EA024563B1 - Применение с-мет-модуляторов в комбинированной терапии рака - Google Patents

Применение с-мет-модуляторов в комбинированной терапии рака Download PDF

Info

Publication number
EA024563B1
EA024563B1 EA201270247A EA201270247A EA024563B1 EA 024563 B1 EA024563 B1 EA 024563B1 EA 201270247 A EA201270247 A EA 201270247A EA 201270247 A EA201270247 A EA 201270247A EA 024563 B1 EA024563 B1 EA 024563B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
administered
fluorophenyl
phenyl
quinolin
oxy
Prior art date
Application number
EA201270247A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270247A1 (ru
Inventor
Дана Т. Афтаб
Томас Мюллер
Аарон Вейцман
Джеймс Холланд
Original Assignee
Экселиксис, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Экселиксис, Инк. filed Critical Экселиксис, Инк.
Publication of EA201270247A1 publication Critical patent/EA201270247A1/ru
Publication of EA024563B1 publication Critical patent/EA024563B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

В изобретении описано применение соединения, имеющего структуруили его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с темозоломидоми и лучевой терапией (RT) для лечения рака, который выбран из астроцитомы, глиобластомы, гигантоклеточной глиобластомы, глиосаркомы и глиобластомы с олигодендроглиальными компонентами.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Это изобретение относится к способам применения с-Ме!-модуляторов и, конкретно, с-Ме!модуляторов в комбинации с другими противораковыми агентами и/или облучением, которые могут быть применимы для модуляции различных клеточных активностей и для лечения различных заболеваний, описанных в этом описании.
Уровень техники
Традиционно, существенные улучшения в лечении рака ассоциируются с идентификацией терапевтических агентов, действующих посредством новых механизмов. Одним механизмом, который может быть использован в лечении рака, является модулирование активности протеинкиназы, так как трансдукция сигнала через активацию протеинкиназы является ответственной за многие характеристики опухолевых клеток. Трансдукция сигнала протеинкиназой особенно уместна в случае, например, щитовидной железы, рака желудка, головы и шеи, легкого, молочной железы, предстательной железы и колоректальных раков, а также в росте и пролиферации опухолевых клеток головного мозга.
Протеинкиназы могут быть классифицированы как протеинкиназы рецепторного типа или нерецепторного типа. Тирозинкиназы рецепторного типа включают в себя большое число трансмембранных рецепторов с различной биологической активностью. В отношении подробного обсуждения тирозинкиназ и их лигандов см. Р1о\утап е! а1., ΏΝ&Ρ 7(6): 334-339, 1994. Поскольку протеинкиназы и их лиганды играют критическую роль в различных клеточных активностях, нарушение регуляции ферментативной активности протеинкиназы может приводить к измененным клеточным активностям, таким как неконтролируемый рост клеток, ассоциированный с раком. Кроме онкологических показаний, измененная передача сигнала киназой принимает участие в многочисленных других патологических заболеваниях, например иммунологических нарушениях, сердечно-сосудистых заболеваниях, воспалительных заболеваниях и дегенеративных заболеваниях. Таким образом, протеинкиназы являются привлекательными мишенями для обнаружения лекарственных средств с малыми молекулами. Особенно привлекательные мишени для модуляции малых молекул в отношении антиангиогенной и антипролиферативной активности включают в себя тирозинкиназы рецепторного типа Ке1, с-Ме! и УЕОРК2.
Киназа с-Ме! является членом-прототипом подсемейства гетеродимерных рецепторных тирозинкиназ (КТК), которые включают в себя Ме!, Коп и 8еа. Эндогенным лигандом для с-Ме! является фактор роста гепатоцитов (НОР), сильнодействующий индуктор ангиогенеза. Связывание НОР с с-Ме! индуцирует активацию этого рецептора посредством автофосфорилирования, приводя к увеличению рецепторзависимой передачи сигнала, который стимулирует рост и инвазию клеток. Было показано, что антиНОР-антитела или антагонисты НОР ингибируют метастазирование опухолей ίη νίνο (см. МаиБк е! а1. Су!окше & ОтоМЬ Рас!ог Ве\ае\У5 2002, 13, 41-59). Сверхэкспрессия с-Ме!, УЕОРК2 и/или Ке! была продемонстрирована на большом разнообразии типов опухолей, включающих в себя рак молочной железы, ободочной кишки, рак почки, легкого, плоскоклеточный миелоидный лейкоз, гемангиомы, меланомы, астроцитомы и глиобластомы. Белок Ке! является трансмембранным рецептором с тирозинкиназной активностью. Ке! является мутированным в большинстве семейных форм медуллярного рака щитовидной железы. Эти мутации активируют киназную функцию Ке! и превращают его в онкогенный продукт.
Ингибирование трансдукции сигналов ЕОР, УЕОР и эфрина будет предотвращать пролиферацию и ангиогенез клеток, два ключевых клеточных процесса, необходимых для роста и выживания опухоли (Майет А. Эгид ЭНс. ТесЬпо1. 2001, 6, 1005-1024). Киназа КОК (как называют рецепторную тирозинкиназу с киназным доменом-инсертом) и й!-4 (Гпъ-подобная тирозинкиназа-4), обе являются рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов (УЕОР). Ингибирование передачи сигналов ЕОР, УЕОР и эфрина будет предотвращать пролиферацию и ангиогенез клеток, два ключевых клеточных процесса, необходимые для роста и выживания опухоли (Ма!!ег А. Эгид О18с. ТесЬпо1. 2001, 6, 1005-1024). Рецепторы ЕОР и УЕОР являются желаемыми мишенями для ингибирования малых молекул.
Глиобластома является наиболее агрессивной формой первичной опухоли головного мозга с встречаемостью 2,3 на 100000 субъектов в год в Соединенных Штатах. Медианное время выживания после установления диагноза равно 12-15 месяцам с существующим стандартом ухода, включающего в себя хирургию с последующей лучевой терапией. Сообщалось, что поражение пути МЕТ потенцирует реакцию ОВМ на гамма-облучение (Ьа1 е! а1., 2005). Сообщалось также, что экспрессия МЕТ коррелирует с ОВМ-опухолями высокой стадии (Нпоке е! а1., 1998) и экспрессия НОР и МЕТ коррелирует со злокачественностью (КоосЬекроит е! а1., 1995; АЪоипайет е! а1., 2001, ИсЫпокита е! а1., 2006). Сообщалось также, что глиома, произведенная фактором стволовых клеток, индуцирует ангиогенез в головном мозге. 8СР и УЕОР могут играть дополняющие роли в сильной ангиогенной реакции в ОВМ (8ип е! а1., 2006).
Таким образом, соединения с малыми молекулами, которые специфически ингибируют, регулируют и/или модулируют трансдукцию сигналов киназ, в частности, включающих в себя Ке!, с-Ме! и УЕОРК2, описанных выше, являются особенно предпочтительными в качестве средства для лечения или предотвращения состояний, ассоциированных с патологической пролиферацией клеток и ангиогенезом. Одной такой малой молекулой является ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид, который имеет химическую структуру
- 1 024563
^0 2005/030140 описывает синтез ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида (примеры 25, 37, 38 и 48) и также описывает терапевтическую активность этой молекулы для ингибирования, регулирования и/или модулирования трансдукции сигналов киназами (Аззауз, ТаЫе 4, еп!гу 289). Было измерено, что соединение (I) имеет величину 1С50 сМе1 1,3-наномолярную (нМ) и величину 1С50 Ке! 5,2 наномолярную (нМ).
Таким образом, желательным является обнаружение новых применений соединений для лечения заболеваний с использованием новых комбинированных терапий.
Сущность изобретения
Раздел сущности изобретения суммирует только некоторые аспекты этого изобретения и не предназначен для ограничения. Эти аспекты и другие аспекты и варианты осуществления описаны более подробно ниже. Все ссылки, цитируемые в этом описании, включены в качестве ссылки в полном объеме. В случае противоречия между точно выраженным раскрытием описания этого изобретения и ссылками, включенными посредством ссылки, главным будет точно выраженное раскрытие описания изобретения.
Один аспект этого раскрытия изобретения относится к способам лечения заболеваний, определенных в подробном данном описании ниже. Эти способы лечения включают в себя введение соединения формулы I, где соединение формулы I является таким, как определено в подробном описании настоящего изобретения, пациенту, нуждающемуся в лечении, в комбинации или с темозоломидом (ΤΜΖ), и/или с лучевой терапией (КТ).
Подробное описание изобретения
Аспект (I) этого раскрытия изобретения относится к применению соединения, имеющего структуру
или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с темозоломидоми и лучевой терапией (КТ) для лечения рака, который выбран из астроцитомы, глиобластомы, гигантоклеточной глиобластомы, глиосаркомы и глиобластомы с олигодендроглиальными компонентами.
В других вариантах осуществления аспекта (I) этого описания соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в составе фармацевтической композиции, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель.
В других вариантах осуществления аспекта (I) соединение формулы I в любом из вышеуказанных вариантов осуществления является следующим соединением:
Соединение формулы (I) включает в себя как указанные соединения, так и индивидуальные изомеры и смеси изомеров. В каждом случае соединение формулы (I) включает в себя фармацевтически приемлемые соли, гидраты и/или сольваты указанных соединений и любые индивидуальные изомеры или смесь их изомеров.
Аббревиатуры и определения.
Следующие аббревиатуры и термины имеют указанные значения во всем тексте:
- 2 024563
Аббревиатура Значение
Ас ацетил
Вг широкий
°С градус Цельсия
с- цикло
ΟΒΖ КарбоБенЗокси = бензилоксикарбонил
д дублет
ДД дублет дублетов
дт дублет триплетов
ДХМ дихлорметан
ΩΜΕ 1,2-диметоксиэтан
ДМФ Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
фр£ 1,1'-бис(дифенилфосфано)ферроцен
ΕΙ ионизация электронным ударом
г грамм (граммы)
оу единица дозы радиации Грей
ч или час час (часы)
НРЬС жидкостная хроматография высокого давления
л литр (литры)
М молярный или молярность
м (м) Мультиплет
мг миллиграмм (миллиграммы)
мгмт 06-метилгуанинметилтрансфераза
МГц мегагерц {частота)
мин минута (минуты)
мл миллилитр (миллилитры)
мкл микролитр (микролитры)
мкМ Микромоль (микромоли) или микромолярный
мМ миллимолярный
ммоль миллимоль (миллимоли)
моль моль (моли)
МС масс-спектральный анализ
N нормальный или нормальность
нМ Наномолярный
ЯМР ядерный магнитный резонанс
кв (к) Квартет
КТ Лучевая терапия
с (с) Синглет
т или тр Триплет
ТФУ трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
ТХС тонкослойная хроматография
Символ обозначает простую (ординарную) связь, = обозначает двойную связь.
При изображении или описании химических структур, если совершенно точно не указывается другое, предполагается, что все атомы углерода имеют водородное замещение для конформации валентности четыре. Например, в структуре левой стороны схемы, приведенной ниже, имеются девять атомов водорода. Эти девять атомов водорода изображены в правой структуре. Иногда конкретный атом в структуре описывается текстовой формулой как имеющей водород или атомы водорода в качестве замещения (точно определенный водород), например СН2СН2-. Среднему квалифицированному в данной области специалисту понятно, что вышеуказанные описательные способы являются обычными в областях химии для обеспечения краткости и простоты описания сложных в противном случае комплексов.
ИНН
Если группа К изображена как плавающая на кольцевой системе, как, например, в формуле
то, если не указано другое, заместитель К может находиться на любом атоме этой кольцевой системы при предположении вытеснения изображенного, предполагаемого или точно определенного атома водорода из одного из атомов кольца, пока образуется стабильная структура.
Если группа К изображена как плавающая на системе конденсированных колец, как, например, в формулах
- 3 024563 то, если не указано другое, заместитель К может находиться на любом атоме этой системы конденсированных колец при предположении вытеснения изображенного водорода (например, -N4- в формуле выше), предполагаемого водорода (например, как в формуле, приведенной выше, где эти атомы водорода не показаны, но понятно, что они присутствуют), или точно определенного водорода (например, где в формуле выше Ζ обозначает =СН-) из одного из атомов кольца, пока образуется стабильная структура. В изображенном примере группа К может находиться либо на 5-членном, либо на 6членном кольце этой конденсированной системы колец. В формулах, изображенных выше, могут быть более чем одна группа К (Ку), где у обозначает целое число 1 или более. Когда у является, например, 2, то эти две группы К могут находиться на любых двух атомах системы колец, опять при предположении, что каждая вытесняет изображенный, предполагаемый или точно определенный водород на этом кольце.
Когда группа К изображена как существующая на системе кольца, содержащей насыщенные атомы углерода, как, например, в формуле
где в этом примере у может быть больше чем 1 при предположении, что каждая вытесняет изображенный, предполагаемый или точно определенный водород на этом кольце; то, если не указано другое, где полученная структура является стабильной, две группы К могут находиться на одном и том же углероде. Простым примером является пример, когда К является метильной группой; может существовать сдвоенный диметил на углероде изображенного кольца (кольцевой углерод). В другом примере две группы К на одном и том же углероде с включением этого углерода могут образовать кольцо с созданием таким образом структуры спироциклического кольца (спироциклильной группы) с изображенным кольцом, например, в виде формулы
Галоген или гало относится к фтору, хлору, брому или иоду.
Выход для каждой из описанных в данном описании реакций выражается в виде процента теоретического выхода.
Раком называют клеточно-пролиферативные состояния заболевания, включающие в себя, но не ограничивающиеся ими: сердечные: саркому (ангиосаркому, фибросаркому, рабдомиосаркому, липосаркому), миксому, рабдомиому, фиброму, липому и тератому; легочные: бронхогенную карциному (плоскоклеточную карциному, карциному недифференцированных малых клеток, недифференцированных больших клеток, аденокарциному), альвеолярную (бронхиолярную) карциному, бронхиальную аденому, саркому, лимфому, хондроматозную ханлартому, мезотелиому; желудочно-кишечные: пищевода (плоскоклеточную карциному, аденокарциному, лейомиосаркому, лимфому), желудка (карциному, лимфому, лейомиосаркому), поджелудочной железы (проточную аденокарциному, инсулиному, глюкагоному, гастриному, карциноидные опухоли, випому), тонкой кишки (аденокарциному, лимфому, карциноидные опухоли, саркому Капоши, лейомиому, гемангиому, липому, нефрофиброму, фиброму), толстой кишки (аденокарциному, трубчатую аденому, ворсинчатую аденому, гамартому, лейомиому); мочеполовых путей: почки (аденокарциному, опухоль Вильмса [нефробластому], лимфому, лейкоз), мочевого пузыря и уретры (плоскоклеточную карциному, переходно-клеточный рак, аденокарциному), предстательной железы (аденокарциному, саркому), яичек (семиному, тератому, эмбриональную карциному, тератокарциному, хориокарциному, саркому, карциному интерстициальных клеток, фиброму, фиброаденому, аденоматозные опухоли, липому); печени: гепатому (гепатоклеточную карциному), холангиокарциному, гепатобластому, ангиосаркому, гепатоклеточную аденому, гемангиому; костной ткани: остеогенную саркому (остеосаркому), фибросаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную лимфому (ретикулоклеточную саркому), множественную миелому, злокачественную гиганто-клеточную опухолевую хордому, остеохондрому (костно-хрящевые экзостозы), злокачественную хондрому, хондробластому, хондромиксофиброму, остеоидную остеому и гиганто-клеточные опухоли; нервной системы: черепа (остеому, гемангиому, гранулему, ксантому, деформирующий остоз (болезнь Педжета)), мозговых оболочек (менингиому, менингиосаркому, глиоматоз), головного мозга (астроцитому, медуллобластому, глиому, эпендиому, герминому [пинеалому], глиобластому мультиформную, олигодендроглиому, шванному, ретинобластому, врожденные опухоли), нейрофиброму спинного мозга, менингиому, глиому, саркому); гинекологические: матки (эндометриальную карциному), шейки матки (рак шейки матки, предопухолевую дисплазию шейки матки), яичников (рак яичника [серозную цистаденокарциному, муцинозную цистаденокарциному, неклассифицированную карциному], опухоли гранулеза-оболочечных клеток, опухоли клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминому, злокачественную иератому), вульвы (плоскоклеточный рак, интраэпителиальный рак, аденокарциному, фибросаркому, меланому, влагалища (прозрачно-клеточную карциному, плоскоклеточный рак, ботриоидную саркому (эмбриональную рабдомиосаркому), фаллопиевых труб (карциному); гематологические: крови (миелоидный лейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественную миелому, миелодиспластический син- 4 024563 дром), болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому [злокачественную лимфому]; кожи: злокачественную меланому, баазально-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, диспластические родимые пятна, липому, ангиому, дерматофиброму, келоиды, псориаз; надпочечников: нейробластому; и рак молочной железы. Таким образом, термин раковая клетка, описанная здесь, включает в себя клетку, пораженную любым из идентифицированных выше состояний.
Терапия гормонами или гормональная терапия включает в себя, например, лечение одним или несколькими из следующих лекарственных средств: стероидами (например, дексаметазоном), финастеридом, тамоксифеном и ингибитором ароматазы.
Пациент для целей данного изобретения включает в себя людей и других животных, в частности млекопитающих, и другие организмы. Таким образом, эти способы применимы как к терапии человека, так и к ветеринарным применениям. В другом варианте осуществления этим пациентом является млекопитающее и в другом варианте осуществления этим пациентом является человек.
Фармацевтически приемлемая соль соединения обозначает соль, которая является фармацевтически приемлемой солью и которая имеет желаемую фармакологическую активность исходного соединения. Понятно, что эти фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительная информация о подходящих фармацевтически приемлемых солях может быть найдена в РепипдЮп'х РНагтасеиИса1 §с1епсе8, 17* ей., Маск РнЫМипд Сотрапу, ЕаЧоп. РА, 1985, который включен в данное описание посредством ссылки или в руководстве 8.М. Вегде, е! а1., РНагтасеийса1 8а1щ 1. РНагт. 8с1, 1977; 66:119, которое включено в данное описание посредством ссылки.
Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают в себя соли, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; а также органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота и т.п.
Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей включают в себя соли, образованные, когда кислотный протон в исходном соединении заменен ионом металла, таким как натрий, калий, литий, соли аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Конкретными солями являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают в себя, но не ограничиваются ими, соли первичного, вторичного и третичного аминов, замещенных аминов, включающих в себя встречающиеся в природе амины, циклические амины и катионообменные смолы. Примеры органических оснований включают в себя изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин,этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин, трометамин, Ν-метилглюкамин, полиаминные смолы и т.п. Примерами органических оснований являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
Платина (платины) и содержащий платину агент (агенты) включают в себя цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин.
Пролекарство относится к соединениям, которые превращаются (обычно быстро) ш νίνο с образованием исходного соединения вышеописанных формул, например гидролизом в крови. Обычные примеры включают в себя, но не ограничиваются ими, сложноэфирные и амидные формы соединения, имеющего активную форму, несущую группу карбоновой кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров соединений настоящего изобретения включают в себя, но не ограничиваются ими, алкиловые эфиры (например, с приблизительно одним, приблизительно шестью атомами углерода), где алкильная группа является прямой или разветвленной цепью. Приемлемые сложные эфиры включают в себя также циклоалкиловые и арилалкиловые сложные эфиры, такие как, но не ограничивающиеся ими, бензил. Примеры фармацевтически приемлемых амидов настоящего изобретения включают, но ими не ограничиваются, первичные амиды и вторичные и третичные алкиламиды (например, с приблизительно одним, приблизительно шестью атомами углерода). Амиды и сложные эфиры соединений этого изобретения могут быть получены в соответствии с общепринятыми способами. Подробное обсуждение пролекарств обеспечено в Т. ШдисЫ апй V. 8!е11а, Рго-йгидк а§ Nονе1 ОеШегу 8у81ет8, Уо1 14 οί 1Не А.С.8. 8утро81ит 8епе5, и в ВюгеуегУЫе Сатеге ш Эгид Эе^дп ей. Ей\\агй В. КосНе, Атепсап РНагтасеийса1
- 5 024563
Λδδοοίαΐίοη апб Регдатоп Рте88, 1987, которые включены в настоящее описание посредством ссылки для всех целей.
Таксан (таксаны) включает в себя, например, один или более из следующих веществ: паклитаксел (Таксол®) и доцетаксел (Так8о1ете®).
Терапевтически эффективным количеством является количество соединения этого изобретения, которое при введении пациенту ослабляет симптом этого заболевания. Предполагается, что терапевтически эффективное количество включает в себя количество соединения, одного или в комбинации с другими активными ингредиентами, эффективными для модуляции Рек с-Ме! и/или УЕОРР2 или эффективными для лечения или предотвращения рака. Количество соединения этого изобретения, которое составляет терапевтически эффективное количество, будет варьироваться в зависимости от конкретного соединения, патологического состояния и его тяжести, возраста подлежащего лечению пациента и т. д. Терапевтически эффективное количество может быть определено рутинным образом специалистом в данной области с учетом знаний и в соответствии с этим описанием.
Ингибитор топоизомеразы включает в себя, например, один или несколько из следующих веществ: амсакрина, камптотецина, этопозида, фосфата этопозида, экзатекана, иринотекана, луртотекана и тенипозида и топотекана.
Лечение или терапия заболевания, нарушения или синдрома включает в себя в данном контексте (ί) предотвращение появления этого заболевания, нарушения или синдрома у человека, т.е. развития клинических симптомов этого заболевания, нарушения или синдрома у животного, которое может быть подвергнутым или предрасположенным к этому заболеванию, нарушению или синдрому, но еще не испытывающим или не проявляющим симптомов этого заболевания, нарушения или синдрома; (ίί) ингибирование заболевания, нарушения или синдрома, т.е. задержку его развития; и (ίίί) ослабление заболевания, нарушения или синдрома, т.е. вызывание регрессии этого заболевания, нарушения или синдрома. Как известно в данной области, могут быть необходимы корректирования в отношении системной против локализованной доставки, возраста, массы тела, общего здоровья, пола, рациона, времени введения, взаимодействия лекарственных средств и тяжести состояния, и они будут определяться рутинным экспериментированием специалистом с обычной квалификацией в данной области.
Дополнительные варианты осуществления изобретения.
В другом варианте осуществления терапия для пациентов с ОВ предусматривает (1) одновременную фазу, за которой следует (2) фаза покоя, за которой следует (3) фаза поддержания.
За одновременной фазой следует (2) фаза покоя, которая может находиться в диапазоне приблизительно 2 недели - приблизительно 8 недель по длительности. Предполагается, что фаза покоя позволяет восстановиться от задержанной токсичности в случае ее присутствия. В другом варианте осуществления фаза покоя может находиться в диапазоне приблизительно 3 недели - приблизительно 6 недель по длительности. В другом варианте осуществления фаза покоя длится приблизительно 4 недели.
За фазой покоя следует (3) фаза поддержания, во время которой пациенты получают фармацевтически активные ингредиенты в течение приблизительно двенадцати 28-дневных циклов, но эти циклы могут варьироваться от приблизительно шести до приблизительно 24 28-дневных циклов. В разных вариантах осуществления пациенты получают различные количества соединения формулы I в разных временных точках в соответствии с фазой ΤΜΖ и лучевой терапией.
Одновременная фаза.
Во время одновременной (согласованной) фазы соединение формулы I в одном варианте осуществления может вводиться пациенту одновременно с РТ и ΤΜΖ в течение 3-12, или 4-10, или 6-7 недель. В другом варианте осуществления для пациентов, имеющих мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, соединение формулы I будет вводиться пациенту одновременно с РТ в течение 6-7 недель в одновременной фазе. Эта одновременная фаза будет находиться в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 12 недель по длительности. В другом варианте осуществления эта одновременная фаза находится в диапазоне от приблизительно 4 недель до приблизительно 10 недель по длительности. В другом варианте осуществления одновременная фаза находится в диапазоне от приблизительно 6 недель до приблизительно 8 недель по длительности. В другом варианте осуществления одновременная фаза находится в диапазоне от приблизительно 6 недель до приблизительно 7 недель по длительности. Во время этой одновременной фазы активные фармацевтические ингредиенты предоставляются с (РТ). В другом варианте осуществления активными фармацевтическими ингредиентами в одновременной фазе являются ΤΜΖ и соединение формулы I. В другом варианте осуществления активным фармацевтическим ингредиентом в одновременной фазе является ΤΜΖ при условии, что соединение формулы I является по меньшей мере одним из активных фармацевтических ингредиентов в фазе поддержания. В другом варианте осуществления активным фармацевтическим ингредиентом в одновременной фазе является соединение формулы I.
Фаза покоя.
Во время фазы покоя ни РТ, ни соединения формулы I, ни ΤΜΖ не вводят пациенту. Фаза покоя может длиться от приблизительно 2 недель до приблизительно 12 недель. В другом варианте осуществления фаза покоя может находиться в диапазоне от приблизительно 3 недель до приблизительно 6 недель
- 6 024563 по длительности. В другом варианте осуществления диапазон фазы покоя составляет приблизительно 4 недели по длительности.
Фаза поддержания.
В одном варианте фазы поддержания соединение формулы I вводят пациенту. В другом варианте фазы поддержания пациенту вводят как темозоломид, так и соединение формулы I. В другом варианте фазы поддержания как темозоломид, так и соединение формулы I вводят пациенту в течение периода времени в диапазоне от приблизительно 4 месяцев до приблизительно 10 месяцев. В другом варианте фазы поддержания как темозоломид, так и соединение формулы I вводят пациенту в течение приблизительно 4 месяцев. В другом варианте фазы поддержания как темозоломид, так и соединение формулы I вводят этому пациенту в течение приблизительно 5 месяцев. В другом варианте фазы поддержания как темозоломид, так и соединение формулы I вводят пациенту в течение приблизительно 6 месяцев. В другом варианте фазы поддержания как темозоломид, так и соединение формулы I вводят пациенту в течение приблизительно 7 месяцев. В другом варианте фазы поддержания как темозоломид, так и соединение формулы I вводят пациенту в течение приблизительно 8 месяцев. В другом варианте фазы поддержания как темозоломид, так и соединение формулы I вводят пациенту в течение приблизительно 9 месяцев. В другом варианте фазы поддержания как темозоломид, так и соединение формулы I вводят пациенту в течение приблизительно 10 месяцев. В другом варианте фазы поддержания соединение формулы I вводят пациенту в течение периода времени в диапазоне от приблизительно 4 месяцев до приблизительно 10 месяцев. В другом варианте фазы поддержания соединение формулы I вводят в течение приблизительно 4 месяцев. В другом варианте фазы поддержания соединение формулы I вводят в течение приблизительно 5 месяцев. В другом варианте фазы поддержания соединение формулы I вводят в течение приблизительно 6 месяцев. В другом варианте фазы поддержания соединение формулы I вводят в течение приблизительно 7 месяцев. В другом варианте фазы поддержания соединение формулы I вводят в течение приблизительно 8 месяцев. В другом варианте фазы поддержания соединение формулы I вводят в течение приблизительно 9 месяцев. В другом варианте фазы поддержания соединение формулы I вводят в течение приблизительно 10 месяцев.
Во время фазы поддержания соединение формулы I может вводиться один раз в день в виде единственного перорального агента в виде доз 10-200 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). В другом варианте фазы поддержания соединение формулы I может вводиться один раз в день в качестве единственного перорального агента в дозе 25-125 мг или дозе 25-100 мг (которые могут находиться в капсуле или таблетке). Во время фазы поддержания ΤΜΖ также может вводиться в течение 5 последовательных дней, и введение может повторяться каждые 28 дней. ΤΜΖ во время фазы поддержания может вводиться пациенту в виде доз 5-300 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках).
Для целей настоящего описания изобретения для всех примеров, которые описаны здесь, которые ссылаются на соединение формулы I или темозоломид в дозовых количествах в миллиграммах (мг), это должно пониматься как мг рассматриваемого соединения, и это дозовое количество может вводиться в любой форме, в том числе в форме таблетки и капсулы. Примеры форм капсулы или таблетки, которые находятся в скобках после дозовых количеств, являются неограничивающими примерами того, каким образом эти дозы могут вводиться, и предполагается, что эти примеры не являются ограничивающими. Например, в приведенном выше варианте ΤΜΖ может вводиться в других способах наряду с капсулами или таблетками, которые, как имеется в виду, являются только неограничивающими примерами того, каким образом может быть введено это дозовое количество.
В неограничивающих примерах во всех вышеуказанных вариантах (включающих в себя одновременную фазу и фазу поддержания) соединение формулы I может вводиться в дозах 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110 , 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 и 200 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках).
В неограничивающих примерах во всех вышеуказанных вариантах (включающих в себя одновременную фазу и фазу поддержания) ΤΜΖ может вводиться в дозах 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 260, 275, 280, 285, 290, 295 и 300 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках).
В другом варианте осуществления аспекта (I) или аспекта (II) настоящего описания одновременная фаза предусматривает введение облучения и соединения формулы I пациенту; фаза покоя предусматривает отсутствие введения соединения яформулы I или облучения пациенту; и фаза поддержания предусматривает введение соединения формулы I пациенту. В одном подварианте этого варианта одновременная фаза может иметь продолжительность приблизительно 7-8 недель, фаза покоя может иметь продолжительность приблизительно 4 недели, и фаза поддержания имеет продолжительность, достаточную для замедления роста рака. В другом подварианте этого варианта соединение формулы I вводят пациенту в дозах 25-100 мг или дозах 25-125 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках) один раз в день во время одновременной фазы; ΤΜΖ вводят пациенту в дозах 5-180 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках) один раз в день во время одновременной фазы; ΚΤ вводят пациенту во время одновременной фазы с использованием 1,8-2 Оу (Грей) на фракцию один раз в день в течение 5 дней в
- 7 024563 неделю для получения общей дозы до 60 Оу; соединение формулы I вводят пациенту в дозах 25-100 мг или дозах 25-125 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках) один раз в день во время фазы поддержания; и ΤΜΖ вводят пациенту в дозах 5-180 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках) в течение 5 последовательных дней и повторяют введение каждые 28 дней, пока рост рака не уменьшится.
В других вариантах осуществления любого из вариантов аспекта (I) и аспекта (II) соединением формулы I является следующее соединение:
В другом варианте осуществления соединением формулы I является форма (Ь)-малатной соли N-(4{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида, имеющая следующую структуру:
Общее введение.
В одном аспекте изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, описанной выше, и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель. В некоторых других вариантах осуществления способом введения является пероральный способ.
Введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей в чистом виде или в виде подходящей фармацевтической композиции может проводиться посредством любого из общепринятых способов введения или агентов для обслуживания подобных применений. Так, введение может быть, например, пероральным, назальным, парентеральным (внутривенным, внутримышечным или подкожным), местным, чрескожным, внутривлагалищным, внутрипузырным, интрацистернальным или ректальным, в форме твердого, полутвердого вещества, лиофилизированного порошка или жидких лекарственных форм, таких как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие и твердые желатиновые формы (которые могут быть в капсулах или таблетках), порошки, растворы, суспензии или аэрозоли или т.п., особенно, в единичных дозированных формах, подходящих для простого введения точных доз.
Композиции будут включать в себя общепринятые фармацевтические носитель или эксципиент и соединение формулы I в качестве активного агента и, кроме того, могут включать в себя носители и адъюванты и т. п.
Адъюванты включают в себя консервирующие, увлажняющие, суспендирующие, подслащивающие, ароматизирующие, отдушивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты.
Предотвращение действия микроорганизмов может обеспечиваться различными антибактериальными и противогрибковыми агентами, например парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и т.п. Может быть также желательным включение изотонических агентов, например сахаров, хлорида натрия и т.п. Пролонгированная абсорбция инъекционной фармацевтической формы может быть получена с использованием задерживающих абсорбцию агентов, например моностеарата алюминия и желатина.
Если желательно, фармацевтическая композиция соединения формулы I может также содержать минорные количества вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты, рН буферящие агенты, антиоксиданты и т.п., такие как, например, лимонная кислота, монолаурат сорбитана, олеат триэтаноламина, бутилированный гидрокситолуол и т.д.
Выбор готовой формы зависит от различных факторов, таких как способ введения лекарственного средства (например, для перорального введения, препараты в форме таблеток, пилюль или капсул) и биодоступность лекарственного средства. Недавно были разработаны фармацевтические композиции специально для лекарственных средств, которые обнаруживают слабую биодоступность, на основе принципа, что биодоступность может быть увеличена увеличением площади поверхности, т.е. уменьшения размера частиц. Например, патент США № 4107288 описывает фармацевтический препарат, имеющий частицы в диапазоне размеров от 10 до 1000 нм, в которых этот активный материал поддерживается на сшитом матриксе макромолекул. Патент США № 5145684 описывает получение фармацевтического препарата, в котором лекарственное вещество распыляют на наночастицы (средний размер частиц 400 нм) в присутствии модификатора поверхности и затем диспергируют в жидкой среде с получением фармацевтического препарата, который проявляет удивительно высокую биодоступность.
Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные
- 8 024563 порошки для воссоздания в стерильные инъекционные растворы или дисперсии. Примеры подходящих водных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают в себя воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т. п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Должная текучесть может поддерживаться, например, применением покрытия, такого как лецитин, поддержанием требуемого размера частиц в случае дисперсий и применением поверхностноактивных веществ.
Одним конкретным способом введения является пероральный, использующий удобную схему дневных доз, которая может корректироваться в соответствии со степенью тяжести подлежащего лечению патологического состояния.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным общепринятым эксципиентом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, или (а) наполнителями или разбавителями, такими как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (Ь) связывающими веществами, такими как, например, производные целлюлозы, крахмал, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, (с) увлажнителями, такими как, например, глицерин, (Б) дезинтегрирующими агентами, такими как, например, агар-агар, карбонат кальция, крахмал картофеля или тапиоки, альгиновая кислота, натрий-кроскармеллоза, комплексные силикаты и карбонат натрия, (е) ретардантами растворов, такими как, например, парафин, (ί) ускорителями абсорбции, такими как, например, соединения четвертичного аммония, (д) увлажняющими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, стеарат магния и т. п., (П) адсорбентами, такими как, например, каолин и бентонит, и (ί) смазывающими веществами, такими как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.
Твердые лекарственные формы, описанные выше, могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, и другими, хорошо известными в данной области. Они могут содержать успокаивающие агенты и могут также быть такой композицией, что они высвобождают активное соединение или активные соединения в определенной части кишечного тракта задержанным образом. Примерами используемых композиций, которые могут быть использованы, являются полимерные вещества и воски. Активные соединения могут находиться также в микроинкапсулированной форме, если необходимо, с одним или несколькими вышеуказанными эксципиентами.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы готовят, например, растворением, диспергированием и т. д. соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и необязательных фармацевтических адъювантов в носителе, таком как, например, вода, солевой раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и т. п.; солюбилизирующих агентах и эмульгаторах, таких как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид; маслах, в частности хлопковом масле, арахисовом масле, масле зародышей кукурузы, оливковом масле, касторовом масле и кунжутном масле, глицерине, тетрагидрофурфуриловом спирте, полиэтиленгликолях и эфирах жирной кислоты сорбитана; или смесях этих веществ и т.п. с образованием таким образом раствора или суспензии.
Суспензии наряду с активными соединениями могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбитол и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смесь этих веществ и т. п.
Композициями для ректального введения являются, например, суппозитории, которые могут быть приготовлены смешиванием соединения формулы I, например, с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как какао-масло, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при обычной температуре, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в подходящей полости тела и высвобождают находящийся в них активный компонент.
Лекарственные формы для местного введения соединения формулы I включают в себя мази, порошки, спреи и ингаляционные средства. Этот активный компонент смешивают при стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться. Офтальмические препараты, глазные мази, порошки и растворы рассматриваются также как находящиеся в объеме этого описания изобретения.
Для диспергирования соединения формулы I в аэрозольной форме могут быть использованы сжатые газы. Инертными газами, подходящими для этой цели, являются азот, диоксид углерода и т.д.
Обычно в зависимости от предполагаемого способа введения фармацевтические композиции будут содержать приблизительно 1 мас.% - приблизительно 99 мас.% соединения (соединений) формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и 99 мас.% - 1 мас.% подходящего фармацевтического эксципи- 9 024563 ента. В одном примере композиция будет иметь приблизительно 5 мас.% - приблизительно 75 мас.% соединения (соединений) формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, причем остальная часть является подходящими фармацевтическими эксципиентами.
Современные способы приготовления таких лекарственных форм известны или будут очевидными квалифицированным в данной области специалистам; например, см. КетшдЮи'к РЬаттасеийса1 Заспссу 18ΐ1ι Εά. (Маск РиЫЫнпд Сотрапу, ЕаЧоп. Ра., 1990). Композиция, подлежащая введению, будет в любом случае содержать терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения патологического состояния в соответствии с принципами этого описания.
Соединения настоящего описания, или их фармацевтически приемлемые соли, или сольваты вводят в терапевтически эффективном количестве, которое будет варьироваться в зависимости от различных факторов, включающих в себя активность конкретно используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее здоровье, пол, рацион, способ и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретных патологических состояний и хозяина, подвергающегося терапии. Соединение формулы I может вводиться пациенту при уровнях доз в диапазоне приблизительно 0,1 - приблизительно 1000 мг в день. Для здорового взрослого человека, имеющего массу тела около 70 кг, примерной дозой является доза в диапазоне приблизительно 0,01 - приблизительно 100 мг/кг массы тела в день. Однако, конкретная доза может варьироваться. Например, доза может зависеть от ряда факторов, включающих в себя требования пациента, тяжесть подлежащего лечению состояния и фармакологическую активность используемого соединения.
Определение оптимальных доз для конкретного пациента хорошо известно квалифицированному специалисту в данной области.
При приготовлении в виде фиксированной дозы такие комбинированные продукты используют соединение формулы I в пределах вышеописанного диапазона доз и другие фармацевтически активные агенты в пределах одобренного для них диапазона доз. Соединения формулы I могут альтернативно использоваться последовательно с известным фармацевтически приемлемым агентом (известными фармацевтически приемлемыми агентами), когда комбинированная форма является неприемлемой.
Общий синтез.
Соединения этого изобретения могут быть получены синтетическими процедурами, описанными ниже. Эти процедуры являются только иллюстрацией некоторых способов, при помощи которых могут быть синтезированы соединения формулы I, и могут быть произведены различные модификации этих процедур. Исходные материалы и промежуточные продукты реакции могут быть выделены и очищены, если желательно, с использованием общепринятых способов, включающих в себя, но не ограничивающихся ими, фильтрование, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие материалы могут быть охарактеризованы с использованием общепринятых средств, включающих в себя физические константы и спектральные данные.
Это описание дополнительно иллюстрируется следующими примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие это описание в идее или объеме в отношении специфических процедур, описанных в них.
Примеры
Пример 1А. Получение Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и его (Ь)-малатной соли.
Синтетический способ, который был использован для получения Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и его (Ь)малатной соли, изображен на фиг. 1
- 10 024563
Приведенный выше процесс описан более подробно ниже.
Получение 4-хлор-6,7-диметоксихинолина.
Реактор загружали последовательно 6,7-диметоксихинолин-4-олом (10,0 кг) и ацетонитрилом (64,0 л). Полученную смесь нагревали до приблизительно 65°С и добавляли оксихлорид фосфора (Р0С13 50,0 кг). После добавления Р0С13 температуру этой реакционной смеси повышали до приблизительно 80°С. Реакцию считали завершенной (приблизительно 9,0 ч), когда оставалось <2% исходного материала (согласно анализу высокоэффективной жидкостной хроматографией [ИРЬС] в процессе). Эту реакционную смесь охлаждали до приблизительно 10°С и затем гасили с использованием охлажденного раствора дихлорметана (ДХМ, 238,0 кг), 30% ΝΗ40Η (135,0 кг) и льда (440,0 кг). Полученную смесь нагревали до приблизительно 14°С, и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (40,0 кг) и концентрировали вакуумной перегонкой с удалением растворителя (приблизительно 190,0 кг). В этой загрузке добавляли метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ, 50,0 кг), и смесь охлаждали до приблизительно 10°С с кристаллизацией продукта в этот период времени. Твердые вещества извлекали центрифугированием, промывали н-гептаном (20,0 кг) и сушили при приблизительно 40°С с получением указанного в заголовке соединения (8,0 кг).
Получение 6,7-диметил-4-(4-нитрофенокси)хинолина.
Реактор последовательно загружали 4-хлор-6,7-диметоксихинолином (8,0 кг), 4-нитрофенолом (7,0 кг), 4-диметиламинопиридином (0,9 кг) и 2,6-лутидином (40,0 кг). Содержимое реактора нагревали до приблизительно 147°С. Когда реакция заканчивалась (<5% остающегося исходного материала, как определено посредством ВЖХ-анализа в процессе, приблизительно 20 ч), содержимому реактора давали остыть до приблизительно 25°С. Добавляли метанол (26,0 кг) с последующим добавлением карбоната калия (3,0 кг), растворенного в воде (50,0 кг). Содержимое реактора перемешивали в течение приблизительно 2 ч. Полученный твердый осадок отфильтровывали, промывали водой (67,0 кг) и сушили при 25°С в течение приблизительно 12 ч с получением указанного в заголовке соединения (4,0 кг).
Получение 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина.
Раствор, содержащий формиат калия (5,0 кг), муравьиную кислоту (3,0 кг) и воду (16,0 кг), добавляли к смеси 6,7-диметокси-4-(4-нитрофенокси) хинолина (4,0 кг), 10% палладия на угле (на 50% увлажненный водой, 0,4 кг) в тетрагидрофуране (40,0 кг), которая была нагрета до приблизительно 60°С. Добавление проводили таким образом, что температура реакционной смеси оставалась приблизительно 60°С. Когда реакцию считали законченной, как определено с использованием ВЖХ-анализа в процессе (<2% остающегося исходного материала, обычно 15 ч), содержимое реактора фильтровали. Фильтрат концентрировали вакуумной перегонкой при приблизительно 35°С до половины его исходного объема, что приводило к осаждению этого продукта. Продукт извлекали фильтрованием, промывали водой (12,0 кг) и сушили в вакууме при приблизительно 50°С с получением указанного в заголовке соединения (3,0 кг).
Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты.
Триэтиламин (8,0 кг) добавляли к охлажденному (приблизительно 4°С) раствору коммерчески доступной циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (21, 10,0 кг) в ТГФ (63,0 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 10°С. Раствор перемешивали в течение приблизительно 30 мин и затем добавляли тионилхлорид (9,0 кг) с поддержанием температуры загрузки ниже 10°С. Когда добавление заканчивалось, добавляли раствор 4-фторанилина (9,0 кг) в ТГФ (25,0 кг) при такой скорости, что температура этой загрузки не превышала 10°С. Смесь перемешивали в течение приблизительно 4 ч и затем разбавляли изопропилацетатом (87,0 кг). Этот раствор промывали последовательно водным гидроксидом натрия (2,0 кг, растворенных в 50,0 л воды), водой (40,0 л) и водным хлоридом натрия (10,0 кг, растворенных в 40,0 л воды). Органический слой концентрировали вакуумной перегонкой с последующим добавлением гептана, что приводило к осаждению твердого вещества. Это твердое вещество извлекали центрифугированием и затем сушили при приблизительно 35°С в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (10,0 кг).
Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорида.
Оксалилхлорид (1,0 кг) добавляли к раствору 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты (2,0 кг) в смеси ТГФ (11 кг) и Ν,Ν-диметилформамида (ДМФ; 0,02 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 30°С. Этот раствор использовали в следующей стадии без дополнительной обработки.
Получение ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамида.
Раствор из предыдущей стадии, содержащий 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорид, добавляли к смеси 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (3,0 кг) и карбоната калия (4,0 кг) в ТГФ (27,0 кг) и воде (13,0 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 30°С. Когда реакция заканчивалась (обычно за 10 мин), добавляли воду (74,0 кг). Смесь перемешивали при 15-30°С в течение приблизительно 10 ч, что приводило к осаждению этого продукта. Про- 11 024563 дукт извлекали фильтрованием, промывали предварительно приготовленным раствором ТГФ (11,0 кг) и водой (24,0 кг) и сушили при приблизительно 65°С в вакууме в течение приблизительно 12 ч с получением указанного в заголовке соединения (свободного основания, 5,0 кг).
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ 10,2 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 7,8 (м, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,5 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,15(м, 2Н), 6,4 (с, 1Н), 4,0 (д, 6Н), 1,5 (с, 4Н), ЖХ/МС: М+Н=502.
Получение (Ь)-малатной соли Ы-4(-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида.
Раствор Ь-яблочной кислоты (2,0 кг) в воде (2,0 кг) добавляли к раствору свободного основания [4(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амида циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (1-5, 5,0 кг) в этаноле, поддерживая температуру загрузки при приблизительно 25°С. Затем добавляли уголь (0,5 кг) и тиол-диоксид кремния (0,1 кг), и полученную смесь нагревали до температуры приблизительно 78°С и в этот момент добавляли воду (6,0 кг). Затем реакционную смесь фильтровали с последующим добавлением изопропанола (38,0 кг) и давали ей остыть до приблизительно 25 °С. Продукт извлекали фильтрованием, промывали изопропанолом (20,0 кг) и сушили при приблизительно 65 °С с получением указанного в заголовке соединения (5,0 кг).
Пример 1В. Получение Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и его (Ь)-малатной соли.
Другой синтетический способ, который использовали для получения Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и его (Ь)малатной соли, изображен на фиг. 2
Получение 4-хлор-6,7-диметоксихинолина.
Реактор загружали последовательно 6,7-диметоксихинолин-4-олом (47,0 кг) и ацетонитрилом (318,8 кг). Полученную смесь нагревали до приблизительно 60°С и добавляли оксихлорид фосфора (РОС13, 130,6 кг). После добавления РОС13 температуру этой реакционной смеси повышали до приблизительно 77°С. Реакцию считали завершенной (приблизительно 13 ч), когда оставалось <3% исходного материала (согласно анализу высокоэффективной жидкостной хроматографией [НРЬС] в процессе). Эту реакционную смесь охлаждали до приблизительно 2-7°С и затем гасили с использованием охлажденного раствора дихлорметана (ДХМ, 482,8 кг), 26% ΝΗ4ΟΗ (251,3 кг) и воды (900 л). Полученную смесь нагревали до приблизительно 20-25°С, и фазы разделяли. Органическую фазу фильтровали через слой АА йуйо киретсе1 ΝΡ (целит; 5,4 кг) и этот фильтрующий слой промывали ДХМ (118,9 кг). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (282,9 кг) и смешивали с водой (120 л). Эти фазы разделяли, и органическую фазу концентрировали вакуумной перегонкой с удалением растворителя (приблизительно 95 л оставшегося объема). ДХМ (686,5 кг) загружали в реактор, содержащий органическую фазу, и концентрировали вакуумной перегонкой с удалением растворителя (приблизительно 90 л оставшегося объема). Затем загружали метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ, 226,0 кг), и температуру этой смеси корректировали с -20 до -25°С и поддерживали в течение 2,5 ч, что приводило к твердому осадку, который затем отфильтровывали и промывали н-гептаном (92,0 кг) и сушили на фильтре при приблизительно 25°С в атмосфере азота с получением указанного в заголовке соединения (35,6 кг).
Получение 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина.
4-аминофенол (24,4 кг), растворенный в Ν,Ν-диметилацетамиде (ΌΜΑ, 184,3 кг), загружали в реактор, содержащий 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (35,3 кг), натрий-трет-бутоксид (21,4 кг) и ΌΜΑ (167,2 кг) при 20-25°С. Затем эту смесь нагревали до 100-105°С в течение приблизительно 13 ч. После завершения реакции, определяемого с использованием ВЖХ-анализа в процессе (<2% оставшегося исходного материала), содержимое реактора охлаждали при 15-20°С и загружали воду (предварительно охлажденную, 2-7°С, 587 л) при скорости, достаточной для поддержания температуры 15-30°С. Полученный осадок твердого вещества отфильтровывали, промывали смесью воды (47 л) и ДМА (89,1 кг) и наконец во- 12 024563 дой (214 л). Затем этот фильтровальный осадок сушили при приблизительно 25°С на фильтре с получением неочищенного 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси) фениламина (59,4 кг сырой массы, 41,6 кг сухой массы, рассчитанной на ЬОЭ). Неочищенный 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси) фениламин нагревали в колбе с обратным холодильником (приблизительно 75°С) в смеси с тетрагидрофураном (ТГФ, 211,4 кг) и ДМА (108,8 кг) в течение приблизительно 1 ч и затем охлаждали до 0-5°С и подвергали старению в течение приблизительно 1 ч, после чего твердое вещество фильтровали, промывали ТГФ (147,6 кг) и сушили на фильтре в вакууме при приблизительно 25°С с получением 4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фениламина (34,0 кг).
Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты.
Триэтиламин (19,5 кг) добавляли к охлажденному (приблизительно 5°С) раствору циклопропан-1,1дикарбоновой кислоты (24,7 кг) в ТГФ (89,6 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 5°С. Раствор перемешивали в течение приблизительно 1,3 ч и затем добавляли тионилхлорид (23,1 кг), поддерживая температуру загрузки ниже 10°С. После завершения добавления этот раствор перемешивали в течение приблизительно 4 ч, поддерживая температуру ниже 10°С. Затем добавляли раствор 4фторанилина (18,0 кг) в ТГФ (33,1 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 10°С. Эту смесь перемешивали в течение приблизительно 10 ч, после чего эту реакция считали завершенной. Затем эту реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом (218,1 кг). Этот раствор промывали последовательно водным гидроксидом натрия (10,4 кг, 50% растворенным в 119 л воды), дополнительно разбавляли водой (415 л), затем водой (100 л) и наконец водным раствором хлорида натрия (20,0 кг, растворенным в 100 л воды). Органический раствор концентрировали вакуумной перегонкой (оставшийся объем 100 л) ниже 40°С с последующим добавлением н-гептана (171,4 кг), что приводило к осаждению твердого вещества. Это твердое вещество извлекали фильтрованием и промывали н-гептаном (102,4 кг) с получением сырой неочищенной 1- (4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты (29,0 кг). Неочищенную 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропановую кислоту растворяли в метаноле (139,7 кг) при приблизительно 25°С с последующим добавлением воды (320 л), что приводило к суспензии, которую извлекали фильтрованием, промывали последовательно водой (20 л) и н-гептаном (103,1 кг) и затем сушили на фильтре при приблизительно 25°С в атмосфере азота с получением указанного в заголовке соединения (25,4 кг).
Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорида.
Оксалилхлорид (12,6 кг) добавляли к раствору 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропановой кислоты (22,8 кг) в смеси ТГФ (96,1 кг) и Ν,Ν-диметилформамида (ДМФ; 0,23 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 25°С. Этот раствор использовали в следующей стадии без дополнительной обработки.
Получение [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амида циклопропан-1,1 дикарбоновой кислоты.
Раствор из предыдущей стадии, содержащий 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорид, добавляли к смеси соединения 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (23,5 кг) и карбоната калия (31,9 кг) в ТГФ (245,7 кг) и воде (116 л) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 30°С. После завершения этой реакции (приблизительно за 20 мин) добавляли воду (653 л). Эту смесь перемешивали при 20-25°С в течение приблизительно 10 ч, что приводило к осаждению этого продукта. Этот продукт извлекали фильтрованием, промывали предварительно приготовленным раствором ТГФ (68,6 кг) и водой (256 л) и сушили сначала на фильтре в атмосфере азота при приблизительно 25°С и затем при приблизительно 45°С в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (41,0 кг, 38,1 кг, как рассчитано на основе ЬОЭ).
Получение (Ь)-малатной соли [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амида циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты.
[4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (1-5; 13,3 кг), Ь-яблочную кислоту (4,96 кг), метилэтилкетон (МЭК; 188,6 кг) и воду (37,3 кг) загружали в реактор, и эту смесь нагревали с обратным холодильником (приблизительно 74°С) в течение приблизительно 2 ч. Температуру реактора уменьшали до 50-55°С, и содержимое реактора фильтровали. Эти последовательные стадии, описанные выше, повторяли еще два раза, начиная со сходных количеств (1-5, 13,3 кг), Ь-яблочной кислоты (4,96 кг), МЭК (198,6 кг) и воды (37,2 кг). Объединенный фильтрат сушили азеотропно при атмосферном давлении с использованием МЭК (1133,2 кг) (приблизительный оставшийся объем 711 л; КР<0,5% м/м) при приблизительно 74°С. Температуру содержимого реактора уменьшали до 20-25°С и поддерживали в течение приблизительно 4 ч, что приводило к твердому осадку, который отфильтровывали, промывали МЭК (448 кг) и сушили в вакууме при 50°С с получением указанного в заголовке соединения (45,5 кг).
Пример 2. Введение соединения №(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида во время одновременной фазы пациентам.
Пример 2А.
- 13 024563
Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы КТ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качествеединственного агента в комбинации с КТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в виде доз 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 5, 20, 100, 250, 140 и 180 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). В другом варианте осуществления начальная доза ΤΜΖ равна 75 мг/м2/день с одновременной КТ в течение 6 недель. Для целей этой патентной заявки термин м2 относится к площади поверхности тела, измеряемой в квадратных метрах. Пациенты получают КТ, состоящую из фракционного локального облучения, вводимого с использованием 1,8-2 Су на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Су.
Пример 2В.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы КТ и ΓΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΓΜΖ и вместо этого получают ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качествеединственного агента в комбинации с КТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΓΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 5 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают КТ, состоящую из фракционного локального облучения, вводимого с использованием 1,8-2 Су на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Су.
Пример 2С.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы КТ и ΓΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΓΜΖ и вместо этого получают ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качествеединственного агента в комбинации с КТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 50 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΓΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 5 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают КТ, состоящую из фракционного локального облучения, вводимого с использованием 1,8-2 Су на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Су.
Пример 2Ό.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы КТ и ΓΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΓΜΖ и вместо этого получают ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качествеединственного агента в комбинации с КТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 75 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΓΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 5 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают КТ, состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Су на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Су.
Пример 2Е.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы КТ и ΓΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΓΜΖ и вместо этого получают ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№- (4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и
- 14 024563
100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 5 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают ΚΤ, состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Су на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Су.
Пример 2Р.
Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы КГ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качествеединственного агента в комбинации с ΚΤ. М-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 20 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают ΚΤ, состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Су на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Су.
Пример 2С.
Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы ΚΤ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качествеединственного агента в комбинации с ΚΤ. М-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 50 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 20 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают ΚΤ, состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Су на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Су.
Пример 2Н.
Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы ΚΤ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№- (4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. М-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 75 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 20 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают ΚΤ, состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Су на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Су.
Пример 21.
Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы ΚΤ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. М-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 20 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают ΚΤ, состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Су на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Су.
Пример 21.
Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы ΚΤ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4- 15 024563 ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 20 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают КТ, состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Оу на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Оу.
Пример 2К.
Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы КТ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ. Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΈΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 100 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают КТ, состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Оу на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Оу.
Пример 2Ь. Ν-(4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы КТ и ΈΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΈΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 50 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΈΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 100 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают КТ, состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Оу на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Оу.
Пример 2М.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы КТ и ΈΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΈΜΖ и вместо этого получают ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№- (4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 75 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΈΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 100 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают КТ, состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Оу на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель, с получением общей дозы до 60 Оу.
Пример 2Ν.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы КТ и ΈΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΈΜΖ и вместо этого получают ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΈΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 100 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают КТ, состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Оу на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Оу.
Пример 20.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбок- 16 024563 самид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы КТ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 100 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают КТ, состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Оу на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Оу.
Пример 2Р.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы КТ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 140 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают К? состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Оу на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Оу.
Пример 2Ц.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы ΡΤ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 50 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 140 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают К? состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Оу на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Оу.
Пример 2К.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы ΡΤ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№- (4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 75 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 140 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают К? состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Оу на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Оу.
Пример 28.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы ΡΤ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 140 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают К? состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Оу на фракцию, один раз в
- 17 024563 день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Оу.
Пример 2Т.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы КГ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 140 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают ΚΤ, состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Оу на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Оу.
Пример 2и.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы ΚΤ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 180 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают ΚΤ, состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Оу на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Оу.
Пример 2У.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы ΚΤ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 50 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 180 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают ΚΤ, состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Оу на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Оу.
Пример 2А.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы ΚΤ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 75 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 180 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают ΚΤ, состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Оу на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Оу.
Пример 2Х.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы ΚΤ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза
- 18 024563 покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 180 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают ΚΤ, состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Оу на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Оу.
Пример 2Υ.
Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы ΚΤ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№- (4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. Н-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 180 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают ΚΤ, состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Оу на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Оу.
Пример 2Ζ.
Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы ΚΤ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№- (4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качест-ве единственного агента в комбинации с ΚΤ. Н-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 250 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают ΚΤ, состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Оу на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Оу.
Пример 2АА.
Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы ΚΤ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. Н-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 50 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 250 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают ΚΤ, состоящую из фракционного локального облучения с использованием 1,8-2 Оу на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Оу.
Пример 2АВ.
Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы ΚΤ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. Н-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 75 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 250 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают ΚΤ, состоящую из фракционного (парциального) локального облучения с использованием 1,8-2 Оу на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Оу.
Пример 2АС.
Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы ΚΤ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в
- 19 024563 комбинации с РТ. Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 250 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают РТ, состоящую из фракционного (парциального) локального облучения с использованием 1,8-2 Оу на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Оу.
Пример 2ΆΌ.
Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в начале 6-7-недельной одновременной фазы РТ и ΤΜΖ. Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с РТ. Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). За этой одновременной фазой следует фаза покоя, которая будет продолжаться в течение приблизительно 4 недель. ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 250 мг (которые могут быть в капсулах или таблетках). Пациенты получают РТ, состоящую из фракционного (парциального) локального облучения с использованием 1,8-2 Оу на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 6-7 недель с получением общей дозы до 60 Оу.
Пример 3. Введение соединения Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида во время одновременной фазы пациентам.
Пример 3А.
Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с РТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 5, 20, 100, 250, 140, 180 и 200 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Для целей этого описания термин м2 предназначен для обозначения площади поверхности тела в пациентах, измеряемой в квадратных метрах. Фаза поддержания в примере 3А может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 2О, 2Н, 2Σ, 21 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 20, 2Р, 28, 2Т, 2И, 2У, 2ν, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2ΆΌ.
Пример 3В.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 25 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с РТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 5 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3В может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 2О, 2Н, 2Σ, 21, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 2Ц, 2Р, 28, 2Т, 2И, 2У, 2№, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2ΛΌ.
Пример 3С.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 50 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с РТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 5 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3С может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р,
- 20 024563
20, 2Н, 2Σ, 21, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 2ф, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2№, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2ΛΌ.
Пример 3Ό.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 75 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 5 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3Ό может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 20, 2Н, 2Σ, 21, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 2ф, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2№, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2ΛΌ.
Пример 3Е.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КГ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 5 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3Е может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 20, 2Н, 2Σ, 21, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 2ф, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2№, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2ΛΌ.
Пример 3Р.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 25 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 20 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3Р может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 20, 2Н, 2Σ, 21, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 2ф, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2№, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2ΛΌ.
Пример 30.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 50 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 20 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 30 может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 20, 2Н, 2Σ, 21, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 2ф, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2№, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2ΛΌ.
Пример 3Н.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 75 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он
- 21 024563 вводится, предоставляется в виде доз 20 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3Н может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 2О, 2Н, 2Σ, 2Σ, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 2р, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2ν, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2ΑΌ.
Пример 3Σ.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 20 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 31 может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 2О, 2Н, 2Σ, 2Σ, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 2р, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2№, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2ΑΌ.
Пример 3Е ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 2 5 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3Σ может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 2О, 2Н, 2ф 2Σ, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 2р, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2№, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2ΑΌ.
Пример 3К.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 50 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3К может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 2О, 2Н, 2ф 2Σ, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 2р, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2№, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2ΑΌ.
Пример 3Ь.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 75 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№- (4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3Ь может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 2О, 2Н, 2ф 2Σ, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 2р, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2№, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2ΑΌ.
Пример 3М.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве
- 22 024563 единственного агента в комбинации с КТ. Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3М может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 2С, 2Н, 2ф 2ί, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 20, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2№, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2ΛΌ.
Пример 3Ν.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 25 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 140 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3Ν может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 20, 2Н, 2ф 2ί, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 20, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2№, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2ΛΌ.
Пример 3О.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 50 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 140 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 30 может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 20, 2Н, 2ф 2ί, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 20, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2№, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2ΛΌ.
Пример 3Р.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 75 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΕΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 140 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3Р может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 20, 2Н, 2ф 2ί, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 20, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2№, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2ΛΌ.
Пример 3р.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΕΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΕΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 140 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 30 может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 20, 2Н, 2ф 2ί, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 20, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2№, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2ΛΌ.
Пример 3К.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 25 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты,
- 23 024563 которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 180 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3К может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 2С, 2Н, 21, 21, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 2О, 2Р, 20, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2А, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2ΑΌ.
Пример 38.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 50 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 180 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 38 может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 20, 2Н, 21, 21, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 2О, 2Р, 20, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2А, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС И 2ΑΌ.
Пример 3Т.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 75 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 180 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3Т может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 20, 2Н, 21, 21, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 2О, 2Р, 20, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2А, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2ΑΌ.
Пример 3И.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 180 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3И может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 20, 2Н, 21, 21, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 2О, 2Р, 20, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2А, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2ΑΌ.
Пример 3У.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 25 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с ΚΤ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 200 мг/м2/день, предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3У может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 20, 2Н, 21, 2Г 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 2О, 2Р, 20, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2А, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2ΑΌ.
- 24 024563
Пример 3А.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 50 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ТМ2 и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ТМ2, когда он вводится, предоставляется в виде доз 200 мг/м2/день, предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3А может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 2О, 2Н, 21, 21. 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 20. 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2А, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС И 2АО.
Пример 3Х.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 75 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ТМΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ТМΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 200 мг/м2/день, предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3Х может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 2О, 2Н, 21, 21, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 20, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2А, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2АО.
Пример 3Υ.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ТМΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ТМΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 200 мг/м2/день, предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3Υ может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 2О, 2Н, 21, 21, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 20, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2А, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2АО.
Пример 3Ζ.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 25 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ТМΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ТМΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 250 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3Ζ может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 2О, 2Н, 21, 21, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 2р, 2К, 28, 2Т, 2И, 2У, 2А, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС И 2АО.
Пример 3АА.
^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 50 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ТМΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ. ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ТМΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 250 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), пре- 25 024563 доставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3АА может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 20, 2Н, 21, 21, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 2Ц, 2К, 28, 2Т, 2И, 2ν, 2№, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2АЭ.
Пример 3АВ.
Ш(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 75 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ. Ш(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 200 мг/м2/день, предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3АВ может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 20, 2Н, 21, 21, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 2Ц, 2К, 28, 2Т, 2И, 2ν, 2№, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2АЭ.
Пример 3АС.
Ш(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в дозах 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). Некоторые пациенты, которые имеют мутацию в промоторе МГМТ, где мутированный промотор МГМТ является неметилированным промотором, могут не получать ΤΜΖ и вместо этого получают Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид в качестве единственного агента в комбинации с КТ. Ш(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид вводят в качестве единственного перорального агента, предоставляемого в дозах 25 и 100 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках). ΤΜΖ, когда он вводится, предоставляется в виде доз 250 мг (которые могут находиться в капсулах или таблетках), предоставляемых в течение 5 последовательных дней и повторяемых каждые 28 дней. Фаза поддержания в примере 3АС может быть объединена с одновременной фазой любого из примеров 2А, 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Р, 20, 2Н, 21, 21, 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 20, 2Р, 2Ц, 2К, 28, 2Т, 2И, 2ν, 2№, 2Х, 2Υ, 2Ζ, 2АА, 2АВ, 2АС и 2АЭ.
Предыдущее раскрытие изобретения было описано подробно посредством иллюстрации и примеров для целей ясности и понимания. Настоящее изобретение было описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты и способы осуществления. Однако, должно быть понятно, что могут быть произведены многочисленные вариации и модификации без отклонения от идеи и объема данного изобретения. Квалифицированному в данной области специалисту будет очевидно, что изменения и модификации могут быть применены на практике в пределах объема прилагаемой формулы изобретения. Таким образом, должно быть понятно, что представленное выше описание предназначено для иллюстрации и не является ограничивающим. Таким образом, объем настоящего изобретения не должен определяться ссылкой на представленное выше описание, а должен вместо этого определяться ссылкой на следующую прилагаемую формулу изобретения, вместе с полным объемом эквивалентов, на которые эта формула изобретения дает право.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения, имеющего структуру или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с темозоломидом и лучевой терапией (КТ) для лечения рака, который выбран из астроцитомы, глиобластомы, гигантоклеточной глиобластомы, глиосаркомы и глиобластомы с олигодендроглиальными компонентами.
  2. 2. Применение по п.1, где соединение представлено следующей структурой:
  3. 3. Применение по п.1, где соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в составе фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель.
    - 26 024563
  4. 4. Применение по п.1, где одновременная фаза равна 6-7 неделям по продолжительности, фаза покоя равна приблизительно 4 неделям по продолжительности и фаза поддержания имеет продолжительность, достаточную для замедления роста рака.
  5. 5. Применение по п.1, где ΤΜΖ вводят пациенту в дозах 5-180 мг один раз в день во время одновременной фазы; КТ вводят пациенту во время одновременной фазы с использованием 1,8-2 Су на фракцию, один раз в день в течение 5 дней в неделю для общей дозы до 60 Су; соединение формулы I вводят пациенту в дозах 25-125 мг один раз в день во время фазы поддержания и ΤΜΖ вводят пациенту в дозах 5-180 мг в течение 5 последовательных дней и повторяют каждые 28 дней, пока рост рака не замедлится.
EA201270247A 2009-08-07 2010-08-06 Применение с-мет-модуляторов в комбинированной терапии рака EA024563B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23238209P 2009-08-07 2009-08-07
PCT/US2010/044749 WO2011017639A1 (en) 2009-08-07 2010-08-06 Methods of using c-met modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270247A1 EA201270247A1 (ru) 2012-11-30
EA024563B1 true EA024563B1 (ru) 2016-09-30

Family

ID=42668075

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270247A EA024563B1 (ru) 2009-08-07 2010-08-06 Применение с-мет-модуляторов в комбинированной терапии рака
EA201500300A EA029585B1 (ru) 2009-08-07 2010-08-06 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ c-Met-МОДУЛЯТОРОВ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500300A EA029585B1 (ru) 2009-08-07 2010-08-06 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ c-Met-МОДУЛЯТОРОВ

Country Status (17)

Country Link
US (5) US20120282179A1 (ru)
EP (1) EP2461810A1 (ru)
JP (3) JP5933435B2 (ru)
KR (2) KR101954322B1 (ru)
CN (2) CN102647985A (ru)
AU (2) AU2010279234B2 (ru)
BR (1) BR112012002759A2 (ru)
CA (2) CA3002945C (ru)
EA (2) EA024563B1 (ru)
GE (2) GEP20156310B (ru)
HK (1) HK1246291A1 (ru)
IL (2) IL217889A (ru)
MX (2) MX356176B (ru)
NZ (2) NZ598055A (ru)
UA (2) UA108618C2 (ru)
WO (1) WO2011017639A1 (ru)
ZA (1) ZA201200842B (ru)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE517091T1 (de) 2003-09-26 2011-08-15 Exelixis Inc C-met-modulatoren und verwendungsverfahren
MX2011004018A (es) 2008-10-14 2011-06-24 Ning Xi Compuestos y metodos de uso.
KR102187034B1 (ko) 2009-01-16 2020-12-04 엑셀리시스, 인코포레이티드 암 치료용 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
JP5583751B2 (ja) 2009-03-21 2014-09-03 クイ ニング アミノエステル誘導体、その塩、及び使用方法
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EP4014971A1 (en) 2010-07-16 2022-06-22 Exelixis, Inc. C-met modulator pharmaceutical compositions
US20140057943A1 (en) 2010-09-27 2014-02-27 Exelixix, Inc. Method of Treating Cancer
BR112013020362A2 (pt) 2011-02-10 2018-05-29 Exelixis Inc processos para a preparação de compostos de quinolina, compostos e combinações farmacêuticas que os contem
US20120252840A1 (en) 2011-04-04 2012-10-04 Exelixis, Inc. Method of Treating Cancer
KR20140025496A (ko) * 2011-05-02 2014-03-04 엑셀리시스, 인코포레이티드 암 및 뼈 암 통증의 치료방법
CN102408411B (zh) * 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
MX351133B (es) 2011-09-22 2017-10-03 Exelixis Inc Metodo para tratar osteoporosis.
TWI642650B (zh) 2011-10-20 2018-12-01 艾克塞里克斯公司 用於製備喹啉衍生物之方法
TWI662962B (zh) * 2011-11-08 2019-06-21 艾克塞里克斯公司 治療癌症之方法
US9861624B2 (en) 2012-05-02 2018-01-09 Exelixis, Inc. Method of treating cancer
CN103664776B (zh) * 2012-09-26 2016-05-04 正大天晴药业集团股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法
PL2903968T3 (pl) 2012-10-02 2017-05-31 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory demetylaz histonowych
JP6514117B2 (ja) 2013-02-27 2019-05-15 エピセラピューティクス アーペーエス ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
KR102276348B1 (ko) 2013-03-15 2021-07-12 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｎ­（４­〔［６,７­비스（메틸옥시）퀴놀린­４­일］옥시〕페닐）­ｎ′­（４­플루오로페닐）시클로프로판­１,１­디카복사미드의 대사물
ES2927651T3 (es) 2013-04-04 2022-11-10 Exelixis Inc Forma de dosificación de cabozantinib y uso en el tratamiento del cáncer
US20160082019A1 (en) * 2013-04-04 2016-03-24 Exelixis, Inc. Drug Combinations to Treat Cancer
CN103664778B (zh) * 2013-11-27 2017-04-05 苏州摩尔医药有限公司 一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法
EP3105204A1 (en) 2014-02-14 2016-12-21 Exelixis, Inc. Crystalline solid forms of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1, 1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use
CN106255499A (zh) * 2014-03-17 2016-12-21 埃克塞里艾克西斯公司 卡博替尼制剂的给药
EP3126345A1 (en) 2014-03-31 2017-02-08 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
CN104788372B (zh) * 2014-07-25 2018-01-30 上海圣考医药科技有限公司 一种氘代卡博替尼衍生物、其制备方法、应用及其中间体
CN106715397B (zh) 2014-07-31 2021-07-23 埃克塞里艾克西斯公司 制备氟-18标记的卡博替尼及其类似物的方法
WO2016022697A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Exelixis, Inc. Drug combinations to treat multiple myeloma
KR20170040805A (ko) 2014-08-27 2017-04-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 히스톤 데메틸라제를 억제하기 위한 화합물 및 방법
CN105747477B (zh) * 2016-02-25 2017-10-24 吴栢涛 一种反重力双肩背包
EP3442531A1 (en) 2016-04-15 2019-02-20 Exelixis, Inc. Method of treating renal cell carcinoma using n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy) phenyl)-n'-(4-fluoropheny)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, (2s)-hydroxybutanedioate
CN106831707B (zh) * 2016-12-28 2019-09-20 杭州市西溪医院 作为c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途
MX2019012505A (es) 2017-05-26 2019-12-19 Exelixis Inc Formas solidas cristalinas de sales de ciclopropano-1,1-dicarboxam ida de n-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-n'-(4-fluorofen il), procesos para realizarlas y metodos de uso.
CA3088198A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
WO2019148044A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
MX2020007759A (es) 2018-01-26 2020-09-24 Exelixis Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos dependientes de cinasas.
CN116808044A (zh) 2018-06-15 2023-09-29 汉达癌症医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物
CN109988110B (zh) * 2019-01-22 2022-07-01 威海海洋生物医药产业技术研究院有限公司 4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物、合成该化合物的中间体及其制备方法和用途
WO2024114710A1 (zh) * 2022-12-01 2024-06-06 江苏奥赛康药业有限公司 一种制备卡博替尼及其中间体的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005030140A2 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
WO2006014420A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Angion Biomedica Corporation Quinazoline modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity for the treatment of cancer
US20060199843A1 (en) * 2002-05-17 2006-09-07 Zeldis Jerome B Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
WO2008076415A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors

Family Cites Families (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
GB2160201B (en) 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
JPS646261A (en) 1987-03-31 1989-01-10 Nisshin Flour Milling Co 4-thioquinazoline derivative, its production and antiulcer agent containing said derivative as active component
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5238951A (en) 1991-02-01 1993-08-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heterocyclic amido prostaglandin analogs
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6498144B1 (en) 1993-10-18 2002-12-24 North Shore - Long Island Jewish Research Institute Use of scatter factor to enhance angiogenesis
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (ru) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5650415A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
CA2222545A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
MX9709867A (es) 1995-06-07 1998-03-31 Pfizer Derivados de pirimidina condensados con un anillo heterociclico, composiciones que contienen los mismos, y uso de los mismos.
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AU7340096A (en) 1995-11-07 1997-05-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9526546D0 (en) 1995-12-23 1996-02-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL125954A (en) 1996-03-05 2003-06-24 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments having an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect
US6514971B1 (en) 1996-03-15 2003-02-04 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
US6107300A (en) 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
NZ332119A (en) 1996-04-12 2001-08-31 Warner Lambert Co Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases
JP4386967B2 (ja) 1996-07-13 2009-12-16 グラクソ、グループ、リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
US6809097B1 (en) 1996-09-25 2004-10-26 Zeneca Limited Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ330571A (en) 1996-10-01 1999-10-28 Kyowa Hakko Kogyo Kk Nitrogenous heterocyclic compounds that may contain sulphur or oxygen
GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
UA73073C2 (ru) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Замещенные 3-циан хинолины
WO1998047873A1 (fr) 1997-04-18 1998-10-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Procede de production de derives de quinolone
ATE250035T1 (de) 1997-04-22 2003-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolin- und chinazolin-derivate als crf antagonisten
GB9708917D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
IL139641A0 (en) 1998-05-28 2002-02-10 Parker Hughes Inst Quinazolines for treating brain tumor
ATE459616T1 (de) 1998-08-11 2010-03-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
WO2000010981A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
AU5404399A (en) 1998-09-10 2000-04-03 Ipr-Institute For Pharmaceutical Research Ag Topical application products
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
UA72749C2 (en) 1998-09-29 2005-04-15 White Holdings Corp Substituted 3-cyanoquinolines, a method for the preparation thereof (variants), pharmaceutical composition based thereon, a method for the treatment, inhibiting the growth or elimination of neoplasms and a method for the treatment, inhibiting progressing or elimination of polycystic kidney disease using them
WO2000020402A1 (en) 1998-10-01 2000-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK1119567T3 (da) 1998-10-08 2005-07-25 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater
IL143089A0 (en) 1998-11-19 2002-04-21 Warner Lambert Co N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases
ES2208261T3 (es) 1999-01-22 2004-06-16 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derivados de quinolina y derivados de quinazolina.
AU763618B2 (en) 1999-02-10 2003-07-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2000056338A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Parker Hughes Institute Quinazoline formulations and therapeutic use thereof
US6258820B1 (en) 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
YU13200A (sh) 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6126917A (en) 1999-06-01 2000-10-03 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography
WO2000078735A1 (de) 1999-06-21 2000-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CA2384291A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
GB9922171D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
CA2392554A1 (en) 1999-11-30 2001-06-28 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
US20020002169A1 (en) 1999-12-08 2002-01-03 Griffin John H. Protein kinase inhibitors
WO2001047890A1 (fr) 1999-12-24 2001-07-05 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline, derives de la quinazoline et medicaments contenant ces substances
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6977259B2 (en) 2000-01-28 2005-12-20 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors
US6664390B2 (en) 2000-02-02 2003-12-16 Warner-Lambert Company Llc Method for the simplified production of (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazoline-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazoline-4-yl]-amine
MXPA02007632A (es) 2000-02-07 2004-08-23 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de 2-benzotiazolil urea y su uso como inhibidores de proteina cinasa.
CN1190197C (zh) 2000-03-13 2005-02-23 惠氏控股公司 氰基喹啉用于制备治疗或抑制结肠息肉药物中的用途
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
US6608048B2 (en) 2000-03-28 2003-08-19 Wyeth Holdings Tricyclic protein kinase inhibitors
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
UA73993C2 (ru) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хиназолиновые производные для лечения опухолей и фармацевтическая композиция
DE60108754T2 (de) 2000-06-22 2005-06-23 Pfizer Products Inc., Groton Substituierte bizyklische derivate für die behandlung von unnormalem zellwachstum
EP1174118A1 (de) 2000-06-28 2002-01-23 Cognis France S.A. Verwendung von Inulinen und Inulinderivaten
NZ522696A (en) 2000-06-28 2004-08-27 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
FR2811658B1 (fr) 2000-07-17 2004-07-02 Cfpi Nufarm Reacteur biologique a lit fixe immerge et procede de traitement d'effluents liquides
US7427689B2 (en) 2000-07-28 2008-09-23 Georgetown University ErbB-2 selective small molecule kinase inhibitors
SK2142003A3 (en) 2000-08-21 2003-07-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition comprising same and their use
US6653305B2 (en) 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10042058A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
WO2002030924A1 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
US6939866B2 (en) 2000-10-13 2005-09-06 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
KR100600550B1 (ko) 2000-10-20 2006-07-13 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
AU2002212436A1 (en) 2000-10-25 2002-05-06 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7253184B2 (en) 2000-11-02 2007-08-07 Astrazeneca Ab 4-Substituted quinolines as antitumor agents
EP1340748B1 (en) 2000-11-02 2008-01-16 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Quinazoline derivatives and drugs
US7067532B2 (en) 2000-11-02 2006-06-27 Astrazeneca Substituted quinolines as antitumor agents
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6900220B2 (en) 2001-01-02 2005-05-31 Syntex (U.S.A.) Llc Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists
DE60229046D1 (de) 2001-04-19 2008-11-06 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
DE60226912D1 (de) 2001-04-27 2008-07-10 Kirin Pharma K K Chinolin- und Chianzolinderivate zur Behandlung von Tumoren
SE0101675D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 Astrazeneca Ab Novel composition
WO2002092578A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2002092579A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab 4-anilinoquinazoline derivatives
WO2002092577A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6734303B2 (en) 2001-05-18 2004-05-11 Pfizer Inc. Process for the production of quinazolines
DE10125432A1 (de) 2001-05-25 2002-11-28 Bayer Ag Substituierte Benzoylketone
EP1408980A4 (en) 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE
EP2088141A3 (en) 2001-06-22 2009-11-18 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives capable of inhibiting autophosphorylation of hepatocyte growth factor receptors, and pharmaceutical composition comprising the same
KR100397792B1 (ko) 2001-06-28 2003-09-13 한국과학기술연구원 4-(페닐아미노)-[1,4]디옥사노[2,3-ｇ]퀴나졸린 유도체 및그의 제조방법
GB0118752D0 (en) 2001-08-01 2001-09-26 Pfizer Ltd Process for the production of quinazolines
US7229774B2 (en) 2001-08-02 2007-06-12 Regents Of The University Of Michigan Expression profile of prostate cancer
US20030066060A1 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Ford Richard L. Cross profile guided optimization of program execution
EP1447405A4 (en) 2001-10-17 2005-01-12 Kirin Brewery QUINOLINE OR QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTORS
AU2002361577A1 (en) 2001-10-30 2003-05-12 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB0126433D0 (en) 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
GB0128108D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
KR20050044599A (ko) 2001-11-27 2005-05-12 와이어쓰 홀딩스 코포레이션 Ｅｇｆ-ｒ 및 ｈｅｒ2 키나아제의 억제제로서의3-시아노퀴놀린
WO2003048159A1 (en) 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
GB0129099D0 (en) 2001-12-05 2002-01-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003047584A1 (en) 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
EP1465632A1 (en) 2001-12-12 2004-10-13 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CN1608062A (zh) 2001-12-12 2005-04-20 辉瑞产品公司 E－2－甲氧基－n－(3－{4－[3－甲基－4－(6－甲基－吡啶－3－基氧基) －苯氨基]－喹唑啉－6基}－烯丙基)－乙酰胺的盐，其制备和抗癌用途
AU2002361846A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
TW200301123A (en) 2001-12-21 2003-07-01 Astrazeneca Uk Ltd New use
BRPI0215312B8 (pt) 2001-12-24 2021-05-25 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, composição farmacêutica, e processo para a preparação de um composto
EP2181996A1 (en) 2002-01-29 2010-05-05 Glaxo Group Limited Aminopiperidine derivatives
EP1470131A2 (en) 2002-01-29 2004-10-27 Glaxo Group Limited Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
RU2365588C2 (ru) 2002-02-01 2009-08-27 Астразенека Аб Хиназолиновые соединения
DE10204462A1 (de) 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
TWI324597B (en) 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE10217689A1 (de) 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1535910A4 (en) 2002-05-01 2007-03-14 Kirin Brewery CHINOLINE DERIVATIVES AND CHINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING AUTOPHOSPHORILATION OF THE MACROPHAGE COLONY STIMULATING FACTOR RECEPTOR
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
WO2004018430A1 (ja) 2002-08-23 2004-03-04 Kirin Beer Kabushiki Kaisha ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
GB0219746D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Inst Of Ex Botany Ascr Azapurine derivatives
US7419984B2 (en) 2002-10-17 2008-09-02 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
US7166722B2 (en) 2002-10-21 2007-01-23 Kirin Beer Kabushiki Kaisha N-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl)oxy]phenyl}-n′-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea salt in crystalline form
AU2003280599A1 (en) 2002-10-29 2004-05-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha QUINOLINE DERIVATIVES AND QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING AUTOPHOSPHORYLATION OF Flt3 AND MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
JP4593464B2 (ja) 2002-11-04 2010-12-08 アストラゼネカ アクチボラグ Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
AU2003300898A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Neurogen Corporation Carboxylic acid, phosphate or phosphonate substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators
PL377686A1 (pl) 2002-12-18 2006-02-06 Pfizer Products Inc. Pochodne 4-anilinochinazoliny do leczenia anormalnego wzrostu komórek
AU2003299943A1 (en) 2002-12-23 2004-07-22 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heterocycles and uses thereof
AU2003292838A1 (en) 2002-12-27 2004-07-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Therapeutic agent for wet age-related macular degeneration
US7662783B2 (en) * 2003-02-20 2010-02-16 New York University CLK-peptide and SLK-peptide
US8176532B1 (en) 2003-03-17 2012-05-08 Sprint Communications Company L.P. Secure access point for scada devices
KR100559180B1 (ko) 2003-05-20 2006-03-14 김민서 조건부 거래에 따른 전자결제 방법 및 전자결제 서버
WO2005003140A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Pharmacia & Upjohn Company Llc 4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridine-5-carboxamides as antiviral agents
EP1641759B1 (en) 2003-07-07 2014-03-12 Merck Patent GmbH Malonamide derivatives
KR20060111520A (ko) 2003-11-07 2006-10-27 카이론 코포레이션 Ｆｇｆｒ3의 억제 및 다발성 골수종의 치료
JP2007518823A (ja) 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
EP1773826A4 (en) 2004-07-02 2009-06-03 Exelixis Inc MODULATORS OF C-MET AND THEIR METHOD OF USE
AU2006231646A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-Met modulators and methods of use
WO2007062135A2 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Junji Shiraishi Computer-aided method for detection of interval changes in successive whole-body bone scans and related computer program product and system
AU2006320580B2 (en) 2005-11-30 2011-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Met and uses thereof
RU2008139599A (ru) 2006-03-07 2010-04-20 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Гетеробициклические производные пиразола и способы их применения
EP2004693B1 (en) * 2006-03-30 2012-06-06 Novartis AG Compositions and methods of use for antibodies of c-met
WO2008035209A2 (en) 2006-05-30 2008-03-27 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
US8217177B2 (en) * 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
KR101380444B1 (ko) 2006-08-23 2014-04-01 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 페녹시피리딘 유도체의 염 또는 그 결정 및 이들의 제조 방법
JPWO2009096435A1 (ja) * 2008-01-29 2011-05-26 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
UY31800A (es) 2008-05-05 2009-11-10 Smithkline Beckman Corp Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb
WO2009136663A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivatives and use thereof
TW201035017A (en) 2008-09-26 2010-10-01 Smithkline Beecham Corp Preparation of a quinolinyloxydiphenylcyclopropanedicarboxamide
US20110229469A1 (en) 2008-10-01 2011-09-22 Ludwig Institute For Cancer Research Methods for the treatment of cancer
AU2009313970A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Exelixis Inc. Methods of preparing quinoline derivatives
US20130030172A1 (en) 2008-12-04 2013-01-31 Exelixis, Inc. Methods of Preparing Quinoline Derivatives
KR102187034B1 (ko) * 2009-01-16 2020-12-04 엑셀리시스, 인코포레이티드 암 치료용 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
EA201200144A1 (ru) 2009-07-17 2012-08-30 Экселиксис, Инк. Кристаллические формы n-[3-фтор-4-({6-(метилокси)-7-[(3-морфолин-4-илпропил)окси]хинолин-4-ил}окси)фенил]-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EP2475390A4 (en) 2009-09-09 2014-01-01 Quintiles Transnat Corp METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF TYROSINE KINASE RECEPTOR MEDIATION DISEASES OR DISORDERS
TW201202228A (en) 2010-03-12 2012-01-16 Exelixis Inc Hydrated crystalline forms of N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]-quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1, 1-dicarboxamide
US20120070368A1 (en) 2010-04-16 2012-03-22 Exelixis, Inc. Methods of Using C-Met Modulators
WO2012009723A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Exelixis, Inc. C-met modulator pharmaceutical compositions
EP4014971A1 (en) 2010-07-16 2022-06-22 Exelixis, Inc. C-met modulator pharmaceutical compositions
EP2643001A4 (en) 2010-11-22 2014-02-19 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd METHOD OF TREATING CANCER
US20120252840A1 (en) 2011-04-04 2012-10-04 Exelixis, Inc. Method of Treating Cancer
TWI662962B (zh) 2011-11-08 2019-06-21 艾克塞里克斯公司 治療癌症之方法
US9861624B2 (en) 2012-05-02 2018-01-09 Exelixis, Inc. Method of treating cancer
JP6513567B2 (ja) 2012-09-07 2019-05-15 エクセリクシス， インク． 肺腺癌の治療で使用するためのｍｅｔ、ｖｅｇｆｒ、およびｒｅｔの阻害剤
US20160082019A1 (en) 2013-04-04 2016-03-24 Exelixis, Inc. Drug Combinations to Treat Cancer
CN106255499A (zh) 2014-03-17 2016-12-21 埃克塞里艾克西斯公司 卡博替尼制剂的给药
WO2016022697A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Exelixis, Inc. Drug combinations to treat multiple myeloma

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060199843A1 (en) * 2002-05-17 2006-09-07 Zeldis Jerome B Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
WO2005030140A2 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
WO2006014420A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Angion Biomedica Corporation Quinazoline modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity for the treatment of cancer
WO2008076415A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20190151302A1 (en) 2019-05-23
AU2010279234B2 (en) 2016-10-20
US20120282179A1 (en) 2012-11-08
KR20120059540A (ko) 2012-06-08
JP2016106141A (ja) 2016-06-16
US20160000772A1 (en) 2016-01-07
CN107325048A (zh) 2017-11-07
AU2010279234A1 (en) 2012-03-01
AU2017200269A1 (en) 2017-02-02
BR112012002759A2 (pt) 2019-09-24
IL238849A (en) 2017-11-30
ZA201200842B (en) 2012-11-28
MX356176B (es) 2018-05-17
AU2017200269B2 (en) 2019-02-07
JP5933435B2 (ja) 2016-06-08
NZ598055A (en) 2014-05-30
JP2017082007A (ja) 2017-05-18
US20200330451A1 (en) 2020-10-22
HK1246291A1 (zh) 2018-09-07
GEP20156310B (en) 2015-07-10
EA201500300A1 (ru) 2015-10-30
KR101954322B1 (ko) 2019-03-05
KR20170087966A (ko) 2017-07-31
UA108618C2 (uk) 2015-05-25
EA029585B1 (ru) 2018-04-30
KR101761380B1 (ko) 2017-07-25
IL217889A0 (en) 2012-03-29
MX2012001654A (es) 2012-03-14
IL238849A0 (en) 2015-06-30
EP2461810A1 (en) 2012-06-13
EA201270247A1 (ru) 2012-11-30
NZ624643A (en) 2015-11-27
US10736886B2 (en) 2020-08-11
CA3002945A1 (en) 2011-02-10
CN102647985A (zh) 2012-08-22
WO2011017639A1 (en) 2011-02-10
JP2013501731A (ja) 2013-01-17
JP6317775B2 (ja) 2018-04-25
CA2770100C (en) 2021-04-20
CA2770100A1 (en) 2011-02-10
US11433064B2 (en) 2022-09-06
IL217889A (en) 2015-06-30
GEP201606521B (en) 2016-08-10
UA119316C2 (uk) 2019-06-10
CA3002945C (en) 2021-10-19
US20230181559A1 (en) 2023-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11433064B2 (en) Methods of using c-Met modulators
US11612597B2 (en) Method of treating cancer
US20240316030A1 (en) Method of treating cancer and bone cancer pain
US9861624B2 (en) Method of treating cancer
WO2015096640A1 (zh) 含噻唑基雷帕霉素类衍生物及其应用
CN110305123B (zh) 一种含有金刚烷的化合物及其在治疗癌症中的用途
WO2020098516A1 (zh) 4-(苯并噻唑-2-基)芳胺类化合物治疗胃癌的用途
KR20220104734A (ko) 올레아난 신남아미드 유도체 및 이의 제조 방법과 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM