JP6441227B2 - ヒストン脱メチル化酵素kdm1aの阻害剤として有用なシクロプロピルアミン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、シクロプロピル誘導体、このような化合物を含む薬学的組成物に関し、そしてそれらの治療における使用に関する。
ヒストン成分の翻訳後修飾によって主に決定される、クロマチンの構造的および機能的状態における変化は様々な疾病の病態に関する。これらの可逆的修飾は、クロマチン再構成のダイナミシティを与え、そして酵素ファミリーの反対の活性によって厳密に制御されている。ヌクレオソーム上のこれらの翻訳後修飾を支配する酵素的プロセスは、いわゆるエピジェネティック療法の潜在的な標的となった(Portela,A.et al.Nat.Biotechnol.2010,28,1057−1068)。
国際公開第1996/40126号は、アレルギー、炎症、心血管または脳血管疾患、胃腸障害および精神医学的障害を含むCNS障害、のような疾患の処置に有用であるH3ヒスタミン受容体アゴニスト活性を有する1H−4(5)−置換イミダゾール誘導体を記載している。
置換1−メチル−2−フェニル−または1−エチル−2−フェニルシクロプロピルアミン誘導体が、国際公開第2007/134799号において、マクロバイオサイド(macrobiocide)誘導体の合成のための中間体として記載されている。1位において置換されたさらなるシクロプロピルアミンが、Patel,A.R.Acta Chem.Scand.,1966,1424−1426と、Huisgen,R.et al.Chem.Berichte,1972,1324−1339と、Bertus,P.et al.Chem.Commun.(Camb.),2001,18,1792−1793と、Shintani,R.et al.Chem.Commun.(Camb.),2011,47,3057−3059と、Osipova,A.PhD“Synthesis of Diverse Polyfunctional Amides as Precursors to Potentially Interesting Peptidomimetics”Thesis Goettingen 2006と、によって記載されている。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
過剰かまたは不適切なKDM1A(LSD1)活性によって媒介される疾患および状態の処置における使用のための、式(I)
の化合物またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩であって、
ここにおいて:
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルキル、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、CN、ニトロ、NH 2 、アジド、OH、C 1 −C 6 アルキルアミノおよびR−L−からなる群から独立して選択される1つもしくはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されていてもよく;
Rは、アリールであって、ここにおいて、該アリールが、ハロゲン、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルキル、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、CN、ニトロ、NH 2 、アジド、OHによって必要に応じて置換されたC 1 −C 6 アルキルアミノ、C 1 −C 6 アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルアミノ、OH、フェニル、C 1 −C 6 アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリル、オキソによって置換されたヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびベンジルオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1つ、2つもしくはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されていてもよい、アリールであるか;またはヘテロアリールであり;
Lは、単結合;C 1 −C 6 アルキレン;C 2 −C 6 アルケニレン;−(CH 2 ) m X−(CH 2 ) n −;−(CH 2 ) o (SO 2 )NH−;−(CH 2 ) p (CO)NR 3 −;−(CH 2 ) q NR 4 (CO)−;オキソによって置換されたヘテロシクリル;またはヘテロアリールであり;
R 1 は、アリールもしくはヘテロアリールによって必要に応じて置換されたC 1 −C 6 アルキル;アリール;ヘテロアリール;または−(CH 2 ) r −Y−R 5 であり;そしてここにおいて、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルキル、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、ニトロ、アセトアミドおよびフェニルからなる群から独立して選択される1つもしくはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されていてもよく;
R 2 は、水素;アリール、ヘテロアリールによってまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC 1 −C 6 アルキルであって、そしてここにおいて、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルキル、C 1 −C 6 ハロアルコキシおよびNH 2 からなる群から独立して選択される1つもしくはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されていてもよい、C 1 −C 6 アルキル;または−CH 2 (CO)NR 6 R 7 であり;
m、n、o、p、qは、独立して、ゼロまたは1〜6の整数であり;
rは1〜6の整数であり;
X、Yは、独立して、NR 8 ;O;またはSであり;
R 3 、R 4 は、独立して、水素;またはC 1 −C 6 アルキルであり;
R 5 は、水素、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルキル、C 1 −C 6 ハロアルコキシおよびフェニルからなる群から独立して選択される1つもしくはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されていてもよく;
R 6 、R 7 は、独立して、水素;C 1 −C 6 アルキルであるか;またはR 6 およびR 7 はそれらが結合している窒素とともに、C 4 −C 10 −ヘテロ環式の環を形成しており、NR 9 、OまたはSから独立して選択される1つもしくはそれより多くのさらなるヘテロ原子を該環の中に必要に応じて含み、そしてNH 2 によって必要に応じて置換されており;
R 8 は、水素;アリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC 1 −C 6 アルキル;またはC 3−6 シクロアルキルであり;
R 9 は水素またはC 1 −C 6 アルキルである;
化合物またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
以下のリストから選択される、過剰かまたは不適切なKDM1A(LSD1)活性によって媒介される疾患および状態の前記処置における使用のための、項目1に記載の式(I)の化合物またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩;
(1S,2R)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−プロピル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−イソプロピル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1S,2S)−1−ベンジル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2R)−1−ベンジル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−フェネチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(6−キノリル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−(2−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(4−クロロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−クロロフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−ブロモフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−[3−メトキシフェニル]シクロプロパンアミン;
1−エチル−(トランス)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−クロロフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−ブロモフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−(1−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−N−[4−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[2−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[3−[[2−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[3−[[3−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド
N−[3−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシフェニル)−トランス−1−エチル−シクロプロパンアミン;
N−[4−[(2−アミノ−トランス−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
トランス−1−ベンジル−2−(4−ベンジルオキシフェニル)シクロプロパンアミン;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
ベンジル−N−[3−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバメート;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
トランス−4−(2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)アニリン;
トランス−2−(3−アジドフェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
1−アミノ−(トランス)−2−フェニル−シクロプロピル]メタノール;
1−アミノ−(シス)−2−フェニル−シクロプロピル]メタノール;
(1R,2S)−1−エチル−N−[(2−メトキシフェニル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1−エチル−N−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
2−[[(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[(1S,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
1−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−2−[[(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]エタノン;
トランス−2−[[(1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
シス−2−[[(1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
トランス−1−エチル−N−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン
シス−1−エチル−N−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−N−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
シス−1−エチル−N−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−[[1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]アセトアミド;
トランス−N−ベンジル−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(4,7−ジメトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(2−クロロ−3−ピリジル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(2,2−ジメチルクロマン−6−イル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
シス−1,2−ジフェニルシクロプロパンアミン;
トランス−1,2−ジフェニルシクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
トランス 2−(3−ブロモフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1,2−ジフェニルシクロプロパンアミン;
(1S,2R)−1,2−ジフェニルシクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−クロロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(3−クロロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(3−ブロモフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−クロロフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−フルオロフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−クロロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス 2−(4−ブロモフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
シス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]−3−[(1−メチル−4−ピペリジル)アミノ]−4−フェニル−ベンズアミド;
2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
N−[4−トランス−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−トランス−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(4−ニトロフェニル)アセトアミド;
N−[4−[[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]ナフタレン−1−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(2−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(3−フリル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−プロパンアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[3−[(4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル)カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−モルホリノ−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−1−カルボキサミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[5−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]−2−モルホリノ−フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル)−4−(4−ピリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−(2−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル)−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[5−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]アニリン;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ベンズアミド;
N−[3−[1−[4−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]トリアゾール−4−イル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
トランス−1−エチル−2−[3−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
N−[3−[1−[4−[2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]トリアゾール−4−イル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
トランス−1−(2−ナフチルメチル)−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス 1−エチル−2−[2−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
N−[4−[(1S,2R)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[(1R,2S)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
トランス 1−ベンジル−2−(3−メトキシフェニル)シクロプロパンアミン;
1−[3−[(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−イミダゾリジン−2−オン;
トランス−1−エチル−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス 1−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス 1−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス 1−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
5−[[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]メチル]ピリミジン−2−アミン;
トランス−N−[(2−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
シス−N,1−ジメチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
2−[[トランス−1,2−ジフェニルシクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−[[トランス−1−(2−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]エタノン;
2−[[(1R,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[(1R,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[シス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
トランス−N,1−ジメチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
2−[[トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(1−ピペリジル)エタノン;
トランス−1−エチル−2−フェニル−N−[2−(1−ピペリジル)エチル]シクロプロパンアミン;
5−[[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
トランス−1−(4−ニトロフェニル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−クロロフェニル)−1−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−フェニル−シクロプロパンアミン;
N−[4−(トランス−1−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]アセトアミド。
(項目3)
過剰かまたは不適切なKDM1A(LSD1)活性によって媒介される前記疾患および状態ががんまたは腫瘍である、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目4)
過剰かまたは不適切なKDM1A(LSD1)活性によって媒介される前記疾患および状態がHIV感染症またはヘルペスウイルス感染症である、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目5)
Aが未置換のフェニルまたはイミダゾリルであり、R 1 がメチルであるとき、R 2 が水素またはメチルであり得ない、という条件における、薬物としての使用のための式(I)の化合物;またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩。
(項目6)
以下のリストから選択される、薬物としての使用のための、項目5に記載の化合物;またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩:
(1S,2R)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−プロピル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−イソプロピル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1S,2S)−1−ベンジル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2R)−1−ベンジル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−フェネチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(6−キノリル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−(2−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(4−クロロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−クロロフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−ブロモフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−[3−メトキシフェニル]シクロプロパンアミン;
1−エチル−(トランス)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−クロロフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−ブロモフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−(1−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−N−[4−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[2−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[3−[[2−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[3−[[3−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド
N−[3−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシフェニル)−トランス−1−エチル−シクロプロパンアミン;
N−[4−[(2−アミノ−トランス−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
トランス−1−ベンジル−2−(4−ベンジルオキシフェニル)シクロプロパンアミン;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
ベンジル−N−[3−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバメート;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
トランス−4−(2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)アニリン;
トランス−2−(3−アジドフェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
1−アミノ−(トランス)−2−フェニル−シクロプロピル]メタノール;
1−アミノ−(シス)−2−フェニル−シクロプロピル]メタノール;
(1R,2S)−1−エチル−N−[(2−メトキシフェニル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1−エチル−N−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
2−[[(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[(1S,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
1−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−2−[[(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]エタノン;
トランス−2−[[(1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
シス−2−[[(1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
トランス−1−エチル−N−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン
シス−1−エチル−N−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−N−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
シス−1−エチル−N−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−[[1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]アセトアミド;
トランス−N−ベンジル−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(4,7−ジメトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(2−クロロ−3−ピリジル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(2,2−ジメチルクロマン−6−イル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
シス−1,2−ジフェニルシクロプロパンアミン;
トランス−1,2−ジフェニルシクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
トランス 2−(3−ブロモフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1,2−ジフェニルシクロプロパンアミン;
(1S,2R)−1,2−ジフェニルシクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−クロロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(3−クロロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(3−ブロモフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−クロロフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−フルオロフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−クロロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス 2−(4−ブロモフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
シス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]−3−[(1−メチル−4−ピペリジル)アミノ]−4−フェニル−ベンズアミド;
2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
N−[4−トランス−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−トランス−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(4−ニトロフェニル)アセトアミド;
N−[4−[[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]ナフタレン−1−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(2−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(3−フリル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−プロパンアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[3−[(4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル)カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−モルホリノ−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−1−カルボキサミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[5−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]−2−モルホリノ−フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル)−4−(4−ピリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−(2−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル)−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[5−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]アニリン;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ベンズアミド;
N−[3−[1−[4−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]トリアゾール−4−イル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
トランス−1−エチル−2−[3−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
N−[3−[1−[4−[2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]トリアゾール−4−イル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
トランス−1−(2−ナフチルメチル)−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン塩酸塩;
トランス 1−エチル−2−[2−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
N−[4−[(1S,2R)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[(1R,2S)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
トランス 1−ベンジル−2−(3−メトキシフェニル)シクロプロパンアミン;
1−[3−[(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−イミダゾリジン−2−オン;
トランス−1−エチル−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス 1−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス 1−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス 1−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
5−[[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]メチル]ピリミジン−2−アミン;
トランス−N−[(2−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
2−[[トランス−1,2−ジフェニルシクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−[[トランス−1−(2−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]エタノン;
2−[[(1R,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[(1R,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[シス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(1−ピペリジル)エタノン;
トランス−1−エチル−2−フェニル−N−[2−(1−ピペリジル)エチル]シクロプロパンアミン;
5−[[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
トランス−1−(4−ニトロフェニル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−クロロフェニル)−1−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−フェニル−シクロプロパンアミン;
N−[4−(トランス−1−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]アセトアミド。
(項目7)
式(I)の化合物またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩であって、ただし、
Aが非置換フェニルまたはイミダゾリルであり、R 1 がメチルであるとき、R 2 は水素またはメチルであり得ないという条件;
Aが非置換フェニルであり、R 1 がn−プロピル、フェニル、2−フルオロ−または4−フルオロ−フェニル、3−クロロ−、4−クロロ−または2,4−ジクロロフェニル、2−メトキシ−、4−メトキシ−または3,4−ジメトキシフェニル、1−ナフチル、ベンジルまたは4−クロロベンジルであるとき、R 2 は水素であり得ないという条件;
Aが、4−クロロ−または2,4 ジクロロフェニル、4−フルオロ−または2,4−ジフルオロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロ−4−クロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニルまたは4−(4−クロロフェニル)フェニルであり、R 1 がメチルまたはエチルであるとき、R 2 は水素であり得ないという条件;および以下の化合物:
2−[2−クロロ−4−(4−クロロフェニル)フェニル]−1−メチル−シクロプロパンアミン;
2−(4−クロロフェニル)−1−フェニル−シクロプロパンアミン;
2−(4−メトキシフェニル)−1−フェニル−シクロプロパンアミン;
[1−(ベンジルアミノ)−2−フェニル−シクロプロピル]メタノール;
を除外するという条件における、式(I)の化合物またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩。
(項目8)
項目7に記載の化合物またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩であって、ただし、
Aが、4−メトキシ、4−トリフルオロメチル、4−トリフルオロメトキシ、4−(4−クロロフェニル)によってか、またはフルオロもしくはクロロから選択される1つもしくは2つのハロゲンによって、置換されたフェニルであり;R 1 が、メチル;エチル;n−プロピル;1つまたは2つのフルオロ、クロロもしくはメトキシ、によって必要に応じて置換されたフェニル;1−ナフチル;またはベンジルであるとき、R 2 は水素であり得ないという条件;および以下の化合物:
2−[2−クロロ−4−(4−クロロフェニル)フェニル]−1−メチル−シクロプロパンアミン;
[1−(ベンジルアミノ)−2−フェニル−シクロプロピル]メタノール;
を除外するという条件における、項目7に記載の化合物またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩。
(項目9)
AがR−L−によって置換されたフェニルであり、Lが−(CH 2 ) p (CO)NR 3 −であり、RおよびR 3 が項目1において定義される通りであり、そしてR 2 が水素である、項目7または項目8に記載の式(I)の化合物。
(項目10)
R 1 がフェニルによって置換されたエチルである、項目7または項目8に記載の式(I)の化合物。
(項目11)
R 2 が、アリール、ヘテロアリールによってまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC 1 −C 6 アルキルであって、そしてここにおいて、該アリールまたはヘテロアリールが、ハロゲン、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルキル、C 1 −C 6 ハロアルコキシおよびNH 2 からなる群から独立して選択される1つもしくはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されていてもよい、C 1 −C 6 アルキルであるか;または、R 6 およびR 7 が項目1において定義される通りである−CH 2 (CO)NR 6 R 7 である、項目7または項目8に記載の式(I)の化合物。
(項目12)
以下のリストから選択される、項目7に記載の式(I)の化合物またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩:
(1S,2R)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−イソプロピル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−フェネチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(6−キノリル)シクロプロパンアミン;
1−(2−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−クロロフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−ブロモフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−[3−メトキシフェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−クロロフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−ブロモフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−(1−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−N−[4−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[2−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[3−[[2−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[3−[[3−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド
N−[3−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシフェニル)−トランス−1−エチル−シクロプロパンアミン;
N−[4−[(2−アミノ−トランス−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
トランス−1−ベンジル−2−(4−ベンジルオキシフェニル)シクロプロパンアミン;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
ベンジル−N−[3−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバメート;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
トランス−4−(2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)アニリン;
トランス−2−(3−アジドフェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
1−アミノ−(トランス)−2−フェニル−シクロプロピル]メタノール;
1−アミノ−(シス)−2−フェニル−シクロプロピル]メタノール;
(1R,2S)−1−エチル−N−[(2−メトキシフェニル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1−エチル−N−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
2−[[(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[(1S,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
1−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−2−[[(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]エタノン;
トランス−2−[[(1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
シス−2−[[(1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
トランス−1−エチル−N−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン
シス−1−エチル−N−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−N−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
シス−1−エチル−N−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−[[1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]アセトアミド;
トランス−N−ベンジル−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(4,7−ジメトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(2−クロロ−3−ピリジル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(2,2−ジメチルクロマン−6−イル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
トランス 2−(3−ブロモフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−クロロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(3−クロロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(3−ブロモフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−クロロフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−フルオロフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−クロロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス 2−(4−ブロモフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
シス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]−3−[(1−メチル−4−ピペリジル)アミノ]−4−フェニル−ベンズアミド;
2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
N−[4−トランス−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−トランス−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(4−ニトロフェニル)アセトアミド;
N−[4−[[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]ナフタレン−1−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(2−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(3−フリル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−プロパンアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[3−[(4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル)カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−モルホリノ−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−1−カルボキサミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[5−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]−2−モルホリノ−フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル)−4−(4−ピリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−(2−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル)−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[5−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]アニリン;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ベンズアミド;
N−[3−[1−[4−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]トリアゾール−4−イル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
トランス−1−エチル−2−[3−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
N−[3−[1−[4−[2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]トリアゾール−4−イル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
トランス−1−(2−ナフチルメチル)−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス 1−エチル−2−[2−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
N−[4−[(1S,2R)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[(1R,2S)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
トランス 1−ベンジル−2−(3−メトキシフェニル)シクロプロパンアミン;
1−[3−[(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−イミダゾリジン−2−オン;
トランス−1−エチル−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス 1−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス 1−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス 1−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
5−[[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]メチル]ピリミジン−2−アミン;
トランス−N−[(2−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
2−[[トランス−1,2−ジフェニルシクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−[[トランス−1−(2−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]エタノン;
2−[[(1R,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[(1R,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[シス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(1−ピペリジル)エタノン;
トランス−1−エチル−2−フェニル−N−[2−(1−ピペリジル)エチル]シクロプロパンアミン;
5−[[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
トランス−1−(4−ニトロフェニル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−フェニル−シクロプロパンアミン;
N−[4−(トランス−1−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]アセトアミド。
(項目13)
薬学的に受容可能な賦形剤および/または希釈剤と一緒、前記項目のいずれかに記載の化合物を含む薬学的組成物。
(項目14)
錠剤、カプセル、経口剤、粉末、顆粒、丸薬、注射剤または注入可能液体、溶液、懸濁液、乳剤、座薬、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、ペースト、経皮送達デバイスの形態における項目13に記載の薬学的組成物。
(項目15)
項目7から項目12までのいずれかに記載の式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって、ここにおいて、R 2 は水素であり、該プロセスは、以下のスキームAにおいて表される通り、式A1の化合物の式A2のホスホネートとの反応による式A3の化合物の調製と、式A4の化合物を取得するための式A3の化合物の脱保護と、式A5の化合物を取得するためのA4式の化合物の変換と、式(I)の化合物を取得するための式A5の化合物の脱保護と、を含み:
ここにおいてR 2 は水素であり、PGおよびPG 1 は保護基である、プロセス。
(項目16)
項目7から項目12までのいずれかに記載の式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって、ここにおいて、R 2 は水素であり、そしてAは、R−Lによって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、そしてここにおいてRは項目1において定義される通りであり、そしてLは−(CH 2 ) p (CO)NH−;−(CH 2 ) m X−;−(CH 2 ) o (SO 2 )NH−または−(CH 2 ) p (CO)NR 3 −であり;そしてここにおいてm、o、p、R 3 およびXは項目1において定義される通りであり、該プロセスが、以下のスキームA1で表される通り、式A1の化合物の式A2のホスホネートとの反応による式A6の化合物の調製と、式A7の化合物または式A8の化合物を取得するための式A6の化合物の変換、式A8の化合物を取得するための式A7の化合物の変換と、式A9の化合物を取得するための式A8の化合物の脱保護と、式A10の化合物を取得するための式A9の化合物の変換と、式(I)の化合物を取得するための式A10の化合物の脱保護と、を含む、プロセス:
(項目17)
項目7から項目12までのいずれかに記載の式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって、ここにおいて、R 1 はCH 2 OHであり、そしてR 2 は水素であり、該プロセスは、以下のスキームBに表される通り、式B1の化合物の式B2の化合物との反応による式B3の化合物の調製と、式B4のアミンを与えるための式B3の化合物の還元と、式B5の化合物を取得するための式B4の化合物の保護と、式B6の化合物を取得するための式B5の化合物の変換と、式(I)の化合物を取得するための式B6の化合物の脱保護と、を含み:
ここにおいて、R 1 はCH 2 OHであり、R 2 は水素であり、PG 1 は、カルボキシベンジル、tert−ブチルオキシカルボニル(BOC)または9−フルオレニルメチルオキシカルボニルであり、そしてPG 2 がエチルである、プロセス。
(項目18)
以下のスキームCにおいて表される通りの、項目7から項目12までのいずれかに記載の式(I)の化合物化合物を調製するためのプロセスであって、ここにおいて、R 2 は、アリール、ヘテロアリールによってまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC 1 −C 6 アルキルであって、そしてここにおいて、該アリールまたはヘテロラリールは、ハロゲン、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルキル、C 1 −C 6 ハロアルコキシおよびNH 2 からなる群から独立して選択される1つもしくはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されていてもよい、C 1 −C 6 アルキルであるか;または、R 6 およびR 7 が項目1において定義される通りである−CH 2 (CO)NR 6 R 7 である、プロセスであって、該プロセスが、溶媒中における塩基の存在下での0℃から該溶媒の沸点までの間の温度での、式C1の化合物の、式R 10 −Wの化合物との反応を含み、ここにおいてR 10 は、アリール、ヘテロアリールによってまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC 1 −C 6 アルキルであって、そしてここにおいて該アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルキル、C 1 −C 6 ハロアルコキシおよびNH 2 からなる群から独立して選択される1つもしくはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換され得る、C 1 −C 6 アルキルであるか;または−CH 2 (CO)NR 6 R 7 であり、そしてWはハロゲン原子である、プロセスか、あるいは、該プロセスが、適切な有機溶媒中における還元剤の存在下での、式C1の化合物の、式R 11 −CHO(C3)の化合物との反応を含み、ここにおいて、R 11 は、水素;アリール、ヘテロアリールによってまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC 1 −C 5 アルキルであり;そしてここにおいて、該アリールまたはヘテラリールは、ハロゲン、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルキル、C 1 −C 6 ハロアルコキシおよびNH 2 からなる群から独立して選択される1つもしくはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されていてもよい、プロセス。
本発明に従って、強力なKDM1A(LSD1)阻害活性を付与された、一般式(I)の化合物であって、
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて、このアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、CN、ニトロ、NH2、アジド、OH、C1−C6アルキルアミノおよびR−L−からなる群から独立して選択される1つもしくはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されていてもよく;
Rは、アリールであって、ここにおいて、このアリールは、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、CN、ニトロ、NH2、アジド、OHによって必要に応じて置換されたC1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルアミノ、OH、フェニル、C1−C6アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリル、オキソによって置換されたヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびベンジルオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1つ、2つまたはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されていてもよい、アリールであるか;またはヘテロアリールであり;
Lは、単結合;C1−C6アルキレン;C2−C6アルケニレン;−(CH2)mX−(CH2)n−;−(CH2)o(SO2)NH−;−(CH2)p(CO)NR3−;−(CH2)qNR4(CO)−;オキソによって置換されたヘテロシクリル;またはヘテロアリールであり;
R1は、アリールもしくはヘテロアリールによって必要に応じて置換されたC1−C6アルキル;アリール;ヘテロアリール;または−(CH2)r−Y−R5であり;そしてここにおいて、このアリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ニトロ、アセトアミドおよびフェニルからなる群から独立して選択される1つもしくはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されていてもよく;
R2は、水素;アリール、ヘテロアリールによってまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1−C6アルキルであって、そしてここにおいて、このアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシおよびNH2からなる群から独立して選択される1つもしくはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されていてもよい、C1−C6アルキル;または−CH2(CO)NR6R7であり;
m、n、o、p、qは、独立して、ゼロか1〜6の整数であり;
rは1〜6の整数であり;
X、Yは、独立して、NR8;O;またはSであり;
R3、R4は、独立して、水素;またはC1−C6アルキルであり;
R5は、水素、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて、このアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシおよびフェニルからなる群から独立して選択される1つもしくはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されていてもよく;
R6、R7は、独立して、水素;C1−C6アルキルであるか;またはR6およびR7はそれらが結合している窒素とともに、C4−C10−ヘテロ環式の環を形成しており、NR9、OまたはSから独立して選択される1つもしくはそれより多くのさらなるヘテロ原子をこの環の中に必要に応じて含み、そして必要に応じて、NH2によって置換されており;
R8は、水素;アリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されているC1−C6アルキル;またはC3−6シクロアルキルであり;
R9は水素またはC1−C6アルキルである;
化合物、またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩が、過剰かまたは不適切なKDM1A(LSD1)活性によって媒介される疾患および状態の処置における使用のために提供される。
(1S,2R)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−プロピル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−イソプロピル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1S,2S)−1−ベンジル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2R)−1−ベンジル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−フェネチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(6−キノリル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−(2−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(4−クロロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−クロロフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−ブロモフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−[3−メトキシフェニル]シクロプロパンアミン;
1−エチル−(トランス)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−クロロフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−ブロモフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−(1−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−N−[4−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[2−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[3−[[2−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[3−[[3−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド
N−[3−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシフェニル)−トランス−1−エチル−シクロプロパンアミン;
N−[4−[(2−アミノ−トランス−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
トランス−1−ベンジル−2−(4−ベンジルオキシフェニル)シクロプロパンアミン;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
ベンジル−N−[3−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバメート;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
トランス−4−(2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)アニリン;
トランス−2−(3−アジドフェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
1−アミノ−(トランス)−2−フェニル−シクロプロピル]メタノール;
1−アミノ−(シス)−2−フェニル−シクロプロピル]メタノール;
(1R,2S)−1−エチル−N−[(2−メトキシフェニル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1−エチル−N−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
2−[[(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[(1S,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
1−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−2−[[(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]エタノン;
トランス−2−[[(1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
シス−2−[[(1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
トランス−1−エチル−N−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
シス−1−エチル−N−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−N−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
シス−1−エチル−N−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−[[1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]アセトアミド;
トランス−N−ベンジル−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(4,7−ジメトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(2−クロロ−3−ピリジル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(2,2−ジメチルクロマン−6−イル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
シス−1,2−ジフェニルシクロプロパンアミン;
トランス−1,2−ジフェニルシクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
トランス 2−(3−ブロモフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1,2−ジフェニルシクロプロパンアミン;
(1S,2R)−1,2−ジフェニルシクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−クロロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(3−クロロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(3−ブロモフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−クロロフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−フルオロフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−クロロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス 2−(4−ブロモフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
シス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]−3−[(1−メチル−4−ピペリジル)アミノ]−4−フェニル−ベンズアミド;
2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
N−[4−トランス−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−トランス−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(4−ニトロフェニル)アセトアミド;
N−[4−[[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]ナフタレン−1−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(2−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(3−フリル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−プロパンアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[3−[(4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル)カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−モルホリノ−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−1−カルボキサミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[5−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]−2−モルホリノ−フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル)−4−(4−ピリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−(2−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル)−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[5−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]アニリン;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ベンズアミド;
N−[3−[1−[4−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]トリアゾール−4−イル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
トランス−1−エチル−2−[3−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
N−[3−[1−[4−[2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]トリアゾール−4−イル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
トランス−1−(2−ナフチルメチル)−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス 1−エチル−2−[2−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
N−[4−[(1S,2R)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[(1R,2S)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
トランス 1−ベンジル−2−(3−メトキシフェニル)シクロプロパンアミン;
1−[3−[(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−イミダゾリジン−2−オン;
トランス−1−エチル−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス 1−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス 1−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス 1−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
5−{[(トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル)アミノ]メチル}ピリミジン−2−アミン;
トランス−N−[(2−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
シス−N,1−ジメチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
2−[[トランス−1,2−ジフェニルシクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−[[トランス−1−(2−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]エタノン;
2−[[(1R,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[(1R,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[シス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
トランス−N,1−ジメチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
2−[[トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(1−ピペリジル)エタノン;
トランス−1−エチル−2−フェニル−N−[2−(1−ピペリジル)エチル]シクロプロパンアミン;
5−[[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
トランス−1−(4−ニトロフェニル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−クロロフェニル)−1−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−フェニル−シクロプロパンアミン;
N−[4−(トランス−1−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]アセトアミド;
から選択されるか、またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩である。
(1S,2R)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−プロピル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−イソプロピル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1S,2S)−1−ベンジル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2R)−1−ベンジル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−フェネチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(6−キノリル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−(2−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(4−クロロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−クロロフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−ブロモフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−[3−メトキシフェニル]シクロプロパンアミン;
1−エチル−(トランス)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−クロロフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−ブロモフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−(1−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−N−[4−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[2−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[3−[[2−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[3−[[3−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド
N−[3−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシフェニル)−トランス−1−エチル−シクロプロパンアミン;
N−[4−[(2−アミノ−トランス−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
トランス−1−ベンジル−2−(4−ベンジルオキシフェニル)シクロプロパンアミン;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
ベンジル−N−[3−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバメート;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
トランス−4−(2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)アニリン;
トランス−2−(3−アジドフェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
1−アミノ−(トランス)−2−フェニル−シクロプロピル]メタノール;
1−アミノ−(シス)−2−フェニル−シクロプロピル]メタノール;
(1R,2S)−1−エチル−N−[(2−メトキシフェニル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1−エチル−N−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
2−[[(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[(1S,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
1−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−2−[[(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]エタノン;
トランス−2−[[(1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
シス−2−[[(1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
トランス−1−エチル−N−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
シス−1−エチル−N−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−N−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
シス−1−エチル−N−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−[[1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]アセトアミド;
トランス−N−ベンジル−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(4,7−ジメトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(2−クロロ−3−ピリジル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(2,2−ジメチルクロマン−6−イル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
シス−1,2−ジフェニルシクロプロパンアミン;
トランス−1,2−ジフェニルシクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
トランス 2−(3−ブロモフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1,2−ジフェニルシクロプロパンアミン;
(1S,2R)−1,2−ジフェニルシクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−クロロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(3−クロロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(3−ブロモフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−クロロフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−フルオロフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−クロロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス 2−(4−ブロモフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
シス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]−3−[(1−メチル−4−ピペリジル)アミノ]−4−フェニル−ベンズアミド;
2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
N−[4−トランス−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−トランス−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(4−ニトロフェニル)アセトアミド;
N−[4−[[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]ナフタレン−1−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(2−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(3−フリル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−プロパンアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[3−[(4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル)カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−モルホリノ−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−1−カルボキサミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[5−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]−2−モルホリノ−フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル)−4−(4−ピリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−(2−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル)−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[5−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]アニリン;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ベンズアミド;
N−[3−[1−[4−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]トリアゾール−4−イル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
トランス−1−エチル−2−[3−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
N−[3−[1−[4−[2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]トリアゾール−4−イル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
トランス−1−(2−ナフチルメチル)−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン塩酸塩;
トランス 1−エチル−2−[2−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
N−[4−[(1S,2R)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[(1R,2S)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
トランス 1−ベンジル−2−(3−メトキシフェニル)シクロプロパンアミン;
1−[3−[(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−イミダゾリジン−2−オン;
トランス−1−エチル−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス 1−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス 1−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス 1−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
5−[[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]メチル]ピリミジン−2−アミン;
トランス−N−[(2−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
2−[[トランス−1,2−ジフェニルシクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−[[トランス−1−(2−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]エタノン;
2−[[(1R,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[(1R,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[シス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(1−ピペリジル)エタノン;
トランス−1−エチル−2−フェニル−N−[2−(1−ピペリジル)エチル]シクロプロパンアミン;
5−[[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
トランス−1−(4−ニトロフェニル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−クロロフェニル)−1−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−フェニル−シクロプロパンアミン;
N−[4−(トランス−1−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]アセトアミド;
またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩が挙げられる。
Aが非置換フェニルであり、R1がn−プロピル、フェニル、2−フルオロ−または4−フルオロ−フェニル、3−クロロ−、4−クロロ−または2,4−ジクロロフェニル、2−メトキシ−、4−メトキシ−または3,4−ジメトキシフェニル、1−ナフチル、ベンジルまたは4−クロロベンジルであるとき、R2は水素であり得ないという条件;
Aが、4−クロロ−または2,4 ジクロロフェニル、4−フルオロ−または2,4−ジフルオロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロ−4−クロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニルまたは4−(4−クロロフェニル)フェニルであり、R1がメチルまたはエチルであるとき;
R2は水素であり得ないという条件;および以下の化合物:
2−[2−クロロ−4−(4−クロロフェニル)フェニル]−1−メチル−シクロプロパンアミン;
2−(4−クロロフェニル)−1−フェニル−シクロプロパンアミン;
2−(4−メトキシフェニル)−1−フェニル−シクロプロパンアミン;
[1−(ベンジルアミノ)−2−フェニル−シクロプロピル]メタノール;
を除外するという条件における、上記で定義される通りの一般式(I)の化合物またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩を提供する。
2−[2−クロロ−4−(4−クロロフェニル)フェニル]−1−メチル−シクロプロパンアミン;
[1−(ベンジルアミノ)−2−フェニル−シクロプロピル]メタノール;
を除外するという条件における、上記で規定される通りの般式(I)の化合物またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩を提供する。
(1S,2R)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−イソプロピル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−フェネチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(6−キノリル)シクロプロパンアミン;
1−(2−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−クロロフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−ブロモフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−[3−メトキシフェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−クロロフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−ブロモフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−(1−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−N−[4−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[2−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[3−[[2−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[3−[[3−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド
N−[3−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシフェニル)−トランス−1−エチル−シクロプロパンアミン;
N−[4−[(2−アミノ−トランス−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
トランス−1−ベンジル−2−(4−ベンジルオキシフェニル)シクロプロパンアミン;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
ベンジル−N−[3−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバメート;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
トランス−4−(2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)アニリン;
トランス−2−(3−アジドフェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
1−アミノ−(トランス)−2−フェニル−シクロプロピル]メタノール;
1−アミノ−(シス)−2−フェニル−シクロプロピル]メタノール;
(1R,2S)−1−エチル−N−[(2−メトキシフェニル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1−エチル−N−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
2−[[(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[(1S,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
1−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−2−[[(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]エタノン;
トランス−2−[[(1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
シス−2−[[(1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
トランス−1−エチル−N−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
シス−1−エチル−N−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−N−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
シス−1−エチル−N−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−[[1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]アセトアミド;
トランス−N−ベンジル−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(4,7−ジメトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(2−クロロ−3−ピリジル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(2,2−ジメチルクロマン−6−イル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
トランス 2−(3−ブロモフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−クロロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(3−クロロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(3−ブロモフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−クロロフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−フルオロフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−クロロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス 2−(4−ブロモフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
シス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]−3−[(1−メチル−4−ピペリジル)アミノ]−4−フェニル−ベンズアミド;
2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
N−[4−トランス−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−トランス−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(4−ニトロフェニル)アセトアミド;
N−[4−[[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]ナフタレン−1−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(2−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(3−フリル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−プロパンアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[3−[(4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル)カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−モルホリノ−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−1−カルボキサミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[5−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]−2−モルホリノ−フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル)−4−(4−ピリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−(2−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル)−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[5−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]アニリン;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ベンズアミド;
N−[3−[1−[4−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]トリアゾール−4−イル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
トランス−1−エチル−2−[3−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
N−[3−[1−[4−[2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]トリアゾール−4−イル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
トランス−1−(2−ナフチルメチル)−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス 1−エチル−2−[2−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
N−[4−[(1S,2R)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[(1R,2S)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
トランス 1−ベンジル−2−(3−メトキシフェニル)シクロプロパンアミン;
1−[3−[(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−イミダゾリジン−2−オン;
トランス−1−エチル−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス 1−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス 1−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス 1−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
5−[[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]メチル]ピリミジン−2−アミン;
トランス−N−[(2−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
2−[[トランス−1,2−ジフェニルシクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−[[トランス−1−(2−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]エタノン;
2−[[(1R,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[(1R,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[シス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(1−ピペリジル)エタノン;
トランス−1−エチル−2−フェニル−N−[2−(1−ピペリジル)エチル]シクロプロパンアミン;
5−[[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
トランス−1−(4−ニトロフェニル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−フェニル−シクロプロパンアミン;
N−[4−(トランス−1−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]アセトアミド;
またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩が挙げられる。
式(I)の化合物はまた、別々の投与によってか、または同一の薬学的な製剤の中に2種類の活性のある成分を含むことによってかのいずれかによって、追加の薬剤、特に、抗癌剤および分化誘導剤、と組み合わせて使用され得る。適切な追加の薬剤の非網羅的な例として以下が挙げられる:
a)ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(例えば、SAHA、PXD101、JNJ−26481585、SB939、ITF−2357、LBH589、PCI−24781、バルプロ酸、酪酸、MS−275、MGCD0103およびFK−228があるが、これらに限定されない);
b)レチノイド受容体修飾薬、例えば、13−シス−レチノイン酸、9−シス−レチノイン酸、ベキサロテン、アリトレチノインまたはトレチノイン;ビタミンD;
c)内科的腫瘍学において使用されるような、抗増殖/抗腫瘍薬およびそれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン、サトラプラチン、ネダプラチン、ヘプタプラチンのようなプラチン誘導体;ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、メルファラン、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、ウラムスチン、ベンダムスチン、エストラムスチン;ブスルファン、テモゾロミドまたはニトロソウレア);代謝抵抗物質(例えば、抗葉酸剤、例えば、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド);プリン、例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、チオグアニン;カペシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ゲンシタビンのようなピリミジン;アザシチジン、デシタビン;シトシンアラビノシドまたはヒドロキシウレア;抗腫瘍性抗生物質(例えば、アクラルビシン、アムルビシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ゾルビシンのようなアントラサイクリン;ミトキサントロン;またはアクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンもしくはプリカマイシンのようなストレプトマイセス由来の抗生物質);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビンのようなビンカアルカロイド;ドセタキセル、パクリタキセルもしくはテセタキセルのようなタキソイド;イキサベピロンのようなエポチロン)ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン;アムサクリン、カンプトテシン、イリノテカン、ルビテカンおよびトポテカン);
d)細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイドキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレート薬(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン薬(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、リアロゾールもしくは酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンもしくはブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール(vorazole)およびエキセメスタンのようなもの)ならびに5−α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド;
e)がん細胞の浸潤を阻害する薬剤(例えば、メタロプロテアーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤);
f)成長因子機能の阻害剤、例えば、成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば、抗erbb2抗体トラスツズマブ、抗erbbl抗体セツキシマブおよびパニツムマブ、抗IGF1R抗体フィギツムマブ)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、MEK阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、エンザスタウリン、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、エベロリムス、シロリムスもしくはテムシロリムス;
g)抗血管新生薬、例えば、血管内皮増殖因子の影響を阻害するもの、例えば、抗血管内皮増殖因子抗体ベバシズマブ、レナリドミドまたはサリドマイド;
h)例えば、CDK阻害剤(例えば、フラボピリドール、ロスコビチンがあるが、これらに限定されない)および細胞周期チェックポイントのその他の阻害剤を含む、細胞周期阻害剤;auroraキナーゼならびに有糸細胞分裂および細胞質分裂の制御に関わるその他のキナーゼの阻害剤;
i)プロテアソーム阻害剤(例えば、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシン);
j)HSP90阻害剤(例えば、AT−13387、KOS−953、KOS−1022、CNF−1010、CNF−2024、SNX 5422、STA−9090、NVP−HSP990、NVP−AUY922、PU−H17およびXL−888があるが、これらに限定されない)
k)選択的COX−2阻害剤(例えばセレコキシブ)あるいは非選択的NSAIDs(例えば、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェンもしくはナプロキセン)
そうではないと示されない限り、市販の試薬および溶媒(HPLC等級)をさらなる精製を行わず使用した。具体的には、以下の略語が、実験方法の記載において使用され得る。
0.3gの4−クロロ−3−ニトロ−安息香酸tert−ブチル(1.16mmol、US5304644)、0.321gのK2CO3(2.32mmol)および0.64mLのN−メチルピペラジン(5.8mmol)の(di)懸濁液を90℃で一晩撹拌した。この反応混合物を50mLのH2Oでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH3Cl/MeOH 40:1、v:v)によって精製して0.25gの3−ニトロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸tert−ブチル(68%)を取得した。MS(ESI):m/z:322[M+H]+
20mLの乾燥MeOH中における0.25gの3−ニトロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸tert−ブチル(0.78mmol)を、5時間Parrシェーカーの中で水素化した(Pd/C(1/20mmol)圧力3.44bar)。その後、この溶液は濾過される。そしてその取得した残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離液CHCl3/MeOH 20:1、v:v)によって精製した。MS(ESI):m/z:292[M+H]+
0.155mL(1.11mmol)のTEAを、0℃まで冷却した2.5mLの乾燥THF中における0.162g(0.55mmol)の3−アミノ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸tert−ブチルの混合物に添加した。その後、0.48ml(3.32mmol)のクロロギ酸ベンジルおよび0.465mLのTEA(3.33mmol)を4回に分けて添加し、そしてこの混合物をRTに到達させた。その後、その溶媒を取り除き、粗混合物を水とEtOAcとの間に分配させ、その有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(溶離液CH2Cl2/MeOH、97:3)によって精製して、無色のオイルとして0.096gの3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸tert−ブチル(40%)を提供した。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.44−8.33(m,1H),8.13(bs,1H),7.64−7.57(m,1H),7.44−7.28(m,5H),7.19−7.12(m,1H),5.17(s,2H),2.91−2.82(m,4H),2.48−2.41(m,4H),2.21(s,3H),1.51(s,9H).MS(ESI):m/z:426[M+H]+
0.078mL(1.058mmol)のTFAを、2mLの乾燥CH2Cl2中における0.90mg(0.211mmol)の3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸tert−ブチルの溶液に添加し、そして結果として得られた混合物をRTで撹拌した。4.5時間後、さらなる0.078mlのTFAを添加し、そして撹拌を、完全に変換するまで続けた(40時間)。その溶媒を取り除き、そして白色固体をEt2O中で粉末化し、濾過し、そして洗浄して77mgの3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸(98%)を与えた。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):12.88(bs,1H),9.56(bs,1H),8.68(s,1H),8.35(s,1H),7.72−7.59(m,1H),7.51−7.29(m,4H),7.27−7.06(m,1H),5.20(s,2H),3.80−3.37(m,2H),3.34−3.16(m,4H),3.04−2.91(m,2H),2.85(s,3H).MS(ESI):m/z:370[M+H]+
1mLの乾燥CH2Cl2中における0.078g(0.21mmol)の3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸の混合物を、0.019mL(0.26mmol)の塩化チオニルおよび2滴の乾燥DMFで処理した。その後、混合物を還流下で1.5時間撹拌し、その後この混合物をRTまで冷却し、そして1mLのNH3(水の中に28−30%)の中に注いだ。1時間後、結果として得られた混合物をCH2Cl2と、Na2CO3の10%溶液との間で分配させ、その水相をCH2Cl2で抽出し、そして有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、ベージュ色の固体として0.057gのN−[5−カルバモイル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルバミン酸ベンジル(74%)を与えた。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.36(s,1H),8.11(s,1H),7.85(bs,1H),7.59(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.45−7.30(m,5H),7.22(bs,1H),7.13(d,J=8.3Hz,1H),5.17(s,2H),2.87−2.81(m,4H),2.45(bs,4H),2.21(s,3H).MS(ESI):m/z:369[M+H]+
4−(4−ピリジル)ベンズアミドおよび4−(3−フリル)ベンズアミドはJ.Comb.Chem.2009,11,576−586において記載されており、3−フェニルベンズアミドはTetrahedron Lett.1997,38,1197−1200において、4−ニトロベンズアミドは国際公開第1995/05363号において、4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミドの調製は国際公開第2009055077号において記載されており、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミドの合成は米国2008146542号において、4−モルホリノベンズアミドの調製はEur.J.Med.Chem.2010,45,3709−3718において、N−(4−カルバモイルフェニル)カルバミン酸ベンジルおよびN−(3−カルバモイルフェニル)カルバミン酸ベンジルの調製はBiorg.Med.Chem.Lett.2007,17,4670−4677において記載されている。
2.5mL(2.5mol/L)のブチルリチウムを、RTでN2雰囲気下で5mLの乾燥DME中における1.5g(5.4mmol)の2−ジエトキシホスホリルブタン酸エチル(Sigma Aldrich)の溶液に添加した。5分後、0.50g(4.2mmol)のスチレンエポキシド(Sigma Aldrich)を滴状で添加した。この混合物を20分間RTで撹拌し、そしてその後1時間MW照射下で130℃で加熱した。NH4Cl水溶液を添加し、そして生成物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その乾燥残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/ヘキサン、0:100〜10:100)によって精製して、無色のオイルとして(1S,2R)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸エチル(570mg、63%)を与えた。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.35−7.16(m,5H),4.32−4.05(m,2H),2.89−2.75(m,1H),1.73−1.58(m,2H),1.30(t,J=7.1Hz,3H),1.20−1.14(m,1H),1.06−0.79(m,4H).
20mLのEtOH/水(1:1)を4mLのTHF中の570mg(2.61mmol)の(1S,2R)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸エチルに添加した。この溶液を0℃まで冷却し、その後0.25g(10mmol)のLiOHを添加し、そしてこの混合物を4時間還流下で撹拌した。その後、この溶液を濃縮し、2M HClでクエンチし、そして形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて0.33g(66.44%)の(1S,2R)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸を与えた。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):12.25(s,1H),7.34−7.26(m,2H),7.25−7.17(m,3H),2.74−2.65(m,1H),1.50−1.35(m,2H),1.34−1.25(m,1H),0.98−0.85(m,1H),0.76(t,J=1.0Hz,3H).MS(ESI):m/z:189[M−H]−.
0.43g(1.6mmol)のアジドリン酸ジフェニル(Sigma Aldrich)および0.19g(1.8mmol)のTEAを、15mLの乾燥tert−BuOH中における0.27g(1.4mmol)(1S,2R)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸の溶液に添加し、そして結果として得られた溶液を16時間90℃で撹拌した。その後、この混合物を濃縮し、そしてその残留物をNa2CO3の10%水溶液とEt2Oとの間で分配させた。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、そしてその後カラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/シクロヘキサン、1:100〜20:100)によって精製して0.16g(43%)のtert−ブチル−N−[(1S,2R)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]カルバメートを与えた。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.40−7.16(m,5H),5.02(s,1H),2.57−2.31(m,1H),1.64−1.38(m,10H),1.19−1.09(m,1H),1.05−0.98(m,1H),0.98−0.77(m,4H).MS(ESI):m/z:162[M−100]+
Et2O中の40mg(0.1530mmol)のtert−ブチル−N−[(1S,2R)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]カルバメートの溶液を0℃まで冷却した。その後、ジオキサン中の4M HClを添加し、そしてこの溶液を20時間RTで撹拌した。その後、この溶液をエバポレートし、そしてその残留物をEt2Oで2回粉末化して、白色固体として21mg(69%)の(1S,2R)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン塩酸塩を与えた。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.35(s,3H),7.36−7.29(m,2H),7.27−7.18(m,3H),2.58−2.50(m,1H),1.43−1.28(m,3H),1.26−1.13(m,1H),0.79(t,J=7.6Hz,3H).MS(ESI):m/z:162[M+H]+.
2.4mL(2.5mol/L)のブチルリチウムを、RTでN2雰囲気下で5mLの乾燥DME中における1.5g(5.4mmol)の2−ジエトキシホスホリルブタン酸エチル(Sigma Aldrich)の溶液に添加した。5分後、1.0g(5.0mmol)の2−(4−ブロモフェニル)オキシレン(Sigma Aldrich)を滴状で添加した。この混合物をRTで20分間撹拌し、そしてその後1時間MW照射下で135℃で加熱した。NH4Cl水溶液を添加し、そして生成物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その乾燥残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/ヘキサン、0:100〜10:100)によって精製して、無色のオイルとしてトランス−1−エチル−2−(4−ブロモフェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチル(910mg、61%)を与えた。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.44−7.40(m,2H)7.10−7.06(m,2H),4.29−4.11(m,2H),2.80−2.69(m,1H),1.70−1.63(m,1H),1.62−1.51(m,1H),1.30(t,J=7.1Hz,3H),1.14−1.10(m,1H)0.98−0.82(m,4H).
20mLのEtOH/水(1:1)を、910mg(3.06mmol)のトランス−1−エチル−2−(4−ブロモフェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルに添加した。この溶液を0℃まで冷却し、その後0.29g(12.2mmol)のLiOHを添加し、そしてこの混合物を還流下で6時間撹拌した。その後、この溶液を濃縮し、2M HClでクエンチし、そして形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて0.77g(93%)のトランス−1−エチル−2−(4−ブロモフェニル)−シクロプロパンカルボン酸を与えた。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.48−7.41(m,2H),7.12−7.08(m,2H)2.93−2.79(m,1H),1.78−1.74(m,1H),1.69−1.54(m,1H),1.26−1.16(m,1H),0.96−0.79(m,4H).MS(ESI):m/z:268[M−H]−.
0.87g(3.1mmol)のアジドリン酸ジフェニルおよび0.38g(3.7mmol)のTEAを、20mLの乾燥tert−BuOH中における0.77g(2.8mmol)のトランス−1−エチル−2−(4−ブロモフェニル)−シクロプロパンカルボン酸の溶液に添加し、そして結果として得られた溶液を20時間90℃で撹拌した。その後、この混合液を濃縮し、そしてその残留物をNa2CO3の10%水溶液とEt2Oとの間で分配させた。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、そしてその後カラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/シクロヘキサン、1:100〜20:100)によって精製して0.47g(48%)のtert−ブチル−N−[トランス−1−エチル−2−(4−ブロモフェニル)−シクロプロピル]カルバメートを与えた。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.45−7.20(m,4H),5.01(br.s.,1H),2.40(t,J=8.1Hz,1H),1.70−1.22(m,10H),1.14−1.08(m,1H)0.98−0.93(m,1H)0.92−0.72(m,4H).MS(ESI):m/z:240[M−100]+
CuI(2mg、0.01mmol)、tert−ブチル−N−[トランス−1−エチル−2−(4−ブロモフェニル)−シクロプロピル]カルバメート(80mg、0.23mmol)、ナフタレン−2−カルボキサミド(44mg、0.26mmol)およびK2CO3(65mg、0.47mmol)をバイアルの中に入れ、そして窒素を詰めた。ジオキサン(1mL)およびN,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(2mg、0.02mmol)をシリンジを用いて添加し、そしてこのバイアルを20時間110℃で加熱した。結果として得られた懸濁液をRTまで冷却し、その後シリカゲルパッドを通して濾過し、そして15mlのCH2Cl2/EtOAc(1:1、v:v)混合物で溶離した。この濾過物を濃縮し、そしてその残留物をクロマトグラフィー(CH2Cl2〜CH2Cl2/EtOAc 95/5)によって精製して、白色固体として80mg(79%)の表題の化合物を与えた。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.39(s,1H),8.04−7.29(m,11H),5.03(bs,1H),2.45(t,J=7.8Hz,1H),1.61−1.43(m,10H),1.19−1.09(m,1H),1.05−0.97(m,1H),0.97−0.77(m,4H).MS(ESI):m/z:431[M+H]+.
0.31mlのEt2O(0.6mmol)中の2M 塩酸溶液を、0℃で1mLのEt2O中におけるN−[1−エチル−2−[4−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ)−フェニル]−シクロプロピル]−カルバミン酸tert−ブチル(27mg、0.06mmol)の溶液に添加した。この混合物を20時間RTで撹拌させて、その後、形成した固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、そして乾燥させて、黄色の固体として17mg(74%)のトランス−N−[4−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド−塩酸塩を与えた。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.44(s,1H),8.57(s,1H),8.40(bs,3H),8.14−7.25(m,10H),2.58−2.51(m,1H),1.45−1.20(m,4H),0.83(t,J=7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z:331[M+H]+.
乾燥DMA(0.500mL)中におけるCuI(55mg、0.29mmol)、tert−ブチル−N−[トランス−1−エチル−2−(4−ブロモフェニル)−シクロプロピル]カルバメート(50mg、0.15mmol、実施例30、3番目の工程)、2−アミノエタノール(0.005mL、0.2mmol)およびNaN3(10mg、0.147mmol)の混合物を、N2雰囲気下で一晩95℃で撹拌した。20時間の加熱後、この反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、そしてその後Celiteパッドを通して濾過した。この濾過物を減圧下で濃縮し、そして結果として得られた残留物をクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/EtOAc 95:05)によって精製して、茶色のオイルとして16mg(40%)のN−[トランス−2−(4−アミノフェニル)−1−エチル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチルを与えた。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.22−6.94(m,2H),6.74−6.55(m,2H),5.00(s,1H),2.99(bs,2H),2.44−2.22(m,1H),1.77−1.31(m,10H),1.15−1.01(m,1H),0.98−0.76(m,5H).MS(ESI):m/z:277[M+H]+.
窒素下での乾燥THF(1.500mL)中におけるN−[トランス−2−(4−アミノフェニル)−1−エチル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(25mg、0.090mmol)の溶液を0℃まで冷却した。その後、TEA(0.015mL、0.11mmol)を添加し、そして5分後、塩化ベンゾイル(0.012mL、0.099mmol)を1回で添加した。30分後、この反応混合物を濃縮し、そして結果として得られた残留物をクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/EtOAc 80:20)によって精製して、白色固体として26mg(76%)のN−[トランス−(2−(4−ベンズアミドフェニル)−1−エチル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチルを与えた。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.93−7.86(m,2H),7.84(s,1H),7.67−7.53(m,3H),7.53−7.43(m,2H),7.40−7.30(m,2H),5.01(s,1H),2.49−2.34(m,1H),1.67−1.41(m,10H),1.18−1.06(m,1H),1.03−0.96(m,1H),0.96−0.81(m,4H).MS(ESI):m/z:381[M+H]+.
トランス−N−[(2−(4−ベンズアミドフェニル)−1−エチル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(8mg、0.02mmol)をEt2O(1.0mL)の中に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却し、そしてその後0.053mLのEt2O(0.10mmol)中の1.25M HCl溶液を添加した。この混合物をRTで4時間撹拌し、そしてその後その溶媒をエバポレートし、そしてその残留物を、メタノールおよびEt2Oを用いて結晶化させて、黄色の固体として4mg(60%)のトランス−N−[4−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド塩酸塩を取得した。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.26(s,1H),8.33(s,3H),8.02−7.85(m,2H),7.79−7.68(m,2H),7.65−7.44(m,3H),7.34−7.08(m,2H),2.56−2.46(m,1H),1.49−1.11(m,4H),0.81(t,J=7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z:281[M+H]+.
2mlのエタノール中の25mg(0.39mmol)のアジドナトリウム、120mg(0.3526mmol)のN−[(1S,2R)−2−(3−ブロモフェニル)−1−エチル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチル、0.010g(0.053mmol)のCuI、10mg(0.053mmol)のナトリウム (2R)−2−[(1S)−1,2−ジヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−5−オキソ−2H−フラン−3−オラートおよび12μl(0.078mmol)の(1R,2R)−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミンをバイアルの中に入れ、そして窒素を詰めた。このバイアルを1時間80℃で加熱した。結果として得られた懸濁液をRTまで冷却し、そして濃縮した。固体をEt2Oで粉末化し、そしてその後カラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/ヘキサン、5:100〜30:100)によって精製して80mg(75%)のトランス−N−[2−(3−アジドフェニル)−1−エチル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチルを与えた。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.76−0.92(m,4H)0.93−1.05(m,1H)1.08−1.21(m,1H)1.39−1.67(m,10H)2.34−2.52(m,1H)4.90−5.08(m,1H)6.82−7.33(m,4H).
トランス−N−[2−(3−アジドフェニル)−1−エチル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチルを、実施例48について記載した手順に従って加水分解して、白色固体としてトランス−2−(3−アジドフェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン塩酸塩を与えた。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.48−8.15(m,3H),7.37(t,J=7.83Hz,1H),7.13−6.91(m,3H),2.58−2.42(m,1H),1.49−1.29(m,3H),1.27−1.11(m,1H),0.81(t,J=7.34Hz,3H).MS(ESI):m/z:203[M+H]+.
スチレン(4.32mL、37.6mmol)を、酢酸ロジウム(20mg、0.04mmol)およびニトロ酢酸エチル(1.0g、7.5mmol)を含むフラスコに添加した。その後、ヨードベンゼンジアセテート(2.7g、8.3mmol)を1回で添加し、そしてこの混合物を空気に曝しながら2時間撹拌させた。その溶媒、ヨードベンゼンおよびスチレンの過剰分を減圧下で取り除き、茶色のオイルが結果として得られ、これをさらなる精製を施さずに次の工程に使用した。
75.131mLの1M HCl(75.131mmol)を、100mLのi−PrOH中における粗1−ニトロ−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸エチルの溶液に添加した。その後、9.829g(150.26mmol)の亜鉛粉末を少量の部分に分けて15分にわたって添加し、そしてこの溶液をRTで3時間撹拌させた。この懸濁液を飽和NaHCO3でクエンチし、15分間撹拌し、その後セライトパッドを通して濾過し、そしてEtOAcですすいだ。水相をCH2Cl2で抽出し、そして合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。シス/トランス異性体によって構成されたこの粗混合物を、さらなる精製を施さずに次の工程に使用した。
粗1−アミノ−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸エチルおよび0.971g(7.51mmol)のDIPEAを、20mLCH2Cl2中における1.640g(7.513mmol)炭酸tert−ブトキシカルボニル−tert−ブチルの溶液に添加した。この混合物をRTで20時間撹拌した。水を添加し、そして生成物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そしてエバポレートした。この粗混合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)によって精製した。無色のオイルとして400mgのトランス異性体および黄色の固体として180mgのシス異性体を取得した。ニトロ酢酸エチルから25%の収率であった。シスアナログ:1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.40−7.11(m,5H),4.59(bs,1H),4.32−4.10(m,2H),2.94(t,J=8.8Hz,1H),2.12(bs,1H),1.75(d,J=6.8Hz,1H),1.47−1.08(m,12H).MS(ESI):m/z:206[M−100+H]+.トランスアナログ:1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):=7.79(s,1H),7.36−7.09(m,5H),3.81−3.55(m,2H),2.72(t,J=8.8Hz,1H),2.08−1.92(m,1H),1.47−1.20(m,10H),0.90−0.65(m,3H).MS(ESI):m/z:206[M−100+H]+.
0.100g(0.327mmol)のエチル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−フェニル−シクロプロパンカルボキシレートを1mLのTHFの中に溶解させ、そして0℃で2mLのTHF中における0.017g(0.46mmol)のLiAlH4の懸濁液に滴状で添加した。この反応混合物をRTに到達させ、そして6時間撹拌した。この懸濁液を0℃まで冷却し、そして飽和重硫酸ナトリウムでクエンチした。この懸濁液をEtOAcで希釈し、そしてセライトパッドを通して濾過した。この溶液を乾燥させ、濃縮し、そしてこの粗混合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 8:2〜1:1)によって精製して、無色のオイルとして38mg(44%)のtert−ブチル−N−[1−(ヒドロキシメチル)−(トランス)−2−フェニル−シクロプロピル]カルバメートを与えた。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.44−7.15(m,5H),5.28(bs,1H),3.54−3.28(m,2H),2.53(dd,J=7.6,9.0Hz,1H),1.62−1.42(m,9H),1.35(t,J=6.4Hz,1H),1.31−1.23(m,1H).MS(ESI):m/z:286[M+Na]+
0.5mLのジオキサン中の4M HClを、0.5mLのジオキサン中における0.03g(0.1mmol)のN−[1−(ヒドロキシメチル)−2−フェニル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチルの溶液に添加した。この反応混合物を4時間RTで撹拌し、その後その溶媒を真空下でエバポレートし、そして生成物をEt2Oで粉末化した。MeOH/Et2Oからの結晶化は、白色固体としての16mg(70%、塩酸塩)のトランス−1−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]メタノールを与えた。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.41(bs,3H),7.39−7.16(m,5H),5.16(bs,1H),3.29(dd,J=4.6,12.0Hz,1H),3.21−3.07(m,1H),2.57(t,J=8.6Hz,1H),1.37(d,J=7.3Hz,2H).MS(ESI):m/z:164[M+H]+.
0.77g(2.8mmol)のアジドリン酸ジフェニルおよび0.34g(3.3mmol)のTEAを、25mLの乾燥tert−BuOH中における0.45g(2.6mmol)の(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸の溶液に添加した。結果として得られた溶液を20時間90℃で撹拌した。その後、その溶媒を取り除き、そしてその残留物を、Na2CO3の10%水溶液とEt2Oとの間で分配させた。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/シクロヘキサン、1:100〜20:100)によって精製して370mg(59%)のtert−ブチル−N−[(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]カルバメートを与えた。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.51−7.01(m,5H),5.02(s,1H),2.49−2.28(m,1H),1.74−1.36(m,9H),1.21−1.15(m,1H),1.11−0.98(m,4H).
2mLの無水DMF中の0.05g(0.20mmol)のtert−ブチル−N−[(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]カルバメートを、0℃で3mLの無水DMF中における0.012g(0.51mmol)のNaHの懸濁液に添加した。30分後、0.047g(0.22mmol)の2−クロロ−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン塩酸塩(ChemBridge Corp.)を添加し、そしてこの混合物を1時間0℃で撹拌した。その後、この溶液を真空下で濃縮し、そしてその残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2およびMeOH/NH3(99:0.1)95:5)によって精製して、無色のオイルとして25mg(32%)のtert−ブチル−N−[(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]カルバメートを与えた。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.40−7.07(m,5H),4.09−4.01(m,2H),3.60−3.36(m,4H),2.47−2.38(m,1H),2.37−2.26(m,4H),2.20(s,3H),1.50−1.34(m,9H),1.31−1.18(m,1H),1.09−0.83(m,4H).MS(ESI):m/z:388[M+H]+.
0.022g(0.057mmol)のtert−ブチル−N−[(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]カルバメートを0℃で0.200mLの乾燥CH2Cl2の中に懸濁させ、そして3時間1mLのジオキサン中の4M HClで処理した。その溶媒をエバポレートしてオイルを取得し、これを乾燥Et2OおよびCH2Cl2で粉末化して、白色固体として10mg(49%)の2−[[(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン二塩酸塩を与えた。1H NMR(D2O)δ(ppm):7.31−7.24(m,2H),7.23−7.13(m,3H),4.49−4.37(m,1H),4.33−4.13(m,2H),3.98−3.86(m,1H),3.56−3.39(m,3H),3.14−2.93(m,3H),2.82(s,3H),2.69−2.56(m,1H),1.52−1.38(m,1H),1.32−1.22(m,1H),1.01(s,3H).MS(ESI):m/z:288[M+H]+.
1.810gのNa2CO3(17.07mmol)および1.6gのクロロギ酸ベンジル(9.4mmol、Sigma−Aldrich)を、THF/水(1:1、v:v)中における1.00gの3−エチニルアニリン(8.54mmol、Sigma−Aldrich)の溶液に添加した。RTで2時間後、この溶液を濃縮し、そしてその残留物をEtOAcと食塩水との間で分配させた。その有機層を食塩水で洗浄し、そして濃縮して、オイルとして2.100gのN−(3−エチニルフェニル)カルバミン酸ベンジル(97.90%)を与えた。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.58−7.48(m,1H),7.45−7.12(m,8H),6.65(s,1H),5.22(s,2H),3.07(s,1H).MS(ESI):m/z:252[M+H]+.
4mlのねじ口バイアルに、25mgのN−(3−エチニルフェニル)カルバミン酸ベンジル(0.099mmol)、2mgのナトリウム 2−[(1,2−ジヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−5−オキソ−2H−フラン−3−オラート(0.01mmol)、30mgのトランス−N−[2−(4−アジドフェニル)−1−エチル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(0.099mmol、実施例−49の第1工程についての手順に従って調製した)および0.2mgの硫酸銅(0.001mmol)を詰めた。0.4mLのtert−BuOH:水(1:1、v:v)を添加し、窒素を約5分間この混合物の中にバブリングし、そしてこの懸濁液を3時間65℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 70:30)によって精製して0.046gのN−[トランス−2−[4−[4−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル)トリアゾール−1−イル]フェニル]−1−エチル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(84%)を与えた。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.19(s,1H),7.97(s,1H),7.76−6.63(m,13H),5.24(s,2H),5.06(s,1H),2.59−2.42(m,1H),1.90−1.39(m,10H),1.24−1.16(m,1H),1.11−0.98(m,1H),0.96−0.74(m,4H).MS(ESI):m/z:554[M+H]+.
0.035mgのN−[トランス−2−[4−[4−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル)トリアゾール−1−イル]フェニル]−1−エチル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(0.063mmol)を1.0mLのEt2Oの中に溶解させた。この溶液を氷浴中で冷却し、そしてその後0.316mLのEt2O(0.632mmol l)中の2M HClを添加した。RTでの一晩の撹拌後、この反応混合物を濃縮した。Et2Oを添加し、そして懸濁液を濾過した。その残留物を2回Et2Oで洗浄して、固体として22mgのN−[3−[1−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]トリアゾール−4−イル]フェニル]カルバミン酸ベンジル塩酸塩(71%)を取得した。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.93(s,1H),9.24(s,1H),8.51(s,3H),8.27−7.01(m,13H),5.18(s,2H),2.75−2.56(m,1H),1.54−1.36(m,3H),1.34−1.22(m,1H),0.83(t,J=7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z:454[M+H]+.
1gの3Å活性化モレキュラーシーブおよび910mg(2.4mmol)のPDCを、乾燥CH2Cl2(12mL)中における488mg(1.85mmol)のtert−ブチル−N−[1−(ヒドロキシメチル)−トランス−2−フェニル−シクロプロピル]カルバメート(実施例B−1、工程4)の溶液にRTで添加した。7時間後、Et2Oを添加し、そしてこの混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、そしてCH2Cl2:Et2O(1:1)で溶離した。溶媒をエバポレートし、そしてその残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5〜6:4)によって精製して、無色の固体として320mg(66%)のN−[1−ホルミル−トランス−2−フェニル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチルを与えた。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.71(bs,1H),7.51−7.17(m,5H),5.21(bs,1H),3.11(bs,1H),2.21−2.12(m,1H),1.80(bs,1H),1.51(s,9H).MS(ESI):m/z:162[M−100+H]+.
100mgの活性化3Åモレキュラーシーブを、0.5mLのDCE中における30mg(0.11mmol)のN−[1−ホルミル−トランス−2−フェニル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチルの溶液にRTで添加し、その後0.013mL(0.230mmol)の酢酸および0.015mL(0.14mmol)のベンジルアミンを添加した。この混合物を約90分間RTで撹拌し、その後37mg(0.17mmol)のNaBH(OAc)3をRTで何回かに分けて添加した。90分後、この反応混合物をNa2CO3でクエンチし、そしてその水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、そしてエバポレートし、そして粗混合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:6)によって精製して、明るい黄色の固体として30mg(74%)のN−1−[(ベンジルアミノ)メチル−トランス−2−フェニル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチルを与えた。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.35−7.01(m,10H),5.31(bs,1H),3.69−3.47(m,2H),2.67−2.31(m,3H),1.48(s,9H),1.32−1.20(m,2H).MS(ESI):m/z:353[M+H]+.
0.21mL(0.43mmol)のEt2O中の2M HClを、1.6mLの乾燥MeOH/Et2O(4:6)中における30mg(0.085mmol)のN−1−[(ベンジルアミノ)メチル−トランス−2−フェニル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチルの溶液に−78℃で添加した。結果として得られた混合物を約4時間−78℃で撹拌した。その後、0.107mLの1,4−ジオキサン中の4M HClを添加し、そしてこの混合物を約40時間4℃で維持した。さらなる0.054mLの1,4−ジオキサン中の4M HClを添加し、そしてこの反応混合物を最初は48時間4℃で維持し、そしてその後追加の6時間RTで維持した。その後、その溶媒を、して、ベージュ色の粉末として20mg(72%)の1−(ベンジルアミノ)メチル−トランス−2−フェニル−シクロプロパンアミン二塩酸塩を与えた。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.02(bs,5H),7.60−7.21(m,10H),4.17−3.98(m,2H),3.48−3.37(m,1H),2.77−2.66(m,1H),2.45−2.32(m,1H),1.98−1.54(m,2H).MS(ESI):m/z:253[M+H]+.
0.34mLのDIPEA(2mmol)を、4mLのCH3CN中における0.2gのトランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン塩酸塩(1mmol、実施例A−1について記載した手順に従って調製した)の溶液に添加した。このアミンを完全に溶解させた後、0.12mLの2−ブロモ酢酸エチル(1.1mmol、Sigma Aldrich)を添加し、そしてこの混合物をRTで撹拌した。40時間後、0.034mLの2−ブロモ酢酸エチルを添加し(0.3mmol)、そして撹拌をさらなる5時間続けた。溶媒を真空下で取り除き、そして粗物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、CH2Cl2で溶離して、無色のオイルとして0.211gの2−[(トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル)アミノ]酢酸エチル(84%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.42(bs,2H),7.42−7.12(m,5H),4.25(q,J=7.3Hz,2H),4.15(bs,2H),2.71(bs,1H),1.57−1.39(m,2H),1.36−1.22(m,4H),1.18−1.07(m,1H),0.77(t,J=7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z:248[M+H]+.
1.1mlの水中における0.016gのLiOH(0.68mmol)の溶液を、4.5mLのTHF中における0.140gの2−[(トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル)アミノ]酢酸エチル(0.56mmol)の溶液に添加し、そしてこれをRTで2時間激しく撹拌した。0.170mgの炭酸ジ−tert−ブチル(0.78mmol)を添加し、そしてこの混合物を一晩撹拌した。溶媒を取り除いた後、粗物質をEtOAcで取り込み、食塩水で洗浄し、そしてその有機層をNa2SO4で乾燥させた。この溶液を濾過し、乾燥させ、そして粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、CH2Cl2/MeOH(100%CH2Cl2から90:10まで)で溶離して、無色のオイルとして0.112gの2−[tert−ブトキシカルボニル−(トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル)アミノ]酢酸(62%)を得た。MS(ESI):m/z:318[M−H]−
0.028mgのHOBt(0.21mmol)および0.048mgのEDC(0.25mmol)を、1.5mLの乾燥DMF中における0.068mgの2−[tert−ブトキシカルボニル−[トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]酢酸(0.21mmol)の溶液に添加し、そして氷浴中で冷却した。この混合物をRTに到達させ、そして1.5時間撹拌した。0.025mLのピペリジン(0.25mmol)を添加し、そして撹拌をさらなる30分間続けた。この混合物を水の中に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。この有機相を1M HCl、飽和NaHCO3そして最後に食塩水で洗浄した。この溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、無色のオイルとして0.070gのN−[トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]−N−[2−オキソ−2−(1−ピペリジル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(85%)を与えた。MS(ESI):m/z:387[M+H]+
0.53mLのEt2O(1.06mmol)中で2MのHClを、氷浴中で冷却した0.8mLの乾燥Et2O中における0.041gのN−(トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル)−N−[2−オキソ−2−(1−ピペリジル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(0.106mmol)の溶液にゆっくり添加した。その後、この混合物をRTに到達させた。さらなる2時間の後、この混合物を冷却し、0.53mLのジオキサン(2.12mmol)中の4M HClを添加し、そしてこの溶液をRTで一晩撹拌した。この粗混合物を乾燥させ、Et2Oで粉末化し、濾過し、そして洗浄して、オフホワイトの固体として0.027gの2−(トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ)−1−(1−ピペリジル)エタノン塩酸塩(79%)を与えた。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.03(bs,2H),7.40−7.20(m,5H),4.17(s,2H),3.58−3.45(m,2H),3.40(bs,2H),2.76−2.68(m,1H),1.68−1.39(m,8H),1.35−1.28(m,1H),1.26−1.15(m,1H),0.75(t,J=7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z:287[M+H]+.
1mLの乾燥THF中における0.043gのN−[トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]−N−[2−オキソ−2−(1−ピペリジル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(0.11mmol、実施例C−30、工程3)の溶液を、撹拌して、そして氷冷したTHF(0.132mmol)中における1MのLiAlH4の溶液に添加した。撹拌をRTで2時間続け、その後この混合物を水の中に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。その有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして濾過した。その粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、CH2Cl2/MeOH(97:3)で溶離して、無色のオイルとして0.08mgのN−[トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]−N−[2−(1−ピペリジル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(19%)を与えた。MS(ESI):m/z:373[M+H]+.
0.215mLのEt2O(0.43mmol)中の2M HClを、0.4mLの乾燥Et2O中における0.016mgのN−[トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]−N−[2−オキソ−2−(1−ピペリジル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(0.043mmol)の氷冷溶液にゆっくり添加した。この混合物を最初はRTに到達させ、その後1時間後にこの混合物を再び0℃まで冷却した。0.215mLのHCl(ジオキサン中で4M、0.86mmol)を添加し、そしてこの溶液を72時間RTで撹拌した。この粗混合物を真空にかけ、Et2Oで粉末化し、濾過し、洗浄し、そして乾燥させて、ベージュ色の固体として0.009gのトランス−1−エチル−2−フェニル−N−[2−(1−ピペリジル)エチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩(60%)を与えた。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.38(bs,1H),9.70(bs,2H),7.43−7.14(m,5H),3.73−3.42(m,6H),3.11−2.92(m,2H),2.88−2.77(m,1H),1.88−1.68(m,5H),1.65−1.33(m,4H),1.20−1.04(m,1H),0.85(t,J=7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z:273[M+H]+.
340mg(2.46mmol)のK2CO3および215mg(0.920mmol)のN−[5−(クロロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル(国際公開第2012/013728号において記載されている通りに調製した)を、RTで3mLのDMF中における181mg(1.23mmol)のトランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミンの溶液に添加した。1時間後、この反応混合物を氷の中に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残留物を、最初に溶離液としてCH2Cl2/MeOH 97:3を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し(カラム Biotage(登録商標)KP−NH)、そしてその後CH2Cl2/EtOAc(8:2〜9:1)で再精製して18mg(4,2%)の薄い黄色のオイルを与えた。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.31−7.25(m,2H),7.22−7.17(m,1H),7.16−7.11(m,2H),4.12(s,2H),2.28−2.18(m,1H),1.55(s,9H),1.18−1.09(m,1H),1.01(s,3H),0.97−0.91(m,1H)MS(ESI):m/z:345[M+H]+.
50μL(0.65mmol)のトリフルオロ酢酸を、0℃で冷却された0.3mLの乾燥CH2Cl2中における16mg(0.046mmol)のN−[5−[[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]カルバメートの撹拌溶液に添加した。この反応混合物をRTに到達させ、そして3時間撹拌した。その後、その溶媒を取り除き、粗混合物をMeOHの中に取り込み、そしてSCXカートリッジ(PoraPak Rxn CX、Waters)を通して溶離させて、薄い黄色の固体として8.8mg(77%)の5−[[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンを与えた。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.29−7.20(m,2H),7.18−7.07(m,3H),6.92(bs,2H),ABSystem:VA=3.8,VB=3.78,JAB=14.7Hz,2.79(bs,1H),2.04−1.95(m,1H),0.96−0.88(m,2H),0.87(s,3H).MS(ESI):m/z:245[M+H]+.
HCl 37%(0.050mL)およびH2SO4(0.050mL)を、乾燥MeOH(10mL)中における0.720gの(2−(4−ニトロフェニル)−3−フェニル−プロプ−2−エノン酸(Sigma Aldrich、cat.No.S337463、2.70mmol)の溶液に添加した。還流下での7時間の加熱の後、この反応混合物を真空下で濃縮した。粗混合物をEt2O、およびNa2CO3の水溶液中に溶解させ、そして30mLのEt2Oで3回抽出した。結果として得られた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、薄い黄色の固体として所望の(E)−2−(4−ニトロフェニル)−3−フェニル−プロプ−2−エン酸メチルを与えた(0.517g、1.83mmol、68%)。1H NMR(CDCl3)δ=8.30−8.18(m,2H),7.98(s,1H),7.54−6.91(m,7H),3.82(s,3H).MS(ESI):m/z:284[M+H]+.
水素化ナトリウム(鉱物油中に60%)を、窒素雰囲気下で乾燥DMSO(12mL)中におけるトリメチルスルホキソニウムヨージド(0.486g、2.21mmol)の撹拌溶液に、少量の部分に分けて添加した。その後、乾燥DMSO(6mL)中における(E)−2−(4−ニトロフェニル)−3−フェニル−プロプ−2−エン酸メチル(0.500g、1.76mmol)の溶液を滴状で添加し、そしてこの混合物を最初はRTで2時間撹拌し、そしてその後1.5時間かけて55℃まで加熱した。その後、この溶液を水で希釈し、そしてEt2O(3回 40mL)で抽出した。この有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートし、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/EtOAc 90:10)によって精製して、無色のオイルとして0.182gのトランス−メチル−1−(4−ニトロフェニル)−2−フェニル−シクロプロパンカルボキシレート(0.612mmol、35%)を与えた。1H NMR(CDCl3)δ=8.04−7.94(m,2H),7.25−7.17(m,2H),7.13−7.05(m,3H),6.84−6.75(m,2H),3.69(s,3H),3.29−3.18(m,1H),2.28−2.19(m,1H),2.00−1.90(m,1H).
EtOH(0.500mL)、水(0.500mL)および水酸化リチウム(0.045g、1.9mmol)を、THF(0.100mL)中における0.140gのトランス−メチル−1−(4−ニトロフェニル)−2−フェニル−シクロプロパンカルボキシレート(0.471mmol)の溶液に添加した。この混合物を、MW照射下で70分かけて115℃まで加熱した。その有機溶媒を真空下でエバポレートし、そして結果として得られた水性混合物を0℃まで冷却し、水で希釈し、そして2M HClでクエンチした。沈殿物を濾過し、結果として得られた固体を水で洗浄し、そして乾燥させて0.123gのトランス−1−(4−ニトロフェニル)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸(0.434mmol、92%)を与えた。1H NMR(DMSO−d6)δ=12.78(s,1H),8.05−7.85(m,2H),7.40−7.26(m,2H),7.12−6.98(m,3H),6.95−6.85(m,2H),3.17−3.06(m,1H),2.22−2.12(m,1H),2.04−1.94(m,1H).MS(ESI):m/z:284[M+H]+.
アジドリン酸ジフェニル(0.092mL、0.430mmol)およびTEA(0.070mL、0.50mmol)を、乾燥t−BuOH(3.00mL)中における0.110g(0.388mmol)のトランス−1−(4−ニトロフェニル)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸の溶液に添加した。結果として得られた溶液を7時間95℃で撹拌した。その後、この混合物を濃縮し、そしてNa2CO3の10%水溶液とCH2Cl2との間で分配させた。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、そして粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/EtOAc 95:5)によって精製して0.096gのN−[トランス−1−(4−ニトロフェニル)−2−フェニル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(0.207mmol、70%)を与えた。1H NMR(DMSO−d6)δ=8.19(s,1H),8.06−7.85(m,2H),7.43−7.25(m,2H),7.15−6.92(m,5H),2.88−2.74(m,1H),2.28−2.11(m,1H),1.63−1.47(m,1H),1.43−1.19(m,9H).MS(ESI):m/z:355[M+H]+.
0.5mLのEt2O中の0.015gのN−[トランス−1−(4−ニトロフェニル)−2−フェニル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(0.042mmol)を0℃まで冷却し、そしてEt2O中の2.0M HCl(0.212mL、0.423mmol)を添加した。この反応混合物をRTで16時間撹拌した。その後、形成された沈殿物を濾過し、そしてEt2Oで2回洗浄し、所望のトランス−1−(4−ニトロフェニル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン塩酸塩(0.005g、0.02mmol、41%)を取得した。1H NMR(DMSO−d6)δ=9.05(s,3H),8.15−8.05(m,2H),7.67−7.51(m,2H),7.18−6.92(m,5H),3.05−2.90(m,1H),2.35−2.23(m,1H),1.98−1.83(m,1H).MS(ESI):m/z:255[M+H]+.
MeOH中におけるN−[トランス−1−(4−ニトロフェニル)−2−フェニル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(0.030g、0.085mmol)の0.025M溶液を、H−Cube装置(PtO2カートリッジ、1 bar、20℃、流量 0.5mL/分)の中で水素化した。この混合物を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/EtOAc 70:30)によって精製して、白色固体として0.020gのN−[トランス−1−(4−アミノフェニル)−2−フェニル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(0.061mmol、73%)を与えた。1H NMR(CDCl3)δ=7.19−6.34(m,9H),5.33(s,1H),3.66(bs,2H),2.84−2.68(m,1H),1.76−1.64(m,1H),1.62−1.56(m,1H),1.52−1.37(m,9H).MS(ESI):m/z:325[M+H]+.
窒素下の乾燥THF(0.5mL)中におけるN−[トランス−1−(4−アミノフェニル)−2−フェニル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(0.020g、0.061mmol)の溶液を0℃まで冷却した。その後、TEA(0.017mL、0.12mmol)および塩化アセチル(0.0051g、0.065mmol)を1回で添加した。0℃で30分後、この反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/EtOAc 60:40)によって精製して0.022gのN−[トランス−1−(4−アセトアミドフェニル)−2−フェニル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(0.060mmol、97%)を与えた。1H NMR(CDCl3)δ=7.53−6.65(m,10H),5.43(s,1H),2.97−2.50(m,1H),2.11(s,3H),1.84−1.72(m,1H),1.66−1.60(m,1H),1.44(s,9H).MS(ESI):m/z:367[M+H]+.
Et2O中の2M HCl(0.25mL、0.49mmol)を、0℃で1.00mLのEt2O中におけるN−[トランス−1−(4−アセトアミドフェニル)−2−フェニル−シクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(0.018g、0.049mmol)の溶液に添加し、そしてその後この混合物を一晩RTで撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、そして結果として得られた固体をEt2Oですすぎ、そして乾燥させて、塩酸塩として0.014gの所望のN−[4−(トランス−1−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]アセトアミドを与えた(0.046mmol、94%)。1H NMR(DMSO−d6)δ=9.97(s,1H),8.85(s,3H),7.45−7.20(m,4H),7.14−7.01(m,3H),6.93(d,J=7.3Hz,2H),2.85−2.79(m,1H),2.05−2.00(m,1H),1.98(s,3H),1.80−1.74(m,1H).MS(ESI):m/z:267[M+H]+.
2.1 KDM1A(LSD1)の酵素阻害のアッセイ
ヒト組み換えKDM1A(LSD1)/CoRestタンパク質の複合体を、分離したタンパク質としてE.coliの中で生産し、そして以前に報告された手順に従って共精製した(Forneris F.et al.Trends Biochem.Sci. 2008,33,181−189;Forneris F.et al.J.Biol.Chem.2007,282,20070−20074)。この実験は、21個のアミノ酸を含むモノメチル化H3−K4ペプチド(Thermo Scientificによってなされた特注合成)を基質として使用し、そして50mM TRIS、pH8、0.05mg/mlのBSA緩衝液中で実行した。分析用高速液体クロマトグラフィーおよび質量分析によって調べたとき、このペプチドの純度は>90%であった。
CellTiter−Flor(登録商標)(Promega)は、実験操作の後に培養液集団中の生存細胞の相対数を計測する、非溶解性の単一試薬添加蛍光アッセイとしてである。CellTiter−Fluor(登録商標)Cell Viability Assayは、保存されたそして恒常的な、生細胞内のプロテアーゼ活性を測定し、ひいては細胞生存のマーカーとして働く。
Promega(cat.V1402、Promega、Madison、WI)からのMAO−Glo Assayを使用してMAO−AおよびMAO−B活性に対する阻害剤の影響を計測した。
インビボ活性は、Minucci et al.によって特徴付けられた通りのマウスモデルについて行った。(Minuccis.et al.Blood 2002,100,2989−2995)このモデルは白血病の発症によって特徴付けられ、ヒト急性骨髄球性白血病に似ており、これは、いくつかの器官、例えば、骨髄、肝臓および特に脾臓、の芽球浸潤に関する。行った実験において、巨脾症を、芽球浸潤および白血病の発達の読み出しとして研究した。
Claims (13)
- 過剰かまたは不適切なレベルのKDM1A(LSD1)活性によって媒介される疾患または状態の処置における使用のための、式(I)
の化合物またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩を含む組成物であって、
ここにおいて:
Aは、アリールであり、該アリールは、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、CN、ニトロ、NH2、アジド、OH、C1−C6アルキルアミノおよびR−L−からなる群から独立して選択される1つもしくはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されており;
Rは、アリールであって、該アリールが、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、CN、ニトロ、NH2、アジド、OHによって必要に応じて置換されたC1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルアミノ、OH、フェニル、C1−C6アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリル、オキソによって置換されたヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびベンジルオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1つ、2つもしくはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されている、アリールであるか;またはヘテロアリールであり;
Lは、単結合;C1−C6アルキレン;C2−C6アルケニレン;−(CH2)mX−(CH2)n−;−(CH2)o(SO2)NH−;−(CH2)p(CO)NR3−;−(CH2)qNR4(CO)−;オキソによって置換されたヘテロシクリル;またはヘテロアリールであり;
R1は、アリールもしくはヘテロアリールによって必要に応じて置換されたC1−C6アルキル;アリール;ヘテロアリール;または−(CH2)r−Y−R5であり;そしてここにおいて、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ニトロ、アセトアミドおよびフェニルからなる群から独立して選択される1つもしくはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されていてもよく;
R2は、水素;アリール、ヘテロアリールによってまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1−C6アルキルであって、そしてここにおいて、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシおよびNH2からなる群から独立して選択される1つもしくはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されていてもよい、C1−C6アルキル;または−CH2(CO)NR6R7であり;
m、n、o、p、qは、独立して、ゼロまたは1〜6の整数であり;
rは1〜6の整数であり;
X、Yは、独立して、NR8;O;またはSであり;
R3、R4は、独立して、水素;またはC1−C6アルキルであり;
R5は、水素、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシおよびフェニルからなる群から独立して選択される1つもしくはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されていてもよく;
R6、R7は、独立して、水素;C1−C6アルキルであるか;またはR6およびR7はそれらが結合している窒素とともに、C4−C10−ヘテロ環式の環を形成しており、NR9、OまたはSから独立して選択される1つもしくはそれより多くのさらなるヘテロ原子を該環の中に必要に応じて含み、そしてNH2によって必要に応じて置換されており;
R8は、水素;アリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1−C6アルキル;またはC3−6シクロアルキルであり;
R9は水素またはC1−C6アルキルであり;
ただし、Aが非置換フェニルであり、R1がメチルである場合、R2は、水素でもメチルでもなく;
該過剰かまたは不適切なレベルのKDM1A(LSD1)活性によって媒介される疾患または状態は、がん、腫瘍、HIV感染症またはヘルペスウイルス感染症である、
化合物またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩を含む組成物。 - 請求項1に記載の使用のための組成物であって、前記化合物が、
(1S,2R)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−プロピル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−イソプロピル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1S,2S)−1−ベンジル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2R)−1−ベンジル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−フェネチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−(2−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(4−クロロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−クロロフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−ブロモフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−[3−メトキシフェニル]シクロプロパンアミン;
1−エチル−(トランス)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−クロロフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−ブロモフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−(1−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−N−[4−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[2−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[3−[[2−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[3−[[3−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド
N−[3−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシフェニル)−トランス−1−エチル−シクロプロパンアミン;
N−[4−[(2−アミノ−トランス−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
トランス−1−ベンジル−2−(4−ベンジルオキシフェニル)シクロプロパンアミン;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
ベンジル−N−[3−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバメート;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
トランス−4−(2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)アニリン;
トランス−2−(3−アジドフェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
1−アミノ−(トランス)−2−フェニル−シクロプロピル]メタノール;
1−アミノ−(シス)−2−フェニル−シクロプロピル]メタノール;
(1R,2S)−1−エチル−N−[(2−メトキシフェニル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1−エチル−N−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
2−[[(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[(1S,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
1−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−2−[[(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]エタノン;
トランス−2−[[(1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
シス−2−[[(1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
トランス−1−エチル−N−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
シス−1−エチル−N−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−N−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
シス−1−エチル−N−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−[[1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]アセトアミド;
トランス−N−ベンジル−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(4,7−ジメトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(2−クロロ−3−ピリジル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(2,2−ジメチルクロマン−6−イル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
シス−1,2−ジフェニルシクロプロパンアミン;
トランス−1,2−ジフェニルシクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
トランス 2−(3−ブロモフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1,2−ジフェニルシクロプロパンアミン;
(1S,2R)−1,2−ジフェニルシクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−クロロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(3−クロロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(3−ブロモフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−クロロフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−フルオロフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−クロロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス 2−(4−ブロモフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
シス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]−3−[(1−メチル−4−ピペリジル)アミノ]−4−フェニル−ベンズアミド;
2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
N−[4−トランス−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−トランス−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(4−ニトロフェニル)アセトアミド;
N−[4−[[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]ナフタレン−1−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(2−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(3−フリル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−プロパンアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[3−[(4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル)カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−モルホリノ−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−1−カルボキサミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[5−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]−2−モルホリノ−フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル)−4−(4−ピリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−(2−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル)−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[5−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]アニリン;N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ベンズアミド;
N−[3−[1−[4−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]トリアゾール−4−イル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
トランス−1−エチル−2−[3−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
N−[3−[1−[4−[2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]トリアゾール−4−イル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
トランス−1−(2−ナフチルメチル)−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス 1−エチル−2−[2−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
N−[4−[(1S,2R)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[(1R,2S)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
トランス 1−ベンジル−2−(3−メトキシフェニル)シクロプロパンアミン;
1−[3−[(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−イミダゾリジン−2−オン;
トランス−1−エチル−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス 1−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;トランス 1−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
5−[[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]メチル]ピリミジン−2−アミン;
トランス−N−[(2−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
2−[[トランス−1,2−ジフェニルシクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−[[トランス−1−(2−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]エタノン;
2−[[(1R,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[(1R,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[シス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(1−ピペリジル)エタノン;
トランス−1−エチル−2−フェニル−N−[2−(1−ピペリジル)エチル]シクロプロパンアミン;
5−[[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
トランス−1−(4−ニトロフェニル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−クロロフェニル)−1−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−フェニル−シクロプロパンアミン;およびN−[4−(トランス−1−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]アセトアミド;
またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩
から選択される、組成物。 - 式(I)
の化合物またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩であって、
AがR−L−によって置換されたフェニルであり、
Lが−(CH2)p(CO)NR3−であり、
Rは、アリールであって、該アリールが、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、CN、ニトロ、NH2、アジド、OHによって必要に応じて置換されたC1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルアミノ、OH、フェニル、C1−C6アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリル、オキソによって置換されたヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびベンジルオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1つ、2つもしくはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されている、アリールであるか;またはヘテロアリールであり;
R1は、アリールもしくはヘテロアリールによって必要に応じて置換されたC1−C6アルキル;アリール;ヘテロアリール;または−(CH2)r−Y−R5であり;そしてここにおいて、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ニトロ、アセトアミドおよびフェニルからなる群から独立して選択される1つもしくはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されていてもよく;
R2は、水素であり;
pは、ゼロまたは1〜6の整数であり;
rは、1〜6の整数であり;
Yは、NR8;O;またはSであり;
R3は、水素またはC1−C6アルキルであり;
R5は、水素、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシおよびフェニルからなる群から独立して選択される1つもしくはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されていてもよく;
R8は、水素;アリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1−C6アルキル;またはC3−6シクロアルキルである、
化合物またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩。 - R1がフェニルによって置換されたエチルである、請求項3に記載の化合物。
- 以下から選択される、化合物またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩:
(1S,2R)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−イソプロピル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−フェネチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンアミン;
1−(2−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−クロロフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(3−ブロモフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−[3−メトキシフェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−クロロフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−(2−ブロモフェニル)−シクロプロパンアミン;
トランス−1−(1−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−N−[4−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[2−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[3−[[2−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[3−[[3−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド
N−[3−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシフェニル)−トランス−1−エチル−シクロプロパンアミン;N−[4−[(2−アミノ−トランス−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
トランス−1−ベンジル−2−(4−ベンジルオキシフェニル)シクロプロパンアミン;N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
ベンジル−N−[3−[[4−[(トランス)−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバメート;
N−[4−[(トランス)−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
トランス−4−(2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)アニリン;
トランス−2−(3−アジドフェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
1−アミノ−(トランス)−2−フェニル−シクロプロピル]メタノール;
1−アミノ−(シス)−2−フェニル−シクロプロピル]メタノール;
(1R,2S)−1−エチル−N−[(2−メトキシフェニル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−1−エチル−N−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
2−[[(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[(1S,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
1−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−2−[[(1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]エタノン;
トランス−2−[[(1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
シス−2−[[(1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
トランス−1−エチル−N−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン
シス−1−エチル−N−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−N−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
シス−1−エチル−N−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−[[1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]アセトアミド;
トランス−N−ベンジル−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(4,7−ジメトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(2−クロロ−3−ピリジル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−[(2,2−ジメチルクロマン−6−イル)メチル]−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−1−エチル−シクロプロパンアミン;
トランス 2−(3−ブロモフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−クロロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(3−クロロフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(3−ブロモフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−クロロフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−フルオロフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−(4−クロロフェニル)シクロプロパンアミン;
トランス 2−(4−ブロモフェニル)−1−フェネチル−シクロプロパンアミン;
シス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]−3−[(1−メチル−4−ピペリジル)アミノ]−4−フェニル−ベンズアミド;
2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン;
N−[4−トランス−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−トランス−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(4−ニトロフェニル)アセトアミド;
N−[4−[[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]ナフタレン−1−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(2−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(3−フリル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−プロパンアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[3−[(4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル)カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−モルホリノ−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−1−カルボキサミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ナフタレン−2−カルボキサミド;
N−[3−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]カルバモイル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]−2−フルオロ−フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[5−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]−2−モルホリノ−フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル)フェニル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル)−4−(4−ピリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−3−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−2−(2−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル)−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル)フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[5−[[4−[トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルバミン酸ベンジル;
N−[4−(トランス−2−アミノ−2−フェネチル−シクロプロピル)フェニル]−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−[トランス−2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]アニリン;N−[4−(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ベンズアミド;
N−[3−[1−[4−[2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]トリアゾール−4−イル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
トランス−1−エチル−2−[3−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
N−[3−[1−[4−[2−アミノ−2−(2−ナフチルメチル)シクロプロピル]フェニル]トリアゾール−4−イル]フェニル]カルバミン酸ベンジル;
トランス−1−(2−ナフチルメチル)−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス 1−エチル−2−[2−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス−1−ベンジル−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
N−[4−[(1S,2R)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
N−[4−[(1R,2S)−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−4−フェニル−ベンズアミド;
トランス 1−ベンジル−2−(3−メトキシフェニル)シクロプロパンアミン;
1−[3−[(トランス−2−アミノ−2−エチル−シクロプロピル]フェニル]−3−フェニル−イミダゾリジン−2−オン;
トランス−1−エチル−2−[4−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
トランス 1−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;トランス 1−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス 1−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
5−[[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]メチル]ピリミジン−2−アミン;
トランス−N−[(2−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
2−[[トランス−1,2−ジフェニルシクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−[[トランス−1−(2−ナフチルメチル)−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]エタノン;
2−[[(1R,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[(1R,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[シス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−[[トランス−1−エチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]−1−(1−ピペリジル)エタノン;
トランス−1−エチル−2−フェニル−N−[2−(1−ピペリジル)エチル]シクロプロパンアミン;
5−[[[トランス−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル]アミノ]メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
トランス−1−(4−ニトロフェニル)−2−フェニル−シクロプロパンアミン;
トランス−2−(4−ブロモフェニル)−1−フェニル−シクロプロパンアミン;およびN−[4−(トランス−1−アミノ−2−フェニル−シクロプロピル]フェニル]アセトアミド。 - 薬学的に受容可能な賦形剤および/または希釈剤と一緒に、請求項3、4、または5に記載の化合物を含む薬学的組成物。
- 過剰かまたは不適切なレベルのKDM1A(LSD1)活性によって媒介される疾患または状態の処置における使用のための薬学的に受容可能な賦形剤および/または希釈剤と一緒に、請求項3、4または5に記載の化合物を含む薬学的組成物であって、該過剰かまたは不適切なレベルのKDM1A(LSD1)活性によって媒介される疾患または状態は、がん、腫瘍、HIV感染症またはヘルペスウイルス感染症である、薬学的組成物。
- 錠剤、カプセル、経口剤、粉末、顆粒、丸薬、注射剤または注入可能液体、溶液、懸濁液、乳剤、座薬、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、ペースト、経皮送達デバイスの形態における請求項6または7に記載の薬学的組成物。
- 請求項3から請求項5までのいずれかに記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下に表される通り、式A1の化合物の式A2のホスホネートとの反応による式A3の化合物の調製と、式A4の化合物を取得するための式A3の化合物の脱保護と、式A5の化合物を取得するためのA4式の化合物の変換と、式(I)の化合物を取得するための式A5の化合物の脱保護と、を含み:
ここにおいて、PGおよびPG1は保護基である、プロセス。 - 請求項3から請求項5までのいずれかに記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスが、以下に表される通り、式A1の化合物の式A2のホスホネートとの反応による式A6の化合物の調製と、式A7の化合物または式A8の化合物を取得するための式A6の化合物の変換、式A8の化合物を取得するための式A7の化合物の変換と、式A9の化合物を取得するための式A8の化合物の脱保護と、式A10の化合物を取得するための式A9の化合物の変換と、式(I)の化合物を取得するための式A10の化合物の脱保護と、を含む、プロセス:
- 請求項3から請求項5に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、ここにおいて、R1はCH2OHであり、そしてR2は水素であり、該プロセスは、以下に表される通り、式B1の化合物の式B2の化合物との反応による式B3の化合物の調製と、式B4のアミンを与えるための式B3の化合物の還元と、式B5の化合物を取得するための式B4の化合物の保護と、式B6の化合物を取得するための式B5の化合物の変換と、式(I)の化合物を取得するための式B6の化合物の脱保護と、を含み:
ここにおいて、PG1は、カルボキシベンジル、tert−ブチルオキシカルボニル(BOC)または9−フルオレニルメチルオキシカルボニルであり、そしてPG2がエチルである、プロセス。 - 前記組成物が、錠剤、カプセル、経口剤、粉末、顆粒、丸薬、注射剤または注入可能液体、溶液、懸濁液、乳剤、座薬、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、ペースト、または経皮送達デバイスの形態にある、請求項1または2に記載の使用のための組成物。
- 前記錠剤、カプセル、経口剤、粉末、顆粒、丸薬、注射剤または注入可能液体、溶液、懸濁液、乳剤、座薬、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、ペースト、または経皮送達デバイスが、さらに、薬学的に受容可能な賦形剤および/または希釈剤を含む、請求項12に記載の使用のための薬学的組成物。
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