CZ326094A3 - Catecholamine substitutes suitable as beta 3 agonists - Google Patents

Catecholamine substitutes suitable as beta 3 agonists Download PDF

Info

Publication number
CZ326094A3
CZ326094A3 CZ943260A CZ326094A CZ326094A3 CZ 326094 A3 CZ326094 A3 CZ 326094A3 CZ 943260 A CZ943260 A CZ 943260A CZ 326094 A CZ326094 A CZ 326094A CZ 326094 A3 CZ326094 A3 CZ 326094A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
hydroxy
ethyl
phenyl
methanesulfonamide
Prior art date
Application number
CZ943260A
Other languages
English (en)
Inventor
William N Washburn
Ravindar N Girotra
Philip M Sher
Amarendra B Mikkilineni
Kathleen M Poss
Arvind Mathur
Ashvinikumar Gavai
Gregory S Bisacchi
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CZ326094A3 publication Critical patent/CZ326094A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Gas Separation By Absorption (AREA)

Description

(57) Jsou popsány sloučeniny obecného vzorce 1, kde A znamená vazbu, -(CH2)n- nebo -CH(B)-, kde n je 1 až 3 a B je -CN, -CON(R’)R9 nebo -CO2R7, Rl je alkyl, aryl nebo arylalkyl, R1 je vodík, hydroxy, alkoxy, -CH2OH, kyano, -C(O)OR ,, karboxy, -CONH2, heterocyklus, nebo substituovaný fenyl, nebo a R5 jsou nezávisle na sobé například vodík, alkoxy, alkyl, halogen, -OH, a další specifické skupiny nebo R5 a R5 nebo R8 a R8 mohou spolu s atomy uhlíku^ ke kterým jsou připojeny, tvořit aryl nebo heterocyklus, RS a R6 jsou * nezávisle vodík nebo alkyl a R7 je alkyl a jejich farmáceť uličky přijatelné soli. Dále jsou popsány meziprodukty pro přípravu tčehto sloučenin a farmaceutické kompozice, které ιή, tyto sloučeniny obsahují. Sloučeniny mohou nalézt použití například při léčbě diabetů, obezity a dalších chorob.
326 ο-?'/
Η R
Katecholaminová náhražky vhodné jak$2t agoŤílifté, <* ’
Oblast techniky agon Liftu,
S.?v I o o I ~ ° L-kPředložený vynález 3S týká sloučenin, které jsou náhra: kami katecholaminu a jsou použitelné jako R agonisté.
Podstata vynálezu
Předložený vynalez se týká sloučenin obecného vzorce I
OH R6 CH-CH—NH-Č-A /1/
R5
NHSOiR a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Jak jsou použity ve vzorci I a v popise, mají symboly následující významy:
A znamená vazbu -/CH_/ - nebo -CII/B/-, kde n je celé číslo 1 nc g 7 až 3 a B je -CN, -CON/RVR nebo -CO-R /
R je nižší alkyl, aryl nebo acylalkyl,
Rz je vodík, hydroxy, alkoxy, -Cf^CH, kyano, -C/O/OR ,
-CO2H, -COtlIí^ · tetrazol, -c:i2*RI? nebo halogen,
RJ je vodík, alkyl nebo heterccyklus nebo
R je vodík, alkyl nebo B,
55* 88*811
R , R , R , R a R° jsou nezávisle vodík, alkoxy, nižší alkyl, halogen, -Otl, -CN, -/Ci^/RlRcOR7,
-CONÍRó)R6', -CON(R ')0R6'. -COjR6, -SR7, -SOR7. -SO2R7, -N(R6)SO2R>, -N(R6)Rft RRÓCOR7,-OCHiCONíR^R6',
-2-OCH2CO2^7 nebo aryl, nebo RJ a R5 nebo R2 a R2 mohou spolu tvořit s atomy uhlíku, ks kterým jsou navázány, aryl nebo heterocyklus,
R° a jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl,
R? je nižší alkyl a 09' f ,
R a R jsou nezávisle na sobe vodík, alkyl, oykloalkyl, 0' arylalkyl, aryl nebo heteroaryl, nebo Γ. a RJ mohou spolu s atomem dusíku, ka kterému sjou připojeny, tvořit heterocyk lus, s tou podmínkou, že je-li A vazíoa nebo -/Cíl-/ a R , , . Λ2 Π je vodík nebo nesubstituovaný alkyl, potom Π' B nebo substituovaný alkyl.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují aktivitu na beta 3 adrenergní receptor u savců a jsou vhodné pro léčbu diabetes, obezity, gastrointestinálních poruch a achalasie.
Předložený vynález vzorce I, farmaceutické čeniny a způsoby použití těchto přehled definic různých výrazů, poskytuje sloučeniny obecného přípravky, využívající takové slousloučenin. Dále je uveden použitých pro popis slouže nin podle předloženého vynálezu aplikovat na výrazy používané v
Tyto definice je možno popise /pokud není uvedeno ve specifických příkladech *nebo jako část větších skupin.
jinak/ buč jednotlivě
Výraz alk nebo alkyl označuje jak přímé tak ros-, větvené skupiny, myjící .1 až 12 atomů uhlíku, výhodně 1 až 3 atomů uhlíku. Výraz alk a alkyl znamená jak nesubstituované skupiny jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.buky!, n-pentyl, 1-metkylyl, n-hez.yl a podobně, substituovaný alkyl jak jc definována výše substituentů: halogen butyl, 2,2-dimcthylbutyl, 2-methylprnt jako,: i substituované skupiny. Výraz specificky definuje alkylovou skupinu mající jeden nebo více z následujících /zejména pro tvorbu trihalogenalkylu, zejména trichlormethylu nebo trifluocmethylu/, aryl, cykLoalkyL, hydroxy/
-3Γ π * aminOf—thiolr..nebo JG. kde γ 3- -Cíl, alkoxy, -COřJ/ír/rt_.,_ -CO2P.S nebo -H/R6/so 1.
Výraz nižší alkyl, jak je zde použit, zahrnuje takové alkylová skupiny, jak byly popsány výše, obsahující 1 až 6 atomu uhlíku.
Výraz alkoxy označuje jakoukoliv z výše uvedených skupin, připojenou k atomu kyslíku.
Výraz nižší alkoxy označuje jakokoliv z výše uvedených nižších alkylskupin, připojenou k atomu kyslíku.
Výraz aryl se týká monocyklických nebo bicyklických aromatických skupin, obsahujících 6 až 10 atomů uhlíku v kruhvé črlsti, jako je fenyl, naf tyl, nebo takové skupiny popřípadě substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující vodík, aIkony, nižší alkyl, halogen, -Qíf,
-CN, -(CH2)nNR6COR7. -CON(R6)R6,, -CON(R6)OR6', -CCbR6, -SR7 -SOR7, -SO2R7. -N(R6)SO2R1. -N(R6)R6 -NR6COR7,
-OCH2CON(R6)R6,, -OCH2CO2P7· nebo aryl. Preferovány jsou fenyl a substituovaný fenyl.
Výraz halogen nebohalo označuje chlor, brom, fluor nebo jod.
'Výraz heterocyklus 30' týká plně nasycených nebo nenasycených kruhu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, obsahujících jeden nebo dva atomy kyslíku a/nebo síry a/nebo jeden až čtyři atomy dusíku s tou podmínkou, že celkový počet hetecoatomu v kruhu je Čtyři nebo menší. Preferované monocyklické heterocyklické skupiny zahrnují' 2- a 3-thienyl, 2- a 3-furyl, '2-, 3- a 4-pyrid.yi 3 imidazolylVýraz heterocykluc také zahrnuje bieyklické kruhy, va kterých je pěti nebo šestičlenný kruh, obsahující atomy kyslíku a/nebo síry a/nebo ďúš~íku ‘jak 'je do f i nováh^'/2 - ~·~ koud enzovó n...k - bonz snovému
-4iii
Tířuhu a bTčyklícký' kruh' je připojen -pomocí--jakéhokoliv-.......dostupného atomu uhlíku. Preferované heterocyklické skupiny zahrnují 4-, 5-, C- nebo 7-indolyl, 4-,5-,υ- nebo 7-isoindolyl, 5-,6-,7- nebo 3-chinolinyl, 5-,6-,7- nebo 8isochinolinyl, 4-,5-, 6- nebo 7-benzothiazolyl, 4-,5-,5nebo 7-benzoxazo.ly 1, 4-,5-,6- nebo 7-benzimidazolyl, 4-,5-,
6-, nebo 7-benzodiazolyl, 4-5,6-nebo 7 bcnzofuranzanyl, 4-,5-,6- nebo 7-benzodioxolyl a 4-,5-, 6- nebo 7-benzofuran. Výraz heterocyklus jak je zde použit také zahrnuje takové monocyklické a bicyklické kruhy, ve kterých je dostupný atom uhlíku substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující nitro, keto, azo, thiazo, vodík, alkoxy, nizsí alkyl, halogen, -011,-CIT,
-(CH2)nNR6COR7, -CON(R6)R6'. -CON(R6)OR6', -CO2R6. -SR7,
-SOŘ7, -SO2R7, -N(R6)SO2R‘, -N(R6)R6’ -NRóCOR7,
-OCH2CON(R6)R6’, -OCH2CO2R7 -nefco aryl.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být převedeny na sole, zejména farmaceuticky přijatelné sole za použití % známých postupů. Jestliže sloučeniny vzorce I mají alespoň jedno bazické centrum, mchou tvořit adiční sole s kyselinami. tyto se například vytvářejí se silnými anorganickými kyselinami, jako jsou minerální kyseliny, například kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo halogeaovodíková kyselina, se silnými organickými karboxylovými kyselinami jako jsou alkankarboxylové kyseliny 3 1 až4 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo substituovány například halogenem, například kyselina trifluoroctová, jako jsou nasycené nebo nenasycené dikarboxylovó kyseliny, například kyselina štavelová, malonová, jantarová, maleinová, fuméirová, ftalová nebo tereftalová kyselina, jako jsou hýdroxykarboxylové kyseliny, například kyselina ankorbová, glykolová, mlčen;-., jablečná, vinna nebo citrónová, jako jsou aminokyseliny, například kyselina aspartová nebo glutamová, ne'00
-5jako je kyselina benzoová, nebo s organickými s'sifonovými kyselinami, jako je alkan-/s 1 až 4 atomy uhlíku/ nebo arylsulfonovými kyselinami, například methan- nebo ptoluensulfonovou kyselinou, odpovídající adiční soli s kyselinami mohou být vytvořeny tak, že mají, je-li to žádoucí, další přítomné bazické centrum. Sloučeniny vzorce I, mající alespoň jednu kyselou skupinu /například COCH/ mohou tvořit sole s bázemi. Vhodné sole s bázemi .jsou, například soli kovu, jako je alkalický kov nebo soli kovu alkalických zemin, například sodné, draselné nebo horečnaté sole, nebo sole s amoniakem nebo organickými aminy jako je morfolin, thiomorfo.lin, piperidin, pyrrolídin, mono-, di- nebo tri-nižší alkylamin, například ethyl, terč.butyl, diethyl, diisopropyl, triethyl, tributyl nebo dimethylpropylamin nebo .mono-, di- nebo trihydroxynižší alkylamin, například mono-, di- nebo tricthanolamin. Odpovídající vnitřní soli je rovněž možno vytvořit.
Sole, které jsou nevhodné- pro farmaceutické použití mohou být například použity pro izolaci, nebo čištění volných sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Takové soli spadají rovněž do rozsahu vynálezu.
Všechny stereoisomery sloučenin podle předloženého . vynálezu jsou zde rovněž zahrnuty, buč va směsi nebo v čisté nebo v podstatě čisté formě.
Předložený vynález také zahrnuje formy prekurzora sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být ve volné nebo hydratované formě a mohou být získány metodami, jejichž příklady jsou .bále popsány.
Sloučeniny obecného vzorce I ..ish.su ko pu 1 a c í - s 1 c uč en i ny obac né ho. v z o r e a 11 být připraveny /11/
ss sloučeninou obecního vzorec ITT
Pro-0 R
CH-CH-L /111/
NHSCbR kda R~ jo vodík, halogen, Cl·', CO-R , CO:i?.\, CK,CPró,
- „ í. Z
CR nebo Ο-Pro? popřípadě za přífcomnocti látky, která pohlcuje kyselinu jako je dliscpropylothyLamin' za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV 'fy
Pro-0 R°
RJ
CH-CH-NH-Cf a-Íq}-r5
RJ /17/ i*.
- ir
NHSOtR ve vzorci III a v popise znamená pro vhodnou chránící skupinu jako je t rie thy.Ir, i.ly.1, Pro* je vhodná chránící skupina jako je bsnsyL nebo tore.butyldimethylsilyl a L je odštěpíté.lná skupina jako je jod Id, tciflát, *
toěylát nebo bromid.
-i
Sloučeniny vzorce .IV, kdo 0-?ro je trLethylsilyl, se pak postupně zbaví chránících skupin za. vzniku sloučenin obecného vzsrce I prvním zpracován L-. se zdrojem fluoridu jako je tekrabutylamouiumf luorié v rozpouštědle,
-Ί~ .jako je tetrahydro.fu.ran,. pro--odstranění--?eo-skupiny------- ...
* a je-li R 0-benzyl, hydrogenolýzou v rozpouštědle jako · ja nathanol za použití katalyzátoru jako je Pd nebo
Ran-ey nikl nabo alternativně zpracování» 3 Lewisovou kyselinou jako je BDr, v rozpouštědle jako jo methylenlcnchlarid, pro odstranění O-banzylskupiny, a je-li
R CC^R , mírně alkalickou hydrolýzou za vzniku sloučenin vzorce I, kde
2' 7
R je COjII a je-li 11 CC^R t redukcí redukčním činidlem jako je bcrohydrid lithný v rozpouštědla jako je ťetrahydrofuran,. za vzniku sloučenin vzorce I, kde R' je a je-li R* kyano, redukcí redukčním činidlem jako je . 2 . boran za vzniku sloučenin vzorce I, kde R je
2' , a je-li R kyano, zpracováním se zdrojem aktivovaného azidu jako je trimothylsilylazid za vzniku sloučenin 2 vzorce I, kde R je tetrazol.
Alternativně nohou být sloučeniny obecného vzorce
I připraveny mícháním dvou ekvivalentů Ion”u.niny vzorce
II s jedním ekvivalente.n sloučeniny vzorce 7
O RĎ ii
C— CH-L
NHSOiR kde L' je odštěpitelná skupina jako je broži, jod nebo > 7 chlor a R je vodík, hydroxyl, halogen, db, COoR , ,
C0RHo,CR nebo O-bcnzyl, za vzniku sloučenin vzorce VI
O - R6 --------R'
C-CH— NH-C-A I ir
NHSOiR1 /VI/
Sloučeniny obecného vzorce VI se pak převedou na ς;Ιο·.λ— ceniny obecného vzorce I postupným zpracováním s redukční-n ii činidlem jako je borohydrid sodný /a v případě, kdy P .je Cbcnzyl, s následující hydrolýzoB za použití katalyzátoru jako je Pd nebo raney nikl, pro odstranění O-benzylové skupiny/ v rozpouštědlo jako jo methane!, a je-li ΡΛ
CO»P , mírnou alkalickou hydrolýzou za vzniku sloučenin
Z . -) τ -7 rr -. '---i ri— r, n ‘ ,ii a -.'.ie .·.·. j- , obecného vzorce I, kde P je CO,
L. i* redukcí redukčním činidlem jako je borohydrid lithaý v_ rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde P^ je CI:nOP a je-li P*“ kyano, redukcí .redukčním činidlem jako je bočan za vzniku sloučeniny vzera v _ o /.vano, ce I, kde R“ je CII/III,, a kd; tivováným azidovýrn zdrojem jako je iriariťiy ’ silyl-azi.d za vzniku sloučenin vzorce I, kde p” je totrazol.
n aií
Sloučeniny vzorce I mohou být také připraveny postup“ ným zahříváním sloučenin vzorce II se sloučeninami obecného vzorce lila .
/lila/
-9následovaným, v případě, žc R“ je O-benzyl, hyďtolýzou' za použití katalyzátoru jako je Pd nebo raney nikl oro odstranění O-benzylové skupiny v rozpouštědlo jako jo o' 7
Histhanol, a jestliže R“ je CO-R , mírnou alkalickou hydώ fk rolýzou pro získání sloučenin vzorce I, kde R je COníI 2 7 „ a jestliže R je CC^R · t^ukci redukčním činidlem jako je borohydrid lithný v rozpouštědle jako je tetcahydrofuran 2 za vzniku 3loučenin obecného vzorce I, kdte P, je C(í0Oa
2' „ 4 a jestliže R je kyano, redukcí redukčním činidlem jako ja boran za vzniku sloučenin vzorce I, kde R je a když je R^ kyano, zpracováním a aktivovaným azidovým zdro
-jam jako je trimethylsilylazid za vzniku sloučenin vzorce o .
I, kde R je tetrazol.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R' je vodík, mohou být připraveny konvertováním sloučenin obecného vzorce 71I ”
r3-c-a /VII/ postupnými reakcemi po. počáteční cecukci. ca použití činidla jako je borohydrid sodný v rozpouštědle jako je ethanol za vzniku sloučenin vzorce VIII
OH
R--CH-A
Tgl·!
V /VIII/ následné, zpracování sloučen in vzorc-i VIII a činidlem jako jo tcimethylsilylacÍd v rozpon“tédla jako jo : lethylenohlcrid c následujícím zpras orání ; o redukční..! čí nidlem jako je tr i. f enyl Cos i in v rozpouštědlo jako jo totrahydrofuran, poskytuje sloučeniny obecného vzorce II, kle je vodík.
Alternativně za použití standardní chemie známé odborníkům, mohou být sloučeniny vzorce VIII být převedeny na odpovídající tosylát, chlorid nebo bromid před 1/ zpracováním s amoniakem v rozpouštědlo jako jo tetrahyčlrofuran za přímehovzniku sloučenin vzorce II, kde R jo vodík, nebo 2/ postupným zpracováním se zdrojem azidu jako jo azid lithný nebo sodný v rozpouštědle jako je vodný ethanol-s následujícím zpracováním s redukčním činidlem jako je fcrifenylfosfin v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran za vzniku sloučanin vzorce II, kde ju vodíkW-Ri pR*
Sloučeniny vzorce II, kde R je ? * heterocyklus,A je vazba nebo 3 ‘ j2 vodík mohou být připraveny kondenzací sloučeniny vzorce VII s aminačním činidlem jako je mravenčan amonný s následujícím zahříváním se silnouminerá.Lní kyselinou jako je vodná methanolická kyselina chlorovodíková.
Alternativně, sloučeniny obeenéhovzorce II, kdo
R*
R8
A je vazba nebo /Cíl2/ a R je vodík, mohou být připraveny * redukcí sloučenin obecnóhoýzocce IX
-11kde -RJ. ve. vzorci _IX...je alkyl nebo benzyl, redukčním činidlem jako je diboran.
Opticky aktivní sloučeniny vzorce II mohou být získány redukcí oximetheru vzorce IX s preekvilibrovanýn komplexem boranu a enentiomerně čistého norefedrinu podle postupu
Y.5akito-af Y.Yoneyoshí-ho, G.Suzukamo-a, Tet.Lett.,29, 223/1933/.
4
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R a R jsou vodxk a ?v he -Cíl/B/ se připraví hydroganací sloučenin obecného vzorce X
B
I
CH-CN
R· nad katalyzátorem jako je Pd v rozpouštědle jako je methanolická chlorovodíková kyselina. Sloučeniny vzorce X mohou být připraveny postupem podle E.C.IIocnínga a spol., Org. Syn.Coll., 4, 461/1953/.
-R8
Sloučeniny obecného vzoi
A. je -C1I/B/, 13 je CO2Xe a R* je vodík, se připraví kondenzací arylmalonové kyseliny se sloučeninami obecného vzorce XI
-12v rozpouštědle jako je ethanol s následujícím štěpením v kyselém methanolu. Následné mohou být výše uvedené sloučeniny, kde B je CO-Me, převedeny na odpovídající skupinu _ 2 9* sloučenin vzorce II, kde B je -CON/P//E postupem podle ííeireba a spol., Tet.Lett.,4C, 4171/1971/ a v případě, že a R^ jsou vodík, mohou tyto posledně uvedené být ihned převedeny na sloučeniny vzorce II, kde B je CN dehydratačním činidlem jako je oxychlorid řorřocečný.
^®“R‘
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R je /^R8
A je vazba a R je 3, se připraví zpracováním bsnzylových kyselin vzorce XII
/XII/ s chlcrařním činidlem jako fosforečný /jak je popsáno spis č. 3Q0G917/ za vzniku je thionylchlorid nebo chlorid E.Seegeren a spol., UC patentový sloučenin vzorce XIII
/XIII/
Sloučeniny obecného vzorce XIII se pak kondenzují s. aminem nebo alkoholem v rozpouštědle jako je pyridin nebo diethylether za přítomnosti látky, pohlcující kyselinu jako je terciární amin, za vzniku sloučenin obecného vzorce XIV
/XIV/ které se pak zpracují s amoniakem v rozpouštědle jako je dioxan, za vzniku sloučenin obecného vzorce II, kde
, Λ je vazba a. R* je Γ5..
.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde A je vazba, R je vodík a je B mohou být připraveny postupným zpracováním sloučenin obočného vzorce XV
R
R3
Č=0 /XV/ s vodným bazickým kyanidem amonným s následující kyselou hydrolyzou jak je popsána L.B.Crastem a spol., US patentový spis 3517023, za vzniku sloučenin obecného vzorce XVI £
-16ktere sg pak převedou na sloučeniny vzorce II, kde Λ je vazba, R^ je vodík a íč je B za použití standardních protokolu pro derivatizaci aminokyselin.
- . 3
Sloučenina vzorce II, kde Δ je vazba, R je alkyl a
je D mohou být převedeny postupným zpracováním sloučenin vzorce XV s vodným kyanidem sodným a uhličitanem amonným s následujícím zahříváním s vodným hydroxidem barnatým jak popsal C.bernhart a spol., US patentový spis č.
5268375, za vzniku sloučenin obecného vzorce XVI, které se pak převedou na sloučeniny vzorce II, kde A. je vazba, 3 4
R je alkyl a R je E za použití standardních protokolů pro derivatizaci aminokyselin.
-fSř·*5 ve vhodném bezvodém.alkoholu za přítomnosti kyselého katalyzátoru jako je kyselina chlorovodíkoví').
-/CH„/ CH„OH, mohou bvt ořioravenv ze sloučenin obecného vzor-
je tetrahydrofuran nebo diethylether.
-17* 2 · · - · · - ........
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R je
S 6 *
-/Cřl2/ -CON/R°/Ru mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce II, kde R^ je kde Ru je nižší alkyl, postupným chráněním aminu, konverzí esteru a zpracováním se vhodným dimethylaluminiumamidem postupem podle A.Basha, H.Liptona, S.M.Weinreba, Tet.lett., 4S, 4171/1977/ a odstraněním chránících skupin z aminu.
Alternativně, mohou'být sloučeniny vzorce II, kde R4 je vodík, být připraveny zpracováním aldehydu obecného vzrce XVIII
R -CÍIO /XVIII/ postupně s lithiumhexamethyldisilazansm a organokovovou sloučeninou vzorce XIX /XIX/ XR5 kde M je kationt hořčíku, lithia nebo sodíku v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, postupem podle D.harta a spol., J. Org.Chem. 43, 239/1933/. .
Alternativně, postupy popsanými v práci, jejímž autorem je M.-J.WU a spol., J.Org.Chem., 5G, 1340/1991/ a H.X.Mokhallalati a spol., Synth.Comm.,23, 2055/1923/, mohou být opticky aktivní sloučeniny vzorce II, kde R' je vodík, být připraveny z aldehydů vzorce XVIII po kondenzaci s chirální pomocnou látkou jako je opticky aktivní Cenylglycinol v rozpouštědle jako j-e chloroform, s následující adicí v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, k organokovové sloučenině
-10obecného vzorce XX
M’-A /XX/ kde M' je kationt hořčíku, který muže být předem kompletován s chloridem čeřitým. Následující oxidace v rozpouštědle jako je methanol s oxidantem jako je tetraacetát olovnatý nebo jodistan sodný s následující hydrolyzou zahřátím se silnou minerální kyselinou jako je vodná msthanolická kyselina chlorovodíková, se získá sloučenina obecného vzorce II, kde R je vodík.
Všechny další sloučeniny vzorce.II mohou být připraveny modifikací popsaných postupů za použití standardních postupů známých v oboru.
Sloučeniny vzorce III, kde je vodík a L je bromid nebo jodid, se připraví ve vysoká enenticmerní čistotě 2 7 ze sloučenin vzorce V, kde Π je vodík, halogen, OR , kyano, CC^R nebo 0-benzyl, zpracováním 3 beranem za použití rozpouštědla jako je tetrahydrofuran s ehirálním pomocným činidlem jako je sloučenina obecného vzorce XXI
Ph Ph ch3 /připravená jak je uvedeno v práci E.J.Corteye a spol., J. Org.Chem.,55, 442/1991// za vzniku sloučenin obecného vzorce XXII /XXI/
-19J?
OH
CH-CHo-Br
NHSO^R /XXII/
Následující zpracování sloučenin vzorce XXII se zdrojem jodidu jako je jodid sodný v rozpouštědla jako je horký aceton s následující reakcí se sily.lačním. čin rdlem jako je triathylsilylchlorid v rozpouštědle jako je. pyridin poskytne sloučenin obecného vzorce III, kde L je jodid.
Sloučeniny obecného vzórcc. III, kdeR je Cl^O-Pro mohou být ořipraveny 20 sloučenin obecného vzorce III,
2' ' 7 w kde R je CC^E po redukci s redukčním činidlem jako je borohydrid lithný v rozpouštědle jako je tetvahydročurán s následujícím zpracováním se silylačním činidlem jako je terc.butyldimethylsilylchlori.d v rozpouštědle jako je dichlor methan za přítomnosti báze jako je triethylamin.
E?.. jo vodík a
Sloučeniny obecného vzorce III, kde je tričlát. nebo tosylát, mohou být připraveny ve vysoce enantiomerní čistotě za sloučenin obecného vzorce XXIII
2'
OPro r
CH-CH2-OH /XXIII/
NHSO.R* zpracováním s anhydridem kyseliny nebo tosylchloridem v rozpouštědle za přítomnosti báze jako je pyridi tri clucrmethansul5onové jako je dichlormethan
-20.......Sloučeniny obecného vzorco lila mohou být připraveny jak je popsáno zde dále. .
7
Sloučeniny vzorce V, kde R 32 halogen, OR nebo hydroxyl, mohou být získány zpracováním p-halogonfenylaiky!ketonu nebo p-alko?cyfenyla.lkylketonu, nebo p-hydroxyfenylalkylketonu s nitračním činidlem jako je dýmavs kyselina dusičná při teplotě asi -20 °C až 20 °C, výhodně asi
-20 °C nebo 0 XXIV oC za vzniku sloučeniny obecného vzorce
O c
CHvR6 /XXIV/
NOo
7 kde R je hydroxy, OR nebo halogen s následující, v pří- s· pádě hydroxy, případnou alkylací běnzylchloridem v rozpouč-·· tědle jako ja dimathylformamid nebo aceton za přítomnosti báze jako je uhličitan draselný z o. vzniku sloučeniny vzorce XXV &
benzyl-O NQ?
CHi-R6 /XXV/
Sloučeniny vzorce XXIV, kde R” ja kyano mohou byt také 2 připraveny zahříváním sloučenin vzorce XXIV, kde íí je halogen 3 kyanidem tnččným v l-methyl-2-pyrrolidinonu.
'»
Sloučeniny vzorce XXIV, kdo R“ je kyano .nohou být transfer? 11 «10vány aa sloučeniny vzorco XXIV, kde R“ jo COdR^ nebo ČO„r7 za ooužití postuoú, které ήsou známé odborníkům v oboru.
-21Kásledující redukce sloučenin'vzorce XXIV něbo XXV 1/ v rozpouštědle jako je methanol za použití vodíku za přítomnosti katalyzátoru jako ja oxid olatičitý, nebo 2/ zahříváním s chloridem cínatým v rozpouštědle jako je ethylacetát s následující kondenzací reakčního produktu nebo komerčně dostupného S-aminofenylalkylkctonu se sulfonylchloriúcm v rozpouštědlo jako je pyridin, generuje sloučeniny obecného vzorce XXVI ti
C
-R /XXVI/
NHSOR1
Sloučeniny obecného vzorce XXVI, kde X” je ky-ano, * 7
COHKo nebo CC-,ί? , mohou být připraveny ze ..sloučenin ώ 2 . 2-1vzorce XXVI, kde je brom, zahřívání.:?, s Pd ka torem a oxidem uhelnatým v rozpouštědle jako je toluon/vodný NaOII, jak popsal V.grushin, 'i.čiper, Organouietallics, 12, 18S0-1901/1SS3/ za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny, která naopak může být převedena na sloučeniny vzorce XXVI, kde Pd'- je kyano, CS’rio, nebo „ , ώ , x, ,CC0R za použití postupu, které jsou známé odborníkům v oboru. Sloučeniny obecného vzorce XXVI, kde R je CO?F.‘ mohou být přímo připraveny ze sloučenin obecného vzorce XXVI /XXVI/
-222 kde Π. je brom, metodou podle JV.Schqenb-erga, I.bartolettrho a R.F.říecka, J.Org.Chem., 39, 3313-3326/1974/. Alterna2 7 ' i tivně, sloučeniny vzorce XXVI, kde M jo ΟΠ mohou být 211 připraveny ze sloučenin vzorce XXVI, kde R' jo C-benzyl, následující hydrogenolýzou nad katalyzátorem jako je Pd v rozpouštědla jako je methanol, 2/ konverzí na triflát po reakci s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v rozpouštědle jako je dichlcrmethan za přítomnosti báze jako je pyridin, 3/ zahříváním s Pd/OAc^ a 1,2-b.is/difenyl/fosfino/-ethanem. v alkoholovém rozpouštědle, obsahující bázi. jako je triethylamin, jak popsal Cí .perlách, T.CJollmann, Tetrahedron Letters, 33, 5499-5502/1992/.
*
Zahřívání sloučenin vzorce XXVI v rozpouštědle jako je ethylacetát, obsahujícím bromid meěnatým, nebo s bromem v tetrahydrofuranu nebo methylenchloridu, generuje všechny sloučeniny vzorce V, kdo l/jo brom.
Sloučeniny vzorce V mohou být také připraveny podle A.A.Larsena a spol., J.Med.Chem., 10,462/1967/ nebo US patentového spisu 3574741.
Sloučeniny vzorce VII, kde R je /» R R5
R8
8'
JSOU bud komerčně dostupné, nebo mohou'být přímo připraveny kondenzací arénu /komerčně dostupného/ vzorce XXVII fe /XVII/ s chloridem kyseliny c-becného vzorce XXVII
O
II
Cl-C/XVIII/
-23/koaerčnč dostupný nebo muže'‘Syč/'získán ..nodifikací * 1 komerčně dostupných sloučenin postupy,, které jsou v oboru známé/ v rozpouštědle jako je sirouhlík, obsahujícím Louisovu kyselinu jako je chlorid hlinitý nebo bromid hlinitý.
Alternativně, sloučeniny vzorce VII, kde A je vazba nebo /CIH^ mohou být připraveny zpracováním aldehydu vzorce XVIII v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo diethylether s organokovovou sloučeninou vzorce XIX za vzniku sloučeniny vzorce VIII, která po ošetření s oxidantem jako je kyšelina chromová v rozpouštědle jako je vodný aceton, poskytne sloučeniny vzorce VII, kde A je vazba nebo /CK2/n·
Alternativně, sloučeniny vzorce VII, kde Λ je vazba nabo /CH-/ nohou být přímo získány zpracováním chloridů z. n kyseliny vzorce XXIX θ t> *3 Cl-C-R“ /XXIX/ ^®-RÍ kde R je alkyl, heterocyklus nebo t /č\R8'
R8 v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo diethylether s organokovovou sloučeninou vzorce XX.A ...
M-A
X?
/XXa/ kde X je hořčík nebo kadmium.
Alternativně, sloučeniny vzorce XXIX mohou být kondenzovány ke sloučeninám vzorce XlXa
-24kde íi' celé čxs.lo 1,
M'
je brom nebo chlor a A je /( za pcí tomnos ti pa 1 ladiového podle M. Iyoda a npol., Tct.T-.ett
4777/13 sloučenin vzorce VII.
/XlXa/ ?/n, kde n. je a talysá toru pos tupé
5/ za vzn i!
Sloučeniny vzorce IX se získají kondenzací odpovídajících komerčně dostupných 0-a.lkylovaných hydroxy.laminů s ketonem vzorce VII v rozpouštědle jako je pyridin.
Sloučeniny vzorce XI se kají.míchčním sloučenin vzorce XVIII v ethanolickém amoniaku / J.Amar.chem.Soc., 5G, 233/1.335//.
Johnson a J.X.bivak,
Sloučeniny vzorce XVII, kde Λ je /CX„/ mohou
Z !
být připraveny kondenzací hydromylaminu s komerčně dostupnými ketony obecného vzorce XXX
/XXX/ kde q je celé číslo 0 ač 4, v rozpouštědle jako za vzniku sloučeniny vzorce XXXI
V pyridin
Zvv .1/
NOH
Sloučeniny vzorce XXXI no pak .uuvlcdiaě z pracují v , rozpouštědle jako je to zrahydroíuran a:; dvě.aa ekvivalenty silné báze·jako je n-butyllithium a potom sloučeninami vzorce XIX jak je popsáno K.G.Jíočrenom a spol.,·J.Dry.Chen., 41, 439/1976/ za vzniku sloučenin obočného vzorce .XXXII
NOH
/XXXII/
Sloučeniny obecného vzorce XXXII ce pak zahřívají v kyselině polyfosforečná 'za vzniku Sloučenin obecného vzorce
XXXIII
O
HN^
0?^ A-k^(CH2)r R5řQ
R5 /XXXIII/ kde r je celé číslo od .1 do á, které se pak zahřívají ’ .r t ve vodné minerální kyselině, jako je koncentrovaná kyše-, lina chlorovodíková nebo GH kyselina sírové, za vzniku sloučenin vzorce XVII.
sloučeniny vzorce · XVII, kde a je vazba, mohou být připraveny buř z komerčně dostupných nebe snadno přÍpravitelnýeh sloučenin obecného vzore.? XXXI7 /XXXIV/
-2ΰsa použití transformace popsané pro konverzi XXX na XVIJ.
.Aldehydy vzorce XVIII jsou většímu komerční dostupné# nicméně, v případě, že dostupné nejsou, mohou být odpovídající mathylsuLstituovanó aromáty být převedeny na prokurzory požadovaných aldehydu po následující bronaci ;; činidlem jako jo if-bromsukcinamid, bát tekou hydrolýzou 3 následující oxidací 3 činidlem jako jo oxid manganič.itý.
Sloučeniny vzorce XIX jsou komerčně dostupné nebo snadno připravítelné z komerčně dostupných prckurzerů.
Sloučeniny vzorce XXIII se připraví zs sloučenin a vzorce XXIV, kde P“ není hydroxyl nebe .sloučenin vzorce XXV redukcí s redukčním činidlo,·.·» jako je borohydrid sodný v rozpouštědle jako je ethanol s následuj ící::» odstranění··» alkoholu pcdle metody popsané 'd.a.Xarba-om a X. f. Noptanacu-em# Zhurnal Organichsskoi Xhirnii, Id, .1002/1275/ za vzniku sloučenin obeentěho vzorce XXXV
NO·, ch=chr6 /XXXV/
4RÉ4· v - · , . 2 .
ΑΏί3.·«.=.ΐί.ύ'ίϋ,\,_____kdo. 3.. .no.....Πbanzyl, mohou být připraveny 2 komerčně dostupného 4-hydrozy-é-nitrobonzaldehydu postupnou benzylací a kondenzací se vhodným alkyl fosfor ylictem. Následuj íčcí redukce nitro.skup.in vytváří sloučeniny vzorce XXXVI ^^CH^CHR6
R'
NHt /XXXVI/
-27Sloučeniny vzorce XXVI se'pak zpracují se sulfonylchloridetn za přítomnosti báze jako je pyridin, za vzniků sloučenin vzorce XXXVII rJ.>9'ch=chr<
NHSO-,Rl /XXXVII/
Sloučeniny vzorce XXXVII mohou být alternativně připra vény ze sloučenin vzorce XXVI redukc.í ketonu a eliminací jak je popsáno výše. Asymetrická dih/droxylace sloučenin vzorce XXXVII metodami.X.B.sharplose a spol., popsanými v J.Org.Chem. 57, 2750/1993/, poskytne sloučeniny vzorce
OH
T ch-chr6-oh /XXXVIII/
R·
NHSO-jR1
Jestliže R'-’ je vodík, poskytne ochrana primárního alkoholu, například pivaloylací, s následující ochranou sekundárního alkoholu, například triethylsilylací, s následujícím odstranění chránící skupiny primárního alkoholu, například depivaloylací, při redukci s 11thiumaluminiumhydr ridem, poskytne sloučeniny vzorce XXIII.· Mnoho obecných £
metod pro ochranu alkoholu a odstranění chránící skupiny je popsáno v Protective Croups in Órganic dyn thesis, T.,7. Greenc, John Wiley and Sons, lne., 1531.
-2CAlternativne, selektivní tosylace nebenzylického alkoho lu sloučeniny XXXVIII za použití tosylchloridu, následovaná ochranou benzylalkoholu, například triethylciíylací, poskytne sloučeniny vzorce III.
Sloučeniny vzorce Ha mohou být připraveny selektivní tosylací nebenzylického alkoholu sloučeniny XXXVIII za použití tosylchloridu s následujícím zpracováním s bází jako je lithiumhexamethylsilazid v rozpouštědle jako' je THF.
Všechny další sloučeniny vzorce I mohou být připraveny modifikací výše uvedených metod, jak je známo odborníkům v oboru.
V jakékoliv z výše uvedených reakcí může být nezbytné chránit určité substituenty chránícími skupinami, jak je to známo odborníkům v oboru.
Λ
Preferované sloučeniny· vzorce I jsou ty, kde
A je vazba, ~/CH2/ -, kde n je 1 nebo -CII/D/, je vodík, alkyl nebo
R a R jsou nezávisle vodík, halogen, nižší alkyl, alkoxy, a· *
-COH/RU/R° nebo -COíI/R^/OTT a bonzylické hydroxylové stereocentrum má /?./ konfiguraci.
ilejpceferovanějŠí sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, kd e:
Λ je vazba,
-29Rw je
-¾1
R* je vodík nebo alkyl,
R5 a R8 jsou -Cíl, -CCíJ/RC//R6, -CCN/R^/CR5, hydroxy, alkoxy nebe -CH-Y, kde Y je -CN, alkoxy, —CCN/R'J/R , -CO,,?/ nebo Γ 1
-N/R /SO-R nebo 5 5 * 8 2 3'
R , R , R ,a R spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří aryl nebo heterocyklus a benzylické hydroxy love steraocentrum má /R/ konfiguraci, nebo sloučeniny obecného vzorce I, kde
A ja vazba, i
R~
R
R je nižší alkyl, je vodík nebo alkyl, je
9 9
-COK/R /R ,
C f Γ z· /
RJ je -CN, -CON/R /R , -CCN/R°/O?/, hydroxy nebo alkoxy 3 4 a konfigurace stereocentra, nesoucího R a R substituenty je /S/ a benzylické hydroxyiové centrum má /?./ konfiguraci, nebo sloučeniny vzorce I, kde
A je -Cu
2' je nižší alkyl, 'K?
R* h
í:
.3' je vodík, alkyl, -CN nebo -CGN/E /R ,
R3 je vodík, halogen nebo CF-,, o /* < ** ' C Γ *
R je -cn, -CON/R0/R°, -CON/R /OR , hydroxy, nižší alkyl nebo alkoxy, .nebo
ΛΊ O *
R°. a Rl spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny tvoří aryl nebo heterocyklus a konfigurace stereocentra, nesou3 ? ?.
čího R a R* substituenty je /?/, jestliže R je vodík a benzylické hydroxyiové storeocentrum mé. /R/ konfigurace, nebo sloučeniny obecného vzorce I, kde η (i'
A ja rCII/E/, kde 3 je —CM nebo -COM/L./”/,
-30RJ jo -Clí, -COM/R^/R^, -COM/R^/OrG , hydroxy nebo alkoxy'
R je nizšíalkyl,............
’3 ’ď
R a R* jsou vodík nebo alkyl, z“ * / jo -Clí, -C0N/R°/R , -COII/R , a benzylické hydroxylové stereocentrum má /R/ konfiguraci.
Preferované sloučeniny vzorce I jsou také ty, kde R subs tituent, který je navázán ke skupině -CH/OH/-CH/R0/-Í’ÍI- je vodík nabo nesubstituovaný nižší alkyl.
Předložené sloučeniny vzorce I mají. aktivitu na 3 adre* f nergní receptor a jsou proto vhodné, například při léčbě· diabetů, obezity, gastrointestinálních poruch /jako je zánětlivé střevní onemocnění, syndrom drážděného střeva, nespecifická diarrhea a peptický vřed/ a achalasia.
Přípravky, obsahující jednu /nebo kombinaci/ za sloučenin podle tohoto vynálezu, tak mohou být podávány druhům savci! /např. lidem/, kteří trpí diabetem, obezitou, poruchou intestinální mobility nebo achalasií, pro jejich léčbu.
Jednolivá dávka nebo dvě až čtyři rozdělené denní dávky, poskytující asi 0,1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně, výhodně asi 1 až 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den jsou dávky vhodné. Substance se výhodně podává orálně, ale je možno rovněž použít intranasální, transdermální a páronterální způšoby podání, stejně tak jako subskutánní, intramuskulární, intravenozní nebo intraperitoneální způsoby podání.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu .nohou být také formulovány v kombinaci s beta^/beta2 adrenergními blokátory jako je propranolol a nadolo nebo stimulanty jako je salbutamol.
,Sloučeniny obecného vzorce I mohou být formulovány pro použití v přípravcích jako jsou tablety, kapsle nebo elixíry
-31pro orální podání, vo sterilních roztocích noho suspenzích přcf~pařenteřální nebo intranasální podílní nebo v iransdermálrtích náplastech. ?i3i 10 až 500 mg sloučeniny vzorcb I se zpracuje s fyziologicky přijatelným vehikulem, nosičem, přísadou, pojivém, ochrannou látkou, stabilizátorem, příchutí atd. na jednotkovou dávkovou formu tak, jak je to obvyklé ve farmaceutické praxi. Množství aktivní substance v přípravcích nebo kompozicích je takové, že se získá vhodná dávka v uvedeném rozmezí.
' Podle literatury lze očekávat, že tyto sloučeniny mohou být vhodné pro jiné indikace jako je léčba deprese a stresu, regulace nitroočního tlaku, léčba stavů spojených se zvýšeným průnikem proteinů jako je tomu v průběhu rekonvalescence po chirurgickém zákroku, léčba triglyceridemie, atherosklerctické a kardiovaskulární choroby a zvýšené hladiny vysoko1 hustotních lipoproteina. Dále se očekává, že tyto sloučeniny budou vhodné jako přísady do potravy pro výkrm nebo zlepšení hmotnostních přírůstků- nebo zvýšení hmotnosti libového masa u živočichů a mohou být proto použity pro snížení mortality při narození a zvýšení post-natálního poměru přežití u zvířat.
Dále podle literatury jsou sloučeniny vzorce I považovány za zlepšující uzdravování a prevenci žaludečních vředů /K.Kuratani a spol., J.Pharmacol. Exp.Ther., 270, 559/1934//. U sloučenin obecného vzorce I se také očekává, že budou vhodné pro regulaci jádra.
Následující příklady a přípravky popisují způsob a metodu provedení a použití vynálezu a jsou míněny jako ilustrativní a ne omezující. Mohou samozřejmě existovat jiná provedení, která spadají do rozsahu a myšlenky vynálezu jak jsou definovány připojenými nároky.
-32- - Příklady provedení -vynálezu --Příklad 1
14-/5-/2-//1-(3,4-Dimethoxyfenyl)-2-fenylethyl/amino/-lhydroxyethyl/-2rhydroxyfenyl/methansulfonamid
A. alfa-(3,4-Dimethoxyfenyl)benzenethanol
K 50 °C teplému 2,0M rozteku benzylmagn-esiumchloridu v THE /9,0 ml/ se přidá roztok 3,4_dimethoxybenzaldehydu /3,0 g, 12,0 mmo.l/ v TIIF /10 ml/. Po 20 min refluxu se reakční směs přeruší vodným roztokem NII^Cl a titulní sloučenina se extrahuje EtOAc /3::/. Organická vrstva se promyje solankou /2x/, suší se nad bezvodým síranem sodným a zahuštěním se získá svčtležlutý olej, který se čistí sloupcovou chromatografií na SiC^ za eluce 20 % EtOAc/hexany, získá se 4,2 g /10,20 mmol, 90¾ výtěžek/ titulní sloučeniny jako světle žluté gumy, která solidifikuje stáním při teplotě místnosti.
Ε1em e n t á raí a na1ý 2 a:
vypočteno 74 2 C ,.7,05 2 II nalezeno 74,00 5 C, 5,97 'i II ·
HPLC: 5.72 čistota, Ehimadzu LC-2A, YkC 53 ODE /0,0 :·: 150 mm// průtoková rychlost 1,5 mí/minuta, ístokco 220 nm, eluční gradient 0-100 2 E během 30 minut /Λ-10 2 MeQ”, S0 2 ΠοΟ/ •0,2 2 Ιί-,ΡΟ^/, Π= 20 2 iloOH, 10 2 ÍI„C, 0,2 2 íi^PC,,/, retenční čas= 24,2 minuty/.
-33-Cl
B. 1-( 3, 4-dimethoxyfenyl)-2-fenylcthanon- - ·'
K roztoku alfa-( 3,4-dim-atho::yfeny.l}bonzonethenolu /2, y, 10,05 mmol/ v acetonu /25 ml/ se přidá Jonášovo činidlo /asi 7,0 tal/ při teplotě místnosti. /Jonosovo činidlo se připraví rozpuštěním CrO^/2G,72 g/ v konc. kyselině sírové /23 ml/ s následujícím ředěním vodou na objem 100 ml. ?o míchání při teploto místnosti po 20 minut so přebytek Jonesova činidla rozloží přídavkem i-?rOíI a potom se zředí EtOAc /50 ml/. Roztok se postupně promyje IN vodnou IÍCl /2x/, nasyceným vodným hydrogenuhliěitaném sodným /2 jí/ a solankou /2x/. Organická vrstva so suší nad bezvodým síranem sodným a potom se zahustí a získá se svotlcžlutý gumovitý materiál, který se čistí sloupcovou chromatografií na SiO^ za oluca 202 stOAc/hsxany a zisk:' se 2,3 g /3,97 mmol,
335 výtěžek/ titulní sloučeniny jako žluté pevné lčltky.
Elementární analýza :
vypočteno73,38 5 C, 6,33 5 íí nalezeno 74,33 5 C, 6,193 II
IIPLC: 243 čistota, Shimadzu LC-6A, YkC 53 ODS /6,0 :: 150 mm/, průtoková rychlost .1,5 ml/minufu, detekce 220 nm, aluoní gradient 0-100 3 E bohem 30 minut- /21=10 ΐ Γ-ΙοΟ.'ΐ, 90 3 voda, 0,2 3 II-jPO^/, B=90 3 KeOII, 10 3 voda, 0,2 3 Kg”0,/' retenční čaz= 25,3 minuty/.
C. alfa-( 2,4-d.imethoxy f-eny.l Jbenzanothanamin
Směs l-( 3,4-dir,iethoxyfonyl·)-2-fonylethanonu /1,5 g, 5,05 mmol/ a mravenčenu amonného /3,0 g, 47,6 mmol/ se zahřívá na 100 °C po pět hodin. Směs so zředí vodou /30 ml/ a produkt , ΪΙ-/1-(3,4-dime i honyfonvl) -2-fenyLethyl/l: ormamid so extrahuje RtOAc /ZvJ. Organická vrstva se promyje solankou /2·:/, suší wš nad bozvodým síranem sodným a zahuštěním se získá .1,75 g materiálu jako pevné látky, tento produkt ze zahřívá na- 39 -C -po 1,5 hodiny -v- f-IcOIE /20 ml/- a konc. ÍICl/l-O- m.l/-. - ..
-34P.o„ ochlazení na teplotu místnosti se upraví pH na 10,5 vodným roztokám NaOII a sloučenina se extrahuje EtOAc /3x/. Organická vrstva se promyje solankou /3::ú, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se zahuštěním získá gumovitý materiál, který se vyjme do MeOH /5 ml/ a ochladí se na 0 °C. k tomuto ochlazenému roztoku se přidá 4,0í-í roztok HCI v dioxanu /1,5 ml/ po kapkách. K této směsi se přidá Et?O a vytvoří se IICl sůl titulní sloučeniny. Sraženina se odfiltruje, promyje se EtjO a suší vzduchem a získá se 1,33 g bílého krystalického materiálu /4,526 mmol,773 výtěže!:/ jako IICl sůl titulní sloučeniny.
1,06 /3,6 mmol/ výše uvedené HCI soli se rozpustí ve vodě /10 ml/ a zředí se EtOAc /30 ml/. Potom nasyceným roztokem vodného hydrogenuhličitanu s; Organická vrstva se opět promyje solankou /3x/, sa promyje dného /3x/. suší se nad síranem sodným a potom se zahustí a získá se /3,407 mmol, 97 % výtěžek/ volného aminu /titulní.
900 mg sloučenina/ jako krystalického prášku.
Elementární analýza:
vypočteno 74,50 3 C, 7,44 3 U, 5,44 3 II nalezeno 74Í5S 3 C, 7,35 3 II, 5,24 3 II
HPLC: 933 čistota, Shimadzu mm/, průtoková rychlost 1,5 gradient 0-100 3 B během 30
0,2 3 OLPO-/ a E= 90 % MeOH, J c čas: 16,G minut.
LC-6A, YMC 33 ODS /5,0 x 150 ml/minuta, detekce 220 nm, eluční minut /A=10 3 MeOH, 90 3 '11-0,
3 HoO, 0,2 3 H3?C4/, retenční ro;
alfa-{ 3,4-dimethoxyf enyl) benzene thanaminc
0. 13-/5-/2-//1-( 3,4-Dimethoxy feny.1)-2-fenylethyl/amino/l-hydroxyethyl/-2-( 2-fenylmethoxy) f enyl/mcthansulfonamid, trifluoracetátová sůl
-35/250 mg, 0,97 mmol, 1,73 ekv./ v bezvodém ClI^Cfl /10 ml/ sg přidá roztok 2-brom-l-'/4-fenyÍmethoxy-3-/(methyl3ulfonyl )amino/fenylothanonu /připraven modifikací /popsána ve stupni F dála v příkladu 1/, postupu popsaného A.Ά.Larsenem a spol., J.Med.Chem., 10, 462-472 /1967///360 mg, 0,56 mmol, 62¾ ^i^tota/ v CII^ /5 při o °c pod atmosférou dusíku.
Směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti /asi 22 8/ a míchá se 45 minut /byla pozorována tvorba světle hnědé sraženiny/. K této směsi se přidá roztok NaDK^/110 mg,
2,9 mmol, 5,+ ekv,/ v absolutním EtOII /10 ml/ př.i. teplotě místnosti. Po jedné hodině se přebytek 'íaBH^ rozloží l,0UJICl na pH 4,0 a potom se přidá ethanolamin /0,20 ml, 4,5 mmol, asi 8 ekv./. Po deseti minutách míchání se směs zředí EtOAc /30 ml/. Organická vrstva se promyje solankou /3;·:/, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se zahuštěním získá 550 mg materiálu jako žluté gumy, který se nechá projít sloup cem S1O2 za použití 1:1 EtOAc/hexany /obj./obj./ pro odstranění nepolárních nečistot a potom 5 % MeOU/CíI^C^ získá se 330 mg žlutého gumovitého materiálu, který je kontaminován nezreagovaným alfa-(3,4-dimcthoxyfenylJbenzenethanaminem. Tento materiál se čistí grep. OPEC za eluce 60 Z rozpouštědla E /roztok A= 10¾ MeCd, 50 * η η. η. ι η -;-π·η roztok 5= 90 S MsOH, 10 % HjO, 0,1 7??./ pro odstranění nepolá nich nečistot a potom 90% rozpouštčdlor.i D za získání 240 mg /0,347 mmol, 62 % výtěžek/ titulní sloučeniny jako žlutého krystalického prášku. Titulní sloučenina je racemická směs diastereomerů.
i ± ' .1 t ** 0 ml II :2° a 1, 50 mol ΤΕΛ:
25 O. ΐ» II, 3, 62 o. \> »7 - r ;t I I', ς 11, 06 % ?
25 o. , 3, 21 f, ó ί í t ? 1 Γ- π h t Λ -í 'a .J / 11, «Λ /“ Λ, 7-1
V“ /
KPLCs 351 čistota, Shimadzu LC-SA/YMC 53 -ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minutu, detekce při 220 nrn, eluční gradient 0-100¾ B během 30 minut /Ά=102 říaOH, 90 S II20, 0,2 £ H3PO4/ a B= 30 5 MoOíI, 10 ϊ Η-,Ο, 0,2 Z ΙΙ,ΡΟ^/, retenční čas= 21,7 minut.
M-/5-/2-//1-(3,4-Dimethoxyfenyl)-2-fenylethyl/amino/l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid, trifiuoracetátová sůl
TrifIuoracetátová sul K-/5-/2-//l-(3,4-úimethoxyfenyl)-2fenylethyl/araino/-l-hydroxyGthyl/-2-(fenylmethoxyjfenyl/methansulfonamidu /220 mg, 0,33 mmol/ so hydrogenuje zíi použití 10¾ Pd/C /120 mg/ a MeOÍI /25 ml, ΛΓ grade/ při 2C0 kPa vodíku v Parrově aparatuře po jednu hodinu při teploto místnosti katalyzátor se odfiltruje přes se ϊ-laOH. Filtrát a McOIí promývací tůním se získá 170 mg /0,37 mmol, podíly 36¾ výt ceniny jako světležlutého krystalického'p sloučenina .je racemická směs diastereomer
Celíte a promyje se spojí a zahušěžek/ titulní slourášku. Titulní o
u.
Ή NMR (270 MHz. CD3OD): #33715-136-20. d 2.80-3.00 (m. 1H). 2.93 (s, 3H, SO2CH3). 3.19-3.28 (m, 1H). 3.37-3.54 (m, 2H), 3.83 (s, 3H. OCH3). 3.86 (d, 3H, OCH3), 4.16-4.30 (m, 1H), 4.83-5.32 (m, 1H). 6.736.83 (m, 3H). 6.89-7.04 (m, 4H), 7.16-7.28 (m, 4H). 7.33 (s. 2H).
13C NMR (68 MHz, CD3OD): #33715-136-20, d 39.9.40.5, 41.0,53.7,
53.9.56.6.56.8.65.4.66.2.69.7.70.2, 112.7.112.9,113.1, 117.0,123.2. 124.2,124.3,125.6, 125.8, 126.2, 127.3, 127.6, 128.3,129.8. 130.7, 130.9,
133.9.137.2.151.2, 151.6, 151.7,151.8.
Elementární analýza pro 1,64 mol H,,0 a 1,50 mol TF?.: vypočteno 40,0-1 “i C, 5,10 Z II, 4,00 t 4,07 ΐ 5, 12,44 5 7 nalezeno 42,94 5 C, 4,74 ΰ H, 4,05 v lí, 4,90 5 0, 12,99 2 7
ÍIPLC: 971 čistota, Shimadzu LC-5A, YXC 03 ΟΠΟ /0,0 150 mm/, průtoková rychlost .1/5 ml/min,,detekce 220 am, eluční gradient 0-100 10 během 30 minut /?- 10 1 'íeOU, 20 1 h„O, £„
0,2 S :i3PO4/ a 3= 90 a McOK, ÍO S II2O, 0,2 1 Π,ΡΟΛ/, retenční čas = 5,1 minut.
F. 2-Drom-l-/4-fanylmethoxy-3_/(ti3thylsulfonyl )amino/f-enylethanon
1. l-/4-hydro'íy-3-nitrofenyl/ethanca ml/ pří 3 lacname.ey o.
míchané koncentrovaná kyselino sírdvé /700 :e přidá p-hydrcxyaoetofenoa /55,0 g, 4G0 mmol/ a potem XXO^/42,3 g, 477 mmol/ ve dvou přibližně stejných částech asi po čtyřech minutách, dalších 3,75 g ΧίϊΟ-,ζο přidá po 1,57 hodinách pro kompletní průběh reakce. Reakce so pomalu nalije do 3 1 drceného ledu/vody a extrahuje se 4 1 ethylacetátu /EtOAc/. Extrakt so zahustí ve vakuu na objem asi 1,25 1. Přidá so 500 ml heptanu a v zahuč kování se pokračuje. Jakmile se vytvoří, hustá šlv.tá suspen::e při
O · /» o
C, ochlaúi se na asi 10 Ca filtruje, látky sepromyjí asi 150 ml 'neptánu a suší
Oddělené pevné ;e ve vakuu P.r.i přibližně' 40 ''C. Získá se 3.1,3 g titulní sloučeniny.
2. 1 - / 4 - f o a y 1 me t h oxy - 3 - a i t r o f o a y 1 / o t h a t: o í
’.í mechanicky míchané D:i?/2G0 ml/ suspenzi l-/4-hyd.roryj-nitroěeuyl/athnnoau /51 g, 232 rantol/ a ::„C0q/17 g, 047 mmol/ se při lá bcsnylbromid /52 ml, 572 mmsl/ následovaný IIaJ /47 g, 313 'nmoL/. ?e míchání přec noc při 20 Jc se přidá další benzyIbrom.id a míchá se 15 minut. Reakce se přeruší dalším 1,5 l vody. Výsledná suspenze se míchá přes noc a pak se z filtruje. Oddělené pevné látky se promyjí
-333κ 250 ml= 750 ml vody a suší co ve vakuu při asi 55-~C-a-----získá se 75 g surového produktu, který co rozmíchá v 1,3' 1 toluenu při asi 75 °C, filtruje co ta horka přes 5 ^um membránu, zahustí uc ve vakuu na objem asi 300 ml, zředí se 250 ml heptanu a suspenze sc ochladí z asi G0 °C na teplotu okolí. Po filtraci se shromážděné pevné látky promyjí heptanem a suší se ve vakuu při asi 55 °C a tiská se 54 g /34 1/ titulní sloučeniny.
3. l-/4-f enylmetho:;y-3-aminofcnyl/ethanon
Mechanicky míchaná HeOíI/3,8 1/ suspenze, obsahující 1-/4 f enylmethoxy-3-nit.rofenyl/athanon /75,5 g, 232 mmol/ se odplyní argonem po 40 min při asi 10 °C před přídavkem ?tC, /2,34 g, 10 mmol/. Vodík sc probublává reakční směsí při 3 v O * ac 10 C převodem plynu zavedeným pod povrch. Po osmi hodinách se úplná reakce odplyní argonem -a přitom se ohřeje na asi 15 °C, zředí se CHCI,/250 ml/ a filtruje. Filtrát se' odtáhne a získá se 70 g surového produktu,který * O po triturací po deset minut s i-PrOK /450 ail/ pri CO C poskytne 57,4 g /343/ titulní sloučeniny.
4. l-/4-7anyÍmcthoxy“3-/(fíiathyl3ulřonyl)amino/fenyl/ethanon
Ií mechanicky míchanému pyridinovému /270 ml/ roztoku při 15 °C l-/4-fenylmethoxy-3-aminofenyl/sthaňoau /57,4 g, 238 mmol/ pod dusíkem, sc přidá meth-vusulfouyichlouid /13, C ml, 240 mmol/, Po 39 minutách ce úplná reakce'rozruší .1,3 .1 vody a výsledná suspenze se ..tichá asi 2 hod..iny před filtrací. Shromážděné pevné látky se pro.nyjí vodou /2 :: 250 mls 500 m.l/ a částečně se suší na vzduchu, 'tyto pevné látky 32 rozpustí v CHCI,/450 ml/, vadná řás: se olshraní a za míchání ne přidá aogtsn /473 d./. Výnledu' jasná suspenze se po asi 13 minutách filtruj:, gramy·].: ·.·;.· hexanem a suší s-c vj vakuu při. 55 i zih.iká se 3'.· g/73 '.’./ titulní. sloučen i.ny
5. 2”3roiii-l-/4-fenylr.iothoKy-3T/(!n-3thylsulCony 1)anii.no/fenyl/othanon lí mechanicky míchané refluxující ItOAc/SOO ml/ suspenzi CuEi'2/41,5 g, 185 mmol/ opatřené přívodem Ar ce přidá při asi 62 °C CHCI,/500 ml/ roztok l-/4-fonyimothoxy-3-/(rnothylJ sulfonylJamino/íenyl/othanonu /25,5 g, 30 mmol/. Po 5,5 hodinách refluxu vykazuje 1I?L-G 11,2 cel. plošných 5 nezraagovanóho výchozího materiálu, 73,3 5 rel.ploě. požadovaného produktu a 9,0 rel.ploě.í dibroinovanéhoproduktu. ?o ochlazení na 62 °C a zředění 500 ml .CiíCI^, oc 2a herka suspenze Cil-, truje a filtrát se zahustí na objem asi 000 ml před přídavkem 250 ml neptánu. Vločkovitá suspenze se zchladí na asi 10 °C a filtruje se, promyje se haptanem a suší vzduchem přes noc. Získá so 23,1 g /73 £/ titulní sloučeniny v 732 Čistotě.
G. Alternativní metoda přípravy alfa-(3,4-dimothoxyfGnyl)· banzenethanaminu, hydroehloridové seli
1. l-(3,4-Dimethoxyfony.l)-2-fonyIethanon, 0-Cenylmothylc-x i.m
G.měs I-(3,4-dimathoxyfenyl)-2-funylethanc-nu /2,3 g,' 9 mmol/ a 0-/fonylmothyl/hydro::ylaininu, hydroch lor idové soli /1,57 g,
9,3 mmol/ v pyridinu /10 ml/ a abs. RtCn/30 ml/ so míchá při refluxu po 1,5 h. Po zahuštění ve vakuu se přidá EtOř.c /50 ml/. Organická vrstva se promyje solankou /2 x/, suší se nad bezvodým síranem sodným a zahuštěním se získá žlutý gumovitý materiál, který so čistí OiO? sloupcovou chromá tograf.ií za eluce 20¾ GtOAc/hexany. éíská se 3,1 g/3,57 mmol, 96¾ výtěžek/ titulní sloučeniny jako žluté gumy, která solidů fíkuje stáním při teplotě místnosti po 2 hodiny.
2.1 eme n t á r n £ a n a 1 ý z a p r o 0, Ί 2 mo I: 0:
vypočteno 73, nalezeno 74,45 2 C, 6,23
-41--- Příklad 2.....-Trifluoracetátová sůl N-/5-/2-/(l,2-difenylethyl)amino/ l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamidu
HO H
Titulní sloučenina se připraví z komerčně dostupného 1,2-difenylethylaminu podle postupů popsaných ve stupních D a E příkladu 1, s následujícími.modifikacemi: rozpouštědlem použitým během prep.HPLC čištění ve stupni D je 64% rozpouštědlo B a po stupni E se konečný produkt čistí prep.HPLC za použití 48% rozpouštědla B.
*H NMR (270 MHz, CD3OD): 5 2.80-3.00 (m, 1H), 2.93 (s. 3H;
SO2CH3), 3.0l3.28 (m, 1H), 3.4-3.7 (m, 2H), 4.4-4.6 (m, 1H), 4.7- 4.85 (m, 1H), 6.8-7.4 (m, 13H, aromatic). *
13c NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39:5,40:664,41.0,53.586. 65.383,66.02,
69.50.69.969,116.59, 118.57,124.282, 124.37,125.2.125.4. 126.07. 128.09,129.56,129.67.130.13,130.33,130.74,133.512.136.599,
154.511,162.327.
Hmot./M+H/ 427
Elementární analýza pro 0,7 mol H20 a 0,2 mol TFA:
vypočteno 52,97 % C, 5,00 % H, 4,86 % N /5,57 % S, 11,87 % F nalezeno 52,97 % C, 4,74 % H, 4,74 % N / 5,37 % S, 11,83 % F.
-42HPLC: ^>99% čistota, Shimadzu LC-6A,YMC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 220 nm, eluční gradient 0-100 % B během 30 minut /A= 10 % MeOH, 90 % H2O, 0,2 % H3PO4/,B= 90 % MeOH, 10 % H2O, 0,2 % H^PO^/, retenční čas= 18,8 minut.
Příklad 3
Trifluoracetátová sul N-/5-/2-//l-(l,3-benzodioxol5-yl)-2-fenylethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamídu
HO H
•fe i£*
Komerčně dostupný 3,4-methylendioxyfenylkarboxaldehyd se převede na titulní sloučeninu postupem podle stupňů A-E příkladu 1, s následujícími modifikacemi:
1/ ve stupni C byla aminační doba 16 h. Reakční směs po kyselé hydrolýze, po ředění vodou, byla extrahována 2x EtjO před alkalizací, extrahována 3x EtOAc a po zahuštění byl izolován požadovaný amin; 2/ prep HPLC čištění ve stupni D používá 65% rozpouštědla B a 3/ ve' stupni E byl konečný produkt čištěn prep HPLC za použití 47% rozpouštědla B jako eluantu >H NMR (270 MHz, CD3OD): 5 2.80-3.00 (m. IH), 2.9 (s. 3H, SO2CH3),
3.1-3.28 (m, IH). 3.2-3.7 (m, 2H). 4.4-4.6 (m, IH), 4.5- 4.7 (m, 1H), 6.0 (s, 2H), 6,8-7.4 (m, l IH, aromadc).
13C NMR (68 MHz, CD3OD): δ 41.77,42.80, 43.01. 55.58, 67/7, 68.02, 72.6,72.9, 105.17, 110.99, 111.68, 118.81, 126.34, 126.42, 127.46.
130.20,130.32. 131.7, 132.51, 135.68.
-43Hmot./M+H/ 471________________________________------- -----------------------------—..........Elementární analýza pro 0,8 mol HjO a 1,25 mol TFA: » vypočteno: 50,73 % C, 4,63 % H, 4,46 % N, 5,11 % S, 11,35 % F nalezeno 50,72 % C, 4,48 % H, 4,64 % N, 4,86 % S, 11,27 % F
HPLC: 99% čistota, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 220 nm, eluční gradient 0-100 % B během 30 minut /A=10 % MeOH, % H20, 0,2 % H3PO4/, B= 90 % MeOH, 10 % H2O, 0,2 % ^PO^, 0,2 % H^PO^/, retenční čas = 18,5 minut.
Příklad 4
Trifluoracetátová sůl N-/5-/l-hydroxy-2-//l-(4methoxyf enyl)-2-fenylethyl/aminoethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamidu
HO H
Komerčně dostupný 4-methoxybenzaldehyd se převede na titulní sloučeninu podle stupňů A-E popsaných v příkladu 1, s následujícími modifikacemi: 1/ ve stupni C se aminační reakce provádí po 16 hodin, reakční směs se po kyselé hydrolýze extrahuje po ředění vodou 2x Et2O před alkalizací, extrahuje 3 x EtOAc a požadovaný amin se izoluje po zahuštění; a 3/ ve stupni E se konečný produkt čistí prep HPLC za použití 47 % rozpouštědla B jakó eluantu.
lH NMR (270 MHz. CD3OD): δ 2.80-3.00 (m, 1H), 2.9 (s, 3H. SO2CH3),
3.2-3.28 (m, 1H), 3.2-3.7 (m, 2H), 3.8 (s, 3Hk 4.4-4.6 (m, 1H). 4.7- 5.0 (m, 1H), 6.8-7.4 (m, I2H, aromatic).
-44Hmotnost /M+H/ 457
Elementární analýza pro 0,75 mol HjO a 1,2 mol TFA:
vypočteno: 52,25 % C, 5,10 % H, 4,62 % N, 5,28 % S, 11,27 % F nalezeno: 52,30 % C, 5,04 % H, 4,85 % N, 5,54 % S, 11,48 % F
HPLC: 99% čistota, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 220 nm, eluční gradient 0-100 % B během 30 minut /A= 10 % MeOH, % H2O, 0,2 % H3PO4/, B= 90 % MeOH, 10 % H2O, 0,2 %
H^PO^/, retenční čas = 18,9 minut.
Příklad 5
Trifluoracetátová sůl N-/5-/2-//1-{3-methoxyfenyl)2-fenylethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfeny1/methansulfonamidu
HO H
A. 2-Brom-l-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethanon
1. Hydrochloridová sůl l-/3-amino-4-hydroxy/fenylethanonu
Míchaná suspenze Raney niklu /11 g/ v THF /170 ml/, obsahující l-/4-hydroxy-3-nitrofenyl/ethanon /16,5 g, mmol, příprava popsána ve stupni F příkladu 1/ se
-45zkrápí vodíkem po několik hodin až je reakce kompletní.' Reakční suspenze se zfiltruje přes celit, ochladí na 0 °C a okyselí se přídavkem konc. HC1 /8,3 ml/. Sraženina se odfiltruje a suseí vzduchem. Získá se 13,2 g /77 %/ látky.
2. l-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenylethanon
K míchanému pyridinovému /30 ml/ roztoku 1-/3amino-4-hydroxyfenyl/ethanonu ve formě hydrochloridové soli /13,0 g, 69,5 mmol/ se při 15 °C přidá věhem 50 minut methansulfonylchlorid /8,0 g, 69,5 mmol/. Po míchání ř.es noc při. 20 °C se reakční. směs nalije do leduvody /250 ml/ a 2Ískaná sraženina se odfiltruje. Pevná látka se po promytí vodou a i-PrOH, suší se vzduchem a získá se titulní sloučenina /9,9 g, 62 % /.
3. 2-Brom-l-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethanon ...
K míchanému dioxanovému /35 ml/ roztoku 1-/4hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amiňo/fenyl/ethanonu /2,06 g, 8,7 mmol/ se při 60 °C rychle přidá Br2 /1,48 g, 9,2 mmol/. Po jedné hodině se roztok ochladí a zředí se vodou. Po filtraci se produkt pečlivě promyje vodou, potom i-PrOH /9 ml/ a sušením vzduchem se získá titulní sloučenina /2,43 g, 84 % /.
^Hí-NMR/270 MHz, CDCl^s malým množstvím DMSA-dg/ϊ2,99 /s,3H, SO2CH3/, 4,47 /s, 2H/,?,02 /d, lfI/f7#71 /dd,lH/, 8,00 /d,lH/, 8,16/s,lH/, 10,64 /s,lH/.
HPLC: Shimadzu, YMC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlosťl,5 ml/minuta, detekce 217 nm, eluce po 40 minut lineárním gradientem od 0 do 10Ó % B rozpouštědla /A=10 %
-46MeOH, 90 % HjO, é,2 % Η3ΡΟή, B= 90 % MeOH, 10 % H2O,
0,1 % H^PO^/, retenční čas= 19,1 minuty.
B. Trifluoracetátová sůl N-/5-/2-//l-(3-methoxyfenyl)2-fenylethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamidu
Komerčně dostupný 3-methoxybenzaldehyd se převede na alfa-/3-methoxyfenyl/benzenethanamin postupy popsanými ve stupních A-C příkladu 1 s následujícími modifikacemi:
1/ reakční doba ve stupni A byla tři hodiny, 2/ sloupcová chromatografie ve stupni B byla vypuštěna a 3/ ve stupni C byla kyselá reakční směs, po ředění vodou, extrahována 3 x EtOAc před alkalizacx, extrahována 5 x CHjClj a požadovaný amin byl izolován po' zahuštění.
ř 4
K míchanému 60 °C teplému roztoku MeCN /1 ml/, obsáhujícímu alfa/3-methoxyfenyl/benzen-ethanamin /800 mg,
3,5 mmmol/ se přidá 2-brom-l-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethanon /522 mg, 1,7 mmol/. Po deseti ” * minutách se kompletní reakce ochladí na 20 °C a přidá se EtOH /30 ml/ roztok NaBH^/665 mg, 17,5 mmol/. Po 30 minutách se reakce přeruší IN vodnou HCl , pH se upraví na 1, potom se zalkalizuje a extrahuje se 3x CH2C12· Po sušení nad síranem sodným se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití 5 % 10% konc.vod. NH^OH/MeOH v CH2CI2 jako eluantu. Titulní sloučenina se izoluje jako TFA sůl /70 mg/ po lyofilizaci.
>H NMR (270 MHz. CD3OD): δ 2.7-3.6 (m. 7H), 3.8 (s. 3H, OCH3), 4.64.75 (m, IH), 4.7-5.0 (m. ÍH). 6,8-7.4 (m, 12H).
13C NMR (68 MHz, CD3OD): δ 40.1,40.8. 41.2, 54.1,54.3, 56.3. 65.8,
66.5,70.0,70.5, 115.5, 115.7, 116.6. 117.1. 122.7, 124,7. 124.9, 125.7,
125.9, 126.6, 128.6, 130,0. 130.8, 131.9, 134.1, 136.9, 137.2, 152.1. 162.2.
-47Hmotnost /M+H/ 457
Elementární analýza pro 1,1 mol TFA:
vypočteno 54,07 % C, 5,04 % H, 4,81 % N, 10,77 % F, 5,51 % S nalezeno 54,46 % C, 5,11 % H, 5,10 % N, 10,47 % F, 5,66 % S.
HPLC: >99% čistota, Shimadzu LC-δΑ, YMC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 217 nm, eluční gradient 0-100 % B během 25 minut /A=10 % MeOH, % H2O, 0,2 % H3PO4, B= 90 % MeOH, 10 % H2O, 0,2 %
H3PO4/, retenční čas= 17 minut.
Příklad 6
N-/5-/2-//1-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-fenylethyl/amino/l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid
Komerčně dostupný 2,4-dimethoxybenzaldehyd se převede na alfa-/2,4-dimethoxyfenyl/benzenethanamid postupy popsanými ve stupních A-C příkladu 1. Titulní sloučenina se připraví z alfa-/2,4-dimethoxyfenyl/benzenethanaminu podle postupu popsaného ve stupni B příkladu 5 s výjimkou izolace, po chromatografii, jako volná báze.
!H NMR (270 MHz, CDCI3): δ 2.4-3.0 (m, 4H). 3.0-3.2 (m. 2H). 3.6-3.9 (m, 7H), 4.1-4.2 (m. 1H), 4.4-4,6 (m, iH), 5.2-5.5 (s tširokh 4H. NH,
OH), 6.3-6.4 (m. 2H), 6.7-7.2 (m, 9 H).
>3C NMR (68 MHz, CDClg): δ 38.8.41.4.41.5,'53.4, 53.5. 55.29, 55.37.
55.43. 60.5. 70.1. 71.4, 77.5, 98.8. 104.3. 104.4, 116.9. 120.6, 121.3,
124.2', 124.4,124.9. 126.2, 128.2, 129.6. 132.7. 132.8, 138.3. 138.5. 150.1.
158.2, 158.3,160.2. 160.4.
-48Hmotnost /M+H/ 487
Elementární analýza pro 0,89 mol H2O:
vypočteno 59,75 % C, 6,37 % H,5,57 % N, 6,38 Ϊ S nalezeno 59,64 % C, 6,08 1 H,5,68 % N, 5,99 % S.
HPLC: ?99% čistota, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 217 nm, eluční gradient 0-100 % B během 25 minut /A= 10 % MeOH, % H2O, 0,2 % H3PO4, B= 90 % MeOH, 10 % HjO, 0,2 % H3PO4/, retenční čas = 18 minut.
Příklad 7 . .
Trifluoracetátová sůl N-/5-/2-//1-(3,4-dichlorfenyl)2-fenylethyl/amino/“Ý-hydroxyethyl/-2-hydroxyfeny1/methansulfonamidu
HO H
Komerčně dostupný 3,4-dichlorbenzaldehyd se převede na alfa-/3,4-dichlorfenyl/benzenethanamin podle postupů, popsaných ve stupních A-C příkladu 1 s následujícími modifikacemi stupně C: aminační reakce se ukončí po šesti dnech při 180 °C přesto, že není kompletní. Reakční doba pro hydrolýzu formamidu byla čtyři dny. Po ukončení se kyselá reakční směs, po zředění vodou, extrahuje 3 x EtOAc před alkalizací, extrahuje 5x CII2C12 a požadovaný amin se izoluje po zahuštění.
Titulní sloučenina se připraví z alfa-/3,4-dichlorfenyl/benzenethanaminu postupy popsanými ve stupni B příkladu
-49s výjimkou redukce přebytkem NaCNBH^ po čtyři dny při pH 2 a čištění prep HPLC využívá 75 % rozpouštědla B jako eluantu *H NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.8-3.0 (m. 4H), 3.1-3.6, (m. 3H). 4.54.6 (tn. I H). 4.7-5.0 (m, 1H), 6.8-6.9 (m, 1H). 7.0-7.1 (m, 3 H). 7.1 -7.4 (m, 5H), 7.5-7.7 (m, 2H).
Hmotnost /M+H/ 495
HPLC: asi 82% čistota, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 217 nm, eluční gradient 0-100 % B během 60 minut /A= 10 % MeOH, 90 % H2O, 0,2 % Η3ΡΟή, B= 90 % MeOH, 10 % H2O, 0,2 % H3PO4/, retenční čas = 40 minut.
Příklad 8
N-/5-/2-//1-(4-Methylsulfonylfenyl·) -2-fenylethyl/amino/l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid
A. alfa-(4-methylsulfonylfeny1)ben2enethanol
Komerčně dostupný 4-methylthiobenzaldehyd se převede na alfa-(4-methylthiofenylJbenzenethanol postupem popsaným ve stupni A příkladu 1.
K míchanému roztoku KH2PO4/5,G g, 0,037 mmol/ o pH 8 a I<2HPO4/42 g, 0,24 mmol/ ve vodě /500 ml/ při 0 °C se přidá CH2Cl2/300 ml/ roztok, obsahující. alfa-{4-methyl-50thiofenyl)benzenethanol /14,2 g, 58 mmol/. K této heterogenní směsi se přidá kyselina m-chlorperbenzoová asi 75% čistoty /42 g, 182 mmol/. Reakce je úplná po 20 minutách. Sraženina se odfiltruje a promyje se CHjCl^ Spojené organické vrstvy filtrátu se postupně promyjí 1M vodným Na2S203/200 ml/, 1M vod-NaHCO^/lOO ml/ a 1M vod.
NaOH /200 ml/ před tím, než se suší nad síranem sodným.
Po zahuštění se 2Íská 17,4 g /98 %/ titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
B. N-/5-/2-//l-(l-Methylsulfonylfenyl)-2-fenylethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-(hydroxy)fenyl/methansulfonamid
Titulní sloučenina se připraví z alfa-(4-methyl-. sulfonylfenylJbenzenethanolu postupy podle stupňů B-D z příkladu 1, s výjimkou následujících modifikací: HPLC chromatograficky stupeň čištění ve stupni D příkladu 1 byl vypuštěn. Vzniklý N-/5-/2-//l-(4-methylsulfonylfenyl)2-fenylethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-(fenylmethoxy)methansulfonamid se převede na N-/5-/2-//l-(4-methylsulfo nylfeny1)-2-fenylethyl/amino/~l-hydroxyethy1/-2-(hydroxy)fe~ nyl/methansulfonamid zpracováním s BBr^.
Při -78 °C se k míchanému roztoku CÍ^C^/IO ml/ pod argonem, který obsahuje N-/5-/2-//l-{4-methylsulfonylfenyl )-2-fenylethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-(fenylmethoxy)fenyl/methansulfonamid /0,21 g, 0,34 mmol/ se přidá 1M roztok BBr^/CHjClj /0,9 ml, 0,9 mmol/. Roztok se míchá 20 minut, ohřeje sé na 0 °C a míchá se 20 minut. Po rozrušení vodou se pH upraví na asi 9 a směs se extrahuje EtOAc 5x před sušením nad síranem sodným. Po zahuštění se surový produkt chromatografuje na silikagelu za. použití 2-10’ % 10% konc.vod. NH^OH/MeOH v CH^^ za eluce 115 mg /67 %/ titulní sloučeniny. i
-51_1HNMR(270MHz,CD3OD): 32.40-2.65 (m, 2H), 2.80-3.10 (m, 2H).
2.90 (s, 3H, SO2CH3), 3.10 (s, 3H SO2CH3), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.50-4.65 \ (m, 1H). 6.75-7.30 (m, 8H), 7.45-7.55 (m, 2H). 7.80-7.90 (m, 2H).
13C NMR (68 MHz, CD3OD): 5 39.5,44.4,45.2.45.3,55.5, 56.0, 65.1,
65:9,72.7,73.4,116.3,124.3. 125.5, 125.6, 125.7, 127.5, 127.6, 128.4,
129.4, 129.5,129.7, 130.3, 130.4, 135.8, 139.1, 140.7,150.9.
Hmotnost /M+H/ 505
Elementární analýza pro 0,78 mol H2O:
vypočteno 55,58 % C, 5,74 % H, 5,40 % N, 12,36 % S nalezeno 55,94 % C, 5,84 % H, 5,40 % N, 12,00 % S.
HPLC: 99% čistota, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS /6,0 x
150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/min, detekce 220 nm, eluční gradient 0-100 % B během,40 minut /A=10 % MeOH, % H2O, 0,2 % H3?O4,B= 90 % MeOH, Ϊ0 % H2O, 0,2 % H3PO4/,.ř ,.g retenční čas - 13,7 minut.
Příklad 9
Trifluoracetátová sůl N-/5-/2-//l-(3,4-dimethylfenyl)
2-fenylethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfeny1/methansulfonamidu +
A. l-(3,4-Diméthylfenyl)-2~fenylethanon
K míchané suspenzi AlCl^/7,0 g, 52 mmol/ v CS2/20 ml/ se přikape CS2/10 ml/ roztok, obsahující o-xylen /5,0 g, mmol/ a fenylacetylchlorid /7,29 g, 47 mmol/ takovou rychlostí, že ledová lázeň by měla udržet teplotu na 20 C.
-52Po dvou hodinách se reakční směs nalije do směsi 200 g ledu a NaOH /58 g/ a extrahuje se 2x EtOAc /75 ml/.
Spojené EtOAc frakce se promyjí 2x vodou /50 ml/, 2x nasyceným vod.NajCO^ /50 ml/ a 2x solankou /50 ml/. Po sušení nad Ma_SO. a zahuštění se získá 10,1 g /96 %/
4 titulní sloučeniny jako pevné žluté látky.
B, N-/5-/2-//1-Í 3,4-Dimethylfenyl)-2-fenylethyl/amino/l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid ·
1—(3,4-dimethylfenyl)-2-fenylethanon se převede na titulní sloučeninu postupy ze stupňů C-E příkladu 1, s výjimkou následujících modifikací: 1/ stupeň C se modifikuje tak, že obsahuje chromatografii na silikagelu za, použití 2:1 hexan/EtOAc eluantu formamidu před kyselou hydrolýzou, 2/ ve stupni C, se reakční směs po kyselé hydrolýze, po zředění vodou, extrahuje 2x Et2O před alkalizací, extrahuje se 3x EtOAc a izoluje se požadovaný amin po zahuštění, a 3/ ve stupni D, se produkt eluuje ze silikagelu 1:1 hexanem/EtOAc, .prep.HPLC čištění využívá 75 % rozpouštědla B jako eluantu.
lH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.23 (s, 6H, - CH3), 2.90 (d, 3H,
-SO2CH3). 2.74-2.85 (m, IH), 2.95-3.10 (m, IH), 4.37-4.48 (m, IH), 4.68 & 4.72 (dd, IH), 6.82 & 6.87 (2d. IH), 6.99-7.17 (m, 9H). 7.25 & 7.29 (2d, IH).
13C NMR (67 MHz, CD3OD): δ 19,6, 19.8, 39.6, 40.2, 40.6, 53.4,53.7, 65.2,65.9,69.5,70.0, 116.6. 124.3,124.4. 125.2, 125.4. 126.1, 127.0,
128.1,129.6, 130.4, 130.6. 130.8, 131.5, 132.1. 132.5, 133.6, 136.9, 139.θ' 139.6,151.6.151.7.
-53Hmotnost /M+H/ 455
Elementární analýza pro 1,73 mol í^O a 1,29 mol TFA: vypočteno 52,37 % C, 5,54 % H, 4,43 % N, 5,07 % S, 11,58 % F nalezeno 52,37 % C, 4,90 % H, 4,39 % N, 5,39 % S, 11,57 % F
HPLC: >99% čistota, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 220 nm, eluční gradient 0-100 % B během 35 minut /A= 10 % MeOH, % H2O, 0,2 % H3PO4//B=90 % MeOH, 10 % H2O, 0,2 % H3PO4/, retenční čas = 24,0 minut.
Příklad 10
Trifluoracetátová sůl N-/5-/2-//l-(3,4-diethylfenyl)- w
2-fenylethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfeny1/methansulfonamidu
l-{3,4-Diethylfenyl)-2-fenylethanon se připraví z o-diethylbenzenu za použití metody popsané ve stupni A příkladu
9. l-(3,4-difenyl)-2-fenylethanon se převede na titulní sloučeninu postupy ze stupňů C-3 příkladu 1, s výjimkou následujících modifikací: 1/ ve stupni C byla doba aminační reakce 12 hodin. Produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 2:1 hexanu/EtOAc pro’ eluci formamidu před kyselou hydrolyzou. Reakční směs po kyselé hydrolýze se, po zředění vodou, extrahuje 2x Et2O před alkalizací, extrahuje se 3x EtOAc a požadovaný amin se izoluje po zahuštění, a 2/ ve stupni D se produkt eluuje ze silikagelu 1:1
-54hexanem/EtOAc, prep.HPLC čištění využívá 98% rozpouštědla B jako eluantu.
lH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 1.08-1.20 (m, 6H, - CH2CH3X 2.552.65 (m, 4H. - CH2CH3), 2.85 (s. 3H, -SO2CH3), 2.75 -3.1 (m, 2H), 3.45 3.55 (m, 1H), 4.35 - 4.51 (m, 1H), 4.70 - 4.80 (m, 1H), 6:80 - 7.30 (m. 11H).
13CNMR (67 MHz. CD3OD): δ 15.5.15.8,26.1,26.3.39.6.40.8,53.4, 65.2,69.4, 116.6,124.2, 125.2,126.8, 129.5. 129:6, 130.3, 130.4, 133.5.
136.4,144.9. 145.2,151.8.
Hmotnost /M+H/ 483
Elementární analýza pro 1,23 mol 1^0 a 1,07 mol TFA: vypočteno 55,84 % C, 6,03 % H, 4,47 % N, 5,11 % S, 9,93 % F nalezeno 55,83 % C, 6,05 % H, 4,19 % N, 4,74 % S, 9,72 % F HPLC: 100% čistota, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 220 nm, eluční gradient 0-100 % B během 35 minut /A= 10 % MeOH, % H2O, 0,2 % H3PO4' b= 90 % MeOH, 10 % Η,,Ο, 0,2 %
H^PO^/, retenční čas = 27,1 minut.
Příklad 11
Trifluoračetatová sůl tI-/5-/2-//l-fenyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/amino/-l-hYdroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamidu
-55l-Fenyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethanon se připraví z benzenu a 3,4-dimethoxyfenylacetylchloridu /připraven zahříváním komerčně dostupné karboxylové kyseliny v thionylchloridu a následným zahuštěním / za použití metody * popsané ve stupni A příkladu 9 s výjimkou toho, že se surový keton chromatografuje na silikagelu za použití 70% hexanu/EtOAc jako eluantu. l-Eenyl-2-(3,4-dimethoxyfenyllethanon se převede na titulní sloučeninu postupy podle stupňů C-E příkladu 1 s výjimkou následujících modifikací: Ve stupni C se formamid chromatografuje na silikagelu za použití EtOAc jako eluantu před kyselou hydrolýzopu, čímž se obejde postup čištění aminu. Prep.HPLC čistění ve stupni D bylo vypuštěno, ale titulní sloučenina získaná po stupni E se čistí prep.HPLC ža použití 38 % rozpouštědla B jako eluantu.
.**
1HNMR (270 MHz. CD3OD): δ 2.80 (m, 1H)). 2.88 (s. 1.2H.
-SO2CH3), 2.90 (s, 1.8H. -SO2CH3), 3.05 (m, 1H), 3.22 (m, 1H). 3.47 (m,
IH), 3.62 (s, 3H), 3.73 (s, 3H). 4.45 (m, 1H), 4.75 - 4.90 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.99 (m. 1H), 7.26 7.41 (m, 6H).
13C NMR (67 MHz, CD3ÓD): δ 38.06, 39.0, 52.0, 52.4, 54.74, 54.81,
62.6,63.2,65.6,66.2,111.3, 112.6, 115.0, 121.4, 122.9, 123.5, 124.2,
128.13, 128.19,128.8,129.2,132.0,148.0, 144.6.
Hmotnost /M+H/ 487
Elementární analýza pro 1,68 mol H-0 a 1,8 mol TFA: vypočteno'47,57 % C, 4,91 % H, 3,88 % N, 4,44 % S, 14,21 % F nalezeno 47,57 % C,4,67 % H, 3,89 % N, 4,42 % S, 14,13 % F
V
HPLC: 96% čistota, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 220 nm, eluční gradient 0-100 % 3 během 30 minut /A= 10% MeOH,· % IÍ2O, 0,2 % H3PO4; B= 90 % MeOH, 10 % K2O, 0,2 % 11^0^/, retenční čas = 16,6 minut.
Příklad 12
Trifluoracetátová sůl N-/5-/2-//l-fenyl-2-(4-methoxyfenyl}ethyi/amino/-l-hy.drcxyethyl/-2-hydroxyfenyl/metha.nsulf onamidu
cr»fe i-Fenyl-2-(4-methoxyfenvl)ethanon se připraví z benzenu a 4-matnoxyfenvlacetylchloridu /připravený zahříváním komerčně dostupné karboxylovó kyseliny v thionylčhloridu a následným zahuštěním/ za použití metody popsané „ve_,.s tupni příkladu 9. l-Fenyl-2-,( 4-methoxyfenyI) ethanon ' y · ·· —— — » - - »- \„ ..... , _ . _ se převede na titulní sloučeninu postupy popsanými·ve stupních C-E příkladu 1, s výjimkou následujících módifikací: '1/ ve stupni C se reakční smč-š po kyselé hydrolýze, po ředění vodou, extrahuje· 2x Et2O před alkalizací, extrahuje se 3x EtOAc a po zahuštění se izoluje požadovaní amin, 2/ orep HPLC čištění ve stuoni D bylo vypuštěno a 2/ ve stupni Ξ, byl konečný produkt čištěn prep HPLC za použití 46% rozpouštědla 3 jako eluantu.
i-{ 4-methoxyfenyl)-2- (-I-methoxyf enyl Jetfcanon se připraví 2 a.oizoiu a '4-msthoxyřenylacetylchlorídu /při- . praven zahříváním komerčně dostupné karboxylové kyseliny a thionylchloridu s následujícím zahuštěním/ za po užití metody popsané ve stupni A příkladu 9. ?o stupni A se produkt ehrcmatocrafuje na silikagelu za použití 3:2 hexanu/ErOAc jako eluantu. i-á-methoxyfenyl)-2(4-mathcxyfenyl}ethanem se převede na titulní sloučeninu postupem podle stupňů C-E z příkladu 1, 3 výjimkou následujících modifikací:!/ ve stupni C se reakční směs po kyselé hydrolýza, po zředění vodou, extrahuje 2x Et?O před alkslizací, extrahuje se 3x EtQAc a pc zahušizcluja požadovaný amin, a 2/ prep HPLC čišstup.ni u používá 552 rozpouštědlo 3 jako eluant.
í?’N:V:r (270 MHz. CDnOD): c 2.S0(m, IH)), 2.88 (s. L.óH. -SO2CH2). 2.90 (s. i.4H. -SO2CK3), 3.05 (rr, iHl 3.22 (rr. Í.H), 3.47 ím, >H), 3.59 (s, 3H). 2.776 (s, 3.77 (5. 1.4H). 4.45 (m, 1H14.75 - 4.90 (m, IHH 6.77 (o. IH). 6.9 (m. 5H\ 7.26 - 7.41 {m, 3H\ ‘3C MMR (67 MHz. CD5OD): S 37.36.33.06,33.25. 51.35.52.03, 54.G5. 54.26. 63.55, 64.0, 57.94, 53.5, 113.4, 114.; 115.0, 122.8.122.9. 123.7, 125.9. 125.0, 125.2. 125.3. 126.i. 126.4. 127.2. 129.5, 129.6. 129.9, 132.1. 150.1. 153.5. 161.0.
i 5 3 m:r
madzu EC-βΛ, YXC 33 033 /0,0 X
hiost 1,5 ml/minuta, detekce 220
100 s B během 30 minut /A=10 %
MeOH, 90 % H.?O, 0,2 ΐ ^3?θ4// 2= 90 % MeOH, 10 % H2O, ,2
H^?O./, retenčn: j Ί čas - 12,8 minut.
Příklad 14
Trifluoracetátová sul N-/5-/2-//bis(4-methcxyfenylimethyl/· amino/-1-hvdroxyethyl/-2-hydroxyfeny1/methansulfonamidu
m«. .,, s 3 o ζΐ c c* n1 ·*ι 2. ó v ΐo í d c~ v ci 'cci?c n 3 dostupného 4,4dinathoxyoonzofenonu postupy possanými v,n s c -C c n £ c h. C- Ξ o í £ <2 3c u ]_ t s řičí s í 3Č’J í ’* c L rn.i v v í i Tc< srn i. z 1/ ve stupni C, reakční směs z kyselé hycroiýzy se, po zředěni vodou, extrahuje 2;< Et2C před alkalizací, extrahuje se 2x EtOAc a po zahuštění se izoluje ocžadova ný amin,'2/ vo stupni 0 se produkt e.uuje ze silikagelu 1:4 nexanom/HtOAc; preo E?EC čištění bylo vypuštěno a 3/ produkt ne stuoně E so čistí prou HPLC na •Í5 % ronoouštědia 3 jako eluantu.
'n . ě“’.) CC:OCk c 2.90 Ά. 3H. - SO;CH.:). 3.01 ie. J =
é.45 Hy. ÍH‘. 3.S0 id. ’.’Η. · OCH;i. 5.5 Cs. ':::). ό.··>5 ·’ΰ. J = -dl Hz. .re.
7.0(5 (:r. /?. 7.30 (d.í ;H. “.43 On. 4:0.
'Sl
-GCHmotnost /M+H/ 473
Elementární analýza pro 1 vypočteno 49,92 Ϊ C, 5,2G % H, nalezeno 49,92 Z C, 4,73 % H, ,37 mol a
4,45 % ?!, 5,09 4,31 % M/ 5,22 .1,03 mol % 5, 9,7S % 'i S, S,7G %
TFA:
c
HPLC: 100% čistota, Shimadzu L 150 mm/, průtoková' rychlost 1, nm, eluční gradient 0-100 % B MeOH, 50 % H2O, 0,2 % H3PO4/, 0,2 % H0?Q /, retenční čas= 20
J ní ,C-GA, YMC S3 ODS /5, 5 ml/minuta, detekce během 35 minut /A=10 3= 90 % MeOH, 10 % H ,5 minut.
220 %
Příklad 15
Trifluoracetátcvá sůl N-/5-/l-hvd fenyl)fenylmethyl/amino/ethyl/-2roxy- 2 - // (4 -me tho xyhv d roxy c e n y I/me tha nsulfonamidu *
4-Me zolychlor Titulní s zoxyhenzofenon se př lu za použití postup :učenina se připraví ipraví u ze s podle postupů popsaných ve stupních jímkou následujících módi aminační reakce devět hod roiýzy, co zředění vodou, iizací, extrahuje se 3x Ξ iuje po zahuštění, 2/ ve o1uuje ze šilikacelu 1:1 bvlo vynecháno a. 3/ cikací:!/ ve stu in. reakční směs se extrahuje 2x tOAc a požadován stupni D se ti;u hexancm/HtOAc, p
2-anisoiu a béntupně A příkladu 9. m e f h o x v b e n 2 o f e η o n u C-. příkladu 1,3 vý produkt ze stuono oni C hýla doba z kyselé hydEtnO před alka ý amin se i zelní orodukt rep HPLC čištěn o čistí oreo
- υ ΛHPLC za použití 41% rozpouštědla 3 jako eluantu.
I lH NMR (270 MKz, CD;,0D): δ 2.90 <s, 3H, - SOoCHj). 3.02 (d. 2K),
3.80 (d, 3H. OCH3), 5.75 (s, IH), 6.85 (d,lH), 7.00 (rr, 4K). 7.30 (d, IH),
7.45 (m, 5H).
I3C NMR (67 MHz, CD3OD): δ 39.5.54.2.56.0,65.1.69.5, 116.3.
117.7, 124.4, 125.3, 125.6. 128.6, 123.9. 130.1. 13C.5, 131.3, 133.5, 137.2,
137.4, 152.3, 162.4.
Kmotnost/M+H/ 443 .
Elementární analýza pro 1,08 mol ř^O a 1,15 mol TFA:
vypočteno 51,23 % C, 4,98 % H, 4,72 % N, 5,41 % S, 11,05 % F nalezeno 51,24 % C, 4,32 % H, 5,18 % N, 5,53 % S, 11,12 % F
HPLC: 100¾ čistota, Shim.adzu LC-GA, YMC S3 CCS /S,C x
150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 220 nm, eluční gradient G-100 5 3 během 35 minut /A=10 ΐ MeCH, % H„C, 0,2 % H,PC,/,3= 90 % MsCH, .10 % H C, 0,2 % u P 4 z í-í PO,/, retenční čas= 13,3 minut. φ 4 ,*
Příklad 16
Triiluoracetátová sůl alfa-///2-hydroxy-2-/4-hydroxy3-/methylsul fenyi)amino/ienyl/ethyl/amíno/methy1/benzenoctové kyseliny
Ti tulní.sloučenina se připraví z ethylesteru kyseliny aifa-íaminomethyl,'benzenectovú /příprava popsána v L.Fon*· tj i ' a s 00' v f 'τ'3 * f 5^9/ i 5 7 / / i 9 51. // '' 3 00 u z i. t i :ostu.oů ooosanvoh ve stuoních oříkladu i. Ve stuoni
D bylo eiuantem pro přec HPLC S5% rozpouštědlo 3. Vo stuoni E...b.v_l.a .titulní sloučenina čištěna za» použití prep HPLC za použití 502 rozpouštědla E jako eluantu.
Ή NMR (270 MHz, CD3OD): o
1.173 ít, 1.5H),· 1.179 (t, 1.5H), 2.90 (s.
3H), 3.1-3.345 (m, 3Ηλ 3.80 (m. 1K), 7.13 (m, ÍH), 7.33 (m, 5H), 13C NMR (57 MHz. CD?OD): δ
IH), 4.2 (m, 3H). 4.93 (m. IH). 6.90 (d,
12.7,38.08, 54.0, 54.1. 61.5. 67.8. 115.1
122.9, 124.0. 124.6. 127.5. 127.6. 128.1. 12S.9. 131.9, 134.9. 135.0, 150.2 171.4.
H.no trios t/M+H/ 422
pro 0, 3 mol H2O a 1, 0 mol TFA:
5,13 ‘ 1 % H, 5,17 % N, 5,92 % s, 10,52 %.
4,92 % H, 5,21 Ί 0 M ·» r 5,34 % s, 10,94 n„ Ta
nalezeno 48,37 %
HPLC: 23¾ čistota, Shimadzu LC-GA, YNC 33 ODS /5,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 220 nm, eluční gradient 0-10Ó % b během 35 minut /A=1C %
H„PC ,/,E=90 % XeCIÍ,’ 10 % 11-0, 0,2¾
J tr 2 ňavi·,
Hn?O./, retenční čas = % H,O, 0,2
15,2 a 15,3 minut.
Příklad 17
Trifluoracetátová sůl methylesteru kyseliny a!fa-//2h 7 d r o :·: y -2 - / 4 -hydro x y - 3 - / (m o t h y i s u i £ o n v 1) a m i n o / f o n y 1 / ethyl/amino/methyl/-3,4-dimsthoxvbenz2noc hově-
lo thyl-3 ,4-dinethoxyfenylkyancacetát ‘ * 'í'! (17 / 1 ' -η i rt *3 « ** t 1* ' / * P r ?. p’ 3 / r' · s - ·.» - / — - ····,/ -J «.* · j J X .'.,. / « i - ...., >-- *. / 3 ikon se ořikaoa dimethylkarbonátovv /20 ml/ roztok iinethexyfenylaeetonitriiu /3,2 g, 31 mnoi//očíprava po psána V.. C. Mang len a spol., Ind. J.Chem., 12, 743/1S30//.
?o pěti hodinách při 20 C ss reakce přeruší přídavkem 1 ledu, zředí se vedou, pH se upraví přibližně na 7 a extrahuje se 4x EtOAc. Po sušení nad síranem sodným před zahuštěním, se produkt chromatografuje na silikagelu za použití CE?Cln. Eluuje se 7,5 g /100 %/ titulní sloučeniny.
3. Methylester kyseliny alf a-í amínome thyl)-3,4-dimethoxyoctové . MeOH roztok /100 ml/, obsahující methyl-3,4-dimethoxvfenylkyanoacetát /1,2 g, 5,+ mmol/, TFA /1 ml/ a 50 mg 10¾ Pd/C se třepe v Parrově třepačce 20 hodin pod 210 k?a 'vodíku, reakční směs se filtruje, zahustí, rozpustí se ve vodě a extrahuje se 2:·: Et_O. o’í se upraví na asi 10 a směs se extrahuje 3x EtOAc. EtOAc frakce se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 400 mg /22 %/ titulní sloučeniny.
C. 'íe.thylester ky3eiinyaifa-///2-hydroxy-2-/4-r.ydroxy3 - / í m e t h y 1 s u 1 f o n y 1) a m i n o / f e n y i / e t h y 1 / a m i n o /me t h v 1 / 3,4-dimethoxybenzenoctcvé
Titulní sloučenina se připraví z methylesteru kyše líny alfa-(amincmethyl)-3·,4-dimethoxybanzenoctové za použití postupů popsaných ve stupních D a E příkladu 1 s výjimkou následujících modifikací: 1/ prep í-iPLC čištění ve stupni 0 byla vypuštěna, a 2/ ve stupni E byl konecný produkt čištěn prep ?I?LC za použití 201 rozpouštědla E jako eluantu.
-64lH NMR (270-MHz, CD3OD): 5 2.90 (s, 3H), 3.1-3.35 (m. 3H). 3.7 (s. 3H), 3.75 (m, 1H), 3.811 (s, 3H), 3.813 (s, 3H). 4.1 (m. IH).4.9O (m. 1H). 6.86 (m, 4H), 7.13 (d. 1H), 7.38 (s, 1H).
13C NMR (67 MHz, CD3OD): 5 38.07, 51.07, 53.8. 53.81. 54.97, 55.0, 67.8, 111.2,111.9, 115.1,120.1, 120.2, 122.9, 124.0, 127.2, 149.9,150.1,
151.2, 172.
Hmotnost /M+H/ -168
Elementá tni analýza pro 0,7 mol H2O a 1,5 mel TFA:· vypočteno 44,20 % C, 4,73 % H, 4,30 % W, 4,32 % '3, 13,11 Š F nalezeno 44,23 % C, 4,76 % H, 4,45 % N, 5,10 % C, 12,79 % F.
HPLC: 9S% čistota, Shimadzu·LC-6A, YMC S3 ODS /6,0 z 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ,1/minuta,detekce 220 nm, eluční gradient 0-100 % 3 během 30 minut /A=I0 % MeOH, 90 % »2C, 0,3 % H3PO4/,3=90 % MeOH, 10 1 Π2Ο,ΰ,2 % H^PO^/, retenční čas= 12,3 minuty.
Příklad 13
Trifluoracetátova sůl alfa-///2-hydroxv-2-/4-hydrozy-3/ (m e t h v 1 s u 1 f o n y i) a m i n o / f e n y .1 / a t h v i / a m i n o / m e t h y 1 / - 1Ί, K d i m e t η v 1 b e n z e n a c e t a m i d u
*)
Dthyiester kyseliny alfa-//(tr m. e t h v i / b e n z s n o c t o v é ylJamino/míchan.é F.tOAc /20 ml/ s1 ;íim HCL seli ethvlesteru
-65kyselíny alfa-(-aminomethyl)benzenoctové /1,2 g, 5,2 mmol//příorava popsána v příkladu .16/ so postupně přidá 1 anhydrid kyseliny trif luoroctové /1,8 g, 9 mmol/ a Et,íí /3 ml/. Po jedné hodině se reakce přeruší vodou a extrahuje se 2x EtOAc. EtOAc frakce se promyjí pufrem NaHjPO^ pH 4, vodným hydrogenuhličitanem sodným, solankou, suší se nad síranem sodným a zahuštěním se získá 1,4 g/34 3/ titulní sloučeniny.
B. alfa-(Aminomethyl)-N-N-dimethylbenzenamid
K míchanému 4 °C teplému Cí^C^ roztoku /5 ml/, ob-.
sáhujícímu HNMe^ /130 .mg, 4 mmol/ pod dusíkem se přidá
2·4 v toluenu /2 mi, 4 mmol/. Reakce se ohřívá na °C a míchá se pět minut před přídavkem rczto_ ku /4 ml/, obsahujícího ethylester kyseliny alfa-/./'( trifluoracetyi)amino/methyl/benzenoetovo kyseliny /633 mg, »
2,1 mmol/. ?o dvou dnech se reakce přeruší l’í vod.KCl a extrahuje se 3x EtCAc. EtOAc frakce se promyjí solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 4:1 hexanu/EtOAc a eluuje se 380 mg /63 5/ požadovaného trifluor• o * .
acetamidu, který se zahřívá na 60 Ό po pot hodin v MeOH /2 ml/, obsahujícím IN vod. NaOií /3 ml/. Reakce se zředí solankou, extrahuje 4:< EtOAc, suší so nad síranem sodným a zahuštěním se získá titulní sloučenina jako čirý olej /230 mg, 74 5 /.
C. alfa-///2-Hydroxy-2-/4-hydroxy-2-/(methyl3ulfcnyI)amino/fenyl/o thyl/amino/methy1/-N,N-dime thylbenzenTitulní sloučenina se připraví z alfa-(amincmethyl)N,N-dimathylácezarnidu za použití postupů, popsaných ve stupních 0 a E příkladu 1. Nás Ledující modifikace byly provedeny ve stuoních D a E: prop.u?í.C čistění ve stupni 0-bylo- vypuštěno.. . Ve stupni. E byl_ konečný produkt čištěn oren.NPPC za soužití 27 Ϊ rozooučtčdla 3 jako cluantu.
-55lHNMR (270 MHz. CD3OD): o 2.844 (s,i.5H), 2.85 (s, 1.5H), 2.90 (s,
3H), 2.96 (s, 1.5H).-2.98 (s, 1.5H),--3:1-1345- (m. 3H). 3.63 (m. 1H), 4.4 (m, 1H), 4.93 (m. 1H), 6.90 (d. 1H). 7.13 (d. 1H). 7.29-7.45 (m. ÓH).
13C NMR (67 MHz, CD3OD): δ 34.7.35.9,38.08.45.6,45.7.50.7.50.8. 54.0.54.1.67.76.67.79. 115.1, 122.6. 124.0. 124.6, 127.5.127.6. 128.0.
129.2,131.9, 134.9, 150.6, 171.4.
Hmotnost /M+H/ 421
Elementární analýza pro 0,88 mol H90 a 1,22 mol TFA: vypočteno 45,75 % C, 5,24 % íi, 7,29 3 ΪΙ, 5,56 3 S, 12,06 % F nalezeno 46,76 % C, 5,08. % H, 7f 25 % n, . 5,47 % S, 12,08 2 F
HPLC: 100% čistota, Shimadzu LC-6A, YMC S3 CDS /6,0 x 150 mm/, průtoková'rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 220 nm,'eluční gradient 0-100 % B během 30 minut /A=10 % MeOH, 90 % H2O, 0,2 % Η-,ΡΟ^, B= 20 % MeOH, 10 % I^O, 0,2 % H^PO^/, retenční čas= 13,1 a 13,2 minut.
Příklad 19 '
Trifluoracetátová sůl (R),(R)-H-/5-/l-{hydroxy-2-//l{3,4-dimethoxyf enyl) -2-fenylethyl)amir.o/ethyI/-2(hydroxy)fenyl/methansulfonamidu
A. O-methyloxim 1—(3,4-dimethoxyfenyl)-2-fenylethanonu í-U/4
Tm t π o x y £ π v1.) 2 “ £ oř, v L o L ri 3 π o π li /7,3 příkladu 1/ a c, t'1,3 mmoi//příprava popsána vo stupni hydrochloridové soli 0-methylhydroxvlaminu /3,1 g, 37,11 mmol/ v pyridinu /20 ml/ a abs.EtOH /109 ml/ se míchá pod
-67refluxem 1,5 hodiny, po zahuštění va vakuu se zbytek v EtOAc /200 ml/ promyje solankou /2x/, suší se nad bezvodým síranem sodným a zahuštěním se získá 1:6 směs sy/anti isomerů, které se rozdělí na prep.HPLC koloně za eluce 86% rozpouštědlem B/rozpouštčdlo A= 10 % MeOH, ,ί Λ r * 1 á Ρ» Τ * / Λ f 1 * ·>
t o ii/ t % ^2°' rozpouštědlo S= 90 se 1,1 g /3,85 mmol,13,5% výtčzek/syn oximu jako žluté gumy a 6,34 g /22,22 mmol, 73% výtěžek/ anti ozimu jako krystalického materiálu.
Hmotnost /M+H/ 236,/M-řI/ 284
Elementární analýza:
vypočteno 71,56 % C, 6,71 % H, 4,91 % N nalezeno 71,31 S C, 6,67 % H, 4,79 % N
HPLC: 98,3 % čistota, Shimadzu LC-5A, YMC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 220 nm, eluční gradient 0-100 % B během 30 minut /Λ=10 % MeOH, 90 % H„0, 0,2 % H,PC,/,3= 90 % MeOH, 10 % HO,
0,2 % H,PO./, retenční čas= 29,5 minut.
3. (R)-alfa-(3,4-Dimethyloxyfenyl)benzenethanamín
K ochlazenému / C/ roztoku- L-/+/-norefedrinu /7,95 g·, 52,6 mmol, 2,5 ekv./ v bezvodém TH? /75 ml/ se přidá l,0M roztok komplexu Βίί^-ΤΗΓ /105 mi/ pod dusíkem.
Po ohřátí na 20 °C a 15 minutách míchání se přidá anti-1-93,4-dimethoxyíenyl)-2-fenylethanonu ve formě 0-methyloximu /6,0 g, 21 mmol/ v TH? /10 ml/ a reakce se refluxuňe 25 minut, reakční směs se zahustí, dosucha navu pH na 2,5. Zbytek se zř
ícího množství 1,0? vod.HCL pro Úp
ek se zředí vodou, oH se upraví na
cztok se extrahuje etherem /4:·:/.
tromy j o solankou /3:·:/, suší se
o svo; nad síranem sodném a zahuštěním s;
gumy. zbytek, rozpuštěný v minimálním množství MeOH, se ochladí na- 0—θ2~&- okvsal-í -ss-na. .o.kk.2 4,0M roztokem ííCl v dicxanu. Po zředění ?t2O sraženina ccírxtrujo, i η ;-n . r ‘7 —
-63pustí se ve vodě a promyje se Et^O /4xJ. pH vodné fáze se upraví na 11 vod MaOíí a extrahuje se EtOAc /3x/. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se zahustí dosucha a získá se 5,4 g svstležluté gumy. tato guma se čistí na sloupci SiO2 za použití 1:1 EtOAc/hexanů a získá se 2,6 g látky, kte rá po rekrystalizaci z hexanů poskytne 2,2 g /8,54 mmol, 40,5 %/ titulní sloučeniny, která je přibližně 89,18¾. Hmotnost /M+H/. 253, /M-H/ 255.
/alfa/ =-72,9°/c=0,72, MeOH/
Elementární analýza:
vypočteno 74,39 % C, 7,80 % H, 5,42 % N nalezeno 74,18 % C, 7,48 % H, 5,45 % N
HPLC: 99,3% Čistota, Shimadzu LC-6A,YMC Ξ3 ODS /5,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 mí/rnin, detekce při 220 nrn, eluční gradient 0-100 % 3 během 30 minut /A= % MeOH, 90 % H-O, 0,2 % H-PO./, 3= 90 % MeOH, 10 %
H9O, 0,2 % H^PO^/, retenční čas = 15,5 minut.
C: (R)-Π-/5-/2-jod-1-/(triathyIsilyl)oxy/ethyl/-2-(fenylmsthoxy)fenyl/methansulfonamid
1. (Rj -2-Srom-l-'/4-f eny Ime t.hoxy-3-/ (me thvlsulf ony i) amino/fenyl/efhanol
25ml. baňka s kulatým dnem, opatřená magentickou míchací tyčinkou a toluenem naplněným dean-Starkovým odlučovačem, zpětným chladičem a bublačkou plynu, se naplní (R)-alfa,aiřa-difenyl-2-pyrroIidinmethanoleňi /1,13 g, 4,46 mmol/· a trimsthyiboroxinam /418 ^ul, 2,99 mmol/ v toluenu /11 ml/ pod dusíkem. Reakční směs se míchá při toaletě okolí asi 30 minut a potom se zahřívá pod refluxom po 2,73 hodiny. Po ochlazení se tento roztok přidá o při asi -13 Z k míchanému roztoku á'H? /135 ml/ pod dusíkem, obsahujícímu 2-brom-l-/4-fenylmethoxy-3-/(methylsulfonyl'amlno/fenyl/efhanon /14,25 g, 35 mmol/, připraveného jak je popsáno ve stupni E příkladu 1. ·< němu se
-69přidá 5,2 ml 10,1’Ί BH^-MejS/THF /52 mmol/ během’asi 5 minut.teplota se udržuje _ -16 C. po ukončení reakce se probublává roztokem H3r až co pH asi 1 a přidává se roztok 53 mi MeOH ve 100 ml methyl-terc.butyletheru.
Směs se promyje vodou' /4 x 100 mi =400 ml//až do pH konečné oromývací kapaliny asi 4-5.Zředí sa EfcOAc/tO ml/, suší se nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá 12,84 g /90 Z/ surové titulní sloučeniny v 36¾ čistotě s přesností 96,9 %. 2. (R)-2-jod-l-/4-fenylmethoxy-3-/(methylsulfcnyl/amino/fenyl/sthanol
Směs í R)-2-brom-l-/i-fenyimethozy-3-/9me thyIsuifonyl) amino/fenyl/sthanolu /12,1 g, 3.1 mmol/ a XaJ /5.2 g, 346 mmol/ se refluxuje v acetonu /190 mi/ po 1,75 h. Po filtraci se filtrát zahustí na pastovitcu červenohnčdou pevnou látku, která se rozdělí mezi Cří7Cl2 /150 mi//II20 /190 ml/. Organická fáze se promyje 150 mi asi 23,5¾ kmotr../hmotn. vodného hydrogensiřiěitanu a vodou /150 mi/, suší se nad síranem sodným a zahuštěním se získá titulní sloučenina /12,72 g, 91 Z/.
. (R)-l:-/5-/2-Jod-l-/( tristhylsilyi)czy/othyl/-2(fenylmethoxy)fenyl/meťnansulfonamid ·< míchanému roztoku DMP/65 ml/, obsahujícímu {R)-2-jcd-l-/4-fenylmetho”y-3-/(methyisuifonyl)amirto/fenyi/ethanoi /12,7 g, 28 mmol/, imidazol /5,25 g, 77 mmol/ a 4-áim.etnylaminopyridin /0,30 g, 2,46 mmol/ se přidá triethylsilylchlorid /5,0 ml, 29,8 mmol/. Po 15 minutách se úoiná reakeční směs zředí EtOAc /200 ml/ a heptnrom /70 mi/. Organická fáze so promyje in 100 ml vody,
2u 100 mi ras.CuSO,, 1x100 ml vodv, iulOO ml nasvcené soiar.kv a suší se nad síranem sodným, filtrát se zahustí ve v a tnu která se a získá se 15,31 g hnodožluté pevné látky, rozpustí v asi 125‘ml CR'2'či7a zředí se- 65Ό ml
-70heptanu. Smq,s._ss zahustí va .vakuu při 4Qaž-42- C až sa objeví pevná látka /asi 105 ml destilátu se shromáždí/, ochladí se na asi 15 °C a filtruje. Spojené pevná látky se promyjí heptanem a suší se ve vakuu při 45 °C, získá se 11,1 g /70 %/ titulní sloučeniny.
lrí NMR (270 MHz, CDC13): δ 0.50-0.68 (m, 6H), 0.90 (i, 3H), 2.90 (s,
3H, SCbCHi), 3.32 (m, 2H). 4.72 (t, IH). 5.10 (s, 2H), 6.82 (š s. 1H). 6.99 (d. IH), 7.12 (dd. 2H)'. 7.32-7.48 (m, 5H), 7.52 (d. 1H).
I3C NMR (68 MHz. CDCIj): 64.7,6.7, 15.1,38.9,71.0,74.1, 111.9,
118.4,122.8, 126.1, 127.3, 128.6, 128.7, 135.5. 136.5, 148.0.
Hmotnost /M+NIÍ./ 579, /M-H/ 550
HPLC: 99¾ čistota, Shimadzu, YMC Ξ3 ODS /6,0 x 150 mi/, průtoková rychlost 1,5 mi/minuta, detekce 217 nm, eíuční gradient 0-100 % 3 během 40 minut /A=l0 '%
MeCíI pů H2O, 0,2
S H3?O4a. 3 = 90 fc MaCH, 10 % H retenční cas = -c minut.
D. (R), {R)-H-/5-/1-(Criethylsilyl )oxy-2-//,I- ( 3,4-dirae th oxy f an y1)-2-£en y1e thy1/am i no/e thy i/-2-{f en vlme thoxv)fenvl/methansulfonamid *w
Smis (R)-alfa-(3,4-dimothoxyfenyl1ber. z sne thanaminu /1,75 g, 6,3 mmol/, (R)-H-/5-/2-jcd-1-/(triethyisiivl)oxy/ethyi/-2-(fenylmethoxy)fenyl/mothansulfonamidu /3,1 g, 5,52 mmol/ a N,N-diisopropylethylaminu /4,8 ml, 27,55 mmol/ v,?H? /2 ml/ se zahřívá na 110 C v uzavřeno bance po 56 hodin. Reakční směs se ochladí, zředí se EtOAc a promyje se solankou /3x/. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem, sodným a zahuštěním se získá žlutá guma, která se čistí na sloupci GiO2 za eluce 30 ΐ EtOAc/hexany. Získá se 2,54 ς /3,32 mmol, G9 1/ titulní
Hmotnost /ií+íí/’ 6 91' Elementární analvza: vypočteno 62,90 1 C, :ro 1,92 mol
7,4 3 '1 3 1H, 4,42
*. I ti J. » sJ i 1 s < X f i J j / 'J r a> j a *. i J t J i a •i , ϋ b O
-71HPLC:39% či sto-ta-,--Shimadzu LC-6A, YMC S3 0DS..../6 ,.C. x .150 mm/, -průtoková rychlost 1,5 ml/min, detekce 220 nm, eluční gradient 0-100 % B během 30 minut /A=10 2 MeCH, ' 90 % H20, 0,2 % H3?O4/ a/B=90 % MeOH, 10 S I^O, 0,2 % H^PO^/, retenční čas = 27,2. minuty.
E. (R),(R)-M-/5-/l-(Hydroxy-2-//l-(3,4-dimethoxyfenyl}2-fenylethyl/amino/ethvl/-2-(fenylmethoxy)fenyl/methansulfonamid
K roztoku (R),(R)-N-/5-/l-(triethvlsilyl)oxy-2//1-(3,4-dimethoxyfenyl) -2-f e.nylethyl/amino/ethyl/-2(fenylmethoxy)fenyl/methansulfonamidu /2,5 g, 3,76 mmol/ v Til? /50 ml/ se přidá AcOH /0,9 .ml/ při teplotě místnosti a potom 1,0?! roztok Τ3Λ? /9,4 ml/ v TU?. Po míchání při teplotě místnosti' po 1,5 hodin se reakční směs zahustí, zředí se EtO?iC /100 ml/ , a postupně se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného /2x/, a solankou /3x/. Organická vrstva, po sušení nad bezvodým síranem horečnatým, se zahustí na s.větležlutou gumu, která se čistí přes sloupec Sio2 za sluce 1:1 EtOAc/hexa.ny pro odstranění nepolárních nečistot a potom použitím 5% MeOH/Ch2Cl2 a získá se 2,0 g /3,46 mmol, 92 2/ titulní sloučeniny.
Hmotnost /M+H/ 577
Elementární analýza pro.0,91 mol vody:
vypočteno 54,81 δ C, 5,43 % H, 4,72 2 ”, 5,41 % S nalezeno 54,81 2 C, 5,41 2 H, 4,72 % H, 5,37 Ϊ 3 .
HPLC: 93% čistota, Shimadzu LC-5A, YMC 33 CD3 /5,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 220 nm eluční gradient 0-100 % 3 během 30 minut /Λ=10 % MeOíI, % HO, 0,2 % H,?0./,-3= 90 3 MeOH, 10 % HnO, 0,2 % ?’ PC./, roconcni css minuty.
-72Γ. Trifluoracetátová sůl (RJ, (R)-N-/5-/l-„(hydroxy-2//1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-fenylethyl/amino/ethvl/2-(hydroxy}fenyl/methansulfonamidu (R), (R)-í'í-/5-/l-(Hydroxy-2.//l-( 3,4-dimethoxyfenyl)2-fenylethyi/amino/ethyl/-2-{ fenylmethoxy) f enyl/methansulfonamid /1,9 g, 3,29 mmol/ se hydrogenuje za použití 10¾ Pd/C /300 mg/ a MeOH /20 ml·/ při 230 kPa vodíku v Parrově aparatuře po 40 minut při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje přes Celíte a promyje se MeOH. Filtrát a promývací podíly MeOH se spojí a zahuštěním se získá 1,7 g látky jako bílé pěny. tento materiál se chromatografuje ža použití prep. C^aH?LC kolony za eluce 41¾ rozpouštědlem 2/rozpouštědlo A.= 10 % MeOII, 90 %
K2O, 0,1 $ TFA, rozpouštědlo B= 90 %
TFA/. Získá se 1,32 g /92 % / titulní sloučeniny.
MeOH, 10 % H2O, 0,1 lH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.88-2.93 (m, 1H). 2.90 (s, 3H. SO2CH3). 3.03-3.12 (m. 1H), 3.24-3.51 (m. 2H). 3.56-3.68 (dd. IH), 3.77 (s, 6H, OCHg). 4.39-4.45 (dd, 1H). 4.70-4.76 (dd. 1H), 6.83-6.91 (m, 3H), 6.98-7.04 (m, 4H), 7.12-7.19 (m, 4H), 7.30-7.31 (d. 1H).
13c NMR (63 MHz; CDgOD): δ 39.6,40.2. 53.6, 55.3. 56.5. 65.9, 70.0,
112.3. 112.9, 116.5, 122.9, 124.3, 125.5. 126.1, 127.4, 128.1, 129.5. 130.5, 133.6, 137.0. 150.9, 151.5, 151.6.
Hmotnost /M+H/ 437 , /alfa/„=-32,77 °/c=0,9, MeOH/
Elementární analýza pro 0,5 mol H2C a 1,40 mol TFA: vypočteno 50,90 % C, 4,93 % íí, 4,23 % N, 4,39 % S, 12,13 % F nalezeno 50,79 % C, 4,S9 % íi, 4,32 % M, 4,33 ί Ξ, 12,23 Ϊ F HPLC:911 čistota, Shimadzu LC-6A, YMC 53 ODS/5,Cx 150 mm/, průtoková rychlost .1,5 ml/minuta, detekce 220 nm, eluční cradient 0-100 1 2 během 50 minut /A= 10 i MeOH, %
,0, 0,2 i :·· po,/, 2= 90 : 3 4
MM, 10 γ:λ?Ο,/, retenční ca s = 17,0 minut.
-73Příklad 20
Trifluoracetátová sůl (R)-N-/5-/2-//bis(4-methoxyfenyl)methyl/amíno/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfanyl/methansulfonamidu
Titulní sloučenina, se připraví kopulací .4,4 '-dáme thoxybenzhydrylaminu /připraven jak je popsáno v příkladu 14/ s (R)-H-/5~/2~jod-l-/( triethylsily.l)oxy/ethyl/2-( f enylme thoxy) f enyl/methansul f onamidu za‘použití postupů popsaných ve stupních p-P příkladu 15. Ve stupni ? bylo eluantem pro prep.HPLC 44% rozpouštědle 2 při čištění.
NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.91 (s, 3H. -SO2CH3), 3.02 (d. J =
6.45 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H, ;OCH3), 3.80 (s, 3H, -OCH3), 5.51 (3, 1H), 6.86 (d, J = 8.21. 1H). 6.99 (m. 5H), 7.31 (d. J = 1.7. 1H). 7.44 (m, 4H).
13C NMR (67 MHz, CD3OD): δ 39.6, 54. 0, 55.8, 66.2, 69.6, 115.6,
115.7, 124.2,125.3, 126.1, 128.7, 129.1, 130.2, 130.4. 133.7, 151.6, 161.7.
Hmotnost /ř-í+íí/ 473
Elementární analýza pro 0,95 mol H^O a 1,25 mol TFA:
vypočteno 50,35 % C, 4,57 % H, 4,43 % H, 5,07 % S, 11,27 % F nalezeno 50,35 % C, 4,97 % H, 4,43 % N, 4,39 ΐ 3, 11,14 % F
HPLC: 100% čistota, Shimadzu LC-uA, CMC 53 CDS /6,0 :·:
150 mm/, průtoková rychlost 1,5 r,ml/minuta, detekce 220 nm, eluční gradient 0—100 % 3 během 35 minut /A=10 1
MeOH, 50 % H,O, 0,2 % H-,?0d/, 2= 90 1 MeOH, 10 % 1^0,
0,2 % Π-,ΡΟ,/, retenční čas= 20,7 minut.
. z 4
-74Příklad 21 ....... ;
Trifluoracstátová sůl (R)-M-/5-/2-//bis(4-fluorf snyDmathyl/ amino/-i-hydroxyethy1/-2-hydroxyfony1/methansulfonami-
Komerčně dostupný 4,4'-difluorbenzofenon se převede na 4,4'-difluorbenzhydryla.min postupem popsaným ve stupni C příkladu 1 s výjimkou následujících modifikací.
Aminační reakční produkt se chromatografuje na silikagelu *
za použití 2:1 hsxan/EtOAc pro eluci formamidu před kyselou hydrolýzou. reakční směs z kyselé hydrolýžy, po zře dění vodou, se extrahuje 2x -^2° alkalizací, extrahuje se 3x EtOAo a požadovaný produkt se izoluje po zahuštění. Titulní sloučenina se připraví kopulací 4,4'diflúorbenzhydryiamine s (2)-13-/5-/2-jod-i-/( triethylsiiyl)oxy/-ethyl/-2-(fenylmethoxy)fenyi/methansulfonamidem za použití postupů popsaných ve stupních D- příkladu 19. Ve stupni F bylo 43¾ rozpouštědlo 3 eluantem pro prep HPLC čištění.
IH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.91 (s, 3H, -SO2CH3), 3.06 (m, 2H), 5.69 (s. IH), 6.88 (d, J = 8.21 Hz), 7.05 & 7.05 (2d. IH), 7.24 (m, 4H), 7.29 (á, IH), 7.47(m. 4H).
13c NMR (67 MHz. CD3OD): Ó 39.-7. 54.4, 65.6.69.7. 116,7, 117.2.
117.3. 117.5, 117.6. 124.4, 125.4, 126.1. 131.1. 131.2. 131.4, 131.5, 132.8,
133.1.133.6.151.7.162.7.160.3.
Hmotnost /Μ+Π/ 443
Elementární ana 1 vza pro 0 i, 2 meI f! 2° 7Ί 1, 1 2 m ol TF
vypočteno 50,22 Π C, 4,09 1 1/ 4,33 □ i 3 r 53 a s, 17,55 <L υ t
nalezeno 50,12 ú C, 3,73 •1, 4,57 NT - · / C “> t ťL ú s, 17,12 η. n j i.
-75HPLC: 37% čistota, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS /6,0 κ 1 --150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 220 nm, eluční gradient 0-100 % 3 během 35 minut /A=10 % MeCH, 90 % H2C, 0,2 % Η,ΡΟ /,3= 90 % McCH, 10 % Í^C, 0,2 % H^PO^/, retenční čas = 20,5 minut.
Příklad 22
Trif luoracetátova sůl (?.}, (S)-N-/5-/l-(hydroxy-2-//l(3,4-dimethoxyfanyI)-2-fenylsthyl/ami.no/ethyl/-2(hydroxy)fenyl/nethansulfonamidu
A. (R)-M-/5-/1-(Hyroxv-2-//1-(3,č-dimethoxvfenyl) -2fenylethyi/amino/ethyi/-2-(fenylmsthoxy)fenyi/methan-suifonamid, cyklický urethan (R)-N-/5-/1-ÍHydroxy-2-//1-(3,č-dimethoxvfenyl)-2fenyiethyl/amino/ethyi/-2-(fenylmethoxy)fenyl/methansulfcnamid se připraví kondenzací alfa-{3,4-dimethoxyfenyl)benz-enethanaminu /připraven jak je' popsáno ve stupních A-C příkladu 1/ s (R)-M-/5-/2-jod-l-/(triethylsilyl)oxy/ethyl/-2-(fenylmethoxy)fenyi/methansulfonamidem a následnou reakcí jak je popsáno ve stupních D-E příkladu 19.
í roztoku (R)-N-/5-/i-(hydroxy)-2-//.l-(3,4-dimethoxyfenvl)-2-feny 1athyl/amino/ethy1/-2-i fenyimethoxy)fenyl/«mathansulfcnamidu /420 mg, 0,723 mmol·/ v bezvodém TUP /20 mi/ se přidá Et^U /1,1 ml/ a potom 1,-1-karbonyldiimidazol /1,6 g, 9,37 mmol/ při 20 ‘'C pod dusíkem. Po 45 minutách míchaní se reakce zředí'EtOAc a'promy je 'se postupně lh’ vadnou HCL, nasyceným roztokem vodného hydro-76genuhiičitanu sodného a solankou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a potom se zahustí a získá se bílá pěna. Při analytické HPLC Shim.adzu LC6A,YMC S3 ODS /5,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/ minuta, detekce 220 nm, eluční' gradient 0-100 % B během 30 minut /A= 10 % MeOH* SO % H2O, 0,2 % ”3 PO4/ a /3= % MeOH, 10 5 ΓΙ2Ο, 0,2 % Η,ΡΟ^/ byl retenční čas dvou diastereoisomerů 28,4 a 28,9 minut, tyto dva píky byly odděleny na preparativní C^g HPLC koloně za použití 78¾ rozpouštědla B /rozpouštědlo A= 90 % HjO/MeOK, rozpouštědlo E- 90 % !íeOH/H2O/ za získání 205 mg /0,34 mmol, %/ diastereomerů A jako bílé pěny /mající R,?.-konfiguraci/ a 185 mg /0,31 mmol, 42 V diastereomerů B. jako bezbarvých jehliček /majících R,G-konfiguraci, potvrzeno rentgenovou analýzou.
Hmotnost /M+H/ 603.
HPLC: 99% čistota, Shimadzu LC-5A, YHC S3 ODS /5,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 220' nm, eluční gradient 0-100 % b během 30 minut /A= 10 % MeOH, 90 % H,O, 0,2 % HgPO^/, 3=90 % HeCH, 10 % KjO, :tenční čas: 23,8 minut.
3. (Ř),(S)-N-/5-/l-(fíydroxy-2-//l-í3,4-dimethoxyfenyl)2-fenylethyl/amino/ethyl/-2-(fenylmethoxy)FenyL/methansulfonamid
Roztok urethanu (P.), (S)-n-/5-/l-(hydroxy-2-//l( 3,4-dimethoxyfeny 1 )-2-fenylethyl/ami'no/othyl/-2-( fenylmethoxy) fe.nyl/methansuíronamidu /130 mg, 0,293 mmol/ v EtCH /10 ml/ a 5,OH HaCIÍ /4 ml/ se míchá přes noc pod reřluxem. Reakční směs se ochladí, zředí. se EtOAc /30 ml/ a potom se promyje solankou. Organická vrstva se suší nad ' bezvodým.síranem sodným a potem se zahustía získá se 135 mg /78,5 %/ titulní sloučeniny.
Hmotnost /Μ+Π/ 577
-ΊΊH?LC:100% čistota, Shimadzu LC-GA, YMC S3 ODS /5,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 220 nm, eluční gradient 0-100 % 3 během 30 minut /A=10 % MeOH, 90 % H2O, 0,2 % H3PO4/,B= 90 % MeOH, 10 % 1^0,
0,2 % K^PO^/, retenční doba = 21,9 minut.
*
C. (R),(Ξ)-N-/5-/1-{hydroxy-2-//1-(3,4-dimethoxyfenyl)2-fenylethyl/amino/ethyl/-2-(hydroxy)fenyl/methansulfonamid (R),(S)-N-/5-/l-(Hydroxy-2-//l-(3,4-dimethoxyfenyl) 2-fenylethyl/amino/ethyi/-2-(fenylmethoxy)fenyl/methansulfonamid /134 mg, 0,232 mmol/ se hydrogenuje za použití- 1.0. %, ?d/C /90 mg/ a MeOH /15 ml, AR grade/ při 280 k?a vodíku v Parrově aparatuře po 40 minut oři teplotě místnosti', katalyzátor se odfiltruje přes Celíte a promyje se MeOH. Filtrát s MeOH podíly z promývání se spojí a zahuštěním se získá bílá pěna. Tento materiál se. chromatografuje prep C18 HPLC za eluce 43 % rozpouštědla 3 /rozpouštědlo.A= 10 % MeOH, 90
H_O, 0,1 % TFA, rozpouštědlo B= 90 % MeOH, 10 % II O, 0,1 % TFA/ a eluuje se 102 mg /0,17 mmol, 73 %/ titulní sloučeniny.
1H NMR (270 MHz. CD3OD): δ 2.88-2.98 (m, 1H), 3.04 (s, 3H, SO2CH3), 3.17-3.26 (m. 1H), 3.38-3.50 (m, 2H). 3.58-3.70 (m, 1H), 3.92 (s, ÓH. OCH3), 4.58-4.63 (dd, 1H), 6.92-7.08 (m, 3H), 7.12-7.22 (m, 4H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.42 (s, 1H).
13C NMR (68 MHz, CDnOD): δ 39.5,40.7, 53.4,.56.3, 56.5. 65.2. 69.4,
112.4, 112.8, 116.6, 122.9, 124.1. 125.2, 126.0, 127.0, 128.0, 129.5. 130.4, •133.6, 136.9, 151.0, 151.4, 151.5.
Hmotnost /M+H/ 437 /alia/Q=+2,0°/c=C,25,MeOH/
-73Elementární analýza.pro 0,55 mol H-0 a 1,30 mi TFA: vypočteno 51,34 % C, 5,50 % H, 4,43 % íí, 5,03 % S, 11,49 % F naloženo 51,41 % C, 5,34 % 4,35 % íl, 5,10 % S, 11,11 % F
HPLC: 99% čistota, Shimadzu LC-GA, YMC S3 ODS /5,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 mi/minutu, detekce 220 nm, eluční gradient 0-100 % 3 během 30 minut /A=10 %
MeOH, 90 % H2O, 0,2 % H^PO^, B= 90 % MeOH, 10 ΐ II2O,
0,2 % H^PO^/, retenční čas= 17,3 minut.
Příklad 23
Diastereomer A trifluoracetátové soli msthylesteru kyseliny (threo)-fl-//(R)-2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(msthylsulfonyl)amino/feny1/ethy1/amino/-4-methoxy-alfa-fenylbenzenpropanové
fy ,i **·!
A. Methylester kyseliny 0-amino-4-methoxy-alfa-fenylbenzenpropanově
Ethanolový roztok /35 ml/, obsahující anishydramid /275 g, 3,4 mmoI//T.B.Johnson a spol., J.Amer.Chem.Soc., 53,259/1535// a kyselina fenylmaionová se refluxují /4 g, 22 mmol/ šest hodin. Reakční směs, po zahuštění, se rozpustí v methanolu, obsahujícím plynný HCl a rafluxuje se šest hodin, .kyselý roztok se zahustí, zředí se vodou /150 mi/ a extrahuje sa 3x Et2G. Filtrací se oddělí všechny vytvořené pevné látky. 2t2O frakce se promyje 1χ 1H vod.líCL a odleží. Spojené vodné vrstvy po úpravě pH na asi 10 se 3x extrahují EtOAc. EtOAc frakce se lx promyje solankou, suší se r.ad síranem sodným a zahuštěním se získá
-79500 mg oleje. Analytická HPLC 2a použití MeOH gradientu s YMC S3 C|gkolonou poskytna pevnou látku, která je 95:5 sm+sí HCl solí threo:erythro diastereomerů titulní sloučeniny, olej byl 5.5:45 směs threo a erythro volných titulních aminů. Tato směs se rozdělí preparativní HPLC za použití YMC S10 C^g kolony za isokratických podmínek za použití 38% rozpouštědla B /A= 10 % MeOH, 90 % íí2O, 0,1 % TPA/ a 3 /B=90 % MeOH, 10 % H2O, 0,1 % TPA/ a eluuje se racemický methylester kyseliny (threo)-fiamino/44-methoxy-alfa-fenylbenzenpropanové /155 mg,9 %/ a methylester (erythro)-ů-amino/-4-methoxy-alfa-fenylbenzenpropanové kyseliny /130 mg, 7 %/.
3. Methylester kyselíny(threo)-3-//(R)-2-(triethylsiIvl)oxy-2-/4-fenylmethoxy-3-/ ( methylsul.f cnvl )amino/fenyi/ethyl/amino/-4-methoxy-alfa-fenylbenzenpropanové.
Směs kyseliny (threo)-β-amino-alfa-fenylbenzenpropanové /140 mg, 0,6 mmol/, (R)-N-/5-/2-jod-l-/(triethylsilvl) oxv/ethy1/-2-( fenyImethoxy) f enyl/methansul fonamid... /350 mg, 0,67 mmol·/ a diisopropalethylaminu /0,3 ml/ v THP /1,3 ml/ se zahřívá v zatavené trubici na 90 °C oo 30 hodin. Po ochlazení se produkt extrahuje za použití StOAc/vod.MaHCOg. EtOAc frakce se suší nad síranem sodným a zahustí se. Výsledný olej se chromatografuje na silikagelu za použití 4:1 hexanu/EťOAc pro eluci titulní sloučeniny jako 120 mg směsi R,R,R a R,S,S diastereomerů. Směs se rozdělí preparativní HPLC s reverzní fází za. použití C13 YMC S-5 kolony za isokratických podmínek za použití 77% rozpouštědla B /A= 10 % MeOH, 90 % Η2θ/ a β /D- 90 % MeOH, 10 % H2O/ pro eluci 50 mg diastereomerů A methyiesteru kyseliny (threo)-3-//(R)-2-(triethylsilyl,o x y - 2 - / 4 - f e n y 1 m e t h o x y - 3 - / {m a t h y 1 s u l f o n y 10 a m i n o / f c n y 1 / ethýl/amir.o/-4-methoxy-a.lfa-fenylbenzengropanovc a 50 mg diastereomerů 3 methyiesteru kyseliny (threo)-D-//(R)2-/4-feny Imethoxy-3-/(methyIsulfony 1)amino/fenyl/ethyl/amino/-4-methoxy-alCa-fenylbenzcnpcopanové.
-30C. Diastereomer Λ trifiuorac-efátove soli methylestcru kyseliny ( threo) -0-//(R)-2-hydroxy-2-/4-hyaroxy3-/(nethylsuliony1)amino/fenyl/ethyl/amino/-4methoxy-alfa-fenylbenzenpropanové
Směs diastereomerů methylssteru kyseliny (threo)0-//(2)-2-(triathyIsilyl)oxy-2-/4-fenylmethoxy-3/(methylsulfonyl) amino/fenyί/ethy1/amino/-4-mečhoxyalfa-fenylbenzenpropanové /50 mg, 0,08 mmol/ a 0,2 ml lil T3AF/THF v 0,75 ml THF, obsahujícím 4 kapky HOAc se míchá sedm hodin při 20 °C. Po odstranění rozpouštědel ve vakuu se zbytek v MeOH /30 ml/, obsahujícím 0,2 ml TFA a 20 mg 10% Pd/C hydrogenuje po 45 minut při
280 k?a za použití Parrovy třepačky. Po filtraci a zahuštění se zbytek čistí preparativr.í HPLC za použití YilC S10 C kolony za isokratickvch podmínek za použití 53% rozpouštědla 3 /A= 10 % MeOH, 90 % 1^0, 0,1 ΐ TFA /3 90 %íleOH, Ί0 %.H2 G' 0,1 * TFA/ a získá· se 15 mg titulní sloučeniny.
IH NMR (27C MHz. CD3OD): δ 2.25 (t, LH). 2.74 (d. 1H), 2.92 (s. 3H). 3.67 (s. 3H), 3.7 (s, 3H), 4.40 (dd. 2H), 4.43 (m. LH). 6.80 (dd. 4H), 6.S2 (d, 1H), 6.98 (m, 1H). 7.10-7.3 (ro, 6H).
13c NMR (67 MHz. CD3OD): δ 38.8. 52.3. 54.98. 55.0. 59.0, 66.1.72.1, 113.7,116.6, 122.1. 123.7. 124.9. 127.3. 128.3, 128.4, 131.3, 134.3. 135.4,
148.9,158.7,174.1.
Hmotnost /M-H/ 513 /al£a/22=-5G°/c=0,;
nm.
MeOH,· i!2°' '''
, MeOH/
Shimadzu LC-GA, ΥΓ-ÍC S3 ODS /6,0 V
rvchlost 1,5 ml/minuta, detekce 220
0-100 % b během 30 minut /.1=10 'ů
% H.PC,, /, 3= 90 % MeOH,' 10 % H7 rh z
Η_?Ο,/, retenční ča
J ‘I
C tm 1 *7 b -*· Lij f í (»i 1.»1 w* -
-31Příklad 24
Diastereomer trifluoracetátová soli methylesteru kyseliny (threo)-β—//(R)-2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfony1)amino/fenyl/ethyl/amino/-4-methoxy-alfa-fenylbenzenpropanové
Použit
postupu popsaného v příkladu 23,. stupeň C se připraví titulní sloučenina ze 50. mg diastereomerú 3 kyseliny (threo)-D-//(R)-2-(triethylsilvl)oxy-2/4-fenylmethoxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/* A anino/-4-methoxy-alfa-fenylbenzenpropanové, jehož příprava ;e po.ps.
stuoni E Dři kladu 23. Jedinýmrozdílem je použití 53¾ ní HPLC.
ozpouštědla E během preparativ!H NMR (270 MHz. CD3OD): δ 2.4-2.75 (m, 2H), 2.91 <s, 3H.). 3.70 (s. 3H). 3,71 (s, 3H), 4.40 (dd, 2H), 4.64 (m, IH), 6.79 (d. IH), 6.82 (dd. 4H), 6.92 (m, lH), 7.10-7.3 (m, 6H).
l3C NMR (67 MHz. CDaOD): δ 38.7, 52.3, 53.2, 55.0, 59.1,63.7. 70.0-,
113.7, 116.6. 122,0, 123.7, 124.9, 127.3. 128.3, 128.4, 130.9. 134,3,. 135.5,
148.8, 158.7, 174.0.
Hmotnost /M-H/ 513 /aLfa/22 =+il°/c-0,4, MeOIí/
HPLC: 8ť'i čistota, Shimadzu LC-υΛ, ’
1.50 x/, průtoková rychlost 1,5 ml/:
220 nm, eiuční gradient 0-100 % B b:
MeOH, 00. ?, O, 0,2 % Η-,ΡΟ./, 3« 90 2 j 4
0-,-2--¾ -i [- -po-/7- -rctončh'í''_ča'S= ’l'3,'5_m·:
-J 1 ř
HC 33 ODS /5,0 x lnuta, detekce hen 30 minut /.A=10 0 % MeOH, 10 0 H„O, aul
-32Příklad 25
Diastereomer A trifluoracetátové solí methylesteru kysal i ny (erythro)-0-//{R)p-2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3/ (methylsulfony!) ami.no/feny l/e thy i/amino/-4-methoxyalfa-fenylbenzenoropanové
A. Methylester kyseliny (erythro)-3-//(R}-2-{triethylsilyl)oxy-2-/4-fenyImethoxy-3-/(methyIsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/anino/-4-methoxy-alfa-fenvlbenzenpropanové
Titulní sloučenina se připraví z racemického methylesteru kyseliny (erythro)-0-amino-4-methoxy-alfa-fenylbenzenpropanové /130 mg/, jehož příprava je popsána ve stupni A příkladu 23. Směs kYseliny (arythro)-3-amino4-methoxy-alfa-fenylbenzenoropanové /130 mg, 0,6 mmol·/, (R)-N-/5-/2-jod-i-/(triethylsilyl)oxy/ethyl/-2-(fenylmethoxy)fenyl/methansulfonamidu /310 mg diisopropylethylaminu /0,3 ml/ v TH? /1 zatavené trubici na 90 °C oo 38 hodin stejných izolačních a čistících postupu
0,67 mmol/ a 3 ml/ se zahřívá
Použitím jako jsou popsá hy ve stupni B příkladu 23 se získá 50 mg diastereomerů A methylesteru kyseliny (erythro)-β-//(R5-2-{tricthyisilyl) oxv-2-/4-feny Ime thoxy-3-/(methylsulfony 1) ami.no/fenvl/ethyl/amino/-4-methoxy-álfa-fenylbenzenpropanové a 60 mg diastereomerů E methylesteru kyseliny (arythro)-B-//(R)2-(trie thy1s ily1)oxy-2-/4- fenyImethoxy-3-/(methy1 su i fony1)ami no/f snyl/e thy1/ami no/-4-me thoxy-a1f a-feny1ben z en propanové.
-03• B. Diasteromer A trifluoracetátová soli methylesteru kyseliny (erythro)-3-//(R)-2-hydroxy-2-/4-hydroxy3-/(nethylsulfony1)amino/Cenyl/ethyi/amino/-4methoxy-alfa-fenylbenzenpropanové
Diastareomer A methylesteru kyseliny (erythro)-B////{R)-2-(triethy1sily1)oxy-2-/4-fenylmethoxy-3-/(methy1'sulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-4-nethoxy-alfa-fenylbenzenpropanové se převede na 25 mg titulní sloučeniny za použití stejného postupu jak je popsán ve·stupni C příkladu 23 s tou výjimkou, že se použije 51¾ rozpouštědlo B během preparativní HPLC.
lH NMR (270 MHz. CD3OD): 5 2.35 (t, IH), 2.5 (d, IH), 2.79 (s, 3H).
3.41 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). 4.04 (dd, 2H), 4.12 (m, IH). 6.77 (dd. 2H). 6.98 (s, IH), 7.06 (dd, 4H), 7.30 -7.45 (m, 5H).
13C NMR (67 MHz, CD3OD): δ 38.8, 51.8, 54.7, 55.1, 59.1, 64.9. 71.5,
113.9, 116.4, 121.6, 123.7, 124.6, 128.1, 128.6, 128.9, 132.1, 134.4, 135.5,
148.5,159.1,172.1.
Hmotnost /M-H/ 513 /alřa/g= +41° /c= 0,3, MeOH/ . _
HPLC: 90% čistota, Shimadzu LC-δΆ, YMC Ξ3 ODS /5,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 220 nm, eluční gradient 0-100 % B během 30 minut /A=10 % MeOH, 90 % H2O, 0,2 % H3PO4/, 3=90 % MeOH, 10 % Η,Ο, 0,2 ϊ II-jPO./, retenční čas = 17,5 minut.
Příklad 25
Diastereomer B trifluoracetátové soli methylesteru kyseliny (erythro)-.O- //(R)-2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3/ (me thyl sul f ony 1) amino/fenyl/ethyl/amino/-4-metho:íya1fa-fe ny1ben z on p ropa nové
Titulní sloučenina /32 mg/ se připraví ze 50 mg diastereomerů 3 methylesteru kyseliny (erythro)-B//(R)-2-{ triethylsilyl)oxy-2-/4-fenylmethoxy-3-/(methyΙέ ulf ony 1 )amine/feny1/ethyl/amino/-4-methoxy-alfafenylbenzenpropanové, jejíž příprava je popsána ve stupni Λ. příkladu 25,za použití postupu popsaného ve stupni C příkladu 23 . Jediným roždí lem ..bylo použití 51S rozpouštědla β během preparativní HPLC.
1H NMR (270 MHz. CDgOD): 5 2.6-2.85 (m, 2H), 2.S6 (s. 3H), 3.45 (s,
3H), 3.831 (s, 3H), 4.54 (m. 1H). 4.82 (m. 1H), 5.0 (m. 1H). 6.84 (m, 2H),
7.1S (m, IK), 7.2S (dd. 4H). 7.42 -7.65 (m. 5H).
13C NMR (67 MHz, CD3OĎ): δ 38.7. 51.9. 53.3, 55.1, 59.1‘. 63.2, 70.4,
113.9,116.4, 121.6, 123.7, 124.5, 128.1, 128.6. 128.9, 131.7, 134.0, 135.5,
148.5, 159.1, 172.2.
Hmotnost /1-í-H/ 513 /alfa/22=-43° /c=0,6, MeOH/
L/
HPLC: 343 čistota, Shimadzu LC-5A, .Yí-IC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/mi.nuta, detekce 220 nm, eluční gradient 0-100 3 E bohem 30 minut /A=
ÍMoOII, S0 3 Η,Ο, 0,2 3 K3?C>4/, D= 90 3 íieOII, 10 3 ÍI?C, 0,2 S.H^PO^/, retenční čas = 17,5 minut.
-35Příklad 27
Trifluoracatátové sůl N-/3-/2-//1-(3,4-dimethoxyfenyl)2-£eny letny l/amino/-l-hydro:cye thy 1/feny 1/methansulfonamidu
HO H
Me OMe OMe
A. 2-Erom-l-/3-/(methylsulfonvl)amino/fenyl/ethanon
Komerčně dostupný -3-aminoacetofenon se převede' na l-/3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethanon použitím postupu pro přípravu 2-brom-l-/4-fenyimethoxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenylethanonu popsaného ve stupni 4 části ? příkladu 1.
K 60 C teplému dicxanovému /300 ml/ roztoku 1-/3/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethanonu /22,5 g, 105 mmol/ se přidá Br^ /17,5 g, 110 mmol/. Roztok, se,.,ochladí na 20 C po' jedne hodině, zahustí se a zředí 350 ml vody.
L
Výsledná pevná látka se filtruje a rekrvstaluje z EtOH a získá se 19,6 g /59 Z/ titulní sloučeniny.
3. K-/3-/2-//1-(3,4-Dimetnoxyfenyl)-2-fenylethyl/amino/1-hyd roxye thy1/fe ny1/me t ha n s u1fonamid
Titulní sloučenina se připraví kopulací alfa-(3,4dimethoxyfenyllbenzenethanaminu, připraveného jak je popsáno va stupni C příkladu 1, se 2-brom-l-/3-/(mcthvlsulfonyl)amino/fonyl/cthanoncm postupem popsaným ve stupni ‘D příkladu' 1. Titulní ‘sloučenina, po chromatograf ii na silikagelu, byla čištěna preparativní HPLC za použití 49¾ rozpouštědla 0 pro oluci požadovaného materiálu z YMC S10 Cp, kolony.
-35>H NMR (270 MHz. CD3OD): ú 2.74-3. !7 (m. 3H). 2.9 (s. 3H), 3.52 (m. 1H), 3.76 (s, 3H), 3.77 (s. 3H), 4.46 (m, IH), 4.82 (m. 1H). 6.86 (m, 2H), 7.0-7,4 (m, 10H).
13C NMR (67 MHz, CD3OD): δ 37.7. 38.7, 39.3, 51.9, 52.1, 54.8, 55.0, 63.3,64.2, 68.7, 110.8, 111.1. 111.3, 1I7.I. 117.2, 119.6, 119.62, 121.3.
121.5, 125.5,125.8. 126.5. 128.0, 128.9. 129.3. 135.4. 135.5, 138.4, 142.5,
149.4, 149.
Hmotnost /M+H/ 471
Elementární analýza pro 1,0 mol ^0 a 1,3 mol TFA: vypočteno 52,05 % C, 5,27 % H, 4,40 % N, 5,03 ΐ S, 11,63 % F nalezeno 51,95 % C, 5,11 % II, 4,31 % N, 4,92 % S, 11,72 % F HPLC:93¾ čistota, Shimadzu LC-6.A, YMC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 220 nm, eluční gradient 0-100 % 3 během 30 minut /A=10 %
MeOH, 90 % H2O, 0,2
H3PO4/, B= 90 % MeOH, 10 % H2'O,
0,2 % M„?O./, retenční čas = 13,0 a 18,1 minut.
Z·
Příklad 23 (R)-N-/3-/2-//bis (4-Mothoxyřenyl)me thyl/amino/-l-hydroxye thyl/fenyi/mothansulfonamid
A.
(?J-M-/3-/2-Jod-i-/(triech m e ϊ n a n 3 e1fo n. amid yisilyl )o:-:y/ethyl/fenyl·/2 - 2. c m -1 - / 3 - / {m e t h y 1 s u 1 f o n y 1) a m i n o / f o n yl / o t h a η o n /příprava popsána v sloučeninu oostuoem příkladu 27/ se převode na titulní póosanvm ve stupních 1-3 části C
-87příkladu 19 pro přípravu (IO-H-/5-/2-jod-l-( triethylsilv)oxy/ethyl/-2-(fenylmethoxy)fenylmethansulfonamidu.
IH NMR (270 MHz, CDCI3): δ 0.49-0.62 (m, 6H), 0.88 (t. 3H). 3.00 (s.
3H, SO2CH3), 3.32 (d, 2H), 4.73 (1, 1H), 7.10-7.35 (m, 5H).
13C NMR (68 MHz, CDCh): 54.7.6.7, 14.8.39.2,74.2, 118.1, 120.1, 122.9, 129.6, 136.8, 144.8.
HPLC:Shimadzu, YMC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 217 nm, eluční gradient 0-100 % B během 40 minut /Λ=10 % MeOH, 90 % H2O, 0,2 % KgPO^ a 3= 90 % MeOH, 10 % H2O, θ'“ H^PO^/, rs-9nční oas % 42,5 minut.
S. (H)-N-/3-/2-//bis(4-methoxyfenyl)methyl/amino/-lhvdroxyethy1/fenyl/methansulfonamid
Titulní sloučenina se připraví kopulací 4,4 '-dimethoxybenzhydrylaminu /připraven jak je popsáno v příkladu 14/ s (R) —Lí—/3—/2— jcd-/(triethylsilyUoxy/sthyi/fenyl/methansulfonamidam. Stejně postupy, jak jsou popsány ve stupních D a E příkladu 19 se použijí pro kondenzaci 4,4'-dimathoxybenzhydrylaminu s {R)-M-/3-/2-jod-1-/(triethylsilyl)oxy/ethyl/fenyl/methansuifonamidem a následné odstranění chránících skupin. Ve stupni E byl eluantem va sloupcové chromatografii na silikagelu 5% /10 %konc. vod. wiIdOH/MeOÍI/ v CK7C12'.
[H NMR (270 MHz, CDCI3): δ 2.6-2.9 (m, 2H), 2.9 (s, 3H. SO2CH3), 3.8 (s. 6 H, OCH3), 4.6-4.7 (m, 1H). 4.8 (s, 1H). 6.8-6.9 (m. 4H), 7.0-7.3 (m,
H). ' 13C NMR (68 MHz, CDCI3): δ 39.3, 55.1, 65.6, 71.S. 113.9, 117.9. 119.4.
122.7, 128.2, 129.6, 135.6, 136.9. 144.9, 158.6.
-68Elementární analýza pro 0,7 mol 1I2O:
vypočteno 61,70 % C, 5,91 % H, 6,00 % 11, 6,85 % S nalezeno 51,90 % C, 6,15 % II, 5,80 % H, 6,77 ϊ H HPLC: j>99% čistota, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 217 nm, eluce gradientem 0-100 % B během 25 minut /A-L0 % MeOH, 90 % H2O, 0,2 % H3PO4 a B = 90 % MeOH, 10 1 K2O, 0,2 % H^PO^/, retenční Čas = 17 minut /M+H/+ 457
Příklad 29 {R),(R)-N-/3-/2-//l-(3,4-Dimethoxyfenyl)-2-fenylethyl/ami.no/- 1-hydroxye thy 1/f eny 1/methan suli onamid
Titulní sloučenina se připraví kopulací (R)-alfa{3,4-dimethyloxvfenyl)benzenethanamínu, připraveného postupem popsaným, va stupni B příkladu 19 s {P)-H/3-/2-jod-l-/{triethylsilyl)oxy/ethyl/feny1/methansulfonamidem /příprava popsána ve stupni A příkladu 28/.
Stejné postupy, jak jsou popsány ve stupních D a E příkladu 19 byly použity pro kondenzací a odstranění . chránících skupin.· Titulní sloučenina byla čištěna sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití 2-5 % /10 % Konc.vod.MH^OK/MeOH/ v CE^Cl,, jako elučního činidla .
1H NMR (270 MHz, CDCI3): 5 2.51 (dd. lH),2.68(dd. 1H), 2.90 (s. 3H.
SO2CH3), 2.80-3.00 (m, 2H). 3.70-4.20 (m, 3H), 3.80 ís. 3H. OCHj), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.45 (m. 1H\ 6.70-6.82 (m. 3H), 6.90-7.30 (m. 10HV I3C NMR (68 MHz, CDCI3); 5 39?2, 44.8. 55.0, 55.8,55.8. 64.8, 71.8.
110.0. 111.0, 117.9. 119.3. 122.5. 126.3. 128.3, 129.2, 129.5. 135.5. 137.0.
138.4, 144.4, 148.1. 148.9:
-89Hmotnost /M+H/ 471
Elementární analýza pro 0,62 mol K^O: vypočteno 52,21 % C, 6,54 % H, 5,81 % N, 6,65 % S nalezeno 62,56 % C, 6,51 % H, 5,56 % M, 6,62 % S HPLC: o- 99% čistota, Shimadzu x 150 mm/, průtoková rychlost 217 nm, eluční gradient 0-100 MeOK, 90 % H2O, 0,2 % H3?O4/,
0,2 % Η^ΡΟ^/, retenční čas = 22,6 minut.
Příklad 30
Trifluoracetátová sůl methylesteru kyseliny epsilon-/ /hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amíno/fenvl/ethyl/amino/benzenheptanově
LC-υΑ, YMC Sj OD5 /u,u 1,5 ml/minuta, detekce % B během 40 minut /A= 10 % E= 90 % McOH, 10 % H-O,
A. Hexahydro-7-(fenylmethyl)-2H-azapin-2-on
Směs kyseliny polyfosforečnó /150 g/ a oximu 2-(fenylmethyl)cyklohexanonu /9 g, 45 mmol/, který byl připraven jak je popsáno W.G. kof.ronem a spol., J.Org.Chem. 41, ručního míchání na 120 °C po minut na 130 °C. Horký roztok pH se upraví na 4 pevným NaOH a extrahuje se 3x EtOAc. Po promytí solankou, sušením nad síranem sodným a zahuštěn.! se chromatograf ií zbytku na 'silikagelu za použití 1:1 směs dvou isomerních'iaktamů.
použití G.u reverzní fáze na .1 o rozpouštědla 2 jako eluantu a získá se 2,3 g /26 %/ titulní sloučeniny A 1,3 g isomerního hexahydró-3-/fónylme thvl/-2H-azeoin-2-onu.
439 /1976/, se zahriva za 20 minut a potom na deset se nalije na 1000 g ledu,
EtCAc/hexanu eluuje 1:1 Směs 3 0 dělí prep HPLC za
YHC S15 koloně se 68 %
-903. í-lethyloster kyseliny 6-amino-7-benzenheptanové
Roztok hexahydro-7-( fenylmethyl) -2íí-azepín2-on.u /1,3 g, 6,4 mmol/ v. HeOH /15 ml/ a konc. vod.HCl /15 ml/ se zahřívá na 75 °C po 36 hodin. Po ochlazení se zbytek rozpustí v MeOIí /50 ml/, krátce se probublává plynný HCl a roztok se refluxuje jednu hodinu. Po ochlazení a zahuštění se přidá smés EtOAc a vod Na2CO^ před 3 extrakcemi EtOAc. Po promytí solankou, sušení had Na2SC>4 a zahuštění , se získá 1,4 g /95 % / titulní sloučeniny.
C. Trif luoracetá.tová sůl methylesteru kyseliny epsilon //2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl}amino/fanyl/ethyi/amino/benzenheptanové
Methylester kyseliny S-amino-7-benzenheptanové se převede na titulní sloučeninu postupy uvedenými ve stupních D a E z příkladu 1, s výjimkou- následující mo difikace: 1/ prep HPLC čištění ve stupni D bylo vypuštěno a 2/ ve stupni E byl .konečný produkt čištěn prep HPLC za použití 45¾ rozpouštědla B jako eluantu.
!H NMR (270 MHz, CDCI3): ů 1.25-1.73 (m. 6H). 2.28 (t. 2H), 2.90 (m.
IH), 2.93 (s, 3H. SO2CH3), 3.06-3.26 (m. 3H), 3.56 (m. IH), 3.63 (s, 3H,
OCH3), 4.84 (m. 1H\ 6.90 (t. IH), 7.1 (m. IH) 7.25-7.42 (m. 6H).
13C NMR (68 MHz. CDCI3): δ 23.77, 23.97. 24.0, 28.8. 29.8, 32.6, 36,3,
36.5. 38.1; 50.5, 50.7. 50.8, 59,17, 59.2, 68.1, 68.3. 115.1. 123.0,124.0.
124.5. 126.9, 127.0. 128.55, 123.6,128.9. 132.0. 132.1. 135.9, 150.2,
174.1,
Hmotnost /.'·!+H/ 4 65
Elementární analýza pro 0,63 mol H70 a 1,0 mol TFA: vypočteno 40,99 % C, 6,08 ϊ H, 4,97 ϊ řl, 6,65 % S, 10,11 % F nalezeno 49,22 % C, 5,45 ΐ Π, 4,74 1 H, 6,62 % 3, 11,22 % P
-51HPLC: 100% čistota, Shimadzu LC-6A, YMC 33 ODS/6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 217 nm, eluční gradient 0-100 % E během 30 minut /A= 10 í MeOII, 90 % H2O, 0,2 % H3PO4/,B= 90 3 MeOH, 10 % H2O, 0,2 % H^PO^/, retenční čas = 18,0 minut.
Příklad 31
Kyselina epsilon-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methy1sulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/benzenheptanová
hUthvlester kyseliny apsilon-//2-hvdroxy-2-/4hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/aminobenzenhcptancvé, připravený v příkladu 30, se míchá při 20 °C pod dusíkem ve 2:1 MeCN/řI2O, obsahujícím 0,lN NaOH jednu hodinu. -Po okyselení vod.HCl-a zahuštění se produkt chromatografuje na CíIP-20 pryskyřici za použití 10 % MeCN/H2O pro eluci titulní sloučeniny.
IH NMR (270 MHz. CDCI3): 5 1.4(m, 2H), 1.6 (m, 4H), 2.18 (t, 2H),
2.90 (m. IH), 2.93 (s, 3H, SO9CH3), 2.95-3.1 (m. 3H), 3.3 (m. IH), 4.76 (m, IH), 6.87 (m, IH), 7.04 (m, IH) 7.2-7.38 (m, 6H).
NMR (68 MHz. CDCI3): 5 23.77,23.97,24.0, 28.S, 29.8, 32.6. 36.3,
36.5. 38.1. 50.5. 50.7,50.8. 59.17, 59.2, 68.1. 68.3,115.1, 123.0, 124.0.
124.5, 126.9, 127.0, 128.55, 128.6, 128.9, 132.0. 132.1, 135.9.150.2,
174.1,
-92Hmotnost /M+H/ 451
Elementární analýza pro 0,53 mol Í-^O:
vypočteno 57,42 % C, 6,80 ϊ II, 6,09 % N, 6,97 % S nalezeno 57,37 % C, 6,68 % H, 6,14 %M, 6,96 % S HPLC: >99% čistota, Shimadzu LC-GA, YMC S3 ODS /G,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 217 nm, eluční gradient 0-100 % B během 30 minut/A= % MeOH, 90 % ÍI2O, 0,2 % H3PO4/, E= 90 % MeOH, % HjO, 0,2 % H3PO4/z retenční čas= 16,0 minut.
Příklad 32
Trifluoracetátová sul N-/5-/l-hvdroxy-2-//6-hydroxyl-{fenyImethyl)nexyI/amino/ethy1/-2-hydroxyfeny1/methan sulfonamidu
A. 6-Amino-7-benzenheptanol
K míchanému THF /15 ml/, obsahujícímu methylester kyseliny 5-amino-7-benzenheptanové /450 mg, 1,95 mmol/, popsanému v části E příkladu 30, se přidá 1? LiAlH4 v THF /5 mi, 5 mmol/. Po šesti hodinách při 20 °C se reakce ořeruší ořikapáním nasyc.vod. MH,Cl, extrahuje se 4x EtOAc a suší se nad Ma2SO . Zbytek, získaný po za huštění, se chromatografuje na silikagelu zA použití 52 MeOH, 1% konc. 94 % CH2Cl2se eluuje titulní sloučenina /250 mg, G0 V.
-93B. N-/5-/l-Hydroxy-2-//6~hydroxy-l-(fenylmethyllhexyl/amino/ethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamíd
6-Amino-7-benzenheptanol se převed na titulní sloučeninu podle postupů popsaných ve stupních D a E příkladu 1, s výjimkou následujících modifikací:
1/ prep HPLC čištění ve stupni D bylo vynecháno a 2/ ve stupni E, byl konečný produkt čištěn prep HPLC za použití 38% rozpouštědla B jako eluantu.
*H NMR (270 MHz, CDCI3): δ 1.3-1-8 (m, 8H), 2.90 (m, IH). 2.92 (s, 3H, SO2CH3), 3.06-3.26 (m, 3H), 3.50 (m. 3H), 4.83 (m, IH), 6.91 (m. IH), 7.1 (m, IH) 7.25-7.42 (m. 6H).
l3C NMR (68 MHz, CDCI3): δ 24.2, 24,3. 24.5. 24.8, 25.1, 27,3, 29.3,
30.2, 31.6,36.4, 36.6. 38.1, 50.8,50.9, 59.26, 59.3, 59.4, 61.1, 67.7, 68.1,
68.3. 115.1, 122.9, 124.0, 124.5, 126.9. 126.93, 128,5, 128.6, 128.9, 132.0,
132.1,135.9, 136.0,150.2.
Hmotnost -/M+H/ 4 37
Elementární analýza pro 0,43 mol H2O 2 1/3 m<6l TFA: vypočteno 49,86 % C, 5,81 % H, 4,73 % M, 5,41 % S, 12,5. λ E ·· nalezeno 49,87 % C, 5,58 % H, 4,42 % N, 4,97 % S, 12,92 % E HPLC: 95% čistota, Shimadzu LC-GA, YMC Ξ3 ODS /5,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 217 nm, eluční gradient 0-100 % E během 30 minut /A= 10 % MeOH, 90 % H20, 0,2 % H^O^/, 3= 90 * MeOH, 10 % H3O, 0,2 % H-POretenční čas= 16,0 minut.
-94Příklad 33
TrifLuoračetatová sůl epsilon-//2-hydro:<y-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/eťnyl/amino/-K,Ndimathylbenzenheptanamidu
A. 6-Amino-N,N-dimethyl-7-benzenheptanoamid
Methylester kyseliny 6-amino_ý-benzenheptanové se převed na 6-amino-N,N-dimethyl-7-benzsnheptanoamid postupy popsanými ve stupních A a 3 příkladu 13, s výjimkou následujících modifikací: 1/ peodukt ze stupně A byl chromatografován na silikagelu za použití 1:1 hexanu/StOAc a 2/ meziproduktová bis-amidová složka ze stupně B byla chromatografována za použití EtOAC jako elučního činidla.
b. epsilon-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/feny1/ethyl/amino/-N,M-dimethylbenzenheptanamid
G-Amino-N,N-dimethyl-7-benzenheptanoamid se převede na titulní sloučeninu postupy popsanými ve stupních D a Ξ příkladu 1, s výjimkou následujících modifikací: 1/ prap HPLC'čištění ve stupni D bylo vypuštěno a 2/ ve stupni E byl konečný produkt čištěn prap I-IPLC za použití 37% rozpouštědla ΰ- jako eluantu.
-95lH NMR (270 MHz, CDClg): δ 1.25-1.73 (m. 6H), 2.32 (t, 2H), 2.90 (s,
-......3H), 2.92 (s, 3H), 2.95 (m, 1H). 2.99 (s, 3H),.3.06-3.26 (m, 3H). 3.55 (m.
1H), 4.86 (m, 1H). 6.88 (t, IH), 7.08 (m. 1H) 7.26-7.42 (m. 6H).
13C NMR (68 MHz, CDCI3): δ 23.9. 24.0, 24.1, 28.9, 29.8, 31,8, 34.3,
36.3, 36.4, 36.6, 38.1, 50.7, 50.9, 50.8. 59.1,68.1,68.3, 115.1, 122.9, 124.0, 124.5. 126.9. 128.5, 128.6, 128.8, 128.9. 129.1. 132.0. 132.1, 135.9. 136.0. 150.1. 173.7.
Hmotnost /M+H/ 478
Elementární analýza pro 0,59 mol II2O a 2,0 mol TFA: vypočteno 46,95 % C, 5,37 % H, 5,87 % N, 15,91 % F nalezeno 46,95 % C, 5,39 % Π, 6,08 % K, 16,25 % F HPLC: 99% čistota, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlcs.t l.,5 ml/minuta, detekce· 217 nm, eluční gradient 0-100 % B během 30 minut /A= % MeCH, 90 % K2O, 0,2 % H-jPO^, B= 90 % MeOH, % K2O, 0,2 % 1I3PO4/, retenční čas= 16,1 minuta.
Příklad· 34
Trifluoracetátová sůl epsilon-//2-hvdroxy-2-/4-hydroxy3-/ (methyl sul fenyl) amino/ř eny 1/e thyl /a.mino/-N-methylbenzenheptanamidu
CONHMa
-96A. C-amino-CJ-methyl-7-benzenhoptana:nid
Msthylester kyseliny 6-amíno-7-benzenheotanovc se převede na 6-mino-N-methyl-7-banz2nheptanatnid podle postupů popsaných ve stupních A a B z příkladu 13, s výjimkou náhrady I^NMe za HHMe2 ve stupni B.
S. epsilon-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)anino/fenyl/sthyl/amino/-H-methylbenzenheptansmid
5-amino-N-methyl-7-benzenheptanamid sa převede na titulní sloučeninu postupy podle stupňů D a É z příkladu 1, s výjimkou náslsdujících modifikací: 1/ prep HPLC čištění va stupni D bylo vypuštěno a 2/ ve stupni E byl konečný produkt čištěn prep HPLC za použití 37% rozpouštědla E jako eluantu.
IH NMR (270 MHz. CDC13); δ 1.25-1.73 (m, 6H). 2.15 (t. 2H)/2.68 (s,
3H), 2.93 (s. 3H), 2.94 (m, IH), 3.06-3.26 (m. 3H), 3.53 (m. IH), 4.84 (m,
IH). 6.91 (t. IH). 7.08 (m. IH) 7.26-7.42 (m, 6H).
13C NMR (68 MHz. CDC13): δ 25.6, 25.7, 26.4, 26.5, 30.7, 31.7, 37.1,
38.7, 38.8. 40.2, 52.2. 52.3. 61.0,70.4, 70.5.117.0, 125.0. 126.0, 126.5,
128.5. 130.0, 130.2, 130.3, 134.0, 137.5. 152.4, 176.6.
ILto tnos t /! MI/ 4 G 4 Elementární analýza pro 1,0 vypočteno 47,35 % C, 5,64 % H, nalezeno 47,33 % C, 5,45 % H, mol íí?0 a 1,5 mol TFA:
6,44 % H, 4,91 % S, 12,10 % F 6,36 % M, 4,57 % S, 13,10 % F
HPLC: 100% čistota, Shimadzu LC-υΛ, YMC 33 CDS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/mlnutn, detekce 217 nm, eluční gradient 0-100 % B během 30 minut /A= 10 % MeOH, 90 'i Ií0Q,· 0,2 % H3PO4/, B= 90 % cC!I, 10 % H20, 0,2 % !ΊίΡΟ./, retenční čas= 1,5 a 15,7 minut.
* ·*«» · r
97Příklad 35
Trifluoracetátová sůl methylesteru kyseliny epsilon-//?hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methyisulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-3,4-dimethoxybenzenheptanovc
Methylester kyseliny
6-amino-7-(3,4-dimethoxybenzen)heptanové
Podle postupu popsaného W.G.Kofronem a spol.,J.Org. Chem., 41, 43.9 /1976/, se oxim-2-(3,4-dimethoxyfenylméthyl)-cyklohexanonu. připraví ..z komerčně'.dostupného/ ozimu cyklohexanonu a 3,4-dimethoxyfenyImethyIchloridu, čerstvě připraveného zpracováním komerčního 3,4-dimethoxyfenvlmethanolu s'thionylchloridem. Ozim 2-(3,4-dimetho- xyfenyl-methyl)cyklohexanonu se převede na methylester kyseliny 6-amino-7-(3,4-dimethoxybenzen)heptanové jak je popsáno ve stupních Λ a. B příkladu 30.
E. Methylester kyseliny epsilon-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenvl/ethyl/amino/3,4-dimethoxvbenzenheptanové
Methylester kyseliny
5-amino-7-(3,4-dimethoxybensloučeninu podle s .výjimkou násle.duí bylo ve stupni D la B zen Jheptanové se převede na titulní postupů ze stupňů D a E příkladu 1 jících modifikací: prep HPLC čištěn provedeno za použití 563 rozpouštěn
-90“ lH NMR (270 MHz. CDCIj): δ 1.25-.1.73 (m. ÓH), 2.31 (t. 2H), 2.92 (s. 3H). 2.99 (m. 3H), 3.15 (m, IH). 3.63 (m, 1H). 3.63 (s, 3H), 3.81 (s. 3H). 3.84 (s, 3H), 4.83 (m. IH), 6.88 (m,4H),7.1 (m. IH). 7.35 (m. IH).
13C NMR (68 MHz, CDCIj): δ 23.9, 24.0, 24.1.30.0, 32.7. 3Ó.3. 38.1, 50.6,50.7. 50.9,55.0.59.3,68.3, 68.4, 111.7, 111.8, 112.5. 115.1, 121.3, 122.9.123.98, 124.0, 124.7. 128.3, 128.4, 131.8. 148.0, 149.2, 150.2,
Hmotnost /M+H/ 524 elementární analýza pro 2,65 mol li?0 a 1,5 mol TFA:
vypočteno 45,30 % C, 5,67 % II, 3,77 % N, 4,32 % Ξ, 11,52 % F nalezeno 45,30 % C, 5,36 % K, 3,34 % M, 3,31 % S, 11,39 % F
HPLC: 92% čistota, Shimadzu LC-GA, YMC S3 ODS /6,0 κ •ďT !t·'
150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 217 nm, eluční gradient 0-100 % B během 30 minut /A=10 %
MeOH,· 90 % H2O, 0,2 % H-^PO^/, E= 90 MeOII, 10 % HoO,
0,2 % H-PO./, retenční čas= 17,6 minut.
' 'k
Příklad 36
Trif luoracetátová sůl N-/2-hydro::y-5-/(R) r-l-hydroxy2-//2-fenyi-1-(4-pyridinyl)ethyl/amino/ethyl/fenyi/methansulfonamidu
A. alfa-PyrIdy1-benzenethnnnmid
Komerčně dostupný 4-pyr l.d inkarbona Ldohvd se ořovoda n«i titulní 'J Loučen inu pdutupy .noannným i. ve stupních Λ-C příkHdu l, n vý j l.mkmi ná i 1. ndu') £c ích módi fiká
-991/ chromatografie ve stupni B byla vypuštěna, 2/ ve stupni C byl formamidový meziprodukt čištěn chromatografií na silikagelu za použití 5¾ MeOH/EtOAc jako eluantu a 3/ reakční směs z kyselé hydrolýžy,po zředění vodou, byla extrahována 2x Et2O před alkalizací, extrahována 3x EtOAc a titulní sloučenina byla izolována po zahuštění .
B. N-/2-Hydroxy-5-/(R)-l-hydroxy-2-//2-fenyl-1-(4pyridinyl)ethyl/amino/ethyl/fenyl/methansulfonamid alfa-Pyridyl-benzenethanamin. se převede na titulní sloučeninu podle postupů popsaných ve stupních D-F příkladu. 19, s výjimkou následujících modifikací: 1/ chromatografické čištění bylo ve stupni D vypuštěno a 2/ ve stupni F byl konečný produkt čištěn prep HPLC za použití 15¾ rozpouštědla B jako eluantu.
lH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.90 & 2.92 (2s, 3H. -SO2CH3), 3.00. 3.06 (m, IH), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.58-3.70 (m, IH). 4.68-4.78 (m, IH), . 6.85 & 6.89 (2d. IH), 7.00-7.23 (m, 6H), 7.30-7.35 (m, IH). 7.60 (1, H)..
13CNMR (67 MHz. CD3OD): 640.0, 40.5. 54.6. 64.6. 65.0. 70.1, 70.4,
117.0. 124.8, 125.7. 125.9, 126.6. 128.9, 1302, 130.8, 133.7, 133.8. 136.0,
136.1, 149.9, 152.1.
Hmotnost /i-l+H/ 427
HPLC: 99¾ čistota, Shimadzu LC-SA, YMC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 217 nm, eluční gradient 0-100 % B během 35 minut /Λ10 % MeOH, 90 % Í^O, 0,2 Ϊ H3PO4/B= 90 Ϊ MeOH, 10 S ;-í2O, 0,2 %' H3PO4/, retenční čas = 3,-2 a 3,7 minut.
-100Příklad-37- ·
Isomer Λ alfa-//(R)-2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/{methyΙέ ulf onyl ) ami.no/f ényl/ethyl/amino/-4-methoxybenzenacetamidu
A. Isomer A álfa-//{R)-2-(triethylsilyl)oxy-2-/4-fsnylmethoxy-3-/(methylsu.lfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-4-mstnoxybenzenacetamidu alfa-.Amino-4-methoxybenzenacetamid /připrav podlá Y.3.Lee-a a spol., Tet.Lett., 31, 1159/1990// se převede na titulní sloučeninu postupem popsaným ve stupnici příkladu 19 s výjimkou následující modifikace: ve stupni D po chromatografii na silikagelu se diastereomerní směs rozdělí prep TCC za použití 5% i-PrOH/CHCl, a získají se dva diastereoisomery A a 3 titulní sloučeniny.
-/Ďlf
3. Isomer A alfa-//(R)-2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3/{methy1sulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-4methoxvbenzenacetamidu
Isomer Λ alf a-//(R)-2-( triethyls i.lyl )cxy-2-/4-fenylmethoxy-3-/ (methylsulf onyl) ami.no/fenyl/ethyl/amino/methoxvbenzenacetamidu se převed na titulní sloučeninu podle postupů popsaných ve stupních E a F z příkladu 19, s výjimkou násiedujícn modifikací: 1/ produkt ze stupně E se čistí prep TLC za použití 1:9:90 směsi konc. R;[,/ReCí:/CH9Cl2, 2/ ve stupni 7 se hydrogcnolýza provádí pod 1 atmosférou vodíku deset minut a 3/ produkt se čistí prep TLC za použití 1:9:90 směsi konc. NH^/MeOEÍ/CÍI^Ci,.
-101lH NMR (270 MHz, CD3OD): 8 7.34-7.28 (m. 3H). 7,05 (dd, J = 2.34,
8,21 Hz, 1H), 6.90-6-83 (m, 3H), 4.65 (m, IH), 4.16 (s, 1H), 3.77 (s, 3H),
2.91 (s, 3H). 2.77-2.66 (m, 2H).
13c NMR (68 MHz, CD3OD): δ 178.01, 161.05, 151.03, 135.88,132.45, 129.77, 125.77, 125.71, 124.50, 116.36, 115.03,73.39,67.00,56.20, 55.71,39.50.
Hmotnost /M+H/ 410
Elementární analýza pro 2,9 mol H2O vypočteno 46,83 % C, 6,29 % H, 9,10 % N nalezeno 47,19 % C, 4,81 % H, 8,74 % N
HPLC: 100% čistota, Shimadzu LC-6A,YMC Ξ3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 217 nm, eluční gradient 0-100 % B během 30 minut /A= % MeOH, 90 % H2O, 0,2 % b^PO/, 3= 90 % MeOI-í, 10 % H^O, 0,2 % H^PO^/, retenční čas = 9,9 minut.
Příklad 33
Isomer B alfa -//(R)-2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methyl sulfony1)amino/feny1/ethyl/amino/-4-methoxybenzenacetamidu
HO CONH2
Isomer 3 alfa-//(R)-2-(triethylsilyl)oxy-2/4-fenyImethoxv-3-/(methylsulfony1)amino/feny1/ethyl/amino/-4-methoxybenzenacetamidu ze stupně Λ příkladu 37 se převede na titulní sloučeninu za použití postupu popsaného ve stupni B příkladu 37.
-1021h NMR (270 MHz. CD3OD): δ 7.32-7.29, (m, 3H), 7.02 (dd. J = 1.76,
8.21 Hz. IH), 6.89-6.82 (m, 3H). 4.68 (m, IH), 4.16 (s, IH). 3.77 (s. 3H),
2.91 (s, 3H), 2,74-2.64 (m, 2H).
13C NMR (68 MHz. CD3OD): δ 178.08,161.06, 151.10, 135.95, 132.41, 129.82,125.81, 125.58,124.49,116.45,115.07,73.37,67.12.56.15,
55.78, 39.51.
Hmotnost /M+H/ 410
Elementární analýza pro 1,54 mol vypočteno 49,46 % C, 6,01 % H, 9,61 % M nalezeno 49,54 % C, 4,43 % H, 9,53 % N
HPLC: 100% čistota, Shimadzu LC-6A,YMC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 217 nm, eiuční gradient 0-100 % E během 30 minut /A= % MeOH, 90 % H20, 0,2 % H3?O4/,S= 90 % MeOH,
10.% H2O, 0,2 % H^PO4/_, retenční čas = 9,6 minut
Příklad 39 (R)-alfa-//-2-Hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(me thylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-alfa-(4-methoxyfenyl)-4methoxybenzenacetamid
A. alča-Amino-bis-(4-methoxyfenyl)acetamid alfa-Chlor-bis-í4-methoxyfenylJacetylchlorid /2,2 g, 6,3 mmol/, připravený jak je popsáno v US patentovém spisu 3006917, z kyseliny alfa-hydroxy-bis-/4-mothoxyfenyl/octové /viz T.Ohwada a spolJ.Amer.Chem.Scí., 110, 1862 /1938/ příprava/ v suchém dioxanu /30 ml/ se převede
-103na titulní sloučeninu probublávánínrwy roztokem po tři· hodiny. Po odfiltrování SH Cl a zahuštění se zbytek rekrystaluje 2x z EtOAc před chromatografíí na silikagelu za použití EtOAc až 5 % MeOH/EtOAc a eluuje se titulní sloučenina /468 mg, 24 % /.
B. (R)-alfa-//2-Hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulconyl)amino/feny1/ethyl/amino/-alfa-(4-methoxyfenyl)4-methoxybenzenacetamid alfa-Amino-bis-(4-mathoxyfenylíacetamid se převedena titulní sloučeninu podle postupů popsaným ve stup- . nich D-F příkladu 19, s výjimkou následujících modifikací: 1/ po stupni D bylo chromatografickým rozpouštědlem pro první silikagelovou kolonu 2% MeOH/CH2Cl2 a 1:1 EtOAc/hexan pro druhou, 2/ po stupni E by.l produkt eluován ze silikagelu 2% MeOH/CH?Cl2, 3/ ve stupni F byla hydrogenolýza prováděna pod 1 atmosférou K2 po deset minut a 4/ titulní sloučenina byla čištěna prep TLC za použití 10 % MeOH/CH'2Cl2.
itfNMR (CD3OD, 400MHz): δ 2.31 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.77 (s, 6H),
4.57 (m, IH), 6.80-7.40 (m, 1 IH, aromatic).
i3CNMR (CD3OD): δ 39.57.53.13. 55.75,72.80,74.06,114.19, 116.35.
124.83, 125.64, 131.14, 135.88, 136.00, 136.25, 150,90, 160.21, 178.76.
Elementární analýza pro 0,75.mol H2O:
vypočteno 55,74 % C, 5,81 % H, 7,94 % N nalezeno 55,94 % C, 5,68 % H, 7,74 % N
HPLC: 100¾ čistota, Shimadzu LC-6A, YMC S2 ODS /5,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 217 nm, eluční gradient 0-100 % B během· 30 minut /A= 10 i MeOH, 90 % ’I2O, 0,2 % HqPO4/, 3=90 % MeOH, 10 % 1^0, 0,2'% HýPO,/, retenční čas = 15,4 minut.
J 't _
-104Příklad 40
Methylester kyseliny 4-///5-/2-//2-(3,4-dimethoxyfenyUethyl/amino/-1-hydroxyethyl/-2-hydroxyfeny.1/amino/sulfonyl/benzoové
A. Methylester kyseliny 5-bromacetyl-2-fenvlmethoxyfeny1/amino/sulfonyl/benzoové
Titulní sloučenina se připraví bromací. methylesteru kyseliny 5-acetyl-2-fenylmethoxyfenyl/amino/sulfonyi/benzoové, který se naopak připraví kopulací l-/4-fenylmethoxy-3-amino/fenylethanonu '/popsáno v části 3 stupně F příkladu 1/ s methylesterem kyseliny
4-(chlorsulfonvl)benzoové /připraven titrací komerčně dostupné kyseliny 4-/chlorsulfonyi/benzoové s diazomethanem. v podle postupu popsaného v části 4 ze stupně F příkladu 1, s výjimkou .následujících modifikací: kopulovaný produkt byl chromatografován na silika· gelu za použití 40% EtOAc/hexanu a potom rekrystalizací z EtOAc/hexanu.
1:3 HOAc/TííF /20 mi/ roztok methylesteru kys-:
liny 5-acetyl-2 ové /50o mg, 1 míchá při 20' °C f e n y 1 m e t h o x y f c n y 1 / a m i n o / s u i f o n y 1 / b e n z c 8 mmol/ a 0^/2 21 mg, 1,2 3 mmol/ se přes noc a přitom se přidává 70 mg dalšího Br^ a míchá se oo 24 hodin. Po zředění EtOAc se roztok promyje vodným hydrogenuh1iči taném sodným,
-105solankou a suší se.nad síranem sodným Zbytek se, po zahuštění, chromatografuje na silikagelu za použití 30% EtOAc/hexar.u jako eluantu. Získá se titulní sloučenina /530 mg, 75 %/.
3. Methylester kyseliny 4-///5-/2-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/amino/-l-hydroxyethyi/-2-hydroxyfenyl/amino/sulfor.yl/benzoově
Titulní sloučenina se připraví kopulací komerčně dostupného 2-C3,4-dimethoxybenzen)ethylaminu s mathylesterém kyseliny 5-bromacetyl-2- fenylmethoxyfenyl/amino/sulfonyl/benzoové a následujícími reakcemi popsanými ve stupních D a E příkladu i, s výjimkou následujících modifikací: 1/ prep HPLC čištění, ve stupni D bylo vypuštěno, a 2/ katalyzátorem ve stupni Ξ bvi Pd/OH/^.
NMR (270MHz. DMSO-áě): δ 2.6-2.7 (m, 3H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.72 (s. 3H, OCH3), 3.73 (s, 3H. OCK3), 3.83 (s, 3H,.CO2CH3), 4.49 (br t.. 1H),
6.60 (d. 1H, J = 8.21 Hz)..6.72 (m, 2H). 6.80 (s, IH), 6.86 (d, IH. J = 8.21 . .
Hz), 7.06 ($, IH), 7.S2 (d, 2H, J = 8.8 Hz),.8.00 (d. 2H, J = 8.8 Hz). .
!3C NMR (67.7 MHz. DMSO-dó): δ 33.9, 48.6,49.9. 52.4, 55.4, 55.5. 56.0.70.2. 111.9, 112.5. 113.4. 120.4, 120.7. 121.0. 126.9. 127.8. 129.3,.
131.6, 131.7, 133.8. 147.2, 148.6,149.4, 165.4.
MS /M+H/ 531
Elementární analýza:
vypočteno 53,35 % C, '5,70 % H, 5,2» % ii/ 6,04 % S nalezeno 53,55 % C, 5,67 % H,-5,37 % H, 5,91 % S HPLC: 100% čistota, Shimadzu LC-6A, YMC 53 ODS /6,0 X 150 mm/, průtoková rychlost .1,5 ml/minuta, detekce 217 nm, eluční gradient 0-100 % B během 30 minut /A= 10·% MeOH, 90 % H?O, 0,2 % I^PO^/, B = 90 % MEOH, 10 I!2O, 0,2 % HgPO,/, retenční' čas = 17,7 minut.
Λ,
-106Příklad 41
Trifluoracetátová sul N-/5-/2-//2-(3,4-dimethoxyf enyl) ethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/benzenmethansulfonamidu
A. 2-Brom-l-/4-fenylmethóxy-3-( benzenmethylsulfonyl )amino/fenyl ethanon
Postupem popsaným ve stupni A příkladu 40 se připraví titulní sloučenina bromací l-/4-fenylmethoxy3-(benzenmethylsulfonyl)aminO/fenylethanonu, který se naopak připraví kopulací l-/4-fenylmethoxy-3-amino/fenylethanonu /popsán v části 3 stupně F příkladu 1/ s komerčně dostupným benzenmethylsulfonylchloridem postupem popsaným v části 4 stupně F příkladu 1.
B. N-/5-/2-//-{3,4-Dimethoxvfenyl)ethyl/amino/-lhydroxyethyl/-2-hydroxyfeny1/benzensulfonamid
Titulní sloučenina se připraví kopulací komerčně dostupného 2-(3,4-dimethoxybenzen)ethylaminu se 2-brom-l-/4-fenylmethoxy-3-(benzenmethylsuLfonyl)amino/fenylethancnem a potem reakcemi popsanými ve stupních D a E příkladu 1 s následujícími modifikacemi: 1/ prep HPLC čistění ve stupni D bylo vypuštěné a 2/ katalyzátor ve stupni E byl Pd/OH/.- a konečný produkt byl čištěn ureo HPLC za použití 41-S roznoučtédla B.
-107lH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.9-3.0 (m. 2H), 3.0-3.3 (m. 4H). 3.80 (s. 3H, OCH3). 3.83 (s, 3H, OCH3), 4.38 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 6.8-6.95 (m, 4H), 7.05-7.10 (dd, 1H), 7.31 (s, 5H), 7.38 (d, IH).
I3C NMR (67.7 MHz, CD3OD): δ 32.7, 50.1,55.1, 56.5, 58.8, 69.7,
113.5,113.7, 116.5, 122.2, 124.6, 126.6, 129.5, 130.5, 130.7, 132.1, 133.6, 149.8, 150.4, 150.9.
MS /M+H/ 437
Elementární analýza pro 1,21 mol a 1,0 mol TFA: vypočteno 52,11 % C, 5,41 % H, 4,50 % M, 9,10 % F, 5,15 % S nalezeno 52,11 % C, 5,15 % H, 4,40 % W, 9,00 % F, 5,25 % S. HPLC: 7*97% čistota, Shimadzu LC-GA, YMC Ξ3 ODS/0,0 x 150 mm/ průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 217 nm, eluční gradient 0-100 % E během 30 minut /A=1Q % MeOH, 90 % H2O, 0,2 % ^3^4// 20 % MeOH, 10 % H O,
0,2 % H^PO^/, retenční čas = 17,0 minut.
Příklad 42
Trifluoracetátová sůl N-/5-/2-//2-(3,4-dimethoxyfenyl) ethyl/am-ino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/-4-meťnylbenzensulfonamidu.
-103A. 2-brom-l-/4-fenylrnethoxy-3-(4-methylbenzcn3ulfonyl)amino/fenylethanon
Postupem popsaným ve stupni A přikladu 40 se připraví titulní sloučenina brcmací l-/4-fenylmethoxy3-(4-methylbenzensulfonyl)amino/fenylethanonu, s výjimkou následujících modifikací: 1/ reakce probíhala šest hodin v Cí^C^' 2/ surový produkt byl Čištěn 2 rekrystalizacemi z 95% EtOH. l-/4-?enylmethoxy-3(4-methylbenzensulfonvl)amino/fenylethanon naopak byl připraven kopulací l-/4-fenylmethoxy-3-amino/fenylethanonu /popsán v části 3 stupně F příkladu 1/ s komerčně dostupným 4-methylbenzensulfonylchloridem postupem popsaným v Části 4 stupně F příkladu 1.
3. Trifluoracetátová sůl N-/5-/2-//2-(3,4-dimethoxyfsnyl)ethy1/amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfeny1/4-methylbenzensulfonamidu
2a- použití postupů popsaných ve stupních D a E příkladu 1 se připraví titulní sloučenina kopulací komerčně dostupného 2-(3,4-dimcthoxybenzen)othylaminu se 2-brom-l-/4-fenyImethoxy— 3-(4-methylbenzensulfonyljamino/fenylethanonem a následujícími reakcemi s výjimkou těchto modifikací: 1/ preparativní HPLC čištění ve stupni D bylo’ vypuštěno a 2/ katalyzátor ze stupně E byl Pd/OH/_, a konečný produkt byl čištěn preparativní HPLC za použití 41% rozpouštědla 3.
-109lH NMR (270 MHz. CD3OD): 5 2.35 (s, 3H). 2.9-3.0 (m, 2H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.22-3.28 (br d, 2H). 3.81 (s. 3H. OCU3), 3.83 (s. 3H. OCU3).
3.75-3.85 (m. 1H), 6.70 (d. IH. J = 8.2 Hz), 6.8-7.02 (m, 4H). 7.28 (d. 2H,
J = 8.2 Hz). 7.44 (d. 1H. J = 2.4 Hz). 7.62 (d. 2H, J = 8.8 Hz).
13C NMR (67.7 MHz, CD3OD): δ 21.4. 32.7. 50.0. 55.1, 56.5. 69.7.
113.5, 113.7, 116.3, 122.2. 122.8. 124.7, 126.1. 128.3, 130.3. 130.5,133.3.
138.4, 144.8. 149.8, 150.9, 150.9, 175.9.
MS /M+ll/ 487
Elementární analýza pro 0,27 mo II2O a 1,1 mol TFA: vypočteno 52,96 5 C, 5,17 % II, 4,54 ΐ íí, 10,16 % F, 5,20 % S nalezeno 52,96 % C, 5,11 % H, 4,31 % N, 10,03 % F, 5,26 % S HPLC: 98¾ čistota, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS /6,0 κ 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/mínuta, detekce 217 nm, eluční gradient 0-100 % B během 3Ό minut /A= % MeOH, 90 % H2O, 0,2 % H.jPO4/, B= 90 S MeOII, % H2O, 0,2 % H^PO^/, retenční čas - 17,6 minut.
Příklad 43
Trif luo.racetátová sůl N-/5-/2-//bis(4-nethoxyíenyl)methyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfeny1/methansulfonamidú
Λ, 4,4 -cis^brommothvLbon20fenon .Suspcn-zo ΝΠΞ /11 g, G2 mmol/ v CK^Gl^/lOO ml/, obsahující 4,4 -dimcthy.Lbcnzofenon /6,3 g', 20 mmol/ se ref luxu je pět hodin ze ozařováni sluneční lampou. Po zahuštění
-110se výsledná pevná látka trituruje postupně jedenkrát s 1:1 hexanem/CCl. a třikrát s lil vod.NaOH. Výsledná pevná látka se pak krystaluje ze 30í hexanu/CCl^ a získá se 8,4 /76 %/ titulní sloučeniny.
β. 4,4'-bis-Methoxymethylbenzofenon
Roztok Q,46M NeOMa/MeOH /30 ml/, obsahující 4,4'bis-brommethylbenzofenonu./2,1 g, 5,7 mmol/ se refluxuje 4 hodin. Po ochlazení se reakční směs rozdělí mezi EtOAc a 5% vod. KIISO^,. Organická vrstva sa promyje solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se. Výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 1:4 EtOAc/hexanu za eluce 1,11 g /70 %/ titulní sloučeniny .
C.TrifIuoracetátová sůl N-/5-/2-//bis(4-methoxymethylfenyl)methyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamidu
4,4'-bis-Msthoxymethylbenzofenon se převede na
4,4'-bis-methoxymethvlbcnzhydrylamin podle postupu popsaného ve stupni C příkladu 1 s výjimkou následujících modifikací: 1/ aminační reakce probíhala 13 hodin při 175 °C a 2/ reakční směs po kyselé hvdrolýze, po zředění vodou, byla extrahována 2x Et^O před alkaližací, extrahována 3x EtOAc a byl izolován požadovaný amin.
Titulní sloučenina byla připravena kopulací 2-brom-l-/4-hydroxy-3-/(methylsu1fonyl)amino/feny1/ethanonu se 4,4'-bis-mcthoxymethylbonzhydrylaminem a .následující reakcí jak jc popsána ve stupni B příkladu 5 s výjimkou následujících módifikací:surový produkt, po konverzi na TFA sůl byl čištěn prep ííPLC za použití 40% rozpouštědla B jako eluantu.
-1111H NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.89 (s, 3H). 3.0-3.1 (m, 2H), 3.36 (s.
- 3H). 3.37 (s, 3H), 4.45 (s, 2H). 4.47 (s, 2H), 4.9 (IH,), 5.62 (s, IH). 6.84 (d, IH), 7.01 (dd, IH), 7.29 (d, IH), 7.4-7.55 (m, 8H).
l3C NMR (67 MHz, CD3OD): δ δ 39.6, 54.3, 58.5, 66.6, 69.7.74.9,
116.6.124.4, 125.3, 126.1, 128.8, 129.1, 129.4, 129.6, 129.7. 130.1, 133.6,
136.1.136.4, 141.0, 141.1, 151.7.
Hmotnost /M+H/ 501
Elementární analýza pro 2,35 mol I^O a 1,2 mol TFA: vypočteno 50,13 % C, 5,62 % H, 4,12 % N, 4,72 % S, 10,06 3 F nalezeno 50,13 % C, 5,22 % El, 4,37 % K, 4,77 % S,'l0,22 % F HPLC:>98% čistota, Shimadzu LC-CA, YMC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5.ml/minuta, detekce. 220 nm, eluční gradient 0-100 % B během 35 minut /A= 10 % MeOH, 90 % ÍI2O, 0,2 % 31-^0^/,2= 90 % MeOH, 10 % H2G, 0,2 % H^PC^/, retenční čas = 17,4 minut.
Příklad 44
Trifluoracetátová sůl (R),(R}-M-/5-/2-//1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-fenylěthyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2hydroxyfenyl/methansulfonamidu
A. N-/5-/(R)-1-(Hydroxy-2-//1-(1,3-benzodioxol-5yl)-2-fenyletnyl/amino/ethyl/-2-{fenylmethoxy)fenvl/methansulfonamid, cyklický urethan ' Titulní sloučenina se připraví kondenzací alfa-(l,3 benzoáio::ol-5-yí)benzenethanaminu /viz příklad .3 .pro přípravu/ s (R)-N-/5-/2-jod-1-/(triethylsilyl)oxy/athyl·/ *
-1122-(fenylmethoxy}fenyl/methansulfonamidem a následující reakcí jak je popsána ve stupních D-E příkladu 19 .pro vznik M-/5-/(R)-l-(hydroxv-2-//l-(l,3-benzodioxol5-yl)-2-fenylethyl/amino/ethyl/-2-(fenylmethoxy)feny1/methansulfonamidu. Potom sa takto vytvořený N-/5/(R)-l-(hydroxy-2-//l-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-fenylethvl/amino/ethyl/-2-{fenylmethoxy)fenyl/methansulfonamid převede na titulní sloučeninu podle postupu popsaného ve stupni A příkladu 22 s tím rozdílem, že se dva diastereomerní produkty rozdělí na preparativrtí HPLC
C. o HPLC koloně za použití 86% rozpouštědla E /rozpouŠ- .
o tědlo A = 90 % ^O/MeOI-I, rozpouštědlo E= 90 % MeOH/I^O/ pro eluci diastereomerů A a E.
D. Trifluoracetátová sůl (R),(R)-N-/5-/2-//1-Í1,2benzodioxol-5-yl)-2-fenylethyl/amino/-i-hydroxyethyl/-2-hydroxvfenyl/methansulfonamidu
Titulní sloučenina se připraví z li-/5-/.(R)-1(hydroxy-2-//1-(1,3-benzodioxol-5-vl)-2-fenylethyl/amino/ethyl/-2-(fenylmethoxy)fenyl/methansulfonamidu, cyklického urethanu, diastereomerů A podle postupů popsaných ve stupních 3 a C příkladu 22, s tím rozdílem, že pro konečné HPLC čistění se použije 46% rozpouštědla E.
JH NMR (270 MHz, CD3OD): 52.9 (s, 3H), 3.04 (m, IH), 3.2-3.3 (m,
2H), 3.52 (m, IH), 4.43 (m, IH), 4.77 (m, IH). 5.94 (s, 2H), 6.75 (s. 2H),
6.86-7.4 (m, 9H).
l3C NMR (68 MHz. CD3OD): 5 39.6. 40,1. 53.5, 65.8. 69.96, 103.0,
109.0, 109.5, 124.2. 124.27 125.45, 126.0, 128.0, 128.48, 129.5, 130.3,
133.57, 136.8, 149.96. 150.1. 151.6.
r
-113Iímotnost /M+H/ 471 .....
/alfa/D= -38,0° /C=0,51, MeOH/
Elementární analýza pro 1,0 mol íf^0 a 1/13 mol TFA: vypočteno 51,09 % C, 4,76 5 H, 4,54 % N, 5,19 % S, 10,43 % F nalezeno 51,09 % C, 4,32 % H, 4,43 % H, 5,05 % S, 10,05 % F HPLC: 94% čistota, Shimadzu LC-6A, YMC Ξ3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce' 220 nm, eiuční gradient 0-100 S B během 35 minut /A= 10 % MeOH, '90 % Í^O, 0,2 % H3PO4/, B= 90 % MeOH, 10 % H2O, 0,2 % H3PO4/, retenční čas= 13,5 minut.
Příklad 45
Trifluoracetátová sůl (R.), (S) -N-/5-/2-//1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-fenylethyl/amino/-l-hvdroxyethyl/-2hydroxyfenyl/měthansulfonamidu J
.Titulní sloučenina se připraví z cyklického urethanu N-/5-/{R)-1-(hydroxy-2-//l-(1,3-benzodioxol-5-yl)2-fenylethyl/amino/ethyl/-2-(fenylmethoxy)fenyl/methansulfonamídu -diastereomerú A /viz stupeň A příkladu 144 pro přípravu/ s následujícími postupy popsanými ve stupních B a C příkladu 22, s tím rozdílem, že pro konečné HPLC čištění se použije 46 % rozpouštědla B.
-114tH NMR (270 MHz. CD3OD): δ 2.80 (m. 1H), 2.9 (s. 3H1 3.03 ím. IH). 3.24 (m, 1H), 3.43 (m. ÍH), 4.46 (m, 1H), 4.88 (m. 1H). 5.97 (s. 2H). 6.75 (s, 2H), 6.84-7.4 (m. 9H).
13c NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39.6,40.5, 53.5,65.2. 69,5. 103.0,
108.85, 109.5, 116.6, 124.25 125.26. 126.1, 128.1. 129.6, 130.37, 133,57, 136.7, 150.07, 150.18. 151.6.
Hmotnost /M+II/ 471 /al£a/D=+2,7° /c= 0,55, MeOH/
Elementární analýza pro 1,0 mol 1^0 a 1,13 mol TFA: vypočteno 57,91 % C, 4,43 % II, 4,03 % ti, 4,67 % S, 14,11 % F nalezeno 57,92 % C, 4,12 % H, 3,97 % N, 4,62 % S, 13,32 % F HPLC: 95% čistota, Shimadzu LC-GA, YMC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 220 nm, eluční gradient 0-100 % b během 35 minut /A= 10 % MeOH, 90 % H2O, 0,2 % I-^PO^/, B= 90 % MeOH, 10 % Η?0' $ H^PO^/, retenční čas= 18,5 minut.
Příklad 4G
N-/5-/2-//bis(4-methoxyfsnyl)methyl/amino/-l-hydroxyethy1/-2-fluorfenyl/methansulfonamid
A. l-/4-Fluorr3-/(methylsulfonyl)amino/fenvl/ethanon připraví z komerčně dostuppoužití postupů popsaných 4 příkladu .1 s výjimkou nás! části .1 byla dýmavá kyselina tak reaktantem, reakce byla
Titulní sloučenina se něho 4-fiuoracotofononu za ve stupni F částech 1,3 a dujících modifikací: 1/ v dusičná jak rozpouštědlem
-115Titulní sloučenina se připraví z komerčně dostup- nčho 4-acetofenonu použitím postupu popsaných ve stupni F částech 1,3 a 4 příkladu 1 s výjimkou následujících modifikací: 1/ v části 1 byla dýmavá kyselina dusičná jak rozpouštědlem tak reaktantem, reakce byla započata při -5 °C a pak probíhala 20 hodin oři 20 °C, 2/ produkt, po izolaci, byl chromatografován na silikagelu za použití 10% EtOAc/hexanu jako eluantu,3/ v části 3 byl při redukci použit jako katalyzátor PtO^ při 230 kPa H2 za použití Parrovy třepačky a 4/ izolovaný produkt byl chromatografován na silikagelu za použití 20% EtOAc/hexanu jako elučního činidla za získání titulní sloučeniny.
Q.' 2-Brom-l-/4-fiuor-3-/9methylsulfonyl0amino/fenyl/etna.non
K míchanému 20 °C roztoku /4 ml/ 40% ÍÍCAc/TIIF, obsahujícího l-/4-fluor-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethanon /1,0 g, 4,3 mmol/ se přidčí brom /223 ml, 4,3 mmol/. Po jedné hodině míchání se.přidá druhý ekvivalent bromu a reakce probíhá po 3,5 hodiny , dokud není úplná podle TLC /1:1 EtOAc/hexan/. Po zředění EtOAc se organická vrstva promyje vod. hydrocenuhličitaném sod1 ným a pak solankou, před tím než se suší nad síranem sodným. Po zahuštění se izoluje 0,53 g /44 %/ titulní sloučeniny po rekrystalizaci z EtO’1.
C. N-/5-/2-//bis(4-MethoxyfenylJmethyi/amino/-lhydroxyethyl/-2-fluorfenyl/methansulfonamid
Titulní sloučenina se připraví kc /4-fluor-3-/(methylsulfonyl)amino/fony pulací 2-brom-Il/ethanc.nu se
4,4 -dimethoxybenzhydrylaminom /příprava popsána v příkladu 14/ postupy popsanými ve stupni D příkladu 1 s výjimkou následující modifikace:
surový produkt se po —116 — kopulaci a redukci chromatografuje na silikagelu za použití 75¾ EtOAc/hexanu pro eluci čisté titulní slouče-. niny.
NMR (270 MHz, CDC13): δ 2.6 (m, IH). 2.8 (m, IH), 2.98 (s. 3H),
3.76 (s, 6H), 4.6 (dd. IH), 4.77 (s, IH), 7.03 (dd, 8H), 7.05-7.23 (m, 2H),
7.49 (d.lH).
13C NMR (68 MHz, CDCI3): 5 39.76,55.22,65.55,71.38, 113.89,
115.42, 115.71,120.99,123.76, 123.87, 124.22, 124.39, 128.14, 135.58.
135.84, 139.74,151.42,155.02, 158.63.
Hmotnost /M-H/ 473
Elementární analýza pro 0,52 mol H^O:
vypočteno 59,58 5 C, 5,84 % H, 5,79 % W, 6,63 % S, 3,93 % F nalezeno 59,70 % C, 5,62 % ll, 5,57 % í’, 6,43 % S, 4,21 % F
HPLC:f 93% čistota, Shimadzu LC-δΛ, YMC S3 ODS /6,0 x
150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce
220 nm, eluční gradient 0-100 % B během 30 minut /A= % MeOH, 90’% H-O, 0,2 % H-PO,/, E= 90 % MeOH, 10 %
H-O, 0,2 % H^PO,/, retenční čas = 21,4 minut.
J 'i
Příklad 47
Trifluoracetátová sůl N-/2-hydroxy-5-/(R)-l-hydroxy2-//2-fenyl-l-(3-thieny1)ethy1/amino/ethy1/fenyl/methansulfonamidu
A. alfa-Thicnylbenzenethanamin rboxaldehvd ití postupů
Komerčně dostupný 3-thio£enka vede na titulní sloučeninu za pouč se přepopsaných
-117ve stupních A-C příkladu 1 s výjimkou následujících modifikací: 1/ chromatografie ve stupni A využívá 10 % EtOAc/hexanu jako eluantu, 2/ chromatografie ve stupni B byla vypuštěna a 3/ ve stupni C byla reakce po kyselé hydrolýze, po zředění vodou, extrahována 2x Et^O před alkalizací, extrahována 3x EtOAc a izolace titulní sloučeniny byla provedena po zahuštění.
B. M-/2-Eydroxy-5-/(R)-l-hydroxy-2-//2-fenyl-l-(3thieny10athy1/amino/ethyi/fenyl/methansulfonamid alfa-Thienylbenzenethanamid se převede na titulní sloučeninu postupy uvedenými ve stupních D-E příkladu 19 s výjimkou následujících modifikací: 1/ chromátografické čištění ve stupni D používá 20% EtOAc/hexanu jako eluantu, 2/ chromatografická čištění ve stupni E bylo vypuštěno a 3/ benzyletherová chránící skupina byla odstraněna postupem popsaným ve stupni B příkladu 8 /s výjimkou následujících modifikací: reakce probíhala při 0 °C a konečný produkt byl čištěn prep HPLC za použití 44% rozpouštědla B jako eluantu/.
lH NMR (270 MHz. CD3OD): δ 2.76-2.9 (m, IH). 2.899 (s, 1.8H), 2.908 (s, 1.2H), 3.00-3.08 (m. IH). 3.19-3.34 (m. 2H). 3.4-3.5 (m, IH). 4.67 (m, IH), 6.85 (m, IH), 7.03 (m, 3H), 7.15-7.23 (m, 4H). 7.30 (m. lH),7.39(m. IH), 7.54 (I.H).
13C NMR (67 MHz. CD3OD): 5 39.63. 40.1.40.5. 53.38, 53.53. 57.16.
57.48, 60.51, 61.09, 69.51. 70.1, 70. 3. 116.6, 124.3, 124.4, 125.26, 125,4, 126.1. 127.1, 127.97.128.06.128.14, 129.0, 129.59. 130,3. 133.6. 135.6, 134.0,136.8,151.65.
-ιΐΰ90% «2Ο, 0,2 % Η3ΡΟ4/, Β= 90 % MeOH, 10 % Η2Ο, 0,2 % HgPO^/, retenční čas = 19,6 minut.
Příklad 48Trifluoracetátová sůl (R),(R)-N-/5-/l-(hydroxy-2-//1- ( 4-methoxyfenyl)-2-(4-fluorfenvl)ethyl/amino/ethyl/-2-(hydroxy)fenyl/methansulfonamidu
A. alfa-(4-Methoxyfenyl0-4-f1uarbeuzenethanámin
Komerčně dostupná kyselina 4-fluorfenyloctová, po konverzi na odpovídající chlorid kyseliny pod reflexem v thionylchioridu, se převede na l-(4-methoxyfenyl)2-(4-fIuorfenyl)ethanon použitím postupu popsaného ve stupni A příkladu 9. l-(4-Methoxyfsnyl)-2-(4-fiuorfenyl)ethanon se převede na alfa-(4-methoxyfenyl)-4-fluorbenzenathanamin za použití postupu popsaného ve stupni C příkladu 1 a výjimkou následující modifikace: reakce po kyselé hydrolýze, po zředění vodou, se extrahuje 2x EtjO před alkalizací, extrahuje se 3x EtOAc a izolace titulní sloučeniny se provede po zahuštění.
D. (R), (R)-N-/5-/l-(Hydroxy-2-//1-(4-methoxyfenyl)-2(4-fluorfenyl)ethyl/amino/ethyl/-2-(hydroxy)fenyl/methansulfonamid a ί fa - ( 4-Methoxyf eny 1)--1- f luocbenzene thanamin se převede na (R)-N-/5-/L-(triethylsiíyL)oxy-2-//l-(4-119£luorfenyl, othyl/amino/ethyl/-2-(fonyLmethoxy)fenyl/meťnansulfonamid podle postupu pop3anóho vc stupni 0 příkladu 19 a výjimkou následujících modifikací: 1/
20% EtOAc/hoxan eluuje produkt ze silikagelu jako směs dvou diastereomerů a 2/ rechromatografie na silikagelu používá 16% EtOAc/hexan a eluuje nejprve R,R-diastereo mer Λ a potom R,S diastereomer 8.
Diastereomer A,(R),{R)-N-/5-/1-(triothylsilyl)oxy2-//1-(4-methoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)ethyl/amino/ethyl'/-2-( fenylmethoxy) f enyl/methansulfonamid . se desilyluje jak je popsáno ve stupni E příkladu 19 a výjimkou chromatografického čištění. Be.nzyletherová chráníc skupina se odstraní deinydrogenací v MeOH /100 ml/, obahujícím 0,4 ml TEA po jednu ..hodinu při 140 kPa v Parrově třepačce. Po ověření pomocí HPLC , že reakce je kompletní, se reakční směs filtruje přes 0,5 mikrometrový filtr a zahustí. Surový produkt se čistí preparativní HPLC chromatografií za použití C^g HPLC kolony za eluce 52% rozpouštědlem B /rozpouštědlo A = 10 % MeOH, 90 % H2O, 0,1 % TEA, rozpouštědlo B= 90 % MeOH, 10 % IÍ2O,
0,1 % TEA/ a získá se titulní sloučenina po zahuštění' a lyofilizaci.
JH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.84-2.93 (m, 1H), 2.9 (s. 3H), 3.05 (t, 1H), 3.22 (t, 1H). 3.5 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.42 (dd, 1H).4.7O (dd, 1H), 6.84-7.04 (m. 8H). 7.29 (d, 2H), 7.31 (d. 1H).
l3C NMR (68 MHz. CD3OD); δ 38.95, 39.3, 53.33. 55.49. 65.21 69.74,
115.36, 115.73. 116.0, 116.27. 124.08, 125.1. 125.8, 126.21. 130.8,
131.84, 131.95. 132.4, 133.1, 151, 161.8.
Hmotnost /M+II/ 4 75 /alfa/2=-31°/c=0,2f), MeOH/ HPLC: 93% čistota, retenční ča psán v příkladu I..
minut, protokol po-120
Příklad 49
Trifluoracetátová sůl (R),(Ξ)-N-/5-/1-(hydcoxy-2//1-(4-methoxyfenyl)-2-{4-fluorfenyl)ethyl/amino/ethyl/-2-(hydroxy)feny1/methansulfonamidu
HO H
T N
Diastereomer B popsaný ve stupni B příkladu 48, (R),(S)-N-/5-/1-{triethylsilyl)oxy-2-//l-(4methoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)ethyl/amino/ethyl/-2-(fenylmethoxy)fenyl/methansulfonamid, se převede na titulní sloučeninu za použití postupu popsaného ve stupni B příkladu 48.
131.85, 131.95,132.6, 133.28, 150, 161.
Hmotnost /M+H/ 475 /alfa/2=+4?7°/c=l,9, MeOH/ u
HPLC: 98% čistota, retenční čas 19,4 minut, protokol popsán v příkladu 1.
-121Příklad 50
Trifluoracetátová sul (R),(R)-N-/5-/l-(hydroxy2-//1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)ethyl/amino/ethyl/-2-{hydroxy)feny1/methansulfonamidu
A. alfa-(4-Fenylmethoxyfenyl)-4-fluorbenzenethanamin k -20 C teplému CF^C^/IQO ml/ roztoku N-/l-(4methoxy.f enyl )-2-( 4-f luorf enyl) ethyl/formamidu /1,6 g, 5,86 mmol// příprava viz stupeň A příkladu 48/ se přidá 11 ml ltl BBr^ v hexanu. Po ohřátí na 0 °C a jedné hodině míchání se přidá' dalších 5 ml BBr^ roztoku.Po 40 minutách byla reakce kompletní podle HPLC analýzy.
. Reakca se rozruší· přenesením do míchaného' 4 *°C teplého
NaHCQ.,roztoku a extrahuje se CHnCl- ,, , n . . . e, J 2 2 /3x/. Organická fáze se oromyjé NaH^PO. op,. , , -- , 1J 2 4 - h c,.solankou, susi se nad síranem sodným a zahuštěním se získá 1,4 g* 11-/1-(4^- . hydroxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)ethyl/formamidu jako žluté pevné látky. K 50 °C teplému OM? /10 ml/, obsahujícímu benzylbromid /400 mg, 2,3 mmol/ a M-/l-(4hydroxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)ethyl/formamid /450 mg,
1,7 mmol/ pod dusíkem se přidá 60% říaH /200 mg, 5 mmol/. Po jedné hodině se reakce přeruší vodou, extrahuje se EčOAc/3x/. Organické fáze se promyjí vodou /3x/, solankou, suší se nad síranem sodným a zahuštěním se získá 1 g surového produktu. Rychlá chromatografie na sili' kagelu za použití 1:1 EtOAc/hexanu eluuje 300 mg W-/l-(4-fsnylmethoxyfenyl)-2-(4-fLuorfenyl)sthyl/formamió. 1:1 EtOíI/HoO roztok /10 ml/, obsahující N-/l-(4fenylmcthoxyfenvl)-2-(4-fluorfenyl}eshy1/formámid /300.
. mg, 0,86 mmol/ a MaOH /200 mg, 5 mmol/ se refluxuje 40 hodin, zředí sc vedou a extrahuje se 3x EtOAc. Organické
-122fáze sa promyjí vodou /3x/, solankou, suší se nad síranem sodným a zahuštěním se získá 290 mg alfa-(4fenyImethoxyfenyl)-4-fluorbenzenethanaminu.
B. (R),(R)-M-/5-/l-(hydroxy-2-//l-(4-hydroxyfenyl)-2(4-fluorfenyl)ethyl/amino/ethyl/-2-{hydroxy)te- . nyl/methansulfonamid
Postupem popsaným ve stupni A příkladu 43 se alfa-(4-fenylmethoxyfenyl)-4-fluorbenzenethanamin převe de na (R)-N-/5-/1-(triethylsilyl)oxy-2-//l-(4-fenylmethoxyf enyl )-2-(4-fluorfenyl)ethyl/aminó/ethyl/-2(fenylmethoxy)fenyl/methansulfonamid. Po chromatografickém dělení R,R a R,S diastereomerů se R,R diastereomer převede jak je popsáno na titulní sloučeninu s tou výjimkou, že se 33% rozpouštědlo B použije pro konečné HPLC čištění.
*H NMR (270 MHz, CD3OD): 5 2.87 (dd. 1H), 2.9 (s, 3H), 3.05 (t. 1H).
3.25 (t. 1H), 3.5 (dd. IH). 4.33 (dd. 1H). 4.71 (dd, 1H). 6.77 (d. 2H). 6.846.92 (m, 3H). 6.98-7.03 (m, 3H). 7.15 (d, 2H). 7.31 (d, 1H).
13C NMR (68 MHz. CD3OD): 5 39.0, 39.32,53.29, 65,36. 69.74. 115.71.
115-96, 116.3, 116.74, 124.04, 124.93, 125.1, 125.8, 130.8, 131.85,
131.95, 132.6,133.33,151, 159.65.
Hmotnost. /M+H/ 461 /alfa/2=-23, C°/c=0,95, MeOIJ/
Elementární analýza pro 0,25 mol H^O a 1,4 mol TFA:
vypočteno 49,61 % C, 4,34 % II, 4,48 % M, 5,13 % S, 15,32 % F
* nalezeno 49,58 % C, 4,35 % II, 4,46 % N, 5,24 % S, 15,90 % F
. HPLC: 99% čistota, retenční čas 16,0 minut, protokol
popsán v příkladu 1.
-123Příklad 51
Trifluoracetátová sůl (R),(S)-M-/5-/1-(hydroxy-2-//l(4-hydroxyfenyl)-2-{4-fluorfenyl)ethyl/amino/ethyl/-2-(hydroxy)fanyl/methansulfonamid
Diastereomer B popsaný ve stupni B příkladu 50, (R), (Ξ)-N-/5-/1-(triethylsilyi)oxy-2-//1-(4-feny1methoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)ethyl/amino/ethyl/2-(fenylmethoxv)fenyl/methansulfonamid, se převede na titulní sloučeninu za použití postupu popsaného ve stupni B příkladu 50.
!H NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.78 (t. 1H1. 2.89 (s, 3H), 2.99 (t. IH),
3.28 (t, IH). 3.43 (dd. IH), 4.39 (dd, IH), 4.88 (m, IH), 6.78 (d, 2H).
6.84-6.92 (m, 3H). 6.98-7.03 (m, 3H). 7.15 (d, 2H), 7.28 (d. IH).
I3C NMR (68 MHz. CD3OD): 5 39.3. 39.4,53.03,64.65, 69.2,115.72,
116.0, 116.33, 116.76. 123.96.124.61, 124.95, 125.76,130/73,131.86, 131.96,132.68.133.31.151,159.61.
Hmotnost /M+H/ 451 /alfa/22= -2,9° /c= 0,3, MeOH/
Elementární analýza pro 0,25 mol I-^O a 1,4 mol TEA: vypočteno 49,51 % C, 4,34 % H, 4,43 % M, 5,13 % Ξ, 15,82 % F nalezeno 49,59'% C, 4,15 % H, 4,42 % N, 5,25 % S, 15,71 % F HPLC: 97¾ čistota, retenční čas 16,0 minut, protokol popsán v příkladu 1.
-124Příklad 52
Trifluoracetátová sůl (R),(S)-N-/5-/l-(hydroxy-2//1- (4-fenylmethoxyfenyl )-2-( 4-f luor fenyl)ethyl/amino/ethyl/-2-(hydroxy)fenyl/methansulfonamidu
Diastereomer B popsaný ve stupni 3 příkladu 50, (R),(S)—N—/5-/1—(triethylsilyl)oxy-2-//1-(4fenylmethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)ethyl/amino/ethyl/2-(fenylmethoxyjfenyl/methansulfonamid, se převede ha titulní sloučeninu za použití postupu popsaného ve stupni B příkladu 48 s tím rozdílem,že: 1/ Parrova hydrogenace byla přísně sledována pomocí HPLC pro ukončení reakce po hvdrogenolýze jedné benzyletherové skupiny a 2/ 68% rozpouštědlo B bylo použito pro konečné HPLC čištění.
lH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.78 (t, IH). 2.89 (s, 3H), 3.0 (dd. IH),
3.28 (t, IH), 3.43 (dd, IH), 4.46 (dd, IH), 4.88 (m, IH), 5.07 (s, 2H), 6.87 (m.3H), 6.98-7,02 (m, 5H), 7.24-7.4 (m,8H). , 13C NMR (68 MHz, CD3OD): 6 39.3,39.35,53.1.64.8,69.2,70.79.
115.77. 116.03, 11629, 116.46, 124.0, 124.89, 125.15, 12522,128.41,
128.72, 12923, 130.71. 131.83,131.95, 132.5, 13325, 151, 160.
Hmotnost /M+IÍ·/ 551 /alfa/22 =+5,8° /c= 0,4, MeOH/
HPLC: 35·% čistota, retenční čas 24,C minut, protokol popsán v příkladu 1.
-125Příklád 53
Trif luoracetátová sůl {R), (R) -N-/5-/1-(hydroxy-2//1-(4-methoxyfenyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)ethyl/amino/etnyl/-2-(hydroxy)fenyl/methansulfonamidu
A. alfa-(4-methoxyfenyl)-3-trifluormethylbenzenethanamin. .
Komerčně dostupná kyselina 3-trifluormethylfenyloctová, po konverzi na odpovídající chlorid kyseliny se refluxujev thionylchloridu, a převede se na 1-(4methoxyfenyl)-2-(3-trifluormethy1)fenyl)ethanon oouži. - v- * .
tím postupu popsaného ve stupni A příkladu 9, s výjimkou, že se surový keton chromatografuje na silikagelu za použití 4:1 hezanu/EtOAc. 1-(4-Methoxvf enyl ).-2( 3-trif luormethylf enyl) ethanon se převede na . alfa-Ηπιο thoxy fenyl )-3-trifluormethylbenzenethanamin za,použití postupu popsaného va stupni C příkladu 1 a výjimkou následujících modifikací: 1/ aminační reakce vyžaduje 43 hodin a 2/ reakční směs po kyselé hvdrolýze, po i
zředění vodou, se extrahuje 2x Et^O před alkalizací, extrahuje se 3x EtOAc a titulní sloučenina se izoluje po zahuštění.
C. Trif luoracetátová sůl (R) , (R) ^-/-/5-/1-(hydroxy-2//1-(4-methoxyfenyl)-2-(3-tri fluormethy1-fenyl)ethyl/amino/ethyl/-2-(hydroxy) fenyl'/methansulf oriamidu
-'Pbsťďpem popsaným ve stupni B příkladu 43 se
-126alfa-(4-fenylmathoxyfenyl)-3-trifluormethylbenzenamin převede na (R)-H-/5-/1-(triethylsily1)oxy-2-//l-(4fenylmethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)ethyl/amino/ethyl/2-(fenylmcthoxy)fenyl/methansulfonamid. Po chromatografickém dělení R,R a R,S diastereomerů mnohonásobným vyvíjením 20x20 analytických silikagelových destiček 1% MeOH/CH2Cl2, byl R,R diastereomer převeden na titulní sloučeninu jak je popsáno ve stupni B příkladu 48, s tím rozdílem, že pro konečně HPLC čištění bylo použito 57% rozpouštědlo B.
*H NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.95 (m, IH), 3.01 (s, 3H). 3,19 (t, IH).
3.45 (m, IH). 3.71 (dd, IH). 3.87 (s, 3H), 4.55 (dd, IH). 4.85 (dd, IH).
6.95-7.15 (m, 4H). 7.35-7.53 (m, 7H).
I3C NMR (68 MHz, CD3OD): 6 39.32, 39.44,53.39. 55.53.64.89, 69.76. 115.44, 116.29, 124.1.124.47. 125.13, 125.78, 125.89.126.84, 126.89.
129.99, 130.83, 133.3. 133.99, 138.05, 151.38, 162.
Hmotnost /M+H/ 525 /alfa/22=-30,2° /c= 0,53, MeOH/
Elementární analýza pro 0,12 mol fí^O a 1,25 mol TFA: vypočteno 49,35 % C, 4,29 % H, 4,19 % IT? 4,79 % S, 19,15 % F nalezeno 49,35 % C, 3,93 % H, 4,06 % N, 4,93 % S, 19,20 % F HPLC: 99% čistota, retenční čas 21,5 minut, protokol popsán v příkladu 1.
Příklad 54
Trifluoracetátová sůl (R),(S)-M-/5-/l-{hvdroxy-2//!-(4-methoxyfenyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)ethyl/-127aminO/ethyl/-2-(hydroxy)feny1/methansulfonamidu
Diastereomer B popsaný ve stupni E příkladu 53, (R),(Ξ)-N-/5-/1-(triethylsilyl)oxy-2-//l-{4-methoxyfenyl)-2-{3-trifluormethylfenyl)ethy1/amino/ethyl/2-(fenylmetho.xy)fenyl/methansulfonamid, se převede na titulní sloučeninu za použití postupu popsaného ve stup -ni B příkladu 48 s tím rozdílem, že se pro konečné I-IPLC čištění použije 60% rozpouštědlo S.T lHNMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.89 (t, ÍH), 3.00 (s. 3H), 3.13 (m, ÍH).
3.49 (m, ÍH), 3.65 (dd, ÍH), 3.87 (s. 3H), 4.61 (dd, ÍH). 4.97 (dd, ÍH),
6.94-7.12 (m, 4H). 7.36-7.54 (m, 7H).
I3C NMR (68 MHz, CD3OD): 8 39.29. 39.85. 53.19, 55.55, 64,15, 69.22,
115.46, 116.32, 123.98, 124.51,124.56, 124.97, 125.59, 125.74, 126.85.
126.89, 130.01, 130.73, 133.28, 134.0λ 138.01. 151.33, 161.9.
Hmotnost /M+H/ 525 /alfa/g2=+0,5° /c=0,55, MeOH/
Elementární analýza pro 0,3 mol 1UO a 1,22 mol TFA: vypočteno 49,26 % C, 4,34 % H, 4,19 % N, 4,79 % S, 18,91 % F nalezeno 49,26 % C, 4,05 % H, 4,07 % N, 5,00 % S, 13,87 % F. HPLC: 99% čistota, retenční čas 21,6 minut, protokol popsán v příkladu 1.
-128Příklad 55
Trif luoracetátová sůl (R), (R) -íT-/5-/l-{hydroxy2-//1-(4-difluormethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)ethvl/amino/ethyl/-2-(hydroxy)fenyl/methansulfonamidu
A. 4-Difluormethoxybenžoová kyselina
Difluorchlormethan se probublává 75 °C teplým i-PrÓíí /100 ml/ roztokem, obsahujícím komerčně dostupný methyl-4-hydroxybenzoát Π,5 g, 5,0 mmol/ a terc.BuOK /5,6 g, 5 mmol/. Po dvou hodinách, se přidají 4 g dalšího terc.EuOK a v reakci se pokračuje dvě hodiny. Reakčn ní směs se zředí vodou a extrahuje se EtOAc /3x/. Organické fáze se promyjí vodou /3x/, suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 12 g methyl-4-difluormethoxybenzoátu jako oleje. Surový methyl-4-difluormethoxvbenzoát se refluxuje dvě hodiny v 2:1 MeOH/í-IjO, obsahujícím KOK /3,4 g, 61 mmol/ s následujícím zředěním' vodou. Po promytí vodné fáze 2x 1:1 Et2O/.hexanem a potom okyselením na pH 1‘2,5N H^SO^, se oddělí titulní sloučenina filtrací jako bílá pevná látka /8,6 g/.
B. alfa-(4-Difluormethoxyfenyl)-4-fluorbenzenethanamin
K míchané suspenzi Zn prášku /3,3 g, 50 mmol/ a Pd/PPh-,/^/1,45 g, 1,25 mmol/ v DME /20 ml/ pod dusíkem, se «přidá 10 ml DME, obsahujícího 4-fluorbenzvlbromid /4,9 g, 26 mmol/ a 4-difluormethoxybenzoylchlorid /4,7 g, 25 mmoi//připraven reflu.xováním kyseliny 4-difluormethoxybenzoové v SOC^/. Po 40 hodinách míchání při 20. °c
..-129sa reakční směs zředí EtOAc a vodou, filtruje ořeš celit a potom se zahustí. Surový produkt se rozpustí v EtOAc, promyje se solankou, suší se nad síranem sodným a potom se zahustí na 10 g surového produktu. Chromatografií na silikagelu za použití 1:2 CH^/Cl^ se eluuje 4 g l-/4-difluormethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)ethanonu, který se převede na titulní sloučeninu za použití postupu popsaného ve stupni C příkladu 1, s tím rozdílem, že se provedou následující modifikace: 1/ reakce po kyselé hydrolýze, po zředění vodou, se extrahuje 2x Et2O před alkalizací, extrahuje se 3x EtOAc a izoluje se titulní sloučenina po zahuštění, a 2/ titulní amin se čistí, aby se odstranil dealkylovaný alfa-(4-hydroxyfenyl)-4-fluorbenzenethanamin preparativní HPLC chromatografíí za použití C^g HPLC kolony za eluce 50% rozpouštědlem B /rozpouštědlo A= 10 % MeOíí, 90 % II^O,
0,1 % TFA, rozpouštědlo B= 90 % MeOH, 10 % H2O, 0,1 TFA/.
C. Trifluoracetátová sůl (R),(R)-M-/5-/1-(hydroxy-2-// .1-(4-difluormethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenylOethyl/amino/ethyl/-2-(hydroxy)fenyl/methansulfonamidu
Podle postupu popsaného v příkladu 48, stupni B, se alfa-(4-difluormethoxyfenyl)-4-fluorbenzenethanamin převede na (R)-N-/5-/l-(triethylsilýl)oxy-2//1-(4-fenylmethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)ethyl/amino/ethy1/-2-( fenylmethoxy)fenyl/methansulfonamid. Po chromatografickém dělení R,r a R,S dias tereomerů- mnohonásobným vyvíjením 0,25mm silikagelových destiček pomocí — 130 —
CH2Cl2, byl R,R diastereomer převeden na sloučeninu titulní jak je popsáno ve stupni B příkladu 43 s tím rozdílem, že pro konečné HPLC čištění bylo použito 60% rozpouštědlo B.
!H NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.88 (m, IH), 2.92 (s, 3H), 3.11 (t, IH),
3.24 (t, IH), 3.58 (dd. IH). 4.52 (dd. IH), 4.78 (dd. IH), 6.85 (t, IH), 6.86-7.07 (m, 6H). 7.27 (ABq. 4H). 7.33 (d, IH).
13c NMR (68 MHz. CD3OD): δ 40.58. 41.02. 55.18, 66.57. 71.39.
115.06, 117.51,117.83, 118,03, 118,87,121.92,122.67, 125.73, 126.88, 127.49,133.00,133.17, 133.55, 133.66,133.95,134.01, 134.93,153.07, 155.18.
i*
Hmotnost /M+H/ 511 /alfa/22 =-33,4° /c= 0,47, MeOH/
Elementární analýza pro 0,43 mol I^O a 1,37 mol TFA: vypočteno 47,55 % C, 4,03 ϊ H, 4,15 % M, 4,75 % S, 20,00 % F nalezeno 47,55 % C, 3,77 % H, 4,12 % H, 4,36 % Ξ, 19,98 % F I-IPLC: 97% čistota, retenční čas 20,1 minut, protokol popsán v příkladu 1.
Příklad 56
Trifluoracetátová sůl (R), (S)-II-/5-/1-(hydroxy-2//1-(4-difluormethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenylJethyl/amino/ethyl/-2-(hydroxy)fenyl/methansulfonamidu
HO
OCHFj
-131R,S diastereomer popsaný ve stupni C příkladu......
55, (R),(S)-N-/5-/l-(triethylsilyl)oxy-2-//l-(4-difluormethoxyfenyl)-2-(4-flurfenyl)ethyl/amino/ethyl/-2(fenyl-methoxy)fenyl/methansulfonamid, se převede na titulní sloučeninu za použití postupu popsaného ve stupni C příkladu 55.
lH NMR (270 MHz. CD3OD): δ 2.78 (t, IH). 2.90 (s, 3H), 3.05 (dd, IH),
3.26 (t, IH), 3.52 (dd. IH), 4.55 (dd, IH), 4.84 (m, IH). 6.85 (t, 1H),6.867.11 (m. 6H). 7.28 (ABq, 4H). 7.29 (d, 1H).
I3C NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39.60,53.64,64.58,69.54,113.70,
116.15,116.47,116.61, 117.50. 120.56, 121.31,124.23,125.29.126.07.
131.49, 132.16, 132.27. 132.56, 133.51, 151.63. 153.82.
Hmot. /M+H/ 511 /alfa/22 =+1,25° /c=0,95, MeOH/
Elementární analýza pro 0,59 mol I^o· a 1,28 mol TFA: vypočteno 47,82 % C, 4,15 % Ií, 4,20 % H, 4,81 % S, 19,43 % F nalezeno 47,82 % C, 3,73 % II, 3,91 % tí, 5,10 % S, 19,47 % F HPLC.: 98% čis tota, retenční čas 20,3 minut, protokol popsán v příkladu 1.
Příklad 57
Trifluoracetátová sůl (R),(R)-M-/5-/l-(hydroxy-2-//l(4-difluormethoxyfenyl)-2-(fenyl)ethyl/amino/ethyl/2-(hydroxy)fenyl/methansulfonamidu
Titulní sloučenina, se .připraví kyseliny 4-di-132fluormethoxybenzoové, příprava popsána ve stupni A příkladu 55, a dále postupy popsanými ve stupních B a C příkladu 55, s výjimkou následujících modifikací:
1/ Pd kopulace využívá benzylbromid, 2/ prcparativní
TLC dělení R,R a R,5 diastereomerů (R)-N-/5-/l-(triethylsilyl)oxy-2-//1-(4-fenylmethoxyfenyl)-2-(fenyl)ethyl/amino/ethyl/-2-(fenylmethoxy)fenyl/methansulfonamidu vyžaduje násobné vyvíjení 1:4 EtOAc/hexanem a 3/ konečné HPLC čištění titulní sloučeniny odvozené od R,R diastereomerů využívá 54% rozpouštědlo E. lH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.89 (m. IH), 2.90 (s. 3H). 3.15 (t. IH).
3.27 (t, IH), 3.56 (dd, IH), 4.53 (dd, IH). 4.75 (dd. IH). 6.84 (d, IH), 6.87 (t, IH), 7.01-7.05 (m, 3H). 7.12-7.18 (m, 5H), 7.3 (d, IH), 7.39 (d, 2H).
13C NMR (68 MHz, CD3OD): 6 39.31,39.76,53.45.64.87,69.7,115.44,
116.28,117.18, 120.18, 124,13. 125.81, 127.87, 129.36, 130.08, 131.18,
131.26,131.68, 133.22, 136.27, 150,153.
Hmot./M+H/ 493 /alřa/22=-3Q,7° /c=0,98, MeOH/
Elementární analýza pro 1,56 mol TFA: ' >
vypočteno 48,59 % C, 4,14 % II, 4,13 % N, 4,73 % S, 13,93 % F nalezeno 43,54 % C, 4,37 % II, 4,24 % M, 5,09 % Ξ, 19,07 % F HPLC: 100% čistota, retenční čas 13,9 minut, protokol popsán v příkladu 1.
Příklad 53
Trifluoracetátová sůl (R),(Ξ)-N-/5-/1-(hydroxy-2//!-{4-difluormothoxvfenyl )-2-(fenyl)ethyl/amino/ethyl2-(hydroxy)fenyl/methansulfonamidu
-133R,S diastorcomor popsaný v příkladu 57, (R),(S)-tJ- /5-/1-( triethylsilyl )oxy-2-//l-{ 4-diČLuormothoxyfcnyl)2-(fenyl)ethyl/amino/ethyl/-2-(fcnyimothoxy)fonyl/mcthansulfonamíd se převede na titulní sloučeninu použitím postupu popsaného v příkladu 57.
JH NMR (270 MHz. CD3OD): δ 2.77 (t. IH), 2.89 (s. 3H). 3.05 (dd. LH).
3.26 (I. IH). 3.50 (dd, IH), 4.57 (dd. IH), 4.89 (m. IH). 6.84 (d. IH), 6.86 (t. IH). 6.99-7.03 (m. 3H). 7.12-7.21 (m. 5ΗΪ 7.27 (ri. IH) 7 34 M w 13C NMR (68 MHz, CD3OD): 8 39.28.40.22,53.34,64.33,69.25,
116.30.117.23,120.17,123.98,124,94,125.76,127.90, 129.36, 130.10,
131.16, 131.33, 133.22, 136.21, 151.34, 154.
Hmotn. /M+H/ 493 /alfa/22=-2,9 °/c= 0,44, MeOH/
Elementární, analýza pro 0,22 mol I^O a 1,45 mol ΤΕΛ: vypočteno 48,82 % C, 4,25 % H, 4,23 % N, 4,84 % S, 18,23 % F nalezeno 43,82 % C, 4,26 % H, 4,17 % N, 5,19 % S, 18,31% E
Příklad 59
Trif luoracetátová sůl (n)-N-/5-/2-//bis-(4-d.ifluormethoxyfenyl)metnyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamidu
Postupem popsaným ve stupni Λ příkladu 55 se komerčně dostupný 4,4'-bishydroxybezofonon alkyluje difc f luorchlormcthanem za vzniku 4,4 '-bis;l i, <: luormethoxybenzofencnu, který se převede na 4 , 4'-hind i, f b.tocmethoxybenzhydryLamin použitím postupu popsaného ve stupni C příkladu L, 3 výjimkou následujících mnd 1.1 Ikac £: 1/ produkt am Lnaěný reakce np .chhoniatoťirafu já. na cj-i-l-i kapelu za použití 2:1 hexanu/htOH a 2/ reakční smus po kysele
-134hydrolýze, po zředění vodou, se extrahuje 2x Et2O před aLkalizací, extrahuje se 3x EtOAc a po zahuštění se izoluje 4,4'-bisdifluormethoxybenzhydrylamin. Tento amin se převede na titulní sloučeninu postupem popsaným ve stupni B příkladu 48.
lH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.90 (s, 3H), 3.06 (m. 2H), 4.9 (m, IH), 5.69 (s, IH), 6.85 (d, IH). 6.87 (t, IH), 6.88 (t, IH), 7.03 (dd, IH), 7.31 (d, IH), 7.39 (ABq, 4H), 7.44 (ABq, 4H).
I3c NMR (68 MHz. CD3OD): δ 39.59,54.37,65.62,69.67, ] 14.05, 114.08, 116.51,117.47,117.5,120.79,120.87, 124.29,125.37, 126.08, 130.66, 132.03,133.34.133.52,133.63, 151.67, 153.46.
Hmotn. /M+K/ 545 /alfa/22= -8,6 °/c=0,73,MeOH/
ELementární analýza pro 3,1 ml II^O a 0,7 mol TEA: vypočteno 44,35 % C, 4,53 % H, 4,12 % K, 4,71 % S, 17,04 % E nalezeno 44,82 % C, 4,50 % H, 4,07 % K, 4,43 ΐ S, 16,89 % F HPLC: 99¾ čistota, retenční čas 20,4 minuty, protokol popsán v příkladu 1Příklad 60
Trifluoracetátová súL (R),(R)-H-/3-/2-//1-(1,3-benzodioxol-5-yl) -2-fonylethyl/amino/-l-hydroxyethyl/fenyl/methansulfonamid
-135Podle obecného postupu popsaného v práci, jejímž autorem je M.-J. Wu a spol., JOC 56, 1340 /1991/, se komerčně dostupný piperonal /12,0 g, 80,0 mmol/ a (R)fenylglycinol /11,0 g, 80,0 mmol/ kondenzují za míchání v CHCl^ po 18 hodin při 20 °C por argonem, reakční směs se po zahuštění opakovaně rozpustí v toluenu a zahuštěním se získá 21,4 g suchého iminu. Imirí v THF /50 ml/ se přidá během 40 minut k -45 °C teplému roztoku připravenému přídavkem /pod argonem/ 120 ml 2íl benzylmagnesiumchloridu /THF k asi -45 °C teplé suspenzi bezvodého CeCl^ /60,0 g, 243 mmol/ v THF /300 ml/, která předtím byla míchána 18 hodin při 20 °C. po ohřátí na 20 °C se reakce přeruší 800 ml vody a extrahuje se CH2C12· Volná báze-titulní sloučeniny, izolovaná na počátku jako 1:1 diastereomerní směs po sušení nad síranem sodným a zahuštění, se čistí při 0 °C srážením.z Et2O /500 ml/ po přídavku methanolického HCl, připraveného opatrným přidáním AcCl /12,5 g, 160 mmol/ k asi 40 ml methanolu při 0. °C. Rekrystalizací z asi 400 ml MeOH a 1,5 1 etheru s následující filtrací při 0 °C se získá 23,3 g titulní sloučeniny.
B. (R)- alfa-(1,3-benzodioxol-5-yl)benzenethanamin
Podle obecného postupu popsaného fí.K.Mokhallalati-em a spol. , S-ynth.Comm., 23 , 2055 /1993/ se ( R) , (R)-W-/2/1-(1,3-banzodioxol-5-yl) - 2-f eny.le thyl/ami no/benzenethanol, čerstvě připravený ze 21,1 g hydrochloridové soli (R),(R)-N-/2-/1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-fenylethy1/amino/benzenethanolu, po 3 CIIOC1Q extraktech z vod.NaHCO^,
í. í. -f sušení nad síranem sodným a zahuštění, ve 400 ml CIi2Cl2 přidá během asi 35 minut k 800 ml MeOH, obsahujícího Pb/OAc/^/30,6 g, 69,1 mmol/ při 0 °C pod argonem. ?o ukončení přidávání se reakční směs, po zředění 200 ml'
-136CII2CI2 a ŮO% vod. hydrogenuhličitanem sodným. /600 ml/ se extrahuje 3x CH^Cl^· Získaný olej, po sušení CH^Cl^ extraktů nad síranem sodným a zahuštění, se míchá při 60 °C šest hodin v roztoku 150 ml vody a 50 ml MeOII,obsahu jícího 12 ml konc. HCl. Po ochlazení a alkalizací na pH 12 IM vod.NaOH, se směs extrahuje 3krát C^Cl^/asi 200 ml/. Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným a zahustí se na hustý olej. Ií výslednému oleji, po rozpuštění v 500 ml etheru, se přidá 4M methanolický HCl /40 ml/, Výsledná- bílá sraženina se oddělí filtrací při 0 °C, zpracuje se s vodným hydrogenuhličitanem sodným, a extrahuje se CI-^C^ za poskytnutí titulní, sloučeniny, po sušení nad síranem sodným a zahuštění.
C. (R),(R)-N-/3-/2-//1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2fenylethy1/amino/-1-hydroxyethy1/fenyl/methansulfon? .‘..cc amid
Titulní sloučenina připravená kopulací (R) alfa(l,3-benzodioxol-5-yl)benzenethanaminu s (R)-N-/3-/2- Ά jod-l-/{triethylsilyl)oxy/ethyl/feňyl/mcthansulfonami·* tr dera /příprava popsána ve stupni A příkladu 28/ s následujícími postupy popsanými ve stupních D a E příkladu 19.
Po odstranění triethylsilylové skupiny jak je popsáno ve stupni Ξ příkladu 19, se surový produkt čistí preparativní HPLC chromatografií za použití C1QHPLČ kolony eluovaně 60% rozpouštědlem B /rozpouštědlo A= 10 Ϊ MeOH, % H^O, 0,1 % TPA, rozpouštědlo B=90 % MeOH, 10 % H^O,
0,1 % TPA/ za získání titulní sloučeniny pó zahuštění a lyofilizaci, lH NMR (270 MHz, CD3OD): 5 2.90 (m, IH), 2.93 (s, 3H). 3.07 (t, IH),
3.26 (t, IH). 3.52 (dd, IH), 4.42 (dd, IH), 4.85 (d, IH), 5.96 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.94 (s, IH), 7.03-7.31 (m. 8H).
t3C NMR (68 MHz. CD3OD): δ 39.25,40.11.53.50. 65.85, 70.20,
103.02, 109.05, 109.54, 118.71, 121.14, 122.90. 124.34, 128.06, 128.46.
129.56.130.37, 130.83.136.80,139.97, 143.98, 149.98. 150.15,
-137Hmotn./M+II/ 455 /alfa/22= -34,3° /c= 0,61, MeOH/
Elementární analýza pro 0,5 mol a 1,14 mol TFA: vypočteno 53,18 % C, 4,78 % H, 4,72 % K, 5,40 % S, 10,95 % F nalezeno 53,11 % C, 4,72 % H, 4,59 % M, 5,50 % S, 10,92 % F HPLC: 99% čistota, retenční čas 19,1 minut, protokol popsán v příkladu 1.
Příklad. 61
Trifluoracetátové sůl (R),(R)-tí-/3-/2-//l-(4-difluormethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)ethyl/amino/-l-hydroxyethy1/fenyl/methansulfonamidu
Titulní, sloučenina se. připraví kopulací.alfa—(4-difluormethoxyfeny1)-4-fluorbenzenethanaminu, příprava popsána ve stupni B příkladu 55, s (RJ-M-/3-/2-jod-1/(triethylsilyl)oxy/ethyl/fenyl/methansulfonamidem (příprava popsána ve stupni A příkladu 28) postupy popsanými ve stupních D a Ξ příkladu 19 s následujícími >
modifikacemi: 1/ ch rotná tografie na silikagelu za použití 25% EtOAc/hexanu s následující preparativní TLC, vyža- r dující mnohonásobná vyvíjení 0,25 mm silikagelových' destiček za použití 0,3% MeOH/CH^Cl^, za dělení R,R a R,S diastereomerů počátečního kopulovaného produktu (R)-N-/3-/1-(triethylsilyl)oxy-2-//.1 -( 4-fenylmethoxvfženvl)-2-( 4-f luorfenyl) ethyl/amino/e thy 1/f snyl/methansulfonamidu a 2/ R,R diastereomer byl převeden na titulní sloučeninu jak je popsáno ve stupni F příkladu 60, s tím 'rozdílem, že oro konečné HPLC čistění bylo použito .
56% rozpouštědle R_....... ....... _..... ...... .
-138[H NMR (270 MHz. CD3OD): δ 2.93 (s, 3H). 2.97 (m. IH), 3.10 (t, IH).
3.23 (t, 1H). 3.58 (dd. IH). 4.52 (dd. IH). 4,84 (m. IH). 6.80-6.92 (m.
2H), 6.84 (t. IH). 7.00-7.16 (m. 4H),7.25 (ABq. 4H). 7.28 ím, IH).
13C NMR (68 MHz. CD3OD): δ 39.15. 39.27. 53.69. 65.19. 70.20,
116.13.116.42. 117.45, 118.71, 120.51. 121.19. 122.90. 130.85. 131.60, 131.72,132.12,132.24,143.91.
Hmotn. /M+H/ 494 /22_ ,, ςο /c= 0,54, MeOH/ / X X ^· / p, — j / j
Elementární analýza pro 0,99 mol fí70 a 1,0 mol TFA:
vypočteno 49,86 % C, 4,50 % II, 4,47 % H nalezeno 49,90 % C, 4,16 % H, 4,41 % M
HPLC: 99% čistota, retenční čas 20,8 minut, protokol popsán v příkladu 1.
Příklad 62'
Trifluoracetátova sůl (R),(S)-H-/3-/2-//l-(4-difluormethoxy fenyl )-2-(4-fluorfenyl)ethvl/amino/-l-hydroxyethyl/fenyl/methansulfonamidu
R,S diastereomer,(R)-N-/3-/l-(triethylsilyl)oxy-2-//1-(4-fenylmethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)ethyl/amino/ethyl/fenyl/methansulfonamidu, příprava popsána v příkladu 61, se převede na titulní sloučeninu postupem popsaným v příkladu 61.
Ή NMR (270 MHz. CD;OD): δ 2.78 ím. 1H). 2.90 (s. 3H). 3.13 (dd.
IH), 3.28 (t, IH), 3.5 (dd. IH), 4.56 (dd. IH). 5.0 (d, IH). 6.33-7.16 ím, 7H),6.84(t. IH), 7.26 (ABq. 4H).
I3C NMR (63 MHz, CDiOD): o 39.24, 39.6. 53.59. 65.0. 69.76, i 16.0.
16.2. 1 17.3, 118.57. 120.52. 121,1. 122.73. 130.83. 131.43. 131.47.
132.14, 132.25, 143.86.
-139Hmotn./M+H/ 545 /alfa/22 =+7,0° /c= 0,57, MeOH/
Elementární analýza pro 0,69 mol Ií2O a 1,1 mol TFA: vypočteno 49,76 % C, 4,38 % II, 4,43 % N, 5,07 % S, 18,93 % F nalezeno 49,30 % C, 4,25 % H, 4,30 % H, 5,25 % S, 19,08 % F HPLC: 98% čistota, retenční čas 20,6 minut, protokol popsán v příkladu 1.
Příklad 63
Trifluoracetátová sůl (R),(R)-N-/5-/2-//l,4-(difluormethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)ethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-fluorfenyl/methansulfonamid
Titulní sloučenina se připraví kopulací alfa-(4difluormethoxyfenyl)-4-fluorbenzenethanaminu, příprava popsána ve stupni E příkladu 55, s (R)-R-/3-/2-jod-1/(triethylsilyl)oxy/ethyl/-2-fluorfenyl/methansulfonamidem /připraven ze 2-brom-l-/4-fluor-3-/(methylsulfonyl)amino/fenylathanoňu, příprava popsána ve stupni B příkladu '46, za použití postupu popsaného ve stupni A příkladu 28 pro (RJ-M-/3-/2-jod-l-/(triethylsilyl)oxy/ethyl/fenyl/methansulfonamid, s dalšími postupy podle postu' pů popsaných ve stupních D a E příkladu 19, s následující\ mi modifikacemi: 1/ chromatografie na silikagelu za užití 20% EtOAc/hexanu s následujícímpreoarativním TLC mnohonásobným vyvíjením 0,25 mm silikagalových destiček za použití CíI2Cl2 se rozdělí R,R a R,S diastereomery počátečního kopulovaného produktu ( R)-11-/5-/1-( triethylsilyl)oxy-2-//1-(4-fenylmethoxyfenyl)= 2-(4-fluorfenyl)ethyl/— 140 — amino/ethyl/-2-fluorfenyl/methansulfonamidu, 2/ R,R diastereomer se převede na titulní sloučeninu jak je popsáno ve stupni F příkladu 60, s tím rozdílem, že se 58% rozpouštědlo B použije pro konečné HPLC čištění.
lH NMR (270 MHz, CD3OD): 2.93 (m, 1H), δ 2.98 (s. 3H), 3.11 (t, 1H),
3.23 (t. 1H), 3.58 (dd. 1H), 4.52 (dd, IH), 4.86 (m, 1H). 6.85 (t, 1H), 6.867.23 (m, 6H), 7.26 (ABq, 4H), 7.51 (d, 1H).
*3C NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39.12,40.13, 53.61, 65.21.69.65, 116.13. 116.44,117.02, 117.31,117.45, 120.56, 121.25, 124.28, 125.25, 125.37, 126.66, 131.59, 131.73,132.14, 132.25, 132.54, 139.19,153.79.
Hmotn. /M-II/ 511 /alfa/22 = -28,1° /cf 0,72 ,MeOII/ u
HPLC: 99% čistota, retenční čas 21,2 minut, protokol popsán v příkladu 1.
Příklad S4
Trifluoracetátová sůl (R),(S)-N-/5-/2-//l-{4-difluormethoxyfenyl)-2-{4-fluorfeny1)ethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-fluorfeny1/methansulfonamidu
R,S -diastereomer, (R),(S)-M-/5-/l-(triethylsilyl)oxy-2-//1-(4-fenyLmethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenylJethyl/amino/ethy1/-2-fluorfenyl/methansulfonamid, příprava popsána v příkladu 63, se převede na titulní sloučeninu postupem popsaným v příkladu 63.
I
-141*H NMR (270 MHz. CD3OD): δ 2.78 (t. IH). δ 2.97 (s. 3H). 3.11 (dd.
IH), 3.27 (t, IH). 3.50 (dd. IH), 4.55 (dd. IH). 4.99 (dd. IH). 6.85 (t, ÍH), 6.88-7.21 (m, 6H). 7.28 (ABq, 4H), 7.46 (d. IH).
13C NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39.61,40.16,53.49,64.66. 69.27.
116.18, 116.50. 117.05, 117.36, 117.51. 120.62, 124,22, 125.11. 125.22, 126.69, 131.50, 132.16,131.28, 132.50. 139.16, 153.85.
Hmotn./M-H/ 511 /alfa/22 =+0,5° /c=0,81, MeOH/
Elementární analýza pro 0,6 mol Η,,Ο a 1,25 mol TFA: vypočteno 47,3.0 % C, 4,00 % H, 4,21 % Ň, 4,81 % S, 22,11 % F nalezeno 47,80 % C, 4,01 % Ií, 4,12 % N, 4,87 % S, 22,12 % F HPLC: 99% čistota, retenční čas 21,2 minut, protokol popsán v příkladu 1
Příklad 65
Trif luoracetáto.vá sůl N-/5-/2-//1,2-difenyl-l-(trifluormethvl)ethvl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamidu
A. alfa-(Fenyl)-alfa-( trifluormethyl )benženethanamicl
X 0,4F. lithiumhexamethyldisilazanu v THF /10 ml/ při 4 °C pod dusíkem, se přidá 2,2,2-trifluoracetofenon /0,66 g, 3,9 mmol/. Roztok se míchá dvě hodiny při 20 °C ochladi .se na 4 °C a přidá se 2 ml 2tí benzylmagnesium/chloridu/THF. Po třech hodinách se reakce přeruší nas. vod. tíIí^Cl, zředí se vodou a extrahuje se EtOAc /3x/. Organické vrstvy se promyjí vodou, potom solankou, suší se nad síranem í sodným a zahustí. Chromatografie na siLLkagelu za použití 4 :_1 hexa nu /E tOAc_s e_z í s_ká titulní. 31 o u č o ni na______________
-142B. N-/5-/2-//1,2-Dl Ceny1-1-(trifluormathyl)ethyl/amino/-1-hydroxye thyl/-2-hydroxy Conyl/me thansulfonamid /i·*
Smě3 2-brom-l-/4-fGnylfflefchoxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenylethanonu /133 mg, 0,44 mmol/, příprava popsána ve stupni F příkladu 1, a alfa-(fenyl)-alfa-{trifluormethyl)benzenethanamid /150 mg, 0,6 mmol/ ve 2 ml CH^Cti, obsahujícího 200 mg NaJ, se refluxuje šest hodin pod dusíkem. Po ochlazení se suspenze přenese k míchané EtOH /10 ml/ suspenzi KaBH^/250 mg/. Po 48 hodinách se reak ce přeruší IN HCl, zředí se vodou a extrahuje se EtOAc /3x/ po úpravě při na 10. Organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí. Chromatografií na silikagelu za použití 2:1 hexanu/EtOAc se eluuje N-/5-/2-//1,2-difenyl-l-(trifluormethyl)eťnyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-fenylmethoxy-fenyl/methansulfonamid /22 mg/, který se převede na- titulní sloučeninu jak je popsáno ve stupni E příkladu 48, s tím rozdílem, že se pro konečné IiPLC čištění použije 83% rozpouštědlo B.
lH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.58 (dd, 0.5H), 2.7-2.9 (m, 1.5H), 2.86 (s, 1.5H), 2.87 (s, 1.5H), 3.08 (m, IH), 3.18 (m. IH). (4.62 (m, IH),4.85 (dd, IH), 6.8-7.4 (m, 13H).
I3C NMR (68 MHz. CD3OD): δ 39.41,45.08. 51.08, 52.0. 73.77, 74.49. 116.21,116.33. 124.4, 124.68. 125.69, 125.74, 126.03. 127.93. 128.65. 128.77. 129.05. 129.2. 129.31, 132.08. 135.39. 135.50. 135.76. 137.55, 151.0.
Hmotnost /.ΊΗΙ/ 495
HPLC: 100% čistota, retenční čas 29,2 minuty, protokol popsán v příkLaclu L,
-143Příklad 66
Diastereomer A, trifluoracetátová sůl alfa-///(R)2-hydroxy-2-/4-hvdroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/feny1/ethyl/amino/methyl/-3,č-dimethoxv-N,H-dimethylbenzenacetamidu
A. alfa- (Aminomethyl)-3,4-dimethoxy-N, N-d.imethylbenzenacetamid
Titulní sloučenina se připraví konverzí methylesteru kyseliny alfa-(aminomethyl)-3,č-dimethoxybenzenoctové, příprava popsána, ve. stupni. D příkladu 18, na alfa-(aminomethyl )-3,4-dimethoxy-N,N-dimethylbenzenacetamid podle, postupů popsaných ve stupních A a B příkladu 18.
E. alfa-///(R}-2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenvl/ethy1/amino/methyl/-3,4-dimethoxyΝ,Ν-dimethylbenzenacetamid, diastereomer A
Postupem popsaným ve stupni D příkladu 19 se alfa-(aminomethyl)-3,4-dimethoxy-N,N-dimcthylbenzenacetamid převede na alfa-///(R)-2-(triethylsilyl)oxy-2-/4-fenylmethoxy-3-/(methylsulfonyl)amino/feny1/ethy1/amino/methyl/-3,4-dimethoxy-N,N-dimethylbenzenacctamid. Kopulovaný produkt, po chromatografickém čištění na silikagelu za použití EtOAc, se zpracuje s přebytkem TFAA v CřLCl7 po jednu hodinu a potom se reakce přeruší vod. hydrogcnuhličitanem sodným a extrahuje se 3x C1I7C17. Po sušení nad síranem sodným a zahuštění se chromatograf .ií.na.si-. likagelu za použití 2:1 hexanu/EtOAc oddělí díastereo-144mery A a B alfa-///(R)-2-(triethylsilyl)oxy-2-/4fenylmethoxy-3-/(methy1sulfony1)amino/feny1/ethyl/(trifluoracetyl)amino/methyl/-3,4-dimethoxy-N,M-dimethylbenzenacetamidu. Diastereomer A se míchá s TBAF v CH2C12/THF, obsahující 0,3 Ϊ I-IOAc 40 hodin. Po zpracování jak je popsáno ve stupni E příkladu 19, se surový produkt míchá šest hodin ve 3:2 MeOH/I-^O, obsahující uhličitan sodný, potom ss reakce zředí vodou a extrahuje se 3x EtOAc. Po sušení nad síranem sodným a zahuštění, se surový ///(R)-2-hydroxy-2-/4-fenylmethoxy3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/methyl/-3,4dimethoxy-M,N-dimethylbenzenamid převede na titulní sloučeninu jak je popsáno ve stupni B příkladu 48 s tím rozdílem, že se pro konečné HPLC čištění použije 24% rozpouštědlo B.
lH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.87 (s, 3H), 2.90 (m. IH), 2.92 (s, 3H).
2.97 (s, 3H), 3.10 (t, IH), 3.18 (m, IH), 3.58 (t, IH), 3.81 (s, 3H), 3.82 (3H),4.32(m, lH),4.85(m, IH), 6.81-6.91 (m, 3H). 6.97 (d, 1H),7.1O (dd, IH), 7.38 (d, IH).
I3C NMR (68 MHz, CD3OD): δ 36.2, 37.46, 39.57,46.64, 51.98.55.34, 56.47,69.27, 112.37, 113.54, 115.36. 116.69, 121.59. 124.3. 125.49.
126.11, 128.69, 133.4, 150.63, 151.3, 151.65. 172.65.
Hmotn. /M+H/ 482 /alfa/^2 = -82;0° /c= 0,24, f-leOIE/
Elementární analýza pro 1,5 mol TFA:
vypočteno 46,01 % C, 5,02 % H, 6,44 % !, 4,91 % S, 13,10 % F nalezeno 45,93 % C, 5,03 % H, 6,44' % N, 5,05 % 5, '13,13 % S HPLC: 98% čistota, retenční čas 11,9 minut, protokol popsán v příkladu 1.
-145Příklad 67
Trifluoracetátová sůl alfa-///(R)-2-hydroxy-2-/4hydroxy-3-/(methylsulfonyl)araino/fenyl/ethyl/amino/methyl/-3,4-dimethoxy-N,N-dimethylbenzenacetamidu, diastereomer B
Diasatereomer B alfa-///(.R)-2-( triethylsilyl J.oxy2-/4-fenylmethoxy-3-/(methylsul fonyl) amino/fenyl/ethyl/{trifluoracetyl)amino/methyl/-3,4-dimsthoxyΝ,Ν-dimethylbenzenacetarnidu, příprava popsána v příkladu 66, se převede na titulní sloučeninu;použitím postupu- popsaného ve stupni B příkladu 65.
Ή NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.88 (s, 3H), 2.92 <s. 3H), 2.94 (m, IH),
2.97 (s. 3H), 3.10 (t, IH). 3.22 (dd, IH), 3.60 (m, IH), 3.81 (s,'3H),'3.82 (3H), 4.33 (m. IH), 4.86 (m. IH). 6.81-6.91 (m, 3H). 6.97 (d, 1Ή), 7.11 (dd, lH),7.39(d,lH).
I3C NMR. (68 MHz, CD3OD): δ 36.18. 37.46, 39.57,46.46. 52.24,55.58, ' 56.46,56.48.69.30, 112.42, 113.54, 116.68, 12h51, 121.59, 124.37,
125.46, 126.11, 128.62, 133.44. 150.64, 151.31, 151,62.172.73.
Hmotn. /M+H/. 482 /alfa/ = +16,7° /c= 0,52, MeOH/
Elementární analýza pro 0,8 mol E^O a 1,5 mol TFA:
vypočteno 45,02 ΐ C, 5,15 % II, 6,30 5 tí, 4,81 % S, 12,32 % F nalezeno 45,05 % C, 4,75 % II, 6,15 % N, 4,82 % Ξ, 12,72 % F
IIPLC:99% čistota, retenční čas 11,9 minut, protokol popsán” v ^přikladu“T~. ...... ~ ......
-146Příklad 63
Trifluoracetátová sůl M-/5-/2-//(r)l-(3,4-dÍmethoxyfenyl)-2-fenylethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-fluorfenyl/methansulfonamidu
Titulní sloučenina se připraví kopulací 2-brom1-/4-£luor-3-/(methyIsuifonyl)amino/fenyl/ethanonu /příprava popsána ve stupni B příkladu 46/ s (R)-al'fa(3,4-dimethoxyfenyl)benzenethanaminem /příprava popsána ve stupni B příkladu 19/ a pak postupem popsaným ve stupni D příkladu 1 s výjimkou následujících modifikací: 1/ surový produkt po kopulaci a redukci se chromatografuje na silikagelu za použití 8:1 EtOAc/ f ·» hexanu jako eluantu a 2/ titulní sloučenina se izoluje po preparativní HPLC za použití 36% rozpouštědla
B.
NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.76 (t, 1H). 2.96 (s, 1.5 H), 2.97 (s, 1.5 H), 3.1 (m. IH), 3.28 (m, lH), 3. 46 (t. IH). 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
4.46 (m. IH), 4.85 (m. IH). 6.80 - 6.92 (m, 2H). 6.96 - 7.06 (m, 3H). 7.10 -7.20 (m,.5H), 7.45 (dd. IH).
13c NMR (67 MHz. GD3OD): δ 40.15,40.26.40.75,53.33,53.53. 56.36,56.59,65.30.66.02,69.16,69.68. 112.47. 112.75. 112.92. 117.01, 117.33,122.90.124.17. 124.25. 125.06. 125.18. 125.32. 126.91. 127.28,
128.09, 129.56, 130.40, 136.83, 139.22.151.02. 151.51.154,48. 158.12,
Hmotn. /M+II/ 439
HPLC: 93% čistota, retenční časy 19,5 a 19,6 minut, protokol popsán v příkladu 9. .»
-147Příklad 69
Trifluoracetátová sůl N-/5-/2-//(ft)l-(1,3-benzodíoxol5-yl)-2-fenylethyl/amino/-l-hydro:cyethyl/-2-chlorfenyl/methansulfonamidu
Postupem podle postupu popsaného ve stupni D příkladu 1 se připraví titulní sloučenina kopulací 2-brom-l-/4-chlor-3-/(methylsulfonyl)amino/feny1/ethanonu /příprava analogická přípravě uvedené ve stupních A a B příkladu 46,. začínající se 4-chloracětofe- ¥ nonem, s tím rozdílem, že nitroskupina se redukuje SnCl2 jak je popsáno ve stupni A příkladu 123/ s (B)-alfa(1,3-benzodioxol-5-yl)benzenethanamihem /příprava popsána ve stupni B příkladu 60/ s výjimkou následujících modifikací: surový produkt po kopulaci-a redukci se chromatografuje na silikagelu za použití 1:2 EtOAc/hexanu jako eluantu. Titulní sloučenina se izoluje po oreparativní HPLC za použití 52% rozpouštědla 13.
lH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.78 T. 1H), 2.97 (s, 1.5H), 2.98 (s,
1.5H), 3.08 (m, IH). 3.24 (t,lH). 3.428 (t, 1H), 4.46 (t, IH), 4.9 (m, IH),
5.97 (s. IH). 5.98 (s. IH), 6.76 (q, 2H). 6.95 (s, IH), 7.02 - 7.06 (m. 2H),
7.15- 7.24 (m. 4H). 7.45 - 7.55 (m. 2H).
13CNMR (67 MHz, CD3OD): δ 40.08.40.55,40.72,53.15,53.27.
65.27.65.87, 103.08. 108.79.108.99, 109.57. 124.28, 125.06. 125.18,
125.38, 125.55, 128.06. 128.12, 128.44, 128.72, 129.62. 130.37.131.29.
135.73, 135.79. 136.69. 136.74, 142.57. 150.04. 150.09. 150.21.
Hmotn. /M+H/ 439
HPLC: 100% čistota, retenční čas 22,5 minut, protokol
-148popsán v příkladu 9.
Příklad 70
Trifluoracetátová sůl N-/5-/2-//(R)l-(l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-fenylethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2methoxyfenyl/methansulfonamidu
Podle postupu popsaného ve stupni D příkladu 1 se připraví titulní, sloučenina kopulací 2-brom-l-/4methoxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethanonu /připraven analogicky přípravě popsané ve stupních A a B příkladu 4G, vychází se ze 4-methoxyacetofenonu/ s{R)-alfa-(1,3-benzodioxol-5-yl) benzens.thanaminem /příorava poosána ve stupni E příkladu 50/ s výjimkou následujících modifikací: surový produkt po kopulaci a redukci se čistí preparativní HPLC za použití 49% rozpouštědla B za získání titulní sloučeniny.
Ή NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.93 (t, 1H). 3.03 (s, 1.5H), 3.04 (s,
1.5H), 3.17 - 3.40 (m, 2H), 3.58 - 3.63 <m. 1H), 4.02 (s, 1.5H), 4.03 (s,
1.5H), 4.55 - 4.63 (m, 1H). 4.9 (m, IH), 6.1 (s, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.08 (d,
1H), 7.15 - 7.19 (m, 3H), 7.28 - 7.33 (m, 4H), 7,50 & 7.54 (2d. J = 5.86 &
10.55 Hz, IH).
l3CNMR (67 MHz, CD3OD): δ 39.63,40.11,40.58,53.44,53.56,
56.44, 65.21.65.82,69,39. 69.94, 103.08, 108.85, 109.02, 109.57. 112.51.
123.27, 123.39. 124.28, 124.98, 125.15. 127.51. 127.57, 128.12, 128.49,
129.59, 130.37, 134.75, 136.74, 150.07. 150.18, 153.18.
Hmotn. /.M+H/ 485
-149Elementární analýza pro 0,96 mol HjO a 1,21 mol TFA: vypočteno 51,47 % C, 4,90 % H, 4,38 % N, 5,01 % S, 10,78 % F nalezeno 51,47 % C, 4,72 % H, 4,19 % H, 5,02 % S, 10,79 a F HPLC: 100% čistota, retenční čas 21,5 minut, protokol popsán v příkladu 9.
Příklad 71
Trifluoracetátová sůl (R),(R)-N-/5-/2-//l-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-fenylethyl/amino/-l-hydroxy^thyl/-2f luorfenyl/methansulfonamidu
Podle postupu popsaného v příkladu 63 se (E)alfa-(l,3-benzodioxol-5-yl)benzenethanamin /příprava popsána ve stupni 3 příkladu 60/ převede na titulní · ;
sloučeninu s následujícími modifikacemi: 1/ preparativní TLC chromatografie byla vypuštěna a 2/ pro HPLC čištění bylo použito 52% rozpouštědlo B.
lH NMR (270 MHz. CD3OD): δ 2.93 (m. IH). 2.98 (s. 3H). 3.03 - 3.25 (m, 2H), 3.49 (dd, IH), 4.43 (dd. IH), 4.82 (dd. IH). 5.96 (s, IH), 5.97 (s,
IH), 6.77 (s, 2H), 6.94 (s, IH), 7.03 - 7.06 (m, 2H), 7.17 - 7.20 (m. 5H),
7.49 (d. IH).
’ 13C NMR (67 MHz. CD3OD): δ 40.1. 53.43. 65.88. 69.69. 103.06,
109.05. 109.57, 117.0, 117.31, 124,31. 125.23, 125.35. 126.87, 128.08.
128.49, 129.59, 130.36, 136.78, 139.23. 150.03. 150.20.
Iímotn. /Μ+Π/ 4 73/
HPLC: 99% čistota, retenční čas 21,2 minuty, protokol popsán v příkladu 9.
-150Příklad 72
Trifluoracetátová sůl (R), (r )-11-/5-/2-//1^(1-(3,4dimethoxyfenyl)-2-fenylethyl/amino/-l-hydroxyethyl/2-fluorfenyl/methansulfonamidu
Podle postupu popsaného v příkladu 71 sa (R)-alfa (3,4-dimethoxyfenyl)benzenethanamin /příprava popsána ve stupni B příkladu 19/ převede na titulní sloučeninu s následujícími modifikacemi: 1/ titulní sloučenina se eluuje ze silikagelu za použití. 1:2 EtOA.c/haxanu a 2/ 45% rozpouštědlo B bylo použito pro HPLC čištění.
lH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.92 (m. IH). 2.98 (s, 3H). 3.085 (t,
2H),3.25 (td, IH), 3.53 (dd. IH), 3.-79 (s. 3H), 3.80 (s, 3H). 4.40 (dd. IH),
4.8 (m, IH). 6.84-6.94 (m, 2H), 6.99- 7.06 (m, 3H). 7.14 - 7.20 (m, 5H).
7.49 (d. IH).
13CNMR (67 MHz, CD3OD): δ 40.14. 40.26, 53.53, .56.38, 56.59, 66.02, 69.68, 112.77, 112.95, 117.01, 117.33, 122.93, 124.28, 125.23. 125.35.
126.88, 127.31, 128.06, 129.56, 130.97, 136.92, 139.22. 151.02. 151.54.
Hmotn. /M+H/ 547
Elementární analýza pro 1,06 mol II^O a 1,43 mol ΤΡΛ: vypočteno 49,65 % C, 4,84 % H, 4,14 % N, 4,74 % S, 15,23 % F nalezeno 49,65 % C, 4,41 % H, 4,06 % H, 4,61 % S, 15,24 % F HPLC: 98% čistota, retenční čas 19,7 minut, protokol popsán v příkladu 9.
i
-151Příklad 73
Trifluoracetátová sůl (R)-N-/5-/2-//bis-(4-difluormethpyfenylJmethylamino/-+-hydrozyethyl/-2-fluorfeny1/methansulfonamidu
Podle postupu popsaného v příkladu 63, se 4,4'bisdifluormethoxybenzhydrylamin /příprava popsána v příkladu 59/ převede na titulní sloučeninu s následujícími modifikacemi: 1/ kppulační stupeň vyžaduje zahřívání na 110 °C po 135 hodin, 2/ preoarativní TLC byla vypuštěna a 3/ 52% rozpouštědlo D bylo použito pro HPLC čistění.
íHNMR (270 MHz. CD3OD): δ 2.97 (s. 3H), 3.04 - 3.16 (m, 2H). 5.01 (dd, IH), 5.07 (s, IH), 6.87 (t, IH), 6.88 (t, IH). 7.15 - 7.28 (m, 6H), 7.45 - 7.65 (m, 5H).
13C NMR (67 MHz. CD3OD): δ 40.21, 54,28. 65.82, 69.49, 113.73.
117.14. 117.42. 117.58. 120.94, 121.03, 121.38, 124.35. 125.24. 125.36, 130.75,131.01.133.32,133,63.139.23.153.56.
Hmotn./M+H/ 419
HPLC: 99% čistota, retenční čas popsán v příkladu 9.
23,2 minut, protokol
-152t.
Příklad 74
Trifluoracetátova sůl alfa-///(R)-2-hydroxy-2-/4hydroxy-3-/(methy1sulfony1)amino/fenyl/ethy1/amino/methyl/-3,4-dimethoxy-N-{fenyl)benzenacetamidu
Postupem podle příkladu GS se methylesťer kyseliny alfa -(aminomethyl)-3,4-dimethoxybenzenoctové /příprava popsána.v příkladu 17, stupeň B/ převed nejprve na alfa-(aminoraeth.yl) -3,4-dimethoxy-N-( f.enyl) benzenΪ acetamid a potom..na titulní sloučeninu .S' následujícími... modifikacemi.: 1/ počáteční.. kopulovaný .produkt, .a.l.far;... ///(R)-2-(triethylsilyl)oxy-2-/4-fenylmethoxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/methyl/-3,4-dimethoxyN-(fenyl)benzenacetamid, se eluuje ze silikagelu poi·' užitím 9:1 EtOAc/hexanu jako směs R,R a R,S diastereomerů a 2/ pro HPLC čistění titulní sloučeniny se použije 37% rozpouštědlo B.
lHNMR (270 MHz. CD3OD): δ 2.90 (s, 1.5H), 2.91 (s. 1.5H). 3.10 3.29 (m, 2H), 3.42 (dd, 1H). 3.75 (m, 1H). 3.82 (s. 3H), 3.85 (s. 3H), 4.11 -4.18(m, IH), 4.82(m, IH), 6.89 (d. IH), 6.98 - 7.14 (m, 5H),7.267.40 (m,3H), 7.52 - 7.56 (m, IH).
13C NMR (67 MHz. CD3OD): 6 39.98, 51.26, 51.58, 55. 68.55.96. 56.92.69.61.69.72. 113.13, 113.91. 117.03. 121.79, 122.02. 122.13.
124<84, 125.88. 125.99, 126.54. 129. 98. 130.24, 133.81. 139.87. 151.18,. 151.49,152.07,171.8.
_____Hmotn.-./M+H/- 53C--_________________________________________________
Elementární anaLýza pro 1,45 I^O a 1,45 mol TFA:
-153vypočteno 48,14 % C, 4,94 % H, 5,83 % N, 4,45 % S, 11,46 % F nalezeno 43,15 % C, 4,81 % lí, 5,73 % N, 4,54 % S, 11,66 Ϊ F
Příklad 75
Trifluoracetátová sůl alfa-///(R)-2-hydroxy-2-/4hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino)fenyl/ethvl/amino/V methyl/-3,4-dimethoxy-N-(fenylmethylJbenzenacetamidu
Postupem podle příkladu 66 se methylester kyseliny alfa-(aminomethyl)-3,4-dimethoxybenzenoctové, příprava popsána ve stupni R příkladu 17, převede nejprve na alfa-(amínomethyl} - 3,4-dimethoxy-N-(fenylmethyl)benzenacetamid á potom na titulní sloučeninu podle postupu popsaného v příkladu 74.
IH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.92 (s, 3H). 3.06 - 3.22 (m, 2H), 3.4 (m, IH), 3.70 (m. IH), 3.77 (s. 3H), 3.82 (s, 3H). 3.98 (m. IH). 4.01 (m,
IH),4.24 (d, IH), 4.49 (dd, IH), 4.9 (m. IH). 6.85 -6.98 (m, 4H). 7.077.29 (m, 6H), 7.39 (d, IH).
l3CNMR (67 MHz. CD3OD): 5 40.01.44,57.51.20..51.46.55.53, 55.73,56.86,56.92,69.66,69.72, 113.04, 113.85, 117.02, 122.33, 122.45. 124.81. 125.85, 126.54. 128.62. 128.88. 129.86. 130.00, 130.09. 133.81.
140.10. 151.15, 151.47. 152.07. 17365, 173.70.
Hmotn. /M+H/ 544 ' .
Elementární analýza pro 1,8 mol H_O a 1,45 mol TFA:
M. £ vypočteno 51,03 % C, 5,30 % U, 5,83 % ÍJ, 4,45 % S, 10,29 % F nalezeno 50,73 % C, 4,99 % íí, 6,06 Ϊ N, 4,45 ϊ Ξ, 10,22 % F HPLC: 100Ϊ čistota, retenční čas 17,7 minut, protokol popsán v příkladu 9.
-154Příklad 76
Trif luoracetátová sůl alfa-///(n)-:2-hYdroxy-2-/4hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/methyl/-3,4-dimethoxy-N-(2-fenylethyl)benzenacetamid
Postupem popsaným v příkladu 66 se methylester kyseliny alfa-{aminomethyl)-3,4-dimethoxybenzenoctové... /příprava popsána ve stupni B příkladu 17/ převede nejprve na alfa -(aminomethyl)-3,4-dimethoxy-N-(2-fenylethyl)benzenacetamid a potom na titulní sloučeninu postupem popsaným v příkladu 74, s tím rozdílem, že se použije 40% rozpouštědlo B pro konečné HPLC čistění.
lH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.71 (t, 2H), 2.92 (s , 3H), 3.16 - 3.27 (m, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.54 - 3.70 (m, 2H), 3.81 (s.3H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (m, 1H). 4.85 (m. 1H), 6.80 - 7.15 (m, 10H), 7.39 (d. 1H).
13CNMR (67 MHz, CD3OD): δ 36.19,39.63,42.05,50.64,50.87, 55.11.55.29,56.53,69.31. 112.77, 113.49. 116.64.121.74,121.86,
124.43, 125.47,126.16, 127.28, 129.39, 129.62, 129.79. 133.43,140.20.
150.76,151.08, 151.64, 173.23, 173.32.
Hmotn. /M+H/ 558
HPLC: 100% čistota, retenční čas 19,1 minut, protokol popsán v příkladu 9
-155Příklad 77
Trifluoracetátová sůl (R), (R)-řI-/5-/l-(hydroxy-2//1-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenylethyl/amino/ethyl/-2(hydroxy)fenyl/methansulfonamidu
Titulní sloučenina se připraví z l-(3,4-dimethylfenyl ) -2-f enylethanonu /příprava popsána v příkladu 9/ za použití postupu popsaného v příkladu 19 s tím rozdílem, že se provedou následující modifikace:!/ ve stupni A se chromatografií na silikagelu za použití 4:1 hexanu/Cf^C^ oddělí anti oxim od malého množství syn nečistoty, 2/ chromatografie ve. stupni E byla vypuštěna a 3/ titulní sloučenina byla čištěna za použití prep HPLC 53% rozpouštědlem B.
1HNMR (270 MHz. CD3OD): δ 2.3 (s. 6H), 2.94 (m, ÍH). 3.00 (s, 3H),
3.15 (t, IH), 3.35 (t, IH), 3.61 (dd. IH). 4.49 (dd.IH) 4.81 (m, IH). 6.95 (d, IH), 7.08 - 7.23 (m. 9H), 7.39 (d. IH).
13CNMR (67 MHz. CD3OD): 6 19.54,19.77,39.64,40.19.53.6.65.88.
69.96,116.64. 124.30. 125.43,126.06, 127.04. 128.02, 129.52.130.38.
130.78,131.42, 132.40,133.58,136.90, 138.90, 139.59, 151.53.
Hmotn./M+H/ 563 /alfa/22=-35,0°/c= 1,00, MeOH/
Elementární analýza pro 0,02 mol I^o a 1,4 mol TFA: vypočteno 54,32 % C, 5,16 % H, 4,56 % N, 5,22 % S, 12,98 % F nalezeno 54,33 % C, 4,42 % H, 4,31 % EJ, 5,20 % S, 12,97% F HPLC: 97% čistota, retenční čas 23,6 minut, protokol popsán v příkladu 9
-156Příklad 78
Trifluoracetátová sůl (R)-M-/5-/l-(hydroxy-2-//l-(4hydroxyfenyl)-2-(2-thienyl)ethyl/amino/ethyl/-2(hydroxy)feny1/methansulfonamidu
Λ. alfa-(4-Msthoxyfenyl)-2-thiofenethanamin
Komerčně dostupná kyselina 2-thianyloctová, po konverzi na odpovídající chlorid kyseliny po refluxu v thionylchloridu, se převede na 1-(4-methoxyfenyl)-2(2-thienyl)ethanon použitím postupu popsaného vc stupni Λ příkladu. 9. l-(4-fíethoxyfenyl.)-2-( 2-thien.yl)ethanon se převede na alfa-{4-methoxyfenyl)-2-thiofenethanamin použitím postupu popsaného ve stupni C příkladu 1 s výjimkou následující modifikace. Reakční směs po kyselé hydrolýze, po zředění vodou, se extrahuje 2x Et^O před alkalizací, extrahuje se 3x EtOAc a titulní sloučenina se izoluje po zahuštění.
B. (RJ-M-/5-/1-(Hydroxy-2-//1-(4-hydroxyfenyl)-2(2-thienyl)ethyl/amino/ethyl/-2-(hydroxy}fenyl/methansulfonamid alfa-(4-methoxyfenyl)-2-thiofenethanamin se převede na (R)-N-/5-/l-hydroxy-2-//l-(4-methoxyfenyl)2-(2-thienyl)ethyl/amino/ethyl/-2-(5enylmethoxy)fenyl/methansulfonamid postupem popsaným ve stupních 0 a E příkladu 19 s výjimkou následujících modifikací:
-1571/ ve stupni D 20% etOAc/hexan eluuje produkt ze silikagelu -jako směs dvou diastereomerů, 2/ ve stupni E bylo chromatografícké čištění vypuštěno.
Přídavkem 4 ekvivalentů BBr^ k -75 °C teplému CEI2C12 roztoku (R)-N-/5-/l-hydroxy-2-//l-(4-methoxyfenyl)-2-(2-thienyl0ethyl/amino/ethyl/-2-(fenyl/methansulfonamidu s následujícím ohřátím na -40 °C během 1 hodiny před přerušením vod. hydrogenuhličitanem sodným a extrakcí 3x EtOAc se získá titulní sloučenina. Pot sušení nad síranem sodným a zahuštění se surový produkt, čistí preparaticní HPLC chromatografií za eluce 33% rozpouštědlem B /viz příklad 1 pro HPLC protokol/ a získá se po zahuštění a lyofilizaci titulní sloučenina.
IH NMR (270 MHz. CD3OD): δ 2.70-2.9 (m. IH), 2.89 (s. 1.5H), 2.90 (s.
1.5H), 3.00-3.1 (m, IH), 3.45-3.75 (m, 2H). 4.3-4.48 (m, IH), 4.70 (d,
IH). 6.72 (d, IH), 6.80-6.9 (m, 4H). 6.98-7.04 (m. 2H). 7.15-7.34 (m,
3H).
I3C NMR (68 MHz. CD3OD); 5 34.23. 34.64. 39.66. 53.33. 53.59. 64.75.
65.42 69.51,70.06, 116.64, 117.16, 124.40, 124.92, 125.27, 125.41.
125.99, 126.13, 127.86, 128.1. 131.21. 131.3. 133.60. 138.42. 151.75.
161.23.
Hmotn./i-l+Il/ 44 9
HPLC: 93% čistota, retenční čas 19,4 minut, protokol popsán v příkladu 1
Příklad 79
Trifluoracetátová sůl (R)-M-/5-/2-//bis/4-(2-methoxy2-oxoethoxy) fenyl/methyl/amino/-l-hydroxyethyl/2-hydroxyfenyl/methansulfonamidu
-158-
A. bis - (4-f-2-Methoxy-2-oxyethoxy) fenyl Jmethanamin
Postupem podle stupně C příkladu 1 se 4,4'-dimethoxybenzofenon převede na H-/bis-{4methoxyfenyl)methvl/formamid. K roztoku výše uvedeného formamidu /2,2 g,
8,1 mmol/ v bezvodém CH^Cl^/SO ml/ při 0 °C pod dusíkem se přidá 1M roztok EBr^ v CH2Cl2/200 ml/. Po ohřátí na 20 °C a míchání po jednu hodinu se reakce přeruší vod. hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se EtOAc. EtOAc frakce se promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odtáhnutím rozpouštědla se získá 1,9 g N-/biš94-hydroxyfenylOmethy1/formamidu.
K míchanému roztoku výše uvedeného bis-fenolu /1,01 g, 4,1 mmol/ v suchém DMF /5 ml/ se přidá 60%
ElaH v minerálním oleji /460 mg, 11,5 mmol/ při 20 °C pod dusíkem a postupně, po 5 minutách, methylbromacetát /1,06 ml, 11,2 mmol/. Po jodné hodině míchání se reakce přeruší vodou a potom se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se promyje solankou /5x/, suší se nad síranem hořečnatým a zahuštěním se získá 1,2 g M-/bis-(4-(2methoxy-2-oxoethoxy)fenyl/methyl/formamidu po eluci ze silikagelu za použití 70% EtOAc/hexanů. Titulní sloučenina se získá refluxováním výše uvedeného bis-estaru /1,1 g, 2,8 mmol/ po 45 minut v methanolu /25 ml/, obsahujícím konc.IICl /1,0 ml/. Po ochlazení, úpravě pil na'11, zahuštění, a extrakci EtOAc /3x/, seEtOAc vrstvy promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým a potom se zahustí a získá se titulní sloučenina /305 mg/.
-159B. (R}-íI-/5-/2-//bis/4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)fenyl/ae thy ýcimino/-1 -hydroxye thy 1/-2-hydroxyf enyl/me than- sulfonamid
Podle postupu popsaného v příkladu 48, stupeň 3 se bis-{4-(2-methoxy-2-oxyothoxy)fenyl)methanamid převede na titulní sloučeninu 's výjimkou následujících modifikací: 1/ triethylsilylether byl eluován ze silikagelu za použití 1:1 EtOAc/toluenu a 2/ titulní sloučenina byla izolována použitím 41% rozpouštědla B pro HPLC čistění.
iH-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 3.0 (s, 3H), 3.24-3.51 (m, 2H), 3.86 (s,
6H), 4.85 (s, 4H), 5.64 (s, IH) 6.95-7.25 (m, 6H). 7.41(s, IH), 7.457.65(m, 4H).
13C NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,58.52.67, 54.13,59.42, 65.90, 66.02,
69.62, 116.36, 116.44, 116.59, 124.16. 125.31. 126.06. 129.66. 130.0.
130.26, 130.52, 133.63, 151.55, 159.87, 171.1.
Hmotn./M+Na/ 611 /alfa/22 =-7,14 /c= 0,56, MeOH/
HPLC: 82% čistota, retenční čas 17,1 minut, protokol popsán v příkladu 1
Příklad 80
Trifluoracetátová sůl (R),(R)-N-/5-/2-//l-(l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2~fenylethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2, chlorfenyl/methansulfonamidu
-160Titulní sloučenina se připraví kopulací (R)-alfa(1,3-benzodioxol-5-y.l) benzenethanaminu /příprava popsána ve stupni B příkladu 60 / s (R)-N-/3-/2-jod-l-/(triethylsilyl )oxy/ethyl/-2-chlor fenyl/methansulfonamidu /připraven z 2-brom-l-/4-chlor-3-/(methylsulfonylJamino/fenyl/ethanonu, příprava popsána v příkladu 63, za použití postupu popsaných ve stupni A-C příkladu 19/ postupem popsaným ve stupních D a E příkladu 19 s následujícími modifikacemi: 1/ chromatografie na silikagelu za použití 25% EtOAc/hexanu poskytne (R),(RJ-N-/5/1—ítriethylsilyl)oxy-2-//l-(1,3-ben2odioxol-5-yl)-2fenylethyl/amino/ethyl/-2-chlorfenyl/methansulfonamid,
2/ ve stupni'E se titulní sloučenina eluuje ze silikagelu za použití 1:1 EtOAc/hexanu před konečným preparativním HPLC čistěním /viz příklad 1 pro HPLC protokol/ za eluce 52% rozpouštědlem Q.
lH NMR (270 MHz. CD3OD). δ 2.94 (m.lH), 2.98 (s. 3H), 3.06 (m. IH).
3.21 (t,lH), 3.50 (dd, IH). 4.43 (dd, 1H), 4.83 (m, IH), 5.97 (s, IH), 5.98 (s, IH), 6.76 (s. 2H), 6.93 (s. IH), 7.02 - 7.06 (m, 2H), 7.15 - 7.24 (m,
4H), 7.46 (d, IH), 7.54 (d, IH) I3CNMR (67 MHz, CD3OD) δ 40.12,40.72,53.30,65.94,69.66,
103,11,109.06, 109,60, 124.35, 125.18, 125.44, 125.61. 128.15, 128.47, 128.79,129.65,130.40,131.33,
135.83,136.81,142.63. 150.07, 150.28.
Hmotn. /M+H/ 489 /alfa/22 =-28,0° /c=l,0, MeOH/
Elementární analýza pro 0,55 f^O a 1,1 mol TFA:
vypočteno 50,41 % C, 4,39 % H, 4,49 % N, 5,14 % S, 10,04 % F, 5,68 % Cl nalezeno 50,41 % C, 4,30 % II, 4,49 % N, 5,21 % S, 10,24 % F, 5,71 % Cl HPLC: 100% čistota, retenční čas 20,0 minut, protokol' popsán v příkladu 1
-161Příklad 81 (R),(S)-N-/5-/1-(Hydrcxy-2-//1-(2,4-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-fenylethy1/amino/ethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid
Titulní sloučenina se připraví z (R), (S)-11-/5-/1(triethylsilyl)oxy-2-//l-(2,4-dimethoxy-3-pyridinyl)-2fenylethyl/amino/ethyl/-2-(fenylmethoxy)fenyl/methansulfonamidu, příprava popsána v příkladu 125, stupeň B, podle postupu popsaného ve stupni B příkladu 125.
lH NMR (270 MHz, CDCI3): δ 2.41-2.46 (m, lH),2.63(dd. 1H).2.91 (s,
3H), 2.89-3.07 (m, 2H). 3.19-3.60 (br. s, IH), 3,90 (s. 3H), 3.93 (s, 3H),
4.08 (t, IH). 4.51 (dd, IH), 6.23 (d, IH), 6.78 (d, IH), 6.93 (dd. IH), 7.097.31 (m,7H).
13C NMR (68 MHz, CD3OD): δ 38.8.42.0, 53.4. 53.6,53.9. 58.1, 70.4,
100.7, 114.0,117.1, 122.2, 124.5, 126.6, 128.3, 129.2. 134.5, 138.7, 139.7, 149.3.160.0.162.1.
Hmotn. /M+H/ 438 /alfa/D = -4,7 o /c=0,17/ Ηδ0(Ι/
Elementární analýza pro 1,00 vypočteno 57,02 % C, 6,18 % K, 8,31 % >·!, 6,34 S S nalezeno 57,33 % C, 5,86 % H, 3,16 % H, 5,91 % S HPLC: 99'i čistota, retenční čas 19,0 minut, protokol popsán v příkladu 1.
-162Příklad 82
Trifluoracetátová.sůl methylesteru kyseliny (R),(R)4-/l-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyllamino/ feny1/ethy1/amino/-2-fenylethyl/benzoové
A. alfa-(4-karbomethoxyfenyl)benzenethanamin
Titulní sloučenina se připraví ze 4-karbomethoxybenzoylchloridu, připraveného refluxováním komerčně dostupné kyseliny 4-karbomethoxybenzoové v :SOCl2, podle postupu popsanéhho ve stupni B příkladu 55 s výjimkou následujících modifikací: 1/ Pd kopulace využívá benzylbromid pro přípravu 1-(4-karbomethoxyfenyl)-2-fenylethanonu, který se eluuje ze silikagelu za použití 5% EtOAc/hexanu a 2/ refluxování roztoku M-/l-(4-karbomethoxyfenyl)-2-fenylethyl/formamidu v methanolické MCI obsahující 1% H20 poskytne titulní sloučeninu.1
B. ílethylester kyseliny (R),(R)-4-/l-//2-hydroxy-2-/4hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/2-fenylethyl/benzoové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví z alfa-(4-karbomathoxyfenyl)benzenethanaminu postupem popsaným ve stupni D, E a F příkladu 19, s výjimkou následujících modifikací: 1/ dělení R,R a R,S diastereomerů methylesteru kyseliny (R)-4-/l-//2-triethylsilyl)oxy-2-/4f eriy lmethoxy-3-/(methylsulfonyl) arn i no/f eny.1/e thy 1/ami no/-2-5enylethyl/benzoovč vyžaduje tři sloupcové chromatografie na silikagelu za použití 0,5-2 % acetonu/Cí^C.l·^ jako. eluantu.; .methylester...kysaliny,.(R.)_, (R)-4-/1-//.2triethylsilyl)oxv-2-/4-fenylmethoxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenvl/athvl/amíno/-2-fenvlethvl/benzoové se oře-163ί»' vede na titulní sloučeninu, 2/ ve stupni E, byl eluantem 70% EtOAc/hexan a 3/ va stupni F bylo 43% rozpouštědlo B použito pro konečné HPLC čištění.
lH NMR (270 MHz, CD30D): δ 2.79 (dd. 1 H). 2.88 (s, 3 H), 3.09 (dd. 1 H), 3.29 (m, I H), 3.55 (dd, 1 H), 3.89 (s, 3 HY. 4.65 (dd. 1 H), 4.9 (tn. IH), 6.84 (dd, 1 H), 6.9-7.1 (m, 3 H), 7.1-7.2 (m, 3 H), 7.27 (d. 1 H), 7.45 (d, 2H), 8.00 (d, 2 H). T3c NMR (68 MHz. CD3OD): δ 39.6,40.5. 52.8,53.8,65.0,69.6, 116.6, 124.3,
125.2,126.1,128.3.129.7,129.8,130.4. 131.3, 132.5, 133.5, 136.2, 140.1, 151.7, 167.7.
Hmotn. /M+H/ 435 /alfa/ = -46,9° /c=0,5, MeOH/
Elementární analýza pro 1,29 mol H^O a 1,12 mol TFA: vypočteno 51,43 % C, 5,03 % H, 4,41 % H, 5,04 % S, 10,04 % F nalezeno 51,49 % C, 4,62 % H, 4,33 % M, 5,12 % Ξ, 10,07 % F HPLC: >97% čistota, retenční čas 18,7 minut, protokol popsán v příkladu 1.
Příklad 83
Trifluoracetátová sůl methylesteru kyseliny (r),(S)-4/l-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfony1)amino/fenyI/etnyl/amino/-2-fenylethyl/benzoové
1%
Kyselina (R),(Ξ)-4-/1-//2-triethylsilyl)oxy-2-/4fenylmethoxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/2-fenylethyl/benzoová ve formě methylsstoru /popsán ve stupni B příkladu 82/ se převede na titulní sloučeninu postupem popsaným ve stupni B příkladu 82.
-164Hmótn. /M+H/ 485 /alfa/ =+13,1° /c= 0,5, MeOH/
Elementární analýza pro 0,85 mol í^O a 1,16 mol TFA: vypočteno 51,91 % C, 4,92 % Η, 4?43 % N, 5,04 % S, 10,46 % F nalezeno 51,67 % 0, 4,63 % II, 4,44 % M, 5,12 % S, 10,56 % F * HPLC: >99% čistota, retenční čas 18,8 minut, protokol popsán v příkladu 1.
Příklad 84
Trifluoracetátová sůl kyseliny (R),(R)-4-/l-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfony.l)amino/fenyl/ethyl/amino/-2-fenylethyl/benzoové
Methvlester kyseliny (R),(R)-4-/l-//2-hydroxy-2/4-hydroxv-3-/(methylsulfonyllamino/fenyl/ethyl/amino/2-fenylethyl/benzoové /příprava popsána v příkladu 82/ se míchá po Ar v MeOH, obsahujícím IN NaOH. Po ukončení se reakční směs okyselí TFA, zahustí a titulní sloučenina se·, izoluje preparativní HPLC za použití 39 % rozpouštědla D /protokol popsán v příkladu 1/.
IH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.91 (s, 3 H). 2.95 (d. 1 H). 3.1-3.3 (m. 2 H), 3.60 (dd, 1 H), 4.60 (dd. 1 H), 4.77 (dd, 1 H), 6.86 (d, 1 H). 6.9-7.1 (m, 3 H), 7.17.2 (m, 3 H). 7.33 (d, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 8.00 (d. 2 H).
13C NMR (68 MHz. CD3OD): δ 39.6,40.2, 54,0. 65.5. 70.0. 116.6. 124.4,
125.4, 126.1, 128.2, 129.7, 129.8, 130.4, 131.4. 133.5, 136.4. 140.2. 151.7, 169.0
-1651- Imotn. /M+H/ 471+ /alfa/ =+3,6° /c=0,5, MeOH/
Elementární analýza pro 3,4 mol F^O a 2,0 mol TFA: vypočzeno 44,26 % C, 4,62 % H, 3,69 % tí, 4,22. % Ξ, 15,00 % F nalezeno 44,23 % C, 4,25 % H, 3,30 % H, 4,53 % 3, 12,73 % F HPLC: j>99% čistota, retenční čas 15,7 minut, protokol popsán v příkladu 1 t
Příklad 06
Trifluoracetátové sůl (R),{R)-4-/l-//2-hydroxy-2-/4hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/2- fenylethyl/-N-methylbenzamidu
K O °C teplému roztoku kyseliny (R),(R)-4-/l-//2hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/feny1/ethyl/amino/-2-fenylethyl/benzoové /74,1 mg. 0,12 mmol, připravena jak je popsáno v příkladu 8.4/ a 62,1' ml /0,36 mmol/ Hunigovy báze ve 3 ml suchého DMF se přidá MeCJH^.HCl /8,0 mg, 0,12 mmol/, potom hydroxybenztriazol /17,7 mg, 0,13 mmol/ a potom l-/3-dimethylaminopropyl/-3-ethylkarbodiimid.IICl /22,0 mg, 0,12 mmol/.
Po 16 hodinách míchání se reakční směs, po zředění vodou extrahuje EtOAc /3x/. Organické vrstvy se promyjí vodou /2x/, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného /1::/, vodou /lx/ a solankou, suší se /síran sodný/ a zahustí. Titulní sloučenina se izoluje preparativní HPLC, eluuje 35% B za použití protokolu popsaného v příkladu 1.
-1661HNMR(270MHj.CD3OD): δ 2.89 (s, 3 Η), 2.90 (s. 3 Η), 2.91 (m. 1H),3.13.3 (m, 2 H), 3.60 (dd, 1 H), 4.61 (dd, 1 H), 4.77 (dd. 1 H), 6.86 (d, 1 H). 7.0-7.1 (m, 3 H), 7.1-7.2 (m, 3 H), 7.31 (d, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.79 (d, 2 H), 13C NMR (68 MHz. CD3OD): δ 26.9,39.7.40.1.54.0.65.5.70.1. 116.6, 124.5,
125.5, 126.2. 128.3. 129.1. 129.7, 130.0. 130.5. 133.5. 136.4. 137.0. 138.7, 15Í.8,
169.9.
Hmotn. /M+ll/ 484 a /M-H/ 482 /alfa/ =-40,0° /c= 0,5, MeOII/
Elementární analýza pro 2,4 mol I-^O a 1,4 mol TFA: vypočteno 48,64 % C, 5,17 % II, 6,12 S N, 4,67 % S, 11,62 % F nalezeno 48,59 % C, 4,73 % H, 5,97 % N, 4,58 % S, 11,29 % F HPLC: >99% čistota, retenční čas 14,7 minut, protokol popsán v příkladu 1.
Příklad 87
Trifluoracetátová sůl (R), (R)-Il-/5-/l-(hydroxy-2-//l{ 2-naftalenyl)-2-(fenyl)ethyl/amino/ethyl/-2(hydroxy)feny1/methansulfonamidu
Titulní sloučenina se připraví 2 komerčně dostupného naftoylchloridu podle postupů popsaných ve stupních B a C příkladu 55, s výjimkou následujících modifikací: 1/ Pd kopulace používá benzoylbromid, 2/ 5% EtOAc/CH2Cl2 rozděluje R,R a R,S čliastereomery (r)—N—/5—/1—(triethylsilyi)oxy-2-//1-(2-maftalenyl)-2( fenyl) ethy 1/amino/ethy.1/-2- ( fenylmethoxy) fenyl/methansu.lfonaminu na 0,25 mm silikagelových TLC destičkách a 3/ konečné HPLC čištění titulní sloučeniny získané z R,B diastereomeru využívá 59% rozpouštědla B.
-1671H NMR (270 MHz. CD3OD): δ 2.86 (s, 3 H), 2.92 (dd. 1 H), 3.15 (dd. 1 H), 3.4 (dd, 1 H), 3.63 (dd. 1 H). 4.66 (dd. 1 H), 4.75 (dd. 1 H), 6.82 (d, l H), 6.9-7.0 (m, 3 H), 7.1-7.2 (m. 3 H), 7.31 (d, 1 H), 7.5-7.6 (m.3H),7.75 (s, 1 H), 7.8 (m,Ί H), 7.9 (m, 1 H), 7.94 (d. 1 H).
Hmotn./M+H/ 477 /alfa/^2= -45,5° /c=0,5, MeOII/
Elementární analýza pro 0,93 ř^O a 1,2 mol TFA: vypočteno 56,04 1C, 4,91 % H, 4,45 % M, 5,09 ’S, 10,85 % F nalezeno 56,04 % C, 4,54 % H, 4,21 5 K, 5,10 % S, 10,57 S F HPLC: 100% čistota, retenční čas 21,6 minut, protokol popsán v příkladu 1
Příklad 33
Trifluoracetátová sůl (R), (S)-W-/5-/.l-(hydroxy-2//1—{2-naftalenyl)-2-(fenyl)ethyl/amino/ethyl/-2(hydroxy)fenyl/methansulfonamidu
(R),(S)-H-/5-/l-(triethylsilyl)-oxy-2-//l-{2naftaIenyl)-2t(fenyl)ethy1/amino/ethyl/-2-(fenylmethoxy)fenyl/methansulfonamid, popsán v příkladu 87, se převede na titulní sloučeninu použitím postupu popsaného v příkladu 87 s tím rozdílem, Se konečné HPLC čištění využívá 62% rozpouštědlo B, lH NMR (270 MHz. CD3OD): δ 2.77 (t, IH), 2.89 (s. 3H), 3.05 (dd, IH),
3.26 (t, IH). 3.50 (dd. IH), 4.57 (dd, IH). 4.89 (m. IH), 6.84 (d, 1H). 6.86 (t, 1H). 6.99-7.03 (m. 3H). 7.12-7.21 (m, 5H). 7.27 (d. IH), 7.39 (d, 2H).
-160Hmotn./M+H/ 477 /alfa/22 =+20,5°/c= 0,5, MeOH/
Elementární analýza pro 1,02 Ií2O a 1,35 mol TFA: vypočteno 54,97 % C, 4,88 % H, 4,32 % N, 4,94 % S, 11,86 % F nalezeno 54,97 % C, 4,44 % H, 4,11 % ří, ř,10 5 S, 11,53 % F HPLC: ,>99% čistota, retenční čas 21,5 minut, protokol popsán v příkladu 1.
Příklad 89
Trifluoracetátová sůl methylesteru kyseliny (R),(5)-4/l-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/feny1/ethy1/amino/-2-fenylethy1/benzenoctové
A. Methyl-4-(1-amino-2-fenylethyl)benzenacetát
Suspenze kyseliny 4-brommethylbenzoové /25,26 g,
0,12 mol/ a KCN /20 g, 0,31'mol/ v 5:7 H2O/EtOH /60 ml/ se zahřívá na 75-30 °C po čtyři hodiny. Ochlazená reakční směs se částečně zahustí, přidá se voda a extrahuje. se lx EtOAc. po okyselení vodné vrstvy se výsledná sraženina odfiltruje a dobře se promyje vodou a získá se 13,6 g, 4 extrakce EtOAc filtrátu poskytnou dalších 2,7 g. rekrystalizace kombinovaných pevných látek z II_O/EtOH za použití aktivního uhlí a po filtraci přes t
Celíte poskytne 15,20 g kyseliny 4-kyanomethylbanzoové.
-169Roztok kyseliny 4-kyanomethylbenzoové /10,0 g,
62,2 mmol/ v thionylchloridu /65 ml/, obsahující DMF /1 ml/ ss refluxuje tři hodiny, ochladí, zahustí, rozpustí v horkém EtOAc, zpracuje se s aktivním uhlím , filtruje se přes Celite a zahuštěním se získá 4-kyanomethylbenzoylchlorid. 4-Kyanomethylbenzoylchlorid se převede na titulní sloučeninu postupem popsaným ve stupni A příkladu 82 s následujícími modifikacemi: 1/ l-(4-kyanomethylfenyl)-2-fenylethanon se chromatografuje na silikagelu za použití 2:3 EtOAc/hexanu, 2/ čistění ΓΙ-/1(4-kyanomethylfenyl)-2-fenylethyl/formamid vyžaduje zpracování s aktivním uhlím v EtOAc s následující rekrystalizací z EtOAc/hexanu a 3/ titulní sloučenina se chromatografuje na silikagelu za použití 10% acetonu/EtOAc.
3. Methylester kyseliny (R),(S)-.4-/l-//2~hydroxy-2/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-2-fenylethyl/benzsnoctové
Titulní sloučenina byla připravena z methyl--4(lramino-2-fenylethyl)benzenacctátu postupy popsanými ve stupních D,E a F příkladu 19, s výjimkou následujících modifikací: 1/dělení R,r a R,5 diastereomerů methylesteru kyseliny (R)-4-/l-//2-triethylsilyl)oxy-2/4-fenylmethoxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-2-fenylethyl/benzoové na 0,25mm silikagelových TLC destičkách vyžaduje násobná vyvíjení za použití 0,5% MeOH/CH2Cl2; methylester kyseliny (R),(S)-4-/l-//2triethylsilyl)oxy-2-/4-fenylmethoxy-3-/(methylsulfonyl ) amino/ feny 1/e thyl/amino/-2- fenyl ethyl/ben zenové se převede na titulní sloučeninu, 2/ ve stupni E byl eluantem 70% EtOAc/hexan a 3/ ve stupni F bylo pro konečné HPLC čištění použito 44% rozpouštědlo 3.
-170lH NMR (270 MHz. CD3OD): 6 2.75-2.83 (m, 1H). 2.89 ís. 3H). 3.02 (dd. 1 H), 3.23-3.32 (m, 1 H), 3.48 (dd. IH). 3,66 (s, 2H). 3.67 (s. 3H). 4.54 (dd. IH). 4.83- , 4.89 (m, 1 H), 6.84(d, i H), 6.98-7.03 (m, 3 Η), 7.14-7.18 (m. 3 H),7.27 (d. 1 H), 7.31 (s,4H).
13C NMR (68 MHz. CDjOD): δ 39.6.40.5. 41.1, 52.5. 53.5.65.0,69.5,116.6,
124.2,125.2, 126.0, 128.1, 129.6, 129,8. 130.4. 131.3, 133.5.133.7, 136.6, 137.4, 151.6,173.6. 174.7.
Hmotn. /M+H/ 499 /alfa/ =+0,3° /c=0,5, MeOH/
Elementární- analýza pro 0,3 mol H^O a 1,12 mol TFA: vypočteno 53,69 % C, 5,06 % H, 4,43 % N, 5,08 % S, 10,11 % F nalezeno 53,70 % C, 5,15 % H, 4,28 % N, 5,02 % S, 10,12 % F HPLC: 93% čistota, retenční čas 19,5 minut, protokol popsán v příkladu 1.
Příklad 90
Trifluoracetátová sul methylesteru kyseliny (R),(R)-4/l-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/feny1/ethyl/amino/-2-fenylethyl/benzenoctové
Methyléster kyseliny (R),(R)-4-/l-//2-triethylsily1)oxy-2-/4-fenylmethoxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-2-fenylethyl/benzenoctové /popsán ve stupni E příkladu 89/ se převede na titulní sloučeninu podle postupu popsaného ve stupni D oříkíadu 89.
-1711h NMR (270 MHz. CD3OD): δ 2.90 (s. 3 Η). 3.05-3.25 (mj 2 Η). 3.54 (dd, 1 Η), 3.66 (s. 5 Η), 4.49 (dd. 1 Η). 4.70 (dd. I Η). 6.85 (d. 1 Η), 6.99-7.03 (m. 3 Η), 7.13-7.19 (m, 3 Η), 7.30 (d. 1 Η), 7.31 (s. 4 Η), l3C NMR (68 MHz. CD3OD):. δ 39.7. 40.2. 41.2. 52.6, 53.8. 65.7, 70.0. 116.6, 124.4,125.5, 126.1. 128.1, 129.6. 129.9, 130.4, 131.4. 133.6, 134.0. 136.7, 137.5, .151.7,173.6.
Hmotn./M+II/ 499 /alfa^=-34,4° /c= 0,5 MeOH/
Elementární analýza pro 0,6 mol Η^θ λ 1/12 mol TFA: vypočteno 53,24 C,5,ll % II, 4,40 % N, 5,03 % Ξ, 10,02 % F nalezeno 53,24 % C, 5,07 % H, 4,41 % N, 4,85 % S, 10,06 % F HPLC: 98% čistota, retenční čas 19,5 minut, protokol popsán v příkladu 1.
Příklad 91
Trifluoracetátová sůl kyseliny (R),(RJ-4-/1-//2hvdroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethy1/amino/-2-fenylethyl/benzenoctové
Trifluoracetátová sůl methylesteru kyseliny (R),(R)4-/l-//2-hydroxv-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyljamino/ fenyl/ethyl/amino/-2-fenylethyl/benzenoctové /příprava popsána v příkladu 90/ se převede na titulní slour čeninu Dostupem podle postupu popsaného v příkladu 84 s tím rozdílem, že se 37% rozpouštčdLo B použije pro oreparativní HPLC.
-172 >H NMR (270 MHz, CD3OD): 6 2.9-3.0 (m. I H), 2,95 ís. 3 H), 3.05-3.26 (m,
H). 3.45 (dd. 1 H), 3.54 (s. 2 H). 4.43 (dd. I H). 4,65-4.8 (m. 1 H). 6.86-7.3 (m.
H).
13C NMR (68 MHz. CD3OD): δ 39.3. 39.9,41.0. 52.4. 65.1.69.4. 117.5, 124.4.
125.1,125.9. 126.7, 128.2, 129.7, 130.3. 131.3, 132.7, 132.9. 136.2. 136.8.151.5.
177.2.
Hmo tη. /M+H/ 4 8 5 + /alfa/ = -31,G°/c= 0,5, MeOH/
Elementární analýza pro 2,35 mol E^O a 0,93 mol TFA: vypočteno 50,97 % C, 5,36 H, 4,43 % tí, 5,07 % S, 8,37 % F nalezeno 50,68 % C, 4,97 % H, 4,37 % N, 5,02 % Ξ, 8,06 % F HPLC: 97% čistota, retenční čas 18,1 minut, protokol popsán v příkladu 1.
Příklad 92
Sodná sůl kyseliny (R),(S)-4-/l-//2-hydroxy-2-/4-hydrxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethy1/amino/-2fenyIethy1/benzenoctové
Trif luoracetátová sůl methylesteru kyseliny (R),(.S)4-/1-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/{methyIsui fonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-2-fenyIethy1/bonzenoc tové /příprava oopsána v příkladu 89/ se hydrolyzuje na titulní sloučeninu postupem podLe postupu popsaného v příkladu 04, s tím rozdílem, že sc pro přenaeatLvu,í HPLC použije 37% rozpouštědlo 13. Po Lyof i l Izao i, ac TFA sůL titulní sloučeniny převode na sodnou nůl, a Produkt sc chromatografuje na CIIP-20P pryskyřici, za použití 25Ί CH^CN/U^O pro. eluci. titulní Alou.č.anl.n.y..,.. ................... .
-173*H NMR (270 MHz. D2O): δ 2.49-2.55 (m. t H). 2.65-2.73 (m. 1 H), 2.86 (br s. ' 5 H), 3.43 (s. 2 H). 3.82 (m, 1 H). 4.54 (m, 1 H). 6.70-7.18 (m. 12 H).
13C NMR (68 MHz, D2O): 040.3,43.9,46.0,54.4,65.3,73.1, 118.5, 124.0,
126.0,128.4, 128.7. 129.6. 130.4.130.9. 131.2. 133.0, 138.7. 139.6. 140.4,154.4. 182.7.
Hmotn. /Pl+H/ 48 5+ /alfa/ =-4,2°/c=0,5, MeOII/
Elementární analýza pro 3,19 mol HjO:
vypočteno 53,23 % C, 5,97 % H, 4,97 %.M, 5,68 % S nalezeno 52,97 % C, 5,59 % H, 4,71 % ti, 5,59 % S
HPLC: 97% čistota, retenční čas 17,9 minut, protokol popsán v příkladu 1.
Příklad'93
Trifluoracetátová sůl (R,R)-4-/l-//2-Hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenvl/ethyl/amino/-2fenylethyl/-H-fenyImethylbenzamid
Trifluoracetátová sůl kyseliny (R,R)-4-/1-//2hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsu1fony1)amino/fenyl/ethyl/amino/-2-fanylethyl/benzoové /příprava popsána v příkladu 84/ a benzylamin se převedou na titulní sloučeninu postupem popsaným v příkladu 86 s tím rozdílem, že se pro konečná HPLC čištění použije 54% rozpouštědlo 0.
-174»H NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.89 (s, 3 H), 2.9 (dd. 1 H), 3.11 (br t, 1 H), 3.26 (br t 1 H), 3.61 (dd. 1 H), 4.54 (s, 2 H), 4.61 (dd, 1 H), 4,77 (dd,
H), 6.86 (d, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.1 (m, 3 H). 7.2-7.4 (m, 6 H). 7.45 (d, 2 H), 7.84 (d. 2 H)
13c NMR (68 MHz. CD3OD): δ 39.6, 40.1, 44.5, 53.9. 65.4. 70.0, 116,6,
124.3, 125.4,126.1, 128.2. 128.5, 129.2, 129.5, 129.6, 130.0, 130.4, 133.5,
136.4, 136.9. 138.7. 139.9,151.7, 169.3
Hmotn./M+H/ 560 /alfa/22--43,0° /c— 0,5, MeOH/
Elementární analýza pro 1,7 H^O a 1,10 mol TFA: vypočteno 55,71 % C, 5,28 % H, 5,87 % N, 4,43 % S, 8,76 % F nalezeno 55,70 % C, 5,01 % H, 5,62 S H, 4,59 % S, 5,38 % F HPLC: 100% čistota, retenční čas 20,4 minut, protokol popsán v příkladu 1.
Příklad 94
Trif luoracetátová sůl (R,R)-tl-(2-hvdroxyethyl)-4-/l-//2hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methy1sulfony1)amino/-fenyl/ethyl/amino/-2-fenylethyl/-bonzamidu
Trifluoracetátovcí sůl (R,R)-4-/l-//2-hydroxy-2-/4hydroxy-3-/(me thy lsul f ony 1 lamino/fenyl/e thyl/arnino/2-fenylethyl/benzoovó kyseliny /příprava popsána v příkladu 84/ a ethanolamin se převede na titulní sloučeninu postupem popsaným v příkladu 36 3 tím rozdílem, že’ se pro konečné HPLC čištění použije 33% rozpouštědlo B,
-175lH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.90 (s. 3 H), 2.9 (dd. I H), 3.11 (br t. 1 H), 3.25 (br t, 1 H), 3.47 (t, 2 H). 3.61 (dd, l H), 3.68 (t. 2 H), 4.61 (dd. 1 H), 4.78 (dd, 1 H). 6.86 (d, 1 H). 7.0 (m, 3 H), 7.1 (m. 3 H). 7.31 (d. 1 H),
7.45 (d, 2 H), 7.82 (d. 2 H).
13C NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39.6. 40.1, 43.6, 53.8, 61.5, 65.5, 69.9,
116.6, 124.2,125.5.126.0.128.1, 129.1, 129.6. 129.9,130.4, 133.5, 136.4.
136.9, 138.6, 151.6, 169.6.
I-Imotn./M+H/ 514 /alfa/22 =-41,4° /c= 0,5, MeOH/
Elementární analýza pro 1,18 HjO a 1,13 mol TFA:
vypočteno 51,14 % C, 5,24 % II, 6,33 % N, 4,83 % S, 9,70'% F nalezeno 51,19 % C, 5,15 % II, 6,32 % M, 5,24 % S, 9,75 % F HPLC: 100% .čistota, retenční čas 14,0 minut, protokol popsán v příkladu 1
Příklad 95 (R),(R)-N-/5-/2-//1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(4-f luorfenyl)ethyl/ámino/-l-hydro:íyet'nyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid
A. Trifluoracetátová sůl (R),(R)-H-/2-/l-(l,2-benzodioxol-5-yl)-2-(4-fluorfenyl}ethyl/amino/benzenethanolu
Titulní sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni A příkLadu 60 s nás Ledujícími modifikacemi:
1/ použije se čerstva připravený 4-6Luorbenzylmagnesiumchloríd a 2/preparativní HPLC za použití 60% rozpouštědla l) /viz příklad 1 pro HPLC protokol/ byla rozdělena směs 11:1 R,R a R,3 diastereomerú (RJ-M-/2-/1(1,3-bcnzodioxol-5-yL)-2-(4-fluorfenyl)etbyl/amino/bonzenethanolu.
-17GB. (R)-alfa-í1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-fluorbenzenethanamin
Postupem podle C.K.Miao-a a spol,, Tet.lett., 34,
2259 /1993/, se míchá roztok (R),(R)-H-/2-/l-{1,3benzodioxol-5-yl)-2-(4-fluorfenyl)ethyl/amino/benzenethanolu /4,0 g, 8,1 mmol/ a NaIO^/4,5 g, 21,1 mmol/ ve směsi 40 ml vody, 10 ml MeOII a 10 ml konc.vod. HCL při 20 °C po 48 hodin. Po částečném zahuštění se směs zředí 200 ml vody, míchá se šest hodin při 35 °C, promyje se třikrát 100 ml vody a potom se alkalizuje na pH 10 přídavkem ÍM vod. MaHCO^. Vodná směs se extrahuje 3x 200 ml CHjClj/ extrakty se suší nad Na^SO^ a zahustí. Chromatografie na silikagelu za eluce 2% (10% konc.vod. tlH^OH/MeOH)/CH2C12 poskytne 213 mg titulní, sloučeniny.
C. (R),(R)-M-/5-/2-//Í-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(4fluorfenyl) wthy1/amino/-1-hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid (R)-alfa-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-fluorbenzenethanamin se převede na (R),(R)-N-/5-//2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(4-fluorfenyl)ethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-fenylmethoxyfenyl/methansulfonamid postupem popsaným ve stupních D a'E příkladu 19 s tím rozdílem, že se produkt ze stupně E eluuje ze silikagelu 5% /10 % konc.vod. NH^OH/MeOH/ZCl^C^· Hydrogenólýza nad 10% Pd/C v 1% HOAc/MeOH probublávána íí2 byla následována filtrací a zahuštění poskytlo titulní sloučeninu, která byla izolována po chromatografií na silikagelu za eluce 3% /10 Ϊ konc.vod. HHOII/MeO!I//CII2C12.
-mlH NMR (270 MHz. CDCI3): δ 2.5-2.7 (m, 2H). 2.90 (s, 3H), 2.7-3.0 (m. 2H),’. 3.75 (m, IH), 4.41 (m, IH), 5.94 (s. 2H). 6.5-7.2 (m, 1 IH).
13C NMR (68 MHz, CDCI3): 6 38.9.43.1,54.5,66,71.5, 101.0. 107.1.
108.1, 115.0, 115.3, 116.5, 121.0, 121.7, 124.3, 124.6, 130.6, 130.7, 133.5,
133.9, 135.3, 146.9, 147.9, 149.2. 159.7, 163.3.
Hmotn. /M+H/ 48 9 +
Elementární analýza pro 0,53 H2O a 0,17 Et2O:
vypočteno 58,05 % C, 5,43 % H, 3,72 % P, 6,28 % S, 5,49 % N nalezeno 58,04 % C, 5,27 % H, 4,06 % F, 5,84 % S, 5,23 % N HELC: ^>99% čistota, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 217 nm, eluční geadient 0-100 % B během 25 minut /A= 10 % MeOH, 90 % f^O, 0,2 % f^PO^/, E= 90 % MeOH, % H20, 0,2 % H^PO^/, retenční čas= 17,5 minut.
Příklad 96 (R),(S)-N-(l,l-Dimethylethyl)-alfa-//2-hydroxy-2-/4hydroxv-3-/(methylsulfonyllamino/fenyl/ethy1/amino/4- methoxybenzenacetamid
A. (S)-H-(1,1-Dimethylethyl)-alfa-4-methoxybenzenacetamid
Suspenze MaHCO^ /184 mg, 2,2 mmol/, komerčně dostupného N-(benzyloxykacbonyloxy)sukcinamidu /548 mg,
2,2 mmol/ a kyseliny (S)-alfa-amino-4-mathoxybenzenoctové /360 mg, 2 mmol/, syntéza popsána v US patentovém spise
3517023, v 1:1 aceton/vodě, se míchá 18 hodin při 20 °c.
Po částečném zahuštění a extrakci CI^C^ ss pH uoraví na 1,5 a roztok se extrahuje EtOAc /3x/. EtOAc oxtrak-178ty sc promyjí solankou, suší se nad síranem horečnatým . a zahuštěním se získá kyselina (S)-aLfa-/M-/{fenylmefchoxy)karbonyl/amino/-4-methoxybenzenoctové. Roztok 1—(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.HCl /608 mg, 3,2 mmol/, hydroxybsntriazolu /643 mg, 4,76 mmol/ a kyseliny (S)-alfa-/H-(fenylmethoxy)karbonyl/amino-4methoxybenzenoctové /1 g, 3,17 mmol/ v CHjClj/lO ml/ se míchá jednu hodinu při 0 °C a přitom se přidává N-methylmorfolin /0,7 ml, 6,4 mmol/ a terč.butylamin /0,5 ml, 4,8 mmol/ a reakce se míchá při 20 °C 18 hodin. Reakční směs se zředí EtOAc, promyje se vodou, vodným hydrogenuhličitanem sodným , solankou, suší se mad síranem hořečnatým a zahustí. Čistý (S)-N(1,1-dimethylethyl ).-alfa-/H-(fenylmethoxy )karbonyl/amino/-4-methoxybenzenacetamid se získá po chromatografii na silikagelu za použití 35% EtOAc/hexanu jako 'éluantu. Hydrogenace (S)-N-{1,1-dimethylethyl)-alfa-/N_/(fenylmethoxy)karbonyl/amino/-4-methoxybenzenacetamidu nad 10% Pd/0lí/2/C při 1 atm I-^O v 1:1 MeOII/EtOAc poskytne titulní sloučeninu, která nevyžaduje žádné další čištění po filtraci a zahuštění.
E. (R),(S)-N-(l,l-Dimethýlethyl)-alfa-//2-hydroxy2-/4-hydroxy-3-/(methy1sulfony1)amino/fenyl/ethyl/amino/-4-methoxýbenzenacetamid
Podle postupu popsaného ve stupni D příkladu 19 se roztok (S)-N-(l,l-dimethylethyl-alfa-amino-4-tnethoxybsnzenacetamidu a {R)-N-/5-/2-jod-1-/(triethylsilyl)oxy/ethyl/-2-(fenylmethoxy)fenyl/methansulfonamidu zahřívá na 110 °C po 20 hodin. Po izolaci se surový produkt štěpí pro zbavení triethylsilyletheru jak je popsáno ve stupni E příkladu 19, a chromatografie na siLikagelu za eluce. 1:3:95 konc.HÍI^OII/íleOH/Cl^C^ se získá
-179diastereomerní směs převládajícího (R).,(S dimethylethyl)-alfa-//2-hydroxy-2-/4-fenylmethoxy3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-4-methoxv-. benzenacetamidu. Požadovaný R,S diastereomer, čištěný preparativní HPLC za použití 55% rozpouštědla B /protokol popsán v příkladu 1/, se převede na titulní sloučeninu po hydrogenací jako volná báze nad 10% Pd/C při 1 atm H2 v 1:1 MeOII/EtOAc. Po filtraci a zahuštění sa titulní sloučenina čistí chromatografii na 0,5mm silikagelových TLC destičkách za použití 1:9:9G konc. NH4OH/MeOH/CH2Cl2.
1HNMR(400MHz,CDC1'3): 57.29-7.21 (m, 3H), 6.96 (m, 1H),6.856.82 (m, 3H), 6.78 (s. IH), 4.61 (dd, 1H). 4.03 (s, IH), 3.78 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.74-2.69 (m, 2H), 1.31 (s. 9H).
13c NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172.35. 159.37. 148.79, 134.34, 130.76,
128.42, 124.3.1, 124.10, 121.67, 116.35, 114.21.71.68,66.41,55.20, 55.04,51.21,38.91,28.49.
Iknotn. /M+H/ 4 66 /alfa/22=+ll,5° /c=0,34, MeOH/
Elementární analýza pro 0,40 MeOH/ vypočteno 55,90 % C, 6,73 % II, 8,39 % II nalezeno 56,03 % C, 6,78 % II, 8,76 % II.
HPLC: 100% čistota, Shimadzu LC-δΛ, YMC S3 ODS /6,0 x
150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 254 * nm, eluční gradient 0-100 % B během 30 minut /Λ= 10 % MeOH, 90 % H20, 0,2 % H3PO4/, D= 90 % MeOH, 10 % »2Ο,
0,2 % II3?O4/, retenční čas = 17,5 minut.
Příklad 97 {R),(S) -alf a-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/ (methylsulfonyl) amino/f eny 1/e thy l/amino/-4-me thoxv-Cír feny lbenzen-130-
Podle postupu popsaného ve stupni A příkladu 96 se anilin převede na (S)-alfa-amino-4-methoxy-Nfenylbenzenacetamid. Titulní sloučenina se připraví z (S)-alfa-amino-4-methoxy-Í'l-fenylbenzen-acetamidz postupem popsaným ve stupni E příkladu 96 s následujícími modifikacemi: 1/ racemizace byla hlavní vedlejší reakcí během kopulace (R)-N-/5-/2-jod—l-/(triethylsilyl)oxy/ethvl/-2-(fenyImethoxy)fenvl/methansulfonamidu, což nutně vyžaduje chromatografické dělení dvou diastereomerů na silikagelu a 2/ (R),{S)-alfa-//2hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/{methylsulfonyl)amino/fenvl/ethyl/amino/-4-methoxy-H-fenylbcnzanacetamid se čistí preparativní HPLC za použití 60% rozpouštědla D.
NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.47 (d, 2H), 7.44-7.35 (m, 5H), 7.07 (m, 2H), 6.91-6,85 (m. 3H), 4.72 (dd, 1H), 4.32 (s, IH). 3.76 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.84 (dd, IH), 2.75 (dd, IH).
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 173.13, 161.23, 151.07, 139.21.
135.84,131.91,129.91., 129.84, 125.83, 125.77, 125.53,124.64, 121.48,
116.43, 115.24, 73.31, 67.71,5ó. 18, 55.78, 39.61.
Iímotn./M+H/ 485
-181/alfa/22 = +13,3° /c=0,36, ticOfl/
Elementární analýza pro 1,26 H^O:
vypočteno 56,72 % C, 5,85 % II, 0,27 % tl nalezeno 56,37 % C, 5,34 % II, 8,12 % tí
HPLC: 99% čistota, retenční čas 10,2 minuty, protokol popsán v příkladu 96
Příklad 98 (R),(S)-alfa-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/{methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-4-methoxy-H-methyl-Kfenylbenzenacetamid
A. (S)-alfa-Amino-4-methoxy-N-methyl-M-fenylmethylbenzenacetamid
Ke 4 °C teplému roztoku (S)-alfa-amino-4-methoxybenzenoctové kyseliny /1,8 g, 10 mmol/, syntéza popsána v US patentovém spisu 3517023, se v 1:2 IN NaOH/dioxanu přidá komerčně dostupný di-terc.butyidikarbonát /2,4 g, mmol/. Po 1,5 hodině míchání při 20 °C se reakce částečně zahustí, pH se upraví na 2 a extrahuje se EtOAc /3x/. EtOAc extrakty se promyjí solankou, suší se tf nad síranem horečnatým a zahuštěním se získá kyselina (Ξ)-alfa-/N-/(1,1-dimethylethyl)karbonyl/amino/-4methoxybenzcnoctová. Roztok 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl1,2-dihydrochinolinu /660 mg, 2,7 mmol/, kyseliny (Ξ)alfa-/(íl-( 1,1-dime thyl ethyl) karbonyl/amino/-4-methoxybenzenoctové /600 mg, 2,14 mmol·/ v CI^Cl-, /10 ml/ a M-methylanilinu /2,13 mmol·/ se míchá při 20 °C 18hodin.
-182Po zahuštění se reakční směs zředí EtOAc, promyje se vodným NaHCO^, vodou, IN HC1, solankou a suší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Čistý (S)-alfa-/N-/(1,1dimethylethyl)karbonyl/amino/-4-methoxy-W-methyl-Nfenylbenzenacetamid se získá po chromatografií na silikagelu za použití 30% EtOAc/hexanu jako eluantu.
(S)-alfa-/H-/(l,l-dimethylethyl)karbonyl/amino/-4methoxy-H-methyl-W-fenylbenzenacetamid se míchá 1,5 hodiny při 20 °C ve 4N IíCl/dioxanu za vzniku (S)-alfaamino-4-methoxy-N-methyl-N-fenylbenzenacetamidu, který se použije přímo pro izolaci po zahuštění, zředění EtOAc, promytí postupně vod. hydrogenuhličitanem sodným /2x/ a solankou, sušení nad síranem hořečnatým a zahuštění.
B. (R),(S)-alfa-//2-Hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-4-methoyy-Nmethyl-N-fenylbenzenacetamid (Ξ)-alfa-Amino-4-methoxy-N-methyl-W-fenylbenzenacetamid se převede na titulní sloučeninu postupem popsaným ve stupních D,E a F příkladu 19 s následujícími modifikacemi: 1/ ve stupni D se reakční směs zahřívá na 70 °C po 40 hodin za vzniku nejprve R,S diastereomerů který se oddělí chromatografií na silikagelu od R,R isomerů, 2/ ve stupni E se R,S diastereomer dále čistí preparativní HPLC od R,R isomerů za použití 60% rozpouštědla B /protokol popsán v příkladu 1/ a 3/ ve stupni F bylo HPLC čištění vypuštěno po hydrogenolýze při 1 atm.H^.
-183lH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 7.39-7.30 (m, 4H), 7.03-6.83 (m, 8H). 4.96 (s. IH), 4.82 (m, IH), 3.78 (s, 3H), 3.29 (s, 3H). 2.94 (m. IH), 2.90 (s, 3H). 2.76 (m. IH).
^CNMR (68 MHz, CD3OD): δ 168.22. 162.69. 151.63, 142.47. 133.72, 131.79, 131.01, 129.95, 128.94, 126.12. 125.40. 124.36. 122.92, 116.59,
115.75,70.02, 63.34. 55.91. 52.66, 39.61, 38.32.
Hmotn./M+II/ 500 /alfa/^=+42,3° /c=0;35, MeOH/
HPLC: 99% čistota, retenční čas 18,4 minut, protokol popsán v příkladu 96
Příklad 99 (R),(S)-H-(l,3-benzodioxol-5-yl)-alfa-//2-hydroxy2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-4-methoxybenzenacetamid
A. (S)-alfa-M-/(1,3-benzodioxoi-5-yl)amino/-4-methoxybenzenacetamid
K 0 °C DMF /5 ml/ roztoku kyseliny (S)-alfa-/N(1,1-dimethylethyl)karbonyl/amino/-4-methoxybenzenoctovc kyseliny /600 mg, 2,14 mmol, příprava popsána ve stup ni A příkladu 98/, l-hydroxy-7-azabenzotriazolu /290 mg, 2,13 mmol/ a 3,4-(methyIcndioxy)anilinu' /366 mg,
2,7 mmol/ se přidá 1-(3-dimethyl-aminooropyl)-3-ethylkarbodiimidu.HCl /409 mg, 2,13 mmol/ pod argonem. Po 13
-1844 hodinách při 20 °C se reakční směs zředí EtOAc, promyje se vod. NaííCO^, vodou, IN HCI, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí.čistý (S)-N-(l,3benzodioxol-5-yl)-alfa-/N-/(l,l-dimethylethyl)karbonyl/amino/-4-methoxybenzenacetamid, 2Ískaný po chromatografii na silikagelu za použití 30% EtOAc/hexanu jako eluantu, se převede na titulní sloučeninu podle postupu popsaného ve stupni A příkladu 98.
B. (R),(S)-N-(1,3-benzodioxol-5-yl)-alfa-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-4-methoxybenzenacetamid (S ) -alfa-N-/ (1,3-benzodioxoI-5-ryl.) ámino/-4methoxybenzenacetamid se převede na titulní sloučeninu podle postupů popsaných ve stupních D,E a F příkladu
Λ Z s následujícími modifikacemi: 1/ ve stupni D se reakce zahřívá na 70 °C po 60 hodin za vzniku převážně R,S diastereomerů, oddělení R,R isomeru vyžaduje druhou chromatografii na silikagelu za. eluce 40% EtOAc/toluenem a 2/ ve stupni F bylo HPLC čištění vypuštěno po hydrogenolýze jako volné báze pod I atin-Hj, titulní sloučenina byla chromatografována r.a silikagelu za použití eluce 5-10 % MeÓH/CI^Clj· *H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.38 (d, IH). 7.33 (d, 2H), 7.12 (d. IH),
7.05 (dd, IH), 6.90-6.81 (m, 3H);6.79 (d, IH). 6.71 (d, IH), 5.89 (s, 2H),
4.69 (dd, IH). 4.24 (s. IH), 3.76 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.83 (dd. IH). 2.72 (dd, IH).
13CNMR (68 MHz. CD3OD): δ 173.21. 161,12. 151.07. 149.05. 145.80.
135.89, 133.41, 132.35, 129.79, 125.78. 124.66. 116.34, 115.19, 114.70, 108.88.103.73.73.46.67.79.56.33.55.75.39.60.
Hmotnost /M+H/ 530 /alfa/22= +7,3°/c=Q,30, MeOH/'
HPLC: 99% čistota, retenční čas 13,5 minut, protokol popsán v příkladu'9'6'.
-185Příklad 100 (R),(S)-N-(4-Chlorfenyl)-alfa-//2-hvdroxy-2-/4-hydroxy3-/{methylsulfonyl)amino/feny1/ethyl/amino/-4-methoxybenzenacetamid
(S)-alf'a-Amino-N-(4-chlorfenyl)-4-methoxybenzenacetamid /připraven jak je popsáno ve stupni A příkladu 99 z n-chloranilinu/ se převede na titulní slouče• sr : ··<
ninu podle postupu popsaného ve stupni B příkladu 99 v, s výjimkou následujících modifikací:!/ po eluci ze silikagelu s 2% MeOH/Cf^C^ se (R),(S)-N-(4-chlorfenyl)alfa-//2-fanylnethoxy-2-/4-hydroxy-2-/(methylsulfonyl}amino/fenyl/ethyl/amino/-4-methoxybezneacetamid dále čistí preparativní HPLC za použití 53% rozpouštědla E a 2/ titulní sloučenina po chromatografii na silikagelu se čistí preparativní HPLC za použití 57% rozpouštědla
B a izoluje se jako volná báze.
lH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.48 (dd, 2H). 7.46-7.28 (m, 3H), 7.27 (dd, 2H), 7.07 (dd. 1H),6.9O (d, 2H), 6.85 (d. IH), 4.70 (dd, IH). 4.27 (s,
IH), 3.76 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.85 (dd, IH). 2.73 (dd. IH).
NMR (68 MHz, CD3OD): δ 173.43, 161.13, 151.03. 138.07, 135.85,
132.11, 130.26, 129.75, 125.71. 124.59, 122.72, 116.36. .115.18, 73.42,
67.78, 56.26,55.74, 39.58.
-186Hmotn./M+H/ 520 /alfa/2=+8,3°/c=0,30, MeOH/
HPLC: 99% čistota, retenční čas 21,7 minut, protokol popsán v příkladu 96.
Příklad 101 (R),(S)-alfa-//2-Hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonylJ amino/fenyl/ethyl/amino/-4-methoxy-alfa-methyl-Nfenylbenzenacetamid
A. (Ξ)-alfa-Amino-4-methoxy-alfa-methyl-N-fenylbenzenacetamid
Ethylester kyseliny (S)-alfa-amino-4-raethoxyalfa-methylbenzenoctové /446 mg, 2 mmol, připraven ze
4-methoxyacetofenonu jak je popsáno v US patentovém , , spise 5288375 / v 1:1 2H vod.NaOH/EtOH se zahřívá na 75 °C po dvě hodiny, ochladí se a zahustí. Kyselina (Ξ)-alfa-/N-/(1,1-dimethylethyl)karbonyl/amino/-4methoxy-alfa-methylbenzenoctová, získaná po zpracování surové kyseliny s přebytkem di-terc.butyl-dikarbonátu jak je popsáno ve stupni A příkladu 98, se .převede na titulní sloučeninu následovně:1/ kopulací k anilinu za použití postupu popsaného ve stupni A příkladu 96 a 2/ odstraněním EOC chránící skupiny jak je popsáno va stupni A příkladu 98.
-187B, (R),(S)-alfa-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyllamino/feny1/ethy1/amino/-4-methoxy-alfamethyl-N-fenylbenzanacetamid
Podle postupů .popsaných ve stupních D,E a F příkla du 19, se (5)-alfa-amino-4-methoxy“alfa-methyl-Nfenylbenzenacatamid převed na titulní sloučeninu s následujícími modifikacemi: 1/ ve stupni E se desilylovaný materiál eluuje ze silikagelu pomocí 2:3 EtOAc/toluenů,-2/ ve stupni F, po hydrogenolýze jako volná báze pod 1 atm.Hj/· se titulní sloučenina čistí silikagelovou chromatograf ií za eluce 4% MaOH/C^C^· lH NMR (270 MHz. CD3OD): 5 1.72 (s. 3H), 2.58 (dd. IH). 2.78 (dd.
IH), 2.86 (s, 3H), 3.77 (s. 3H). 4.68 (dd. IH), 6.88 (m, 3H), 7.07 (m. 2H),
7.27 (m, 2H), 7.42 (m, 5H).
13C NMR (68 MHz. CD3OD); 8 22.7, 39.6. 52.4. 55.8, 65.7, 74.1,114.8,
116.4, 121.5, 124.7. 125.4, 125.7, 125.8, 128.6, 129.8, 136.2, 139.3, 151.0,
160.5, 176.0.
Hmotn. /M+H/ 500' /alfa/22=-48,2° /c=0,9 MeOH/
HPLC: 99% čistota, .retenční čas 17,1 minuta, protokol popsán v příkladu 96.
Příklad 102 «I (R),(R)-alfa-//2-Hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfony1)amino/fanyl/ethyl/amino/-4-methoxy-H_fenylbenzanacetamid
-188-
Kvselina (R)-alfa-amino-4-methoxybenzenoctové /1,8 g, 10 mmol/, syntéza popsána v US patentovém spise 3517023, se převede ná titulní sloučeninu sérií reakcí analogických těm, které jsou popsány v příkladu 98 s rozdílem následujících modifikací: ve stupni B se desilylovaný materiál chromatografuje na silikagelu. za. použití 1%. MeOH/CEI2Cl2 před prepara tivním .HPLC čištěním, používajícím 60% rozpouštědlo B a následně se převede na volnou bázi před hydrogenolyzační reakcí pro přípravu titulní sloučeniny.
1H NMR (270 MHz, CD3OD): δ 7.48 (d, 2H), 7.45-7.24 (m. 5H). 7.08 '(m, 2H), 6.92-6.84 (m, 3H),4.72 (dd, IH), 4.31 (s, IH). 3.77 (s, 3H),2.88 (s, 3H). 2.86-2.67 (m,2H).
13c NMR (68 MHz, CD3OD): δ 173.30, 161.18,151.01. 139.26. 136.01,
132.09,129.87, 125.81, 125.58, 125.52, 124.55, 121.49, 116.45, 115.21,
73.37,67.84. 56.24.55.78,39.57.
(·
Hmotn. /M+H/ 486 /alfa/22 = -53,3° /c= 0,22, MeOH/
HPLC: 98,5% čistota,, retenční čas 18,9 minut, protokol popsán v příkladu 96.
Příklad 103 (R),(S)-alfa-//2-Hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/f enyl/ethy l/amino/-I‘J-fenylbenzenacetamid
-189-
^ostupem podle postupu ze stupně Λ příkladu 98 se (S)-fenylglycin převede na alfa-amino-N-fenyl-benzenacetamid. Titulní sloučenina se připraví z alfa-amino- &
N-fenylbenzenacetamidu podle postupu popsaného ve stupni B příkladu 99 s následující modifikací: desilylovaný materiál se čistí .preparativní HPLC za použití 56% rozpouštědla B á následně se převede na volnou bázi před hydrogenolyzaění reakcí pro přípravu titulní sloučeniny. -¾ '3 lH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.47 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.45-7.25 (m,
6H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.86 (d. IH), 4.72 (dd, IH), 4.34 (s, IH), 2.89 (s,
3H), 2.87-84 (m, 2H), 2.77 (dd, 2H).
13c NMR (68 MHz, CD3OD): δ 173.15,151.07, 140.35, 139.20, 135.92,
129.87,129.30, 128.69, 125.78,125.55,124.69. 121.49, 116.43,73.49,
68.51,56.44,39.60.
Hmotn./M+H/ 456 /alfa/S2=+8,3° Vc=0r20r MeOH/
Elementární analýza pro 0,42 mol HvO:
vypočteno 59,65 % C, 5,62 % H, 9,07 % N nalezeno 59,93 % C, 5,43 % H, 8,79 % N
HPLC: 97% čistota, retenční čas 15,8, minut, protokol popsán v příkladu 96
Příklad 104 (R),(S)-alfa^//2-Hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-4-methoxy-M-(fenylmethyl)benzenacatamid
-190-
(S) -alfa-Amino-4-methoxy-M- (fenylmethyl)benzénacetamid /připraven z benzylaminu postupem analogickým postupu popsanému ve stupni A příkladu 98, s výjimkou vypuštění chromatografie na silikagelu/ se převede na titulní sloučeninu podle postupu popsaného ve stupni' B příkladu 93, s výjimkou následující modifikace: dělení R,r a R,S diastereomerú alfa-//2-(triethylsilyl.)oxy-2-/4-fenylmethoxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-4-methoxy-N-(fenylmethyl)benzenace.tamidu . yžaduje druhou chromatografii na silikagelu za eluce 30% EtOAc v toluenu.
lH NMR (400 MHz. CD3OD): δ 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, IH), 7.27-7.15 (m,
5H), 7.02 (m, 3H), 6.87 (d. IH). 5.00 (s. IH), 4.83 (m, IH). 4.41 (q, 2H),
3.82 (s, 3H), 3.02-2.86 (m. 2H). 2.91 (s. 3H),
13C NMR (68 MHz, CD3OD): 5 168.56, 162.80, 151.75, 139.31, 133.66,
131.68,129.57, 128.51, 128.42, 126.15, 125.45, 124.50, 124.13,116.61,
115,89, 69.85,64.26,55.94, 53.00,44.31, 39.64.
Hmotn. /M+H/ 500 /alfa/22 =+45,9°/c=0,31 MeOH/
HPLC: 99,9% čistota, retenční čas 18,1 minut, protokol popsán v příkladu 96
Příklad 105 (R), {S ) -N- (Cyklohexyl) -alfa-//2-hydroxy-3-/(mcthylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-4-methoxybenzenacetamid
-191-
(S)-N-(CYklohexyl)-alfa-amino-4-methoxybenzenacetamid /připraven z cyklohexylaminu postupem analogickým postupu popsanému ve stupni A příkladu 98/ se převede na titulní sloučeninu podle postupu popsaného ve stupni B příkladu 98 s výjimkou následujících modifikací:
1/ dělení R,R a R,S diastereomerů M-(cyklohexyl)-alfa//2-(triethylsilyl)oxy-2-/4-fenylmethoxy-3-/(methylsulI* fonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-4-methoxybenzenacetamidu vyžaduje druhou chromatografii na silikagelu za eluce 40% EtOAc/toluenem, 2/ ve stupni E, se zbylý R,R diastereomer oddělí preparativní IIPLC od R,S isomerů za použití 65% rozpouštědla B /protokol popsán v příkladu 1, a 3/ ve stupni F, po IIPLC čištění za použití 50% rozpouštědla B ss titulní sloučenina dále čistí jako volná báze rychlou chromatografii na silikagelu za použití 8% MeOH/C^C^.
NMR (270 MHz, CD3OD): δ 737 (d, IH), 7.29 (dd, 2H), 7.03 (dd,
IH), 6.89 (m, 3H), 4.66 (dd, IH), 4.11 (s, IH). 3.77 (s, 3H). 3.60 (m, IH).
2.93 (s, 3H), 2.92-2.62 (m, 2H), 1.81-1.56 (m, 5H), 1.35-1.11 (m, 5H).
!3C NMR (68 MHz. CD3OD): δ 174.04, 161.02. 150.91, 135.91, 132.54,
129.69, 125.86, 125.66, 124.36,116.33, 115.03.73.30, 67.14.56.23.
55.74, 39.61,33.68, 33.54, 26.57,26.05.
Hmotn./M+H/ 492 /alfa/22=+9,2°/c=Q,10, MeOH/
Elementární analýza pro 1,62 H^O:
-192vypočteno 55,34 % C, 7,01 % II, 8,07 % N nalezeno 55,57 % C, 6,83 % II, 7,84 δ N
HPLC: 98% čistota, retenční čas 19,0 minut, protokol posán v příkladu 96
Příklad 106
Trifluoracetátová sůl (R,R)-H-hydroxy-4-/l-//2hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl) amino/f eny.l/ethyl/amino/-2-fenylethyl/benzamidu
Trifluoracetátová sůl (R,R)-4-/l-//2-hydroxy-2- . /4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/feny1/ethyl/amino/ 2-fenylethylbenzóové kyseliny /příprava popsána v příkladu 84/ a hydroxylamin se .převedou na titulní sloučeninu postupem popsaným v příkladu 05 s tím rozdílem, že se pro konečné HPLC čištění použije 28% rozpouštodl B.
lH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.90 (s, 3 H), 2.9 (m. I H), 3.0-3.3 (m,
H), 3.61 (brd, 1 H),4.61 (brd, 1 H), 4.82 (m, I H), 6.86 (d. I H). 7.01 .
(br s, 3 H)' 7.14 (br s, 3 H), 7.32 (br s, I H). 7.46 (br s. 2 H)‘ 7.72 (br s. 2 H)
13C NMR (68 MHz; CD3OD): δ 39.6. 40,1. 53.9, 65.4, 70.0, 116.6, 124.4, 125.4, 126.1, 128.2, 129.1, 129.6, 130.1, 130.4, 133.5, 136.3, 138.9, 151.7
Iímotn. /M+H/ 436 /alfa/^2=-43,2°/c= 0,5, MeOH/
IIPílC:^99% čistota, retenční čau 12,5 minut, protokol popsán v příkladu 1.
-193Příklad 107 (R), (S)-alfa-//2-IIydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(mothylsuÍfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-4-mGthoxy-H-fenylbenzenpropanamid
Postupem podle postupu popsaného ve stupni A příkladu 96 sa komerčně dostupný N-(banzyloxykarbonyloxy)sukcinamid a {Ξ)-alfa-amíno-4-methoxybenzenpropanová kyselina převedou na kyselinu (S)-alfa-/H/{fenyIme thoxy)karbonyl/amino/-4-me thoxybenzenpropanovou. DMF /5 ml/ roztok kyseliny (S)-alfa-/M-/(fenylmethoxy )karbonyl/amino/-4-mathoxybenzenpropanové /500 mg, 1,5 mmol/, l-benzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfát /672 mg, 1,5 mmol/, N-methyl- 1 morfolin /167 ml, 1,5 mmol/ a anilin /140 mg, 1,5 mmol/ míchají 18 hodin při 20 °C, zředí se EtOAc,promyjí se vodou, vod. MaHCO^ a solankou a suší se nad síranem, hořečnatým. Po zahuštění se produkt chromatografuje na silikagelu za použití 1% MeOíI/CI^Clj za sluce {S)-alfa-/!·!-/{ fenylmethoxy)karbony 1 /amino/-4-methoxy-N-fenylbenzenpropanamidu /84%/,. který se převede i
na (S)-alfa-amino/-4-methoxy-H-fenylbcnzenpropanamid jak je popsáno ve stupni .A příkladu 96.
Titulní sloučenina se připraví z ($)-alCa-amino/4-methoxy-N-fenylbenzenprooanamidu postupy popsanými : 1/ ve stupních D a E příkladu 19 a 2/ za podmínek hydrogenolýzy popsaných ve stupni Π nříkLadu 99.
194 1HNMR(270MHz,CD3OD): δ 7.41-7.24 (m. 5H), 7.13-7.01 (m,4H). 6.84-6.79 (m, 3H). 4.65 (t. IH). 3.74 (s, 3H). 3.45 (t, IH). 3.04-2.97 (m.
IH). 2,90-2.68 (m, 3H), 2.86 (s. 3H).
13C NMR (68 MHz, CD3OD); δ 174.13, 160.14, 150.95,138.92,135.66. 131.31,130.19, 129.79,125.78. 125.61. 124.46. 121.55, 116.34. 115.07. 73.09,65.63,56.38, 55.64,39.54. 39.39.
Umotn./M+H/ 500 /alfa/22 =-34,6°/c=0,35, MeOÍI/
HPLC: 99% čistota, retenční čas 18,7 minut, protokol popsán v příkladu 96.
Příklad 108 (R), (R)-alfa“//2-Hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylulfonvl) amino/f eny 1/ethyl/amino/-.4-me thoxý-N-fenýlben zen-’ prooanamid >
r
Směs komerčně dostupného {R)-H-(terč.butoxykarbonyl)tyrosinu /2,0 g, 6,35 mmol/, dimethylsulfátu /1,3 ml, 14 mmol/, K2CO3/1,93 g·, 14 mmol/ a 13-crown-6etheru /135 mg, 0,7 mmol/ se refluxuje ve 30 ml toluenu po pět hodin. Po ochlazení a zředění vodou se organická vrstva promyje vodou, suší se nad síranem horečnatým a zahustí se. Chromatografie zbytku na silikagelu za eluce 20% EtOAc/hexanem poskytne (R)-alfa-/W-/(fenylmethoxy) karbony 1/ar'n i no/-4-me thoxy benzen propanoát, který se hydrolysuje mícháním po tři hodiny při 0 °C s NaOH /135 mg, 4,G mmol/ v 6 ml 2:L íle0IÍ/II70. Po zahuštění, úpravě pí! na 2, extrakci HtOAc/2x/ a zahuštění se su-195rová kyselina převede na (R)-alfa-amino-4-methoxyN-fenylbenzenpropanamid kopulací k anilinu za podmínek popsaných ve stupni A příkladu 90 a použití hydrogenolýzy za podmínek popsaných ve stupni A příkladu 96, Titulní sloučenina se připraví z (R)-alfa« amino/-4-methoxy-L‘T-fenylbenzenpropanamidu postupy popsanými ve stupních D,E a F příkladu 19 s následujícími modifikacemi: 1/ produkt ze stupně D nebyl čištěn, 2/ ve stupni E byl produkt chromatografován dvakrát na silikagelu za eluce 1,5% MeOH/CII2Cl2 a 3/ ve stupni F, po hydrogenolýze volné báze pod 1 atm H2, byla titulní sloučenina čištěna preparativní IíPLC za použití 48% rozpouštědla B před izolací jako volná báze.
ÍH NMR (270 MHz, CD3OD): 5 7.44-7.25 (m, 5H), 7.11-6.97 (m, 3H),
7.01 (dd, IH), 6.83-6.78 (m, 3H), 4.63 (t, IH), 3.74 (s, 3H), 3.45 (dd. IH), 3.02-2.95 (m, IH), 2.87 (s, 3H), 2.85-2.69 (m. 3H).
13C NMR (68 MHz, CD3OD): 5 174.59, 160.11, 150.90, 139.03, 135.63, 131.34,130.39,129.82,125.90.125.58,124.26,121.61,116.40,115.07, 73.37,66.06.56.59,55.72,39.54, 39.39.
Hmotn./M+H/ 500 /alfa/22 =+4,2° /c=0,15 MeOH/
HPLC: 99% čistota, retenční čas 19,0 minut, protokol popsán v příkladu 96.
Příklad 109 (R)t (S)—M—/5-/1—Hydroxy—2—//1—(4-methoxyfenyl)-2oxo-2-(1-pipcridinyl)ethyl/amino/ethyl/-2-hydroxyferiyl/methansulfonamid
-196-
(3) -alfa-/( 1-P.iperidinyl) karbonyl/-4-methoxymethan amin /připraven z piperidinu postupem analogickým postupu popsanému ve stupni Λ příkladu 99/ se převede na titulní sloučeninu postupy popsanými ve stupních D,E a F příkladu 19, s tím rozdílem, že se užijí následující modifikace: 1/ ve stupni D, se reakce zahřívá na 75 °C po 60 hodin a 2/ ve stupni F se desilylovaný produkt hydrogenuje pod 1 atm jako volná báze za vzniku titulní sloučeniny, která se čistí chromatografií na silikagelu za použití eluce 3% t-íeOH/CH^Cl^. lH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 0.90 (m, IH). 1.38 (m. 2H). 1.53 (m,
3H), 2.60 (dd, IH). 2.77 (dd, IH). 2.92 (s. 3H), 3.35 (m. IH), 3.73 (m,
IH), 3.78 (s, 3H), 4.60 (dd, IH), 6.84 (d, IH), 6.91 (d, 2H), 7.02 (dd, IH),
7.25 (d,lH), 7.30 (d, IH).
13c NMR (68 MHz, CD3OD): δ 25.3,26.7,26.9, 39.6,44.7,47.5, 55.7,
55.8,62.9,73.5,115.5,116.5.124.3,125.7.126.0,130.3. 131.3.135.8,
151.1,161.2,171.6.
Hmotn./M+H/ 473 /alfa/22 =+53,9°/c=0,3, MeOH/
HPLC: 99% čistota, retenční čas 17,2 minuty, protokol popsán v příkladu 96.
Příklad 110 (R), (SMI-(l,3-benzodioxol-5-y.l)-alfa-//2-hydroxy-2/4-hydroxy-3-/(methylsulfony1)amino/fsnyl/ethyl/amino/4-methoxy-alfa-methylbenzenamid
197-
Λ. {S)-alfa-H-/(benzodioxol-5-ylJamino/^-methoxyalf a-methylbenzenacetamid
Kyselina (S)-alfa-/H-/£1,1-dimethylethyl)karbo.nyl/amino/-4-methoxy-alfa-methylbenzenoctová /přípra. va popsána ve stupni A příkladu 101/ se kondenzuje se :
3,4-(methylendioxy)anilinem podle postupu popsaného ve stupni A příkladu 99. Čistý (Ξ)-N-(1,3-benzodioxol5-vl)-alfa-/N-/(l,1-dimethylethyl)karbonyl//amino/4-methoxy-alfa-methyl-benzenacetamid, získaný po chromatografii na silikagelu za použití 30% EtOAc/hexanu jako eluantu, se převede na titulní sloučeninu postupem popsaným ve stupni A příkladu 98.
3. (R),(S)-K’-(l,3-benzodioxol-5-yl)-alfa-//2-hydroxy2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fcnyl/ethyl/ami no/·^ 4-methoxy-alf a-methylbenzenacetamid
Podle postupu popsaných ve stupních D,E a F příkladu 19 se (S)-alfa-t-T-/(l,3-benzodioxol-5-yl)amino/4- mothoxy-alfa-methyl-benzcnačctamid převede na titulní sloučeninu s následujícími modifikacemi :1/ ve stupni D se kopulační reakce zahřívá na 115 °C po hodin za získání směsi očekávaného silylovaného produktu a jeho desHylované složky, které se eluují ze 3ilikagclu za použití 0,5 % íleOII/CH^C^a 1,5 %,
2/ ve stupni po clesilylaci a chromatograf i i na silikagoLu, se všechny frakce (fi), (S)-í!-(l,3-bonzodioxol5- yL)-a Lfa//2-hydroxy-2-/4-fenylmethoxy-3-/(mcthylsulfony L)am Lno/fonyL/othyL/amino/-4-methoxy-alfa-mcthyLbenzen acotamLdu, vytvořené v dalším stupni D nebo R, spojí
-193a dále se čistí preparativní .HPLC za použití. 56% rozpouštědla B a 3/ ve stupni F, po hydrogenolýze jako volná , j
báze pod 1 atm H2 se titulní sloučenina čistí chromá— tografií na silikagelu za použití 55 McOH/CH2Cl2 jako elučního činidla.
lH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.40 (d, 2H). 7.39 (d, IH). 7.10 (d, IH),
7.07 (dd, IH). 6.87 (m, 3H), 6.73 (m. 2H), 5.89 (s, 2H). 4.66 (dd. IH).
3.77 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.77 (dd, IH), 2.56 (dd, IH), 1.70 (s, 3H).
13c NMR (100 MHz, CD3OD): δ 175.76, 160.44,150.94, 148.98,
145.70,136.14,133.55,128.59.125.69, 124.74. 116.36, 114,77,108.84,
103.74,102 J3,74.02,65.56,55.71,52.40, 39.58,22.57.
Hmotn./M+H/ 544 /alf a/22=-C4,3°/c=0,20, MeOí-I/
Elementární analýza pro 0,46 II2O:
vypočteno 56,63 % C, 5,47 % II, 7,61 5 H nalezeno 56,73 % C, 5,41 5 H, 7,46 S tí
HPLC: 99% čistota, retenční čas 17,1 minuta, protokol popsán v příkladu 96.
Příklad 111 (R),(R),(R)-N-/5-/2-//l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2fenylethyl/amino/-l-hydrojíypropyl/-2-hydro:cyfenyl/methansulfonamid
-199A. 4-Fenylmethoxy-3-nitrobenzaldehyd
Ke 4-Hydroxy-3-nitrobenzaldehydu /50,6 g, 300 mmol/ míchanému ve 250 ml DMF pod Ar se při 20 °C přidá 60% MaH olejová disperze /14,6 g, 360 mmol/ a po 30 minutách benzylbromid /79 g, 460 mmol/. Směs se zahřívá na 70 °C po čtyři hodiny, ač je reakce kompletní, ochladí se, přeruší vodou a potom se zředí 1,4 1 ledové vody. Výsledná žlutá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se na vzduchu. Získá se 69,7 g titulní sloučeniny, po rekrystalizaci ze 30% toluenu/hexanu.
B. 1-/4-fenylmethoxy-3-nitrofenyl/propen
K míchané suspenzi (ethyl)trifenylfosfoniumbromidu (53,3 g, 170,5 mmol) ve 270 ml suchého THF ood Ar při 20 °C se přidá 91 ml 1,811 fenyllithia v 70% cyklohexan/Et20 roztoku /163 mmol/, Po 30 minutách se reakce ochladí na -73· °C a kanylou se během 25 minut přidá roztok 4-fenylmethoxy-3-nitrobenzaldehydu /38,96 g, 151,6 mmol/ ve 138 ml THF. reakce se udržuje na -78 °C po 60 minut a míchá se při 20 °C přes noc před přídavkem 400 ml hexanu..Supernatant se slije a pevné látky se dvakrát rozmíchají s dalším TEÍF/hexansm, který se také dekantuje. Po zahuštění spojených supernatantu se titulní- sloučenina /11,33 g, 1:1 trans:cis poměr/ eluuje ze silikagelu 0% až 25% EtOAc/'nexanem.
C. trans-1-/3-(Methy1sulfony1)amino-4-fenylmethoxyfenyl/propen
Roztok l-/4-fenylmethoxy-3-nitrofenyl/propenu /12,74 g, 47,3 mmol/. a SnCl2.H?O /53,4 g, 237 mmol·/ ve 200 ml EtOAc se refluxuje jednu hodinu. Po ochlazení se za intenzivního míchání přidá 100 ml hexanu a potom roztok 41 g K2CC>3/297 mmol/ ve 35 ml vody, zatímco se 300 ml Cif0Cl_ a 100 g Ha0SO, přidá ořed filtrací cřss Celito. Po zahuštění, so zbytek chromatografuje dvakrát přeé
-200silikagsl za eluce 7 % až 17 % Et2O/hexan a získá so 3,66 g l-/3-amino-4-fenylmethoxyfenyl/propenu jako“98: 2 ' směsi trans ku cis iromeru. Titulní sloučenina se připraví z l-/3-amino-4-fenylmethoxyfenyl/propenu podle postupu popsaného v části 4 stupně F příkladu 1, s tím rozdílem, že se surový produkt chromatografuje na silikagelu za eluce 50% EtOAc/hexanem a potom se rekrystaluje z EtOAc/hexanu za získání 3,11 g.
D. (R),(R)-l-/3-(Methylsulfonyl)amino-4-fenylmethóxyfenyl/-l,2-propandiol
Postupem podle K.B.Sharplesse a spol., J. Org.
Chem. 57, 2768/1992/, se trans-l-/3-(methylsulfonyl)amino-4-fenylmethoxyfenyl/propen /1,83 g, 5,8 mmol/ přidá k míchané směsi 0,55 g fíeSO^-lf^/S, 8 mmol/, 8,1 g AD-mix-B, 45 ml vody a 45 ml terč.butanolu při 20 °C.
Po 16 hodinách Se reakční směs míchá s 9,6 g ila^SO^ po 30 minut, zředí se vodou a extrahuje se 4x CH2C12, potom se organické vrstvy suší nad síranem sodným a·zahustí se. Chromatografii na silikagelu za eluce 50% až 100% EtOAC/hexanem se získá titulní sloučenina /1,71 g, 98,6 % přibl./.
E. (R), (S)-1-/3-(Methylsulfonyl)amino-4-fenylmethoxyfenyl/-2-methyloxiran (p), (R)-1-/3-(Methylsulfonyl) amino-‘l-fenylmethoxyfenvl/-l,2-propandiol /0,83 g, 2,36 mmol·/ a p-toluensulfonylchlorid /1,0 g, 5,24 mmol/ ve 4 ml pyridinu se míchá pod Ar při 0 °C po čtyři hodiny. Po přídavku vody /6 kapek/ a potom toluenu, se reakční směs zahustí při 0 °C pod vysokým vakuem a chromatografuje se 2x na sřlikageLu za eluce 20% až 50% EtOAc/hexanem a získá se 0,39 g (R),(R)-l-hydroxy-l-/3-(methylsulfonyl)amino4-fcnylmethoxyfenyL/-2-propyltosylát. K míchanému roztoku (R), (R)-l-hydroxy-l-/3-(methylsulfony,l)amino-4-fenyl-20.1methoxyfenyl/-2-propyltosylátu /0,16 g, 0,32 mmol/ ve 3 ml suchého THF pod Ar, se přidá 0,72 ml l,0M Liti/TMS/^ v THF roztoku /0>72 mmol/. Po třech hodinách při 0 °C se reakce zředí 10 objemy hexanu a CI-^C^ a bez odpaření se chromatografuje na silikagelu za eluce 10% až 255 EtOAc/hexanem. Získá se 72 mg titulní sloučeniny /985 čistota, obsahuje 25 trans epoxidu/.
F. (R),(R),(R)-M-/5-/2-//l-(1,3-Bsnzodioxol-5-yl)-22-fenylethyl/amino/-l-hydroxypropyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid
Směs (R),(S)-l-/3-(msthylsulfonyl)amino-4-fenylmethoxyfenyl/-2-methyloxiranu /72 mg, 0,21 mmol/ a (R)-l-(l,3-benzodioxol-Š-yl)-2-benzenethanamin /0,40 g, 1,66 mmol//příprava popsána ve stupni E příkladu 60/ se zahřívá pod Ar na 130 °C po 16 h. Po ochlazení se produkt chromatografuje 4x na silikagelu za eluce nejprve 15 /105 konc.vod. NHg/MeOH//cn9Cl2, potom 5 5 až 8 5 acetonu v toluenu, pak 4 % až 8 5 acetonu v toluenu, potom 0,5 až 1 5 /10 5 konc.vod. NH3/ÍIeOH//CH2Cl2 a získá se 32 mg (R),{R),(R)-N-/5-/2-//1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-fenylethyl/amino/-l-hydroxypropyl/2-fenylmethoxyfenyl/methansulfonamidu, který se převede na titulní sloučeninu /18 mg/ hydrogenolýzou jak je popsáno ve stupni C příkladu 95.
JH NMR (270 MHz, 5% CD3OD/CDCI3): δ 0.79 (d, 3H). 2.66 (m. IH),
2.92 (s, 3H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.67 (t, IH), 4.02 (d, IH), 5.94 (s, 2H), 6.66 (dd, IH), 6.7 (m, 2H), 6.80 (d, IH), 6.91 (d, IH), 7.05 (m, 2H). 7.1-7.4 (m,
4H).
13C NMR(68 MHz, 5% CD3OD/CDCI3): δ 148.2, 147.6, 146.5, 138.5, 137.9, 133.9, 129.2, 128.1,126.1, 124.7, 123.9, 122.0, 120.3, 115.3, 107.9,
106.9,100.8,76.5. 63.4, 57.9,44.5. 38.5, 17.7.
-202Hmotn. /11-11/ 483
HPLC: 9.7% čistota, Shimadzu, YMC S3 ODS /6,0 x 150 mm/, průtoková rychlost 1,5 ml/minuta, detekce 217 nm, eluce během 40 min lineárním gradientem 0 % až 100 % B rozpouštědla /A= 10 % MeOH, 90 % II2O, 0,2 % H3PO4, B= % MeOH, 10 % H20, 0,2 % H3PO4/, retenční čas=23,8 minut.
Příklad 112
Trifluoracetátová sůl (R),(S),(R)-N-/5-/2-//l-(l,3-benzodioxol-5-γl )-2-fenylethyl/amino/-l-hydroxypropyl/2-hydroxyfeny1/methansulfonamidu
A. (R):,.(S) , (R)-II-/5-/2-//l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2fenylethyl/amino/-1-(triethylsilyl}oxyoropyl/-2-fenylmethoxyfenyl/methansulfonamid
Roztok (R),{R)-l-hydroxy-l-/3-(methylsulfonyl)amino-4-fenylmethoxyfenyl/-2-propyltosylátu /0,39 g,
0,77 mmol, připraven ve stupni E příkladu 111/, iinidazolu /0,20 g, 2,9 mmol/, DMAP /15 mg, 0,12 mmol/ a 0,35 ml triethylsilylchloridu /0,34 g, 2,3 mmol/ v 5 ml suchého DME pod Ar se míchá při 20 °C po několik hodin a pak se zředí 25% EtOAc/hexancm. Organická vrstva se zahustí po promytí vodou, nasyceným vodným síranem rněčnatým /2yJ a vodou /2x/, před sušením nad síranem sodným. Chromatogračií na silikagelu za eluce 15 % až 25 % EtOAc/hexanem se získá 0,47 g (R),(R)-1-(triethyls ilyl)oxy-l-/3-(methylsulfonyl)-amino-4-Eenylmethoxy-203fonyL/-2-propyl-t03ylátu, který 3e zahřívá s (R)-l(1,3-bonzodíoxol-5-yl)-2-benzenethanaminem /příprava popsána να stupni 0 příkladu 60/ na L44 °C pod Ar po pět hodin. Po ochlazení se provede 2x chromatografie na siLikagolu za eluce nejprve 0,4¾ až 9% konc.vod. Uíí^/MeOíi/C^C^, potom 15% EtOAc/hexanem a získá se titulní sloučenina /84% čistota/.
0.(R),(S),(R)-N-/5-/2-//l-{l,3-benzodioxol-5-yl)-2fenylethyl/amino/-l-hydroxypropyl/-2-hydroxyfenyl/-. methansulfonamid
Postupem podle postupu popsaného ve stupni E příkladu 19 se (R),{S),(R)-M-/5-/2-//l-(l,3-benzodioxol-5-yl)2-fenylethyl/amino/-l-(triathylsiíyl)oxypropvl/-2fenylmethoxyfenyl/methansulfonamid desilyluje za použití TBAF s výjimkou následujících modifikací: 1/ reakce vyžaduje zahřátí na 60 °C po 2 hodiny,, a 2/ chromatografíe dvakrát na silikagelu za eluce 25¾ až 50% EtOAc/hexanem poskytne (R),(S),(R)-t;-/5-//l-(l,3benzodioxol-5-yl) -2-f enyl ethyl/ami’no/-l-hydroxypropyl/2-fenylmethoxyfenyl/methansulfonamid /93% čistota/, který se hydrogenolýzou jak je popsána ve stupni C příkladu 95 převede na volnou bázi titulní sloučeniny, která se čistí slučí ze silikagelu EtOAc a izoluje se jako TFA sul.
lHNMR(270 MHz.CDCl3Wné tóze : δ 0.71 (ď, 3H). 2.84 (s, 3H),
2.6-3.0 (m. 3H), 3.88 (t, IH). 4.33 (d. 1H), 4.8 (s. 3H). 5.91 (s, 2H). 6.66.9 (m, 5H). 7.0-7.3 (m. 6H).
UČ NMR (68 MHz. CDCI3) ve?..ňé báze : δ 148.8. 148.0, 146.9, 138.0,
136.5, 133.0, 129.1, 123.4, 126.5, 125.2, 123,7. 122.2, 120.8, 116.2, 108.1,
107.1, 101.0,74.3,62.0, 55.5,44.9, 38.7. t4.4.
Hmotu./M-H/ 433, /M+H/ 485
-204IIPLC: 97% čistota, retenční čas 24,3 minuty, protokol popsán v příkladu 128.
Příklad 113 (R),(s)-N-(4-chlorfenyl)-alfa//2-hydroxy-2-/4-hydroxy3/(methylšulfonyl,-amino/fanyl/ethyl/amino/-alfamethyl-4-methoxybenzenacetamid
A. (S) -ίΊ-( 4-Chlor fenyl)-/alf a-amino/-alf a-methy 1-4methoxybenzen-acetamid
Kyselina (S J-alfa-/N-/(1,1-dimethylethylJkarbonyl/ amino/-alfa-methyl-4-methoxybenzenoctová /příprava popsána ve stupni A příkladu 101/ se převede kondenzací se 4-chloranilinem postupem podle postupu popsaného ve stupni A příkladu 99; Čistý (S)-i\’-(4-chlorřenyl)alfa-/N-/(l,1-dimethylethyl)karbonyl/-amino/-álfamsthyl-4-methoxybenzenacetamid, získaný po chromatografii na silikagelu za použití 20% EtOAc/hexanu jako eluantu, se převede na titulní sloučeninu podle postupu popsaného ve stupni A příkladu 93.
-205ÍJ
ΰ. (R), (3)-14-( 4-Chlorfenyl)-alfa-//2-Hydroxy-2-/4hydroxy-3-/( methylsulfonyl)amino/fenyl/cthyl/amino/alfa-mcthyl-4-metho.xybenzcnacetamid
Postupem podle postupu popsaného vc stupních D, • E a F příkladu 19 se (S)-M-(4-chlorfenyl)/-aLfa-amino/* alfa-methyl-4-methoxybenzenacetamid převede na titulní sloučeninu s následujícími modifikacemi. 1/ Ve stupni D se kopulační reakce zahřívá na 100 °C po 7 dní a pak se chromatografuje dvakrát na silikagelu za použití 20% a 15% EtOAc.2/ Ve stupni E, po dosilylaci, so (R), (S) - íí- ( 4-chlor fenyl) -alf a-//2-hydroxy-2-/4-f enylmethoxy- 3-/(methyIsuifonyl)amino/fenyl/ethy1/amíno/alfa-methyl-4-methoxybenzenacetamid čistí preparativní IÍPLC za použití 57% rozpouštědla B. 3/ Ve stupni F se titulní sloučenina čistí preparativní HPLC za použití 52% rozpouštědla B, po hydrogenolýze jako volná báze pod 1 atm Hj.
, £ 3H NMR (270 MHz, CD3OD): δ 7.41 (m, 5H) 7.26 (dd, 2H) 7.06 (dd.
IH) 6.87 (m, 3H) 4.67 (dd, IH) 3.77 (s. 3H) 2.89 (s. 3H) 2.78 (dd, IH)
2.55 (dd, IH) 1.71 (s, 3H).
13c NMR (68 MHz, CD3OD): δ 176.05, 160.47, 150.91, 138.13, 136.14,
135.99, 130.12. 129.66, 128.57, 125.71, 125.63, 124.71. 122.75. 116.36,
114.77,73.97,65.67, 55.68. 52.40, 39.58, 22.51,
Hmotn./fl+ÍI/ 5 34 /π l fa/22=-64,7° /c=0,20, MeOII/
HPLC: >99% čistota, retenční, čas 20,5 minut, poosán v příkladu 96.
orotokol
-206Příklad 114
Trifluoracetátová sůl (R),(R)-4-/l-//2-hydroxy-2/ 4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl) amino/fenyl/ethy1/amino/-2-f eny le thy l/-I-J-methylbenzenacctamid
Trifluoracetátová sůl kyseliny (R),(R)-4-/l-//2hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/□thvl/amino/-2-fenylethyl/benzenoctové /příprava popsána v příkladu 51/ se převede na titulní sloučeninu podle postupu popsaného v příkladu -36.
lH NMR (270 MHz. CD3OD): 6 2.70 (s. 3 H), 2.83-2.89 (m, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 3.02-3.25 (m, 2 H). 3.48 (s, 2 H), 3.55 (dd, 1 H), 4.50 (dd, 1 H),
4.71 (dd, 1 H), 6.85 (d, 1 H). 6.99-7.04 (m. 3 H). 7.14-7.17 (m. 3 H), 7.30 (s, 5 H).
13C NMR (68 MHz, CD3OD): 8 26.5, 39.6,40.1,43.2, 53.7,65.6,70.0,
116.6,124.4,125.5, 126.1, 128.1, 129.6, 129.9, 130.4.131.0, 133.5, 133.7, 136.7,138.8, 151.7, 174.0.
Hmotn. /í-I+íf/ 49 7 /alfa/22=-33,4°/c=0,5, MeOH/
Elementární analýza pro 1,68 mol H^O a 1,10 mol TFA: vypočteno 51,35 % C, 5,47 % H, 6,43 % H, 4,51 % S, 5,60 % F nalezeno 51,35 % C, 5,27 % II, 6,45 % Li, 4,94 % 5, 9,71 % F HPLC: >99% čistota, retenční čas 14,9 minut, protokol popsán v příkladu .1.
-207Příklad 115
Trifluoracetátová sul (R),(R)-4-/l-//2-hydroxy-2/4-hydro::y-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-2-fenylethyl/-ří,ř-í-dimethylbenzenacetamidu
Trifluoracetátová sůl kyseliny (R),(P)-4-/l//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/ (methyl sul fenyl) amino/fenyl/ethyl/amino/-2-fenylethy1/benzenoctové /příprava popsána v příkladu 31/ se převede ceninu postupem popsaným v příkladu OG, že se pro preparativní HPLC použije 33%
E.
lH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.85-2.95 (m, l H). 2.90 (s, 3 H). 2.93 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 3.0-3.3 (m, 2 H). 3.58 (dd, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 4.50 (dd, 1 H), 4.71 (dd, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.02 (d, 3 H), 7.13-7.16 (m, 3 H), 7.23-7.33 (m, 5 H).
13C NMR (68 MHz, CD3OD): δ 36.0,38.2,39.6,40.1,40.8,53.7,65.6, 70.0, 116.6, 124.4, 125.5, 126.0, 128.1, 129.6, 130.0, 130.4. 131.0. 133.5, 133.6,136.7, 138.4,151.6, 173.3.
na titulní slou3 tím rozdílem, rozoouštědlo
Hmotn. /M+H/ 512
-208/alfa/22 =-34,4° /c=0,5, ileOfl/
Elementární analýza pro 1,28 íí^O a 1,20 mol TFA: vypočteno 52,59 % C, 5,52 % H, 6,26 % U, 4,77 % G, 10,18 % F nalezeno 52,59 % C, 5,37 % II, 6,24 % N, 4,76 % S, 10,13 % F HPLC:>97% čistota, retenční čas 16,2 minuty, protokol popsán v příkladu 1.
Příklad 115
Trifluoračetatová sůl (R),(R)-4-/l-//2-nydroxy-2-/4hydroxy-3-/(methylsulfony1)amino/fenyl/ethyl/amino/2-fenylethy1/benzenacetamidu
Trif luoracetátova sůl kyseliny (R). (PJ-4-/1-//2hydro::y-3-/(methylsulfonyl) amino/f eny 1/s thy 1/amino/2-fenylethyl/benzenoctovc /příprava popsána v příkladu 9.1/ se převede na titulní sloučeninu postupem popsaným v příkladu 86 s tím rozdílem, ze se 1/ konc.
MIÍ OH přidá naposled .iíěhem tvorby amidové skupin·/ a 2/ 31% rozpouštědlo B se použije pro preparativni HPLC.
lH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.83-2.86 (m, 1 H). 2.90 (s, 3.H). 3.033.25 (m, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 3.56 (dd, 1 H), 4.50 (dd, 1 H), 4.72 (dd, 1 H),
6,85 (d, I H), 7.00-7.08 (m, 3 H), 7.10-7.20 (m, 3 H), 7.31 (s, 5 H).
13c NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39.6,40.1,42.8, 53.7.65.6,70.0,116.6, 124.4. 125.5,126.1, 128.1,129,6,129.9, 130.4, 131.1, 133.5, 133.7, 136.7, 138.8,151.7,176.3.
-209Hmotn./M+IÍ/ 484 /alfa/22=~33,4°/c=0,5, Me.OII/
Elementární analýza pro 2,15 I^O a 1,25 mol TFA: vypočteno 49,68 5 C, 5,24 % H, 6,32 % ří, 4,82 % 5, 10,72 % F nalezeno 49,69 % C, 4,95 % II, 5,27 % H, 4,97 % S, 10,60 % F HPLC: 98% čistota, retenční čas 14,2 minuty, protokol popsán v příkladu 1.
Příklad 117
Trifluoracetátová sul (R),(R)-4-/l-//2-hydroxv-2/4-hýdroxy-3-/{methylsulfonyl)amino/fenyl/ethvl/amino/2-fenylethyl/benzenamidu
Trifluoracetátová sůl kyseliny (R),(R)-4-/1-//2hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfony1)amino/feny1/ethyl/amino/-2-fonylethyl/benzoové kyseliny /příprava popsána v příkladu 84/ se převede na titulní sloučeninu postupem popsaným v příkladu 86 s tím rozdílem, že konc. KH^OH se přidá naposledy během tvorby amidové skupiny a 2/ 31% rozpouštědlo B se použije pro preparativní HPLC· lH NMR (270 MHz, CĎ3OD): 5 2.90 (s, 3 H), 2:91 (dd. t H), 3. t-3.3 (m, 2 H), 3.61 (dd, 1 H), 4.61 (dd, l H), 4.76 (dd, 1 H), 6.85 <d, 1 H). 7.0-7.1 (m, 3 H), 7.17.2 (m, 3 H), 7.32 (d. 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.86 (d, 2 H).
13c NMR (68 MHz. CD3OD): δ 39.6,40.1. 53.9,65.5. 70.0, 116.6, 124.5, 125.5,
126.1, 128.2, 129.5, 129.7, 129.9, 130.4, 133.5. 136.3, 136.4, 139.0, 151.7, 171.4
-210Íimotn./M+H/ 4 98 /alfα/θ=-40,4°/c=0,5, MeOH/
Elementární analýza pro 1,0 mol I^O a 1,1 mol TFA: vypočteno 52,84 % C, 5,36 % íí, 6,55 % K, 5,00 % S, 9,73 % F nalezeno 52,89 % C, 5,25 % II, 6,45 % N, 5,06 % Ξ, 9,37 %F HPLC: 100% čistota, retenční čas 15,5 minut, protokol popsán v příkladu 1.
Příklad 119
Trifluoracetátová sůl (R), (R)-tJ~/5-/l-(hydroxy-2-//l-(lnaftalenyl)-2-fenylethyl/amino/ethyl/-2-íhydroxy)fenyl/methansulfonamidu
A. alfa-(1-naftalenyl)-1-benzenethanamin
Podle obecného postupu popsaného D.hartem a spol., J.org.Chem., 48, 239 /1933/ se 1-naftaldchyd /3,12 g, mmol/ přidá k 0,65 M lithiumhexamethyldisilazidu v THF /40 ml·/ při 4 °C pod dusíkem. Roztok se míchá dvě hodiny při 20 C, ochladí se na 4 C a prida se 12 ml 2ΕΊ benzylmagnesiumchloridu/TUF. Pc 1,5 hodinách se reakce přeruší nas.vod. LIll^Cl, zředí se vodou a extrahuje EtOAc /3x/. Organické vrstvy se promyjí vodou, potom solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí, Chromatografií na sílikagalu za použití 5% McOU/CI^Ci? se získá titulní sloučenina.
—211—
B. (R), (R)-M-/5-/l-(Hydroxy-2-//l-(l-naftalenyl)-2fenylethyl/amino/ethyl/-2-(hydroxy)feny1/methansulfonamid alfa-(1-naftvlenyl)-l-benzenethanamin se převede na (R) ,-11-/5-/1-( triethylsilyl)oxv-2-//l-(1-naf tale.nyl }-2-fenylethyl/amino/ethyl/-2-(fenylmethoxy)fenyl/raethansulfonamid podle postupu oopsaného ve stupni D přikladu 19 s tím rozdílem, že se provedou následující modifikace: 1/ rychlá chromatografie na silikagelu za eluce nejprve 3,3% EtOAc/toluen, následovanou 5% EtOAc/toluen eluuje nejprve R,R diastereomer následovaný R,S díastareomsrem.
(R), (R) -W-/5-/1-ÍTriethylsilyl)o::y-2-//1-( 1naftaIenyl)-2-fenyIethy1/amino/ethyl/-2-{fenylmethoxy)fenyl/methansulfonamid se převede na titulní sloučeninu postupem popsaným ve stupních E a F příkladu 19' s tím rozdílem, že se 54% rozpouštědlo B použije pro konečnou preparativní HPLC:
íH NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.80-2.94 (m, IH). 2.86 (s. 3H). 3.15 (dd, IH), 3.23-3.42 (m, IH), 3.73 (dd, IH), 4.73 (dd, IH), 5.45-5.62 (m,
IH), 6.80 (d, IH), 6.93 (dd, IH), 6.95-7,25 (ra, 6H). 7.26 (d, IH), 7.387.50 (m,2H), 7.64 (t, IH), 7.81-8.00 (m.4H).
l3C NMR (68 MHz, CD3OD): 6 40.6,41.9,54.8,70.9. 117.7. 124.1,
125.1, 126.4, 127.1,127.5. 128.3. 129.0, 129.2. 130.4, 131.0. 131.4. 132.2,
133.0. 134.4, 134.5,136.1, 137.4, 152.6.
Hmotn. /M+H/ 477 /alfa/22 =-14,4° /c= 0,25, MeOIí/
Elementární analýza pro 0,45 mol IIpO a 1,1C mol TFA: vypočteno 57,03 5 C, 4,91 % II, 4,54 ΐ M, 5,20 % S, 10,72 % ? nalezeno 57,32 % C, 4,90 % II, 4,23 % E, 4,55 % S, 10,86 % E HPLC: 995 čistota, retenční čas 21,2 minuty, protokol Dopsán v oříkladu 1.
-212Příklad 120
Trifluoracetátová sůl (R),(S)-N-/5-/l-(hydroxy-2//1- (1-naftalenyl) -2-f anylethyl/amino/ethyl/-2-hyd.roxyfeny1/methansulfonamidu
Titulní sloučenina se- připraví z (R), {3)-H-/5-/T(triethylsilyl)cxy-2-//l-(1-naftalenyl)-2-fenylethvl/amino/ethyl/-2-(fenvlmethoxy}fonyl/methansulfonamidu, příprava popsána ve stupni 3 příkladu 119, a pak postu pem popsaným ve stupni 3 příkladu 119.
tH NMR (270 MHz,.CD3OD): δ 2.78-2.88 (m, IH), 2.84 (s, 3H), 3.06 (dd. IH), 3.20-3.48 (m. IH), 3.68 (dd. IH), 4.80-5.00 (m, IH), 5.55-5.70 (m. IH), 6.77 (d. IH), 6.86 (dd. IH), 6.89-7.10 (m. 6H), 7.20 (d, IH).
7.35-7.45 (m, 2H), 7.65 (t, IH), 7.80-8.00 (m. 4H).
13C NMR (68 MHz, CD3OD): 6 39.6,41.3,53.5,69.6, 116.6, 122.9,
124.0, 125.2,126.0, 126.5,127.2,128.0, 128.1, 129.4, 130.1, 130.3,131.2,
133.3,133.4,135.1,136.3,151.5.
limo tn./M+H/ 477 /alřa/22=-5,5° /c= 0,25, MeOH/
Elementární analýza pro 0,45 mol H2O a 1,15 mol TFA: vypočteno 55,62 % C, 4,57 % II, 4,33 % ří, 5,02 % 5, 11,59 % F nalezeno 55,59 % C, 4,43 % II, 4,17 % Π, 4,79 ΐ R, 11,56 % F HPLC: 99% čistota, retenční čas 20,3 minut, orotoko.l poosán v oříkíadu 1.
-213Příklad 121
Trifluoracetátové sůl (R), (R)-M-/5-/l~(hydroxy-2//1-(4-methoxy-l-naftnisny1)-2-fenylethy.l/amino/ethvl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamidu
Titulní sloučenina se připraví ze 4-methoxy-lnaftaldehydu postupem popsaným v příkladu 119 s tím rozdílem, že se pro konečné IIPLC čištění použije 60% rozpouštědlo B. $
Ή NMR (270 MHz. CD3OD): δ 2.81-2.94 (m, 1Ή). 2.86 (s, 3H), 3.11 (i. $
IH), 3.41 (t, IH). 3.70 (dd. IH). 4.03 (s, 3H), 4.72 (dd. IH). 5.38-5.55 (m. Ί
IH), 6.81 (d. IH), 6.92 (dd, IH). 7.00-7.20 (m. 6H), 7.26 (d. IH). 7.367.45 (m, 2H), 7.80-7.95 (m, 2H). 8.20-8.26 (m, IH).
13C NMR (68 MHz, CD3OD): 5 39.4, 40.5, 53.4, 56.0. 69.7, 104.4, 116.4, 122.6, 123.4,123.8,125.1.125.8, 126.2, 126.6, 127.7, 128.3, 129.2, 130.1, . &
133.2, 136.4, 151.3,157.5.
Iimotn./M+Ela/ 529 ' /alfa/22 =-1β,4°/c=0,7S, MeOH/
Elementární analýza pro 1,1 mol TFA:
vypočteno 57,39% C, 4,9G % Π, 4,43 % ti, 5,07 % S, 9,92 % F nalezeno 57,74 % O, 5,30 % Π, 4,26 % N, 4,06 % 3, 9,79 % F
HPLC: 99% čistota, retenční čas 22,0 minut, protokol poosán v příkladu 1 # ?·&'· .íŠBí.
Příklad 122
Trifluoracetátové sul (R), (S)-ťl-/5-/l-(hydroxy-2.//1-(4-methoxy-L-naftalenyl)-2-fenylethyL/amíno/ethyl/2-hydroxyfenyl/methansui íonamidu
-214-
Titulní sloučenina se připraví ze 4-methoxy-lnaftaldehydu postupem popsaným v příkladu 119 s tím rozdílem, že se pro konečné HPLC čištění použije 60% rozpouštědlo B.
!H NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.76-2,90 (m, IH), 2.84 (s, 3H), 3.03 (dd, IH), 3.36-3.50 (m, IH), 3.63 (dd, IH), 4.04 (s, 3H), 4.80-5.00 (m,
IH), 5.41-5.58 (m, IH), 6.77 (d, IH), 6.85 (dd, IH), 6.95-7.08 (m, 6H),
7.19 (d, IH), 7.35-7.45 (m,' 2H), 7.66-7.90 (m, 2H), 8.20-8.28 (m, IH).
13C NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39.6,41.1,53.2,56.2,69.6,104.7,116.6, 122.7,123.7,124.2,125.1,126.0,126.5,128.0,128.6,129.5, 130.4, 133.5,
136.6,151.6, 157.8.
Hmotn./K+II/ 507
22 /alfa/JZ =-3,3° /c= 0,5, MeOH/ -
Elementár ní analýza pro 0,79 mol H?0 a 1,95 mol TFA:
vypočteno 51/55 % C, 4,55 % II? 3,77 % íí, 4 ,31 % S, 14,95 % F
nalezeno 51,55 % C, 4,46 % H, 3,61 % 11, 4 1 ? 0. c t X L· 0 i*j r 14,91 % F
HPLC: 99% čistota, retenční čas 22,5 minut, protokol
popsán v příkladu 1.
Příklad 123
Trifluoracetátová sůl N-/5-/(R)-l-(hydroxy-2-//l(benzo|b Jthiofen-5-yl)-2-fenylethyl/amino/ethy1/2-hydroxyfenyl/methansulfonamidu i
-215HO Η
*)
A. 5-Eenzo fb|thiofeňylkarboxaldehyd
Směs 5-methylbenzo|b|thiofenu /3,8 g, 25,6 mmol/ NES /4,7 g, 27 mmol/ a benzoylperoxidu /310 mg, 1,3 mmol/ se refluxuje jednu hodinu v CCl^/100 ml/ za ozařování lampou se slunečním světlem. Po ukončení se reakční směs ochladí, zředí se Et?O, filtruje a zahuštěním se získá 5,8 g 5-brommethylbenzo|b|thiofenu. Surový 5-bromnethylbcnzo[b|thiofen se refluxuje 36 hodin v 1:1 dioxanu/2N vod.NaOfí /128 ml/. Po ochlazení a extrakci pomocí EtOAc a zahuštění extraktů sa zbytek chromatografuje na silikagelu za eluce 2,6 g 5-hvdroxymethyibenzo)b|thiofenu 35% EtOAc/hexanem. Titulní sloučenina /1,36 g/ se získá oo filtraci a zahuštění reakěního produktu získaného rcfluxováním 5-hydroxvmethylbonzo | b | thiof onu /2,08 g, 12,7 mmol/ a 50% ΐίη09/0 /17,6 g, 101 mmol/ po pět hodin v toluenu za kontinuálního odstraňování vody za použití Dean-Starkova odlučovače. ·
4,
3. ř;-/5-/(R)-l-(ííydro::y-2-//l-(bonzoI b[ thiof en-5yl )-2-fenylethyl/amino/ethyl/-2-hydro::yfenyl/methansulfonamidu
5-Bcnzo b!thiofonvlkarboxaldehvá se převede na alfa-(benzol b! thiofer.-5-vl)-l-bannenathnnamin oodle postupů popsaných ve stupních rozdílem, Že chromatografické
Λ-C příkladu 1 s tím čištění ve stupni B bylo vypuštěno. Titulní sloučenina ne připraví z alfa-(benzo |’o| thiofcn-5-yl)-1-bcnzenethanaminu postupy
-216popsanými vo 3tupních D-F příkladu 19 3 tím rozdílem, že se použije 52% rozpouštědlo 13 pro konečné HPLC čištění.
*H NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2.76-2.96 (m, ÍH), 2.86 ar 2.28 (s,
3H), 3.02-3.20 (m, IH). 3.22-3.42 (m. IH). 3.50-3.68 (m, IH), 4.58-4.95 (m. 2H), 6.79-6.85 (m.lH). 6.92-7.20 (m. 6H), 7.23-7.40 (m. 3H). 7.627.66 (m, IH), 7.76-7.80 (m. IH), 7.90-7.99 (m. IH).
13c NMR (68 MHz, CD3OD): 6 39.7, 40.5, 40.8, 53.7, 53.8, 65.7, 66.3, 69.6,70.0, 116.7,124.2,124.3, 124.5,124.7. 124.8, 124.9, 125.3,125.5,
126.1,126.2, 128.1, 129.4,129.6, 130.4, 131.0, 131.3,133.6,136.8,141.6,
142.3,151.6.
e *·
Hmotn./M+H/ 483
Elementární analýza pro 0,65 mol H^O a 1-,42 mo.l TFA a
0,32 mol CH2C12: vypočteno 49,49 % C, 4,33 % II, 4,10 % El, 9,33 % S, 11,84 % F
3,32 % Cl
nalazeno 49,49 % C, 3,94 % II, 3,99 % 14, 9,45 rt c Ί i P7 «v z» 0 f ,L+ j O f t f
3,35 % Cl.
HPLC:-96% čistota, retenční čas 23,-0 minut, protokol
popsán v příkladu 1 «
Příklad 124 ’ (R), (R)-N-/5-/1-(Hydroxy-2-//l-( 4-metho::y-3-pýri'dinyl) 2-fenylethvl/amino/ethvl/-2-hydroxyfenyl/methansulfon-
-217Λ. Mothyl-6-mothoxynikotinát *1 20 hodin. Po ochlazeni, pevného zbytku EtOAc se * hustí a získá se světle
Směs kyseliny 6-hydroxyntkot,Lnové /24,36 g, 175 mmol/, .Ag2COg/96,6 g, 350 mmol/ a methyl jodidu /32,7 ml, 525 mmol/ v bezvodém toluenu /400 inl/ 3e rofluxuje filtraci přes celit a promyti spojené organické vrstvy zažlutá pevné látkajpo projití sloupečkem silikagelu.za použití 25% EtOAc/hexany poskytne 16,3 g titulní sloučeniny.
3. alfa-(4-methoxy-3-pyridinyl)-1-benženethanamin
K O UC teplému TííP /70 ml/ roztoku methyl-6methoxynikotinátu /6,0 g, 36 mmol/ se přidá .36 ml Iři LAH/TIIP. Reakční směs se po dvou hodinách míchání při 20 °C rozloží vod. MH^Cl , zředí se vod.IÍCl až do rozpuštění solí a extrahuje se EtOAc/3x/ po úpravě pH na 5. Surový 4-hydroxymethyl-2-methoxypyridin /1,75 g/ získaný po sušení a zahuštění EtOAc vrstev, se převede na 4-methoxy-3-pyridinylkarboxaldehyd podle postupu popsaného ve stupni A příkladu 123. Titulní sloučenina se připraví ze 4-methoxy-3-oyridinkarhe?:aldehydu podle postupu popsaného ve stupni A příkladu 119.
C. (R), (R)-11-/5-/1-(ÍIydroxy-2-//l-{4-methoxy-3-oyridinyl)-2-ťenylethyl/amino/ethyl/-2-hydroxyfenyl/mathansulfonam id al fa-( 4-me thoxy- 3-pyridiny! ) - L-hen žene thanamin se převede na (R)-d-/5-/l-(tri.ethylsiLyL)oxy*2-//l-(4me thoxy-3-pyr id inyié-2- 6 eny le thy l/a:u ίηο/ethy 1/-2( fenylmethoxy) c eny L/.ne ttiansu L ťonn/t id postupy poosanými ve stupni D příkladu 19 s tím rozdk Lxn,, :u se rychlá chromatograf ie na η l L Lkagolu oluiijo ci-jjnrvo 5% EtOAc/tolucnem a eluuje 3b nejprve R,R dLa U^aomgr a octem Π,3 diastereomar.
-21ϋ(R), {R)-íI-/5-/l-(Triethylsilyl)oxy-2-//l-(4methoxy-3-pyridinyl))-2-fenylethyl/amino/ethyl/-2(fenylmethoxy)fenyl/mothansulfonamid 30 převede na titulní sloučeninu postupy popsanými ve stupních E a F příkladu 19 s tím rozdílem, že ve stupni F se titulní sloučenina čistí chromatografíí na silikagelu za eluce 8% MeOII/CH2Cl2.
*H NMR (270 MHz, CD3OD): 6 2.53-2.61 (m, 2H), 2.92-2.98 (m. 3H),
2.93 (s, 3H). 3.87 (t, IH), 3.90 (s, 3H). 4.36-4.44 (m, 2H). 6.73 (d, IH).
6.85 (dd, IH), 7.06-7.23 (m, 8H), 7.55 (dd, IH), 7.91 (d. IH).
l3C NMR (68 MHz, CD3OD): 5 39.0,43.9,53.7,54.7,62.1,71.8,110.8,
116.3, 121.5,124.4,126.7, 128.4, 128.5,129.2, 130.4, 134.4, 137.5.138.1,
145.8,148.9,163.7.
Hmotn./M+H/ 458 /alfa/|2 =-26,7°/c=0,12, MeOH/
Elementární analýza pro 1,00 IIQO:
vypočteno 57,02 % C, 6,18 5 ÍI, 8,31 % H, 6,34 5 S nalezeno 57,04 % C,. 6,05 5 II, 3,21 5 ti, 6,30 % 5 .
HPLC: 99% čistota, retenční čas 17,0 minut, protokol popsán v příkladu 1
Příklad 125 (R), (R)-11-/5-/1-( Hydro::y-2-//l-( 2,4-dimethoxy-3pyridinyl)-2-fenylethyl/amino/ethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid
OMa
-219Λ) ,Α
Λ. alfa-( 2,4-Dimethoxy-3-pyrídínyl)-l-benzcnethanamin
Podle postupu popsaného v příkladu 8G se kondenzace komerční 2,4-dimethoxynikotinovc· kyseliny a O-methylhydroxylaminu za vzniku Ei-methoxy-u-methyl-2,4-dimethoxynikctinámidu prometuje 1-(3-dimcthylaminopropyl)3-ethylkarbodiimidam.EICl a hydroxybanzotriazolem. K 0 °C teplému THF /80 ml/ roztoku M-methoxy-il-mothyl2,4-dimethoxynikofcinamidu /4,39 g, 19 mmol/ sa přidá 21 ml 1M LAíi/TIIF. Reakce, po míchání při 0 °C po jednu hodinu, se přeruší vod. tlII^Cl, zředí se vod.HCl a extrahuje se EtOAc /3x/. Po izolaci sa 2,4-dimethoxy3-pyridinylkarboxaldehyd převede na titulní sloučeninu podle postupu popsaného ve stupni A příkladu 119.
E. (R), (R)-M-/5-/l-(Iíydroxy-2-//l-(2,4-dimethoxy-3pvridinyl)-2-řenylethyl/amino/ethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid alfa-(2,4-Dimethoxy-3-ovridinyl)-l-b?noenethanamin se převede na (R)-d-/5-/l-(triethylsilyl)oxy2-//1-(2,4-dimethoxy-3-pyridiny1)-2-fenylethyl/amino/- ’ ethy1/-2-(fenylmethoxy)fenyl/methansulfonamid podle postupu popsaného ve stupni D příkladu 19 s výjimkou následujících modifikací: rychlá chromatografie na silikagelu za eluca nejprve 7% EtOAc/toluenem a pak 9% EtOAc/toluenem eluuje nejprve R,R diastereomer a potom R,S-diasfcereomer.
Á.
(R),(R)-M-/5-/l-{Triethylsilyl)oxy-2-//l-(2,4dimetnoxy-3-pyridinyi))-2-Eenylethyí/amino/ethyl/-2(fenylmethoxy)ienyl/methansulfonamid se převede na titulní sloučeninu postupy popsanými ve stupních E a
F příkladu 18- s tím rozdílem, řc vo stupni F se titulní sloučenina čistí silikagelovou chromatografií za eluce 10% MeOH/CEI^ČL^,
-2201HNMR(27ÓMHz, CD3OD): 62.38-2.49 (m, IH), 2.69-2.75 (m, IH),
2.91 (s, 3H), 2.95-3.00 (m,2H), 3.05-3.22 (m, 2H), 3.89 (s. 3H), 3.93 (s.
3H), 3.95-4.00 (m, IH), 4.40-4.47 (m,lH), 6.21 (d, IH). 6.77 (d, IH).
6.90-6.96 (m, IH). 7.06-7.17 (m, 3H), 7.19-7.26 (m, 4H).
13C NMR (68 MHz, CDCI3): δ 38.8, 41.5, 53.4, 53.6, 55.0, 59.8,71.4, 100.7, 117.1, 122.2, 126.0,128.3, 129.3, 133.6, 135.0, 138.1, 140.0, 148.5, 160.4, 162.9.
Hmotn, /M+H/ 488 /alfa/22 =-42,5° MeOH/
Elementární analýza pro 1,00 II^O: vypočteno 57,02 % C, G,18 % II, 8,31 nalezeno 57,04 % C, 6,05 % H, 8,21 HPLC: 99% čistota, retenční čas 19,9 ooosán v oříkladu 1.
A i· % M, 6,34 % S % Π, 6,30 S S minut, protokol za použití zde popsaných postupu nebo modifikací zde popsaných postupů, jak budou zřejmé, odborníkům v oboru, mohou také být připraveny následující sloučeniny •j
2?1
VA VA LA XX brt Lu Lrt Ni LA LA O Xx \C xx oc XX *u XX Ov XX Va XX «X XX Xx Ní XX XX o VU VU OC LU -*j LU Os UJ LA LU XX k>J LU N> LU LU O Ni SC N> 00 s> Ni Os ú . v J
S Z £ s ? ? ? Z z z i? ? s ? ? s £ £ Z £ £ ? 30
δ c c o z o z c o z 0 z C δ o δ δ δ o δ δ δ δ δ δ c δ •R c z o δ δ δ δ •r δ 70 N
£ £ i? i? ? i? i? ? ? i? ? £ ? ? ? ? £ i? ? ? ? ? ? ? ? ? ? S S Z
η ο ζ ζ 30 <e O o z 35 •«o n o z 5 « o o z 35 Ό 8 z z 30 o o o z z 73 ό n o z z 30 Ό o o z «τ· vL 70 n o z 35 <e n o z ·*· 8 z 35 \Ú 8 z «** 70 n o z z 30 *e r> o z 55 Ό o o z z 30 o n o z 35 A o o Z Z 30 Ό o o z 35 « n o z 35 Ό π o z 55 o o z R* 55 ό n o z 35 π o z «Ι-. 70 η o z 5 sO Cl o z 30 * n o z 35 Ό o o z 35 Ό n o z «·* s «1 8 z z 33 « 8 z 35 ZJ
Ο 2 rt Xx ó 2 rt A ó 2 α A ό 2 o Xx ó 2 o Xx 0 2 Xx Ó 2 n Xx Ó 2 o XX ó 2 o XX Ó 2 o A Ó 2 Γ» A ó 2 o i r> A ό 2 o XX ó 2 o Xx Ó 2 A Ó 2 n a ó 2 n XX 1 c 2 o A O 2 r> Xx Ó 2 π A* a 2 Π A ó 2 o -A ό 2 n xx Ó 2 n XX í o A a 2 n XX í o xx Ó 2 r> XX o 2 o 73 Va
z z z z z z X z Z Z = z z 70 σ*
X -U
70 oc
Si i 1 a Xx Π í í LA i § Xx X 3 X ar LU X y C X 3 Ni X y o X 3* S) □ *0 3Γ ní X ar X 5Γ LU La Q ní XX ž ní u Xx X y X y A Π ni w O •0 3- XX I s> o 1 3 Xx n X w X XT XX F» CD c X y XX 2 ťl X y Al ή -n O *0 3- Lu 2 O o X sr LU ó X y Lu ή X X Ni 2 Λ O š Ní Q X y N> ή X U4 X y Ni ώ c X y Lu n X y Ni c Sl n 3 ·« A st Z n 0 LU 1 z Sl z n o 3 Ni X Ni 2 n o y X Mí
< Cl £ s 1 1 55. N s* 55 N sr č N sr j s £ L OJ' N Sl· & < s N £ 1 1 55 N s 5 1 š N £ s N í J 5 6 < tu N íř 5 6 á N £ á N £ S £ < j 1, 3 >
-222-
00 O\ oo VA oo Xk taví oo Gl 00 κ» oo oo O taj V3 taj 00 taj taj o taj VA taj Xk taj G» taj K> taj taj o Os Ό Os OO Os taj oí O VA o Xk GJ Os K> Os š Vn ΌΙ Gs 00 VA taj Va O\ $ P‘
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ z £ £ £ £ Z Z £ £ £ £ £ £ £ 73
o o kta 0 o o c δ •Ψ* c o δ 0 δ o o o z o δ δ ta O δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ z 0 z o »
z £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ z £ £ £ £ £ £ ? ? £ £ £ £ £ £ £ £ £ Λ Sta
n o z z Ό n o z 53 Ό n 0 z z 73 <3 o o z 53 Ό n o z z X Ό Π 0 Z t* 30 Ό o o z 55 MS o □ Z 55 Ό o 0 z 55 Ό n o z 55 sfi n 0 z 55 « Π o z 55' « o o z Z 73 \O n o z 53 o o o z 55 Π o z T* 55 Ό ΓΪ o z 55 o o z 55 Ό n o z 55 Ό n o z 55 o o z 5B \O n o z 55 «Ο Γ) O Z 55 c n o z 55 nC n o z 55 'C n o z 55 \0 n o z 55' SC n o z ŤÓ •c Γ3 O Z 55 sO n O z 55 n o z 55 0 70 A.
t 8 Z Xk 8 ΤΪ Kl .U 8 Z •n M 8 ΐ Xk 8 Z Tl s z Tl U 8 Z T u Xk § T M Xk 8 T hJ Xk 8 Z TI Kl •U ό n z Tl Xk 8 X t: Kl A ό Q JX 8 ’τι Κ» u 8 Tl Kl A 8 Z T po Xk 8 X “Tl K> Xk ó 2 Γ» Xk Ó 2 o Xk ó 2 n Xk 1 o 2 n Xk Č 2 r> Xk Ó 2 o Xk Ó 2 o Xk O 2 rt Xk Č 2 Λ Xk Ó 2 n Xk Ó 2 r> X. Ó 2 Π k t o 2 <1 Xk Ó 2 (1 73 \Zi
z = tav Z - = - z 30
70 ta|
53 oc.
hJ T3 ar T? a- GJ VA * n M K z M TJ a- Xk X a -c ar £t ή Tl UJ O TJ 3 x*. ± s n 1 2 1 Xk n TJ Sta Ť Xl CD c C =r Xk » 2 Λ GJ Ό n Um O u ar G> 2 rt o 2 UJ □ Ί5 LU ň n w šr Kl 1 2 O q a1 KJ ή TJ 3- Kl Π Tl UM K> CO c y Xk □ C S Kl 5 š' o_ GJ š Va v> O & u' N 0_ VA 3 rt Ξ· *<* GJ Vi O X P> N 9, GJ 3 n 5* VA V. O X fil N C_ VA rt s K Kl 5 £ £1 N 0. G* Ό m; Ξ N c_ VA £ Ξ* S- 5 Xk 5 cj_ Ξ’ Lo o < □ . c. K> é □- 3’ OS a rt o i ta 51 VA t ví 4 3 M ď .< 3' c_ X
.1 -.- A 1 í I l í 1 1 i í s < 1 i 1 In s5 s í í 1 s >
1/ 'j
ν> KJ 5\ Μ ΙΛ W Η Ni UJ NJ ZS NJ Ν) ο Ν) δ Μ Ο οο Ν> C Κΐ κ> £ Κ) c w g NJ O UJ NJ O Ní Ní σ *- Ní s \e •c c OQ \c *d 'C o> u> Yq A \C lu NJ $ oc oc oc - oc «kJ Ί
? ? ? ζ i? £ ? i? i? £ z z ? z z z δ.
OH δ X C X ο δ X ο δ X ο δ *r Ο X 0 δ -r δ O X O X o δ X o «X o δ o δ X O o δ ·*· c X o δ X o c X o 73 κι
š £ i? ? ? ? £ £ ? ? ? ? ? ? S ? ? ? £ S i? Z ? Z £ i? £ ? i? ? £
η ο ζ ϊ χ) Ό η ο ζ π* ϊ *<> η ο ζ 2; 55 η 0 ζ **· 55 •Ό π ο ζ Μ 73 'ύ η ο ζ X 73 Ό (Ί Ο Ζ X 73 ο ο ο ζ X 73 <β η ο ζ X 73 Ό ο ο ζ X 73 Ό η 0 ζ X 73 Ό η ο ζ 55 ο o z X 73 o n o z X 73 O o z X 73 o Π o z X n o z 55 o n o z X 30 o o O Z X 73 Ό n o z X 70 O n o z X 73 io n o z X 70 Ό o o z X 70 n o z X 73 Ό n o z X 70 o n o z X 73 Ό Π o z 55 ό o 0 z X 73 o n o z X 73 «o o o z 55 0 Π o z X 73 >0
ι η ο ζ χ Ki Α 8 X 11 ΚΙ Α 8 Ζ Π Μ Α 8 X τι Xk Β X π ΚΙ Α 8 X (Γ Α 8 X τ κι Α 8 X •η κι Α 8 X τ κι U 8 X τ κι Α 8 Ζ τ KJ 8 Ζ τ κι A a X TI Ni A 8 X Tl Ni A 8 X *n Ni Xk 8 X Tl Ni A 8 Z T Κ» a 8 X T Kl Xk 8 X M1 A 8 X •n Kl JK 8 X T Ki 4. 8 X Tl Ki A 8 X TI Ki A ó Π X 11 kí A 8 X TJ Ki Xk 8 IsJ A 8 X Tl Kl A 8 X Tl Kl 8 *»» ΐ K> A 8 *T* K> £h 8 X T Kl 73
X ζ Γ X X *4« ** X X X X X X X X Z X V» Ψ· ) X
PO -J
00
Α I η Τ3 3- £ η Ί3 =Γ Ν> I X ,9 η i *Ό 3 Xk. > X κι ζ η 0 1 •ο 3 I s> ζ η 0 Β 3· ν> X Ni Ζ η 0 ( ΖΓ Χκ < π 3 R α_ •υ 3· Ν) » 5 UJ Š 5- » Lrt 55' ο 5 6 ο_ LA ί Ί* 1 W 3* 0 X Ρ Ν UJ 3 ο & *<_ Ca V» Ο X Ρ Ν C_ 5 3 N Q_ N> [ P N o_ w 1 Ό 3 Κ» SL 3 Q_ 5' A £ 3 EL o. 5' w TJ *< 3, a 5’ / Ní 1 Ό ·< 3. Q. □ ' <> 3 1' 5' $c S Jží I 3 0_ π M* ? 3 O, .5' NJ 3 a &> 3 1 3‘ oJ ω 3 Xk n ki P & — o n í v inT 3 IA £. P 3 •3 3 O i T kM T7 3 O -t 3* Ní •r 3- O X sr Ν» ώ 3 X :x X s£5
I-Π^ΞΪ—| _ ί ί S 1 1 1 L s L i u L í í ř* _ I L J >
ϊ ί* ί
f «ΪΓ •τ ’*ί
ΗΊ «· •224-
bJ oo tO & Ό to σ· ►Ο LA ►Ο £ Lži Κ) 4b bJ ro Α Κ) ο Μ UJ νο ro UJ 00 ro LO Μ UJ Ο> Νϊ UJ La tO UJ Α Κ) LU UJ Μ CJ Ν» tO LU |O UJ O ro fO Ό ro ro Oc ro ro *4 ro ro řO ro LA 11 ž24 1 ro ro LO ro ro ro ro ro ro ro O bJ <0 bJ « s* *
? 5 3 iř S ? Í? ζ £ £ £ S £ ? % i? £ i? i? £ Z *
c o« o δ δ δ δ 2 Ο 2 Ο 2 Ο δ δ δ 2 Ο 2 Ο δ γ· δ δ δ o o o o 2 0 2 O 2 O δ Ί- Ο Ί- Ο § 2 0 2 O 50 to
? ? ? i? i? ? Ζ i? £ ? Ζ £ £ ? ? ? ? z ? ? £ ? ? s ? ? ? X w*
n o Z 2 n o 2 I X o π o 2 *τ* 53 Ό 8 2 ψ» 53 Φ π ο Ζ 2 X Ό η ο ζ 2 X <« η ο Ζ 2 73 φ η ο Ζ 2 X Ό η Ο ζ 2 X Ό π ο ζ ** 53 ο η ο Ζ 2 73 Φ η ο ζ *Υ* 55 φ Π Ο ζ 2 X Φ π ο ζ 2 X β 8 ζ 2 X ό η ο ζ 2 X ό η ο ζ 2 X ο n o z 2 X Ό n o z 2 X Ό n o z 55 Ό o o z 5 Φ Π O Z 2 X « n o z 2 X Ό 8 z 2 X « Π o z 2 X Ό n o z 2 X C! O z Zu ?D Φ n o z 2 X M? Π o z 2 X Ό n o z •Y· «*· Φ n o z 2 X Ό 5D
4b ή 0 Z I h> 4b ό 0 2 I μ 4b ή ο Ζ 2 Μ 4b ή ο ζ 2 řj 4b ή ο 2 κ» U ό 0 ζ 2 R) 0 ο ζ κ> 4b ό ο Ζ 2 bJ 4b π ο .2 2 Μ ή ο ζ χ to* Α ή 3 ζ 2 υ 4b η ο 2 2 κ> 4b Γ> ο ζ 2 bJ 1 η Ο ζ 2 Μ 4b 1 η ο 2 2 bJ Α ή ο ζ μ «* ΙΟ 4b ň 0 z 2 bJ 4b ň o z 2 hj 4b n o z 2 w 4b ή o z 2 bJ 4b ň O z 2 M 4b ή o z 2 bJ Xk ή o z Γ hT 4b ή O) z 2 ní A. 4 n o z 2 bJ 4b ň o z 2 ht 4b ή o z 2 bJ 4b ň Q z 2 bJ 4b ň o z 2 bJ 4b ή o z 2 bJ fkb ó o z 2 M 7? m
X 2 2 2 •γ* ?· — 2 2 w· -r 2 2 50 o
50 'U
50 oo
U. 5 EL Q. □ OJ -o 3. CL 5' KJ 1 -α 'S Q. 5 Τ' < Ξ CL LA 5Γ ? 5 ο_ 5 —* (Λ ? 5' ο. Μ ί 1 Α. Q ω Λ η ί £J πΓ a LA Ξ CL ω 3 .Ο- Ι? 3“ Ο Ί3 3 UJ σ cr ρ ΙΟ C ττ ρ Τ3 5Γ ΙΟ ώ □ Τ3 ΙΟ “C CT τ: 3Γ uj LA < n ►j -p- ž ΓΟ 4b X =r X 4b ή X o X 3 XhJ § n T 3* A <5 ΎΙ Lul C 3- CD C C 3* u s n “Ό ΖΓ Π X w O X 3- Lu 2 0 0 X UJ n TJ UJ < n Π u«> C 3· to 2 o 0 2 ro ň X 3- to ή •n u» *ϋ CT bJ W c X 3· X Φ
i L L S I 8 1 S 5 1 L ί ί ί 1· s í 8 1 1 tí -J u L- J >
íl
-225-
b> bi •Q OC bi -u «Ο -4 θ' b) -J V) N3 -4 bJ *Q Uj bJ N> bJ -Q bJ -4 O bJ y \C bJ Ch OC M & *Q bJ § IQ Ui M £ bJ Ch UJ IQ θ' bJ bJ 2 KJ 8 SJ Ub Ό bJ u 00 M IZl K> Vt θ' K> LA U bJ U IQ LA UJ bJ LA bJ bJ LA w LA O bJ A ys ?- P‘
? ? ? ? í? ? iř Z ? i? ? Z ? ? Z #ř ? Z i? i? iř
X X X X X X X X X X X X X X X X X X 2» X X X X .50
c o o O o o o 0 o o o o o o 0 o o o o O O o o O o o c o 0 o δ b>
? i? £ ? ? £ £ ? £ z i? ? ř ? £ <? ? £ i? S ? ? ? ? ? £ ? ? 50 u
rt Π o n n rt) rti rt rt rt rt n rt π o rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt o rt rt
o o o o o o o o O o o o o o o O o 0 o o o o o O o O o O o o 0
z z z z z z z z z z .z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z 50
X X X X X X X X X X X X X X X X X n* X R· X X X X X H* X X X A
73 73 73 73 73 73 73 73 73 73 73 73 73 73 73 73 73 73 73 73 73 » 73 JO 50 50 50 73 » 50 50
u *0 sfi *C <c Ό *O O Ό so *0 *6 Ό Ό Ό Ό Ό o \O Ό 'Λ o
A A A. Jfc. A. A. Jt A. A Xfc A Jk A A
rt <5 ή rt n rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt ή rt rt rt rt ό
O o o 0 ň o 0 0 rt o 0 0 0 o O c rt rt rt rt rt rt rt rt rt 73 LA
z X o z X 0 z X o Z X 0 z X o z X c z X o z X 0 z X o z X O z X c z X o Z X o z o z X o z X o P z X bJ 0 Z X b4 o z X bJ o z X bJ o Z X O z •t· M* 0 z c z X bJ o Z 5 O Z X bJ o z X b4 O z X bJ o z X bJ 0 z bJ 0 z
X X X X X X X X X — X X
X X X X X X *r X X X X X w X X X X X X X X u TJ
73
73
00
UJ A Xb A 4k A UJ UJ LU Ul bJ bJ bJ tu A UJ bJ JÍU Ui IQ 4k t: bJ LU LA UJ LA bJ UJ LA
ίΛ rt X rt 21 rt S rt rt É2 rt rt r* ώ £ ή X X X X < y 5- 3 3 3 Π § TJ £
ó Tj 75 Ul o T uj ixl c y -n UJ a Ťl 7! UJ i ťi *n UJ TJ S O M bJ Z M Z Is) z 3 5Γ N Π 5- rt y rt y 9 cx
Xk ΕΓ p 73 n 4 ϋ TJ 3- 73 D- o TJ y W •c y y y 73 y y rt n rt 2 rt o rt o rt o o_ £ LA í- Uj LA o_ M 9-
ž y 3Γ y y 31 TJ ŤJ c
X y y sr 0 V» O 1A O 50
5 M >
TJ N IN
y N O Q
O,
1^ i 1 1 i í 1 § 1 s 1 1 r í f t í 1 § 1 s í í ( i >
1’ v
X • *£Ι_ .^1
-226-
ί i íu, 5 S UJ ο 00 UJ ο -taj 1 Š υ> δ £ S Ν> § § 8 8 ββ 3 *4 3 υι ϊ a Uj g ΰ w g § g K) oe N) s mI Ul g a M s Kí oo w AQ 1 T< □<
Τ’ ίΤ ζ Ζ <? £ ? ? ? ? ? ? ? ? z ? ? ? ? ?
I Ο δ δ δ .S ζ ο ζ ο δ ζ ο δ § ζ ο ο δ ο ζ ο δ δ z o o z o g s z 0 δ •T δ z 0 δ δ δ z o M
ζ £ £ ? ? ? ? £ ? ? £ ? ? ? ? ? ? ? ? ? £ ? i? 2
η ο ζ ζ 73 « η ο ζ 5 Ό η ο ζ “F 55 Ό ο ο ζ Γ· 55 «£ π ο ζ ζ 73 Ό η ο ζ ζ 73 Ό π 0 ζ ζ 73 ο η Ο ζ 55 Μ5 η ο ζ 55 Ό η ο ζ FF 55 4J η ο ζ ζ 73 'ΰ η ο ζ ζ 73 Ό η ο ζ ζ 73 Ό ο ο ζ 55 ό η ο ζ ζ 73 43 π 0 ζ ζ 73 ao η ο ζ ζ Ό d o z 55 sfi d o z z 73 Ό d o z 55 Ό d o z » d o z z 73 Ό d o z 53 *O d O z 55 aO d o z 53 <o d 0 z z 73 Ό d 0 z z 73 O 8 z P** 73 .'O d o z z 73 Ό d o z Z 73 Ό d o z z 73 Ό 73 A
£h t 8 z ο Jak ή ο ζ δ 23 aU 3 Ζ δ ·»* 41 ď ο ζ ζ ο ζ 4. ή Ο ζ ζ ο JX. 3 ζ 53 d ζ Jk 3 ζ ζ ο 41 ή 0 Ζ Ζ 0 41 ή ο ζ ζ ο U ή ο ζ ζ ο “1“ 4ι ή ο ζ ζ ο ζ 4ι ή ο ζ ζ ο ζ Jk ή 0 ζ ζ Ο 41 ď ο ζ ζ ο *FP 41 ή ο ζ ζ ο ζ 41 ή Ο ζ ζ ο Λ. » 8 ζ ζ ο 41 ď O z z o 41 ď o z z o z ή o z •r* δ z A ď 0 z z o 41 8 z z o 41 d O z o tak. 41 ď O o z 4X ď O z δ z Jk 1 d o z z o 41 ď O z z o z 4i ď 0 z z o z A ď 0 z I o tf. Ci o z z o z 4i d o z δ z
*τ* ^F Ζ ζ ·*· F ·** FF z Z z 73 &
73 *4
X OC
UJ < η I *3 cr ρυ η I c ΣΤ Α i π ρ 73 3Γ » ζ U ζ η ρ 73 ΪΓ Μ Ž Μ 2 η Ο «XJ =Γ f* 3 3 τ 3· 64 5* [ UJ ί 5- 1 υι *·' §. δ 2. Ul 1 3 1 UJ »· «·< SI Ε Ν 2. UJ 1 ί ΣΤ 1 Ul 8 X ω S Γ* υι Š 3 (Μ £, ιυ 1 1 Ρ4 2. 14 Τ) *3 ι» S υι ·.? 9 Ξ- 5' Α Π Μ I Ό *< a 3 t ÍU ’ά i 5 Τ' 3. i i a; Ul Wl ? 2. 7 1 Z1 , 0 s 9 0_ N) a 0» 9 ta— i ftj Jk Q I ř ϊ ,r 1 Ul i 3 A 3· p u cr U4 X ΪΓ 0 =r *5* *0 3- 0 T 3 Κ» 4 0 3 τ K) 73 SP 73 3 X sO
ί ί L ί L L 1 1 1 1 ί ί 1 f L í ,1 I í í 1 t 1 1 1 >
<1
Ί.· .·»?
-τη-
U b) k. b) Α bl Α ϋ b b) b b) b bJ b b b bJ w b> b) b b b b b b b b N b SJ bl N b Nl b Ν b N b Ni b NI N u> bl bJ w bl b bJ bJ b) Ί bl í?,l P‘i
a Ν> ο Ό οο W\ A b NI c OC -b & V» A b NJ ** C 00 O* m A b N **
£ £ £ £ 7 £ £ £ £ Z z z Z £ £ £ £ Z Z £ £ £ £ iř s ? z £ £ £ £ £ £ JB
X X X X X X X X X X X X X X 70
δ ο ο ο ο ο Ο δ O c δ c o δ δ 0 o o δ o O o c o o o 0 o C δ o o o o w
ο VI ty Wl Wl
< < < < <
v ^0 Τ3 t3 ο π Ό Ό *« T t 3 t T T Ό 3 t? v TJ v ts g -o e •v ti -o g σ TJ *B T T3 70
3- 3* 3 5Γ V 3 ar 3“ 3- sr 4 3 3* 3 3 ar 3· =Γ 3“ 3 3 tr 3 3- sr ej 3- a- 3· 3-
ο o o o o
*
η η η η 0 η η 0 o O
I ΚΙ ο Μ Ό X κ> ο κ> Ο X ικι Ό μ 0 X κι ο X ± O X KJ O x KJ 0 £ z £ £ £ £ £ £ £ £ £ Z ? Z £ ? £ £ £ £ Ί £
X «Γ X X X
Α ΤΙ Α ti Α “Π Α •π X X X X X UJ 0 T b Π •n UI 0 T UI 0 T UI 0 T UI 0 •n A 0 A Ω A 0 A 0 A n A n A ΤΊ ik ti A Ť A. -TJ u ti ϋ f ti X X X X π IX»
b b b b b b
I = X w· R» - •τ- X - S **· X X X JO σ*
»
Α A A a A A
' Α Α v A ’_ A A * a Jí ' A A !_ A A
Α η 0 ό Α α! 8 Π Ó A A t s 0 č it A 8 0 δ A A o 0 ά A A 8 0 0
Ό C □ (5 9 z c 0 o 0 z 0 0 o ό z 0 0 0 ό z O 0 Π ó z o 0 70
Ζ χ! ζ Α· ζ 2 2 b z. 2 X £ M Z Τ' X Z zz z 2 z •r* z 2 X zl X
Π 2 X S> Π SJ rt 0 X ,χ *rt Si rt c S) T s» η δΐ X sT TI Si Π o X rs) Π Kj Λ § si “Π Si
73
η η η η η η Γ) 0 n n 0 0 0 0 Q 0 □ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
X X «W X X X X X X X ± s· X X X X X X >
Μ κ» Μ hJ Μ Μ Si S> Si s? Si S» SI KJ S) Si SI S) Si hj rj lo) hJ Si Si rw S) Si SJ Si S) Ml
-228-
Ld *dl UJ M u N> LA Ld •d A Ld •*4 Lw Ld «d M Ld 5 u» O\ Ό š & Ld £ Uí O\ LA Ld s 1*1 σ* Ld σ·. Ld O\ *» Ld g Ld La Ό Ld LA 00 Ld LA •d Ld LA c* Ld O> LA Ld LA lk Ld La Ld Ld LA NJ Ld LA L* LA c Ld Ά >C Ld OC Ld lk NJ Ld IX O Íd IX LA ?· P<
iř ? Z ? ? £ ? £ ? £ ? ? £ Z ? Z z Z ? Z
o c 5 5 0 z o “Τ’ o z 0 Z O z o x o •F O o X o Z O 6 X o X 0 o o ·>· o s *T o 1—% w o z o § “T δ z o δ o z O s ?? NJ
•v la < 3 1 o 3* TJ a- -Ό 3 T ar TJ ar LA 1 < O 3 3 t · Ίί 7 ”0 3 TJ 3- X 3* y» < 3 3 X 3 o 3 TJ 3 B 3 TJ 3 LA < O 3 3 1? 3 3 *o 3- *U 3 Ί3 3“ LA < □ 3 TJ 3 TJ 3 *u •r u 3 LA < rt •Π 3 -a 3 30 Ld
rt o 2 Z NJ n o 2 (X Γ3 O 2 w· NJ rt O 2 Z Kl n o 2 Z NI o o 2 Z NJ n 0 2 Z NJ rt o 2 Z M n o z z Kl Q O Z z Ní Γ3 q z z Ni n c 2 Ní n o z rJ o o z z NI 8 z z NJ rt o z I? Q c 2 Z M rt 0 2 Z Kl rt O 2 X NI rt X O Z rti z N> O rt T* nT o rt Ní O Ω z Ml rt X NJ o Ω z NJ rt X Kl O O π· SJ O rt Ní O rt X NJ o rt 2| M g Ω s3 g rt X Kl O
Ld ♦ O -ti ία A rt IX Q Λ Q & Q A ή A Q A Ťj A t TJ IX Ťl Xk 4j A -n IX 1 TI Z Z «Τ z Z Ld Π T Ld Ld rt •n Uj Ld rt -n L*J Ld rt n d Ld rt •n «*1 Ld a TS Ld £k Q IX ó A rt ix Q A rt IX Q IX T Ix 4j 30 LA
z r = - zz Z z = z X z •e· = Z - *! z RT 30 o*
X -d
A 8 Z A ή 2 0 £ A » Π o 2 Z o A rt o z Kl A Ó Π z TI A rt 2 A ó 2 rt A 3 2 Z O A rt c 2 tj A 8 •Τ’ ΐ NJ A rt 2 IX C 2 <» A rt O 2 Z O z A rt O z z Kl A 8 X T NI A rt 2 IX ó 2 o A rt o 2 Z O •T· A i rt o 2 NJ ? c c t; NJ A rt 2 £k ó 2 rt í 4-CONHOH IX 1 rt o z z Ní A 0 rt TI KJ A rt z X oc
- X
n z NI rt z Kl rt T“ NI n z M n •r řo Q M n NJ Q NJ Q X Q NJ rt NJ rt •M ha n NI ο z NI rt NI rt iX rt NJ rt fsj rt NJ rt z NJ rt d· N« rt A Ni rt NJ C5 Ní rt NJ n NJ rt 6J rt NJ rt fd rt ď NJ rt NI rt ** NI rt NI >
t'
A* •229-
ě -xJ A s A O ví A £ A C Ud A 5 A A s Ud UJ U5 se UJ *-u U-» Ό O Ud c v* Ud A Ud ‘•C Ud UJ ►u Ud Ό M Ud £ UJ OC 'ώ Ud OS oc Ud 00 Ud & uj 00 v* Ud 2 Ud 00 Ud Ud 00 Kl Um oc Ud s Ud -u >C Ud «u 00 í? í’
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ *
n n n rt n n n n n n η rt n η π rt rt rt rt rt rt η η rt
-*
«·« — A T *r •r
τι u U s> SJ M hj hj PU IU IU M rU IU řU řU KJ »U řU ru hd tU hd IU ru M 70
o 0 c o O O o o O o c c o o o 0 O O o 0 0 0 o o o O u u o ru
z X -*·
Uh ΙΛ U« Ví Uh
< < i < <
X x X X X X 3 X X X X 13 X X X X X 3 X X X X rt H X o T τ 50
3 g 3 3 3 sr 3 ar ΖΓ 3 sr 3- q 3- 3- 3 3* 3- 3* □Γ 3 ΞΓ □r q 3- zr 3 ΖΓ Ud
O o o o o
rt rt n rt rt
I •r X X X — o z o Z 0 2 c z u z
X X X X X
ru ru ru ru ru
Ud Ud Ud Ά Ud UJ Xk A A A A A A A A A A A Uj k-> UM Uj a
ή Tl rt T n T o Tl ή T n ΤΊ rt rt rt rt rt rt Ť ti Ť Tl Tl Ť X X X ή Tl h τ rt T rt T rt T 70 u*
k-u UJ Ud Ud LU ^J u* U4 u* Ud
X X X 0*
TJ
' A A A A A
A c A A č A ά A č A Xk rt 0 A n A č A A 4 8 A n A č A A rt O A n Á o Xk Xk 8 A * n
q n ά 2 c rt rt § 2 o rt rt O 2 0 rt rt ó 2 c rt ň ó z o X
Γ řU 21 z o 0 Z •r M z Z n X 0 X z rT ru' 2 2 o O 2 ru' 2 £ C z X fj ΐ ru 2 £ X o 2 S
X
>e
rt r n Γ; L n π n rt rt rt rt π rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt
M 4 •4 T*
IU M ►M IU Γ Γ ru Ν» řU N) BU řU M ru VU hd ÉU ru ru ru >U IU *u ru ru ru ru N* ru ru
-230-

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ ílAROKY
    Sloučenina obecného vzorce I
    OH RĎ
    CH-CH—NH-C— I r A-(e&-R5
    R·* nhschr nebo ja jí farmacettticky přijatelné soli,kde
    A je vazba, nabo -CH/B/-, .kde n je celé číslo od 1 do 3 a B je -CM, -COM/R9/R9 nabo -CQ^, je nižší alkjjl, aryl nebo arylalkvl, je vodík, hydroxy, alkoxy, -CR^Oíí, kya.no, -C/O/CR',
    -CO^ib -COWíI2, tetrazol, -CíI2MH2 .nebo halogen
    3 ^8·
    R je vodík, alkyl, heterocyklus nebo A” R K
    Ra
    R‘ je vodík, alkyl nebo B, n5 r
    Π ° fl ” ll· nebo R9 jsou nezávisle vodík, alkoxy nižší alkyl, halogen, -011, -CM, -/CIl2/nKR6COR7,
    -com/RG/RG/ -co:i/rg/oru , -co„r°, -sr7, -so„r7
    6 ^G'
    -M/R6/SO9RL, -řl/R“/R .7 , -co2r , -nrgcor7,
    Γ řn
    -OCIÍ2COM/R /R ,
    -OCH-CO-R nebo aryl, nebo 5 g * 8 3^
    R a R nebo R a R mohou spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvořit aryl· nebo heterocyklus,
    R a Rb jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl a 7
    R 3e nižší alkyl·,
    -232 o
    R je vodík, nižší alkyl, alkyl, cykloalkyl,. arylalkyl,
    9 9' aryl, heteroaryl nebo R a R mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvořit heterocyklus, s tou 3 .
    podmínkou, že když A je vazba nebo -/CH-/ a R je vodík nebo nesubstituovaný alkyl, potom R je B nebo substituovaný alkyl.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde
    A je vazba, -/CH„/ -, kde n je 1 nebo 2 n
    -CH/L·/,
    RJ je vodík , alkyl nebo ^8*R8 5 5'
    R a R jsou nezávisle vodík, halogen, nizsí alkyl, alkoxy, -CON/R°/R , nebo -CON/R /0R° a benzylické hydroxylové centrum má /R/ konfiguraci.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1, kde
    A je vazba,
    R^ je nižší alkyl, x je vodík nebo alkyl,
    R5 a R8 jsou oba -CN, -CON/R6/RG, -CON/R6/OR6 , hydroxy,
    6 6 7 alkoxy nebo CII„Y, kde Y je -CN, alkoxy, -CON/R /R , -CO„R
    Γ i nebo -/RVSO.R nebo
    5 5' 8 8'
    R , R ,R a R spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny tvoří aryl nebo heterocyklus a benzylické hydroxylové stereocentrum má /R/ konfiguraci.
  4. 4.
    Sloučeniny podle nároku 1, kde
    -233A je vazba,
    R1 je nižší alkyl, □
    RJ je vodík nebo alkyl,
    4 9 9'
    R je -CON/R /R , £ z“ f * Γ *
    R je -CM, -CON/R /R , -CON/R /OR, hydroxy nebo.
    alkoxy a konfigurace stereocentra nesoucího R8 a R* substituenty je /3/ a benzylické hydroxylové stereocentrum má /R/ konfiguraci.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde
    A je -CH_,
    1 . -R je mzsi alkyl,
    R' je
    R^ je vodík, alkyl, -CN’nebo -CON/R^/R^, r5 je vodík, halogen nebo CF^,
    R8 je -CN, -CON/RG/RG, -CON/RG/ORG, hydroxy, nižší alkyl nebo alkoxy nebo 8 yx
    R a R spolu s atomy uhlíku, ke.kterým jsou připojeny tvoří aryl nebo heterocyklus a konfigurace stereocentra, nesoucího R a R substituenty je /R/, když R1je vodík a benzylické hydroxylové stereocentrum má /R/ konfiguraci.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde
    A je -CH/B/, kde B je -CN nebo -CON/RG/RG, r! je nižší alkyl,
    3 4
    R a fi' jsou vodík nebo alkyl a s í~ í* ' f *
    R je -CN, -CON/R /R , -CON/R /0Ru, hydroxy' nebo alkoxy a benzylické hydroxylové stereocentrum má /R/ konfiguraci.
    -2347. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    N-/5-/2-//1-Í 3,4-dimethoxyfenyl)-2-fenylethyl/amino/1-hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid,
    N-/5-/2-/(1,2-difenylethyl)amino/-l-hydroxyethyl/-2Λ hydroxyfenyl/methansulfonamid,
    N-/5-/2-//1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-fenylethyl/amino/í l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid,
    N-/5-/l-hydroxy-2-//l-(4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/amino/ethyl/-2-hydroxyfeny1/me thansulfonamid,
    N-/5-/2-//1-(3-methoxyfenyl)-2-fenylothyl/amino/1-hydroxyethy1/-2-hydroxyfeny1/methansulfonamid,
    M-/5-/2-//1-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-fenylethyl/amino/I- hydroxyethyl/-2-hydroxyfeny1/methansulfonamid,
    N-/5-/2-//1- (3,4-dichlorfenyl) - 2-f enyle thyl/amino/-l hydroxyethvl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid,
    II- /5-/2-//1-(4-methylsulfonylfenyl)-2-fenylethyl/amino/l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid,
    N-/5-/2-//1-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenylethyl/amino/-lhydroxyethyl·/-2-hydroxyfenv1/methansulfonamid,
    H-/5-/2-//(l-{3,4-diethylfenyl)-2-fenylethyl/amino/-lhydroxyethy1/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid,
    N-/5-/2-//l-fenv1-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/amino/-líS' hydroxyethyl/-2-hydroxyfeny1/methansulfonamid,
    N-/5-/2-//l-fenyl-2-(4-methoxyfenyl}ethyl/amino/-lhydroxyothyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid,
    14-/5-/2-//1-( 4-methoxyf enyl )-2-( 4-mathoxyf enyl) ethyl/- . amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid,
    N-/5-/2-//bis(4-methoxyfenylJmethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid,
    -235N-/5-/l-hydroxy-2-//(4-methoxyfenyl)fcnylmethyl/amino/ethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid, ethylester kyseliny alfa-///2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3/(methylsulfonyl) amino/f enyl/ethyl/amino/me thyl/benzenoctové, methylester kyseliny alfa-///2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/methy1/-3,4-di9' methoxybenzenoctové, alfa-///2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)- í amino/fenyl/ethy1/amino/methyl/-N,N-dimethylbenzenacetamid, (R), (R)-iI-/5-/l-(hydroxy-2-//l-( 3,4-dimethoxyfenyl)2-fenylethy1/amino/ethy1/-2-(hydroxy)fenyl/methansulfonamid,.
    (R)-N-/5-/2-//bis(4-methoxyfenvl)methyl/amino/-lhydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfqnamid, (R) -H-/5-/2-//bis £ 4-f luorfenyl) tnethyl/amino/-!hydroxy-ethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid, (R)f (S)-K-/5-/l-(hydroxy-2-//l-(3,4-dimethoxyfenyl)-2fenylethy1/amino/ethvl/-2-(hydroxy)fenyl/methansulfonamid, methylester kyseliny (threo)-G—//(R)-2-hydroxy-2-/4hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethy1/amino/-4v methoxynalfa-fenyl-benzenpropanove, diastereomer A, methylester kyseliny (threo)-G-//(R)-2-hydroxy-/4- 4 hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/4-methoxy-alfa-fenyl-benzanpropanové, diastereomer B, methylester kyseliny (erythro)-β-//(R)-2-hydroxy-2-/4hydroxy-3-/(methyIsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/4-methoxy-alfa-fenyl-benzenpropanové, diastereomer A, methylester kyseliny (erythro)-G-//(R)-2-hydroxy-2/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fonyI/ethyl/iimino/4-methoxy-alfa-fenyl-benzenpropanovč, diastereomer 3/
    -z J3“
    N-/3-/2-//1-(3,4-dimethoxyfenylj-2-fenylethyl/amino/-lhydroxyethy1/feny1/methansulfonamid, (R)-N-/3-/2-//bis(4-methoxyfenyl)methyl/amino/-lhydroxyethyl/fenyl/methansulfonamid, (R,R)-N-/3-/2-//1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-fenylethyl/amino/-l-hydroxyethyl/feny1/methansulfonamid, methylester kyseliny epsilon-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/feny1/ethy1/amino/benzenheptanové, kyselina epsilon-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/benzenheptanovc,
    N-/5-/l-hydroxy-2-//G-hydroxy-l-(fenylmathy1)hexyl/amino/ethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid, epsilon-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/f eny 1/e thy l/amino/-íí, N-dime thy lben zenheptanamid, epsi.lon-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/ (mothylsulf onyl) amino/fenyl/ethyl/amino/-N-methylbenzenhaptanamid, methylester kyseliny epsilon-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-3,4-dimethoxybenzenheptanové,
    I'I-/2-hydroxy-5-/(R) -l-hydroxy-2-//2-feny 1-1- (4-pyridiny 1)ethy1/amino/ethy1/fsny1/methansulfonamid, r, alfa-//(R)-2-hydroxv-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-4-methoxybenzenacetamid, isomer A, alfa-//(R)-2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)* amino/fenyl/ethyl/amino/-4-methoxybenzenácetamid, isomer B, (R)-alfa-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-alfa-(4-methoxyfenyl) -4mcthoxybenzen-acetamid, methylester kyseliny 4-//5-/2-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/amino/-l-hydroxyethy1/-2-hydroxyfeny1/amino/sulfonyl-236- IVl· benzoové) ‘ I .
    N-/5-/2-//2-Í3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxy'fenyl/benzenmethansulfonamid,
    H-/5-/2-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/-4-methylbénzensulfonamid, » · ls . k
    N-/5-/2-//bis (4-methoxymethylfenyl )methvl/amino/-l- .
    * ' č hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid, · . ť» · A * (R),(R)-ΙΊ-/5-/2-//1-(1,3-benzodioxol-5-ylj-2-fenyl- 7 ethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid, ' ' ’ (R),(3)-M-/5-/2-//l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-fenylethyl/ámino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfon- amid, ’ ý' ... ,
    N-/5-/2-// bis{4-methoxvfenyl)methyl/amino/-l-hydroxy• *· .
    ethyl/-2-fluorfenyl/methansulfonamid,
    M-/2-hydroxy-5-(R) -l-hydroxy-2-//2-fenyl-.lr (3-thienyl)ethyl/amino/sthyl/fenyl/methansulfonamid, ' (R),(R)-N-/5-/l-(hydroxy-2-//l-{4-methoxyfenyl)-2(4-fluorfenyl)ethy1/amino/ethyl/-2-(hydroxy)fenyl/methansulfonamid,
    T, * ^Rl7'( 5 )-M-75^1^hydřbx^2^/l-(^^ébhbxyfWV)-2-(4^ fltfor-fenyl-)ethyl/amino/ethyl/-2-(hydroxy).fenyl/methanr..-'‘. ... sulfonamid, - . ,>· (R), (R)-N-/5-/l-(’nydro::y-2-//l-( 4-hvdroxyfenyl )-2(4-fluorfenyl)ethy1/amino/ethy1/-2-(hydroxy)fenyl/- * methansulfonamid, (R), (Ξ)—?!—/5-/1-(hydroxy-2-//!-{4-hydroxyfenyl)-2_ (4-fluorfenyl)ethy1/amino/ethy1/-2-(hydroxy)fenyl/mcthansulfonamid, (R),(3)-N-/5-/1-(hydroxy-2-//1-(4-fenyImethoxyfenyl)2- ( 4-f luorfenyl )ethyl/amino/othyl./-2-( 2hydroxy) fenvl/methansulfonamid,
    -238Ν-/5-/2-//1,2-difonyl-l-(triCluormothyl)cthyl/amino/-lhydroxy-ethyl/-2-hydro:íyfonyl/methansuLfoiuamid, alfa-///(Π)-2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(mQthylsulfonyl )amino/feny1/ethy1/amino/mcthy 1/-3,4-<3iinsthoxy-H,Hdimethylbenzenacetamid, diastereomer Λ, alfa-///(R)-2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fony.l/ethyl/amino/mcthyl/-3,4-dimcthoxy-N,N-dimethyl benzenacetamid, diastereomer 3,
    11-/5-/2-//( R )-l- (3, Ί-dimethoxyf enyl ) -2-.fenylQthyl/arπino/-l-hydro:íye thyl/-2-fluorfenyl/methansulfonamid,
    N-/5-/2-//(R)-l-(l,3-benzodioxo.l-5-yl)-2-fenylethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-chlorfenvl/methansulfonamid,
    K-/5-/2-//(R)-l-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-fenylethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-methoxyfenyl/methansulfonamid, (R),(R)-N-/5-/2-//l-{l-(l,3-ben2Odioxol-5-yl)-2fenvlethy1/amino/-1-hydroxyethyl/-2-fluorfeny1/methansulfonamid, (R),(R)-M-/5-/2-//l-(3,4-dimothoxyfGnyl)-2-fcnylethyl/ami no/-l-hydroxyethy1/-2-fluorfeny1/methansulfonamid, (R)-N-/5-/2-//bis-( 4-difluormathoxyfenyl )mcthyl/amino/1-hvdroxyethyl/-2-fluorfeny1/methansulfonamid, alfa-///(R)-2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(.mcthylsulfonyl)amino/fenyl/athyl/amino/methyl/-3,4-dimethoxy-N-(fenyl)benzenacetamid, alfa-///(R}-2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(mothylsulConyl)amino/fonyl/ethyl/amino/methyl/-3,4-dimethoxy-N-(fenylmethvl)benzenacetamid, alfa-///{R)-2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyL/amino/methy L/-3,4-dLinethoxy-l·!-(2-fenylethv 1) benzenacetam i.d , (R), ( R) -Cl-/5-/L-( hydroxy-2-//l-( 3 , i-d Lm-j thy L fenyl) -2fony Lcthyl/amin o/e thy L/-2- (hydroxy ) '‘eny L/met han sulf onam id, .-239(PJ-H-/5-/1-(hvdroxy-2-//l-( 4-hydro.'íyfcnyl)-2-(2thienyl)ethyl/amino/ethyl/-2-(hydro:íy )f eny 1/mfithansulf onamid , (R)-M-/5-/2-//bis/4-(2-mctho:':y-2-o.OQthoxy)fenyl/methyl/amino/-l-hydro:íyethyl/-2-hydro:íyfenyl/methan3ulfonamid, (R), (R) -ΪΙ-/5-/2-//1-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl )-2fenylethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-chlorfonyl/methansulfon- &
    amid, á
    methylester kyseliny (R),(R)-4~/l-//2-hydroxy-2-/4hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/2-fenylethyl/benzoovó kyseliny, methylester kyseliny (R),(5)-4-/l-//2-hydroxy-2-/4hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethYl/amino/-2fenylethyl/benzoové, kyselina (R), (R)-4-/l-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-2-fenylethyl/henzoová, kyselina (R), (S)-4-/l-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-2-fenylethyl/benzoová, (R), (R)-4-/l-//.2-hydroxy-2-/4-hydro::y-3-/( methyl sul fonyl ) amino/f enyl/e thy l/aríiino/-2-fenylethyl/-H-me thy 1benzamid, (R), (R) -II-/5-/1- (hydroxy-2-//l-{ 2-naf talony 1 (-2-(fenyl) ethyl/amino/ethyl/-2-(hydroxy)fenyl/methansulfonamid, (R), (S)-řJ-/5-/l-{hydroxy-2-//l-(2-naf talenyl)-2-( fenyl)- 4 ethvl/amino/ethyl/-2-(hydroxy)fenvl/methansulfonamid, i
    methylester kyseliny (R),(S)-4-/l-//2-'nydroxy-2-/4hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fonyl/othyl/amino/-2fenylethyl/benzenoctové, methylester kyseliny (R), (R)-4-/l-//2-hydroxy-2/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/othy1/amino/2-fenyl2thyl/benzcnoctovó,
    -240kyselina (Π), (R) - 4 -/l-//2-hydro:;y-2-/4-hyd ro::y-3-/ (mo thy 1sulfonyl)amino/fenyl/ethyL/amino/-2-ConyIethy1/benzenoctová, kyselina (R), (S)-4-/l-//2-hydro:íy-2-/4-hydroxy-3-/(methvlsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-2-fonyIethy1/banzan<ř oc tová, (R,R)-4-/l-//2-hydroxy-2-/4-hyd ro::y-3-/( methylsulf oří ·' nyl)amino/fenyl/Gthyl/amino/-2-fcnylethyl/-[í-fenylmethylbenzamid, (R,R)-n-(2-hydroxyethyl)-4-/l-//2-hydro::y-2-/4-hydroxy3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-2-feny1ethyl/banzamid, {R),.(R)-LÍ-/3-/2-//1-(1,3~benzodio?:ol-5-yl)-2-( 4-f luorfenyl)ethy1/amino/-1-hydroxyathy1/-2-hydroxyfeny1/methansulfonamid, (R),(S)-H-(1,1-dimethýlethyl)-hlfa-//2-hydroxy-2-/4hydcoxy-3-/(methy1sulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-4methoxybenzenacetamid, (R), (S,-alfa-//2-hydroxy-2-/4-hydrexy-3-/(methylsulfonyl) amino/f enyl/ethy l/amino/-4-mat hoxy-u-f eny Ib-en sanace tamid, (R),(S)-alfa-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulřonyl)r, amino/f enyl/ethy 1/ami no/-4-me thoxy-I '-methy l-II-f enyl benzen acetamid, $· (R), (Ξ) -W- (1,3-benzodio::ol-5-yl) -al fa-//2-hydro::y-2-/4hydroxy-3-/(methylsulfenyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-4' methoxybenzonacetamid, (R),(S)-li-(4-chlorf-enyl)-alfa-//2-hydro::y-2-/i-hydroxv3-/(methylsulfonyl)amine/fenylZethyL/nm Lno/-4-methoxybenzanacetam Ld,
    I
    -241(R), (S)-alfa-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyléamíno/fenyl/ethyl/amino/^-methoxy-alfa-methyl-M- . fenylbenzenacetamid, (R), (R)-alfa-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl·) amino/f eny 1/e thy l/amino/-4-methoxy-W-f enylbenzenacetamid, (R), (S)-alfa-//2-hydro::y-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-W-fenylbenzenacetamid, (R),(S)-alfa-//2-hvdroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/ethyl/amino/-4-methoxy-W- (fenylmethvl) benzenacetamid, (R),(S)-M-(cykiohexyl)-alfa-//2-hydroxy-2-/4-hydroxv-3/(methylsulfonyl)amino/feny1/ethyl/amino/-4-methoxvbonzenacetamid, (R,R)-H-hydroxy-4-/l-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsul fonyl)amino/fsny1/ethyl/amino/-2-fenylethy1/benzamid, (R), (3)-alfa-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/feny1/ethyí/amino/-4-methoxv-H-fenvlbenzenpropanamid, (R),(R)-elfa-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl ) amino/f eny 1/e thy l/amino/-4-me thoxy-M-fenylben zenpropanamid, * · (R),(3)-N-/5-/l-hydroxy-2-//l-(4-mothoxyfenyl)-2-oxo2- {1-piperidinyl )ethyl/amirio/ethyl/-2-hydroxyf enyl/methansulfonamid, (R),(R)-4-/l-//2-hydraxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsuifonyl )amino/feny1/ethyl/amino/-2-fenylothyl/-N-methylbenzenacetamid, (R)!, (R) - 4 -/1 -// 2 -hyd roxy- 2 - / 4 - hyd roxy-2 -/ (mc thy 1 s ul fonyl) amino/feny 1/e thy 1/amino/-2-feny le thy 1/-CI, il-dimethvlbenzenacetamid,
    -242(Π), {R)-4-/l-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl/cthyl/amino/-2-fenylethyl/benzonacetamid, (R),(R)-4-/l-//2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-/(mQthylsulfonyl) amino/f enyl/Gthyl/amino/-2-fenylethyl/benza*.úd, (R),(R)-4-/l-//2-hydroxy-2-/4-hvdroxv-3-/(mcthylsulfonyl) amino/f onyl/ethyl/amino/-2-f cnylethyl/-II, H-dimethyl$ benzamid, (R),(R)-N-/5-/l-(hydroxy-2-//l-(l-naftalenyl)-2« fenylethyl/amino/ethyl/-2-(hydroxy)fenyl/mothansulfonamid, {R),{S)-H-/5-/1-(hydroxy-2-//1-(1-naftalenyl)-2-fenyIothyl/amino/cthyl/-2-hydroxyf enyl/methansulí onatnid, ‘ (R),{R)-M-/5-/1-(hydrcxy-2-//l-(4-mothoxy-l-naftalenyl ) - 2-f enylethy 1/aminQúethy l/-2-hydror.y fony l/moťnansulfonamid, (R), (S)-K-/5-/l-íhydroxy-2-//l-(4-methoxy-l-naftalenylc-2-fenylethyl/amino/othyl/-2-hydroxyfenyl/methansulfonamid,
    ·.*
    M-/5-/(R)-1-(hydroxy-2-//1-(benzo|b! thiofen-5-yl)-2fenylethyl/amino/ethyl/-2-hydroxy fonyl/mtthanaul fonam.id, (R),(R)-N-/5-/l-(hydroxv-2-//l-(4-methoxy-3-pyridinyl )-2-fenylethyl/amino/ethyl/-2-hydroxyfanyl/metha:isulfonamid <3' {R), (R) -M-/5-/1-( hydroxy-2-//1-( 2,4-dimothoxy-3-pyridinyl)-2-fenylathyl/amino/ethyl/-2-hvdroxyfeny1/mothansulfonamid, (R), (S)-tí-/5-/l-(hydroxy-2-//i- ( 2,4—.dimethoxy-3-pyridinvl)-2-fonylothyl/amino/othyl/-2-hydroxyfanyl/methansulfonamid, (R), (5)-Ií-( 1,3-benzodioxol-5-y i) -a i fa-/./3-hydroxy2-/4-hydroxy-3-/ (methyl sulf ony 1.) amino/fanyl/ethyl/amino/4-tnathoxy-aLEa-mothylbonzonacotamid, *243’
    '.D'
    Oh
    3C *1 (R), (R),(R)-N-/5-/2-//l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2fanylethyl/amino/-l-hydroxypropyl/-2-hydroxyfenyl/methahsulfonamid, (R), (Ξ), (R)-íí-/5-/2-//l-(l, 3-benzodioxol-5-yl)-2£ enylcthyl/amino/-l-hydroxypropyl/-2-hydro::yf sny l/methansulf onamid, (R), (S)-N-(4-chlorfenyl)-alfa-//2-hydrcxy-2-/4-hydroxy-3/ímethylsul f onyl) amino/f eny l/ethyl/amino/-alf a-msthyl-4methoxybenz snacetamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    u.. * ·<
    i
    3. Staacaáiáé toxceice,v v značující sa t í m , že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    9. Farmaceutická kompozice pro léčbu diabetů, vyznačující se t 1 n, Že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    10. Farmaceutická kompozice pro léčbu obezity, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    11.Farmaceutická kompozice pro léčbu intestinální hypermotili ty,v yznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    12. Farmaceutická kompozice,v yznačující tím ,že zahrnuje sloučeninu pcdle nároku 1 v kombinaci s beta, nebe betOj adrensrgním blokátorem nebo stimulantem a farmaceuticky přijatelný nosič.
    13. Farmaceutická kompozice pro léčbu diabetů podle nároku 12, vyznačující se tí m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kominaci s betai nebo betaj adrenergním blokátorem nebo stimulantem a farmaceuticky přijatelný nosič.
    -24414. Farmaceutická kompozice pro léčbu obezity-podle ftároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kominací s betai nebo beta2 adrenergním biokátorem nebo stimulantem a farmaceuticky přijatelný nosič,
    15. Farmaceutická kompozice pro léčbu gastrointestinálních $ chorob podle nároku 12, 1 vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu f? podle nároku 1 v kominací s betai nebo beta2 adrenergním biokátorem nebo stimulantem a farmaceuticky přijatelný nosič.
    Sloučenina obacnáho vzorca III ,77
    Pro-0 RĎ CH- CH—L
    NHSOoR /111/ 'C, kda P ja nižší alkjfl, aryl nabo arylalkyl, x ie vodík, halogen, kyano, CC^P.7, COHH., CK^Pro' QR7 nabQ 0-?ro', kde ?ro'je vhodná chránící skupina jako je benzyl nebo tsro.butyldimathylsilyl, PJ je vodík nebo nižší alkyl, Pro ja vhodná chránící skupina jako je triethylsilyl a L je odstépitelná skupina jako je jcdid, triflát nebo bromid.
    17. Sloučenina obecného vzorce XXII
    OH
    R2 r
    CH-CHi-Br /XXII/
    NHSOtR1
    -2451 2' kce R je nizsí alkyl, aryl nebo arylalkyl a R je , 7 7 vodík, halogen, kyano, COjR , CONH2, CH20?ro', OR nebo O-Proí kde Pro' je vhodná chránící skupina jako je banzyl nebo terc.butyldimethylsilyl.
    13. Sloučenina obecného vzorce XXXVIII
    OH
    CH-CHRk * * 5 6-OH
    NHSO-,R /XXXVIII/
    1 , 2' kde R je nizsí alkyl, aryl nebo arylalkyl, R je vodík, halogen, kyano, CO^R'COÍÍH2, CH20?ro',0R7 nebo O-?ro', kde Pro' je vhodná chránící skupina jako je benzyl nebo terč.butyldimethylsilyl a R^ je vodík nebo nižší alkyl.
    19. Sloučenina obecného vzorce lila /lila/
    R je vodík, nebo 0-?ro', kde r! je nižší alkyl, aryl nebo arylalkyl, halogen, kyano, CO2R7, CONH2, CH2OPro', OR7 kde Pro'j.e vhodná chránící skupina jako je bsnzyí nebo tsrc.butyldimethvlsilyl a R je vodík nebo nižší alkvl.
    -24620.
    . Sloučenina obecného vzorce I
    OH R6
    CH-CH—NH-C— •AX
    R
    5' /1/
    NHSO-jR
    r) nebo její farmaceuticky přijatelné sole, kde
    A ja vazba, -/CH-/ - nebo -CH/B/-, kde n je celé číslo z n fi fi * 7
    1 až 3 a B je -CN, -CON/R°/R nebo -CO-R',
    1 *
    R je nižší alkyl, aryl nebo arylalkyl,
    R }e vodík, hvdroxy, alkoxy nebo halogen,
    R5 je vodík nebo substituovaný alkyl, heterocyklus nabo <?
    R je vodík, alkyl nebo B,
    5 5*3 8
    Ř , R3 ,R° a R° jsou nezávisle vodík, alkoxy, nižší £ *7 fi * alkyl, halogen, -OK, -CN, -/CH2/ NR COR , -CONARo/r’,
    -CO R7, -SR7, -SOR7, -SO-R7, -H/R^SO-R1, -N/R6/R6 , fi“7 fi fi * ^*7
    NR COR , -OCH-CON/R /R , nebo -OCH-CO-R , nebo 55 Z8 8 z z
    R a R nebo R a R mohou spolu tvořit heterocyklus, ** 5 *
    R° a R° jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl a
  7. 7 - .
    R je nižší alkyl, s tou podmínkou, za je-li A vazba nebo
    3 4
    -/CH2/n a R je vodík, potom je R jiný nez vodík nabo nesubstituovaný alkyl.
    21.
    Sloučenina obecného vzorce III
    -24?Pro-O R6
    CH-CH—L
    NHSO2R1 /111/
    1 * ·, - 2' kde R je nižší alkyl, aryl nebo arylalkyl, R je vodík, fluor nebo 0-?ro', kde Pro' je vhodná chránící skupina jako je benzyl nebo terc.butyldimethylsilyl, R® je vodík nebo nižší alkyl, Pró je vhodná chránící skupina jako je triéthylsilyí a L je odštepitelná skupina jako je jodid, triflát nebo bromid.
    Sloučenina obecného vzorce XXII
    OH
    Ϊ
    CH-CHz- Br R NHSO2R1 /XXII/
    1 -» 2' kde R je nižší alkyl, arvl nebo arylalkyl a R je vodík, fluor nebo O-Pro^ kde Pró' je vhodná chránící skupina jako je benzyl nebo ter.butyldimethylsilyl.
CZ943260A 1993-12-21 1994-12-21 Catecholamine substitutes suitable as beta 3 agonists CZ326094A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17128593A 1993-12-21 1993-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ326094A3 true CZ326094A3 (en) 1996-07-17

Family

ID=22623204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ943260A CZ326094A3 (en) 1993-12-21 1994-12-21 Catecholamine substitutes suitable as beta 3 agonists

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5776983A (cs)
EP (1) EP0659737B1 (cs)
JP (1) JPH07206806A (cs)
KR (1) KR950017940A (cs)
CN (1) CN1109050A (cs)
AT (1) ATE235463T1 (cs)
AU (1) AU688417B2 (cs)
CA (1) CA2138675C (cs)
CZ (1) CZ326094A3 (cs)
DE (1) DE69432341T2 (cs)
ES (1) ES2194857T3 (cs)
FI (1) FI946003A (cs)
HU (1) HU220063B (cs)
IL (1) IL112060A0 (cs)
NO (1) NO303337B1 (cs)
NZ (1) NZ270237A (cs)
PL (1) PL306452A1 (cs)
RU (1) RU94044343A (cs)
SG (1) SG50477A1 (cs)
TW (1) TW424082B (cs)
ZA (1) ZA9410213B (cs)

Families Citing this family (193)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
WO1997010822A1 (en) * 1995-09-21 1997-03-27 Eli Lilly And Company SELECTIVE β3 ADRENERGIC AGONISTS
GB2305665A (en) * 1995-09-26 1997-04-16 Merck & Co Inc Selective ß3 agonists for the treatment of diabetes aand obesity
US6037362A (en) 1996-01-10 2000-03-14 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Tricyclic compounds and drug compositions containing the same
DE19624155A1 (de) * 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
US5808080A (en) * 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
EP0827746B1 (en) 1996-09-05 2002-04-03 Eli Lilly And Company Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists
KR100335169B1 (ko) 1997-07-03 2002-05-04 야마모토 카즈모토 포화 고리를 갖는 신규한 트리시클릭 화합물 및 이를포함하는 의약 조성물
ID24062A (id) * 1997-07-25 2000-07-06 Kissei Pharmaceutical Turunan-turunan asam aminoetilfenoksiasetat dan obat untuk mengurangi nyeri dan membantu penyingkiran dalam litiasis saluran air kencing
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
DE69940484D1 (de) * 1998-04-06 2009-04-09 Astellas Pharma Inc Verwendung von beta-3-adrenergen-Rezeptoren Agonisten in der Behandlung von Dysurie
US6436914B1 (en) 1998-06-30 2002-08-20 Bristol-Myers Squibb Company 2-hydroxy-3—(4-hydroxy-3-sulfonamidophenyl)—propylamines useful as beta 3 adrenergic agonists
MY126489A (en) * 1998-07-08 2006-10-31 Kissei Pharmaceutical Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2154551B1 (es) * 1998-08-03 2001-10-16 Vita Invest Sa Nuevos derivados de tetrazol como agentes antidiabeticos.
US20020143034A1 (en) * 1998-12-30 2002-10-03 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Aminoalcohol derivatives and their use as beta 3 adrenergic agonists
AUPP796798A0 (en) * 1998-12-30 1999-01-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
AU5251400A (en) * 1999-07-09 2001-01-30 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Process for the preparation of tricyclic amino alcohol derivatives
TWI302149B (en) * 1999-09-22 2008-10-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
AUPQ585000A0 (en) * 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
CN1430603A (zh) 2000-04-28 2003-07-16 旭化成株式会社 新型双环化合物
US6586467B2 (en) * 2000-07-06 2003-07-01 Array Biopharma Inc. Preparation of phosphatase inhibitors
US6444685B1 (en) 2000-07-17 2002-09-03 Wyeth N-(4-sulfonylaryl)Cyclylamine 2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6509358B2 (en) 2000-07-17 2003-01-21 Wyeth Piperidino-phenyl amino squarate and thiadiazole dioxide beta-3 adrenergic receptor agonists
US6514991B2 (en) 2000-07-17 2003-02-04 Wyeth Phenyl-oxo-tetrahydroquinolin-3-yl beta-3 adrenergic receptor agonists
US6458817B1 (en) 2000-07-17 2002-10-01 Wyeth Substituted arylsulfides, arylsulfoxides and arylsulfones as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6537994B2 (en) 2000-07-17 2003-03-25 Wyeth Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists
US6410734B1 (en) 2000-07-17 2002-06-25 Wyeth 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6498170B2 (en) 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US6506901B2 (en) 2000-07-17 2003-01-14 Wyeth Substituted 2-(S)-hydroxy-3-(piperidin-4-yl-methylamino)-propyl ethers and substituted 2-aryl-2-(R)-hydroxy-1-(piperidin-4-yl-methyl)-ethylamine β-3 adrenergic receptor agonists
US6451814B1 (en) 2000-07-17 2002-09-17 Wyeth Heterocyclic β-3 adrenergic receptor agonists
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists
US6395762B1 (en) 2000-07-17 2002-05-28 American Home Products Corporation Phenyl amino squarate and thiadiazole dioxide beta-3 adrenergic receptor agonists
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
EP1236723A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-04 Pfizer Products Inc. Sulfamide derivatives useful as beta3 agonists and pharmaceutical uses thereof
AU2002254567B2 (en) 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
HUP0700151A2 (en) * 2001-10-18 2007-05-29 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
ES2309200T3 (es) 2001-10-25 2008-12-16 Asahi Kasei Pharma Corporation Compuesto biciclico.
AU2002348276A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
AU2003209527A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-09 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
MXPA04008298A (es) 2002-02-27 2004-11-26 Pfizer Prod Inc Procesos e intermedios utiles en la preparacion de agonistas de receptor beta-3 adrenergico.
AU2003225305A1 (en) 2002-05-08 2003-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
CN100471047C (zh) * 2002-05-14 2009-03-18 西门子公司 用于产生发射信号的方法
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
ES2344057T3 (es) * 2002-10-23 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv basados en nitrilos de glicina.
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US7632858B2 (en) * 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
TW200418825A (en) * 2002-12-16 2004-10-01 Hoffmann La Roche Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
WO2004066929A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
PL1689757T3 (pl) * 2003-11-12 2015-05-29 Sino Med Int Alliance Inc Heterocykliczne związki kwasu boronowego
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
KR100794844B1 (ko) * 2004-01-22 2008-01-15 화이자 인코포레이티드 질병 치료용 설폰아마이드 유도체
EA011167B1 (ru) * 2004-01-22 2009-02-27 Пфайзер Инк. Производные сульфонамида для лечения заболеваний
JP4036343B2 (ja) * 2004-01-22 2008-01-23 ファイザー・インク 疾患の治療のためのスルフォンアミド誘導体
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) * 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7696241B2 (en) * 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
EP1740553A1 (en) * 2004-04-14 2007-01-10 AstraZeneca AB Aryl glycinamide derivatives and their use as nk1 antagonists and serotonin reuptake inhibithors
DE102004021779A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
EP1778220A1 (en) * 2004-07-12 2007-05-02 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
CA2576255A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-16 Universite Catholique De Louvain Use of agonists and antagonists of beta-adrenoceptors for treating arterial diseases
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
WO2006076598A2 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7368458B2 (en) * 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2006078697A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006086464A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
EP1879881A2 (en) 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
AR053495A1 (es) * 2005-05-26 2007-05-09 Bristol Myers Squibb Co Moduladores del peptido 1 similar al glucagon humano y su uso en el tratamiento de la diabetes y condiciones relacionadas
US20090317376A1 (en) 2005-06-06 2009-12-24 Georgetown University Medical School Compositions And Methods For Lipo Modeling
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
AU2006275694A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1H-pyrido(4,3,b)indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
DE102005052127A1 (de) 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
US7423146B2 (en) * 2005-11-09 2008-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacturing of pharmaceutically active 3,1-benzoxazine-2-ones
TW200732313A (en) 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2007082264A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
US20100022457A1 (en) * 2006-05-26 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
EP2995619B1 (en) 2006-08-02 2019-09-25 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities comprising imidazopyrimidines, compositions and methods
US8299248B2 (en) 2006-08-02 2012-10-30 Cytokinetics, Incorporated Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
BRPI0719270A2 (pt) * 2006-10-04 2014-03-11 Pfizer Ltd Derivados de sulfonamida como agonistas adrenérgicos e antagonistas muscarínicos
EP2099767A1 (en) 2006-11-01 2009-09-16 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- b activity and use thereof
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
KR101479048B1 (ko) 2007-01-31 2015-01-05 도레이 카부시키가이샤 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염, 및 그 의약 용도
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
EP2142551B1 (en) 2007-04-17 2015-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
EP2152707B1 (en) 2007-05-04 2012-06-20 Bristol-Myers Squibb Company [6,5]-bicyclic gpr119 g protein-coupled receptor agonists
WO2008137435A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Bristol-Myers Squibb Company [6,6] and [6,7]-bicyclic gpr119 g protein-coupled receptor agonists
CN101754972A (zh) * 2007-05-18 2010-06-23 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
KR20100051814A (ko) * 2007-07-17 2010-05-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ｇｐｒ１１９ ｇ 단백질-커플링된 수용체의 조절 방법 및 선택된 화합물
JP2010534722A (ja) * 2007-07-27 2010-11-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼ活性化薬およびその使用方法
CA2697551C (en) * 2007-09-20 2013-03-12 Irm Llc Piperidine derivatives as modulators of gpr119 activity
ES2448839T3 (es) 2007-11-01 2014-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos no esteroideos útiles como moderadores de la actividad del receptor de glucocorticoides AP-1 y/o NF-kappa b y uso de los mismos
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
TW201006821A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
WO2010013798A1 (ja) 2008-07-31 2010-02-04 東レ株式会社 ベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療剤又は予防剤
AU2009301798B2 (en) 2008-10-09 2012-03-01 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole compound
JPWO2010041568A1 (ja) 2008-10-09 2012-03-08 旭化成ファーマ株式会社 インダゾール誘導体
EA201101231A1 (ru) 2009-03-27 2012-06-29 Бристол-Майерс Сквибб Компани Способы предотвращения или снижения риска смертности
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
CN102686579A (zh) 2009-10-09 2012-09-19 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物
CA2780941C (en) 2009-11-13 2018-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Immediate release tablet formulations
MX2012005425A (es) 2009-11-13 2012-06-14 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones de metformina de masa reducida.
PT2498758T (pt) 2009-11-13 2018-10-23 Astrazeneca Uk Ltd Formulações de comprimido bicamada
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
WO2011106627A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2011106632A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
US8415367B2 (en) 2010-04-08 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridinone analogues as GPR119 modulators
US8592396B2 (en) 2010-04-14 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
BR112012028445A2 (pt) 2010-05-06 2016-07-19 Bristol Myers Squibb Co compostos de heteroarila bicíclica como moduladores de gpr119
US8729084B2 (en) 2010-05-06 2014-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as GPR119 modulators
AR081377A1 (es) 2010-05-10 2012-08-29 Gilead Sciences Inc Compuestos de pirazolopiridina bifuncionales
NZ603136A (en) 2010-05-10 2014-11-28 Gilead Sciences Inc Bifunctional quinoline derivatives
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
US9174965B2 (en) 2012-05-16 2015-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as GPR119 modulators
CN103030567A (zh) * 2012-07-25 2013-04-10 浙江工业大学 一种普萘洛尔药物对映体拆分方法
ES2394349B1 (es) 2012-08-29 2013-11-04 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar
US9586900B2 (en) 2012-09-05 2017-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
EP2892897A1 (en) 2012-09-05 2015-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
CA2891773C (en) 2012-11-20 2021-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
ES2924479T3 (es) 2013-04-08 2022-10-07 Harvard College Composiciones para rejuvenecer las células madre del músculo esquelético
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
WO2015061272A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Isotopically labeled triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
KR102513342B1 (ko) 2016-07-22 2023-03-22 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 글루코키나제 활성화제 및 그의 사용 방법
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
AU2019304032B2 (en) 2018-07-19 2021-12-09 Astrazeneca Ab Methods of treating HFpEF employing dapagliflozin and compositions comprising the same
BR112021004839A2 (pt) 2018-09-26 2021-06-08 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. formas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2h-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida e métodos de sua síntese
US20220315558A1 (en) 2019-06-27 2022-10-06 Cytokinetics, Inc. Polymorphs of 1-(2-((((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)cyclobutyl)methyl)amino)pyrimidin-5-yl)-1h-pyrrole-3-carboxamide
WO2022022865A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
EP4365162A3 (en) * 2020-12-21 2024-10-09 Intervet International B.V. A process for the preparation of n-(bis(4-methoxyphenyl)methyl)-6-oxo-2-(pyridazin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxamide
CN118510504A (zh) 2022-01-26 2024-08-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于在治疗糖尿病前期或降低发展2型糖尿病的风险中使用的达格列净
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE122967C (cs) *
BE626434A (cs) * 1961-12-22
FR148F (cs) * 1962-01-24
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
US3732300A (en) * 1966-09-23 1973-05-08 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
US3574741A (en) * 1969-04-14 1971-04-13 Mead Johnson & Co Sulfonamidophenalkylamines
GB1263987A (en) * 1969-05-30 1972-02-16 Allen & Hanburys Ltd Phenethylamine derivatives
US3803230A (en) * 1969-05-30 1974-04-09 Allen & Hanburys Ltd 5-(2-((1-methyl-3-phenylpropyl)amino)ethyl)salicylamide hydrochloride
US4066755A (en) * 1969-07-08 1978-01-03 Allen & Hanburys Limited Phenylaminoethanol derivatives for treating hypertension
US4012444A (en) * 1969-07-08 1977-03-15 Allen & Hanburys Limited 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl] salicylamide and physiologically acceptable acid addition salts thereof
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
BE757005A (fr) * 1969-10-02 1971-04-02 Bristol Myers Co Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation
NL7112938A (cs) * 1970-09-30 1972-04-05
GB1367678A (en) * 1971-04-23 1974-09-18 American Home Prod Substituted phenyl aminoethanols
US3906110A (en) * 1973-02-07 1975-09-16 Ciba Geigy Corp Antihypertensive {60 -(1-aralkylaminoalkyl)-aralkoxybenzyl alcohols
DE2310142A1 (de) * 1973-03-01 1974-09-12 Basf Ag Neue benzo-1,3-dioxane
DK254975A (da) * 1974-06-12 1975-12-13 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmade til fremstilling af aminotetralolforbindelser
JPS51125291A (en) * 1974-12-07 1976-11-01 Otsuka Pharmaceut Co Ltd A process for preparing novel carbostyryl derivatives
JPS597705B2 (ja) * 1975-06-05 1984-02-20 オオツカセイヤク カブシキガイシヤ カルボスチリルユウドウタイノセイゾウホウ
JPS597706B2 (ja) * 1975-06-13 1984-02-20 オオツカセイヤク カブシキガイシヤ カルボスチリルユウドウタイノセイゾウホウ
JPS532443A (en) * 1976-06-25 1978-01-11 Kanebo Ltd Preparation of 1-phenyl-2-aminoethanol derivatives
US4638070A (en) * 1978-12-21 1987-01-20 Continental Pharma Heterocyclic amino-alcohol derivatives
US4338333A (en) * 1979-06-16 1982-07-06 Beecham Group Limited Ethanamine derivatives their preparation and use in pharmaceutical compositions
FR2528043A1 (fr) * 1982-06-03 1983-12-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2-amino-ethyl/2h-indol-2-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
EP0103830A3 (de) * 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
IL79323A (en) * 1985-07-10 1990-03-19 Sanofi Sa Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
GB8801306D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Chemical compounds
GB8925032D0 (en) * 1989-11-06 1989-12-28 Ici Plc Chemical compounds
US5061727A (en) * 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
GB9124512D0 (en) * 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE69331783T2 (de) * 1992-01-22 2002-11-21 Glaxo Group Ltd., Greenford Medizinische Verwendung von atypischen Beta-adrenoceptor Agonisten
GB9209076D0 (en) * 1992-04-27 1992-06-10 Ici Plc Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ270237A (en) 1997-09-22
HU9403694D0 (en) 1995-02-28
HU220063B (hu) 2001-10-28
EP0659737A2 (en) 1995-06-28
EP0659737A3 (en) 1997-03-05
DE69432341D1 (de) 2003-04-30
EP0659737B1 (en) 2003-03-26
TW424082B (en) 2001-03-01
ZA9410213B (en) 1996-06-21
NO944969D0 (no) 1994-12-21
CA2138675C (en) 2007-05-01
JPH07206806A (ja) 1995-08-08
IL112060A0 (en) 1995-03-15
KR950017940A (ko) 1995-07-22
US5776983A (en) 1998-07-07
FI946003A0 (fi) 1994-12-21
AU688417B2 (en) 1998-03-12
CA2138675A1 (en) 1995-06-22
HUT72302A (en) 1996-04-29
NO944969L (no) 1995-06-22
SG50477A1 (en) 1998-07-20
NO303337B1 (no) 1998-06-29
PL306452A1 (en) 1995-06-26
CN1109050A (zh) 1995-09-27
DE69432341T2 (de) 2004-03-04
ATE235463T1 (de) 2003-04-15
FI946003A (fi) 1995-06-22
ES2194857T3 (es) 2003-12-01
AU8163594A (en) 1995-06-29
RU94044343A (ru) 1996-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ326094A3 (en) Catecholamine substitutes suitable as beta 3 agonists
DE69314456T2 (de) Arylsulfonamido-substituierte Hydroxamsäure Derivate
FI97540B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
AU773273B2 (en) Novel sulfonamide compounds and uses thereof
DE69522676T2 (de) Naphtalen-derivate als prostaglandin i2 agonisten
RU2096404C1 (ru) Замещенные сульфонамиды, замещенные циклические амины в качестве промежуточных соединений для получения замещенных сульфонамидов и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность к рецепторам тромбоксана а*002
WO1996040101A1 (en) Certain arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids for the treatment of certain tumors
GB2131428A (en) Amine derivatives having histamine h2-blocking activity
AU2020323429A1 (en) Urea compound for antagonizing LPA1 receptor
CZ92399A3 (cs) ß-sulfonylhydroxamové kyseliny jako inhibitory matriční metaloproteinázy
IE59337B1 (en) Imidazoliums, intermediates thereto and method of use
US7718646B2 (en) Cyclohexyl(alkyl)propanolamines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
EP1389185A2 (en) Aminoalcohol derivatives
US6482990B1 (en) Prostaglandin E analogues
AU756333B2 (en) Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
CN105636938B (zh) 制备3-烷硫基-2-溴吡啶的方法
CA2123890C (en) Novel sulfonic acid derivative and medicinal use thereof
SK61199A3 (en) Benzenesulfonamide derivatives and drugs containing the same
RU2805922C2 (ru) Соединение мочевины, являющееся антагонистом рецептора lpa1
FI76332C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tertiaera tienyl- och bensotienylbutylaminofenoksipropanoler.
US20080146645A1 (en) Process for Preparing Indolinone Phenylaminopropanol Derivatives
JPH11292845A (ja) ピペリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic