단계 e): 3-
벤조티아졸
-2-일-1-(3,3-디-티오펜-2-일-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(3,3-
di
-
thiophen
-2-
yl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 F가 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
NMR 1H (400 MHz, acetone d6): ppm 2.46 (q, 2H, CH2), 2.60-2.87 (m, 6H, CH2), 3.47 (t, 2H, CH2), 3.57 (t, 2H, CH2), 3.88-4.09 (m, 4H, CH2), 4.68 (t, 1H, CH), 6.96-7.00 (m, 2H, aromatic H), 7.07 (s, 2H, aromatic H), 7.22 (t, 1H, aromatic H), 7.32 (d, 2H, aromatic H), 7.36 (t, 1H, aromatic H), 7.65 (d, 1H, aromatic H), 7.84 (d, 1H, aromatic H)
MS: m/z = 513.09 [M+H]+
TLC: Rf: 0.52 (용리액(eluant): 디클로로메탄/Et2O: 9/1)
실험예
80:
1-(3,3-디-티오펜-2-일-프로필)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(4-페닐-티아졸-2-일)-우레아[1-(3,3-
di
-
thiophen
-2-
yl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-(4-phenyl-
thiazol
-2-
yl
)-urea]
실험예 79의 방법과 유사한 방법으로, 방법 F가 하기 화학식을 갖는 위의 제 품을 조제하는데 사용되었다.
NMR 1H (400 MHz, acetone d6): ppm 2.46 (q, 2H, CH2), 2.65-2.84 (m, 6H, CH2), 3.45 (t, 2H, CH2), 3.55 (t, 2H, CH2), 3.99-4.13 (m, 4H, CH2), 4.68 (t, 1H, CH), 6.94-7.00 (m, 2H, aromatic H), 7.07 (s, 2H, aromatic H), 7.25-7.35 (m, 4H, aromatic H), 7.41 (t, 2H, aromatic H), 7.95 (d, 2H, aromatic H)
MS: m/z = 539.11 [M+H]+
TLC: Rf: 0.74 (용리액(eluant): 디클로로메탄/Et2O: 9/1)
실험예
81:
3-
벤조티아졸
-2-일-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-
티오모르폴린
-4-일-에틸)-우레아[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
thiomorpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
단계 a): (3,3-
디페닐
-프로필)-(2-
티오모르폴린
-4-일-에틸)-아민[(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-(2-
thiomorpholin
-4-
yl
-ethyl)-amine]
방법 B가 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
NMR 1H (300 MHz, CDCl3): ppm 2.20 (q, 2H, CH2), 2.40 (t, 2H, CH2), 2.46-2.64 (m, 12H, CH2), 3.92 (t, 1H, CH), 7.06-7.24 (m, 10H, aromatic H)
MS: m/z = 341.25 [M+H]+
TLC: Rf: 0.30 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH: 95/5)
단계 b): 3-
벤조티아졸
-2-일-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-1-(2-
티오모르폴린
-4-일-에틸)-우레아[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
thiomorpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 F가 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
NMR 1H (300 MHz, acetone d6): ppm 2.44 (q, 2H, CH2), 2.74 (t, 2H, CH2), 2.92-2.99 (m, 4H, CH2), 3.01-3.08 (m, 4H, CH2), 3.38 (t, 2H, CH2), 3.54 (t, 2H, CH2), 4.07 (t, 1H, CH), 7.15-7.43 (m, 12H, aromatic H), 7.63 (d, 1H, aromatic H), 7.84 (d, 1H, aromatic H)
MS: m/z = 517.14 [M+H]+
TLC: Rf: 0.61 (용리액(eluant): 디클로로메탄/Et2O: 95/5)
실험예
82
: 1-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-(4-
페닐
-티아졸-2-일)-1-(2-
티오모르폴린
-4-일-에틸)-우레아[1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-(4-phenyl-
thiazol
-2-
yl
)-1-(2-
thiomorpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
실험예 81의 방법과 유사한 방법으로, 방법 F가 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
NMR 1H (400 MHz, dmso d6): ppm 2.22-2.37 (m, 2H, CH2), 2.54-2.65 (m, 2H, CH2), 2.75-2.90 (m, 4H, CH2), 2.90-3.09 (m, 4H, CH2), 3.16-3.29 (m, 2H, CH2), 3.34-3.49 (m, 2H, CH2), 3.98 (t, 1H, CH), 7.12-7.22 (m, 2H, aromatic H), 7.23-7.44 (m, 11H, aromatic H), 7.48 (s, 1H, aromatic H), 7.90-8.02 (m, 2H, aromatic H)
MS: m/z = 543.15 [M+H]+
TLC: Rf: 0.78 (용리액(eluant): 디클로로메탄/Et2O: 95/5)
실험예
83
: 3-
벤조티아졸
-2-일-1-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-에틸]-1-(3,3-디페닐-프로필)-우레아[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-[2-(2,6-
dimethyl
-
morpholin
-4-
yl
)-ethyl]-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-urea]
단계 a): [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-에틸]-(3,3-
디페닐
-프로필)-아민[[2-(2,6-
dimethyl
-
morpholin
-4-
yl
)-ethyl]-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-amine]
방법 B가 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
(이성질체들의 혼합물)
MS: m/z = 353.29 [M+H]+
TLC: Rf: 0.28 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH: 95/5)
단계 b): 3-
벤조티아졸
-2-일-1-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-에틸]-1-(3,3-디페닐-프로필)-우레아[3-
benzothiazol
-2-
yl
-1-[2-(2,6-
dimethyl
-
morpholin
-4-
yl
)-ethyl]-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-urea]
방법 F가 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
(이성질체들의 혼합물)
MS: m/z = 529.15 [M+H]+
TLC: Rf: 0.45 (용리액(eluant): 디클로로메탄/Et2O: 90/10)
실험예
84
: 1-[2-(2.6-디메틸-모르폴린-4-일)-에틸]-1-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-(4-페닐-티아졸-2-일)-우레아[1-[2-(2.6-
dimethyl
-
morpholin
-4-
yl
)-ethyl]-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-(4-phenyl-
thiazol
-2-
yl
)-urea]
실험예 83의 방법과 유사한 방법으로, 방법 F가 하기 화학식을 갖는 위의 제 품을 조제하는데 사용되었다.
(이성질체들의 혼합물)
MS: m/z = 555.19 [M+H]+
TLC: Rf: 0.66 (용리액(eluant): 디클로로메탄/Et2O: 90/10)
실험예
85
: 3-[4-(4-
브로모
-
페닐
)-티아졸-2-일]-1-(3,3-diphenyl-propyl)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea[3-[4-(4-
bromo
-phenyl)-
thiazol
-2-
yl
]-1-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-urea]
방법 F가 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
NMR 1 H (400 MHz, dmso-d6): ppm 2.32 (q, 2H, CH2), 2.45-2.62 (m, 6H, CH2), 3.20-3.30 (m, 2H, CH2), 3.38-3.48 (m, 2H, CH2), 3.70-3.90 (m, 4H, CH2), 3.99 (t, 1H, CH), 7.18 (t, 2H, aromatic H), 7.25-7.40 (m, 8H, aromatic H), 7.54 (s, 1H, aromatic H), 7.61 (d, 2H, aromatic H), 7.84 (d, 2H, aromatic H)
MS: m/z = 605.15, 607.16 [M+H]+
TLC: Rf: 0.42 (용리액(eluant): 디클로로메탄/Et2O: 9/1)
실험예
86
: 4-{2-[3-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레이도
]-티아졸-4-일}-벤조산[4-{2-[3-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-ureido]-thiazol-4-yl}-benzoic acid]
NMR 1 H (400 MHz, dmso-d6): ppm 2.31 (q, 2H, CH2), 2.47-2.60 (m, 6H, CH2), 3.20-3.50 (m, 4H, CH2), 3.75-3.90 (m, 4H, CH2), 3.99 (t, 1H, CH), 7.18 (t, 2H, aromatic H), 7.25-7.39 (m, 8H, aromatic H), 7.64 (s, 1H, aromatic H), 7.92-8.02 (m, 4H, aromatic H)
MS: m/z = 571.22 [M+H]+
TLC: Rf: 0.29 (용리액(eluant): 디클로로메탄/MeOH: 9/1)
실험예
87
: N-(4-{2-[3-(3,3-
디페닐
-프로필)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-
우레
이도]-[4-티아졸-4-일}-
페닐
)-아세트아미드[N-(4-{2-[3-(3,3-
diphenyl
-
propyl
)-3-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-
ureido
]-[4-
thiazol
-4-
yl
}-phenyl)-
acetamide
]
방법 F가 하기 화학식을 갖는 위의 제품을 조제하는데 사용되었다.
NMR 1 H (300 MHz, CDCl3)δ7.70 (d, 2H, aromatic H), 7.47 (d, 2H, aromatic H), 7.20 (8H, aromatic H), 7.12 (m, 2H, aromatic H), 6.89 (s, 1H, Hthiazole), 4.00 (m, 2H, CH2), 3.87 (t, 1H, CH), 3.27 (m, 4H, 2xCH2), 2.58 (m, 6H, 3xCH2), 2.30 (q, 2H, CH2), 2.10 (s, 3H, CH3)
MS: 584+ (M+H)+
실험예
88: 1-(3,3-
디페닐프로필
)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(4-
페닐티아
졸-2-일)
티오우레아
[1-(3,3-
Diphenylpropyl
)-1-(2-
morpholin
-4-
yl
-ethyl)-3-(4-
phenylthiazol
-2-
yl
)
thiourea
]
방법 F를 사용하여, 단, 1,1'-카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole)을 1,1'-티오카르보닐디이미다졸(thiocarbonyldiimidazole)로 치환함으로써, 아래 제품이 획득되었다.
NMR 1 H (400 MHz, dmso d6 ): d 7.90-7.75 (m, 2H, Har), 7.47-7.22 (m, 12H, Har), 7.17 (t, 2H, Har), 4.01 (t, 1H, CH), 3.95-3.78 (m, 4H, CH2), 3.75-3.60 (m, 4H, CH2), 2.70-2.52 (m, 6H, CH2), 2.48-2.35 (m, 2H, CH2)
MS: 543.28+ (M+H)+
CCM : Rf: 0.70 (실리카: CH2Cl2/Et2O : 9/1)
실험예 89: 약학 조성물들
정제들이 아래 항목들을 포함하도록 조제되었다.
실험예 2의 제품 30mg
충분한 첨가제 1g
상기 첨가제 항목: 전분(starch), 활석(talc), 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate)
주사 가능 액제들이 또한, 상기 염화된 제품들로부터 조제되었다.
실험예
90:
정제들이 아래 항목들을 포함하도록 조제되었다.
실험예 17의 제품 50mg
충분한 첨가제 1g
상기 첨가제 항목: 전분(starch), 활석(talc), 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate)
실험예
91: 생물학적 활성
- 부갑상선 세포들 준비(Preparation of parathyroid cells)
부갑상선 분비 기관들이 파리 지역(Meaux) 내 도살장에서 도살된 송아지들로부터 취해졌다: 상기 분비 기관들은 도살 후 매우 빠르게 제거되어, 그리스(grease)가 제거되고, 70℃의 알코올로 세정되고(10초), 4℃의 PBS 버퍼와 항생 제로 반복해서 헹궈졌다.
상기 부갑상선들은 밀리몰 농도(mM)의 NaCl, 126; KCl, 4; MgCl2, 1; 헤페스(hepes), 20; 글루코스(glucose), 5.6; CaCl2, 1.25를 포함하고 pH 7.4인 PCB 버퍼에 보관되어 연구소로 이송되었다.
상기 분비 기관들은 미세 가위들로 약 1-2mm의 작은 입방체들로 잘라졌다. 상기 부갑상선 세포들은 페니실린(10 units/ml), 스트렙토마이신(streptomycin)(10 ㎍/ml), 겐타마이신 (4 ㎍/ml)을 포함하는 햄의 F12/DMEM (1:1) 배양기(medium) 내의 용액 내 콜라게나제 A(1 mg/ml) 및 DNA제(20 ㎍/ml)로 증해(digestion) 후 획득되었다. 증해는 37℃, 5% CO2의 오븐 내에서 75분 동안 저으면서(stirring) 수행되었다. 분리 후 상청액이 회수되고, 100㎛ 메쉬 나일론 천으로 여과되었다.
이어서 상기 여과액은 120g으로 원심분리되었고, 잔류물은 재부유되어(resuspended) 배양기 내에서 두 번 세정된 후 1%의 ITS-1(인슐린, 트랜스페린, 셀레니움, BSA 및 리놀렌산)와 함께 별도의 배양기에서 37℃, 5% CO2에서 하룻밤 동안 배양되었다.
그 다음날, 상기 세포들은 회수, 원심분리, 카운트되었고, 2% BSA의 PCB 내에서 재부유 되었다. 상기 PCB 내 상기 MgCl2는 밀리몰 농도(mM)의 K2HPO4, 0.7; KH2PO4, 0.7; MgSO4, 1로 대체되었다.
상기 세포들(1-2.106/ml)은 37℃에서 30분 동안 1μM의 indo-1 AM으로 챠지되었다. 상기 세포들은 원심분리되고, 20분 동안 Indo-1없이 같은 버퍼에서 재부유 되었다. 이어서 상기 세포들은 0.5mM PCB CaCl2 및 0.5% BSA로 헹궈진 후 원심분리 되었다. 상기 잔류물은 같은 PCB에서 10.106 cells/ml의 비율로 재부유 되었다. 칼슘이 측정되기 때문에, 37℃에서 예열된 PCB 0.5mM 칼슘 내에서 5배 희석되었다.
- 스펙트로플루오리미트리(spectrofluorimetry)에 의한 세포 내 칼슘의 측정
Indo-1 AM으로 챠지된 세포들의 형광은 37℃에서 350nm의 여기 파장 및 400nm(경계 칼슘 측정)와 480nm(유리 칼슘 측정)의 두 방사 파장으로 스펙트로플루오리미터에서 측정되었다. 형광 비율은 세포 내 칼슘 수준을 나타내었다. 세포 내 칼슘 농도가 75μM에서 디지토닌으로 최대 형광(maximum fluorescence, Fmax)을 측정하고, 12mM 및 224nM의 분해 상수에서 EGTA로 최소 형광(minimum fluorescence, Fmin)을 측정한 후에 계산되었다.
이미징에 의한 세포 내 칼슘의 측정
부갑상선 분비 기관들은 준비되어, 전술한 방법으로 증해되었다.
상기 세포들(2.105)은 유리 커버에 부착된 후 1%의 ITS-1(인슐린, 트랜스페린, 셀레니움, BSA 및 리놀렌산)와 함께 별도의 배양기에서, 37℃, 5% CO2에서 하룻밤 동안 배양되었다.
그 다음날, 상기 유리 커버는 MgCl2가 밀리몰 농도(mM)의 K2HPO4, 0.7; KH2PO4, 0.7; MgSO4 1로 대체된 2% BSA의 PCB에서 두 번 헹궈진 후 37℃에서 30분 동안 1μM의 Indo-1 AM로 챠지되었다. 상기 유리 커버는 헹궈진 후 20분 동안 Indo-1가 없는 같은 버퍼에서 배양되었다. 상기 세포들은 형광 측정 이전에 PCB 0.5mM CaCl2에서 헹궈졌다.
형광은 인버트 TE300 현미경(NIKON)에 연계된 아쿠아코모스(Hamamatsu) 이미징 시스템을 사용하여 측정되었다. 형광은 강화된 CCD 카메라(C3077-Hamamatsu)를 사용하여 감지되었다.
400nM에서 획득된 상과 480nM에서 획득된 상 사이의 비율(여기 360nM)은 Indo(224nm)의 분해 상수를 사용하여, Fmin 및 Fmax 측정 후에, 세포 내 칼슘의 농도를 계산하는데 사용되었다.
- 본 발명의 화합물의 생체 내 평가
Ⅰ 손상되지 않은 생쥐들에서의 PTH 측정
16시간 동안 절식 후에 몇몇 수컷 생쥐들(Sprague-Dawley, 250-300g, Charles River France or CERJ) 상기 화합물들과 그 부형약의 구강 투여를 받고, 테스트되었다.
30분 또는 2시간 후에, 상기 동물들은 단두대를 사용하여 목을 잘라 도살되었다.
동맥 및 정맥 피는 4℃에서 수집되어 저온에서 원심분리된 후 혈청은 -20℃에서 냉동되었다.
해동 후, 상기 혈청 수준의 PTH(1-34 + 1-84)가 방사성 면역 테스트(IRMA kit, rat, Immutopics)에 의해 측정되었다.
결과들은 아래 표에 나타난다.
| 실험예 번호 | 투여량(mg/kg) | 투여되지 않은 그룹과 비교하여 시간에 따른 %PTH 감소 |
| 2 | 30 | 30분에서 -93% |
| 40a | 10 | 2시간에서 -71% |
| 51a | 10 | 2시간에서 -78% |
| 54a | 10 | 2시간에서 -78% |
| 57a | 10 | 2시간에서 -86% |
Ⅱ 만성 신장 쇠약을 갖는 생쥐들
만성 신장 쇠약(CRF)은 전체 신장 질량의 5/6을 제거하는 것에 의해 수컷 생쥐들(220-250g, Sprague-Dawley, CERJ)에서 유도되었다.
마취(Imalgene 1000) 후에, 상기 생쥐들은, 오른쪽 신장은 제거되고 왼쪽 신장은 약 2/3가 제거되도록 그 양쪽 끝이 절제되는 수술을 받았다.
절개는 드라이 아이스를 가하여 소작되었다(cauterized). 혈액 손실을 보충하기 위해 상기 동물들은 생리적 혈청의 정맥 주사를 맞았다.
수술 이틀 후 나머지 실험을 위해, 상기 생쥐들은 표준 사료(UAR or Safe)를 공급받고, 인산이 풍부한(1.2%) 볼빅 수(Volvic water)를 마음껏 마셨다.
수술이 연구소에서 수행되었다.
신장 절제 이틀 후, 16시간 동안 절식된 상기 동물들은 실험에 들어갔다.
테스트될 화합물들과 그 부형약이 도살 30분 전에 구강을 통하여 투여되었 다.
동맥 및 정맥 피가 단두대를 사용하여 목을 자른 후 4℃에서 수집되어 저온에서 원심분리되었다. 혈청은 -20℃에서 냉동되었다.
해동 후, 혈청 수준의 PTH(1-34 + 1-84)가 방사성 면역 테스트(IRMA kit, rat, Immutopics)에 의해 측정되었다.
30분 후에 획득된 결과들은 아래 표에 나타난다.
| 실험예 번호 | 투여량(mg/kg) | 투여되지 않은 그룹과 비교하여 30분 후 %PTH 감소 |
| 2 | -84% | |
| 8 | 10 | -80% |
| 17 | 10 | -90% |
| 36 | 10 | -98% |
| 44 | 10 | -88% |
| 25 | 10 | -74% |
| 28 | 10 | -91% |
| 47 | 30 | -96% |
| 31 | 10 | -85% |
| 60 | 10 | -87% |
2시간 후에 획득된 결과들은 아래 표에 나타난다.
| 실험예 번호 | 투여량(mg/kg) | 투여되지 않은 그룹과 비교하여 2시간 후 %PTH 감소 |
| 8 | 10 | -90% |
| 57a | 10 | -93% |
본 발명의 목적은 무기 이온 수용체에서 활동하고 무기 이온 수용체, 특히, 칼슘 수용체가 발현되는 조직에 무관하게, 하나 또는 그 이상의 활성도를 조절하여 환자의 질병을 치료하도록 하는 화합물의 식별(identification)이다. 이 화합물들 의 약학제제적 특성은 세포 유형 및 고려되는 기관에 따라 매우 다양할 수 있다.
본 발명의 생성물은 따라서 무기 이온 수용체 특히, CaSR 에서 활동함으로써 PTH의 분비 조절에 참여할 수 있다.
따라서, 의료 산업에 이용될 수 있다.
Claims (41)
- 하기 화학식(I)의 화합물 및 이것의 염들과 에스테르들:
상기 화학식 (I)에서,Y는 산소(oxygen) 또는 황(sulphur);R1 및 R'1는 동일 또는 상이하고, R1 및 R'1 각각은 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹을 나타내거나, R1 및 R'1 은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 접합 고리 구조를 형성하고:
여기서, A는 단일 결합, 메틸렌 그룹, 디메틸렌 그룹, 산소, 질소 또는 황을 나타내고, 상기 황은 선택적으로 술폭사이드 또는 술폰 형태이고,R1 및 R'1 각각, 또는 그것에 의해 형성된 상기 접합 고리 구조는 할로겐 원 자들(halogen atoms), 하이드록실(hydroxyl), 카르복실(carboxyl), 선형(linear) 또는 가지가 있는 알킬(branched alkyl), 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), 할로알킬(haloalkyl), 알킬티오(alkylthio), 알케닐(alkenyl) 및 알키닐(alkynyl) 그룹들; 선형 및 가지가 있는 알콕실(alkoxyl) 그룹들; 선형 또는 가지가 있는 티오알킬(thioalkyl) 그룹들; 하이드록시카르보닐알킬(hydroxycarbonylalkyl); 알킬카르보닐(alkylcarbonyl); 알콕시카르보닐알킬(alkoxycarbonylalkyl); 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl); 트리플루오로메틸(trifluoromethyl); 트리플루오로메톡실(trifluoromethoxyl); -CN; -NO2; 술폭사이드 또는 술폰 형태들에서 선택된 알킬술포닐(alkylsulphonyl) 그룹으로 이루어진 그룹 c로부터 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 그룹에서 알킬 성분은 1 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하고, 알케닐 또는 알키닐 성분은 2 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하고, 하나 이상의 치환기가 있을 때 각각의 상기 치환기는 동일 또는 상이하고,동일하거나 상이한 R2 및 R'2는 각각: 수소 원자(hydrogen atom); 1 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하고 할로겐 원자, 하이드록시 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 그룹 중 적어도 어느 하나에 의해 임의로 치환된 선형 또는 가지가 있는 알킬 그룹; 1 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하는 알킬아미노알킬(alkylaminoalkyl) 또는 디알킬아미노알킬(dialkylaminoalkyl) 그룹을 나타내며,R2 및 R'2는 이들이 연결되는 질소 원자와 함께 0, 1 또는 2 개의 부가적인 헤테로원자들을 포함하고 5, 6, 또는 7 개의 링 원자들을 포함하는 포화 또는 불포 화된 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 임의로 상기 그룹 'c'에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 치환되고, 하나 이상의 치환기가 있을 때 상기 치환기는 동일하거나 상이하고,R3는 하기 화학식의 그룹을 나타내고:
여기서, B는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, x는 0, 1 또는 2이고, y 및 y' 는 동일 또는 상이하며 각각 0 또는 1이고, Ar 및 Ar'은 동일 또는 상이하며 각각 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내고, n 및 n' 은 동일 또는 상이하고 y 또는 y'가 0 일 때 각각 1이고 또는 상기 y 또는 y'가 1일 때 결합된 Ar 또는 Ar'에서 치환될 수 있는 위치들의 수와 동일하고, Nx를 포함하는 상기 접합 고리는 5 또는 6개의 부분으로 이루어진 헤테로아릴 링(heteroaryl ring)이고, 동일 또는 상이한 R 및 R'은 각각 그룹 a로부터 선택된 치환기 또는 수소 원자를 나타내고,상기 그룹 a는: 할로겐 원자; 하이드록실; 카르복실; 알데하이드(aldehyde) 그룹들; 선형 또는 가지가 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐(hydroxyalkynyl), 할로알킬, 할로알케닐(haloalkenyl), 및 할로알키닐(haloalkynyl) 그룹들; 선형 및 가지가 있는 알콕 실 그룹; 선형 또는 가지가 있는 티오알킬 그룹들; 아랄콕시(aralkoxy) 그룹들; 아릴옥시(aryloxy) 그룹들; 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl); 아랄콕시카르보닐(aralkoxycarbonyl); 아릴옥시카르보닐(aryloxycarbonyl); 하이드록시카르보닐알킬(hydroxycarbonylalkyl); 알콕시카르보닐알킬(alkoxycarbonylalkyl); 아랄콕시카르보닐알킬(aralkoxycarbonylalkyl); 아릴옥시카르보닐알킬(aryloxycarbonylalkyl); 퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl); 퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy); -CN; 아실(acyl); 아미노, 알킬아미노(alkylamino), 아랄킬아미노(aralkylamino), 아릴아미노(arylamino), 디알킬아미노(dialkylamino), 디아랄킬아미노(diaralkylamino), 디아릴아미노(diarylamino), 아실아미노(acylamino), 및 디아실아미노(diacylamino) 그룹들; 알콕시카르보닐아미노(alkoxycarbonylamino), 아랄콕시카르보닐아미노(aralkoxycarbonylamino), 아릴옥시카르보닐아미노(aryloxycarbonylamino), 알킬카르보닐아미노(alkylcarbonylamino), 아랄킬카르보닐아미노(aralkylcarbonylamino), 및 아릴카르보닐아미노(arylcarbonylamino) 그룹들; 알킬아미노카르보닐옥시(alkylaminocarbonyloxy), 아랄킬아미노카르보닐옥시(aralkylaminocarbonyloxy), 및 아릴아미노카르보닐옥시(arylaminocarbonyloxy) 그룹들; 아미노, 알킬아미노, 아랄킬아미노, 아릴아미노, 디알킬아미노(dialkylamino), 디아랄킬아미노(diaralkylamino), 디아릴아미노(diarylamino), 아실아미노(acylamino), 트리플루오로메틸카르보닐-아미노(trifluoromethylcarbonyl-amino), 플루오로알킬카르보닐아미노(fluoroalkylcarbonylamino), 또는 디아실아미노 그룹으로 치환된 알킬 그 룹들; CONH2; 알킬-, 아랄킬-, 및 아릴- 아미도 그룹들; 알킬티오(alkylthio), 아릴티오(arylthio) 및 아랄킬티오, 및 이들의 산화된 술폭사이드 및 술폰 형태들; 술포닐(sulphonyl), 알킬술포닐(alkylsulphonyl), 할로알킬술포닐(haloalkylsulphonyl), 아릴술포닐(arylsulphonyl) 및 아랄킬술포닐(aralkylsulphonyl) 그룹들; 술폰아미드(sulphonamide), 알킬술폰아미드(alkylsulphonamide), 할로알킬술폰아미드(haloalkylsulphonamide), 디(알킬술포닐)아미노(di(alkylsulphonyl)amino), 아랄킬술폰아미드(aralkylsulphonamide), 디(아랄킬술포닐)아미노(di(aralkylsulphonyl)amino), 아릴술폰아미드(arylsulphonamide), 및 디(아릴술포닐)아미노(di(arylsulphonyl)amino); 및 포화 및 불포화 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 그룹들로 이루어지고, 상기 헤테로사이클릴 그룹들은 단고리 또는 두고리이고 동일 또는 상이하고 그룹 b로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며,상기 그룹 b는: 할로겐 원자; 하이드록실; 카르복실; 알데하이드(aldehyde) 그룹들; 선형 또는 가지가 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐(hydroxyalkynyl), 할로알킬, 할로알케닐(haloalkenyl), 및 할로알키닐(haloalkynyl) 그룹들; 선형 및 가지가 있는 알콕실 그룹들; 선형 또는 가지가 있는 티오알킬 그룹들; 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl); 하이드록시카르보닐알킬(hydroxycarbonylalkyl); 알콕시카르보닐알킬(alkoxycarbonylalkyl); 퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl); 퍼플루오로알콕 시(perfluoroalkoxy); -CN; 아실(acyl); 아미노, 알킬아미노(alkylamino), 디알킬아미노(dialkylamino), 아실아미노(acylamino), 및 디아실아미노(diacylamino) 그룹들; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노(dialkylamino), 아실아미노(acylamino), 또는 디아실아미노 그룹으로 치환된 알킬 그룹들; CONH2; 알킬 아미노 그룹들; 알킬티오(alkylthio) 및 이들의 산화된 술폭사이드 및 술폰 형태들; 술포닐(sulphonyl) 및 알킬술포닐(alkylsulphonyl) 그룹들; 및 술폰아미드(sulphonamide), 알킬술폰아미드(alkylsulphonamide) 및 디(알킬술포닐)아미노(di(aralkylsulphonyl)amino) 그룹들로 이루어지고,그룹 a 및 b에서, 알킬 성분들은 1 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하고, 알케닐 또는 알키닐 성분들은 2 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하고, 적어도 하나의 할로겐 원자 또는 하이드록시 그룹에 의해 임의로 치환되고, 아릴 성분은 임의로 헤테로아릴 그룹이다. - 제 1 항에 있어서,상기 Y 는 산소인 화합물.
- 제 1 또는 2 항에 있어서,상기 R1 및 R'1는 동일 또는 상이하고, 각각은 모노사이클릭 아릴 그룹, 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹을 나타내고, 또는 상기 R1 및 R'1는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 접합 고리 구조를 형성하되,
여기서, A는 청구항 1에서 정의된 바와 같고,상기 R1 및 R'1 각각, 또는 이들에 의해 형성된 상기 접합 고리 구조는 상기 그룹 'c'로부터 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 화합물. - 제 3 항에 있어서,상기 R1 및 R'1 각각은 페닐, 피리디닐 또는 티에닐 라디칼을 나타내거나, 상기 R1 및 R'1 은 청구항 1에서 정의된 바와 같은 상기 접합 고리 구조를 나타내고,각각의 상기 R1 및 R'1 또는 이들에 의한 상기 접합 고리 구조는 청구항 1에서와 같이 임의로 치환되는 화합물.
- 제 3 항 또는 4 항에 있어서,각각의 상기 R1 및 R'1 또는 이들에 의한 상기 접합 고리 구조는 그룹 c'로부터 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환되며,상기 그룹 c'는:불소 및 염소 원자들, 하이드록실, 선형 및 가지가 있는 알킬, 알킬티오, 하이드록시알킬 및 플루오로알킬 그룹들; 선형 및 가지가 있는 알콕실 그룹들; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡실; -CN; 알킬카르보닐 그룹들; 알킬술포닐 그룹들이고, 상기 알킬 성분은 1 내지 4개의 탄소 원자들을 가지며,하나 이상의 치환기가 있을 때, 상기 치환기 각각은 동일 또는 상이한 화합물.
- 상기 제 3 항 또는 4 항에 있어서,각각의 상기 R1 및 R'1 또는 이들에 의한 상기 접합 고리 구조는,불소 및 염소 원자들, 하이드록시 그룹들, 1 내지 5개의 탄소 원자들을 포함하는 선형 또는 가지가 있는 알콕시 그룹들, 1 내지 5 개의 탄소 원자들을 포함하는 선형 또는 가지가 있는 알킬 그룹들, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시 그룹들, 및 -CN 그룹들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 전어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환되며,하나 이상의 치환기가 있을 때, 상기 치환기 각각은 동일 또는 상이한 화합물.
- 제 1 항 내지 6 항 중 어느 한 항에 있어서,각각의 상기 R1 및 R'1 는 임의로 치환된 페닐, 피리디닐 또는 티에닐 그룹을 나타내는 화합물.
- 제 1 항 내지 7 항 중 어느 한 항에 있어서,R2 및 R'2는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 5, 6 또는 7개의 고리 원자들을 포함하는 포화 헤테로사이클을 형성하고,상기 헤테로사이클은 상기 그룹 'c'로부터 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 화합물.
- 제 1 항 또는 7 항에 있어서,동일 또는 상이한 R2 및 R'2는 각각 메틸 또는 에틸 그룹을 나타내거나, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 염소 원자, 하이드록실 그룹들, 트리플루오로메틸 그룹들, 알콕시 그룹들, 하이드록시알킬 그룹들, 및 알킬 그룹들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의로 치환되는 몰포리닐(morpholinyl), 티오몰포리닐(thiomorpholinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 호모피페라지닐(homopiperazinyl), 또는 피페라디닐(piperidinyl) 그룹을 형성하는 화합물.
- 제 9 항에 있어서,R2 및 R'2는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 트리플루오로메틸 그룹들 및 알킬 그룹들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의로 치환되는 몰포리닐(morpholinyl) 그룹을 형성하는 화합물.
- 제 1 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 있어서,R2 및 R'2는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 몰포리닐(morpholinyl) 그룹을 형성하는 화합물.
- 제 1 항 내지 9 항 중 어느 한 항에 있어서,R2 및 R'2는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 티오몰포리닐(thiomorpholinyl) 그룹을 형성하는 화합물.
- 제 1 항 내지 12 항 중 어느 한 항에 있어서,R3는 하기 화학식의 그룹을 나타내고:
Ar, Ar', n, n', x, y, y', R, 및 R' 는 청구항 1의 정의된 것과 동일한 화합물. - 제 1 항 내지 13 항 중 어느 한 항에 있어서,R3는 티아졸일 그룹을 나타내고, 적어도 하나의 y는 0인 화합물.
- 제 14 항에 있어서,Ary 및 Ar'y' 중 하나는 페닐, 나프틸, 모노사이클릭 헨테로아릴들 및 바이사이클릭 헤테로아릴들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 화합물.
- 제 15 항에 있어서,Ary 및 Ar'y' 중 하나는 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 티에닐(thienyl), 티아졸일(thiazolyl), 이소티아졸일(isothiazolyl), 퓨라닐(furanyl), 옥사졸일(oxazolyl), 이소옥사졸일(isoxazolyl), 이미다졸일(imidazolyl), 트리아졸일(triazolyl), 인돌일(indolyl), 피롤일(pyrrolyl), 피리디닐(pyridinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 및 피리다지닐(pyridazinyl) 그룹들로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물.
- 제 1 항 내지 16 항 중 어느 한 항에 있어서.y 및 y' 모두 또는 하나가 1일 때, AryRn 및 Ar'y'R'n' 그룹 중 2개 이하의 각 각의 R 및 R'는 상기 치환기들 a로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항 내지 13 항 중 어느 한 항에 있어서,R3는 하기 화학식의 그룹을 나타내는 화합물.
(이때, B, R 및 R' 은 청구항 1에 정의된 것과 같다.) - 제 18 항에 있어서,B 는 황 원자인 화합물.
- 제 1 항 내지 19 항 중 어느 한 항에 있어서,각각의 R 및 R'는 수소 및 치환기 a'로부터 선택되고,상기 치환기 a'는:불소 원자들; 염소 원자들; 하이드록실 그룹들; 카르복실 그룹들; 알데하이드 그룹들; 선형 및 가지가 있는 알킬, 하이드록시알킬, 및 플루오로알킬 그룹들; 선형 및 가지가 있는 알콕실(alkoxyl) 그룹들; 선형 및 가지가 있는 티오알 킬(thioalkyl) 그룹들; 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl) 그룹들; 벤질카르보닐(benzylcarbonyl) 그룹들; 하이드록시카르보닐알킬(hydroxycarbonylalkyl) 그룹들; 알콕시카르보닐알킬(alkoxycarbonylalkyl) 그룹들; 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 그룹들; 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy) 그룹들; -CN 그룹들; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 및 디아실아미노 그룹들; 알콕시카르보닐아미노, 알킬카르보닐아미노 그룹들; 알킬아미노카르보닐옥시(alkylaminocarbonyloxy) 그룹들; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노 또는 디아실아미노 그룹으로 치환된 알킬 그룹들; CONH2; 알킬아미노(alkylamido) 그룹들; 알킬티오(alkylthio); 알킬술폭사이드(alkylsulphoxide); 술포닐(sulphonyl), 및 알킬술포닐 그룹들; 술폰아미드, 알킬술폰아미드, 및 디(알킬술포닐)아미드 그룹들; 트리플루오로메틸술폭사이드(trifluoromethylsulphoxide); 트리플루오로메틸술포닐(trifluoromethylsulphonyl) 그룹들; 트리플루오로메틸술폰아미드(trifluoromethylsulphonamide), 및 디(트리플루오로메틸술포닐)아미노(di(trifluoromethylsulphonyl)amino) 그룹들; 알킬카르보닐알킬(alkylcarbonylalkyl); 및 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴(monocyclic heterocyclyl) 그룹들을 포함하고, 상기 헤테로사이클릴 그룹들은 상기 그룹 b로부터 선택된 동일 또는 상이한 하나 또는 그 이상의 치환기들에 의해 임의로 치환된 화합물.
- 제 20 항에 있어서,각각의 R 및 R'은 수소 및 치환기 a"로부터 선택되고,상기 치환기 a"는:염소 원자들; 하이드록실 그룹들; 카르복실 그룹들; 선형 및 가지가 있는 알킬, 하이드록시알킬; 선형 및 가지가 있는 알콕실(alkoxyl) 그룹들; 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl) 그룹들; 하이드록시카르보닐알킬(hydroxycarbonylalkyl) 그룹들; 알콕시카르보닐알킬(alkoxycarbonylalkyl) 그룹들; 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 그룹들; 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy) 그룹들; -CN 그룹들; 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노 그룹들; 알콕시카르보닐아미노, 알킬카르보닐아미노 그룹들; 알킬아미노카르보닐옥시(alkylaminocarbonyloxy) 그룹들; 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노 그룹으로 치환된 알킬 그룹들; CONH2; 알킬카르보닐알킬(alkylcarbonylalkyl); 알킬티오(alkylthio); 술포닐(sulphonyl), 및 알킬술포닐 그룹들; 술폰아미드, 알킬술폰아미드, 및 디(알킬술포닐)아미드 그룹들; 트리플루오로메틸술폭사이드(trifluoromethylsulphoxide); 트리플루오로메틸술포닐(trifluoromethylsulphonyl) 그룹들; 트리플루오로메틸술폰아미드(trifluoromethylsulphonamide), 및 디(트리플루오로메틸술포닐)아미노(di(trifluoromethylsulphonyl)amino) 그룹들; 상기 그룹 b로부터 선택된 동일 또는 상이한 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 피롤리디 닐(pyrrolidinyl), 피퍼리디닐 피퍼라지닐(piperidinyl piperazinyl), 몰포리닐(morpholinyl), 및 티오몰포리닐 그룹들을 포함하는 화합물.
- 제 1 항 내지 21 항 중 어느 한 항에 있어서,치환기들 b는 염소 원자들; 하이드록실 그룹들; 선형 및 가지가 있는 알킬, 하이드록실알킬 및 알콕실 그룹들; 트리플루오로메틸 그룹들; 트리플루오로메톡시 그룹들; -CN 그룹들; 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노 그룹들; 술포닐, 알킬술포닐 그룹들; 및 술폰아미드, 알킬술폰아미드 및 디(알킬술포닐)아미노 그룹들로 이루어진 치환기들 b'로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항 내지 22 항 중 어느 한 항에 있어서,각각의 R 및 R'는 수소 및 청구항 22 항에서 정의된 치환기로부터 선택되고, 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐 피레가지닐(piperidinyl piperazinyl), 몰포리닐(morpholinyl), 및 티오몰포리닐(thiomorpholinyl) 그룹들은 더 치환되지 않는 화합물.
- 제 1 항 내지 23 항 중 어느 한 항에 있어서,알킬, 알케닐 또는 알키닐 성분은 4개 이하의 탄소 원자들을 포함하는 화합물.
- 제 1 항 내지 24 항 중 어느 한 항에 있어서,알킬술포닐 치환기는 메틸술포닐 치환기인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,상기 화학식 (I)은:3-(6-클로로벤조티아졸-2-일)-1-(3,3-디페닐프로필)-1-(2-몰포린-4-일에틸)-우레아(3-(6-chlorobenzothiazol-2-yl)-l -(3,3-diphenylpropyl)- 1 -(2-morpholin-4-ylethyl)-urea) 및 이것의 디하이드로클로라이드(dihydrochloride),1 -(3 ,3 -디페닐프로필)-3 -(6-메톡시벤조티아졸-2-일)- 1 -(2-몰포린-4-일에틸)-우레아(1 -(3 ,3 -diphenylpropyl)-3 -(6-methoxybenzothiazol-2-yl)- 1 -(2-morpholin-4-ylethyl)-urea),1 -(3 ,3 -디페닐프로필)-3 -(4-메톡시벤조티아졸-2-일)- 1 -(2-몰포린-4-일에틸)-우레아(1 -(3 ,3 -diphenylpropyl)-3 -(4-methoxybenzothiazol-2-yl)- 1 -(2-moφholin-4-ylethyl)-urea),3-(4-클로로벤조티아졸-2-일)-1-(3,3-디페닐프로필)-1-(2-몰포린-4-일에틸)-우레아(3-(4-chlorobenzothiazol-2-yl)-l -(3,3-diphenylpropyl)- 1 -(2-morpholin-4-ylethyl)-urea) 및 이것의 디하이드로클로라이드(dihydrochloride),3-벤조티아졸-2-일-l-(3,3-디페닐프로필)-l-(2-몰포린-4-일에틸)-우레아(3-benzothiazol-2-yl-l-(3,3-diphenylpropyl)-l-(2-morpholin-4-ylethyl)-urea) 및 이것의 디하이드로플로라이드,l-(3,3-디페닐프로필)-3-(5-메톡시티아조로[5,4-b]피리딘-2-일)-l-(2-몰포린-4-일에틸)- 우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-3-(5-methoxythiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-l-(2-moφholin-4-ylethyl)- urea),l-(3,3-디페닐프로필)-l-(2-몰포린-4-일에틸)-3-(4-옥사졸-2-일페닐)우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-l-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-(4-oxazol-2-ylphenyl)urea) 및 이것의 디하이드로클로라이드,3-[4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일]-l-(3,3-디페닐프로필)-l-(2-몰포린-4-일에틸)-우레아(3-[4-(4-chlorophenyl)thiazol-2-yl]-l-(3,3-diphenylpropyl)-l-(2-morpholin-4-ylethyl)-urea) 및 이것의 디하이드로클로라이드,l-(3,3-디페닐프로필)-l-(2-몰포린-4-일에틸)-3-(4-p-톨일티아졸-2-일)우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-l-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-(4-p-tolylthiazol-2-yl)urea) 및 이것의 디하이드로클로라이드,5-{2-[3-(3,3-디페닐프로필)-3-(2-몰포린-4-일에틸)우레이도]티아졸-4-일}-이속사졸-3- 카르복시 산 에틸 에스테르(5-{2-[3-(3,3-diphenylpropyl)-3-(2-moφholin-4-ylethyl)ureido]thiazol-4-yl}-isoxazole-3- carboxylic acid ethyl ester) 및 이것의 디하이드로클로라이드,l-(3,3-디페닐프로필)-l-(2-몰포린-4-일에틸)-3-[4-(4-피롤리딘-l-일에틸)-티아졸-2- 일]우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-l-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-[4-(4-pyrrolidin-l-ylphenyl)-thiazol-2- yl]urea) 및 이것의 트리하이드로클로라이드(trihydrochloride),l-(3,3-디페닐프로필)-l-(2-몰포린-4-일에틸)-3-[4-(4-몰포린-4-일에틸)-ㅌh티아졸-2- 일]우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-l-(2-moφholin-4-ylethyl)-3-[4-(4-morpholin-4-ylphenyl)-thiazol-2- yl]urea),3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-l-(3,3-디페닐프로필)-l-(2-몰포린-4-일에틸)-우레아(3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]-l-(333-diphenylpropyl)-l-(2-moφholin-4-ylethyl)-urea) 및 이것의 디하이드로클로라이드,1 -(3,3-디페닐프로필)- 1 -(2-몰포린-4-일에틸)-3-(4-피리딘-2-일티아졸-2-일)우레아(1 -(3,3-diphenylpropyl)- 1 -(2-moφholin-4-ylethyl)-3-(4-pyridin-2-ylthiazol-2-yl)urea),l-(3,3-디페닐프로필)-l-(2-몰포린-4-일에틸)-3-(4-피리딘-3-일티아졸-3-일)우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-l-(2-moφholin-4-ylethyl)-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-3-yl)urea) 및 이것의 트리하이드로클로라이드,l-(3,3-디페닐프로필)-l-(2-몰포린-4-일에틸)-3-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤족사졸-6- 일)티아졸-2-일]우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-l-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6- yl)thiazol-2-yl]urea),l-(3,3-디페닐프로필)-3-[4-(4-(플루오로페닐)-5-메틸티아졸-2-일]-l-(2-몰포린-4- 일에틸)우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-3-[4-(4-(fluorophenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-l-(2-morpholin-4- ylethyl)urea) 및 이것의 하이드로클로라이드,l-(3,3-디페닐프로필)-3-[4-(4-(플루오로페닐)티아졸-2-일]-l-(2-몰포린-4- 일에틸)우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-3-[4-(4-(fluorophenyl)thiazol-2-yl]-l-(2-morpholin-4-ylethyl)urea),l-(3,3-디페닐프로필)-3-[4-(5-메틸퓨란-2-일)티아졸)-2-일]-l-(2-몰포린-4- 일에틸)우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-3-[4-(5-methylfuran-2-yl)thiazol)-2-yl]-l-(2-morpholin-4- ylethyl)urea) 및 이것의 디하이드로클로라이드,N-(4-{2-[3-(3,3-디페닐프로필)-3-(2-몰포린-4-일에틸)우레이도]티아졸-4-일- 페닐)]메탄술폰아미드(N-(4-{2-[3-(3,3-diphenylpropyl)-3-(2-morpholin-4-ylethyl)ureido]thiazol-4-yl- phenyl)]methanesulphonamide) 및 이것의 디하이드로클로라이드,3-벤조티아졸-2-일- 1 -(2-몰포린-4-일에틸)- 1 -(3-페닐-3-피리딘-4-일프로필)-우레아(3-benzothiazol-2-yl- 1 -(2-morpholin-4-ylethyl)- 1 -(3-phenyl-3-pyridin-4-ylpropyl)-urea),1 -(2-포로린-4-일에틸)- 1 -(3 -페닐-3-피리딘-4-일프로필)-3 -(4-페닐티아졸-2-일)우레아(1 -(2-morpholin-4-ylethyl)- 1 -(3 -phenyl-3-pyridin-4-ylpropyl)-3 -(4-phenylthiazol-2-yl)urea),N-(4-{2-[3-(3,3-디페닐프로필)-3-(2-몰포린-4-일에틸)우레이도]-[4-티아졸-4-일}페닐)- 아세트아미드(N-(4-{2-[3-(3,3-diphenylpropyl)-3-(2-morpholin-4-ylethyl)ureido]-[4-thiazol-4-yl}phenyl)- acetamide),l-(3,3-디페닐프로필)-3-[4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]-l-(2-몰포린-4-일에틸)우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-3-[4-(4-methoxyphenyl)thiazol-2-yl]-l-(2- morpholin-4-ylethyl)urea) 및 이것의 디하이드로클로라이드,1 -(3 ,3 -디페닐프로필)-3 -[4-(4-메탄술포닐페닐)티아졸-2-일] - 1 -(2-몰포린-4-일- 에틸)우레아(1 -(3 ,3 -diphenylpropyl)-3 -[4-(4-methanesulphonylphenyl)thiazol-2-yl] - 1 -(2-morpholin-4-yl- ethyl)urea) 및 이것의 디하이드로클로라이드,1 -(3,3-디페닐프로필)-3-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]- 1 -(2-몰포린-4-일에틸)우레아(1 -(3,3-diphenylpropyl)-3-[4-(4-fluorophenyl)thiazol-2-yl]- 1 -(2-morpholin-4-ylethyl)urea) 및 이것의 디하이드로클로라이드,3 -벤조티아졸-2-일- 1 -(3 ,3 -디페닐플로필)- 1 -(2-티오몰포린-4-일에틸)우레아(3 -benzothiazol-2-yl- 1 -(3 ,3 -diphenylpropyl)- 1 -(2-thiomorpholin-4-ylethyl)urea),l-(3,3-디페닐프로필)-3-(4-페닐티아졸-2-일)-l-(2-티오몰포린-4-일에틸)우레아(l-(3,3-diphenylpropyl)-3-(4-phenylthiazol-2-yl)-l-(2-thiomorpholin-4-ylethyl)urea),3-벤조티아졸-2-일-l-[2-(2,6-디메틸몰포린-4-일)에틸]-l-(3,3-디페닐프로필)우레아(3-benzothiazol-2-yl-l-[2-(2,6-dimethylmoφholin-4-yl)ethyl]-l-(3,3-diphenylpropyl)urea),l-[2-(2,6-디메틸몰포린-4-일)이텔]-l-(3,3-디페닐프로필)-3-(4-페닐티아졸-2-일)- 우레아(l-[2-(2,6-dimethylmoφholin-4-yl)ethyl]-l-(3,3-diphenylpropyl)-3-(4-phenylthiazol-2-yl)- urea),l-(3,3-디티오펜-2-일프로필)-l-(2-몰포린-4-일에틸)-3-(4-페닐티아졸-2-일)우레아(l-(3,3-dithiophen-2-ylpropyl)-l-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-(4-phenylthiazol-2-yl)urea), 및3-벤조티아졸-2-일- 1 -(3 ,3 -디티오펜-2-일프로필)- 1 -(2-몰포린-4-일에틸)우레아(3-benzothiazol-2-yl- 1 -(3 ,3 -dithiophen-2-ylpropyl)- 1 -(2-morpholin-4-ylethyl)urea)로부터 선택된 화합물.
- 제 1 항 내지 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 사용.
- 제 1 내지 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적으로 적합한 조성물.
- 무기 이온 수용체, 특히 칼슘 수용체의 비정상 생리적인 행동에 관련된 장애 또는 질병을 예방하거나 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제 1 항 내지 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
- 제 29 항에 있어서,상기 칼슘 수용체가 부갑상선(parathyroid), 갑상선(thyroid), 뼈 세포, 신장 세포들, 폐, 뇌, 뇌하수체(pituitary gland), 시상하부(hypothalamus), 위장(gastrointestinal) 세포들, 췌장(pancreas) 세포들, 피부세포들, 중추 또는 말 초 신경계 세포들 및 평활근(smooth muscle) 세포들에서 발현되는 것을 특징으로 하는 사용.
- 암, 특히 부갑상선 및 소화기계(digestive tract)를 위한 의약의 제조에 있어서 제 1 항 내지 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
- 신경계 퇴행성(neurodegenerative) 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 있어서 제 1 항 내지 26 항 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
- 뼈 및 관절 대사(articular metabolism) 질병, 특히 골다공증(osteoporosis), 오스테오파에니아(osteopaenia) 및 패짓(Paget) 질병, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis) 및 골관절염(osteoarthritis) 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 제 1 항 내지 26 항 주 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
- 비정상적 칼슘 항상성(homeostasis) 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 제 1 항 내지 26 항 주 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
- 증식증(hyperplasia) 및 부갑상선 선종(adenoma) 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 제 1 항 내지 26 항 주 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
- 장의 흡수불량(intestinal malabsorption) 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 제 1 항 내지 26 항 주 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
- 담즙 결석증(biliary lithiasis) 및 신장 결석증(renal lithiasis) 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 제 1 항 내지 26 항 주 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
- 부갑성선 기능 항진증(hyperparathyroidism) 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 제 1 항 내지 26 항 주 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
- 제 38 항에 있어서,신장 기능부족일 때 2차 부갑상선 기능 항진증이 관찰되는 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
- 칼슘과잉혈증의 치료 동안 이온화된 세럼 칼슘 레벨 감소의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 제 1 항 내지 26 항 주 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
- 심장 혈관 질병 및 고혈압의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 제 1 항 내지 26 항 주 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
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