CN1109050A - 可用作β3激动剂的儿茶酚胺代用品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及上式(I)化合物(式中A、R1、R2、R3、R4、R5、R5′和R6的定义见说明书)及其药学上可接受的盐。这些化合物是β3肾上腺素能受体激动剂，因此可用于例如糖尿病、肥胖症和胃肠道疾病的治疗。

Description

本发明涉及下式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐：
Figure 941132978_IMG15
在上式Ⅰ和本说明书全文中，各符号意义如下：
A是一个键、-（CH2）n-或-CH（B）-，其中n是1-3的整数，B是-CN、-CON（R9）R9＇或-CO2R7：
R1是低级烷基、芳基或芳基烷基;
R2是氢、羟基、烷氧基、-CH2OH、氰基、-C（O）OR7、-CO2H、-CONH2、四唑基、-CH2NH2或卤素;
R3是氢、烷基、杂环基或
Figure 941132978_IMG16
R4是氢、烷基或B;
R5、R5＇、R8、R8＇和R8″独立地是氢、烷氧基、低级烷基、卤素、-OH、-CN、-（CH2）nNR6COR7、-CON（R6）R6＇、-CON（R6）OR6＇、-CO2R6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-N（R6）SO2R1、-N（R6）R6＇、-NR6COR7、-OCH2CON（R6）R6＇、-OCH2CO2R7或芳基;或者R5和R5＇或R8和R8＇可与相连的碳原子一起形成芳基或杂环;
R6和R6＇独立地是氢或低级烷基;
R7是低级烷基;及
R9和R9＇独立地是氢、烷基、环烷基、芳基烷基、芳基或杂芳基;或者R9和R9＇可与相连的氮原子一起形成杂环;前提条件是：当A是一个键或-（CH2）n且R3是氢或未取代的烷基时，那么，R4是B或取代的烷基。
式Ⅰ化合物对于哺乳动物中的β3肾上腺素能受体具有活性，并且可用于糖尿病、肥胖症、胃肠道疾病和弛缓不能的治疗。
本发明提供式Ⅰ化合物、使用该化合物的药用组合物和该化合物的用法。下面列出用来描述本发明化合物的各术语的定义。这些定义在整个说明书中不论是独立出现还是作为一个大基团的一部分出现都是适用的（除非在特殊情况下另有限定）。
术语“烷基”是指具有1-12个碳原子、优选1-8个碳原子的直链或支链基团。因此，应当理解，术语“烷基”代表未取代和取代的基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、正已基等。术语“取代的烷基”具体代表带有1个或多个下述取代基的上述烷基：卤素（尤其是形成三卤代烷基，特别是三氯甲基或三氟甲基）;芳基;环烷基;羟基;氨基;巯基或Y，其中Y是-CN、烷氧基、-CON（R6）R6＇、-CO2R6或-N（R6）SO2R1。
本文所用的术语“低基烷基”包括象上述的含1-6个碳原子的烷基。
术语“烷氧基”是指与氧原子相连的任何上述烷基。
术语“低级烷基”是指与氧原子相连的任何上述低级烷基。
术语“芳基”是指环部分包含6-10个碳原子的单环或双环芳香基团，例如苯基、萘基或被1个或多个选自下列基团的取代基任意取代的所述芳香基团：氢、烷氧基、低级烷基、卤素、-OH、-CN、-（CH2）nNR6COR7、-CON（R6）R6＇、-CON（R6）OR6＇、-CO2R6、SR7、-SOR7、-SO2R7、-N（R6）SO2R1、-N（R6）R6＇、-NR6COR7、-OCH2CON（R6）R6＇、-OCH2CO2R7或芳基。苯基和取代的苯基是优选的。
术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟或碘。
术语“杂环”是指完全饱和或不饱和的、含1个或2个氧原子和/或硫原子和/或1-4个氮原子的5元或6元环，但环中杂原子总数不应超过4。优选的单环杂环基团包括2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、2-、3-和4-吡啶基和咪唑基。“杂环”一词还包括这样的双环：其中上述的含氧和/或硫和/或氮原子的5元或6元环稠合到苯环上，并且该双环与可提供的碳原子相连。优选的双环杂环基团包括4-、5-、6-或7-吲哚基，4-、5-、6-或7-异吲哚基，5-、6-、7-或8-喹啉基、5-、6-、7-或8-异喹啉基，4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，4-、5-、6-或7-苯并噁二唑基，4-、5-、6-或7-苯并呋咱基，4、5、6或7-苯并咪唑基，4-、5-、6-或7-苯并二氧戊环基和4-、5-、6-或7-苯并呋喃基。术语“杂环”还包括其中可提供的碳原子被1个或多个选自下列基团的取代基取代的单环和双环：硝基、酮基、偶氮、硫代偶氮（thiazo）、氢、烷氧基、低级烷基、卤素、-OH、-CN、-（CH2）nNR6COR7、-CON（R6）R6＇、-CON（R6）OR6＇、-CO2R6、-SR、-SOR7、-SO2R7、-N（R6）SO2R1、-N（R6）R6＇、-NR6COR7、-OCH2CON（R6）R6＇、-OCH2CO2R7或芳基。
式Ⅰ化合物可用本领域公知的方法转变为盐，尤其是药学上可接受的盐。如果式Ⅰ化合物具有至少一个碱性中心，它们便可形成酸加成盐。例如，与下列酸形式酸加成盐：无机强酸，如无机酸例如硫酸、磷酸或盐酸;强有机羧酸，如被例如卤素取代的或未取代的1-4个碳原子的烷羧酸，例如三氟乙酸，如饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸，如羟羧酸，例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，如氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，或者如苯甲酸;或有机磺酸，如烷基（1-4个碳原子）或芳基磺酸，例如甲磺酸或对甲苯磺酸。需要时，也可形成有多个碱性中心的相应的酸加成盐。具有至少一个酸性基团（例如COOH）的式Ⅰ化合物可与碱形成盐。适宜的与碱形成的盐是例如金属盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐，或与氨或有机胺形成的盐，所述有机胺的例子有吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、一、二或三低级烷基胺，例如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺，或一、二或三羟基低级烷基胺，例如一、二或三乙醇胺。还可以进一步形成相应的内盐，还包括那些不宜药用但可用来例如分离或纯化游离化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的盐。
本发明化合物的所有立体异构体，不论是混合物或纯净或基本纯净的形式均在本发明范围内。
应当理解，本发明包括式Ⅰ化合物的前体药物形式。
本发明化合物可以是游离的形式或是水合物形式，并且可用下面列举的方法获得。
可以这样制备式Ⅰ化合物：将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物任选地在酸清除剂如二异丙基乙胺的存在下偶联，形成式Ⅳ化合物。式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ如下：
Figure 941132978_IMG17
Figure 941132978_IMG18
式中R2＇是氢、卤素、CN、CO2R7、CONH2、CH2OPro′、OR7或O-Pro′。在式Ⅲ和整个说明书中，Pro是适宜的保护基团如三乙基甲硅烷基，Pro′是适宜的保护基团如苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基，及L是离去基团如碘、三氟甲磺酸基（triflate）、甲苯磺酸基或溴。
然后，将O-Pro是三乙基甲硅烷基的式Ⅳ化合物去保护，生成式Ⅰ化合物，方法如下：首先在溶剂如四氢呋喃中用氟化物源如氟化四丁基铵进行处理以除去Pro部分;而当R2＇是O-苄基时，在溶剂如甲醇中用催化剂如Pd或阮内镍氢解或者用Lewis酸如BBr3在溶剂如二氯甲烷中处理以除去O-苄基;而当R2＇是CO2R7时，温和碱解以生成R2是CO2H的式Ⅰ化合物;而当R2＇是CO2R7时，用还原剂如硼氢化锂在溶剂如四氢呋喃中还原以生成R2是CH2OH的式Ⅰ化合物;而当R2＇是氰基时，用还原剂如甲硼烷还原以生成R2是CH2NH2的式Ⅰ化合物;而当R2＇是氰基时，用活化的叠氮化物源如三甲基甲硅烷基叠氮处理以生成R2是氰基时，用活化的叠氮化物源如三甲基甲硅烷基叠氮处理以生成R2是四唑基的式Ⅰ化合物。
或者，可以这样制备式Ⅰ化合物：将2当量式Ⅱ化合物与Ⅰ当量式Ⅴ化合物一起搅拌，生成式Ⅵ化合物，式Ⅴ和Ⅵ如下：
式中L′是离去基团如溴、碘或氯，和R2"是氢、羟基、卤素、CN、CO2R7、CONH2、OR7或O-苄基。然后，将式Ⅵ化合物转变成式Ⅰ化合物，方法如下：用还原剂如硼氢化钠在溶剂如甲醇中处理式Ⅵ化合物（当R2"是O-苄基时，用催化剂如Pd或阮内镍氢解以除去O-苄基）;当R2"是CO2R7时，温和碱解以生成R2是CO2H的式Ⅰ化合物;当R2″是CO2R7时，用还原剂如硼氢化锂在溶剂如四氢呋喃中还原以生成R2是CH2OH的式Ⅰ化合物;当R2″是氰基时，用还原剂如甲硼烷还原以生成R2是CH2NH2的式Ⅰ化合物;当R2″是氰基时，用活化的叠氮化物源如三甲基甲硅烷基叠氮处理以生成R2是四唑基的式Ⅰ化合物。
或者，也可以这样制备式Ⅰ化合物：先将式Ⅱ化合物与式Ⅲa化合物
Ⅲa
Figure 941132978_IMG20
一起加热。然后，当R2′是O-苄基时，随后用催化剂如Pd或阮内镍在溶剂如甲醇中氢解以除去O-苄基;当R2′是CO2R7时，温和碱解以生成R2是CO2H的式Ⅰ化合物;当R2′是CO2R7时，用还原剂如硼氢化锂在溶剂如四氢呋喃中还原以生成R2是CH2OH的式Ⅰ化合物;当R2′是氰基时，用还原剂如甲硼烷还原以生成R2是CH2NH2的式Ⅰ化合物;当R2′是氰基时，用活化的叠氮化物源如三甲基甲硅烷基叠氮处理以生成R2是四唑基的式Ⅰ化合物。
制备R4是氢的式Ⅱ化合物的方法可以是，通过在溶剂如乙醇中用试剂如硼氢化钠引发还原的接续反应，从而将式Ⅶ化合物
Ⅶ
转变为式Ⅷ化合物
Ⅷ
Figure 941132978_IMG22
随后，用试剂如三甲基甲硅烷基叠氮在溶剂如二氯甲烷中处理式Ⅷ化合物，接着用还原剂如三苯膦在溶剂如四氢呋喃中处理，产生R4是氢的式Ⅱ化合物。
或者，可采用本领域技术人员公知的标准化学方法，先将式Ⅷ化合物转变为相应的甲苯磺酸盐、氯化物或溴化物，然后1）用氨在溶剂如四氢呋喃中处理以直接生成R4是氢的式Ⅱ化合物，或者2）先用叠氮化物源如叠氮化锂或叠氮化钠在溶剂如含水乙醇中处理，再接着用还原剂如三苯膦在溶剂如四氢呋喃中处理以产生R4是氢的式Ⅱ化合物。
用胺化剂如甲酸铵与式Ⅶ化合物共熔，接着与无机强酸如盐酸甲醇水溶液共热，可制得R3是 或杂环、A是一个键或（CH2）n和R4是氢的式Ⅱ化合物。
或者，R3是
Figure 941132978_IMG24
、A是一个键或（CH2）n且R4是氢的式Ⅱ化合物可通过用还原剂如乙硼烷将式Ⅸ化合物还原来制备，式Ⅸ如下：
Figure 941132978_IMG25
式中R9是烷基或苄基。
按照Y.Sakito，Y.Yoneyoshi，C.Suzukamo.Tet.Lett.，29，223，（1988）所述的方法，用甲硼烷与对映体纯的去甲麻黄碱的预平衡络合物还原式Ⅸ的肟醚（oxime  ethers）可制得式Ⅱ的旋光化合物。
将式Ⅹ化合物
Figure 941132978_IMG26
用催化剂如Pd在溶剂如盐酸甲醇中氢化可制得R3和R4是氢且A是-CH（B）的式Ⅱ化合物。式Ⅹ化合物可按照E.C.Horning等人，Org.Syn.Coll.，4，461（1963）所述的方法制备。
在溶剂如乙醇中将芳基丙二酸与式Ⅺ化合物
Ⅺ
Figure 941132978_IMG27
缩合，接着在酸性甲醇中蒸煮，可制得R3是
Figure 941132978_IMG28
、A是-CH（B）、B是CO2Me且R4是氢的式Ⅱ化合物。随后，按照Weinreb等人，Tet.Lett.，48，4171（1971）所述的方法可将B是CO2Me的上述各化合物转变为相应的B是-CON（R9）R9′的各式Ⅱ化合物，当R9和R9′是氢时，可用脱水剂如磷酰氯将后者最终转变为B是CN的式Ⅱ化合物。
R3是 、A是一个键且R4是B的式Ⅱ化合物是这样制备的：用氯化剂如亚硫酰氯或五氯化磷处理式Ⅻ苄酸（benzylic acid）（见E.Seeger等人，美国专利3006917）
Ⅻ
以产生式ⅩⅢ化合物：
ⅩⅢ
Figure 941132978_IMG31
然后在酸清除剂如叔胺的存在下，在溶剂如吡啶或乙醚中，使式ⅩⅢ化合物与胺或醇缩合以产生式ⅩⅣ化合物：
然后在溶剂如二氧六环中用氨处理之，得到R3是
Figure 941132978_IMG33
A是化学键且R4是B的式Ⅱ化合物。
A是一个键、R3是氢且R4是B的式Ⅱ化合物可以这样制备：按照L.B.Crast等人，美国专利3517023所述方法依次先用氰化铵水溶液处理然后再用酸水解式ⅩⅤ化合物
以生成式ⅩⅥ化合物
Figure 941132978_IMG35
然后用衍生氨基酸的标准规程将其转变为A是一个键、R3是氢且R4是B的式Ⅱ化合物。
A是一个键、R3是烷基且R4是B的式Ⅱ化合物可以这样制备：按照C.Bernhart等人，美国专利5268375所述的方法依次用氰化钠和碳酸铵水溶液处理式ⅩⅤ化合物，接着与氢氧化钡水溶液共热以产生式ⅩⅥ化合物，然后用衍生氨基酸的标准规程将其转化为A是一个键、R3是烷基且R4是B的式Ⅱ化合物。
在酸催化剂如盐酸的存在下，将式ⅩⅦ化合物
Figure 941132978_IMG36
在适当的无水醇中加热，可制得R4是氢、R3是取代的烷基如-（CH2）pY的式Ⅱ化合物，其中p是一个3-7的整数，Y是CO2R6（R6是低级烷基）。
由R3是-（CH2）p-CO2R7的式Ⅱ化合物出发，通过用还原剂如氢化锂铝在溶剂如四氢呋喃或乙醚中处理，可制得R3是取代的烷基-（CH2）pCH2OH的式Ⅱ化合物。
R3是-（CH2）p-CON（R6）R6′的式Ⅱ化合物可以这样制备：从R3是-（CH2）p-CO2R6（其中R6是低级烷基）的式Ⅱ化合物出发，依次进行如下操作保护胺：按照A.Basha，M.Lipton，S.M.Weinreb.Tet.Lett.，48，4171（1977）所述方法通过用适当的氨基化二甲基铝处理而将酯转变为酰胺;以及将胺去保护。
或者，按照D.Hart等人，J.Org.Chem.，48，289（1983）所述的方法，在溶剂如四氢呋喃中依次用六甲基乙硅烷基叠氮化锂（lithium  hexamethyldisilazide）和式ⅩⅠⅩ有机金属化合物处理式ⅩⅧ醛，可制得R4是氢的式Ⅱ化合物。式ⅩⅧ和ⅪⅩ如下：
Figure 941132978_IMG37
式中M是镁、锂或钠阳离子。
或者，按照M.-J.Wu等人，J.Org.Chem.，56，1340（1991）和M.K.Mokhallalati等人，Synth.Comm.，23，2055（1993）所述的方法，可以这样制备R4是氢的式Ⅱ旋光化合物：从式ⅩⅧ醛出发，使之与手性助剂如旋光苯基甘氨醇（phenylglycinol）在溶剂如氯仿中缩合，接着在溶剂如四氢呋喃中加成到预先已与氯化铯铬合的式ⅩⅩ化合物上，式ⅩⅩ如下：
式中M′是镁阳离子。随后在溶剂如甲醇中用氧化剂如四乙酸铅或高碘酸钠氧化，接着在无机强酸如盐酸甲醇水溶液中加热水解，产生R4是氢的式Ⅱ化合物。
所有其它的式Ⅱ化合物都可通过采用本领域公知的标准方法对公开的制备方法加以改进而制得。
R6是氢、L是溴或碘的式Ⅲ化合物可按下述方法高对映体纯度地制备：从R2″是氢、卤素、OR7、氰基、CO2R7或O-苄基的式Ⅴ化合物出发，在溶剂如四氢呋喃中用甲硼烷和手性助剂如式ⅩⅪ化合物（按E.J.Corey等人.，J.Org.Chem.，56，442（1991）所述方法制备）处理，生成式ⅩⅫ化合物。式ⅩⅪ和ⅩⅫ如下：
Figure 941132978_IMG39
随后，在溶剂如热丙酮中用碘化物源如碘化钠处理式ⅩⅫ化合物，接着在溶剂如吡啶中与甲硅烷基化剂如三乙基甲硅烷基氯反应，生成L是碘的式Ⅲ化合物。
R2′是CH2O-Pro′的式Ⅲ化合物可以这样制备：从R2′是CO2R7的式Ⅲ化合物出发，在溶剂如四氢呋喃中用还原剂如硼氢化锂还原，接着在碱如三乙胺的存在下，在溶剂如二氯甲烷中用甲硅烷基化剂如叔丁基二甲基甲硅烷基氯处理。
从式ⅩⅩⅢ化合物
Figure 941132978_IMG40
出发，在碱如吡啶的存在下，在溶剂如二氯甲烷中用三氟甲磺酸酐或甲苯磺酰氯处理，可制得R6是氢且L是三氟甲磺酸基（triflate）或甲苯磺酸基的式Ⅲ化合物。
式Ⅲa化合物可按下述方法制备。
R2″是卤素、OR7或羟基的式Ⅴ化合物可这样制得：在大约-20℃至20℃、优选大约-20℃到0℃的温度下，用硝化剂如发烟硝酸处理对卤代苯基·烷基酮或对烷氧基苯基·烷基酮或对羟基苯基·烷基酮，生成式ⅩⅩⅣ化合物
Figure 941132978_IMG41
式中R2″是羟基、OR7或卤素;若R2″是羟基时，接着可选地在碱如碳酸钾的存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺或丙酮中用苄基氯烷基化以生成式ⅩⅩⅤ化合物
Figure 941132978_IMG42
R2″是氰基的式ⅩⅩⅣ化合物也可通过在1-甲基-2-吡咯烷酮中将R2″是卤素的式ⅩⅩⅣ化合物与氰化亚铜共同加热而形成。采用本领域技术人员公知的方法可以将R2″是氰基的式ⅩⅩⅣ化合物转化为R2″是CONH2或CO2R7的式ⅩⅩⅣ化合物。
随后，1）在溶剂如甲醇中用氢气在催化剂如氧化铂的存在下将式ⅩⅩⅣ或ⅩⅩⅤ化合物还原;或者2）将其与氯化亚锡在溶剂如乙酸乙酯中共同加热，接着在溶剂如吡啶中使反应产物或市售3-氨基苯基·烷基酮与磺酰氯缩合，产生式ⅩⅩⅥ化合物
Figure 941132978_IMG43
R2″是氰基、CONH2或CO2R7的式ⅩⅩⅥ化合物可以这样制备：从R2″是溴的式ⅩⅩⅥ化合物出发，按照V.Grushin，H.Alper，Organometallics，12，1890-1901（1993）所述方法，将其与Pd+2催化剂和一氧化碳在溶剂如甲苯/NaOH水溶液中共同加热，产生相应的羧酸，然后用本领域技术人员公知的方法将该羧酸再转变为R2″是氰基、CONH2或CO2R7的式ⅩⅩⅥ化合物。R2″是CO2R7的式ⅩⅩⅥ化合物可按照A.Schoenberg，I.Bartoletti和R.F.Heck，J.Org.Chem.，39，3318-3326（1974）所述的方法由R2″是溴的式ⅩⅩⅥ化合物直接制备。或者，可以这样制备R2″是OR7的式ⅩⅩⅥ化合物：从R2″是O-苄基的式ⅩⅩⅥ化合物出发，依次1）在溶剂如甲醇中用催化剂Pd氢解，2）在碱如吡啶的存在下，与三氟甲磺酸酐在溶剂如二氯甲烷中反应，转化为三氟甲磺酸酯，3）按照U.Gerlach，T.Wollmann.Tetrahedron Letters，33，5499-5502（1992）所述的方法在含碱如三乙胺的醇溶剂中与Pd（OAc）2和1，2-二（二苯膦基）乙烷共同加热。
在溶剂如含溴化铜的乙酸乙酯中加热式ⅩⅩⅥ化合物，或者在四氢呋喃或二氯甲烷中与溴共同加热都生成L′是溴的式Ⅴ化合物。
式Ⅴ化合物也可按照A.A.Larsen等人，J.Med.Chem.10，462（1967）或美国专利3574，741的方法制备。
R3是
Figure 941132978_IMG44
的式Ⅶ化合物可从市场上购得，或者可通过将式ⅩⅩⅦ芳烃（可商购）
Figure 941132978_IMG45
与式ⅩⅩⅧ酰氯
Figure 941132978_IMG46
（可商购或者可按本领域已知的方法将可商购的化合物改性而获得）在溶剂如含有Lewis酸如氯化铝或溴化铝的二硫化碳中偶联直接制得。
或者，A是一个键或（CH2）n的式Ⅶ化合物可以这样制备：在溶剂如四氢呋喃或乙醚中，用式ⅪⅩ有机金属化合物处理式ⅩⅧ醛，产生式Ⅷ化合物，然后用氧化剂如铬酸在溶剂如含水丙酮中处理之，产生A是一个键或（CH2）n的式Ⅶ化合物。
或者，A是一个键或（CH2）n的式Ⅶ化合物可通过在溶剂如四氢呋喃或乙醚中用式ⅩⅩa有机金属化合物
（式中M″是镁或镉）处理式ⅩⅪⅩ酰氯
（式中R3是烷基、杂环或 ）而直接获得。
或者，可以按照M.Iyoda等人，Tet.Lett.，26，4777（1985）所述的方法将式ⅩⅪⅩ化合物在钯催化剂的存在下偶联到式ⅪⅩa化合物上，从而产生式Ⅶ化合物。式ⅪⅩa如下：
式中M′″是溴或氯，A是（CH2）n，其中n是整数1。
式Ⅸ化合物是通过在溶剂如吡啶中将相应的可商购的O-烷基化的羟胺与式Ⅶ酮缩合而获得。
式Ⅺ化合物通过在氨乙醇中搅拌式ⅩⅧ化合物而获得（T.B.Johnson和J.E.Livak，J.Amer.Chem.Soc.58，299，（1936）。
A是（CH2）n的式ⅩⅦ化合物可以这样制备：将羟胺与可商购的式ⅩⅩⅩ酮
Figure 941132978_IMG51
（式中q是一个0-4的整数）在溶剂如吡啶中缩合生成式ⅩⅩⅪ化合物
然后，按照W.G.Kofron等人，J.Org.Chem.，41，439（1976）的方法，在溶剂如四氢呋喃中先用2当量的强碱如正丁基锂再用式ⅪⅩa化合物处理式ⅩⅩⅪ化合物，生成式ⅩⅩⅫ化合物
然后，在多磷酸中加热式ⅩⅩⅫ化合物，生成式ⅩⅩⅩⅢ化合物
Figure 941132978_IMG54
式中r是一个1-5的整数。然后，将其在无机酸水溶液如浓盐酸或6M硫酸中加热，得到式ⅩⅦ化合物。
A是一个键的式ⅩⅦ化合物可商购获得，或者很容易地通过采用就ⅩⅩⅩ转变为ⅩⅦ所述的转化，由式ⅩⅩⅩⅣ化合物制备。式ⅩⅩⅩⅣ如下：
大多数式ⅩⅧ醛是可商购的，然而，万一买不到，如某些杂环醛的情况，则可将相应的甲基取代的芳醛先用试剂如N-溴代琥珀酰胺溴化再碱解，接着用试剂如二氧化锰氧化而使其转变为所需的醛。
式ⅩⅨ化合物可商购得到或者可容易地从商品前体制得。
式ⅩⅩⅢ化合物可以这样制备：从R2″不是羟基的式ⅩⅪⅤ化合物或从式ⅩⅩⅤ化合物出发，用还原剂如硼氢化钠在溶剂如乙醇中进行还原，接着按照N.A.Barba和K.F.Keptanaru，Zhurnal Organicheskoi Khimii，14，1002（1978）所述的方法进行醇消除反应以产生式ⅩⅩⅩⅤ化合物
Figure 941132978_IMG56
或者，可以由可商购的4-羟基-3-硝基苯甲醛出发，先苄基化，然后再与适当的烷基磷叶立德缩合而制得R2′是O-苄基的式ⅩⅩⅩⅤ化合物，随后将硝基还原生成式ⅩⅩⅩⅥ化合物
Figure 941132978_IMG57
然后，用磺酰氯在碱如吡啶的存在下处理式ⅩⅩⅩⅥ化合物，产生式ⅩⅩⅩⅦ化合物
Figure 941132978_IMG58
或者，可以由式ⅩⅩⅥ化合物出发，通过上述的酮还原和消去反应制得式ⅩⅩⅩⅦ化合物。按照K.B.Sharpless等人在J.Org.Chem.，57，2768（1992）中所述的方法将式ⅩⅩⅩⅦ化合物不对称二羟基化，产生式ⅩⅩⅩⅧ化合物
式中R6是氢。进行伯醇保护例如通过戊酰基化，接着进行仲醇保护例如三乙基甲硅烷基化，接着进行伯醇去保护例如通过用氢化锂铝还原而去戊酰基，产生式ⅩⅩⅢ化合物。“Protective Groups in Organic Synthesis”（T.W.Greene，John Wiley & Sons，Inc.，1981）描述了多种进行醇保护和去保护的一般方法。
或者，用甲苯磺酰氯将式ⅩⅩⅩⅧ非苄基型醇选择性甲苯磺酰化，接着进行苄基型醇保护例如采用三乙基甲硅烷基化，产生式Ⅲ化合物。
式Ⅲa化合物可以通过用甲苯磺酰氯将式ⅩⅩⅩⅧ非苄基型醇选择性甲苯磺酰化接着用碱如六甲基硅叠氮化锂（Lithium  hexamethylsilazide）在溶剂如THF中处理而制得。
所有其它的式Ⅰ化合物均可通过本领域技术人员公知的上述方法的改进方法来制备。
在任一上述反应中，有可能必须用保护基团来保护某些取代基，这是本领域技术人员公知的。
优选的式Ⅰ化合物是取代基定义如下并且苄基的羟基立构中心具有（R）构型的式Ⅰ化合物。
A是一个键，-（CH2）n-，其中n是1或-CH（B）;
R3是氢，烷基或
Figure 941132978_IMG60
;
R5和R5′独立地为氢、卤素、低级烷基、烷氧基、-CON（R6）R6′或-CON（R6）OR6′。
最优选的式Ⅰ化合物是那些取代基定义如下并且苄基的羟基立构中心具有（R）构型的化合物：
A是一个键;
R1是低级烷基;
R3是
Figure 941132978_IMG61
R4是氢或烷基;
R5和R8均为-CN、-CON（R6）R6′、-CON（R6）OR6′、羟基、烷氧基或-CH2Y，其中Y为-CN、烷氧基、-CON（R6）R6′、-CO2R7或-N（R6）SO2R1;或者
R5，R5′，R8和R8′与相连的碳原子一起形成芳基或杂环;或者是取代基如下定义并且带有R3和R4取代基的立构中心的构型是（S）而苄基的羟基立构中心具有（R）构型的式Ⅰ化合物：
A是一个键;
R1是低级烷基;
R3是氢或烷基;
R4是-CON（R9）R9′;
R5是-CN、-CON（R6）R6′、-CON（R6）OR6′、羟基或烷氧基;或者是取代基如下定义的式Ⅰ化合物：
A是-CH2;
R1是低级烷基;
R3是
Figure 941132978_IMG62
R4是氢、烷基、-CN或-CON（R9）R9′;
R5是氢、卤素或CF3;
R8是-CN、-CON（R6）R6′、-CON（R6）OR6′、羟基、低级烷基或烷氧基;或者
R8和R8′与相连的碳原子一起形成芳基或杂环;并且当R4是氢时，带有R3和R4取代基的立构中心的构型为（R），而苄基的羟基立构中心具有（R）构型;
或者是取代基如下定义并且苄基的羟基立构中心具有（R）构型的式Ⅰ化合物：
A是-CH（B），其中B是-CN或-CON（R9）R9′;
R1是低级烷基;
R3和R4是氢或烷基;
R5是-CN、-CON（R6）R6′、-CON（R6）OR6′、羟基或烷氧基。
优选的式Ⅰ化合物还有那些与基团-CH（OH）-CH（R6）-NH-键合的R6取代基是氢或未取代的低级烷基的化合物。
本发明的式Ⅰ化合物对于β3肾上腺素能受体具有活性，因此可用来例如治疗糖尿病、肥胖症、胃肠疾病（例如肠炎病、应激性肠综合症、非特异性腹泻和消化性溃疡）和弛缓不能。
从而，可以给予患有糖尿病、肥胖症、肠蠕动过强症或弛缓不能的哺乳动物（例如人）以含有一种（或多种）本发明化合物的组合物对其进行治疗。
以每天每公斤体重约0.1-100mg、优选约每天每公斤体重1-15mg为基准，日剂量以单剂或分为两次或多次的形式都是适当的。该物质优选口服，但也可采用鼻内、经皮和肠道外途径如皮下、肌肉、静脉或腹膜内途径来使用。
也可将本发明化合物与β1/β2肾上腺素能阻断剂如萘心安和萘羟心安或兴奋剂如舒喘宁一起配制。
本发明的式Ⅰ化合物可以组合物的形式来使用，制成片剂、胶囊剂或酏剂供口服，以灭菌溶液或混悬液的形式供肠道外或鼻内给药，或者是以经皮外用膏药的形式来使用。将约10-500mg的式Ⅰ化合物与生理学上可接受的溶媒、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等混合成单位剂量形式以满足普遍接受的药学实践。这些组合物或制剂中活性物质的量应使得能获得在上述范围内的适宜的剂量。
根据文献所述，我们预期这些化合物也可用于其它病症，例如抑郁症和精神紧张的治疗、眼内压的调节、与增加的蛋白质碎裂有关的病症如术后恢复期的治疗、甘油三酯血症（triglyceridemia）、血胆固醇过多症、动脉粥硬化和心血管疾病的治疗，并增加高密度脂蛋白水平。此外，我们预期这些化合物可以用作饲料添加剂，以使动物增肥或增加体重或增加无脂肪体，因此它们可用来降低动物的出生死亡率和增加产后存活率。
此外，根据文献报导，式Ⅰ化合物可期望用来改善治疗和预防胃溃疡（K.Kuratani等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，270，559（1994））。式Ⅰ化合物还可期望用来调节核心温度（core  temperature）。
下列实施例和制备描述了实施和使用本发明的方法和过程，它们是说明性的而非限制性的。应当理解，可能存在其它落在所附权利要求所定义的本发明的精神和范围内的实施方案。
实施例1
N-[5-[2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺
Figure 941132978_IMG63
A.α-（3，4-二甲氧基苯基）苯乙醇
向50℃的2.0M氯化苄基镁的THF溶液（9.0ml）中加入3，4-二甲氧基苯甲醛（3.0g，18.0mmol）的THF（10ml）溶液。回流20分钟后，用氯化铵水溶液终止反应，用EtOAc（3x）提取标题化合物。用盐水（2x）洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得浅黄色油，将其用二氧化硅柱层析纯化，用20%EtOAc/已烷洗脱，得到4.2g（16.26mmol，收率90%）标题化合物，为淡黄色胶状物，室温下静置后固化。
理论值    实测值
C    74.00    74.00
H    7.05    6.97
HPLC：纯度97%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10%MeOH，90%H2O，0.2%H3PO4;B＝90% MeOH，10%H2O，0.2%H3PO4）;保留时间＝24.2分钟。
B.1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙酮
室温下，向α-（3，4-二甲氧基苯基）苯乙醇（2.6g，10.06mmol）的丙酮（25ml）溶液中加入Jones试剂（～7.0ml）。（Jones试剂是将CrO3（26.72g）溶于浓硫酸（23ml）接着用水稀释至100ml制备的）。室温下搅拌20分钟后，加入异丙醇使过量的Jones试剂终止反应，然后用EtOAc（50ml）稀释。该溶液依次用1N HCl水溶液（2x）、饱和碳酸氢钠水溶液（2x）和盐水（2x）洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩得到浅黄色胶状物。将其用二氧化硅柱层析纯化，以20%EtOAc/已烷洗脱，得到2.3g（8.97mmol，收率89%）标题化合物，为黄色固体。
理论值    实测值
C    74.38    74.38
H    6.33    6.19
HPLC：纯度94%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10%MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝25.3分钟。
C.α-（3，4-二甲氧基苯基）苯乙胺
将1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙酮（1.5g，5.85mmol）和甲酸铵（3.0g，47.6mmol）的混合物在160℃下加热5小时。用水（30ml）稀释混合物，用EtOAc（3x）提取产物N-[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]甲酰胺。有机层用盐水（2x）洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得1.75g棕色固体物质。将此产物在MeOH（20ml）和浓HCl（10ml）中加热至90℃，保温1.5小时。冷却至室温后，用NaOH水溶液将pH调至10.5，用EtOAc（3x）提取该化合物。有机层用盐水（3x）洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩得到胶状物，然后将其溶于MeOH（5ml）中并冷却至0℃。向此冷却的溶液中滴加4.0M  HCl在二氧六环（1.5ml）中的溶液。向此混合物中加入乙醚，标题化合物的HCl盐沉淀出来。滤出沉淀，用乙醚洗涤，风干得到1.33g白色结晶物（4.526mmol，收率77%），为标题化合物的HCl盐。
将1.06g（3.6mmol）上述HCl盐溶于水（10ml）中并用EtOAc（30ml）稀释。然后用饱和碳酸氢钠水溶液（3x）洗涤之。有机层再用盐水（3x）洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩得900mg（3.497mmol，收率97%）游离胺（标题化合物），为结晶性粉末。
理论值    实测值
C  74.68    74.59
H  7.44    7.35
N  5.44    5.24
HPLC：纯度98%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2%H3PO4）;保留时间＝16.8分钟。
D.N-[5-[2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
在0℃和氮气气氛下，向α-（3，4-二甲氧基苯基）苯乙胺（250mg，0.97mmol，1.73当量）的无水乙腈（10ml）溶液中加入α-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基乙酮（用A.A.Larsen等人，J.Med.Chem.，10，462-472（1967）报导方法经改进（见实施例1的步骤F所述）而制得）（360mg，0.56mmol，纯度62%）的乙腈（5ml）溶液。然后让混合物温热至室温（～22℃）并搅拌45分钟（可见到生成浅棕色沉淀物）。室温下，向此混合物中加入NaBH4（110mg，2.9mmol，5.1当量）的无水乙醇（10ml）溶液。一小时后，用1.0N HCl终止过量NaBH4反应并使pH至4.0，然后加入乙醇胺（0.28ml，4.5mmol，～8当量）。搅拌10分钟后，混合物用EtOAc（30ml）稀释。有机层用盐水（3x）洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩得550mg黄色胶状物，使其通过一个二氧化硅柱，用1∶1EtOAc/己烷（V/V）洗脱以除去非极性杂质，然后用5%MeOH/二氯甲烷洗脱，得到350mg被未反应的α-（3，4-二甲氧基苯基）苯乙胺污染的黄色胶状物。用制备HPLC纯化之，用60%溶剂B（溶液A＝10% MeOH，90%水，0.1%TFA;溶液B＝90% MeOH，10%水，0.1%TFA）洗脱以除去非极性杂质，然后用90%溶剂B洗脱，得到240mg（0.347mmol，收率62%）标题化合物，为黄色晶状粉末。标题化合物是非对映体的外消旋混合物。
按1.40mol H2O和1.50mol TFA计：
理论值    实测值
C    54.39    54.20
H    5.25    5.25
N    3.62    3.91
S    4.15    4.15
F    11.06    11.06
HPLC：纯度95%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝21.7分钟。
E.N-[5-[2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
在室温和40磅/平方英寸的氢气压下，将N-[5-[2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基-2-苯基乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐（220mg，0.38mmol）用10%Pd/C（120mg）和MeOH（25ml，AR级）在Parr装置中氢化1小时。催化剂用硅藻土过滤并用MeOH洗涤。合并滤液和MeOH洗涤液，浓缩得178mg（0.37mmol，收率96%）标题化合物，为浅黄色晶状粉末。标题化合物是非对映体的外消旋混合物。
1H NMR（270 MHz，CD3OD）：＃33715-136-20，d2.80-3.00（m，1H），2.93（s，3H，SO2CH3），3.19-3.28（m，1H），3.37-3.54（m，2H），3.83（s，3H，OCH3），3.86（d，3H，OCH3），4.16-4.30（m，1H），4.83-5.32（m，1H），6.73-6.83（m，3H），6.89-7.04（m，4H），7.16-7.28（m，4H），7.33（s，2H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：＃33715-136-20，d39.9，40.5，41.0，53.7，53.9，56.6，56.8，65.4，66.2，69.7，70.2，112.7，112.9，113.1，117.0，123.2，124.2，124.3，125.6，125.8，126.2，127.3，127.6，128.3，129.8，130.7，130.9，133.9，137.2，151.2，151.6，151.7，151.8.
按1.64mol H2O和1.50mol TFA计：
理论值    实测值
C  48.94    48.94
H  5.10    4.74
N  4.08    4.05
S  4.67    4.98
F  12.44    12.69
HPLC：纯度97%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝6.1分钟。
F.2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基乙酮
1.1-[4-羟基-3-硝基苯基]乙酮
向3℃的机械搅拌的浓硫酸（700ml）中加入对羟基苯乙酮（66.0g，480mmol），接着加入大约分为两等分的硝酸钾（48.3g，477mmol），加入这两等分硝酸钾的时间间隔约为4分钟。1.67小时后，再加3.76g硝酸钾以保证反应完全。将反应混合物缓慢倒进8升碎冰/水中，用4升乙酸乙酯提取。将提取物真空浓缩至～1.25升的体积，加入500ml庚烷，继续浓缩。一旦在50℃下形成稠的黄色悬浮液，便立即冷却至～10℃并过滤。用～150ml庚烷洗涤收集的固体，于～40℃真空干燥，得81.8g标题化合物。
2.1-[4-苯基甲氧基-3-硝基苯基]乙酮
向机械搅拌的1-[4-羟基-3-硝基苯基]乙酮（51g，282mmol）和碳酸钾（17g，847mmol）的DMF（260ml）悬浮液中先后加入苄基溴（68ml，572mmol）和NaI（47g，313mmol）。于20℃搅拌过夜后，再加入10ml苄基溴并搅拌15分钟。加入1.6升水以终止反应。将所得悬浮液搅拌过夜然后过滤。用3×250ml＝750ml水洗涤收集的固体，于～55℃真空干燥，得75g粗产物，将其在～75℃下在1.3升甲苯中制浆，趁热滤过5.0μm膜，真空浓缩至体积为～300ml。用250ml庚烷稀释，将悬浮液从～60℃冷却至环境温度。过滤后，用庚烷洗涤收集的固体，在～55℃下真空干燥，得64g（84%）标题化合物。
3.1-[4-苯基甲氧基-3-氨基苯基]乙酮
在～10℃下，用氩气将机械搅拌的含1-[4-苯基甲氧基-3-硝基苯基]乙酮（76.5g，282mmol）的MeOH（3.8升）悬浮液脱气40分钟，然后加入PtO2（2.34g，10mmol）。在8-10℃下，使氢气通过液面下的气体入口鼓泡进入反应混合物中。8小时后，在温热至～15℃的同时，用Ar将完成反应的混合物脱气，用三氯甲烷（250ml）稀释并过滤。将滤液汽提，得70g粗产物，用异丙醇（450ml）于60℃研制10分钟后，得57.4g（84%）标题化合物。
4.1-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮
向在氮气氛下机械搅拌着的16℃的1-[4-苯基甲氧基-3-氨基苯基]乙酮（57.4g，238mmol）的吡啶（270ml）溶液中加入甲磺酰氯（18.6ml，240mmol）。39分钟后，用1.8升水终止已完成的反应，将所得悬浮液搅拌～2小时，然后过滤。用水（2×250ml＝500ml）洗涤收集的固体，部分风干。将该固体溶于三氯甲烷（450ml）中，移去水相。搅拌下加入庚烷（475ml）。15分钟后，将所得细分散悬浮液过滤，用已烷洗涤，于55℃真空干燥，得59g（78%）标题化合物5.2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮
向机械搅拌着的回流的装有Ar鼓泡器的CuBr2（41.5g，186mmol）的EtOAc（500ml）悬浮液中加入～62℃的1-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮（25.5g，80mmol）的三氯甲烷（500ml）溶液。回流5.5小时后。HPLC显示出11.2相对面积%的未反应原料，78.9相对面积%的所需产物和9.8相对面积%的二溴化的产物。冷却至62℃后，用500ml三氯甲烷稀释。将悬浮液趁热过滤，将滤液浓缩至体积为～850ml，然后加入250ml庚烷。将该絮凝状悬浮液冷却至～10℃，过滤，用庚烷洗涤，风干过夜，得23.1g（73%）纯度为73%的标题化合物。
G.一种制备α-（3，4-二甲氧基苯基）苯乙胺，盐酸盐的方法
1.1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙酮，0-苯基甲基肟
将1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙酮（2.3g，9mmol）和0-（苯基甲基）羟胺，盐酸盐（1.57g，9.8mmol）与吡啶（10ml）和无水EtOH（30ml）的混合物搅拌回流1.5小时。真空浓缩后，加入EtOAc（50ml）。有机层用盐水（2x）洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色胶状物，用二氧化硅柱层析纯化，用20%  EtOAc/己烷洗脱，得3.1g（8.57mmol，收率96%）黄色胶状标题化合物，室温静置2小时后固化。
按0.42mol H2O计：
理论值    实测值
C  74.85    74.49
H  6.51    6.28
N  3.80    4.16
HPLC：纯度69%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%，10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4;用30分钟，保留时间＝33.6分钟。
2.α-（3，4-二甲氧基苯基）苯乙胺，盐酸盐
在室温和氮气氛下，向1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙酮，0-苯基甲基肟（1.4g，3.87mmol）的无水THF（20ml）溶液中加入1.0M的BH3·THF络合物溶液（11.0ml）。搅拌回流1.25小时后，用1.0N HCl水溶液终止反应。用1.0N NaOH将pH调至10，用EtOAc（3×15ml）提取胺。有机层用盐水（3x）洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩得胶状残余物，将其溶于最少量的MeOH中。将该溶液冷却至0℃，滴加4.0M HCl的二氧六环溶液（1.5ml）。用无水乙醚稀释所得溶液。滤出沉淀物，用乙醚洗涤，风干得770mg（2.62mmol，收率68%）标题化合物，为白色晶状粉末。
理论值    实测值
C  64.83    65.28
H  6.83    6.91
N  4.73    4.28
Cl  12.80    12.97
HPLC：纯度96%，Shimadzu  LC-6A，YMC  S3  ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10%MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝16.7分钟。
实施例2
N-[5-[2-[（1，2-二苯基乙基）氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
按照实施例1的步骤D和E所述的方法，从商购得的1，2-二苯基乙胺出发制得标题化合物，只是要作如下改动：步骤D的制备HPLC纯化时所用的溶剂为64%溶剂B，并且在步骤E之后，最终产物用48%溶剂B进行制备HPLC纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.80-3.00（m，1H），2.93（s，3H，SO2CH3），3.0-3.28（m，1H），3.4-3.7（m，2H），4.4-4.6（m，1H），4.7-4.85（m，1H），6.8-7.4（m，13H，芳香）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.5，40.664，41.0，53.586，65.383，66.02，69.50，69.969，116.59，118.57，124.282，124.37，125.2，125.4，126.07，128.09，129.56，129.67，130.13，130.33，130.74，133.512，136.599，154.511，162.327.
质谱（M+H）427
按0.7mol H2O和0.2mol TFA计：
理论值    实测值
C  52.97    52.97
H  5.00    4.74
N  4.86    4.74
S  5.57    5.37
F  11.87    11.83
HPLC：纯度99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝18.8分钟。
实施例3
N-[5-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
按照实施例1的步骤A-E所述的方法，将商购得的3，4-亚甲二氧基苯基甲醛转变为标题化合物，只是要作如下改动：1）在步骤C中，胺化反应时间为16小时。酸性水解反应混合物在用水稀释之后，用乙醚提取两次，然后碱化。用EtOAc提取3次，浓缩后分离所需胺;2）步骤D的制备HPLC纯化使用65%溶剂B;3）在步骤E中，最终产物用制备HPLC纯化，以47%溶剂B为洗脱剂。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.80-3.00（m，1H），2.93（s，3H，SO2CH3），3.1-3.28（m，1H），3.2-3.7（m，2H），4.4-4.6（m，1H），4.5-4.7（m，1H），6.0（s，2H），6.8-7.4（m，11H，芳香）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ41.77，42.80，43.01，55.58，67.7，68.02，72.6，72.9，105.17，110.99，111.68，118.81，126.34，126.34，126.42，127.46，130.20，130.32，131.7，132.51，135.68.
质谱（M+H）471
按0.8mol H2O和1.25mol TFA计：
理论值    实测值
C  50.73    50.72
H  4.63    4.48
N  4.46    4.64
S  5.11    4.86
F  11.35    11.27
HPLC：纯度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝18.5分钟。
实施例4
N-[5-[1-羟基-2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG66
按照实施例1的步骤A-E所述的方法，将商购得的4-甲氧基苯甲醛转变为标题化合物，只是要作如下改动：1）在步骤C中，胺化反应时间为16小时。酸性水解反应混合物在用水稀释之后，用乙醚提取两次，然后碱化。用EtOAc提取3次，浓缩后分离所需胺;2）步骤D的制备HPLC纯化使用65%溶剂B;3）在步骤E中，最终产物用制备HPLC纯化，以47%溶剂B为洗脱剂。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.80-3.00（m，1H），2.93（s，3H，SO2CH3），3.2-3.28（m，1H），3.2-3.7（m，2H），3.8（s，3H），4.4-4.6（m，1H），4.7-5.0（m，1H），6.8-7.4（m，12H，芳香）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ38.03，39.8，52.5，55.3，63.25，65.2，66.2，67.4，114.3，115.8，121.4，124.5，124.9，125.1，126.3，126.2，127.11，128.4，129.8，132.8，135.1，148.2，161.4.
质谱（M+H）457
按0.75mol H2O和1.2mol TFA计：
理论值    实测值
C  52.25    52.30
H  5.10    5.04
N  4.62    4.85
S  5.28    5.54
F  11.27    11.48
HPLC：纯度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝18.9分钟。
实施例5
N-[5-[2-[[1-（3-甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG67
A.2-溴-1-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮
1.1-[3-氨基-4-羟基]苯基乙酮，盐酸盐
向搅拌着的含有1-[4-羟基-3-硝基苯基]乙酮（16.5g，91mmol;按照实施例1的步骤F所述方法制得）的阮内镍（11g）在THF（170ml）中的悬浮液中通入氢气鼓泡数小时直至反应完全。将反应悬浮液滤过硅藻土，冷至0℃，加入浓HCl（8.3ml）酸化。滤集沉淀物，风干得13.2g（77%）标题化合物。
2.1-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基乙酮
向搅拌着的15℃的1-[3-氨基-4-羟基苯基]乙酮，盐酸盐（13.0g，69.5mmol）的吡啶（30ml）溶液中加入甲磺酰氯（8.0g，69.5mmol），50分钟加完。于20℃搅拌过夜后，将反应混合物倒入冰水（250ml）中，滤集沉淀物。用水和异丙醇洗涤后，风干得标题化合物（9.9g，62%）
3.2-溴-1-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮
向搅拌着的60℃的1-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮（2.06g，8.7mmol）的二氧六环（35ml）溶液中迅速通入Br2（1.48g，9.2mmol）。1小时后，将溶液冷却，浓缩，用水稀释。过滤后，先用水将产物充分洗涤，然后用异丙醇（9ml）洗涤，风干得标题化合物（2.43g，84%）
1H NMR（270MHz，CDCl3含有少量DMSO-d6）：δ2.99（s，3H，SO2CH3），4.47（s，2H），7.02（d，1H），7.71（dd，1H），8.00（d，1H），8.16（s，1H），10.64（s，1H）.
HPLC：Shimadzu YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;线性梯度洗脱0-100%B，用40分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝19.1分钟。
B.N-[5-[2-[[1-（3-甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟基苯基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
按照实施例1的步骤A-C所述的方法将商购得的3-甲氧基苯甲醛转变为α-（3-甲氧基苯基）苯乙胺，只是要作如下改动：1）步骤A中的反应时间为3小时;2）省去步骤B的柱层析，3）在步骤C中，酸性反应混合物在用水稀释之后，用EtOAc提取3次，然后碱化，用二氯甲烷提取5次并在浓缩后分离得所需胺。
向搅拌着的60℃的含α-（3-甲氧基苯基）苯乙胺（800mg，3.5mmol）的MeCN（1ml）溶液中加入2-溴-1-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮（522mg，1.7mmol）。10分钟后，将完成反应的混合物冷却至20℃，加入硼氢化钠（665mg，17.5mmol）的乙醇（30ml）溶液。30分钟后，用1N  HCl水溶液终止反应并使pH＝1，然后碱化，用二氯甲烷提取3次。用硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶层析，以5%-10%的浓氨水/甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂。冷冻干燥后，标题化合物以TFA盐（70mg）的形式被分离。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.7-3.6（m，7H），3.8（s，3H，OCH3），4.6-4.75（m，1H），4.7-5.0（m，1H），6.8-7.4（m，12H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ40.1，40.8，41.2，54.1，54.3，56.3，65.8，66.5，70.0，70.5，115.5，115.7，116.6，117.1，122.7，124.7，124.9，125.7，125.9，126.6，128.6，130.0，130.8，131.9，134.1，136.9，137.2，152.1，162.2.
质谱（M+H）457
按1.1mol  TFA计：
理论值    实测值
C  54.07    54.46
H  5.04    5.11
N  4.81    5.10
F  10.77    10.47
S  5.51    5.66
HPLC：纯度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;梯度洗脱0-100%B，用25分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2%H  PO）;保留时间＝17分钟。
实施例6
N-[5-[2-[[1-（2，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺
Figure 941132978_IMG68
按照实施例1的步骤A-C所述的方法将商购得的2，4-二甲氧基苯甲醛转变为α-（2，4-二甲氧基苯基）苯乙胺。按照实施例5的步骤B所述的方法由α-（2，4-二甲氧基苯基）苯乙胺制得标题化合物，只是在层析后以游离碱的形式分离出来。
1H NMR（270MHz，CDCl3）：δ2.4-3.0（m，4H），3.0-3.2（m，2H），3.6-3.9（m，7H），4.1-4.2（m，1H），4.4-4.6（m，1H），5.2-5.5（s（broad），4H，NH，OH），6.3-6.4（m，2H），6.7-7.2（m，9H）.
13C NMR（68MHz，CDCl3）：δ38.8，41.4，41.5，53.4，53.5，55.29，55.37，55.43，60.5，70.1，71.4，77.5，98.8，104.3，104.4，116.9，120.6，121.3，124.2，124.4，124.9，126.2，128.2，129.6，132.7，132.8，138.3，138.5，150.1，158.2，158.3，160.2，160.4.
质谱（M+H）487
按0.89mol H2O计：
理论值    实测值
C  59.75    59.64
H  6.37    6.08
N  5.57    5.68
S  6.38    5.99
HPLC：纯度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;梯度洗脱0-100%B，用25分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝18分钟。
实施例7
N-[5-[2-[[1-（3，4-二氯苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG69
按照实施例1的步骤A-C所述的方法将商购得的3，4-二氯苯甲醛转变为α-（3，4-二氯苯基）苯乙胺，只是步骤C要作如下改动：尽管胺化反应不完全，但是在180℃下6天后应予以终止。甲酰胺水解反应的时间是4天。完毕后，用水稀释，然后将酸性反应混合物用EtOAc提取3次，随后碱化，用二氯甲烷提取5次，浓缩后分离所需胺。
按照实施例5的步骤B所述的方法由α-（3，4-二氯苯基）苯乙胺制得标题化合物，不同的是要用过量的NaCNBH4在pH2条件下还原5天，用制备HPLC纯化，以75%溶剂B洗脱。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.8-3.0（m，4H），3.1-3.6（m，3H），4.5-4.6（m，1H），4.7-5.0（m，1H），6.8-6.9（m，1H），7.0-7.1（m，3H），7.1-7.4（m，5H），7.5-7.7（m，2H）.
质谱（M+H）495
HPLC：纯度～82%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;梯度洗脱0-100%B，用60分钟（A＝10%MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝40分钟。
实施例8
N-[5-[2-[[1-（4-甲磺酰基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺
Figure 941132978_IMG70
A.α-（4-甲磺酰基苯基）苯乙醇
按照实施例1的步骤A所述的方法，将商购得的4-甲硫基苯甲醛转变为α-（4-甲硫基苯基）苯乙醇。
向在0℃下搅拌着的pH＝8的磷酸二氢钾（5.0g，0.037mmol）和磷酸氢二钾（42g，0.24mmol）的水（500ml）溶液中加入含α-（4-甲硫基苯基）苯乙醇（14.2g，58mmol）的二氯甲烷（300ml）溶液。向此非均相混合物中加入间氯过苯甲酸（42g，182mmol，纯度～75%）。20分钟后反应完全。滤出沉淀物，用二氯甲烷洗涤，合并滤液的有机层，依次用1M Na2S2O3水溶液（200ml）、1M碳酸氢钠水溶液（100ml）和1M NaOH水溶液（200ml）洗涤，然后用硫酸钠干燥。浓缩后，得17.4g（98%）标题化合物，为白色固体。
B.N-[5-[[1-（4-甲磺酰基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺
按照实施例1的步骤B-D所述的方法，由α-（4-甲磺酰基苯基）苯乙醇制得标题化合物，只是要作如下变动：略去实施例1的步骤D的HPLC层析纯化。通过用BBr3处理而使所得的N-[5-2-[[1-（4-甲磺酰基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺转变为N-[5-[2-[[1-（4-甲磺酰基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺。
向在氩气氛下搅拌着的-78℃的含N-[5-[2-[[1-（4-甲磺酰基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺（0.21g，0.34mmol）的二氯甲烷溶液（10ml）中加入1M BBr3/二氯甲烷溶液（0.9ml，0.9mmol）。将溶液搅拌20分钟，温热至0℃，搅拌20分钟。用水终止反应后，将pH调至～9，在用硫酸钠干燥之前用EtOAc将混合物提取5次。浓缩后，粗产物经硅胶层析，用2-10%的10%浓氨水/MeOH的二氯甲烷溶液洗脱，得115mg（67%）标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.40-2.65（m，2H），2.80-3.10（m，2H），2.90（s，3H，SO2CH3），3.10（s，3H SO2CH3），3.98-4.05（m，1H），4.50-4.65（m，1H），6.75-7.30（m，8H），7.45-7.55（m，2H），7.80-7.90（m，2H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.5，44.4，45.2，45.3，55.5，56.0，65.1，65.9，72.7，73.4，116.3，124.3，125.5，125.6，125.7，127.5，127.6，128.4，129.4，129.5，129.7，130.3，130.4，135.8，139.1，140.7，150.9.
质谱（M+H）505
按0.78 mol H2O计：
理论值    实测值
C  55.58    55.94
H  5.74    5.84
N  5.40    5.40
S  12.36    12.00
HPLC：纯度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用40分钟（A＝10%MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝18.7分钟。
实施例9
N-[5-[2-[[1-（3，4-二甲基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
A.1-（3，4-二甲基苯基）-2-苯基乙酮
向搅拌着的三氯化铝（7.0g，52mmol）的CS2（20ml）悬浮液中滴加含邻二甲苯（5.0g，47mmol）和苯乙酰氯（7.29g，47mmol）的CS2（10ml）溶液，滴加速率应使得冰浴可保持在20℃。两小时后，将反应混合物倒在200g冰和NaOH（58g）的混合物上，用EtOAc（75ml）提取两次。合并EtOAc相，用水（50ml）洗涤两次，用饱和碳酸钠水溶液（50ml）洗涤两次，再用盐水（50ml）洗涤两次。用硫酸钠干燥并浓缩后，得到10.1g（96%）标题化合物，为黄色固体。
B.N-[5-[2-[[1-（3，4-二甲基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺
按照实施例1的步骤C-E所述的方法，将1-（3，4-二甲基苯基）-2-苯基乙酮转变为标题化合物，只是要作如下改动：1）改动步骤C使其包括硅胶层析，以2∶1已烷/EtOAc洗脱该甲酰胺，然后酸解;2）在步骤C中，在用水将酸解反应混合物稀释后，用乙醚提取两次，然后碱化，再用EtOAc提取3次，浓缩后分离所需的胺;3）在步骤D中，用1∶1已烷/EtOAc将产物从硅胶中洗脱出来;制备HPLC纯化用75%溶剂B为洗脱剂。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.23（s，6H，-CH3），2.90（d，3H，-SO2CH3），2.74-2.85（m，1H），2.95-3.10（m，1H），4.37-4.48（m，1H），4.68 & 4.72（dd，1H），6.82 & 6.87（2d，1H），6.99-7.17（m，9H），7.25 & 7.29（2d，1H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ19.6，19.8，39.6，40.2，40.6，53.4，53.7，65.2，65.9，69.5，70.0，116.6，124.3，124.4，125.2，125.4，126.1，127.0，128.1，129.6，130.4，130.6，130.8，131.5，132.1，132.5，133.6，136.9，139.0，139.6，151.6，151.7.
质谱（M+H）455
按1.73mol H2O和1.29mol TFA计：
理论值    实测值
C  52.37    52.37
H  5.54    4.90
N  4.43    4.39
S  5.07    5.39
F  11.58    11.57
HPLC：纯度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用35分钟（A＝10%MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝24.0分钟。
实施例10
N-[5-[2-[[1-（3，4-二乙基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
采用实施例9的步骤A所述的方法，由邻二乙基苯制得1-（3，4-二乙基苯基）-2-苯基乙酮。按照实施例1的步骤C-E所述的方法，将1-（3，4-二乙基苯基）-2-苯基乙酮转变为标题化合物，只是要作如下改动：1）在步骤C中，胺化反应时间为12小时，产物经硅胶层析，以2∶1已烷/EtOAc洗脱该甲酰胺，然后酸解;在用水将酸解反应混合物稀释后，用乙醚提取两次，然后碱化，再用EtOAc提取3次，浓缩后分离所需的胺和;2）在步骤D中，用1∶1已烷/EtOAc将产物从硅胶中洗脱出来;制备HPLC纯化用98%溶剂B为洗脱剂。
1H NMR（270 MHz，CD3OD）：δ1.08-1.20（m，6H，-CH2CH3），2.55-2.65（m，4H，-CH2CH3），2.85（s，3H，-SO2CH3），2.75-3.1（m，2H），3.45-3.55（m，1H），4.35-4.51（m，1H），4.70-4.80（m，1H），6.80-7.30（m，11H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ15.5，15.8，26.1，26.3，39.6，40.8，53.4，65.2，69.4，116.6，124.2，125.2，126.8，129.5，129.6，130.3，130.4，133.5，136.4，144.9，145.2，151.8.
质谱（M+H）483
按1.23mol H2O和1.07mol TFA计：
理论值    实测值
C  55.84    55.83
H  6.03    6.05
N  4.47    4.19
S  5.11    4.74
F  9.73    9.72
HPLC：纯度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用35分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝27.1分钟。
实施例11
N-[5-[2-[[1-苯基-2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG73
采用实施例9的步骤A所述的方法，由苯和3，4-二甲氧基苯基乙酰氯（通过在亚硫酰氯中加热商购得的羧酸随后浓缩制得）制得1-苯基-2-（3，4-二甲氧基苯基）乙酮，只是要将该粗制酮在硅胶上层析，用70%已烷/EtOAc洗脱。按照实施例1的步骤C-E所述的方法，将1-苯基-2-（3，4-二甲氧基苯基）乙酮转变为标题化合物，只是要作如下改动：在步骤C中，在酸解之前使该甲酰胺经硅胶层析（以EtOAc为洗脱剂），从而避免了胺纯化程序;在步骤D中省去了制备HPLC纯化，但在步骤E之后，将得到的标题化合物用制备HPLC纯化，用38%溶剂B洗脱。
1H NMR（270 MHz，CD3OD）：δ2.80（m，1H），2.88（s，1.2H，-SO2CH3），2.90（s，1.8H，-SO2CH3），3.05（m，1H），3.22（m，1H），3.47（m，1H），3.62（s，3H），3.73（s，3H），4.45（m，1H），4.75-4.90（m，1H），6.50（m，1H），6.60（m，1H），6.75（m，1H），6.85（m，1H），6.99（m，1H），7.26-7.41（m，6H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ38.06，39.0，52.0，52.4，54.74，54.81，62.6，63.2，65.6，66.2，111.3，112.6，115.0，121.4，122.9，123.5，124.2，128.13，128.19，128.8，129.2，132.0，148.0，144.6.
质谱（M+H）487
按1.68mol H2O和1.8mol TFA计：
理论值    实测值
C  47.57    47.57
H  4.91    4.67
N  3.88    3.89
S  4.44    4.42
F  14.21    14.13
HPLC：纯度96%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10%MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝16.6分钟。
实施例12
N-[5-[2-[[1-苯基-2-（4-甲氧基苯基）乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
采用实施例9的步骤A所述的方法，由苯和4-甲氧基苯基乙酰氯（通过在亚硫酰氯中加热商购得的羧酸随后浓缩制得）制得1-苯基-2-（4-甲氧基苯基）乙酮。按照实施例1的步骤C-E所述的方法，将1-苯基-2-（4-甲氧基苯基）乙酮转变为标题化合物，只是要作如下改动：在步骤C中，酸解反应混合物在用水稀释之后，用乙醚提取两次，然后碱化。用EtOAc提取3次，浓缩后将所需胺分离;2）省去步骤D的制备HPLC纯化;和3）在步骤E中，最终产物用制备HPLC纯化，以46%溶剂B洗脱。
1H NMR（270 MHz，CD3OD）：δ2.80（m，1H），2.88（s，1.5H，-SO2CH3），2.90（s，1.5H，-SO2CH3），3.05（m，1H），3.22（m，1H），3.47（m，1H），3.68（s，3H），4.45（m，1H），4.75-4.90（m，1H），6.50（m，1H），6.79（dd，4H），6.85（m，1H），6.99（m，1H），7.26-7.41（m，6H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ37.95，38.06，38.38，52.08，52.27，54.05，64.0，64.7，68.0，68.5，113.4，115.0，122.8，122.9，123.7，123.9，124.5，124.56，126.9，126.94，128.1，128.8，129.2，129.9，132.0，133.6，133.9，150.11，150.16，158.6.
质谱（M+H）456
按0.9mol H2O和1.4mol TFA计：
理论值    实测值
C  50.90    50.90
H  4.97    4.77
N  4.43    4.46
S  5.07    5.34
F  12.62    12.29
HPLC：纯度93%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝18.3分钟。
实施例13
N-[5-[2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-（4-甲氧基苯基）乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG75
采用实施例9的步骤A所述的方法，由茴香醚和4-甲氧基苯基乙酰氯（通过在亚硫酰氯中加热商购得的羧酸随后浓缩制得）制得1-（4-甲氧基苯基）-2-（4-甲氧基苯基）乙酮。在步骤A之后，产物经硅胶层析，以3∶2已烷/EtOAc洗脱。按照实施例1的步骤C-E所述的方法，将1-（4-甲氧基苯基）-2-（4-甲氧基苯基）乙酮转变为标题化合物，只是要作如下改动：1）在步骤C中，酸性水解反应混合物在用水稀释之后用乙醚提取两次，然后碱化，用EtOAc提取3次，浓缩后分离所需胺;和2）步骤D的制备HPLC纯化使用65%溶剂B为洗脱剂。
1H NMR（270 MHz，CD3OD）：δ2.80（m，1H），2.88（s，1.6H，-SO2CH3），2.90（s，1.4H，-SO2CH3），3.05（m，1H），3.22（m，1H），3.47（m，1H），3.69（s，3H），3.776（m，1.6H），3.77（s，1.4H），4.45（m，1H），4.75-4.90（m，1H），6.77（d，1H），6.9（m，6H），7.26-7.41（m，3H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ37.86，38.06，38.26，51.85，52.08，54.05，54.26，63.55，64.0，67.94，68.5，113.4，114.1，115.0，122.8，122.9，123.7，123.9，125.0，125.2，125.8，126.1，126.4，127.2，129.5，129.6，129.9，132.1，150.1，158.6，161.0.
质谱（M+H）486
按1.1mol H2O和1.2mol TFA计：
理论值    实测值
C  51.16    51.17
H  5.23    4.92
N  4.36    4.22
S  4.98    4.79
F  10.63    10.65
HPLC：纯度99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝18.8分钟。
实施例14
N-[5-[2-[[二（4-甲氧基苯基）甲基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
按照实施例1的步骤C-E所述的方法，将商购得的4，4′-二甲氧基二苯甲酮转变为标题化合物，只是要作如下改动：1）在步骤C中，酸性水解反应混合物在用水稀释之后用乙醚提取两次，然后碱化，用EtOAc提取3次，浓缩后分离所需胺;2）在步骤D中，用1∶4已烷/EtOAc将产物从硅胶上洗脱出来;省去制备HPLC纯化;和3）步骤E的产物用制备HPLC纯化，以45%溶剂B为洗脱剂。
1H NMR（270 MHz，CD3OD）：δ2.90（s，3H，-SO2CH3），3.01（d，J＝6.45Hz，2H），3.80（d，6H，-OCH3），5.5（s，1H），6.85（d，J＝8.21Hz，1H），7.00（m，5H），7.30（d，1H），7.43（m，4H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ39.6，54.1，55.9，66.2，69.6，115.7，115.8，116.6，124.3，125.3，126.1，128.7，129.1，130.2，130.5，133.7，151.7，161.7.
质谱（M+H）473
按1.87mol H2O和1.08mol TFA计：
理论值    实测值
C  49.92    49.92
H  5.26    4.73
N  4.45    4.81
S  5.09    5.22
F  9.78    9.76
HPLC：纯度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用35分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝20.6分钟。
实施例15
N-[5-[1-羟基-2-[[（4-甲氧基苯基）苯基甲基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG77
按照实施例9的步骤A的方法，由茴香醚和苯甲酰氯制得4-甲氧基二苯甲酮。按照实施例1的步骤C-E所述的方法，由4-甲氧基二苯甲酮制得标题化合物，只是要作如下改动：1）在步骤C中，胺化时间为9小时，酸性水解反应混合物在用水稀释之后用乙醚提取两次，然后碱化，用EtOAc提取3次，浓缩后分离所需胺;2）在步骤D中，用1∶1已烷/EtOAc将产物从硅胶上洗脱出来;省去制备HPLC纯化;和3）步骤E的产物用制备HPLC纯化，以41%溶剂B为洗脱剂。
1H NMR （270 MHz，CD3OD）：δ2.90（s，3H，-SO2CH3），3.02（d，2H），3.80（d，3H，OCH3），5.75（s，1H），6.85（d，1H），7.00（m，4H），7.30（d，1H），7.45（m，5H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ39.5，54.2，56.0，65.1，69.5，116.8，117.7，124.4，125.3，126.6，128.6，128.9，130.1，130.5，131.3，133.5，137.2，137.4，152.3，162.4.
质谱（M+H）443
按1.08mol H2O和1.15mol TFA计：
理论值    实测值
C  51.23    51.24
H  4.98    4.32
N  4.72    5.18
S  5.41    5.53
F  11.05    11.12
HPLC：纯度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用35分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝19.8分钟。
实施例16
α-[[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]苯乙酸乙酯，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG78
该标题化合物用实施例1的步骤D和E中所述的方法由α-（氨基甲基）苯乙酸乙酯（制备方法见L.Fontanella等人，Chem.Ber.639，157（1961）中所述）来制备。在步骤D中，用于制备HPLC的洗脱剂是55%溶剂B。在步骤E中，该标题化合物用制备HPLC来纯化，用50%溶剂B作洗脱剂。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ1.173（t，1.5H），1.179（t，1.5H），2.90（s，3H），3.1-3.345（m，3H），3.80（m，1H），4.2（m，3H），4.93（m，1H），6.90（d，1H），7.13（m，1H），7.38（m，5H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ12.7，38.08，54.0，54.1，61.5，67.8，115.1，122.9，124.0，124.6，127.5，127.6，128.1，128.9，131.9，134.9，135.0，150.2，171.4.
质谱（M+H）422
按0.3mol H2O和1.0mol TFA计：
理论值    实测值
C  48.76    48.37
H  5.13    4.92
N  5.17    5.21
S  5.92    5.84
F  10.52    10.94
HPLC：纯度98%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用35分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝15.2和15.3分钟。
实施例17
α-[[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基苯基乙酸甲酯，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG79
A.3，4-二甲氧基苯基氰基乙酸甲酯
在氮气条件下向KH（1.8g，45mmol）的THF（10ml）悬浮液中滴加3，4-二甲氧基苯基乙腈（5.3g，31mmol）（其制备方法见V.K.Mangla等人，Ind.J.Chem.，19，748（1980）所述）的碳酸二甲酯（20ml）溶液。于20℃反应5小时后，通过加入冰终止反应，用水稀释，将pH调至～7，用乙酸乙酯提取4次。用硫酸钠干燥后浓缩。将产物进行硅胶层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到7.5g（100%）标题化合物。
B.α-（氨基甲基）-3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯
将含有3，4-二甲氧基苯基氰基乙酸甲酯（1.2g，5.1mmol）、TFA（1ml）和50mg  10%Pd/C的甲醇溶液（100ml）在30磅/平方英寸的氢气压下在Parr摇动器上振摇20小时。将反应混合物过滤，浓缩，溶于水中，并用乙醚提取2次。将pH调至～10，将混合物用乙酸乙酯提取3次。将乙酸乙酯部分用硫酸钠干燥后浓缩，得到400mg（32%）标题化合物。
C.α-[[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯
该标题化合物用实施例1的步骤D和E中所述的方法由α-（氨基甲基）-3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯来制备，但有下列改动：1）省去步骤D的制备HPLC纯化;和2）在步骤E中，终产物用制备HPLC纯化，用26%溶剂B作洗脱剂。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.90（s，3H），3.1-3.35（m，3H），3.7（s，3H），3.75（m，1H），3.811（s，3H），3.813（s，3H），4.1（m，1H），4.90（m，1H），6.86（m，4H），7.13（d，1H），7.38（s，1H）.
13C NMR（67 MHz，CD3OD）：δ38.07，51.07，53.8，53.81，54.97，55.0，67.8，111.2，111.9，115.1，120.1，120.2，122.9，124.0，127.2，149.9，150.1，151.2，172.
质谱（M+H）468
按0.7mol H2O和1.5mol TFA计：
理论值    实测值
C  44.20    44.23
H  4.78    4.76
N  4.30    4.45
S  4.92    5.10
F  13.11    12.79
HPLC：纯度98%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝12.3分钟。
实施例18
α-[[[2-羟基-2[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-N，N-二甲基苯乙酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG80
A.α-[[（三氟乙酰基）氨基]甲基]苯乙酸乙酯
向搅拌着的α-（氨基甲基）苯乙酸乙酯盐酸盐（1.2g，5.2mmol）（制备方法见实施例16所述）的乙酸乙酯（20ml）悬浮液中顺序加入三氟乙酸酐（1.8g，9mmol）和Et3N（3ml）。1小时后，用水终止反应，并用EtOAc提取2次。将EtOAc部分用pH4的NaH2PO4缓冲液、NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到1.4g（94%）标题化合物。
B.α-（氨基甲基）-N，N-二甲基苯乙酰胺
在氮气气氛下，向搅拌着的含HNMe2（180mg，4mmol）的4℃CH2Cl2溶液（5ml）中加入2M Al Me3的甲苯溶液（2ml，4mmol）。将反应体系温至20℃并搅拌5分钟，然后加入含有α-[[（三氟乙酰基）氨基]甲基]苯乙酸乙酯（600mg，2.1mmol）的二氯甲烷溶液（4ml）。2天后，用1N盐酸水液终止反应，并用EtOAc提取3次。将EtOAc部分用盐水洗涤，硫酸钠干燥。浓缩，将粗产物用硅胶层析纯化，用4∶1己烷/EtOAc洗脱，得到380mg（63%）期望的三氟乙酰胺。将其在含有1NNaOH水溶液（3ml）的甲醇（2ml）中于60℃加热5小时。将反应混合物用盐水稀释，用EtOAc提取4次，用硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物，为无色油状物（280mg，74%）。
C.α-[[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-N，N-二甲基苯乙酰胺
该标题化合物用实施例1的步骤D和E中所述的方法由α-（氨基甲基）-N，N-二甲基苯乙酰胺来制备，但在步骤D和E中有下列改动：省去步骤D的制备HPLC纯化;在步骤E中，终产物用制备HPLC纯化，用27%溶剂B作洗脱剂。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.844（s，1.5H），2.85（s，1.5H），2.90（s，1.5H），2.96（s，1.5H），2.98（s，1.5H），3.1-3.345（m，3H），3.63（m，1H），4.4（m，1H），4.93（m，1H），6.90（d，1H），7.13（d，1H），7.29-7.45（m，6H）.
13C NMR（67 MHz，CD3OD）：δ34.7，35.9，38.08，45.6，45.7，50.7，50.8，54.0，54.1，67.76，67.79，115.1，122.6，124.0，124.6，127.5，127.6，128.0，129.2，131.9，134.9，150.6，171.4.
质谱（M+H）421
按0.88mol H2O和1.22mol TFA计：
理论值    实测值
C  46.75    46.76
H  5.24    5.08
N  7.29    7.29
S  5.56    5.47
F  12.06    12.08
HPLC：纯度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝13.1和13.2分钟。
实施例19
（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG81
A.1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙酮，0-甲基肟
将1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙酮（7.3g，28.5mmol）（制备方法见实施例1的步骤B中所述）和O-甲基羟胺盐酸盐（3.1g，37.11mmol）在吡啶（20ml）和无水乙醇（100ml）中的混合物回流搅拌1.5小时。真空浓缩后，将在EtOAc（200ml）中的残留物用盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到1∶6顺/反异构体混合物。将其在制备HPLC C18柱上分离，用86%溶剂B洗脱（溶剂A＝10% MeOH，90% H2O;溶剂B＝90% MeOH，10% H2O），得到1.1g（3.85mmol，收率13.5%）顺式肟，为黄色胶状物，和6.34g（22.22mmol，收率：78%）反式肟，为晶状物质。
质谱（M+H）286;（M-H）-@284.
理论值    实测值
C  71.56    71.31
H  6.71    6.67
N  4.91    4.79
HPLC：纯度98.8%，Shimadzu  LC-6A，YMC  S3  ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝29.6分钟。
B.（R）-α-（3，4-二甲氧基苯基）苯乙胺
在氮气气氛下向L-（+）-去甲麻黄碱（7.95g，52.6mmol，2.5当量）的无水THF（75ml）冷（0℃）溶液中加入1.0M BH3-THF配合物溶液（105ml）。温至20℃后搅拌15分钟。加入反-1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙酮，0-甲基肟（6.0g，21mmol）的THF（10ml）溶液，并将反应混合物回流25分钟。加入足够的1.0N HCl水溶液将pH调至2.5后将反应混合物浓缩至干。将残留物溶于水中，用1.0N NaOH水溶液将pH调至10。将溶液用乙醚提取4次。有机层用盐水洗涤3次，用硫酸钠干燥，然后浓缩，得到14g淡黄色胶状物。将该残留物溶于最少量的甲醇中，冷却至0℃，用4.0M HCl的二氧六环溶液酸化至pH2。用乙醚稀释后，滤集沉淀，将沉淀溶于水中，用乙醚洗涤4次，用NaOH水溶液将水相的pH调至11，用EtOAc提取3次。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩至干，得到5.4g淡黄色胶状物。将该胶状物用二氧化硅柱纯化，用1∶1EtOAc/己烷洗脱，得到2.6g，将其用己烷重结晶，得到2.2g（8.54mmol，40.5%）标题化合物，ee 89.18%。
质谱（M+H）258，（M-H）256.
[a]D＝-72.9°（c＝0.72，MeOH）
理论值    实测值
C  74.39    74.18
H  7.80    7.48
N  5.42    5.45
HPLC：纯度99.3%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝15.6分钟。
C.（R）-N-[5-[2-碘-1-[（三乙基甲硅烷基）氧基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺
1.（R）-2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙醇
在氮气气氛下向带有磁力搅拌棒和装有回流冷凝器和气体扩散器的装有甲苯的迪安-斯达克分子器的25ml圆底烧瓶中加入（R）-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇（1.13g，4.46mmol）和三甲基环硼氧烷（trimethylboroxine）（418μl，2.99mmol）的甲苯（11ml）液。将反应混合物于环境温度搅拌约30分钟。然后加热至回流2.75小时。刚一冷却，就将该溶液加至搅拌的～-13℃在氮气下含2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基乙酮（14.25g，36mmol）按实施例1的步骤F所述制得的）的THF（185ml）溶液中。向其中用～5分钟加入5.2ml 10.1M BH3-Me2S/THF（52mmol），保持T≤-11.6℃。当反应完全时，向溶液中鼓入HBr，直至pH约为1，随后小心加入甲醇（50ml）的甲基叔丁基醚（100ml）溶液。将混合物用水（4×100ml＝400ml）洗涤（直至最后的洗涤的pH～4-5），用EtOAc（50ml）稀释，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，得到12.84g（90%）纯度为86%的标题化合物粗品，ee 96.9%。
2.（R）-2-碘-1-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙醇
将（R）-2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙醇（12.4g，31mmol）和NaI（52g，346mmol）的混合物在丙酮（190ml）中回流1.75小时。过滤后，将滤液浓缩至呈糊状棕红色固体，将其在二氯甲烷（150ml）/水（190ml）之间进行分配。有机相用150ml～23.5%W/W亚硫酸氢钠水溶液和水（150ml）洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物（12.72g，91%）。
3.（R）-N-[5-[2-碘-1-[（三乙基甲硅烷基）氧基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺
向搅拌着的含（R）-2-碘-1-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙醇（12.7g，28mmol）、咪唑（5.25g，77mmol）和4-二甲氨基吡啶（0.30g，2.46mmol）的DMF（65ml）溶液中加入三乙基甲硅烷基氯（5.0ml，29.8mmol）。15分钟后，将完成的反应体系用EtOAc（200ml）和庚烷（70ml）稀释。将有机相用1×100ml水、2×100ml硫酸铜饱和水溶液、1×100ml水、1×100ml饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将滤液真空浓缩，得到15.81g褐色固体，将其溶于～125ml二氯甲烷中，并用650ml庚烷稀释。将混合物在40-42℃真空浓缩，直至出现固体（收集～105ml馏出液），冷却至～15℃，过滤。将滤集的固体用庚烷洗涤，并于45℃真空干燥，得到11.1g（70%）标题化合物。
1H NMR（270MHz，CDCl3）：δ0.50-0.68（m，6H），0.90（t，3H），2.90（s，3H，SO2CH3），3.32（m，2H），4.72（t，1H），5.10（s，2H），6.82（bs，1H），6.99（d，1H），7.12（dd，2H），7.32-7.48（m，5H），7.52（d，1H）.
13C NMR（68MHz，CDCl3）：δ4.7，6.7，15.1，38.9，71.0，74.1，111.9，118.4，122.8，126.1，127.8，128.6，128.7，135.5，136.5，148.0.
质谱（M+NH4）579;（M-H）560
HPLC：纯度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;梯度洗脱0-100%B，用40分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝45分钟。
D.（R），（R）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺
将（R）-α-（3，4-二甲氧基苯基）苯乙胺（1.75g，6.8mmol）、（R）-N-[5-[2-碘-1-[（三乙基甲硅烷基）氧基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺（3.1g，5.52mmol）和N，N-二异丙基乙胺（4.8ml，27.55mmol）在THF（2ml）中的混合物在密封的烧瓶中于110℃加热58小时。将反应混合物冷却，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤3次。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色胶状物。将其用二氧化硅柱纯化，用30%EtOAc/己烷洗脱，得到2.64g（3.82mmol，69%）标题化合物。
质谱（M+H）691
按1.92mol H2O计：
理论值    实测值
C  62.90    62.79
H  7.48    6.99
N  3.86    3.97
S  4.42    4.46
HPLC：纯度89%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用20分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝27.2分钟。
E.（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺
在室温下，向化合物（R），（R）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氨基-2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺（2.6g，3.76mmol）的THF（50ml）溶液中加入AcOH（0.9ml），然后加入1.0M的TBAF的THF（9.4ml）溶液。于室温搅拌1.5小时后，将反应混合物浓缩，用EtOAc（100ml）稀释，并依次用碳酸氢钠饱和水溶液（2x）和盐水（3x）洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩至呈淡黄色胶状物。将其用二氧化硅柱纯化，用1∶1EtOAc/己烷洗脱除去非极性杂质，然后用5%MeOH/二氯甲烷洗脱，得到2.0g（3.46mmol，92%）标题化合物。
质谱（M+H）577
按0.91 mol H2O计：
理论值    实测值
C  64.81    64.81
H  6.43    6.41
N  4.72    4.72
S  5.41    5.37
HPLC：纯度98%，Shimadzu  LC-6A，YMC  S3  ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝21.3分钟。
F.（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
将（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺（1.9g，3.29mmol）用10%Pd/C（300mg）和甲醇（20ml）在40磅/平方英寸氢压下在Parr设备中于室温氢化40分钟。将催化剂用硅藻土过滤，并用甲醇洗涤。将滤液和甲醇洗涤液合并并浓缩，得到1.7g白色泡沫状物。将其用制备C18HPLC柱层析纯化，用41%溶剂B（溶剂A＝10%MeOH，90%H2O，0.1%TFA;溶剂B＝90%MeOH，10%H2O，0.1%TFA）洗脱，得到1.82g（92%）标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.88-2.93（m，1H），2.90（s，3H，SO2CH3），3.03-3.12（m，1H），3.24-3.51（m，2H），3.56-3.68（dd，1H），3.77（s，6H，OCH3），4.39-4.45（dd，1H），4.70-4.76（dd，1H），6.83-6.91（m，3H），6.98-7.04（m，4H），7.12-7.19（m，4H），7.30-7.31（d，1H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.6，40.2，53.6，56.3，56.5，65.9，70.0，112.8，112.9，116.6，122.9，124.3，125.5，126.1，127.4，128.1，129.6，130.5，133.6，137.0，150.9，151.5，151.6.
质谱（M+H）487
[α]D＝-32.77（c＝0.9，MeOH）
按0.5 mol H2O和1.40 mol TFA计：
理论值    实测值
C  50.96    50.79
H  4.98    4.99
N  4.28    4.32
S  4.89    4.88
F  12.18    12.28
HPLC：纯度91%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝17.6分钟。
实施例20
（R）-N-[5-[2-[[二（4-甲氧基苯基）甲基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
该标题化合物用实施例19的步骤D-F中所述的方法通过4，4′-二甲氧基二苯甲基胺（制备方法见实施例14所述）与（R）-N-[5-[2-碘-1-[（三乙基甲硅烷基）氧基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺偶联来制备。在步骤F中，用44%溶剂B作制备HPLC纯化的洗脱剂。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.91（s，3H，-SO2CH3），3.02（d，J＝6.45Hz，2H），3.79（s，3H，-OCH3），3.80（s，3H，-OCH3），5.51（s，1H），6.86（d，J＝8.21，1H），6.99（m，5H），7.31（d，J＝1.7，1H），7.44（m，4H）.13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ39.6，54.0，55.8，66.2，69.6，115.6，115.7，124.2，125.3，126.1，128.7，129.1，130.2，130.4，133.7，151.6，161.7.
质谱（M+H）473
按0.95mol H2O和1.25mol TFA计：
理论值    实测值
C  50.35    50.35
H  4.97    4.97
N  4.43    4.43
S  5.07    4.99
F  11.27    11.14
HPLC：纯度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用35分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝20.7分钟。
实施例21
（R）-N-[5-[2-[[二（4-氟苯基）甲基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG83
将商购的4，4′-二氟二苯酮用实施例1的步骤C中所述的方法转化成4，4′-二氟二苯甲基胺，但有以下变动：将该胺化反应产物在硅胶上用2∶1己烷/EtOAc层析，洗脱出该甲酰胺，然后进行酸水解。将酸性水解反应产物用水稀释后，用乙醚提取2次，然后碱化，用EtOAc提取3次，浓缩后分离期望的胺。标题化合物用实施例19的步骤D-F中所述的方法通过4，4′-二氟二苯甲基胺与（R）-N-5-[2-碘-1-[（三乙基甲硅烷基）氧基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺偶联来制备。在步骤F中，用43%溶剂B作制备HPLC纯化的洗脱剂。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.91（s，3H，-SO2CH3），3.06（m，2H），5.69（s，1H），6.88（d，J＝8.21Hz），7.05 & 7.05（2d，1H），7.24（m，4H），7.29（d，1H），7.47（m，4H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ39.7，54.4，65.6，69.7，116.7，117.2，117.3，117.5，117.6，124.4，125.4，126.1，131.1，131.2，131.4，131.5，132.8，133.1，133.6，151.7，162.7，166.3.
质谱（M+H）448
按0.2mol H2O和1.12mol TFA计：
理论值    实测值
C  50.22    50.12
H  4.09    3.78
N  4.83    4.57
S  5.53    6.08
F  17.56    17.12
HPLC：纯度97%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用35分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝20.5分钟。
实施例22
（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG84
A.（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺，环氨基甲酸乙酯
（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺通过按照实施例19的步骤D-E所述的α-（3，4-二甲氧基苯基）苯乙胺（按实施例1的步骤A-C中所示制得）与（R）-N-5-[2-碘-1-[（三乙基甲硅烷基）氧基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺缩合及后继反应来制备。
在20℃和氮气气氛下，向（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺（420mg，0.728mmol）的无水THF（20ml）溶液中加Et3N（1.1ml），然后加入1，1-碳酰二咪唑（1.6g，9.87mmol）。搅拌45分钟后，将反应混合物用EtOAc稀释，并依次用1N HCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到白色泡沫状物。经HPLC分析，这两个非对映体的保留时间为28.4和28.9分钟，分析条件如下：分析HPLC Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）。这两个峰用78%溶剂B（溶剂A＝90% H2O/Me OH;溶剂B＝90% MeOH/H2O）在制备C18HPLC柱上分离，得到205mg（0.34mmol，47%）白色泡沫状非对映体A（具R，R构型）和185mg（0.31mmol，42%）非对映体B，为无色针晶（具R，S构型，经X射线分析鉴定）。
质谱（M+H）603
HPLC：纯度99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝28.8分钟。
B.（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺
将（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺，氨基甲酸乙酯（180mg，0.298mmol）在EtOH（10ml）和5.0N  NaOH（4ml）中的溶液回流搅拌过夜。将反应混合物冷却，用EtOAc（30ml）稀释，然后用盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到135mg（78.5%）标题化合物。
质谱（M+H）577
HPLC：纯度100%，Shimadzu  LC-6A，YMC  S3  ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝21.9分钟。
C.（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺
将（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺（134mg，0.232mmol）在40磅/平方英寸氢压下在Parr装置中于室温用10%Pd/C（90mg）和MeOH（15ml，AR级）氢化。将催化剂用硅藻土滤出并用MeOH洗涤。将滤液和甲醇洗涤液合并后浓缩，得到白色泡沫状物。将其用制备C18HPLC层析纯化，用43%溶剂B（溶剂A＝10% MeOH，90% H2O，0.1% TFA;溶剂B＝90% MeOH，10% H2O，0.1% TFA）洗脱，得到102mg（0.17mmol，73%）标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.88-2.98（m，1H），3.04（s，3H，SO2CH3），3.17-3.26（m，1H），3.38-3.50（m，2H），3.58-3.70（m，1H），3.92（s，6H，OCH3），4.58-4.68（dd，1H），6.92-7.08（m，3H），7.12-7.22（m，4H），7.26-7.38（m，3H），7.42（s，1H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.5，40.7，53.4，56.3，56.5，65.2，69.4，112.4，112.8，116.6，122.9，124.1，125.2，126.0，127.0，128.0，129.5，130.4，133.6，136.9，151.0，151.4，151.5.
质谱（M+H）487
[α]D＝+2.0°（c＝0.25，MeOH）
按0.56mol H2O和1.30mol TFA计：
理论值    实测值
C  51.34    51.41
H  5.50    5.34
N  4.43    4.36
S  5.08    5.10
F  11.49    11.11
HPLC：纯度99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10%MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝17.3分钟。
实施例23
（苏）-β-[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯，三氟乙酸盐，非对映体A
Figure 941132978_IMG85
A.β-氨基-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯
将含有anishydramide（2.5g，8.4mmol）（T.B.Johnson等人，J.Amer，Chem.，Soc.，58，299（1936））和苯基丙二酸（4g，22mmol）的乙醇溶液（35ml）回流6小时。将反应混合物浓缩后溶于含HCl气体的甲醇中，并回流6小时。将该酸性溶液浓缩，用水（150ml）稀释。用乙醚提取3次。滤集形成的固体。将乙醚部分用1N  HCl水溶液洗涤1次，弃去。将合并的水层调至pH～10后，用EtOAc提取3次。将EtOAc部分用盐水洗涤1次，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到500mg油状物。用YMC S3 C18柱进行分析HPLC，用MeOH梯度洗脱，显示该固体为标题化合物的苏：赤非对映体的盐酸盐的95∶5混合物。该油状物是游离的标题胺的苏和赤式的55∶45混合物。将该混合物经制备HPLC用YMCS10 C18柱在isocratic条件下用38%溶剂B（A＝10% MeOH，90% H2O，0.1% TFA）和B（B＝90% MeOH，10% H2O，0.1% TFA）洗脱，得到外消旋的（苏）-β-氨基-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯（165mg，9%）和（赤）-β-氨基-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯（130mg7%）。
B.（苏）-β-[[（R）-2-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯
将（苏）-β-氨基-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸（140mg，0.6mmol）、（R）-N-[5-[2-碘-1-[（三乙基甲硅烷基）氧基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺（350mg，0.67mmol）和二异丙基乙胺（0.3ml）在THF（1.3ml）中的混合物在密封的管中于90℃加热30小时。冷却后，将产物用EtOAc/碳酸氢钠水溶液提取。将EtOAc部分用硫酸钠干燥后浓缩。将得到的油状物在硅胶上用4∶1己烷/EtOAc层析纯化，得到的标题化合物为120mg R，R，R和R，S，S非对映体的混合物。将该混合物用C18YMC S-5柱在isocratic条件下用77%溶剂B（A＝10% MeOH，90% H2O）和B（B＝90% MeOH，10% H2O）进行制备反相HPLC分离，得到50mg（苏）-β-[[（R）-2-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯非对映体A和60mg（苏）-β-[[（R）-2-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯非对映体B。
C.（苏）-β-[[（R）-2-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯，三氟乙酸盐，非对映体A
将（苏）-β-[[（R）-2-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯非对映体A（50mg，0.08mmol）和0.2ml1M在含有4滴HOAc的0.75ml THF中的TBAF/THF的混合物于20℃搅拌7小时。真空除去溶剂后，将残留物在含0.2ml TFA和20mg 10% Pd/C的甲醇（80ml）中在40磅/平方英寸H2下用Parr摇动器氢化45分钟。过滤并浓缩后，将残留物用YMC S10C18柱在isocratic条件下用58%溶剂B（A＝10% MeOH，90% H2O，0.1% TFA B＝90% MeOH，10% H2O，0.1% TFA）进行制备HPLC纯化，得到19mg标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.25（t，1H），2.74（d，1H），2.92（s，3H），3.67（s，3H），3.7（s，3H），4.40（dd，2H），4.43（m，1H），6.80（dd，4H），6.82（d，1H），6.98（m，1H），7.10-7.3（m，6H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ38.8，52.3，54.98，55.0，59.0，66.1，72.1，113.7，116.6，122.1，123.7，124.9，127.3，128.3，128.4，131.3，134.3，135.4，148.9，158.7，174.1.
质谱（M+H）513
[α]22 D＝-56°（c＝0.3，MeOH）
HPLC：纯度88%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10%MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝18.7分钟。
实施例24
（苏）-β-[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯，三氟乙酸盐，非对映体B
Figure 941132978_IMG86
用实施例23的步骤C中所述的方法，由60mg非对映体B（苏）-β-[[（R）-2-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯（制备方法见实施例23的步骤B中所述）来制备标题化合物。唯一的差别是在进行制备HPLC纯化时用58%溶剂B。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.4-2.75（m，2H），2.91（s，3H），3.70（s，3H），3.71（s，3H），4.40（dd，2H），4.64（m，1H），6.79（d，1H），6.82（dd，4H），6.92（m，1H），7.10-7.3（m，6H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ38.7，52.3，53.2，55.0，59.1，63.7，70.0，113.7，116.6，122.0，123.7，124.9，127.3，128.3，128.4，130.9，134.3，135.5，148.8，158.7，174.0.
质谱（M-H）513
[α]22 D＝+11°（c＝0.4，MeOH）
HPLC：纯度88%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝18.6分钟。
实施例25
（赤）-β-[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯，三氟乙酸盐，非对映体A
Figure 941132978_IMG87
A.（赤）-β-[[（R）-2-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯
该标题化合物由外消旋（赤）-β-氨基-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯（130mg）（制备方法见实施例23的步骤A中所述）来制备。将（赤）-β-氨基-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸（130mg，0.6mmol）、（R）-N-[5-[2-碘-1-[（三乙基甲硅烷基）氧基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺（310mg，0.67mmol）和二异丙基乙胺（0.3ml）在THF（1.3ml）中的混合物在密封的管中于90℃加热88小时。采用与实施例23的步骤B中所述方法的相同的分离和纯化操作，得到50mg（赤）-β-[[（R）-2-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯非对映体A和60mg（赤）-β-[[（R）-2-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯非对映体B。
B.（赤）-β-[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯，三氟乙酸盐，非对映体A
将（赤）-β-[[（R）-2-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯非对映体A用与实施例23的步骤C中所述的相同的方法转化成25mg标题化合物，但在进行制备HPLC纯化时使用51%溶剂B。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.35（t，1H），2.5（d，1H），2.79（s，3H），3.41（s，3H），3.78（s，3H），4.04（dd，2H），4.12（m，1H），6.77（dd，2H），6.98（s，1H），7.06（dd，4H），7.30-7.45（m，5H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ38.8，51.8，54.7，55.1，59.1，64.9，71.5，113.9，116.4，121.6，123.7，124.6，128.1，128.6，128.9，132.1，134.4，135.5，148.5，159.1，172.1.
质谱（M-H）513
[α]22 D＝+41°（c＝0.3，MeOH）
HPLC：纯度90%，Shimadzu  LC-6A，YMC  S3  ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝17.6分钟。
实施例26
（赤）-β-[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯，三氟乙酸盐，非对映体B
Figure 941132978_IMG88
该标题化合物（32mg）用实施例23的步骤C中所述的制备方法由60mg非对映体B（赤）-β-[[（R）-2-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯（制备方法见实施例25的步骤A中所述）制得。唯一的差别是，在进行制备HPLC纯化时使用51%溶剂B。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.6-2.85（m，2H），2.86（s，3H），3.45（s，3H），3.831（s，3H），4.54（m，1H），4.82（m，1H），5.0（m，1H），6.84（m，2H），7.18（m，1H），7.28（dd，4H），7.42-7.65（m，5H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ38.7，51.9，53.3，55.1，59.1，63.2，70.4，113.9，116.4，121.6，123.7，124.5，128.1，128.6，128.9，131.7，134.0，135.5，148.5，159.1，172.2.
质谱（M-H）513
[α]22 D＝-48°（c＝0.6，MeOH）
HPLC：纯度84%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝17.5分钟。
实施例27
N-[3-[2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG89
A.2-溴-1-[3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮
将商购得的3-氨基苯乙酮用实施例1F部分的步骤4中所述的制备2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基乙酮的方法转化成1-[3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮。
向60℃搅拌的1-[3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮（22.5g，105mmol）的二氧六环（300ml）溶液中加Br2（17.5g，110mmol）。1小时后，将溶液冷却至20℃，浓缩，用350ml水稀释。滤出生成的固体，用EtOH重结晶，得到19.6g（59%）标题化合物。
B.N-[3-[2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺
标题化合物用实施例1的步骤D中所述的方法通过α-（3，4-二甲氧基苯基]苯乙胺（按实施例1的步骤C中所述制得）与2-溴-1-[3-（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮偶联来制备。将该标题化合物进行硅胶色谱分离后，用制备HPLC纯化，用49%溶剂B由YMC S10 C18柱中洗脱出期望的物质。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.74-3.17（m，3H），2.9（s，3H），3.52（m，1H），3.76（s，3H），3.77（s，3H），4.46（m，1H），4.82（m，1H），6.86（m，2H），7.0-7.4（m，10H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ37.7，38.7，39.3，51.9，52.1，54.8，55.0，63.8，64.2，68.7，110.8，111.1，111.3，117.1，117.2，119.6，119.62，121.3，121.5，125.5，125.8，126.5，128.0，128.9，129.3，135.4，135.5，138.4，142.5，149.4，149.
质谱（M+H）471
按1.0mol H2O和1.3mol TFA计：
理论值    实测值
C  52.06    51.96
H  5.27    5.11
N  4.40    4.31
S  5.03    4.92
F  11.63    11.72
HPLC：纯度93%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2%  H  PO）;保留时间＝18.0和18.1分钟。
实施例28
（R）-N-[3-[2-[[二（4-甲氧基苯基）甲基]氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺
Figure 941132978_IMG90
A.（R）-N-[3-[2-碘-1-[（三乙基甲硅烷基）氧基]乙基]苯基]甲磺酰胺
按照实施例19C部分的步骤1-3中所述的制备（R）-N-[5-[2-碘-1-[（三乙基甲硅烷基）氧基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺的方法将2-溴-1-[3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮（制备方法见实施例27中所述）转化成标题化合物。
1H NMR（270MHz，CDCl3）：δ0.49-0.62（m，6H），0.88（t，3H），3.00（s，3H，SO2CH3），3.32（d，2H），4.73（t，1H），7.10-7.35（m，5H）.
13C NMR（68MHz，CDCl3）：δ4.7，6.7，14.8，39.2，74.2，118.1，120.1，122.9，129.6，136.8，144.8.
质谱（M+H）454
HPLC：Shimadzu，YMC  S3  ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;梯度洗脱0-100%B，用40分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝42.5分钟。
B.（R）-N-[3-[2-[[二（4-甲氧基苯基）甲基]氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺
通过4，4′-二甲氧基二苯甲基胺（按实施例14中所述制备）与（R）-N-[3-[2-碘-1-[（三乙基甲硅烷基）氧基]乙基]苯基]甲磺酰胺偶联制备标题化合物。4，4＇-二甲氧基二苯甲基胺与（R）-N-[3-[2-碘-1-[（三乙基甲硅烷基）氧基]乙基]苯基]甲磺酰胺缩合及随后的去保护采用实施例19的步骤D和E中所述的同样方法。在步骤E中，硅胶柱层析的洗脱剂是5%（10%浓NH4OH水液/MeOH）的二氯甲烷溶液。
1H NMR（270MHz，CDCl3）：δ2.6-2.9（m，2H），2.9（s，3H，SO2CH3），3.8（s，6H，OCH3），4.6-4.7（m，1H），4.8（s，1H），6.8-6.9（m，4H），7.0-7.3（m，8H）.
13C NMR（68MHz，CDCl3）：δ39.3，55.1，65.6，71.8，113.9，117.9，119.4，122.7，128.2，129.6，135.6，136.9，144.9，158.6.
按0.7mol H2O计：
理论值    实测值
C  61.70    61.90
H  5.91    6.15
N  6.00    5.80
S  6.86    6.77
HPLC：纯度＞99%，Shimadzu  LC-6A，YMC  S3  ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;梯度洗脱0-100%B，用25分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝17分钟。
（M+H）+@457
实施例29
（R），（R）-N-[3-[2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺
标题化合物通过（R）α-（3，4-二甲氧基苯基）苯乙胺（按实施例19的步骤B中所述制得）与（R）-N-[3-[2-碘-1-[（三乙基甲硅烷基）氧基]乙基]苯基]甲磺酰胺（按实施例28的步骤A中所述制备）偶联来制备。缩合和去保护采用实施例19的步骤D和E中所述的同样方法。将标题化合物用硅胶柱层析纯化，用2-6%（10%浓NH4OH水溶液/MeOH）的二氯甲烷溶液作洗脱剂。
1H NMR（270MHz，CDCl3）：δ2.51（dd，1H），2.68（dd，1H），2.90（s，3H，SO2CH3），2.80-3.00（m，2H），3.70-4.20（m，3H），3.80（s，3H，OCH3），3.82（s，3H，OCH3），4.45（m，1H），6.70-6.82（m，3H），6.90-7.30（m，10H）.
13C NMR（68MHz，CDCl3）：δ39.2，44.8，55.0，55.8，55.8，64.8，71.8，110.0，111.0，117.9，119.3，122.5，126.3，128.3，129.2，129.5，135.5，137.0，138.4，144.4，148.1，148.9.
质谱（M+H）471
按0.63mol H2O计：
理论值    实测值
C  62.31    62.56
H  6.54    6.51
N  5.81    5.56
S  6.65    6.62
HPLC：纯度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;梯度洗脱0-100%B，用40分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝22.6分钟。
实施例30
ε-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]苯庚酸甲酯，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG92
A.六氢-7-（苯基甲基）-2H-氮杂
Figure 941132978_IMG93
-2-酮
将多磷酸（150g）和2-（苯基甲基）环己酮肟（9g，45mmol）（按W.G.Kofron等人，J.Org.Chem.，41，439（1976）所述的方法制得）的混合物在手动搅拌下加热至120℃20分钟，然后在130℃加热10分钟。将该热溶液倒在1000g冰上，用固体NaOH将pH调至4，用EtOAc提取3次。用盐水洗涤后，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物用硅胶进行层析。用1∶1 EtOAc/己烷洗脱，得到两个内酰胺异构体的1∶1混合物。将混合物用C18反相YMC S15柱进行制备HPLC分离，用68%溶剂B作洗脱剂，得到2.3g（26%）标题化合物和1.8g六氢-3-（苯基甲基）-2H-氮杂
Figure 941132978_IMG94
-2-酮异构体。
B.6-氨基-7-苯庚酸甲酯
将六氢-7-（苯基甲基）-2H-氮杂
Figure 941132978_IMG95
-2-酮（1.3g，6.4mmol）在甲醇（15ml）和浓HCl水溶液（15ml）中的溶液于75℃加热36小时。冷却并浓缩后，将残留物溶于MeOH（50ml）中，短时鼓泡通入HCl气体，并将溶液回流1小时。冷却并浓缩后，加入EtOAc和碳酸钠水溶液，用EtOAc提取3次。用盐水洗涤后，用硫酸钠干燥并浓缩，得到1.4g（95%）标题化合物。
C.ε-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]苯庚酸甲酯，三氟乙酸盐
按实施例1的步骤D和E中所述的方法将6-氨基-7-苯庚酸甲酯转化成标题化合物，但有以下变动：1）省去步骤D的制备HPLC纯化，和2）在步骤E中，终产物用制备HPLC纯化，用46%溶剂B作洗脱剂。
1H NMR（270MHz，CDCl3）：δ1.25-1.73（m，6H），2.28（t，2H），2.90（m，1H），2.93（s，3H，SO2CH3），3.06-3.26（m，3H），3.56（m，1H），3.63（s，3H，OCH3），4.84（m，1H），6.90（t，1H），7.1（m，1H），7.25-7.42（m，6H）.
13C NMR（68MHz，CDCl3）：δ23.77，23.97，24.0，28.8，29.8，32.6，36.3，36.5，38.1，50.5，50.7，50.8，59.17，59.2，68.1，68.3，115.1，123.0，124.0，124.5，126.9，127.0，128.55，128.6，128.9，132.0，132.1，135.9，150.2，174.1.
质谱（M+H）465
按0.63mol H2O和1.0mol TFA计：
理论值    实测值
C  48.99    49.22
H  6.08    5.45
N  4.97    4.74
S  6.65    6.62
F  10.11    11.22
HPLC：纯度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝18.0分钟。
实施例31
ε-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]苯庚酸
Figure 941132978_IMG96
将在实施例30中制得的ε-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]苯庚酸甲酯在20℃氮气气氛下在含0.1N NaOH的2∶1 MeCN/H2O中搅拌1小时。用HCl水溶液酸化并浓缩后，将产物用CHP-20树脂进行色谱纯化，用10% MeCN/H2O洗脱，得到标题化合物。
1H NMR（270MHz，CDCl3）：δ1.4（m，2H），1.6（m，4H），2.18（t，2H），2.90（m，1H），2.93（s，3H，SO2CH3），2.95-3.1（m，3H），3.3（m，1H），4.76（m，1H），6.87（m，1H），7.04（m，1H），7.2-7.38（m，6H）.
13C NMR（68MHz，CDCl3）：δ23.77，23.97，24.0，28.8，29.8，32.6，36.3，36.5，38.1，50.5，50.7，50.8，59.17，59.2，68.1，68.3，115.1，123.0，124.0，124.5，126.9，127.0，128.55，128.6，128.9，132.0，132.1，135.9，150.2，174.1.
质谱（M+H）451
按0.53mol H2O计：
理论值    实测值
C  57.42    57.37
H  6.80    6.68
N  6.09    6.14
S  6.97    6.96
HPLC：纯度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝16.0分钟。
实施例32
N-[5-[1-羟基-2-[[6-羟基-1-（苯基甲基）己基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
A.6-氨基-7-苯庚醇
向搅拌着的含有实施例30B部分中所述的6-氨基-7-苯庚酸甲酯（450mg，1.95mmol）的THF（15ml）中加入1M LiAlH4的THF溶液（5ml，5mmol）。于20℃反应6小时后，通过滴加饱和氯化铵水溶液终止反应，用EtOAc提取4次，用硫酸钠干燥。将浓缩后得到的残留物用硅胶纯化，用5%MeOH、1%浓NH4OH、94%二氯甲烷洗脱，得到标题化合物（250mg，60%）。
B.N-[5-[1-羟基-2-[[6-羟基-1-（苯基甲基）己基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺
按实施例1的步骤D和E中所述的方法将6-氨基-7-苯庚醇转化成标题化合物，但有以下变动：1）省去步骤D的制备HPLC纯化，和2）在步骤E中，终产物用制备HPLC纯化，用38%溶剂B作洗脱剂。
1H NMR（270MHz，CDCl3）：δ1.3-1.8（m，8H），2.90（m，1H），2.92（s，3H，SO2CH3），3.06-3.26（m，3H），3.50（m，3H），4.88（m，1H），6.91（m，1H），7.1（m，1H），7.25-7.42（m，6H）.
13C NMR（68MHz，CDCl3）：δ24.2，24.3，24.5，24.8，25.1，27.3，29.3，30.2，31.6，36.4，36.6，38.1，50.8，50.9，59.26，59.3，59.4，61.1，67.7，68.1，68.3，115.1，122.9，124.0，124.5，126.9，126.93，128.5，128.6，128.9，132.0，132.1，135.9，136.0，150.2.
质谱（M+H）437
按0.43mol H2O和1.3mol TFA计：
理论值    实测值
C  49.86    49.87
H  5.81    5.58
N  4.73    4.42
S  5.41    4.97
F  12.5    12.92
HPLC：纯度95%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝16.0分钟。
实施例33
ε-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-N，N-二甲基苯庚酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG98
A.6-氨基-N，N-二甲基-7-苯庚酰胺
按实施例18的步骤A和B中所述的方法将6-氨基-7-苯庚酸甲酯转化成6-氨基-N，N-二甲基-7-苯庚酰胺，但有以下变动：1）将步骤A的产物在硅胶上用1∶1己烷/EtOAc进行色谱纯化;和2）将步骤B的中间双酰胺对应物用EtOAc作洗脱剂进行色谱纯化。
B.ε-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-N，N-二甲基苯庚酰胺
按实施例1的步骤D和E中所述的方法将6-氨基-N，N-二甲基-7-苯庚酰胺转化成标题化合物，但有以下变动：1）省去步骤D的制备HPLC纯化，和2）在步骤E中，终产物用制备HPLC纯化，用37%溶剂B作洗脱剂。
1H NMR（270MHz，CDCl3）：δ1.25-1.73（m，6H），2.32（t，2H），2.90（s，3H），2.92（s，3H），2.95（m，1H），2.99（s，3H），3.06-3.26（m，3H），3.55（m，1H），4.86（m，1H），6.88（t，1H），7.08（m，1H），7.26-7.42（m，6H）.
13C NMR（68MHz，CDCl3）：δ23.9，24.0，24.1，28.9，29.8，31.8，34.3，36.3，36.4，36.6，38.1，50.7，50.9，50.8，59.1，68.1，68.3，115.1，122.9，124.0，124.5，126.9，128.5，128.6，128.8，128.9，129.1，132.0，132.1，135.9，136.0，150.1，173.7.
质谱（M+H）478
按0.59mol H2O和2.0mol TFA计：
理论值    实测值
C  46.95    46.95
H  5.37    5.39
N  5.87    6.08
F  15.91    16.25
HPLC：纯度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝16.1分钟。
实施例34
ε-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-N-甲基苯庚酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG99
A.6-氨基-N-甲基-7-苯庚酰胺
按实施例18的步骤A和B中所述的方法将6-氨基-7-苯庚酸甲酯转化成6-氨基-N-甲基-7-苯庚酰胺，但用H2NMe取代步骤B中的HNMe2。
B.ε-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-N-甲基苯庚酰胺，
按实施例1的步骤D和E中所述的方法将6-氨基-N-甲基-7-苯庚酰胺转化成标题化合物，但有以下变动：1）省去步骤D的制备HPLC纯化，和2）在步骤E中，终产物用制备HPLC纯化，用37%溶剂B作洗脱剂。
1H NMR（270MHz，CDCl3）：δ1.25-1.73（m，6H），2.15（t，2H），2.68（s，3H），2.93（s，3H），2.94（m，1H），3.06-3.26（m，3H），3.53（m，1H），4.84（m，1H），6.91（t，1H），7.08（m，1H），7.26-7.42（m，6H）.
13C NMR（68MHz，CDCl3）：δ25.6，25.7，26.4，26.5，30.7，31.7，37.1，38.7，38.8，40.2，52.2，52.3，61.0，70.4，70.5，117.0，125.0，126.0，126.5，128.5，130.0，130.2，130.3，134.0，137.5，152.4，176.6.
质谱（M+H）464
按1.0mol H2O和1.5mol TFA计：
理论值    实测值
C  47.85    47.83
H  5.64    5.45
N  6.44    6.36
S  4.91    4.57
F  13.10    13.10
HPLC：纯度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝15和15.7分钟。
实施例35
ε-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-3，4-二甲氧基苯庚酸甲酯，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG100
A.6-氨基-7-（3，4-二甲氧基苯）庚酸甲酯
按W.G.Kofron等人，J.Org.Chem.，41，439（1976）所述的方法，由商购得的环己酮肟和3，4-二甲氧基苯基甲基氯（通过用亚硫酰氯处理工业用3，4-二甲氧基苯基甲醇新鲜制得）来制备2-（3，4-二甲氧基苯基甲基）环己酮肟。将2-（3，4-二甲氧基苯基甲基）环己酮肟按实施例30的步骤A和B中所述的方法转化成6-氨基-7-（3，4-二甲氧基苯）庚酸甲酯。
B.ε-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-3，4-二甲氧基苯庚酸甲酯
按实施例1的步骤D和E中所述的方法将6-氨基-7-（3，4-二甲氧基苯）庚酸甲酯转化成标题化合物，但有以下变动：步骤D的制备HPLC纯化使用56%溶剂B。
1H NMR（270MHz，CDCl3）：δ1.25-1.73（m，6H），2.31（t，2H），2.92（s，3H），2.99（m，3H），3.15（m，1H），3.63（m，1H），3.63（s，3H），3.81（s，3H），3.84（s，3H），4.83（m，1H），6.88（m，4H），7.1（m，1H），7.35（m，1H）.
13C NMR（68MHz，CDCl3）：δ23.9，24.0，24.1，30.0，32.7，36.3，38.1，50.6，50.7，50.9，55.0，59.3，68.3，68.4，111.7，111.8，112.5，115.1，121.3，122.9，123.98，124.0，124.7，128.3，128.4，131.8，148.0，149.2，150.2，174.1.
质谱（M+H）524
按2.65mol H2O和1.5mol TFA计：
理论值    实测值
C  45.30    45.30
H  5.67    5.36
N  3.77    3.84
S  4.32    3.81
F  11.52    11.89
HPLC：纯度92%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝17.6分钟。
实施例36
N-[2-羟基-5-[（R）-1-羟基-2-[[2-苯基-1-（4-吡啶基）乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG101
A.α-吡啶基苯乙胺
将商购得的4-吡啶甲醛用实施例1的步骤A-C中所述的方法转化成标题化合物，但有以下变动：1）省去步骤B的色谱纯化;2）在步骤C中，将中间甲酰胺以硅胶色谱纯化，用5%  MeOH/EtOAc作洗脱剂;和3）用水稀释后，将酸水解反应混合物用乙醚提取2次，然后碱化，用EtOAc提取3次，浓缩后分离得到标题化合物。
B.N-[2-羟基-5-[（R）-1-羟基-2-[[2-苯基-1-（4-吡啶基）乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺
按实施例19的步骤D-F中所述的方法将α-吡啶基苯乙胺转化成标题化合物，但有以下变动：1）省去步骤D的色谱纯化，和2）在步骤F中，终产物用制备HPLC纯化，用15%溶剂B作洗脱剂。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.90 & 2.92（2s，3H，-SO2CH3），3.00-3.06（m，1H），3.15-3.25（m，2H），3.58-3.70（m，1H），4.68-4.78（m，1H），6.85 & 6.89（2d，1H），7.00-7.23（m，6H），7.30-7.35（m，1H），7.60（1，H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ40.0，40.5，54.6，64.6，65.0，70.1，70.4，117.0，124.8，125.7，125.9，126.6，128.9，130.2，130.8，133.7，133.8，136.0，136.1，149.9，152.1.
质谱（M+H）427
HPLC：纯度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;梯度洗脱0-100%B，用35分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝8.2和8.7分钟。
实施例37
α-[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺，异构体A
Figure 941132978_IMG102
A.α-[[（R）-2-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺，异构体A
按实施例19的步骤D中所述的方法将α-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺（按Y.B.Lee等人，Tet.Lett.，31，1169（1990））中所述的方法制得）转化成标题化合物，但有以下变动：在步骤D中，硅胶色谱后，用制备TLC以5%异丙醇/氯仿分离该非对映体混合物，得到标题化合物的两个非对映异构体A和B。
B.α-[[（R）-2-（羟基）-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺，异构体A
按实施例19的步骤E和F中所述的方法将α-[[（R）-2-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺，异构体A转化成标题化合物，但有下列变动：1）步骤E的产物用制备TLC以1∶9∶90浓NH3/MeOH/CH2Cl2的混合物纯化;2）在步骤F中，氢解在1个大气压H2下进行10分钟;和3）产物用制备TLC以1∶9∶90浓NH3/MeOH/CH2Cl2的混合物纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ7.34-7.28（m，3H），7.05（dd，J＝2.34，8.21Hz，1H），6.90-6.83（m，3H），4.65（m，1H），4.16（s，1H），3.77（s，3H），2.91（s，3H），2.77-2.66（m，2H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ178.01，161.05，151.03，135.88，132.45，129.77，125.77，125.71，124.50，116.36，115.03，73.39，67.00，56.20，55.71，39.50.
质谱（M+H）410
按2.9 mol H2O计：
理论值    实测值
C  46.83    47.19
H  6.29    4.81
N  9.10    8.74
HPLC：纯度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2%H3PO4）;保留时间＝9.9分钟。
实施例38
α-[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺，异构体B
Figure 941132978_IMG103
用实施例37的步骤B中的方法将实施例37的步骤A的α-[[（R）-2-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺，异构体B转化成标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ7.32-7.29（m，3H），7.02（dd，J＝1.76，8.21Hz，1H），6.89-6.82（m，3H），4.68（m，1H），4.16（s，1H），3.77（s，3H），2.91（s，3H），2.74-2.64（m，2H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ178.08，161.06，151.10，135.95，132.41，129.82，125.81，125.58，124.49，116.45，115.07，73.37，67.12，56.15，55.78，39.51.
质谱（M+H）410
按1.54 mol H2O计：
理论值    实测值
C  49.46    49.54
H  6.01    4.43
N  9.61    9.53
HPLC：纯度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝9.6分钟。
实施例39
（R）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-α-（4-甲氧基苯基）-4-甲氧基苯乙酰胺
Figure 941132978_IMG104
A.α-氨基-二-（4-甲氧基苯基）乙酰胺
通过向α-氯-二-（4-甲氧基苯基）乙酰氯（2.2g，6.8mmol）[按美国专利第3006917号所述由α-羟基-二-（4-甲氧基苯基）乙酸（制备方法见T.Ohwada等人，J.Amer.Chem.Soc.，110，1862（1988））制得]的无水二氧六环（30ml）溶液中鼓泡通入NH33小时，转化成标题化合物。滤出氯化铵并浓缩后，将残留物用EtOAc重结晶2次，然后用硅胶色谱纯化，以EtOAc→5%MeOH/EtOH洗脱，得到标题化合物（468mg，24%）。
B.（R）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-α-（4-甲氧基苯基）-4-甲氧基苯乙酰胺
按实施例19的步骤D-F中所述的方法将α-氨基-二-（4-甲氧基苯基）乙酰胺转化成标题化合物，但有下列改动：1）步骤D后，第一硅胶柱的色谱溶剂是3% MeOH/二氯甲烷，对第二硅胶柱是1∶1EtOAc/己烷;2）步骤E后，将产物用2% MeOH/二氯甲烷由硅胶上洗脱;3）在步骤F中，氢解在1个大气压H2下进行10分钟;以及4）标题化合物用制备TLC以10%MeOH/二氯甲烷纯化。
1H NMR（CD3OD，400MHz）：δ2.31（m，2H），2.90（s，3H），3.77（s，6H），4.57（m，1H），6.80-7.40（m，11H，芳香）.
13CNMR（CD3OD）：δ39.57，53.13，55.75，72.80，74.06，114.19，116.35，124.83，125.64，131.14，135.88，136.00，136.25，150.90，160.21，178.76.
MS（M+H）516
按0.76 mol H2O计：
理论值    实测值
C  56.74    56.94
H  5.81    5.68
N  7.94    7.74
HPLC：纯度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝15.4分钟。
实施例40
4-[[[5-[2-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]氨基]磺酰基]苯甲酸甲酯
Figure 941132978_IMG105
A.5-溴乙酰基-2-苯基甲氧基苯基]氨基]磺酰基]苯甲酸甲酯
标题化合物通过将5-乙酰基-2-苯基甲氧基苯基]氨基]磺酰基]苯甲酸甲酯溴化来制备。所述的苯甲酸甲酯化合物按照实施例1的步骤F的部分4中所述的方法，通过1-[4-苯基甲氧基-3-氨基]苯基乙酮（见实施例1的步骤F的部分3所述）与4-（氯磺酰基）苯甲酸甲酯（通过在乙醚中用重氮甲烷滴定商购得的4-（氯磺酰基）苯甲酸制得）偶联制得，但有以下变动：将偶联的产物用硅胶以40%EtOAc/己烷进行色谱纯化，然后用EtOAc/己烷重结晶。
将5-乙酰基-2-苯基甲氧基苯基]氨基]磺酰基]苯甲酸甲酯（608mg，1.38mmol）和Br2（221mg，1.38mmol）的1∶3HOAc/THF（20ml）溶液于20℃搅拌过夜，再加入70mg Br2并搅拌24小时。用EtOAc稀释后，将溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩后，将残留物用硅胶色谱纯化，用30% EtOAc/己烷作洗脱剂，得到标题化合物（536mg，75%）。
B.4-[[[5-[2-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]氨基]磺酰基]苯甲酸甲酯
标题化合物通过按实施例1的步骤D和E中所述的将商购得的2-（3，4-二甲氧基苯）乙胺与5-溴乙酰基-2-苯基甲氧基苯基]氨基]磺酰基]苯甲酸甲酯偶联以及后继反应来制备，但有以下变动：1）省去步骤D的制备HPLC纯化，和2）步骤E的催化剂是Pd（OH）2。
1H NMR（270MHz，DMSO-d6）：δ2.6-2.7（m，3H），2.8-2.9（m，2H），3.72（s，3H，OCH3），3.73（s，3H，OCH3），3.83（s，3H，CO2CH3），4.49（br t，1H），6.60（d，1H，J＝8.21Hz），6.72（m，2H），6.80（s，1H），6.86（d，1H，J＝8.21Hz），7.06（s，1H），7.82（d，2H，J＝8.8Hz），8.00（d，2H，J＝8.8Hz）.
13C NMR（67.7MHz，DMSO-d6）：δ33.9，48.6，49.9，52.4，55.4，55.5，56.0，70.2，111.9，112.5，113.4，120.4，120.7，121.0，126.9，127.8，129.3，131.6，131.7，133.8，147.2，148.6，149.4，165.4.
MS（M+H）531
理论值    实测值
C  58.86    58.65
H  5.70    5.67
N  5.28    5.37
S  6.04    5.91
HPLC：纯度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝17.7分钟。
实施例41
N-[5-[2-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]苯甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG106
A.2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-（苯甲磺酰基）氨基]苯基乙酮
按实施例40的步骤A中所述的方法，通过将1-[4-苯基甲氧基-3-（苯甲磺酰基）氨基]苯基乙酮溴化来制备标题化合物。所述的苯基乙酮化合物按实施例1的步骤F的部分4中所述的方法，由1-[4-苯基甲氧基-3-氨基]苯基乙酮（见实施例1的步骤F的部分3中所述）与商购得的苯甲磺酰氯偶联制得。
B.N-[5-[2-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]苯甲磺酰胺
标题化合物通过如实施例1的步骤D和E中所述的将商购得的2-（3，4-二甲氧基苯）乙胺与2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-（苯甲磺酰基）氨基]苯基乙酮偶联以及后继反应来制备，但有以下变动：1）省去步骤D的制备HPLC纯化，和2）步骤E的催化剂是Pd（OH）2，以及终产物用制备HPLC以41%溶剂B纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.9-3.0（m，2H），3.0-3.3（m，4H），3.80（s，3H，OCH3），3.83（s，3H，OCH3），4.38（s，2H），4.82（m，1H），6.8-6.95（m，4H），7.05-7.10（dd，1H），7.31（s，5H），7.38（d，1H）.
13C NMR（67.7MHz，CD3OD）：δ32.7，50.1，55.1，56.5，58.8，69.7，113.5，113.7，116.5，122.2，124.6，126.6，129.5，130.5，130.7，132.1，133.6，149.8，150.4，150.9.
MS（M+H）487
按1.21 mol H2O和1.0 mol TFA计：
理论值    实测值
C  52.11    52.11
H  5.41    5.15
N  4.50    4.40
F  9.16    9.06
S  5.15    5.25
HPLC：纯度97%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝17.0分钟。
实施例42
N-[5-[2-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]-4-甲基苯磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG107
A.2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-（4-甲基苯磺酰基）氨基]苯基乙酮
按实施例40的步骤A中所述的方法，通过将1-[4-苯基甲氧基-3-（4-甲基苯磺酰基）氨基]苯基乙酮溴化来制备标题化合物，但有以下变动：1）反应在二氯甲烷中进行6小时;2）粗产物用95%EtOH重结晶2次来纯化。1-[4-苯基甲氧基-3-（4-甲基苯磺酰基）氨基]苯基乙酮按实施例1的步骤F的部分4中所述的方法，由1-[4-苯基甲氧基-3-氨基]苯基乙酮（见实施例1的步骤F的部分3中所述）与商购得的4-甲基苯磺酰氯偶联制得。
B.N-[5-[2-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]4-甲基苯磺酰胺，三氟乙酸盐
用实施例1的步骤D和E中所述的方法，通过将商购得的2-（3，4-二甲氧基苯）乙胺与2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-（4-甲基苯磺酰基）氨基]苯基乙酮偶联以及后继反应来制备标题化合物，但有以下变动：1）省去步骤D的制备HPLC纯化，和2）步骤E的催化剂是Pd（OH）2，以及终产物用制备HPLC以41%溶剂B纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.35（s，3H），2.9-3.0（m，2H），3.0-3.2（m，2H），3.22-3.28（br d，2H），3.81（s，3H，OCH3），3.83（s，3H，OCH3），3.75-3.85（m，1H），6.70（d，1H，J＝8.2Hz），6.8-7.02（m，4H），7.28（d，2H，J＝8.2Hz），7.44（d，1H，J＝2.4Hz），7.62（d，2H，J＝8.8Hz）.
13C NMR（67.7MHz，CD3OD）：δ21.4，32.7，50.0，55.1，56.5，69.7，113.5，113.7，116.3，122.2，122.8，124.7，126.1，128.3，130.3，130.5，133.3，138.4，144.8，149.8，150.9，150.9，175.9.
MS（M+H）487
按0.27 mol H2O和1.1 mol TFA计：
理论值    实测值
C  52.96    52.96
H  5.17    5.11
N  4.54    4.31
F  10.16    10.08
S  5.20    5.26
HPLC：纯度＞98%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝17.6分钟。
实施例43
N-[5-[2-[[二（4-甲氧基甲基苯基）甲基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG108
A.4，4＇-双-溴甲基二苯酮
将含有商购得的4，4＇-二甲基二苯酮（6.3g，30mmol）的NBS（11g，62mmol）在二氯甲烷（100ml）中的悬浮液回流5小时，同时用太阳灯照射。浓缩后，将得到的固体依次用1∶1己烷/四氯化碳和1N  NaOH水溶液研制1次和3次。然后将得到固体用30%己烷/四氯化碳重结晶，得到8.4（76%）标题化合物。
B.4，4＇-双-甲氧基甲基二苯酮
将含有4，4＇-双-溴甲基二苯酮（2.1g，5.7mmol）的0.46MNaOMe/MeOH溶液（30ml）回流42小时。冷却后，将反应混合物在EtOAc和5%硫酸氢钾水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物用硅胶色谱纯化，以1∶4EtOAc/己烷洗脱，得到1.11g（70%）标题化合物。
C.N-[5-[2-[[二（4-甲氧基甲基苯基）甲基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
按实施例1的步骤C中所述的方法将4，4＇-二-甲氧基甲基二苯酮转化成4，4＇-双-甲氧基甲基二苯甲基胺，但有以下变动：1）胺化反应在175℃进行18小时;和2）用水稀释后，将酸水解反应混合物用乙醚提取2次后碱化，用EtOAc提取3次，并分离出期望的胺。
标题化合物按实施例5的步骤B中所述，通过2-溴-1-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮与4，4＇-二甲氧基甲基二苯甲基胺偶联及后继反应来制备，但有以下变动：在转化成TFA盐后，将粗产物用制备HPLC纯化，用40%溶剂B作洗脱剂。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.89（s，3H），3.0-3.1（m，2H），3.36（s，3H），3.37（s，3H），4.45（s，2H），4.47（s，2H），4.9（1H），5.62（s，1H），6.84（d，1H），7.01（dd，1H），7.29（d，1H），7.4-7.55（m，8H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δδ39.6，54.3，58.5，66.6，69.7，74.9，116.6，124.4，125.3，126.1，128.8，129.1，129.4，129.6，129.7，130.1，133.6，136.1，136.4，141.0，141.1，151.7.
质谱（M+H）501
按2.35 mol H2O和1.2 mol TFA计：
理论值    实测值
C  50.18    50.18
H  5.62    5.22
N  4.12    4.37
S  4.72    4.77
F  10.06    10.22
HPLC：纯度＞98%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用35分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝17.4分钟。
实施例44
（R），（R）-N-[5-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG109
A.N-[5-[（R）-1-（羟基-2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺，环氨基甲酸乙酯
标题化合物按实施例19步骤D-E中所述，通过α-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）苯乙胺（制备见实施例3）与（R）-N-[5-[2-碘-1-[（三乙基甲硅烷基）氧基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺缩合及后续反应，生成N-[5-[（R）-1-（羟基-2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺。随后将如此生成的N-[5-[（R）-1-（羟基-2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺按实施例22的步骤A中所述的方法转化成标题化合物，但有以下变动：将两个非对映体产物用制备HPLC C18HPLC柱分离，用86%溶剂B（溶剂A＝90%H2O/MeOH;溶剂B＝90% MeOH/H2O）洗脱，得到非对映体A和B。
B.（R），（R）-N-[5-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
标题化合物按实施例22的步骤B和C中所述的方法由N-[5-[（R）-1-（羟基-2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺，环氨基甲酸乙酯非对映体A来制备，但最终的HPLC纯化使用46%溶剂B。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.9（s，3H），3.04（m，1H），3.2-3.3（m，2H），3.52（m，1H），4.43（m，1H），4.77（m，1H），5.94（s，2H），6.75（s，2H），6.86-7.4（m，9H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.6，40.1，53.5，65.8，69.96，103.0，109.0，109.5，124.2，124.27，125.45，126.0，128.0，128.48，129.5，130.3，133.57，136.8，149.96，150.1，151.6.
质谱（M+H）471
[α]D＝-38.0°（c＝0.51，MeOH）
按1.0 mol H2O和1.13 mol TFA计：
理论值    实测值
C  51.09    51.09
H  4.76    4.32
N  4.54    4.43
S  5.19    5.05
F  10.43    10.05
HPLC：纯度＞94%，Shimadzu  LC-6A，YMC  S3  ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用35分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝18.5分钟。
实施例45
（R），（S）-N-[5-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG110
按实施例22的步骤B和C中所述的方法由N-[5-[（R）-1-（羟基-2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺，环氨基甲酸乙酯非对映体B（制备参见实施例44的步骤A）制备标题化合物，但最终的HPLC纯化使用46%溶剂B。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.80（m，1H），2.9（s，3H），3.03（m，1H），3.24（m，1H），3.43（m，1H），4.46（m，1H），4.88（m，1H），5.97（s，2H），6.75（s，2H），6.84-7.4（m，9H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.6，40.5，53.5，65.2，69.5，103.0，108.85，109.5，116.6，124.25，125.26，126.1，128.1，129.6，130.37，133.57，136.7，150.07，150.18，151.6.
质谱（M+H）471
[α]D＝+2.7°（c＝0.55，MeOH）
按1.0 mol H2O和1.13 mol TFA计：
理论值    实测值
C  57.91    57.92
H  4.43    4.12
N  4.08    3.97
S  4.67    4.62
F  14.11    13.82
HPLC：纯度＞95%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用35分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝18.5分钟。
实施例46
N-[5-[2-[[二（4-甲氧基苯基）甲基]氨基]-1-羟基乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺
Figure 941132978_IMG111
A.1-[4-氟-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮
用实施例1的步骤F部分1、3和4中所用的方法由商购得的4-氟苯乙酮制备标题化合物，但有以下变动：1）在部分1，发烟硝酸既是溶剂，又是试剂;反应在-5℃开始，然后于20℃进行20小时;2）分离后，将产物在硅胶上以10%EtOAc/己烷作洗脱剂进行层析;3）在部分3中，还原是在40磅/平方英寸H2压下使用PtO2作催化剂，使用Parr摇动器;和4）将分离的产物在硅胶上以20%EtOAc/己烷作洗脱剂进行色谱纯化，得到标题化合物。
B.2-溴-1-[4-氟-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮
向搅拌的20℃的含1-[4-氟-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮（1.0g，4.3mmol）的40%  HOAc/THF溶液（4ml）中加入溴（223ml，4.3mmol）。搅拌1小时后，再加入等量的溴，将反应进行3.5小时，随后用TLC（1∶1  EtOAc/己烷）判断反应完全。用EtOAc稀释后，将有机层依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，浓缩后，用EtOH重结晶，分离到0.58g（44%）标题化合物。
C.N-[5-[2-[[二（4-甲氧基苯基）甲基]氨基]-1-羟基乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺
按实施例1的步骤D中所述的方法，通过2-溴-1-[4-氟-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮与4，4′-二甲氧基二苯甲基胺（制备见实施例14所述）偶联制备标题化合物，但有以下改动：偶联和还原后将粗产物用硅胶层析纯化，用75%  EtOAc/己烷洗脱，得到纯化标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.6（m，1H），2.8（m，1H），2.98（s，3H），3.76（s，6H），4.6（dd，1H），4.77（s，1H），7.03（dd，8H），7.05-7.23（m，2H），7.49（d，1H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.76，55.22，65.55，71.38，113.89，115.42，115.71，120.99，123.76，123.87，124.22，124.39，128.14，135.58，135.84，139.74，151.42，155.02，158.63.
质谱（M-H）473
按0.52 mol H2O计：
理论值    实测值
C  59.58    59.70
H  5.84    5.62
N  5.79    5.67
S  6.63    6.43
F  3.93    4.21
HPLC：纯度＞98%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在220nm检测;梯度洗脱0-100%B，用30分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝21.4分钟。
实施例47
N-[2-羟基-5-[（R）-1-羟基-2-[[2-苯基-1-（3-噻吩基）乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG112
A.α-噻吩基苯乙胺
用实施例1的步骤A-C中所述的方法将商购得的3-噻吩甲醛转化成标题化合物，但有下列变动：1）步骤A的色谱使用10%  EtOAc/己烷作洗脱剂;2）省去步骤B的色谱;和3）在步骤C中，在将酸水解反应混合物用水稀释后，用乙醚提取2次后碱化，用EtOAc提取3次，浓缩后分离得到标题化合物。
B.N-[2-羟基-5-[（R）-1-羟基-2-[[2-苯基-1-（3-噻吩基）乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺
按实施例19的步骤D-E中所述的方法将α-噻吩基苯乙胺转化成标题化合物，但有以下变动：1）步骤D的色谱纯化用20%  EtOAc/己烷作洗脱剂;2）省去步骤E的色谱纯化;和3）按实施例8的步骤B中所述的方法（但有以下变动：反应在0℃进行;以及终产物用制备HPLC纯化，用44%溶剂B作洗脱剂）除去苄基醚保护基团。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.76-2.9（m，1H），2.899（s，1.8H），2.908（s，1.2H），3.00-3.08（m，1H），3.19-3.34（m，2H），3.4-3.5（m，1H），4.67（m，1H），6.85（m，1H），7.03（m，3H），7.15-7.23（m，4H），7.30（m，1H），7.39（m，1H），7.54（1，H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ39.63，40.1，40.5，53.38，53.53，57.16，57.48，60.51，61.09，69.51，70.1，70.3，116.6，124.3，124.4，125.26，125.4，126.1，127.1，127.97，128.06，128.14，129.0，129.59，130.3，133.6，135.6，134.0，136.8，151.65.
质谱（M+H）433
HPLC：纯度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;梯度洗脱0-100%B，用35分钟（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝19.6分钟。
实施例48
（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
A.α-（4-甲氧基苯基）-4-氟苯乙胺
将商购得的4-氟苯基乙酸在亚硫酰氯中回流转化成相应的酰基氯后，将其用实施例9的步骤A中所述的方法转化成1-（4-甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙酮。将1-（4-甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙酮用实施例1的步骤C中所述的方法转化成α-（4-甲氧基苯基）-4-氟苯乙胺，但有以下变动：在将酸水解反应混合物用水稀释后，用乙醚提取2次，然后碱化，用EtOAc提取3次，浓缩后分离得到标题化合物。
B.（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺
按实施例19的步骤D中所述的方法将α-（4-甲氧基苯基）-4-氟苯乙胺转化成（R）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺，但有以下变动：1）20%  EtOAc/己烷由硅胶上洗脱的产物为2个非对映体的混合物;和2）硅胶上反复层析，用16%  EtOAc/己烷洗脱，先洗脱出R，R非对映体A，然后洗脱出R，S非对映体B。
按实施例19的步骤E中所述的方法将非对映体A（R），（R）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺脱甲硅基化，但省去了色谱纯化，通过在含有0.4ml TFA的甲醇（-100ml）中于20磅/平方英寸用Parr摇动器氢化1小时而将苄基醚保护基团除去。在HPLC鉴定反应完全后，将反应混合物用0.5微米滤器过滤后浓缩。粗产物用C18HPLC柱进行制备HPLC色谱纯化，用52%溶剂B洗脱（溶剂A＝10% MeOH，90% H2O，0.1% TFA;溶剂B＝90% MeOH，10% H2O，0.1% TFA），浓缩并冷冻干燥后得到标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.84-2.93（m，1H），2.9（s，3H），3.05（t，1H），3.22（t，1H），3.5（dd，1H），3.78（s，3H），4.42（dd，1H），4.70（dd，1H），6.84-7.04（m，8H），7.29（d，2H），7.31（d，1H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ38.95，39.3，53.33，55.49，65.21，69.74，115.36，115.73，116.0，116.27，124.08，125.1，125.8，126.21，130.8，131.84，131.95，132.4，133.1，151，161.8.
质谱（M+H）475
[α]22 D＝-31°（c＝0.28，MeOH）
HPLC：纯度93%，保留时间：19.4分钟，测定条件见实施例1中所述。
实施例49
（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
将实施例48的B步骤中所述的非对映体B（R），（S）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺用实施例48的步骤B中所述的方法转化成标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.84-2.93（m，1H），2.9（s，3H），3.05（t，1H），3.22（t，1H），3.5（dd，1H），3.78（s，3H），4.42（dd，1H），4.70（dd，1H），6.84-7.04（m，8H），7.29（d，2H），7.31（d，1H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.27，39.36，53.1，55.49，65.0，69.2，115.38，115.74，116.03，116.28，124.2，124.91，125.7，130.71，130.80，131.85，131.95，132.6，133.28，150，161.
质谱（M+H）475
[α]22 D＝-31°（c＝1.9，MeOH）
HPLC：纯度98%，保留时间19.4分钟，测定条件见实施例1中所述。
实施例50
（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-羟基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG115
A.α-（4-苯基甲氧基苯基）-4-氟苯乙胺
向-20℃的N-[1-（4-甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]甲酰胺（1.6g，5.86mmol）（制备见实施例48的步骤A）的二氯甲烷（100ml）溶液中加入11ml 1N BBr3己烷溶液。温至0℃后，搅拌1小时，再加入5ml BBr3溶液。40分钟后，经HPLC分析反应完全。将反应混合物转移至搅拌的4℃碳酸氢钠水溶液中终止反应，并用二氯甲烷提取3次。将有机相用pH4 NaH2PO4、盐水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩，得到1.4g N-[1-（4-羟基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]甲酰胺，为黄色固体。在氮气气氛下向50℃的含苄基溴（400mg，2.3mmol）和N-[1-（4-羟基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]甲酰胺（450mg，1.7mmol）的DMF（10ml）中加入60% NaOH（200mg，5mmol）。1小时后用水终止反应，用EtOAc（3x）提取。有机相用水（3次）、盐水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩，得到1g粗产物。在硅胶上进行闪层析，用1∶1EtOAc/己烷洗脱，得到300mg N-[1-（4-苯基甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]甲酰胺。将含有N-[1-（4-苯基甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]甲酰胺（300mg，0.86mmol）和NaOH（200mg，5mmol）的1∶1 EtOAc/H2O溶液（10ml）回流40小时，用水稀释，并用EtOAc提取3次。将有机相用水（3次）、盐水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩，得到290mgα-（4-苯基甲氧基苯基）-4-氟苯乙胺。
B.（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-羟基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺
按实施例48的步骤A中所述的方法将α-（4-苯基甲氧基苯基）-4-氟苯乙胺转化成（R）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（4-苯基甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺。层析分离R，R和R，S非对映体后，将R，R非对映体按所述转化成标题化合物，但最终的HPLC纯化使用38%溶剂B。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.87（dd，1H），2.9（s，3H），3.05（t，1H），3.25（t，1H），3.5（dd，1H），4.33（dd，1H），4.71（dd，1H），6.77（d，2H），6.84-6.92（m，3H），6.98-7.03（m，3H），7.15（d，2H），7.31（d，1H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.0，39.32，53.29，65.36，69.74，115.71，115.96，116.3，116.74，124.04，124.93，125.1，125.8，130.8，131.85，131.95，132.6，133.33，151，159.65.
质谱（M+H）461
[α]22 D＝-28.6°（c＝0.95，MeOH）
按0.25 mol H2O和1.4 mol TFA计：
理论值    实测值
C  49.61    49.58
H  4.34    4.35
N  4.48    4.46
S  5.13    5.24
F  15.82    15.90
HPLC：纯度99%，保留时间＝16.0分钟，测定条件见实施例1中所述。
实施例51
（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-羟基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG116
按实施例50的步骤B中所述的方法将实施例50的步骤B中所述的非对映体B（R），（S）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（4-苯基甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺转化成标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.78（t，1H），2.89（s，3H），2.99（t，1H），3.28（t，1H），3.43（dd，1H），4.39（dd，1H），4.88（m，1H），6.78（d，2H），6.84-6.92（m，3H），6.98-7.03（m，3H），7.15（d，2H），7.28（d，1H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.3，39.4，53.03，64.65，69.2，115.72，116.0，116.33，116.76，123.96，124.61，124.95，125.76，130.73，131.86，131.96，132.68，133.31，151，159.61.
质谱（M+H）461
[α]22 D＝-2.9°（c＝0.8，MeOH）
按0.25 mol H2O和1.4 mol TFA计：
理论值    实测值
C  49.61    49.59
H  4.34    4.15
N  4.48    4.42
S  5.13    5.25
F  15.82    15.71
HPLC：纯度：97%，保留时间＝16.0分钟，测定条件见实施例1中所述。
实施例52
（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-苯基甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG117
按实施例48的步骤B中所述的方法将实施例50的步骤B中所述的非对映体B（R），（S）-N-[5-1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（4-苯基甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺转化成标题化合物，但有以下变动：Parr氢化用HPLC仔细监测以确保反应在氢解一个苄基醚后终止;和2）最终的HPLC纯化使用68%溶剂B。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.78（t，1H），2.89（s，3H），3.0（dd，1H），3.28（t，1H），3.43（dd，1H），4.46（dd，1H），4.88（m，1H），5.07（s，2H），6.87（m，3H），6.98-7.02（m，5H），7.24-7.4（m，8H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.3，39.35，53.1，64.8，69.2，70.79，115.77，116.03，116.29，116.46，124.0，124.89，125.15，125.22，128.41，128.72，129.23，130.71，131.83，131.95，132.5，133.25，151，160.
质谱（M+H）551.
[α]22 D＝+5.8°（c＝0.4，MeOH）
HPLC：纯度：95%，保留时间＝24.0分钟，测定条件见实施例1中所述。
实施例53
（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-（3-三氟甲基苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
A.α-（4-甲氧基苯基）-3-三氟甲基苯乙胺
将商购得的3-三氟甲基苯基乙酸在亚硫酰氯中回流转化成相应的酰基氯后，将其用实施例9的步骤A中所述的方法转化成1-（4-甲氧基苯基）-2-（3-三氟甲基苯基）乙酮，但酮粗品在硅胶上用4∶1己烷/EtOAc层析。将1-（4-甲氧基苯基）-2-（3-三氟甲基苯基）乙酮用实施例1的步骤C中所述的方法转化成α-（4-甲氧基苯基）-3-三氟甲基苯乙胺，但有以下变动：（1）该胺化反应需要43小时;和2）在将酸水解反应混合物用水稀释后，用乙醚提取2次，然后碱化，用EtOAc提取3次，浓缩后分离得到标题化合物。
B.（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-（3-三氟甲基苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
按实施例48的步骤B中所述的方法将α-（4-苯基甲氧基苯基）-3-三氟甲基苯乙胺转化成（R）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（4-苯基甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺。在经用1%  MeOH/二氯甲烷将20×20分析硅胶板多次展开而层析分离出R，R和R，S非对映体后，将R，R非对映体按实施例48的步骤B中所述转化成标题化合物，但最终的HPLC纯化使用57%溶剂B。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.95（m，1H），3.01（s，3H），3.19（t，1H），3.45（m，1H），3.71（dd，1H），3.87（s，3H），4.55（dd，1H），4.85（dd，1H），6.95-7.15（m，4H），7.35-7.53（m，7H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.32，39.44，53.39，55.53，64.89，69.76，115.44，116.29，124.1，124.47，125.13，125.78，125.89，126.84，126.89，129.99，130.83，133.3，133.99，138.05，151.38，162.
质谱（M+H）525
[α]22 D＝-30.2°（c＝0.53，MeOH）
按0.12 mol H2O和1.25 mol TFA计：
理论值    实测值
C  49.35    49.36
H  4.29    3.93
N  4.19    4.06
S  4.79    4.93
F  19.16    19.20
HPLC：纯度：99%，保留时间＝21.5分钟，测定条件见实施例1中所述。
实施例54
（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-（3-三氟甲基苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG119
按实施例48的步骤B中所述的方法将实施例53的步骤B中所述的非对映体B（R），（S）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-（3-三氟甲基苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺转化成标题化合物，但最终的HPLC纯化使用60%溶剂B。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.89（t，1H），3.00（s，3H），3.13（m，1H），3.49（m，1H），3.65（dd，1H），3.87（s，3H），4.61（dd，1H），4.97（dd，1H），6.94-7.12（m，4H），7.36-7.54（m，7H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.29，39.85，53.19，55.55，64.15，69.22，115.46，116.32，123.98，124.51，124.56，124.97，125.59，125.74，126.85，126.89，130.01，130.73，133.28，134.0，138.01，151.33，161.9.
质谱（M+H）525
[α]22 D＝+0.5°（c＝0.55，MeOH）
按0.3 mol H2O和1.22 mol TFA计：
理论值    实测值
C  49.26    49.26
H  4.34    4.05
N  4.19    4.07
S  4.79    5.00
F  18.91    18.87
HPLC：纯度：99%，保留时间21.6分钟，测定条件见实施例1中所述。
实施例55
（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-二氟甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG120
A.4-二氟甲氧基苯甲酸
将二氟氯甲烷鼓泡通入75℃的含有商购得的4-羟基苯甲酸甲酯（7.5g，5.0mmol）和叔丁醇钾（5.6g，5mmol）的异丙醇（100ml）溶液中。2小时后再加入4g叔丁醇钾，并使反应继续2小时。将反应混合物用水稀释，用EtOAc提取3次。有机相用水（3次）、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到12g 4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯，为油状物。将该4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯粗品在含有KOH（3.4g，61mmol）的2∶1MeOH/H2O中回流2小时，然后用水稀释。水相用1∶1乙醚/己烷洗涤2次后，用2.5N硫酸酸化至pH1，过滤收集标题化合物，为白色固体（8.6g）。
B.α-（4-二氟甲氧基苯基）-4-氟苯乙胺
向在氮气下搅拌的Zn粉（3.3g，50mmol）和Pd（PPh3）4（1.45g，1.25mmol）在DME（20ml）中的悬浮液中加入10ml含4-氟苄基溴（4.9g，26mmol）和4-二氟甲氧基苯甲酰氯（4.7g，25mmol）（经将4-二氟甲氧基苯甲酸在SOCl2中回流制得）的DME中。在20℃搅拌40小时后，将反应混合物用EtOAc和水稀释，用硅藻土过滤，然后浓缩。将产物粗品溶于EtOAc中，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩至10g产物粗品，用硅胶层析纯化，用1∶2二氯甲烷/己烷洗脱，得到4g 1-（4-二氟甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙酮。将其用实施例1的步骤C中所述的方法转化成标题化合物，但有以下变动：1）将酸水解反应混合物用水稀释后，用乙醚提取2次，然后碱化，用EtOAc提取3次，浓缩后分离标题化合物;和2）标题胺由脱烷基的α-（4-羟基苯基）-4-氟苯乙胺经用C18HPLC柱以50%溶剂B洗脱的制备HPLC色谱纯化。
（溶剂A＝10% MeOH，90% H2O，0.1% TFA;溶剂B＝90% MeOH，10%H2O，0.1% TFA）
C.（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-二氟甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
按照实施例48的步骤B中所述的方法，将α-（4-二氟甲氧基苯基）氧基-4-氟苯乙胺转化成（R）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（4-苯基甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺。通过用0.25mm硅胶板以二氯甲烷进行多次展开将R，R和R，S非对映体色谱分离后，按照实施例48的步骤B所述将R，R非对映体转化为标题化合物，只是将60%溶剂B用于最终HPLC纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.88（m，1H），2.92（s，3H），3.11（t，1H），3.24（t，1H），3.58（dd，1H），4.52（dd，1H），4.78（dd，1H），6.85（t，1H），6.86-7.07（m，6H），7.27（ABq，4H），7.33（d，1H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ40.58，41.02，55.18，66.57，71.39，115.06，117.51，117.83，118.87，121.92，122.67，125.73，126.88，127.49，133.00，133.17，133.55，133.66，133.95，134.01，134.93，153.07，155.18.
质谱（M+H）511
[α]22 D＝-33.4°（c＝0.47，MeOH）
按0.48 mol H2O和1.37 mol TFA计：
理论值    实测值
C  47.55    47.55
H  4.08    3.77
N  4.15    4.12
S  4.75    4.86
F  20.00    19.98
HPLC：纯度97%，保留时间＝20.1分钟，测定条件见实施例1中所述。
实施例56
（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-二氟甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG121
按实施例55的步骤C中所述的方法将实施例55的步骤C中所述的R，S非对映体（R），（S）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（4-二氟甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺转化成标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.78（t，1H），2.90（s，3H），3.05（dd，1H），3.26（t，1H），3.52（dd，1H），4.55（dd，1H），4.84（m，1H），6.85（t，1H），6.86-7.11（m，6H），7.28（ABq，4H），7.29（d，1H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.60，53.64，64.58，69.54，113.70，116.15，116.47，116.61，117.50，120.56，121.31，124.23，124.23，125.29，126.07，131.49，132.16，132.27，132.56，133.51，151.63，153.82.
质谱（M+H）511
[α]22 D＝+1.25°（c＝0.95，MeOH）
按0.59 mol H2O和1.28 mol TFA计：
理论值    实测值
C  47.82    47.82
H  4.15    3.73
N  4.20    3.91
S  4.81    5.10
F  19.48    19.47
HPLC：纯度：98%，保留时间＝20.3分钟，测定条件见实施例1中所述。
实施例57
（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-二氟甲氧基苯基）-2-（苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG122
标题化合物由4-二氟甲氧基苯甲酸（制备见实施例55的步骤A中所述）按实施例55的步骤B和C中所述的方法来制备，但有以下变动：1）Pd偶联采用苄基溴;2）制备TLC分离（R）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2[[1-（4-苯基甲氧基苯基）-2-（苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺的R，R和R，S非对映体需要用1∶4  EtOAc/己烷多次展开;和3）衍生自R，R非对映体的标题化合物的最终HPLC纯化使用54%溶剂B。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.89（m，1H），2.90（s，3H），3.15（t，1H），3.27（t，1H），3.56（dd，1H），4.53（dd，1H），4.75（dd，1H），6.84（d，1H），6.87（t，1H），7.01-7.05（m，3H），7.12-7.18（m，5H），7.3（d，1H），7.39（d，2H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.31，39.76，53.45，64.87，69.7，115.44，116.28，117.18，120.18，124.13，125.81，127.87，129.36，130.08，131.18，131.26，131.68，133.22，136.27，150，153.
质谱（M+H）493
[α]22 D＝-30.7°（c＝0.98，MeOH）
按1.56  mol  TFA计：
理论值    实测值
C  48.59    48.64
H  4.14    4.37
N  4.18    4.24
S  4.78    5.09
F  18.93    19.07
HPLC：纯度：100%，保留时间＝19.9分钟，测定条件见实施例1中所述。
实施例58
（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-二氟甲氧基苯基）-2-（苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG123
按实施例57中所述的方法将实施例57中所述的R，S非对映体（R），（S）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（4-二氟甲氧基苯基）-2-（苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺转化成标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.77（t，1H），2.89（s，3H），3.05（dd，1H），3.26（t，1H），3.50（dd，1H），4.57（dd，1H），4.89（m，1H），6.84（d，1H），6.86（t，1H），6.99-7.03（m，3H），7.12-7.21（m，5H），7.27（d，1H），7.39（d，2H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.28，40.22，53.34，64.33，69.25，116.30，117.23，120.17，123.98，124.94，125.76，127.90，129.36，130.10，131.16，131.33，133.22，136.21，151.34，154.
质谱（M+H）493
[α]22 D＝-2.9°（c＝0.44，MeOH）
按0.22 mol H2O和1.45 mol TFA计：
理论值    实测值
C  48.82    48.82
H  4.25    4.26
N  4.23    4.17
S  4.84    5.19
F  18.23    18.31
HPLC：纯度：100%，保留时间＝20.0分钟，测定条件见实施例1中所述。
实施例59
（R）-N-[5-[2-[[二-（4-二氟甲氧基苯基）甲基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG124
按实施例55的步骤A中所述的方法，将商购得的4，4′-二羟基二苯酮用二氟氯甲烷烷基化，生成4，4＇-双二氟甲氧基二苯酮，将其用实施例1的步骤C中所述的方法转化成4，4′-双二氟甲氧基二苯甲基胺，但有以下变动：1）胺化反应产物在硅胶上以2∶1己烷/EtOAc进行色谱纯化;和2）在将酸水解反应混合物用水稀释后，用乙醚提取2次，然后碱化，用EtOAc提取3次，浓缩后分离4，4′-双二氟甲氧基二苯甲基胺。将该胺按实施例48的步骤B中所述的方法转化成标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.90（s，3H），3.06（m，2H），4.9（m，1H），5.69（s，1H），6.85（d，1H），6.87（t，1H），6.88（t，1H），7.03（dd，1H），7.31（d，1H），7.39（ABq，4H），7.44（ABq，4H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.59，54.37，65.62，69.67，114.05，114.08，116.51，117.47，117.5，120.79，120.87，124.29，125.37，126.08，130.66，132.03，133.34，133.52，133.63，151.67，153.46.
质谱（M+H）545
[α]22 D＝-8.6°（c＝0.73，MeOH）
按3.1 mol H2O和0.7 mol TFA计：
理论值    实测值
C  44.85    44.82
H  4.58    4.50
N  4.12    4.07
S  4.71    4.48
F  17.04    16.89
HPLC：纯度：99%，保留时间＝20.4分钟，测定条件见实施例1中所述。
实施例60
（R），（R）-N-[3-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
A.（R），（R）-N-[2-[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯基乙基]氨基]苯乙醇，盐酸盐
按M.J. Wu等人，JOC，56，1340（1991）中所述通法，将商购得的胡椒醛（12.0g，80.0mmol）和（R）phenylglycinol（11.0g，80.0mmol）于20℃在氯仿中Ar存在下搅拌18小时缩合。浓缩后将反应混合物重复溶于甲苯中并浓缩，得到21.4g干燥的亚胺。将该亚胺在THF（50ml）中的溶液用40分钟加至-45℃的已预先于20℃搅拌18小时的溶液（该溶液通过在氩气条件下将120ml 2M氯化苄基镁/THF加至-45℃的无水CeCl3（60.0g，243mmol）在THF（300ml）中的悬浮液中制得）中。温至20℃后，用800ml水终止反应，并用二氯甲烷提取，用硫酸钠干燥并浓缩后分离到11∶1非对映体混合物。将该游离碱标题化合物通过在0℃加入甲醇HCl从乙醚（500ml）中沉淀出来进行纯化，所述甲醇HCl通过在0℃将AcCl（12.5g，160mmol）仔细加至～40ml甲醇中制得。用～400ml MeOH和1.5L乙醚重结晶后，在0℃过滤，得到23.3g标题化合物。
B.（R）α-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）苯乙胺
按M.K.Mokhallalati等人，Synth.Comm.，23，2055（1993）中所述的通法，将在400ml二氯甲烷中的（R），（R）-N-[2-[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯基乙基]氨基]苯乙醇（由21.1g（R），（R）-N-[2-[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯基乙基]氨基]苯乙醇盐酸盐经从碳酸氢钠水溶液中用二氯甲烷提取3次，用硫酸钠干燥并浓缩新鲜制得）在0℃氩气下用～35分钟加至800ml含Pb（OAc）4（30.6g，69.1mmol）的MeOH中。加完后将反应混合物用200ml二氯甲烷和10%碳酸钠水溶液（600ml）稀释，然后用二氯甲烷提取3次。二氯甲烷提取液用硫酸钠干燥并浓缩后，得到油状物。将其于60℃在含有12ml浓HCl水溶液的150ml水和50ml  MeOH的溶液中搅拌6小时。冷却并用1M  NaOH水溶液碱化至pH12后，将混合物用二氯甲烷（～200ml）提取3次。将合并的有机提取液用硫酸钠干燥，然后浓缩成稠油状物。将得到的油状物溶于500ml乙醚后，向其中加入4M甲醇HCl（40ml）。于0℃滤集生成的白色沉淀。用碳酸氢钠水溶液处理，用二氯甲烷提取，用硫酸钠干燥并浓缩后，得到标题化合物。
C.（R），（R）-N-[3-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺
按实施例19的步骤D和E中所述的方法，通过将（R）α-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）苯乙胺与（R）-N-[3-[2-碘-1-[（三乙基甲硅烷基）氧基]乙基]苯基]甲磺酰胺（按实施例28的步骤A中所述制备）偶联来制备标题化合物。在按实施例19的步骤E中所述除去三乙基甲硅烷基后，将粗产物用C18HPLC柱进行制备HPLC色谱纯化，以60%溶剂B（溶剂A＝10% MeOH，90%H2O，0.1% TFA;溶剂B＝90% MeOH，10% H2O，0.1% TFA）洗脱，浓缩并冷冻干燥后，得到标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.90（m，1H），2.93（s，3H），3.07（t，1H），3.26（t，1H），3.52（dd，1H），4.42（dd，1H），4.85（d，1H），5.96（s，2H），6.76（s，2H），6.94（s，1H），7.03-7.31（m，8H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.25，40.11，53.50，65.85，70.20，103.02，109.05，109.54，118.71，121.14，122.90，124.34，128.06，128.46，129.56，130.37，130.83，136.80，139.97，143.98，149.98，150.15.
质谱（M+H）455
[α]22 D＝-34.3°（c＝0.61，MeOH）
按0.5 mol H2O和1.14 mol TFA计：
理论值    实测值
C  53.18    53.11
H  4.78    4.72
N  4.72    4.59
S  5.40    5.50
F  10.95    10.92
HPLC：纯度：99%，保留时间＝19.1分钟，测定条件见实施例1中所述。
实施例61
（R），（R）-N-[3-[2-[[1-（4-二氟甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG126
标题化合物按实施例19的步骤D和E中所述的方法，通过将α-（4-二氟甲氧基苯基）-4-氟苯乙胺（制备见实施例55的步骤B中所述）与（R）-N-[3-[2-碘-1-[（三乙基甲硅烷基）氧基]乙基]苯基]甲磺酰胺（制备见实施例28的步骤A中所述）偶联来制备，但有以下变动：1）硅胶色谱使用25%  EtOAc/己烷，然后进行制备TLC，用0.3%  MeOH/二氯甲烷将0.25mm二氧化硅板多次展开，分离最初偶联的产物（R）-N-[3-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（4-苯基甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺的R，R和R，S非对映体;和2）将R，R非对映体按实施例60的步骤F中所述转化成标题化合物，但最终HPLC纯化使用56%溶剂B。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.93（s，3H），2.97（m，1H），3.10（t，1H），3.23（t，1H），3.58（dd，1H），4.52（dd，1H），4.84（m，1H），6.80-6.92（m，2H），6.84（t，1H），7.00-7.16（m，4H），7.25（ABq，4H），7.28（m，1H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.15，39.27，53.69，65.19，70.20，116.13，116.42，117.45，118.71，120.51，121.19，122.90，130.85，131.60，131.72，132.12，132.24，143.91.
质谱（M+H）494
[α]22 D＝-31.5°（c＝0.54，MeOH）
按0.99 mol H2O和1.0 mol TFA计：
理论值    实测值
C  49.86    49.90
H  4.50    4.16
N  4.47    4.41
HPLC：纯度：99%，保留时间＝20.8分钟，测定条件见实施例1中所述。
实施例62
（R），（S）-N-[3-[2-[[1-（4-二氟甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG127
用实施例61中所述的方法，将（R）-N-[3-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（4-苯基甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺的R，S非对映体（制备见实施例61中所述）转化成标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.78（m，1H），2.90（s，3H），3.13（dd，1H），3.28（t，1H），3.5（dd，1H），4.56（dd，1H），5.0（d，1H），6.83-7.16（m，7H），6.84（t，1H），7.26（ABq，4H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.24，39.6，53.59，65.0，69.76，116.0，116.2，117.3，118.57，120.52，121.1，122.78，130.83，131.43，131.47，132.14，132.25，143.86.
质谱（M+H）545
[α]22 D＝+7.0°（c＝0.57，MeOH）
按0.69 mol H2O和1.1 mol TFA计：
理论值    实测值
C  49.76    49.80
H  4.38    4.25
N  4.43    4.30
S  5.07    5.25
F  18.93    19.08
HPLC：纯度：98%，保留时间＝20.6分钟，测定条件见实施例1中所述。
实施例63
（R），（R）-N-[5-[2-[[1-（4-二氟甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
标题化合物按实施例19的步骤D和E中所述的方法，通过将α-（4-二氟甲氧基苯基）-4-氟苯乙胺（制备见实施例55的步骤B中所述）与（R）-N-[3-[2-碘-1-[（三乙基甲硅烷基）氧基]乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺[用实施例28的步骤A中所述的制备（R）-N-[3-[2-碘-1-[（三乙基甲硅烷基）氧基]乙基]苯基]甲磺酰胺的方法由2-溴-1-[4-氟-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮（制备见实施例46的步骤B中所述）制得]偶联来制备，但有以下变动：1）硅胶色谱使用20%  EtOAc/己烷，然后进行制备TLC，用二氯甲烷将0.25mm二氧化硅板多次展开，分离最初偶联的产物（R）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（4-苯基甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺的R，R和R，S非对映体;和2）将R，R非对映体按实施例60的步骤F中所述转化成标题化合物，但最终HPLC纯化使用58%溶剂B。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：2.93（m，1H），δ2.98（s，3H），3.11（t，1H），3.23（t，1H），3.58（dd，1H），4.52（dd，1H），4.86（m，1H），6.85（t，1H），6.86-7.23（m，6H），7.26（ABq，4H），7.51（d，1H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.12，40.13，53.61，65.21，69.65，116.13，116.44，117.02，117.31，117.45，120.56，121.25，124.28，125.25，125.37，126.66，131.59，131.73，132.14，132.25，132.54，139.19，153.79.
质谱（M-H）511
[α]22 D＝-28.1°（c＝0.72，MeOH）
HPLC：纯度：99%，保留时间＝21.2分钟、测定条件见实施例1中所述。
实施例64
（R），（S）-N-[5-[2-[[1-（4-二氟甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG129
用实施例63中所述的方法，将（R），（S）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基]2-[[1-（4-苯基甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基乙基]氨基]乙基-2-氟苯基]甲磺酰胺的R，S非对映体（制备见实施例63中所述）转化成标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.78（t，1H），δ2.97（s，3H），3.11（dd，1H），3.27（t，1H），3.50（dd，1H），4.55（dd，1H），4.99（dd，1H），6.85（t，1H），6.88-7.21（m，6H），7.28（ABq，4H），7.46（d，1H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.61，40.16，53.49，64.66，69.27，116.18，116.50，117.05，117.36，117.51，120.62，124.22，125.11，125.22，126.69，131.50，132.16，131.28，132.50，139.16，153.85.
质谱（M-H）511
[α]22 D＝+0.5°（c＝0.81，MeOH）
按0.6 mol H2O和1.25 mol TFA计：
理论值    实测值
C  47.80    47.80
H  4.00    4.01
N  4.21    4.12
S  4.81    4.87
F  22.11    22.12
HPLC：纯度：99%，保留时间21.2分钟，测定条件见实施例1中所述。
实施例65
N-[5-[2-[[1，2-二苯基-1-（三氟甲基）乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG130
A.α-（苯基）α-（三氟甲基）苯乙胺
于4℃氮气下向0.4M六甲基乙硅烷基叠氮化锂的THF（10ml）溶液中加入2，2，2-三氟苯乙酮（0.66g，3.9mmol）。将该溶液于20℃搅拌2小时，冷却至4℃，加入2ml  2M氯化苄基镁/THF。3小时后，用饱和氯化铵水溶液终止反应，用水稀释，并用EtOAc（3次）提取。将有机层依次用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶以4∶1己烷/EtOAc色谱纯化，得到标题化合物。
B.N-[5-[2-[[1，2-二苯基-1-（三氟甲基）乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺
将2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3[（甲磺酰基）氨基]苯基乙酮（133mg，0.44mmol）（制备见实施例1的步骤F中所述）和α-（苯基）-α-（三氟甲基）苯乙胺（150mg，0.6mmol）在2ml含200mg Nal的CH3CN中的混合物在氮气下回流6小时。冷却后将该悬浮液转移至搅拌着的NaBH4（250mg）的EtOH（10ml）悬浮液中。48小时后，用1NHCl终止反应，用水提取，并在将pH调至10后用EtOAc提取3次。将有机提取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，用硅胶色谱纯化，以2∶1己烷/EtOAc洗脱，得到N-[5-[2-[[1，2-二苯基-1-（三氟甲基）乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-苯基甲氧基苯基]甲磺酰胺（22mg），将其按实施例48的步骤B中所述转化成标题化合物，但最终的HPLC纯化使用88%溶剂B。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.58（dd，0.5H），2.7-2.9（m，1.5H），2.86（s，1.5H），2.87（s，1.5H），3.08（m，1H），3.18（m，1H），（4.62（m，1H），4.85（dd，1H），6.8-7.4（m，13H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.41，45.08，51.08，52.0，73.77，74.49，116.21，116.33，124.4，124.68，125.69，125.74，126.03，127.93，128.65，128.77，129.05，129.2，129.31，132.08，135.39，135.50，135.76，137.55，151.0.
质谱（M+H）495
HPLC：纯度：100%，保留时间＝29.2分钟，测定条件见实施例1中所述。
实施例66
α-[[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基）苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺，三氟乙酸盐，非对映体A
Figure 941132978_IMG131
A.α-（氨基甲基）-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺
标题化合物按实施例18的步骤A和B中所述的方法，通过将α-（氨基甲基）-3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯（制备见实施例17的步骤B中所述）转化成α-（氨基甲基）-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺来制备。
B.α-[[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基）苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺，三氟乙酸盐，非对映体A
按实施例19的步骤D中所述的方法，将α-（氨基甲基）-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺转化成α-[[[（R）-2-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺。在硅胶上用EtOAc色谱纯化后，将偶联的产物用过量的二氯甲烷中的TFAA处理1小时。然后用碳酸氢钠水溶液终止反应，用二氯甲烷提取3次。用硫酸钠干燥并浓缩后，在硅胶上用2∶1己烷/EtOAc色谱分离α-[[[（R）-2-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]（三氟乙酰基）氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺的非对映体A和B。将非对映体A与TBAF一起在含有0.3%HOAc的二氯甲烷/THF中搅拌40小时。按实施例19的步骤E中所述处理后，将粗产物在含有碳酸钠的3∶2  MeOH/水中搅拌6小时，然后用水稀释，并用EtOAc提取3次。用硫酸钠干燥并浓缩后，按实施例48的步骤B中所述将α-[[[（R）-2-羟基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺粗品转化成标题化合物，但最终的HPLC纯化使用24%溶剂B。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.87（s，3H），2.90（m，1H），2.92（s，3H），2.97（s，3H），3.10（t，1H），3.18（m，1H），3.58（t，1H），3.81（s，3H），3.82（3H），4.32（m，1H），4.85（m，1H），6.81-6.91（m，3H），6.97（d，1H），7.10（dd，1H），7.38（d，1H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ36.2，37.46，39.57，46.64，51.98，55.34，56.47，69.27，112.37，113.54，115.36，116.69，121.59，124.3，125.49，126.11，128.69，133.4，150.63，151.3，151.65，172.65.
质谱（M+H）482.
[α]22 D＝-82.0°（c＝0.24，MeOH）
按1.5  mol  TFA计：
理论值    实测值
C  46.01    45.93
H  5.02    5.03
N  6.44    6.44
S  4.91    5.05
F  13.10    13.13
HPLC：纯度：98%，保留时间＝11.9分钟，测定条件见实施例1中所述。
实施例67
α-[[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺，三氟乙酸盐，非对映体B
Figure 941132978_IMG132
将α-[[[（R）-2-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]（三氟乙酰基）氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺的非对映体B（制备见实施例66中所述）按实施例66的步骤B中所述的方法转化成标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.88（s，3H），2.92（s，3H），2.94（m，1H），2.97（s，3H），3.10（t，1H），3.22（dd，1H），3.60（m，1H），3.81（s，3H），3.82（3H），4.33（m，1H），4.86（m，1H），6.81-6.91（m，3H），6.97（d，1H），7.11（dd，1H），7.39（d，1H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ36.18，37.46，39.57，46.46，52.24，55.58，56.46，56.48，69.30，112.42，113.54，116.68，121.51，121.59，124.37，125.46，126.11，128.62，133.44，150.64，151.31，151.62，172.73.
质谱（M+H）482.
[α]22 D＝+16.7°（c＝0.52，MeOH）
按0.8 mol H2O和1.5 mol TFA计：
理论值    实测值
C  45.02    45.05
H  5.15    4.75
N  6.30    6.15
S  4.81    4.82
F  12.82    12.72
HPLC：纯度：99%，保留时间＝11.9分钟，测定条件见实施例1中所述。
实施例68
N-[5-[2-[[（R）1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG133
按照实施例1的步骤D中所述的方法通过将2-溴-1-[4-氟-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮（制备方法见实施例46）的步骤B所述）与（R）-α-（3，4-二甲氧基苯基）苯乙胺（制备方法见实施例19的步骤B所述）偶联来制备标题化合物，只是进行下列改变：1）偶联和还原后的粗产物用硅胶以8∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱剂进行色谱;和2）在经过用36%溶剂B进行制备HPLC之后分离出标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.76（t，1H），2.96（s，1.5H），2.97（s，1.5H），3.1（m，1H），3.28（m，1H），3.46（t，1H），3.79（s，3H），3.80（s，3H），4.46（m，1H），4.85（m，1H），6.80-6.92（m，2H），6.96-7.06（m，3H），7.10-7.20（m，5H），7.45（dd，1H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ40.15，40.26，40.75，53.33，53.53，56.36，56.59，65.30，66.02，69.16，69.68，112.47，112.75，112.92，117.01，117.33，122.90，124.17，124.25，125.06，125.18，125.32，126.91，127.28，128.09，129.56，130.40，136.83，139.22，151.02，151.51，154.48，158.12.
质谱（M+H）489
HPLC：纯度：98%，保留时间19.5和19.6分钟，测定条件见实施例9所述。
实施例69
N-[5-[2-[[（R）1-（1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG134
根据实施例1的步骤D所述的方法，通过将2-溴-1-[4-氯-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮（以4-氯苯乙酮为起始物，按照类似于实施例46的步骤A和B所述方法制备，只是按照实施例128的步骤A所述用SnCl2还原硝基）与（R）-α-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）苯乙胺（制备方法见实施例60步骤B所述）偶联制备标题化合物，只是进行下列改变：偶联和还原后的粗产物用硅胶以1∶2乙酸乙酯/己烷为洗脱剂进行色谱纯化。经过用52%溶剂B进行制备HPLC后分离出标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.78（T，1H），2.97（s，1.5H），2.98（s，1.5H），3.08（m，1H），3.24（t，1H），3.428（t，1H），4.46（t，1H），4.9（m，1H），5.97（s，1H），5.98（s，1H），6.76（q，2H），6.95（s，1H），7.02-7.06（m，2H），7.15-7.24（m，4H），7.45-7.55（m，2H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ40.08，40.55，40.72，53.15，53.27，65.27，65.87，103.08，108.79，108.99，109.57，124.28，125.06，125.18，125.38，125.55，128.06，128.12，128.44，128.72，129.62，130.37，131.29，135.73，135.79，136.69，136.74，142.57，150.04，150.09，150.21.
质谱（M+H）489
HPLC：100%纯度，保留时间22.5分钟，测定条件见实施例9所述。
实施例70
N-[5-[2-[[（R）1-（1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-甲氧基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG135
根据实施例1的步骤D所述方法，通过将2-溴-1-[4-甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮（以4-甲氧基苯乙酮为起始物，按照类似于实施例46的步骤A和B所述方法制备）与（R）-α-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）苯乙胺（制备方法见实施例60步骤B所述）偶联制备标题化合物，只是进行下列改变：偶联和还原后的粗产物通过用49%溶剂B进行制备HPLC纯化，得到标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.93（t，1H），3.03（s，1.5H），3.04（s，1.5H），3.17-3.40（m，2H），3.58-3.63（m，1H），4.02（s，1.5H），4.03（s，1.5H），4.55-4.63（m，1H），4.9（m，1H），6.1（s，2H），6.90（d，2H），7.08（d，1H），7.15-7.19（m，3H），7.28-7.33（m，4H），7.50 & 7.54（2d，J＝5.86 & 10.55Hz，1H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ39.63，40.11，40.58，53.44，53.56，56.44，65.21，65.82，69.39，69.94，103.08，108.85，109.02，109.57，112.51，123.27，123.39，124.28，124.98，125.15，127.51，127.57，128.12，128.49，129.59，130.37，134.75，136.74，150.07，150.18，153.18.
质谱（M+H）485
按0.96 mol H2O和1.21 mol TFA计：
理论值    实测值
C  51.47    51.47
H  4.90    4.72
N  4.38    4.19
S  5.01    5.02
F  10.78    10.79
HPLC：100%纯度，保留时间21.5分钟，测定条件见实施例9所述。
实施例71
（R），（R）-N-[5-[2-[[1-（1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯乙基）氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG136
按照实施例63所述方法，将（R）-α-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）苯乙胺（制备方法见实施例60的步骤B所述）转化为标题化合物，只是有以下改变：1）省略制备TLC色谱;2）将52%溶剂B用于HPLC纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.93（m，1H），2.98（s，3H），3.03-3.25（m，2H），3.49（dd，1H），4.43（dd，1H），4.82（dd，1H），5.96（s，1H），5.97（s，1H），6.77（s，2H），6.94（s，1H），7.03-7.06（m，2H），7.17-7.20（m，5H），7.49（d，1H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ40.1，53.43，65.88，69.69，103.06，109.05，109.57，117.0，117.31，124.31，125.23，125.35，126.87，128.08，128.49，129.59，130.36，136.78，139.23，150.03，150.20.
质谱（M+H）473
HPLC：99%纯度，保留时间21.2分钟，测定条件见实施例9所述。
实施例72
（R），（R）-N-[5-[2-[[1-（1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG137
按照实施例71所述方法，将（R）-α-（3，4-二甲氧基苯基）苯乙胺（制备方法见实施例19的步骤B所述）转化为标题化合物，只是有以下改变：1）将标题化合物用硅胶以1∶2乙酸乙酯/己烷为洗脱剂色谱纯化;和2）将45%溶剂B用于HPLC纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.92（m，1H），2.98（s，3H），3.085（t，2H），3.25（td，1H），3.53（dd，1H），3.79（s，3H），3.80（s，3H），4.40（dd，1H），4.8（m，1H），6.84-6.94（m，2H），6.99-7.06（m，3H），7.14-7.20（m，5H），7.49（d，1H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ40.14，40.26，53.53，56.38，56.59，66.02，69.68，112.77，112.95，117.01，117.33，122.93，124.28，125.23，125.35，126.88，127.31，128.06，129.56，130.97，136.92，139.22，151.02，151.54.
质谱（M+H）547
按1.06 mol H2O和1.48 mol TFA计：
理论值    实测值
C  49.65    49.65
H  4.84    4.41
N  4.14    4.06
S  4.74    4.61
F  15.28    15.24
HPLC：98%纯度，保留时间19.7分钟，测定条件见实施例9所述。
实施例73
（R）-N-[5-[2-[[二（4-二氟甲氧基苯基）甲基]氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG138
按照实施例63所述方法，将4，4＇-双二氟甲氧基二苯甲基胺（制备方法见实施例59所述）转化为标题化合物，只是进行以下改变：1）偶联步骤需要在110℃加热135小时;2）省略制备TLC色谱;和3）将52%溶剂B用于HPLC纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.97（s，3H），3.04-3.16（m，2H），5.01（dd，1H），5.07（s，1H），6.87（t，1H），6.88（t，1H），7.15-7.28（m，6H），7.45-7.65（m，5H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ40.21，54.28，65.82，69.49，113.73，117.14，117.42，117.58，120.94，121.03，121.38，124.35，125.24，125.36，130.75，131.01，133.32，133.63，139.23，153.56.
质谱（M+H）489
HPLC：99%纯度，保留时间23.2分钟，测定条件见实施例9所述。
实施例74
α-[[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N-（苯基）苯乙酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG139
按照实施例66所述的方法，将α-（氨基甲基）-3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯（制备方法见实施例17的步骤B所述）先转化为α-（氨基甲基）-3，4-二甲氧基-N-（苯基）苯乙酰胺，然后转化为标题化合物，只是进行以下改变：1）将初始偶联产物α-[[[（R）-2-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N-（苯基）苯乙酰胺用9∶1乙酸乙酯/己烷从硅胶上洗脱，为R，R和R，S非对映体的混合物;和2）将37%溶剂B用于标题化合物的HPLC纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.90（s，1.5H），2.91（s，1.5H），3.10-3.29（m，2H），3.42（dd，1H），3.75（m，1H），3.82（s，3H），3.85（s，3H），4.11-4.18（m，1H），4.82（m，1H），6.89（d，1H），6.98-7.14（m，5H），7.26-7.40（m，3H），7.52-7.56（m，1H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ39.98，51.26，51.58，55.68，55.96，56.92，69.61，69.72，113.13，113.91，117.03，121.79，122.02，122.13，124.84，125.88，125.99，126.54，129.98，130.24，133.81，139.87，151.18，151.49，152.07，171.8.
质谱（M+H）530
按1.45 mol H2O和1.45 mol TFA计：
理论值    实测值
C  48.14    48.15
H  4.94    4.81
N  5.83    5.73
S  4.45    4.54
F  11.46    11.66
HPLC：100%纯度，保留时间18.6分钟，测定条件见实施例9所述。
实施例75
α-[[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N-（苯基甲基）苯乙酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG140
按照实施例66所述的方法，将α-（氨基甲基）-3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯（制备方法见实施例17的步骤B所述）先转化为α-（氨基甲基）-3，4-二甲氧基-N-（苯基甲基）苯乙酰胺，然后按照实施例74所述方法将其转化为标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.92（s，3H），3.06-3.22（m，2H），3.4（m，1H），3.70（m，1H），3.77（s，3H），3.82（s，3H），3.98（m，1H），4.01（m，1H），4.24（d，1H），4.49（dd，1H），4.9（m，1H），6.85-6.98（m，4H），7.07-7.29（m，6H），7.39（d，1H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ40.01，44.57，51.20，51.46，55.53，55.73，56.86，56.92，69.66，69.72，113.04，113.85，117.02，122.33，122.45，124.81，125.85，126.54，128.62，128.88，129.86，130.00，130.09，133.81，140.10，151.15，151.47，152.07，17365，173.70.
质谱（M+H）544
按1.8 mol H2O和1.45 mol TFA计：
理论值    实测值
C  51.03    50.78
H  5.30    4.99
N  5.83    6.06
S  4.45    4.45
F  10.29    10.22
HPLC：100%纯度，保留时间17.7分钟，测定条件见实施例9所述。
实施例76
α-[[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N-（2-苯基乙基）苯乙酰胺，三氟乙酸盐
按照实施例66所述的方法，将α-（氨基甲基）-3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯（制备方法见实施例17的步骤B所述）先转化为α-（氨基甲基）-3，4-二甲氧基-N-（2-苯基乙基）苯乙酰胺，然后按照实施例74所述方法将其转化为标题化合物，只是将40%溶剂B用于最终HPLC纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.71（t，2H），2.92（s，3H），3.16-3.27（m，3H），3.35（m，1H），3.54-3.70（m，2H），3.81（s，3H），3.84（s，3H），3.88（m，1H），4.85（m，1H），6.80-7.15（m，10H），7.39（d，1H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ36.19，39.63，42.05，50.64，50.87，55.11，55.29，56.53，69.31，112.77，113.49，116.64，121.74，121.86，124.43，125.47，126.16，127.28，129.39，129.62，129.79，133.43，140.20，150.76，151.08，151.64，173.23，173.32.
质谱（M+H）558
HPLC：100%纯度，保留时间19.1分钟，测定条件见实施例9所述。
实施例77
（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（3，4-二甲基苯基）-2-苯乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
用实施例19所述方法，由1-（3，4-二甲基苯基）-2-苯基乙酮（制备方法见实施例9所述）制备标题化合物，只是进行下列改变：1）步骤A中，以4∶1己烷/二氯甲烷为洗脱剂，用硅胶色谱将反式肟与少量合成的杂质分离;2）省略步骤E的色谱;和3）标题化合物通过制备HPLC以53%溶剂B来纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.3（s，6H），2.94（m，1H），3.00（s，3H），3.15（t，1H），3.35（t，1H），3.61（dd，1H），4.49（dd，1H），4.81（m，1H），6.95（d，1H），7.08-7.23（m，9H），7.39（d，1H）.
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ19.54，19.77，39.64，40.19，53.6，65.88，69.96，116.64，124.30，125.43，126.06，127.04，128.02，129.52，130.38，130.78，131.42，132.40，133.58，136.90，138.90，139.59，151.53.
质谱（M+H）568
[α]22 D＝-35.0°（c＝1.00，MeOH）
按0.22 mol H2O和1.4 mol TFA计：
理论值    实测值
C  54.33    54.33
H  5.16    4.42
N  4.56    4.31
S  5.22    5.20
F  12.98    12.97
HPLC：97%纯度，保留时间23.6分钟，测定条件见实施例9所述。
实施例78
（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-羟基苯基）-2-（2-噻吩基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
A.α-（4-甲氧基苯基）-2-噻吩乙胺
在将市售的2-噻吩基乙酸在亚硫酰氯中回流转化为相应的酰氯后，用实施例9的步骤A所述方法将其转化为1-（4-甲氧基苯基）-2-（2-噻吩基）乙酮。用实施例1的步骤C所述方法，将1-（4-甲氧基苯基）-2-（2-噻吩基）乙酮转化为α-（4-甲氧基苯基）-2-噻吩乙胺，只是进行下列改动：酸性水解反应，在用水稀释后，用乙醚提取两次，然后碱化，用乙酸乙酯提取3次，浓缩后得到标题化合物。
B.（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-羟基苯基）-2-（2-噻吩基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺
按照实施例19所述的步骤D和E所提出的方法将α-（4-甲氧基苯基）-2-噻吩乙胺转化为（R）-N-[5-（1-羟基-2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-（2-噻吩基）乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺，只是进行下列改变：1）在步骤D中，用20%乙酸乙酯/己烷从硅胶中洗脱出产物，为两种非对映体的混合物;2）在步骤E中，省去色谱纯化步骤。
将4当量BBr3加入到-75℃的（R）-N-[5-[1-羟基-2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-（2-噻吩基）乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺，接着用一个小时时间升温至-40℃，然后用碳酸氢钠水溶液终止反应，并用乙酸乙酯提取3次，得到粗标题化合物。用硫酸钠干燥并浓缩后，将粗产物用制备HPLC色谱纯化，以33%溶剂B（见实施例1的HPLC测定条件）洗脱，在浓缩并冷冻干燥后得到标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.70-2.9（m，1H），2.89（s，1.5H），2.90（s，1.5H），3.00-3.1（m，1H），3.45-3.75（m，2H），4.3-4.48（m，1H），4.70（d，1H），6.72（d，1H），6.80-6.9（m，4H），6.98-7.04（m，2H），7.15-7.34（m，3H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ34.23，34.64，39.66，53.33，53.59，64.75，65.42，69.51，70.06，116.64，117.16，124.40，124.92，125.27，125.41，125.99，126.13，127.86，128.1，131.21，131.3，133.60，138.42，151.75，161.23.
质谱（M+H）449
HPLC：纯度：93%，保留时间19.4分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例79
（R）-N-[5-[2-[[二[4-（2-甲氧基-2-氧代乙氧基）苯基]甲基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
A.二（4-（2-甲氧基-2-氧代乙氧基）苯基）甲胺
按照实施例1的步骤C的方法，将4，4′-二甲氧基二苯酮转化为N-[二（4-甲氧基苯基）甲基]甲酰胺。在0℃氮气气氛下，向上述甲酰胺（2.2g，8.1mmol）的无水二氯甲烷（50ml）溶液中加入1.0M的BBr3的二氯甲烷溶液（20.0ml）。升温至20℃后，搅拌1小时，用碳酸氢钠水溶液终止反应，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤乙酸乙酯部分，用硫酸镁干燥，然后汽提得到1.9g N-[二（4-羟基苯基）甲基]甲酰胺
在20℃氮气气氛下向搅拌着的上述双酚（1.01g，4.1mmol）的无水DMF（5ml）溶液中加入在矿物油中的60%  NaH（460mg，11.5mmol），在15分钟后，加入溴乙酸甲酯（1.06ml，11.2mmol）。搅拌1小时后，用水终止反应，然后用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层（5次），用硫酸镁干燥，并浓缩，用70%  EtOAc/己烷从硅胶中洗脱后，得到1.2g  N-[二（4-（2-甲氧基-2-氧代乙氧基）苯基）甲基]甲酰胺。通过将上述双酯（1.1g，2.8mmol）在含浓HCl（1.0ml）的甲醇（25ml）中回流45分钟得到标题化合物。冷却后，将pH调至11，浓缩并用EtOAc提取（3次），用盐水洗涤EtOAc层，用硫酸镁干燥，然后浓缩，得到标题化合物（305mg）。
B.（R）-N-[5-[2-[[二[4-（2-甲氧基-2-氧代乙氧基）苯基]甲基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺
按照实施例48的步骤B所述方法，将二（4-（2-甲氧基-2-氧代乙氧基）苯基）甲胺转化为标题化合物，只是进行下列改变：1）用1∶1  EtOAc/甲苯从硅胶中洗脱三乙基甲硅烷基醚;和2）用41%溶剂B通过HPLC纯化分离标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ3.0（s，3H），3.24-3.51（m，2H），3.86（s，6H），4.85（s，4H），5.64（s，1H），6.95-7.25（m，6H），7.41（s，1H），7.45-7.65（m，4H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.58，52.67，54.13，59.42，65.90，66.02，69.62，116.36，116.44，116.59，124.16，125.31，126.06，129.66，130.0，130.26，130.52，133.63，151.55，159.87，171.1.
质谱（M+Na）611
[α]D＝-7.14（c＝0.56，MeOH）
HPLC：82%纯度，保留时间17.1分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例80
（R），（R）-N-[5-[2-[[1-（1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
按照实施例19的步骤D和E所述方法，通过（R）-α-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）苯乙胺（制备方法见实施例60的步骤B所述）与（R）-N-[3-[2-碘-1-[（三乙基甲硅烷基）氧基]乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺[利用实施例19的步骤A-C中所述方法，由2-溴-1-[4-氯-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮（其制备方法见实施例69所述）制备]偶联来制备标题化合物，只是进行下列改变：1）用25%  EtOAc/己烷进行硅胶色谱纯化，得到（R），（R）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯乙基]氨基]乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺;2）在步骤E中，先用1∶1  EtOAc/己烷由硅胶中洗脱标题化合物，然后进行最终制备HPLC纯化，用52%溶剂B洗脱（HPLC条件见实施例1）。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.94（m，1H），2.98（s，3H），3.06（m，1H），3.21（t，1H），3.50（dd，1H），4.43（dd，1H），4.83（m，1H），5.97（s，1H），5.98（s，1H），6.76（s，2H），6.93（s，1H），7.02-7.06（m，2H），7.15-7.24（m，4H），7.46（d，1H），7.54（d，1H）
13C NMR（67MHz，CD3OD）：δ40.12，40.72，53.30，65.94，69.66，103.11，109.06，109.60，124.35，125.18，125.44，125.61，128.15，128.47，128.79，129.65，130.40，131.33，
135.83，136.81，142.63，150.07，150.28.
质谱（M+H）489
[α]22 D＝-28.0°（c＝1.0，MeOH）
按0.55 H2O和1.1 mol TFA计：
理论值    实测值
C  50.41    50.41
H  4.39    4.30
N  4.49    4.49
S  5.14    5.21
F  10.04    10.24
Cl  5.68    5.71
HPLC：100%纯度，保留时间20.0分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例81
（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（2，4-二甲氧基-3-吡啶基）-2-苯乙基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺
Figure 941132978_IMG146
按照实施例125的步骤B所述方法，由（R），（S）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（2，4-二甲氧基-3-吡啶基）-2-苯乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺（其制备方法见实施例125的步骤B所述）制备标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.41-2.46（m，1H），2.63（dd，1H），2.91（s，3H），2.89-3.07（m，2H），3.19-3.60（br.s，1H），3.90（s，3H），3.93（s，3H），4.08（t，1H），4.51（dd，1H），6.23（d，1H），6.78（d，1H），6.93（dd，1H），7.09-7.31（m，7H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ38.8，42.0，53.4，53.6，53.9，58.1，70.4，100.7，114.0，117.1，122.2，124.5，126.6，128.3，129.2，134.5，138.7，139.7，149.3，160.0，162.1.
质谱（M+H）488
[α]22 D＝-4.7°（c＝0.17，MeOH）
按1.00 H2O计：
理论值    实测值
C  57.02    57.38
H  6.18    5.86
N  8.31    8.16
S  6.34    5.91
HPLC：99%纯度，保留时间19.8分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例82
（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG147
A.α-（4-甲酯基苯基）苯乙胺
按照实施例55的步骤B所述方法，由4-甲酯基苯甲酰氯（通过将市售的4-甲酯基苯甲酸在SOCl2中回流制备）制备标题化合物，只是进行下列改变：1）使用苄基溴进行Pd偶联生成1-（4-甲酯基苯基）-2-苯基乙酮，将其用5% EtOAc/己烷由硅胶中洗脱，和2）将N-[1-（4-甲酯基苯基）-2-苯乙基]甲酰胺在含1%水的甲醇HCl中的溶液回流，得到标题化合物。
B.（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯
按照实施例19的步骤D、E和F所述方法，由α-（4-甲酯基苯基）苯乙胺制备标题化合物，只是进行下列改变：1）需要三次硅胶柱色谱，以0.5-2%丙酮/二氯甲烷为洗脱剂分离（R）-4-[1-[[2-三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯的R，R和R，S非对映体;将（R），（R）-4-[1-[[2-三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯转化为标题化合物;2）在步骤E中，用70%EtOAc/己烷为洗脱剂;和3）在步骤F中，将48%溶剂B用于最终HPLC纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.90（s，3H），2.95（d，1H），3.1-3.3（m，2H），3.61（dd，1H），3.89（s，3H），4.62（dd，1H），4.77（dd，1H），6.86（d，1H），7.0-7.1（m，3H），7.1-7.2（m，3H），7.32（d，1H），7.45（d，2H），8.00（d，2H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.6，40.1，52.8，54.0，65.5，69.9，116.6，124.4，125.4，126.1，128.3，129.7，129.9，130.4，131.2，132.5，133.5，136.3，140.4，151.7，167.7.
质谱（M+H）485
[α]D＝-46.9°（c＝0.5，MeOH）
按1.29 mol H2O和1.12 mol TFA计：
理论值    实测值
C  51.48    51.49
H  5.03    4.62
N  4.41    4.33
S  5.04    5.12
F  10.04    10.07
HPLC：＞97%纯度，保留时间18.7分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例83
（R），（S）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG148
按照实施例82的步骤B所述方法，将（R），（S）-4-[1-[[2-三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯（制备方法见实施例82的步骤B所述）转化为标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.79（dd，1H），2.88（s，3H），3.09（dd，1H），3.29（m，1H），3.55（dd，1H），3.89（s，3H），4.65（dd，1H），4.9（m，1H），6.84（dd，1H），6.9-7.1（m，3H），7.1-7.2（m，3H），7.27（d，1H），7.45（d，2H），8.00（d，2H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.6，40.5，52.8，53.8，65.0，69.6，116.6，124.3，125.2，126.1，128.3，129.7，129.8，130.4，131.3，132.5，133.5，136.2，140.1，151.7，167.7.
质谱（M+H）485
[α]D＝+13.1°（c＝0.5，MeOH）
按0.85 mol H2O和1.16 mol TFA计：
理论值    实测值
C  51.91    51.67
H  4.92    4.63
N  4.43    4.44
S  5.04    5.12
F  10.46    10.56
HPLC：＞99%纯度，保留时间18.8分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例84
（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG149
在Ar气氛下，将（R），（S）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯，（制备方法见实施例82所述）在含1N  NaOH的甲醇中搅拌。搅拌完毕后，用TFA酸化反应物，浓缩，通过制备HPLC用39%溶剂B分离标题化合物（分离条件见实施例1所述）
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.91（s，3H），2.95（d，1H），3.1-3.3（m，2H），3.60（dd，1H），4.60（dd，1H），4.77（dd，1H），6.86（d，1H），6.9-7.1（m，3H），7.1-7.2（m，3H），7.33（d，1H），7.44（d，2H），8.00（d，2H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.6，40.2，54.0，65.5，70.0，116.6，124.4，125.4，126.1，128.2，129.7，129.8，130.4，131.4，133.5，136.4，140.2，151.7，169.0.
质谱（M+H）471
[α]D＝-43.4°（c＝0.5，MeOH）
按2.17 mol H2O和1.0 mol TFA计：
理论值    实测值
C  50.08    49.78
H  5.06    4.71
N  4.49    4.79
S  5.14    5.22
F  9.14    9.51
HPLC：＞98%纯度，保留时间16.2分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例85
（R），（S）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG150
按照实施例84所述方法，将（R），（S）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯，三氟乙酸盐（制备方法见实施例83所述）转化为标题化合物，只是将37%溶剂B用于制备HPLC。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.80（dd，1H），2.89（s，3H），3.10（dd，1H），3.28（m，1H），3.55（dd，1H），4.65（dd，1H），6.85（d，1H），7.0-7.1（m，3H），7.1-7.2（m，3H），7.29（d，1H），7.44（d，2H），8.01（d，2H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.6，40.6，53.8，65.0，69.6，116.6，124.3，125.3，126.1，128.3，129.7，129.7，130.4，131.5，133.3，133.5，136.3，140.0，151.7，169.0.
质谱（M+H）471+
[α]D＝+8.6°（c＝0.5，MeOH）
按3.4 mol H2O和2.0 mol TFA计：
理论值    实测值
C  44.26    44.23
H  4.62    4.25
N  3.69    3.30
S  4.22    4.53
F  15.00    12.73
HPLC：＞99%纯度，保留时间15.7分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例86
（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG151
向0℃的（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸（74.1mg，0.12mmol，制备方法见实施例84所述）和62.1ml（0.36mmol）Hunigs碱在3ml无水DMF中的溶液中加入MeNH2·HCl（8.0mg，0.12mmol），接着加入羟基苯并三唑（17.7mg，0.13mmol），然后加入1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（22.8mg，0.12mmol）。搅拌16小时后，在用水稀释后用EtOAc提取（3次）。用水（2次）、饱和碳酸氢钠溶液（1次）、水（1次）和盐水洗涤有机层，干燥（硫酸钠）并浓缩，用实施例1所述条件通过制备HPLC用35%B洗脱，分离标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.89（s，3H），2.90（s，3H），2.91（m，1H），3.1-3.3（m，2H），3.60（dd，1H），4.61（dd，1H），4.77（dd，1H），6.86（d，1H），7.0-7.1（m，3H），7.1-7.2（m，3H），7.31（d，1H），7.44（d，2H），7.79（d，2H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ26.9，39.7，40.1，54.0，65.5，70.1，116.6，124.5，125.5，126.2，128.3，129.1，129.7，130.0，130.5，133.5，136.4，137.0，138.7，151.8，169.9.
质谱（M+H）484  and（M-H）482
[α]D＝-40.0°（c＝0.5，MeOH）
按2.4 mol H2O和1.4 mol TFA计：
理论值    实测值
C  48.64    48.59
H  5.17    4.73
N  6.12    5.97
S  4.67    4.58
F  11.62    11.29
HPLC：＞99%纯度，保留时间14.7分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例87
（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（2-萘基）-2-（苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG152
按照实施例55的步骤B和C所述方法，由市售萘甲酰氯制备标题化合物，只是进行下列改变：1）Pd偶联使用苄基溴;2）用5%EtOAc/二氯甲烷在0.25mm二氧化硅TLC板上分离（R）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（2-萘基）-2-（苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺的R，R和R，S非对映体;和3）用59%溶剂B对源自R，R非对映体的标题化合物进行最终HPLC纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.86（s，3H），2.92（dd，1H），3.15（dd，1H），3.4（dd，1H），3.63（dd，1H），4.66（dd，1H），4.75（dd，1H），6.82（d，1H），6.9-7.0（m，3H），7.1-7.2（m，3H），7.31（d，1H），7.5-7.6（m，3H），7.75（s，1H），7.8（m，1H），7.9（m，1H），7.94（d，1H）.
质谱（M+H）477
[α]22 D＝-46.5°（c＝0.5，MeOH）
按0.93 mol H2O和1.2 mol TFA计：
理论值    实测值
C  56.04    56.04
H  4.97    4.54
N  4.45    4.21
S  5.09    5.10
F  10.85    10.57
HPLC：100%纯度，保留时间21.6分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例88
（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（2-萘基）-2-（苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG153
用实施例87所述方法，将实施例87中所述的（R），（S）-N-（5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（2-萘基）-2-（苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺转化为标题化合物，只是用62%溶剂B进行最终HPLC纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.77（t，1H），2.89（s，3H），3.05（dd，1H），3.26（t，1H），3.50（dd，1H），4.57（dd，1H），4.89（m，1H），6.84（d，1H），6.86（t，1H），6.99-7.03（m，3H），7.12-7.21（m，5H），7.27（d，1H），7.39（d，2H）.
质谱（M+H）477
[α]22 D＝+20.5°（c＝0.5，MeOH）
按1.02 mol H2O和1.35 mol TFA计：
理论值    实测值
C  54.97    54.97
H  4.88    4.44
N  4.32    4.11
S  4.94    5.10
F  11.86    11.53
HPLC：＞99%纯度，保留时间21.5分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例89
（R），（S）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸甲酯，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG154
A.4-（1-氨基-2-苯乙基）苯乙酸甲酯
将4-溴甲基苯甲酸（25.26g，0.12mol）和KCN（20g，0.31mol）在5∶7水/EtOH（60ml）中的悬浮液加热至75-80℃  4小时。部分浓缩冷却的反应混合物。加入水，用EtOAc提取1次。将水层酸化后，将所得到的沉淀过滤，并用水充分洗涤，得到13.6g;用EtOAc将滤液提取4次又得到2.7g。将合并的固体用活性炭从水/EtOAc中重结晶，并滤过硅藻土得到15.20g  4-氰基甲基苯甲酸。
将4-氰基甲基苯甲酸（10.0g，62.2mmol）在亚硫酰氯（65ml）的含DMF（1ml）的溶液回流三小时，冷却，浓缩并溶于热的EtOAc中，用活性炭处理，滤过硅藻土，并浓缩得到4-氰基甲基苯甲酰氯。按照实施例82步骤A所述方法，将4-氰基甲基苯甲酰氯转化为标题化合物，但有以下变动：1）用硅胶以2∶3  EtOAc/己烷色谱纯化1-（4-氰基甲基苯基）-2-苯基乙酮;2）N-[1-（4-氰基甲基苯基）-2-苯乙基]甲酰胺的纯化需要在EtOAc中用活性炭处理，接着从EtOAc/己烷中重结晶;和3）用硅胶色谱以10%丙酮/EtOAc洗脱纯化标题化合物。
B.（R），（S）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸甲酯
按照实施例19的步骤D、E和F所述方法，由4-（1-氨基-2-苯乙基）苯乙酸甲酯制备标题化合物，只是进行下列改变：1）在0.25mm二氧化硅TLC板上分离（R）-4-[1-[[2-三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯的R，R和R，S非对映体需要用0.5%  MeOH/二氯甲烷多次展开;将（R），（S）-4-[1-[[2-三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸甲酯转化为标题化合物;2）在步骤E中，将70%  EtOAc/己烷用作洗脱剂;和3）在步骤F中，将44%溶剂B用于最终HPLC纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.75-2.83（m，1H），2.89（s，3H），3.02（dd，1H），3.23-3.32（m，1H），3.48（dd，1H），3.66（s，2H），3.67（s，3H），4.54（dd，1H），4.83-4.89（m，1H），6.84（d，1H），6.98-7.03（m，3H），7.14-7.18（m，3H），7.27（d，1H），7.31（s，4H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.6，40.5，41.1，52.5，53.5，65.0，69.5，116.6，124.2，125.2，126.0，128.1，129.6，129.8，130.4，131.3，133.5，133.7，136.6，137.4，151.6，173.6，174.7.
质谱（M+H）499
[α]D＝+0.3°（c＝0.5，MeOH）
按0.3 mol H2O和1.12 mol TFA计：
理论值    实测值
C  53.69    53.70
H  5.06    5.15
N  4.43    4.28
S  5.08    5.02
F  10.11    10.12
HPLC：＞98%纯度，保留时间19.5分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例90
（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸甲酯，三氟乙酸盐
按照实施例89的步骤B所述方法，将（R），（R）-4-[1-[[2-三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸甲酯（见实施例89的步骤B所述）转化为标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.90（s，3H），3.05-3.25（m，2H），3.54（dd，1H），3.66（s，5H），4.49（dd，1H），4.70（dd，1H），6.85（d，1H），6.99-7.03（m，3H），7.13-7.19（m，3H），7.30（d，1H），7.31（s，4H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.7，40.2，41.2，52.6，53.8，65.7，70.0，116.6，124.4，125.5，126.1，128.1，129.6，129.9，130.4，131.4，133.6，134.0，136.7，137.5，151.7，173.6.
质谱（M+H）499
[α]D＝-34.4°（c＝0.5，MeOH）
按0.6 mol H2O和1.12 mol TFA计：
理论值    实测值
C  53.24    53.24
H  5.11    5.07
N  4.40    4.41
S  5.03    4.85
F  10.02    10.06
HPLC：＞98%纯度，保留时间19.5分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例91
（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG156
按照实施例84所述方法，将（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸甲酯，三氟乙酸盐（制备方法见实施例90所述）转化为标题化合物，只是将37%溶剂B用于制备HPLC。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.9-3.0（m，1H），2.95（s，3H），3.05-3.26（m，2H），3.45（dd，1H），3.54（s，2H），4.43（dd，1H），4.65-4.8（m，1H），6.86-7.3（m，12H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.3，39.9，41.0，52.4，65.1，69.4，117.5，124.4，125.1，125.9，126.7，128.2，129.7，130.3，131.3，132.7，132.9，136.2，136.8，151.5，177.2.
质谱（M+H）485+
[α]D＝-31.6°（c＝0.5，MeOH）
按2.35 mol H2O和0.93 mol TFA计：
理论值    实测值
C  50.97    50.68
H  5.36    4.97
N  4.43    4.37
S  5.07    5.02
F  8.37    8.06
HPLC：＞97%纯度，保留时间18.1分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例92
（R），（S）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸，钠盐
Figure 941132978_IMG157
按照实施例84所述方法，将（R），（S）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸甲酯，三氟乙酸盐（制备方法见实施例89所述）水解成标题化合物，只是将37%溶剂B用于制备HPLC。冷冻干燥后，将标题化合物的TFA盐转化为钠盐，并将产物在CHP-20P树脂上进行色谱纯化，用10%和25%CH3CN/H2O洗脱得到标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.49-2.55（m，1H），2.65-2.73（m，1H），2.86（br s，5H），3.43（s，2H），3.82（m，1H），4.54（m，1H），6.70-7.18（m，12H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ40.3，43.9，46.0，54.4，65.3，73.1，118.5，124.0，126.0，128.4，128.7，129.6，130.4，130.9，131.2，133.0，138.7，139.6，140.4，154.4，182.7.
质谱（M+H）485+
[α]D＝-4.2°（c＝0.5，MeOH）
按3.19 mol H2O计：
理论值    实测值
C  53.23    52.97
H  5.97    5.59
N  4.97    4.71
S  5.68    5.59
HPLC：＞97%纯度，保留时间17.9分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例93
（R，R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N-苯基甲基苯甲酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG158
按照实施例84所述方法，将（R，R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸，三氟乙酸盐（制备方法见实施例84所述）和苄胺转化为标题化合物，只是将54%溶剂B用于最终HPLC纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.89（s，3H），2.9（dd，1H），3.11（br t，1H），3.26（br t，1H），3.61（dd，1H），4.54（s，2H），4.61（dd，1H），4.77（dd，1H），6.86（d，1H），7.0（m，3H），7.1（m，3H），7.2-7.4（m，6H），7.45（d，2H），7.84（d，2H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.6，40.1，44.5，53.9，65.4，70.0，116.6，124.3，125.4，126.1，128.2，128.5，129.2，129.5，129.6，130.0，130.4，133.5，136.4，136.9，138.7，139.9，151.7，169.3
质谱（M+H）560
[α]22 D＝-43.0°（c＝0.5，MeOH）
按1.7 mol H2O和1.10 mol TFA计：
理论值    实测值
C  55.71    55.70
H  5.28    5.01
N  5.87    5.62
S  4.48    4.59
F  8.76    6.38
HPLC：100%纯度，保留时间20.4分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例94
（R，R）-N-（2-羟乙基）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG159
按照实施例86所述方法，将（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸，三氟乙酸盐（制备方法见实施例84所述）和乙醇胺转化为标题化合物，只是将33%溶剂B用于最终HPLC纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.90（s，3H），2.9（dd，1H），3.11（br t，1H），3.25（br t，1H），3.47（t，2H），3.61（dd，1H），3.68（t，2H），4.61（dd，1H），4.78（dd，1H），6.86（d，1H），7.0（m，3H），7.1（m，3H），7.31（d，1H），7.45（d，2H），7.82（d，2H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.6，40.1，43.6，53.8，61.5，65.5，69.9，116.6，124.2，125.5，126.0，128.1，129.1，129.6，129.9，130.4，133.5，136.4，136.9，138.6，151.6，169.6.
质谱（M+H）514
[α]22 D＝-41.4°（c＝0.5，MeOH）
按1.18 mol H2O和1.13 mol TFA计：
理论值    实测值
C  51.14    51.19
H  5.24    5.15
N  6.33    6.32
S  4.83    5.24
F  9.70    9.75
HPLC：100%纯度，保留时间14.0分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例95
（R），（R）-N-[5-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺
A.（R），（R）-N-[2-[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]苯乙醇，三氟乙酸盐
按照实施例60的步骤A所述方法制备标题化合物，只是进行下列改变：1）使用新鲜制备的氯化4-氟苄基镁;和2）采用制备HPLC，用60%溶剂B（HPLC条件见实施例1）分离（R）-N-[2-[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]苯乙醇的R，R和R，S非对映体的11∶1混合物。
B.（R）-α-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-4-氟苯乙胺
按照C.K.Miao等人，Tet. Lett.，34，2259（1993）所述的通法，将（R），（R）-N-[2-[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]苯乙醇（4.0g，8.1mmol）和NaIO4（4.5g，21.1mmol）在40ml水、10ml MeOH和10ml浓HCl水溶液的混合物中的溶液在20℃搅拌48小时。部分浓缩后，将混合物用200ml水稀释，在35℃搅拌6小时，用100ml己烷洗涤三次，然后通过加入1M的碳酸氢钠水溶液将其碱化至pH10。将该水性混合物用200ml二氯甲烷提取3次，提取物用硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶上以2%（10%浓NH4OH水溶液/MeOH）/二氯甲烷进行色谱纯化，得到213mg标题化合物。
C.（R），（R）-N-[5-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺
按照实施例19的步骤D和E所述方法，将（R）-α-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-4-氟苯乙胺转化为（R），（R）-N-[5-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-苯基甲氧基苯基]甲磺酰胺，只是用5%（10%浓NH4OH水溶液/MeOH）/二氯甲烷由硅胶中洗脱步骤E的产物。用10%Pd/C在1% HOAc/MeOH中用氢气喷雾进行氢解，接着过滤并浓缩制得标题化合物，将其用硅胶色谱纯化，以3%（10%浓NH4OH水溶液/MeOH）/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.5-2.7（m，2H），2.90（s，3H），2.7-3.0（m，2H），3.75（m，1H），4.41（m，1H），5.94（s，2H），6.5-7.2（m，11H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ38.9，43.1，54.5，66，71.5，101.0，107.1，108.1，115.0，115.3，116.5，121.0，121.7，124.3，124.6，130.6，130.7，133.5，133.9，135.3，146.9，147.9，149.2，159.7，163.3.
质谱（M+H）489+
按0.53 H2O和0.17 Et2O计：
理论值    实测值
C  58.05    58.04
H  5.48    5.27
N  5.49    5.23
F  3.72    4.06
S  6.28    5.84
HPLC：纯度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;用25分钟用0-100%B梯度洗脱（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝17.5分钟。
实施例96
（R），（S）-N-（1，1-二甲基乙基）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺
A.（S）-N-（1，1-二甲基乙基）-α-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺
将碳酸氢钠（184mg，2.2mmol）、市售N-（苄氧羰基氧基）琥珀酰胺（548mg，2.2mmol）和（S）-α-氨基-4-甲氧基苯乙酸（360mg，2mmol）（合成方法见美国专利3517023所述）在1∶1的丙酮/水中的悬浮液于20℃搅拌18小时。部分浓缩并用二氯甲烷提取后，将pH调至1.5，并用EtOAc将溶液提取3次。将EtOAc提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到（S）-α-[N-[（苯基甲氧基）羰基]氨基]-4-甲氧基苯乙酸。将1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（608mg，3.2mmol）、羟基苯并三唑（643mg，4.76mmol）和（S）-α-[N-（苯基甲氧基）羰基]氨基-4-甲氧基苯乙酸（1g，3.17mmol）在二氯甲烷（10ml）中的溶液在0℃搅拌1小时，随后加入N-甲基吗啉（0.7ml，6.4mmol）和叔丁胺（0.5ml，4.8mmol），将反应混合物在20℃搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水、碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。在硅胶上用35% EtOAc/己烷洗脱剂进行色谱纯化得到纯（S）-N-（1，1-二甲基乙基）-α-[N-[（苯基甲氧基）羰基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺。在latm H2压力下，用10% Pd（OH）2/C在1∶1MeOH/EtOAc中将（S）-N-（1，1-二甲基乙基）-α-[N-[（苯基甲氧基）羰基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺氢化，产生标题化合物，该化合物在过滤和浓缩后无需进一步纯化。
B.（R），（S）-N-（1，1-二甲基乙基）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺
按照实施例19的步骤D所述方法，将（S）-N-（1，1-二甲基乙基-α-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺和（R）-N-[5-[2-碘-1-[（三乙基甲硅烷基）氧基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺的溶液在110℃加热20小时。在按照实施例19的步骤E所述分离粗的偶联产物并裂解三乙基甲硅烷基醚之后，在硅胶上以1∶3∶96浓NH4OH/MeOH/二氯甲烷洗脱进行色谱纯化，得到主要为（R），（S）-N-（1，1-二甲基乙基）-α-[[2-羟基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺的非对映体混合物。将所需的R，S非对映体通过制备HPLC，用55%溶剂B纯化（条件见实施例1所述），经在latm H2下，用10% Pd/C在1∶1MeOH/EtOAc中以游离碱形式氢化，转化为标题化合物。过滤并浓缩后，将标题化合物在0.5mm二氧化硅TLC板上用1∶9∶96浓NH4OH/MeOH/二氯甲烷进行色谱纯化。
1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ7.29-7.21（m，3H），6.96（m，1H），6.85-6.82（m，3H），6.78（s，1H），4.61（dd，1H），4.03（s，1H），3.78（s，3H），2.93（s，3H），2.74-2.69（m，2H），1.31（s，9H）.
13C NMR（75MHz，CDCl3）：δ172.35，159.37，148.79，134.34，130.76，128.42，124.31，124.10，121.67，116.35，114.21，71.68，66.41，55.20，55.04，51.21，38.91，28.49.
质谱（M+H）466
[α]22 D＝+11.5°（c＝0.34，MeOH）
按0.40 H2O计：
理论值    实测值
C  55.90    56.03
H  6.78    6.78
N  8.89    8.76
HPLC：100%纯度，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在254nm检测;用30分钟用0-100%B梯度洗脱（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝17.5分钟。
实施例97
（R），（S）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-苯基苯乙酰胺
Figure 941132978_IMG162
按照实施例96的步骤A所述方法，将苯胺转化为（S）-α-氨基-4-甲氧基-N-苯基苯乙酰胺。按照实施例96的步骤B所述方法，由（S）-α-氨基-4-甲氧基-N-苯基苯乙酰胺制备标题化合物，只是进行下列改变：1）在偶联到（R）-N-[5-[2-碘-1-[（三乙基甲硅烷基）氧基]乙基）-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺上的过程中，外消旋是主要的副反应，需要在硅胶上对两种非对映体进行色谱分离;和2）通过制备HPLC，用60%溶剂B对（R），（S）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-苯基苯乙酰胺进行纯化。
1H NMR（400MHz，CD3OD）：δ7.47（d，2H），7.44-7.35（m，5H），7.07（m，2H），6.91-6.85（m，3H），4.72（dd，1H），4.32（s，1H），3.76（s，3H），2.88（s，3H），2.84（dd，1H），2.75（dd，1H）.
13C NMR（100MHz，CD3OD）：δ173.13，161.23，151.07，139.21，135.84，131.91，129.91，129.84，125.83，125.77，125.53，124.64，121.48，116.43，115.24，73.31，67.71，56.18，55.78，39.61.
质谱（M+H）486
[α]22 D＝+13.3°（c＝0.36，MeOH）
按1.26 H2O计：
理论值    实测值
C  56.72    56.87
H  5.85    5.34
N  8.27    8.12
HPLC：99%纯度，保留时间18.2分钟，测定条件见实施例96所述。
实施例98
（R），（S）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-苯基苯乙酰胺
A.（S）-α-氨基-4-甲氧基-N-甲基-N-苯基甲基苯乙酰胺
向4℃的（S）-α-氨基-4-甲氧基苯乙酸（1.8g，10mmol）（合成方法见美国专利3517023所述）在1∶2  1N  NaOH/二氧六环中的溶液中加入市售的二碳酸二叔丁酯（2.4g，11mmol）。在20℃搅拌1.5小时后，将反应混合物部分浓缩，调至pH2，并用EtOAc提取3次。将EtOAc提取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到（S）-α-[N-[（1，1-二甲基乙基）羰基]氨基]-4-甲氧基苯乙酸。将2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉（660mg，2.7mmol）、在二氯甲烷（10ml）中的（S）-α-[N-（1，1-二甲基乙基）羰基]氨基]-4-甲氧基苯乙酸（600mg，2.14mmol）以及N-甲基苯胺（2.13mmol）的溶液在20℃搅拌18小时。浓缩后，将反应混合物用EtOAc稀释，用碳酸氢钠水溶液、水、1N  HCl、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。在硅胶上用30%  EtOAc/己烷为洗脱剂进行色谱纯化后得到纯的（S）-α-[N-[（1，1-二甲基乙基）羰基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-苯基苯乙酰胺。将（S）-α-[N-[（1，1-二甲基乙基）羰基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-苯基苯乙酰胺在20℃在4N的HCl/二氧六环中搅拌1.5小时，得到（S）-α-氨基-4-甲氧基-N-甲基-N-苯基苯乙酰胺，在浓缩、用EtOAc稀释、用碳酸氢钠水溶液（2次）和盐水顺次洗涤后，用硫酸镁干燥并浓缩后进行分离，然后直接使用。
B.（R），（S）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-苯基苯乙酰胺
按照实施例19的D、E和F所述方法，将（S）-α-氨基-4-甲氧基-N-甲基-N-苯基苯乙酰胺转化为标题化合物，只是进行下列变动：1）在步骤D中，将反应混合物在70℃加热40小时，主要产生R，S非对映体，将其通过硅胶色谱与R，R异构体分离;2）在步骤E中，通过制备HPLC，用60%溶剂B对R，S非对映体进一步纯化，与R，R异构体分离（条件见实施例1所述）;和3）在步骤F中，在latm H2下氢解后省去HPLC纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ7.39-7.30（m，4H），7.03-6.83（m，8H），4.96（s，1H），4.82（m，1H），3.78（s，3H），3.29（s，3H），2.94（m，1H），2.90（s，3H），2.76（m，1H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ168.22，162.69，151.63，142.47，133.72，131.79，131.01，129.95，128.94，126.12，125.40，124.36，122.92，116.59，115.75，70.02，63.34，55.91，52.66，39.61，38.32.
质谱（M+H）500
[α]22 D＝+42.3°（c＝0.35，MeOH）
HPLC：99%纯度，保留时间18.4分钟，测定条件见实施例96所述。
实施例99
（R），（S）-N-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺
Figure 941132978_IMG164
A.（S）-α-N-[（1，3-苯并二氧戊环-5-基）氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺
在Ar气氛下，向0℃的（S）-α-[N-（1，1-二甲基乙基）羰基]氨基]-4-甲氧基苯乙酸（600mg，2.14mmol，制备方法见实施例98的步骤A所述）、1-羟基-7-氮杂苯并三唑（290mg，2.13mmol）和3，4-（亚甲二氧基）苯胺（366mg，2.7mmol）的DMF（5ml）溶液中加入1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（409mg，2.13mmol）。在20℃搅拌18小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，用碳酸氢钠水溶液、水、1NHCl、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。在硅胶上用30%  EtOAc/己烷为洗脱剂进行色谱纯化后，得到纯的（S）-N-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-α-[N-[（1，1-二甲基乙基）羰基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺，按照实施例98的步骤A所述方法，将其转化为标题化合物。
B.（R），（S）-N-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺
按照实施例19的步骤D、E和F所述方法，将（S）-α-N-[（1，3-苯并二氧戊环-5-基）氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺转化为标题化合物，只是进行下列改变：1）在步骤D中，将反应混合物在70℃加热60小时，主要生成R，S非对映体，将其与R，R异构体分离需在硅胶上用40%EtOAc的甲苯液作洗脱剂进行二次层析;和2）在步骤F中，在latm H2下以游离碱形式氢解后省去HPLC纯化步骤;将标题化合物在硅胶上用5-10% MeOH/二氯甲烷洗脱进行色谱纯化。
1H NMR（400MHz，CD3OD）：δ7.38（d，1H），7.33（d，2H），7.12（d，1H），7.05（dd，1H），6.90-6.81（m，3H），6.79（d，1H），6.71（d，1H），5.89（s，2H），4.69（dd，1H），4.24（s，1H），3.76（s，3H），2.90（s，3H），2.83（dd，1H），2.72（dd，1H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ173.21，161.12，151.07，149.05，145.80，135.89，133.41，132.35，129.79，125.78，124.66，116.34，115.19，114.70，108.88，103.73，73.46，67.79，56.33，55.75，39.60.
质谱（M+H）530
[α]22 D＝+7.3°（c＝0.30，MeOH）
HPLC：99%纯度，保留时间18.5分钟，测定条件见实施例96所述。
实施例100
（R），（S）-N-（4-氯苯基）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺
Figure 941132978_IMG165
按照实施例99的步骤B所述方法，将（S）-α-氨基-N-（4-氯苯基）-4-甲氧基苯乙酰胺（按类似于实施例99的步骤A所述方法由对氯苯胺制备）转化为标题化合物，只是进行下列改变：1）在用2%MeOH/二氯甲烷由硅胶中洗脱后，通过制备HPLC，用58%溶剂B将（R），（S）-N-（4-氯苯基）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺进一步纯化;和2）在硅胶色谱纯化后通过制备HPLC，用57%溶剂B将标题化合物纯化，并以游离碱形式被分离。
1H NMR（400MHz，CD3OD）：δ7.48（dd，2H），7.46-7.28（m，3H），7.27（dd，2H），7.07（dd，1H），6.90（d，2H），6.85（d，1H），4.70（dd，1H），4.27（s，1H），3.76（s，3H），2.91（s，3H），2.85（dd，1H），2.73（dd，1H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ173.43，161.13，151.03，138.07，135.85，132.11，130.26，129.75，125.71，124.59，122.72，116.36，115.18，73.42，67.78，56.26，55.74，39.58.
质谱（M+H）520
[α]22 D＝+8.3°（c＝0.30，MeOH）
HPLC：99%纯度，保留时间21.7分钟，测定条件见实施例96所述。
实施例101
（R），（S）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-甲基-N-苯基苯乙酰胺
A.（S）-α-氨基-4-甲氧基-α-甲基-N-苯基苯乙酰胺
将（S）-α-氨基-4-甲氧基-α-甲基苯乙酸乙酯（446mg，2mmol;按美国专利5268375所述方法，由4-甲氧基苯乙酮制得）在1∶1  2N  NaOH水溶液/EtOH中在75℃加热2小时，冷却并浓缩。将根据实施例98的步骤A所述方法，用过量的二碳酸二叔丁酯处理粗酸后得到的（S）-α-[N-[（1，1-二甲基乙基）羰基]氨基]-4-甲氧基-α-甲基苯乙酸在进行下列过程后转化为标题化合物：1）利用实施例96的步骤A所述方法与苯胺偶联;和2）按实施例98的步骤A所述方法除去BOC保护基团。
B.（R），（S）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-甲基-N-苯基苯乙酰胺
按照实施例19的步骤D、E和F所述方法，将（S）-α-氨基-4-甲氧基-α-甲基-N-苯基苯乙酰胺转化为标题化合物，只是进行下列改变：1）在步骤E中，用2∶3 EtOAc/甲苯由硅胶中洗脱出脱甲硅基化物质;2）在步骤E中，在latm H2下以游离碱形式氢解后，通过硅胶色谱用4% MeOH/二氯甲烷洗脱将标题化合物纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ1.72（s，3H），2.58（dd，1H），2.78（dd，1H），2.86（s，3H），3.77（s，3H），4.68（dd，1H），6.88（m，3H），7.07（m，2H），7.27（m，2H），7.42（m，5H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ22.7，39.6，52.4，55.8，65.7，74.1，114.8，116.4，121.5，124.7，125.4，125.7，125.8，128.6，129.8，136.2，139.3，151.0，160.5，176.0.
质谱（M+H）500
[α]22 D＝-48.2°（c＝0.9，MeOH）
HPLC：99%纯度，保留时间17.1分钟，测定条件见实施例96所述。
实施例102
（R），（R）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-苯基苯乙酰胺
Figure 941132978_IMG167
按照类似于实施例98所述的反应系列，将（R）-α-氨基-4-甲氧基苯乙酸（1.8g，10mmol）（合成方法见美国专利3517023所述）转化为标题化合物，只是进行下列改变：在步骤B中，将脱甲硅基化物质在硅胶上用1%MeOH/二氯甲烷进行色谱纯化，然后用60%溶剂B进行制备HPLC纯化，接着将其转化为游离碱，随后氢解生成标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ7.48（d，2H），7.45-7.24（m，5H），7.08（m，2H），6.92-6.84（m，3H），4.72（dd，1H），4.31（s，1H），3.77（s，3H），2.88（s，3H），2.86-2.67（m，2H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ173.30，161.18，151.01，139.26，136.01，132.09，129.87，125.81，125.58，125.52，124.55，121.49，116.45，115.21，73.37，67.84，56.24，55.78，39.57.
质谱（M+H）486
[α]22 D＝-53.3°（c＝0.22，MeOH）
HPLC：98.5%纯度，保留时间18.9分钟，测定条件见实施例96所述。
实施例103
（R），（S）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-N-苯基苯乙酰胺
Figure 941132978_IMG168
按照实施例98的步骤A所述方法，将（S）-苯基甘氨酸转化为α-氨基-N-苯基苯乙酰胺。按照实施例99的步骤B所述方法，由α-氨基-N-苯基苯乙酰胺制备标题化合物，只是进行下列改变：用56%溶剂B通过制备HPLC对脱甲硅基化物质进行纯化，接着将其转化为游离碱，随后氢解生成标题化合物。
1H NMR（400MHz，CD3OD）：δ7.47（d，2H），7.46（d，2H），7.45-7.25（m，6H），7.10-7.05（m，2H），6.86（d，1H），4.72（dd，1H），4.34（s，1H），2.89（s，3H），2.87-84（m，2H），2.77（dd，2H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ173.15，151.07，140.35，139.20，135.92，129.87，129.30，128.69，125.78，125.55，124.69，121.49，116.43，73.49，68.51，56.44，39.60.
质谱（M+H）456
[α]22 D＝+8.3°（c＝0.20，MeOH）
按0.42 H2O计：
理论值    实测值
C  59.65    59.93
H  5.62    5.43
N  9.07    8.79
HPLC：97%纯度，保留时间15.8分钟，测定条件见实施例96所述。
实施例104
（R），（S）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-（苯甲基）苯乙酰胺
Figure 941132978_IMG169
按照实施例98的步骤B所述方法，将（S）-α-氨基-4-甲氧基-N-（苯甲基）苯乙酰胺（通过按类似于实施例98的步骤A所述方法由苄胺制备，只是省去硅胶上色谱纯化过程）转化为标题化合物，只是进行下列改变：α-[[2-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-（苯甲基）苯乙酰胺的R，R和R，S非对映体的分离需在硅胶上用在甲苯中的30%EtOAc洗脱剂进行第二次色谱纯化。
1H NMR（400MHz，CD3OD）：δ7.47（d，2H），7.33（d，1H），7.27-7.15（m，5H），7.02（m，3H），6.87（d，1H），5.00（s，1H），4.83（m，1H），4.41（q，2H），3.82（s，3H），3.02-2.86（m，2H），2.91（s，3H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ168.56，162.80，151.75，139.31，133.66，131.68，129.57，128.51，128.42，126.15，125.45，124.50，124.13，116.61，115.89，69.85，64.26，55.94，53.00，44.31，39.64.
质谱（M+H）500
[α]22 D＝+45.9°（c＝0.31，MeOH）
HPLC：99.9%纯度，保留时间18.1分钟，测定条件见实施例96所述。
实施例105
（R），（S）-N-（环己基）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺
Figure 941132978_IMG170
按照实施例98的步骤B所述方法，将（S）-N-（环己基）-α-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺（通过按类似于实施例98的步骤A所述方法由环己胺制备）转化为标题化合物，只是进行下列改变：N-（环己基）-α-[[2-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺的R，R和R，S非对映体的分离需在硅胶上用40%EtOAc/甲苯洗脱剂进行第二次色谱纯化;2）在步骤E中，通过制备HPLC，用65%溶剂B将残留的R，R非对映体与R，S异构体分离（条件见实施例1所述）;和3）在步骤E中，用50%溶剂B对标题化合物进行HPLC纯化后，再将标题化合物以游离碱形式在硅胶上用8%  MeOH/二氯甲烷进行闪色谱纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ7.37（d，1H），7.29（dd，2H），7.03（dd，1H），6.89（m，3H），4.66（dd，1H），4.11（s，1H），3.77（s，3H），3.60（m，1H），2.93（s，3H），2.92-2.62（m，2H），1.81-1.56（m，5H），1.35-1.11（m，5H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ174.04，161.02，135.91，132.54，129.69，125.86，125.66，124.36，116.33，115.03，73.30，67.14，56.23，55.74，39.61，33.68，33.54，26.57，26.05.
质谱（M+H）492
[α]22 D＝+9.2°（c＝0.10，MeOH）
按1.62 H2O计：
理论值      实测值
C  55.34    55.57
H  7.01    6.83
N  8.07    7.84
HPLC：98%纯度，保留时间19.8分钟，测定条件见实施例96所述。
实施例106
（R），（R）-N-羟基-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯基乙基]苯甲酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG171
按照实施例86所述方法，将（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸，三氟乙酸盐（制备方法见实施例84所述）和羟胺转化为标题化合物，只是将28%溶剂B用于最终HPLC纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.90（s，3H），2.9（m，1H），3.0-3.3（m，2H），3.61（br d，1H），4.61（br d，1H），4.82（m，1H），6.86（d，1H），7.01（br s，3H），7.14（br s，3H），7.32（br s，1H），7.46（br s，2H），7.72（br s，2H）
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.6，40.1，53.9，65.4，70.0，116.6，124.4，125.4，126.1，128.2，129.1，129.6，130.1，130.4，133.5，136.3，138.9，151.7
质谱（M+H）486
[α]22 D＝-43.2°（c＝0.5，MeOH）
HPLC：99%纯度，保留时间12.5分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例107
（R），（S）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺
Figure 941132978_IMG172
按照实施例96步骤A所述方法，将市售N-（苄氧羰基氧基）琥珀酰胺和（S）-α-氨基-4-甲氧基苯丙酸转化为（S）-α-[N-[（苯基甲氧基）羰基]氨基]-4-甲氧基苯丙酸。将（S）-α-[N-[（苯基甲氧基）羰基]氨基]-4-甲氧基苯丙酸（500mg，1.5mmol）、1-苯并三唑基氧基三（二甲氨基）鏻氟磷酸化物（672mg，1.5mmol）、N-甲基吗啉（167ml，1.5mmol）和苯胺（140mg，1.5mmol）的DMF（5ml）溶液在20℃搅拌18小时，用EtOAc稀释，用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。浓缩后，将产物在硅胶上用1%  MeOH/二氯甲烷进行色谱纯化，洗脱出（S）-α-[N-[（苯基甲氧基）羰基]-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺（84%），将其按照实施例96的步骤A所述方法，转化为（S）-α-氨基-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺。
按照下面所述的方法由（S）-α-氨基-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺制备标题化合物：1）实施例19的步骤D和E;和2）实施例99的步骤B所述的氢解条件。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ7.41-7.24（m，5H），7.13-7.01（m，4H），6.84-6.79（m，3H），4.65（t，1H），3.74（s，3H），3.45（t，1H），3.04-2.97（m，1H），2.90-2.68（m，3H），2.86（s，3H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ174.13，160.14，150.95，138.92，135.66，131.31，130.19，129.79，125.78，125.61，124.46，121.55，116.34，115.07，73.09，65.63，56.38，55.64，39.54，39.39.
质谱（M+H）500
[α]22 D＝-34.6°（c＝0.35，MeOH）
HPLC：99%纯度，保留时间18.7分钟，测定条件见实施例96所述。
实施例108
（R），（R）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺
Figure 941132978_IMG173
将市售的（R）-N-（叔丁氧羰基）酪氨酸（2.0g，6.35mmol）、硫酸二甲酯（1.3ml，14mmol）、碳酸钾（1.93g，14mmol）和18-冠醚-6-（185mg，0.7mmol）的混合物在30ml甲苯中回流五个小时。冷却并用水稀释后，将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。通过在硅胶上用20% EtOAc/己烷洗脱将残余物进行色谱纯化，得到（R）-α-[N-[（苯基甲氧基）羰基]氨基]-4-甲氧基苯丙酸甲酯，将其在6ml 2∶1MeOH/水中在0℃与NaOH（185mg，4.6mmol）一起搅拌3小时来水解。浓缩后，调至pH2，用EtOAc提取二次并浓缩，通过在实施例98的步骤A所述条件下与苯胺偶联并利用实施例96的步骤A所述的氢解条件将该粗酸转化为（R）-α-氨基-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺。按照实施例19的步骤D、E和F所述方法由（R）-α-氨基-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺制备标题化合物，只是进行下列改变：1）对步骤D的产物不进行纯化;2）在步骤E中，在硅胶上，用1.5%MeOH/二氯甲烷为洗脱剂，对产物进行两次色谱纯化;和3）在步骤F中，在latm H2下以游离碱形式氢解后，将标题化合物用48%溶剂B进行制备HPLC纯化，然后以游离碱形式分离。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ7.44-7.25（m，5H），7.11-6.97（m，3H），7.01（dd，1H），6.83-6.78（m，3H），4.63（t，1H），3.74（s，3H），3.45（dd，1H），3.02-2.95（m，1H），2.87（s，3H），2.85-2.69（m，3H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ174.59，160.11，150.90，139.03，135.63，131.34，130.39，129.82，125.90，125.58，124.26，121.61，116.40，115.07，73.37，66.06，56.59，55.72，39.54，39.39.
质谱（M+H）500
[α]22 D＝+4.2°（c＝0.15，MeOH）
HPLC：99%纯度，保留时间19.0分钟，测定条件见实施例96所述。
实施例109
（R），（S）-N-[5-[1-羟基-2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-氧代-2-（1-哌啶基）乙基）氨基]乙基]-2-羟基苯基）甲磺酰胺
按照实施例19的步骤D、E和F所述方法，将（S）-α-[（1-哌啶基）羰基]-4-甲氧基苯甲胺（通过按类似于实施例99的步骤A所述方法由哌啶制备）转化成标题化合物，只是进行下列改变：1）在步骤D中，将反应物加热至75℃60小时;和2）在步骤F中，在latmH2下，将脱甲硅基化产物以游离碱形式氢解，产生标题化合物，通过硅胶色谱，用8% MeOH/二氯甲烷洗脱对标题化合物进行纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ0.90（m，1H），1.38（m，2H），1.53（m，3H），2.60（dd，1H），2.77（dd，1H），2.92（s，3H），3.35（m，1H），3.73（m，1H），3.78（s，3H），4.60（dd，1H），6.84（d，1H），6.91（d，2H），7.02（dd，1H），7.25（d，1H），7.30（d，1H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ25.3，26.7，26.9，39.6，44.7，47.5，55.7，55.8，62.9，73.5，115.5，116.5，124.3，125.7，126.0，130.3，131.3，135.8，151.1，161.2，171.6.
质谱（M+H）478
[α]22 D＝+53.9°（c＝0.3，MeOH）
HPLC：99%纯度，保留时间17.2分钟，测定条件见实施例96所述。
实施例110
（R），（S）-N-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-甲基苯乙酰胺
Figure 941132978_IMG175
A.（S）-α-N-[（1，3-苯并二氧戊环-5-基）氨基]-4-甲氧基-α-甲基苯乙酰胺
按照实施例99的步骤A所述方法，将（S）-α-[N-[（1，1-二甲基乙基）羰基]氨基]-4-甲氧基-α-甲基苯乙酸（制备方法见实施例101的步骤A所述）与3，4-（亚甲二氧基）苯胺缩合。在硅胶上用30%  EtOAc/己烷为洗脱剂进行色谱纯化后得到纯的（S）-N-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-α-[N-[（1，1-二甲基乙基）羰基]]氨基]-4-甲氧基-α-甲基-苯乙酰胺，按照实施例98的步骤A所述方法，将其转化为标题化合物。
B.（R），（S）-N-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-甲基苯乙酰胺
按照实施例19的步骤D、E和F所述的方法，将（S）-α-N-[（1，3-苯并二氧戊环-5-基）氨基]-4-甲氧基-α-甲基苯乙酰胺转化为标题化合物，只是进行下列改变：1）在步骤D中，将偶联反应体系在115℃加热96小时，得到期望的甲硅烷基化产物和其脱甲硅基化对应物的混合物，分别用0.5%MeOH/二氯甲烷和1.5%MeOH/二氯甲烷将其由硅胶中洗脱;2）在步骤E中，在脱甲硅基化和在硅胶上色谱纯化后，将步骤D和E中形成的（R），（S）-N-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-甲基苯乙酰胺的所有流份合并，并进一步用56%溶剂B通过制备HPLC纯化;和3）在步骤F中，在latm H2以游离碱形式氢解之后，将标题化合物通过硅胶色谱用5% MeOH/二氯甲烷洗脱纯化。
1H NMR（400MHz，CD3OD）：δ7.40（d，2H），7.39（d，1H），7.10（d，1H），7.07（dd，1H），6.87（m，3H），6.73（m，2H），5.89（s，2H），4.66（dd，1H），3.77（s，3H），2.89（s，3H），2.77（dd，1H），2.56（dd，1H），1.70（s，3H）.
13C NMR（100MHz，CD3OD）：δ175.76，160.44，150.94，148.98，145.70，136.14，133.55，128.59，125.69，124.74，116.36，114.77，108.84，103.74，102.53，74.02，65.56，55.71，52.40，39.58，22.57.
质谱（M+H）544
[α]22 D＝-64.8°（c＝0.20，MeOH）
按0.46 H2O计：
理论值    实测值
C  56.68    56.73
H  5.47    5.41
N  7.61    7.46
HPLC：99%纯度，保留时间17.1分钟，测定条件见实施例96所述。
实施例111
（R），（R），（R）-N-[5-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯乙基]氨基]-1-羟丙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺
Figure 941132978_IMG176
A.4-苯基甲氧基-3-硝基苯甲醛
向在20℃Ar气氛下在250ml无水DMF中搅拌着的4-羟基-3-硝基苯甲醛（50.6g，300mmol）中加入60%NaH油分散液（14.6g，360mmol），并在30分钟后，加入苄基溴（79g，460mmol）。将混合物加热至70℃四小时直至反应完全，冷却，用水终止反应，然后用1.3L冰水稀释。将所得到的黄色沉淀物过滤，用水洗涤，并风干，在用30%甲苯/己烷重结晶后得到标题化合物。
B.1-[4-苯基甲氧基-3-硝基苯基]丙烯
向20℃Ar气氛下在270ml无水DMF中搅拌着的溴化（乙基）三苯基鏻（63.3g，170.5mmol）悬浮液中加入91ml在70%环己烷/乙醚溶液中的1.8M苯基锂（163mmol）。30分钟后，将反应混合物冷却至-78℃，并用25分钟时间通过套管加入4-苯基甲氧基-3-硝基苯甲醛（38.96g，151.6mmol）在138ml  THF中的溶液。将反应混合物在-78℃维持60分钟，并在20℃搅拌过夜，随后加入400ml己烷。倾倒上清液，再用THF/己烷将固体搅拌二次，再倾倒。将合并的上清液浓缩后，从硅胶中用0%至25%EtOAc/己烷洗脱出标题化合物（11.33g，反式：顺式之比为1∶1）。
C.反-1-（3-（甲磺酰基）氨基-4-苯基甲氧基苯基]丙烯
将1-[4-苯基甲氧基-3-硝基苯基]丙烯（12.74g，47.3mmol）和SnCl2·2H2O（53.4g，237mmol）在200ml EtOAc中的溶液回流一小时。冷却后，在剧烈搅拌下加入100ml己烷，然后加入41g碳酸钾（297mmol）在35ml水中的溶液，随后加入300ml二氯甲烷和100g硫酸钠，接着用硅藻土过滤。浓缩后，将残余物在硅胶上用7%-17%乙醚/己烷洗脱进行二次色谱纯化，得到3.66g 1-[3-氨基-4-苯基甲氧基苯基]丙烯，为反式：顺式异构体之比为98∶2的混合物。按照实施例1的步骤F之第4部分所述由1-[3-氨基-4-苯基甲氧基苯基]丙烯制备标题化合物，只是在硅胶上用50% EtOAc/己烷洗脱将粗产物进行色谱纯化，然后从EtOAc/己烷中重结晶，得到3.11g。
D.（R），（R）-1-[3-（甲磺酰基）氨基-4-苯基甲氧基苯基]-1，2-丙二醇
按照K.B.Sharpless等人在J.Org.Chem，57，2768（1992）中所述方法，将反-1-[3-（甲磺酰基）-氨基-4-苯基甲氧基苯基]丙烯（1.88g，5.8mmol）于20℃加入到搅拌着的0.55g MeSO2NH2（5.8mmol）、8.1g AD-mix-β、45ml水和45ml叔丁醇的混合物中。16小时后，将反应混合物与9.6g亚硫酸钠一起搅拌30分钟，用水稀释并用二氯甲烷提取4次，随后将有机层用硫酸镁干燥并浓缩。在硅胶上用50%至100% EtOAc/己烷进行色谱纯化，得到标题化合物（1.71g，98.6%ee）。
E.（R），（S）-1-[3-（甲磺酰基）氨基-4-苯基甲氧基苯基]-2-甲基环氧乙烷
在0℃ Ar气氛下，将（R），（R）-1-[3-（甲磺酰基）氨基-4-苯基甲氧基苯基]-1，2-丙二醇（0.83g，2.36mmol）和对甲苯磺酰氯（1.0g，5.24mmol）在4ml吡啶中搅拌四小时。加入水（6滴）之后加入甲苯，将反应混合物在0℃高真空下浓缩，在硅胶上用20%至50%EtOAc/己烷作洗脱剂进行2次色谱纯化，得到0.39g甲苯磺酸（R），（R）-1-羟基-1-[3-（甲磺酰基）氨基-4-苯基甲氧基苯基]-2-丙酯。向0℃ Ar气氛下搅拌着的甲苯磺酸（R），（R）-1-羟基-1-[3-（甲磺酰基）氨基-4-苯基甲氧基苯基]-2-丙酯（0.16g，0.32mmol）在3ml无水THF中的溶液中加入0.72ml 1.0M LiN（TMS）2在THF中的溶液（0.72mmol）。在0℃三小时后，将反应混合物用10体积的己烷和二氯甲烷稀释，在硅胶上用10%至25% EtOAc/己烷作洗脱剂进行无蒸发色谱纯化后，得到72mg标题化合物（98%纯度，含2%反式环氧化物）。
F.（R），（R），（R）-N-[5-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯乙基]氨基]-1-羟丙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺
在130℃ Ar气氛下，将（R），（S）-1-[3-（甲磺酰基）氨基-4-苯基甲氧基苯基]-2-甲基环氧乙烷（72mg，0.21mmol）和（R）-1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯乙胺（0.40g，1.66mmol）（制备方法见实施例60的步骤B所述）加热16小时。冷却后，将产物在硅胶上先用1%[10%浓NH3水/MeOH]/二氯甲烷，然后用5%至8%丙酮的甲苯溶液，再用4%至8%丙酮的甲苯溶液，然后用0.5%至1%[10%浓NH3水/MeOH]/二氯甲烷洗脱进行4次色谱纯化，得到32mg（R），（R），（R）-N-[5-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯乙基]氨基]-1-羟丙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，通过按照实施例95的步骤C所述方法氢解，将其转化为标题化合物（18mg）。
1H NMR（270MHz，5%CD3OD/CDCl3）：δ0.79（d，3H），2.66（m，1H），2.92（s，3H），2.8-3.0（m，2H），3.67（t，1H），4.02（d，1H），5.94（s，2H），6.66（dd，1H），6.7（m，2H），6.80（d，1H），6.91（d，1H），7.05（m，2H），7.1-7.4（m，4H）.
13C NMR（68MHz，5%CD3OD/CDCl3）：δ148.2，147.6，146.5，138.5，137.9，133.9，129.2，128.1，126.1，124.7，123.9，122.0，120.3，115.3，107.9，106.9，100.8，76.5，63.4，57.9，44.5，38.5，17.7.
质谱（M-H）483
HPLC：97%纯度，Shimadzu YMC S3 ODS（6.0×150mm）;流速1.5ml/分钟;在217nm检测;用40分钟用0-100%B溶剂线性梯度洗脱（A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4）;保留时间＝23.8分钟。
实施例112
（R），（S），（R）-N-[5-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯乙基]氨基]-1-羟丙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
A.（R），（S），（R）-N-[5-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯乙基]氨基]-1-（三乙基甲硅烷基）氧基丙基]-2-苯基甲氧基苯基]甲磺酰胺
在Ar气氛下，将甲苯磺酸（R），（R）-1-羟基-1-[3-（甲磺酰基）氨基-4-苯基甲氧基苯基]-2-丙酯（0.39g，0.77mmol，在实施例111的步骤E中制得）、咪唑（0.20g，2.9mmol）、DMAP（15mg，0.12mmol）和0.35ml三乙基甲硅烷基氯（0.34g，2.3mmol）在5ml无水DMF中的溶液在20℃搅拌几小时，然后用25%EtOAc/己烷稀释。有机层用水、硫酸铜饱和水溶液（2次）和水（2次）洗涤后浓缩，然后用硫酸钠干燥。在硅胶上用15%至25% EtOAc/己烷洗脱来进行色谱纯化，得到0.47g 甲苯磺酸（R），（R）-1-（三乙基甲硅烷基）氧基-1-[3-（甲磺酰基）氨基-4-苯基甲氧基苯基]-2-丙酯，将其在Ar气氛下与（R）-1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯乙胺（制备方法见实施例60的步骤B所述）一起在144℃加热五个小时。冷却后，在硅胶上先用0.4%至9%[10%浓NH3水/MeOH]/二氯甲烷，然后用15% EtOAc/己烷洗脱进行两次色谱纯化，得到标题化合物（84%纯度）。
B.（R），（S），（R）-N-[5-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯乙基]氨基]-1-羟丙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺
按照实施例19的步骤E所述方法，用TBAF对（R），（S），（R）-N-[5-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯乙基]氨基]-1-（三乙基甲硅烷基）氧基丙基]-2-苯基甲氧基苯基]甲磺酰胺进行脱甲硅基化，只是进行下列改变：1）反应混合物需在60℃加热二个小时;和2）在硅胶上用25%至50%  EtOAc/己烷作洗脱剂进行两次色谱纯化，得到（R），（S），（R）-N-[5-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯乙基]氨基]-1-羟丙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺（93%纯度），在按照实施例95的步骤C所述方法氢解后，将其转化为标题化合物的游离碱，在硅胶上用EtOAc洗脱纯化，并以TFA盐的形式分离。
1H NMR（270MHz，CDCl3）游离碱：δ0.71（d，3H），2.84（s，3H），2.6-3.0（m，3H），3.88（t，1H），4.33（d，1H），4.8（s，3H），5.91（s，2H），6.6-6.9（m，5H），7.0-7.3（m，6H）.
13C NMR（68MHz，CDCl3）游离碱：δ148.8，148.0，146.9，138.0，136.5，133.0，129.1，128.4，126.5，125.2，123.7，122.2，120.8，116.2，108.1，107.1，101.0，74.3，62.0，55.5，44.9，38.7，14.4.
质谱（M-H）483;（M+H）485
HPLC：97%纯度，保留时间24.3分钟，测定条件见实施例128所述。
实施例113
（R），（S）-N-（4-氯苯基）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-α-甲基-4-甲氧基苯乙酰胺
Figure 941132978_IMG178
A.（S）-N-（4-氯苯基）-（α-氨基）-α-甲基-4-甲氧基苯乙酰胺
按照实施例99的步骤A所述方法，将（S）-α-[N-[（1，1-二甲基乙基）羰基]氨基]-α-甲基-4-甲氧基苯乙酸（制备方法见实施例101的步骤A所述）与4-氯苯胺缩合。在硅胶上用20%EtOAc/己烷为洗脱剂进行色谱纯化后，得到纯的（S）-N-（4-氯苯基）-α-[N-[（1，1-二甲基乙基羰基]]氨基]-α-甲基-4-甲氧基苯乙酰胺，按照实施例98的步骤A所述方法，将其转化为标题化合物。
B.（R），（S）-N-（4-氯苯基）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-α-甲基-4-甲氧基苯乙酰胺
按照实施例19的步骤D、E和F所述方法，将（S）-N-（4-氯苯基）[α-氨基]-α-甲基-4-甲氧基苯乙酰胺转化为标题化合物，只是进行下列改变：1）在步骤D中，偶联反应在100℃加热7天，将其在硅胶上分别用20%和15%EtOAc/己烷进行2次色谱纯化;2）在步骤E中，脱甲硅基化后，通过制备HPLC，用57%溶剂B纯化（R），（S）-N-（4-氯苯基）-α-[[2-羟基-2-[4-苯基甲氧基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-α-甲基-4-甲氧基苯乙酰胺;和3）在步骤F中，在latm H2下以游离碱形式氢解后，通过制备HPLC用52%溶剂B纯化标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ7.41（m，5H）7.26（dd，2H）7.06（dd，1H）6.87（m，3H）4.67（dd，1H）3.77（s，3H）2.89（s，3H）2.78（dd，1H）2.55（dd，1H）1.71（s，3H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ176.05，160.47，150.91，138.13，136.14，135.99，130.12，129.66，128.57，125.71，125.63，124.71，122.75，116.36，114.77，73.97，65.67，55.68，52.40，39.58，22.51.
质谱（M+H）534
[α]22 D＝-64.7°（c＝0.20，MeOH）
HPLC：＞99%纯度，保留时间20.5分钟，测定条件见实施例96所述。
实施例114
（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N-甲基苯乙酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG179
按照实施例86所述方法，将（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N-甲基苯乙酰胺，三氟乙酸盐（制备方法见实施例91所述）转化为标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.70（s，3H），2.83-2.89（m，1H），2.90（s，3H），3.02-3.25（m，2H），3.48（s，2H），3.55（dd，1H），4.50（dd，1H），4.71（dd，1H），6.85（d，1H），6.99-7.04（m，3H），7.14-7.17（m，3H），7.30（s，5H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ26.5，39.6，40.1，43.2，53.7，65.6，70.0，116.6，124.4，125.5，126.1，128.1，129.6，129.9，130.4，131.0，133.5，133.7，136.7，138.8，151.7，174.0.
质谱（M+H）497
[α]22 D＝-33.4°（c＝0.5，MeOH）
按168 H2O和1.10 mol TFA计：
理论值    实测值
C  51.85    51.85
H  5.47    5.27
N  6.43    6.45
S  4.91    4.94
F  9.60    9.71
HPLC：＞99%纯度，保留时间14.9分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例115
（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N，N-二甲基苯乙酰胺，三氟乙酸盐
按照实施例86所述方法，将（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸，三氟乙酸盐（制备方法见实施例91所述）转化为标题化合物，只是用38%溶剂B进行制备HPLC纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.85-2.95（m，1H），2.90（s，3H），2.93（s，3H），3.03（s，3H），3.0-3.3（m，2H），3.58（dd，1H），3.75（s，2H），4.50（dd，1H），4.71（dd，1H），6.86（d，1H），7.02（d，3H），7.13-7.16（m，3H），7.23-7.33（m，5H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ36.0，38.2，39.6，40.1，40.8，53.7，65.6，70.0，116.6，124.4，125.5，126.0，128.1，129.6，130.0，130.4，131.0，133.5，133.6，136.7，138.4，151.6，173.3.
质谱（M+H）512
[α]22 D＝-34.4°（c＝0.5，MeOH）
按1.28 H2O和1.20 mol TFA计：
理论值    实测值
C  52.59    52.59
H  5.52    5.37
N  6.26    6.24
S  4.77    4.76
F  10.18    10.13
HPLC：＞97%纯度，保留时间16.2分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例116
（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酰胺，三氟乙酸盐
按照实施例86所述方法，将（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸，三氟乙酸盐（制备方法见实施例91所述）转化为标题化合物，只是进行下列改变：1）在酰胺部分形成期间最后加入浓NH4OH;和2）将31%溶剂B用于制备HPLC。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.83-2.86（m，1H），2.90（s，3H），3.03-3.25（m，2H），3.51（s，2H），3.56（dd，1H），4.50（dd，1H），4.72（dd，1H），6.85（d，1H），7.00-7.08（m，3H），7.10-7.20（m，3H），7.31（s，5H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.6，40.1，42.8，53.7，65.6，70.0，116.6，124.4，125.5，126.1，128.1，129.6，129.9，130.4，131.1，133.5，133.7，136.7，138.8，151.7，176.3.
质谱（M+H）484
[α]22 D＝-33.4°（c＝0.5，MeOH）
按2.15 H2O和1.25 mol TFA计：
理论值    实测值
C  49.68    49.69
H  5.24    4.95
N  6.32    6.27
S  4.82    4.97
F  10.72    10.60
HPLC：98%纯度，保留时间14.2分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例117
（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG182
按照实施例86所述方法，将（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸，三氟乙酸盐（制备方法见实施例84所述）转化为标题化合物，只是进行下列改变：1）在酰胺部分形成期间最后加入浓NH4OH;和2）将31%溶剂B用于制备HPLC。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.90（s，3H），2.91（dd，1H），3.1-3.3（m，2H），3.61（dd，1H），4.61（dd，1H），4.76（dd，1H），6.85（d，1H），7.0-7.1（m，3H），7.1-7.2（m，3H），7.32（d，1H），7.44（d，2H），7.86（d，2H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.6，40.1，53.9，65.5，70.0，116.6，124.5，125.5，126.1，128.2，129.5，129.7，129.9，130.4，133.5，136.3，136.4，139.0，151.7，171.4.
质谱（M+H）470  and（M-H）468.
[α]D＝-42.4°（c＝0.5，MeOH）
按1.4 H2O和1.1 mol TFA计：
理论值    实测值
C  50.74    50.75
H  5.02    4.89
N  6.78    6.69
S  5.17    5.30
F  10.11    10.34
HPLC：＞97%纯度，保留时间13.6分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例118
（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG183
按照实施例86所述方法，将（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸，三氟乙酸盐（制备方法见实施例84所述）转化为标题化合物，只是将38%溶剂B用于制备HPLC。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.90（s，3H），2.91（dd，1H），2.92（s，3H），3.08（s，3H），3.1-3.3（m，2H），3.60（dd，1H），4.59（dd，1H），4.75（dd，1H），6.86（d，1H），7.0-7.1（m，3H），7.1-7.2（m，3H），7.30（d，1H），7.43（s，4H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ35.6，39.6，39.9，40.1，53.8，65.5，69.9，116.6，124.3，125.4，126.1，128.1，128.8，129.6，130.1，130.4，133.5，136.5，137.0，138.5，151.6，172.8.
质谱（M+H）498
[α]D＝-40.4°（c＝0.5，MeOH）
按1.0 H2O和1.1 mol TFA计：
理论值    实测值
C  52.84    52.89
H  5.36    5.25
N  6.55    6.45
S  5.00    5.06
F  9.78    9.87
HPLC：100%纯度，保留时间15.5分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例119
（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（1-萘基）-2-苯乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG184
A.α-（1-萘基）-1-苯乙胺
按照D.  Hart等人，J.Org.Chem.，48，289（1983）所述通法，在4℃氮气气氛下，将1-萘甲醛（3.12g，20mmol）加入到0.65M六甲基乙硅烷基叠氮化锂的THF（40ml）溶液中。将该溶液在20℃搅拌2小时，冷却至4℃，加入12ml  2M氯化苄基镁/THF。1.5小时后，用饱和氯化铵水溶液终止反应，用水稀释，用EtOAc提取三次，依次用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶上用5%MeOH/二氯甲烷进行色谱纯化，得到标题化合物。
B.（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（1-萘基）-2-苯乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺
按照实施例19的步骤D所述方法，将α-（1-萘基）-1-苯乙胺转化成（R）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（1-萘基）-2-苯乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺，只是进行下列改变：硅胶上进行闪色谱，先用3.3%EtOAc/甲苯洗脱，接着用5%EtOAc/甲苯洗脱，首先洗脱出R，R非对映体，接着是R，S非对映体。
按照实施例19的步骤E和F所述的方法，将（R），（R）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（1-萘基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺转化成标题化合物，只是将54%溶剂B用于最终制备HPLC。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.80-2.94（m，1H），2.86（s，3H），3.15（dd，1H），3.23-3.42（m，1H），3.73（dd，1H），4.73（dd，1H），5.45-5.62（m，1H），6.80（d，1H），6.93（dd，1H），6.95-7.25（m，6H），7.26（d，1H），7.38-7.50（m，2H），7.64（t，1H），7.81-8.00（m，4H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ40.6，41.9，54.8，70.9，117.7，124.1，125.1，126.4，127.1，127.5，128.3，129.0，129.2，130.4，131.0，131.4，132.2，133.0，134.4，134.5，136.1，137.4，152.6.
质谱（M+H）477
[α]22 D＝-14.4°（c＝0.25，MeOH）
按0.45 H2O和1.16 mol TFA计：
理论值    实测值
C  57.08    57.32
H  4.91    4.90
N  4.54    4.23
S  5.20    4.85
F  10.72    10.86
HPLC：99%纯度，保留时间21.2分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例120
（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（1-萘基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG185
按照实施例119的步骤B所述的方法，将（R），（S）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（1-萘基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺（制备方法见实施例119的步骤B所述）转化成标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.78-2.88（m，1H），2.84（s，3H），3.06（dd，1H），3.20-3.48（m，1H），3.68（dd，1H），4.80-5.00（m，1H），5.55-5.70（m，1H），6.77（d，1H），6.86（dd，1H），6.89-7.10（m，6H），7.20（d，1H），7.35-7.45（m，2H），7.65（t，1H），7.80-8.00（m，4H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.6，41.3，53.5，69.6，116.6，122.9，124.0，125.2，126.0，126.5，127.2，128.0，128.1，129.4，130.1，130.3，131.2，133.3，133.4，135.1，136.3，151.5.
质谱（M+H）477
[α]22 D＝-5.5°（c＝0.25，MeOH）
按0.45 H2O和1.16 mol TFA计：
理论值    实测值
C  55.62    55.59
H  4.87    4.43
N  4.38    4.17
S  5.02    4.79
F  11.59    11.56
HPLC：99%纯度，保留时间20.8分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例121
（R），（R）-N-[5-（1-羟基-2-[[1-（4-甲氧基-1-萘基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG186
按照实施例119所述方法，由4-甲氧基-1-萘甲醛制备标题化合物，只是将60%溶剂B用于最终HPLC纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.81-2.94（m，1H），2.86（s，3H），3.11（t，1H），3.41（t，1H），3.70（dd，1H），4.03（s，3H），4.72（dd，1H），5.38-5.55（m，1H），6.81（d，1H），6.92（dd，1H），7.00-7.20（m，6H），7.26（d，1H），7.36-7.45（m，2H），7.80-7.95（m，2H），8.20-8.26（m，1H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.4，40.5，53.4，56.0，69.7，104.4，116.4，122.6，123.4，123.8，125.1，125.8，126.2，126.6，127.7，128.3，129.2，130.1，133.2，136.4，151.3，157.5.
质谱（M+H）529
[α]22 D＝-18.4°（c＝0.76，MeOH）
按1.1  mol  TFA计：
理论值    实测值
C  57.39    57.74
H  4.96    5.30
N  4.43    4.26
S  5.07    4.66
F  9.92    9.79
HPLC：99%纯度，保留时间22.6分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例122
（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-甲氧基-1-萘基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG187
按照实施例119所述方法，由4-甲氧基-1-萘甲醛制备标题化合物，只是将60%溶剂B用于最终HPLC纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.76-2.90（m，1H），2.84（s，3H），3.03（dd，1H），3.36-3.50（m，1H），3.63（dd，1H），4.04（s，3H），4.80-5.00（m，1H），5.41-5.58（m，1H），6.77（d，1H），6.85（dd，1H），6.95-7.08（m，6H），7.19（d，1H），7.35-7.45（m，2H），7.66-7.90（m，2H），8.20-8.28（m，1H）.13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.6，41.1，53.2，56.2，69.6，104.7，116.6，122.7，123.7，124.2，125.1，126.0，126.5，128.0，128.6，129.5，130.4，133.5，136.6，151.6，157.8.
质谱（M+H）507
[α]22 D＝-3.8°（c＝0.6，MeOH）
按0.79 H2O和1.95 mol TFA计：
理论值    实测值
C  51.55    51.55
H  4.55    4.46
N  3.77    3.61
S  4.31    4.18
F  14.95    14.91
HPLC：99%纯度，保留时间22.5分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例123
N-[5-[（R）-1-（羟基-2-[[1-（苯并[b]噻吩-5-基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
Figure 941132978_IMG188
A.5-苯并[b]噻吩基甲醛
在太阳灯照射的同时，将5-甲基苯并[b]噻吩（3.8g，25.6mmol）、NBS（4.7g，27mmol）和过氧化苯甲酰（310mg，1.3mmol）的混合物在四氯化碳（100ml）中回流一小时。完毕后，将反应混合物冷却，用乙醚稀释，过滤并浓缩，得到5.8g  5-溴甲基苯并[b]噻吩。将该5-溴甲基苯并[b]噻吩粗品在1∶1二氧六环/2N  NaOH水溶液（128ml）中回流36小时。冷却后，用EtOAc提取，并浓缩提取物，将残余物在硅胶上用35%EtOAc/己烷进行色谱，洗脱出2.6g  5-羟甲基苯并[b]噻吩。通过将5-羟甲基苯并[b]噻吩（2.08g，12.7mmol）和50%二氧化锰/C（17.6g，101mmol）在甲苯中回流五小时，同时用迪安-斯塔克分水器连续除去水制得的反应产物，过滤并浓缩后，得到标题化合物（1.96g）。
B.N-[5-[（R）-1-（羟基-2-[[1-（苯并[b]噻吩-5-基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺
按照实施例1的步骤A-C所述方法，将5-苯并[b]噻吩基甲醛转化成α-（苯并[b]噻吩-5-基）-1-苯乙胺，只是省去步骤B的色谱纯化。按照实施例19的步骤D-F所述方法，由α-（苯并[b]噻吩-5-基）-1-苯乙胺制备标题化合物，只是将52%溶剂B用于最终HPLC纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.76-2.96（m，1H），2.86 and 2.88（s，3H），3.02-3.20（m，1H），3.22-3.42（m，1H），3.50-3.68（m，1H），4.58-4.95（m，2H），6.79-6.85（m，1H），6.92-7.20（m，6H），7.23-7.40（m，3H），7.62-7.66（m，1H），7.76-7.80（m，1H），7.90-7.99（m，1H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.7，40.5，40，8，53.7，53.8，65.7，66.3，69.6，70.0，116.7，124.2，124.3，124.5，124.7，124.8，124.9，125.3，125.5，126.1，126.2，128.1，129.4，129.6，130.4，131.0，131.3，133.6，136.8，141.6，142.3，151.6.
质谱（M+H）483
按0.65 H2O和1.42 mol TFA和0.32 CH2Cl2计：
理论值    实测值
C  49.49    49.49
H  4.33    3.94
N  4.10    3.99
S  9.38    9.46
F  11.84    11.87
Cl  3.32    3.35
HPLC：96%纯度，保留时间23.0分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例124
（R），（R）-N-[5-[1-羟基-2-[[1-（4-甲氧基-3-吡啶基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺
Figure 941132978_IMG189
A.6-甲氧基烟酸甲酯
将6-羟基烟酸（24.36g，175mmol）、碳酸银（96.6g，350mmol）和甲基碘（32.7ml，525mmol）在无水甲苯（400ml）中的混合物回流20小时。冷却后，滤过硅藻土，用EtOAc洗涤残余固体，将合并的有机层浓缩，得到淡黄色固体，将所述固体用25%EtOAc/己烷通过硅胶垫之后，得到16.3g标题化合物。
B.α-（4-甲氧基-3-吡啶基）-1-苯乙胺
向0℃的6-甲氧基烟酸甲酯（6.0g，36mmol）的THF（70ml）溶液中加入36ml  1M  LAH/THF。将反应体系在20℃搅拌2小时后，用氯化铵水溶液终止反应，用HCl水溶液稀释，直至所有盐溶解，调至pH5后，用EtOAc提取三次。在干燥并浓缩EtOAc层之后，将4-羟甲基-2-甲氧基吡啶粗品（1.75g）按照实施例123的步骤A所述方法转化成4-甲氧基-3-吡啶基甲醛。按照实施例119的步骤A所述方法由4-甲氧基-3-吡啶基甲醛制备标题化合物。
C.（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-甲氧基-3-吡啶基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺
按照实施例19的步骤D中所述方法，将α-（4-甲氧基-3-吡啶基）-1-苯乙胺转化成（R）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（4-甲氧基-3-吡啶基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺，只是进行下列改变：在硅胶上进行闪色谱，先用5%EtOAc/甲苯洗脱，接着用7%EtOAc/甲苯洗脱，首先洗脱出R，R非对映体，接着是R，S非对映体。
按照实施例19的步骤E和F所述的方法，将（R），（R）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（4-甲氧基-3-吡啶基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺转化成标题化合物，只是在步骤F中，通过硅胶色谱用8%MeOH/二氯甲烷对标题化合物进行纯化。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.53-2.61（m，2H），2.92-2.98（m，3H），2.93（s，3H），3.87（t，1H），3.90（s，3H），4.36-4.44（m，2H），6.73（d，1H），6.85（dd，1H），7.06-7.23（m，8H），7.55（dd，1H），7.91（d，1H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ39.0，43.9，53.7，54.7，62.1，71.8，110.8，116.3，121.5，124.4，126.7，128.4，128.5，129.2，130.4，134.4，137.5，138.1，145.8，148.9，163.7.
质谱（M+H）458
[α]22 D＝-26.7°（c＝0.12，MeOH）
按1.00 H2O计：
理论值    实测值
C  57.02    57.04
H  6.18    6.05
N  8.31    8.21
S  6.34    6.30
HPLC：99%纯度，保留时间17.0分钟，测定条件见实施例1所述。
实施例125
（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（2，4-二甲氧基-3-吡啶基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺
Figure 941132978_IMG190
A.α-（2，4-二甲氧基-3-吡啶基）-1-苯乙胺
按照实施例86所述方法，市售2，4-二甲氧基烟酸和0-甲基羟胺缩合生成N-甲氧基-N-甲基-2，4-二甲氧基烟酰胺的反应被1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺·HCl和羟基苯并三唑所促进。向0℃的N-甲氧基-N-甲基-2，4-二甲氧基烟酰胺（4.39g，19mmol）的THF（80ml）溶液中加入21ml  1M  LAH/THF。在0℃搅拌一小时后，用氯化铵水溶液终止反应，用HCl水溶液稀释并用EtOAc提取三次。分离后，按照实施例119的步骤A所述方法将2，4-二甲氧基-3-吡啶基甲醛转化成标题化合物。
B.（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（2，4-二甲氧基-3-吡啶基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺
按照实施例19的步骤D中所述方法，将α-2，4-二甲氧基-3-吡啶基）-1-苯乙胺转化成（R）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（2，4-二甲氧基-3-吡啶基）-2-苯乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺，只是进行下列改变：在硅胶上进行闪色谱，先用7%EtOAc/甲苯洗脱，接着用9%  EtOAc/甲苯洗脱，首先洗脱出R，R非对映体，接着是R，S非对映体。
按照实施例19的步骤E和F所述的方法，将（R），（R）-N-[5-[1-（三乙基甲硅烷基）氧基-2-[[1-（2，4-二甲氧基-3-吡啶基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（苯基甲氧基）苯基]甲磺酰胺转化成标题化合物，只是在步骤F中，通过硅胶色谱用10%MeOH/二氯甲烷洗脱来纯化标题化合物。
1H NMR（270MHz，CD3OD）：δ2.38-2.49（m，1H），2.69-2.75（m，1H），2.91（s，3H），2.95-3.00（m，2H），3.05-3.22（m，2H），3.89（s，3H），3.93（s，3H），3.95-4.00（m，1H），4.40-4.47（m，1H），6.21（d，1H），6.77（d，1H），6.90-6.96（m，1H），7.06-7.17（m，3H），7.19-7.26（m，4H）.
13C NMR（68MHz，CD3OD）：δ38.8，41.5，53.4，53.6，55.0，59.8，71.4，100.7，117.1，122.2，126.0，128.3，129.3，133.6，135.0，138.1，140.0，148.5，160.4，162.9.
质谱（M+H）488
[α]22 D＝-42.5°（c＝0.24，MeOH）
按1.00 H2O计：
理论值    实测值
C  57.02    57.04
H  6.18    6.05
N  8.31    8.21
S  6.34    6.30
HPLC：99%纯度，保留时间19.9分钟，测定条件见实施例1所述。
用本文所述的方法或通过按本领域技术人员公知对本文所述方法进行改进，还可以制得下列化合物：
Figure 941132978_IMG191
Figure 941132978_IMG192
Figure 941132978_IMG193
Figure 941132978_IMG194
Figure 941132978_IMG195
Figure 941132978_IMG197
Figure 941132978_IMG198
Figure 941132978_IMG200

Claims (22)

1、式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐：
式中
A是一个键、-(CH2)n-或-CH(B)-，其中n是1-3的整数，B是-CN、-CON(R9)R9′或-CO2R7：
R1是低级烷基、芳基或芳基烷基；
R2是氢、羟基、烷氧基、-CH2OH、氰基、-C(O)OR7、-CO2H、-CONH2、四唑基、-CH2NH2或卤素；
R3是氢、烷基、杂环基或
Figure 941132978_IMG3
R4是氢、烷基或B；
R5、R5′、R8、R8′和R8″独立地是氢、烷氧基、低级烷基、卤素、-OH、-CN、-(CH2)nNR6COR7、-CON(R6)R6′、-CON(R6)OR6′、-CO2R6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-N(R6)SO2R1、-N(R6)R6′、-NR6COR7、-OCH2CON(R6)R6′、-OCH2CO2R7或芳基；或者R5和R5′或R8和R8′可与相连的碳原子一起形成芳基或杂环；
R6和R6′独立地是氢或低级烷基；和
R7是低级烷基；
R9独立地是氢、烷基、环烷基、芳基烷基、芳基或杂芳基；或者R9和R9′可与相连的氮原子一起形成杂环；前提条件是：当A是一个键或-(CH2)n且R3是氢或未取代的烷基时，那么，R4是B或取代的烷基。
2、权利要求1所述的化合物，它们是取代基定义如下并且苄基的羟基立构中心具有（R）构型的式Ⅰ化合物：
A是一个键，-（CH2）n-，其中n是1或-CH（B）;
R3是氢，烷基或
R5和R5＇独立地为氢、卤素、低级烷基、烷氧基、-CON（R6）R6＇或-CON（R6）OR6＇。
3、权利要求1所述的化合物，它们是那些取代基定义如下并且苄基的羟基立构中心具有（R）构型的化合物：
A是一个键;
R1是低级烷基;
R3是
R4是氢或烷基;
R5和R8均为-CN、-CON（R6）R6＇、-CON（R6）OR6＇、羟基、烷氧基或-CH2Y，其中Y为-CN、烷氧基、-CON（R6）R6′、-CO2R7或-N（R6）SO2R1;或者
R5，R5＇，R8和R8＇与相连的碳原子一起形成芳基或杂环。
4、权利要求1所述的化合物，它们是取代基如下定义并且带有R3和R4取代基的立构中心的构型是（S）而苄基的羟基立构中心具有（R）构型的式Ⅰ化合物：
A是一个键;
R1是低级烷基;
R3是氢或烷基;
R4是-CON（R9）R9＇;
R5是-CN、-CON（R6）R6＇、-CON（R6）OR6＇、羟基或烷氧基。
5、权利要求1所述的化合物，它们是取代基如下定义的式Ⅰ化合物：
A是-CH2;
R1是低级烷基;
R3是
Figure 941132978_IMG6
;
R4是氢、烷基、-CN或-CON（R9）R9＇;
R5是氢、卤素或CF3;
R8是-CN、-CON（R6）R6＇、-CON（R6）OR6＇、羟基、低级烷基或烷氧基;或者
R8和R8＇与相连的碳原子一起形成芳基或杂环;
并且当R4是氢时，带有R3和R4取代基的立构中心的构型为（R），而苄基的羟基立构中心具有（R）构型。
6、权利要求1所述的化合物，它们是取代基如下定义并且苄基的羟基立构中心具有（R）构型的式Ⅰ化合物;
A是-CH（B），其中B是-CN或-CON（R6）R6＇;
R1是低级烷基;
R3和R4是氢或烷基;和
R5是-CN、-CON（R6）R6＇、-CON（R6）OR6＇、羟基或烷氧基。
7、权利要求1所述的化合物，它们是下列化合物及其药学上可接受的盐;
N-[5-[2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
N-[5-[2-[（1，2-二苯基乙基）氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
N-[5-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
N-[5-[1-羟基-2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
N-[5-[2-[[1-（3-甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
N-[5-[2-[[1-（2，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
N-[5-[2-[[1-（3，4-二氯苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
N-[5-[2-[[1-（4-甲磺酰基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
N-[5-[2-[[1-（3，4-二甲基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺;
N-[5-[2-[[1-（3，4-二乙基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺;
N-[5-[2-[[1-苯基-2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
N-[5-[2-[[1-苯基-2-（4-甲氧基苯基）乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
N-[5-[2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-（4-甲氧基苯基）乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
N-[5-[2-[[二（4-甲氧基苯基）甲基]氨基]-1-羟乙基]--2-羟基苯基]甲磺酰胺;
N-[5-[1-羟基-2-[[（4-甲氧基苯基）苯基甲基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
α-[[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]苯乙酸乙酯;
α-[[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯;
α-[[[2-羟基-2[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-N，N-二甲基苯乙酰胺;
（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺;
（R）-N-[5-[2-[[二（4-甲氧基苯基）甲基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
（R）-N-[5-[2-[[二（4-氟苯基）甲基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-1-[2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺;
（苏）-β-[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯，非对映体A;
（苏）-β-[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯，非对映体B;
（赤）-β-[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯，非对映体A;
（赤）-β-[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯，非对映体B;
N-[3-[2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺;
（R）-N-[3-[2-[[二（4-甲氧基苯基）甲基]氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺;
（R），（R）-N-[3-[2-[[1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺;
ε-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]苯庚酸甲酯;
ε-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]苯庚酸;
N-[5-[1-羟基-2-[[6-羟基-1-（苯基甲基）已基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
ε-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-N，N-二甲基苯庚酰胺;
ε-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-N-甲基苯庚酰胺;
ε-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-3，4-二甲氧基苯庚酸甲酯;
N-[2-羟基-5-[（R）-1-羟基-2-[[2-苯基-1-（4-吡啶基）乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺;
α-[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺，异构体A;
α-[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺，异构体B;
（R）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-α-（4-甲氧基苯基）-4-甲氧基苯乙酰胺;
4-[[[5-[2-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]氨基]磺酰基]苯甲酸甲酯;
N-[5-[2-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]苯甲磺酰胺;
N-[5-[2-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]-4-甲基苯磺酰胺;
N-[5-[2-[[二（4-甲氧基甲基苯基）甲基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
（R），（R）-N-[5-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
（R），（S）-N-[5-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
N-[5-[2-[[二（4-甲氧基苯基）甲基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
N-[2-羟基-5-[（R）-1-羟基-2-[[2-苯基-1-（3-噻吩基）乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺;
（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺;
（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺;
（R），（R）-N-[5-[1-（羟基）-2-[[1-（4-羟基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺;
（R），（S）-N-[5-[1-（羟基）-2-[[1-（4-羟基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺;
（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-苯基甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺;
（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-（3-三氟甲基苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺;
（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-（3-三氟甲基苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺;
（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-二氟甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺;
（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-二氟甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺;
（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-二氟甲氧基苯基）-2-（苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺;
（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-二氟甲氧基苯基）-2-（苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺;
（R）-N-[5-[2-[[二-（4-二氟甲氧基苯基）甲基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
（R），（R）-N-[3-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺;
（R），（R）-N-[3-[2-[[1-（4-二氟甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺;
（R），（S）-N-[3-[2-[[1-（4-二氟甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺;
（R），（R）-N-[5-[2-[[1-（4-二氟甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺;
（R），（S）-N-[5-[2-[[1-（4-二氟甲氧基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺;
N-[5-[2-[[1，2-二苯基-1-（三氟甲基）乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
α-[[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基）苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺，非对映体A;
α-[[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基）苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺，非对映体B;
N-[5-[2-[[（R）1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺;
N-[5-[2-[[（R）1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺;
N-[5-[2-[[（R）1-（1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-甲氧基苯基]甲磺酰胺;
（R），（R）-N-[5-[2-[[1-（1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯乙基）氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺;
（R），（R）-N-[5-[2-[[1-（1-（3，4-二甲氧基苯基）-2-苯乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺;
（R）-N-[5-[2-[[二（4-二氟甲氧基苯基）甲基]氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺;
α-[[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N-（苯基）苯乙酰胺;
α-[[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N-（苯基甲基）苯乙酰胺;
α-[[[（R）-2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N-（2-苯基乙基）苯乙酰胺;
（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（3，4-二甲基苯基）-2-苯乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺;
（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（4-羟基苯基）-2-（2-噻吩基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺;
（R）-N-[5-[2-[[二[4-（2-甲氧基-2-氧代乙氧基）苯基]甲基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺;
（R），（R）-N-[5-[2-[[1-（1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯基乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺;
（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（2，4-二甲氧基-3-吡啶基）-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯;
（R），（S）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯，
（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸;
（R），（S）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸;
（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N-甲基苯甲酰胺;
（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（2-萘基）-2-（苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺;
（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（2-萘基）-2-（苯基）乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺;
（R），（S）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸甲酯;
（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸甲酯;
（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸;
（R），（S）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸;
（R，R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N-苯基甲基苯甲酰胺;
（R，R）-N-（2-羟乙基）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酰胺;
（R），（R）-N-[3-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-（4-氟苯基）乙基]氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺;
（R），（S）-N-（1，1-二甲基乙基）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺;
（R），（S）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-苯基苯乙酰胺;
（R），（S）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-苯基苯乙酰胺;
（R），（S）-N-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺;
（R），（S）-N-（4-氯苯基）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺;
（R），（S）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-甲基-N-苯基苯乙酰胺;
（R），（R）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-苯基苯乙酰胺;
（R），（S）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-N-苯基苯乙酰胺;
（R），（S）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-（苯甲基）苯乙酰胺;
（R），（S）-N-（环已基）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺;
（R），（R）-N-羟基-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯基乙基]苯甲酰胺;
（R），（S）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺;
（R），（R）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺;
（R），（S）-N-[5-[1-羟基-2-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-氧代-2-（1-哌啶基）乙基]氨基]乙基]-2-羟基苯基）甲磺酰胺;
（R），（S）-N-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-甲基苯乙酰胺;
（R），（R），（R）-N-[5-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯乙基]氨基]-1-羟丙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
（R），（S），（R）-N-[5-[2-[[1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-苯乙基]氨基]-1-羟丙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
（R），（S）-N-（4-氯苯基）-α-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-α-甲基-4-甲氧基苯乙酰胺;
（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N-甲基苯乙酰胺;
（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N，N-二甲基苯乙酰胺;
（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酰胺;
（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酰胺;
（R），（R）-4-[1-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-[（甲磺酰基）氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺;
（R），（R）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（1-萘基）-2-苯乙基]氨基]乙基]-2-（羟基）苯基]甲磺酰胺;
（R），（S）-N-[5-[1-（羟基-2-[[1-（1-萘基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
（R），（R）-N-[5-[1-羟基-2-[[1-（4-甲氧基-1-萘基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
（R），（S）-N-[5-[1-羟基-2-[[1-（4-甲氧基-1-萘基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
N-[5-[（R）-1-（羟基-2-[[1-（苯并[b]噻吩-5-基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
（R），（R）-N-[5-[1-羟基-2-[[1-（4-甲氧基-3-吡啶基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
（R），（R）-N-[5-[1-羟基-2-[[1-（2，4-二甲氧基-3-吡啶基）-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺;
8、一种药用组合物，它包括权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
9、治疗糖尿病的方法，包括给予需要治疗的哺乳类动物以治疗有效量的权利要求8的组合物。
10、治疗肥胖症的方法，包括给予需要治疗的哺乳类动物以治疗有效量的权利要求8的组合物。
11、治疗肠蠕动过强症的方法，包括给予需要治疗的哺乳类动物以治疗有效量的权利要求8的组合物。
12、一种药用组合物，它包括权利要求1的化合物与β1或β2肾上腺素能阻断剂或兴奋剂和药学上可接受的载体的组合。
13、治疗糖尿病的方法，包括给予需要治疗的哺乳类动物以治疗有效量的权利要求12的组合物。
14、治疗肥胖症的方法，包括给予需要治疗的哺乳类动物以治疗有效量的权利要求12的组合物。
15、治疗胃肠道疾病的方法，包括给予需要治疗的哺乳类动物以治疗有效量的权利要求12的组合物。
16、式Ⅲ化合物
式中R1是低级烷基、芳基或芳基烷基;R2＇是氢、卤素、氰基、CO2R7、CONH2、CH2OPro′、OR7或O-Pro′，其中Pro′是适宜的保护基团如苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基;R6是氢或低级烷基;Pro是适宜的保护基团如三乙基甲硅烷基;L是离去基团如碘、三氟甲磺酸基或溴。
17、式ⅩⅫ化合物：
Figure 941132978_IMG8
式中R1是低级烷基、芳基或芳基烷基;和R2＇是氢、卤素、氰基、CO2R7、CONH2、CH2OPro′、OR7或O-Pro′，其中Pro＇是适宜的保护基团如苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
18、式ⅩⅩⅩⅧ化合物
Figure 941132978_IMG9
式中R1是低级烷基、芳基或芳基烷基;R2＇是氢、卤素、氰基、CO2R7、CONH2、CH2OPro′、OR7或O-Pro′，其中Pro＇是适宜的保护基团如苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基和R6是氢或低级烷基。
19、式Ⅲa化合物
Figure 941132978_IMG10
式中R1是低级烷基、芳基或芳基烷基;R2＇是氢、卤素、氰基、CO2R7、CONH2、CH2OPro′、OR7或O-Pro′，其中Pro＇是适宜的保护基团如苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基和R6是氢或低级烷基。
20、式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐：
Ⅰ
Figure 941132978_IMG11
式中
A是一个键、-（CH2）n-或-CH（B）-，其中n是1-3的整数，B是-CN、-CON（R6）R6＇或-CO2R7：
R1是低级烷基、芳基或芳基烷基;
R2是氢、羟基、烷氧基或卤素;
R3是氢、取代的烷基、杂环基或
Figure 941132978_IMG12
；
R4是氢、烷基或B;
R5、R5＇、R8和R8＇独立地是氢、烷氧基、低级烷基、卤素、-OH、-CN、-（CH2）nNR6COR7、-CON（R6）R6＇、-CO2R7、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-N（R6）SO2R1、-N（R6）R6＇、-NR6COR7、-OCH2CON（R6）R6＇、或-OCH2CO2R7;或者R5和R5＇或R8和R8＇一起形成杂环;
R6和R6＇独立地是氢或低级烷基;及
R7是低级烷基;
前提条件是：当A是一个键或-（CH2）n且R3是氢时，那么，R4不是氢或未取代的烷基。
21、式Ⅲ化合物
式中R1是低级烷基、芳基或芳基烷基;R2＇是氢、氟或O-Pro′，其中Pro′是适宜的保护基团如苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基;R6是氢或低级烷基;Pro是适宜的保护基团如三乙基甲硅烷基;及L是离去基团如碘、三氟甲磺酸基或溴。
22、式ⅩⅫ化合物
Figure 941132978_IMG14
式中R1是低级烷基、芳基或芳基烷基;和R2＇是氢、氟或O-Pro′，其中Pro′是适宜的保护基团如苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
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