WO2021012659A1 - 具有降解雄激素受体活性的化合物 - Google Patents
具有降解雄激素受体活性的化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2021012659A1 WO2021012659A1 PCT/CN2020/072709 CN2020072709W WO2021012659A1 WO 2021012659 A1 WO2021012659 A1 WO 2021012659A1 CN 2020072709 W CN2020072709 W CN 2020072709W WO 2021012659 A1 WO2021012659 A1 WO 2021012659A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- substituted
- substituents
- Prior art date
Links
- 0 N*1I(C(CCCCC2)CC2N2CCCCCCCCC2)I1 Chemical compound N*1I(C(CCCCC2)CC2N2CCCCCCCCC2)I1 0.000 description 2
- NDIUHPMSFXLAIX-SOFXIRITSA-N CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)O)[C@@H]1C(NCc(cc1)ccc1-c1c(C)nc[s]1)=O)=O)NC(CCCCCOc1ccc(CN(CC(C)(C)C2Oc(cc3C(F)(F)F)ccc3C#N)C2=O)cc1)=O Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)O)[C@@H]1C(NCc(cc1)ccc1-c1c(C)nc[s]1)=O)=O)NC(CCCCCOc1ccc(CN(CC(C)(C)C2Oc(cc3C(F)(F)F)ccc3C#N)C2=O)cc1)=O NDIUHPMSFXLAIX-SOFXIRITSA-N 0.000 description 1
- BMHWNDIOPPOBMK-IAIUWRGJSA-N CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)O)[C@@H]1C(NCc(cc1)ccc1-c1c(C)nc[s]1)=O)=O)NCCCCCCOc1ccc(CN(CC(C)(C)C2Oc(cc3C(F)(F)F)ccc3C#N)C2=O)cc1 Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)O)[C@@H]1C(NCc(cc1)ccc1-c1c(C)nc[s]1)=O)=O)NCCCCCCOc1ccc(CN(CC(C)(C)C2Oc(cc3C(F)(F)F)ccc3C#N)C2=O)cc1 BMHWNDIOPPOBMK-IAIUWRGJSA-N 0.000 description 1
- NCYGBVSLXUBRBT-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CN(Cc(cc1)ccc1NCCCCCCCCOc1cccc(C(N2C(CCC(N3)=O)C3=O)=O)c1C2=O)C1=O)C1Oc(cc1C(F)(F)F)ccc1C#N Chemical compound CC(C)(CN(Cc(cc1)ccc1NCCCCCCCCOc1cccc(C(N2C(CCC(N3)=O)C3=O)=O)c1C2=O)C1=O)C1Oc(cc1C(F)(F)F)ccc1C#N NCYGBVSLXUBRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXTAUMUJRKPWEK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CN(Cc(cc1)ccc1OCCOCCOCCOc(cccc1C(N2C(CCC(N3)=O)C3=O)=O)c1C2=O)C1=O)C1Oc(cc1)cc(C(F)(F)F)c1C#N Chemical compound CC(C)(CN(Cc(cc1)ccc1OCCOCCOCCOc(cccc1C(N2C(CCC(N3)=O)C3=O)=O)c1C2=O)C1=O)C1Oc(cc1)cc(C(F)(F)F)c1C#N LXTAUMUJRKPWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Definitions
- the present invention belongs to the field of medicine, and specifically relates to a new class of compounds and their use for degrading androgen receptor (AR). These compounds can degrade AR and can be used as AR inhibitors or degradants for the treatment of diseases such as prostate cancer.
- AR degrading androgen receptor
- Prostate cancer has become an important disease threatening men's health.
- prostate cancer is the highest incidence of male tumors, and the mortality rate is second only to lung cancer.
- the annual incidence of prostate cancer is also increasing at a rate of about 10%.
- the growth of prostate cancer is almost entirely dependent on the androgen receptor (AR) pathway.
- AR has become a research hotspot in the field of biomedicine.
- prostate cancer patients can be cured by surgery. However, about 30% of prostate cancer patients will relapse due to distant metastasis of cancer cells, forming advanced disease.
- androgen therapy can be used, that is, castration combined with antiandrogen therapy. Castration reduces the circulating levels of androgens and the activity of androgen receptor (AR).
- Antiandrogen therapy can competitively bind to androgens and block the function of androgen receptor (AR). Although this therapy is effective at first, it will quickly fail and turn into hormone-refractory prostate cancer.
- AR has been confirmed as the cause of hormone-refractory prostate cancer.
- Overexpression of AR can cause hormone-sensitive prostate cancer to develop into hormone-refractory prostate cancer, so AR is a therapeutic target for hormone-refractory prostate cancer.
- the overexpression of AR in hormone-refractory prostate cancer can convert anti-androgen antagonists into agonists, which is an important reason why androgen therapy cannot prevent the development of prostate cancer in the later stage of treatment.
- Seeking drugs with stronger AR antagonism and smaller AR agonistic activity is an important direction for the development of treatment of hormone-refractory prostate cancer.
- enzalutamide which was approved for marketing in 2012, is used for prostate cancer and metastatic castration. Treatment of resistant prostate cancer. However, about 20%-40% of prostate cancer patients are innately resistant to enzalutamide. Those prostate cancer patients who are initially sensitive to enzalutamide will eventually develop resistance after long-term treatment.
- AR has also become a new target for the treatment of breast cancer, and the clinical trial of enzalutamide for the treatment of breast cancer has entered the phase II clinical study.
- AR also plays an important role in hormone-related diseases such as acne, hair loss, and benign prostate enlargement.
- the purpose of the present invention is to provide a class of compounds which can degrade AR and can be used as AR inhibitors or degradants for the treatment of diseases such as prostate cancer.
- W is a C 5-12 aryl group with or without substituents, a C 5-12 heteroaryl group with or without substituents, and a C 3-13 ring with or without substituents Hydrocarbyl group, and C 3-12 heterocyclic hydrocarbon group with or without substituent, linear or branched C 1-6 alkoxy with or without substituent, with or without substitution A straight-chain or branched C 2-6 alkenyl group, or a straight-chain or branched C 2-6 alkynyl group with or without substituents;
- X1 and X2 are each independently selected from: N, CR x ;
- X3 is selected from: O, S, NR x1 ;
- R, R x , R x1 , R Y , R Y1 , R Y2 are each independently selected from: H, C 1-6 alkyl, halogen, CF 3 , hydroxyl, nitro, amino, CN, C 1-6 alkane
- An oxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic hydrocarbon group, or any two of R, R x , R x1 , R Y , R Y1 , and R Y2 are connected to each other and together with the connected carbon atoms form a 3-12 membered saturated or unsaturated ring Or heterocycle;
- n is an integer between 0 and 5;
- n is an integer between 0 and 5;
- L is selected from the following structures:
- R' is selected from: H, cyano, carboxy, halogen, C 1-8 hydrocarbyl with or without substituents, hydrocarbyloxycarbonyl, aryl or heteroaryl;
- a is an integer between 0 and 30;
- D is selected from D1 or D2, and its structure is as follows:
- R 1 and R 2 are each independently selected from: H, OH, amino, cyano, halogen, nitro, trifluoromethyl, C 1-8 hydrocarbon group with or without substituents, with or without Substituted C 1-8 hydrocarbyloxy group;
- R 3 is selected from H, a C 1-8 hydrocarbon group with or without substituents, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 3-8 heterocyclic hydrocarbon group, and a C 1-6 acyl group;
- b 0, 1, 2, 3;
- c 0, 1, 2, 3, 4, 5;
- R 4 , R 5 , R 6 , R 8 , R 9 , R 10 , and R 11 are each independently selected from: H, OH, amino, cyano, halogen, nitro, trifluoromethyl, carboxy, methyl, Tert-butyl, C 1-8 hydrocarbyl with or without substituents, C 1-8 hydrocarbyloxy with or without substituents, C 1-8 esters with or without substituents base;
- R 7 is selected from: H, a C 1-8 hydrocarbon group with or without substituents, a C 3-8 cyclic hydrocarbon group, a C 3-8 heterocyclic hydrocarbon group, and a C 1-8 acyl group.
- X are each independently selected from: O, N, S;
- d 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7;
- e 0, 1, 2, 3, 4;
- f 0, 1, 2, 3.
- W is selected from the following group:
- R 12 is independently selected from: H, hydroxyl, amino, halogen, CN, CF 3 , nitro, hydrocarbyl, halogenated hydrocarbyl, and halogenated hydrocarbyloxy;
- R 13 is selected from: halogen, -CN, nitro, -CF 3 , and haloalkyl;
- W is selected from the following group:
- X1 and X2 are each independently selected from: N, and CH.
- X3 is selected from: O, and S.
- Y1 when X1 is N, Y1 is selected from: deletion, CO, and CH 2 ; when X1 is CH, Y1 is selected from: O, S, and NH.
- Y3 is preferably: missing, substituted or unsubstituted 3-12 membered saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon or heterocyclic hydrocarbon (containing 1 to 5 heteroatoms), substituted Or unsubstituted aromatic or heteroaromatic ring.
- a is an integer between 0-20.
- D is selected from D1 or D2, and its structure is as follows:
- R 3 is H
- R 4 is selected from: tert-butyl, methyl, CN, and CF 3 ;
- R 5 is hydrogen
- R 6 is selected from: hydroxyl, methyl, halogen, amino, and CN;
- R 7 is hydrogen
- R 8 and R 9 are each independently hydrogen or methyl
- R 11 is methyl
- X" is S
- X”’ is O
- d is 1 or 2;
- f 1, or 2.
- W is selected from:
- R 12 is selected from halogen and -CF 3 ;
- R 13 is selected from -CN and nitro;
- W is selected from:
- X1 is preferably CH.
- X2 is preferably N.
- X3 is preferably O.
- Y1 is preferably O.
- Y2 is preferably CH 2 .
- Y3 is missing or can be selected from substituted or unsubstituted benzene ring and biphenyl ring.
- m is 1.
- the R is a methyl group.
- n is 2.
- L 0 the structure of L is shown in the following formula L 0 :
- a is an integer between 0 and 10.
- D is selected from D1 or D2, and its structure is as follows:
- R 3 is H
- R 4 is tert-butyl
- R 5 is hydrogen
- R 6 is a hydroxyl group
- R 7 is hydrogen
- R 8 and R 9 are each independently hydrogen
- R 11 is methyl
- X" is S
- X”’ is O
- d 1;
- Y 3 is missing, or is a substituted or unsubstituted benzene ring or biphenyl ring;
- R 12 is halogen or -CF 3 ;
- a is preferably an integer between 0 and 10;
- D is preferably from D1' or D2', and its structure is as follows:
- R 1 is amino
- b is 0 or 1;
- R 10 is methyl or halogen
- X" is O, or S
- R 11 is methyl
- e 0, 1, 2, or 3;
- f 0 or 1.
- the substituent is halogen, cyano, hydroxyl, nitro, amino, halogenated or non-halogenated C1-C6 hydrocarbon group, acyl group, hydrocarbonoxy group, amine group, amide group, ester group , Hydrocarbyloxycarbonyl, aminocarbonyl.
- any one of the substituents is selected from the following group: halogen, unsubstituted or halogenated C1-C6 alkyl, unsubstituted or halogenated C1-C6 alkoxy, unsubstituted or halogen Substituted C2-C6 alkoxyalkyl, unsubstituted or halogenated C3-C8 cycloalkyl, unsubstituted or halogenated C2-C6 alkylcarbonyl, unsubstituted or halogenated C1-C6 alkylene- Hydroxyl, unsubstituted or C1-C6 alkyl substituted amine group.
- each of the C 3-8 cyclic hydrocarbon groups is preferably a C 3-8 cycloalkyl group.
- each of the C 3-8 heterocycloalkyl groups is preferably a C 3-8 heterocycloalkyl group.
- the structure of Y 3 is preferably:
- K is H or halogen, preferably H or F.
- a pharmaceutical composition which contains the compound, isomers, prodrugs, or pharmaceutically acceptable salts thereof as described in the first aspect, and a pharmaceutically acceptable Carrier.
- the composition contains an effective amount of the compound, isomers, prodrugs, or pharmaceutically acceptable salts thereof described in the first aspect, and the effective amount refers to therapeutically effective
- the amount or inhibitory effective amount is preferably 0.01-99.99%.
- the pharmaceutical composition also contains another one or more anti-tumor agents.
- the pharmaceutical composition is used to inhibit the activity of androgen receptor (AR) or reduce the level of androgen receptor (AR).
- the pharmaceutical composition is used to treat diseases related to androgen receptor (AR) activity or expression.
- AR androgen receptor
- the third aspect of the present invention provides a use of the compound according to the first aspect of the present invention for:
- the diseases include tumors, enlarged prostate, alopecia, acne and the like.
- the tumor includes prostate cancer and breast cancer.
- the fourth aspect of the present invention provides a method for preparing the compound of formula I as described in the first aspect of the present invention:
- the preparation method of the compound of formula I includes the following steps:
- Step 1 When RE 1 is a nucleophilic attacking group: amino or hydroxyl; RE 2 is halogen or sulfonate; RE 3 is a protected amino or hydroxyl; Intermediate 1 and Intermediate 2 occur under alkaline conditions Substitution reaction to obtain intermediate 3.
- RE 1 is a nucleophilic attacking group: amino or hydroxyl
- RE 2 is halogen or sulfonate
- RE 3 is a protected amino or hydroxyl
- Intermediate 1 and Intermediate 2 occur under alkaline conditions Substitution reaction to obtain intermediate 3.
- Step 2 When RE 3 is a protected amino group and RE 4 is a halogen, intermediate 3 is deprotected to produce an amino group, and then it is substituted with the halogen of intermediate 4 to obtain product I; when RE 3 is a protected alcoholic hydroxyl group, When RE 4 is a phenolic hydroxyl group, intermediate 3 is deprotected to produce an alcoholic hydroxyl group, and then Mitsunobu reacts with the phenolic hydroxyl group of intermediate 4 to obtain product I.
- W, Y1, Y2, Y3, X1, X2, X3, R, L, D, n, m are as defined above; when RE 1 , RE 2 , RE 3 , RE 4 are connected in pairs, one end is ( Or can be transformed and deprotected into) nucleophilic/electrophilic offensive groups, such as amino, hydroxyl, nitro, boronic acid, boronic acid ester or other groups that can generate C anions with or without protective groups; The other end is (or can be converted or deprotected) a leaving group or an electrophilic/nucleophilic reaction acceptor, such as halogen, sulfonate, alcohol, aldehyde, acid, acid halide, sulfonyl halide, Michael reaction acceptor Etc.; Substitution, condensation, addition, coupling and other reactions occur under certain reaction conditions.
- nucleophilic/electrophilic offensive groups such as amino, hydroxyl, nitro, boronic acid, boronic acid
- the fifth aspect of the present invention provides a method for inhibiting or degrading androgen receptor (AR), including the step of: administering an inhibiting effective amount of the compound of formula I as described in the first aspect of the present invention or its pharmacy to the inhibited subject.
- the above acceptable salt, or the inhibitory effective amount of the pharmaceutical composition according to the fourth aspect of the present invention is administered to the subject to be inhibited.
- the inhibition is non-therapeutic inhibition in vitro.
- the inhibitory effective amount of the compound of formula I according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof when administered to the inhibitory object, is 0.001-500 nmol/L, which is more It is preferably 0.01-200 nmol/L.
- the sixth aspect of the present invention provides a method of treating diseases related to the activity or expression of androgen receptor (AR), the method comprising: administering to the subject a therapeutically effective amount of the same as described in the first aspect of the present invention
- AR androgen receptor
- the subject is a mammal; preferably, the mammal is a human.
- the disease related to the activity or expression of androgen receptor (AR) is a tumor (such as prostate cancer).
- the seventh aspect of the present invention provides a method for inhibiting cell proliferation in vitro, the method comprising: administering an inhibitory effective amount of the compound of formula I as described in the first aspect of the present invention or as the second The pharmaceutical composition of the aspect.
- the cell is a tumor cell.
- the inventor prepared a class of compounds with the structure shown in Formula I, and found that it has androgen receptor (AR) inhibitory and degrading activities. Moreover, the compound has an inhibitory effect on the androgen receptor (AR) at a very low concentration, and the inhibitory activity is quite excellent, so it can be used to treat diseases related to the androgen receptor (AR) or expression level, such as Tumor.
- the present invention has been completed on this basis.
- the present invention discloses a new class of compounds and their use to inhibit and degrade androgen receptor (AR). These compounds can inhibit and degrade the androgen receptor (AR) and can be used to treat prostate cancer.
- C 1-8 hydrocarbon group refers to a functional group containing only two types of atoms, carbon and hydrogen, in which the number of carbon atoms is 1-8.
- Hydrocarbyl can be regarded as the free radical left after the corresponding hydrocarbon loses one hydrogen atom, which can be alkyl, cycloalkyl, alkenyl or alkynyl, etc.; its structure can be linear, branched or cyclic; It is aliphatic or aromatic.
- C 1-6 alkyl refers to a straight or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl , Tert-butyl, or similar groups. It may be randomly substituted with one or more halogen or C 1-6 alkoxy.
- alkoxy as used herein includes O-alkyl, where “alkyl” is as defined above.
- halo as used in the present invention includes fluoro, chloro, bromo or iodo unless otherwise indicated.
- the compounds of the present invention may contain double bonds. When containing such double bonds, the compounds of the present invention exist in cis, trans or mixtures thereof.
- the halogen described herein includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
- alkyl group and the alkyl portion of the alkoxy group referred to herein can be linear, branched or cyclic.
- cycloalkyl refers to a functional group containing both carbon and hydrogen atoms. Including cycloalkyl, cycloalkenyl (containing at least one carbon-carbon double bond) and aryl. They can be single ring, double ring and multiple ring. They can be spiro rings or fused rings.
- heterocyclic hydrocarbon group refers to a functional group containing carbon, hydrogen and at least one heteroatom other than carbon and hydrogen. Including heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl (containing at least one carbon-carbon double bond) and heteroaryl.
- One or more ring-forming atoms in the ring are heteroatoms.
- the heteroatoms can be O, N, and S atoms, and various combinations thereof. They can be single ring, double ring and multiple ring. They can be spiro rings or fused rings.
- substituted includes but is not limited to halogen (such as fluorine, chlorine, bromine), cyano, hydroxyl, amino, C 1-6 hydrocarbyloxy, C 1-6 halohydrocarbyl, C 1-6 Acyl, C 1-6 sulfonyl, CF 3 , nitro, CN, -C ⁇ CH, C 1-6 alkyl (straight or branched chain, can be substituted by one or more halogens, C 1-6 alkoxy Group substitution).
- halogen such as fluorine, chlorine, bromine
- hydrocarbyloxy refers to an O-hydrocarbyl group, where the “hydrocarbyl group” is as defined above.
- amino group refers to N (H or hydrocarbyl 1) (H or hydrocarbyl 2), where "hydrocarbyl” is as defined above.
- aryl or "aromatic ring” as used herein refers to a benzene ring or an optionally substituted benzene ring system fused to one or more optionally substituted benzene rings, which is optionally selected from the following groups Substituents substituted lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, di(lower alkyl)aminoalkyl, aminoalkyl, oxygen, hydroxyl, Mercapto, amino optionally substituted with alkyl, carboxyl, tetrazolyl, carbamoyl optionally substituted with alkyl, aminosulfonyl optionally substituted with alkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl , Acylamino, acyloxy, aroyloxy, heteroaroyloxy, alkoxycarbonyl, siloxy optionally substituted by alkoxy
- heteroaryl refers to a 5- to 7-membered aromatic ring or polycyclic heterocyclic aromatic ring containing one or more nitrogen, oxygen or sulfur heteroatoms, in which nitrogen oxides and sulfur monoxide and sulfur dioxide can be Permissible aromatic heterocyclic substitution, and optionally substituted by a substituent selected from the following groups: lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, Oxygen, hydroxyl, mercapto, amino optionally substituted with alkyl, carboxyl, tetrazolyl, carbamoyl optionally substituted with alkyl, aminosulfonyl optionally substituted with alkyl, acyl, aroyl , Heteroaroyl, acyloxy, aroyloxy, heteroaroyloxy, alkoxycarbonyl, siloxy optionally substituted by alkoxy, alkyl
- one or more rings may contain one or more heteroatoms.
- heteroaryl used herein are furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazole, thiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, isothiazole, pyridine, Pyridazine, pyrazine, pyrimidine, quinoline, isoquinoline, quinazoline, benzofuran, benzothiophene, indole and indazole, etc.
- the term “comprising”, “comprising” or “including” means that various ingredients can be used together in the mixture or composition of the present invention. Therefore, the terms “mainly consisting of” and “consisting of” are included in the term “containing”.
- the term "pharmaceutically acceptable” ingredients refers to substances that are suitable for humans and/or animals without excessive side effects (such as toxicity, irritation, and allergic reactions), that is, substances that have a reasonable benefit/risk ratio.
- the term "effective amount" refers to the amount of a therapeutic agent that treats, alleviates, or prevents the target disease or condition, or shows a detectable therapeutic or preventive effect.
- the precise effective amount for a subject depends on the size and health of the subject, the nature and extent of the disorder, and the therapeutic agent and/or combination of therapeutic agents selected for administration. Therefore, it is useless to specify an accurate effective amount in advance. However, for a given situation, routine experiments can be used to determine the effective amount, which can be judged by clinicians.
- substituted means that one or more hydrogen atoms on the group are substituted by a substituent selected from the following group: halogen, unsubstituted or halogenated C 1-6 alkyl, Unsubstituted or halogenated C 2-6 acyl, unsubstituted or halogenated C 1-6 alkyl-hydroxy.
- each chiral carbon atom may optionally be R configuration or S configuration, or a mixture of R configuration and S configuration.
- the term "compound of the invention” refers to a compound represented by Formula I.
- the term also includes various crystal forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates of the compound of formula I.
- the term "pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt formed by a compound of the present invention and an acid or base suitable for use as a medicine.
- Pharmaceutically acceptable salts include inorganic salts and organic salts.
- a preferred class of salts are the salts of the compounds of this invention with acids.
- Acids suitable for salt formation include but are not limited to: hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and other inorganic acids, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, Organic acids such as maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, and benzenesulfonic acid; and acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
- the present invention relates to a compound of the following formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof
- W is an aryl, heteroaryl, bicyclic or bicyclic heterocycle (each independently substituted by one or more of the following groups: H, halogen, CF 3 , hydroxyl, nitro, amino, CN, -C ⁇ CH, C 1-6 alkyl (straight-chain or branched, can be substituted by one or more halogens, C 1-6 alkoxy), C 1-6 alkoxy (straight-chain or branched, can be randomly replaced by one Or more halogen, hydroxy, cyano, amino substitution), C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl);
- X1 and X2 are each independently selected from: N, CR x ;
- X3 is selected from: O, S, NR x1 ;
- R, R x , R x1 , R Y , R Y1 , R Y2 are each independently selected from: H, methyl, C 1-6 alkyl (straight or branched chain, can be randomly selected by one or more halogen or C 1-6 alkoxy substituted), halogen, CF 3 , hydroxyl, nitro, amino, CN, C 1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or any two R, R x , R x1 , R Y , R Y1 , R Y2 are connected to each other and form a 3-12-membered saturated or unsaturated carbocyclic or heterocarbocyclic ring (containing 1-3 heteroatoms) together with the carbon atoms to which they are connected;
- n is an integer between 0 and 5;
- n is an integer between 0 and 5;
- L is selected from the following structures:
- R' is selected from: H, cyano, carboxy, halogen, C 1-8 hydrocarbyl with or without substituents, hydrocarbyloxycarbonyl, aryl or heteroaryl;
- a is an integer between 0 and 30;
- D is selected from D1 or D2, and its structure is as follows:
- R 1 and R 2 are each independently selected from: H, OH, amino, cyano, halogen, nitro, trifluoromethyl, C 1-8 hydrocarbon group with or without substituents, with or without Substituted C 1-8 hydrocarbyloxy group;
- R 3 is selected from H, a C 1-8 hydrocarbon group with or without substituents, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 3-8 heterocyclic hydrocarbon group, and a C 1-6 acyl group;
- b 0, 1, 2, 3;
- c 0, 1, 2, 3, 4, 5;
- R 4 , R 5 , R 6 , R 8 , R 9 , R 10 , and R 11 are each independently selected from: H, OH, amino, cyano, halogen, nitro, trifluoromethyl, carboxy, methyl, Tert-butyl, C 1-8 hydrocarbyl with or without substituents, C 1-8 hydrocarbyloxy with or without substituents, C 1-8 esters with or without substituents base;
- R 7 is selected from: H, a C 1-8 hydrocarbon group with or without substituents, a C 3-8 cyclic hydrocarbon group, a C 3-8 heterocyclic hydrocarbon group, and a C 1-8 acyl group.
- X are each independently selected from: O, N, S;
- d 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7;
- e 0, 1, 2, 3, 4;
- f 0, 1, 2, 3.
- the compounds of the present invention are used as active ingredients, preferably the following compounds:
- the compound package of the present invention can form pharmaceutically acceptable salts with inorganic acids, organic acids or bases.
- the inorganic acid includes but is not limited to hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, perchloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid;
- the organic acid includes but not limited to methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, fumaric acid, oxalic acid, acetic acid, maleic acid, ascorbic acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, glycolic acid, succinic acid and propionic acid, etc.;
- the alkali includes but not limited to inorganic Salts and amines.
- pharmaceutically acceptable salts refers to those salts suitable for contact with tissues of humans and mammals without excessive toxicity, irritation, allergic reactions, etc. according to medical judgment. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art.
- the present invention also encompasses pharmaceutical compositions containing prodrugs of compounds of formula I.
- Prodrugs include compounds in which the precursor molecule is covalently bound to the free carboxyl group of the compound of formula I through a carbonate bond, a carbamate bond, an amide bond, an alkyl ester bond, a phosphate bond, and a phosphoramidate bond. On the hydroxyl, amino or amine group.
- the preparation method of the compound of formula I of the present invention is described in more detail below, but these specific methods do not constitute any limitation to the present invention.
- the compounds of the present invention can also be conveniently prepared by combining various synthetic methods described in this specification or known in the art, and such combinations can be easily performed by those skilled in the art to which the present invention belongs.
- the method for preparing the compound of formula I provided by the present invention is as follows.
- reaction scheme illustrates the preparation of the compounds of the invention.
- W, Y1, Y2, Y3, X1, X2, X3, R, L, D, n, and m in the reaction scheme and subsequent discussion are as defined above;
- RE 1 , RE 2 , RE 3 When RE 4 is connected in pairs, one end is (or can be transformed and deprotected) nucleophilic/electrophilic offensive group, such as amino, hydroxyl, nitro, boronic acid, boronic acid ester with or without protective group Or other groups that can produce C anions; the other end is (or can be transformed and deprotected) a leaving group or an electrophilic/nucleophilic reaction acceptor, such as halogen, sulfonate, alcohol, aldehyde, acid, Acid halides, sulfonyl halides, Michael reaction acceptors, etc.; substitution, condensation, addition, coupling and other reactions occur under certain reaction conditions.
- the preparation method of the compound of formula I includes the following steps:
- Step 1 When RE 1 is a nucleophilic attacking group: amino or hydroxyl; RE 2 is halogen or sulfonate; RE 3 is a protected amino or hydroxyl; Intermediate 1 and Intermediate 2 occur under alkaline conditions Substitution reaction to obtain intermediate 3.
- RE 1 is a nucleophilic attacking group: amino or hydroxyl
- RE 2 is halogen or sulfonate
- RE 3 is a protected amino or hydroxyl
- Intermediate 1 and Intermediate 2 occur under alkaline conditions Substitution reaction to obtain intermediate 3.
- Step 2 When RE 3 is a protected amino group and RE 4 is a halogen, intermediate 3 is deprotected to produce an amino group, and then it is substituted with the halogen of intermediate 4 to obtain product I; when RE 3 is a protected alcoholic hydroxyl group, When RE 4 is a phenolic hydroxyl group, the intermediate 3 is deprotected to produce an alcoholic hydroxyl group, and the Mitsunobu reaction with the phenolic hydroxyl group of intermediate 4 takes place to obtain product I; in a preferred example, Scheme 1 adopts the following synthetic route:
- the compound of formula I can be used for one or more of the following purposes:
- the disease related to the activity or expression of androgen receptor (AR) is a tumor.
- the compound of formula I of the present invention can be used to prepare a pharmaceutical composition, which comprises: (i) an effective amount of a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (ii) a pharmaceutically acceptable Carrier.
- the effective amount refers to a therapeutically effective amount or an inhibitory effective amount.
- the compound of formula I of the present invention can also be used in methods for inhibiting or degrading the androgen receptor (AR), and the inhibition is non-therapeutic inhibition in vitro or can be therapeutic inhibition.
- AR androgen receptor
- the inhibitory effective amount of the compound of formula I of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof when administered to the inhibitory object, is 0.001-500 nmol/L, preferably 0.01 -200nmol/L.
- the present invention also provides a method for treating diseases related to the activity or expression of androgen receptor (AR), the method comprising: administering a therapeutically effective amount of a compound of formula I to the subject, or the compound containing A pharmaceutical composition with a compound of formula I as an active ingredient.
- AR androgen receptor
- the compound of the present invention has excellent inhibitory activity on androgen receptor (AR)
- the pharmaceutical composition in which the compound of the invention is the main active ingredient can be used to treat, prevent and alleviate diseases related to the activity or expression of androgen receptor (AR).
- the compounds of the present invention can be used to treat diseases including tumors and the like.
- the pharmaceutical composition of the present invention contains the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and a pharmacologically acceptable excipient or carrier within a safe and effective amount.
- the "safe and effective amount” refers to: the amount of the compound is sufficient to significantly improve the condition without causing serious side effects.
- the pharmaceutical composition contains 1-2000 mg of the compound of the present invention/agent, more preferably, 5-200 mg of the compound of the present invention/agent.
- the "one dose" is a capsule or tablet.
- “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to: one or more compatible solid or liquid fillers or gel substances, which are suitable for human use, and must have sufficient purity and sufficiently low toxicity. "Compatibility” here means that the components in the composition can be blended with the compound of the present invention and between them without significantly reducing the efficacy of the compound.
- pharmaceutically acceptable carriers include cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethyl cellulose, sodium ethyl cellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, and solid lubricants (such as stearic acid).
- Magnesium stearate calcium sulfate, vegetable oils (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyols (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifiers (such as ), wetting agents (such as sodium lauryl sulfate), coloring agents, flavoring agents, stabilizers, antioxidants, preservatives, pyrogen-free water, etc.
- vegetable oils such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.
- polyols such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.
- emulsifiers such as emulsifiers
- wetting agents such as sodium lauryl sulfate
- the method of administration of the compound or pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited.
- Representative administration methods include (but are not limited to): oral, intratumoral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), and topical administration .
- Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules.
- the active compound is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with the following ingredients: (a) fillers or compatibilizers, for example, Starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders, such as hydroxymethyl cellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; (c) humectant, For example, glycerin; (d) disintegrants, such as agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) slow solvents, such as paraffin; (f) Absorption accelerators, such as quaternary amine compounds; (g) wetting agents, such as cetyl alcohol and gly
- Solid dosage forms such as tablets, sugar pills, capsules, pills and granules can be prepared with coatings and shell materials, such as enteric coatings and other materials known in the art. They may contain opacifying agents, and the active compound or the release of the compound in such a composition may be released in a certain part of the digestive tract in a delayed manner. Examples of embedding components that can be used are polymeric substances and waxes. If necessary, the active compound can also be formed into microcapsules with one or more of the above-mentioned excipients.
- Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or tinctures.
- the liquid dosage form may contain inert diluents conventionally used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-Butanediol, dimethylformamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or mixtures of these substances.
- composition may also contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents and perfumes.
- adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents and perfumes.
- the suspension may contain suspending agents, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar, or mixtures of these substances, and the like.
- suspending agents for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar, or mixtures of these substances, and the like.
- composition for parenteral injection may contain physiologically acceptable sterile aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and sterile powders for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions.
- Suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or excipients include water, ethanol, polyols and suitable mixtures thereof.
- the dosage form of the compound of the present invention for topical administration includes ointment, powder, patch, spray and inhalant.
- the active ingredient is mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or propellants that may be required if necessary.
- the compound of the present invention can be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compounds.
- a safe and effective amount of the compound of the present invention is applied to a mammal (such as a human) in need of treatment, wherein the dosage is the pharmaceutically effective dosage considered to be administered.
- a mammal such as a human
- the daily administration dose is usually 1 to 2000 mg, preferably 5 to 200 mg.
- the specific dosage should also consider factors such as the route of administration, the patient's health status, etc., which are within the skill range of a skilled physician.
- a novel structure of androgen receptor (AR) degrading agent and its preparation and application are provided.
- the degrading agent can degrade androgen receptor (AR) to inhibit AR activity.
- a pharmaceutical composition for treating diseases related to androgen receptor (AR) activity is provided.
- Example 1 The method of Example 1 was used to synthesize compound 85, 21 mg, as a white solid. MS (ESI): 749.0 [M+H] + .
- test compound The ability of the test compound to inhibit the growth of prostate cancer cells was studied by measuring the proliferation inhibitory effects of prostate cancer VCaP cells and LNCaP cells.
- VCap cells purchased from ATCC
- LNCaP cells purchased from ATCC
- the test compound (10 ⁇ M) and R1881 (0.1 nM) were added, and incubated in a carbon dioxide incubator for 168 hours, and the cell proliferation inhibitory activity was measured using a CTG kit. The results are shown in the table below:
- control compound The structure of the control compound is as follows:
- test results show that: in vitro anti-tumor research on the test compound, the test results show that compounds 5, 11, 15, 17, 18, 19, 20 have significant anti-VCaP cell proliferation activity, and their anti-LNCaP cell proliferation activity is significantly better than that of En Zalutamide.
- Example 13 Using Western blot to detect the activity of the compound to degrade AR protein
- VCap cell line is cultured in medium (DMEM+5% Charcoal Stripped FBS) in a carbon dioxide incubator at 37°C.
- Glyceraldehyde phosphate dehydrogenase Glyceraldehyde phosphate dehydrogenase (GAPDH) internal reference control.
- test results show that the DMSO and enzalutamide control groups have no degrading activity against AR, and the representative compounds 5, 11, 15, 17, 18, 19, 20, 85, 86, 158, and 159 of the present invention all show significant The degradation activity of AR.
Abstract
本发明提供了一类具有降解雄激素受体(AR)活性的化合物，具体地，本发明提供了一种如下式（I）所示的化合物；其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明的化合物具有很好的雄激素受体(AR)降解活性，可以用于制备治疗AR表达相关疾病的药物。
Description
本发明属于医药领域，具体地涉及一类新化合物及其能降解雄激素受体(AR)的用途。这些化合物能降解AR，并且可用作AR抑制剂或降解剂用于治疗前列腺癌等疾病。
前列腺癌已成为威胁男性健康的重要疾病。在北美和欧洲，前列腺癌是发病率最高的男性肿瘤，死亡率仅次于肺癌。在中国，前列腺癌每年的发病率也以10％左右的速度增长。前列腺癌的生长几乎完全依赖雄激素受体(AR)途径，AR作为雄激素发挥生物学效应的靶点，已成为生物医学领域研究的热点。
部分前列腺癌患者可通过手术治愈。但约有30％的前列腺癌患者会因为癌细胞远处转移而复发，形成晚期疾病。对于这类晚期疾病患者可采用去雄激素疗法治疗，即：去势结合抗雄激素药物治疗。去势能降低雄激素的循环水平和雄激素受体(AR)的活性。抗雄激素药物治疗能竞争性的与雄激素结合而阻断雄激素受体(AR)的功能。这一疗法虽然一开始有效，但会迅速失效而转变为激素难治性前列腺癌。
近年来，AR的过度表达已经被确证是导致激素难治性前列腺癌形成的原因。AR的过表达会导致激素敏感性前列腺癌发展为激素难治性前列腺癌，因而AR是激素难治性前列腺癌的治疗靶点。并且在激素难治性前列腺癌中AR的过表达可将抗雄激素的拮抗剂转化成激动剂，这是去雄激素疗法治疗后期不能防止前列腺癌发展的重要原因。
寻求具有更强的AR拮抗和更小AR激动活性的药物是开发治疗激素难治性前列腺癌的重要方向，例如：2012年获批上市的恩杂鲁胺，用于前列腺癌,转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗。然而约20％～40％的前列腺癌患者对恩杂鲁胺先天性耐药，那些一开始对恩杂鲁胺敏感的前列腺癌患者，在长期治疗之后最终还是会出现耐药。
近年来，AR也成为治疗乳腺癌的新靶点，恩杂鲁胺治疗乳腺癌的临床试验已进入二期临床研究。此外，越来越多的研究表明AR在青春痘、脱发、良性前列腺肿大等荷尔蒙相关的疾病中也发挥重要作用。
发明内容
本发明的目的就是提供一类化合物，其能将AR降解，并且可用作AR抑制剂或降解剂用于治疗前列腺癌等疾病。
在本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，其异构体、前药、或其药学上可接受的盐：
其中：
W为带有或不带有取代基的C
5-12芳基、带有或不带有取代基的C
5-12杂芳基、带有或不带有取代基的C
3-13的环烃基、和带有或不带有取代基的C
3-12的杂环烃基、带有或不带有取代基的直链或支链C
1-6烷氧基、带有或不带有取代基的直链或支链C
2-6烯基、或带有或不带有取代基的直链或支链C
2-6炔基；
X1、X2各自独立的选自：N、CR
x；
X3选自：O、S、NR
x1；
Y1缺失或选自：O、S、NR
Y、C＝O、C＝S、CONR
Y、NR
YCO、SO
2、SO
2NR
Y、SO、CR
Y1R
Y2；
Y2，Y3各自独立的缺失或选自：CH
2、O、S、NR
Y、C＝O、C＝S、CONR
Y、NR
YCO、SO
2、SO
2NR
Y、 SO、(CR
Y1R
Y2)
g，3～12元取代或非取代的饱和或不饱和的环烃基或杂环烃基、取代或非取代的芳环或杂芳环；其中g为0至9之间的整数；
R、R
x、R
x1、R
Y、R
Y1、R
Y2各自独立的选自：H、C
1-6烷基、卤素、CF
3、羟基、硝基、氨基、CN、C
1-6烷氧基、环烃基、杂环烃基，或任意两个R、R
x、R
x1、R
Y、R
Y1、R
Y2相互连接且与其相连的碳原子一起形成3～12元饱和或不饱和的环或杂环；
m为0至5之间的整数；
n为0至5之间的整数；
L选自如下结构：
其中：
W1，A，Z，W2各自独立的缺失或选自：O、NR
W1、NR
W1-CO、CO-NR
W1、SO、SO
2、NR
W1-SO
2、SO
2-NR
W1、C(＝O)-O、O-(C＝O)、C(＝O)、CH＝CH、C≡C、O(CH
2)
h、NH(CH
2)
h、(CR
W2
2)
h、(CH
2CH
2O)
h、(OCH
2CH
2)
h、NR
W1-CO-(CH
2)
h、CO-NR
W1-(CH
2)
h、CO-NR
W1-(CH
2)
h-O，3～12元取代或非取代的饱和或不饱和的环烃或杂环烃、取代或非取代的芳环或杂芳环；其中R
W1选自为H、取代或未取代的C
1-6烷基、取代或未取代的C
1-6酰基；其中R
W2选自H、羟基、氨基、氰基、羧基、酯基、卤素，取代或未取代的C
1-6烷基、烷氧基、酰基，3～12元取代或非取代的环烃基或杂环烃基、取代或非取代的芳基或杂芳基；其中h为0至30之间的整数；
B缺失或选自：O、C、CH、CH
2、C＝O、S、NR
B1、NR
B1-C(＝O)、C(＝O)-NR
B1、C(＝O)-O、O-C(＝O)-O、NR
B1-C(＝O)-O、O-C(＝O)-NR
B1、NR
B1-C(＝O)-NR
B2，带有或不带有取代基的C
1-12的烃基，3～12元取代或非取代的环烃或杂环烃、取代或非取代的芳环或杂芳环；其中R
B1、R
B2各自独立的选自H，带有或不带有取代基的C
1-8烃基，C
3-12环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基；
R’选自：H、氰基、羧基、卤素、带有或不带有取代基的C
1-8的烃基、烃氧羰基、芳基或杂芳基；
a为0至30之间的整数；
D选自D1或D2，其结构如下：
式D1中：
R
1、R
2各自独立的选自：H、OH、氨基、氰基、卤素、硝基、三氟甲基、带有或不带有取代基的C
1-8烃基、带有或不带有取代基的C
1-8烃氧基；
R
3选自H，带有或不带有取代基的C
1-8烃基、C
3-8环烃基、C
3-8杂环烃基、C
1-6酰基；
X’选自：C(R
X’)
2、C(＝O)、S(＝O)、SO
2；其中R
X’各自独立的选自：H、带有或不带有取代基的C
1-6烃基；或两个R
x’相互连接且与其相连的碳原子一起形成3～12元饱和或不饱和的碳环或杂碳环(含1-3个杂原子)；
b为:0、1、2、3；
c为:0、1、2、3、4、5；
式D2中：
R
4，R
5，R
6，R
8，R
9，R
10，R
11各自独立的选自：H、OH、氨基、氰基、卤素、硝基、三氟甲基、羧基、甲基、叔丁基、带有或不带有取代基的C
1-8烃基、带有或不带有取代基的C
1-8烃氧基、带有或不带有取代基的C
1-8酯基；
R
7选自：H，带有或不带有取代基的C
1-8烃基、C
3-8环烃基、C
3-8杂环烃基、C
1-8酰基。
W3缺失或选自：O、NR
W1、NR
W1-CO、CO-NR
W1、SO、SO
2、C(＝O)-O、O-(C＝O)、3～12元取代或不取代的环烃、杂环烃、芳环或杂芳环；其中R
W1选自：H、C
1-6烷基、C
1-8酰基；
X”,X”’各自独立的选自：O、N、S；
d为:0、1、2、3、4、5、6、7；
e为:0、1、2、3、4；
f为:0、1、2、3。
在另一优选例中，
所述式I中，W选自下组：
其中，
R
12独立的选自：H、羟基、氨基、卤素、CN、CF
3、硝基、烃基、卤代烃基、和卤代烃氧基；
R
13选自：卤素、-CN、硝基、-CF
3、和卤代烷基；
优选的，W选自下组：
在另一优选例中，所述式I中，X1、X2各自独立的选自：N、和CH。
在另一优选例中，所述式I中，X3选自：O、和S。
在另一优选例中，所述式I中，当X1为N时，Y1选自：缺失、CO、和CH
2；当X1为CH时，Y1选自：O、S、NH。
在另一优选例中，所述式I中，Y2选自：缺失、C＝O、(CH
2)
g；其中g优选为1、2、3、4、5、6。
在另一优选例中，所述式I中，Y3优选为：缺失、取代或非取代的3～12元饱和或不饱和的环烃或杂环烃(含1至5个杂原子)、取代或非取代芳环或杂芳环。
在另一优选例中，所述L的结构如式L
0所示：
式L
0中，W1、A、Z、W2各自独立的缺失或选自：O、NH、C(＝O)、(CH
2)
h、CH
2-O、O(CH
2)
h、NH(CH
2)
h、和取代或非取代的苯环、或吡啶环；其中h优选为0至10之间的整数；
B为O；
a为0至20之间的整数。
在另一优选例中，D选自D1或D2，其结构如下：
式D1中：
R
3为H；
X’为C(＝O)；
b为0；
c为0；
式D2中：
R
4选自：叔丁基、甲基、CN、和CF
3；
R
5为氢；
R
6选自：羟基、甲基、卤素、氨基、和CN；
R
7为氢；
R
8，R
9各自独立的为氢、或甲基；
R
11为甲基；
W
3缺失或选自：NH、和NH-C(＝O)；
X”为S；
X”’为O；
d为1或2；
e为0；
f为1、或2。
在另一优选例中，所述式I中，W选自：
其中，R
12选自卤素和-CF
3；R
13选自-CN、和硝基；
在另一优选例中，所述式I中，W选自：
在另一优选例中，所述式I中，X1优选为CH。
在另一优选例中，所述式I中，X2优选为N。
在另一优选例中，所述式I中，X3优选为O。
在另一优选例中，所述式I中，Y1优选为O。
在另一优选例中，所述式I中，Y2优选为CH
2。
在另一优选例中，所述式I中，Y3缺失或可选自取代或非取代的苯环和联苯环。
在另一优选例中，所述式I中，m为1。
在另一优选例中，所述式I中，所述R为甲基。
在另一优选例中，所述式I中，n为2。
在另一优选例中，所述L的结构如下式L
0所示：
式L
0中，W1、A、Z、W2各自独立的缺失或选自：O、NH、C(＝O)、(CH
2)
h、CH
2-O、O(CH
2)
h；其中h优选为0至8之间的整数；
所述的L
0中，B为O；
a为0至10之间的整数。
在另一优选例中，D选自D1或D2，其结构如下：
所述的D1，其中：
R
3为H；
X’优选为：C(＝O)；
b为0；
c为0；
所述的D2，其中：
R
4为叔丁基；
R
5为氢；
R
6为羟基；
R
7为氢；
R
8，R
9各自独立的为氢；
R
11为甲基；
W3缺失或选自：NH、和NH-C(＝O)；
X”为S；
X”’为O；
d为1；
e为0；
f为1。
在另一优选例中，式I的结构优选如下式II所示：
式II中：
Y
3缺失，或者为取代或未取代的苯环或连苯环；
R
12为卤素或-CF
3；
L的结构如下L
1所示：
式L
1中：W
1，A，Z，W
2各自独立的缺失或选自：O、NH、C(＝O)-O、O-(C＝O)、C(＝O)、(CH
2)
h、O(CH
2)
h、NH(CH
2)
h、(CH
2-CH
2-O)
h、(OCH
2CH
2)
h、NH-CO-(CH
2)
h、CO-NH-(CH
2)
h、CO-NH-(CH
2)
h-O；其中h优选为0至10之间的整数；
a优选0至10之间的整数；
D优选自D1’或D2’，其结构如下：
式D1’中：
R
1为氨基；
X’为C(＝O)、或CH
2；
b为0或1；
式D2’中：
W3选自：O、NH、NH-C(＝O)、C(＝O)-NH、C(＝O)-O、和O-C(＝O)；
R
10为甲基、或卤素；
X”为O、或S；
R
11为甲基；
e为0、1、2、或3；
f为0、或1。
在另一优选例中，所述取代基为卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、卤代或非卤代的C1-C6烃基、酰基、烃氧基、胺基、酰胺基、酯基、烃氧羰基、胺基羰基。
在另一优选例中，所述的任一取代基选自下组：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烷氧基烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C2-C6烷基羰基、未取代或卤代的C1-C6亚烷基-羟基、未取代或C1-C6烷基取代的胺基。
在另一优选例中，
表示单键。
在另一优选例中，所述各C
3-8环烃基优选为如C
3-8环烷基。
在另一优选例中，所述各C
3-8杂环烃基优选为C
3-8杂环烷基。
在另一优选例中，Y
3的结构优选为：
其中，K为H或卤素，优选为H或F。
本发明的第二方面，提供一种药物组合物，所述的组合物含有第一方面所述的化合物、其异构体、前药、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的组合物含有有效量的第一方面所述的化合物、其异构体、前药、或其药学上可接受的盐，所述的有效量是指治疗有效量或抑制有效量，较佳地为0.01～99.99％。
在另一优选例中，所述药物组合物，还包含另外一种或多种抗肿瘤剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于抑制雄激素受体(AR)的活性或降低雄激素受体(AR)的水平。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗雄激素受体(AR)活性或表达量相关的疾病。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物的用途，用于：
(a)制备治疗与雄激素受体(AR)活性或表达量相关的疾病的药物；
(b)制备雄激素受体(AR)靶向抑制剂或降解剂；
(c)体外非治疗性地抑制或降解雄激素受体(AR)；
(d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；和/或
(e)治疗与雄激素受体(AR)活性或表达量相关的疾病。
在另一优选例中，所述的疾病包括肿瘤、前列腺肿大、脱毛症、痤疮等。
在另一优选例中，所述肿瘤包括前列腺癌和乳腺癌。
本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式I化合物的制备方法：
式I化合物的制备方法包括以下步骤：
步骤1：当RE
1为亲核进攻基团：氨基、羟基；RE
2为卤素或磺酸酯；RE
3为带保护的氨基、羟基时；中间体1与中间体2在碱性条件下发生取代反应,得到中间体3。
步骤2：当RE
3为带保护的氨基，RE
4为卤素时，中间体3脱保护产生氨基，再与中间体4的卤素发生取代反应得到产物I；当RE
3为带保护的醇羟基，RE
4为酚羟基时，中间体3脱保护产生醇羟基，再与中间体4的酚羟基发生Mitsunobu反应得到产物I。
其中，W、Y1、Y2、Y3、X1、X2、X3、R、L、D、n、m是如上述定义的；RE
1、RE
2、RE
3、RE
4两两连接时，一端为(或可转化、脱保护为)亲核/亲电进攻基团，如带有或不带有保护基的氨基、羟基，硝基，硼酸、硼酸酯或其他可产生C负离子的基团等；则另一端为(或可转化、脱保护为)离去基团或亲电/亲核反应受体，如卤素、磺酸酯、醇、醛、酸、酰卤、磺酰卤、迈克尔反应受体等；在一定反应条件下发生取代、缩合、加成、偶联等反应。
在一优选例中，采用如下合成路线：
中间体1’上的羟基跟中间体2’上的溴在碱存在下发生取代反应，再氢化脱除苄基得到中间体3’；中间体3’的醇羟基跟中间体4’的酚羟基发生Mitsunobu反应得到产物III。
上述中间体1、2、4、1’、2’、4’可通过已知的合成方法获得或容易通过商业购买获得。
上述式I、III的制备方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
本发明的第五方面，提供了一种抑制或降解雄激素受体(AR)的方法，包括步骤：对抑制对象施用抑制有效量的如本发明第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，或对抑制对象施用抑制有效量的如本发明第四方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述的抑制是体外非治疗性的抑制。
在另一优选例中，当对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐时，所述的抑制有效量为0.001-500nmol/L，较佳地为0.01-200nmol/L。
本发明的第六方面，提供了一种治疗与雄激素受体(AR)活性或表达量相关的疾病的方法，所述方法包括：对治疗对象施用治疗有效量的如本发明第一方面所述的式I化合物，或如本发明第四发明所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述对象为哺乳动物；优选地，所述哺乳动物为人。
在另一优选例中，所述与雄激素受体(AR)活性或表达量相关的疾病为肿瘤(如前列腺癌)。
本发明的第七方面，提供了一种体外抑制细胞增殖的方法，所述方法包括：对抑制对象施用抑制有效量的如本发明第一方面所述的式I化合物，或如本发明第二方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述细胞为肿瘤细胞。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
本发明人经过广泛而深入的研究，制备了一类具有式I所示结构的化合物，并发现其具有雄激素受体(AR)抑制和降解活性。且所述的化合物在极低浓度下，即对雄激素受体(AR)产生抑制作用，抑制活性相当优异，因而可以用于治疗与雄激素受体(AR)性或表达量相关的疾病如肿瘤。在此基础上完成了本发明。
本发明公开一类新化合物及其能抑制并降解雄激素受体(AR)的用途。这些化合物能抑制并降解雄激素受体(AR)，可用于治疗前列腺癌。
术语
本发明中，术语“C
1-8烃基”是指只含有碳、氢两种原子的官能团，其中，碳原子的个数为1～8。烃基可以看作是相应的烃失去一个氢原子后剩下的自由基，其可为烷基、环烷基、烯基或炔基等；其结构可为直链、支链或环状；可以是脂肪族的，也可以是芳香族的。
术语“C
1-6烷基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或类似基团。可随机被一个或更多卤素或C
1-6烷氧基取代。
本文所用的术语“烷氧基”包括O-烷基，其中的“烷基”是如上所定义的。
本发明所用术语“卤代”除非另有指示，包括氟代、氯代、溴代或碘代。
本发明的化合物可以含有双键。当含有这类双键时，本发明的化合物以顺式、反式或其混合物存在。
本文所述卤素包括氟、氯、溴和碘。
除非另有指示，本文所指烷基以及烷氧基的烷基部分可以是直链、支链或是环状的。
本发明中，术语“环烃基”是指含有碳、氢两种原子的官能团。包括环烷基、环烯基(至少含有一个碳碳双键)和芳基。它们可以是单环、双环和多环。它们可以是螺环，也可以是稠环。
本发明中，术语“杂环烃基”是指含有碳、氢及除碳、氢外至少一种杂原子的官能团。包括杂环烷基、杂环烯基(至少含有一个碳碳双键)和杂芳基。环中的一个或多个成环原子为杂原子。杂原子可以是O、N和S原子，以及它们的各种组合。它们可以是单环、双环和多环。它们可以是螺环，也可以是稠环。
本发明中，术语“取代基”包括但不限于卤素(如氟、氯、溴)、氰基、羟基、氨基、C
1-6烃氧基、C
1-6卤代烃基、C
1-6酰基、C
1-6磺酰基、CF
3、硝基、CN、-C≡CH、C
1-6烷基(直链或支链，可被1个或多个卤素、C
1-6烷氧基取代)。
本文所用的术语“烃氧基”是指O-烃基，其中的“烃基”是如上所定义的。
本文所用的术语“烃氧羰基”是指C(＝O)O-烃基，其中的“烃基”是如上所定义的。
本文所用的术语“胺基”是指N(H或烃基1)(H或烃基2)，其中的“烃基”是如上所定义的。
本文所用的术语“胺基羰基”是指C(＝O)-胺基，其中的“胺基”是如上所定义的。
本文所用的术语“酰胺基”是指N(H或烃基)-C(＝O)-烃基，其中的“烃基”是如上所定义的。
本文使用的术语“芳基”或“芳环”是指苯环或稠合到一个或多个任选取代苯环上的任选取代苯环系，其任选地被选自以下基团的取代基取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、二(低级烷基)氨基烷基、氨基烷基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰基氨基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅氧基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基、氰基、卤素或低级全氟烷基，允许有多种取代度。芳基的例子包括但不限于苯基、连苯基、2-萘基、1-萘基、1-蒽基等。
本文使用的术语“杂芳基”是指含有一个或多个氮、氧或硫杂原子的5至7元芳香环或多环杂环芳香环，其中氮氧化物和一氧化硫和二氧化硫为可允许的芳香杂环取代，并任选地被选自以下基团的取代基取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅氧基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基、氰基、卤素或低级全氟烷基，允许有多种取代度。对于多环芳香环系，一个或多个环可含有一个或多个杂原子。本文使用的“杂芳基”的例子为呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、恶唑、异恶唑、恶二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚和吲唑等。
本发明中，术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量，临床医师是能够判断 出来的。
在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C
1-6烷基、未取代或卤代的C
2-6酰基、未取代或卤代的C
1-6烷基-羟基。
除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式I所示的化合物。该术语还包括及式I化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
化合物及其药学上可接受的盐
本发明涉及下式I化合物或其药学上可接受的盐
一种如下式I所示的化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐：
其中：
W为芳基、杂芳基、双环或双杂环(各自独立的被一个或更多的以下基团取代：H、卤素、CF
3、羟基、硝基、氨基、CN、-C≡CH、C
1-6烷基(直链或支链，可被1个或多个卤素、C
1-6烷氧基取代)、C
1-6烷氧基(直链或支链，可随机被一个或更多卤素、羟基、氰基、氨基取代)、C
2-6烯基或C
2-6炔基)；
X1、X2各自独立的选自：N、CR
x；
X3选自：O、S、NR
x1；
Y1缺失或选自：O、S、NR
Y、C＝O、C＝S、CONR
Y、NR
YCO、SO
2、SO
2NR
Y、SO、CR
Y1R
Y2；
Y2，Y3各自独立的缺失或选自：CH
2、O、S、NR
Y、C＝O、C＝S、CONR
Y、NR
YCO、SO
2、SO
2NR
Y、SO、(CR
Y1R
Y2)
g，3～12元取代或非取代的饱和或不饱和的环烃基或杂环烃基、取代或非取代的芳环或杂芳环；其中g为0至9之间的整数；
R、R
x、R
x1、R
Y、R
Y1、R
Y2各自独立的选自：H、甲基、C
1-6烷基(直链或支链，可随机被一个或更多卤素或C
1-6烷氧基取代)、卤素、CF
3、羟基、硝基、氨基、CN、C
1-6烷氧基、环烃基、杂环烃基，或任意两个R、R
x、R
x1、R
Y、R
Y1、R
Y2相互连接且与其相连的碳原子一起形成3～12元饱和或不饱和的碳环或杂碳环(含1-3个杂原子)；
m为0至5之间的整数；
n为0至5之间的整数；
L选自如下结构：
其中：
W1，A，Z，W2各自独立的缺失或选自：O、NR
W1、NR
W1-CO、CO-NR
W1、SO、SO
2、NR
W1-SO
2、 SO
2-NR
W1、C(＝O)-O、O-(C＝O)、C(＝O)、CH＝CH、C≡C、O(CH
2)
h、NH(CH
2)
h、(CR
W2
2)
h、(CH
2CH
2O)
h、(OCH
2CH
2)
h、NR
W1-CO-(CH
2)
h、CO-NR
W1-(CH
2)
h、CO-NR
W1-(CH
2)
h-O，3～12元取代或非取代的饱和或不饱和的环烃或杂环烃、取代或非取代的芳环或杂芳环；其中R
W1选自为H、C
1-6烷基(直链或支链，可随机被1个或更多卤素、羟基、氰基、氨基或C
1-6烷氧基取代)、C
1-6酰基(直链或支链，可随机被1个或更多卤素、羟基、氰基、氨基或C
1-6烷氧基取代)；其中R
W2选自H、羟基、氨基、氰基、羧基、酯基、卤素，取代或未取代的C
1-6烷基、烷氧基、酰基，3～12元取代或非取代的环烃基或杂环烃基、取代或非取代的芳基或杂芳基；其中h为0至30之间的整数；
B缺失或选自：O、C、CH、CH
2、C＝O、S、NR
B1、NR
B1-C(＝O)、C(＝O)-NR
B1、C(＝O)-O、O-C(＝O)-O、NR
B1-C(＝O)-O、O-C(＝O)-NR
B1、NR
B1-C(＝O)-NR
B2，带有或不带有取代基的C
1-12的烃基，3～12元取代或非取代的环烃或杂环烃、取代或非取代的芳环或杂芳环；其中R
B1、R
B2各自独立的选自H，带有或不带有取代基的C
1-8烃基，C
3-12环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基；
R’选自：H、氰基、羧基、卤素、带有或不带有取代基的C
1-8的烃基、烃氧羰基、芳基或杂芳基；
a为0至30之间的整数；
D选自D1或D2，其结构如下：
如D1所示，其中：
R
1、R
2各自独立的选自：H、OH、氨基、氰基、卤素、硝基、三氟甲基、带有或不带有取代基的C
1-8烃基、带有或不带有取代基的C
1-8烃氧基；
R
3选自H，带有或不带有取代基的C
1-8烃基、C
3-8环烃基、C
3-8杂环烃基、C
1-6酰基；
X’选自：C(R
X’)
2、C(＝O)、S(＝O)、SO
2；其中R
X’各自独立的选自：H、带有或不带有取代基的C
1-6烃基；或两个R
x’相互连接且与其相连的碳原子一起形成3～12元饱和或不饱和的碳环或杂碳环(含1-3个杂原子)；
b为:0、1、2、3；
c为:0、1、2、3、4、5；
如D2所示，其中：
R
4，R
5，R
6，R
8，R
9，R
10，R
11各自独立的选自：H、OH、氨基、氰基、卤素、硝基、三氟甲基、羧基、甲基、叔丁基、带有或不带有取代基的C
1-8烃基、带有或不带有取代基的C
1-8烃氧基、带有或不带有取代基的C
1-8酯基；
R
7选自：H，带有或不带有取代基的C
1-8烃基、C
3-8环烃基、C
3-8杂环烃基、C
1-8酰基。
W3缺失或选自：O、NR
W1、NR
W1-CO、CO-NR
W1、SO、SO
2、C(＝O)-O、O-(C＝O)、3～12元取代或不取代的环烃、杂环烃、芳环或杂芳环；其中R
W1选自：H、C
1-6烷基(直链或支链，可随机被1个或更多卤素、羟基、氰基、氨基或C
1-6烷氧基取代)、C
1-8酰基；
X”,X”’各自独立的选自：O、N、S；
d为:0、1、2、3、4、5、6、7；
e为:0、1、2、3、4；
f为:0、1、2、3。
本发明化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐作为有效成分，优选以下化合物：
本发明的化合物包可以与无机酸、有机酸或碱形成药学上可接受的盐。所述的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸等；所述的有机酸包括但不限于甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、富马酸、草酸、乙酸、马来酸、抗坏血酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、乙醇酸、琥珀酸和丙酸等；所述的碱包括但不限于无机盐和胺类。
术语药学上可接受的盐指根据医学判断适用于接触人和哺乳动物的组织而无过度毒性、刺激、过敏反应等的那些盐。药学上可接受的盐为本领域公知的。
本发明还涵盖含有式I化合物的前体药物的药物组合物。前体药物包括这样的化合物，其中前体分子通过碳酸酯键、氨基甲酸酯键、酰胺键、烷基酯键、磷酸酯键、氨基磷酸酯键共价结合到式I化合物的游离羧基、羟基、氨基或胺基上。
化合物的制备
制备方法
下面更具体地描述本发明式I结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
本发明提供的本发明所述的式I化合物的制备方法如下。
下列反应流程阐述本发明化合物的制备。除非另有指示，反应流程和随后的讨论中的W、Y1、Y2、Y3、X1、X2、X3、R、L、D、n、m是如上述定义的；RE
1、RE
2、RE
3、RE
4两两连接时，一端为(或可转化、脱保护为)亲核/亲电进攻基团，如带有或不带有保护基的氨基、羟基，硝基，硼酸、硼酸酯或其他可产生C负离子的基团等；则另一端为(或可转化、脱保护为)离去基团或亲电/亲核反应受体，如卤素、磺酸酯、醇、醛、酸、酰卤、磺酰卤、迈克尔反应受体等；在一定反应条件下发生取代、缩合、加成、偶联等反应。
式I化合物的制备方法包括以下步骤：
步骤1：当RE
1为亲核进攻基团：氨基、羟基；RE
2为卤素或磺酸酯；RE
3为带保护的氨基、羟基时；中间体1与中间体2在碱性条件下发生取代反应,得到中间体3。
步骤2：当RE
3为带保护的氨基，RE
4为卤素时，中间体3脱保护产生氨基，再与中间体4的卤素发生取代反应得到产物I；当RE
3为带保护的醇羟基，RE
4为酚羟基时，中间体3脱保护产生醇羟基，再与中间体4的酚羟基发生Mitsunobu反应得到产物I；在一优选例中，方案1采用如下合成路线：
中间体1’上的羟基跟中间体2’上的溴在碱存在下发生取代反应，再氢化脱除苄基得到中间体3’；中间体3’的醇羟基跟中间体4’的酚羟基发生Mitsunobu反应得到产物III。
上述中间体1、2、4、1’、2’、4’可通过已知的合成方法获得或容易通过商业购买获得。
式I化合物的应用
所述的式I化合物可用于以下的一种或多种用途：
(a)制备治疗与雄激素受体(AR)活性或表达量相关的疾病的药物；
(b)制备雄激素受体(AR)靶向抑制剂或降解剂；
(c)体外非治疗性地抑制或降解雄激素受体(AR)；
(d)体外非治疗性地抑制细胞增殖；和/或
(e)治疗与雄激素受体(AR)活性或表达量相关的疾病。
在另一优选例中，所述与雄激素受体(AR)活性或表达量相关的疾病为肿瘤。
本发明的式I化合物可用于制备一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(i)有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的有效量是指治疗有效量或抑制有效量。
本发明的式I化合物还可以用于抑制或降解雄激素受体(AR)的方法，所述的抑制是体外非治疗性的抑制也可以是治疗性的抑制。
在另一优选例中，当对抑制对象施用抑制有效量的本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐时，所述的抑制有效量为0.001-500nmol/L，较佳地为0.01-200nmol/L。
特别地，本发明还提供了一种治疗与雄激素受体(AR)活性或表达量相关的疾病的方法，所述方法包括：对治疗对象施用治疗有效量的式I化合物，或所述含有式I化合物作为有效成分的药物组合物。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对雄激素受体(AR)的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由与雄激素受体(AR)活性或表达量相关的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗包括肿瘤等的疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg 本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～200mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
1.提供了一种如式I所示的化合物。
2.提供了一种结构新颖的雄激素受体(AR)降解剂及其制备和应用，所述的降解剂可降解雄激素受体(AR)进而抑制AR活性。
3.提供了一类治疗与雄激素受体(AR)活性相关疾病的药物组合物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1化合物5的制备
第一步
将DL-泛酰内酯1(7.81g)溶于无水四氢呋喃(200ml)中，加入60％氢化钠(3.00g),搅拌反应,待气体释放完全后,加入4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(9.46g)，室温反应过夜。反应液浓缩,残余物用硅胶柱纯化，得到10.69g化合物2，为类白色固体。收率：63％。MS(ESI):300.1[M+H]
+。
第二步
将化合物2(2.99g)溶于甲苯(20ml)中，室温下，加入4-(氨甲基)苯酚(1.23g)，反应液加热反应16小时，反应液过滤浓缩,残余物用硅胶柱纯化，得到2.74g类白色固体。将所得固体溶解于吡啶(10ml)，冰水浴下滴加甲烷磺酰氯(1.26g)，继续搅拌至原料基本消失，反应液浓缩，残余物中加入二氯甲烷(20ml)，用1M盐酸及饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物溶解于无水四氢呋喃(20ml)，分批加入60％氢化钠(0.80g)，室温搅拌过夜。反应液用饱和氯化铵(30ml)淬灭，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化，得到1.22g化合物3，为白色固体，收率：30％。MS(ESI):403.3[M-H]
-。
第三步
将化合物3(1.00g)，单TBS保护-1，6-己二醇(0.63g)，三苯基膦(0.84g，)溶解于无水四氢呋喃(20ml)中，冰水浴冷却下，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.75g)。加完后，室温反应过夜。反应液中加入1M稀盐酸(20ml)，室温搅拌2小时。残余物用硅胶柱纯化，得到0.35g化合物4，为无色油状物。收率：28％。MS(ESI):505.2[M+H]
+。
第四步
氮气保护下将化合物4(101mg)，4-羟基沙利度胺(55mg)，三苯基膦(63mg)溶解于无水四氢呋喃(3ml)中。冰水浴冷却下,滴加偶氮二甲酸二异丙酯(53mg)，加完后,自然升至室温，反应过夜。反应液浓缩,残余物用硅胶柱纯化，得到120mg化合物5，为白色固体。收率：79％。MS(ESI):761.1[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz，1H),7.50(s,1H),7.44(t,J＝7.6Hz，2H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d，J＝8.4Hz，2H),6.86(d,J＝6.8Hz),4.95(m,1H),4.60(s,1H),4.44(d,J＝14.4Hz，1H),4.44(dd,J＝14.4，2.4Hz，1H)，4.19(t，J＝6.4Hz,2H),3.97(t，J＝6.4Hz,2H)，3.04(s,2H),2.60-2.93(m,3H),2.12(m,1H),1.91(m,2H),1.84(m,2H),1.69(br,2H),1.58(br,4H),1.25(br,2H),1.18(s,3H),1.12(s,3H)。
实施例2化合物11的制备
第一步
将化合物2(5.98g)、溶于乙醇(60ml)中，室温下加入2,4-二甲氧基苄胺(10.00g)，反应液于60℃搅拌反应过夜。反应液过滤浓缩，残余物用硅胶柱纯化，得到6.44g类白色固体。将所得固体溶解于吡啶(50ml)，冰水浴下滴加甲烷磺酰氯(1.89g)，继续搅拌至原料基本消失，反应液浓缩，残余物中加入二氯甲烷(50ml)，用1M盐酸及饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物溶解于无水四氢呋喃(50ml)，分批加入60％氢化钠(1.10g)，室温搅拌过夜。反应液用饱和氯化铵(50ml)淬灭，用乙酸乙酯(30ml*3)萃取，减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化，得到4.00g化合物6，为无色油状物，收率：45％。MS(ESI):449.2[M+H]
+。
第二步
将化合物6(4.00g)溶于三氟乙酸(30ml)，室温加入三乙基硅烷(3.11g)，回流反应过夜。反应液过滤浓缩,残余物中加入水(40ml)，用固体碳酸钾调节pH大于9，用二氯甲烷(20ml*3)萃取，有机相合并，减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化得到2.39g化合物7，为白色固体，收率：90％。MS(ESI):299.3[M+H]
+。
第三步
将化合物7(2.00g)溶于无水四氢呋喃(50ml)，室温加入60％氢化钠(0.54g),回流反应2小时，冷却至室温，加入溴代酯8(3.29g)，回流反应过夜，反应液用饱和食盐水(50ml)淬灭，用乙酸乙酯(30ml*3)萃取，有机相合并，减压浓缩。残余物中加入三氟乙酸(50ml)，室温搅拌过液。反应液浓缩，用硅胶柱纯化得到0.57g羧酸化合物9，为无色油状物，收率：17％。MS(ESI):489.1[M+H]
+。
第四步
将化合物9(100mg)及化合物10(100mg)于二氯甲烷(4ml)中，室温下加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(36mg)，(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(50mg)，三乙胺(60mg)，室温搅拌反应，反应液浓缩,残余物用硅胶柱纯化，得到82mg化合物11，为无色油状物。收率：44％。MS(ESI):901.0[M+H]
+。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.74(m,1H),7.40(s,1H),7.28-7.42(m,7H),4.64(t,J＝6.8Hz),4.55(m,3H),4.32(m,1H),3.97-4.05(m,3H)，3.51-3.75(br,12H),3.22-3.50(m,3H),2.51(m,4H),1.98-2.18(br,2H),1.17-1.32(br,8H),0.96(s,9H)。
实施例3化合物15的制备
第一步
将化合物2(1.35g)溶于四氢呋喃(20ml)中中，冰水浴冷却下，加入4-(Boc-氨基)苄胺(1.00g)，反应液于60℃搅拌过夜。反应液过滤浓缩,残余物用硅胶柱纯化，将所得1.98g产物溶解于吡啶(20ml)，冰水浴下滴加甲烷磺酰氯(0.48g)，继续搅拌至原料基本消失，反应液浓缩，残余物中加入二氯甲烷(30ml)，用1M盐酸及饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物溶解于无水四氢呋喃(30ml)，分批加入60％氢化钠(0.30g)，室温搅拌过夜。反应液用饱和氯化铵(30ml)淬灭，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化，得到1.67g化合物12，为白色固体，收率：74％。MS(ESI):526.3[M+Na]
+。
第二步
将化合物12(1.65g)、溶于二氯甲烷(10ml)中，室温下加入三氟乙酸10ml)，室温搅拌反应过夜。反应液浓缩,残余物中加入水(20ml)，用固体碳酸钾调节pH大于9，用二氯甲烷(20ml*3)萃取，有机相合并，减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化得到1.02g化合物13，为浅黄色固体，收率：77％。MS(ESI):404.1[M+H]
+。
第三步
将化合物13(202mg)及三乙胺(81mg)溶于二氯甲烷(5ml)中,冰水浴下滴加5-溴戊酰氯(120mg),室温搅拌反应3h。反应液过滤浓缩,残余物用硅胶柱纯化得到280mg化合物14，为浅黄色固体，收率：99％。MS(ESI):566.1[M+H]
+。
第四步
氮气保护下，将化合物14(280mg)及化合物10(280mg)溶于乙腈(10ml)中，搅拌下加入无水碳酸钾(276mg),NaI(10mg)，回流反应过夜。反应液过滤，减压浓缩，残余物用硅胶制备板纯化，洗脱所得溶液中加入4M氯化氢/1,4-二氧六环溶液(53μl)，浓缩得到140mg化合物15，为类白色固体。收率：30％。MS(ESI):916.3[M+H]
+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.03(s，1H)，8.78(br，1H)，8.61(br，1H)，8.43(br，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55-7.70(m,4H),7.41(m,5H),7.19(d,J＝8.8Hz，1H),5.30(s，1H)，4.30-4.70(m，6H),4.26(m,2H),4.08(m,1H),3.91(m,1H)，3.51(m,1H)，2.75-3.20(m,5H),2.40(s,3H),2.39(m，2H)，2.19(m，1H)，1.91(m，1H)，1.73(br，1H)，1.54(m，1H)，0.95-1.20(m,13H)。
实施例4化合物17的制备
第一步
将4-氟沙利度胺(2.00g)加入6-氨基-1-己醇(10.00g)中，微波反应0.5小时，反应液用二氯甲烷(50ml)稀释，依次用0.5M稀盐酸、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化，得到0.75g化合物16，为黄色固体，收率：28％。MS(ESI):374.1[M+H]
+。
第二步
将化合物16(75mg)溶解于1，2-二氯乙烷(3ml)溶液中，加入戴斯-马丁氧化剂(127mg)，加完后反应液于室温搅拌2h。化合物13(81mg)及冰醋酸(0.3ml)，室温搅拌1h。冰水浴冷却，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(200mg),室温反应16h.减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化得到49mg化合物17，为黄色固体，收率：32％。MS(ESI):759.0[M+H]
+。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.76(d，J＝6.8Hz，1H)，7.50(t，J＝6.0Hz，2H)，7.43(m，1H)，7.10(d，J＝5.2Hz，1H)，7.05(d，J＝6.4Hz，2H)，6.88(d，J＝6.8Hz,1H),6.56(d,J＝6.8Hz，2H),6.23(br，1H)，4.92(m，1H)4.59(s，1H),4.39(d，J＝11.6Hz,1H),4.27(d，J＝11.6Hz,1H),3.28(m,2H),3.11(m,2H)，3.03(m,2H)，2.70-2.93(m,3H),2.10(m,1H),1.21-1.74(m，8H)，1.17(s，3H)，1.12(s，3H)。
实施例5化合物18的制备
采用实施例1的方法合成得到化合物18，80mg，为类白色固体。MS(ESI):917.2[M+H]
+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.77(m，1H)，8.57(br，1H),8.45(br，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(m,1H),7.40(s,4H),7.18(d,J＝8.4Hz，2H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),4.60(m，1H)，3.80-4.48(m，10H),3.50(m,1H)，3.09(d,J＝9.6Hz,1H),2.95(d,J-9.6Hz,1H),2.81(m,2H),2.45(s,3H),2.18(m，1H)，1.91(s，3H)，1.70(br，4H)，1.42(m，2H)，0.95-1.37(m,15H)。
实施例6化合物19的制备
采用实施例1、3的方法合成得到化合物19，26mg，为黄色固体。MS(ESI):788.2[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(br,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz，1H),7.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(m,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.56(d,J＝8.4Hz,2H),4.58(s,1H),4.37(m，1H),4.29(m,1H)，4.18(t，J＝6.4Hz,2H),3.09(t,J＝6.8Hz,2H),3.04(s,2H),2.64-2.92(m,3H),2.14(m,1H),2.02(m,1H),1.89(m,2H),1.61(br,2H),1.53(br,2H),1.42(br,4H),1.20-1.26(m,4H),1.12(s,3H),1.12(s,3H)。
实施例7化合物20的制备
采用实施例1、2的方法合成得到化合物20，23mg，为类白色固体。MS(ESI):931.3[M+H]
+。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.69(d，J＝8.4Hz,1H),7.43(m，1H),7.37(m，1H)，7.30(m，4H)，7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.77(d,J＝8.4Hz，2H),6.09(d,J＝8.8Hz,2H),4.64(m，1H)，4.47(m， 3H),4.37(m,1H),4.27(m,2H),4.04(m,1H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.67(t,J＝4.8Hz,2H),2.36-2.50(m,6H),2.24(s,3H),2.17(t,J＝6.8Hz，2H)，2.05(m,1H),1.70(m，2H)，1.61(m，2H)，1.21(m，2H)，1.11(s,3H),1.05(s,3H),0.85(s,9H)。
实施例8化合物21的制备
采用实施例1、2的方法合成得到化合物21，23mg，为白色固体。MS(ESI):731.1[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(br,1H),7.74(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz，1H),7.48(m,2H),7.41(m，1H),7.26(s,1H),4.95(m,1H),4.58(s,1H),4.34(m，2H),3.94(m,2H)，3.78(t，J＝2.4Hz,2H)，3.63(m,9H),3.44(m,1H),3.32(s,2H),2.69-2.92(m,3H),2.12(m,1H),1.08-1.32(m,6H)。
实施例9化合物85的制备
采用实施例1的方法合成得到化合物85，21mg，为白色固体。MS(ESI):749.0[M+H]
+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(dd,J＝7.2,8.4Hz,1H),7.52-7.70(m,3H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,2H),5.30(m,1H),4.59(m,1H),4.35(m,2H),3.81(m,2H),3.35-3.60(m,8H)，2.51-3.10(m,3H),2.06(m,1H),1.13(s，3H),1.00(s,3H)。
实施例10化合物86的制备
采用实施例1的方法合成得到化合物86，27mg，为白色固体。MS(ESI):793.1[M+H]
+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(m,1H),7.51-7.68(m,3H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,2H),5.17(m,1H),4.57(t,J＝5.6Hz,1H),4.34(m,2H),3.80(m,2H)，3.64(m,2H),3.37-3.56(m,10H)，3.07(d,J＝9.6Hz,1H),2.93(d,J＝9.6Hz,1H),2.74(m,1H),2.05(m,1H),1.13(s，3H),1.00(s,3H)。
实施例11化合物87的制备
采用实施例1的方法合成得到化合物87，51mg，为白色固体。MS(ESI):837.1[M+H]
+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(m,1H),7.52-7.68(m,3H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,2H),5.16(m,1H),4.57(m,1H),4.34(m,2H),3.81(m,2H),3.64(m,2H),3.35-3.53(m,14H)，3.07(d,J＝9.6Hz,1H),2.94(d,J＝9.6Hz,1H),2.57-2.80(m,1H),2.04(m,1H),1.13(s，3H),1.00(s,3H)。
同理，参照上述实施例的方法，可以获得下表中的化合物：
实施例12体外抗肿瘤活性
待测化合物抑制前列腺癌细胞生长的能力，通过测定前列腺癌VCaP细胞和LNCaP细胞的增殖抑制作用来进行研究。将VCap细胞(购自ATCC)和LNCaP细胞(购自ATCC)接种到96孔板中+，培养基(DMEM+5％Charcoal Stripped FBS)。加入待测化合物(10μM)和R1881(0.1nM)，在二氧化碳培养箱中孵育168小时，利用CTG试剂盒测定细胞的增殖抑制活性。结果见下表：
对照化合物结构如下：
试验结果表明：对待测化合物进行体外抗肿瘤研究，实验结果表明，化合物5、11、15、17、18、19、20具有显著的抗VCaP细胞增殖活性，其抗LNCaP细胞增殖活性显著优于恩杂鲁胺。
实施例13用Western blot检测化合物降解AR蛋白的活性
细胞株：VCap细胞株在培养基(DMEM+5％Charcoal Stripped FBS)于37℃二氧化碳培养箱中培养。
设置DMSO对照组、恩杂鲁胺对照组、待测化合物干预组(10μM)，处理24小时收集细胞后加入100μL预冷的细胞裂解液，冰上裂解30min，提取细胞总蛋白，二喹啉甲酸(BCA)法测定蛋白浓度并进行定量。常规制胶、上样、电泳，然后转膜，封闭，分别加入一抗AR，4℃孵 育过夜，漂洗后加入二抗，漂洗后ECL显影液显色，Bio-Rad凝胶成像系统扫描成像，计算机软件处理分析。以磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)内参对照。
使用Image J软件对各条带进行灰度分析，计算待测化合物降解AR蛋白的降解率。结果见下表：
| 化合物编号 | 降解AR活性 |
| DMSO | - |
| 恩杂鲁胺 | - |
| 5 | ++++ |
| 11 | +++ |
| 15 | ++++ |
| 17 | +++ |
| 18 | ++++ |
| 19 | +++ |
| 20 | ++++ |
| 85 | ++++ |
| 86 | ++++ |
| 87 | ++++ |
| 111 | ++++ |
| 149 | ++++ |
| 158 | ++++ |
| 159 | ++++ |
备注：上述表格中，“-”代表无降解活性，“++”代表降解率为10％-30％，“+++”代表降解率为30％-50％，“++++”代表降解率为大于50％。
试验结果表明：DMSO和恩杂鲁胺对照组没有针对AR的降解活性，本发明代表性化合物5、11、15、17、18、19、20、85、86、158、159均表现出了显著的对AR的降解活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (15)
- 一种如下式I所示的化合物，其异构体、前药、或其药学上可接受的盐：
其中：W为带有或不带有取代基的C 5-12芳基、带有或不带有取代基的C 5-12杂芳基、带有或不带有取代基的带有或不带有取代基的C 3-13的环烃基、和带有或不带有取代基的C 3-12的杂环烃基、带有或不带有取代基的直链或支链C 1-6烷氧基、带有或不带有取代基的直链或支链C 2-6烯基、或带有或不带有取代基的直链或支链C 2-6炔基；X1、X2各自独立的选自：N、CR x；X3选自：O、S、NR x1；Y1为O、或S；Y2，Y3各自独立的缺失或选自：CH 2、O、S、NR Y、C＝O、C＝S、CONR Y、NR YCO、SO 2、SO 2NR Y、SO、(CR Y1R Y2) g，3－12元取代或非取代的饱和或不饱和的环烃基或杂环烃基、取代或非取代的芳环或杂芳环；其中g为0至9之间的整数；R、R x、R x1、R Y、R Y1、R Y2各自独立的选自：H、C 1-6烷基、卤素、CF 3、羟基、硝基、氨基、CN、C 1-6烷氧基、环烃基、杂环烃基，或任意两个R、R x、R x1、R Y、R Y1、R Y2相互连接且与其相连的碳原子一起形成3－12元饱和或不饱和的环或杂环；m为0至5之间的整数；n为0至5之间的整数；L选自如下结构：
其中：表示单键；
表示单键、双键或三键；
W1，A，Z，W2各自独立的缺失或选自：O、NR W1、NR W1-CO、CO-NR W1、SO、SO 2、NR W1-SO 2、SO 2-NR W1、C(＝O)-O、O-(C＝O)、C(＝O)、CH＝CH、C≡C、O(CH 2) h、NH(CH 2) h、(CR W2 2) h、(CH 2CH 2O) h、(OCH 2CH 2) h、NR W1-CO-(CH 2) h、CO-NR W1-(CH 2) h、CO-NR W1-(CH 2) h-O，3-12元取代或非取代的饱和或不饱和的环烃或杂环烃、取代或非取代的芳环或杂芳环；其中R W1选自为H、取代或未取代的C 1-6烷基、取代或未取代的C 1-6酰基；其中R W2选自H、羟基、氨基、氰基、羧基、酯基、卤素，取代或未取代的C 1-6烷基、烷氧基、酰基，3－12元取代或非取代的环烃基或杂环烃基、取代或非取代的芳基或杂芳基；其中h为0至30之间的整数；B缺失或选自：O、C、CH、CH 2、C＝O、S、NR B1、NR B1-C(＝O)、C(＝O)-NR B1、C(＝O)-O、O-C(＝O)-O、NR B1-C(＝O)-O、O-C(＝O)-NR B1、NR B1-C(＝O)-NR B2，带有或不带有取代基的C 1-12的烃基，3－12元取代或非取代的环烃或杂环烃、取代或非取代的芳环或杂芳环；其中R B1、R B2各自独立的选自H，带有或不带有取代基的C 1-8烃基，C 3-12环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基；R’选自：H、氰基、羧基、卤素、带有或不带有取代基的C 1-8的烃基、烃氧羰基、芳基或杂芳基；a为0至30之间的整数；D选自D1或D2，其结构如下：
式D1中：R 1、R 2各自独立的选自：H、OH、氨基、氰基、卤素、硝基、三氟甲基、带有或不带有取代基的C 1-8烃基、带有或不带有取代基的C 1-8烃氧基；R 3选自H，带有或不带有取代基的C 1-8烃基、C 3-8环烃基、C 3-8杂环烃基、C 1-6酰基；X’选自：C(R X’) 2、C(＝O)、S(＝O)、SO 2；其中R X’各自独立的选自：H、带有或不带有取代基的C 1-6烃基；或两个R x’相互连接且与其相连的碳原子一起形成3－12元饱和或不饱和的碳环或杂碳环(含1-3个杂原子)；b为:0、1、2、3；c为:0、1、2、3、4、5；式D2中：R 4，R 5，R 6，R 8，R 9，R 10，R 11各自独立的选自：H、OH、氨基、氰基、卤素、硝基、三氟甲基、羧基、甲基、叔丁基、带有或不带有取代基的C 1-8烃基、带有或不带有取代基的C 1-8烃氧基、带有或不带有取代基的C 1-8酯基；R 7选自：H，带有或不带有取代基的C 1-8烃基、C 3-8环烃基、C 3-8杂环烃基、C 1-8酰基；W3缺失或选自：O、NR W1、NR W1-CO、CO-NR W1、SO、SO 2、C(＝O)-O、O-(C＝O)、3-12元取代或不取代的环烃、杂环烃、芳环或杂芳环；其中R W1选自：H、C 1-6烷基、C 1-8酰基；X”,X”’各自独立的选自：O、N、S；d为:0、1、2、3、4、5、6、7；e为:0、1、2、3、4；f为:0、1、2、3。 - 如权利要求1所述的化合物，其异构体、前药、或其药学上可接受的盐，其中，所述式I中，W选自下组：
其中，R 12独立的选自：H、羟基、氨基、卤素、CN、CF 3、硝基、烃基、卤代烃基、和卤代烃氧基；R 13选自：卤素、-CN、硝基、-CF 3、和卤代烷基。 - 如权利要求1所述的化合物，其异构体、前药、或其药学上可接受的盐，其中，所述式I中：X1、X2各自独立的选自：N、和CH；和/或X3选自：O、和S；和/或当X1为N时，Y1选自：缺失、CO、和CH 2；当X1为CH时，Y1选自：O、S、NH；和/或Y2选自：缺失、C＝O、(CH 2) g；其中g为1、2、3、4、5、或6；和/或Y3选自：缺失、取代或非取代的3-12元饱和或不饱和的环烃或杂环烃(含1至5个杂原子)、取代或非取代芳环或杂芳环。
- 如权利要求1所述的化合物，其异构体、前药、或其药学上可接受的盐，其中，所述式I中：L的结构如式L 0所示：
式L 0中，W1、A、Z、W2各自独立的缺失或选自：O、NH、C(＝O)、(CH 2) h、CH 2-O、O(CH 2) h、NH(CH 2) h、和取代或非取代的苯环、或吡啶环；其中h为0至10之间的整数；B为O；a为0至20之间的整数。 - 如权利要求1所述的化合物，其异构体、前药、或其药学上可接受的盐，其中，Y1为O。
- 如权利要求1所述的化合物，其异构体、前药、或其药学上可接受的盐，其中，所述式I中，X1为CH，X2为N。
- 如权利要求1所述的化合物，其异构体、前药、或其药学上可接受的盐，其中，所述式I中，X3为O。
- 如权利要求1所述的化合物，其异构体、前药、或其药学上可接受的盐，其中，式I化合物的结构如下式II所示：
式II中：Y 3缺失，或者为取代或未取代的苯环或连苯环；R 12为卤素或-CF 3；L的结构如下L 1所示：
式L 1中：W 1，A，Z，W 2各自独立的缺失或选自：O、NH、C(＝O)-O、O-(C＝O)、C(＝O)、(CH 2) h、O(CH 2) h、NH(CH 2) h、(CH 2-CH 2-O) h、(OCH 2CH 2) h、NH-CO-(CH 2) h、CO-NH-(CH 2) h、CO-NH-(CH 2) h-O；其中h为0至10之间的整数；a为0至10之间的整数；D选自D1’或D2’，其结构如下：
式D1’中：R 1为氨基；X’为C(＝O)、或CH 2；b为0或1；式D2’中：W3选自：O、NH、NH-C(＝O)、C(＝O)-NH、C(＝O)-O、和O-C(＝O)；R 10为甲基、或卤素；X”为O、或S；R 11为甲基；e为0、1、2、或3；f为0、或1。 - 如权利要求8所述的化合物，其异构体、前药、或其药学上可接受的盐，其中，Y 3为：
其中，K为H或卤素。 - 如权利要求1所述的化合物，其异构体、前药、或其药学上可接受的盐，其中，所述式I化合物选自下组：
- 一种药物组合物，其特征在于，所述的组合物含有权利要求1所述的化合物、其异构体、前药、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
- 如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，用于：(a)制备治疗与雄激素受体(AR)活性或表达量相关的疾病的药物；(b)制备雄激素受体(AR)靶向抑制剂或降解剂；(c)体外非治疗性地抑制或降解雄激素受体(AR)；(d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；和/或(e)治疗与雄激素受体(AR)活性或表达量相关的疾病。
- 一种抑制或降解雄激素受体(AR)的方法，确其特征在于，包括步骤：对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，或对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求11所述的药物组合物。
- 一种治疗与雄激素受体(AR)活性或表达量相关的疾病的方法，其特征在于，所述方法包括：对治疗对象施用治疗有效量的如权利要求1所述的式I化合物，或如权利要求11所述的药物组合物。
- 一种体外抑制细胞增殖的方法，其特征在于，所述方法包括：对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求1所述的式I化合物，或如权利要求11所述的药物组合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810814138 | 2018-07-23 | ||
| CN201910658388.7A CN110746399B (zh) | 2018-07-23 | 2019-07-21 | 具有降解雄激素受体活性的化合物 |
| CN201910658388.7 | 2019-07-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2021012659A1 true WO2021012659A1 (zh) | 2021-01-28 |
Family
ID=69275888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2020/072709 WO2021012659A1 (zh) | 2018-07-23 | 2020-01-17 | 具有降解雄激素受体活性的化合物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110746399B (zh) |
| WO (1) | WO2021012659A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220119094A (ko) | 2019-12-19 | 2022-08-26 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법 |
| CN113354637B (zh) * | 2021-04-13 | 2022-09-27 | 青岛普泰科生物医药科技有限公司 | 靶向雄激素受体的化合物 |
| WO2022262782A1 (zh) * | 2021-06-17 | 2022-12-22 | 南京明德新药研发有限公司 | 戊二酰亚胺取代的异噁唑稠环化合物及其应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20170327469A1 (en) * | 2015-01-20 | 2017-11-16 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
| CN107428734A (zh) * | 2015-01-20 | 2017-12-01 | 阿尔维纳斯股份有限公司 | 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法 |
| WO2018204422A1 (en) * | 2017-05-01 | 2018-11-08 | Spg Therapeutics, Inc. | Tripartite androgen receptor eliminators, methods and uses thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101817787B (zh) * | 2009-02-26 | 2013-07-24 | 童友之 | 抗前列腺癌的雄性激素受体拮抗剂 |
| CN107987055A (zh) * | 2017-12-19 | 2018-05-04 | 刘秀云 | 硫代咪唑二酮类雄激素受体拮抗剂及其用途 |
-
2019
- 2019-07-21 CN CN201910658388.7A patent/CN110746399B/zh active Active
-
2020
- 2020-01-17 WO PCT/CN2020/072709 patent/WO2021012659A1/zh active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20170327469A1 (en) * | 2015-01-20 | 2017-11-16 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
| CN107428734A (zh) * | 2015-01-20 | 2017-12-01 | 阿尔维纳斯股份有限公司 | 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法 |
| WO2018204422A1 (en) * | 2017-05-01 | 2018-11-08 | Spg Therapeutics, Inc. | Tripartite androgen receptor eliminators, methods and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110746399A (zh) | 2020-02-04 |
| CN110746399B (zh) | 2022-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11155561B2 (en) | Substituted glutarimides as Btk inhibitors | |
| WO2021012659A1 (zh) | 具有降解雄激素受体活性的化合物 | |
| WO2019042444A1 (zh) | 一类抑制并降解酪氨酸蛋白激酶alk的化合物 | |
| JP2012525326A (ja) | Ｔｒｐｍ８拮抗剤としてのスルファモイル安息香酸誘導体 | |
| JP2009544710A (ja) | Ｈｉｖ逆転写酵素インヒビター | |
| AU2015336458B2 (en) | KCNQ2-5 channel activator | |
| CA2879798C (en) | Procaspase enzyme-activating substituted 2-(4-benzylpiperazin-1-yl)-n'-(2-hydroxybenzylidene)acetohydrazide derivatives and compostions thereof | |
| EA024563B1 (ru) | Применение с-мет-модуляторов в комбинированной терапии рака | |
| KR20130076800A (ko) | Ｈｅｃ１ 활성의 조절인자 및 이의 방법 | |
| WO2018157842A1 (zh) | 2-(取代苯氨基)苯甲酸类fto抑制剂治疗白血病的用途 | |
| TW200831089A (en) | Substituted bicyclocarboxyamide compounds | |
| WO2013138753A1 (en) | Prodrugs of riluzole and their method of use | |
| CN110317192A (zh) | 一类具有降解雄激素受体活性的化合物 | |
| WO2019052535A1 (zh) | 一类抑制并降解cdk的化合物 | |
| TW202003472A (zh) | 鈣蛋白酶(calpain)調節劑及其醫療用途 | |
| AU2018289434A1 (en) | Calpain modulators and therapeutic uses thereof | |
| JPWO2015199234A1 (ja) | ハロゲン置換へテロ環化合物の塩 | |
| US9738613B2 (en) | Substituted 1,2,3-triazoles as antitumor agents | |
| JP2013538784A (ja) | Ｔｒｐｍ８拮抗剤としてのスルファモイル安息香酸ヘテロ二環性誘導体 | |
| WO2013192610A2 (en) | Pro-drugs of riluzole and their method of use for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis | |
| WO2020177657A1 (zh) | 一类具有降解Btk活性的化合物 | |
| EP2299996A1 (en) | 5-lipoxygenase inhibitors | |
| KR20100137090A (ko) | 신규한 티아졸리딘디온 유도체 및 그의 용도 | |
| WO2019042443A1 (zh) | 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物 | |
| CN111253403B (zh) | 氨基吡喃氘代衍生物及其组合物和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 20843976 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 20843976 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |