KR101479048B1

KR101479048B1 - 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염, 및 그 의약 용도

Info

Publication number: KR101479048B1
Application number: KR1020097013383A
Authority: KR
Inventors: 료지 하야시; 츠카사 키쿠치; 마사키 아라이; 사토시 쿠로사와; 코 하세베; 사요코 카니에; 세이이치로 오조노; 아츠시 오츠카
Original assignee: 도레이 카부시키가이샤
Priority date: 2007-01-31
Filing date: 2008-01-31
Publication date: 2015-01-05
Also published as: AU2008210637A1; US8148427B2; US20100099769A1; CA2677061C; CN101595088B; AU2008210637B2; ES2387586T3; EP2119700B1; EP2119700A4; PT2119700E; EP2119700A1; CA2677061A1; DK2119700T3; PL2119700T3; JP4720909B2; KR20090104815A; WO2008093767A1; JPWO2008093767A1; CN101595088A

Abstract

본 발명은 하기 식으로 대표되는 벤질아민 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 산부가염 및 상기 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 의약 및 상기 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제를 제공한다. 본 발명의 벤질아민 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 산부가염은 종래의 화합물보다 부작용의 염려가 낮고, 또한, 빈뇨 또는 요실금에 대해서 높은 치료효과를 갖기 때문에, 우수한 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제로서 이용할 수 있다.

벤질아민 유도체

Description

벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염, 및 그 의약 용도{BENZYLAMINE DERIVATIVE OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION SALT THEREOF, AND USE THEREOF FOR MEDICAL PURPOSES}

본 발명은 신규한 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염, 그들을 함유하는 의약 및 그들을 함유하는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제에 관한 것이다.

최근의 노령인구의 증가에 따라 빈뇨·요실금에 고통스러워 하는 환자의 수가 증가하고 있다. 현재, 빈뇨 또는 요실금에 대한 치료제로서는 주로 항콜린 작용, 근이완 작용을 갖는 약제가 사용되고 있다. 그러나 이들 치료제를 투여하면, 구갈, 변비 등의 소화기 증상, 기립성 저혈압 등의 순환기 증상 또는 요폐, 잔뇨 등의 배뇨장애 등의 부작용을 수반하며, 반드시 유효성을 나타내는 용량까지 투여할 수 없는 경우가 있다. 환자의 퀄러티 오브 라이프(QOL;Quality of Life)의 향상을 위해서 이들 부작용이 경감된 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제의 개발이 갈망되고 있다.

현재, 기존약의 주된 부작용인 구갈의 염려가 낮은 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제로서 β3 작동약이 연구, 개발되고 있다. 그러나, 어느 종의 β3 작동 약에는 인간에게 있어서 심박수의 상승이나 심박출량의 증가라고 하는 순환기계 작용이 있고, 심장에 대한 양성변시 작용을 갖는 것이 시사되어 있다(비특허문헌 1). 빈뇨 또는 요실금에 대한 치료제에 있어서, 순환기계 작용은 부작용이 되어 정도가 심한 경우에는 치료 중지의 요인이 되기 때문에 가능한 한 순환기계 작용이 분리된 치료제가 요구되고 있다.

특허문헌 1에는 β3 작동약으로서 빈뇨 치료에 유용한 화합물이 개시되어 있고, 구체적으로는, 배뇨장애의 치료제로서 페네틸아민 유도체 1 이 개시되어 있다.

그러나, 공지문헌은 여기에 포함되는 화합물과는 구조요건이 다른 본원 화합물이 순환계 부작용(특히, 심박수 상승 작용이나 혈압 저하 작용)의 염려가 매우 낮은 용량으로 항빈뇨 작용을 갖고, 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제로서 특히 유용한 것을 시사하는 것은 아니다.

한편, 비특허문헌 2에는 본원 화합물과 구조적으로 유사한 벤질아민 유도체 2 및 그 β3 수용체 친화성, 선택성 및 작동성이 개시되어 있다.

그러나, 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제로서의 작용이나 순환기계 부작용에 대해서는 일절 개시되어 있지 않다.

또한, 특허문헌 2에는 본원 화합물의 일부를 포함하는 것과 같은 광범위한 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 그들 화합물의 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제로서의 작용에 대해서는 전혀 개시되어 있지 않다. 또한, 상기 문헌에는 본원 화합물의 특징인 벤질아민 구조를 갖는 화합물은 구체적으로 기재되어 있지 않다.

특허문헌 1: 일본특허 공표 2002-512639호 공보

특허문헌 2: 미국특허 3,341,584호 명세서

특허문헌 3: 일본특허공개 평7-206806호 공보

특허문헌 4: 국제공개 99/20607호 팜플렛

비특허문헌 1: Br. J. Clin. Pharmac. 37, 363, 1994

비특허문헌 2: Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 3035

본 발명은 순환기계 부작용의 염려가 매우 낮은 우수한 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제로서 유용한 신규화합물, 그것을 포함하는 의약 및 그것을 함유하는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위해서 예의 검토한 결과 β3 수용체 선택성이 뛰어난 신규한 벤질아민 유도체를 발견하였고, 또한 그것이 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방에 뛰어난 효과를 갖고, 순환기계 부작용(심박수 상승 작용이나 혈압 저하 작용)의 염려가 매우 낮은 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 일반식 (Ⅰ)

[식 중, R¹은 탄소수 1~6개의 알킬, R²는 탄소수 1~6개의 알킬, R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 탄소수 1~6개의 알킬, 탄소수 1~6개의 할로알킬, 탄소수 1~6개의 알콕시 또는 할로겐, R⁴는 수소 또는 탄소수 1~6개의 알콕시이다.]

로 나타내어지는 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염 및 상기 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 의약 및 상기 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제를 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 본 발명의 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 빈뇨 또는 요실금을 치료 또는 예방하기 위한 의약 제조에 있어서의, 상기 본 발명의 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염의 사용을 제공한다. 또한, 본 발명은 빈뇨 또는 요실금을 치료 또는 예방하기 위한 상기 본 발명의 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염을 제공한다.

(발명의 효과)

본 발명의 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염은 순환기계 부작용(심박수 상승 작용이나 혈압 저하 작용)의 염려가 매우 낮은 용량으로 빈뇨 또는 요실금에 대하여 뛰어난 치료 효과 또는 예방 효과를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 다음 용어는 특별히 언급하지 않는 한 하기의 정의와 같다.

「알킬」은 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어지는 1가의 직쇄 또는 분기상의 포화 탄화수소기를 의미한다.

「알콕시」는 -OR기를 의미하고, 상기 R는 여기에 정의되어 있는 알킬이다.

「할로겐」은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드를 의미한다.

「할로알킬」은 여기에 정의되어 있는 1개 이상의 할로겐으로 임의의 위치가 치환된 여기에 정의되어 있는 알킬을 의미한다.

일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 벤질아민 유도체 중에서, R¹, R², R³ 및 R⁵의 탄소수 1~6개의 알킬로서는 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부 틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있고, 이들은 한정적인 것은 아니다.

R³ 및 R⁵의 탄소수 1~6개의 할로알킬로서는 예컨대, 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등을 들 수 있고, 이들은 한정적인 것은 아니다.

R³, R⁴ 및 R⁵의 탄소수 1~6개의 알콕시로서는 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등을 들 수 있고, 이들은 한정적인 것은 아니다.

R³ 및 R⁵의 할로겐으로서는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드 등을 들 수 있고, 이들은 한정적인 것은 아니다.

R¹~R⁵의 바람직한 구체예를 이하에 나타낸다. 단, 이들은 어디까지나 구체예를 나타내는 것에 지나지 않고, 이들에 한정되는 것은 아니다.

R¹로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸이 바람직하고, 메틸 또는 이소프로필이 더욱 바람직하고, 메틸이 특히 바람직하다.

R²로서는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이 바람직하고, 메틸, 에틸 또는 프로필이 더욱 바람직하고, 메틸이 특히 바람직하다.

R³ 및 R⁵로서는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메 틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 또는 클로로가 바람직하고, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 클로로가 더욱 바람직하고, R³ 및 R⁵가 동시에 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 클로로인 것이 특히 바람직하다.

R⁴로서는 수소, 메톡시, 에톡시, 프로톡시 또는 이소프로폭시가 바람직하고, 수소, 메톡시 또는 에톡시가 보다 바람직하고, 수소 또는 메톡시가 특히 바람직하다.

본 발명의 일반식 (Ⅰ)의 벤질아민 유도체는 2개의 비대칭 탄소 원자(asymmetrical carbon atom)를 갖지만, 이것에 기초한 광학 이성체, 디애스테러머(diastereomer)가 존재하게 된다. 본 발명은 이들의 단일이성체 또는 라세미체 또는 디애스테러머 혼합물도 포함한다.

본 발명의 일반식 (Ⅰ)의 벤질아민 유도체의 약학적으로 허용되는 산부가염으로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 락트산염, 구연산염, 옥살산염, 글루타르산염, 말산염, 주석산염, 푸말산염, 만델산염, 말레산염, 안식향산염, 프탈산염 등의 유기 카르복실산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캠퍼(camphor)술폰산염 등의 유기 술폰산염 등을 들 수 있고, 이들은 한정적인 것은 아니다. 이 중에서도, 염산염, 브롬화 수소산염, 인산염, 주석산염 또는 메탄술폰산염이 바람직하고, 염산염, 주석산염 또는 메탄술폰산염이 보다 바람직하게 사용되지만, 이들 또한, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일반식 (Ⅰ)의 벤질아민 유도체 중, 바람직한 구체예를 표 1에 나타내지만, 이들로 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

상기 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 본 발명의 벤질아민 유도체는 그 기본골격이나 치환기의 종류로부터 유래하는 특징에 기초한 적절한 방법으로 제조될 수 있다. 또한, 이들 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질과 시약은 일반적으로 입수할 수 있거나 또는 Organic Reaction(Wiley & Sons), Fieser and Fieser's Reagent for Organic Synthesis(Wiley & Sons) 등의 참고문헌에 기재된 순서에 따른 당업자에게 기지의 방법에 의해서 합성될 수 있다.

상기 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 본 발명의 벤질아민 유도체의 구체적인 제조 방법으로서, 예컨대, 스킴(scheme) 1에 나타낸 방법을 들 수 있다.

[식 중, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 는 상기 정의와 동일하다.]

구체적으로는, 일반식 (Ⅰ)의 벤질아민 유도체는 예컨대, 당업자에게는 자명한 방법을 사용하여, 일반식 (Ⅱ)로 나타내어지는 아민유도체를 일반식 (Ⅲ)로 나타내어지는 벤즈알데히드 유도체로 환원적 알킬화하는 것으로 얻어질 수 있다.

용매로서는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드(DMSO) 등의 비프로톤성 극성용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디메톡시에탄(DME), 디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올계 용매 또는 그들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 통상적으로는, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 특히 메탄올을 사용하면 바람직한 결과가 얻어진다. 벤즈알데히드 유도체 (Ⅲ)는 아민 유도체 (Ⅱ)에 대하여, O.5~20당량이 사용되는 것이 가능하지만, 통상적으로, 0.5~10당량, 바람직하게는 0.5~3당량이 사용된다.

환원제로서는 수소화 붕소나트륨, 수소화 시아노 붕소나트륨, 수소화 트리아세톡시 붕소나트륨, 보란 피리딘 착체 등이 사용가능하고, 특히, 수소화 시아노 붕소나트륨, 보란 피리딘 착체가 바람직하게 사용된다. 환원제는 아민 유도체 (Ⅱ)에 대하여, 0.5~50당량이 사용되는 것이 가능하지만, 통상적으로, 1~20당량, 바람직하게는 1~10당량이 사용된다.

반응온도는 통상적으로, -40~150℃, 바람직하게는 -30~80℃에서 만족할만한 결과가 얻어진다. 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라서 적당히 선택되지만, 통상적으로, 30분~10시간 정도에서 만족할만한 결과가 얻어진다. 또한, 반응계 중의 기질 (Ⅱ)의 농도는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상적으로, 1mmol/L~1mol/L가 바람직하다.

또한, 이와 같이 하여 얻어진 벤질아민 유도체 (Ⅰ)는 적당한 용매 중에 산을 첨가함으로써 산부가염으로 할 수 있다. 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올계 용매, 디옥산, 디에틸에테르와 같은 에테르계 용매 또는 그들의 혼합 용매가 사용될 수 있다. 통상적으로는, 알코올계 용매나 에테르계 용매, 특히, 메탄올, 프로판올, 디옥산을 사용하면 바람직한 결과가 얻어진다. 첨가하는 산의 양은 특별히 한정되지 않지만, 벤질아민 유도체 (Ⅰ)에 대하여, 1~30당량의 범위에서 실시가능하고, 통상적으로는 1~10당량, 바람직하게는 1~5당량으로 만족할만한 결과가 얻어진다.

스킴 1의 출발원료가 되는 일반식 (Ⅱ)로 나타내어지는 아민 유도체는 예컨대, 스킴 2에 나타낸 바와 같이 일반식 (Ⅳ)로 나타내어지는 WO2005/040093에 기재된 방법으로 합성될 수 있는 아민을 당업자에게는 자명한 방법으로 탈벤질화에 의해서 얻을 수 있다. 탈벤질화는 금속촉매 존재하에서 가수분해에 의한 방법이 일반적이다.

[식 중, R¹ 및 R²는 상기 정의와 동일하고, Bn은 벤질기를 나타낸다.]

반응용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올계 용매를 사용하면 바람직한 결과가 얻어진다. 또한, 테트라히드로푸란(THF), 디메톡시에탄(DME), 디옥산 등의 에테르계 용매를 그대로 사용해도 좋지만, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매를 혼합하여도 바람직한 결과가 얻어진다. 금속촉매로서는 산화 백금, 수산화 팔라듐, 팔라듐-탄소 등, 통상적인 수소첨가 반응에 사용되는 촉매가 사용가능하지만, 수산화 팔라듐, 팔라듐-탄소가 바람직하게 사용된다. 금속촉매는 아민(Ⅳ)에 대하여, 0.001~50당량이 사용되는 것이 가능하지만, 통상적으로, 0.05~20당량, 바람직하게는 0.1~5당량이 사용된다. 반응온도는 -30~80℃, 바람직하게는 10~50℃이고, 수소압은 1~100기압, 바람직하게는 1~30기압으로 실시가능하지만, 통상적으로는 실온, 상압에서 바람직한 결과가 얻어진다. 반응시간은 반응조건에 의해서 적당히 선택되지만, 통상적으로, 30분~48시간에서 만족할만한 결과가 얻어진다. 또한, 반응계 중의 기질(IV)의 농도는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상적으로, 1mmol/L~1mol/L가 바람직하다.

본 발명의 화합물이 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방에 유효한 것은 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther., 293, 939(2000)]의 방법으로, 적출방광평활근을 이완시키는 작용을 나타내는 것 또는 문헌[Jpn. T. Pharmacol., 87, 27(2001)]의 방법으로, 정상 래트(rat)의 일정시간에 있어서의 배뇨횟수를 감소시키는 작용을 나타내는 것으로 확인할 수 있지만, 반드시 이것에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물이 순환기계 부작용의 염려가 매우 낮은 것은 약리학실험법 개정 제5판, 공동의서출판사, p.166에 기재된 방법에 의해서 마취하에서 소동물의 혈압 저하 작용을 보는 것으로 확인할 수 있지만, 반드시 이것에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물은 적출방광평활근을 이완시키는 작용 또는 정상 래트의 일정시간에 있어서의 배뇨횟수를 감소시키는 작용을 갖고, 순환기계 부작용(심박수 상승 작용이나 혈압 저하 작용)의 염려가 매우 낮기 때문에 의약으로서 사용될 수 있고, 바람직하게는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제로서 사용될 수 있다. 특히, 요의절박, 신경인성 방광장애, 야간빈뇨, 과활동형 방광, 불안정 방광, 신경성 빈뇨, 심인성 빈뇨, 야뇨증, 방광경련, 만성 방광염, 만성 전립선염, 전립선비대, 전립선암 등의 질환에 의해서 야기되는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 여기서 언급한 신경인성 방광장애란 방광, 요도, 외요도괄약근으로 이루어지는 하부요로를 지배하고 있는 신경이 어떠한 장애를 받은 결과 하부요로의 축뇨, 배뇨 기능에 이상을 초래한 상태를 말한다. 여기서, 신경에 장애를 주는 질환으로서는 뇌혈관장애, 뇌진탕, 뇌외상, 뇌염, 뇌진탕, 정상압 수두증, 치매, 파킨슨병, 선조체 흑질변성증, 진행성 핵상성 마미, 올리브·교·소뇌 위축증, Shy-Darag 증후군, 척수손상, 척수혈관장애, 척수진탕, 척수염, 경수압박성 질환, 척수공동증, 다발성 경화증, 이분척추, 척수 수막류, Tethered cord 증후군, 척수병증(myelopathy) 등을 들 수 있다. 본 발명의 화합물은 그중에서도 신경인성 방광장애, 과활동형 방광, 불안정 방광, 만성 방광염, 만성 전립선염, 전립선비대에 의해서 야기되는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제로서 바람직하게 사용된다. 단 본 발명의 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제의 이용은 이들의 질환예에 대해서만으로 한정되는 것은 아니다.

또한, 본 발명의 화합물을 함유하는 의약은 인간에 대하여 유효할 뿐만아니라, 인간 이외의 포유류, 예컨대, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이 등에 대해서도 유효하다.

또한, 본 발명의 화합물은 상기와 같이 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제로서 사용될뿐 아니라, 또한, 빈뇨 또는 요실금을 위한 치료 또는 예방 방법, 또는 빈뇨 또는 요실금을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물을 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제로서 임상에서 사용될 때, 약제는 자유염기 또는 산부가염 자체라도 좋고, 또한, 부형제, 안정화제, 보존제, 완충제, 용해보조제, 유화제, 희석제, 등장화제 등의 첨가제가 적당히 혼합되어 있어도 좋다. 투여형태로서는 정제·캡슐제·과립제·산제·시럽제 등에 의한 경구제, 주사제·좌제·물약 등에 의한 비경구제 또는 연고제·크림제·첩부제(貼付劑) 등에 의한 국소투여 등을 들 수 있다.

본 발명의 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제는 상기 유효성분을 0.00001~90중량%, 보다 바람직하게는 0.0001~70중량% 함유하는 것이 바람직하다. 그 사용량은 증상, 연령, 체중, 투여 방법 등에 따라서 적당히 선택되지만 성인에 대하여 주사제의 경우는 유효성분량으로서 1일 0.1㎍~1g, 경구제의 경우는 1㎍~10g, 첩부제의 경우는 1㎍~10g이며, 각각 1회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다.

또한, 본 발명의 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제는 다른 배뇨장애의 치료 또는 예방제, 또는 배뇨장애를 일으키는 질환의 치료 또는 예방제와 조합되어 사용될 수 있다.

기타의 배뇨장애의 치료 또는 예방제로서는 예컨대, 프로판테린(propantheline), 옥시부티닌(oxybutynin), 프로피베린(propiverine), 톨테로딘(tolterodine), 테미베린(temiverine), 트로스피움(trospium), 다리페나신(darifenacin), 솔리페나신(solifenacin), KRP-197 등의 항콜린약, 플라보세이트(flavoxate) 등의 평활근 이완약, NS-8, ZD-0947, KW-7158, ABT-598, WAY-151616 등의 칼륨채널오프너(potassium channel opener), 니페디핀(nifedipine), 플루나리진(flunarizine) 등의 칼슘채널 길항약, 바클로펜(baclofen), 다이아제팜(diazepam), 란페리존(lanperisone) 등의 골격근 이완약, 이미푸라민(imipramine), 데시프라민(desipramine), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 밀나시프란(milnacipran), 파록세틴(paroxetine), 둘록세틴(duloxetine) 등의 항우울증약, 데스모프레신(desmopressin) 등의 바조푸레신 작동약, TAK-637, SR-48968, 탈네탄트(talnetant), 아프레피탄트(aprepitant) 등의 타키키닌 길항약, 크렌부테롤(clenbuterol), KUC-7483, YM-178, GW-427353 등의 β 작동약, 캡사이신, 레시니페라톡신(resiniferatoxin) 등의 바닐로이드(vanilloid) 작동약, SB-705498, AMG-0347, BCTC, A-784168, SPM-955, DD-161515 등의 바닐로이드 길항약, ONO-8711, ONO-8992 등의 PGE 길항약, 플루르비프로펜(flurbiprofen) 등의 COX 조해약, R-450 등의 α1 길항약, 독사조신(doxazosine), 인드라민(indramin), 테라조신(terazopsin), 우라피딜(urapidil), 알푸조신(alfuzosin), 프라조신(prazosin), 나프토피딜(naftopidil), 탐술로신(tamsulosin), 셀로도신(selodosin), 피둑소신(fiduxosin), KMD-3213 등의 α1 길항약, 빈포세틴(vinpocetin), GW-286103, 조니사미드(zonisamide), 멕실레틴(mexiletine), 라놀라진(ranolazine), 릴루졸(rilusole) 등의 나트륨 채널 저해약 등을 들 수 있다.

배뇨장애를 일으키는 질환으로서는 예컨대, 전립선비대증, 전립선암, 당뇨병, 뇌혈관장애, 알츠하이머병을 포함한 치매증, 우울증, 파킨슨 병, 다발성 경화증 등을 들 수 있고, 전립선비대증의 치료 또는 예방제로서는 예컨대, 피나스테리드(finasteride), 듀타스테리드(dutasteride), 이존스테라이드(izonsteride), CS-891, MK-434 등의 5α-리턱타아제(reductase) 저해약, 플루타마이드(flutamide), 비카루타마이드(bicalutamide), 닐루타미드(nilutamide) 등의 안드로겐 수용체 길항약, 알릴에스트레놀(allylestrenol), 클로르마디온(chlormadinone), 게스토노론(gestonorone), 시푸로테론(cyproterone), 오사테론(osaterone), 노메게스트롤(nomegestrol) 등의 항안드로겐약, SB-217242, TA-0201 등의 앤도텔린(endothelin) 길항약, 에비프로스타트(eviprostat), 세닐톤(cernilton) 등의 식물성제제, 상기 α1 길항약 등을 들 수 있다.

전립선암의 치료 또는 예방제로서는 예컨대, 류프로렐린(leuprorelin), 고세렐린(goserelin), 부세렐린(buserelin), 나파렐린(nafaralin), 트립토렐린(triptorelin) 등의 LH-RH 작동약, 세트로렐릭스(cetrorelix), 가니렐릭스(ganirelix), 아바렐릭스(abarelix) 등의 LH-RH 길항약, 상기한 5α-리덕타아제 저해약, 상기한 안드로겐 수용체 길항약, 상기한 항안드로겐약 등을 들 수 있다.

당뇨병의 치료 또는 예방제로서는 예컨대, 피오글리타존(pioglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone) 등의 인슐린 저항성 개선약, 톨부타미드(tolbutamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 톨라자미드(tolazamide), 아세토헤자미드(acetohezamide), 글리클로피라미드(glyclopyramide), 글리벤클라미드(glibenclamide), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피리드(glimepiride), 레파글리니드(rapaglinide), 나테글리니드(nateglinide) 등의 인슐린 분비 촉진약, 메트포르민(metformin), 부포르민(buformin) 등의 비구아나이드(biguanide)제, 인슐린, 아카보스(acabose), 보글리보스(voglibose), 미글리톨(miglitol), 에미글리테이트(emiglitate) 등의 α-글루코시다아제(glucosidase) 저해약, AJ-9677, SR-58611-A, SB-226552, AZ40140 등의 β3 아드레날린 수용체 작동약, 그 외에, 에로고셋(erogoset), 프람린티드(pramlintide), 렙틴(leptin), BAY-27-9955 등을 들 수 있다.

뇌혈관장애의 치료 또는 예방제로서는 예컨대, 아니라세탐(aniracetam), 이부딜라스트(ibudilast), 티아프리드(tiapride), 카르디오크롬(cardiocrome), 시티콜린(citicoline),γ-아미노부티르산, 이펜푸로딜(ifenprodil), 니세르골린(nicergoline), 빈포세틴(vinpocetine), 니조페논(nizofenone), 벤시클란(bencyclane), 시네파지드(cinepazide) 등을 들 수 있다.

알츠하이머병을 포함하는 치매증의 치료 또는 예방제로서는 예컨대, 도네페질(donepezil) 등을 들 수 있다.

우울증의 치료 또는 예방제로서는 예컨대, 상기한 항우울증약 등을 들 수 있다.

파킨슨병의 치료 또는 예방제로서는 예컨대, 아만타딘(amantadine), 트리헥실페니딜(trihexylphenidyl), 브로모크립틴(bromocriptine), 레보도파(levodopa), 카르비도파(carbidopa), 아포모르핀(apomorphine) 등을 들 수 있다.

다발성 경화증의 치료 또는 예방제로서는 예컨대, 스테로이드제, 인터페론-β-1b 등을 들 수 있다.

실시예

이하, 실시예를 들어서 본 발명을 구체적으로 설명한다.

(참고예 1)

N-(5((1R,2S)-2-아미노-1-히드록시프로필)-2-히드록시페닐)메탄술폰아미드(4)

WO2005/040093 참고예 1에 기재된 방법에 따라서 합성된 아민 유도체(3)(195㎎, 0.556mmol)의 메탄올 용액(6mL)에 10% 팔라듐/탄소(60㎎)를 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 이어서 여과액을 농축하여 목적의 아민(4)을 갈색고체로서 얻었다(153㎎). 목적의 아민(4)은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ(ppm) : 1.15(d, J=6.8Hz, 3H), 2.97(s, 3H), 3.46(m, 1H), 4.85(d, J=3.4Hz, 1H), 6.95(d, J=8.3Hz, 1H), 7.14(dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H), 7.40(d, J=2.2Hz, 1H).

(실시예 1)

N-(5-((lR,2S)-2-(3,5-디메톡시벤질아미노)-1-히드록시프로필)-2-히드록시페닐)메탄술폰아미드(5)

아민(4)(363㎎, 1.39mmol), 3,5-디메톡시벤즈알데히드(301㎎, 1.81mmol)의 메탄올 용액(10mL)에, 40℃에서 보란-피리딘 착체(445㎕, 4.18mmol)를 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물을 첨가한 후에, 혼합 용매(아세트산에틸:메탄올=10:1)로 추출하고, 이어서 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축 후에 얻어진 조 생성물을 아민 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=7:1)로 정제하여, 목적의 아민(5)을 담황색고체로서 얻었다(329㎎, 수율 57%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ(ppm) : 1.11(d, J=6.4Hz, 3H), 2.83(m, 1H), 2.89(s, 3H), 3.61(d, J=13.2Hz, 1H), 3.73(d, J=13.2Hz, 1H), 3.73(s, 6H), 4.48(d, J=6.0Hz, 1H), 6.34(t, J=2.4Hz, 1H), 6.37(d, J=2.4Hz, 2H), 6.84(d, J=8.0Hz, 1H), 6.99(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 7.32(d, J=2.0Hz, 1H).

얻어진 아민(5)(47㎎, 0.11mmol)의 디옥산 용액(1mL)에 4 규정 염화수소 디옥산 용액(0.04mL)을 첨가하고, 이어서 동결건조함으로써 아민(5)의 염산염을 백색고체로서 얻었다(27㎎, 수율 55%).

¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ(ppm) : 1.00(d, JK=6.8Hz, 3H), 2.91(s, 3H), 3.23(m, 1H), 3.76(s, 6H), 4.18(m, 2H), 5.13(br, 1H), 6.03(d, J=3.6Hz, 1H), 6.51(t, J=2.4Hz, 1H), 6.86(d, J=2.4Hz, 2H), 6.92(d, J=8.0Hz, 1H), 6.99(dd, J=2.8, 8.0Hz, 1H), 7.18(d, J=2.0Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 9.10(br, 1H), 9.19(br, 1H), 10.00(s, 1H).

(실시예 2)

N-(5-((1R,2S)-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아미노)-1-히드록시프로필)-2-히드록시페닐)메탄술폰아미드(6)

아민(4)(107㎎, 0.41mmol), 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(90㎕, 0.54mmol)의 메탄올 용액(4mL)에 40℃에서 보란-피리딘 착체(130㎕, 1.24mmol)를 첨가하고, 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물을 첨가한 후, 혼합 용매(아세트산에틸:메탄올=10:1)로 추출하고, 이어서 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축 후에 얻어진 조 생성물을 아민 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=7:1)로 정제하여, 목적의 아민(6)을 백색고체로서 얻었다(132㎎, 수율 66%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ(ppm) : 1.07(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(m, 1H), 2.90(s, 3H), 3.87(d, J=14.0Hz, 1H), 3.95(d, J=14.0Hz, 1H), 4.55(d, J=5.6Hz, 1H), 6.85(d, J=8.4Hz, 1H), 7.02(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 7.34(d, J=2.0Hz, 1H), 7.81(brs, 1H), 7.89(brs, 2H).

(실시예 3)

N-(5-((1R,2S)-2-(3,5-디클로로벤질아미노)-1-히드록시프로필)-2-히드록시페닐)메탄술폰아미드(7)

아민(4)(105㎎, 0.40mmol), 3,5-디클로로벤즈알데히드(95㎎, 0.52mmol)의 메탄올 용액(4mL)에 40℃에서 보란-피리딘 착체(130㎕, 1.21mmol)를 첨가하고, 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물을 첨가한 후, 혼합 용매(아세트산에틸:메탄올=10:1)로 추출하고, 이어서 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축 후에 얻어진 조 생성물을 아민 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=7:1)로 정제하여, 목적의 아민(7)을 백색고체로서 얻었다(73㎎, 수율 45%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ(ppm) : 1.07(d, J=6.4Hz, 3H), 2.76(m, 1H), 2.91(s, 3H), 3.67(d, J=14.0Hz, 1H), 3.76(d, J=14.0Hz, 1H), 4.48(d, J=5.6Hz, 1H), 6.86(d, J=8.4Hz, 1H), 7.01(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.20(d, J=2.0Hz, 2H), 7.29(t, J=2.0Hz, 1H), 7.32(d, J=2.0Hz, 1H).

(실시예 4)

N-(2-히드록시-5-((1R,2S)-1-히드록시-2-(3,4,5-트리메톡시벤질아미노)프로필)페닐)메탄술폰아미드(8)

아민(4)(111㎎, 0.43mmol), 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드(111㎎, 0.55mmol)의 메탄올 용액(4mL)에 40℃에서 보란-피리딘 착체(135㎕, 1.28mmol)를 첨가하고, 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물을 첨가한 후, 혼합 용매(아세트산에틸:메탄올=10:1)로 추출시키고, 이어서 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축 후에 얻어진 조 생성물을 아민 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=7:1)로 정제하여, 목적의 아민(8)을 백색고체로서 얻었다(67㎎, 수율 36%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ(ppm) : 1.12(d, J=6.4Hz, 3H), 2.82(m, 1H), 2.89(s, 3H), 3.61(d, J=12.8Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.73(d, J=12.8Hz, 1H), 3.80(s, 6H), 4.46(d, J=6.4Hz, 1H), 6.52(s, 2H), 6.84(d, J=8.4Hz, 1H), 6.99(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.32(d, J=2.0Hz, 1H).

(실시예 5)

N-(5-((lR,2S)-2-(3,5-디메틸벤질아미노)-1-히드록시프로필)-2-히드록시페닐)메탄술폰아미드(9)

아민(4)(131㎎, 0.50mmol), 3,5-디메틸벤즈알데히드(90㎕, 0.65mmol)의 메탄올 용액(5mL)에 40℃에서 보란-피리딘 착체(160㎕, 1.50mmol)를 첨가하고, 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물을 첨가한 후, 혼합 용매(아세트산에틸:메탄올=10:1)로 추출하고, 이어서 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축 후에 얻어진 조 생성물을 아민 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=7:1)로 정제하여, 목적의 아민(9)을 백색고체로서 얻었다(62㎎, 수율 33%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ(ppm) : 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.25(s, 6H), 2.82(m, 1H), 2.88(s, 3H), 3.60(d, J=12.8Hz, 1H), 3.73(d, J=12.8Hz, 1H), 4.49(d, J=6.0Hz, 1H), 6.79(brs, 2H), 6.84(d, J=8.4Hz, 1H), 6.87(brs, 1H), 6.98(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.31(d, J=2.0Hz, 1H).

(실시예 6)

N-(5-((lR,2S)-2-(3,5-디에톡시벤질아미노)-1-히드록시프로필)-2-히드록시페닐)메탄술포아미드(10)

아민(4)(127㎎, 0.486mmol), 3,5-디에톡시벤즈알데히드(123㎎, 0.632mmol)의 메탄올 용액(3.3mL)에 40℃에서 보란-피리딘 착체(155㎕, 1.46mmol)를 첨가하고, 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물을 첨가한 후, 혼합 용매(아세트산에틸:메탄올=10:1)로 추출하고, 이어서 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축 후에 얻어진 상기 생성물을 아민 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=7:1)로 정제하여, 목적의 아민(10)을 황색고체로서 얻었다(114㎎, 수율 54%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ(ppm) : 1.14(d, J=6.4Hz, 3H), 1.39(t, J=7.1Hz, 6H), 2.88(m, 1H), 2.93(s, 3H), 3.63(d, J=12.9Hz, 1H), 3.76(d, J=12.9Hz, 1H), 3.99(q, J=7.1Hz, 4H), 4.52(d, J=5.9Hz, 1H), 6.35(t, J=2.0Hz, 1H), 6.38(d, J=2.0Hz, 2H), 6.88(d, J=8.3Hz, 1H), 7.02(dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H), 7.36(d, J=2.0Hz, 1H).

(실시예 7)

래트 적출방광평활근 이완작용 시험

본 방법은 문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 293, 939(2000)]에 준하여 실시하였다. 정상 Spaque-Dawley계 숫컷 래트의 방광을 적출하고, 95% O₂+5% CO₂로 충분히 산소화시킨 영양액(Krebs액 [NaCl 118mM; KCl 4.7mM; NaH₂PO₄ 1.1mM: 글루코오스 10mM; NaHCO₃ 25mM; MgCl₂·7H₂O 1mM; CaCl₂·2H₂O 2.5mM]) 중에서 2×10mm정도의 방광절편 표본을 제작하였다. 95% O₂+5% CO₂를 통기한 37℃의 영양액(Krebs액)을 만족시킨 마그누스관내에 표본을 현가(suspension)시키고, 0.5g의 부하를 걸면서 60분 이상 안정화시켰다. 방광표본 정지장력은 장력 트랜스듀서(transducer)를 통하여 펜레코더에 기록하였다. 피험화합물은 약 10분간 마다 누적투여하였다. 약효는 10μM 포스콜린(forskolin) 첨가에 의한 이완 반응을 100%라 하고, 50% 이완할 때의 피험 화합물의 농도의 대수를 pEc50으로서 평가하였다. 피험화합물은 증류수 또는 10% 디메틸술폭시드 수용액에 용해되었다.

그 결과, 본 발명의 화합물은 래트 적출방광평활근 정지장력 이완작용을 나타내고, 그 pEC50은 표 2에 나타낸 바와 같이 6.64~7.44이었다.

(실시예 8)

래트 자연배뇨 동태시험에 있어서의 배뇨횟수의 측정

본 방법은 문헌 [Jpn. J. Pharmacol., 87, 27 (2001)]에 준하여 실시하였다. Spaque-Dawley계 숫컷 래트를 채뇨 케이지에 넣고, 케이지 밑에 전자천칭을 세팅하였다. 배출된 오줌은 전자천칭 상에 둔 채뇨 접시에 떨어지도록 하고, 10초 마다 중량변화를 퍼스널 컴퓨터를 통하여 경시적으로 측정하였다. 0.1g 이상의 중량변화를 배뇨라고 하고 1g의 중량을 1mL의 오줌으로 간주하였다. 약품투여는 피하투여로 하고, 약품 투여 전 및 투여 후 1시간 배뇨횟수의 변화를 관찰하였다(예 수 11~18/군).

그 결과, 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 약품 투여 전과 비교하여 유의하고 매우 분명한 배뇨횟수의 감소작용을 나타내어 항빈뇨 작용이 확인되었다.

또한, 특허문헌 1에 기재된 β3 작동약인 화합물 1도 용량의존적이고 유의한 배뇨횟수 감소작용을 나타내었다. 한편, β3 작동성 빈뇨 치료약으로서 개발중인 화합물 11은 3㎎/kg에 있어서는 용매 투여군과 비교하여 의미가 있는 배뇨횟수 감소작용을 나타내지 않고, 투여 후 3시간으로 의미가 있는 배뇨횟수 감소작용이 관찰되었다.

또한, 여기에 비교 대상으로서 사용한 β3 작동약 중에, 화합물 1은 특허문헌 3에 기재된 방법에 따라서 합성되었다. 또한, 화합물 11은 특허문헌 4에 기재된 방법에 따라 합성되었다.

유의차 검정은 student's-test 또는 williams test에 의해서 행해지고, 위험율 5% 미만을 유의차 있음으로 하였다(표 중의 *표시임).

(실시예 9)

마취 하에 래트 순환기계에 대한 작용의 평가

본 방법은 문헌 [약리학실험법《개정 제5판》), p168, 협동의서출판사]에 준하여 실시하였다.

Spaque-Dawley계 숫컷 래트를 우레탄 마취 하에서 좌총경동맥에 폴리에틸렌제 캐뉼라(cannula)를 삽입·고정하고, 평균 혈압 및 심박수를 측정하였다. 혈압이 안정한 것을 확인한 후, 약품을 누적적으로 피하투여하고, 피험약품 각 용량 투여 후 30분간에 있어서의 평균 혈압 및 심박수의 변화를 관찰하였다. 데이터는 투여 전 값에 대한 변화량(혈압:mmHg, 심박수:%)을 나타내었다(예 수 3~8예/군).

그 결과, 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 0.3(약효용량)~3㎎/kg(약효용량의 10배)에 있어서, 용매 투여군과 비교하여 유의한 혈압 및 심박수 변화는 관찰되지 않았다. 한편, 화합물 1에서 0.3㎎/kg(약효용량의 3배)에 있어서 용매 투여군과 비교하여 유의한 심박수 상승 작용이 관찰되고, 또한 1㎎/kg(약효용량의 1O배)로 유의한 혈압저하 작용이 확인되었다. 화합물 11에 있어서도 3㎎/kg으로 용매 투여군과 비교하여 유의한 심박수 상승 작용이 관찰되었다. 유의차 검정은 student's-test 또는 williams test에 의해서 행해져, 위험율 5% 미만을 유의차 있음으로 하였다(표 중의 *표시임).

(실시예 10)

각성하에 래트 순환기계에 대한 작용의 평가

본 방법은 문헌 [약리학실험법《개정 제5판》, p168, 협동의서출판사]에 준하여 실시하였다.

Spaque-Dawley계 숫컷 래트를 에테르 마취 하에서 좌총경동맥에 폴리에틸렌제 캐뉼라를 삽입·고정하고, 또한 피하에 약물투여용 캐뉼라를 유치하였다. 마취로부터 회복 후, 자유행동하에 있어서의 평균 혈압 및 심박수를 측정하였다. 혈압이 안정된 것을 확인한 후, 약물을 피하투여하고, 평균 혈압 및 심박수의 변화를 관찰하였다. 피험약물 각 용량을 투여 후 30분간의 투여 전 값에 대한 변화를 관찰하여, 용매 투여군과의 비교를 행하였다(혈압변화:mmHg, 심박수 변화:%)(예 수 4~5예/군).

그 결과, 표 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 0.3㎎/kg(약효용량)에 있어서는 용매 투여군과 비교하여 유의한 혈압 및 심박수 변화는 관찰되지 않았다. 한편, 화합물 1에서는 O.1㎎/kg(약효용량)에 있어서 용매 투여군과 비교하여 유의한 혈압저하 작용 및 심박수상승 작용이 관찰되었다. 또한 화합물 11에서는 3㎎/kg에 있어서 용매 투여군과 비교하여 유의한 심박수상승 작용이 확인되었다. 유의차 검정은 student's-test에 의해서 행해져, 위험율 5% 미만을 유의차 있음이라고 하였다(표 중에 *표시임).

실시예 9 및 10에 있어서, 본 발명 화합물이 기존의 β3 작동약보다 순환기계 부작용의 염려가 매우 낮다는 것을 나타내었다.

(실시예 11)

인간 아드레날린 β3 수용체에 대한 작동성 평가

본 방법은 문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 1253(1994)] 또는 [Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 369, 151(2004)]에 준하여, cAMP 생산량을 지표로서 실시하였다. 인간 아드레날린 β3 수용체 작동성은 SK-N-MC세포를 사용하여, 아드레날린 β1 수용체 선택적 길항약(CGP-20712A, 1μM) 존재하에서 평가되었다. 인간 아드레날린 β2 및 β1 수용체 작동성 평가는 CHO-K1세포에 수용체를 강제 발현시킨 세포를 사용하여 평가하였다. 어느 세포나 배양 플라스크에 배양하고, 실험 당일에 EDTA에 의해서 박리·회수되어 384-well plate에 10,000cells/well이 되도록 분무하였다. 각 well에 각 농도의 피험화합물을 첨가하고, 37℃의 CO₂ 인큐베이터내에서 30분 반응시켜 생산된 cAMP를 cAMP detection kit(Perkinelmer)로 정량하였다. Isoproterenol 100 또는 300mM에 의한 반응을 100%이라 했을 때의 각 피험화합물의 50% 반응 농도의 대수를 산출하였다. 또한 피험약물을 최고 10μM까지 첨가되고, 본 농도로 50% 이상의 반응이 확인되지 않은 경우에는 n.d.(not detected)라고 표시하였다.

그 결과, 본 발명의 화합물은 모두 인간 아드레날린 β3 수용체로의 작동성을 갖는 것을 나타내었다.

또한, 본 발명에 기재된 화합물은 모두 β3 수용체의 선택성이 뛰어나고, 유사의 성질을 갖는다고 생각되었다.

n.d.:10μM에서 검출되지 않았다.

(실시예 12)

인간 적출방광평활근에 대한 이완 작용

본 방법은 문헌 [J. Urology, 165, 240(2001)]에 준하여 실시하였다.

방광암 수술에 의해서 적출된 남성 방광(32~72세)의 정상부분(비암화부분)을 사용하였다. 95% O₂+5% CO₂로 충분히 산소화된 영양액(Krebs액(NaCl 118mM; KCl 4.7mM; NaH₂PO₄ 1.2mM; 글루코오스 10mM; NaHCO₃ 25mM; MgCl₂·7H₂O 1.2mM; CaCl₂·2H₂O 2.5mM)) 중에서 3×10mm정도의 방광절편 표본을 제작하였다. 95% O₂+5% CO₂를 통기한 37℃의 영양액(Krebs액)을 만족시키는 마그누스관 내에 표본을 현가하고, 0.5g의 부하를 걸어 60분 이상 방치하여 안정화시켰다. 방광표본 정지장력은 장력 트랜스듀서를 통하여 펜레코더로 기록하였다. 피험화합물은 약 10분간 마다 누적 투여되었다. 피험화합물은 증류수 또는 10% DMSO 수용액에 용해하였다(예 수 3~4예/군).

그 결과, 표 7에 나타낸 바와 같이, 10μM 포스콜린 첨가에 의한 이완 반응을 100%라고 했을 경우, 본 발명의 화합물은 10μM의 농도로 70% 이상 적출표본 이완 작용을 나타내고, 그 pEC50은 6.15~6.25이며, 인간에 있어서도 강력한 작용을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.

본 발명의 신규한 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염은 그들을 유효성분으로 하는 의약, 특히, 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제로서 이용될 수 있다.

Claims

일반식 (1)로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염.

[식 중, R¹은 탄소수 1~6개의 알킬, R²는 탄소수 1~6개의 알킬, R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 탄소수 1~6개의 알킬, 탄소수 1~6개의 할로알킬, 탄소수 1~6개의 알콕시 또는 할로겐, R⁴는 수소 또는 탄소수 1~6개의 알콕시이다.]
제 1 항에 있어서,

R¹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸이고,

R²는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필인 것을 특징으로 하는 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 또는 클로로이고,

R⁴는 수소, 메톡시, 에톡시, 프로록시 또는 이소프로폭시인 것을 특징으로 하는 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R²는 메틸,

R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 또는 클로로이고,

R⁴는 수소, 메톡시, 에톡시, 프로톡시 또는 이소프로폭시인 것을 특징으로 하는 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R¹및 R²는 메틸,

R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 클로로이고,

R⁴는 수소 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R¹및 R²는 메틸,

R³ 및 R⁵는 동시에 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 클로로이고,

R⁴는 수소인 것을 특징으로 하는 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염.
삭제
제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 것을 특징으로 하는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제.
삭제
삭제
빈뇨 또는 요실금을 치료 또는 예방하기 위한 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염.
제 3 항에 있어서,

R²는 메틸,

R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 또는 클로로이고,

R⁴는 수소, 메톡시, 에톡시, 프로톡시 또는 이소프로폭시인 것을 특징으로 하는 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염.
제 3 항에 있어서,

R¹및 R²는 메틸,

R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 클로로이고,

R⁴는 수소 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염.
제 4 항에 있어서,

R¹및 R²는 메틸,

R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 클로로이고,

R⁴는 수소 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염.
제 3 항에 있어서,

R¹및 R²는 메틸,

R³ 및 R⁵는 동시에 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 클로로이고,

R⁴는 수소인 것을 특징으로 하는 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염.
제 4 항에 있어서,

R¹및 R²는 메틸,

R³ 및 R⁵는 동시에 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 클로로이고,

R⁴는 수소인 것을 특징으로 하는 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염.
제 5 항에 있어서,

R¹및 R²는 메틸,

R³ 및 R⁵는 동시에 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 클로로이고,

R⁴는 수소인 것을 특징으로 하는 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염.
삭제
삭제
삭제
삭제
제 3 항에 기재된 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 것을 특징으로 하는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제.
제 4 항에 기재된 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 것을 특징으로 하는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제.
제 5 항에 기재된 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 것을 특징으로 하는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제.
제 6 항에 기재된 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 것을 특징으로 하는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제.
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빈뇨 또는 요실금을 치료 또는 예방하기 위한 제 3 항에 기재된 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염.
빈뇨 또는 요실금을 치료 또는 예방하기 위한 제 4 항에 기재된 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염.
빈뇨 또는 요실금을 치료 또는 예방하기 위한 제 5 항에 기재된 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염.
빈뇨 또는 요실금을 치료 또는 예방하기 위한 제 6 항에 기재된 벤질아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염.