ES2309200T3 - Compuesto biciclico. - Google Patents

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ES
Spain
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methanesulfonamide
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English (en)
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Shiro Miyoshi
Kohei Ogawa
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Asahi Kasei Pharma Corp
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    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): (Ver fórmula) o una de sus sales, en la que R 1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno; R 2 representa NHSO2R 3 ó SO2NR 4 R 40 ; R 3 representa un grupo alquilo (C1-C6), un grupo bencilo, un grupo fenilo ó NR 4 R 40 ; R 4 y R 40 pueden ser iguales o diferentes y cada uno de manera independiente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6); R 5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6); R 7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6), un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo -(CH2)n-fenilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo (C1-C6), un grupo alcoxilo (C1-C6), un grupo acilo (C1-C6), NR 4 R 40 , NHCOalquilo (C1-C6), NHCH2C6H5, NHSO2alquilo (C1-C6), NHSO2CH2C6H5, grupo nitro ó grupo ciano, -CH=CH-CO2R 5 ó -(CH2)n-R 8 ; R 8 representa OR 5 , CN, NR 41 R 410 , CO2R 5 , SO3R 5 , SO2alquilo (C1-C6), SO2NR 41 R 410 , C(=O)R 5 , C(=O)NR 41 R 410 ó NR 51 COR 5 , en la que R 5 es como se ha definido anteriormente; R 51 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6); R 41 y R 410 pueden ser iguales o diferentes y cada uno de manera independiente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) o un grupo cicloalquilo (C3-C6), o R 41 y R 410 juntos representan un grupo alquileno (C2-C6); o R 8 es un heterociclo que se escoge entre piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, hexametileniminilo, piperidinilo y pirrolidinilo, en el que uno de los átomos de nitrógeno del anillo imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo puede estar sustituido de manera opcional con un grupo alquilo (C1-C6) que está sustituido de manera opcional con uno o más átomos de halógeno; en el que con respecto a uno o más átomos de carbono del anillo de cada heterociclo, cada uno de ellos puede estar sustituido de manera opcional con uno o más sustituyentes que se escogen de forma independiente entre hidrógeno, grupo alquilo (C1-C6) sustituido de manera opcional con uno o más átomos de halógeno, un átomo de halógeno, nitro, ciano y -(CH2)n-R 9 ; y en el que el átomo de nitrógeno del anillo de hexametileniminilo, piperidinilo y pirrolidinilo puede estar sustituido con un grupo alquilo (C1-C6), un grupo cicloalquilo (C3-C6), COR 5 , COOR 5 , CONR 4 R 40 ó SO2R 5 ; R 9 representa NR 4 R 40 , CO2R 5 , C(=O)-NR 4 R 40 , OR 5 , SO3R 5 , SO2alquilo (C1-C6) ó SO2NR 4 R 40 , en el que R 5 , R 4 y R 40 son como se ha definido anteriormente; X representa NR 10 ; Y representa un átomo de oxígeno, NH, un átomo de azufre o un grupo metileno; Z1 y Z3 a Z6 representan un átomo de carbono; y Z2 representa un átomo de nitrógeno; R 10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -(CH2)n-fenilo sustituido de manera opcional con un grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo trifluorometilo, grupo alquilo (C1-C6), grupo alcoxilo (C1-C6), grupo acilo (C1-C6), NR 4 R 40 , NHCOalquilo (C1-C6), NHCH2C6H5, NHSO2alquilo (C1-C6), NHSO2CH2C6H5, grupo nitro o grupo ciano, un grupo alquilo (C1-C10) o -(CH2)n-R 8 , en el que R 8 es como se ha definido anteriormente; n es...

Description

Compuesto bicíclico.
Campo del invento
El invento se refiere a nuevos compuestos que resultan útiles como medicamento para tratar o prevenir una cualquiera de diabetes, obesidad, hiperlipidemia e incontinencia urinaria.
Antecedentes del invento
Los receptores adrenérgicos-beta se han clasificado en receptores adrenérgicos-\beta1, -\beta2 y -\beta3, y se ha reconocido que la estimulación del -\beta1 induce el aumento de la frecuencia cardíaca y la estimulación del -\beta2 induce la relajación del tejido del músculo liso, dando lugar de este modo a una disminución de la presión sanguínea. También se ha reconocido que la estimulación de -\beta3 facilita la lipólisis en adipositos y el aumento de la termogénesis. Por tanto, se ha comprobado que los agonistas-\beta3 resultan útiles como medicamento para tratar o prevenir la diabetes, obesidad e hiperlipidemia (Nature, vol. 309, pp. 163-165, 1984; Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., vol. 20, pp., 191-199, 1996; Drug Development Research, vol. 32, pp. 69-76, 1994; J. Clin. Invest., vol. 101, pp. 2387-2393, 1998), De manera reciente, se ha comprobado que el receptor adrenérgico-\beta3 se expresa en el detrusor y que el agonista-\beta3 induce la relajación del detrusor (J. Urinol., vol. 161, pp. 680-685, 1999; J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 288, pp. 1367-1373, 1999). Por tanto, se espera que los agonistas-\beta3 resulten útiles como medicamentos para tratar y prevenir la incontinencia urinaria.
Se conocen algunos compuestos que muestran actividad agonista-\beta3. Cuando se tiene en consideración su utilidad como medicamento, se requieren particularmente compuestos que presentan elevada selectividad y que presentan bajos valores de actividad estimuladora-\beta1 y -\beta2. Esto se debe a que los compuestos que presentan tales actividades estimuladoras -\beta1 y -\beta2 inducen efectos secundarios tales como aumento de la frecuencia cardíaca y disminución de la presión sanguínea, como se ha explicado anteriormente.
De momento, como compuestos referidos a \beta3, se han utilizado los siguientes compuestos a modo de ejemplo:
el compuesto (BRL 37344) que presenta la siguiente fórmula estructural descrita en el documento EP 023385 y en la bibliografía (Drugs of the future, vol. 16, p. 797 (1991)):
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1 
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el compuesto (CL 326,243) que presenta la siguiente fórmula estructural descrita en el documento EP 0455006 y en la bibliografía (J. Med. Chem. Vol. 35, p. 3081 (1992)):
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y
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el compuesto que presenta la fórmula estructural siguiente descrita en el documento WO 94/29290:
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Además, el documento EP 0659737 describe una variedad de compuestos y específicamente describe, a modo de ejemplo en el Ejemplo 1 del texto de la memoria descriptiva, el compuesto que presenta la fórmula estructural siguiente:
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No obstante, las estructuras químicas de los compuestos anteriores son claramente distintas de las de los compuestos reivindicados en el presente invento.
Además, se ha comprobado que el compuesto descrito en el documento EP 171702 y que presenta la fórmula estructural siguiente
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presenta actividad para aumentar la frecuencia cardíaca, mejorar la contracción miocárdica y presenta actividad anti-obésica. No obstante, este compuesto actúa sobre el corazón y es diferente del compuesto del presente invento, en cuanto a su estructura química y en que el primero actúa de manera más enérgica sobre el corazón.
Además, se sabe que el compuesto descrito en el documento JP-A-55-53262 y en el documento JP-A-58-41860 y que presenta la siguiente fórmula estructural:
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presenta actividad de bloqueo-\alpha,\beta, concretamente el efecto de rebajar la presión sanguínea; y se sabe que el compuesto descrito en el documento DE 2651572 y que presenta la siguiente fórmula estructural
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presenta acción vaso-dilatadora. No obstante, estos compuestos son diferentes de los compuestos del presente invento, en cuanto a sus estructuras químicas y utilizaciones deseadas.
Los presentes inventores, en primer lugar, descubrieron compuestos que presentaban excelente actividad agonista-\beta3 y describieron compuestos representados, por ejemplo, por medio de la siguiente fórmula estructural en el documento WO 97/25311.
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No obstante, los compuestos anteriores son diferentes de los compuestos del presente invento en cuanto a sus estructuras químicas.
Además, los presentes inventores describieron compuestos representados, por ejemplo, mediante la siguiente fórmula estructural en el documento WO 01/83451.
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Descripción del invento
Ha existido una necesidad de un agonista selectivo-\beta3 útil que pueda ser empleado para tratar y prevenir la diabetes, obesidad, hiperlipidemia, incontinencia urinaria y similares.
Con el fin de dar solución a los problemas anteriores, los presentes inventores sintetizaron una variedad de compuestos y sometieron a estudio sus actividades. Como resultado de ello, se completaron los inventos descritos en el documento WO 01/83451 mencionado anteriormente. No obstante, se pensó que resultaba necesario proporcionar más compuestos útiles. De manera ventajosa, los presentes inventores han estudiado y sintetizado muchos más compuestos. Como resultado de ello, los presentes inventores han descubierto que el nuevo compuesto bicíclico de fórmula general (I) expuesto a continuación, que presenta actividad agonista-\beta3 selectiva y que puede exhibir actividades hipoglucémica y lipolítica suficientes, con elevada seguridad, y que además presenta actividad anti-urinaria frente a la incontinencia debido a la relajación del detrusor, completa el presente invento.
Es decir, el presente invento incluye los siguientes inventos.
(1) Un compuesto de fórmula general (I):
10
o una de sus sales,
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno;
R^{2} representa NHSO_{2}R^{3} ó SO_{2}NR^{4}R^{4'};
R^{3} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo bencilo, un grupo fenilo ó NR^{4}R^{4'};
R^{4} y R^{4'} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo -(CH_{2})_{n}-fenilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo trifluorometilo, grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), grupo alcoxilo (C_{1}-C_{6}), grupo acilo (C_{1}-C_{6}), NR^{4}R^{4'}, NHCO alquilo (C_{1}-C_{6}), NHCH_{2}C_{6}H_{5}, NHSO_{2} alquilo (C_{1}-C_{6}), NHSO_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}, grupo nitro o grupo ciano, -CH=CH-CO_{2}R^{5} ó -(CH_{2})_{n}-R^{8};
R^{8} representa OR^{5}, CN, NR^{41}R^{41'}, CO_{2}R^{5}, SO_{3}R^{5}, SO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}NR^{41}R^{41'}, C(=O)R^{5}, C(=O)NR^{41}R^{41'} ó NR^{51}COR^{5}, en el que R^{5} es como se ha definido anteriormente; R^{51} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}); R^{41} y R^{41'} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), ó R^{41} y R^{41'} juntos representan un grupo alquileno (C_{2}-C_{6}); ó R^{8} es un heterociclo que se escoge entre piridilo, pirimidilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, hexametileniminilo, piperidinilo y pirrolidinilo, en el que uno de los átomos de nitrógeno del anillo de imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo puede estar sustituido de manera opcional con un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) que, de manera opcional, está sustituido con uno o más átomos de halógeno; en el que, con respecto a uno o más de los átomos de carbono del anillo de cada heterocíclico, cada uno de ellos puede estar sustituido de manera opcional con uno o más sustituyentes que se escogen de manera independiente entre hidrógeno, grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, átomo de halógeno, nitro, ciano y -(CH_{2})_{n}-R^{9}; y en el que el átomo de nitrógeno del anillo del hexametileniminilo, piperidinilo y pirrolidinilo puede estar sustituido por un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), COR^{5}, COOR^{5}, CONR^{4}R^{4'} ó SO_{2}R^{5};
R^{9} representa NR^{4}R^{4'}, CO_{2}R^{5}, C(=O)-NR^{4}R^{4'}, OR^{5}, SO_{3}R^{5}, SO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}) ó SO_{2}NR^{4}R^{4'}, en el que R^{5}, R^{4} y R^{4'} son como se ha definido anteriormente;
X representa NR^{10};
Y representa un átomo de oxígeno, NH, un átomo de azufre o un grupo metileno;
Z^{1} y Z^{3} a Z^{6} representan un átomo de carbono; y Z^{2} representa un átomo de nitrógeno;
R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo -(CH_{2})_{n}-fenilo opcionalmente sustituido con sustituido con un grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo trifluorometilo, grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), grupo alcoxilo (C_{1}-C_{6}), grupo acilo (C_{1}-C_{6}), NR^{4}R^{4'}, NHCO alquilo (C_{1}-C_{6}), NHCH_{2}C_{6}H_{5}, NHSO_{2} alquilo (C_{1}-C_{6}), NHSO_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}, grupo nitro o grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) ó -(CH_{2})_{n}-R^{8}, en el que R^{8} es como se ha definido anteriormente;
n es un número entero de 0 a 6;
*1 representa un átomo de carbono asimétrico; y
*2 representa un átomo de carbono asimétrico cuando R^{5} es diferente de átomo de hidrógeno.
(2) El compuesto definido anteriormente en (1) que presenta la fórmula general (I), en la que R^{2} representa NHSO_{2}CH_{3}, SO_{2}NHCH_{3} ó NHSO_{2}N(CH_{3})_{2}.
(3) El compuesto definido anteriormente en (1) que presenta la fórmula general (I), en la que R^{5} representa un átomo de hidrógeno, metilo o etilo.
(4) El compuesto definido anteriormente en (1) que presenta la fórmula general (I), en la que R^{7} representa metilo, etilo o metoxi.
(5) El compuesto definido anteriormente en (1) que presenta la fórmula general (I), en la que X representa NH.
(6) El compuesto definido anteriormente en (1) que presenta la fórmula general (I), en el que Y es un átomo de oxígeno ó NH.
(7) El compuesto definido anteriormente en (1) que presenta la fórmula general (I), en la que R^{1} está presente en posición para- (posición 2-) con respecto a la cadena lateral de amino alcohol, o una de sus sales.
(8) El compuesto definido anteriormente en (1), que es un compuesto que se escoge en el grupo formado por
(R)-N-[3-[2-[2-(3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida;
(R)-N-[3-[2-[2-(1-bencil-3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida;
(R)-N-[3-[2-[2-(3-metoxiindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida;
(R)-N-[5-[2-[2-(3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil]metanosulfonamida;
(R)-N-[5-[2-[2-(3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida;
(R)-N-metil-[5-[2-[2-(3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]bencenosulfonamida; y
(R,R)-N-[3-[1-hidroxi-2-[1-metil-2-(3-metilindazol-6-iloxi]etilamina]etil]fenil]metanosulfonamida,
o una de sus sales.
(9) Un compuesto de (R)-N-[3-[2-[2-(3-metilindazol-6-iloxi)etilamina]-1-hidroxietil]-fenil]metanosulfonamida; o una de sus sales.
(10) Un medicamento que comprende como principio activo el compuesto definido anteriormente en (1) a (9) o una de sus sales.
(11) El medicamento definido anteriormente en (10) que se emplea para tratar o prevenir una cualquiera de diabetes, obesidad, hiperlipidemia e incontinencia urinaria.
(12) El medicamento definido anteriormente en (10) u (11) que se utiliza para tratar o prevenir incontinencia urinaria.
A menos que se especifique lo contrario, "átomo de halógeno" según se emplea en la presente memoria significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. Además, "alquilo (C_{1}-C_{6})" significa un grupo hidrocarburo saturado, lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y específicamente significa metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, i-pentilo, neopentilo, n-hexilo o similar. Grupo "cicloalquilo (C_{3}-C_{6})" significa un grupo hidrocarburo saturado cíclico que contiene de 3 a 6 átomos de carbono y específicamente significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno. Sus ejemplos incluyen un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. Sus ejemplos preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo. Aunque la posición del anillo bencénico en la que se encuentra unido R^{1} no está limitada, es preferiblemente posición orto- o para-, con respecto a la cadena lateral de aminoetanol, siendo la posición para- (posición 2-) particularmente preferida.
R^{2} representa NHSO_{2}R^{3} ó SO_{2}NR^{4}R^{4'}, en el que R^{3} representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo bencilo, un grupo fenilo ó NR^{4}R^{4'} y en el que R^{4} y R^{4'} pueden ser iguales o diferentes y representa cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los anteriores, ejemplos específicos de R^{2} incluyen NHSO_{2}CH_{3}, NHSO_{2}C_{2}H_{5}, NHSO_{2}C_{6}H_{5}, NHSO_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}, SO_{2}NHCH_{3}, SO_{2}NHC_{2}H_{5}, NHSO_{2}N(CH_{3})_{2} y NHSO_{2}N(C_{2}H_{5})_{2}. Ejemplos particularmente preferidos incluyen NHSO_{2}CH_{3}, SO_{2}NHCH_{3} y NHSO_{2}N(CH_{3})-.
Entre las combinaciones de R^{1} y R^{2}, se prefiere la combinación en la que R^{1} es hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro o átomo de bromo en posición para- (posición 2-) y R^{2} es NHSO_{2}CH_{3} ó NHSO_{2}N(CH_{3})_{2}. También se prefiere la combinación en la que R^{1} es un grupo hidroxilo en posición para- (posición 2-) y R^{2} es SO_{2}NHCH_{3}.
R^{5} y R^{51} son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}). Sus ejemplos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, i-pentilo, neopentilo y n-hexilo, siendo preferidos el átomo de hidrógeno, metilo o etilo.
Los significados de Z^{1} a Z^{6} son tales que representan un átomo de nitrógeno y Z^{1} y Z^{3} a Z^{6} representan un átomo de carbono.
R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con un o más átomos de halógeno, un grupo -(CH_{2})_{n}-fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo -(CH_{2})_{n}-fenilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo trifluorometilo, grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), grupo alcoxilo (C_{1}-C_{6}), grupo acilo (C_{1}-C_{6}), NR^{4}R^{4'}, NHCO alquilo (C_{1}-C_{6}), NHCH_{2}C_{6}H_{5}, NHSO_{2} alquilo (C_{1}-C_{6}), NHSO_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}, grupo nitro o grupo ciano, -CH=CH-CO_{2}R^{5} ó -(CH_{2})_{n}-R^{8}. R^{8} representa OR^{5}, CN, NR^{41}R^{41'}, CO_{2}R^{5}, SO_{3}R^{5}, SO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}NR^{41}R^{41'}, C(=O)R^{5}, C(=O)NR^{41}R^{41'} ó NR^{51}COR^{5}, en los que R^{5} y R^{51} son como se ha definido anteriormente y en los que R^{41} y R^{41'} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), o R^{41} y R^{41'} juntos representan un grupo alquileno (C_{2}-C_{6}); o R^{8} es un heterociclo que se escoge entre piridilo, pirimidilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, hexametileniminilo, piperidinilo y pirrolidinilo, en el que uno de los átomos de nitrógeno del anillo de imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo puede estar opcionalmente sustituido por un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; en el que, con respecto a uno o más de los átomos de carbono de cada heterociclo, cada uno de ellos puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se escogen de manera independiente entre hidrógeno, grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, átomo de halógeno, nitro, ciano y -(CH_{2})_{n}-R^{9}; y en el que el átomo de nitrógeno del anillo de hexametileniminilo, piperidinilo y pirrolidinilo puede estar sustituido con un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), COR^{5}, COOR^{5}, CONR^{4}R^{4'} ó SO_{2}R^{5}. R^{9} representa NR^{4}R^{4'}, CO_{2}R^{5}, C(=O)-NR^{4}R^{4'}, OR^{5}, SO_{3}R^{5}, SO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}) ó SO_{2}NR^{4}R^{4'}, en el que R^{5}, R^{4} y R^{4'} son como se ha definido anteriormente.
Cuando Z^{2} es un átomo de nitrógeno y Z^{1} y Z^{3} a Z^{6} representan un átomo de carbono, R^{7} puede ser metilo, etilo, metoxi o similar, prefiriéndose metilo.
El "sustituyente" que puede existir en el "grupo -(CH_{2})_{n}-fenilo opcionalmente sustituido" es un grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo trifluorometilo, grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), grupo alcoxi (C_{1}-C_{6}), grupo acilo (C_{1}-C_{6}), NR^{4}R^{4'}, NHCOalquilo (C_{1}-C_{6}), NHCH_{2}C_{6}H_{5}, NHSO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), NHSO_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}, grupo nitro o grupo ciano. El número de sustituyentes en el grupo fenilo es de 1 a 5, y preferiblemente de 1 a 2. Aunque la posición de la sustitución no se encuentra particularmente limitada, preferiblemente la posición es meta- con respecto a (CH_{2})_{n}. Ejemplos preferidos del sustituyente incluyen un grupo metoxi y un grupo hidroxilo.
Además, R^{4} y R^{4'} presentes en R^{3}, R^{9} y el sustituyente del grupo -(CH_{2})_{n}-fenilo opcionalmente sustituido son como se ha definido anteriormente y pueden ser iguales o distintos. De igual forma, R^{5} presente en R^{3}, R^{8} y R^{9} es como se ha definido anteriormente y puede ser igual o diferente.
Cuando R^{7} es imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo, uno o más átomos de carbono de cada anillo heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se escogen de manera independiente entre hidrógeno, grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, átomo de halógeno, nitro, ciano y -(CH_{2})_{n}-R^{9} en el que R^{9} es como se ha definido anteriormente. A este respecto, la expresión anteriormente mencionada "uno o más sustituyentes" significa "de 1 a a" sustituyentes, en el que a se define como el número de todas las posiciones en las que puede existir un sustituyente (es decir, el número de sustituyentes cuando existe sustitución total). Aunque la posición de cada sustituyente y la combinación de sustituyentes no se encuentran limitadas, se otorga preferencia al caso en el que no hay sustituyente alguno (es decir, todos los sustituyentes son átomos de hidrógeno) o al caso en el que hay dos o más sustituyentes y uno de ellos es un átomo de halógeno o un grupo metilo y los otros son átomos de hidrógeno.
X representa NR^{10}, en el que R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo -(CH_{2})n-fenilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo trifluorometilo, grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), grupo alcoxilo (C_{1}-C_{6}), grupo acilo (C_{1}-C_{6}), NR^{4}R^{4'}, NHCO alquilo (C_{1}-C_{6}), NHCH_{2}C_{6}H_{5}, NHSO_{2} alquilo (C_{1}-C_{6}), NHSO_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}, grupo nitro o grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) ó -(CH_{2})_{n}-R^{8}, en el que R^{8} es como se ha definido anteriormente, prefiriéndose NH, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. Además, más preferiblemente X es NH. El valor de n mencionado anteriormente es un número entero de 0 a 6, y preferiblemente de 0 a 3.
Y representa un átomo de oxígeno, NH, un átomo de azufre o un grupo metileno, prefiriéndose un átomo de oxígeno, NH o un átomo de azufre. Además, más preferiblemente Y es un átomo de oxígeno o NH.
En la fórmula general (I) expuesta anteriormente, *1 es un átomo de carbono asimétrico y *2 es también un átomo de carbono asimétrico, cuando R^{5} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}). En tal caso, el compuesto de fórmula general (I) puede estar en forma de cuatro isómeros, es decir (R,R), (R,S), (S,S) y (S,R), cada uno descrito de acuerdo con *1 y *2. Cuando R^{5} es átomo de hidrógeno, pueden existir dos isómeros. No solo isómeros puros desde el punto de vista óptico, sino también se incluyen en el presente invento mezclas de dos isómeros con cualquier relación de mezcla. Además, el presente invento también abarca mezclas opcionales de tres isómeros y la mezcla de los cuatros isómeros. Desde el punto de vista de la expresión de la actividad farmacológica, la configuración preferida del carbono asimétrico *1 es la configuración R.
Ejemplos ilustrativos de los compuestos específicos del presente invento representados por la fórmula general (I) en la que Z^{2} representa un átomo de nitrógeno y Z^{1} y Z^{3} a Z^{6} representan un átomo de carbono, incluyen:
(R)-N-[3-[2-[2-(3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida;
(R)-N-[3-[2-[2-(1-bencil-3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida;
(R)-N-[3-[2-[2-(3-metoxiindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida;
(R)-N-[5-[2-[2-(3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil]metanosulfonamida;
(R)-N-[5-[2-[2-(3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida;
(R)-N-metil-[5-[2-[2-(3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]bencenosulfonamida; y
(R,R)-N-[3-[1-hidroxi-2-[1-metil-2-(3-metilindazol-6-iloxi]etilamino]etil]fenil]metanosulfonamida.
A continuación se ilustran procesos para la preparación de los compuestos representados mediante la fórmula general (I).
Proceso de Preparación 1
Es posible preparar los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con los procesos descritos en el documento WO 97/25311 y en el documento WO 00/58287. Es decir, es posible preparar un compuesto objetivo de fórmula general (I), como primera etapa, haciendo reaccionar un compuesto representado mediante la fórmula general (II):
11
en la que W representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector amino, y R^{5}, R^{7}, X, Y, Z^{1} a Z^{6} y *2 son cada uno como se ha definido anteriormente, con un compuesto representado por la fórmula general (III):
12
en la que R^{1} representa un átomo de hidrógeno, OA^{1} (en el que A^{1} representa un grupo protector hidroxilo) o un átomo de halógeno, R^{2'} representa NW^{2}SO_{2}R^{3} ó SO_{2}NR^{4}R^{4'}, W^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector amino, L^{2} representa un grupo saliente, y R^{3}, R^{4} y R^{4'} son cada uno como se ha definido anteriormente, para dar lugar a una amino cetona (-CO-CH_{2}-NW-); como segunda etapa, reducir el compuesto de amino cetona obtenido de este modo hasta obtener un compuesto de amino alcohol (-CHOH-CH_{2}-NW-); y, como etapa final, de manera opcional retirar el grupo protector de hidroxilo A^{1} del anillo de benceno y, cuando W y W^{2} no son átomos de hidrógeno sino grupos protectores de amino, retirarlos también. Ejemplos de L^{2} incluyen un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo y similar. Cuando W y W^{2} representan un grupo protector amino, éste no se encuentra limitado por la condición de que sea un grupo protector de los empleados comúnmente en síntesis orgánica. Ejemplos preferidos del grupo protector amino incluyen un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido y similares. Cuando R^{1} es OA, el grupo protector de hidroxilo A^{1} tampoco se encuentra limitado por la condición de que sea un grupo protector comúnmente empleado en síntesis orgánica. Ejemplos preferidos de grupo protector de hidroxilo incluyen un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido y similares.
La cantidad de compuesto representado por la fórmula general (II) a emplear en la primera etapa es de 1 a 5 moles por cada 1 mol de compuesto representado por la fórmula general (III). Es posible añadir una base para neutralizar el ácido generado mediante la reacción. Ejemplos de base a utilizar incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina, bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio e hidróxido de sodio y similares. Además, es posible añadir compuestos de fórmula general (II) también en forma de sus sales, con la condición de que se añada la base anteriormente mencionada.
Ejemplos del disolvente a utilizar en la reacción incluyen alcoholes inferiores tales como metanol, etanol y alcohol isopropílico, hidrocarburos clorados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares, prefiriéndose dimetilformamida. Aunque las temperaturas de reacción y los tiempos de reacción no se encuentran limitados, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de -30ºC hasta el punto de ebullición del disolvente escogido, preferiblemente una temperatura de 0ºC a 30ºC, durante 10 minutos a 24 horas.
El compuesto de amino cetona generado en la primera etapa puede emplearse en la reacción de reducción de la segunda etapa sin aislamiento de la mezcla de reacción. No obstante, de manera opcional, el compuesto de amino cetona puede someterse a extracción y purificación antes de la reacción de reducción. Ejemplos de agentes reductores a emplear incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borano y similares. Ejemplos del disolvente a emplear en la reacción incluyen alcoholes inferiores tales como metanol, etanol y alcohol isopropílico, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares, prefiriéndose etanol y dimetilformamida. Aunque las temperaturas y los tiempos de reacción no se encuentran limitados, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de -30ºC hasta el punto de ebullición del disolvente escogido, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a 30ºC, durante 10 minutos a 24 horas.
Cuando se requiere la retirada del grupo protector de amina y/o del grupo protector de hidroxilo como etapa final, es posible retirarlos en condiciones de reacción normalmente utilizadas para retirar los grupos protectores a emplear. Cuando se usa un grupo bencilo o bencilo sustituido como grupo protector, puede retirarse, por ejemplo, mediante reacción de hidrogenación empleando un catalizador de paladio/carbono activo.
Los compuestos representados mediante la fórmula general (I), que pueden contener carbonos asimétricos representados mediante *1 y *2, se obtienen en forma de mezcla racémica mediante el proceso expuesto anteriormente. De manera opcional, la mezcla racémica puede someterse a resolución óptica dando lugar a sustancias ópticamente activas mediante la conversión de la propia mezcla racémica en sales de adición ácidas, con un ácido ópticamente activo tal como ácido canforsulfónico o mandélico, seguido de un tratamiento de cristalización fraccionada. La mezcla racémica también puede someterse a resolución óptica empleando una columna ópticamente activa disponible a nivel comercial.
Además, también es posible obtener sustancias ópticamente activas llevando a cabo un tratamiento de reducción asimétrica con un compuesto donador de hidrógeno en presencia de un catalizador de reducción asimétrica en la segunda etapa, de acuerdo con el proceso descrito en el documento WO 00/58287.
Proceso de Preparación 2
También se prepararon compuestos de fórmula general (I) mediante otro proceso expuesto a continuación de acuerdo con los procesos descritos en el documento WO 97/25311 y en el documento WO 01/04092. Es decir, es posible preparar el compuesto objetivo de fórmula general (I), como primera etapa, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (II) con un compuesto representado por la fórmula general (IV):
13
en la que L^{2} representa un grupo saliente, A^{2} representa un grupo protector de hidroxilo, y R^{1}, R^{2'} y *1 son como se ha definido anteriormente, para dar lugar a un compuesto de amino éter (-CHOA^{2}-CH_{2}-NW-); y, como segunda etapa, retirar el grupo protector de hidroxilo A^{2}, retirar de manera opcional el grupo protector de hidroxilo A^{1}, y cuando W y W^{2} no son átomos de hidrógeno sino grupos protectores de amino, retirarlos también. Ejemplos de grupo saliente L^{2} incluyen un átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo y similares, prefiriéndose el átomo de yodo. W y W^{2} son como se expuesto anteriormente en el Proceso de Preparación 1. El grupo protector de hidroxilo A^{1}, cuando R^{1'} es OA^{1}, es también como se ha expuesto anteriormente en el Proceso de Preparación 1. Otro grupo protector de hidroxilo A^{2} tampoco se encuentra limitado con tal de que sea un grupo protector empleado comúnmente en síntesis orgánica. Ejemplos preferidos del grupo protector de hidroxilo A^{2} incluyen un grupo trietilsililo.
La cantidad del compuesto representado por la fórmula general (II) a emplear es de 1 a 1,5 moles por cada 1 mol del compuesto representado por la fórmula general (IV). Puede utilizarse una base para neutralizar el ácido generado por la reacción. Ejemplos de base a utilizar incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y similares. Además, pueden usarse compuestos de fórmula general (II) también en forma de sus sales, con la condición de que se añada la base anteriormente mencionada.
Ejemplos de disolvente a emplear en la reacción incluyen dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido y similares, prefiriéndose dimetilformamida. Aunque la temperatura y el tiempo de reacción no se encuentran limitados, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0ºC a 90ºC, preferiblemente una temperatura de 60ºC, durante 10 minutos a 24 horas. Es posible retirar el grupo protector de hidroxilo A^{2} y de manera opcional los otros grupos protectores en las condiciones de reacción normalmente empleadas para retirar los grupos protectores a utilizar. Es posible retirar el grupo trietilsililo como A^{2} empleando, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio.
Es posible preparar sustancias ópticamente activas como se ha expuesto anteriormente en el Proceso de Preparación 1, mediante la formación de sales de adición ácidas con un ácido ópticamente activo, seguido de un tratamiento de cristalización fraccionada, o mediante resolución óptica empleando una columna ópticamente activa disponible a nivel comercial o similar.
Además, es posible preparar un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula general (I) empleando un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula general (IV), preparado de acuerdo con los procesos descritos, por ejemplo, en el documento WO 97/25311 y en el documento WO 01/04092, y un compuesto representado por la fórmula general (II) en la que R^{5} es un átomo de hidrógeno.
Proceso de Preparación 3
También se prepararon los compuestos de fórmula general (I) mediante otro proceso expuesto de acuerdo con el proceso descrito en el documento WO 01/04092. Es decir, es posible preparar un compuesto objetivo de fórmula general (I) haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (V):
14
en la que L^{3} representa un grupo hidroxilo o un grupo saliente, y R^{1}, R^{2}, R^{5}, A^{2}, W, *1 y *2 son como se ha definido anteriormente, con un compuesto representado por la fórmula general (VI):
15
en la que Y representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y R^{7}, X, y Z^{1} a Z^{6} son como se ha definido anteriormente; y, como segunda etapa, retirar el grupo protector de hidroxilo A^{2}, retirar de manera opcional el grupo protector de hidroxilo A^{1}, y cuando W y W^{2} no son átomos de hidrógeno sino grupos protectores amino, retirarlos también.
Ejemplos de grupo saliente L^{3} incluyen un átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo y similares, prefiriéndose el átomo de bromo.
Los compuestos representados por la fórmula general (III) son compuestos conocidos y pueden prepararse mediante el proceso descrito, por ejemplo, en el documento WO 97/25311 o en la bibliografía (J. Med. Chem., vol. 10, p. 462 (1996)). Además, los compuestos representados por la fórmula general (IV) resultan conocidos y pueden prepararse mediante el proceso descrito, por ejemplo, en el documento WO 97/25311. Además, los compuestos representados por la fórmula general (V) resultan conocidos y pueden prepararse mediante el proceso descrito, por ejemplo, en el documento WO 01/04092.
Los compuestos representados por la fórmula general (II) son característicos de intermedios importantes para sintetizar compuestos representados por la fórmula general (I) y son compuestos nuevos, exceptuando que R^{5} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) y R^{7} representa un átomo de hidrógeno. A continuación se ilustran los procesos para la preparación de los compuestos representados por la fórmula general (II).
Proceso de Preparación a
Es posible preparar los compuestos representados por la fórmula general (II), en la que Y es un átomo de oxígeno, mediante el proceso expuesto a continuación. Es decir, es posible obtener el compuesto objetivo haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (VI):
16
en la que Y representa un átomo de oxígeno, R^{7}, X y Z^{1} a Z^{6} son como se ha definido anteriormente, con un compuesto representado por la fórmula general (VII):
17
en la que L^{1} representa un grupo saliente, W^{1} representa un grupo protector amino, y R^{5} y *2 son como se ha definido anteriormente, en presencia de una base; como segunda etapa, retirar el grupo protector amino W^{1}; y, como etapa final, re-proteger de manera opcional este grupo amino con otro grupo protector W. Incluso si W es un átomo de hidrógeno (es decir, el grupo amino se encuentra en forma libre), es posible utilizar el compuesto en la reacción siguiente. Ejemplos de grupo saliente L^{1} incluyen un átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo y similar. El grupo protector amino W^{1} no se encuentra limitado, con la condición de que sea un grupo protector empleado comúnmente en síntesis orgánica. Ejemplos preferidos incluyen un grupo benciloxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo sustituido, un grupo tert-butoxicarbonilo y similares. W puede escogerse como se ha expuesto anteriormente en el Proceso de Preparación 1 para compuestos de fórmula (I).
La cantidad del compuesto representado mediante la fórmula general (VII) a utilizar en la primera etapa es de 1 a 5 moles por cada 1 mol de compuesto representado por la fórmula general (VI). Ejemplos de la base a emplear incluyen carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, metóxido de sodio, trietilamina y similares. Ejemplos del disolvente a emplear en la reacción incluyen tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y similares. Aunque la temperatura y el tiempo de reacción no se encuentran limitados, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente escogido, preferiblemente de temperatura ambiente hasta 90ºC, durante 10 minutos hasta 24 horas.
En la segunda etapa, es posible retirar el grupo protector amino W^{1}, en las condiciones de reacción normalmente empleadas para retirar el grupo protector a emplear. Cuando se emplea un grupo benciloxicarbonilo o benciloxicarbonilo sustituido como grupo protector, puede retirarse, por ejemplo, mediante una reacción de hidrogenación empleando un catalizador de paladio/carbono activo. Cuando se emplea un grupo tert-butoxicarbonilo como grupo protector, puede retirarse empleando un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico.
Proceso de Preparación b
Es posible preparar compuestos representados por la fórmula general (II), en la que Y es un átomo de azufre, mediante el proceso expuesto a continuación. Es decir, es posible obtener un compuesto objetivo haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (VI):
18
en la que Y representa un átomo de azufre, R^{7}, X y Z^{1} a Z^{6} son como se ha definido anteriormente, con una sal de hidrocloruro o hidrobromuro de un compuesto representado por la fórmula general (VII):
19
en la que W^{1} representa un átomo de hidrógeno, L^{1} representa un átomo de cloro o un átomo de bromo, y R^{5} y *2 son como se ha definido anteriormente.
La cantidad del compuesto representado por la fórmula general (VII) a emplear es de 1 a 1,5 moles por cada 1 mol del compuesto representado por la fórmula general (VI). Normalmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base. Ejemplos de la base incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina, bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio e hidróxido de sodio y similares. Ejemplos del disolvente a emplear en la reacción incluyen alcoholes inferiores tales como metanol, etanol y alcohol isopropílico, ácido acético, hidrocarburos clorados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares, que pueden emplearse solos o como disolvente mixto que comprende varios disolventes. Preferiblemente, se emplea un disolvente mixto de tetrahidrofurano y metanol. Aunque la temperatura y el tiempo de reacción no se encuentran limitados, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de -30ºC hasta el punto de ebullición de disolvente escogido, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a 30ºC, durante 10 minutos a 24 horas.
Proceso de Preparación c
Es posible preparar los compuestos representados por la fórmula general (II), en la que Y es NH, mediante el proceso expuesto a continuación. Es decir, como primera etapa, se hace reaccionar un compuesto de triflato representado por la fórmula general (VIII):
20
en la que R^{7}, X y Z^{1} a Z^{6} son como se ha definido anteriormente, con un compuesto representado por la fórmula general (IX):
21
en la que W^{1} y W^{3} representa cada uno un grupo protector amino, y R^{5} y *2 son como se ha definido anteriormente. Esta reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con el proceso descrito en la bibliografía (B.H. Yang y col., Journal of Organometallic Chemistry, 576, pp. 125-146, 1999).
Y a continuación, es posible obtener el compuesto representado por la fórmula general (II'):
22
en la que R^{5}, R^{7}, X, Z^{1} a Z^{6}, W y W^{3} son como se ha definido anteriormente, como segunda etapa, retirando el grupo protector amino W1, y, como etapa final, re-protegiendo de manera opcional este grupo amino con otro grupo protector W.
El compuesto de triflato de fórmula general (VII) puede obtenerse aplicando las condiciones de reacción comúnmente empleadas para convertir un grupo hidroxilo en un grupo triflato sobre un compuesto de fórmula general (VI) en la que Y es un átomo de oxígeno. El grupo protector amino W^{1} no se encuentra limitado con la condición de que sea un grupo protector empleado comúnmente en síntesis orgánica. Ejemplos preferidos incluyen un grupo benciloxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo sustituido, un grupo tert-butoxicarbonilo y similares. El grupo protector amino W^{1} no se encuentra limitado con la condición de que sea un grupo protector empleado comúnmente en síntesis orgánica. Ejemplos preferidos incluyen un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido y similares. Más preferiblemente, se proporciona el compuesto que presenta el grupo protector amino W^{3} para la próxima reacción, en forma protegida, sin retirar el grupo protector amino W^{3}, en lugar de en forma de amina libre obtenida retirando el grupo protector amino W^{3}. También es posible proporcionar el compuesto en el que W es un átomo de hidrógeno (es decir, el grupo amino se encuentra en forma libre) para la siguiente reacción. Es posible escoger W como se ha expuesto anteriormente en el Proceso de Preparación 1 para los compuestos de fórmula general (I). En la segunda etapa, es posible retirar el grupo protector amino W^{1}, en condiciones de reacción normalmente empleadas para retirar el grupo protector a emplear.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso de Preparación d
Es posible preparar los compuestos representados mediante la fórmula general (II), en la que Y es un grupo metileno mediante o de acuerdo con el proceso conocido descrito en la bibliografía (Troxler y col., Helv. Chim. Acta., vol 51, p. 1616, 1968) o en el documento WO 94/29290. Además, también es posible preparar otros compuestos representados por la fórmula general (II) en la que Y es un grupo metileno, de acuerdo con el proceso conocido para preparar derivados de indol, con el proceso conocido para preparar derivados de benzofurano o con el proceso conocido para preparar derivados de benzotiofeno.
A continuación, es posible preparar el compuesto representado por la fórmula general (VI):
23
en la que Y representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, R^{7}, X y Z^{1} a Z^{6} son como se ha definido anteriormente, mediante o de acuerdo con los procesos conocidos expuestos a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso de Preparación i
Concretamente, de acuerdo con el proceso descrito en el documento WO 94/29290, es posible sintetizar compuestos representados por la fórmula general (VI) expuesta anteriormente en la que R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
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Proceso de Preparación ii
Es posible sintetizar un compuesto representado por la fórmula general (X):
24
en la que X=NH, Y=O, Z^{2} representa un átomo de nitrógeno, Z^{1} y Z^{3} a Z^{6} representa un átomo de carbono y R^{7} un grupo alquilo, mediante el proceso descrito en la bibliografía (S. Caron y col, Synthesis, Nº. 4, pp. 588-592, 1999) o en la bibliografia (Davies y col., J. Chem. Soc., pp. 2412-2419, 1955). Es posible sintetizar el compuesto representado por la fórmula general (X), en la que X=NH, Y=NH, Z^{2} representa un átomo de nitrógeno, Z^{1} y Z^{3} a Z^{6} representan un átomo de carbono y R^{7} un grupo alquilo, mediante el proceso descrito en la bibliografía (Davies y col., J. Chem. Soc., pp. 2412-2419, 1955).
Los presentes compuestos y los compuestos de partida y los intermedios para preparar cada uno de los compuestos presentes que pueden obtenerse como se ha expuesto anteriormente pueden someterse a aislamiento y purificación por medios convencionales tales como extracción, cristalización, destilación, cromatografía, recristalización o similar.
Las sales del compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con el presente invento pueden ser sales conocidas, y sus ejemplos incluyen hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, hidrogenosulfato, dihidrógeno fosfato, citrato, maleato, tartrato, fumarato, gluconato, metanosulfonato y similares, y sales de adición ácidas con un ácido ópticamente activo tal como ácido camforsulfónico, ácido mandélico o ácido mandélico sustituido. Entre ellas, se prefieren particularmente sales farmacéuticamente aceptables.
Cuando un compuesto de fórmula general (I) se convierte en su sal, es posible obtener una sal de adición ácida del compuesto disolviendo el compuesto en un alcohol tal como metanol o etanol, al que se añade posteriormente la cantidad equivalente a varias veces la cantidad del componente ácido. El componente ácido a utilizar puede ser un ácido orgánico o mineral aceptable farmacéuticamente, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, hidrogenosulfato, dihidrogenofosfato, ácido cítrico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido glucónico o ácido metanosulfónico.
Los compuestos del presente invento y sus sales aceptables farmacéuticamente, que no presentan efecto tóxico reconocible, resultan útiles como medicamentos. Por ejemplo, los compuestos que presentan actividad como agonistas del receptor-\beta3 puede emplearse como medicamento para tratar y prevenir enfermedades asociadas al receptor-\beta3. Ejemplos de enfermedades asociadas al receptor-\beta3 incluyen diabetes, obesidad, hiperlipidemia, esteatosis hepática, enfermedades digestivas (preferiblemente discinesia del sistema digestiva o úlcera) y depresión. Además, el compuesto puede emplearse como medicamento para tratar y prevenir la esteatosis hepática, la incontinencia urinaria y
otras.
La International Incontinence Society define la incontinencia urinaria como una enfermedad en la que las pérdidas involuntarias de orina resultan demostrables objetivamente y que provoca un problema social o higiénico.
Los compuestos del presente invento son compuestos seguros con una baja toxicidad aguda. Además, los compuestos del presente invento se caracterizan, por ejemplo, porque no inhiben algunas de las enzimas que metabolizan el medicamento (citocromo P-450). Los métodos para determinar si el citocromo P-450 puede o no ser inhibido incluyen los métodos conocidos descritos, por ejemplo, en la bibliografía (Crespi C.L. y col., Analytical Biochemistry, vol 248, pp. 188-190, 1997).
Incluso los compuestos del presente invento y sus sales farmacéuticamente aceptables obtenidas por medios sintéticos presentan efectos agonistas del receptor-\beta3, y los generados como resultado de un metabolismo in vivo también presentan los mismos efectos agonistas del receptor-\beta3. Por tanto, los compuestos que generan el presente compuesto como resultado de un metabolismo in vivo también resultan útiles como medicamentos.
Preferiblemente, el medicamento del presente invento se prepara en forma de composición farmacéutica, añadiendo de manera opcional un vehículo aceptable farmacéuticamente a una cantidad eficaz del compuesto representado por la fórmula general (I) o a una de sus sales. Ejemplos de vehículos aceptables farmacéuticamente incluyen excipientes, aglomerantes tales como carboximetilcelulosa, desintegrantes, lubricantes, auxiliares y similares.
Cuando se administra un compuesto del presente invento a humanos, puede hacerse por vía oral en forma de comprimido, polvo, gránulo, cápsula, comprimido con revestimiento de azúcar, disolución, jarabe o similar. Además, es posible la administración parenteral en forma de inyección o similar. Aunque la dosis puede variar dependiendo de la edad y del peso del paciente y del alcance de la enfermedad, la dosis diaria para un adulto es normalmente de 0,01 a 2000 mg, que se administran de una vez o se dividen en varias dosis y posteriormente se administran. La duración de la administración puede variar entre varias semanas y varios meses y la medicación normalmente se aplica todos los días. No obstante, la dosis diaria y la duración de la administración pueden ser aumentadas o disminuidas a partir de los intervalos anteriores dependiendo de las condiciones del paciente.
En la presente memoria se incorporan las descripciones del texto de la memoria descriptiva de la Solicitud de Patente Japonesa Nº. 2001-327467, a partir de las cuales el presente invento reivindica los derechos de prioridad.
Descripción de las realizaciones preferidas del invento
De manera específica, los Ejemplos, Ejemplos de Referencia y Ejemplos de Ensayo siguientes ilustran este invento pero no se pretende que lo limiten en ningún caso.
En los siguientes ejemplos, cada análisis se lleva a cabo como se muestra a continuación.
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(1) Espectro de masas de bombardeo rápido de átomos (FAB-MS)
Se determinó el espectro de masas de bombardeo rápido de átomos con un espectrómetro de masas de tipo JMS-AX500 fabricado por JEOL. LTD o un espectrómetro de masas de tipo JMS-SX102 fabricado por JEOL.LTD. La matriz empleada fue alcohol 3-nitrobencílico.
(2) Cromatografía líquida - espectrometría de masas (LC-MS)
El espectrómetro de masas empleado fue un espectrómetro de tipo Platform-LC fabricado por Micromassm (Inglaterra). Se ionizó el compuesto objeto de análisis por el método de electrospray (ESI). El cromatógrafo de líquidos empleado fue el fabricado por GILSON (Francia). La columna de separación empleada fue Mightysil RP-18 GP-50-4,6 (número de producto 25468-96) fabricada por KANTO KAGAKU (Japón). Los condiciones de elución fueron las siguientes:
Caudal: 2 mL/min;
Disolvente:
\quad
Líquido A = agua con un contenido de 0,1% (v/v) de ácido acético;
\quad
Líquido B = acetonitrilo con un contenido de 0,1% (v/v) de ácido acético;
Se usó un gradiente lineal de 5-100% (v/v) de Líquido B durante 5 minutos (de 0 a 5 min).
Se indicó el tiempo de elución en "minutos".
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(3) Espectro de resonancia magnética nuclear de protón (^{1}H-NMR)
Se llevó a cabo la determinación del espectro de resonancia magnética nuclear de protón empleando un aparato de resonancia magnética nuclear de tipo Gemini-300 fabricado por Varian (EE.UU.). Se usó tetrametilsilano como estándar interno y el desplazamiento químico se indico en d (ppm). A este respecto, se indicaron los patrones de desdoblamiento empleando las siguientes abreviaturas:
s: singlete;
d: doblete;
t: triplete;
q: cuartete;
quintete: quintete;
m: multiplete;
dd: doblete doble;
dt: triplete doble
\quad
brs: singlete ancho
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(4) Cromatografía en capa fina (TLC)
La cromatografía en capa fina (TLC) empleada fue una placa de TLC (gel de sílice 60 F254, número de producto 1,05715) fabricada por Merck (Alemania). La detección del compuesto se llevó a cabo desarrollando la placa seguido de la irradiación con UV (254 nm).
(5) Cromatografía de purificación
Se llevó a cabo un proceso de purificación con gel de sílice empleando gel de sílice 60 fabricada por Merck (Alemania). El compuesto objetivo se eluyó con un disolvente mixto (n-hexano/acetato de etilo o cloroformo/metanol).
Se llevó a cabo un proceso de purificación con columna en fase inversa empleando una columna de tipo YMC CombiPrep ODS-A CCAAS05-0520WT fabricada por YMC (Japón). Se eluyó el compuesto objetivo mediante elución por gradiente empleando agua/acetonitrilo (que contenía 0,1% (v/v) de ácido acético). Las condiciones de elución son las siguientes:
Caudal: 20 mL/min;
Disolvente:
\quad
Líquido A = agua que contenía 0,1% (v/v) de ácido trifluoroacético;
\quad
Líquido B = acetonitrilo que contenía 0,1% (v/v) de ácido trifluoroacético;
\quad
De 0 a 1 min: Se mantuvo el Líquido B a 5% (v/v)
\quad
De 1 a 11 min: Se empleó un gradiente lineal de 5-50% (v/v) de Líquido B.
\quad
De 11 a 16 min: Se empleó un gradiente lineal de 50-100% (v/v) de Líquido B.
Se emplean las siguientes abreviaturas en los Ejemplos expuestos a continuación.
DMSO: dimetilsulfóxido
THF: tetrahidrofurano
DMF: dimetilformamida
Con respecto a los intermedios sobre los cuales no se describe proceso de preparación o referencia en los Ejemplos o en los Ejemplos de Referencia, a continuación se mencionan sus nombres químicos y la bibliografía que comprende sus procesos de preparación descritos.
N-(3-bromoacetilfenil)metanosulfonamida (Larsen y col., J. Med. Chem., vol. 9, pp. 88-97, 1966).
2-benciloxi-5-bromoacetil-N-metilbencenosulfonamida (JP-A-9-249623);
N-(5-bromoacetil-2-clorofenil)metanosulfonamida (JP-A-9-249623); y
N-(3-bromoacetil-4-fluorofenil)metanosulfonamida (WO 91/12236).
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Ejemplo de Referencia 1
Síntesis de (R)-[3-[2-[N-bencil-N-(2-hidroxietil)amino]-1-trietilsililoxi]etil]fenil]-(metilsulfonil)bencilamina
De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 26 del documento WO 01/04092, se obtuvo el compuesto del título (15,1 g) a partir de N-benciletanolamina (31,4 mL) y Compuesto 10 (17,6 g) que había sido obtenido de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 29 de la misma publicación de patente.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d(ppm) 0,36-0,45 (6H, m), 0,79 (9H, t, J =7,8), 1,50-1,80 (1H, brs), 2,49-2,69 (3H, m), 2,71-2,80 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,37 (2H, t, J = 5,4), 3,59 (1H, d, J = 13,8), 3,66 (1H, d, J = 13,8), 4,49 (1H, t, J = 6,3), 4,80 (1H, d, J = 14,4), 4,90 (1H, d, J = 14,4), 7,11-7,35 (14H, m).
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Ejemplo de Referencia 2
Síntesis de N-(3-acetil-4-clorofenil)metanosulfonamida
Se disolvió 1-(5-amino-2-clorofenil)etanona (411 mg; sintetizada mediante el proceso publicado por Radziejewski y col., Heterocycles, vol 26, pp. 1227-1238, 1987) en tolueno (5 mL), y se añadieron piridina (235 mL) y cloruro de metanosulfonilo (225 mL). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 50 minutos. Tras la adición de agua (50 mL), se sometió a extracción la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 mL). Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (50 mL) y con salmuera saturada (50 mL) y a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro (5 g). Se destiló el disolvente a presión reducida hasta obtener N-(3-acetil-4-clorofenil)metanosulfonamida (595 g) en forma de cristal incoloro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d(ppm) 7,43-7,33 (3H, m), 7,10 (1H, brs), 3,05 (3H, s), 2,67 (3H, s);
TLC (1:1 n-hexano/acetato de etilo): R_{1} = 0,31;
LC-MS: tiempo de elución 3,1 minutos;
m/z = 246 (M-H).
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Ejemplo de Referencia 3
Síntesis de N-(3-bromoacetil-4-clorofenil)metanosulfonamida
Se disolvió N-(3-acetil-4-clorofenil)metanosulfonamida (300 mg) es dioxano (5 mL), y se añadió bromo (77 \muL) gota a gota haciendo uso de enfriamiento con hielo. Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se destiló el disolvente a presión reducida. Se lavó el residuo con una mezcla de agua/etanol (1:1) y posteriormente se secó a presión reducida para dar lugar a N-(3-bromoacetil-4-clorofenil)-metanosulfonamida (312 g) en forma de cristal incoloro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d(ppm) 7,46-7,36 (3H, m), 6,90 (1H, brs), 4,52 (2H, s), 3,07 (3H, s);
TLC (n-hexano/acetato de etilo 4:1): R_{f} = 0,31;
LC-MS: tiempo de elución 3,5 minutos;
m/z = 324 (M-H).
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Ejemplo de Referencia 4
Síntesis de N-(3-acetil-5-aminofenil)metanosulfonamida
Se disolvió 3-amino-5-nitrobenzofenona (4 g; sintetizada por medio del proceso publicado por Berend y col., J. Prakt. Chem. Vol 69, p. 471 (1904)) en piridina (40 mL), y se mantuvo la temperatura en 50ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,9 mL), seguido de agitación durante 2 horas. Se añadió cloruro de metanosulfonilo adicional (1,7 mL), seguido de agitación a 50ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y posteriormente se vertió sobre agua (200 mL). Se recogió el precipitado depositado mediante filtración y se secó a presión reducida para dar lugar a N-(3-acetil-5-nitrofenil)metanosulfonamida (5,4 g) en forma de producto puro. Se disolvió la totalidad del producto puro en etanol (40 mL), y se añadió polvo de cinc (20 g). Tras la adición de ácido clorhídrico concentrado (2 mL), se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se filtró la mezcla de reacción. Se añadió acetato de etilo (100 mL) al filtrado. Se lavó la mezcla resultante con agua (100 mL) tres veces y se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se destiló el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol 95:5) para dar lugar a N-(3-acetil-5-aminofenil)metanosulfonamida (3,9 g).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): d(ppm) 8,27 (1H, brs), 6,96 (1H, m), 6,93 (1H, m), 6,71 (1H, m);
TLC (cloroformo/metanol 10:1): R_{f} = 0,55;
FAB-MS: m/z = 229 (M+H)^{+}
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Ejemplo de Referencia 5
Síntesis de N-(3-acetil-5-clorofenil)metanosulfonamida
Se añadió nitrito de sodio (0,34 g) en tres partes sobre ácido sulfúrico concentrado (3, 5 mL). Tras terminar la adición, se agitó la disolución a 70ºC durante 10 minutos para disolver completamente el nitrito de sodio. Se dejó enfriar la disolución resultante hasta temperatura ambiente y a continuación se añadió gradualmente, haciendo uso de enfriamiento con hielo, una suspensión de N-(3-acetil-5-aminofenil)-metanosulfonamida (1 g) en ácido acético (8 mL). Se dejó reposar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se agitó a 40ºC durante 30 minutos para dar lugar a una disolución de sal de diazonio de color rojo oscuro. Se añadió gradualmente la disolución de sal de diazonio sobre una disolución de cloruro cuproso (0,95 g) en ácido clorhídrico concentrado (10 mL) a temperatura ambiente. Tras desaparecer la espuma, se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante 30 minutos y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (60 mL) y se sometió a extracción la mezcla con acetato de etilo (100 mL). Se lavó la capa de acetato de etilo con agua (100 mL) tres veces y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se destiló el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol 98:2) para dar lugar a N-(3-acetil-5-clorofenil)metanosulfonamida (350 mg) en forma de polvo de color marrón claro.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): d(ppm) 7,72 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,55 (1H, m), 3,13 (3H, s), 2,61 (3H, s);
TLC (cloroformo/metanol 10:1): R_{f} = 0,60;
FAB-MS: m/z = 249 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 6
Síntesis de N-(3-acetil-5-bromofenil)metanosulfonamida
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Referencia 5 empleando N-(3-acetil-5-aminofenil)metanosulfonamida (1 g) como material de partida, exceptuando que se empleó bromuro cuproso (1,5 g) y ácido bromhídrico en lugar de cloruro cuproso y ácido clorhídrico concentrado. Un tratamiento posterior de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 5 dio lugar a N-(3-acetil-5-bromofenil)metanosulfonamida (350 mg) en forma de un cristal incoloro.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): d(ppm) 10,21 (1H, brs), 7,83 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,60 (1H, m), 3,08 (3H, s), 2,57 
\hbox{(3H, s);}
TLC (cloroformo/metanol 10:1): R_{f} = 0,86;
FAB-MS: m/z = 293 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 7
Síntesis de N-(3-bromoacetil-5-clorofenil)metanosulfonamida
Se disolvió N-(3-acetil-5-clorofenil)metanosulfonamida (500 mg) en dioxano (10 mL). Se mantuvo la temperatura a 50ºC y se añadió bromo (0,11 mL). Tras agitar durante 30 minutos, se añadió agua (50 mL) a la mezcla, y se sometió a extracción la mezcla con acetato de etilo (50 mL). Se lavó la capa de acetato de etilo con agua (50 mL) dos veces y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se destiló el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:2) para dar lugar a N-(3-bromoacetil-5-clorofenil)metanosulfonamida (600 mg) en forma de cristal incoloro.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): d(ppm) 10,29 (1H, brs), 7,80 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,50 (1H, m), 4,92 (2H, s), 3,80 (3H, s);
TLC (hexano/acetato de etilo 1:1): R_{f} = 0,85;
FAB-MS: m/z = 328 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 8
Síntesis de N-(3-bromoacetil-5-bromofenil)metanosulfonamida
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Referencia 7 empleando N-(3-acetil-5-bromofenil)metanosulfonamida (650 mg) como material de partida para dar lugar a N-(3-bromoacetil-5-bromofenil)metanosulfonamida (510 mg) en forma de polvo de color marrón claro.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): d(ppm) 10,26 (1H, brs), 7,91 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,63 (1H, m), 4,91 (2H, s), 3,09 (3H, s);
TLC (n-hexano/acetato de etilo 1:1): R_{f} = 0,75;
FAB-MS: m/z = 372 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 9
Síntesis de 6-hidroxi-3-metil-2-(piridin-3-il)-1H-indol
Etapa A
Síntesis de 5-metoxi-2-[(piridin-3-il)etinil]anilina
De acuerdo con el proceso descrito en la bibliografía (Wang y col., J. Org. Chem., vol. 64, pp. 925-932, 1999), se obtuvo el compuesto del título (397 mg) empleando 2-yodo-5-metoxianilina (519 mg; sintetizada de acuerdo con el proceso descrito en la bibliografía (Ma y col., J. Org. Chem., vol 66, pp. 4525-4542, 2001)), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (60 mg), yoduro de cobre (I) (20 mg), trietilamina (10 mL) y 3-etinilpiridina (323 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d(ppm) 3,79 (3H, s), 4,25-4,35 (2H, m), 6,27 (1H, d, J =2,7), 6,32 (1H, dd, J = 8,7, 2,7), 7,24-7,30 (1H, m), 7,75-7,80 (1H, m), 8,52 (1H, dd, J = 4,8, 1,5), 8,72-8,75 (1H, m);
TLC: R_{f} = 0,10 (hexano/acetato de etilo 1:1).
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Etapa B
Síntesis de 6-metoxi-2-(piridin-3-il)-1H-indol
De acuerdo con el proceso descrito en la bibliografía (Knochel y col., Angew. Chem. Int. Ed., vol. 39, pp. 2488-2490, 2000), se obtuvo el compuesto del título (337 mg) empleando el compuesto (397 mg; obtenido en la etapa A del Ejemplo de Referencia 9), tert-butóxido de potasio (418 mg) y 1-metil-2-pirrolidona (14 mL).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d(ppm) 3,88 (3H, s), 6,80-6,84 (2H, m), 6,91-6,93 (1H, m), 7,32-7,38 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,4), 7,86-7,92 (1H, m), 8,24-8,34 (1H, brs), 8,50-8,54 (1H, m), 8,90-8,93 (1H, m);
TLC: R_{f} = 0,10 (hexano/acetato de etilo 1:1).
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Etapa C
Síntesis de 6-metoxi-2-(piridin-3-il)-1H-indol-3-carboaldehído
De acuerdo con el proceso descrito en la bibliografía (Magnus y col., J. Am. Chem. Soc., vol. 110, pp. 2242-2248, 1988) a la temperatura de reacción de 60ºC, se obtuvo el compuesto del título (573 mg) empleando el compuesto (557 mg; sintetizado de acuerdo con el proceso de la etapa B del Ejemplo de Referencia 9), cloruro de fosforilo (350 \muL) y DMF (5 mL).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): d(ppm) 3,83 (3H, s), 6,91 (1H, dd, J = 8,7, 2,4), 6,99 (1H, d, J = 2,4), 7,62 (1H, dd, J = 8,1, 4,5), 8,08 (1H, d, J = 8,7), 8,17-8,22 (1H, m), 8,71-8,75 (1H, m), 8,95 (1H, d, J = 2,1), 9,91 (1H, s), 12,25,12,47 (1H, brs).
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Etapa D
Síntesis de 6-metoxi-3-metil-2-(piridin-3-il)-1H-indol
Se formó una suspensión de hidruro de litio y de aluminio (216 mg) en THF (20 mL), y se añadió gradualmente, a temperatura ambiente, el compuesto (573 mg; obtenido en la etapa C del Ejemplo de Referencia 9). Se calentó la mezcla resultante a 40ºC y se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos. Posteriormente se enfrió la mezcla hasta 0ºC. Se añadieron, por este orden, agua (216 \muL), una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (216 \muL) y agua (648 \muL), y se filtró la mezcla resultante. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol 20:1) para dar lugar al compuesto del título (506 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d(ppm) 2,43 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,80-6,88 (2H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,1, 4,8), 7,48 (1H, d,
J = 8,7), 7,82-7,86 (1H, m), 8,33-8,51 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 4,8), 8,81-8,84 (1H, m);
TLC: R_{f} = 0,57 (cloroformo/metanol 9:1).
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Etapa E
Síntesis de 6-hidroxi-3-metil-2-(piridin-3-il)-1H-indol
Se disolvió el compuesto (506 mg; obtenido en la etapa D del Ejemplo de Referencia 9) en cloruro de metileno (deshidratado, 10 mL), y se añadió, gota a gota haciendo uso de enfriamiento con hielo, tribromuro de boro (disolución 1 N en cloruro de metileno, 6,4 mL). Se dejó calentar la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, seguido de enfriamiento con hielo. Posteriormente, se añadió agua. Se sometió a extracción la mezcla resultante con cloroformo, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Se destiló el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó posteriormente por medio de cromatografía de gel de sílice (cloroformo/metanol 95:5-90:10) para dar lugar al compuesto del título (456 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD): d(ppm) 2,48 (3H, s), 6,66 (1H, dd, J = 8,4, 1,8), 6,79 (1H, d, J = 1,8), 7,34 (1H, d, J =8,4), 7,85 (1H, dd, J = 8,1, 5,7), 8,43-8,48 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 5,7), 8,89-8,92 (1H, m);
TLC: R_{f} = 0,37 (cloroformo/metanol 9:1).
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Ejemplo de Referencia 10
Síntesis de 3-(6-hidroxi-3-metil-1H-indol-2-il)propionato de etilo
Etapa A
Síntesis de 6-metoxi-3-metil-1H-indol-2-carboaldehído
De acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa C del Ejemplo de Referencia 9, se obtuvo el compuesto del título (4,60 g) en forma de producto puro a partir de 6-metoxi-3-metil-1H-indol (3,89 g; sintetizado de acuerdo con el proceso descrito en la bibliografía (Gan y col., J. Org. Chem., vol. 62, pp. 9298-9304, 1997)), cloruro de fosforilo (6,7 mL) y DMF (20 mL).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d(ppm) 2,60 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,76 (1H, d, J =2,1), 6,81 (1H, dd, J = 8,7, 2,1), 7,56 (1H, d, J = 8,7), 8,67-8,83 (1H, brs), 9,90 (1H, s);
TLC: R_{f} = 0,39 (hexano/acetato de etilo 2:1).
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Etapa B
Síntesis de 3-(6-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)acrilato de etilo
De acuerdo con el proceso descrito en la bibliografía (Kozikowski y col., J. Med. Chem., vol. 36, pp. 2908-2920, 1993), se obtuvo el compuesto del título (337 mg) empleando el compuesto (608 mg; obtenido en la etapa A del Ejemplo de Referencia 10), (carboximetilen)trifenilfosforano (1,12 g) y tolueno (30 mL).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d(ppm) 1,34 (3H, t, J = 7,2), 2,38 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,2), 6,02 (1H, d, J = 15,9), 6,74-6,79 (2H, m), 7,41-7,46 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 15,9), 8,06-8,17 (1H, brs);
TLC: R_{f} = 0,47 (hexano/acetato de etilo 2:1).
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Etapa C
Síntesis de 3-(6-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)propionato de etilo
Se disolvió el compuesto (337 mg; obtenido en la etapa B del Ejemplo de Referencia 10) en la mezcla de metanol (6 mL) y THF (2 mL), y se añadió polvo de paladio/carbono al 10% (177 mg). Se sustituyó la atmósfera del sistema por una atmósfera de hidrógeno, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 50 minutos. Posteriormente se sustituyó la atmósfera por una atmósfera de argón, se filtró el catalizador y se destiló el disolvente del filtrado a presión reducida. A continuación se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo 1:1) para dar lugar al compuesto del título (333 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d(ppm) 1,25 (3H, t, J = 7,2), 2,20 (3H, s), 2,60-2,66 (2H, m), 2,96-3,02 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,2), 6,74 (1H, dd, J = 8,7, 2,1), 6,79 (1H, d, J = 2,1), 7,34 (1H, d, J = 8,7), 8,22-8,27 (1H, brs);
TLC: R_{f} = 0,47 (hexano/acetato de etilo 2:1).
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Etapa D
Síntesis de 3-(6-hidroxi-3-metil-1H-indol-2-il)propionato de etilo
De acuerdo con el proceso descrito en la etapa E del Ejemplo de Referencia 9, se obtuvo el compuesto del título (239 mg) a partir del compuesto (330 mg; obtenido en la etapa C del Ejemplo de Referencia 10), tribromuro de boro (disolución 1 N en cloruro de metileno, 3,0 mL) y cloruro de metileno (deshidratado, 6 mL).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d(ppm) 1,25 (3H, t, J = 7,2), 2,19 (3H, s), 2,59-2,66 (2H, m), 2,95-2,99 (2H, m), 4,16 (2H, q,
J = 7,2), 4,81-4,92 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J = 8,7, 2,1), 6,70-6,73 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 8,7), 8,08-8,24 (1H, brs);
TLC: R_{f} = 0,16 (hexano/acetato de etilo 2:1).
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Ejemplo de Referencia 11
Síntesis de 6-hidroxi-3-metilindazol
Etapa A
Síntesis de 1-bencil-3-metil-6-metoxiindazol
De acuerdo con el proceso descrito en la bibliografía (S. Caron y col., Synthesis, Nº 4, pp. 588-592, 1999), se obtuvo el compuesto del título (4,58 g) a partir de 2-acetil-5-metoxifenilmetanosulfonato (7,05 g), dicloruro de bencilhidrazina (8,78 g) y ácido acético trihidratado (14,9 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d(ppm) 2,54 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 1,9), 6,76 (1H, dd, J = 8,8 1,9), 7,16-7,32 (5H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,8).
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Etapa B
Síntesis de 1-bencil-6-hidroxi-3-metilindazol
Se preparó hidrocloruro de piridina mezclando cuidadosamente piridina (100 mL) y ácido clorhídrico concentrado (100 mL) en un matraz equipado con un condensador Liebig y calentando la mezcla resultante a 180ºC con agitación para retirar el agua. Se añadió el compuesto (4,50 g; obtenido en la etapa A del Ejemplo de Referencia 11) a la mezcla, seguido de agitación a 180ºC durante 2,5 horas. Se vertió la mezcla de reacción en un baño de agua helada y se ajustó el pH a alrededor de 5 con una disolución acuosa de hidróxido de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se destiló el disolvente a presión reducida. Tras añadir al residuo una disolución mixta de cloroformo y metanol (1:1) para formar una disolución homogénea, se destiló el disolvente a presión reducida. Se añadió al residuo un disolvente mixto de hexano y éter (1:1) para generar un cristal. El cristal recogido por filtración se lavó con un disolvente mixto de hexano y éter (1:1) y posteriormente se secó para dar el compuesto del título (2,20 g). Además, se concentró el filtrado y el residuo se trató de la misma manera para dar lugar al compuesto del título (688 mg).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta(ppm) 2,40 (3H, s), 5,41 (1H, s), 6,62 (1H, dd, J = 8,5, 1,9), 6,73 (1H, d, J = 1,9), 7,15-7,33 (5H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,5), 9,59 (1H, s).
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Etapa C
Síntesis de 6-hidroxi-3-metilindazol
Se disolvió el compuesto (100 mg; obtenido en la etapa B del Ejemplo de Referencia 11) en una disolución de ácido clorhídrico 0,1 N en etanol (5 mL) y se añadió polvo de paladio/carbono al 10% (50 mg). Se agitó la mezcla resultante bajo atmósfera de hidrógeno a 40ºC durante 5 horas. Se filtró el catalizador y se concentró el filtrado para dar lugar al compuesto del título (60 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD): \delta(ppm) 2,37 (3H, s), 5,15 (2H, brs), 6,87 (1H, d, J = 1,9), 6,99 (1H, dd, J = 9,0, 1,9), 7,84 (1H, d, J = 9,0).
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Ejemplo Comparativo 1
Síntesis de hidrocloruro de (R)-6-[2-[2-(3-metilsulfonilamino)fenil-2-hidroxietilamino]etoxi]-3-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Etapa A
Síntesis de 3-metil-6-hidroxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se disolvió 3-metil-6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo (1,00 g; sintetizado de acuerdo con las descripciones de la bibliografía (Gan y col., J. Org. Chem., vol 62, pp. 9298-9304, 1997)) en cloruro de metileno (deshidratado, 13 mL) y se añadió, gota a gota, tribromuro de boro (cloruro de metileno/1M, 17,2 mL) haciendo uso de enfriamiento con hielo. Se dejó calentar la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 40 minutos. A continuación se enfrío la disolución de reacción con hielo, seguido de la adición de agua. La mezcla resultante se sometió a extracción con cloroformo, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Posteriormente se destiló el disolvente a presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo 3:1-2:1) para dar lugar al compuesto del título (480 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d(ppm) 1,42 (3H, t, J = 6,9), 2,57 (3H, s), 4,39 (2H, q, J = 6,9), 4,86 (1H, s), 6,71 (1H, dd, J = 8,7, 2,1), 6,77 (1H, d, J = 2,1), 7,51 (1H, d, J = 8,7), 8,48 (1H, brs).
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Etapa B
Síntesis de (R)-[3-[2-[N-bencil-N-[2-(2-etoxicarbonil-3-metil-1H-indol-6-iloxi)etil]amino]-1-trietilsililoxi]etilfenil](metilsulfonil)bencilamina
Se disolvieron el compuesto (87 mg; obtenido en la etapa A anterior), el compuesto del Ejemplo de Referencia 1 (262 mg) y 1,1'-azobis(N,N'-dimetilformamida) (136 mg) en THF (5 mL). Posteriormente se enfrió la disolución resultante hasta 0ºC, se añadió tributilfosfina (196 \muL) gota a gota, seguido de agitación durante 10 minutos. A continuación se dejó calentar la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo tres veces y se secó sobre sulfato de magnesio. Tras destilar el disolvente a presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo 5:1-2:1) para dar lugar al compuesto del título (193 mg) en forma de aceite de color amarillo claro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d(ppm) 0,38-0,48 (6H, m), 0,81 (9H, t, J = 7,8), 1,43 (3H, t, J = 7,2), 2,56 (3H, s), 2,68-2,91 (4H, m), 2,87 (3H, s), 3,65-3,82 (4H, m), 4,40 (3H, q, J = 7,2), 4,59 (1H, t, J = 5,7), 4,77 (1H, d, J = 14,7), 4,86 (1H, d, J = 14,7), 6,53 (1H, d, J = 2,1), 6,69 (1H, dd, J = 5,7, 2,1), 7,10-7,30 (14H, m), 7,47 (1H, d, J = 5,7), 8,66-8,72 (1H, brs).
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Etapa C
Síntesis de (R)-2[N'-bencil-N'-[2-(2-etoxicarbonil-3-metil-1H-indol-6-iloxi)etil]amino]-1-[3-(N-bencil-N-metilsulfonilamino)fenil]etanol
Se disolvió el compuesto del titulo (193 mg; obtenido en la etapa B anterior) en THF (5 mL). Se añadieron ácido acético (115 \muL) y fluoruro de tetra-n-butilamonio (disolución en THF/1,0 M, 2,0 mL) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo tres veces y se secó sobre sulfato de magnesio. Tras destilar el disolvente a presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo 3:1-2:3) para dar lugar al compuesto del título (161 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d(ppm) 1,42 (3H, t, J = 7,2), 2,575 (3H, s), 2,582 (1H, t, J = 10,2), 2,80 (1H, dd, J = 10,2, 3,6), 2,89 (3H, s), 2,92-3,02 (1H, m), 3,06-3,17 (1H, m), 3,68 (1H, d, J = 13,5), 3,95 (1H, d, J = 13,5), 4,02-4,09 (2H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,2), 4,66 (1H, dd, J = 10,2, 3,6), 4,80 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 2,1), 6,81 (1H, dd, J = 9,0, 2,1), 7,09-7,35 (14H, m), 7,52 (1H, d, J = 9,0), 8,59-8,66 (1H, brs).
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Etapa D
Síntesis de hidrocloruro de (R)-6-[2-[2-(3-metilsulfonilamino)fenil-2-hidroxietilamino]etoxi]-3-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se disolvió el compuesto (161 mg; obtenido en la etapa C anterior) en etanol (12 mL) y THF (6 mL). Se añadió polvo de hidróxido de paladio/carbono al 20% (50% de humedad, 103 mg) a la disolución resultante. Tras sustituir la atmósfera del sistema por una atmósfera de hidrógeno, se agitó la mezcla a 60ºC durante 80 minutos. Se sustituyó la atmósfera del sistema por una atmósfera de argón y a continuación se añadió cloroformo (5 mL). Tras filtrar la mezcla resultante y añadir al filtrado ácido clorhídrico 0,1 N en etanol (7 mL), de destiló el disolvente a presión reducida. Se añadió cloroformo al residuo. A continuación se recogió el sólido depositado mediante filtración y se secó para dar lugar al compuesto del título (96 mg).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta(ppm) 1,35 (3H, t, J = 6,9), 3,00 (3H, s), 3,01-3,13 (1H, m), 3,22-3,34 (1H, m), 3,41-3,50 (2H, m), 4,27-4,37 (4H, m), 4,94-5,02 (1H, m), 6,24 (1H, d, J = 3,3), 6,79 (1H, dd, J = 8,7, 2,1), 6,88 (1H, d, J = 2,1), 7,10-7,19 (2H, m), 7,28-7,33 (1H, m), 7,36 (1H, t, J = 7,5), 7,57 (1H, d, J = 8,7), 8,78-9,15 (2H, m), 9,85 (1H, s), 11,33 (1H, s).
TLC: R_{f} = 0,33 (forma libre)(cloroformo/etanol 9:1).
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Ejemplos 1 y 2
Síntesis de hidrocloruro de (R)-N-[3-[2-[2-(3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida (Ejemplo 1) Síntesis de hidrocloruro de (R)-N-[3-[2-[2-(1-bencil-3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida (Ejemplo 2)
Etapa A
Síntesis de (R)-N-bencil-N-[3-[2-[N'-bencil-2-(1-bencil-3-metilindazol-6-iloxi)etilamina]-1-trietilsililoxietil]fenil]metanosulfonamida
De acuerdo con el proceso descrito en la etapa B del Ejemplo Comparativo 1, se obtuvo el compuesto del título (1,58 g) a partir del compuesto (1,27 g; descrito en el Ejemplo de Referencia 1), el compuesto (530 mg; obtenido en la etapa B del Ejemplo de Referencia 11), 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) (860 mg) y trifenilfosfina (1,31 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta(ppm) 0,37-0,46 (6H, m), 0,80 (9H, t, J = 7,9), 2,52 (3H, s), 2,71-2,87 (2H, m), 2,80 (3H, s), 3,64-3,70 (4H, m), 4,56 (1H, t, J = 6,0), 4,72-4,83 (2H, m), 5,44 (2H, m), 6,42 (1H, d, J = 2,2), 7,67 (1H, dd, J = 8,8, 2,2), 7,02-7,35 (19H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,8).
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Etapa B
Síntesis de (R)-N-bencil-N-[3-[2-[N'-bencil-2-(1-bencil-3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida
De acuerdo con el proceso descrito en la etapa C del Ejemplo Comparativo 1, se obtuvo el compuesto del título (1,05 g) a partir del compuesto (1,58 g; obtenido en la etapa A anterior).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta(ppm) 2,51-2,58 (1H, m), 2,54 (3H, s), 2,74-2,80 (1H, m), 2,88 (3H, s), 2,87-3,14 (2H, m), 3,66 (1H, d, J = 13,7), 3,92 (1H, d, J = 13,7), 3,98 (2H, t, J = 5,2), 4,63 (1H, dd, J = 9,8, 3,0), 4,80 (2H, s), 5,46 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 1,9), 6,78 (1H, dd, J = 8,5, 1,9), 7,10-7,35 (15H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,5).
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Etapa C
Síntesis de hidrocloruro de (R)-N-[3-[2-[2-(3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida e hidrocloruro de (R)-N-[3-[2-[2-(1-bencil-3-metilindazol-6-iloxi)etilamina]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida
Se disolvió el compuesto (740 mg; obtenido en la etapa B anterior) en un disolvente mixto de THF (5 mL) y metanol (5 mL). Se añadió polvo de hidróxido de paladio/carbono al 20% (50% de humedad, 186 mg) a la disolución resultante. Tras sustituir la atmósfera del sistema por una atmósfera de hidrógeno, se agitó la mezcla a 50ºC durante 6 horas. Se separó el catalizador mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se obtuvo el compuesto del Ejemplo 2 mediante purificación de una alícuota de 50 mg del residuo. El resto del residuo se disolvió en una disolución de ácido clorhídrico 0,1 N en etanol (13 mL) y se añadió polvo de hidróxido de paladio/carbono al 20% (50% de humedad, 203 mg). Tras sustituir la atmósfera del sistema por una atmósfera de hidrógeno, se agitó la mezcla a 50ºC durante 1 hora. Tras disolver el precipitado resultante añadiendo una pequeña cantidad de agua de amoniaco concentrado, se separó el catalizador mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo en etanol y se añadió una disolución de ácido clorhídrico 0,1 N en etanol. Se filtró el cristal generado, se lavó con éter y a continuación se secó para dar lugar al compuesto del Ejemplo 1 (274 mg).
(Ejemplo 1): Hidrocloruro de (R)-N-[3-[2-[2-(3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): d(ppm) 2,45 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,02-3,32 (2H, m), 3,42-3,50 (2H, m), 4,32-4,38 (2H, m), 4,79 (2H, br), 4,98-5,02 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J = 8,8, 2,2), 6,91 (1H, d, J = 2,2), 7,12-7,17 (2H, m), 7,30-7,38 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,8), 8,99 (1H, br), 9,26 (1H, br), 9,85 (1H, s);
(Ejemplo 2): Hidrocloruro de (R)-N-[3-[2-[2-(1-bencil-3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): d(ppm) 2,43 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,01-3,49 (4H, m), 4,34-4,39 (2H, m), 4,96-5,02 (1H, m), 5,52 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 8,8, 1,9), 7,11-7,38 (11H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,8), 8,96 (1H, br), 9,13 (1H, br), 9,85 (1H, s).
De acuerdo con los procesos descritos en los Ejemplos 1 y 2, se sintetizaron los compuestos (Ejemplos 3 a 7) que se recogen en la Tabla 1. Se analizaron los compuestos por cromatografía de líquidos/espectrometría de masas (LC-MS). Los resultados obtenidos a partir de los análisis mostraron que se produjeron los compuestos objetivo de dichos Ejemplos.
TABLA 1
25
(en la que Z^{1} y Z^{3} a Z^{6} representan un átomo de carbono; Z^{2} representa un átomo de nitrógeno; y R^{6} no está)
26
Ejemplo de Ensayo 1
Actividades agonistas-\beta3 en humanos
Se determinaron las actividades agonistas-\beta3 en humanos empleando células CHO (ovario de hámster chino) sometidas a transfección con pcDNA3 (Invitrogen) en las que se habían insertado genes \beta3 humanos. Se obtuvo, en primer lugar, el fragmento \beta3 humano a partir de cDNA de tejido adiposo humano (Clonetech) por PCR empleando el cebador de \beta3 (Krief y col., J. Clin. Invest., vol 91, pp. 344-349 (1993)). El fragmento de \beta3 humano obtenido de este modo se empleó como sonda para obtener un gen \beta3 humano de longitud completa a partir de una base de datos genómica de humanos (Clonetech). Se cultivaron las células anteriores en un medio F-12 Ham con aporte de suero bovino fetal al 10%, 400 \mug/mL de geneticin (Gibco BRL), 100 U/mL de penicilina y 100 \mug/mL de estreptomicina. Tras colocar estas células (5x10^{5}) en una placa de 6 pocillos y someterlas a cultivo durante 24 horas, se las dejó permanecer en un medio Ham F-12 libre de suero durante 2 horas. En primer lugar, se disolvió el compuesto en DMSO, se diluyó repetidamente 10 veces con Ham F-12 con aporte de isobutilmetil-xantina 1 mM y ácido ascórbico 1 mM hasta una concentración final de 10^{-5} a 10^{-12}, y posteriormente se añadió a las células. Tras cultivar las células durante 30 minutos, se retiró el medio, seguido de la adición de 0,5 mL de NaOH 1N. Se dejó reposar el medio durante 20 minutos y posteriormente se añadió 0,5 mL de ácido acético 1 N. Se mezcló la disolución y posteriormente se centrifugó, seguido de cuantificación de cAMP con un kit de cAMP EIA (Cayman). Con respecto a varios compuestos de los compuestos descritos en los Ejemplos, la Tabla 2 recoge sus valores EC_{50}. Se adquirió isoproterenol en RBI (Research Bicochemicals International). Se comprobó que los compuestos del presente invento presentan actividades agonistas-\beta3 en humanos.
TABLA 2
27
Ejemplo de Ensayo 2
Efecto sobre el corazón
Se extirpó el corazón de un cobaya macho con un peso de 180-250 g para preparar la muestra de la aurícula derecha. La muestra se dispuso en un baño de órgano lleno con disolución de Krebs que se había aireado con un gas mixto de 5% de CO_{2} y 95% de O_{2}. Se determinó la automaticidad empleando un transductor isométrico (NIHON KOHDEN TB-611T) conectado a un polígrafo (NIHON KOHDEN MR-6000). Los compuestos presentes descritos en los Ejemplos presentan un valor ED_{50} mayor que el de \beta3. Por tanto, estos compuestos resultaron selectivos e inducían fuertemente el aumento de la frecuencia cardiaca, y se espera que presenten menores efectos secundarios.
Ejemplo de Ensayo 3
Efectos farmacológicos sobre \beta3 humano de expresión en ratón transgénico
Se preparó \beta3 humano de expresión en ratón transgénico de acuerdo con el método publicado por Hogan y col. (A Laboratory Manual, 2ª ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY) uniendo el promotor de \beta3 humano a la parte superior del gen \beta3 humano empleado en el Ejemplo de Ensayo 1. El ratón expresó el gen \beta3 humano en un órgano que expresa el \beta3 de ratón.
Tras someter a ayuno durante cuatro horas, se administró oralmente una dosis del compuesto del presente invento a los ratones transgénicos, disuelto en hidroxipropil-\beta-ciclodextrina al 10% (Aldrich), con una dosis de 0,1 mL/10 g de peso corporal. Se tomaron muestras de sangre del plexo venoso de la retina transcurridos 0 minutos, 30 minutos, 1 hora y 2 horas. Se determinó el nivel de glucosa en sangre midiendo la concentración de glucosa en el suero de la muestra empleando un Glucosa Test B Test Wako (Wako Pure Chemical Industries). Se midió el nivel de ácido graso libre empleando un NEFA HA Test Wako (Wako Pure Chemical Industries). Se comprobó que los compuestos del presente invento exhibían actividad hipo-glucémica y actividad lipolítica al tiempo que aumentaban la concentración de ácidos grasos libres en sangre.
Se midió la termogénesis con un OXYMAX System (Columbus) de acuerdo con el método publicado por Largis y col. (Drug Development Research, vol. 32, pp. 69-76 (1994)). La medida de termogénesis llevada a cabo tras la administración oral de los compuestos del presente invento mostró que los compuestos del presente invento poseen actividades que aumentan la termogénesis.
Los resultados expresados anteriormente demuestran que los compuestos del presente invento resultan eficaces para tratar la obesidad y la diabetes.
Ejemplo de Ensayo 4
Efecto terapéutico frente a la incontinencia urinaria
Se determinó la fuerza de contracción del detrusor vesical urinario de humanos de acuerdo con el método publicado por Takeda M. y col. (J. Pharm. Exp. Ther. 288, pp. 1367-1373 (1999)). Esto es, se sometieron a ensayo los compuestos del presente invento para evaluar sus efectos relajantes empleando el detrusor vesical humano en la condición contraída inducida por carbacol (0,5 x 10^{-6} M). El hecho de que los presentes compuestos a 10^{-5} M permiten la relajación del detrusor vesical urinario sugiere la eficacia de los presentes compuestos frente a la incontinencia urinaria.
Utilidad industrial
Los compuestos del presente invento son nuevos. Se espera que sean compuestos que raramente inducen algún efecto secundario debido a las interacciones con el medicamento, dado que presentan una elevada actividad estimuladora del receptor adrenérgico-\beta3 de humanos y una baja actividad inhibidora de la enzima que metaboliza el medicamento. Por tanto, los compuestos del presente invento resultan útiles como medicinas para el tratamiento y la prevención de enfermedades asociadas al receptor adrenérgico-\beta3 que incluyen diabetes, obesidad e hiperlipidemia. Los compuestos del presente invento también resultan útiles como medicinas para el tratamiento y la prevención de esteatosis hepática, incontinencia urinaria y otras.

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula general (I):
28
o una de sus sales,
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno;
R^{2} representa NHSO_{2}R^{3} ó SO_{2}NR^{4}R^{4'};
R^{3} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo bencilo, un grupo fenilo ó NR^{4}R^{4'};
R^{4} y R^{4'} pueden ser iguales o diferentes y cada uno de manera independiente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo -(CH_{2})_{n}-fenilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo alcoxilo (C_{1}-C_{6}), un grupo acilo (C_{1}-C_{6}), NR^{4}R^{4'}, NHCOalquilo (C_{1}-C_{6}), NHCH_{2}C_{6}H_{5}, NHSO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), NHSO_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}, grupo nitro ó grupo ciano, -CH=CH-CO_{2}R^{5} ó -(CH_{2})_{n}-R^{8};
R^{8} representa OR^{5}, CN, NR^{41}R^{41'}, CO_{2}R^{5}, SO_{3}R^{5}, SO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}NR^{41}R^{41'}, C(=O)R^{5}, C(=O)NR^{41}R^{41'} ó NR^{51}COR^{5}, en la que R^{5} es como se ha definido anteriormente; R^{51} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}); R^{41} y R^{41'} pueden ser iguales o diferentes y cada uno de manera independiente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), o R^{41} y R^{41'} juntos representan un grupo alquileno (C_{2}-C_{6}); o R^{8} es un heterociclo que se escoge entre piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, hexametileniminilo, piperidinilo y pirrolidinilo, en el que uno de los átomos de nitrógeno del anillo imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo puede estar sustituido de manera opcional con un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido de manera opcional con uno o más átomos de halógeno; en el que con respecto a uno o más átomos de carbono del anillo de cada heterociclo, cada uno de ellos puede estar sustituido de manera opcional con uno o más sustituyentes que se escogen de forma independiente entre hidrógeno, grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido de manera opcional con uno o más átomos de halógeno, un átomo de halógeno, nitro, ciano y -(CH_{2})_{n}-R^{9}; y en el que el átomo de nitrógeno del anillo de hexametileniminilo, piperidinilo y pirrolidinilo puede estar sustituido con un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), COR^{5}, COOR^{5}, CONR^{4}R^{4'} ó SO_{2}R^{5};
R^{9} representa NR^{4}R^{4'}, CO_{2}R^{5}, C(=O)-NR^{4}R^{4'}, OR^{5}, SO_{3}R^{5}, SO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}) ó SO_{2}NR^{4}R^{4'}, en el que R^{5}, R^{4} y R^{4'} son como se ha definido anteriormente;
X representa NR^{10};
Y representa un átomo de oxígeno, NH, un átomo de azufre o un grupo metileno;
Z_{1} y Z_{3} a Z_{6} representan un átomo de carbono; y Z_{2} representa un átomo de nitrógeno;
R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo -(CH_{2})_{n}-fenilo sustituido de manera opcional con un grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo trifluorometilo, grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), grupo alcoxilo (C_{1}-C_{6}), grupo acilo (C_{1}-C_{6}), NR^{4}R^{4'}, NHCOalquilo (C_{1}-C_{6}), NHCH_{2}C_{6}H_{5}, NHSO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), NHSO_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}, grupo nitro o grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) o -(CH_{2})_{n}-R^{8}, en el que R^{8} es como se ha definido anteriormente;
n es un número entero de 0 a 6;
*1 representa un átomo de carbono asimétrico; y
*2 representa un átomo de carbono asimétrico cuando R^{5} es diferente de un átomo de hidrógeno.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que presenta la fórmula general (I), en la que R^{2} representa NHSO_{2}CH_{3}, SO_{2}NHCH_{3} ó NHSO_{2}N(CH_{3})_{2}.
3. El compuesto de la reivindicación 1, que presenta la fórmula general (I), en la que R^{5} representa un átomo de hidrógeno, metilo o etilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, que presenta la fórmula general (I), en la que R^{7} representa metilo, etilo o metoxi.
5. El compuesto de la reivindicación 1, que presenta la fórmula general (I), en la que X representa NH.
6. El compuesto de la reivindicación 1, que presenta la fórmula general (I), en la que Y representa un átomo de oxígeno ó NH.
7. El compuesto de la reivindicación 1, que presenta la fórmula general (I), en el que R^{1} está presente en posición para (posición-2) con respecto a la cadena lateral de amino alcohol, o a su sal.
8. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto que se escoge en el grupo formado por:
(R)-N-[3-[2-[2-(3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida;
(R)-N-[3-[2-[2-(1-bencil-3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida;
(R)-N-[3-[2-[2-(3-metoxiindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida;
(R)-N-[5-[2-[2-(3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil]metanosulfonamida;
(R)-N-[5-[2-[2-(3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida;
(R)-N-metil-[5-[2-[2-(3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]bencenosulfonamida; y
(R,R)-N-[3-[1-hidroxi-2-[1-metil-2-(3-metilindazol-6-iloxi]etilamino]etil]fenil]metanosulfonamida
o una de sus sales.
9. Un compuesto de (R)-N-[3-[2-[2-(3-metilindazol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida; o una de sus sales.
10. Una medicina que comprende el compuesto de las reivindicaciones 1 a 9 o una de sus sales como principio activo.
11. La medicina de la reivindicación 10, en la que la medicina es para tratar o prevenir cualquiera de diabetes, obesidad, hiperlipidemia e incontinencia urinaria.
12. La medicina de la reivindicación 10 ó 11, en la que la medicina es para tratar o prevenir incontinencia urinaria.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE497948T1 (de) * 2001-10-25 2011-02-15 Asahi Kasei Pharma Corp Bicyclische verbindungen
EP1729771B1 (en) 2004-03-22 2009-10-14 Eli Lilly & Company Pyridyl derivatives and their use as mglu5 receptor antagonists
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
DE102004021779A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2308839B1 (en) * 2005-04-20 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
WO2006132196A1 (ja) * 2005-06-08 2006-12-14 Asahi Kasei Pharma Corporation β３作動薬を含有する新規な医薬
DE102005052101A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052103A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052102A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052127A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US8630589B2 (en) * 2008-06-06 2014-01-14 Mitsubishi Electric Corporation Onboard radio communication system
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
CA2737349A1 (en) * 2008-10-09 2010-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole derivatives
US8008506B2 (en) 2008-10-09 2011-08-30 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole compounds
US20100222404A1 (en) * 2008-11-04 2010-09-02 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole derivative dihydrochloride
US20120225909A1 (en) * 2009-09-30 2012-09-06 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole analog
AU2011245499B2 (en) * 2010-04-30 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
EP2655362A1 (en) 2010-12-22 2013-10-30 Abbvie Inc. Hepatitis c inhibitors and uses thereof
CN108191845A (zh) * 2018-02-12 2018-06-22 李化绪 一种异恶唑亚氨基类化合物及其在降血脂药物中的应用

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1041523A (en) 1974-06-19 1978-10-31 Queen's University Preparation of 1-oxapenicillins and novel intermediates therefor
FR2332010A1 (fr) 1975-11-18 1977-06-17 Continental Pharma Amino-alcool heterocyclique, son sel et son procede de preparation
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
JPS5553262A (en) 1978-10-17 1980-04-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Phenylethanolamine derivative
ATE1994T1 (de) 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Aethanamin-derivate, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
JPS5950671B2 (ja) 1982-08-26 1984-12-10 山之内製薬株式会社 フェニルエタノ−ルアミン誘導体およびその製造法
GB8419797D0 (en) 1984-08-03 1984-09-05 Beecham Group Plc Compounds
US5061727A (en) 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
DK0703911T3 (da) * 1993-06-14 1997-10-06 Pfizer Sekundære aminer som antidiabetiske og antiobesitetsmidler
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
IL113410A (en) 1994-04-26 1999-11-30 Merck & Co Inc Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them
JPH08165276A (ja) 1994-12-14 1996-06-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アルキルアミノ−１−フェニルエタノール誘導体
CA2220538A1 (en) 1995-05-10 1996-11-14 Pfizer Inc. .beta.-adrenergic agonists
EP0882707B1 (en) * 1996-01-10 2003-10-08 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel tricyclic compounds and drug compositions containing the same
EP0822185A1 (en) * 1996-07-31 1998-02-04 Pfizer Inc. B-3-adrenergic agonists as antidiabetic and antiobesity agents
EP0997458A4 (en) * 1997-07-03 2003-03-05 Asahi Chemical Ind NOVEL TRICYCLIC COMPOUNDS HAVING SATUROUS CORES AND MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
CN1333760A (zh) 1998-12-15 2002-01-30 旭化成株式会社 新杂环化合物以及含此化合物的药用组合物
TW519537B (en) 1999-03-26 2003-02-01 Asahi Chemical Ind Process for the preparation of tricylic amino-alcohol derivatives
AU3551000A (en) 1999-03-31 2000-10-23 Albert Hedegard Storage container for a tractor
KR20020005648A (ko) * 1999-04-01 2002-01-17 야마모토 카즈모토 삼환성 아미노알콜 유도체의 아지드를 경유하는 제조법
CA2394778A1 (en) * 1999-12-16 2002-06-14 Shiro Miyoshi Novel substituted tricyclic compounds
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
AU2001252573A1 (en) 2000-04-28 2001-11-12 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel substituted tricyclic compounds
KR100502876B1 (ko) * 2000-04-28 2005-07-21 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 신규 이환성 화합물
AU2001252575A1 (en) 2000-04-28 2001-11-12 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel tricyclic compounds
EP1403255A4 (en) 2001-06-12 2005-04-06 Sumitomo Pharma INHIBITORS OF RHO KINASE
ATE497948T1 (de) * 2001-10-25 2011-02-15 Asahi Kasei Pharma Corp Bicyclische verbindungen

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Publication number Publication date
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