HU220063B - Béta-3-agonistaként alkalmazható katekolaminszerű 2-hidroxi-2-(3-szulfonil-amino-fenil)-etil-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Béta-3-agonistaként alkalmazható katekolaminszerű 2-hidroxi-2-(3-szulfonil-amino-fenil)-etil-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU220063B
HU220063B HU9403694A HU9403694A HU220063B HU 220063 B HU220063 B HU 220063B HU 9403694 A HU9403694 A HU 9403694A HU 9403694 A HU9403694 A HU 9403694A HU 220063 B HU220063 B HU 220063B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
phenyl
hydroxy
ethyl
methanesulfonamide
Prior art date
Application number
HU9403694A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT72302A (en
HU9403694D0 (en
Inventor
Gregory S. Bisacchi
Ashvinikumar Gavai
Ravindar N. Girotra
Arvind Mathur
Amarendra B. Mikkilineni
Kathleen M. Poss
Philip M. Sher
William N. Washburn
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Co. filed Critical Bristol-Myers Squibb Co.
Publication of HU9403694D0 publication Critical patent/HU9403694D0/hu
Publication of HUT72302A publication Critical patent/HUT72302A/hu
Publication of HU220063B publication Critical patent/HU220063B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Gas Separation By Absorption (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű vegyületekre és gyógyszerészetilegelfogadható sóikra vonatkozik, ahol A jelentése kémiai kötés, –CH2–vagy –CH(B)– általános képletű csoport, ahol B jelentése –CON(R9)R9’vagy –CO2R7 általános képletű csoport; R1 jelentése 1–7 szénatomosalkilcsoport; R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi- vagy1–7 szénatomos alkoxicsoport; R3 jelentése hidrogénatom, –CONH-fenilcsoport, adott esetben hidroxi-, –CO2R6 vagy –CON(R6)R6’általános képletű csoporttal szubsztituált 1–7 szénatomosalkilcsoport, tienil-, adott esetben egy vagy két 1–7 szénatomosalkoxi- csoporttal szubsztituált piridilcsoport vagy (a) általánosképletű csoport; R4 jelentése hidrogénatom, adott esetbenhalogénatommal szubsztituált 1–7 szénatomos alkilcsoport vagy –CON(R9)R9’ általános képletű csoport; R5, R5’, R8, R8’ és R8’’jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1–7szénatomos alkoxi-, adott esetben halogénatommal, –CO2R6 vagy–CON(R6)R6’ általános képletű csoporttal szubsztituált 1–7 szénatomosalkil- csoport, hidroxi-, –CON(H)OH, –SO2R7, –CON(R6)R6’, –CONH-benzil, –CONH(CH2)2OH, –O–CHF2, –O-- benzil, –CH2- (1–7 szénatomosalkoxi)- vagy –OCH2CO2R7 általános képletű csoport; vagy R8 és R8’ kétszomszédos szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy benzol-, egy5 tagú, egy kénatomot tartalmazó telítetlen gyűrűt vagy egy 5 tagú,két oxigénatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrűt képez; R6és R6’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–7szénatomos alkilcsoport; R7 jelentése 1–7 szénatomos alkilcsoport; R9és R9’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1–7 szénatomosalkil-, 3–7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, halogénatommalszubsztituált fenil-, fenil-(1–7 szénatomos alkil)- vagy 1,3-benzodioxol-5-il-csoport; vagy R9 és R9’ azzal a nitrogénatommalegyütt, amelyhez kapcsolódnak egy 5–7 tagú telített heterociklusoscsoportot képez; azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése kémiai kötésvagy –CH2– csoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,akkor R4 jelentése –CON(R9)R9’ általános képletű csoport vagy halogén-alkil-csoport; továbbá ha R3 jelentése –CONH-fenilcsoport, akkor R4jelentése –CON(R9)R9’ csoporttól eltérő. A vegyületek béta3adrenergreceptor-agonisták, így jól felhasználhatók például diabétesz,kóros elhízás és különféle gastrointestinalis megbetegedésekkezelésében. ŕ

Description

HU 220 063 Β
R5, R5’, R8, R8’ és R8” jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-7 szénatomos alkoxi-, adott esetben halogénatommal, -CO2R6 vagy -CON(R6)R6’ általános képletű csoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-, -CON(H)OH, -SO2R7, -CON(R<-)R6’, -CONHbenzil, -CONH(CH2)2OH, -O-CHF2, -O-benzil, -CH2- (1-7 szénatomos alkoxi)- vagy -OCH2CO2R7 általános képletű csoport;
vagy R8 és R8’ két szomszédos szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy benzol-, egy 5 tagú, egy kénatomot tartalmazó telítetlen gyűrűt vagy egy 5 tagú, két oxigénatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrűt képez;
R6 és R6’jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R9 és R9’jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, halogénatommal szubsztituált fenil-, fenil-(l-7 szénatomos alkil)- vagy 1,3-benzodioxol-5-il-csoport; vagy R9 és R9’ azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy 5-7 tagú telített heterociklusos csoportot képez;
azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése kémiai kötés vagy —CH2— csoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, akkor R4 jelentése -CON(R9)R9’ általános képletű csoport vagy halogén-alkil-csoport; továbbá ha R3 jelentése -CONH-fenilcsoport, akkor R4 jelentése -CON(R9)R9’ csoporttól eltérő.
A vegyületek béta3 adrenergreceptor-agonisták, így jól felhasználhatók például diabétesz, kóros elhízás és különféle gastrointestinalis megbetegedések kezelésében.
A találmány (I) általános képletű vegyületekre és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóira vonatkozik, ahol a képletben
A jelentése kémiai kötés, -CH2- vagy -CH(B)- általános képletű csoport, ahol B jelentése -CON(R9)R9’ vagy -CO2R7 általános képletű csoport;
R1 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, -CONH-fenilcsoport, adott esetben hidroxi-, -CO2R6 vagy -CON(R6)R6’ általános képletű csoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport, tienil-, adott esetben egy vagy két 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált piridilcsoport vagy (a) általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy -CON(R9)R9’ általános képletű csoport;
R5, R5’, R8, R8’ és R8” jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-7 szénatomos alkoxi-, adott esetben halogénatommal, -CO2R6 vagy -CON(R6)R6 általános képletű csoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-, -CON(H)OH, -SO2R7, -CON(R6)R6’, -CONH-benzil, -CONH(CH2)2OH, -O-CHF2, -O-benzil, -CH2- (1-7 szénatomos alkoxi)- vagy -OCH2CO2R7 általános képletű csoport; vagy R8 és R8’ két szomszédos szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy benzol-, egy 5 tagú, egy kénatomot tartalmazó telítetlen gyűrűt vagy egy 5 tagú, két oxigénatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrűt képez;
R6 és R6’jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R9 és R9’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, halogénatommal szubsztituált fenil-, fenil(1-7 szénatomos alkil)- vagy l,3-benzodioxol-5-ilcsoport; vagy R9 és R9’ azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy 5-7 tagú telített heterociklusos csoportot képez;
azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése kémiai kötés vagy -CH2- csoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, akkor R4 jelentése -CON(R9)R9’ általános képletű csoport vagy halogén-alkil-csoport; továbbá ha R3 jelentése -CONH-fenilcsoport, akkor R4 jelentése -CON(R9)R9’ csoporttól eltérő.
Az (I) általános képletű vegyületek emlősökben aktívak a béta3-adrenerg-receptoron és felhasználhatók a diabétesz, az elhízás, a gastrointestinalis rendellenességek és az achalasia kezelésére.
A jelen találmány (I) általános képletű vegyületekre és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. Az alábbiakban felsoroljuk a találmány szerinti vegyületek ismertetése során alkalmazott kifejezések meghatározásait. Ezek a definíciók (hacsak a speciális esetekben külön megjelölt más korlátozás alá nem esnek) a leírás egészében kiterjednek mind az egyedi csoportokra, mind pedig a nagyobb csoportok részét képező csoportokra.
Az „alkilcsoport” kifejezés vagy „alk” jelölés 1-7 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoportokra vonatkozik. Az „alkilcsoport” kifejezés magában foglalja mind a szubsztituálatlan csoportokat, amilyen például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, 5ze#-butil-, tercbutil-, pentil-, 1-metil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 2-metil-pentil-, hexilcsoport stb., mind a szubsztituált csoportokra. A „szubsztituált alkilcsoport” kifejezés egy olyan alkilcsoportot jelöl, amely a következő helyettesítők közül eggyel vagy többel szubsztituált: halogénatom (különösen a trihalogén-alkil-csoportot, előnyösen triklór-metil- vagy trifluor-metil-csoportot képező halogénatomok); fenilcsoport; hidroxicsoport; alkoxicsoport, -CON(R6)R6 vagy -CO2R6 általános képletű csoport.
HU 220 063 Β
A „rövid szénláncú alkilcsoport” kifejezés a fentiekben említett, azonban csak 1-6 szénatommal rendelkező alkilcsoportokra vonatkozik.
Az „alkoxicsoport” kifejezés egy oxigénatomhoz kapcsolódó, a fentiekben említett alkilcsoportot jelent.
A „halogénatom” kifejezés vagy a „Hal” jelölés klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomra vonatkozik.
A „heterociklusos csoport” kifejezés olyan, részlegesen vagy teljesen telített, 5 vagy 6 atomos ciklusos csoportokra vonatkozik, amelyek két oxigén- vagy egy kénatomot vagy nitrogénatomot tartalmaznak, azzal a megkötéssel, hogy a gyűrűben lévő heteroatomok száma legfeljebb 2. Az előnyös monociklusos heterogyűrűs csoportok közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: 2- és 3-tienil- vagy 2-, 3- és 4piridilcsoport. A „heterociklusos csoport” kifejezés kiteljed a biciklusos csoportokra is, amelyekben a fentiekben meghatározott oxigén- és/vagy kén- és/vagy nitrogénatomokat tartalmazó öt- vagy hattagú gyűrű egy benzolgyűrűhöz van kondenzálva, és a biciklusos csoport egy alkalmas szénatomon keresztül rendelkezik szabad vegyértékkel. Az előnyös biciklusos heterogyűrűs csoportok közé tartozik - egyebek mellett - például a 4-, 5-, 6- vagy 7-benzodioxolil-csoport. A „heterociklusos csoport” kifejezés magában foglalja azokat a monociklusos vagy biciklusos csoportokat is, amelyekben egy alkalmas szénatomot a következő helyettesítők közül egy vagy több szubsztituál: hidrogénatom vagy alkoxicsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek - az ezen a szakterületen szokásos eljárások alkalmazásával - sókká, közelebbről gyógyszerészetileg elfogadható sókká alakíthatók. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületeknek legalább egy bázikus centrumuk van, a vegyületek savaddíciós sókat képezhetnek. A savaddíciós sókat például erős szervetlen savakkal, így ásványi savakkal, például kénsavval, foszforsavval vagy egy hidrogénhalogeniddel, illetve erős szerves savakkal alakítjuk ki; az erős szerves savak közé tartoznak - egyebek mellett - a következők: 1-4 szénatomos alkán-karbonsavak, amelyek adott esetben például halogénatommal szubsztituáltak, így a trifluor-ecetsav; telített vagy telítetlen dikarbonsavak, például az oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, ftálsav és a tereftálsav; hidroxi-karbonsavak, például aszkorbinsav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav és citromsav; aminosavak, például aszparaginsav vagy glutaminsav; benzoesav; szerves szulfonsavak, például 1-4 szénatomos alkán-szulfonsavak vagy aril-szulfonsavak, így a metán- vagy a 77-toluolszulfonsav. A megfelelő savaddíciós sók kívánt esetben kialakíthatók olyan vegyületekből is, amelyek egy további bázikus centrumot tartalmaznak. A legalább egy savcsoporttal (például karboxicsoporttal) rendelkező (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képezhetnek sókat. A bázisokkal képezett alkalmas sók közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: fémsók, például alkálifém- és alkáliföldfémsók, így a nátrium-, kálium- vagy a magnéziumsók, illetve az ammóniával vagy egy szerves aminnal, például morfolinnal, tiomorfolinnal, piperidinnel, pirrolidinnel, egy mono-, di- vagy tri(rövid szénláncú alkil)aminnal, például etil-, terc-butil-, dietil-, diizopropil-, trietil-, tributil- vagy dimetil-propil-aminnal, vagy egy mono-, di- vagy tri(rövid szénláncú hidroxi-alkil)-aminnal, például mono-, di- vagy tri(hidroxi-etil)-aminnal képezett sók. A fentieken kívül megfelelő belső sók is kialakíthatók. A találmány magában foglalja azokat a sókat is, amelyek ugyan gyógyszerészetileg nem elfogadhatók, azonban felhasználhatók például a szabad (I) általános képletű vegyületeknek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az elkülönítésére vagy tisztítására.
A találmány kiterjed a találmány szerinti vegyületek valamennyi, keverék formában, tiszta vagy lényegében tiszta formában lévő sztereoizomeijére is.
A találmány szerinti vegyületek szabad vagy hidrát formában lehetnek. A vegyületeket az alábbiakban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet
- amelynek képletében A, R3, R4, R5 és R5’ jelentése a fentiekben meghatározott - adott esetben egy savmegkötő szer, például diizopropil-etil-amin jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R2’ jelentése hidrogén-, halogénatom, -OR7 vagy -OPro’ általános képletű csoport - kapcsolunk, és így egy (IV) általános képletű vegyületet állítunk elő.
A (III) általános képletben és a leírás további részében Pro jelentése alkalmas védőcsoport, például trietilszilil-csoport, Pro’ jelentése alkalmas védőcsoport, például benzil- vagy íerc-butil-dimetil-szilil-csoport, és L jelentése távozócsoport, például jódatom, trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport (triflátcsoport), p-toluolszulfonil-oxi-csoport (tozilátcsoport) vagy brómatom.
Az (I) általános képletű vegyületek kialakítása érdekében a (IV) általános képletű vegyületekből - amelyek képletében Pro jelentése trietil-szilil-csoport - ezt követően egymást követően eltávolítjuk a védőcsoportokat, amelynek során: a (IV) általános képletű vegyületeket először a Pro védőcsoport eltávolításához oldószerben, például tetrahidrofuránban egy fluoridforrással, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk; ahol R2’ jelentése benzil-oxi-csoport, oldószerben, például metanolban katalizátor, például palládium vagy Raney-nikkel alkalmazásával hidrogenolízist végzünk, illetve alternatív módon a vegyületet oldószerben, például metilén-dikloridban egy Lewis-savval, például bór-bromiddal reagáltatjuk a benzil-oxi-csoport eltávolítása érdekében.
Alternatív módon úgy is előállíthatunk (I) általános képletű vegyületeket, hogy egy (II) általános képletű vegyület két ekvivalens mennyiségét egy (V) általános képletű vegyület - amelynek képletében R1 és R6 jelentése a fentiekben meghatározott, L’ jelentése kilépőcsoport, például bróm-, jód- vagy klóratom, és R2” jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, halogénatom, benzil-oxi-csoport vagy -OR7 általános képletű csoport
- egy ekvivalens mennyiségével kevertetjük, és így (VI) általános képletű vegyületeket állítunk elő. A (VI) általános képletű vegyületeket ezután egymást köve3
HU 220 063 Β tőén: oldószerben, például metanolban egy redukálószerrel, például nátrium-[tetrahidrido-borát](l - )-tal reagáltatjuk (és ahol R2” jelentése benzil-oxi-csoport, ezt követően egy katalizátor, például palládium vagy Raney-nikkel alkalmazásával hidrogenolizáljuk a benziloxi-csoport eltávolítása érdekében).
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (II) általános képletű vegyületeket (Illa) általános képletű vegyületekkel - amelyek képletében R1, R2’ és R6 jelentése a fentiekben meghatározott melegítünk, majd ezt követően: ahol R2’ jelentése benzil-oxi-csoport, oldószerben, például metanolban katalizátor, például palládium vagy Raney-nikkel alkalmazásával hidrogenolízist végzünk a benzil-oxi-csoport eltávolítása érdekében.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy (VII) általános képletű vegyületeket amelyek képletében R3, R5 és R5’ jelentése a fentiekben meghatározott - először oldószerben, például metanolban egy redukálószer, például nátrium-[tetrahidridoborátj(l-) alkalmazásával redukálunk, és így (VIII) általános képletű vegyületeket - amelyek képletében R3, R5 és R5’ jelentése a fentiekben meghatározott - állítunk elő. Ezt követően a (VIII) általános képletű vegyületeket előbb oldószerben, például metilén-dikloridban trimetil-szilil-aziddal reagáltatjuk, majd oldószerben, például tetrahidrofuránban egy redukálószer, például trifenil-foszfin alkalmazásával redukáljuk, és így olyan (II) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom.
Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a (VIII) általános képletű vegyületeket az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai módszerek segítségével a megfelelő toziláttá, kloriddá vagy bromiddá alakítjuk, majd az így nyert vegyületeket 1. oldószerben, például tetrahidrofuránban ammóniával reagáltatjuk, és így közvetlenül olyan (II) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom; vagy 2. előbb oldószerben, például vizes etanolban egy azidforrással, például lítiumvagy nátrium-aziddal reagáltatjuk, majd oldószerben, például tetrahidrofuránban egy redukálószer, például trifenil-foszfin alkalmazásával redukáljuk, és így olyan (II) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése (a) általános képletű csoport vagy heterociklusos csoport, A jelentése kémiai kötés vagy -(CH2)- képletű csoport, és R4 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet egy aminálószerrel, például ammónium-formiáttal reagáltatunk, majd erős ásványi savval, például vizes metanolos hidrogén-klorid-oldattal melegítünk.
Alternatív módon úgy is előállíthatjuk az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése (a) általános képletű csoport vagy heterociklusos csoport, A jelentése kémiai kötés vagy -(CH2)képletű csoport, és R4jelentése hidrogénatom, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R9 jelentése alkil- vagy benzilcsoport - egy redukálószer, például diborán alkalmazásával redukálunk.
Az optikailag aktív (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (IX) általános képletű oximétereket a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárásnak megfelelően, a borán és enantiomeresen tiszta norefedrin előzetesen ekvilibrált komplexével redukáljuk: Y. Sakito, Y. Yoneyoshi, G. Suzukamo, Tetrahedron Letters, 29, 223 (1988).
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 és R4 jelentése hidrogénatom, és A jelentése -CH(B)- általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy (X) általános képletű vegyületeket amelyek képletében R5 és R5’ jelentése a fentiekben meghatározott - oldószerben, például metanolos hidrogén-klorid-oldatban, katalizátor, például palládium jelenlétében hidrogénezünk. A (X) általános képletű vegyületeket Homing és munkatársai módszerének megfelelően állíthatjuk elő: E. C. Homing et al., Org. Syn. Coll., 4, 461 (1963).
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése (a) általános képletű csoport, A jelentése -CH(B)- általános képletű csoport, B jelentése metoxi-karbonil-csoport, és R4 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy aril-malonsavat oldószerben, például etanolban (XI) általános képletű vegyületekkel kondenzáltatunk, majd az így nyert vegyületeket savas metanolban hasítjuk. Ezt követően a fenti vegyületeket - amelyekben B jelentése metoxi-karbonil-csoport - Weinreb és munkatársai módszerének [Weinreb et al., Tetrahedron Letters, 48, 4171 (1971)] alkalmazásával átalakíthatjuk a megfelelő olyan (II).általános képletű vegyületekké, amelyekben B jelentése -CON(R9)R9’.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése (a) általános képletű csoport, A jelentése kémiai kötés, és R4 jelentése -CON(R9)R9’ általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy (XII) általános képletű fenil-ecetsav-származékokat a 3,006,917 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon klórozószerrel, például szulfonil-kloriddal vagy foszfor-pentakloriddal reagáltatunk, és így (XIII) általános képletű vegyületeket nyerünk. A (XIII) általános képletű vegyületeket ezt követően oldószerben, például piridinben vagy egy savmegkötő szer, például egy tercier amin jelenlétében dietil-éterben egy aminnal vagy alkohollal kondenzációs reakcióba visszük, amelynek eredményeként (XIV) általános képletű vegyületeket nyerünk. A (XIV) általános képletű vegyületeket ezután oldószerben, például dioxánban ammóniával reagáltatjuk, és így olyan (II) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R3 jelentése (a) általános képletű csoport, A jelentése kémiai kötés, és R4 jelentése a fentiekben megadott.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése kémiai kötés, R3 jelentése hidrogénatom, és R4 jelentése -CON(R9)R9’ általános képletű csoport, többlépéses eljárással úgy állíthatjuk
HU 220 063 Β elő, hogy (XV) általános képletű vegyületeket a 3,517,023 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előbb vizes, lúgos ammónium-cianiddal reagáltatunk, majd savasan hidrolizálunk, amelynek eredményeként (XVI) általános képletű vegyületeket nyerünk. Az utóbbi vegyületeket ezt követően az aminosavak megfelelő származékainak kialakítására szolgáló standard eljárások alkalmazásával olyan (II) általános képletű vegyületekké alakítjuk át, amelyek képletében A jelentése kémiai kötés, R3 jelentése hidrogénatom, és R4 jelentése a fenti.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése kémiai kötés, R3 jelentése alkilcsoport, és R4 jelentése -CON(R9)R9’ általános képletű csoport, többlépéses eljárással úgy állíthatjuk elő, hogy (XV) általános képletű vegyületeket az 5,268,375 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárásnak megfelelően vizes nátrium-cianiddal és ammónium-karbonáttal reagáltatunk, majd az így nyert vegyületeket vizes báriumhidroxiddal melegítjük, és a kapott (XVI) általános képletű vegyületeket az aminosavak megfelelő származékainak kialakítására szolgáló standard eljárások alkalmazásával olyan (II) általános képletű vegyületekké alakítjuk át, amelyek képletében A jelentése kémiai kötés, R3 jelentése alkilcsoport, és R4 jelentése a fenti.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése szubsztituált alkilcsoport, például -(CH2)pY általános képletű csoport, ahol p értéke 3,4,5, 6 vagy 7, és Y jelentése -CO2R6 általános képletű csoport (amelyben R6 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport), úgy állíthatjuk elő, hogy (XVII) általános képletű vegyületeket savkatalizátor, például hidrogén-klorid jelenlétében a megfelelő, R6-OH általános képletű, vízmentes alkoholban melegítünk.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése -(CH2)pCH2OH általános képletű hidroxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése -(CH2)p-CO2R7 általános képletű csoport, oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben egy redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel reagáltatunk.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése -(CH2)p-CON(R6)R6’ általános képletű szubsztituált alkilcsoport, olyan (II) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amelyek képletében R3 jelentése -(CH2)p-CO2R6 (ahol R6 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport), mégpedig oly módon, hogy az észtereket az aminocsoport védését követően Basha és munkatársainak módszere szerint [A. Basha, M. Lipton, S. M. Weinreb, Tetrahedron Letters, 48, 4171 (1977)] a megfelelő dimetil-alumínium-amiddal reagáltatjuk, majd eltávolítjuk az aminocsoport védőcsoportját.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom, alternatív módon előállíthatjuk úgy is, hogy egy (XVIII) általános képletű aldehidet Hart és munkatársai módszere szerint [D. Hart et al., J. Org. Chem., 48, 289 (1983)] oldószerben, például tetrahidrofúránban előbb lítiumhexametil-diszilaziddal, majd egy olyan (XIX) általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében M jelentése magnézium-, lítium- vagy nátriumion.
Optikailag aktív, olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom, alternatív módon előállíthatunk Wu és munkatársai [M.-J. Wu et al., J. Org. Chem., 56, 1340 (1991)], illetve Mokhallati és munkatársai [Μ. K. Mokhallati et al., Synth. Comm., 23, 2055 (1993)] módszere szerint is, amelynek során (XVIII) általános képletű aldehideket oldószerben, például kloroformban egy királis segédanyaggal, például optikailag aktív 2-amino-2-fenil-etanollal (fenil-glicinollal) reagáltatunk, majd ezt követően egy előzetesen cérium(III)-kloriddal komplexált (XX) általános képletű szerves fémvegyület - amelynek képletében M’ jelentése magnéziumion - oldószeres, például tetrahidrofurános oldatát adjuk az előbbi termékhez. A következő lépés során oldószerben, például metanolban egy oxidálószer, például ólom-tetraacetát vagy nátrium-perjodát alkalmazásával oxidációt végzünk, majd egy erős ásványi savban, például vizes metanolos hidrogén-klorid-oldatban történő melegítéssel végrehajtott hidrolízis eredményeként olyan (II) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom.
Az ezen a szakterületen ismert, szokásos eljárások megfelelő módosításával az összes többi (II) általános képletű vegyületet előállíthatjuk.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R6 jelentése hidrogénatom, és L jelentése bróm- vagy jódatom, nagy enantiomertisztasággal állíthatjuk elő oly módon, hogy (V) általános képletű vegyületeket - amelyek képletében R2” jelentése hidrogén-, halogénatom, benzil-oxi-csoport vagy -OR7 általános képletű csoport - egy királis segédanyagot, például a Corey és munkatársai szerinti eljárással [E. J. Corey et al., J. Org. Chem., 56, 442 (1991)] előállított (XXI) képletű vegyületet tartalmazó oldószerben, például tetrahidrofúránban boránnal reagáltatunk, és így (XXII) általános képletű vegyületeket nyerünk. A (XXII) általános képletű vegyületeket ezután oldószerben, például forró acetonban egy jódforrással, például nátrium-jodiddal reagáltatjuk, majd az így nyert terméket oldószerben, például piridinben egy szililezőszerrel, például trietil-szilil-kloriddal reagáltatjuk, amelynek eredményeként az olyan (III) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, amelyek képletében L jelentése jódatom.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R6 jelentése hidrogénatom, és L jelentése trifluor-metánszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulföniloxi-csoport, nagy enantiomertisztasággal állíthatjuk elő oly módon, hogy (XXIII) általános képletű vegyületeket oldószerben, például metilén-dikloridban, bázis, például piridin jelenlétében trifluor-metánszulfonsav-anhidriddel vagy tozil-kloriddal reagáltatunk.
A (Illa) általános képletű vegyületeket a későbbiekben részletesen ismertetett eljárások szerint állíthatjuk elő.
HU 220 063 Β
Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2” jelentése halogénatom, -OR7 általános képletű csoport vagy hidroxicsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy p-halogén-fenil-alkil-ketont, egy palkoxi-fenil-alkil-ketont vagy egy p-hidroxi-fenil-alkilketont körülbelül -20 °C és körülbelül 20 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül -20 °C-on vagy 0 °C-on egy nitrálószerrel, például füstölgő salétromsavval reagáltatunk, és így egy olyan (XXIV) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R2” jelentése hidroxicsoport, -OR7 általános képletű csoport vagy halogénatom, majd abban az esetben, ha R2” jelentése hidroxicsoport, a vegyületet oldószerben, például W-dimetil-formamidban vagy acetonban, bázis, például kálium-karbonát jelenlétében benzil-kloriddal adott esetben alkilezzük, amelynek eredményeként egy (XXV) általános képletű vegyületet nyerünk.
A (XXIV) vagy (XXV) általános képletű vegyületeket 1. oldószerben, például metanolban, katalizátor, például platina-oxid jelenlétében végzett hidrogénezéssel, vagy 2. oldószerben, például etil-acetátban ón(II)-kloriddal végzett melegítéssel redukáljuk, majd egy így nyert terméket vagy egy kereskedelmi forgalomban hozzáférhető 3-amino-fenil-aIkil-ketont oldószerben, például piridinben egy megfelelő, R‘-SO2-C1 általános képletű szulfonil-kloriddal reagáltatunk, és így egy (XXVI) általános képletű vegyületet állítunk elő.
Az olyan (XXVI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2” jelentése -OR7 általános képletű csoport, másképpen úgy is előállíthatjuk, hogy Gerlach és Wollmann módszere szerint [U. Gerlach, T. Eollmann, Tetrahedron Letters, 33, 5499-5502 (1992)] olyan (XXVI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2” jelentése benzil-oxi-csoport, egymásután 1. oldószerben, például metanolban, katalizátor, például palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogenolizálunk, 2. az így nyert vegyületeket oldószerben, például metilén-dikloridban, bázis, például piridin jelenlétében trifluor-metánszulfonsavanhidriddel reagáltatjuk, és így a megfelelő trifluor-metánszulfonil-oxiszármazékokat állítjuk elő, majd 3. a trillátokat bázist, például trietil-amint tartalmazó alkohol oldószerben palládium(II)-acetáttal és l,2-bisz(difenil-foszfmo)-etánnal melegítjük.
A (XXVI) általános képletű vegyületeket réz(II)bromidot tartalmazó oldószerben, például etil-acetátban, illetve brómtartalmú tetrahidrofuránban vagy metilén-dikloridban melegítve az összes olyan (V) általános képletű vegyület előállítható, amelyek képletében L’ jelentése brómatom.
Az (V) általános képletű vegyületeket Larsen és munkatárai módszerének alkalmazásával is előállíthatjuk [A. A. Larsen, et al., J. Med. Chem., 10, 462 (1967) vagy 3,574,741 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás].
Az olyan (VII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése (a) általános képletű csoport, a kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, vagy közvetlenül előállíthatok oly módon, hogy egy (XXVII) általános képletű (kereskedelmi forgalomból beszerezhető) benzolszármazékot egy Lewis-savat, például alumínium-kloridot vagy alumínium-bromidot tartalmazó oldószerben, például szén-diszulfidban egy (XXVIII) általános képletű (kereskedelmi forgalomból beszerezhető vagy kereskedelmi forgalomból beszerezhető vegyületek ismert eljárásokkal történő módosításával előállítható) vegyülettel reagáltatunk.
Azokat a (VII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése kémiai kötés vagy -(CH2)- képletű csoport, alternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy a (XVIII) általános képletű aldehideket oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben (XIX) általános képletű szerves fémvegyületekkel reagáltatjuk, és így (VIII) általános képletű vegyületeket állítunk elő, majd a (VIII) általános képletű vegyületeket oldószerben, például vizes acetonban egy oxidálószerrel, például krómsavval reagáltatjuk, amelynek eredményeként olyan (VII) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyek képletében A jelentése kémiai kötés vagy -(CH2)- képletű csoport.
Az olyan (VII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése kémiai kötés vagy -(CH2)képletű csoport, közvetlenül is előállíthatjuk, amennyiben (XXIX) általános képletű savkloridokat - amelyek képletében R3 jelentése alkilcsoport, heterociklusos csoport vagy (a) általános képletű csoport - oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben (XXa) általános képletű szerves fémvegyületekkel - amelyek képletében M” jelentése magnézium- vagy kadmiumatom - reagáltatunk.
Alternatív módon úgy is előállíthatjuk a (VII) általános képletű vegyületeket, hogy Iyoda és munkatársai módszere szerint [M. Iyoda et al., Tetrahedron Letters, 26, 4777 (1985)] a (XXIX) általános képletű vegyületeket palládiumkatalizátor jelenlétében olyan (XIXa) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, amelyek képletében M’” jelentése bróm- vagy klóratom, és A jelentése -(CH2)- képletű csoport.
A (IX) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a kereskedelmi forgalomból beszerezhető, megfelelő O-alkilezett hidroxil-aminokat oldószerben, például piridinben kondenzációs reakció útján (VII) általános képletű ketonokkal reagáltatjuk.
A (XI) általános képletű vegyületeket úgy állítottuk elő, hogy (XVIII) általános képletű vegyületeket etanolos ammóniaoldatban kevertettünk [T. B. Johnson and J. E. Livak, J. Amer. Chem. Soc., 58, 299 (1936)].
Az olyan (XVII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése -(CH2)- képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy hidroxil-amint oldószerben, például piridinben (XXX) általános képletű, kereskedelmi forgalomban hozzáférhető ketonokkal - amelyek képletében q értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 - reagáltatunk, és így (XXXI) általános képletű vegyületeket nyerünk. A (XXXI) általános képletű vegyületeket ezt követően Kofron és munkatársai módszerének megfelelően [W. G. Kofron et al., J. Org. Chem., 41, 439 (1976)] oldószerben, például tetrahidrofuránban egy erős bázis, például butil-lítium két ekvivalens mennyiségével, majd (XIXa) általános képletű vegyületekkel
HU 220 063 Β reagáltatjuk, és így (XXXII) általános képletű vegyületeket állítunk elő. A (XXXII) általános képletű vegyületeket ezt követően polifoszforsavban melegítjük, amelynek eredményeként olyan (XXXIII) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében r értéke 1, 2,
3,4 vagy 5. A (XXXIII) általános képletű vegyületeket ezután egy ásványi sav vizes oldatában, például tömény sósavoldatban vagy 6 M kénsavoldatban melegítjük, és így a kívánt (XVII) általános képletű vegyületeket nyeljük.
Azokat a (XVII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése kémiai kötés, (XXXIV) általános képletű, kereskedelmi forgalomból beszerezhető vagy könnyen előállítható vegyületekből ugyanolyan átalakítással állíthatjuk elő, mint amit a (XXX) általános képletű vegyületeknek a (XVII) általános képletű vegyületekké történő konverziójánál a fentiekben ismertettünk.
A (XVIII) általános képletű aldehidek legtöbbje készen megvásárolható, abban az esetben viszont, ha a konkrét vegyületek kereskedelmi forgalomban mégsem hozzáférhetők, például bizonyos heterociklusos aldehidek esetén, a megfelelő metilszubsztituált aromás vegyületet brómozószerrel, például V-bróm-szukcinimiddel reagáltatva, majd az így nyert terméket lúgos hidrolízisnek alávetve, végül a hidrolízis termékének egy oxidálószerrel, például mangán-dioxiddal végzett oxidációjával átalakíthatjuk a kívánt aldehiddé.
A (XIX) általános képletű vegyületek készen megvásárolhatók, illetve kereskedelmi forgalomban hozzáférhető prekurzorokból egyszerűen előállíthatok.
A (XXIII) általános képletű vegyületeket olyan (XXIV) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében R2” jelentése hidroxicsoporttól eltérő, illetve (XXV) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő oly módon, hogy a kiindulási anyagot oldószerben, például etanolban egy redukálószerrel, például nátrium[tetrahidrido-borátj(l-) alkalmazásával redukáljuk, majd az így nyert vegyületből Barba és Keptanaru módszere szerint [N. A. Barba and K. F. Keptanaru, Zhurnal Organicheskoi Khimii, 14, 1002 (1978)] alkoholeliminációt végzünk, és így (XXXV) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
Az olyan (XXXV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2’ jelentése benzil-oxi-csoport, alternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy a kereskedelmi forgalomban kapható 4-hidroxi-3-nitro-benzaldehidet előbb benzilezzük, majd egy megfelelő alkil-foszforiliddel reagáltatjuk. A nitrocsoport ezt követő redukciója a (XXXVI) általános képletű vegyületeket eredményezi. A (XXXVI) általános képletű vegyületeket ezt követően bázis, például piridin jelenlétében egy megfelelő R'-SCL-Cl általános képletű szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, és ennek eredményeként (XXXVII) általános képletű vegyületeket kapunk. A (XXXVII) általános képletű vegyületeket a fentiekben ismertetett ketonredukcióval és eliminációval a (XXVI) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk. A (XXXVII) általános képletű vegyületeket Sharpless és munkatársai módszere szerint [K. B. Sharpless et al., J. Org. Chem.,
57, 2768 (1992)] aszimmetrikusan dihidroxilezzük, amelynek eredményeként (XXXVIII) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Amennyiben R6 jelentése hidrogénatom, akkor először például pivaloilezéssel levédjük a primer alkohol hidroxicsoportot, ezt követően védjük például trietil-szililezéssel a szekunder alkohol hidroxicsoportot, majd például lítium-alumínium-hidriddel végrehajtott redukcióval eltávolítjuk a pivaloilcsoportot, azaz felszabadítjuk a primer alkoholos hidroxicsoportot, és így a (XXIII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az alkoholos hidroxicsoportok védésére, illetve a védőcsoportok eltávolítására nagyszámú eljárás található például a következő szakkönyvben: „Protective Groups in Organic Synthesis” by T. W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., 1981.
A (III) általános képletű vegyületeket alternatív módon előállíthatjuk úgy is, hogy egy (XXXVIII) általános képletű vegyületnek a nem benziles, alkoholos hidroxicsoportját p-toluolszulfonil-klorid alkalmazásával szelektíven tozilezzük, majd például trietil-szililezéssel levédjük a benziles, alkoholos hidroxicsoportot, amelynek eredményeként egy (III) általános képletű vegyületet nyerünk.
A (Illa) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXXVIII) általános képletű vegyületnek a nem benziles, alkoholos hidroxicsoportját p-toluolszulfonil-klorid alkalmazásával szelektíven tozilezzük, majd az így nyert vegyületet oldószerben, például tetrahidrofüránban bázissal, például lítium-hexametilszilaziddal reagáltatjuk.
Az összes többi (I) általános képletű vegyületet a fentiekben ismertetett eljárásoknak az ezen a területen jártas szakember számára ismert módon módosított változataival állítottuk elő.
Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a fenti reakciók közül néhányban szükség lehet bizonyos szubsztituenseknek alkalmas védőcsoportok bevitelével történő átmeneti védésére.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
A jelentése kémiai kötés, -(CH2)- vagy -CH(B) általános képletű csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy (a) általános képletű csoport;
R5 és R5’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, rövid szénláncú alkil-, alkoxicsoport vagy -CON(R6)R6 általános képletű csoport;
és a benziles hidroxicsoportot hordozó aszimmetriacentrum (R)-konfigurációval rendelkezik.
A legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése kémiai kötés;
R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;
R3 jelentése (a) általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R5 és R8 mindegyikének jelentése hidroxi-, alkoxicsoport, -CON(R6)R6’ vagy -CH2-alkoxicsoport vagy R8 és R8’ két szomszédos szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, benzolgyűrűt vagy a fentiekben megadott heterociklusos gyűrűt képez;
HU 220 063 Β és a benziles hidroxicsoportot hordozó aszimmetriacentrum (R)-konfigurációval rendelkezik; vagy az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
A jelentése kémiai kötés;
R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R4 jelentése -CON(R9)R9’ általános képletű csoport; R5 jelentése hidroxi-, alkoxicsoport vagy
-CON(R6)R6’ általános képletű csoport; és az R3 és R4 szubsztituenst hordozó aszimmetriacentrum (5)-konfigurációval, míg a benziles hidroxicsoportot hordozó aszimmetriacentrum (7?)-konfígurációval rendelkezik;
vagy az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése metiléncsoport;
R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;
R3 jelentése (a) általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy
-CON(R9)R9’ általános képletű csoport;
R5 jelentése hidrogén-, halogénatom vagy trifluormetil-csoport;
R8 jelentése hidroxi-, rövid szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport vagy -CON(R6)R6’ általános képletű csoport; vagy
R8 és R8’ két szomszédos szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, benzolgyűrűt vagy egy, a fentiekben megadott heterociklusos gyűrűt képez;
és abban az esetben, ha R4 jelentése hidrogénatom, az R3 és R4 szubsztituenst hordozó aszimmetriacentrum (R)-konfigurációval, és a benziles hidroxicsoportot hordozó aszimmetriacentrum (R)-konfigurációval rendelkezik;
vagy az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
A jelentése -CH(B)- általános képletű csoport, amelyben
B jelentése -CON(R9)R9’ általános képletű csoport;
R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy
-CON(R9)R9’ általános képletű csoport;
R5 jelentése hidroxi-, alkoxicsoport vagy -CON(R6)R6’ általános képletű csoport;
és a benziles hidroxicsoportot hordozó aszimmetriacentrum (Á)-konfigurációval rendelkezik.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben a -CH(OH)-CH(R6)-NH- általános képletű csoportban lévő R6 szubsztituens jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú, szubsztituálatlan alkilcsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek aktivitással rendelkeznek a béta3-adrenerg-receptoron (lásd 1. táblázat); így a vegyületek felhasználhatók a diabétesz, az elhízás, a gastrointestinalis rendellenességek (például a gyulladásos bélbetegség, a túlérzékeny bélszindróma, az aspecifikus diaré és a gyomorfekély), valamint az achalasia kezelésére.
Farmakológiai vizsgálat
A találmány szerinti vegyületek hatását béta-adrenerg-receptorokon Taté és munkatársai által leírt módszer [European J. Biochem. 196, 357-361 (1991)] módosított változatával vizsgáltuk.
Humán βΓ, β2- és β^ύτεηε^-ΓεεερΙΟΓοΙόσιΙ és egérβ^ότεηε^-ΓεοερίοπηΙ transzfektált CHO-sejteket összefolyásig (5 nap) tenyésztettünk 95%-os páratartalom és 5% CO2-tartalom mellett 150 mm-es lombikokban a következő szelekciós táptalajon: Ham-féle F-12 tápközeg (F81-0264AK, kiegészítve 2 mM glutaminnal, de glicin, hipoxantin és timidin nélkül), amely 10% hővel inaktivált magzati boíjúszérumot tartalmazott. A sejteket rutinszerűen használtuk fel a 22. és 68. passzálás között. Membránpreparálás
A tápközeget eltávolítottuk a konfluens egysejtrétegről, 5 ml friss Ham-féle F-12 tápközeget adtunk hozzá, és a sejteket a lombikról lekapartuk. Ezt a CHOsejt-szuszpenziót ezután 10 percen keresztül 450 g-vel centrifugáltuk, a felülúszót eltávolítottuk, és a sejteket reszuszpendáltuk 15 ml homogenizált pufferoldatban (50 mM Tris-HCl, pH 7,4,1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 1 mM PMSF, 0,24 U aprotinin), és egy Brinkman Polytronnal homogenizáltuk (#7,3 χ 10 s). A homogenizátumot átengedtük két réteg muszlinszöveten, és 40 000 g-vel 15 percig 4 °C-on centrifugáltuk. A membránpelletet pufferben reszuszpendáltuk, és centrifugálással (40 000 g, 15 perc) háromszor mostuk. A végső pelletet homogenizált pufferben újraszuszpendáltuk és -80 °C-on lefagyasztottuk.
J125I] CYP kötés
A vizsgálatokat, melyekhez a [125I]CYP-t (1900-2000 Ci/mmol) az Amershamtól (Arlington Hts., Illinois) szereztük be, mikrotiterlemez formában elrendezett csövecskékben (Marsh Biomed Corp.) 25 μΐ össztérfogatban végeztük. Az inkubációs keverék 100 μΐ [125I]-jód-ciano-pindololt (50 pM a CHO-β, hez, 25 pM a (3ΗΟ-β2-1ι0ζ és 250 pM a (3ΗΟ-β3-1ιοζ); 50 μΐ kimutatandó anyagot, vagy (i)-propanololt (2 μΜ) a nemspecifikus CHO-β,-kötések meghatározásához, és ΟΗΟ-β2 sejtmembránokat vagy 1 μΜ bucindololt a ΟΗΟ-β3 sejtmembránokhoz; valamint puffért (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 5 mM MgCl2) tartalmazott. A vizsgálandó anyagokat rutinszerűen feloldottuk DMSO-ban a pufferrel történő hígítást megelőzően. A kötési reakciót a membránok hozzáadásával elindítottuk, és a csövecskéket szobahőmérsékleten 2 órán át (CHO-β,, és ΟΗΟ-β2), vagy 30 percen keresztül (ΟΗΟ-β3) folyamatos rázatás mellett inkubáltuk. A kötött és a szabad radioligandumokat egy TomtecTM sejtkollektoron történő egyidejű szűréssel elválasztottuk Cohen és munkatársai leírása szerint [Peptides 14, 345-352 (1993)]. A fehéijevizsgálatokat a membránpreparátumon B. C. A. reagens segítségével (Pierce Chemical Co., Rockford, IL) borjú-szérumalbuminnal mint standarddal kiviteleztük.
A kötési adatokat egy egysíkú modellhez történő ismétlő (iteratív) illesztéssel analizáltuk, és az inhibíciós konstanst (K,) a kapott IC50-értékekből számítottuk Cheng és Prusoff [Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108
HU 220 063 Β (1973)] egyenletének alkalmazásával. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekre kapott adatokat az 1. táblázatban mutatjuk be.
1. táblázat
A példa száma Béta3-on mért Kj Bétaj-gyel szembeni szelektivitás Béta2-vel szembeni szelektivitás
1. 33 69 8
2. 360 15 2,6
3. 20 68 6,5
4. 44 59 7,7
5. 230 15,7 2
6. 70 37 3,1
7. 414 8,5 1,2
8. 440 53 3,3
9. 133 21 2,8
10. 520 6,2 0,5
11. 2500 5,2 1,8
12. 1900 6 2,3
13. 490 16 2
14. 300 9 17
15. 540 9,6 9
16. 1040 19 1
17. 340 119 9
18. 510 29 1
19. 11 63 6
20. 81 17 22
21. 2 800 3,3 2
22. 320 63 6
23. 1400 5 2,3
24. 5300 5,7 1,9
25. 12 500 10 0,7
26. 16 700 6,5 0,5
30. 570 26 5
31. 87 000 1,1 0,3
32. 480 10 0,5
33. 2060 8 0,4
34. 1600 7 0,5
35. 370 16 2,7
36. 700 29,7 8
37. 3000 45 31
38. 14 000 3 9
39. 1600 9,7 7,5
43. 980 46 13
44. 394 52 8
45. 250 2,7 2,6
47. 129 1,5 0,3
A példa száma Béta3-on mért Ki Béta i -gyei szembeni szelektivitás Béta2-vel szembeni szelektivitás
48. 45 40 7
49. 210 25 2,3
50. 90 39 3,4
51. 470 23 2,3
52. 770 1,4 0,2
53. 34 17 5,6
54. 320 6,6 0,8
55. 57 22 6,5
56. 690 10 0,7
57. 21 36 5,2
58. 225 18 0,8
59. 160 7,4 6,8
65. 7100 9 4,3
66. 3300 14 0,8
67. 760 6,7 7
74. 2200 32 4
75. 4900 3,7 1
76. 4900 4,9 0,9
ΊΊ. 104 14,4 2,5
79. 670 4,5 2,8
82. 85 42 5,4
83. 1500 9,3 3
84. 8600 16,5 6
85. 46 000 3,2 4,1
86. 120 79 2,6
87. 150 13,7 3,3
88. 1700 3,5 0,2
89. 200 47 1,7
90. 36 39 7
91. 1000 46 9
92. 12 000 5,8 2,5
93. 1050 1 0,3
94. 480 10 0,8
95. 43 30 8
96. 9100 11 11
97. 370 59 162
98. 33 000 4 3
99. 280 15 89
100. 89 31 573
101. 77 11 81
102. 30 000 4 3,5
103. 58 200 0,6 1,7
104. 3100 39 55
105. 7000 14 57
HU 220 063 Β
1. táblázat (folytatás)
A pclda száma Béta3-on mért Kj Béta,-gyei szembeni szelektivitás Béta2-vel szembeni szelektivitás
106. 150 537 4
107. 15 300 0,6 0,5
108. 38 000 1,4 3,5
109. 10 000 15 10
110. 33 9 38
113. 15 9 67
114. 173 40 0,7
115. 460 46 0,2
116. 74 17 2
117. 70 90 8
118. 800 25 0,35
119. 43 33 6
120. 290 3,5 2,4
121. 26 46 9
122. 460 10 3,3
123. 230 19 1,7
124. 25 180 30
125. 15 61 13
Ezek alapján egy olyan készítmény, amely egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaz, kezelési céllal beadható diabétesztől, kóros elhízástól, intestinalis hipermotilitásos rendellenességtől vagy achalasiától szenvedő emlősnek, például embereknek.
Az egyetlen vagy napi 2-4 részletben beadható dózis 0,1-100 mg/testtömeg-kg, előnyösen 1-15 mg/testtömeg-kg között van. A hatóanyagot előnyösen orálisan adjuk be, de a beadás történhet intranazális, transzdermális és parenterális úton is, így szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán vagy intraperitoneálisan.
A találmány szerinti vegyületeket béta,/béta2 adrenergblokkolókkal, például propanolollal és nadolollal, illetve stimulánsokkal, például salbutamollal kombinálva is készítménnyé formálhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket felhasználásra alkalmas készítményekké, így orális beadásra szolgáló tablettákká, kapszulákká vagy elixírekké, parenterális vagy intranazális beadásra alkalmas steril oldatokká vagy szuszpenziókká, illetve transzdermális tapaszokká formálhatjuk. A gyógyszerészeti gyakorlatban általánosan elfogadott egységdózis formákban körülbelül 10-500 mg mennyiségű (I) általános képletű vegyületet keverünk össze egy fiziológiailag elfogadható vivőanyaggal, hordozóanyaggal, excipienssel, kötőanyaggal, konzerválószerrel, stabilizálószerrel, ízesítőszerrel stb. A kompozíciókban vagy készítményekben a hatóanyagot olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a fentiekben megadott, alkalmas dózistartományba eső hatóanyag-tartalmú terméket nyerjünk.
A szakirodalom alapján várható, hogy a találmány szerinti vegyületek más indikációk esetén is felhasználhatók, például a depresszió és a stressz kezelésére, az intraocularis nyomás szabályozására, a fokozott fehérjelebomlással összefüggő, például a műtét utáni lábadozás ideje alatti állapotok kezelésére, a triglyceridaemia, a hypercholestrinaemia, az atheroscleroticus és a cardiovascularis megbetegedések kezelésére, továbbá a nagy sűrűségű lipoprotein koncentrációinak növelésére. Ezen túlmenően az is valószínű, hogy a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók állatok esetén hizlalási célú és súlynövekedést fokozó takarmányadalékokként, továbbá ugyancsak állatgyógyászati vonatkozásban a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a születési mortalitás csökkentésére és a születés utáni túlélési arányok javítására.
A szakirodalom alapján a fentieken kívül az is várható, hogy az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók a gyomorfekélyek gyógyítására és megelőzésére [K. Kuratani et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 270, 559 (1994)]. A találmány szerinti vegyületek valószínűleg alkalmasak a test belső hőmérsékletének szabályozására is.
A következő példák és készítmények a találmány szerinti megoldás részleteit mutatják be. A példák elsősorban illusztratív jellegűek, a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy számos további olyan megoldás létezhet, ami a jelen találmánynak a mellékelt szabadalmi igénypontok által meghatározott oltalmi körébe tartoznak.
1. példa
N-[5-[2-[[l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid
A) l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-fenil-etanol
3,0 g (18,0 mmol) 3,4-dimetoxi-benzaldehid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadtuk 9,0 ml 50 °C hőmérsékletű 2,0 M tetrahidrofurános benzil-magnézium-klorid-oldathoz. A reakciókeveréket 20 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd a reakciót ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk, és a címvegyületet etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves réteget két alkalommal telített, vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Az így nyert halványsárga olajat szilikagéloszlopon, eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmazva kromatográfiás úton tisztítottuk. A címvegyületet állás közben szobahőmérsékleten megszilárduló, halványsárga gumi formájában és 4,2 g (16,26 mmol) mennyiségben (90%-os kitermeléssel) nyertük.
HPLC: 97%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A =10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=24,2 perc.
B) l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-fenil-etanon
2,6 g (10,06 mmol) l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-feniletanol 25 ml acetonnal készített oldatához szobahőmér10
HU 220 063 Β sékleten körülbelül 7 ml Jones-reagenst adtunk. (A Jones-reagenst úgy állítottuk elő, hogy 26,72 g krómtrioxidot feloldottunk 23 ml tömény kénsavban, majd vízzel 100 ml-re hígítottuk a keveréket.) A reakciókeveréket 20 percen keresztül kevertettük, a Jones-reagens feleslegét izopropil-alkohol hozzáadásával elbontottuk, majd a keveréket 50 ml etil-acetáttal meghígítottuk. Az oldatot egymást követően kétszer 1 M vizes sósavoldattal, kétszer telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer telített, vizes nátrium-kloridoldattal mostuk. A szerves réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Az így nyert halványsárga, gumiszerű anyagot szilikagéloszlopon, eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmazva kromatográfiás úton tisztítottuk. A címvegyületet sárga, szilárd anyag formájában és 2,3 g (8,97 mmol) mennyiségben (89%-os kitermeléssel) nyertük.
HPLC: 94%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A= 10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90%; metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=25,3 perc.
C) l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil-amin
1,5 g (5,85 mmol) l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-feniletanon és 3,0 g (47,6 mmol) ammónium-formiát keverékét 5 órán keresztül 160 °C hőmérsékleten melegítettük. A keveréket meghígítottuk 30 ml vízzel, és az 7Y-[1 (3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]-formamid-terméket etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves réteget telített, vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Maradékként 1,75 g bama, szilárd anyagot nyertünk. A terméket 20 ml metanol és 10 ml tömény sósavoldat elegyében 1,5 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10,5-re állítottuk be a pH-értékét, és a vegyületet etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves réteget telített, vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A maradékként nyert gumiszerű anyagot feloldottuk 5 ml metanolban, és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz cseppenként 1,5 ml 4,0 M díoxános hidrogén-klorid-oldatot adtunk. Az így nyert keverékhez dietil-étert adtunk, amelynek eredményeként a címvegyület hidrokloridsója kicsapódott. A precipitátumot kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk és levegőn szárítottuk. Ily módon fehér, kristályos anyag formájában és 1,33 g (4,526 mmol) mennyiségben (77%-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyület hidrokloridsóját.
Az előbbi hidrokloridsó 1,06 grammnyi (3,6 mmol) mennyiségét feloldottuk 10 ml vízben, majd az oldatot meghígítottuk 30 ml etil-acetáttal. Ezt követően a keveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor mostuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor ismételten mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Ennek eredményeként a szabad amint (azaz a címvegyületet) kristályos por formájában és 900 mg (3,497 mmol) mennyiségben (97%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
HPLC: 98%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=16,8 perc.
D) N-[5-[2-[[l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino] -1-hidroxi-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só
250 mg (0,97 mmol; 1,73 ekvivalens) l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil-amin 10 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt 0 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 360 mg (0,56 mmol; 62%-os tisztaságú) 2-bróm-l-{4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil}-etanon 5 ml acetonitrillel készített oldatát [a 2-bröm-l-{4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil}-etanont Larsen és munkatársai eljárásának az 1. példa F) lépésében alább ismertetett, módosított változatával állítottuk elő: A. A. Larsen et al., J. Med. Chem., 10, 462-472 (1967)]. A keveréket ezt követően hagytuk szobahőmérsékletre (körülbelül 22 °C-ra) melegedni és 45 percen keresztül kevertettük (világosbarna csapadék képződését észleltük). A keverékhez szobahőmérsékleten hozzáadtuk 110 mg (2,9 mmol; 5,1 ekvivalens) nátrium-[tetrahidrido-borát](l -) 10 ml abszolút etanollal készített oldatát. Egy óra elteltével 1,0 M sósavoldat hozzáadásával a keverék pH-jának értékét 4,0-re állítottuk be, ily módon elbontottuk a nátrium-[tetrahidrido-borát](l -) feleslegét, majd ezt követően 0,28 ml (4,5 mmol; körülbelül 8 ekvivalens 2-amino-etanolt adtunk a keverékhez. A keveréket 10 percen keresztül kevertettük, majd 30 ml etil-acetáttal meghígítottuk. A szerves réteget telített, vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként nyert 550 mg menynyiségű gumiszerű anyagot szilikagéloszlopra vittük, majd a nempoláris szennyező anyagok eltávolítása érdekében előbb 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel, ezt követően pedig 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel eluáltuk. Ennek eredményeként 350 mg mennyiségben egy sárga, gumiszerű anyagot nyertünk, amelyet kevés elreagálatlan 1(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil-amin szennyezett. Az anyagot preparatív HPLC segítségével tisztítottuk, amelynek során eluensként a nempoláris szennyező anyagok eltávolítása érdekében előbb 60% B oldószert (A oldószer 10% metanol, 90% víz, 0,1% trifluor-ecetsav; B oldószer=90% metanol, 10% víz, 0,1% trifluor-ecetsav), majd 90% B oldószert alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga, kristályos por formájában és 240 mg (0,347 mmol) mennyiségben (62%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. A címvegyület diasztereomerek racém keveréke.
HPLC: 95%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszfor11
HU 220 063 Β sav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=21,7 perc.
E) N-[5-[2-[[l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só
Parr-féle hidrogénezőben 220 mg (0,38 mmol) N[5-[2-[[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-lhidroxi-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamidtrifluor-acetát-sót 25 ml analitikai tisztaságú metanolban, 120 mg 10%-os palládium/szén katalizátor alkalmazásával szobahőmérsékleten egy órán keresztül 276 kPa (40 psi) nyomású hidrogénatmoszféra alatt hidrogéneztünk. A katalizátort celiten kiszűrtük és metanollal mostuk. A szűrletet és a metanolos mosófolyadékokat egyesítettük, majd betöményítettük. Halványsárga, kristályos por formájában és 178 mg (0,37 mmol) menynyiségben (96%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. A címvegyület diasztereomerek racém keveréke.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD; a minta sorszáma:
33715-136-20): δ 2,80-3,00 (m, 1H), 2,93 (s, 3H, SO2CH3), 3,19-3,28 (m, 1H), 3,37-3,54 (m, 2H), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,86 (d, 3H, OCH3), 4,16-4,30 (m, 1H), 4,83-5,32 (m, 1H), 6,73-6,83 (m, 3H), 6,89-7,04 (m, 4H), 7,16-7,28 (m, 4H), 7,33 (s, 2H).
13C-NMR (68 MHz, CD3OD; a minta sorszáma:
33715-136-20): δ 39,9, 40,5, 41,0, 53,7, 53,9, 56,6,
56.8 65,4, 06,2, 69,7, 70,2, 112,7, 112,9, 113,1 117,0,
123.2, 124,2, 124,3, 125,6, 125,8, 126,2, 127,3, 127,6,
128.3, 129,8, 130,7, 130,9, 133,9, 137,2, 151,2, 151,6,
151,7,151,8.
HPLC: 97%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC
S3 ODS (6,0χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; E=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=6,l perc.
F) 2-Bróm-l-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino] -fenil]-etanon
1. l-(4-Hidroxi-3-nitro-fenil)-etanon Mechanikus úton kevertetett 700 ml tömény kénsavhoz 3 °C hőmérsékleten két, hozzávetőleg azonos részletben, 4 perc különbséggel hozzáadtunk 66,0 g (480 mmol) p-hidroxi-acetofenont és 48,3 g (477 mmol) kálium-nitrátot. A reakció teljessé tétele érdekében 1,67 óra elteltével további 3,76 g kálium-nitrátot adtunk a keverékhez. A reakciókeveréket lassan 8 liter tört jég/víz keverékre öntöttük, majd 4 liter etil-acetáttal extrakciót végeztünk. Az extraktumot vákuum alatt körülbelül 1,25 literes térfogatra töményítettük, a maradékhoz 500 ml heptánt adtunk, majd folytattuk a betöményítést. A betöményítés közben 50 °C hőmérsékleten sűrű, sárga szuszpenzió alakult ki. A keveréket lehűtöttük hozzávetőleg 10 °C hőmérsékletre, majd a szilárd anyagot kiszűrtük. A kiszűrt szilárd anyagot körülbelül 150 ml heptánnal mostuk, ezt követően hozzávetőleg 40 °C hőmérsékleten vákuum alatt szárítottuk. A címvegyületet
81.8 g mennyiségben nyertük.
2. l-[4-(Benzil-oxi)-3-nitro-fenil]-etanon g (282 mmol) l-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-etanon és 17 g (847 mmol) kálium-karbonát 260 ml A,/V-dimetil-formamiddal készített, mechanikus úton kevertetett szuszpenziójához előbb 68 ml (572 mmol) benzil-bromidot, majd 47 g (313 mmol) nátrium-jodidot adtunk. A keveréket egy éjszakán át 20 °C hőmérsékleten kevertettük, majd további 10 ml benzil-bromidot adtunk hozzá, és újabb 15 percen keresztül folytattuk a kevertetést. A reakciót 1,6 liter víz hozzáadásával leállítottuk. Az így nyert szuszpenziót egy éjszakán át kevertettük, majd szűrtük. A kiszűrt, szilárd anyagot háromszor 250 ml (750 ml) vízzel mostuk, majd vákuum alatt hozzávetőleg 55 °C hőmérsékleten szárítottuk. A 75 g mennyiségben nyert nyersterméket 1,3 liter, körülbelül 75 °C hőmérsékletű toluolban szuszpendáltuk, 5,0 pm-es szűrőn szűrtük, vákuum alatt körülbelül 300 ml-es térfogatra töményítettük, a maradékot meghígítottuk 250 ml heptánnal, majd a szuszpenziót 60 °C-ról környezeti hőmérsékletre hűtöttük. Szűrést követően a kiszűrt anyagot heptánnal mostuk, majd vákuum alatt körülbelül 55 °C hőmérsékleten szárítottuk. A címvegyületet 64 g mennyiségben (84%os kitermeléssel) állítottuk elő.
3. l-[4-(Benzil-oxi)-3-amino-fenil]-etanon
76,5 g (282 mmol) l-[4-(benzil-oxi)-3-nitro-fenil]etanon 3,8 liter metanollal készített, mechanikus úton kevertetett szuszpenzióját argonnal 40 percen keresztül körülbelül 10 °C hőmérsékleten gázmentesítettük, majd hozzáadtunk 2,34 g (10 mmol) platina(IV)-oxidot. Egy felszín alatti gázvezető nyíláson keresztül 8-10 °C hőmérsékleten hidrogént buborékoltattunk a reakciókeverékbe. Nyolc óra elteltével a reakció teljessé vált, a reakciókeveréket argonnal gázmentesítettük, miközben a keverék hőmérséklete körülbelül 15 °C-ra emelkedett. Ezt követően a keveréket meghígítottuk 250 ml kloroformmal, majd szűrtük. A szűrletet betöményítettük, és a maradékként nyert 70 g nyersterméket 10 percen keresztül 60 °C hőmérsékleten 450 ml izopropil-alkohol alatt dörzsöltük. Érmek eredményeként a címvegyületet 57,4 g mennyiségben (84%-os kitermeléssel) nyertük.
4. l-[4-(Benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]fenil-etanon
57.4 g (238 mmol) l-[4-(benzil-oxi)-3-amino-fenil]-etanon 270 ml piridinnel készített, mechanikus úton kevertetett, 16 °C hőmérsékletű oldatához nitrogénatmoszféra alatt 18,6 ml (240 mmol) metánszulfonil-kloridot adtunk. A keveréket 39 percen keresztül kevertettük, majd a reakció befejeződése után 1,8 liter vizet adtunk hozzá, és az így nyert szuszpenziót szűrés előtt körülbelül 2 órán keresztül kevertettük. A kiszűrt szilárd anyagot 450 ml metilén-dikloridban oldottuk, a vizes fázist eltávolítottuk, majd a szerves oldathoz kevertetés közben 475 ml heptánt adtunk. Az így nyert finom szuszpenziót 15 perc elteltével szűrtük, a kiszűrt anyagot hexánnal mostuk, majd vákuum alatt 55 °C hőmérsékleten szárítottuk. A címvegyületet 59 g mennyiségben (78%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
5. 2-Bróm-l-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etanon
41.5 g (186 mmol) réz(II)-bromid 500 ml etil-acetáttal készített, mechanikus úton kevertetett, refluxáló szuszpenziójához argonbevezetés mellett hozzáadtuk
25,5 g (80 mmol) l-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)12
HU 220 063 Β amino]-fenil]-etanon 500 ml kloroformmal készített, körülbelül 62 °C hőmérsékletű oldatát, A reakciókeverék
5.5 órás visszafolyatás melletti forralása urán HPLCvizsgálatot végeztünk. A HPLC szerint a reakciókeverék ekkor 11,2 relatív terület% el nem reagált kiindulási anyagot, 78,9 relatív terület% kívánt terméket, valamint
9,8 relatív terület% dibrómozott terméket tartalmazott. A reakciókeveréket 62 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd meghígítottuk 500 ml kloroformmal, a szuszpenziót forrón szűrtük, és a szűrletet körülbelül 850 ml-es térfogatra töményítettük, majd a maradékhoz 250 ml heptánt adtunk. A pelyhes szuszpenziót körülbelül 10 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd szűrtük, a kiszűrt anyagot heptánnal mostuk és egy éjszakán át levegőn szárítottuk. A címvegyületet 73%-os tisztasággal 23,1 g mennyiségben (73%-os kitermeléssel) nyertük.
G) Alternatív eljárás az l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-feniletil-amin-hidroklorid-só előállítására
1. ]-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-fenil-etanon-O-benziloxim
2.3 g (9 mmol) l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etanon és 1,57 g (9,8 mmol) benzil-oxi-amin-hidroklorid /O-(fenil-metil)-hidroxil-amin-hidroklorid] 10 ml piridinnel és 30 ml abszolút etanollal készített keverékét
1.5 órán keresztül refluxhőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, és a maradékhoz 50 ml etil-acetátot adtunk. A szerves réteget telített, vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Az így nyert sárga, gumiszerű anyagot szilikagéloszlopon, eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmazva, kromatográfiás úton tisztítottuk. Ennek eredményeként a címvegyületet sárga, gumiszerű anyag formájában és 3,1 g (8,75 mmol) mennyiségben (96%-os kitermeléssel) nyertük; a termék állás közben szobahőmérsékleten 2 óra alatt megszilárdult.
HPLC: 69%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=33,6 perc.
2. l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil-amin-hidroklorid-só
1.4 g (3,87 mmol) l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etanon-O-benzil-oxim 20 ml vízmentes tetrahidrofüránnal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten 11,0 ml 1,0 M borán-tetrahidrofurán komplexet adtunk. A reakciókeveréket kevertetés közben 1,25 órán keresztül refluxhőmérsékleten kevertettük, majd a reakciót 1,0 M vizes sósavoldat hozzáadásával leállítottuk. A keverék pH-ját 1,0 M nátrium-hidroxidoldattal 10-es értékre állítottuk be, majd az amint háromszor 15 ml etil-acetáttal kiextraháltuk. A szerves réteget telített, vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A maradékként nyert gumiszerű anyagot feloldottuk minimális mennyiségű metanolban. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd cseppenként
1,5 ml 4,0 M dioxános hidrogén-klorid-oldatot adtunk hozzá. A kapott oldatot vízmentes dietil-éterrel meghígítottuk. A csapadékot kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk, majd levegőn szárítottuk. A címvegyületet fehér, kristályos por formájában és 770 mg (2,62 mmol) mennyiségben (68%-os kitermeléssel) nyertük.
HPLC: 96%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A =10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=16,7 perc.
2. példa
N-[5-[2-[(l,2-Difenil-etil)-aminoJ-l-hidroxi-etilJ-2hidroxi-fenilj-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só A címvegyületet a kereskedelemben megvásárolható 1,2-difenil-etil-aminból, az 1. példa D) és E) lépéseiben ismertetett eljárások szerint állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a D) lépésben a preparatív HPLC útján végzett tisztítás során oldószerként 64% B oldószert alkalmaztunk, illetve az E) lépés után a végterméket preparatív HPLC útján tisztítottuk, amelynek során oldószerként 48% B oldószert használtunk.
‘H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,80-3,00 (m, 1H), 2,93 (s, 3H, SO2CH3), 3,0-3,28 (m, 1H), 3,4-3,7 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 1H), 4,7-4,85 (m, 1H), 6,8-7,4 (m, 13H, aromások).
I3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,5,40,664,41,0, 53,586, 65,383, 66,02, 69,50, 69,969, 116,59, 118,57, 124,282, 124,37, 125,2, 125,4, 126,07, 128,09, 129,56,
129,67, 130,13, 130,33, 130,74, 133,512, 136,599, 154,511,162,327.
Tömegspektrometria: (M+H)=427.
HPLC: >99%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=18,8 perc.
3. példa
N-[5-[2-[[l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil]amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só
A címvegyületet a kereskedelemben megvásárolható 3,4-metilén-dioxi-benzaldehidből, az 1. példa A-E) lépéseiben ismertetett eljárások szerint állítottuk elő, a következő módosításokkal: 1. a C) lépésben az aminálási reakció ideje 16 óra volt. A savas hidrolízis reakciókeverékét vizes hígítás után és a meglúgosítás, az etil-acetáttal háromszor végzett extrakció, valamint a kívánt amin betöményítést követő izolálása előtt dietiléterrel kétszer extraháltuk; 2. A D) lépésben a tisztításhoz használt preparatív HPLC végrehajtása során 65% B oldószert alkalmaztunk; 3. az E) lépésben a végterméket preparatív HPLC útján tisztítottuk, amelynek során eluensként 47% B oldószert alkalmaztunk.
‘H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,80-3,00 (m, 1H), 2,9 (s, 3H, SO2CH3), 3,1-3,28 (m, 1H), 3,2-3,7
HU 220 063 Β (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 1H), 4,5-4,7 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,8-7,4 (m, 11H, aromások).
3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 41,77, 42,80, 43,01, 55,58, 67,7, 68,02, 72,6, 72,9, 105,17, 110,99,
111.68, 118,81, 126,34, 126,42, 127,46, 130,20,
130.32.131.70.132.51.135.68.
Tömegspektrometria: (M+H)=471.
HPLC: >99%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=18,5 perc.
4. példa
N-[5-[1 -Hidroxi-2-[[l-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-etil]amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só
A címvegyületet a kereskedelemben megvásárolható 4-metoxi-benzaldehidből, az 1. példa A-E) lépéseiben ismertetett eljárások szerint állítottuk elő, a következő módosításokkal: 1. a C) lépésben az aminálási reakció ideje 16 óra volt. A savas hidrolízis reakciókeverékét vizes hígítás után és a meglúgosítás, az etilacetáttal háromszor végzett extrakció, valamint a kívánt amin betöményítést követő izolálása előtt dietiléterrel kétszer extraháltuk; 2. a D) lépésben a tisztításhoz használt preparatív HPLC végrehajtása során 65% B oldószert alkalmaztunk; 3. az E) lépésben a végterméket preparatív HPLC útján tisztítottuk, amelynek során eluensként 47% B oldószert alkalmaztunk.
H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,80-3,00 (m, 1H), 2,9 (s, 3H, SO2CH3), 3,2-3,28 (m, 1H), 3,2-3,7 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,4-4,6 (m, 1H), 4,7-5,0 (m, 1H), 6,8-7,4 (m, 12H, aromások).
3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 38,03, 39,8, 52,5,
55,3, 63,25, 65,2, 66,2, 67,4,114,3,115,8,121,4,124,5,
124,9, 125,1, 126,3, 126,20, 127,11, 128,4, 129,8,
132,8,135,1,148,2,161,4.
Tömegspektrometria: (M+H)=457.
HPLC: >99%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=18,9 perc.
5. példa
N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-(3-metoxi-fenil)-2-fenil-etil]amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só
A) 2-Bróm-l-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino] fenil]-etanon
1. l-[3-Amino-4-hidroxi-fenil]-etanon-hidroklorid-só g Raney-nikkel és 170 ml tetrahidrofurán keverékéhez 16,5 g (91 mmol), az 1. példa F) lépésében ismertetett eljárással előállított l-[4-hidroxi-3-nitro-fenil]etanont adtunk, majd a kevertetett szuszpenzión a reakció teljessé válásáig, több órán keresztül hidrogént buborékoltattunk keresztül. A reakciókeveréket celiten átszűrtük, 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd 8,3 ml tömény sósavoldattal megsavanyítottuk. A képződött csapadékot kiszűrtük, majd levegőn szárítottuk. A címvegyületet 13,2 g mennyiségben (77%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
2. 1 -[4-Hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]etanon
13,0 g (69,5 mmol) l-(3-amino-4-hidroxi-fenil)-etanon-hidroklorid-só 30 ml piridinnel készített, 15 °C hőmérsékletű, kevertetett oldatához 50 perc alatt hozzáadtunk 8,0 g (69,5 mmol) metánszulfonil-kloridot. A reakciókeveréket egy éjszakán át 20 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 250 ml jeges vízre öntöttük, és a csapadékot kiszűrtük. A kiszűrt szilárd anyagot vízzel és izopropil-alkohollal mostuk, majd levegőn szárítottuk. A címvegyületet 9,9 g mennyiségben (62%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
3. 2-Bróm-l-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil-etanon
2,06 g (8,7 mmol) l-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etanon 35 ml dioxánnal készített, 60 °C hőmérsékletű, kevertetett oldatához gyorsan 1,48 g (9,2 mmol) brómot adtunk. Egy óra elteltével az oldatot lehűtöttük, betöményítettük és vízzel meghígítottuk. Szűrést követően a kiszűrt terméket igen gondosan mostuk előbb vízzel, majd 9 ml izopropil-alkohollal. A szilárd anyagot levegőn szárítottuk. A címvegyületet 9,9 g mennyiségben (62%-os kitermeléssel) nyertük.
H-NMR (270 MHz, CD3OD és kevés DMSO-d6): δ 2,99 (s, 3H, SO2CH3), 4,47 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,64 (s, 1H).
HPLC: Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 217 nm-nél; lineáris gradienselúció: 0-100% B 40 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő= 19,1 perc.
B) N-[5-[2-[[l-(3-Metoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid- trifl uor-acetát-só
A kereskedelemben megvásárolható 3-metoxi-benzaldehidből, az 1. példa A-E) lépéseiben ismertetett eljárások szerint l-(3-metoxi-fenil)-2-fenil-etil-amint állítottunk elő, a következő módosításokkal: 1. a A) lépésben a reakcióidő 3 óra volt; 2. a B) lépésben alkalmazott oszlopkromatográfiát elhagytuk; 3. a C) lépésben a savas reakciókeveréket vizes hígítás után és a meglúgosítás, a metilén-dikloriddal ötször végzett extrakció, valamint a kívánt amin betöményítést követő izolálása előtt etil-acetáttal háromszor extraháltuk.
800 mg (3,5 mmol) 1- (3-metoxi-fenil)-2-fenil-etilamin és 1 ml acetonitril kevertetett, 60 °C hőmérsékletű keverékéhez 522 mg (1,7 mmol) 2-bróm-l-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etanont adtunk. Tíz perc elteltével a reakció befejeződött, a reakciókeveréket 20 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtuk 665 mg (17,5 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát] (1-) 30 ml etanollal készített oldatához. Harminc perc
HU 220 063 Β elteltével a reakciót 1 M vizes sósavoldattal leállítottuk, miközben a keverék pH-ját 1-re állítottuk be, ezt követően meglúgosítottuk, majd metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként olyan metilén-dikloridot alkalmaztunk, amely 5 térfogat% mennyiségben a következő összetételű elegyet tartalmazta: 10:90 térfogatarányú (tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatj/metanol. Liofilizálás után a címvegyületet trifluor-acetát-só formájában és 70 mg mennyiségben izoláltuk.
‘H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,7-3,6 (m, 7H),
3,8 (s, 3H, OCH3), 4,6-4,75 (m, 1H), 4,7-5,0 (m, 1H), 6,8-7,4 (m, 12H).
13C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 40,1, 40,8, 41,2, 54,í, 54,3, 56,3, 65,8, 66,5, 70,0, 70,5, 112,5, 115,7,
116.6, 117,1, 122,7, 124,7, 124,9, 125,7, 125,9, 126,6,
128.6, 130,0, 130,8, 131,9, 134,1, 136,9, 137,2, 152,1,
162,2.
Tömegspektrometria: (M+H)=457.
HPLC: >99%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 217 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 25 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=17 perc.
6. példa
N-[5-[2-[[l~(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid
A kereskedelemben megvásárolható 2,4-dimetoxibenzaldehidből, az 1. példa A-C) lépéseiben ismertetett eljárások szerint l-(2,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil-amint állítottunk elő. A címvegyületet az 5. példa B) lépésében ismertetett eljárás szerint állítottuk elő az l-(2,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil-aminból, azzal a különbséggel, hogy a kromatografálás után a szabad bázist izoláltuk.
‘H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,4-3,0 (m, 4H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,6-3,9 (m, 7H), 4,1-4,2 (m, 1H), 4,4-4,6 (m, 1H), 5,2-5,5 (széles s, 4H, NH, OH), 6,3-6,4 (m, 2H), 6,7-7,2 (m, 9H).
13C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 38,8, 41,4, 41,5,
53.4, 53,5, 55,29, 55,37, 55,43, 60,5, 70,1, 71,4, 77,5,
98,8, 104,3, 104,4, 116,9, 120,6, 121,3, 124,2, 124,4,
124,9, 126,2, 128,2, 129,6, 132,7, 132,8, 138,3, 138,5,
150.1.158.2.158.3.160.2.160.4.
Tömegspektrometria: (M+H)=487.
HPLC: >99%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 217 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 25 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=18 perc.
7. példa
N-[5-[2-[[l-(3,4-Diklör-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-lhidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só
A kereskedelemben megvásárolható 3,4-diklórbenzaldehidből, az 1. példa A-C) lépéseiben ismertetett eljárások szerint l-(3,4-diklór-fenil)-2-fenil-etilamint állítottunk elő, azzal a különbséggel, hogy a C) lépésben a 180 °C hőmérsékleten végzett reakciót hat nap elteltével annak ellenére leállítottuk, hogy a reakció nem vált teljessé. A formamid hidrolízisének reakcióideje 4 nap volt. A savas reakciókeveréket vizes hígítás után és a meglúgosítás, a metilén-dikloriddal ötször végzett extrakció, valamint a kívánt amin betöményítést követő izolálása előtt etil-acetáttal háromszor extraháltuk.
Az l-(3,4-diklór-fenil)-2-fenil-etil-aminból a címvegyületet az 5. példa B) lépésében ismertetett eljárás szerint állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a redukciót nátrium-[ciano-trihidrido-borát](l-) feleslegével öt napon keresztül, pH 2 értéken hajtottuk végre, illetve hogy a tisztítást preparatív HPLC-vel végeztük, amelynek során eluensként 75% B oldószert alkalmaztunk.
‘H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,8-3,0 (m, 4H),
3,1-3,6 (m, 3H), 4,5-4,6 (m, 1H), 4,7-5,0 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 1H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 5H), 7,5-7,7 (m, 2H).
Tömegspektrometria: (M+H)=495.
HPLC: körülbelül 82%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 217 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 60 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=40 perc.
8. példa
N-[5-[2-[[l-[4-(Metil-szulfonil)-fenil]-2-fenil-etil]amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid
A) l-[4-(Metil-szulfonil)-fenil]-2-fenil-etanol
Kereskedelmi forgalomban megvásárolható 4-(metil-tio)-benzaldehidet az 1. példa A) lépésében ismertetett eljárás szerint l-[4-(metil-tio)-fenil]-2-fenil-etanollá alakítottunk át.
5,0 g (0,037 mmol) kálium-dihidrogén-foszfát és 42 g (0,24 mmol) dikálium-hidrogén-foszfát 500 ml vízzel készített, 8-as pH-értékű, 0 °C hőmérsékletű, kevertetett oldatához hozzáadtuk 14,2 g (58 mmol) l-[4-(metiltio)-fenil]-2-fenil-etanol 300 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A heterogén keverékhez 42 g (182 mmol) körülbelül 75%-os tisztaságú m-klór-perbenzoesavat adtunk. A reakció 20 perc alatt teljessé vált. A csapadékot kiszűrtük és metilén-dikloriddal mostuk. A mosófolyadékokból és a szűrletból álló egyesített szerves fázisokat egymást követően 200 ml 1 M nátrium-tioszulfát-oldattal, 100 ml 1 M vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és 200 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Betöményítés után fehér, szilárd anyag formájában és 17,4 g mennyiségben (98%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
B) N-[5-[2-[[l-[4-(Metil-szulfonil)-fenil]-2-fenil-etil]amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenilJ-metánszulfonamid
HU 220 063 Β
A címvegyületet l-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2fenil-etanolból az 1. példa B-D) lépéseiben ismertetett eljárások útján állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy az 1. példa D) lépésében alkalmazott kromatográfiás tisztítást elhagytuk. Az így nyert A-[5-[2-[[l-[4-(metilszulfonil)-fenil]-2-fenil-etil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamidot bór-bromiddal reagáltattuk, és az 7V-[5-[2-[[l-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-fenil-etil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]metánszulfonamidot nyertük.
0,21 g (0,34 mmol) A-[5-[2-[[l-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-fenil-etil]-amino]-1 -hidroxi-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamid 10 ml metilén-dikloriddal készített, -78 °C hőmérsékletű, kevertetett oldatához argonatmoszféra alatt 0,9 ml (0,9 mmol) 1 M metilén-dikloridos bór-tribromid-oldatot adtunk. Az oldatot 20 percen keresztül kevertettük, majd 0 °C hőmérsékletre melegítettük, és újabb 20 percen át kevertettük. A reakciót víz hozzáadásával leállítottuk, a pH-értékét körülbelül 9-re állítottuk be, a keveréket etil-acetáttal ötször extraháltuk, majd a szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. A betöményítést követően nyert nyersterméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként olyan metilén-dikloridot alkalmaztunk, amely 2-10 térfogat% mennyiségben a következő összetételű elegyet tartalmazta: 10:90 térfogatarányú (tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat)/metanol. A címvegyületet 115 mg mennyiségben (67%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,40-2,65 (m, 2H), 2,80-3,10 (m, 2H), 2,90 (s, 3H, SO2CH3), 3,10 (s, 3H, SO2CH3), 3,98-4,05 (m, 1H), 4,50-4,65 (m, 1H), 6,75-7,30 (m, 8H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,80-7,90 (m, 2H).
3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,5, 44,4, 45,2, 45,3, 55,5, 56,0, 65,1, 65,9, 72,7, 73,4, 116,3, 124,3, 125,5, 125,6, 125,7, 127,5, 127,6, 128,4, 129,4, 129,5,
129,7,130,3,135,8,139,1,140,7,150,9.
Tömegspektrometria: (M+H)=505.
HPLC: >99%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 40 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=18,7 perc.
9. példa
N-[5-[2-[[l-(3,4-Dimetil-fenil)-2-fenil-etil]-amino] -1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só
A) l-(3,4-Dimetil-fenil)-2-fenil-etanon
7,0 g (52 mmol) alumínium-klorid 20 ml szén-diszulfiddal készített, kevertetett szuszpenziójához cseppenként hozzáadtuk 5,0 g (47 mmol) o-xilol és 7,29 g (47 mmol) fenil-acetil-klorid 10 ml szén-diszulfiddal készített oldatát; a beadagolást olyan ütemben végeztük, hogy a jégfürdő képes legyen a reakciókeverék hőmérsékletét 20 °C-on tartani. Két óra elteltével a reakciókeveréket 200 g jég és 58 g nátrium-hidroxid keverékére öntöttük, majd kétszer 75 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat egymást követően kétszer 50 ml vízzel, kétszer 50 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd kétszer 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A címvegyületet sárga, szilárd anyag formájában és 10,1 g mennyiségben (96%-os kitermeléssel) nyertük.
B) N-[5-[2-[[l-(3,4-Dimetil-fenil)-2-fenil-etil]-amino] -1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid
A címvegyületet l-(3,4-dimetil-fenil)-2-fenil-etanonból az 1. példa C-E) lépéseiben ismertetett eljárással állítottuk elő, azonban a következő módosításokat alkalmazva: 1. a C) lépésben a savas hidrolízis előtt a formamidot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk; 2. a C) lépésben a savas hidrolízis reakciókeverékét vizes hígítás után és a meglúgosítás, az etil-acetáttal háromszor végzett extrakció, valamint a kívánt amin betöményítést követő izolálása előtt dietil-éterrel kétszer extraháltuk; 3. a D) lépésben 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószereleggyel eluáltuk a terméket a szilikagélről; a preparatív HPLC-vel végzett tisztítás során eluensként 15% B oldószert használtunk.
H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,23 (s, 6H, CH3), 2,90 (d, 3H, SO2CH3), 2,74-2,85 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 1H), 4,37-4,48 (m, 1H), 4,68 és 4,72 (dd, 1H), 6,82 és 6,87 (2d, 1H), 6,99-7,17 (m, 9H), 7,25 és 7,29 (2d, 1H).
3C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 19,6, 19,8, 39,6,
40,2, 40,6, 53,4, 53,7, 65,2, 65,9, 69,5, 70,0, 116,6,
124.3, 124,4, 125,2, 125,4, 126,1, 127,0, 128,1, 129,6,
130.4, 130,6, 130,8, 131,5, 132,1, 132,5, 133,6, 136,9, 139,0,139,6,151,6,151,7.
Tömegspektrometria: (M+H)=455.
HPLC: >99%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 35 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=24,0 perc.
10. példa
N-[5-[2-[[l-(3,4-Dietil-fenil)-2-fenil-etil]-amino]l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánsziilfonamid - trifl uor-acetát-só
A 9. példa A) lépésében ismertetett eljárás szerint o-dietil-benzolból l-(3,4-dietil-fenil)-2-fenil-etanont állítottunk elő. A címvegyületet az 1. példa C-E) lépéseiben ismertetett eljárások szerint állítottuk elő az 1-(3,4dietil-fenil)-2-fenil-etanonból, kivéve a következő módosításokat: 1. a C) lépésben az aminálási reakció ideje 12 óra volt; a savas hidrolízis előtt a formamidot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk; a savas hidrolízis reakciókeverékét vizes hígítás után és a meglúgosítás, az etil-acetáttal háromszor végzett extrakció, valamint a kívánt amin betömé16
HU 220 063 Β nyítést követő izolálása előtt dietil-éterrel kétszer extraháltuk; és 2. a D) lépésben 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószereleggyel eluáltuk a terméket a szilikagélről; a preparatív HPLC-vel végzett tisztítás során eluensként 98% B oldószert használtunk.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 1,08-1,20 (m, 6H, CH2CH3), 2,55-2,65 (m, 4H, CH2CH3), 2,85 (s, 3H, SO2CH3), 2,75-3,1 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 1H), 4,35-4,51 (m, 1H), 4,70-4,80 (m, 1H), 6,80-7,30 (m, 11H).
•3C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 15,5, 15,8, 26,1,
26.3, 39,6, 40,8, 53,4, 65,2, 69,4, 116,6, 124,2, 125,2,
126.8, 129,5, 129,6, 130,3, 130,4, 133,5, 136,4, 144,9,
145.2.151.8.
Tömegspektrometria: (M+H)=483.
HPLC: 100%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 35 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=27,l perc.
11. példa
N-[5-[2-[[l-Fenil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só
A 9. példa A) lépésében ismertetett eljárás szerint l-fenil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etanont állítottunk elő benzolból és 3,4-dimetoxi-fenil-acetil-kloridból, azzal az eltéréssel, hogy a nyersketont szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 70:30 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk (a 3,4-dimetoxi-fenil-acetil-kloridot úgy állítottuk elő, hogy a kereskedelmi forgalomban megvásárolható 3,4dimetoxi-fenil-ecetsavat szulfínil-kloridban melegítettük, majd a reakciókeveréket betöményítettük). A címvegyületet az 1. példa C-E) lépéseiben ismertetett eljárások szerint állítottuk elő az l-fenil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etanonból, kivéve a következő módosításokat : 1. a C) lépésben a savas hidrolízis előtt a formamidot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetátont alkalmaztunk, és így mellőzhetővé vált az amintisztítási eljárás; 2. a D) lépésben elhagytuk a preparatív HPLC útján végzett tisztítást, viszont az E) lépés után nyert címvegyületet preparatív HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során eluensként 38% B oldószert használtunk.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD):Ö 2,80 (m, 1H),
2,88 (s, 1,2H, SO2CH3), 2,90 (s, 1,8H, SO2CH3), 3,05 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,75-4,90 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,26-7,41 (m, 6H).
I3C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 38,06, 39,0, 52,0,
52.4, 54,74, 54,81, 62,6, 63,2, 65,6, 66,2, 111,3, 112,6, 115,0,121,4,122,9,123,5,124,2,128,13,128,19,128,8, 129,2,132,0,148,0,144,6.
Tömegspektrometria: (M+H)=487.
HPLC: 96%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc;
detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő = 16,6 perc.
12. példa
N-[5-[2-[[l-Fenil-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amino]l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid—trifluor-acetát-só
A 9. példa A) lépésében ismertetett eljárás szerint l-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-etanont állítottunk elő benzolból és 4-metoxi-fenil-acetil-kloridból (a 4-metoxifenil-acetil-kloridot úgy állítottuk elő, hogy a kereskedelmi forgalomban megvásárolható 4-metoxi-fenil-ecetsavat szulfínil-kloridban melegítettük, majd a reakciókeveréket betöményítettük). A címvegyületet az 1. példa C-E) lépéseiben ismertetett eljárások szerint állítottuk elő az l-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-etanonból, kivéve a következő módosításokat: 1. a C) lépésben a savas hidrolízis reakciókeverékét vizes hígítás után és a meglúgosítás, az etil-acetáttal háromszor végzett extrakció, valamint a kívánt amin betöményítést követő izolálása előtt dietil-éterrel kétszer extraháltuk; 2. a D) lépésben elhagytuk a preparatív HPLC útján végzett tisztítást; és
3. az E) lépésben a végterméket preparatív HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során eluensként 46% B oldószert használtunk.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,80 (m, 1H),
2,88 (s, 1,5H, SO2CH3), 2,90 (s, 1,5H, SO2CH3), 3,05 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,75-4,90 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,79 (dd, 4H), 6,85 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,26-7,41 (m, 6H).
13C-NMR (67 MHz, CD30D): δ 37,95, 38,06, 38,38, 52,08, 52,27, 54,05, 64,0, 64,7, 68,0, 68,5, 113,4,115,0,122,8,122,9,123,7,123,9,124,5,124,56,
126,9,126,94,128,1, 128,8,129,2,129,9,132,0,133,6,
133,9,150,11,150,16,158,6.
Tömegspektrometria: (M+H)=456.
HPLC: 93%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A =10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=18,3 perc.
13. példa
N-[5-[2-[[l-(4-Metoxi-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)etil]-amino]-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só
A 9. példa A) lépésében ismertetett eljárás szerint 1 -(4-metoxi-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-etanont állítottunk elő anizolból és 4-metoxi-fenil-acetil-kloridból (a 4-metoxi-fenil-acetil-kloridot úgy állítottuk elő, hogy a kereskedelmi forgalomban megvásárolható 4-metoxifenil-ecetsavat szulfínil-kloridban melegítettük, majd a reakciókeveréket betöményítettük). Az A) lépés után a terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:2 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet az 1. pél17
HU 220 063 Β da C-E) lépéseiben ismertetett eljárások szerint állítottuk elő az l-(4-metoxi-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-etanonból, kivéve a következő módosításokat: 1. a C) lépésben a savas hidrolízis reakciókeverékét vizes hígítás után és a meglúgosítás, az etil-acetáttal háromszor végzett extrakció, valamint a kívánt amin betöményítést követő izolálása előtt dietil-éterrel kétszer extraháltuk; 2. a D) lépésben a preparatív HPLC útján végzett tisztítás során eluensként 65% B oldószert használtunk.
H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,80 (m, 1H),
2,88 (s, 1,6H, SO2CH3), 2,90 (s, 1,4H, SO2CH3), 3,05 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,776 (s, 1,6H), 3,77 (s, 1,4H), 4,45 (m, 1H), 4,75-4,90 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,26-7,41 (m, 3H).
I3C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 37,86, 38,06, 38,26, 51,85, 52,08, 54,05, 54,26, 63,55, 64,0, 67,94,
68,5, 113,4, 114,1, 115,0, 122,8, 122,9, 123,7, 123,9, 125,0, 125,2, 125,8, 126,1, 126,4, 127,2, 129,5, 129,6,
129,9, 132,1,150,1,158,6,161,0.
Tömegspektrometria: (M+H)=486.
HPLC: 99%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=18,8 perc.
14. példa
N-[5-[2-[[bisz(4-Metoxi-fenil)-metil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-sé>
A címvegyületet az 1. példa C-E) lépéseiben ismertetett eljárások szerint állítottuk elő a kereskedelmi forgalomból beszerezhető 4,4’-dimetoxi-benzofenonból, kivéve a következő módosításokat: 1. a C) lépésben a savas hidrolízis reakciókeverékét vizes hígítás után és a meglúgosítás, az etil-acetáttal háromszor végzett extrakció, valamint a kívánt amin betöményítést követő izolálása előtt dietil-éterrel kétszer extraháltuk; 2. a D) lépésben 1:4 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószereleggyel eluáltuk a terméket a szilikagélről; a preparatív HPLC útján végzett tisztítást elhagytuk; és 3. az E) lépésben a termék preparatív HPLC útján végzett tisztítása során eluensként 45% B oldószert használtunk.
H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,90 (s, 3H, SO2CH3), 3,01 (d, J=6,45 Hz, 2H), 3,80 (d, 6H, OCH3), 5,5 (s, 1H), 6,85 (d, J=8,21 Hz, 1H), 7,00 (m, 5H), 7,30 (d, 1H), 7,43 (m, 4H).
13C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 39,6, 54,1, 55,9,
66,2, 69,6, 115,7, 115,8, 116,6, 124,3, 125,3, 126,1,
128,7, 129,1,130,2,130,5,133,7,151,7,161,7.
Tömegspektrometria: (M+H)=473.
HPLC: 100%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 35 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=20,6 perc.
75. példa
N-[5-[l-Hidroxi-2-[[(4-metoxi-fenil)-fenil-metil]amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só
A 9. példa A. lépésében ismertetett eljárás szerint 4-metoxi-benzofenont állítottunk elő anizolból és benzoil-kloridból. A címvegyületet az 1. példa C-E) lépéseiben ismertetett eljárások szerint állítottuk elő a 4-metoxi-benzofenonból, kivéve a következő módosításokat: 1. a C) lépésben az aminálási reakció ideje 9 óra volt; a savas hidrolízis reakciókeverékét vizes hígítás után és a meglúgosítás, az etil-acetáttal háromszor végzett extrakció, valamint a kívánt amin betöményítést követő izolálása előtt dietil-éterrel kétszer extraháltuk;
2. a D) lépésben 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószereleggyel eluáltuk a terméket a szilikagélről; a preparatív HPLC útján végzett tisztítást elhagytuk; és
3. az E) lépésben a termék preparatív HPLC útján végzett tisztítása során eluensként 41% B oldószert használtunk.
H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,90 (s, 3H, SO2CH3), 3,02 (d, 2H), 3,80 (d, 3H, OCH3), 5,75 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,00 (m, 4H), 7,30 (d, 1H), 7,45 (m, 5H).
3C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 39,5, 54,2, 56,0,
65.1, 69,5, 116,8, 117,7, 124,4, 125,3, 126,6, 128,6,
128,9, 130,1, 130,5, 131,3, 133,5, 137,2, 137,4, 152,3,
162,4.
Tömegspektrometria: (M+H)=443.
HPLC: 100%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 35 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő= 19,8 perc.
16. példa
Etil-2-fenil-3-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metilszulfonil)-aminoj-fenil]-etil]-amino]-propionát-trifluor-acetát-só
A címvegyületet az 1. példa D) és E) lépésében ismertetett eljárás szerint etil-3-amino-2-fenil-propionátból állítottuk elő [az etil-3-amino-2-fenil-propionátot a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárásnak megfelelően szintetizáltuk: L. Fontanella et al., Chem. Bér., 639, 157 (1961)]. Az E) lépésben a címvegyületet preparatív HPLC útján tisztítottuk, amelynek során eluensként 50% B oldószert használtunk.
H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 1,173 (t, 1,5H), 1,179 (t, 1,5H), 2,90 (s, 3H), 3,1-3,345 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 4,2 (m, 3H), 4,93 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,38 (m, 5H).
3C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 12,7, 38,08, 54,0,
54.1, 61,5, 67,8, 115,1, 122,9, 124,0, 124,6, 127,5,
127,6, 128,1, 128,9, 131,9, 134,9, 135,0, 150,2, 171,4.
Tömegspektrometria: (M+H)=422.
HPLC: 98%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 35 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszfor18
HU 220 063 Β sav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő= 15,2 és 15,3 perc.
17. példa
Metil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-propionát-trifluor-acetát-só
A) Metil-(3,4-dimetoxi-fenil)-ciano-acetát
1,8 g (45 mmol) kálium-hidrid 10 ml tetrahidrofúránnal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszféra alatt cseppenként hozzáadtuk 5,3 g (31 mmol) 3,4-dimetoxi-fenil-acetonitril 20 ml dimetil-karbonáttal készített oldatát [a 3,4-dimetoxi-fenil-acetonitril előállítását lásd: V. K. Mangla et al., Ind. J. Chem., 19, 748 (1980)]. A reakciókeveréket 5 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a reakciót jég hozzáadásával leállítottuk, a keveréket vízzel meghígítottuk, a pH-értékét körülbelül 7-re állítottuk be, majd etil-acetáttal négyszer extraháltuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A terméket metilén-dikloriddal eluálva szilikagélen kromatografáltuk. Ennek eredményeként 7,5 g mennyiségben (100%-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet.
B) Metil-3-amino-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionát
1,2 g (5,1 mmol) metil-(3,4-dimetoxi-fenil)-cianoacetát, 1 ml trifluor-ecetsav, 50 mg 10 tömeg% palládium/szén katalizátor és 100 ml metanol keverékét Parr-féle rázóedényben 20 órán keresztül 207 kPa (30 psi) nyomású hidrogénatmoszféra alatt rázattuk. A reakciókeveréket szűrtük, a szűrletet betöményítettük, a maradékot feloldottuk vízben, majd a vizes oldatot dietil-éterrel kétszer extraháltuk. A vizes fázis pHértékét körülbelül 10-re állítottuk be, majd a keveréket etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az etil-acetátos extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A címvegyületet 400 mg menynyiségben (32%-os kitermeléssel) nyertük.
C) Metil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino] -fenil]-etil]-amino]-propionát
A címvegyületet az 1. példa D) és E) lépésében ismertetett eljárás szerint metil-3-amino-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionátból állítottuk elő, kivéve a következő módosításokat: 1. a D) lépésben alkalmazott preparatív HPLC-tisztítást elhagytuk; és 2. az E) lépésben a végterméket preparatív HPLC útján tisztítottuk, amelynek során eluensként 26% B oldószert alkalmaztunk.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,90 (s, 3H),
3,1-3,35 (m, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,75 (m, IH), 3,811 (s, 3H), 3,813 (s, 3H), 4,1 (m, IH), 4,90 (m, IH), 6,86 (m, 4H), 7,13 (d, IH), 7,38 (s, IH).
C-NMR (67 MHz, CD30D): δ 38,07, 51,07,
53,8, 53,81, 54,97, 55,0, 67,8, 111,2, 111,9, 115,1,
120,1, 120,2, 122,9, 124,0, 127,2, 149,9, 150,1, 151,2, 172.
Tömegspektrometria: (M+H)=468.
HPLC: 98%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=12,3 perc.
18. példa
2-Fenil-3-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-N,N-dimetil-propionamid- trifluor-acetát-só
A) Etil-2-fenil-3-[(trifluor-acetil)-amino]-propionát
1,2 g (5,2 mmol) etil-3-amino-2-fenil-propionáthidroklorid-só 20 ml etil-acetáttal készített, kevertetett szuszpenziójához előbb 1,8 g (9 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet, majd 3 ml trietil-amint adtunk (az etil-3amino-2-fenil-propionát-hidroklorid-sót aló. példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő). Egy óra elteltével a reakciót víz hozzáadásával leállítottuk, majd a keveréket etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az etil-acetátos extraktumokat egymást követően 4-es pH-értékű nátrium-dihidrogén-foszfát-pufferoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A címvegyületet 1,4 g mennyiségben (94%-os kitermeléssel) nyertük.
B) 3-Amino-2-fenil-N,N-dimetil-propionamid
180 mg (4 mmol) 7V,/V-dimetil-formamid 5 ml metilén-dikloriddal készített, 4 °C hőmérsékletű, kevertetett oldatához nitrogénatmoszféra alatt hozzáadtunk 2 ml (4 mmol) 2 M toluolos trimetil-alumínium-oldatot. A reakciókeveréket 20 °C hőmérsékletre melegítettük, 5 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtuk 600 mg (2,1 mmol) etil-2-fenil-3[(trifluor-acetil)-amino]-propionát 4 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket 2 napon keresztül kevertettük, majd a reakciót 1 M vizes sósavoldat hozzáadásával leállítottuk. A keveréket etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítettük, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A nyersterméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 4 :1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az ily módon 380 mg mennyiségben (63%-os kitermeléssel) előállított trifluor-acetamid-származékot 2 ml metanol és 3 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldat elegyében 5 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket ezt követően meghígítottuk telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, etil-acetáttal négyszer extraháltuk, a szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A címvegyületet tiszta olaj formájában és 230 mg mennyiségben (74%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
C) l-Fenil-2-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino] -fenil]-etil]-amino]-N,N-dimetil-propionamid
A címvegyületet az 1. példa D) és E) lépésében ismertetett eljárás szerint 3-amino-2-fenil-/V,/V-dimetilpropionamidból állítottuk elő, kivéve a következő módosításokat: 1. a D) lépésben alkalmazott preparatív HPLC-tisztítást elhagytuk; és 2. az E) lépésben a végter19
HU 220 063 Β méket preparatív HPLC útján tisztítottuk, amelynek során eluensként 27% B oldószert alkalmaztunk.
'H-NMR (270 MHz, CD30D): δ 2,844 (s, 1,5H), 2,85 (s, 1,5H), 2,90 (s, 3H), 2,96 (s, 1,5H), 2,98 (s, 1,5H),
3,1-3,345 (m, 3H), 3,63 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,29-7,45 (m, 6H).
'3C-NMR (67 MHz, CD30D): δ 34,7, 35,9, 38,08,
45.6, 45,7, 50,7, 50,8, 54,0, 54,1, 67,76, 67,79, 115,1,
122.6, 124,0, 124,6, 127,5, 127,6, 128,0, 129,2, 131,9,
134,9,150,6,171,4.
Tömegspektrometria: (M+H)=421.
HPLC: 100%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=13,1 és 13,2 perc.
19. példa (R), (R)-N-[5-[l-(Hidroxi-2-[[l-(3,4-dimetoxi-fenil)2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só [(19) képletű vegyület]
A) l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-fenil-etanon-O-metil-oxim
7,3 g (28,5 mmol) l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-feniletanon és 3,1 g (37,11 mmol) metoxi-amin-hidrokloridsó [O-metil-hidroxi-l-amin-hidroklorid-só] 20 ml piridinnel és 100 ml abszolút etanollal készített keverékét
1,5 órán keresztül refluxhőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, és a maradékhoz 200 ml etil-acetátot adtunk. A szerves réteget telített, vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Maradékként a szin-lantivzomexek 1:6 arányú keverékét nyertük. Az izomereket preparatív HPLC C18-oszlopon választottuk szét, amelynek során eluensként 86% B oldószert alkalmaztunk (A oldószer =10% metanol, 90% víz; B oldószer 90% metanol, 10% víz). Ennek eredményeként sárga, gumiszerű anyag formájában és 1,1 g (3,85 mmol) mennyiségben (13,5%-os kitermeléssel) nyertük a szz'n-oximot, míg kristályos anyag formájában és 6,34 g (22,22 mmol) mennyiségben (78%-os kitermeléssel) állítottuk elő az anft'oximot.
Tömegspektrometria: (M+H)=286; (M-H)~=284.
HPLC: 98,8%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=29,6 perc.
B) (R)-l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil-amin-hidroklorid-só
7,95 g (52,6 mmol; 2,5 ekvivalens) L-(+)-norefedrin 75 ml tetrahidrofúránnal készített, 0 °C hőmérsékletre hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt 105 ml 1,0 M borán-tetrahidrofúrán komplexet adtunk. A keveréket 20 °C hőmérsékletre melegítettük, 15 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtuk 6,0 g (21 mmol) anti-1(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etanon-0-metil-oxim 10 ml tetrahidrofúránnal készített oldatát, és az így nyert reakciókeveréket 25 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeverék pH-ját 1,0 M sósavoldat hozzáadásával 2,5-re állítottuk be, majd a keveréket szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk vízben, az oldat pH-ját 1,0 M nátrium-hidroxid-oldattal 10-es értékre állítottuk be, majd az oldatot dietil-éterrel négyszer extraháltuk. A szerves réteget telített, vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A maradékként nyert halványsárga, gumiszerű, 14 g mennyiségű anyagot feloldottuk minimális mennyiségű metanolban. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd 4,0 M dioxános hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával az oldat pH-ját
2-re állítottuk be. A kapott oldatot dietil-éterrel meghígítottuk. A csapadékot kiszűrtük, vízben feloldottuk, majd az oldatot dietil-éterrel négyszer extraháltuk. A vizes fázis pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 11-re állítottuk be, majd az így nyert oldatot etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves réteget telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. Ennek eredményeként 5,4 g sárga, gumiszerű anyagot nyertünk. Ezt a gumiszerű anyagot szilikagéloszlopon tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 etil-acetát/hexán oldószerelegyet használtunk. Az oszlopról nyert 2,6 g anyagot hexánból átkristályosítottuk, és így 2,2 g (8,54 mmol) mennyiségben (40,5%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet, amely 89,18%-os enantiomerfelesleggel (ee) rendelkezik.
Tömegspektrometria: (M+H)=258; (M-H)-=256.
HPLC: 99,3%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő= 15,6 perc.
C) (R)-N-[5-[2-Jód-l-[(trietil-szilil)-oxi]-etil]-2-[benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamid
1. (R)-2-Bróm-l-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etanol
Egy keverőmágnessel, toluollal töltött Dean-Starkcsapdával, visszafolyó hűtővel és felszín alatti gázbevezető csővel felszerelt 25 ml-es gömblombikba nitrogénatmoszféra alatt bemértünk 1,13 g (4,46 mmol) (R)-2(difenil-hidroxi-metil)-pirrolidint [(/?)-a,a-difenil-2pirrolidin-metanol; α,α-difenil-D-prolinol], majd hozzáadtuk 418 μΐ (2,99 mmol) trimetil-bór-oxin 11 ml toluollal készített oldatát. A reakciókeveréket környezeti hőmérsékleten körülbelül 30 percen keresztül kevertettük, majd 2,75 órán át visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűtést követően az oldatot nitrogénatmoszféra alatt hozzáadtuk 14,25 g (36 mmol) 2-bróm-l-[4-(benziloxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etanon 185 ml tetrahidrofúránnal készített, körülbelül 13 °C hőmérsékletű oldatához (a 2-bróm-l-[4-(benzil-oxi)-3-[(metilszulfonil)-amino]-fenil]-etanont az 1. példa F) lépésében ismertetett eljárással állítottuk elő}. Az így nyert keverékhez körülbelül 5 perc alatt, a hőmérséklet értékét mindvégig legfeljebb -11,6 °C-os értéken tartva hozzáadtunk 5,2 ml (52 mmol) 10,1 M borán-dimetil20
HU 220 063 Β szulfid/tetrahidrofúrán komplexet. Amikor a reakció teljessé vált, hidrogén-bromid-gázt buborékoltattunk az oldaton keresztül, ily módon a pH-értékét 1-re állítottuk, majd igen óvatosan hozzáadtuk a keverékhez 50 ml metanol és 100 ml metil-Zerc-butil-éter elegyét. A keveréket négyszer 100 ml vízzel mostuk (a mosást addig végeztük, amíg az utolsó mosófolyadék pH-ja körülbelül 4-5 volt), meghígítottuk 50 ml etil-acetáttal, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, és így 86%-os tisztasággal és 12,84 g mennyiségben (90%-os kitermeléssel) nyertük a nyersterméket, amely 96,9%-os enantiomerfelesleggel rendelkezik.
2. (R)-2-Jód-l-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)aminoj-fenil-etanol
12,4 g (31 mmol) (R)-2-bróm-l-[4-(benzil-oxi)3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etanol és 52 g (346 mmol) nátrium-jodid keverékét 190 ml acetonban
I, 75 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket szűrtük, és a szűrletet betöményítettük. Maradékként egy vörösbama, krémszerű, szilárd anyagot nyertünk, amit megosztottunk 150 ml metiléndiklorid és 190 ml víz között. A szerves fázist 150 ml körülbelül 23,5 tömeg% vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és 150 ml vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A címvegyületet 12,72 g mennyiségben (91%-os kitermeléssel) nyertük.
3. (R)-N-[5-[2-Jód-l-[(trietil-szilil)-oxi]-etil]-2(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamid
12,7 g (28 mmol) (R)-2-jód-l-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil-etanol, 5,25 g (77 mmol) imidazol és 0,30 g (2,46 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin 65 ml A/A-dimetil-formamiddal készített oldatához kevertetés közben hozzáadtunk 5,0 ml (29,8 mmol) trietil-szilil-kloridot. A reakció 15 perc elteltével teljessé vált, és a reakciókeveréket meghígítottuk 200 ml etilacetáttal és 70 ml heptánnal. A szerves fázist egymást követően 100 ml vízzel, kétszer 100 ml telített, vizes réz(II)-szulfát-oldattal, 100 ml vízzel és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Szűrést követően a szűrletet vákuum alatt betöményítettük, és így maradékként 15,82 g cserszínű, szilárd anyagot kaptunk. Ezt az anyagot feloldottuk körülbelül 125 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot 650 ml heptánnal meghígítottuk. Az így nyert keveréket vákuum alatt, 42 °C hőmérsékleten kezdődő szilárdanyag-kiválásig töményítettük (eddig a pontig körülbelül 105 ml desztillátumot szedtünk), majd körülbelül 15 °C hőmérsékletre hűtöttük és szűrtük. A kiszűrt szilárd anyagot heptánnal mostuk, majd 45 °C hőmérsékleten vákuum alatt szárítottuk. A címvegyületet
II, 1 g mennyiségben (70%-os kitermeléssel) nyertük.
'H-NMR (270 MHz, CDC13): δ 0,50-0,68 (m,
6H), 0,90 (t, 3H), 2,90 (s, 3H, SO2CH3), 3,32 (m, 2H), 4,72 (t, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,82 (széles s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,12 (dd, 2H), 7,32-7,48 (m, 5H), 7,52 (d, 1H).
'3C-NMR (68 MHz, CDC13): δ 4,7, 6,7, 15,1,
38,9, 71,0, 74,1, 111,9, 118,4, 122,8, 126,1, 127,8,
128,6, 128,7, 135,5,136,5, 148,0.
Tömegspektrometria: (M+NH4)=579; (M-H)=560.
HPLC: >99%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 217 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 40 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=45 perc.
D) (R), (R)-N-[5-[l-(Trietil-szilil)-oxi-2-[[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-(benzil-oxi)fenil]-metánszulfonam id
1,75 g (6,8 mmol) (7?)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil-amin, 3,1 g (5,52 mmol) (7?)-A-[5-[2-jód- l-[(trietil-szilil)-oxi]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamid és 4,8 ml (27,55 mmol) A/Y-diizopropil-etil-amin 2 ml tetrahidrofúránnal készített keverékét lezárt lombikban 58 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket lehűtöttük, etil-acetáttal meghígítottuk, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mostuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként nyert sárga, gumiszerű anyagot szilikagéloszlopon tisztítottuk, amelynek során eluensként 30:70 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet 2,64 g (3,82 mmol) mennyiségben (69%-os kitermeléssel) nyertük.
Tömegspektrometria: (M+H)=691.
HPLC: 89%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=27,2 perc.
E) (R), (R)-N-[5-[1 -Hidroxi-2-[[l-(3,4-dimetoxi-fenil)2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metönszulfonamid
2,6 g (3,76 mmol) (7?),(Á)-/V-[5-[l-(trietil-szílil)-oxi2-[[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamid 50 ml tetrahidrofúránnal készített oldatához szobahőmérsékleten előbb 0,9 ml ecetsavat, majd 9,4 ml 1,0 M tetrahidrofúrános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot (TBAF) adtunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül kevertettük, majd betöményítettük, a maradékhoz 100 ml etil-acetátot adtunk, az így nyert keveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, ezt követően telített, vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mostuk. A szerves réteget vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként nyert halványsárga, gumiszerű anyagot szilikagéloszlopon tisztítottuk, amelynek során először - a nempoláris szennyező anyagok eltávolítása érdekében -1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet, majd ezt követően 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet használtunk eluensként. Ennek eredményeként a címvegyületet 2,0 g (3,46 mmol) mennyiségben (92%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
Tömegspektrometria: (M+H)=577.
HPLC: 98%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc;
HU 220 063 Β detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=21,3 perc.
F) (R),(R)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-(3,4-dimetoxi-fenil)2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só
1,9 g (3,29 mmol) (A),(7?)-JV-[5-[l-hidroxi-2-[[l(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamidot 300 mg 10 tömeg% palládium/szén katalizátor és 20 ml metanol alkalmazásával egy Parr-féle hidrogénezőberendezésben 276 kPa (40 psi) nyomású hidrogénatmoszféra alatt hidrogéneztünk. A katalizátort celiten kiszűrtük és metanollal mostuk. A szűrletet és a metanolos mosófolyadékokat egyesítettük, majd betöményítettük. Maradékként 1,7 g fehér habot nyertünk, amit preparatív Clg-HPLC-oszlopon kromatografáltunk; a tisztítás során eluensként 41% B oldószert használtunk (A oldószer=10% metanol, 90% víz, 0,1% trifluor-ecetsav; B oldószer=90% metanol, 10% víz, 0,1% trifluor-ecetsav). Ennek eredményeként 1,82 g mennyiségben (92%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,88-2,93 (m, 1H), 2,90 (s, 3H, SO2CH3), 3,03-3,12 (m, 1H), 3,24-3,51 (m, 2H), 3,56-3,68 (dd, 1H), 3,77 (s, 6H, OCH3), 4,39-4,45 (dd, 1H), 4,70-4,76 (dd, 1H), 6,38-6,91 (m, 3H), 6,98-7,04 (m, 4H), 7,12-7,19 (m, 4H), 7,30-7,31 (d, 1H).
13C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,6, 40,2, 53,6,
56.3, 56,5, 65,9, 70,0, 112,8, 112,9, 116,6, 122,9,
124.3, 125,5, 126,1, 127,4, 128,1, 129,6, 130,5, 133,6, 137,0,150,9,151,5,151,6.
Tömegspektrometria: (M+H)=487.
[a]D=-32,77° (c=0,9; metanol).
HPLC: 91 %-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciósidő=17,6perc.
20. példa (R)-N-[5-[2-[[bisz(4-Metoxi-fenil)-metil]-amino]-lhidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só [(20) képletű vegyület]
A címvegyületet a 19. példa D-F) lépéseiben ismertetett eljárás szerint állítottuk elő, mégpedig oly módon, hogy a 14. példában ismertetett eljárással előállított 4,4’-dimetoxi-benzhidril-amint [a-amino-bisz(4metoxi-fenil)-metánt] (7?)-/V-[5-[2-jód-l-[(trietil-szilil)oxi]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamiddal kapcsoltuk. Az F) lépésben 44% B oldószert alkalmaztunk a preparatív HPLC útján végzett tisztítás során.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,91 (s, 3H, SO2CH3), 3,02 (d, J = 6,45 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H, OCH3), 3,80 (s, 3H, OCH3), 5,51 (s, 1H), 6,86 (d, J=8,21 Hz, 1H), 6,99 (m, 5H), 7,31 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 4H).
13C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 39,6, 54,0, 55,8,
66,2, 69,6, 115,6, 115,7, 124,2, 125,3, 126,1, 128,7,
129.1.130.2.130.4.133.7.151.6.161.7, Tömegspektrometria: (M+H)=473.
HPLC: 100%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A,
YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 35 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=20,7 perc.
21. példa (R)-N-[5-[2-[[bisz(4-Fluor-fenil)-metil]-amino]-lhidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid— trifluor-acetát-só [(21) képletű vegyület]
A kereskedelmi forgalomban megvásárolható 4,4’difluor-benzofenont az 1. példa C) lépésében ismertetett eljárás szerint 4,4’-difluor-benzhidril-aminná [a-aminobisz(4-fluor-fenil)-metánná] alakítottuk át, amelynek során azonban a következő módosításokat alkalmaztuk. Az aminálási reakció termékét a savas hidrolízis előtt, eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmazva, szilikagélen kromatografáltuk. A savas hidrolízis reakciókeverékét vizes hígítás után és a meglúgosítás, az etil-acetáttal háromszor végzett extrakció, valamint a kívánt amin betöményítést követő izolálása előtt dietil-éterrel kétszer extraháltuk. A címvegyületet a 19. példa D-F) lépéseiben ismertetett eljárások szerint a 4,4’-difluor-benzhidril-amin és a (/?)-7V-[5-[2jód-l-[(trietil-szilil)-oxi]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamid kapcsolási reakciójával állítottuk elő. Az F) lépésben a preparatív HPLC útján végzett tisztítás során 43% B oldószert alkalmaztunk.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,91 (s, 3H, SO2CH3), 3,06 (m, 2H), 5,69 (s, 1H), 6,88 (d, J=8,21 Hz), 7,05 és 7,05 (2d, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,29 (d, 1H), 7,47 (m, 4H).
'3C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 39,7, 54,4, 65,6,
69.7, 116,7, 117,2, 117,3, 117,5, 117,6, 124,4, 125,4,
126,1, 131,1, 131,2, 131,4, 131,5, 132,8, 133,1, 133,6,
151.7.162.7, 166,3.
Tömegspektrometria: (M+H)=448.
HPLC: 97%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 35 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=20,5 perc.
22. példa (R), (S)-N-[5-[l -Hidroxi-2-[[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só [(22) képletű vegyület]
A) (R)-N-[5-[1 -Hidroxi-2-[[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamid (RfN- [5- [ 1 -hidroxi-2- [ [ 1 -(3,4-dimetoxi-fenil)-2-feniletil]-amino]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonami22
HU 220 063 Β dót állítottuk elő oly módon, hogy az 1. példa A-C) lépéseiben ismertetett eljárással előállított l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil-amint kondenzációs reakcióban (R)-N-[5[2-jód-l-[(trietil-szilil)-oxi]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamiddal reagáltattuk, majd végrehajtottuk a 19. példa D-E) lépéseiben ismertetett további átalakításokat.
420 mg (0,728 mmol) (/?)-/V-[5-[l-hidroxi-2-[[l(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamid 20 ml vízmentes tetrahidrofúránnal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt, 20 °C hőmérsékleten előbb 1,1 ml trietil-amint, majd 1,6 g (9,87 mmol) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adtunk. A reakciókeveréket 45 percen keresztül kevertettük, majd etil-acetáttal meghígítottuk és egymást követően 1 M vizes sósavoldattal, telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként nyert fehér habot analitikai HPLC [Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav)] segítségével vizsgáltuk, amely szerint a két diasztereomer retenciós ideje 28,4, illetve 28,9 perc. A két csúcsnak megfelelő anyagokat preparatív C18HPLC-kolonnán szétválasztottuk, amelynek során eluensként 78% B oldószert használtunk (A oldószer=90% víz, 10% metanol; B oldószer=10% víz, 90% metanol). Ennek eredményeként fehér hab formájában és 205 mg (0,34 mmol) mennyiségben (47%-os kitermeléssel) egy A diasztereomert, valamint színtelen, tős kristályok formájában és 185 mg (0,31 mmol) menynyiségben (42%-os kitermeléssel) egy B diasztereomert nyertünk; a röntgen-spektrálanalízis szerint az A diasztereomer (R),(/?)-konfigurációval, míg a B diasztereomer (7?),(5)-konfigurációval rendelkezik.
Tömegspektrometria: (M+H)=603.
HPLC: 99%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=28,8 perc.
B) (R),(S)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-(3,4-dimetoxi-fenil)2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamid
180 mg (0,298 mmol) (R),(5)-A-[5-[l-hidroxi-2-[[l(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-(benziloxi)-fenil]-metánszulfonamid-uretán 10 ml etanollal és 4 ml 5,0 M nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket lehűtöttük, 30 ml etil-acetáttal meghígítottuk, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A címvegyületet 135 mg mennyiségben (78,5%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
Tömegspektrometria: (M+H)=577.
HPLC: 100%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc;
detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=22,9 perc.
C) (R),(S)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-(3.4-dimetoxi-fenil)2- fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid
134 mg (0,232 mmol) (R),(5)-A-[5-[l-hidroxi-2-[[l(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamidot Parr-féle hidrogénezőben 15 ml analitikai tisztaságú metanolban, 90 mg 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor alkalmazásával szobahőmérsékleten 40 percen keresztül 276 kPa (40 psi) nyomású hidrogénatmoszféra alatt hidrogéneztünk. A katalizátort celiten kiszűrtük és metanollal mostuk. A szűrletet és a metanolos mosófolyadékokat egyesítettük, majd betöményítettük. A maradékként nyert fehér habot preparatív C18-HPLC-oszlopon kromatografáltunk; a tisztítás során eluensként 43% B oldószert használtunk (A oldószer =10% metanol, 90% víz, 0,1% trifluor-ecetsav; B oldószer=90% metanol, 10% víz, 0,1% trifluor-ecetsav). Ennek eredményeként 102 mg (0,17 mmol) mennyiségben (73%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
‘H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,88-2,98 (m, 1H), 3,04 (s, 3H, SO2CH3), 3,17-3,26 (m, 1H), 3,38-3,50 (m, 2H), 3,58-3,70 (m, 1H), 3,92 (s, 6H, OCH3), 4,58-4,68 (dd, 1H), 6,92-7,08 (m, 3H), 7,12-7,22 (m, 4H), 7,26-7,38 (m, 3H), 7,42 (s, 1H).
'3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,5, 40,7, 53,4,
56,3, 56,5, 65,2, 69,4, 112,4, 112,8, 116,6, 122,9,
124,1, 125,2, 126,0, 127,0, 128,0, 129,5, 130,4, 133,6, 136,9,151,0,151,4 151,5.
Tömegspektrometria: (M+H)=487.
[a]D=+2,0° (c=0,25; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=17,3 perc.
23. példa
Metil-treo-2-fenil-3-[[(R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi3- [(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-3(4-metoxi-fenil)-propionát-trifluor-acetát-só,
A diasztereomer [(23) képletű vegyület]
A) Metil-3-amino-2-fenil-3-(4-metoxi-fenil)-propionát
2,5 g (8,4 mmol) ánizshidramid [Τ. B. Johnson and J. E. Livak, J. Amer. Chem. Soc., 58, 299 (1936)] és 4 g (22 mmol) fenil-malonsav 35 ml etanollal készített oldatát 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket betöményítettük, majd a maradékot feloldottuk hidrogén-klorid-gázt tartalmazó metanolban, majd az így nyert oldatot 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A savas oldatot betöményítettük, a maradékot meghígítottuk 150 ml vízzel, majd dietil-éterrel háromszor extraháltuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrtük. A dietil-éteres frakciókat 1 M
HU 220 063 Β vizes sósavoldattal egyszer mostuk, majd félretettük. Az egyesített vizes fázisok pH-ját 10-re állítottuk be, majd etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az egyesített etil-acetátos oldatokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Ennek eredményeként 500 mg olajat nyertünk. Az analitikai HPLC (metanolgradiens; YMC S3 C18-kolonna) azt igazolta, hogy a szilárd anyag a címvegyület treo-: erzíra-diasztereomerei hidrokloridsóinak a 95:5 arányú keveréke volt. Az olaj a címvegyület szabad aminok formájában lévő treo- és erz'Zra-diasztereomereinek 55:45 arányú keveréke volt. Ezt a keveréket preparatív HPLC segítségével választottuk szét, amelynek során izokratikus körülmények között YMC S10 C18-kolonnát és eluensként 38% B oldószert (A oldószer =10% metanol, 90% víz, 0,1% trifluor-ecetsav; B oldószer=90% metanol, 10% víz, 0,1% trifluor-ecetsav) használtunk. Ennek eredményeként 165 mg mennyiségben (9%-os kitermeléssel) nyertük a racém metil-Zreo-3-amino-2-fenil-3-(4-metoxi-fenil)-propionátot, illetve 130 mg mennyiségben (7%-os kitermeléssel) kaptuk a metil-erzíro-3-amino-2fenil-3-(4-metoxi-fenil)-propionátot.
B) Metil-treo-2-fenil-3-(4-metoxi-fenil)-3-[[(R)-2-(trietil-szilil-oxi)-2-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-propionát
140 mg (0,6 mmol) metil-bw-3-amino-2-fenil-3-(4metoxi-fenil)-propionát, 350 mg (0,67 mmol) (R)-N-[5[2-jód-1 -[(trietil-szilil)-oxi]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]metánszulfonamid és 0,3 ml AA-diizopropil-etil-amin
1,3 ml tetrahidrofuránnal készített keverékét lezárt lombikban 30 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket lehűtöttük, etil-acetáttal meghígítottuk, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mostuk. Az etil-acetátos frakciókat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként nyert olajat eluensként 4:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmazva szilikagélen kromatografáltuk. Ennek eredményeként a címvegyületet 120 mg mennyiségben, az (R),(R),(R)- és az (7?),(S),(Y)-diasztereomerek keverékének formájában nyertük. Ezt a keveréket reverz (fordított) fázisú preparatív HPLC segítségével választottuk szét, amelynek során izokratikus körülmények között YMC S-5 C18-kolonnát és eluensként 77% B oldószert (A oldószer=10% metanol, 90% víz; B oldószer=90% metanol, 10% víz) használtunk. Ennek eredményeként a metil-zreo-2-fenil-3-(4-metoxi-fenil)-3-[[(7?)-2-(trietilszilil-oxi)-2-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]fenil]-etil]-amino]-propionát A diasztereomerét 50 mg mennyiségben, míg a metil-Zra>-2-fenil-3-(4-metoxi-fenil)-3-[[(7?)-2-(trietil-szilil-oxi)-2-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-propionát B diasztereomerét 60 mg mennyiségben nyertük.
C) Metil-treo-2-fenil-3-[[(R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-3-(4metoxi-fenil)-propionát-trifluor-acetát-sö,
A diasztereomer mg (0,08 mmol) metil-Zreo-2-fenil-3-(4-metoxi-fenil)-3-[[(/?)-2-(trietil-szilil-oxi)-2-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-propionát A diasztereomer, 0,2 ml 1 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldat és 0,75 ml, 4 csepp ecetsavat tartalmazó tetrahidrofurán keverékét 7 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük. Az oldószereket vákuum alatt eltávolítottuk, majd a maradékot 0,2 ml trifluor-ecetsavat és 20 mg 10 tömeg% palládium/szén katalizátort tartalmazó 80 ml metanolban, Pair-féle rázókészülék alkalmazásával 45 percen keresztül 276 kPa (40 psi) nyomású hidrogénatmoszféra alatt hidrogéneztük. Szűrés és bepárlás után a maradékot preparatív HPLC segítségével tisztítottuk, amelynek során izokratikus körülmények között YMC S10 C18-kolonnát és eluensként 58% B oldószert (A oldószer=10% metanol, 90% víz, 0,1% trifluor-ecetsav; B oldószer=90% metanol, 10% víz, 0,1% trifluorecetsav) használtunk. Ennek eredményeként 19 mg mennyiségben nyertük a címvegyületet.
‘H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,25 (t, 1H), 2,74 (d, 1H), 2,92 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,40 (dd, 2H), 4,43 (m, 1H), 6,80 (dd, 4H), 6,82 (d, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,10-7,3 (m, 6H).
‘3C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 38,8, 52,3, 54,98, 55,0, 59,0, 66,1, 72,1, 113,7, 116,6, 122,1, 123,7,
124,9, 127,3, 128,3, 128,4, 131,3, 134,3, 135,4, 148,9,
158,7,174,1.
Tömegspektrometria: (M+H)=513.
[a]2D2=-56° (c=0,3; metanol).
HPLC: 88%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=18,7 perc.
24. példa
Metil-treo-2-fenil-3-[[(R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi3-[(metil-szulfonil)-amino] -fenil]-etil]-amino]-3(4-metoxi-fenil)-propionát-trifluor-acetát-só,
B diasztereomer [(23) képletű vegyület]
A címvegyületet a 23. példa C) lépésében ismertetett eljárás szerint, a 23. példa B) lépésében ismertetett eljárással előállított metil-íreo-2-fenil-3-(4-metoxi-fenil)-3[[(/?)-2-(trietil-szilil-oxi)-2-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-propionát B diasztereomerből állítottuk elő. Az egyetlen eltérés az volt, hogy a preparatív HPLC során 58% B oldószert alkalmaztunk.
‘H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,4-2,75 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,40 (dd, 2H), 4,64 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,82 (dd, 4H), 6,92 (m, 1H), 7,10-7,3 (m, 6H).
“C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 38,7, 52,3, 53,2, 55,0, 59,1, 63,7, 70,0, 113,7, 116,6, 122,0, 123,7,
124,9, 127,3, 128,3, 128,4, 130,9, 134,3, 135,5, 148,8, 158,7,174,0.
Tömegspektrometria: (M+H)=513.
[a](j= +11° (c=0,4; metanol).
HPLC: 88%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B
HU 220 063 Β perc alatt (A= 10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=18,6perc.
25. példa
Metil-eritro-2-fenil-3-[[(R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-3-(4metoxi-fenil)-propionát-trifluor-acetát-só,
A. diasztereomer [(23) képletű vegyület]
A) Metil-eritro-2-fenil-3-(4-metoxi-fenil)-3-[[(R)-2(trietil-szilil-oxi)-2-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-propionát
A címvegyületet a 23. példa A) lépésében ismertetett eljárással előállított racém metil-eriíro-3-amino-2fenil-3-(4-metoxi-fenil)-propionát 130 milligrammnyi mennyiségéből állítottuk elő. 130 mg (0,6 mmol) metilerz7ro-3-amino-2-fenil-3-(4-metoxi-fenil)-propionát, 310 mg (0,67 mmol) (7?)-7V-[5-[2-jód-l-[(trietil-szilil)oxi]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamid és 0,3 ml /V,/V-diizopropil-etil-amin 1,3 ml tetrahidrofuránnal készített keverékét lezárt lombikban 88 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítettük. A 23. példa
B) lépésében ismertetett elválasztási és tisztítási eljárások alkalmazásával a metil-erz7ro-2-fenil-3-(4-metoxifenil)-3-[[(/?)-2-(trietil-szilil-oxi)-2-[4-(benzil-oxi)-3[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-propionát A diasztereomerét 50 mg mennyiségben, míg a metilerz7ro-2-fenil-3-(4-metoxi-fenil)-3-[[(7?)-2-(trietil-szilil-oxi)-2-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]fenil]-etil]-amino]-propionát B diasztereomerét 60 mg mennyiségben nyertük.
B) Metil-eritro-2-fenil-3-[[(R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-3-(4-metoxi-fenil)-propionát-trfluor-acetát-só,
A diasztereomer
Metil-eriíro-2-fenil-3-(4-metoxi-fenil)-3-[[(7?)-2(trietil-szilil-oxi)-2-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-propionát A diasztereomert alakítottunk át a címvegyületté a 23. példa C lépésében ismertetett eljárással azonos módon. Az egyetlen eltérés az volt, hogy a preparatív HPLC során eluensként 51% B oldószert alkalmaztunk. A címvegyületet 25 mg mennyiségben nyertük.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,35 (t, 1H),
2,5 (d, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,04 (dd, 2H), 4,12 (m, 1H), 6,77 (dd, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,06 (dd, 4H), 7,30-7,45 (m, 5H).
•3C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 38,8, 51,8, 54,7,
55.1, 59,1, 64,9, 71,5, 113,9, 116,4, 121,6, 123,7,
124,6, 128,1, 128,6, 128,9, 132,1, 134,4, 135,5, 148,5,
159.1.172.1.
Tömegspektrometria: (M+H)=513.
[a]jj=+41° (c=0,3; metanol).
HPLC: 90%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A =10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=17,6 perc.
26. példa
Metil-eritro-2-fenil-3-[[(R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3[(metil-szulfonil)-amino] -fenil]-etil]-amino]-3-(4metoxi-fenil)-propionát-trifluor-acetát-só,
B diasztereomer [(23) képletű vegyület]
A címvegyületet a 23. példa C) lépésében ismertetett eljárás szerint, a 25. példa A) lépésében ismertetett eljárással előállított metil-erzíro-2-fenil-3-(4-metoxifenil)-3-[[(/?)-2-(trietil-szilil-oxi)-2-[4-(benzil-oxi)-3[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-propionát B diasztereomerből állítottuk elő. Az egyetlen eltérés az volt, hogy a preparatív HPLC során 51% B oldószert alkalmaztunk. A címvegyületet 32 mg mennyiségben nyertük.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,6-2,85 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,831 (s, 3H), 4,54 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,28 (dd, 4H), 7,42-7,65 (m, 5H).
•3C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 38,7, 51,9, 53,3,
55.1, 59,1, 63,2, 70,4, 113,9, 116,4, 121,6, 123,7,
124,5, 128,1, 128,6, 128,9, 131,7, 134,0, 135,5, 148,5,
159.1, 172,2.
Tömegspektrometria: (M+H)=513.
[a]2u2=-48° (c=0,4; metanol).
HPLC: 84%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=17,5 perc.
27. példa
N-[3-[2-[[l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-1-hidroxi-etil]-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só
A) 2-Bröm-l -]3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etanon
A kereskedelmi forgalomból beszerezhető 3-amino-acetofenont - az 1. példa F) részének 4. lépésében a 2-bróm-1 -[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]fenilj-etanon előállítására ismertetett eljárás alkalmazásával - l-[3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etanonná alakítottuk át.
22,5 g (105 mmol) l-[3-[(metil-szulfonil)-aminojfenilj-etanon 300 ml dioxánnal készített, 60 °C hőmérsékletű oldatához kevertetés közben 17,5 g (110 mmol) brómot adtunk. Az oldatot egy óra elteltével 20 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd betöményítettük. A maradékot 350 ml vízzel meghígítottuk. Az így nyert szilárd anyagot kiszűrtük, majd etanolból átkristályosítottuk. A címvegyületet 19,6 g mennyiségben (59%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
B) N-[3-[2-[[l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-l -hidroxi-etil] -fenil]-metánszulfonamid
A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy az 1. példa
C) lépésében ismertetett eljárás szerint előállított 1(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil-amint az 1. példa D) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően 2-bróm-1[3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etanonnal kapcsoltuk. Szilikagélen végzett kromatográfiát követően a cím25
HU 220 063 Β vegyületet preparatív HPLC útján tisztítottuk (YMC S10 C18-kolonna; eluens: 49% B oldószer).
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,74-3,17 (m, 3H), 2,9 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,46 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 10H).
•3C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 37,7, 38,7, 39,3,
51,9, 52,1, 54,8, 55,0, 63,8, 64,2, 68,7, 110,8, 111,1,
111,3,117,1,119,6,119,62,121,3,121,5,125,5,125,8,
126,5, 128,0, 128,9, 129,3, 135,4, 135,5, 138,4, 142,5, 149,4,149.
Tömegspektrometria: (M+H)=471.
HPLC: 93%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő =18,0 és 18,1 perc.
28. példa (R)-N-[3-[2-[[bisz(4-Metoxi-fenil)-metil]-amino] 1-hidroxi-etil]-fenil]-metánszulfonamid [(28) képletű vegyület]
A) (R)-N-[3-[2-Jód-l-[(trietil-szilil)-oxi]-etil]-fenil]metánszulfonamid
A 27. példában ismertetett eljárással előállított 2-bróm-l-[3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etanont annak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, ahogyan azt a 19. példa C) részének 1-3. lépéseiben az (/?)-A-[5-[2-jód-l-[(trietil-szilil)-oxi]-etil]-2(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamid előállítására leírtuk.
•H-NMR (270 MHz, CDC13): δ 0,49-0,62 (m, 6H), 0,88 (t, 3H), 3,00 (s, 3H, SO2CH3), 3,32 (d, 2H), 4,73 (t, 1H), 7,10-7,35 (m, 5H).
•3C-NMR (68 MHz, CDC13): δ 4,7, 6,7, 14,8, 39,2, 74,2,118,1,120,1,122,9,129,6,136,8,144,8.
Tömegspektrometria: (M+H)=454.
HPLC: Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 217 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 40 perc alatt (A =10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=42,5 perc.
B) (R)-N-[3-[2-[[bisz(4-Metoxi-fenil)-metil]-amino]1-hidroxi-etil]-fenil]-metánszulfonamid
A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy a 14. példában ismertetett eljárással előállított 4,4’-dimetoxi-benzhidril-amint (R)-/V-[3-[2-jód-l-[(trietil-szilil)-oxi]-etil]fenilj-metánszulfonamiddal kapcsoltuk. Ugyanazokat az eljárásokat - köztük a védőcsoport-eltávolítási lépéseket - alkalmaztuk, mint amelyeket a 19. példa
D) és E) lépésében a 4,4’-dimetoxi-benzhidril-amin és az (R)-/V-[3-[2-jód-l-[(trietil-szilil)-oxi]-etil]-fenil]-metánszulfonamid kapcsolásánál ismertettünk. Az E) lépésben a szilikagél-oszlopkromatográfiához eluensként olyan metilén-dikloridot alkalmaztunk, amely 5 térfogat% mennyiségben a következő összetételű elegyet tartalmazta: 10:90 térfogatarányú (tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat)/metanol.
•H-NMR (270 MHz, CDC13): δ 2,6-2,9 (m, 2H),
2,9 (s, 3H, SO2CH3), 3,8 (s, 6H, OCH3), 4,6-4,7 (m, 1H), 4,8 (s, 1H), 6,8-6,9 (m, 4H), 7,0-7,3 (m, 8H).
•3C-NMR (68 MHz, CDC13): δ 39,3, 55,1, 65,6,
71.8, 113,9, 117,9, 119,4, 122,7, 128,2, 129,6, 135,6,
136,9,144,9,158,6.
HPLC: >99%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 217 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 25 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=17 perc.
Tömegspektrometria: (Μ+H)=457.
29. példa (R),(R)-N-[3-[2-[[l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-feniletil]-amino]-l-hidroxi-etil]-fenil]-metánszulfonamid [(29) képletű vegyület]
A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy a 19. példa B) lépésében ismertetett eljárás szerint előállított (/?)-!(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil-amint a 28. példa A) lépésében ismertetett eljárás szerint (/?)-/V-[3-[2-jód-l[(trietil-szilil)-oxi]-etil]-fenil]-metánszulfonamiddal kapcsoltuk. A kondenzációs és a védőcsoport-eltávolítási reakcióban ugyanazokat az eljárásokat alkalmaztuk, mint amelyeket a 19. példa D) és E) lépésében ismertettünk. A címvegyületet szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként olyan metilén-dikloridot alkalmaztunk, amely 2-6 térfogat% mennyiségben a következő összetételű elegyet tartalmazta: 10:90 térfogatarányú (tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat)/metanol.
•H-NMR (270 MHz, CDC13): δ 2,51 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 2,90 (s, 3H, SO2CH3), 2,80-3,00 (m, 2H), 3,70-4,20 (m, 3H), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 4,45 (m, 1H), 6,70-6,82 (m, 3H), 6,90-7,30 (m, 10H).
•3C-NMR (68 MHz, CDC13): δ 39,2, 44,8, 55,0,
55.8, 55,8, 64,8, 71,8, 110,0, 111,0, 117,9, 119,3,
122,5, 120,3, 128,3, 129,2, 129,5, 135,5, 137,0, 138,4,
144,4,148,1, 143,9.
Tömegspektrometria: (M+H)=471.
HPLC: >99%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 217 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 40 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=22,6 perc.
30. példa
Metil-7-fenil-6-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metilszulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-heptanoát-trifluor-acetát-só
A) Hexahidro- 7-benzil-2-oxo-2H-azepin
Metil-6-amino-7-fenil-heptanoátot alakítottunk át az 1. példa D) és E) lépésében ismertetett eljárás szerint a címvegyületté. Ennek során a következő módosításokat alkalmaztuk: 1. a D) lépésben elhagytuk a preparatív HPLC útján végzett tisztítást; és 2. az E) lépésben a végterméket preparatív HPLC útján tisztítottuk,
HU 220 063 Β amelynek során eluensként 46% B oldószert használtunk.
•H-NMR (270 MHz, CDC13): δ 1,25-1,73 (m, 6H), 2,28 (t, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,93 (s, 3H, SO2CH3), 3,06-3,26 (m, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,63 (s, 3H, OCH3), 4,84 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,25-7,42 (m, 6H).
13C-NMR (68 MHz, CDC13): δ 23,77, 23,97, 24,0,
28.8.29.8, 29,8, 32,6, 36,3, 36,5, 38,1, 50,5, 50,7,50,8, 59,17, 59,2, 68,1, 68,3, 115,1, 123,0, 124,0, 124,5, 126,9,127,0,128,55,128,6,128,9,132,0,132,1,135,9,
150,2,174,1.
Tömegspektrometria: (M+H)=465.
HPLC: 100%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 217 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=18,0 perc.
31. példa
7-Fenil-6-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonilfamino]-fenil]-etil]-amino]-heptánsav A 30. példában előállított metil-7-fenil-6-[[2-hidroxi2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-heptanoátot acetonitril és 0,1 M vizes nátrium-hidroxid-oldat 2:1 térfogatarányú elegyében nitrogénatmoszféra alatt egy órán keresztül kevertettünk 20 °C hőmérsékleten. A reakciókeveréket vizes sósavoldattal megsavanyítottuk és betöményítettük. A terméket CHP-20 gyantán kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú acetonitril/víz oldószerelegyet alkalmaztunk.
•H-NMR (270 MHz, CDC13): δ 1,4 (m, 2H), 1,6 (m, 4H), 2,18 (t, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,93 (s, 3H, SO2CH3), 2,95-3,1 (m, 3H), 3,3 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,2-7,38 (m, 6H).
13C-NMR (68 MHz, CDC13): δ 23,77,23,97,24,0,
28.8, 29,8, 32,6, 36,3, 36,5, 38,1, 50,5, 50,7, 50,8, 59,17, 59,2, 68,1, 68,3, 115,1, 123,0, 124,0, 124,5, 126,9,127,0,128,55,128,6,128,9,132,0,132,1, 135,9,
150,2,174,1.
Tömegspektrometria: (M+H)=451.
HPLC: >99%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 217 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=16,0 perc.
32. példa
N-[5-[l-Hidroxi-2-[(6-hidroxi-l-benzil-hexil)-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só
A) 6-Amino-7-fenil-heptanol
450 mg (1,95 mmol) metil-6-amino-7-fenil-heptanoát [előállítását lásd: 30. példa B) lépés] 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához kevertetés közben hozzáadtunk 5 ml (5 mmol) 1 M tetrahidrofurános lítiumalumínium-hidrid-oldatot. A reakciókeveréket 6 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat cseppenkénti hozzáadásával leállítottuk. A keveréket etil-acetáttal négyszer extraháltuk, majd a szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:1:94 térfogatarányú metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet 250 mg mennyiségben (60%-os kitermeléssel) nyertük.
Β) N-]5-[1 -Hidroxi-2-[(6-hidroxi-l-benzil-hexil)-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid
A címvegyületet 6-amino-7-fenil-heptanolból állítottuk elő, annak megfelelően, ahogyan azt az 1. példa
D) és E) lépésében ismertettük, kivéve a következő módosításokat: 1. a D) lépésben elhagytuk a preparatív HPLC útján végzett tisztítást; és 2. az E) lépésben a végterméket preparatív HPLC útján tisztítottuk, amelynek során eluensként 38% B oldószert használtunk.
•H-NMR (270 MHz, CDC13): δ 1,3-1,8 (m, 8H),
2,90 (m, 1H), 2,92 (s, 3H, SO2CH3), 3,06-3,26 (m, 3H), 3,50 (m, 3H), 4,88 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,25-7,42 (m, 6H).
13C-NMR (68 MHz, CDC13): δ 24,2, 24,3, 24,5,
24.8, 25,1, 27,3, 29,3, 30,2, 31,6, 36,4, 36,6, 38,1, 50,8,
50.9, 59,26, 59,3, 59,4, 61,1, 67,7, 68,1, 68,3, 115,1, 122,9,124,0,124,5,126,9,126,93, 128,5, 128,6, 128,9, 132,0,132,1,135,9,136,0,150,2.
Tömegspektrometria: (M+H)=437.
HPLC: 95%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 217 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=16,0 perc.
33. példa
7-Fenil-6-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-N,N-dimetil-heptánsavamid- trifluor-acetát-só
A) 6-Amino- 7-fenil-N,N-dimetil-heptánsavamid
Metil-6-amino-7-fenil-heptanoátot 6-amino-7-fenilΑ,Α-dimetil-heptánsavamiddá alakítottunk át annak megfelelően, ahogyan azt a 18. példa A) és B) lépésében ismertettük, kivéve a következő módosításokat: 1. az A) lépés termékét szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk; és 2. a B) lépés biszamid intermedierét etil-acetát eluens alkalmazásával kromatografáltuk.
B) 7-Fenil-6-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino] -fenil]-etil]-amino] -N,N-dimetil-heptánsavamid
A címvegyületet az 1. példa D) és E) lépésében ismertetett eljárások szerint, 6-amino-7-fenil-A/A-dimetilheptánsavamidból állítottuk elő, kivéve a következő módosításokat: 1. a D) lépésben elhagytuk a preparatív HPLC útján végzett tisztítást; és 2. az E) lépésben a végterméket preparatív HPLC útján tisztítottuk, amelynek során eluensként 37% B oldószert használtunk.
HU 220 063 Β •H-NMR (270 MHz, CDC13): δ 1,25-1,73 (m, 6H), 2,32 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,92 (s, 3Η), 2,95 (m, 1Η), 2,99 (s, 3H), 3,06-3,26 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,26-7,42 (m, 6H).
•3C-NMR (68 MHz, CDC13): δ 23,9, 24,0, 24,1,
28.9, 29,8, 31,8,34,3,36,3, 36,4, 36,6, 38,1, 50,7, 50,9,
50,8, 59,1, 68,1, 68,3, 115,1, 122,9, 124,0, 124,5,
126.9, 128,5, 128,6, 128,8, 128,9, 129,1, 132,0, 132,1, 135,9,136,0,150,1,173,7.
Tömegspektrometria: (M+H)=478.
HPLC: >99%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 217 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő= 16,1 perc.
34. példa
7-Fenil-6-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino] -fenil]-etil]-amino] -N-metil-heptánsavamid-trifluor-acetát-só
A) 6-Amino- 7-fenil-N-metil-heptánsavamid
Metil-6-amino-7-fenil-heptanoátot 6-amino-7-fenilA-metil-heptánsavamiddá alakítottunk át annak megfelelően, ahogyan azt a 18. példa A) és B) lépésében ismertettük, kivéve azt, hogy a B) lépésben A/A-dimetilformamid helyett A-metil-formamidot alkalmaztunk.
B) 7-Fenil-6-][2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonilfamino]-fenil]-etil]-amino] -N-metil-heptánsavamid
A címvegyületet az 1. példa D) és E) lépésében ismertetett eljárások szerint, 6-amino-7-fenil-7V-metilheptánsavamidból állítottuk elő, kivéve a következő módosításokat: 1. a D) lépésben elhagytuk a preparatív HPLC útján végzett tisztítást; és 2. az E) lépésben a végterméket preparatív HPLC útján tisztítottuk, amelynek során eluensként 37% B oldószert használtunk.
•H-NMR (270 MHz, CDC13): δ 1,25-1,73 (m, 6H), 2,15 (t, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 3,06-3,26 (m, 3H), 3,53 (m, 1H), 4,84 (m, 1H),
6,91 (t, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,26-7,42 (m, 6H).
•3C-NMR (68 MHz, CDC13): δ 25,6, 25,7, 26,4,
26,5, 30,7, 31,7,37,1, 38,7, 38,8,40,2, 52,2, 52,3, 61,0, 70,4, 70,5, 117,0, 125,0, 126,0, 126,5, 128,5, 130,0, 130,2,130,3,134,0,137,5,152,4, 176,6.
Tömegspektrometria: (M+H)=464.
HPLC: 100%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 217 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő= 1,5 és 15,7 perc.
35. példa
Metil-7-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]heptanoát- trifluor-acetát-só
A) Metil-6-amino-7-(3,4-dimetoxi-fenil)-heptanoát
Kofron és munkatársai eljárása szerint [W. G. Kofron et al., J. Org. Chem., 41, 439 (1976)] kereskedelmileg hozzáférhető ciklohexanon-oximból és 3,4-dimetoxi-benzil-kloridból 2-(3,4-dimetoxi-benzil)-cikohexanon-oximot állítottunk elő; a 3,4-dimetoxi-benzil-kloridot frissen állítottuk elő kereskedelmi 3,4-dimetoxibenzil-alkohol és szulfmil-klorid reakciójával. A 2(3,4-dimetoxi-benzil)-cikohexanon-oximot a 30. példa
A) és B) lépésében ismertetett eljárás szerint alakítottuk át metil-6-amino-7-(3,4-dimetoxi-fenil)-heptanoáttá.
B) Metil-7-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-heptanoát
A címvegyületet metil-6-amino-7-(3,4-dimetoxifenil)-heptanoátból az 1. példa D) és E) lépéseiben ismertetett eljárások szerint állítottuk elő, kivéve azt a módosítást, hogy a D) lépés szerinti tisztításban a preparatív HPLC során 56% B oldószert alkalmaztunk.
•H-NMR(270 MHz, CDC13): δ 1,25-1,73 (m, 6H), 2,31 (t, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,99 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,83 (m, 1H), 6,88 (m, 4H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (m, 1H).
•3C-NMR (68 MHz, CDC13): δ 23,9, 24,0, 24,1, 30,0, 32,7, 36,3, 38,1, 50,6, 50,7, 50,9, 55,0, 59,3, 68,3, 68,4, 111,7, 111,8, 112,5, 115,1, 121,3, 122,9, 123,98, 124,0, 124,7, 128,3, 128,4, 131,8, 148,0, 149,2, 150,2,
174,1.
Tömegspektrometria: (M+H)=524.
HPLC: 92%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 217 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő= 17,6 perc.
36. példa
N-[2-Hidroxi~5-[(R)-l-hidroxi-2-[[2-fenil-l-(4-piridil)-etil]-amino]-etil]-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só
A) 2-Fenil-l-(4-piridil)-etil-amin
A címvegyületet 4-formil-piridinből állítottuk elő, az 1. példa A-C) lépésében ismertetett eljárás szerint, kivéve a következő módosításokat: 1. a B) lépés szerinti kromatográfiát elhagytuk; 2. a C) lépésben az intermedier formamidot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószerelegyet használtunk; és 3. a savas hidrolízis reakciókeverékét vizes hígítás után és a meglúgosítás, az etil-acetáttal háromszor végzett extrakció, valamint a kívánt termék betöményítést követő izolálása előtt dietil-éterrel kétszer extraháltuk.
B) N-[2-Hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-[[2-fenil-l-(4-piridil)-etil]-amino]-etil]-fenil]-metánszulfonamid
A címvegyületet 2-fenil-l-(4-piridil)-etil-aminból állítottuk elő a 19. példa D-F) lépéseiben ismertetett eljárás szerint, kivéve a következő módosításokat: 1. a B) lépésben elhagytuk a kromatgoráfiás tisztítást; és 2. az F) lépésben a végterméket preparatív HPLC útján tisztítottuk, amelynek során eluensként 15% B oldószert alkalmaztunk.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,90 és 2,92 (2s, 3H, SO2CH3), 3,00-3,06 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 2H),
HU 220 063 Β
3,58-3,70 (m, 1H), 4,68-4,78 (m, 1H), 6,85 és 6,89 (2d, 1H), 7,00-7,23 (m, 6H), 7,30-7, 35 (m, 1H), 7,60 (m, 1H).
13C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 40,0, 40,5, 54,6,
64.6, 65,0, 70,1, 70,4, 117,0, 124,8, 125,37, 125,9,
126.6, 128,9, 130,2, 130,8, 133,7, 133,8, 136,0, 136,1,
149,9,152,1.
Tömegspektrometria: (M+H)=427.
HPLC: >99%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 217 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 35 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=8,2 és 8,7 perc.
37. példa
2-[[(R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino] -fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)acetamid, A izomer [(37) képletű vegyület]
A) 2-(4-Metoxi-fenil)-2-[[(R)-2-(trietU-szilil-oxi)-2-[4(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]aminoj-acetamid, A izomer
A címvegyületet 2-amino-2-(4-metoxi-fenil)-acetamidból [előállítását lásd: Y. B. Lee et al., Tetrahedron Letters, 31, 1169 (1990)], a 19. példa D) lépésében ismertetett eljárás szerint állítottuk elő, kivéve azt a módosítást, hogy a D) lépésben a szilikagélen végzett oszlopkromatográfiát követően a diasztereomer keveréket 5:95 térfogatarányú izopropil-alkohol/kloroform eluenst alkalmazva, preparatív vékonyréteg-kromatográfiával választottuk szét, és így nyertük a címvegyület két, A és B diasztereomerét.
B) 2-[[(R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino] -fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)acetamid, A. izomer
A címvegyületet a 2-(4-metoxi-fenil)-2-[[(R)-2-(trietil-szilil-oxi)-2-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-acetamid A izomeréből, a 19. példa E) és F) lépésében ismertetett eljárás szerint állítottuk elő, kivéve a következő módosításokat: 1. az
E) lépés termékét preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:9:90 térfogatarányú tömény ammónium-hidroxid-oldat/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk; 2. az F) lépésben a hidrogenolízist 10 percen keresztül, 0,1 MPa (1 atmoszféra) hidrogénnyomás alatt végeztük; és 3. a terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:9:90 térfogatarányú tömény ammónium-hidroxidoldat/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 7,34-7,28 (m, 3H), 7,05 (dd, J=2,34 Hz, J=8,21 Hz, 1H), 6,90-6,83 (m, 3H), 4,65 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,77 (s, 3H),
2,91 (s, 3H), 2,77-2,66 (m, 2H).
•3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 178,01, 161,05, 151,03,135,88,132,45,129,77,125,77, 125,71,124,50, 116,36,115,03, 73,39, 67,00, 56,20, 55,71, 39,50.
Tömegspektrometria: (M+H)=410.
HPLC: 100%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A,
YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 217 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=9,9 perc.
38. példa
2-[[(R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino] -fenil]-etil]-amino] -2-(4-metoxi-fenil)-acetamid, B izomer [(38) képletű vegyület]
A címvegyületet a 37. példa A lépése szerinti 2-(4metoxi-fenil)-2-[[(R)-2-(trietil-szilil-oxi)-2-[4-(benziloxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-acetamid B izomeréből, a 37. példa B) lépésében ismertetett eljárás szerint állítottuk elő.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 7,32-7,29 (m, 3H), 7,02 (dd, J= 1,76 Hz, J=8,21 Hz, 1H), 6,89-6,82 (m, 3H), 4,68 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,74-2,64 (m, 2H).
•3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 178,08, 161,06,
151,10, 135,95, 132,41,129,82, 125,81,125,58,124,49, 116,45,115,07, 73,37, 67,12, 56,15, 55,78, 39,51.
Tömegspektrometria: (M+H)=410.
HPLC: 100%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 217 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; E=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=9,6 perc.
39. példa (R)-2-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-2,2-bisz(4-metoxi-fenil)acetamid [(39) képletű vegyület]
A) 2-amino-2,2-bisz(4-metoxi-fenil)-acetamid
2,2 g (6,8 mmol) 2-klór-2,2-bisz(4-metoxi-fenil)acetil-kloridot úgy alakítottunk át a címvegyületté, hogy a kiindulási anyag 30 ml vízmentes dioxánnal készített oldatán keresztül 3 órán át ammóniagázt buborékoltattunk. Az ammónium-kloridot kiszűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékot etil-acetátból kétszer átkristályosítottuk, majd az így nyert anyagot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet 468 mg mennyiségben (24%-os kitermeléssel) állítottuk elő. [A 2-klór2,2-bisz(4-metoxi-fenil)-acetil-klorid kiindulási anyagot a 3,006,917 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint 2-hidroxi-2,2-bisz(4-metoxi-fenil)-ecetsavból állítottuk elő, míg a 2-hidroxi-2,2-bisz(4-metoxi-fenil)-ecetsavat a következő közleményben ismertetett eljárás szerint szintetizáltuk: T. Ohwada et al., J. Amer. Chem. Soc., 110, 1862 (1988).]
B) (R)-2-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonilfamino] -fenil]-etil]-amino]-2,2-bisz(4-metoxi-fenilfacetamid
HU 220 063 Β
A címvegyületet 2-amino-2,2-bisz(4-metoxi-fenil)acetamidból, a 19. példa D-F) lépéseiben ismertetett eljárások alkalmazásával állítottuk elő, kivéve a következő módosításokat: 1. a D) lépés után az első szilikagéloszlopkromatográfia oldószere 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid, míg a második esetén 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy volt; 2. az E) lépés után a terméket 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel eluáltuk a szilikagélről; 3. az F) lépésben a hidrogenolízist 10 percen keresztül, 0,1 MPa (1 atmoszféra) hidrogénnyomás alatt végeztük; és 4. a címvegyületet preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk.
•H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2,31 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 4,57 (m, 1H), 6,80-7,40 (m, 11H, aromások).
•3C-NMR (CD3CD): δ 39,57, 53,13, 55,75, 72,80, 74,06, 114,19, 116,35,124,83, 125,64, 131,14, 135,88, 136,00,136,25,150,90,160,21,178,76.
Tömegspektrometria: (M+H)=516.
HPLC: 100%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 217 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A =10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=15,4 perc.
43. példa
N-[5-[2-[[bisz[4-(Metoxi-metil)-fenilJ-metil]-amino] -1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só
A) 4,4 ’-bisz(Bróm-metil)-benzofenon g (62 mmol) Y-bróm-szukcinimid (NBS), 100 ml metilén-diklorid és 6,3 g (30 mmol) 4,4’-dimetil-benzofenon szuszpenzióját 5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, miközben a reakciókeveréket kvarclámpával világítottuk meg. Ezt követően a reakciókeveréket betöményítettük, majd a maradékként nyert szilárd anyagot előbb 1:1 térfogatarányú hexán/szén-tetraklorid oldószerelegy alatt egyszer, majd 1 M vizes nátriumhidroxid-oldat alatt háromszor eldörzsöltük. Az így kapott szilárd anyagot ezt követően 30:70 térfogatarányú hexán/szén-tetraklorid oldószerelegyból átkristályosítottuk, és így a címvegyületet 8,4 g mennyiségben (76%os kitermeléssel) nyertük.
B) 4,4’-bisz(Metoxi-metil)-benzofenon
2,1 g (5,7 mmol) 4,4-bisz(bróm-metil)-benzofenon és 30 ml 0,46 M metanolos nátrium-metanolát-oldat keverékét 42 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűtés után a reakciókeveréket megosztottuk etil-acetát és 5% vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat között. A szerves réteget telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Az így nyert maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:4 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a címvegyületet 1,11 g mennyiségben (70%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
C) N-[5-[2-[[bisz[4-(Metoxi-metil)-fenil]-metil]-amino]-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só
4,4’-bisz(Metoxi-metil)-benzofenont az 1. példa C) lépésében ismertetett eljárás szerint 4,4’-bisz(metoximetil)-benzhidril-aminná alakítottunk át, kivéve a következő módosításokat: 1. az aminálási reakciót 18 órán keresztül 175 °C hőmérsékleten végeztük; és 2. a savas hidrolízis reakciókeverékét vizes hígítás után és a meglúgosítás, az etil-acetáttal háromszor végzett extrakció, valamint a kívánt amin betöményítést követő izolálása előtt dietil-éterrel kétszer extraháltuk.
A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy 2-bróm-l[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etanont 4,4’-bisz(metoxi-metil)-benzhidril-aminnal kapcsoltunk, majd végrehajtottuk az 5. példa B) lépésében ismertetett további reakciót, kivéve a következő módosításokat : a trifluor-acetát-sóvá történő átalakítás után nyert nyersterméket preparatív HPLC útján tisztítottuk, amelynek során eluensként 40% B oldószert alkalmaztunk.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,89 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,9 (1H), 5,62 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,4-7,55 (m, 8H).
•3C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 39,6, 54,3, 58,5,
66,6, 69,7, 74,9, 116,6, 124,4, 125,3, 126,1, 128,8,
129,1, 129,4, 129,6, 129,7, 130,1, 133,6, 136,1, 136,4, 141,0,141,1,151,7.
Tömegspektrometria: (M+H)=501.
HPLC: >98%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 35 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=17,4 perc.
44. példa (R),(R)-N-[5-[2-[[l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2-feniletil]-amino]-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só [(44) képletű vegyület]
A) N-[2-(Benzil-oxi)-5-[((R)-l-hidroxi-2-[[l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-metánszulfonamid-(ciklikus uretán)
A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy a 3. példa szerint, l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil-amint és (7?)-Y-[5-[2-jód-l-[(trietil-szilil)-oxi]-etil]-2-(benzil-oxi)fenilj-metánszulfonamidot reagáltattunk, majd végrehajtottuk a 19. példa D) és E) lépésében ismertetett reakciót, és így jV-[5-[(/?)-l-hidroxi-2-[[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2fenil-etil]-amino]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamidot nyertünk. Ezt követően az így kapott N-[5[(/?)-1 -hidroxi-2-[ [ 1 -(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]amino]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamidot a 22. példa A) lépésében ismertetett eljárás szerint átalakítottuk a címvegyületté, kivéve azt, hogy a két, A és B diasztereomer terméket egy preparatív HPLC-C ^-kolonnán választottuk szét, amelynek során eluensként 86% B oldószert alkalmaztunk (A oldószer=90% víz, 10% metanol; B oldószer= 10% víz, 90% metanol).
HU 220 063 Β
B) (R),(R)-N-[5-[2-[[l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil] -amino]-1 -hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só
A címvegyületet az 7V-[2-(benzil-oxi)-5-[((R)-l-hidroxi-2-[[l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-metánszulfonamid-(ciklikus uretán) A diasztereomeréből, a 22. példa B) és C) lépésében ismertetett eljárás szerint állítottuk elő, kivéve azt a módosítást, hogy a végső HPLC-tisztítás során 46% B oldószert alkalmaztunk.
‘H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,9 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,86-7,4 (m, 9H).
‘3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,6, 40,1, 53,5,
65,8, 69,96,103,0,109,0,109,5,124,2,124,27,125,45, 126,0, 128,0, 128,48, 129,5, 130,3, 133,57, 136,8,
149.96.150.1.151.6.
Tömegspektrometria : (M+H)=471.
[a]D=-38,0° (c=0,51; metanol).
HPLC: 94%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0χ 150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 35 perc alatt (A= 10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=18,5 perc.
45. példa (R), (S)-N-[5-[2-[[l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2-feniletil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só [(45) képletű vegyület]
A címvegyületet a 44. példa A) lépése szerint előállított jV-[2-(benzil-oxi)-5-[((/?)-l-hidroxi-2-[[l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-metánszulfonamid-(ciklikus uretán) B diasztereomeréből, a 22. példa B) és C) lépésében ismertetett eljárás szerint állítottuk elő, kivéve azt a módosítást, hogy a végső HPLCtisztítás során 46% B oldószert alkalmaztunk.
‘H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,80 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,84-7,4 (m, 9H).
‘3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,6, 40,5, 53,5, 65,2,69,5,103,0,108,85,109,5,116,6,124,25,125,26,
126,1, 128,1, 129,6, 130,37, 133,57, 136,7, 150,07,
150.18.151.6.
Tömegspektrometria: (M+H)=471.
[a]D=+2,7° (c=0,55; metanol).
HPLC: 95%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 35 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=18,5 perc.
46. példa
N-[5-[2-[[bisz(4-Metoxi-fenil)-metil]-amino]-1-hidroxi-etil]-2-fluor-fenil]-metánszulfonamid
A) l-[4-Fluor-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etanon
A címvegyületet az 1. példa F) lépésének 1., 3. és 4. részében ismertetett eljárás alkalmazásával, kereskedelmi forgalomban megvásárolható 4-fluor-acetofenonból állítottuk elő, kivéve a következő módosításokat: 1. az 1. részben a füstölgő salétromsav egyidejűleg betöltötte az oldószer és a reagens funkcióját; a reakciót -5 °C hőmérsékleten kezdtük, majd ezt követően 20 órán át 20 °C hőmérsékleten folytattuk; 2. az izolálás után a terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk; 3. a 3. részben a redukció során katalizátorként platina(IV)-oxidot használtunk, és egy Parr-féle rázóberendezésben 276 kPa (40 psi) nyomású hidrogénatmoszférát alkalmaztunk; és 4. az izolált terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk, és így nyertük a címvegyületet.
B) 2-Bróm-l-[4-fluor-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etanon
1,0 g (4,3 mmol) l-[4-fluor-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etanon 4 ml 40% tetrahidrofurános ecetsavoldattal készített oldatához 20 °C hőmérsékleten kevertetés közben 223 μΐ (4,3 mmol) brómot adtunk. A reakciókeveréket egy órán keresztül kevertettük, majd ekkor egy második ekvivalens brómot adtunk hozzá. A kevertetést 3,5 órán át folytattuk, amikorra a vékonyrétegkromatográfia (1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán) alapján a reakció teljessé vált. A reakciókeveréket etilacetáttal meghígítottuk, a szerves fázist előbb telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, és ezt követően vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Bepárlás után a maradékot etanolból átkristályosítottuk, és így 0,58 g mennyiségben (44%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
C) N-[5-[2-[[bisz(4-Metoxi-fenil)-metil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-fluor-fenil]-metánszulfonamid
A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy 2-bróm-l[4-fluor-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etanont az 1. példa D) lépésében ismertetett eljárás szerint a 14. példában ismertetett eljárással előállított 4,4’-dimetoxibenzhidril-aminnal kapcsoltunk, kivéve a következő módosítást: a kapcsolás és a redukció után nyert nyersterméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során a címvegyület eluálására 75:25 térfogatarányú etilacetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk.
‘H-NMR (270 MHz, CDC13): δ 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 4,6 (dd, 1H), 4,77 (s, 1H), 7,03 (dd, 8H), 7,05-7,23 (m, 2H), 7,49 (d, 1H).
‘3C-NMR (68 MHz, CDC13): δ 39,76, 55,22,
65,55, 71,38, 113,89, 115,42, 115,71, 120,99, 123,76, 123,87, 124,22, 124,39, 128,14, 135,58, 135,84, 139,74,151,42,155,02,158,63.
Tömegspektrometria: (M-H)=473.
HPLC: >98%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz,
HU 220 063 Β
0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=21,4 perc.
47. példa
N-[2-Hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-[[2-fenil-l-(3-tienil)-etil]-amino]-etil]-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só [(47) képletű vegyület]
A) 2-Fenil-l-(3-tienil)-etil-amin
Az 1. példa A-C) lépésében ismertetett eljárás szerint kereskedelmi forgalomban megvásárolható 3-formil-tiofént alakítottunk át a címvegyületté, kivéve a következő módosításokat: 1. az A) lépésben a kromatográfia során eluensként 10:90 térfogatarányú etilacetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk; 2. a B) lépésben a kromatográfiát elhagytuk; és 3. a C) lépésben savas hidrolízis reakciókeverékét vizes hígítás után és a meglúgosítás, az etil-acetáttal háromszor végzett extrakció, valamint a címvegyület betöményítést követő izolálása előtt dietil-éterrel kétszer extraháltuk.
B) N-[2-Hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-[[2-fenil-l-(3-tienil)-etil]-amino]-etil] -fenil]-metánszulfonamid 2-Fenil-l-(3-tienil)-etil-amint alakítottunk át a címvegyületté, amelynek során a 19. példa D) és E) lépésében ismertetett eljárás szerint jártunk el, kivéve a következő módosításokat: 1. a D) lépésben a kromatográfia során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk; 2. az E) lépésben a kromatográfiás tisztítást elhagytuk; és 3. a benzil-éter védőcsoportot a 8. példa B) lépésében ismertetett eljárás szerint távolítottuk el (kivéve a következő módosításokat: a reakciót 0 °C hőmérsékleten végeztük, valamint a végterméket preparatív HPLC útján tisztítottuk, amelynek során eluensként 44% B oldószert alkalmaztunk).
H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,76-2,9 (m,
1H), 2,899 (s, 1,8H), 2,908 (s, 1,2H), 3,00-3,08 (m, 1H), 3,19-3,34 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,03 (m, 3H), 7,15-7,23 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,54 (1, H).
3C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 39,63, 40,1,40,5,
53,38, 53,53, 57,16, 57,48, 60,51, 61,09, 69,51, 70,1, 70,3, 116,6, 124,3, 124,4, 125,26, 125,4, 126,1, 127,1, 127,97, 128,06, 128,14, 129,0, 129,59, 130,3, 133,6, 135,6,134,0, 136,8, 151,65.
Tömegspektrometria: (M+H)=433.
HPLC: 100%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A,
YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség:
1,5 ml/perc; detektálás 217 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 35 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=19,6 perc.
48. példa (R),(R)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[2-(4-fluor-fenil)-l-(4metoxi-fenil)-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só [(48) képletű vegyület]
A) 2-(4-Fluor-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-etil-amin
Kereskedelmi forgalomban megvásárolható 4-fluorfenil-ecetsavat szulfinil-kloridban visszafolyatás mellett forraltunk, majd az így nyert 4-fluor-fenil-acetilkloridot a 9. példa A) lépésében ismertetett eljárás szerint átalakítottuk 2-(4-fluor-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)etanonná. A 2-(4-fluor-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-etanont az 1. példa C) lépésében ismertetett eljárás szerint 2-(4-fluor-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-etil-aminná konvertáltuk, kivéve azt a módosítást, hogy a savas hidrolízis reakciókeverékét vizes hígítás után és a meglúgosítás, az etil-acetáttal háromszor végzett extrakció, valamint a címvegyület betöményítést követő izolálása előtt dietiléterrel kétszer extraháltuk.
B) (R),(R)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[2-(4-fluor-fenil)-l-(4metoxi-fenil)-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid
2-(4-Fluor-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-etil-amint a 19. példa D) lépésében ismertetett eljárás szerint (R)-N-[5[l-(trietil-szilil)-oxi-2-[[2-(4-fluor-fenil)-l-(4-metoxifenil)-etil]-amino]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamiddá alakítottunk, kivéve a következő módosításokat: 1. a két diasztereomer keverékének formájában lévő terméket 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel eluáltuk a szilikagélről; és 2. a szilikagélen 16:84 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel megismételt kromatográfia során először az (7f),(7f)-konfigurációjú A diasztereomer, majd ezt követően az (7?),(S)-konfigurációjú B diasztereomer eluálódott.
Az (7?),(7?)-/V-[5-(l-(trietil-szilil)-oxi-2-[[2-(4-fluorfenil)-l-(4-metoxi-fenil)-etil]-amino]-etil]-2-(benziloxi)-fenil]-metánszulfonamid A diasztereomert a 19. példa E) lépésében ismertetett eljárás szerint deszilileztük, kivéve azt a módosítást, hogy ebben az esetben nem végeztünk kromatográfiás tisztítást. A benziléter védőcsoportot 0,4 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó 100 ml metanolban, Parr-féle rázókészülék alkalmazásával, 138 kPa (20 psi) nyomású hidrogénatmoszféra alatt végzett hidrogénezéssel távolítottuk el. Miután a HPLC-analízis szerint a reakció teljessé vált, a reakciókeveréket 0,5 mikrométeres szűrőn átszűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. A nyersterméket preparatív HPLC útján tisztítottuk, amelynek során HPLC-Clg kromatográfiás kolonnát és eluensként 52% B oldószert alkalmaztunk (A oldószer=10% metanol, 90% víz, 0,1% trifluor-ecetsav; B oldószer=90% metanol, 10% víz, 0,1% trifluor-ecetsav). Bepárlás és liofilizálás után nyertük a címvegyületet.
H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,84-2,93 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 3,05 (t, 1H), 3,22 (t, 1H), 3,5 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,42 (dd, 1H), 4,70 (dd, 1H), 6,84-7,04 (m, 8H), 7,29 (d, 2H), 7,31 (d, 1H).
3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 38,95, 39,3, 53,33, 55,49, 65,21, 69,74, 115,36, 115,73, 116,0, 116,27, 124,08, 125,1, 125,8, 126,21, 130,8, 131,84,
131,95,132,4,133,1, 151,0,161,8.
Tömegspektrometria: (M+H)=475.
[a]2D2=-31° (c=0,28; metanol).
HPLC: 93%-os tisztaság; retenciós idő=19,4 perc;
1. példa szerinti körülmények.
HU 220 063 Β
49. példa (R), (S)-N-[5-[l -Hidroxi-2-[[2-(4-fluor-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só [(49) képletű vegyület]
A 48. példa B) lépésében ismertetett B diasztereomert, azaz az (7?),(S)-A-[5-[l-(trietil-szilil)-oxi-2-[[2-(4fluor-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-etil]-amino]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamidot a 48. példa B) lépésében ismertetett eljárás alkalmazásával átalakítottuk a címvegyületté.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,84-2,93 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 3,05 (t, 1H), 3,22 (t, 1H), 3,5 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,42 (dd, 1H), 4,70 (dd, 1H), 6,84-7,04 (m, 8H), 7,29 (d, 2H), 7,31 (d, 1H).
3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,27, 39,36,
53,1, 55,49, 65,0, 69,2, 115,38, 115,74, 116,03, 124,2, 124,91, 125,7, 130,71, 130,80, 131,85, 131,95, 132,6, 133,28, 150,161.
Tömegspektrometria: (M+H)=475.
[a]2D = +4,7° (c=l,9; metanol).
HPLC: 98%-os tisztaság; retenciós idő=19,4 perc; 1. példa szerinti körülmények.
50. példa (R),(R)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[2-(4-fluor-fenil)-l-(4hidroxi-fenil)-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só [(50) képletű vegyület]
A) l-[4-(Benzil-oxi)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-etil-amin
1,6 g (5,86 mmol) 7V-[l-[4-(benzil-oxi)-fenil]-2-(4fluor-fenil)-etil]-formamid 100 ml metilén-dikloriddal készített, -20 °C hőmérsékletű oldatához 11 ml 1 M hexános bór-bromid-oldatot adtunk {az A-[l-[4-(benziloxi)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-etil]-formamidot a 48. példa A) lépésében ismertetett eljárás szerint állítottuk elő}. A reakciókeveréket 0 °C-ra melegítettük, ezen a hőmérsékleten egy órán keresztül kevertettük, majd újabb 5 ml bór-bromid-oldatot adtunk hozzá. Negyven perc elteltével a HPLC-analízis szerint a reakció befejeződött. A reakciókeveréket kevertetés közben 4 °C hőmérsékletű, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntöttük, majd metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, majd nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal (pH 4) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 1,4 g menynyiségben jV-[ 1 -(4-hidroxi-fenil)-2-(4-fluor-fenil)-etil]formamidot nyertünk.
400 mg (2,3 mmol) benzil-bromid és 450 mg (1,7 mmol) jV-[l-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-fluor-fenil)-etil]formamid 10 ml Α,Α-dimetil-formamiddal készített, 50 °C hőmérsékletű oldatához nitrogénatmoszféra alatt 200 mg (5 mmol) 60% nátrium-hidridet adtunk. Egy óra elteltével a reakciót víz hozzáadásával leállítottuk, és a keveréket etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, majd vízzel háromszor és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként 1 g mennyiségben nyert nyersterméket szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 300 mg N[l-[4-(benzil-oxi)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-etil]-formamidot nyertünk.
300 mg (0,86 mmol) 7V-[l-[4-(benzil-oxi)-fenil]-2(4-fluor-fenil)-etil]-formamid és 200 mg (5 mmol) nátrium-hidroxid 10 ml 1:1 térfogatarányú víz/etanol oldószereleggyel készített oldatát 40 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd a reakciókeveréket vízzel meghígítottuk és etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel háromszor és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Az l-[4-(benzil-oxi)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-etilamint 290 mg mennyiségben nyertük.
B) (R), (R)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[2-(4-fluor-fenil)-l-(4hidroxi-fenil)-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid
-[4-(Benzil-oxi)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-etil-amint a
48. példa A) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően átalakítottunk (7?)-7V-[5-[l-(trietil-szilil)-oxi-2-[[2(4-fluor-fenil)-l-[4-(benzil-oxi)-fenil]-etil]-amino]-etil]2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamiddá. Az (7?),(7?)és az (/?),(S)-diasztereomerek kromatográfiás elválasztása után az (7?),(7?)-diasztereomert a 48. példa B) lépésében ismertetett eljárás szerint alakítottuk át a címvegyületté, kivéve azt a módosítást, hogy a végső HPLC-tisztítás során 38% B oldószert alkalmaztunk.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,87 (dd, 1H),
2,9 (s, 3H), 3,05 (t, 1H), 3,25 (t, 1H), 3,5 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 4,71 (dd, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,84-6,92 (m, 3H), 6,98-7,03 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,31 (d, 1H).
13C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 39,0, 39,32,
53,29, 65,36, 69,74, 115,71, 115,96, 116,3, 116,74, 124,04, 124,93, 125,1, 125,8, 130,8, 131,85, 131,95,
132.6.133.33.151.159.65.
Tömegspektrometria: (M+H)=461.
[a]jj=-28,6° (c=0,95; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=16,0 perc;
1. példa szerinti körülmények.
57. példa (R),(S)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[2-(4-fluor-fenil)-l-(4hidroxi-fenil)-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só [(51) képletű vegyület]
Az 50. példa B) lépésében ismertetett B diasztereomert, azaz az (/?),(S)-A-[5-[l-(trietil-szilil)-oxi-2[[2-(4-fluor-fenil)-l-[4-(benzil-oxi)-fenil]-etil]-amino]etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamidot az 50. példa B) lépésében ismertetett eljárás szerint alakítottuk át a címvegyületté.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,78 (t, 1H),
2,89 (s, 3H), 2,99 (t, 1H), 3,28 (t, 1H), 3,43 (dd, 1H),
4,39 (dd, 1H), 4,88 (m, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,84-6,92 (m, 3H), 6,98-7,03 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,28 (d, 1H).
13C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,3, 39,4, 53,03,
64.65, 69,2, 115,72, 116,0, 116,33, 116,76, 123,96,
HU 220 063 Β
124,61,124,95,125,76,130,73,131,86,131,96,132,68,
133,31,151,159,61.
Tömegspektrometria: (M+H)=461.
[α]^=-2,9° (c=0,8; metanol).
HPLC: 97%-os tisztaság; retenciós idő=16,0 perc; 1. példa szerinti körülmények.
52. példa (R),(S)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-[4-(benzil-oxi)-fenil]2-(4-fluor-fenil)-etil]-amino] -etil]-2-hidroxi-fenil] metánszulfonamid- trifluor-acetát-ső [(52) képletű vegyület]
Az 50. példa B) lépésében ismertetett B diasztereomert, azaz az (7?),(5)-A-[5-[l -(trietil-szilil)-oxi-2-[[2(4-fluor-fenil)-l-[4-(benzil-oxi)-fenil]-etil]-amino]-etil]2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamidot a 48. példa B) lépésében ismertetett eljárás szerint alakítottuk át a címvegyületté, kivéve a következő módosításokat: 1. annak biztosítására, hogy a reakciót egyetlen benzil-éter védőcsoport hidrogenolízisét követően le tudjuk állítani, a reakciót HPLC segítségével folyamatosan nyomon követtük; és 2. a végső HPLC-tisztítás során 68% B oldószert alkalmaztunk.
H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,78 (t, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,0 (dd, 1H), 3,28 (t, 1H), 3,43 (dd, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,87 (m, 3H), 6,98-7,02 (m, 5H), 7,24-7,4 (m, 8H).
3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,3, 39,35, 53,1,
64,8, 69,2, 70,79, 115,77, 116,03, 116,29, 116,49, 124,0, 124,89, 125,15, 125,22, 128,41, 128,72, 129,23, 130,71,131,83,131,95,132,5,133,25,151, 160.
Tömegspektrometria: (M+H)=551.
[α]]?=+5,8ο (c=0,4; metanol).
HPLC: 95%-os tisztaság; retenciós idő=24,0 perc; 1. példa szerinti körülmények.
53. példa (R), (R)-N-[5-[l -Hidroxi-2-[[1 -(4-metoxi-fenil)-2-[3 (trifluor-metil)-fenil]-etil]-amino]-etil]-2-hidroxifenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só [(53) képletű vegyület]
A) l-(4-Metoxi-fenil)-2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-etilamin
Kereskedelmi forgalomban beszerezhető 3-(trifluormetil)-fenil-ecetsavat szulfonil-kloridban visszafolyatás mellett forraltunk, majd az így nyert megfelelő savkloridot a 9. példa A) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át l-(4-metoxi-fenil)-2-[3-(trifluormetil)-fenil]-etanonná, kivéve azt a módosítást, hogy a nyersketont szilkagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 4:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk.
Az l-(4-metoxi-fenil)-2-[3-(trifluor-metil)-fenil]etanont az 1. példa C) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át l-(4-metoxi-fenil)-2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-etil-aminná, kivéve a következő módosításokat: 1. az aminálási reakciót 48 órán keresztül kellett végezni; és 2. a savas hidrolízis reakciókeverékét vizes hígítás után és a meglúgosítás, az etil-acetáttal háromszor végzett extrakció, valamint a címvegyület betöményítést követő izolálása előtt dietil-éterrel kétszer extraháltuk.
B) (R), (R)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-(4-metoxi-fenil)-2[3-(trifluor-metil)-fenil]-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só Az l-[4-(benzil-oxi)-fenil]-2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-etil-amint a 48. példa B) lépése szerinti eljárásnak megfelelően alakítottunk át (R)-A-[5-[l-(trietil-szilil)oxi-2-[[l-[4-(benzil-oxi)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-etil]-amino]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamiddá. Az (/?),(/?)- és az (7?),(5)-diasztereomerek kromatográfiás elválasztását 20x20 cm méretű analitikai szilikagéllemezeken, 1:99 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid eluenssel végzett többszöri futtatással valósítottuk meg. Az (7?),(/?)-diasztereomert a 48. példa B) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve azt a módosítást, hogy a végső HPLC-tisztítás során eluensként 57% B oldószert alkalmaztunk.
H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,95 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,19 (t, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,71 (dd, 1H),
3,87 (s, 3H), 4,55 (dd, 1H), 4,85 (dd, 1H), 6,95-7,15 (m, 4H), 7,35-7,53 (m, 7H).
’C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,32, 39,44, 53,39, 55,53, 64,89, 69,76, 115,44, 116,29, 124,1, 124,47,125,13,125,78,125,89,126,84,126,89,129,99,. 130,83,133,3,133,99,138,05,151,38,162.
Tömegspektrometria: (M+H)=525.
[a]2J=-30,2° (c=0,53; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=21,5 perc; 1. példa szerinti körülmények.
54. példa (R), (S)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-(4-metoxi-fenil)-2-[3(trifluor-metil)-fenil]-etil]-amino]-etil]-2-hidroxifenilj-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só [(54) képletű vegyület]
Az 53. példa B) lépésében B diasztereomert, azaz az (7?),(5)-Á-[5-[l-(trietil-szilil)-oxi-2-[[l-(4-metoxi-fenil)-2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-etil]-amino]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamidot a 48. B) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve azt a módosítást, hogy a végső HPLCtisztítás során 60% B oldószert alkalmaztunk.
H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,89 (t, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H),
3,87 (s, 3H), 4,61 (dd, 1H), 4,97 (dd, 1H), 6,94-7,12 (m, 4H), 7,36-7,54 (m, 7H).
3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,29, 39,85, 53,19, 55,55, 64,15, 69,22, 115,46, 116,32, 123,98,
124,51, 124,56, 124,97, 125,59, 125,74, 126,85, 126,89, 130,01, 130,73, 133,28, 134,0, 138,01, 151,33, 161,9.
Tömegspektrometria: (M+H)=525.
[a]jj=+0,5° (c=0,55; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=21,6 perc; 1. példa szerinti körülmények.
55. példa (R),(R)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-[4-(difluor-metoxi)fenil]-2-(4-fluor-fenil)-etil]-amino]-etil]-2-hidroxifenilj-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só
HU 220 063 Β [(55) képletű vegyület]
A) 4-(Difluor-metoxi)-benzoesav
7,5 g (5,0 mmol) metil-4-hidroxi-benzoát és 5,6 g (5 mmol) kálium-terc-butil-alkoholát 100 ml izopropilalkohollal készített, 75 °C hőmérsékletű oldatán difluor-klór-metánt buborékoltattunk keresztül. Két óra elteltével további 4 g kálium-Zerc-butil-alkoholátot adtunk a keverékhez, majd a reakciót újabb két órán keresztül folytattuk. Ezt követően a reakciókeveréket vízzel meghígítottuk, majd etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, majd vízzel háromszor és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Maradékként olaj formájában és 12 g mennyiségben nyertük a metil-4-(difluor-metoxi)-benzoátot.
A nyers metil-4-(difluor-metoxi)-benzoátot 3,4 g (61 mmol) kálium-hidroxid 2:1 térfogatarányú metanol/víz oldószereleggyel készített oldatában két órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd a reakciókeveréket vízzel meghígítottuk. A vizes fázist 1:1 térfogatarányú dietil-éter/hexán oldószereleggyel kétszer mostuk, majd 1,25 M kénsavoldattal pH 1 értékig megsavanyítottuk. A szilárd anyagot kiszűrtük, és így fehér, szilárd anyag formájában és 8,6 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
B) l-[4-(Difluor-metoxi)-fenilJ-2-(4-fluor-fenil)-etilamin
3,3 g (50 mmol) cinkpor és 1,45 g (1,25 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium [Pd(PPh3)4] 20 ml dimetoxi-etánnal (DME) készített, kevertetett szuszpenzióhoz nitrogénatmoszféra alatt hozzáadtuk 4,9 g (26 mmol) 4-fluor-benzil-bromid és 4,7 g (25 mmol) 4(difluor-metoxi)-benzoil-klorid 10 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát [a 4-(difluor-metoxi)-benzoil-kloridot úgy állítottuk elő, hogy 4-(difluor-metoxi)-benzoesavat szulfinil-kloridban visszafolyatás mellett forraltunk], A reakciókeveréket 40 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk etil-acetáttal és vízzel, átszűrtük egy celitrétegen és ezt követően betöményítettük. A nyersterméket feloldottuk etil-acetátban, az oldatot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Maradékként 10 g nyersterméket nyertünk, amelyet szilikagélen, 1:2 térfogatarányú metiléndiklorid/hexán oldószereleggyel kromatografáltunk. Az így kapott 4 g l-[4-(difluor-metoxi)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-etanont az 1. példa C) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve a következő módosításokat: 1. a savas hidrolízis reakciókeverékét vizes hígítás után és a meglúgosítás, az etil-acetáttal háromszor végzett extrakció, valamint a címvegyület betöményítést követő izolálása előtt dietiléterrel kétszer extraháltuk; és 2. a címvegyület amint preparatív HPLC segítségével tisztítottuk meg a dezalkilezett 1 -(4-hidroxi-fenil)-2-(4-fluor-fenil)-etil-amintól [HPLC-Ci8 kromatográfiás kolonna; eluens: 50% B oldószer (A oldószer=10% metanol, 90% víz, 0,1% trifluor-ecetsav; B oldószer=90% metanol, 10% víz, 0,1% trifluor-ecetsav)].
C) (R), (R)-N-[5-[1 -Hidroxi-2-[[l-[4-(difluor-metoxi)fenil]-2-(4-fluor-fenil)-etil]-amino]-etil]-2-hidroxifenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só l-[4-(Difluor-metoxi)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-etilamint a 48. példa B) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően átalakítottunk (R)-7V-[5-[l-(trietil-szilil)oxi-2-[[l-[4-(benzil-oxi)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-etil]amino]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamiddá. Az (R),(R)- és az (7?),(5)-diasztereomerek kromatográfiás elválasztását 0,25 mm rétegvastagságú szilikagéllemezeken, metilén-diklorid eluenssel végzett többszöri futtatás útján valósítottuk meg. Az (Á),(7?)-diasztereomert a 48. példa B) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve azt a módosítást, hogy a végső HPLC-tisztítás során eluensként 60% B oldószert alkalmaztunk.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,88 (m, 1H),
2,92 (s, 3H), 3,11 (t, 1H), 3,24 (t, 1H), 3,58 (dd, 1H), 4,52 (dd, 1H) 4,78 (dd, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,86-7,07 (m, 6H), 7,27 (ABq, 4H), 7,33 (d, 1H).
C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 40,58, 41,02,
55,18, 66,57, 71,39, 115,06,117,51,117,83,118,03,118,87, 121,92, 122,67, 125,73, 126,88, 127,49, 133,00, 133,17,
133.55, 133,66, 133,95, 134,01, 134,93, 153,07, 155,18. Tömegspektrometria: (M+H)=511.
[α]ο=-33,4° (c=0,47; metanol).
HPLC: 97%-os tisztaság; retenciós idő=20,l perc;
1. példa szerinti körülmények.
56. példa (R),(S)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-[4-(difluor-metoxi)fenil]-2-(4-fluor-fenil)-etil]-amino]-etil]-2-hidroxifenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só [(56) képletű vegyület]
Az 55. példa C) lépésében ismertetett (7?),(5)-diasztereomert, azaz az (7?),(5)-A-[5-[l-(trietil-szilil)-oxi-2-[[l[4-(difluor-metoxi)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-etil]-amino]etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamidot az 55. példa C) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,78 (t, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H), 3,26 (t, 1H), 3,52 (dd, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,84 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,86-7,11 (m, 6H), 7,28 (ABq, 4H), 7,29 (d, 1H).
'3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,60, 53,64, 64,58, 69,54, 113,70, 116,15, 116,47, 116,61, 117,50,
120.56, 121,31, 124,23, 125,29, 126,07, 131,49, 132,16,132,27,132,56,133,51,151,63,153,82.
Tömegspektrometria: (M+H)=511.
[apD 2= + l,25° (c=0,95; metanol).
HPLC: 98%-os tisztaság; retenciós idő=20,3 perc; 1. példa szerinti körülmények.
57. példa (R),(R)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-[4-(difluor-metoxi)fenil]-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só [(57) képletű vegyület]
A címvegyületet az 55. példa A) lépése szerinti eljárással előállított 4-(difluor-metoxi)-benzoesavból, az 55.
ί
HU 220 063 B példa B) és C) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő, kivéve a következő módosításokat: 1. a palládiumos kapcsolás során benzil-bromidot alkalmaztunk; 2. az (7?)-jV-[5-[l-(trietil-szilil)-oxi-2-[[l-[4(benzil-oxi)-fenil]-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-(benziloxi)-fenil]-metánszulfonamid (R),(R)- és (7?),(5)-diasztereomereinek preparatív vékonyréteg-kromatográfiás elválasztása többszöri futtatást igényelt 1:4 térfogatarányú etil-acetát/hexán eluenssel; és 3. az (7?),(A)-diasztereomerből származó címvegyületnek a végső, HPLC útján végzett tisztítása során 54% B oldószert alkalmaztunk.
H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,89 (m, IH),
2,90 (s, 3H), 3,15 (t, IH), 3,27 (t, IH), 3,56 (dd, IH), 4,53 (dd, IH), 4,75 (dd, IH), 6,84 (d, IH), 6,87 (t, IH), 7,01-7,05 (m, 3H), 7,12-7,18 (m, 5H), 7,3 (d, IH),
7,39 (d, 2H).
3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,31, 39,76, 53,45, 64,87, 69,7, 115,44, 116,28, 117,18, 120,18, 124,13, 125,81, 127,87, 129,36, 130,08, 131,18, 131,26, 131,68,133,22,136,27,150,153.
Tömegspektrometria: (M+H)=493.
[afó=-30,7° (c=0,98; metanol).
HPLC: 100%-os tisztaság; retenciós idő =19,9 perc; 1. példa szerinti körülmények.
58. példa (R),(S)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-[4-(difluor-metoxi)fenil]-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonam id- trifluor-acetát-só [(58) képletű vegyület]
Az 57. példában ismertetett (R),(5)-diasztereomer, azaz az (/?),(5)-/V-[5-[l-(trietil-szilil)-oxi-2-[[l-[4(difluor-metoxi)-fenil]-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamidot az 57. példában ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté.
H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,77 (t, IH), 2,89 (s, 3H), 3,05 (dd, IH), 3,26 (t, IH), 3,50 (dd, IH), 4,57 (dd, IH), 4,89 (m, IH), 6,84 (d, IH), 6,86 (t, IH), 6,99-7,03 (m, 3H), 7,12-7,21 (m, 5H), 7,27 (d, IH),
7,39 (d, 2H).
13C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,28, 40,22, 53,34, 64,33, 69,25, 116,30, 117,23, 120,17, 123,98, 124,94,125,76,127,90,129,36,130,10,131,16,131,33, 133,22,136,21,151,34,154.
Tömegspektrometria: (M+H)=493.
[a]j]=-2,9o (c=0,44; metanol).
HPLC: 100%-os tisztaság; retenciós idő=20,0 perc; 1. példa szerinti körülmények.
59. példa (R)-N-[5-[2-[[bisz[4-(Difluor-metoxi)-fenil]-metil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só [(59) képletű vegyület]
Az 55. példa A) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően, kereskedelmi forgalomban megvásárolható 4,4’-dihidroxi-benzofenont difluor-klór-metánnal alkileztünk, majd az így nyert 4,4’-bisz(difluor-metoxi)benzofenont 4,4’-bisz(difluor-metoxi)-benzhidril-aminná alakítottuk át az 1. példa C) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően, kivéve a következő módosításokat: 1. az aminálási reakció termékét szilikagélen, 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát eluens alkalmazásával kromatografáltuk; és 2. a savas hidrolízis reakciókeverékét vizes hígítás után és a meglúgosítás, az etilacetáttal háromszor végzett extrakció, valamint a 4,4’bisz(difluor-metoxi)-benzhidril-amin betöményítést követő izolálása előtt dietil-éterrel kétszer extraháltuk. Ezt az amint a 48. példa B) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté.
H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,90 (s, 3H),
3,06 (m, 2H), 4,9 (m, IH), 5,69 (s, IH), 6,85 (d, IH),
6,87 (t, IH), 6,88 (t, IH), 7,03 (dd, IH), 7,31 (d, IH),
7,39 (ABq, 4H), 7,44 (ABq, 4H).
13C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,59, 54,37,
65,62, 69,67, 114,05, 114,08, 116,51, 117,47, 117,5, 120,79, 120,87, 124,29, 125,37, 126,08, 130,66, 132,03,133,34,133,52,133,63,151,67, 153,46.
Tömegspektrometria: (M+H)=545.
[a]2D2=-8,6° (c=0,73; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=20,4 perc;
1. példa szerinti körülmények.
60. példa (R),(R)-N-[3-[2-[[l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-1-hidroxi-etil]-fenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só [(60) képletű vegyület]
A) (R),(R)-2-[l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil]amino]-l-fenil-etanol-hidroklorid-só A címvegyületet a Wu és munkatársai által ismertetett általános módszer [M.-J. Wu et al., J. Org. Chem., 56, 1340 (1991)] szerint állítottuk elő. 12,0 g (80,0 mmol) kereskedelmi forgalomban megvásárolható piperonál és 11,0 g (80,0 mmol) (7?)-2-amino-2-fenil-etanol [(7?)-fenil-glicinol] kloroformos keverékét argonatmoszféra alatt 18 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket betöményítettük, és a maradékot toluolban feloldottuk, majd ismételten betöményítettük. Ennek eredményeként 21,4 g száraz imint nyertünk.
60,0 g (243 mmol) vízmentes cérium(III)-klorid
300 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját 18 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a szuszpenzió hőmérsékletét -45 °C-ra csökkentettük, majd argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 120 ml 2 M tetrahidrofúrános benzil-magnézium-klorid-oldatot. Az így nyert 45 °C hőmérsékletű keverékhez argonatmoszféra alatt 40 perc alatt hozzáadtuk a fentiekben nyert imin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket hagytuk 20 °C hőmérsékletre melegedni, majd a reakciót 800 ml víz hozzáadásával leállítottuk. A keveréket metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A szabad bázis formájában lévő címvegyületet kezdetben 11:1 arányú diasztereomer keverékként izoláltuk. Ezt az anyagot 0 °C hőmérsékleten 500 ml dietil-éterből végzett kicsapással tisztítottuk, amelynek során a dietil-éteres oldathoz hozzáad36
HU 220 063 Β tünk egy olyan, metanolos hidrogén-klorid-oldatot, amelyet úgy állítottunk elő, hogy körülbelül 40 ml metanolhoz 0 °C hőmérsékleten óvatosan 12,5 g (160 mmol) acetil-kloridot adtunk. A kiszűrt csapadékot körülbelül 400 ml metanol és 1,5 liter dietil-éter elegyéből átkristályosítottuk, majd 0 °C hőmérsékleten szűrtük. A címvegyületet 23,3 g mennyiségben állítottuk elő.
B) (R)-l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil-amin
A címvegyületet Mokhallati és munkatársai általános módszere szerint [Μ. K. Mokhallati et al., Synth. Comm., 23, 2055 (1993)] állítottuk elő. 21,1 g (/?),(7?)-2[l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-l-feniletanol-hidroklorid-sót feloldottunk vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, a keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Az ily módon frissen előállított (7?),(7?)-2-[l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-l-fenil-etanol 400 ml metilén-dikloriddal készített oldatát argonatmoszféra alatt, 0 °C hőmérsékleten körülbelül 35 perc alatt hozzáadtuk 30,6 g (69,1 mmol) ólom(IV)-acetát 800 ml metanollal készített keverékéhez. A beadagolás befejezése után a reakciókeveréket meghígítottuk 200 ml metiléndikloriddal és 600 ml 10 tömeg% vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A metilén-dikloridos fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A maradékként nyert olajat 150 ml víz, 50 ml metanol és 12 ml tömény, vizes sósavoldat elegyében 6 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával pH 12 értékig meglúgosítottuk, majd körülbelül 200 ml metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Maradékként egy sűrű olajat nyertünk, amit feloldottunk 500 ml dietil-éterben, majd 40 ml 4 M metanolos hidrogén-klorid-oldatot adtunk a dietil-éteres oldathoz. Az így kapott fehér csapadékot 0 °C hőmérsékleten kiszűrtük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal reagáltattuk, majd metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítva és betöményítve a címvegyületet nyertük.
C) (R),(R)-N-[3-[2-[[l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-1-hidroxi-etil]-fenil]-metánszulfonamid
A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy az (R)-l(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil-amint a 28. példa A) lépése szerint előállított (A)-/V-[3-[2-jód-1 -[(trietil-szilil)-oxi]-etil]-fenil]-metánszulfonamiddal kapcsoltuk a 19. példa D) és E) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően. A 19. példa E) lépésében ismertetett módon eltávolítottak a trietil-szilil-védőcsoportot, majd a nyersterméket preparatív HPLC útján tisztítottuk [HPLC-C18 kromatográfiás kolonna; eluens: 60% B oldószer (A oldószer 10% metanol, 90% víz, 0,1% trifluor-ecetsav; B oldószer =90% metanol, 10% víz, 0,1% trifluor-ecetsav)]. A kolonnáról lejött oldatot betöményítve, majd a maradékot liofilizálva nyertük a címvegyületet.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): 8 2,90 (m, 1H),
2.93 (s, 3H), 3,07 (t, 1H), 3,26 (t, 1H), 3,52 (dd, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,76 (s, 2H),
6.94 (s, 1H), 7,03-7,31 (m, 8H).
C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,25, 40,11, 53,50, 65,85, 70,20, 103,02, 109,05, 109,54, 118,71, 121,14,122,90,124,34,128,06,128,46,129,56,130,37, 130,83,136,80,139,97,143,98,149,98,150,15.
Tömegspektrometria: (M+H)=455.
[a]jj=-34,3° (c=0,61; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=19,l perc; 1. példa szerinti körülmények.
61. példa (R),(R)-N-[3-[2-[[l-[4-(Difluor-metoxi)-fenil]-2(4-fluor-fenil)-etil]-amino]-l-hidroxi-etil]-fenil]metánszulfonamid-trifluor-acetát-só [(61) képletű vegyület]
A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy az 55. példa B) lépésében ismertetett eljárással előállított l-[4(difluor-metoxi)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-etil-amint a 28. példa A) lépésében ismertetett eljárással előállított (R)-/V-[3-[2-jód-l-[(trietil-szilil)-oxi]-etil]-fenil]-metánszulfonamiddal kapcsoltuk a 19. példa D) és E) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően, kivéve a következő módosításokat: 1. a kezdeti kapcsolt termék, azaz az (R)-JV-[3-[l-(trietil-szilil)-oxi-2-[[l-[4-(benzil-oxi)fenil]-2-(4-fluor-fenil)-etil]-amino]-etil]-fenil]-metánszulfonamid (/?),(/?)- és (R),(S)-diasztereomereinek elválasztását úgy végeztük, hogy a diasztereomer keveréket először szilkagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk, majd ezt követően 0,25 mm rétegvastagságú szilikagéllemezeken, többszöri futtatással preparatív vékonyréteg-kromatográfiát végeztünk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet használtunk; 2. az (R),(R)-diasztereomert a 60. példa F) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve azt a módosítást, hogy a végső HPLC-tisztítás során eluensként 55% B oldószert alkalmaztunk.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): 8 2,93 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,10 (t, 1H), 3,23 (t, 1H), 3,58 (dd, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,84 (m, 1H), 6,80-6,92 (m, 2H), 6,84 (t, 1H), 7,00-7,16 (m, 4H), 7,25 (ABq, 4H), 7,28 (m, 1H).
'3C-NMR (68 MHz, CD3OD): 8 39,15, 39,27,
53,69, 65,19, 70,20, 116,13, 116,42, 117,45, 118,71,
120,51, 121,19, 122,90, 130,85, 131,60, 131,72, 132,12,132,24,143,91.
Tömegspektrometria: (M+H)=494.
[a]2D2=-31,5° (c=0,54; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=20,8 perc; 1. példa szerinti körülmények.
62. példa (R),(S)-N-[3-[2-[[l-[4-(Difluor-metoxi)-fenil]-2-(4fluor-fenil)-etil]-amino]-l-hidroxi-etil]-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só [(62) képletű vegyület]
HU 220 063 Β
A 61. példa szerinti eljárással előállított (7?)-7V-[3-[l (trietil-szilil)-oxi-2-[[l-[4-(benzil-oxi)-fenil]-2-(4-fluorfenil)-etil]-amino]-etil]-fenil]-metánszulfonamidot a 61. példában ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté.
H-NMR (270 MHz, CD30D): δ 2,78 (m, 1H),
2,90 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H), 3,28 (t, 1H), 3,5 (dd, 1H), 4,56 (dd, 1H), 5,0 (d, 1H), 6,83-7,16 (m, 7H), 6,84 (t, 1H), 7,26 (ABq, 4H).
3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,24, 39,6, 53,59, 65,0, 69,76,116,0,116,2,117,3,118,57,120,52, 121,1, 122,78, 130,83,131,43, 131,47, 132,14, 132,25, 143,86.
Tömegspektrometria: (M+H)=545.
[α]η = +7,0° (c=0,57; metanol).
HPLC: 98%-os tisztaság; retenciós idő=20,6 perc; 1. példa szerinti körülmények.
63. példa (R), (R)-N-[5-[2-[[l -[4-(Difluor-metoxi)-fenil]-2-(4fluor-fenil)]-etil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-fluor-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-sö [(63) képletű vegyület]
A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy az 55. példa B) lépésében ismertetett eljárással előállított l-[4(difluor-metoxi)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-etil-amint a 46. példa B) lépésében ismertetett eljárással előállított (R)7V-[3-[2-jód-l-[(trietil-szilil)-oxi]-etil]-2-fluor-fenil]-metánszulfonamiddal kapcsoltuk, felhasználva a 28. példa A) lépésében az (2?)-A-[3-[2-jód-l-[(trietil-szilil)-oxi]etil]-2-fluor-fenil]-metánszulfonamidra ismertetett eljárást, majd a 19. példa D) és E) lépésében ismertetett eljárást, kivéve a következő módosításokat: 1. a kezdeti kapcsolt termék, azaz az (7?)-A-[5-[l-(trietil-szilil)-oxi2-[[l-[4-(benzil-oxi)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-etil]-amino]-etil]-2-fluor-fenil]-metánszulfonamid (R),(R)- és (/?),(5)-diasztereomereinek elválasztását úgy végeztük, hogy a diasztereomer keveréket először szilkagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk, majd ezt követően 0,25 mm rétegvastagságú szilikagéllemezeken, többszöri futtatással preparatív vékonyréteg-kromatográfiát végeztünk, amelynek során eluensként metilén-dikloridot használtunk; 2. az (R),(R)-diasztereomert a 60. példa F) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve azt a módosítást, hogy a végső HPLC-tisztítás során eluensként 58% B oldószert alkalmaztunk.
H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,93 (m, 1H),
2,98 (s, 3H), 3,11 (t, 1H), 3,23 (t, 1H), 3,58 (dd, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,86-7,23 (m, 6H), 7,26 (ABq, 4H), 7,51 (d, 1H).
’C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,12, 40,13,
53,61, 65,21, 69,65, 116,13, 116,44, 117,02, 117,31, 117,45,120,56,121,25,124,28,125,25,125,37,126,66, 131,59,131,73,132,14,132,25,132,54,139,19,153,79.
Tömegspektrometria: (M+H)=511.
[a]^=-28,l° (c=0,72; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=21,2 perc;
1. példa szerinti körülmények.
64. példa (R),(S)-N-[5-[2-[[l-[4-(Difluor-metoxi)-fenil]-2-(4fluor-fenil)]-etil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-fluorfenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só [(64) képletű vegyület]
A 63. példa szerinti eljárással előállított (R),(5)-diasztereomert, azaz az (R),(S)-N-[5-[l-(trietil-szilil)-oxi-2[[l-[4-(benzil-oxi)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-etil]-amino]etil]-2-fluor-fenil]-metánszulfonamidot a 63. példában ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté.
H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,78 (t, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H), 3,27 (t, 1H), 3,50 (dd, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,99 (dd, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,88-7,21 (m, 6H), 7,28 (ABq, 4H), 7,46 (d, 1H).
3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,61, 40,16, 53,49, 64,66, 69,27, 116,18, 116,50, 117,05, 117,36,
117,51, 120,62, 124,22, 125,11, 125,22, 126,69, 131,50,132,16, 131,28, 132,50, 139,16, 153,85.
Tömegspektrometria: (Μ+H)=511.
[a]jj=+0,5° (c=0,81; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=21,2 perc; 1. példa szerinti körülmények.
65. példa
N-[5-[2-[[1,2-Difenil-l-(trifluor-metil)-etil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só
A) l,2-Difenil-l-(trifluor-metil)-etil-amin ml 0,4 M tetrahidrofurános lítium-hexametil-diszilazid-oldathoz nitrogénatmoszféra alatt 4 °C hőmérsékleten 0,66 g (3,9 mmol) 2,2,2-trifluor-acetofenont adtunk. Az oldatot 2 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 4 °C-ra hűtöttük és 2 ml 2 M tetrahidrofurános benzil-magnézium-klorid-oldatot adtunk hozzá. A reakciókeveréket 3 órán keresztül kevertettük, majd a reakciót telített, vizes ammónium-kloridoldat hozzáadásával leállítottuk, vízzel meghígítottuk, majd az így nyert keveréket etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményitettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 4:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk, és így nyertük a címvegyületet.
B) N-[5-[2-[[l,2-Difenil-l-(trifluor-metil)-etil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metcmszulfonamid
150 mg (0,6 mmol) l,2-difenil-l-(trifluor-metil)etil-amin, 133 mg (0,44 mmol), az 1. példa F) lépésében ismertetett eljárással előállított 2-bróm-l-[4(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil-etanon, 200 mg nátrium-jodid és 2 ml acetonitril keverékét nitrogénatmoszféra alatt 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűtést követően a szuszpenziót hozzáadtuk 250 mg nátrium-[tetrahidrido-borát](l-) 10 ml etanollal készített oldatához. A reakciókeveréket 2 napon át kevertettük, majd a reakciót 1,0 M sósavoldat hozzáadásával leállítottuk, és ezt követően a keveréket
HU 220 063 Β meghígítottuk vízzel. A keverék pH-jának értékét 10-re állítottuk be, majd etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként nyert /V-[5-[2-[[l,2-difenil-l-(trifluor-metil)-etil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamidot 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát eluenssel szilikagélen kromatografáltuk. Az így kapott 22 mg anyagot a 48. példa B) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve azt a módosítást, hogy végső HPLC-tisztítás során 88% B oldószert használtunk.
H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,58 (dd, 0,5H),
2.7- 2,9 (m, 1,5H), 2,86 (s, 1,5H), 2,87 (s, 1,5H), 3,08 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,85 (dd, 1H),
6.8- 7,4 (m, 13H).
•C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,41, 45,08, 51,08, 52,0, 73,77, 74,49,116,21,116,33,124,4,124,68,
125,69, 125,74,126,03, 127,93, 128,65, 128,77, 129,05, 129,2, 129,31, 132,08, 135,39, 135,50, 135,76, 137,55, 151,0.
Tömegspektrometria: (M+H)=495.
HPLC: 100%-os tisztaság; retenciós idő=29,2 perc; 1. példa szerinti körülmények.
66. példa
2-[[[(R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-metil]-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N,N-dimetil-acetamid-trifluor-acetát-ső,
A diasztereomer [(66) képletű vegyület]
A) 2-(Amino-metil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N,N-dimetil-acetamid
A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy a 17. példa
B) lépésében ismertetett eljárással előállított metil-2(amino-metil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetátot a 18. példa A) és B) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően átalakítottuk 2-(amino-metil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-7V,7V-dimetil-acetamiddá.
B) 2-[[[(R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-metil]-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N,N-dimetil-acetamid,
A. diasztereomer
2-(Amino-metil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-/V,/V-dimetil-acetamidot a 19. példa D) lépésében kifejtett eljárásnak megfelelően 2-[[[(/?)-2-(trietil-szilil)-oxi-2-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]metil]-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-7V,/V-dimetil-acetamiddá alakítottunk. A reakcióterméket etil-acetát alkalmazásával szilikagélen tisztítottuk, majd metilén-dikloridban egy órán keresztül, feleslegben vett trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltattuk. A reakciót vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítottuk, majd a keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A metilén-dikloridos fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A 2-[[[(R)-2-(trietil-szilil)-oxi-2-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-(trifluor-acetil)-amino]-metil]-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-7V,7V-dimetil-acetamid
A) és B) diasztereomerét szilikagélen végzett kromatográfiával választottuk szét, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az A) diasztereomert 0,3% ecetsavat tartalmazó metilén-diklorid/tetrahidrofurán oldószerelegyben tetrabutil-ammónium-fluoriddal (TBAF) 40 órán keresztül kevertettük. A 19. példa E) lépésében ismertetett feldolgozás után a nyersterméket nátrium-karbonátot tartalmazó, 3:2 térfogatarányú metanol/víz oldószerelegyben 6 órán át kevertettük, majd a reakciókeveréket vízzel meghígítottuk és etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott nyers 2-[[[(R)-2-hidroxi-2-[4-(benziloxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-metil]-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-/V,JV-dimetil-acetamidot a 48. példa B) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve azt a módosítást, hogy a végső HPLC-tisztítás során 24% B oldószert alkalmaztunk.
H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,87 (s, 3H),
2,90 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,10 (t, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,58 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,82 (3H),
4.32 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 6,81-6,91 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H).
•C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 36,2, 37,46, 39,57, 46,64, 51,98, 55,34, 56,47, 69,27, 112,37, 113,54, 115,36, 116,69, 121,59, 124,3, 125,49, 126,11, 128,69,
133,4,150,63,151,3,151,65,172,65.
Tömegspektrometria: (M+H)=482.
[a]2D2=-82,0° (c=0,24; metanol).
HPLC: 98%-os tisztaság; retenciós idő=l 1,9 perc; 1. példa szerinti körülmények.
67. példa
2-[[[(R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-metil]-2-(3,4-dimetoxifenil)-N,N-dimetil-acetamid-trifluor-acetát-só,
B. diasztereomer [(66) képletű vegyület]
A 66. példa szerinti eljárással előállított 2-[[[(/?)-2(trietil-szilil)-oxi-2-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-(trifluor-acetil)-amino]-metil]-2-(3,4dimetoxi-fenil)-/V,/V-dimetil-acetamid B diasztereomert a 66. példa B) lépésében ismertetett eljárás alkalmazásával alakítottuk át a címvegyületté.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,88 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,10 (t, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,82 (3H),
4.33 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,81-6,91 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H).
‘C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 36,18, 37,46, 39,57,46,46, 52,24, 55,58, 56,46, 56,48, 69,30,112,42, 113,54, 116,68, 121,51, 121,59, 124,37, 125,46, 126,11, 128,62, 133,44, 150,64, 151,31, 151,62, 172,73.
Tömegspektrometria: (M+H)=482.
[a$= + 16,7° (c=0,52; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=l 1,9 perc; 1. példa szerinti körülmények.
HU 220 063 Β
68. példa
N-[5-[2-[[(R)-l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]amino]-l-hidroxi-etil]-2-fluor-fenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só [(68) képletű vegyület]
A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy a 46. példa B) lépésében ismertetett eljárással előállított 2-bróm-l[4-fluor-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etanont a 19. példa B) lépésében ismertetett eljárással előállított (/?)-1 -(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil-aminnal kapcsoltuk az 1. példa D) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően, kivéve a következő módosításokat: 1. a kapcsolás és a redukció után kapott nyersterméket eluensként 8:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmazva szilikagélen kromatografáltuk; és 2. a címvegyületet 36% B oldószer alkalmazásával végzett preparatív HPLC után izoláltuk.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,76 (t, 1H), 2,96 (s, 1,5H), 2,97 (s, 1,5H), 3,1 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,46 (t, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,46 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 6,80-6,92 (m, 2H), 6,96-7,06 (m, 3H), 7,10-7,20 (m, 5H), 7,45 (dd, 1H).
•3C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 40,15, 40,26, 40,75, 53,33, 53,53, 56,36, 56,59, 65,30, 66,02, 69,16, 69,68, 112,47, 112,75, 112,92, 117,01, 117,33, 122,90, 124,17, 124,25,125,06,125,18,125,32,126,91,127,28, 128,09,129,56,130,40,136,83,139,22,151,02,151,51, 154,48,158,12.
Tömegspektrometria: (M+H)=489.
HPLC: 98%-os tisztaság; retenciós idő=19,5 és 19,6 perc; 9. példa szerinti körülmények.
69. példa
N-[5-[2-[[(R)-l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2-feniletil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-klór-fenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só [(69) képletű vegyület]
A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy 2-bróm-l[4-klór-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etanont az 1. példa D) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően (/?)-1 -(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil-aminnal kapcsoltunk, kivéve a következő módosításokat: 1. a kapcsolás és a redukció után kapott nyersterméket eluensként 1:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmazva szilikagélen kromatografáltuk; és 2. a címvegyületet 52% B oldószer alkalmazásával végzett preparatív HPLC után izoláltuk. {A 2-bróm-l-[4-klór3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etanont 4-klór-acetofenonból kiindulva a 46. példa A) és B) lépésében ismertetett eljárással analóg módon állítottuk elő, kivéve azt, hogy a nitrocsoport redukcióját ón(II)-kloriddal hajtottuk végre, annak megfelelően, ahogyan azt a 128. példa A) lépésében ismertettük. Az (S)-l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-2-fenil-etil-amint a 60. példa 3. lépése szerint nyertük.} •H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,78 (t, 1H), 2,97 (s, 1,5H), 2,98 (s, 1,5H), 3,08 (m, 1H), 3,24 (t, 1H), 3,428 (t, 1H), 4,46 (t, 1H), 4,9 (m, 1H), 5,97 (s, 1H),
5,98 (s, 1H), 6,76 (q, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,02-7,06 (m, 2H), 7,15-7,24 (m, 4H), 7,45-7,55 (m, 2H).
•3C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 40,08, 40,55, 40,72, 53,15, 53,27, 65,27, 65,87, 103,08, 108,79, 108,99,109,57,124,28,125,06,125,18,125,38,125,55, 128,06,128,12,128,44,128,72,129,62,130,37,131,29,
135,73,135,79,136,69, 136,74, 142,57,150,04,150,09, 150,21.
Tömegspektrometria: (M+H)=489.
HPLC: 100%-os tisztaság; retenciós idő=22,5 perc; 9. példa szerinti körülmények.
70. példa
N-[5-[2-[[(R)-l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2-feniletil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-metoxi-fenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só [(70) képletű vegyület]
A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy 2-bróm-l[4-metoxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etanont az 1. példa D) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően (R)-1 -(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil-aminnal kapcsoltunk, kivéve a következő módosítást: a kapcsolás és a redukció után kapott nyersterméket preparatív HPLC útján tisztítottuk, amelynek során 49% B oldószert alkalmaztunk, és így nyertük a címvegyületet. {A 2-bróm-l-[4-metoxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]fenilj-etanont 4-metoxi-acetofenonból kiindulva a 46. példa A) és B) lépésében ismertetett eljárással analóg módon állítottuk elő. Az (7?)-l-(3,4-metilén-dioxifenil)-2-fenil-etil-amint a 60. példa B) lépése szerint nyertük.} •H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,93 (t, 1H), 3,03 (s, 1,5H), 3,04 (s, 1,5H), 3,17-3,40 (m, 2H), 3,58-3,63 (m, 1H), 4,02 (s, 1,5H), 4,03 (s, 1,5H), 4,55-4,63 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,15-7,19 (m, 3H), 7,28-7,33 (m, 4H), 7,50 és 7,54 (2d, J=6,86 Hz és 10,55 Hz, 1H).
•3C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 39,63, 40,11, 40,58, 54,44, 53,56, 56,44, 65,21, 65,82, 69,39, 69,94, 103,08, 108,85, 109,02, 109,57, 112,51, 123,27, 123,39, 124,28, 124,98, 125,15, 127,51, 127,57, 128,12, 128,49, 129,59, 130,37, 134,75, 136,74, 150,07,150,18,153,18.
Tömegspektrometria: (M+H)=485.
HPLC: 100%-os tisztaság; retenciós idő=19,4 perc; 9. példa szerinti körülmények.
71. példa (R),(R)-N-[5-[2-[[l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-fluor-fenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só [(71) képletű vegyület]
A 60. példa B) lépésében ismertetett eljárással előállított (R)-1 -(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil-amint a 63. példában ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottunk át a címvegyületté, kivéve a következő módosításokat: 1. a preparatív vékonyréteg-kromatográfiát elhagytuk; és 2. a HPLC-tisztítás céljára 52% B oldószert alkalmaztunk.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,93 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,03-3,25 (m, 2H), 3,49 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,82 (dd, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,77 (s, 2H),
HU 220 063 Β
6,94 (s, ΙΗ), 7,03-7,06 (m, 2H), 7,17-7,20 (m, 5H),
7,49 (d,lH).
C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 40,1, 53,43, 65,88, 69,69, 103,06, 109,05, 109,57, 117,0, 117,31,
124.31, 125,23, 125,35, 126,87, 128,08, 128,49, 129,59,130,36,136,78,139,23,150,03,150,20.
Tömegspektrometria: (M+H)=473.
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=21,2 perc; 9. példa szerinti körülmények.
72. példa (R),(R)-N-[5-[2-[[l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-feniletil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-fluor-fenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só [(72) képletű vegyület]
A 19. példa B) lépésében ismertetett eljárással előállított (Á)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil-amint a 71. példában ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve a következő módosításokat: 1. a címvegyületet 1:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel eluáltuk szilikagélről; és 2. a HPLCtisztítás céljára 45% B oldószert alkalmaztunk.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,92 (m, 1H),
2,98 (s, 3H), 3,085 (t, 2H), 3,25 (td, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,40 (dd, 1H), 4,8 (m, 1H), 6,84-6,94 (m, 2H), 6,99-7,06 (m, 3H), 7,14-7,20 (m, 5H), 7,49 (d, 1H).
'5C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 40,14, 40,26, 53,53, 56,38, 56,59, 66,02, 69,68, 112,77, 112,95, 117,01, 117,33, 122,93,124,28, 125,23, 125,35, 126,88,
127.31, 128,06, 129,56, 130,97, 136,92, 139,22, 151,02, 151,54.
Tömegspektrometria: (M+H)=547.
HPLC: 98%-os tisztaság; retenciós idő=19,7 perc; 9. példa szerinti körülmények.
73. példa (R)-N-[5-[2-[[bisz[4-(Difluor-metoxi)-fenil]-metil]amino]-l-hidroxi-etil]-2-fluor-fenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só [(73) képletű vegyület]
Az 59. példa szerinti eljárással előállított 4,4’bisz(difluor-metoxi)-benzhidril-amint a 63. példában ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve a következő módosításokat: 1. a kapcsolási reakcióhoz 110 °C hőmérsékleten végzett melegítésre és 135 órás reakcióidőre volt szükség; 2. a preparatív vékonyréteg-kromatográfiát elhagytuk; és 3. a HPLC-tisztításhoz 52% B oldószert alkalmaztunk.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,97 (s, 3H), 3,04-3,16 (m, 2H), 5,01 (dd, 1H), 5,07 (s, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,15-7,28 (m, 6H), 7,45-7,65 (m, 5H).
•3C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 40,21, 54,28, 65,82, 69,49, 113,73, 117,14, 117,42, 117,58, 120,94, 121,03, 121,38, 124,35, 125,24, 125,36, 130,75, 131,01,133,32,133,63,139,23,153,56.
Tömegspektrometria: (M+H)=489.
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=23,2 perc; 9. példa szerinti körülmények.
74. példa
2-[[[(R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino] -fenil]-etil]-amino]-metil]-2-(3,4-dimetoxifenil)-N-fenil-acetamid-trifluor-acetát-só [(74) képletű vegyület]
A 17. példa B) lépésében ismertetett eljárással előállított metil-2-(amino-metil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetátot először 2-(amino-metil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-/Vfenil-acetamiddá, majd ezt követően a címvegyületté alakítottuk át a 66. példában ismertetett eljárásnak megfelelően, kivéve a következő módosításokat: 1. az először kapcsolt terméket, azaz a 2-[[[(/?)-2-(trietil-szilil)-oxi-2[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]amino]-metil]-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-7V-fenil-acetamidot 9:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegygyel eluáltuk a szilikagélről, és így a vegyület (R),(R)és (7?),(iS)-diasztereomereinek keverékét nyertük; és 2. a címvegyület HPLC-tisztítása során 38% B oldószert alkalmaztunk.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,90 (2, 1,5H),
2,91 (s, 1,5H), 3,10-3,29 (m, 2H), 3,42 (dd, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,11-4,18 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,98-7,14 (m, 5H), 7,26-7,40 (m, 3H), 7,52-7,56 (m, 1H).
'3C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 39,98, 51,26, 51,58, 55,68, 55,96, 56,92, 69,61, 69,72, 113,13, 113,91,117,03,121,79,122,02,122,13,124,84,125,88, 125,99,126,54,129,98,130,24,133,81, 139,87,151,18, 151,49,152,07,171,8.
Tömegspektrometria: (M+H)=530.
HPLC: 100%-os tisztaság; retenciós idő = 18,6 perc; 9. példa szerinti körülmények.
75. példa
2-[[[(R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino] -fenil]-etil]-amino] -metil]-2-(3,4-dimetoxifenil)-N-benzil-acetamid-trifluor-acetát-só [(75) képletű vegyület]
A 17. példa B) lépésében ismertetett eljárással előállított metil-2-(amino-metil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)acetátot a 66. példában ismertetett eljárásnak megfelelően először 3-amino-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-Abenzil-acetamiddá, majd ezt követően a 74. példában ismertetett eljárás szerint a címvegyületté alakítottuk át.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,92 (s, 3H), 3,06-3,22 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,49 (dd, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,85-6,98 (m, 4H), 7,07-7,29 (m, 6H), 7,39 (d, 1H).
'3C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 40,01, 44,57, 51,20, 51,46, 55,53, 55,73, 56,86, 56,92, 69,66, 69,72, 113,04, 113,85, 117,02, 122,33, 122,45, 124,81, 125,85, 126,54, 128,62, 128,88, 129,86, 130,00, 130,09, 133,81, 140,10, 151,15, 151,47, 152,07, 173,65,173,70.
Tömegspektrometria: (M+H)=544.
HPLC: 100%-os tisztaság; retenciós idő= 17,7 perc; 9. példa szerinti körülmények.
HU 220 063 Β
76. példa
2-[[[(R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-metil]-2-(3,4-dimetoxifenil)-N-fenetil-acetamid-trifluor-acetát-só [(76) képletű vegyület]
A 17. példa B) lépésében ismertetett eljárással előállított metil-2-(amino-metil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetátot először 3-amino-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-/V-fenetilacetamiddá, majd ezt követően a 74. példában ismertetett eljárás szerint a címvegyületté alakítottuk át, kivéve azt a módosítást, hogy a végső HPLC-tisztítás során 40% B oldószert alkalmaztunk.
'H-NMR (270 MHz, CD30D): δ 2,71 (t, 2H),
2,92 (s, 3H), 3,16-3,27 (m, 3H), 3,54-3,70 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 6,80-7,15 (m, 10H), 7,39 (d, 1H).
'3C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 36,19, 39,63, 42,05, 50,64, 50,87, 55,11, 55,29, 56,53, 69,31, 112,77, 113,49,116,64,121,74,121,86,124,43, 125,47, 126,16, 127,28,129,39,129,62,129,79,133,43,140,20,150,76, 151,08,151,64,173,23,173,32.
Tömegspektrometria: (M+H)=558.
HPLC: 100%-os tisztaság; retenciós idő= 19,1 perc; 9. példa szerinti körülmények.
77. példa (R),(R)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-(3,4-dimetil-fenil)-2fenetil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só [(77) képletű vegyület]
A címvegyületet a 9. példa szerinti eljárással előállított l-(3,4-dimetil-fenil)-2-fenil-etanonból állítottuk elő a 19. példában ismertetett eljárásnak megfelelően, kivéve a következő módosításokat: 1. az A) lépésben 4:1 térfogatarányú hexán/metilén-diklorid eluenssel végzett szilikagél-kromatográfiával választottuk el az aníz'-oximot a kis mennyiségű szin szennyező anyagtól; 2. az E) lépés szerinti kromatografálást elhagytuk; és 3. a címvegyületet preparatív HPLC útján tisztítottuk, amelynek során eluensként 53% B oldószert alkalmaztunk.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,3 (s, 6H),
2,94 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,15 (t, 1H), 3,35 (t, 1H),
3,61 (dd, 1H), 4,49 (dd, 1H), 4,81 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,08-7,23 (m, 9H), 7,39 (d, 1H).
C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 19,54, 19,77, 39,64, 40,19, 53,6, 65,88, 69,96, 116,64, 124,30, 125,43,126,06,127,04,128,02,129,52,130,38,130,78, 131,42,132,40,133,58,136,90,138,90,139,59,151,53.
Tömegspektrometria: (M+H)=568.
[a]g=-35,0° (c=1,00; metanol).
HPLC: 97%-os tisztaság; retenciós idő=23,6 perc; 9. példa szerinti körülmények.
79. példa (R)-N-[5-[2-[[bisz[4-[(Metoxi-karbonil)-metoxi]fenil]-metil]-amino]-1 -hidroxi-etil]-2-hidroxifenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só [(79) képletű vegyület]
A) bisz[4-[(Metoxi-karbonil)-metoxi]-fenil]-metilamin
4,4’-Dimetoxi-benzofenont az 1. példa C) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően JV-[bisz(4-metoxi-fenil)-metil]-formamiddá alakítottunk át. 2,2 g (8,1 mmol) A-[bisz(4-metoxi-fenil)-metil]-formamid 50 ml vízmentes metílén-dikloriddal készített, 0 °C hőmérsékletre hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt 20,0 ml 1,0 M metilén-dikloridos bór-tribromid-oldatot adtunk. A reakciókeveréket 20 °C-ra melegítettük, egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertettük, majd a reakciót vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítottuk, és ezt követően a kapott keveréket etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az etil-acetátot eltávolítottuk. Ennek eredményeként 1,9 g mennyiségben az A-[bisz(4-hidroxi-fenil)-metil]-formamidot nyertük.
1,01 g(4,l mmol)/V-[bisz(4-hidroxi-fenil)-metil]-formamid 5 ml vízmentes Λζ/V-dimetil-formamiddal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt, 20 °C hőmérsékleten kevertetés közben 460 mg (11,5 mmol) 60 tömeg% ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adtunk, majd innen számítva 15 perc elteltével 1,06 ml (11,2 mmol) metil-bróm-acetátot mértünk a keverékhez. A reakciókeveréket egy órán keresztül kevertettük, ezt követően a reakciót víz hozzáadásával leállítottuk, majd az így kapott keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves réteget telített, vizes nátrium-klorid-oldattal ötször mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 70:30 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,2 g mennyiségben az A-[bisz[4[(metoxi-karbonil)-metoxi]-fenil]-metil]-formamidot nyertük.
1,1 g (2,8 mmol) A-[bisz[4-[(metoxi-karbonil)-metoxi]-fenil]-metil]-formamid és 1,0 ml tömény sósavoldatot tartalmazó 25 ml metanol keverékét 45 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűtés után a reakciókeverék pH-ját 11-re állítottuk be, a meglúgosított oldatot etil-acetáttal háromszor extraháltuk, az etilacetátos fázisokat egyesítettük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A címvegyületet 305 mg mennyiségben nyertük.
B) (R)-N-[5-[2-[[bisz[4-[(Metoxi-karbonil)-metoxi]-fenil] -metil] -amino]-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]metánszulfonamid
A bisz[4-[(metoxi-karbonil)-metoxi]-fenil]-metilamint a 48. példa B) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve a következő módosításokat: 1. a trietil-szilil-étert 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy alkalmazásával eluáltuk szilikagélről; és 2. a címvegyületet 41% B oldószer alkalmazásával végzett HPLC-tisztítás útján izoláltuk.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 3,0 (s, 3H), 3,24-3,51 (m, 2H), 3,86 (s, 6H), 4,85 (s, 4H), 5,64 (s, 1H), 6,95-7,25 (m, 6H), 7,41 (s, 1H), 7,45-7,65 (m,4H).
HU 220 063 Β “C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,58, 52,67, 54,13, 59,42, 65,90, 66,02, 69,62, 116,36, 116,44, 116,59, 124,16, 125,31, 126,06, 129,66, 130,0, 130,26,
130,52,133,63,151,55,159,87,171,1.
Tömegspektrometria: (M+Na)=661.
[a]D=-7,14° (c=0,56; metanol).
HPLC: 82%-os tisztaság; retenciós idő= 17,1 perc; 1. példa szerinti körülmények.
80. példa (R), (R)-N-[5-[2-[[l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2-feniletil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-klór-fenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só [(80) képletű vegyület]
A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy a 60. példa
B) lépésében ismertetett eljárás szerint előállított (7?)-1(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil-amint a 19. példa D) és E) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően (R)-A-[3-[2-jód-1 -[(trietil-szilil)-oxi]-etil]-2-klór-fenil]metánszulfonamiddal kapcsoltuk, kivéve a következő módosításokat: 1. a 25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel szilikagélen végzett kromatográfia az (R),(Á)-jV-[5-[l-(trietil-szilil)-oxi-2-[[l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-klór-fenil]-metánszulfonamidot eredményezte; 2. az E) lépésben a címvegyületet először 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel szilikagélen kromatografáltuk, majd végül preparatív HPLC útján tisztítottuk, amelynek során 52% B oldószert alkalmaztunk (a preparatív HPLC körülményeit lásd az 1. példa HPLC-előírásainál). {Az (R)-A-[3-[2-jód-l-[(trietil-szilil)-oxi]-etil]-2-klór-fenil]metánszulfonamidot a 69. példában ismertetett eljárással előállított 2-bróm-l-[4-klór-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etanonból, a 19. példa A-C) lépéseiben ismertetett eljárások alkalmazásával állítottuk elő.} ‘H-NMR (270 MHz, CD30D): δ 2,94 (m, 1H),
2,98 (s, 3H), 3,06 (m, 1H), 3,21 (t, 1H), 3,50 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,83 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,02-7,06 (m, 2H), 7,15-7,24 (m, 4H), 7,46 (d, 1H), 7,54 (d, 1H).
“C-NMR (67 MHz, CD3OD): δ 40,12, 40,72, 53,30, 65,94, 69,66, 103,11, 109,06, 109,60, 124,35,
125,18,125,44,125,61,128,15,128,47,128,79,129,65, 130,40, 131,33,135,83,136,81,142,63,150,07,150,28.
Tömegspektrometria: (M+H)=489.
[a]jj=-28,0° (c=l,0; metanol).
HPLC: 100%-os tisztaság; retenciós idő=20,0 perc; 1. példa szerinti körülmények.
81. példa (R), (S)-N-[5-[1 -Hidroxi-2-[[l-(2,6-dimetoxi-3-piridil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid [(81) képletű vegyület]
A címvegyületet a 125. példa B) lépésében ismertetett eljárással előállított (R),(5)-A-[5-[l-(trietil-szilil)oxi)-2-[[l-(2,6-dimetoxi-3-piridil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamidból a 125. példa B) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
‘H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,41-2,46 (m, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,89-3,07 (m, 2H), 3,19-3,60 (széles s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,08 (t, 1H), 4,51 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,78 (d, 1H),
6,93 (dd, 1H), 7,09-7,31 (m, 7H).
“C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 38,8, 42,0, 53,4,
53,6, 53,9, 58,1, 70,4, 100,7, 114,0, 117,1, 122,2,
124,5, 126,6, 128,3, 129,2, 134,5, 138,7, 139,7, 149,3, 160,0,162,1.
Tömegspektrometria: (M+H)=488.
[a]2D2=-4,7o (c=0,17; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő= 19,8 perc; 1. példa szerinti körülmények.
82. példa
Metil-(R),(R)-4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino] -fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etilJbenzoát- trifluor-acetát-só [(82) képletű vegyület]
A) l-[4-(Metoxi-karbonil)-2-fenil-etil-amin
A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy kereskedelmi forgalomból beszerezhető 4-(metoxi-karbonil)-benzoesavat szulfinil-kloridban visszafolyatás mellett forraltunk, majd az így nyert 4-(metoxi-karbonil)-benzoilkloridot az 55. példa B) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve a következő módosításokat: 1. az l-[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-2-fenil-etanon előállításához a palládiumos kapcsolás során benzil-bromidot alkalmaztunk, majd az így nyert terméket 5:95 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy alkalmazásával szilikagélen kromatografáltuk; és 2. 7V-[l-[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-2-fenil-etil]-formamidot 1 térfogat% vizet tartalmazó, metanolos hidrogén-klorid-oldatban visszafolyatás mellett forraltunk, és így nyertük a címvegyületet.
B) Metil-(R), (R)-4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-2-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-feniletilj-benzoát
A címvegyületet l-[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-2-fenil-etil-aminból a 19. példa D), E) és F) lépésében ismertetett eljárás alkalmazásával állítottuk elő, kivéve a következő módosításokat: 1. a metil-(7?)-4-[l-[[2-(trietil-szilil)-oxi-2-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-benzoát (R),(R)- és (/f),(ó)-diasztereomereinek szétválasztásához háromszor meg kellett ismételni a szilikagélen, eluensként 0,5:99,5-2:98 térfogatarányú aceton/metilén-diklorid oldószereleggyel végzett oszlopkromatográfiát; a metil-(7?),(R)-4-[l-[[2-(trietil-szilil)-oxi-2-[4-(benzil-oxi)3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-feniletil]-benzoátot alakítottuk át a címvegyületté; 2. az E) lépésben eluensként 70:30 térfogatarányú etil-acetát/ /hexán oldószerelegyet alkalmaztunk; és 3. az F) lépésben 48% B oldószert használtunk a végső HPLC-tisztítás során.
‘H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,90 (s, 3H),
2,95 (d, 1H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,61 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,62 (dd, 1H), 4,77 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
HU 220 063 Β 13C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,6, 40,1, 52,8, 54,0, 65,5, 69,9, 116,6, 124,4, 125,4, 126,1, 128,3,
129.7, 129,9, 130,4, 131,2, 132,5, 133,5, 136,3, 140,4,
151.7.167.7.
Tömegspektrometria: (M+H)=485.
[a]D=-46,9° (c=0,4; metanol).
HPLC: >97%-os tisztaság; retenciós idő= 18,7 perc; 1. példa szerinti körülmények.
83. példa
Metil-(R),(S)-4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-feniletil/-benzoát- trifluor-acetát-só [(83) képletű vegyület]
A 82. példa B) lépésében ismertetett eljárással előállított metil-(7?),(5)-4-[l-[[2-(trietil-szilil)-oxi-2-[4-(benziloxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etilj-benzoátot a 82. példa B) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,79 (dd, 1H),
2,88 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,65 (dd, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
i3C-NMR (68 MHz, CD30D): δ 39,6, 40,5, 52,80,
53.8, 65,0, 69,6, 116,6, 124,3, 125,2, 126,1, 128,3,
129.7, 129,8, 130,4, 131,3, 132,5, 133,5, 136,2, 140,1,
151.7.167.7.
Tömegspektrometria: (M+H)=485.
[a]D= + 13,l° (c=0,5; metanol).
HPLC: >99%-os tisztaság; retenciós idő= 18,8 perc; 1. példa szerinti körülmények.
84. példa (R),(R)-4-[l-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metilszulfonilfiamino]-fenil]-etil-amino]-2-fenil-etil] benzoesav-trifluor-acetát-só [(84) képletű vegyület]
A 82. példában ismertetett eljárással előállított metil-(R),(R)-4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-2-[(metilszulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-benzoátot argonatmoszféra alatt 1 M nátrium-hidroxidoldatot tartalmazó metanolban kevertettük. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket trifluor-ecetsavval megsavanyítottuk, betöményítettük és a címvegyületet preparatív HPLC útján izoláltuk, amelynek során 39% B oldószert alkalmaztunk (a preparatív HPLC körülményeit lásd az 1. példa HPLC-előírásainál).
‘H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,91 (s, 3H),
2,95 (d, 1H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,60 (dd, 1H), 4,60 (dd, 1H), 4,77 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
I3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,6, 40,2, 54,0,
65,5, 70,0, 116,6, 124,4, 125,4, 126,1, 128,2, 129,7,
129.8, 130,4, 131,4, 133,5, 136,4, 140,2, 151,7, 169,0.
Tömegspektrometria: (M+H)=471.
[a]D=-43,4° (c=0,5; metanol).
HPLC: >98%-os tisztaság; retenciós idő =16,2 perc; 1. példa szerinti körülmények.
85. példa (R), (R)-4-[l-[[2-Hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-benzoesav—trifluor-acetát-sö [(85) képletű vegyület]
A 83. példában ismertetett eljárással előállított metil-(R),(ó)-4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-benzoát-trifluor-acetát-sót a 84. példában ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve azt a módosítást, hogy a preparatív HPLC esetén 37% B oldószert alkalmaztunk.
‘H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,80 (dd, 1H),
2.89 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H), 4,65 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 8,01 (d, 2H).
‘3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,6, 40,6, 53,8, 65,0, 69,6, 116,6, 124,3, 125,3, 126,1, 128,3, 129,7,
130,4, 131,5, 133,3, 133,5, 136,3, 140,0, 151,7, 169,0.
Tömegspektrometria: (M+H)=471+.
[a]D=+8,6° (c=0,5; metanol).
HPLC: >99%-os tisztaság; retenciós idő=15,7 perc; 1. példa szerinti körülmények.
86. példa (R), (R)-4-[1 -[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino] -fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-Nmetil-benzamid— trifluor-acetát-só [(86) képletű vegyület]
74,1 mg (0,12 mmol), a 84. példa szerinti eljárással elő állított (7?),(R)-4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil-amino]-2-fenil-etil]-benzoesav és 62,1 ml (0,36 mmol) Hünig-bázis (7V-etildiizopropil-amin) 3 ml vízmentes A,jV-dimetil-formamiddal készített oldatának keverékéhez 0 °C hőmérsékleten előbb 8,0 mg (0,12 mmol) metil-amin-hidrokloridot, majd 17,7 mg (0,13 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt, végül 22,8 mg (0,12 mmol) l-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adtunk. A reakciókeveréket 16 órán keresztül kevertettük, majd vízzel meghígítottuk és etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, majd egymást követően vízzel kétszer, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és telített, vizes nátrium-kloridoldattal ugyancsak egyszer mostuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A címvegyületet preparatív HPLC útján izoláltuk, amelynek során 35% B oldószert használtunk (a preparatív HPLC körülményeit lásd az 1. példa HPLC-előírásainál).
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,89 (s, 3H),
2.90 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,60 (dd, 1H), 4,61 (dd, 1H), 4,77 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,79 (d, 2H).
13C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 26,9, 39,7, 40,1, 54,0, 65,5, 70,1, 116,6, 124,5, 125,5, 126,2, 128,3,
129,1, 129,7, 130,0, 130,5, 133,5, 136,4, 137,0, 138,7,
151,8,169,9.
Tömegspektrometria: (M+H)=484; és (M-H)=482.
HU 220 063 Β [a]D=-40,0° (c=0,5; metanol).
HPLC: >99%-os tisztaság; retenciós idő=14,7 perc; 1. példa szerinti körülmények.
87. példa (R),(R)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-(2-naftil)-2-fenil-etil]amino]-etilJ-2-h idroxi-fen ilJ-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só [(87) képletű vegyület]
A címvegyületet a kereskedelmi forgalomban megvásárolható 2-naftoil-kloridból az 55. példa B) és C) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő, kivéve a következő módosításokat: 1. a palládiumos kapcsolásban benzil-bromidot alkalmaztunk; 2. az (R)-N-[5[l-(trietil-szilil)-oxi-2-[[l-(2-naftil)-2-fenil-etil]-amino]etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamid (R),(R)- és (7?),(5)-diasztereomereit 0,25 mm rétegvastagságú szilikagél vékonyréteg-kromatográfiás lemezeken választottuk el, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk; és 3. az (R),(/?)-diasztereomerből származó címvegyület végső HPLC-tisztítása során 59% B oldószert alkalmaztunk.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,86 (s, 3H), 2,92 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H), 3,63 (dd, 1H), 4,66 (dd, 1H), 4,75 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 3H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,94 (d, 1H).
Tömegspektrometria: (M+H)=477.
[a]$=-46,5° (c=0,5; metanol).
HPLC: 100%-os tisztaság; retenciós idő=21,6 perc; 1. példa szerinti körülmények.
88. példa (R),(S)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-(2-naftil)-2-fenil-etil]amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só [(88) képletű vegyület]
A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy a 87. példa szerinti eljárással előállított (7?),(5)-A-[5-[l-(trietil-szilil)-oxi-2-[[l-(2-naftil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metán-szulfonamidot a 87. példában ismertetett eljárásnak megfelelően átalakítottuk a címvegyületté, kivéve azt a módosítást, hogy a végső HPLCtisztítás során 62% B oldószert alkalmaztunk.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,77 (t, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H), 3,26 (t, 1H), 3,50 (dd, 1H), 4,57 (dd, 1H), 4,89 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,99-7,03 (m, 3H), 7,12-7,21 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 7,39 (d, 2H).
Tömegspektrometria: (M+H)=477.
[a]g=+20,5° (c=0,5; metanol).
HPLC: >99%-os tisztaság; retenciós idő=21,5 perc; 1. példa szerinti körülmények.
89. példa
Metil-(R),(S)-4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]fenil-acetát-trifluor-acetát-só [(89) képletű vegyület]
A) Metil-4-(l-amino-2-fenil-etil)-fenil-acetát
25,26 g (0,12 mól) 4-(bróm-metil)-benzoesav és 20 g (0,31 mól) kálium-cianid 60 ml 5:7 térfogatarányú víz/etanol oldószereleggyel készített szuszpenzióját 4 órán keresztül 75-80 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket ezt követően lehűtöttük és részlegesen betöményítettük. A maradékhoz vizet adtunk, majd etil-acetáttal egyszer extraháltuk. A vizes fázist megsavanyítottuk, az így nyert csapadékot kiszűrtük és vízzel alaposan mostuk. Ily módon 13,6 g anyagot kaptunk, majd a szűrlet négyszeri etil-acetátos extrakciójával további 2,7 g anyagot nyertünk. A szilárd anyagokat egyesítettük, majd aktív szén alkalmazásával víz/etanol oldószerelegyből átkristályosítottuk. Az oldatot celiten szűrtük keresztül, és így 15,20 g mennyiségben 4-(ciano-metil)-benzoesavat nyertünk.
10,0 g (62,2 mmol) 4-(ciano-metil)-benzoesav 1 ml N,iV-dimetil-formamidot tartalmazó 65 ml szulfinil-kloriddal készített oldatát 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, betöményítettük, a maradékot fonó etil-acetátban feloldottuk, az oldathoz aktív szenet adtunk, a keveréket celiten szűrtük, és a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként 4-(ciano-metil)-benzoil-kloridot nyertünk.
A 4-(ciano-metil)-benzoil-kloridot a 82. példa A) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően átalakítottuk a címvegyületté, kivéve a következő módosításokat: 1. az l-[4-(ciano-metil)-fenil]-2-fenil-etanont 2:3 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy alkalmazásával szilikagélen kromatografáltuk; 2. az A-[l-[4(ciano-metil)-fenil]-2-fenil-etil]-formamid tisztítása során a vegyületet feloldottuk etil-acetátban, az oldatot aktív szénnel kezeltük, majd etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítást végeztünk; és 3. a címvegyületet 10:90 térfogatarányú aceton/etil-acetát oldószerelegy alkalmazásával szilikagélen kromatografáltuk. B) Metil-(R), (S)-4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-feniletilj-fenil-acetát
A címvegyületet metil-4-(l-amino-2-fenil-etil)fenil-acetátból a 19. példa D), E) és F) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő, kivéve a következő módosításokat: 1. a metil-(7?)-4-[l-[[2-trietilszilil)-oxi-2-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-benzoát (R),(R)- és az (7?),(S)-diasztereomereinek elválasztását 0,25 mm rétegvastagságú szilikagél vékonyréteg-kromatográfiás lemezeken, 5:995 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid eluenssel végzett többszöri futtatás útján valósítottuk meg; a címvegyületté a metil-(/?),(5)-4-[l-[[2trietil-szilil)-oxi-2-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-fenil-acetátot alakítottuk át; 2. az E) lépésben eluensként 70:30 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk; és 3. az F) lépésben 44% B oldószert használtunk a végső HPLC-tisztítás során.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,75-2,83 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,02 (dd, 1H), 3,23-3,32 (m, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,54 (dd, 1H),
HU 220 063 Β
4,83-4,89 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,98-7,03 (m, 3H), 7,14-7,18 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 7,31 (s, 4H).
•3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,6, 40,5, 41,1,
52,5, 53,5, 65,0,69,5,116,6,124,2,125,2,126,0,128,1,
129.6, 129,8, 130,4, 131,3, 133,5, 133,7, 136,6, 137,4,
151,6,173,6,174,7.
Tömegspektrometria: (Μ+H)=499.
[a]D= +0,3° (c=0,5; metanol).
HPLC: >98%-os tisztaság; retenciós idő=19,5 perc; 1. példa szerinti körülmények.
90. példa
Metil-(R),(R)-4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]fenil-acetát- trifluor-acetát-só [(90) képletű vegyület]
A 89. példa B) lépésében ismertetett eljárással előállított metil-(R),(R)-4-[l-[[2-trietil-szilil)-oxi-2-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]2-fenil-etil]-fenil-acetátot a 89. példa lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,90 (s, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,54 (dd, 1H), 3,66 (s, 5H), 4,49 (dd, 1H), 4,70 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,99-7,03 (m, 3H), 7,13-7,19 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,31 (s, 4H).
•3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,7, 40,2, 41,2,
52.6, 53,8, 65,7, 70,0, 116,6, 124,4, 125,5, 126,1,
128.1, 129,6, 129,9, 130,4, 131,4, 133,6, 134,0, 136,7,
137.5.151.7.173.6,
Tömegspektrometria: (M+H)=499.
[a]D=-34,4° (c=0,5; metanol).
HPLC: >98%-os tisztaság; retenciós idő=19,5 perc; 1. példa szerinti körülmények.
91. példa (R),(R)-4-[l-[[2-ffidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonilfiamino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-fenilecetsav- trifluor-acetát-só [(91) képletű vegyület]
A 90. példában ismertetett eljárással előállított metil-(A),(Á)-4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-fenil-acetát-trifluor-acetát-sót a 84. példában ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve azt a módosítást, hogy 37% B oldószert alkalmaztunk a preparatív HPLC végrehajtásához.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,9-3,0 (m, 1H),
2,95 (s, 3H), 3,05-3,26 (m, 2H), 3,45 (dd, 1H), 3,54 (s, 2H), 4,43 (dd, 1H), 4,65-4,8 (m, 1H), 6,86-7,3 (m, 12H).
•3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,3, 39,9, 41,0,
52,4, 65,1, 69,4, 117,5, 124,4, 125,1, 125,9, 126,7,
128.2, 129,7, 130,3, 131,3, 132,7, 132,9, 136,2, 136,8,
151.5.177.2,
Tömegspektrometria: (M+H)=485+.
[a]D=-31,6° (c=0,5; metanol).
HPLC: >97%-os tisztaság; retenciós idő =18,1 perc; 1. példa szerinti körülmények.
92. példa (R),(S)-4-[l-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonilfiamino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-fenilecetsav-nátrium-só [(92) képletű vegyület]
A 89. példában ismertetett eljárással előállított metil-(7?),(5)-4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metilszulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-fenilacetát-trifluor-acetát-sót hidrolizáltunk a címvegyületté, a 84. példában ismertetett eljárásnak megfelelően, kivéve, hogy a preparatív HPLC során 37% B oldószert alkalmaztunk. Liofilizálás után a címvegyület trifluoracetát-sóját nátriumsóvá alakítottuk át, majd a terméket CHP-20P gyantán kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 és 25:75 térfogatarányú acetonitril/víz oldószerelegyet alkalmaztunk.
•H-NMR (270 MHz, D2O): δ 2,49-2,55 (m, 1H), 2,65-2,73 (m, 1H), 2,86 (széles s, 5H), 3,43 (s, 2H), 3,82 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,70-7,18 (m, 12H).
•3C-NMR (68 MHz, D2O): δ 40,3, 43,9, 46,0,
54,4, 65,3, 73,1, 118,5, 124,0, 126,0, 128,4, 128,7,
129,6, 130,4, 130,9, 131,2, 133,0, 138,7, 139,6, 140,4,
154,4,182,7.
Tömegspektrometria: (M+H)=485+.
[a]D=-4,2° (c=0,5; metanol).
HPLC: >97%-os tisztaság; retenciós idő=17,9 perc; 1. példa szerinti körülmények.
93. példa (R),(R)-4-[l-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonilfiamino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-Nbenzil-benzamid- trifluor-acetát-só [(93) képletű vegyület]
A 84. példa szerinti eljárással előállított (R),(R)-4[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]fenil]-etil-amino]-2-fenil-etil]-benzoesav-trifluor-acetát-sót és benzil-amint alakítottunk át a címvegyületté a 86. példában ismertetett eljárásnak megfelelően, kivéve azt a módosítást, hogy a végső HPLC-tisztítás során 54% B oldószert alkalmaztunk.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,89 (s, 3H), 2,9 (dd, 1H), 3,11 (széles t, 1H), 3,26 (széles t, 1H),
3,61 (dd, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,61 (dd, 1H), 4,77 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,1 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,45 (d, 2H), 7,84 (d, 2H).
•3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,6, 40,1, 44,5,
53.9, 65,4, 70,0, 116,6, 124,3, 125,4, 126,1, 128,2,
128,5, 129,2, 129,5, 129,6, 130,0, 130,4, 133,5, 136,4,
136.9.138.7.139.9, 151,7,169,3.
Tömegspektrometria: (M+H)=560.
[a]2D2=-43,0° (c=0,5; metanol).
HPLC: 100%-os tisztaság; retenciós idő=20,4 perc; 1. példa szerinti körülmények.
94. példa (R), (R)-4-[l-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonilfamino] -fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-N-(2hidroxi-etilfbenzamid-trifluor-acetát-só [(94) képletű vegyület]
HU 220 063 Β
A 84. példa szerinti eljárással előállított (R),(R)-4[ 1 - [ [2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3 -[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil-amino]-2-fenil-etil]-benzoesav-trifluoracetát-sót és 2-amino-etanolt alakítottunk át a címvegyületté a 86. példában ismertetett eljárásnak megfelelően, kivéve azt a módosítást, hogy a végső HPLCtisztítás során 33% B oldószert alkalmaztunk.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,90 (s, 3H), 2,9 (dd, 1H), 3,11 (széles t, 1H), 3,25 (széles t, 1H), 3,47 (t, 2H), 3,61 (dd, 1H), 3,68 (t, 2H), 4,61 (dd, 1H), 4,78 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,1 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,82 (d, 2H).
•3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,6, 40,1, 43,6,
53,8, 61,5, 65,5, 69,9, 116,6, 124,2, 125,5, 126,0, 128,1, 129,1, 129,6, 130,4, 133,5, 136,4, 136,9, 138,6,
151,6,169,6.
Tömegspektrometria: (M+H)=514.
[a]]}=-41,4° (c=0,5; metanol).
HPLC: 100%-os tisztaság; retenciós idő=14,0 perc; 1. példa szerinti körülmények.
95. példa (R),(R)-N-[5-[2-[[l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2-(4fluor-fenil)-etil]-amino]-1-hidroxi-etil]-2-hidroxifenil]-metánszulfonamid [(95) képletű vegyület]
A) (R), (R)-N-2-[[l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2-(4fluor-fenil)-etil]-amino]-1-fenil-etanol-trifluoracetát-só
A címvegyületet a 60. példa A) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő, kivéve a következő módosításokat: 1. frissen előállított 4-fluor-benzil-magnézium-kloridot alkalmaztunk; és 2. az (R)-N-2[[l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-(4-fluor-fenil)-etil]amino]-1-fenil-etanol (Λ),(Λ)- és (R),(5)-diasztereomereinek 11:1 arányú keverékét preparatív HPLC útján választottuk el, amelynek során 60% B oldószert alkalmaztunk (a preparatív HPLC körülményeit lásd az 1. példa HPLC-előírásainál).
B) (R)-l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2-(4-fluor-fenil)etil-amin
A címvegyület előállítása során Miao és munkatársai általános eljárását alkalmaztuk [C. K. Miao et al., Tetrahedron Letters, 34, 2259 (1993)]. 4,0 g (8,1 mmol) (R),(R)-N-2-[[l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-(4-fluorfenil)-etil]-amino]-l-fenil-etanol 4,5 g (21,1 mmol) nátrium-perjodát 40 ml víz, 10 ml metanol és 10 ml tömény, vizes sósavoldat elegyével készített oldatát 48 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük. Részleges betöményítés után a keveréket meghígítottuk 200 ml vízzel, az így nyert keveréket 6 órán keresztül 35 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 100 ml hexánnal háromszor mostuk, és ezt követően 1 M vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával pH 10 értékig meglúgosítottuk. A vizes keveréket háromszor 200 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként olyan metilén-dikloridot alkalmaztunk, amely 2 térfogat% mennyiségben a következő összetételű elegyet tartalmazta: 10:90 térfogatarányú (tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat)/metanol. Ennek eredményeként a címvegyületet
213 mg mennyiségben nyertük.
C) (R),(R)-N-[5-[2-[[l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2-(4fluor-fenil)-etil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxifenil]-metánszulfonamid (R)-l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2-(4-fluor-fenil)-etilamint alakítottunk át (R),(R)-A-[5-[2-[[l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-2-(4-fluor-fenil)-etil]-amino]-1 -hidroxi-etil]2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamiddá a 19. példa D) és E) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően, kivéve azt a módosítást, hogy az E) lépésben a terméknek a szilikagélről történő eluálásához olyan metilén-dikloridot alkalmaztunk, amely 5 térfogat% mennyiségben a következő összetételű elegyet tartalmazta: 10:90 térfogatarányú (tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat)/ /metanol. A hidrogenolízist 10% palládium/szén katalizátor jelenlétében, 1% ecetsavat tartalmazó metanolban, hidrogén átbuborékoltatásával végeztük. A reakciókeveréket szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként olyan metilén-dikloridot alkalmaztunk, amely 3 térfogat% mennyiségben a következő összetételű elegyet tartalmazta: 10:90 térfogatarányú (tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat)/metanol.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,5-2,7 (m, 2H),
2,90 (s, 3H), 2,7-3,0 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,5-7,2 (m, 11H).
•3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 38,9, 43,1, 54,5, 66, 71,5, 101,0, 107,1, 108,1, 115,0, 115,3, 116,5, 121,0, 121,7, 124,3, 130,6, 130,7, 133,5, 133,9, 135,3,
146,9,147,9,149,2, 159,7,163,3.
Tömegspektrometria: (M+H)=489+.
HPLC: >99%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 217 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 25 perc alatt (A =10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=17,5 perc.
96. példa (R), (S)-2-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino] -fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)N-(terc-butil)-acetamid [(96) képletű vegyület]
A) (S)-2-Amino-2-(4-metoxi-fenil)-N-(terc-butil)acetamid
184 mg (2,2 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát, 548 mg (2,2 mmol) /V-[[(benzil-oxi)-karbonil]-oxi]szukcinamid és 360 mg (2 mmol) (5)-2-amino-2-(4metoxi-fenil)-ecetsav 1:1 térfogatarányú aceton/víz oldószereleggyel készített szuszpenzióját 18 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük {az 7V-[[(benzil-oxi)-karbonil]-oxi]-szukcinamid kereskedelmi forgalomban megvásárolható termék; az (S)-2-amino-2(4-metoxi-fenil)-ecetsav szintézisét a 3,517,023 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti} . A reakciókeveréket részlegesen betöményítettük, majd metilén-dikloriddal extraháltuk, a vizes oldat pH47
HU 220 063 Β értékét 1,5-re állítottuk be és etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként az (5)-2-[jV-[(benziloxi)-karbonil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-ecetsavat nyertük.
608 mg (3,2 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3etil-karbodiimid-hidroklorid, 643 mg (4,76 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol és 1 g (3,17 mmol) (ő)-2-[/V-[(benziloxi)-karbonil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-ecetsav 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 0,7 ml (6,4 mmol) A-metil-morfolint és 0,5 ml (4,8 mmol) íerc-butil-amint adtunk a keverékhez. Ezt követően a reakciókeveréket 18 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük, majd etil-acetáttal meghígítottuk, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-kloridoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot 35:65 térfogatarányú etil-acetát/hexán eluenst alkalmazva szilikagélen kromatografáltuk, és ennek eredményeként a tiszta (5)2-[A-[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)jV-(/erc-butil)-acetamidot nyertük.
Az (5)-2-[jV-[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-7V-(terc-butil)-acetamid hidrogénezését 10% palládium/szén katalizátor jelenlétében, 1:1 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószerelegyben, 0,1 MPa (1 atm) hidrogénnyomás mellett hajtottuk végre. A reakciókeveréket szűrtük és betöményítettük. A maradékként nyert címvegyület nem igényelt további tisztítást. B) (R), (S)-2-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)N-(terc-butil)-acetamid
A 19. példa D) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően (S)-2-amino-2-(4-metoxi-fenil)-7V-(íercbutil)-acetamid és (7?)-/V-[5-[2-jód-l-[(trietil-szilil)oxi]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamid oldatát 20 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten melegítettük. A kapcsolási reakció nyerstermékét izoláltuk, a 19. példa E) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően hasítottuk a trietil-szilil-étert, majd az így nyert terméket 1:3:96 térfogatarányú (tömény ammónium-hidroxid-oldat)/metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel eluálva szilikagélen kromatografáltuk. Ennek eredményeként egy túlnyomórészt (7?),(5)-2-[[2-hidroxi-2-[4(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]amino]-2-(4-metoxi-fenil)-/V-(íerc-butil)-acetamidból álló diasztereomer keveréket nyertünk. A kívánt (Λ),(ό)diasztereomert preparatív HPLC útján tisztítottuk, amelynek során 55% B oldószert alkalmaztunk. Az így nyert (/?),(ój-diasztereomert szabad bázis formájában 10% palládium/szén katalizátor jelenlétében, 1:1 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószerelegyben, 0,1 MPa (1 atm) hidrogénnyomás mellett hidrogénezve átalakítottuk a címvegyületté. A reakciókeveréket szűrtük és betöményítettük, majd a címvegyületet 0,5 mm rétegvastagságú vékonyréteg-kromatográfiás lemezeken kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:9:96 térfogatarányú (tömény ammónium-hidroxidoldat)/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk.
•H-NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,29-7,21 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 6,85-6,82 (m, 3H), 6,78 (s, 1H),
4,61 (dd, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,74-2,69 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).
•3C-NMR (75 MHz, CDC13): δ 172,35, 159,37, 148,79,134,34,130,76,128,42,124,31,124,10,121,67, 116,35, 114,21, 71,68, 66,41, 55,20, 55,04, 51,21, 38,91,28,49.
Tömegspektrometria: (M+H)=466.
[a]g= + ll,5° (c=0,34; metanol).
HPLC: 100%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 254 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 30 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő= 17,5 perc.
97. példa (R),(S)-2-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)~ N-fenil-acetamid [(97) képletű vegyület]
A 96. példa A) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően anilint átalakítottunk (5)-2-amino-2-(4-metoxi-fenil)-A-fenil-acetamiddá. A címvegyületet az (5)2-amino-2-(4-metoxi-fenil)-JV-fenil-acetamidból a 96. példa B) lépésében ismertetett eljárás szerint állítottuk elő, kivéve a következő módosításokat: 1. az (R)-N-\5[2-jód-1 -[(trietil-szilil)-oxi]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamidhoz történő kapcsolás alatt lényeges mellékreakcióként racemizálódás történt, ami szükségessé tette a két diasztereomer szilikagélen történő kromatográfiás elválasztását; és 2. az (7?),(5)-2-[[2-hidroxi-2[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-7V-fenil-acetamidot 60% B oldószer alkalmazásával preparatív HPLC útján tisztítottuk.
•H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,47 (d, 2H), 7,44-7,35 (m, 5H), 7,07 (m, 2H), 6,91-6,85 (m, 3H),
4,72 (dd, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,84 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H).
•3C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ 173,13, 161,23, 151,07,139,21,135,84,131,91,129,91,129,84, 125,83,
125,77, 125,53, 124,64, 121,48, 116,43, 115,24, 73,31, 67,71,56,18, 55,78, 39,61.
Tömegspektrometria: (M+H)=486.
[a]g= + 13,3° (c=0,36; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=18,2 perc; 96. példa szerinti körülmények.
98. példa (R),(S)-2-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)N-fen il-N-metil-acetam id [(98) képletű vegyület]
A) (S)-2-Amino-2-(4-metoxi-fenil)-N-fenil-N-metilacetamid
1,8 g (10 mmol) (5)-2-amino-2-(4-metoxi-fenil)ecetsav 1:2 térfogatarányú (1 M nátrium-hidroxid-ol48
HU 220 063 Β dat)/dioxán eleggyel készített, 4 °C hőmérsékletű oldatához 2,4 g (11 mmol) di(íerc-butil)-dikarbonátot adtunk {az (5)-2-amino-2-(4-metoxi-fenil)-ecetsav előállítási eljárását a 3,517,023 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti; a di(íerobutil)dikarbonát kereskedelmi forgalomból beszerezhető termék}. A reakciókeveréket 1,5 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük, majd részlegesen betöményítettük, a maradék pH-értékét 2-re állítottuk be, majd etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként az (S)-2-[Y-[(/erc-butil)-karbonil]-amino]-2-(4-rnetoxi-fenil)-ecetsavat nyertük.
660 mg (2,7 mmol) 2-etoxi-l-(etoxi-karbonil)-1,2dihidrokinolin és 600 mg (2,14 mmol) (S)-2-[N-[(tercbutil)-karbonil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-ecetsav 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 2,13 mmol Nmetil-anilint adtunk, majd a keveréket 18 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket betöményítettük, a maradékhoz etil-acetátot adtunk, majd az így nyert oldatot egymást követően vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 1 M sósavoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 30:70 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként tiszta (5)-2-[Y-[(terc-butil)-karbonil]-amino]-2-(4-metoxi-fenilj-Y-fenil-Y-metil-acetamidot nyertünk.
Az (5)-2-[Y-[(/erc-butil)-karbonil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-/V-fenil-jV-metil-acetamidot 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldatban 1,5 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket betöményítettük, a maradékot etil-acetátban feloldottuk, az oldatot egymást követően vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, majd telített, vizes nátrium-kloridoldattal egyszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Az így nyert (ő)2-amino-2-(4-metoxi-fenil)-Y-fenil-Y-metil-acetamidot közvetlenül felhasználtuk.
B) (R), (S)-2-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)N-fenil-N-metil-acetamid
Az (5)-2-amino-2-(4-metoxi-fenil)-Y-fenil-Ymetil-acetamidot a 19. példa D), E) és F) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve a következő módosításokat: 1. a D) lépésben a reakciókeveréket 40 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítettük, és így elsődlegesen az (R),(5)-diasztereomer képződött, amelyet szilikagélkromatográfiával választottunk el az (/?),(/?)-izomertől;
2. az E) lépésben az (7?),(ó)-diasztereomert preparatív HPLC segítségével tisztítottuk meg az (/?),(/?)-izomertől, amelynek során 60% B oldószert alkalmaztunk (a preparatív HPLC körülményeit lásd az 1. példa HPLCelőírásainál); és 3. az F) lépésben a 0,1 MPa hidrogénnyomás mellett végzett hidrogenolízist követően elhagytuk a HPLC-tisztítást.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 7,39-7,30 (m,
4H), 7,03-6,83 (m, 8H), 4,96 (s, 1H), 4,82 (m, 1H),
3,78 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 2,90 (s, 3H),
2,76 (m, 1H).
•3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 168,22, 162,69, 151,63,142,47,133,72,131,79,131,01,129,95,128,94, 126,12, 125,40, 124,36, 122,92, 116,59, 115,75, 70,02, 63,34, 55,91, 52,66,39,61, 38,32.
Tömegspektrometria: (M+H)=500.
[a]22=+42,3° (c=0,35; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő= 18,4 perc; 96. példa szerinti körülmények.
99. példa (R), (S)-2-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)N-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid [(99) képletű vegyület]
A) (S)-2-Amino-2-(4-metoxi-fenil)-N-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid
600 mg (2,14 mmol), a 98. példa A) lépésében ismertetett eljárással előállított (5)-2-[Y-[(íerc-butil)karbonil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-ecetsav, 290 mg (2,13 mmol) l-hidroxi-7-aza-benzotriazol és 366 mg (2,7 mmol) 3,4-metilén-dioxi-anilin 5 ml Y,Y-dimetilformamiddal készített, 0 °C hőmérsékletű oldatához argonatmoszféra alatt 409 mg (2,13 mmol) l-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adtunk. A reakciókeveréket 18 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk etil-acetáttal, és az így nyert keveréket egymást követően vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 1 M sósavoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A szilikagélen, 30:70 térfogatarányú etilacetát/hexán eluenssel végzett kromatográfia eredményeként nyert tiszta (ó)-2-[Y-[(/erc-butil)-karbonil]amino]-2-(4-metoxi-fenil)-Y-(3,4-metilén-dioxi-fenil)acetamidot a 98. példa A) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté.
B) (R), (S)-2-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)N-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid
Az (5)-2-amino-2-(4-metoxi-fenil)-Y-(3,4-metiléndioxi-fenil)-acetamidot a 19. példa D), E) és F) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve a következő módosításokat: 1. a
D) lépésben a reakciókeveréket 60 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítettük, és így elsődlegesen az (R),(ó)-diasztereomer képződött; az (7?),(Á)-izomertől történő elválasztáshoz egy második szilikagél-kromatográfiára volt szükség, amelynek során eluensként 40:60 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel eluáltuk. Ilyet alkalmaztunk; és 2. az F) lépésben a szabad amin formájában lévő vegyület 0,1 MPa hidrogénnyomás mellett végzett hidrogenolízisét követően elhagytuk a HPLC-tisztítást; a címvegyületet szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95-10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet használtunk.
HU 220 063 Β
H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,38 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,90-6,81 (m, 3H), 6,79 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,89 (s, 2H), 4,69 (dd, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,83 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H).
3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 173,21, 161,12, 151,07,149,05,145,80,135,89,133,41,132,35,129,79, 125,78,124,66,116,34,115,19,114,70,108,88,103,73, 73,46, 67,79,56,33, 55,75, 39,60.
Tömegspektrometria: (M+H)=473.
[<x]$=+7,3° (c=0,30; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő= 18,5 perc; 96. példa szerinti körülmények.
100. példa (R),(S)-2-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonilflamino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)N-(4-klór-fenil)-acetamid [(100) képletű vegyület]
A 99. példa A) lépésében ismertetett eljárással analóg módon, p-klór-anilinből előállított (5)-2-amino-2(4-metoxi-fenil)-A-(4-klór-fenil)-acetamidot a 99. példa B) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve a következő módosításokat: 1. a 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel szilikagélen végzett kromatográfiát követően nyert (7?),(5)-2-[[2-(benzil-oxi)-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4metoxi-fenil)-iV-(4-klór-fenil)-acetamidot preparatív HPLC útján tovább tisztítottuk, amelynek során 58% B oldószert alkalmaztunk; és 2. a szilikagélen végzett kromatográfia után nyert címvegyületet preparatív HPLC útján tovább tisztítottuk, amelynek során 57% B oldószert alkalmaztunk, és a címvegyületet szabad bázis formájában izoláltuk.
H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,48 (dd, 2H), 7,46-7,28 (m, 3H), 7,27 (dd, 2H), 7,07 (dd, 1H),
6,90 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 4,70 (dd, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,85 (dd, 1H), 2,73 (dd, 1H).
3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 173,43, 161,13, 151,03, 138,07, 135,85, 132,11, 130,26, 129,75, 125,71, 124,59, 122,72, 116,36, 115,18, 73,42, 67,78, 56,26, 55,74, 39,58.
Tömegspektrometria: (M+H)=520.
[a]^=+8,3° (c=0,30; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=21,7 perc; 96. példa szerinti körülmények.
101. példa (R), (S)-2-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonilflamino] -fenil]-etil]-amino]-2-metil-2-(4-metoxifenil)-N-fenil-acetamid [(101) képletű vegyület]
A) (S)-2-Amino-2-metil-2-(4-metoxi-fenil)-N-fenilacetamid
446 mg (2 mmol) etil-(S)-2-amino-2-(4-metoxi-fenil)-2-metil-acetát 1:1 térfogatarányú 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat/etanol eleggyel készített oldatát két órán keresztül 75 °C hőmérsékleten melegítettük, majd lehűtöttük és betöményítettük [az etil-(5)-2-amino-2-(4-metoxi-fenil)-2-metil-acetátot 4-metoxi-acetofenonból az 5,268,375 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő]. Az így kapott nyerssavat di(íerc-butil)dikarbonát feleslegével reagáltattuk, amelynek eredményeként (5)-2-[/V-[(ferc-butil)-karbonil]-amino]-2-metil-2-(4-metoxi-fenil)-ecetsavat nyertünk. Ezt a vegyületet a következők szerint alakítottuk át a címvegyületté: 1. az (ó)-2-[A-[(íerc-butil)-karbonil]-amino]-2-metil-2(4-metoxi-fenil)-ecetsavat a 96. példa A) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően anilinnel kapcsoltuk; és 2. a 98. példa A) lépésében ismertetett eljárás szerint eltávolítottuk a BOC védőcsoportot.
B) (R),(S)-2-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-metil-2-(4-metoxi-fenil)-N-fenil-acetamid
Az (5)-2-amino-2-metil-2-(4-metoxi-fenil)-A-fenilacetamidot a 19. példa D), E) és F) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve a következő módosításokat: 1. az E) lépésben a deszililezett anyagot 2:3 térfogatarányú etilacetát/toluol oldószereleggyel eluáltuk szilikagélről; 2. az F) lépésben a szabad bázis formájában lévő vegyület 0,1 MPa (1 atm) hidrogénnyomás alatt végzett hidrogenolízisét követően a címvegyületet szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 4:96 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet használtunk.
H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 1,72 (s, 3H), 2,58 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 2,86 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,68 (dd, 1H), 6,88 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,42 (m, 5H).
’C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 22,7, 39,6, 52,4,
55,8, 65,7, 74,1, 114,8, 116,4, 121,5, 124,7, 125,4,
125,7, 125,8, 128,6, 129,8, 136,2, 139,3, 151,0, 160,5, 176,0.
Tömegspektrometria: (M+H)=500.
[a]22=-48,2° (c=0,9; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő= 17,1 perc; 96. példa szerinti körülmények.
102. példa (R), (R)-2-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)N-fenil-acetamid [(102) képletű vegyület]
1,8 g (10 mmol) (7?)-2-amino-2-(4-metoxi-fenil)ecetsavat (amelynek előállítási eljárását a 3,517,023 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti) a 98. példában ismertetett reakciósomak megfelelően alakítottunk át a címvegyületté, kivéve a következő módosításokat: a B) lépésben a deszililezett anyagot először szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:99 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet használtunk, majd 60% B oldószert alkalmazva preparatív HPLC útján tisztítottuk, ezt követően szabad bázissá alakítottuk át, amelyet végül hidrogenolizáltunk, és igy nyertük a címvegyületet.
H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 7,48 (d, 2H), 7,45-7,24 (m, 5H), 7,08 (m, 2H), 6,92-6,84 (m, 3H),
HU 220 063 Β
4,72 (dd, ΙΗ), 4,31 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,88 (s, 3H),
2.86- 2,67 (m, 2H).
>3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 173,30, 161,18, 151,01, 139,26, 136,01, 132,09, 129,87, 125,81, 125,58, 125,52, 124,55, 121,49, 116,45, 115,21, 73,37, 67,84, 56,24, 55,78,39,57.
Tömegspektrometria: (M+H)=486.
[a]g=-53,3° (c=0,22; metanol).
HPLC: 98,5%-os tisztaság; retenciós idő=18,9 perc; 96. példa szerinti körülmények.
103. példa (R),(S)-2-Fenil-2-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metilszulfonil)-amino] -fenil]-etil]-amino] -N-fenil-acetamid [(103) képletű vegyület] (5)-Fenil-glicint a 98. példa A) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően 2-amino-2-fenil-A-fenilacetamiddá alakítottunk át. A címvegyületet a 99. példa B. lépésében ismertetett eljárás szerint alakítottuk ki a 2-amino-2-fenil-A-fenil-acetamidból, kivéve a következő módosításokat: a deszililezett anyagot 56% B oldószert alkalmazva preparatív HPLC útján tisztítottuk, majd ezt követően szabad bázissá alakítottuk át, amelyet hidrogenolizáltunk, és így nyertük a címvegyületet.
‘H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,47 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,45-7,25 (m, 6H), 7,10-7,05 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 4,72 (dd, 1H), 4,34 (s, 1H), 2,89 (s, 3H),
2.87- 2,84 (m, 2H), 2,77 (dd, 2H).
‘3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 173,15, 151,07, 140,35, 139,20, 135,92, 129,87, 129,30, 128,69,
125,78, 125,55, 124,69, 121,49, 116,43, 73,49, 68,51, 56,44, 39,60.
Tömegspektrometria: (M+H)=456.
[a]jj=+8,3° (c=0,20; metanol).
HPLC: 97%-os tisztaság; retenciós idő=15,8 perc; 96. példa szerinti körülmények.
104. példa (R),(S)-2-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-Nbenzil-acetamid [(104) képletű vegyület]
Benzil-aminból a 98. példa A) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően (5)-2-amino-2-(4-metoxi-fenil)A-benzil-acetamidot állítottunk elő, kivéve azt a módosítást, hogy elhagytuk a szilikagélen végzett kromatografálást. Az (5)-2-amino-2-(4-metoxi-fenil)-A-benzilacetamidot ezt követően a 98. példa B) lépésében ismertetett eljárás szerint alakítottuk át a címvegyületté, kivéve a következő módosítást: a 2-[[2-(trietil-szilil)-oxi-2[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]amino]-2-(4-metoxi-fenil)-A-benzil-acetamid (R),(R)és (R),(5)-diasztereomereinek elválasztása szükségessé tett egy szilikagélen végzett második kromatografálást is, amelynek során eluensként 30:70 térfogatarányú etil-acetát/toluol oldószerelegyet alkalmaztunk.
•H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,47 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,27-7,15 (m, 5H), 7,02 (m, 3H), 6,87 (d,
1H), 5,00 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,41 (q, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,02-2,86 (m, 2H), 2,91 (s, 3H).
‘3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 168,56, 162,80, 151,75,139,31,133,66,131,68,129,57,128,51,128,42, 126,15, 125,45, 124,50, 124,13, 116,61, 115,89, 69,85, 64,26, 55,94, 53,00,44,31,39,64.
Tömegspektrometria: (M+H)=500.
[a]jj=+45,9° (c=0,31; metanol).
HPLC: 99,9%-os tisztaság; retenciós idő =18,1 perc; 96. példa szerinti körülmények.
105. példa (R),(S)-2-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-Nciklohexil-acetamid [(105) képletű vegyület]
Ciklohexil-aminból a 98. példa A) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően (5)-2-amino-2-(4-metoxifenil)-A-ciklohexil-acetamidot állítottunk elő. Az (5)-2amino-2-(4-metoxi-fenil)-jV-ciklohexil-acetamidot ezt követően a 98. példa B) lépésében ismertetett eljárás szerint alakítottuk át a címvegyületté, kivéve a következő módosításokat: 1. a 2-[[2-(trietil-szilil)-oxi-2-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]2-(4-metoxi-fenil)-A-ciklohexil-acetamid (R),(R)- és (7?),(5)-diasztereomereinek elválasztása szükségessé tett egy szilikagélen végzett második kromatografálást is, amelynek során eluensként 40:60 térfogatarányú etilacetát/toluol oldószerelegyet alkalmaztunk; 2. az E) lépésben a visszamaradt (7?),(/?)-diasztereomert preparatív HPLC útján választottuk el az (7?),(5)-diasztereomertől, amelynek során 65% B oldószert használtunk (a preparatív HPLC körülményeit lásd az 1. példa HPLC-előírásainál); és 3. az F) lépésben a HPLC-tisztítás során 50% B oldószert alkalmaztunk, majd ezt követően a címvegyületet szabad bázis formájában szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 8:92 metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet használtunk.
‘H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 7,37 (d, 1H), 7,29 (dd, 2H), 7,03 (dd, 1H), 6,89 (m, 3H), 4,66 (dd, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,92-2,62 (m, 2H), 1,81-1,56 (m, 5H), 1,35-1,11 (m, 5H).
*3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 174,04, 161,02, 150,91,135,91,132,54, 129,69,125,86, 125,66,124,36, 116,33, 115,03, 73,30, 67,14, 56,23, 55,74, 39,61, 33,68, 33,54, 26,57, 26,05.
Tömegspektrometria: (M+H)=492.
[α]$=+9,2° (c=0,10; metanol).
HPLC: 98%-os tisztaság; retenciós idő=19,8 perc; 96. példa szerinti körülmények.
106. példa (R),(R)-4-[l-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-N-hidroxi-benzamid-trifluor-acetát-só [(106) képletű vegyület]
A 84. példa szerinti eljárással előállított (R),(R)-4[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]fenil]-etil-amino]-2-fenil-etil]-benzoesav-trifluor-ace51
HU 220 063 Β tát-só és hidroxil-amin reakciójával, a 86. példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő a címvegyületet, kivéve azt a módosítást, hogy a végső HPLCtisztítás során 28% B oldószert alkalmaztunk.
‘H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,90 (s, 3H),
2,9 (m, 1H), 3,0-3,3 (m, 2H), 3,61 (széles d, 1H),
4,61 (széles d, 1H), 4,82 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,01 (széles s, 3H), 7,14 (széles s, 3H), 7,32 (széles s, 1H), 7,46 (széles s, 2H), 7,72 (széles s, 2H).
I3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,6, 40,1, 53,9,
65,4, 70,0, 116,6, 124,4, 125,4, 126,1, 128,2, 129,1,
129,6,130,1,130,4,133,5,136,3,138,9,151,7.
Tömegspektrometria: (M+H)=486.
[a]^=-43,2° (c=0,5; metanol).
HPLC: >99%-os tisztaság; retenciós idő=12,5 perc; 1. példa szerinti körülmények.
107. példa (R), (S)-2-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino] -fenil]-etil]-amino]-3-(4-metoxi-fenil)N-fenil-propionamid [(107) képletű vegyület]
Kereskedelmi forgalomban kapható jV-[[(benziloxi)-karbonil]-oxi]-szukcinimid és (5)-2-amino-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav reakciójával, a 96. példa A) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően (5)-2-[7V-[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat állítottunk elő.
500 mg (1,5 mmol) (5)-2-[/V-[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav, 672 mg (1,5 mmol) (l-benzotriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-[hexafluoro-foszfát] (BOP), 167 μΐ (1,5 mmol) A-metil-morfolin és 140 mg (1,5 mmol) 5 ml A/TV-dimetil-formamiddal készített oldatát 18 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket ezt követően meghígítottuk etil-acetáttal, az így nyert keveréket egymást követően vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilkagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:99 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az ily módon 84%os kitermeléssel nyert (5)-2-[A-(benzil-oxi)-karbonil]amino]-3-(4-metoxi-fenil)-A-fenil-propionamidot a 96. példa A) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át (5)-2-amino-3-(4-metoxi-fenil)-A-fenilpropionamiddá.
A címvegyületet az (5)-2-amino-3-(4-metoxi-fenil)JV-fenil-propionamidból úgy állítottuk elő, hogy először a 19. példa D) és E) lépésében ismertetett eljárást hajtottuk végre, majd a 99. példa B. lépése szerinti reakciókörülmények alkalmazásával végeztük a hidrogenolízist.
‘H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 7,41-7,24 (m, 5H), 7,13-7,01 (m, 4H), 6,84-6,79 (m, 3H), 4,65 (t, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,45 (t, 1H), 3,04-2,97 (m, 1H), 2,90-2,68 (m, 3H), 2,86 (s, 3H).
13C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 174,13, 160,14, 150,95, 138,92, 135,66, 131,31, 130,19, 129,79,
125,78, 125,61, 124,46, 121,55, 116,34, 115,07, 73,09, 65,63, 56,38, 55,64, 39,54, 39,39.
Tömegspektrometria: (M+H)=500.
[a]g=-34,6° (c=0,35; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=18,7 perc; 96. példa szerinti körülmények.
108. példa (R),(R)-2-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-3-(4-metoxi-fenil)N-fenil-propionamid [(108) képletű vegyület]
2,0 g (6,35 mmol) kereskedelmi forgalomban beszerezhető (R)-7V-(Zerc-butoxi-karbonil)-tirozin, 1,3 ml (14 mmol) dimetil-szulfát, 1,93 g (14 mmol) káliumkarbonát és 185 mg (0,7 mmol) 18-korona-6-éter (1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán) 30 ml toluollal készített keverékét 5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, vízzel meghígítottuk, majd a szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel szilikagélen kromatografáltuk. Az ily módon nyert metil-(/f)-2-[A[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-3-(4-metoxi-fenil)-propionát hidrolízisét úgy végeztük, hogy a vegyületet 6 ml 2:1 térfogatarányú metanol/víz oldószerelegyben 185 mg (4,6 mmol) nátrium-hidroxiddal 0 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül kevertettük. A reakciókeveréket betöményítettük, a maradék pH-értékét 2-re állítottuk be, majd etil-acetáttal kétszer extraháltuk és betöményítettük. A nyerssavat a 98. példa A) lépésében ismertetett körülmények között anilinnal kapcsoltuk, majd a 96. példa A) lépésében ismertetett körülmények alkalmazásával hidrogenolízist végeztünk, amelynek eredményeként az (R)-2-amino-3-(4-metoxi-fenil)-7V-fenilpropionamidot nyertük. A címvegyületet a 19. példa D), E) és F) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő az (R)-2-amino-3-(4-metoxi-fenil)/V-fenil-propionamidból, kivéve a következő módosításokat: 1. a D) lépés termékét nem tisztítottuk; 2. az E) lépésben a terméket szilikagélen kétszer kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:197 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk; és 3. az F) lépésben a szabad bázis formájában lévő vegyület 0,1 MPa (1 atm) hidrogénnyomás alatt végzett hidrogenolízisét követően a címvegyületet 48% B oldószert alkalmazva preparatív HPLC útján tisztítottuk, majd a címvegyületet szabad bázis formájában izoláltuk.
‘H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 7,44-7,25 (m, 5H), 7,11-6,97 (m, 3H), 7,01 (dd, 1H), 6,83-6,78 (m, 3H), 4,63 (t, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,45 (dd, 1H), 3,02-2,95 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,85-2,69 (m, 3H).
13C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 174,59, 160,11,
150.90, 139,03, 135,63, 131,34, 130,39, 129,82,
125.90, 125,58, 124,26, 121,61, 116,40, 115,07, 73,37, 66,06, 56,59, 55,72, 39,54, 39,39.
Tömegspektrometria: (M+H)=500.
[a]2D2=+4,2° (c=0,15; metanol).
HU 220 063 Β
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=19,0 perc;
96. példa szerinti körülmények.
109. példa (R), (S)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-(4-metoxi-fenil)-2oxo-2-(l-piperidinil)-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid [(109) képletű vegyület]
A 99. példa A) lépésében ismertetett eljárással analóg módon piperidinből (5)-a-[(l-piperidinil)-karbonil]-benzil-amint állítottunk elő. Az (5j-a-[(l-piperidinil)-karbonil]-benzil-aminból a 19. példa D), E) és F) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő a címvegyületet, kivéve a következő módosításokat: 1. a D) lépésben a reakciókeveréket 60 órán keresztül 75 °C hőmérsékleten melegítettük; és 2. az F) lépésben a deszililezett terméket szabad bázis formájában 0,1 MPa (1 atm) hidrogénnyomás alatt hidrogenolizáltuk, majd a címvegyületet szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 8:92 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet használtunk.
‘H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 0,90 (m, 1H), 1,38 (m, 2H), 1,53 (m, 3H), 2,60 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H), 2,92 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,60 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,02 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,30 (d, 1H).
13C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 25,3, 26,7, 26,9,
39.6, 44,7, 47,5, 55,7, 55,8, 62,9, 73,5, 115,5, 116,5,
124,3, 125,7, 126,0, 130,3, 131,3, 135,8, 151,1, 161,2,
171.6.
Tömegspektrometria: (M+H)=478.
[a]2D2=+53,9° (c=0,3; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=17,2 perc; 96. példa szerinti körülmények.
110. példa (R),(S)-2-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino] -fenil]-etil]-amino]-2-metil-2-(4-metoxifenil)-N-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid [(110) képletű vegyület]
A) (S)-2-Amino-2-metil-2-(4-metoxi-fenil)-N-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid
A 101. példa A) lépése szerinti eljárással előállított (5)-2-[jV-[(íerc-butil)-karbonil]-amino]-2-metil-2-(4-metoxi-fenil)-ecetsavat a 99. példa A) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően 3,4-metilén-dioxi-anilinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 30:70 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert tiszta (S)-2-[A-[(terc-butil)-karbonil]-amino]-2-metil-2-(4-metoxi-fenil)-A-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamidot ezt követően a 98. példa A) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté.
B) (R), (S)-2-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-metil-2-(4-metoxi-fenil)-N-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid (5)-2-Amino-2-metil-2-(4-metoxi-fenil)-7V-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamidot a 19. példa D), E) és F) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottunk át a címvegyületté, kivéve a következő módosításokat: 1. a D) lépésben a kapcsolási reakciókeveréket 96 órán keresztül 115 °C hőmérsékleten melegítettük, amelynek eredményeként egy olyan keveréket nyertünk, amely a várt szililezett terméket és ennek a deszililezett származékát tartalmazta; a keveréket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során a szililezett terméket 1:199 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel eluáltuk, míg a deszililezett származék elúciójához 3:197 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk; 2. az E) lépésben a deszililezés és a szilikagélen végzett kromatografálás után a D) és az E) lépésben nyert valamennyi (7?),(S)-2[[2-hidroxi-2-[4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-metil-2-(4-metoxi-fenil)-7V(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid-frakciót egyesítettük, majd preparatív HPLC útján tovább tisztítottuk, amelynek során 56% B oldószert alkalmaztunk; és 3. az F) lépésben a szabad bázist 0,1 MPa (1 atm) hidrogénnyomás alatt hidrogenolizáltuk, majd a címvegyületet szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metiléndiklorid oldószerelegyet használtunk.
‘H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,40 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,87 (m, 3H),
6,73 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 4,66 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,77 (dd, 1H), 2,56 (dd, 1H), 1,70 (s, 3H).
I3C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ 175,76, 160,44, 150,94,148,98,145,70,136,14, 133,55, 128,59, 125,69, 124,74, 116,36, 114,77, 108,84, 103,74, 102,53, 74,02, 65,56, 55,71, 52,40, 39,58,22,57.
Tömegspektrometria: (M+H)=544.
[a]2D2=-64,8° (c=0,20; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=17,l perc; 96. példa szerinti körülmények.
111. példa (R), (R), (R)-N-[5-[2-[[l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2fenil-etil]-amino]-l-hidroxi-propil]-2-hidroxi-fenil]metánszulfonamid [(111) képletű vegyület]
A) 4-(Benzil-oxi)-3-nitro-benzaldehid
50,6 g (300 mmol) 4-hidroxi-3-nitro-benzaldehid 250 ml vízmentes A/N-dimetil-formamiddal készített oldatához argonatmoszféra alatt 20 °C hőmérsékleten kevertetés közben 14,6 g (360 mmol) 60% olajos nátrium-hidrid-diszperziót adtunk, majd 30 perc elteltével 79 g (460 mmol) benzil-bromidot mértünk a keverékhez. A reakciókeveréket négy órán keresztül, a reakció teljessé válásáig 70 °C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően lehűtöttük, a reakciót víz hozzáadásával leállítottuk, majd a keveréket meghígítottuk 1,3 liter jeges vízzel. Az így nyert sárga csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, majd levegőn szárítottuk. A szilárd anyagot 30:70 térfogatarányú toluol/hexán oldószerelegyből átkristályosítottuk, és így 69,7 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
Β) 1 -[4-(Benzil-oxi)-3-nitro-fenil]-propilén
63,3 g (170,5 mmol) etil-trifenil-foszfónium-bromid 270 ml vízmentes tetrahidrofúránnal készített, ke53
HU 220 063 Β vertetett szuszpenziójához argonatmoszféra alatt 20 °C hőmérsékleten hozzáadtuk egy 70:30 térfogatarányú ciklohexán/dietil-éter oldószereleggyel készített 1,8 M fenil-lítium-oldat 91 milliliterét (163 mmol). Harminc perc elteltével a reakciókeveréket -78 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd injekciós tűn keresztül 25 perc alatt hozzáadtuk 38,96 g (151,6 mmol) 4-(benzil-oxi)-3-nitro-benzaldehid 138 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 60 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten tartottuk, majd egy éjszakán át 20 °C hőmérsékleten kevertettük, és ezt követően 400 ml hexánt adtunk hozzá. A felülúszót dekantáltuk, és a szilárd anyagot további tetrahidrofúrán/hexán oldószerelegygyel kétszer kevertettük, majd a felülúszókat dekantáltuk. Az egyesített felülúszókat betöményítettük, és a maradékként nyert, 1:1 arányú cisz-Ztransz-izomer keverék formájában lévő, 11,33 g mennyiségű címvegyületet szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0:100—>25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk.
C) transz-l-[3-[(Metil-szulfonil)-amino]-4-(benziloxi)-fenil/ -propilén
12,74 g (47,3 mmol) l-[4-(benzil-oxi)-3-nitro-fenil]-propilén és 53,4 g (237 mmol) ón(II)-klorid-víz (1/2) 200 ml etil-acetáttal készített keverékét egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük és előbb 100 ml hexánt adtunk hozzá, majd ezt követően erőteljes kevertetés közben 41 g (297 mmol) kálium-karbonát 35 ml vízzel készített oldatát mértük be. Az így nyert keverékhez 300 ml metilén-dikloridot és 100 g nátrium-szulfátot adtunk, majd az egész keveréket celiten szűrtük keresztül. A szűrletet betöményítettük, és a maradékot szilikagélen kétszer kromatografáltuk, amelynek során eluensként 7:93—>17:83 térfogatarányú dietil-éter/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 3,66 g mennyiségben és a transz-Zcisz-izomerék 98:2 arányú keverékének formájában az l-[3-amino-4-(benzil-oxi)-fenil]-propilént nyertük. A címvegyületet az 1[3-amino-4-(benzil-oxi)-fenil]-propilénből az 1. példa F) lépésének 4. részében ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő, kivéve azt a módosítást, hogy a nyersterméket 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eluenssel szilikagélen kromatografáltuk, majd az így nyert anyagot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítottuk, és így 3,11 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
D) (R),(R)-l-[3-[(Aíetil-szulfonil)-amino]-4-(benziloxi)-fenil]-l,2-propándiol
A címvegyületet a Sharpless és munkatársai által leírt eljárásnak megfelelően [K. B. Sharpless et al., J. Org. Chem., 57, 2768 (1992)] állítottuk elő. 0,55 g (5,8 mmol) metánszulfonamid, 8,1 g AD-mix-β, 45 ml víz és 45 ml íerc-butil-alkohol keverékéhez kevertetés közben 20 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 1,88 g (5,8 mmol) Zra«íz-l-[3-[(metil-szulfonil)-amino]-4-(benzil-oxi) -fenil]-propilént. A reakciókeveréket 16 órán keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 9,6 g nátriumszulfitot, újabb 30 percen át kevertettük, és ezt követően meghígítottuk vízzel. A keveréket metilén-dikloriddal négyszer extraháltuk, majd a szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 50:50—>100:0 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,71 g mennyiségben nyertük a címvegyületet, amely 98,6%-os enantiomerfelesleggel (ee) rendelkezik.
E) (R),(S)-l-[3-[(Metil-szulfonil)-amino]-4-(benziloxi)-fenil]-2-metil-oxircm
0,83 g (2,36 mmol) (/?),(/?)-l-[3-[(metil-szulfonil)amino]-4-(benzil-oxi)-fenil]-l,2-propándiol és 1,0 g (5,24 mmol) p-toluolszulfonil-klorid 4 ml piridinnel készített keverékét argonatmoszféra alatt 4 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően 6 csepp vizet, majd toluolt adtunk a reakciókeverékhez és 0 °C hőmérsékleten nagyvákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kétszer kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80->50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,39 g mennyiségben nyertük az (R),(R)-1 -hidroxi-1 -[3- [(metil-szulfonil)-amino]-4-(benzil-oxi)-fenil]-2-propil-tozilátot.
0,16 g (0,32 mmol) (7?),(/?)-l-hidroxi-l-[3-[(metilszulfonil)-amino]-4-(benzil-oxi)-fenil]-2-propil-tozilát 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszféra alatt 0 °C hőmérsékleten kevertetés közben hozzáadtuk lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid [LiN(TMS)2] tetrahidrofuránnal készített 1,0 M oldatának 0,72 milliliterét (0,72 mmol). A reakciókeveréket 3 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk 10 térfogatrész hexánnal és metilén-dikloriddal, majd bepárlás nélkül szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90->25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A 72 mg mennyiségben nyert címvegyület 98% tisztaságú volt, az anyag 2% íranszepoxidot tartalmazott.
F) (R), (R), (R)-N-[5-[2-[[l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2fenil-etil]-amino]-1-hidroxi-propil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid mg (0,21 mmol) (7?),(5)-l-[3-[(metil-szulfonil)amino]-4-(benzil-oxi)-fenil]-2-metil-oxirán és 0,40 g (1,66 mmol), a 60. példa B) lépésében ismertetett eljárással előállított (/?)-l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-feniletil-amin keverékét argonatmoszféra alatt 16 órán keresztül 130 °C hőmérsékleten melegítettük. Lehűtés után a terméket szilikagélen négyszer kromatografáltuk, amelynek során eluensként sorrendben a következő oldószerelegyeket alkalmaztuk: 1. 1 térfogat% [10 térfogat% tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat/metanol]/metilén-diklorid; 2.5:95->8:92 térfogatarányú aceton/toluol; 3. 4:96-+8:92 térfogatarányú aceton/toluol; 4. 0,5—>1 térfogat% [10 térfogat% tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat/metanol]/metilén-diklorid. Ily módon 32 mg mennyiségben nyertük az (R),(R),(R)-N-\5[2-[[l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-lhidroxi-propil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamidot, amelyet a 95. példa C) lépésében ismertetett hidrogenolízissel alakítottunk át a címvegyületté (18 mg).
HU 220 063 Β
Ή-NMR (270 MHz, 5% CD3OD/CDC13): δ 0,79 (d, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,67 (t, 1H), 4,02 (d, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,7 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,1-7,4 (m,4H).
13C-NMR (68 MHz, 5% CD3OD/CDC13): δ 148,2,
147.6, 146,5, 138,5, 137,9, 133,9, 129,2, 128,1, 126,1,
124.7, 123,9, 122,0, 120,3, 115,3, 107,9, 106,9, 100,8,
76,5,63,4, 57,9,44,5, 38,5,17,7.
Tömegspektrometria: (M+H)=483.
HPLC: 97%-os tisztaság, Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0x150 mm); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás 217 nm-nél; gradienselúció: 0-100% B 40 perc alatt (A=10% metanol, 90% víz, 0,2% foszforsav; B=90% metanol, 10% víz, 0,2% foszforsav); retenciós idő=23,8 perc.
112. példa (R), (S), (R)-N-[5-[2-[[l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2fenil-etil]-amino]-1-hidroxi-propil]-2-hidroxifenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só [(112) képletű vegyület]
A) (R), (S), (R)-N-[5-[2-[[l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2fenil-etil]-amino]-l-(trietil-szilil)-oxi-propil]-2(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamid
0,39 g (0,77 mmol), a 111. példa E) lépésében ismertetett eljárással előállított (/?),(/?)-l-hidroxi-l-[3-[(metil-szulfonil)-amino]-4-(benzil-oxi)-fenil]-2-propil-tozilát, 0,20 g (2,9 mmol) imidazol, 15 mg (0,12 mmol) DMAP és 0,35 ml (0,34 g, 2,3 mmol) trietil-szilil-klorid 5 ml vízmentes A/JV-dimetil-formamiddal készített oldatát argonatmoszféra alatt több órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk 1:3 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel. A szerves fázist egymást követően vízzel, telített, vizes réz(II)szulfát-oldattal kétszer és vízzel kétszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot 15:85—>25:75 térfogatarányú etilacetát/hexán eluenssel szilikagélen kromatografáltuk, és így 0,47 g mennyiségben az (7?),(7?)-l-[(trietil-szilil)oxi]-l-[3-[(metil-szulfonil)-amino]-4-(benzil-oxi)-fenil]-2-propil-tozilátot nyertük, amelyet a 60. példa B) lépésében ismertetett eljárással előállított (/?)-l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil-aminnal argonatmoszféra alatt 5 órán keresztül 144 °C hőmérsékleten melegítettünk. Lehűtés után a keveréket szilikagélen kétszer kromatografáltuk, amelynek során eluensként sorrendben a következő oldószerelegyeket alkalmaztuk: 1. 0,4->9 térfogat% [10 térfogat% tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat/metanol]/metilén-diklorid; és 2. 15:85 térfogatarányú etil-acetát/hexán.
B) (R),(S),(R)-N-[5-[2-[[l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2fenil-etil]-amino]-l-hidroxi-propil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid
A 19. példa E) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően, tetrabutil-ammónium-fluorid (TBAF) alkalmazásával (7?),(5),(R)-/V-[5-[2-[[l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-l-(trietil-szilil)-oxi-propil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamidot deszilileztünk; a hivatkozott eljárást a következőkben módosítottuk: 1. a reakció kétórás, 60 °C hőmérsékleten végzett melegítést igényelt; és 2. a 25:75->50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán eluenssel végzett kétszeri kromatografálás eredményeként a 93% tisztaságú, (R) ,(5),(R)-A-[5-[2-[[l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-l-hidroxi-propil]-2-(benzil-oxi)-fenil]metánszulfonamidot nyertük, amelyet a 95. példa C lépésében ismertetett hidrogenolízissel alakítottunk át a szabad bázis formájában lévő címvegyületté. A vegyületet szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk, majd a címvegyületet trifluor-acetát-só formájában izoláltuk.
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) szabad bázis: δ
0,71 (d, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,6-3,0 (m, 3H), 3,88 (t, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,8 (s, 3H), 5,91 (s, 2H), 6,6-6,9 (m, 5H), 7,0-7,3 (m, 6H).
•3C-NMR (68 MHz, CDC13) szabad bázis: δ
148,8, 148,0, 138,0, 136,5, 133,0, 129,1, 128,4, 126,5,
125,2, 123,7, 122,2, 120,8, 116,2, 108,1, 107,1, 101,0,
74,3, 62,0, 55,5,44,9, 38,7,14,4.
Tömegspektrometria: (M-H)=483; (M+H)=485. HPLC: 97%-os tisztaság; retenciós idő=24,3 perc;
128. példa szerinti körülmények.
113. példa (R), (S)-2-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-metil-2-(4-metoxi-fenil)-N-(4-klór-fenil)-acetamid [(113) képletű vegyület]
A) (S)-2-Amino-2-metil-2-(4-metoxi-fenil)-N-(4-klórfenil)-acetamid
A 101. példa A) lépése szerinti eljárással előállított (5)-2-[jV-[(íerc-butil)-karbonil]-amino]-2-metil-2-(4-metoxi-fenil)-ecetsavat a 99. példa A) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően 4-klór-anilinnel kapcsoltuk. A reakcióterméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert tiszta (S) -2-[/V-[(terc-butil)-karbonil]-amino]-2-metil-2-(4-metoxi-fenil)-A-(4-klór-fenil)-acetamidot ezt követően a 98. példa A) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté.
B) (R), (S)-2-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-metil-2-(4-metoxi-fenil)-N-(4-klór-fenil)-acetamid (5)-2-Amino-2-metil-2-(4-metoxi-fenil)-A-(4-klórfenil)-acetamidot a 19. példa D), E) és F) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottunk át a címvegyületté, kivéve a következő módosításokat: 1. a D) lépésben a kapcsolási reakciókeveréket 7 napon keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük; a terméket szilikagélen kétszer kromatografáltuk, amelynek során eluensként sorrendben a következő oldószerelegyeket alkalmaztuk: 1. 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán, és 2. 15:85 térfogatarányú etil-acetát/hexán; 2. az E) lépésben a deszililezés után az (/f),(5)-2-[[2-hidroxi-2-[4(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-metil-2-(4-metoxi-fenil)-/V-(4-klór-fenil)-acetamidot preparatív HPLC útján tisztítottuk, amelynek során 57% B oldószert alkalmaztunk; és 3. az F) lépésben a
HU 220 063 Β szabad bázist 0,1 MPa (1 atm) hidrogénnyomás alatt hidrogenolizáltuk, majd a címvegyületet preparatív HPLC útján tisztítottuk, amelynek során 52% B oldószert használtunk.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 7,41 (m, 5H), 7,26 (dd, 2H), 7,06 (dd, 1H), 6,87 (m, 3H), 4,67 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,78 (dd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 1,71 (s, 3H).
'3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 176,05, 160,47, 150,91,138,13,136,14,135,99,130,12,129,66,128,57, 125,71, 125,63, 124,71, 122,75, 116,36, 114,77, 73,97, 65,67, 55,68, 52,40, 39,58, 22,51.
Tömegspektrometria: (M+H)=534.
[a]$=-64,7° (c=0,20; metanol).
HPLC: >99%-os tisztaság; retenciós idő=20,5 perc; 96. példa szerinti körülmények.
114. példa (R),(R)-2-[4-[l-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metilszulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]fenil/-N-metil-acetamid- trifluor-acetát-só [(114) képletű vegyület]
A 91. példa szerinti eljárással előállított (R),(R)-4[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-fenil-ecetsavat a 86. példában ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,70 (s, 3H), 2,83-2,89 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,02 -3,25 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,55 (dd, 1H), 4,50 (dd, 1H), 4,71 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,99-7,04 (m, 3H), 7,14-7,17 (m, 3H), 7,30 (s, 5H).
'3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 26,5, 39,6, 40,1,
43,2, 53,7, 65,6, 70,0, 116,6, 124,4, 125,5, 126,1,
128.1, 129,6, 129,9, 130,4, 131,0, 133,5, 133,7, 136,7, 138,8,151,7,174,0.
Tömegspektrometria: (M+H)=497.
[a]2D2=-33,4° (c=0,5; metanol).
HPLC: >99%-os tisztaság; retenciós idő = 14,9 perc; 1. példa szerinti körülmények.
115. példa (R),(R)-2-[4-[l-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metilszulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-fenil]-N,N-dimetil-acetamid-trifluor-acetát-só [(115) képletű vegyület]
A 91. példa szerinti eljárással előállított (R),(R)-4[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-fenil-ecetsav-trifluoracetát-sót a 86. példában ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve azt a módosítást, hogy a preparatív HPLC során 38% B oldószert alkalmaztunk.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,85-2,95 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,0-3,3 (m, 2H), 3,58 (dd, 1H), 3,75 (s, 2H), 4,50 (dd, 1H), 4,71 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,02 (d, 3H), 7,13-7,16 (m, 3H), 7,23-7,33 (m, 5H).
'3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 36,0, 38,2, 39,6,
40.1, 40,8, 53,7, 65,6, 70,0, 116,6, 124,4, 125,5, 126,0,
128,1, 129,6, 130,0, 130,4, 131,0, 133,5, 133,6, 136,7,
138,4, 151,6,173,3.
Tömegspektrometria: (M+H)=512.
Md = _34,4° (c=0,5; metanol).
HPLC: >97%-os tisztaság; retenciós idő=16,2 perc; 1. példa szerinti körülmények.
116. példa (R),(R)-2-[4-[l-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metilszulfonil)-amino] -fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]fenil]-acetamid-trifluor-acetát-só [(116) képletű vegyület]
A 91. példa szerinti eljárással előállított (7?),(7?)-4[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-fenil-ecetsav-trifluoracetát-sót a 86. példában ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve a következő módosításokat: 1. az amidcsoport kialakítása során végül tömény ammónium-hidroxid-oldatot adtunk a reakciókeverékhez; és 2. a preparatív HPLC során 31% B oldószert alkalmaztunk.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,83-2,86 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,03-3,25 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,56 (dd, 1H), 4,50 (dd, 1H), 4,72 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,00-7,08 (m, 3H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,31 (s, 5H).
'3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,6, 40,1, 42,8,
53,7, 65,6, 70,0, 116,6, 124,4, 125,5, 126,1, 128,1,
129.6, 129,9, 130,4, 131,1, 133,5, 133,7, 136,7, 138,8,
151.7, 176,3.
Tömegspektrometria: (M+H)=484.
[a]jj=-33,4° (c=0,5; metanol).
HPLC: 98%-os tisztaság; retenciós idő=14,2 perc; 1. példa szerinti körülmények.
117. példa (R), (R)-4-[l-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-benzamid-trifluor-acetát-só [(117) képletű vegyület]
A 84. példa szerinti eljárással előállított (7?),(7?)-4[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-benzoesav-trifluor-acetát-sót a 86. példában ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve a következő módosításokat: 1. az amidcsoport kialakítása során végül tömény ammónium-hidroxid-oldatot adtunk a reakciókeverékhez; és 2. a preparatív HPLC során 31% B oldószert alkalmaztunk.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,90 (s, 3H), 2,91 (dd, 1H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,61 (dd, 1H), 4,61 (dd, 1H),
4,76 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,86 (d, 2H).
'3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,6, 40,1, 53,9, 65,5, 70,0,116,6,124,5,125,5,126,1,128,2,129,5,129,7,
129,9, 130,4, 133,5, 136,3, 136,4, 139,0, 151,7, 171,4.
Tömegspektrometria: (Μ+H)=470; és (M-H)=468.
[a]D=-42,2° (c=0,5; metanol).
HPLC: >97%-os tisztaság; retenciós idő= 13,6 perc; 1. példa szerinti körülmények.
HU 220 063 Β
118. példa (R),(R)-4-[l-[[2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino] -fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-N,N-dimetil-benzamid-trifluor-acetát-só [(118) képletű vegyület]
A 84. példa szerinti eljárással előállított (Á),(Á)-4[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metiI-szulfonil)-amino]fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-benzoesav-trifluor-acetát-sót a 86. példában ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve azt a módosítást, hogy a preparatív HPLC során 38% B oldószert alkalmaztunk.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,90 (s, 3H), 2,91 (dd, 1H), 2,92 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,60 (dd, 1H), 4,59 (dd, 1H), 4,75 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,43 (d, 2H).
'3C-NMR (68 MHz, CD30D): δ 35,6, 39,6, 39,9,
40.1, 53,8, 65,5, 69,9, 116,6, 124,3, 125,4, 126,1,
128.1, 128,8, 129,6, 130,1, 130,4, 133,5, 137,0, 138,5, 151,6,172,8.
Tömegspektrometria: (M+H)=498.
[a]D=-40,4° (c=0,5; metanol).
HPLC: 100%-os tisztaság; retenciós idő=15,5 perc; 1. példa szerinti körülmények.
119. példa (R),(R)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-(l-naftil)-2-feniletil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-ső [(119) képletű vegyület]
A) 2-Fenil-l-(l-naftil)-etil-amin
A címvegyületet a Hart és munkatársai által leírt általános eljárás alkalmazásával állítottuk elő [D. Hart et al., J. Org. Chem., 48, 289 (1983)]. 40 ml 0,65 M tetrahidrofurános lítium-(hexametil-diszilazid)-oldathoz nitrogénatmoszféra alatt és 4 °C hőmérsékleten 3,12 g (20 mmol) 1-naftalinkarbaldehidet adtunk. Az oldatot 2 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 4 °C-ra hűtöttük és 12 ml 2 M tetrahidrofurános benzil-magnézium-klorid-oldatot adtunk hozzá. A reakciókeveréket 1,5 órán keresztül kevertettük, majd a reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. A keveréket vízzel meghígítottuk, majd etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük és vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid eluens alkalmazásával szilikagélen kromatografálva nyertük a címvegyületet.
B) (R),(R)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-(l-naftil)-2-feniletil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid
A 2-fenil-l-(l-naftil)-etil-amint (Á)-A-[5-[l-(trietilszilil)-oxi-2-[[ 1 -(1 -naftil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamiddá alakítottuk át a 19. példa D) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően, kivéve a következő módosítást: szilikagél-gyorskromatográfiát végeztünk, amelynek során eluensként először 33:967, majd 5:95 térfogatarányú etil-acetát/toluol oldószerelegyet alkalmaztunk; előbb az (R),(R)-, majd az (A),(5)-diasztereomer eluálódott.
Az (/?),(7?)-N-[5-[l-(trietil-szilil)-oxi-2-[[l-(l-naftil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamidot a 19. példa E) és F) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve azt a módosítást, hogy a végső preparatív HPLCtisztítás során 54% B oldószert alkalmaztunk.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,80-2,94 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 3,15 (dd, 1H), 3,23-3,42 (m, 1H),
3,73 (dd, 1H), 4,73 (dd, 1H), 5,45-5,62 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,95-7,25 (m, 6H), 7,26 (d, 1H), 7,38-7,50 (m, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,81-8,00 (m, 4H).
C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 40,6, 41,9, 54,8,
70,9, 117,7, 124,1, 125,1, 126,4, 127,1, 127,5, 128,3, 129,0, 129,2, 130,4, 131,0, 131,4, 132,2, 133,0, 134,4,
134.5.136.1.137.4, 152,6.
Tömegspektrometria: (M + H)=477.
[a]g=-14,4° (c=0,25; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=21,2 perc; 1. példa szerinti körülmények.
120. példa (R),(S)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-(l-naftil)-2-fenil-etil]amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só [(120) képletű vegyület]
A címvegyületet a 119. példa B) lépésében ismertetett eljárással előállított (7?),(5)-A-[5-[l-(trietil-szilil)oxi-2-[[l-(l-naftil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-(benziloxi)-fenil]-metánszulfonamidból, a 119. példa B) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,78-2,88 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,06 (dd, 1H), 3,20-3,48 (m, 1H), 3,68 (dd, 1H), 4,80-5,00 (m, 1H), 5,55-5,70 (m, 1H),
6,77 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,89-7,10 (m, 6H), 7,20 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,80-8,00 (m, 4H).
'3C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,6, 41,3, 53,5, 69,6, 116,6, 122,9, 124,0, 125,2, 126,0, 126,5, 127,2, 128,0, 128,1, 129,4, 130,1, 130,3, 131,2, 133,3, 133,4,
135.1.136.3.151.5.
Tömegspektrometria: (M+H)=477.
[a]$=-5,5° (c=0,25; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=20,8 perc; 1. példa szerinti körülmények.
121. példa (R),(R)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-(4-metoxi-l-naftil)-2fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-sö [(121) képletű vegyület]
A címvegyületet 4-metoxi-l-naftalinkarbaldehidből, a 119. példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő, kivéve azt a módosítást, hogy a végső HPLC-tisztítás során 60% B oldószert alkalmaztunk.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,81-2,94 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 3,11 (t, 1H), 3,41 (t, 1H), 3,70 (dd,
HU 220 063 Β
1H), 4,03 (s, 3H), 4,72 (dd, 1H), 5,38-5,55 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,00-7,20 (m, 6H), 7,26 (d, 1H), 7,36-7,45 (m, 2H), 7,80-7,95 (m, 2H), 8,20-8,26 (m, 1H).
13C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,4, 40,5, 53,4, 56,0, 69,7, 104,4, 116,4, 122,6, 123,4, 123,8, 125,1,
125.8, 126,2, 126,6, 127,7, 128,3, 129,2, 130,1, 133,2,
136,4,151,3,157,5.
Tömegspektrometria: (M+H)=529.
[a]jj=-18,4° (c=0,76; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=22,6 perc; 1. példa szerinti körülmények.
122. példa (R), (S)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-(4-metoxi-l-naftil)-2fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid-trifluor-acetát-só [(122) képletű vegyület]
A címvegyületet 4-metoxi-l-naftalinkarbaldehidből, a 119. példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő, kivéve azt a módosítást, hogy a végső HPLC-tisztítás során 60% B oldószert alkalmaztunk.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,76-2,90 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,03 (dd, 1H), 3,36-3,50 (m, 1H), 3,63 (dd, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,80-5,00 (m, 1H), 5,41-5,58 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,95-7,08 (m, 6H), 7,19 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,66-7,90 (m, 2H), 8,20-8,28 (m, 1H).
13C-NMR (68 MHz, CD3OD>: δ 39,6, 41,1, 53,2,
56,2, 69,6, 104,7, 116,6, 122,7, 123,7, 124,2, 125,1, 126,0, 126,5, 128,6, 129,5, 130,4, 133,5, 136,6, 151,6,
157.8.
Tömegspektrometria: (M+H)=507.
[a]$=-3,8° (c=0,6; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=22,5 perc; 1. példa szerinti körülmények.
123. példa
N-[5-[(R)-l-Hidroxi-2-[[l-(5-tionaftenil)-2-feniletil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid- trifluor-acetát-só [(123) képletű vegyület]
A. 5-Formil-tionaftén
3,8 g (25,6 mmol) 5-metil-tionaftén, 4,7 g (27 mmol) /V-bróm-szukcinimid (NBS) és 310 mg (1,3 mmol) dibenzoil-peroxid 100 ml szén-tetrakloriddal készített keverékét egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, miközben a reakciókeveréket kvarclámpával világítottuk meg. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket lehűtöttük, dietil-éterrel meghígítottuk, a keveréket szűrtük és a szűrletet betöményítettük, amelynek eredményeként 5,8 g 5-(bróm-metil)-tionaftént nyertünk. A nyers 5-(bróm-metil)-tionaftént 128 ml 1:1 térfogatarányú dioxán/2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyben 36 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűtés után a reakciókeveréket etil-acetáttal extraháltuk, majd a szerves extraktumokat betöményítettük. A maradékot szilkagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 35:65 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet használtunk. Ily módon 2,6 g 5-(hidroximetil)-tionaftént kaptunk. 2,08 g (12,7 mmol) 5(hidroxi-metil)-tionaftén és 17,6 g (101 mmol) 50% mangán(IV)-oxid/szén reagens toluolos keverékét 5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, miközben a vizet egy Dean-Stark-csapda alkalmazásával folyamatosan eltávolítottuk. A reakciókeveréket ezt követően szűrtük és a szűrletet betöményítettük, amelynek eredményeként 1,96 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
B) N-[5-[(R)-l-Hidroxi-2-[[l-(5-tionaftenil)-2-feniletil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid
Az 5-formil-tionaftént az 1. példa A-C) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően 2-fenil-l-(5-tionaftenil)-etil-aminná alakítottuk át, kivéve azt a módosítást, hogy a B) lépésben a kromatográfiás tisztítást elhagytuk. A címvegyületet a 19. példa D-F) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő a 2fenil-l-(5-tionaftenil)-etil-aminból, kivéve azt a módosítást, hogy a végső HPLC-tisztítás során 52% B oldószert alkalmaztunk.
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,76-2,96 (m, 1H), 2,86 és 2,88 (s, 3H), 3,02-3,20 (m, 1H),
3.22- 3,42 (m, 1H), 3,50-3,68 (m, 1H), 4,58-4,95 (m, 2H), 6,79-6,85 (m, 1H), 6,92-7,20 (m, 6H),
7.23- 7,40 (m, 3H), 7,62-7,66 (m, 1H), 7,76-7,80 (m, 1H), 7,90-7,99 (m, 1H).
13C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,7, 40,5, 40,8,
53,7, 53,8, 65,7, 66,3, 69,6, 70,0, 116,7, 124,2, 124,3,
124.5, 124,7, 124,8, 124,9, 125,3, 125,5, 126,1, 126,2,
128,1, 129,4, 129,6, 130,4, 131,0, 131,3, 133,6, 136,8,
141.6, 142,3,151,6.
Tömegspektrometria: (M+H)=483.
HPLC: 96%-os tisztaság; retenciós idő=23,0 perc; 1. példa szerinti körülmények.
124. példa (R), (R)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-(6-metoxi-3-piridil)2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid [(124) képletű vegyület]
A) Metil-6-metoxi-nikotinát
24,36 g (175 mmol) 6-hidroxi-nikotinsav, 96,6 g (350 mmol) ezüst-karbonát és 32,7 ml (525 mmol) metil-jodid 400 ml vízmentes toluollal készített keverékét 20 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket lehűtöttük, majd celiten szűrtük keresztül, és a visszamaradt szilárd anyagot etil-acetáttal mostuk. A szerves oldatokat egyesítettük és betöményítettük, amelynek eredményeként sárgás, szilárd anyagot nyertünk. Ezt a szilárd anyagot 25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel szilikagélrétegen mostuk át, és így 16,3 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
B) 2-Fenil-l-(6-metoxi-3-piridil)-etil-amin
6,0 g (36 mmol) metil-6-metoxi-nikotinát 70 ml tetrahidrofuránnal készített, 0 °C hőmérsékletű oldatához 36 ml 1 M tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot adtunk. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a reakciót vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk, a
HU 220 063 Β sók teljes oldódásáig vizes sósavoldattal meghígítottuk, majd a pH-értékét 5-re állítottuk be, és a keveréket etilacetáttal háromszor extraháltuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítettük, szárítottuk és betöményítettük. Ily módon 1,75 g nyers 4-(hidroxi-metil)-2-metoxi-piridint nyertünk, amelyet a 123. példa A) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően 3-formil-6-metoxi-piridinné alakítottunk át. A címvegyületet a 119. példa A) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő a 3formil-6-metoxi-piridinből.
C) (R), (R)-N-[5-[1 -Hidroxi-2-[[l-(6-metoxi-3-piridil)2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid
A 2-fenil-l-(6-metoxi-3-piridil)-etil-amint (R)-N-[5[l-(trietil-szilil)-oxi-2-[[l-(6-metoxi-3-piridil)-2-feniletil]-amino]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamiddá alakítottuk át, amelynek során a 19. példa D) lépésében ismertetett eljárást alkalmaztuk, kivéve a következő módosítást: szilikagél-gyorskromatográfiát végeztünk, amelynek során eluensként először 5:95, majd 7:93 térfogatarányú etil-acetát/toluol oldószerelegyet alkalmaztunk, és így előbb az (R),(R)-, majd az (R),(S)diasztereomer eluálódott.
Az (R),(7?)-/V-[5-[l-(trietil-szilil)-oxi-2-[[l-(6-metoxi-3-piridil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-(benzil-oxi)fenilj-metánszulfonamidot a 19. példa E) és F) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve azt a módosítást, hogy az F) lépésben a címvegyületet szilikagélen. kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 8:92 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,53-2,62 (m, 2H), 2,92-2,98 (m, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,87 (t, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,36-4,44 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,06-7,23 (m, 8H), 7,55 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H).
•C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,0, 43,9, 53,7,
54.7, 62,1, 71,8, 110,8, 116,3, 121,5, 124,4, 126,7, 128,4, 128,5, 129,2, 130,4, 134,4, 137,5, 138,1, 145,8,
148.9.163.7.
Tömegspektrometria: (M+H)=458.
[a$=-26,7° (c=0,12; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=17,0 perc; 1. példa szerinti körülmények.
125. példa (R), (R)-N-[5-[l-Hidroxi-2-[[l-(2,6-dimetoxi-3-piridil)-2-fenil-etilJ -amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metcmszulfonamid [(125) képletű vegyület]
A) 2-Fenil-l-(2,6-dimetoxi-3-piridil)-etil-amin
A 86. példában ismertetett eljárás szerint, l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és hidroxi-benzotriazol alkalmazásával kereskedelmi forgalomban beszerezhető 2,6-dimetoxi-nikotinsavat és metoxi-amint reagáltattunk, és így 2,6-dimetoxi-jV-metil-TV-metoxi-nikotin-amidot állítottunk elő.
4,39 g (19 mmol) 2,6-dimetoxi-A-metil-A-metoxinikotin-amid 80 ml tetrahidrofúránnal készített, 0 °C hőmérsékletű oldatához 21 ml 1 M tetrahidroíurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot adtunk. A reakciókeveréket egy órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a reakciót vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk, a sók teljes oldódásáig vizes sósavoldattal meghígítottuk, és a keveréket etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az izolálás után nyert 2,6-dimetoxi-3-formil-piridint a 119. példa A) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté.
B) (R), (R)-N-[5-[1 -Hidroxi-2-[[l-(2,6-dimetoxi-3-piridil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid
A 2-fenil-l-(2,6-dimetoxi-3-piridil)-etil-amint (Λ)7V-[5-[l-(trietil-szilil)-oxi-2-[[l-(2,6-metoxi-3-piridil)-2fenil-etil]-amino]-etil]-2-(benzil-oxi)-fenil]-metánszulfonamiddá alakítottuk át, amelynek során a 19. példa D) lépésében ismertetett eljárást alkalmaztuk, kivéve a következő módosítást: szilikagél-gyorskromatográfiát végeztünk, amelynek során eluensként először 7:93, majd 9:91 térfogatarányú etil-acetát/toluol oldószerelegyet alkalmaztunk, és így előbb az (Λ),(/?)-, majd az (R),(S)diasztereomer eluálódott.
Az (R),(R)-A-[5-[l-(trietil-szilil)-oxi-2-[[l-(2,6-dimetoxi-3-piridil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-(benziloxi)-fenil]-metánszulfonamidot a 19. példa E) és F) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, kivéve azt a módosítást, hogy az F) lépésben a címvegyületet szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk.
•H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 2,38-2,49 (m, 1H), 2,69-2,75 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,95-3,00 (m, 2H), 3,05-3,22 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,95-4,00 (m, 1H), 4,40-4,47 (m, 1H), 6,21 (d, 1H),
6,77 (d, 1H), 6,90-6,96 (m, 1H), 7,06-7,17 (m, 3H), 7,19-7,26 (m, 4H).
•C-NMR (68 MHz, CD3OD): δ 39,8, 41,5, 53,4,
53,6, 55,0, 59,8, 71,4,100,7,117,1,122,2,126,0,128,3,
129,3, 133,6, 135,0, 138,1, 140,0, 148,5, 160,4, 162,9.
Tömegspektrometria: (M+H)=488.
[«$=-42,5° (c=0,24; metanol).
HPLC: 99%-os tisztaság; retenciós idő=19,9 perc; 1. példa szerinti körülmények.
A fentiekben ismertetett eljárásokkal, illetve a fentiekben ismertetett eljárásoknak az ezen a területen jártas szakember számára ismert módon történő módosításával a következő táblázatban felsorolt további vegyületeket állíthatjuk elő.
HU 220 063 B
Táblázat
< kötés kötés kötés kötés kötés kötés kötés kötés kötés kötés kötés kötés kötés kötés 33* υ SE* υ ac υ X υ se υ 33 υ r-i X u c-> X u ÍN X υ 33* U 3? υ 33* υ C-J X υ CM X u ac U
'2 ’2 '2 ‘2 ‘2 '2 '2 ’2 *2 '2 ’2
.cm ¢+- ,CM ¢+- ,cm ¢+- ,cm ¢+- ,cm ¢+- ω ¢+^ ¢+. .CM ¢+- r= ,cm <+- .cm ¢+- .cm ¢+- —
Sí ú s c ú u c
Ό Ό ‘O ‘O ‘O <a -o o Ό <Ö Ό ‘O *O <2
44 24 44 44 44 44 44 44 d4 44
CM rc 4 CM rc 4 CM rC CM rc
X X X
fe 4* o fe se o CM P- X' o CM
X 5 X 2 E z X 2 X z ε 2
04 υ Γ) z o 1 XT υ o z o 1 xj* υ o £ O 1 Tt
o t tT υ 1 xt o υ o 4 φ 4 o υ o 1 υ 1 Ο Ο
Tt xt ’St
r- 04
'JS 04 as as x a: 33 as as 33 33 ac 33 X X X X X X X X X X X X X X X X X X
ac X X X
o cm fe tu u- ac* 33* 4’ se* o o o o
oá s o 1 5 o 1 E υ o 4 x υ o 1 Tj- as u o 1 Tf E υ o z o u § u 1 xt o υ 1 Tt z o υ 4 X § X z o X § o X X X X X ü- 1 ’Φ Ο- ι xf u. 1 xt P- 1 xf tu t ’Φ ü 1 Tj* ü 1 ü I ’d- ΰ t Tf ü 1
1 Tf- 1 Tf υ u u u
Tf
Os o> θ'
ps PS pá PS pá pá ps pá eá pi úá
as as ac ac £ £ £ ri 33 33 X X w £ CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
a: z z z z z z z z Z Z z z z z 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
o o o o o o ü o o O o o o o
u υ υ υ υ (J (J u u u u υ u u
'2 *2 '2
¢+- 1 ¢+- 1 ¢+- 1
m 04 CM 2 2 cm 2 cm 2 cm 2 V 2 CM 2 CM 2 cm 2 CM 2 cm 2 CM 2 CM 2 cm 2 '2 £ 1 1 1 ¢+- s o CM 2 1 ¢+- '2 £ 1 1 X S CM 2 1 1 3 ¢+- '2 ¢2 X 2 CM 2
•2 •O ’O
4 «t 4
rc rc rc
ΓΊ x x ac 33 X as 35 33 33 ac X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
04 o o o O o o O O O o o o o o o ο o o o o o o o o o o o o o
cm cm CM CM CM cm CM ÁM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
04 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
·§ \d © o s o l< o 4 CM rc 4 sd 00 ö CM rc 4 vi <5 00
r- c~~ CM VS Ό MS Γ- © »—| 1—- 1 —— —+ CM CM CM CM CM CM CM
CM CM CM CM CM CM CM CM rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc
HU 220 063 B
Táblázat (folytatás)
< te U d te u n te υ te u te υ d te υ ΓΊ te u ΓΊ a u te u Π a u te υ te υ a u d a υ d a u d a u d a u d a υ te u 04 a u n a υ te o a υ te υ n δ HÍ4 α a υ te u
o· 04
oá n tu te u o 1 Tt Cl te z o u I Tt te o te z o u 1 Tt O 2 o 1 Tt rl te z o u 4 te g § u 1 Tt ο 2 o 1 Tt Π PU a u o 4 a z o u 4 a o a z o υ 4 <u 2 o 1 Tt Pt? a u o 4 te § Tt a o a z o υ 1 Tt <υ 2 ο 1 Tt ti? a υ o « Tt te § Tt a o a z o u 1 Tt o 2 o 1 Tt n ti- a u o 1 Tt n a § υ 1 Tt a o a z o υ 1 Tt o 2 o ( Tt
r- 04
\6 ai te te te te te te te a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
ΙΛ 04 IT Pu U 1 cc IT Pu o 1 CC •T fi. u 1 CC IT u- o 1 cc ír ti- u 1 cc u- 1 Tt fe. 1 Tt u- 1 Tt tu 1 Tt 0 1 Tt ΰ 1 Tt ΰ 1 Tt Ö 1 Tt Ö 1 Tt IT Pu u 1 cc IT fe. <_) m IT ti. u CC IT pia u 1 CC IT ti— u 1 CC a a a a a li- 1 Tt ti- 1 Tt ti. 1 Tt ti- Tt
ai o 2 O 2 O 2 <υ 2 <u 2 te o te u te o te u a o te u a o te u a o a u a o te <_> a o d a <_> a o te u a o ΓΊ a u a o d a u a o d a υ a o 5? U a o te υ a o d a υ π a z o u rl a z o u n a z o <_> a z o o rl a z g n a z g n a § te z o u te z o u
<r 04 '2 £ ’c <£ 1 1 3 1 ‘S o ω 2 TJ Tf cc '2 <2 '2 <2 '2 <2 '2 <4-1 1 o w 4> 2 ^3 1 Tt re '2 a '2 <2 '2 £ '2 <2 ’2 ,υ <4-1 1 £ U 2 •3 1 Tt re '2 <2 '2 £ '2 £ '2 £ '2 <4-1 1 ’S o o 2 ^3 1 Tt re '2 <£ ’2 '2 £ '2 <2 3 Ő <u 2 ^3 Tt CC 3 '2 £ '2 £ '2 <2
Sí te o te o te o te o te o te o a o a o a o a o a o a o a o a o a o a o a o a o a o a o a o a o a o a o a o a o a o a o
ai <υ 2 <u 2 <□ 2 o 2 o 2 <□ 2 ο 2 <υ 2 O 2 <υ 2 <υ 2 <υ 2 o 2 o 2 <D 2 o 2 V 2 w 2 o 2 2 o 2 υ 2 Q> 2 <υ 2 <ü 2 o 2 o 2 <D 2
Példa On CN cc © cc re cc cc CN CC cc Tt cc cc CN Tt cc CC Tt CC Tt Tt cc <O Tt cc Tt cc 00 Tt cc On Tt cc © cc CN CC re m rc Tt •ζί rc »r> re NO CC OO <c re O< <c cc © NO CC NO CC CN NO CC Tt NO cc vS NO cc no’ NO cc NO cc OO NO cc
HU 220 063 B
Táblázat (folytatás)
< fN E SC E e CN E E E E CN E E E CN E E E E t/3 *CJ 4-J ÍN E ÍN E ÍN E ÍN E C/3 'CJ 4—» Vi 'CJ 4-J V3 ‘CJ Vi •CJ -4-» Vi ‘CD 4-< Vi 'C> Vi 'CJ
cj υ <J cj υ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ :O -X CJ cj υ CJ :O -X Λί 3 iS <O
’S ’S
OS *4— ,a> <4-1
ö ΰ
4 4
E E E E E E
U? E O CD ti? 3? O CJ fe1 E O o U? E O CD U? E O ti? E O
E Z E s E 2 E s E Z E s E Z X s E Z E E z E
& υ o g o 1 CJ o Z n υ o Z n cj o z o CJ o Z u o Z
CJ υ O O 1 n· o O • o 1 Tt u O o 4 CJ 1 '’t o o 4 u o 4-0 o O
4 1 T CJ 1 1 CJ 1 υ u 4 (J 1 CJ
Tt* 'Ct
oí
Qi E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E
E E
CD CJ ti? E O fc E O
Qi u. ü G ö ΰ ΰ u? CJ ü- U 3-CF 3-CF 3-CF E E E E 4-OM E E E E 2 n E CJ z n E Z E C) §
Tj- m m 4 <0 1 -'φ 4-Cc -CO <0 1 Tt (J 1 -CO
Ti- Tt
E E e E E E ÍN E n E E E E £: oi h- E E E Me Me CJ 2
't Qi ON ON ON NO ON ON ON ON ON ON ON E E E E z E E E E § ÍN E o ÍN E o X
cj cj υ CJ CJ CJ CJ (J CJ CJ CJ υ CJ CJ CJ CJ
’S g ’S
<4- <2 1 <-2i 1
X o ’S ’S ’S ’S X o ’S ’S ’S ’S X 3 ’S ’S ’S ’S [η ’S ’S ’S ’S [t: ’S ’S '5 s s
CS dime <2 <2 <2 <2 dime <2 <2 <2 <2 CJ ε <4— ,cj <4— ,CJ <4— ,CJ CJ <+- ,CJ <4— ,CJ «4— di <2 <2 <2 tP <4— .CJ
tJ-
rn rn rn
ÍN E E E E E E E E E E E o O O O o o
Qi o O O O O O O O O O O u u o u o E E E E E E
cj cj o CD <D CD CJ <D <D CD CD <D CJ CJ <D CJ CJ CJ CJ CJ CJ <D CJ CJ CJ CJ CJ
Qi 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
cö 73 © ÍN rn 4 © 00 O\ ö íN Γ-' 00 O\ © <N rn 4 vi sd 00 o< © rn 4 vi
Ő r- r~ r~ r~ r- r~ Γ' r-~ r- 00 OO © © © —H ♦—| •—4 —H r—4 ÍN ÍN (N ÍN «Ν
Q. m m m m m m m m m m rn rf TT ’T ’ct

Claims (10)

1. Egy (I) általános képletű vegyület vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol a képletben
A jelentése kémiai kötés, -CHZ- vagy -CH(B)- általános képletű csoport, ahol B jelentése -CON(R9)R9’ vagy -CO2R7 általános képletű csoport;
R1 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi- vagy
1-7 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, -CONH- fenilcsoport, adott esetben hidroxi-, -CO2R6 vagy -CON(R6)R6’ általános képletű csoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport, tienil-, adott esetben egy vagy két 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált piridilcsoport vagy (a) általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy -CON(R9)R9’ általános képletű csoport;
R5, R5’, R8, R8’ és R8” jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy halogénatom, 1-7 szénatomos alkoxi-, adott esetben halogénatommal, -CO2R6 vagy -CON(R6)R6’ általános képletű csoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-, -CON(H)OH, -SO2R7, -CON(R6)R6’, -CONHbenzil, -CONH(CH2)2OH, -O-CHF2, -Obenzil, -CH2-(l-7 szénatomos alkoxi)- vagy -OCH2CO2R7 általános képletű csoport; vagy R8 és R8’ két szomszédos szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy benzolgyűrűt, egy 5 tagú, egy kénatomot tartalmazó telítetlen gyűrűt vagy egy 5 tagú, két oxigénatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrűt képez;
R6 és R6’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R9 és R9’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, halogénatommal szubsztituált fenil-, fenil(1-7 szénatomos alkil)- vagy l,3-benzodioxol-5-ilcsoport; vagy R9 és R9’ azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy 5-7 tagú telített heterociklusos csoportot képez;
azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése kémiai kötés vagy —CH2— csoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, akkor R4 jelentése -CON(R9)R9’ általános képletű csoport vagy halogén-alkil-csoport; továbbá ha R3 jelentése -CONH-fenilcsoport, akkor R4 jelentése -CON(R9)R9’ csoporttól eltérő.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
A jelentése kémiai kötés, -CH2- vagy -CH(B)- általános képletű csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy (a) általános képletű csoport;
R5 és R5’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy -CON(R6)R6’ általános képletű csoport;
és a benziles hidroxicsoportot hordozó aszimmetriacentrum (R)-konfigurációval rendelkezik.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
A jelentése kémiai kötés;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése (a) általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R5 és R8 jelentése hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, -CH2-(l-7 szénatomos alkoxi)- vagy -CON(R6)R6 általános képletű csoport; vagy R8 és R8’ két szomszédos szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy benzolgyűrűt, egy 5 tagú, egy kénatomot tartalmazó telítetlen gyűrűt vagy egy 5 tagú, két oxigénatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrűt képez;
és a benziles hidroxicsoportot hordozó aszimmetriacentrum (R)-konfigurációval rendelkezik.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
A jelentése kémiai kötés;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése -CON(R9)R9’ általános képletű csoport;
R5 jelentése hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxicsoport vagy -CON(R6)R6’ általános képletű csoport; és az R3 és R4 szubsztituenst hordozó aszimmetriacentrum (őj-konfigurációval, míg a benziles hidroxicsoportot hordozó aszimmetriacentrum (R)-konfigurációval rendelkezik.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
A jelentése metiléncsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése (a) általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy -CON(R9)R9’ általános képletű csoport;
R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy trifluor-metil-csoport;
R8 jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport vagy -CON(R6)R6’ általános képletű csoport; vagy
R8 és R8’ két szomszédos szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy benzol-, egy 5 tagú, egy kénatomot tartalmazó telítetlen gyűrűt vagy egy 5 tagú, két oxigénatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrűt képez;
és abban az esetben, ha R4 jelentése hidrogénatom, az R3 és R4 szubsztituenst hordozó aszimmetriacentrum (R)konfigurációval, és a benziles hidroxicsoportot hordozó aszimmetriacentrum (7?)-konfigurációval rendelkezik.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
A jelentése -CH(B)- általános képletű csoport, amelyben B jelentése -CON(R9)R9' általános képletű csoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
HU 220 063 Β
R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxicsoport vagy -CON(R6)R6 általános képletű csoport;
és a benziles hidroxicsoportot hordozó aszimmetriacentrum (R)-konfigurációval rendelkezik.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó jV-[5-[2-[[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-lhidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid; jV-[5-[2-[(l,2-difenil-etil)-amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
jV-[5-[2-[[l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
A-[5-[l-hidroxi-2-[[l-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
A-[5-[l-hidroxi-2-[[l-(3-metoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
A-[5-[2-[[l-(2,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-lhidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
A-[5-[2-[[l-(3,4-diklór-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-lhidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
A-[5-[2-[[l-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-fenil-etil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
TV-[5-[2-[[l-(3,4-dimetil-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-lhidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
jV-[5-[2-[[l-(3,4-dietil-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
A-[5-[2-[[l-fenil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amino]-lhidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
/V-[5-[2-[[l-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
jV-[5-[2-[[l-(4-metoxi-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-etil]amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
A-[5-[2-[[bisz(4-metoxi-fenil)-metil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
7V-[5-[l-hidroxi-2-[[(4-metoxi-fenil)-fenil-metil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
etil-2-fenil-3-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-propionát;
metil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-propionát;
2-fenil-3-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-/V,A-dimetil-propionamid;
(R),(R)-A-[5-[l-hidroxi-2-[[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(7?)-A-[5-[2-[[bisz(4-metoxi-fenil)-metil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(R)-N- [ 5 - [2 - [ [bisz(4-fluor-fenil)-metil]-amino] -1 -hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(R),(S)-A-[5-[l-hidroxi-2-[[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
metil-íreo-2-fenil-3-[[(T?)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-3-(4metoxi-fenil)-propionát, A diasztereomer;
metil-freo-2-fenil-3-[[(7?)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-3-(4metoxi-fenil)-propionát, B diasztereomer;
metil-erz/ro-2-fenil-3-[[(T?)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-3-(4metoxi-fenil)-propionát, A diasztereomer;
metil-erz/ro-2-fenil-3-[[(/?)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-3-(4metoxi-fenil)-propionát, B diasztereomer;
JV-[3-[2-[[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-lhidroxi-etil]-fenil]-metánszulfonamid;
(7?)-A-[3-[2-[[bisz(4-metoxi-fenil)-metil]-amino]-l-hidroxi-etil]-fenil]-metánszulfonamid;
(R),(R)-A-[3-[2-[[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]amino]-l-hidroxi-etil]-fenil]-metánszulfonamid;
metil-7-fenil-6-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-heptanoát;
7-fenil-6-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-heptánsav;
7V-[5-[l-hidroxi-2-[(6-hidroxi-l-benzil-hexil)-amino]etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
7-fenil-6-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-A,A-dimetil-heptánsavamid;
7-fenil-6-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-A-metil-heptánsavamid;
metil-7-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-heptanoát;
A-[2-hidroxi-5-[(/?)-l-hidroxi-2-[[2-fenil-l-(4-piridil)etil]-amino]-etil]-fenil]-metánszulfonamid;
2-[[(T?)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-acetamid, A izomer;
2-[[(Tf)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-acetamid, B izomer;
(T?)-2-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2,2-bisz(4-metoxi-fenil)-acetamid;
yV-[5-[2-[[bisz[4-(metoxi-metil)-fenil]-metil]-amino]l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(T?),(T?)-A-[5-[2-[[l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-feniletil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(T?),(S)-A-[5-[2-[[l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-feniletil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
TV- [5 - [2- [[bisz(4-metoxi-fenil)-metil]-amino]-1 -hidroxietil]-2-fluor-fenil]-metánszulfonamid;
A-[2-hidroxi-5-[(T?)-l-hidroxi-2-[[2-fenil-l-(3-tienil)etil]-amino]-etil]-fenil]-metánszulfonamid;
(R),(R)-N- [5- [ 1 -hidroxi-2- [ [2-(4-fluor-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
HU 220 063 Β (R),(5)-A-[5-[l-hidroxi-2-[[2-(4-fluor-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(/?),(7?)-A-[5-[l-hidroxi-2-[[2-(4-fluor-fenil)-l-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(R),(S)-7V-[5-[ 1 -hidroxi-2-[[2-(4-fluor-fenil)-l -(4-hidroxi-fenil)-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(7?),(5)-jV-[5-[l-hidroxi-2-[[l-[4-(benzil-oxi)-fenil]-2-(4fluor-fenil)-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(R),(R)-A-[5-[l-hidroxi-2-[[l-(4-metoxi-fenil)-2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]metánszulfonamid;
(/?),(5)-/V-[5-[l-hidroxi-2-[[l-(4-metoxi-fenil)-2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]metánszulfonamid;
(7?),(/?)-/V-[5-[l-hidroxi-2-[[l-[4-(difluor-metoxi)-fenil]2-(4-fluor-fenil)-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]metánszulfonamid;
(/f),(5)-A-[5-[l-hidroxi-2-[[l-[4-(difluor-metoxi)-fenil]2-(4-fluor-fenil)-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]metánszulfonamid;
(/?),(/f)-A-[5-[l-hidroxi-2-[[l-[4-(difluor-metoxi)-fenil]2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(7f),(S)-/V-[5-[l-hidroxi-2-[[l-[4-(difluor-metoxi)-fenil]2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(7?)-jV-[5-[2-[[bisz[4-(difluor-metoxi)-fenil]-metil]amino]-1 -hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(/?),(/?)-A-[3-[2-[[l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-feniletil]-amino]-l-hidroxi-etil]-fenil]-metánszulfonamid;
(7?),(R)-A-[3-[2-[[l-[4-(difluor-metoxi)-fenil]-2-(4-fluorfenil)-etil]-amino]-1 -hidroxi-etil]-fenil]-metánszulfonamid;
(Á),(5)-7V-[3-[2-[[l-[4-(difluor-metoxi)-fenil]-2-(4-fluorfenil)-etil]-amino]-1 -hídroxi-etil]-fenil]-metánszulfonamid;
(Á),(/?)-/V-[5-[2-[[l-[4-(difluor-metoxi)-fenil]-2-(4-fluorfenil)]-etil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-fluor-fenil]metánszulfonamid;
(ft),(S)-ZV-[5-[2-[[l-[4-(difluor-metoxi)-fenil]-2-(4-fluorfenil)]-etil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-fluor-fenil]-metánszulfonamid;
A-[5-[2-[[l,2-difenil-l-(trifluor-metil)-etil]-amino]-lhidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
2-[[[(Á)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-metil]-2-(3,4-dimetoxifenil)-jV,/V-dimetil-acetamid, A diasztereomer;
2-[[[(Á)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-metil]-2-(3,4-dimetoxifenil)-/V,(V-dimetil-acetamid, B diasztereomer;
A-[5-[2-[[(Á)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]amino]-l-hidroxi-etil]-2-fluor-fenil]-metánszulfonamid;
N-[5-[2-[[(/?)-l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil]amino]-l-hidroxi-etil]-2-klór-fenil]-metánszulfonamid;
A-[5-[2-[[(R)-l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil]amino]-l-hidroxi-etil]-2-metoxi-fenil]-metánszulfonamid;
(7?),(7?)-jY-[5-[2-[[l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-feniletil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-fluor-fenil]-metánszulfonamid;
(7?),(A)-/V-[5-[2-[[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]amino]-l-hidroxi-etil]-2-fluor-fenil]-metánszulfonamid;
(7?)-/V-[5-[2-[[bisz[4-(difluor-metoxi)-fenil]-metil]amino]-l-hidroxi-etil]-2-fluor-fenil]-metánszulfonamid;
2-[[[(7?)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-metil]-2-(3,4-dimetoxifenil)-JV-fenil-acetamid;
2-[[[(7?)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-metil]-2-(3,4-dimetoxi-fenil)A-benzil-acetamid;
2-[[[(J?)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-metil]-2-(3,4-dimetoxi-fenil)iV-fenetil-acetamid;
(Á),(/?)-jV-[5-[l-hidroxi-2-[[l-(3,4-dimetil-fenil)-2-fenetil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(/?)-/V-[5-[2-[[bisz[4-[(metoxi-karbonil)-metoxi]-fenilJmetil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(/?),(/?)-N-[5-[2-[[l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-feniletil]-amino]-l-hidroxi-etil]-2-klór-fenil]-metánszulfonamid;
(/?),(5)-/V-[5-[l-hidroxi-2-[[l-(2,6-dimetoxi-3-piridil)-2fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
metil-(7?),(7?)-4-[ 1 -[[2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3- [(metilszulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]benzoát;
metil-(7?),(5)-4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metilszulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]benzoát;
(7f),(/?)-4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil-amino]-2-fenil-etil]-benzoesav;
(A),(Á)-4-[l-[[2-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-ammo]-2-fenil-etil]-benzoesav;
(Á),(/?)-4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino)-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-/V-metil-benzamid;
(Á),(Á)-A-[5-[l-hidroxi-2-[[l-(2-naftil)-2-fenil-etil]amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(7?),(S)-A-[5-[l-hidroxi-2-[[l-(2-naftil)-2-fenil-etil]amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
metil-(A),(5)-4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-fenilacetát;
metil-(/?),(/?)-4-[ 1 - [[2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3 - [(metilszulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-fenil-acetát;
HU 220 063 Β (7?),(7?)-4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-fenilecetsav;
(7?),(5)-4-[ 1 -[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-fenilecetsav-nátrium-só;
(7?),(7?)-4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-7V-benzil-benzamid;
(7?),(Á)-4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-7V-(2-hidroxi-etil)-benzamid;
(7?),(/?)-A-[5-[2-[[l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-(4-fluorfenil)-etil]-amino]-1 -hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(Á),(ó)-2-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-A(Zerc-butil)-acetamid;
(7?),(ó)-2-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-A-fenil-acetamid;
(R),(S)-2-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-/V-feml-jV-metil-acetamid;
(/?),(5)-2-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-jV-(3,4metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
(/f),(ó)-2-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-A-(4klór-fenil)-acetamid;
(Á),(S)-2-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-2-metil-2-(4-metoxi-fenil)-/V-fenil-acetamid;
(7?),(7?)-2-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-jV-fenil-acetamid;
(7?),(5)-2-fenil-2-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metilszulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-jV-fenil-acetamid;
(Á),(5)-2-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-jV-benzil-acetamid;
(7?),(ó)-2-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-jV-ciklohexil-acetamid;
(R),(R)-4- [ 1 - [[2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3- [(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-/V-hidroxi-benzamid;
(7f),(5)-2-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-3-(4-metoxi-fenil)-jV-fenil-propionamid;
(7f),(/?)-2-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-3-(4-metoxi-fenil)-A-fenil-propionamid;
(Á),(ó)-A-[5-[l-hidroxi-2-[[l-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-2(1 -piperidinil)-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(R),(S)-2-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-2-metil-2-(4-metoxi-fenil)-A-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
[5 - [2-[ [ 1 -(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-l-hidroxi-propil]-2-hidroxi-fenil]metánszulfonamid;
(/f),(5),(7?)-/V-[5-[2-[[l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino]-l-hidroxi-propil]-2-hidroxi-fenil]metánszulfonamid;
(7?),(ó)-2-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)amino]-fenil]-etil]-amino]-2-metil-2-(4-metoxi-fenil)-X-(4-klór-fenil)-acetamid;
C/?),(Á)-2-[4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-fenil]A-metil-acetamid;
(7?),(/?)-2-[4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-fenil]jV.TV-dimetil-acetamid;
(7?),(7?)-2-[4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-fenil]acetamid;
(7?),(/?)-4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-benzamid;
(2f),(/f)-4-[l-[[2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil]-etil]-amino]-2-fenil-etil]-/V,A-dimetil-benzamid;
(R\(R)-N-[5-[ 1 -hidroxi-2-[[ 1 -(1 -naftil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(R),(S)-N- [5 - [ 1 -hidroxi-2- [ [ 1 -(1 -naftil)-2-feni 1-etil] -amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(Á),(/f)-A-[5-[l-hidroxi-2-[[l-(4-metoxi-l-naftil)-2-feniletil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(7?),(S)-A-[5-[ 1 -hidroxi-2-[[ 1 -(4-metoxi-1 -naftil)-2-feniletil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
7V-[5-[(Á)-l-hidroxi-2-[[l-(5-tionaftenil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(R),(R)-A-[5-[l-hidroxi-2-[[l-(6-metoxi-3-piridil)-2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
(R),(R)-lV-[5-[l-hidroxi-2-[[l-(2,6-dimetoxi-3-piridil)2-fenil-etil]-amino]-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;
vagy a vegyületeknek egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
8. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerészetileg elfogadható hordozó mellett hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
9. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerészetileg elfogadható hordozó mellett hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti vegyületet és ezzel szinergizmust nem mutató béta! vagy béta2 adrenergblokkolót vagy -stimulánst tartalmaz.
10. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol a képletben
A jelentése kémiai kötés, -CH2- vagy -CH(B)- általános képletű csoport, ahol B jelentése -CON(R9)R9’ vagy -CO2R7 általános képletű csoport;
R1 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi- vagy
1-7 szénatomos alkoxicsoport;
HU 220 063 Β
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoporttal, -CO2R6 vagy -CON(R6)R6’ általános képletű csoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport, tienil-, adott esetben egy vagy két 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált piridilcsoport vagy (a) általá- 5 nos képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy -CON(R9)R9’ általános képletű csoport;
R5, R5’, R8 és R8’ jelentése egymástól függetlenül hidro- 10 gén- vagy halogénatom, 1-7 szénatomos alkoxi-, adott esetben halogénatommal, -CO2R6 vagy -CON(R6)R6’ általános képletű csoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-, -CON(H)OH, -SO2R7, -CON(R6)R6·, -CONH- 15 benzil, -CONH(CH2)2OH, -O-CHF2, -Obenzil, -CH2-(l-7 szénatomos alkoxi)- vagy -OCH2CO2R7 általános képletű csoport;
vagy R8 és R8’ két szomszédos szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy 5 tagú, egy kénatomot tartalmazó telítetlen gyűrűt vagy egy 5 tagú, két oxigénatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrűt képez;
R6 és R6’jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R9 és R9’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, halogénatommal szubsztituált fenil-, fenil(1-7 szénatomos alkil)- vagy l,3-benzodioxol-5-ilcsoport; vagy R9 és R9’ azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy 5-7 tagú telített heterociklusos csoportot képez;
azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése kémiai kötés vagy -CH2- csoport és R3 jelentése hidrogénatom, akkor R4 jelentése -CON(R9)R9' általános képletű csoport.
HU9403694A 1993-12-21 1994-12-20 Béta-3-agonistaként alkalmazható katekolaminszerű 2-hidroxi-2-(3-szulfonil-amino-fenil)-etil-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU220063B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17128593A 1993-12-21 1993-12-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9403694D0 HU9403694D0 (en) 1995-02-28
HUT72302A HUT72302A (en) 1996-04-29
HU220063B true HU220063B (hu) 2001-10-28

Family

ID=22623204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403694A HU220063B (hu) 1993-12-21 1994-12-20 Béta-3-agonistaként alkalmazható katekolaminszerű 2-hidroxi-2-(3-szulfonil-amino-fenil)-etil-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5776983A (hu)
EP (1) EP0659737B1 (hu)
JP (1) JPH07206806A (hu)
KR (1) KR950017940A (hu)
CN (1) CN1109050A (hu)
AT (1) ATE235463T1 (hu)
AU (1) AU688417B2 (hu)
CA (1) CA2138675C (hu)
CZ (1) CZ326094A3 (hu)
DE (1) DE69432341T2 (hu)
ES (1) ES2194857T3 (hu)
FI (1) FI946003A (hu)
HU (1) HU220063B (hu)
IL (1) IL112060A0 (hu)
NO (1) NO303337B1 (hu)
NZ (1) NZ270237A (hu)
PL (1) PL306452A1 (hu)
RU (1) RU94044343A (hu)
SG (1) SG50477A1 (hu)
TW (1) TW424082B (hu)
ZA (1) ZA9410213B (hu)

Families Citing this family (193)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2232090A1 (en) * 1995-09-21 1997-03-27 Eli Lilly And Company Selective .beta.3 adrenergic agonists
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
GB2305665A (en) * 1995-09-26 1997-04-16 Merck & Co Inc Selective ß3 agonists for the treatment of diabetes aand obesity
ATE251608T1 (de) 1996-01-10 2003-10-15 Asahi Chemical Ind Neue trizyklische verbindungen und arzneimittelzusammensetzungen die diese enthalten
DE19624155A1 (de) * 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
US5808080A (en) * 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
DE69711519T2 (de) 1996-09-05 2002-10-31 Eli Lilly And Co., Indianapolis Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische Agonisten
CA2296104A1 (en) 1997-07-03 1999-01-14 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Novel tricyclic compounds having saturated rings and medicinal compositions containing the same
ID24062A (id) * 1997-07-25 2000-07-06 Kissei Pharmaceutical Turunan-turunan asam aminoetilfenoksiasetat dan obat untuk mengurangi nyeri dan membantu penyingkiran dalam litiasis saluran air kencing
CO5011072A1 (es) 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
US6495546B1 (en) * 1998-04-06 2002-12-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Propanolamine derivatives
US6436914B1 (en) 1998-06-30 2002-08-20 Bristol-Myers Squibb Company 2-hydroxy-3—(4-hydroxy-3-sulfonamidophenyl)—propylamines useful as beta 3 adrenergic agonists
MY126489A (en) * 1998-07-08 2006-10-31 Kissei Pharmaceutical Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2154551B1 (es) * 1998-08-03 2001-10-16 Vita Invest Sa Nuevos derivados de tetrazol como agentes antidiabeticos.
AUPP796798A0 (en) * 1998-12-30 1999-01-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
US20020143034A1 (en) * 1998-12-30 2002-10-03 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Aminoalcohol derivatives and their use as beta 3 adrenergic agonists
WO2001004092A1 (fr) * 1999-07-09 2001-01-18 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Procede de preparation de derives d'alcools amines tricycliques
TWI302149B (en) * 1999-09-22 2008-10-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
AUPQ585000A0 (en) * 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
DK1277736T3 (da) 2000-04-28 2007-10-01 Asahi Kasei Pharma Corp Hidtil ukendte bicykliske forbindelser
JP2004502754A (ja) * 2000-07-06 2004-01-29 アレー　バイオファーマ　インコーポレイテッド ホスファターゼ阻害剤の調製
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists
US6451814B1 (en) 2000-07-17 2002-09-17 Wyeth Heterocyclic β-3 adrenergic receptor agonists
US6395762B1 (en) 2000-07-17 2002-05-28 American Home Products Corporation Phenyl amino squarate and thiadiazole dioxide beta-3 adrenergic receptor agonists
US6509358B2 (en) 2000-07-17 2003-01-21 Wyeth Piperidino-phenyl amino squarate and thiadiazole dioxide beta-3 adrenergic receptor agonists
US6514991B2 (en) 2000-07-17 2003-02-04 Wyeth Phenyl-oxo-tetrahydroquinolin-3-yl beta-3 adrenergic receptor agonists
US6410734B1 (en) 2000-07-17 2002-06-25 Wyeth 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6444685B1 (en) 2000-07-17 2002-09-03 Wyeth N-(4-sulfonylaryl)Cyclylamine 2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6458817B1 (en) 2000-07-17 2002-10-01 Wyeth Substituted arylsulfides, arylsulfoxides and arylsulfones as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6537994B2 (en) 2000-07-17 2003-03-25 Wyeth Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists
US6506901B2 (en) 2000-07-17 2003-01-14 Wyeth Substituted 2-(S)-hydroxy-3-(piperidin-4-yl-methylamino)-propyl ethers and substituted 2-aryl-2-(R)-hydroxy-1-(piperidin-4-yl-methyl)-ethylamine β-3 adrenergic receptor agonists
US6498170B2 (en) 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
EP1236723A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-04 Pfizer Products Inc. Sulfamide derivatives useful as beta3 agonists and pharmaceutical uses thereof
ES2258141T3 (es) 2001-04-11 2006-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Complejos de aminoacidos de glucosidos c-arilo para el tratamiento de la diabetes y procedimiento.
YU31004A (sh) * 2001-10-18 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Mimetici humanog glukagonu sličnog peptida-1 i njihova upotreba u lečenju dijabetesa i srodnih stanja
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2003035620A1 (fr) 2001-10-25 2003-05-01 Asahi Kasei Pharma Corporation Compose bicyclique
AU2002348276A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
WO2003072573A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
MXPA04008298A (es) * 2002-02-27 2004-11-26 Pfizer Prod Inc Procesos e intermedios utiles en la preparacion de agonistas de receptor beta-3 adrenergico.
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
AU2003225305A1 (en) 2002-05-08 2003-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
CN100471047C (zh) * 2002-05-14 2009-03-18 西门子公司 用于产生发射信号的方法
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US6995180B2 (en) * 2002-10-23 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US7632858B2 (en) * 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
TW200418825A (en) * 2002-12-16 2004-10-01 Hoffmann La Roche Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
EP1587783A4 (en) * 2003-01-24 2006-11-08 Bristol Myers Squibb Co CYCLOALKYL-CONTAINING ANILID LIGANDS FOR THE THYROID RECEPTOR
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
ES2524916T3 (es) * 2003-11-12 2014-12-15 Sino-Med International Alliance, Inc. Compuestos heterocíclicos de ácido borónico
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
KR100794844B1 (ko) * 2004-01-22 2008-01-15 화이자 인코포레이티드 질병 치료용 설폰아마이드 유도체
ES2293530T3 (es) * 2004-01-22 2008-03-16 Pfizer, Inc. Derivados de sulfonamidas para el tratamiento de enfermedades.
DE602005001929T2 (de) * 2004-01-22 2007-12-06 Pfizer Inc. Sulfonamidderivate zur behandlung von krankheiten
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
WO2005100325A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Astrazeneca Ab Aryl glycinamide derivatives and their use as nk1 antagonists and serotonin reuptake inhibithors
DE102004021779A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
WO2006017292A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
CA2576255A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-16 Universite Catholique De Louvain Use of agonists and antagonists of beta-adrenoceptors for treating arterial diseases
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) * 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076597A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2006078697A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006086464A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
US20060235028A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
AU2006249869A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Bristol-Myers Squibb Company N-terminally modified GLP-1 receptor modulators
AU2006255097B2 (en) 2005-06-06 2012-02-09 Georgetown University Compositions and methods for lipo modeling
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
CN101268075A (zh) * 2005-07-28 2008-09-17 百时美施贵宝公司 作为5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂的取代的四氢-1h吡啶并[4,3,b]吲哚
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
AR056155A1 (es) * 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
DE102005052127A1 (de) 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7488725B2 (en) 2005-10-31 2009-02-10 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7423146B2 (en) * 2005-11-09 2008-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacturing of pharmaceutically active 3,1-benzoxazine-2-ones
AR057218A1 (es) 2005-12-15 2007-11-21 Astra Ab Compuestos de oxazolidinona y su uso como pontenciadores del receptor metabotropico de glutamato
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP1976873A2 (en) * 2006-01-11 2008-10-08 Brystol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
WO2007139589A1 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
US8299248B2 (en) 2006-08-02 2012-10-30 Cytokinetics, Incorporated Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use
ES2558517T3 (es) 2006-08-02 2016-02-04 Cytokinetics, Inc. Ciertas entidades químicas, composiciones y métodos que comprenden imidazopirimidinas
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
AP2009004791A0 (en) * 2006-10-04 2009-04-30 Pfizer Ltd Sulfonamide derivatives as adrenergic agonists andmuscarinic antagonists
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
JP2010508358A (ja) 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
EP2119700B1 (en) * 2007-01-31 2012-08-01 Toray Industries, Inc. Benzylamine derivative or pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and use thereof for medical purposes
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
WO2008130951A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
JP2010526146A (ja) 2007-05-04 2010-07-29 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ［６，５］−二環式ｇｐｒ１１９ｇタンパク質結合受容体アゴニスト
ES2388967T3 (es) * 2007-05-04 2012-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas [6,6]- y [6,7]-bicíclicos del receptor GPR119 acoplado a la proteína G
CN101754972A (zh) * 2007-05-18 2010-06-23 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
DK2170930T3 (da) 2007-06-04 2012-11-05 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
PE20090888A1 (es) * 2007-07-17 2009-07-15 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterociclicos como agentes moduladores del receptor acoplado a la proteina g gpr119
EP2173717B9 (en) * 2007-07-27 2013-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
RU2443699C2 (ru) * 2007-09-20 2012-02-27 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве модуляторов активности gpr119
JP2011503081A (ja) 2007-11-01 2011-01-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤として有用な非ステロイド性化合物、並びにその使用
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
TW201006821A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
US8198330B2 (en) * 2008-07-31 2012-06-12 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for diabetes, obesity, dyslipidemia or metabolic syndrome comprising benzylamine derivative or pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof
KR20110050733A (ko) 2008-10-09 2011-05-16 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 인다졸 유도체
EP2345644A4 (en) 2008-10-09 2012-03-21 Asahi Kasei Pharma Corp INDAZOLE COMPOUND
BRPI1013500A2 (pt) 2009-03-27 2016-04-05 Astrazeneca Uk Ltd métodos para previnir eventos cardiovasculares adversos maiores com inibidores de dpp-iv
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
US8575168B2 (en) 2009-10-09 2013-11-05 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
ES2689107T3 (es) 2009-11-13 2018-11-08 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas bicapa
JP5784623B2 (ja) 2009-11-13 2015-09-24 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 速放性錠剤製剤
US20120294936A1 (en) 2009-11-13 2012-11-22 Astrazeneca Uk Limited Reduced mass metformin formulations
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
WO2011106627A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US20110212969A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
EA201270755A1 (ru) 2010-04-08 2013-03-29 Бристол-Майерс Сквибб Компани Аналоги пиримидинилпиперидинилоксипиридинона в качестве модуляторов рецептора gpr119
WO2011130459A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
EP2566862B1 (en) 2010-05-06 2015-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators
EA201270778A1 (ru) 2010-05-06 2013-04-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Бициклические гетероарильные аналоги в качестве модуляторов рецептора gpr119
UY33372A (es) 2010-05-10 2011-12-30 Gilead Sciences Inc ?análogos de quinolina bi?funcionales, su uso en la manufactura de medicamentos,composiciones que los comprenden y procesos de preparacion?.
US8367829B2 (en) 2010-05-10 2013-02-05 Gilead Sciences, Inc. Bi-functional pyrazolopyridine compounds
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
EP2850073B1 (en) 2012-05-16 2017-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as gpr119 modulators
CN103030567A (zh) * 2012-07-25 2013-04-10 浙江工业大学 一种普萘洛尔药物对映体拆分方法
ES2394349B1 (es) 2012-08-29 2013-11-04 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar
US9586900B2 (en) 2012-09-05 2017-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
EP2892897A1 (en) 2012-09-05 2015-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
DK2925735T3 (da) 2012-11-20 2019-06-17 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibitorer for natriumglucose-cotransporter 1
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
WO2014168973A2 (en) 2013-04-08 2014-10-16 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for rejuvenating skeletal muscle stem cells
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
WO2015061272A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Isotopically labeled triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
US10604541B2 (en) 2016-07-22 2020-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
CA3105626A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Astrazeneca Ab Methods of treating hfpef employing dapagliflozin and compositions comprising the same
EP3856714A1 (en) 2018-09-26 2021-08-04 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis
CN114364669A (zh) 2019-06-27 2022-04-15 赛特凯恩蒂克公司 1-(2-((((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡咯-3-甲酰胺的多晶型物
WO2022022865A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
US20240051943A1 (en) * 2020-12-21 2024-02-15 Intervet Inc. A process for the preparation of n-(bis(4-methoxyphenyl)methyl)-6-oxo-2-(pyridazin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxamide
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE122967C (hu) *
NL287141A (hu) * 1961-12-22
GB993584A (hu) * 1962-01-24
US3732300A (en) * 1966-09-23 1973-05-08 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
US3574741A (en) * 1969-04-14 1971-04-13 Mead Johnson & Co Sulfonamidophenalkylamines
US3803230A (en) * 1969-05-30 1974-04-09 Allen & Hanburys Ltd 5-(2-((1-methyl-3-phenylpropyl)amino)ethyl)salicylamide hydrochloride
GB1263987A (en) * 1969-05-30 1972-02-16 Allen & Hanburys Ltd Phenethylamine derivatives
US4012444A (en) * 1969-07-08 1977-03-15 Allen & Hanburys Limited 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl] salicylamide and physiologically acceptable acid addition salts thereof
US4066755A (en) * 1969-07-08 1978-01-03 Allen & Hanburys Limited Phenylaminoethanol derivatives for treating hypertension
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
BE757005A (fr) * 1969-10-02 1971-04-02 Bristol Myers Co Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation
NL7112938A (hu) * 1970-09-30 1972-04-05
GB1367678A (en) * 1971-04-23 1974-09-18 American Home Prod Substituted phenyl aminoethanols
US3906110A (en) * 1973-02-07 1975-09-16 Ciba Geigy Corp Antihypertensive {60 -(1-aralkylaminoalkyl)-aralkoxybenzyl alcohols
DE2310142A1 (de) * 1973-03-01 1974-09-12 Basf Ag Neue benzo-1,3-dioxane
DK254975A (da) * 1974-06-12 1975-12-13 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmade til fremstilling af aminotetralolforbindelser
JPS51125291A (en) * 1974-12-07 1976-11-01 Otsuka Pharmaceut Co Ltd A process for preparing novel carbostyryl derivatives
JPS597705B2 (ja) * 1975-06-05 1984-02-20 オオツカセイヤク カブシキガイシヤ カルボスチリルユウドウタイノセイゾウホウ
JPS597706B2 (ja) * 1975-06-13 1984-02-20 オオツカセイヤク カブシキガイシヤ カルボスチリルユウドウタイノセイゾウホウ
JPS532443A (en) * 1976-06-25 1978-01-11 Kanebo Ltd Preparation of 1-phenyl-2-aminoethanol derivatives
US4638070A (en) * 1978-12-21 1987-01-20 Continental Pharma Heterocyclic amino-alcohol derivatives
EP0023385B1 (en) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
FR2528043A1 (fr) * 1982-06-03 1983-12-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2-amino-ethyl/2h-indol-2-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
EP0103830A3 (de) * 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
IL79323A (en) * 1985-07-10 1990-03-19 Sanofi Sa Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
GB8801306D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Chemical compounds
GB8925032D0 (en) * 1989-11-06 1989-12-28 Ici Plc Chemical compounds
US5061727A (en) * 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
GB9124512D0 (en) * 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0556880A3 (en) * 1992-01-22 1993-10-27 Glaxo Group Limited Medical use for atypical beta-adrenoceptor agonists
GB9209076D0 (en) * 1992-04-27 1992-06-10 Ici Plc Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CZ326094A3 (en) 1996-07-17
CN1109050A (zh) 1995-09-27
HUT72302A (en) 1996-04-29
DE69432341T2 (de) 2004-03-04
NO944969D0 (no) 1994-12-21
HU9403694D0 (en) 1995-02-28
AU8163594A (en) 1995-06-29
NO303337B1 (no) 1998-06-29
EP0659737B1 (en) 2003-03-26
ZA9410213B (en) 1996-06-21
ATE235463T1 (de) 2003-04-15
CA2138675C (en) 2007-05-01
NZ270237A (en) 1997-09-22
EP0659737A3 (en) 1997-03-05
CA2138675A1 (en) 1995-06-22
ES2194857T3 (es) 2003-12-01
EP0659737A2 (en) 1995-06-28
PL306452A1 (en) 1995-06-26
JPH07206806A (ja) 1995-08-08
SG50477A1 (en) 1998-07-20
AU688417B2 (en) 1998-03-12
NO944969L (no) 1995-06-22
US5776983A (en) 1998-07-07
DE69432341D1 (de) 2003-04-30
FI946003A0 (fi) 1994-12-21
IL112060A0 (en) 1995-03-15
TW424082B (en) 2001-03-01
FI946003A (fi) 1995-06-22
RU94044343A (ru) 1996-10-10
KR950017940A (ko) 1995-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220063B (hu) Béta-3-agonistaként alkalmazható katekolaminszerű 2-hidroxi-2-(3-szulfonil-amino-fenil)-etil-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR860001818B1 (ko) 2-아미노-5-하이드록시-4-메틸 피리미딘 유도체의 제조 방법
US5863918A (en) Naphthalene derivatives
US5770615A (en) Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
RU2188188C2 (ru) Трехзамещенные фенильные производные
JP4084189B2 (ja) 尿素の新誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用、製薬組成物及び新規な用途
JP4576386B2 (ja) アルツハイマー病治療用のベンジルエーテルおよびベンジルアミノ系β−セクレターゼ阻害薬
CA2630227C (en) Heterocyclic cetp inhibitors
WO1996002525A1 (fr) Nouvelles piperazides derivees d&#39;aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
MX2007006137A (es) Compuestos y derivados de dibencil amina.
JPH06256293A (ja) アリールスルホンアミド置換化ヒドロキサム酸
JP2003514793A (ja) 消化管障害の治療に有用なアミノアルコール誘導体
CA2204082A1 (en) Pharmaceutical compounds
JP2002526442A (ja) プロスタグランジンｅ２アンタゴニストの新規用途
JP2010501014A (ja) 疾病の処置に有用な置換アセチレン化合物
WO1995029152A1 (en) Benzamide derivatives as vasopressin antagonists
SK14852000A3 (sk) Kalcilytické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
WO2004100950A1 (en) ‘(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydoxymethylphenyl)-ethylamino)-propyl!phenyl derivatives as beta2 agonists
FR2740134A1 (fr) Derives d&#39;amines cycliques d&#39;aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP2004503523A (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤
US11098018B2 (en) Potassium channel inhibitors
HU203338B (en) Process for producing thiofene derivatives
US6344485B1 (en) Method for treating glaucoma
US6436914B1 (en) 2-hydroxy-3—(4-hydroxy-3-sulfonamidophenyl)—propylamines useful as beta 3 adrenergic agonists
WO1999005095A1 (fr) Composes d&#39;aminocycloalcane

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee