KR102276348B1 - Ｎ­（４­〔［６,７­비스（메틸옥시）퀴놀린­４­일］옥시〕페닐）­ｎ′­（４­플루오로페닐）시클로프로판­１,１­디카복사미드의 대사물 - Google Patents

Ｎ­（４­〔［６,７­비스（메틸옥시）퀴놀린­４­일］옥시〕페닐）­ｎ′­（４­플루오로페닐）시클로프로판­１,１­디카복사미드의 대사물 Download PDF

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Abstract

본발명은 카보잔티니브의 대사물 (I), 더불어 그의 용도에 관한 것이다.
Figure 112015096674798-pct00299

(I)

Description

Ｎ­（４­〔［６,７­비스（메틸옥시）퀴놀린­４­일］옥시〕페닐）­Ｎ′­（４­플루오로페닐）시클로프로판­１,１­디카복사미드의 대사물 {METABOLITES OF N­（４­〔［６,７­BIS（METHYLOXY）QUINOLIN­４­YL］OXY〕PHENYL）­N′­（４­FLUOROPHENYL） CYCLOPROPANE­１,１­DICARBOXAMIDE}
우선권 주장
이 출원은 2013년 3월 15일에 출원된 미국 일련 번호 61/792,413에 우선권을 주장한다. 상기 출원의 전체 내용은 본명세서에 포함된다.
이 개시물은 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사미드의 대사물, c-Met 저해제에 관한 것이다.
전통적으로, 암치료의 극적인 향상은 신규한 메카니즘을 통해 작용하는 치료제 확인과 관련되어 있다. 암 치료에 사용될 수 있는 하나의 메카니즘은 단백질 키나제 활성의 조절이고 왜냐하면 단백질 키나제 활성화를 통한 신호 전달은 종양 세포 특성의 원인이다. 단백질 키나제 신호 전달은, 예를 들면, 갑상선, 위, 두경부, 폐, 유방, 전립선, 및 대장직장암, 더불어 뇌 종양 세포의 성장 및 증식에서 특히 관련된다.
단백질 키나제는 수용체 타입 또는 비-수용체 타입으로 분류될 수 있다. 수용체-타입 티로신 키나제는 다양한 생물학적 활성을 갖는 많은 막관통 수용체로 구성된다. 수용체-타입 티로신 키나제의 상세 논의를 위해, Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339, 1994 참조. 단백질 키나제 및 그의 리간드는 다양한 세포 활성에서 중요한 역할을 하기 때문에, 단백질 키나제 효소 활성의 탈조절은 변형된 세포 특성, 가령 암 과 관련되어 있는 비제어된 세포 성장을 유발할 수 있다. 종양 적응증 이외에, 변형된 키나제 신호전달은, 예를 들면, 면역 장애, 심혈관 질환, 염증성 질환, 및 퇴행성 질환을 포함하는 많은 다른 병리학적 질환에서 암시된다. 따라서, 단백질 키나제는 작은 분자 약물 발견에 대한 매력적인 표적이다. 특히 항혈관형성 및 항증식 활성에 관해 작은-분자 조절에 대한 매력적인 표적은 수용체 타입 티로신 키나제 Ret, c-Met, 및 VEGFR2을 포함한다.
키나제 c-Met는 Met, Ron, 및 Sea을 포함하는 헤테로이량체 수용체 티로신 키나제 (RTKs)의 하위패밀리의 원형 구성원이다. c-Met에 대한 내인성 리간드는 유력한 혈관형성 유도자인 간세포 성장 인자 (HGF)이다. HGF의 c-Met에의 결합은 자가인신화를 통해 수용체의 활성화를 유도하고 수용체 의존성 신호전달증가를 유발하고, 이는 세포 성장 및 침윤을 촉진한다. 항-HGF 항체 또는 HGF 길항제는 생체 내 종양 전이를 저해하는 것으로 나타났다 (Maulik et al, Cytokine & Growth Factor Reviews, 2002, 13, 41-59 참조). c-Met, VEGFR2, 및/또는 Ret 과발현은 유방, 대장, 신장, 폐, 편평상피 세포 골수성 백혈병, 혈액종, 흑색종, 및 성상세포 종양 (이는 희돌기세포 성분을 갖는 교아종, 거대세포 교아종, 교육종, 및 교아종을 포함한다)을 포함하는 넓은 다양한 종양 타입에 입증되었다. Ret 단백질은 티로신 키나제 활성을 갖는 막관통 수용체이다. Ret은 수질갑상선 암의 대부분의 가족 형태에서 돌연변이화된다. 이들 돌연변이는 Ret의 키나제 기능을 활성화시키고 이를 종양 형태로 전환시킨다.
따라서, 특히 위에서 기술된 Ret, c-Met, 및 VEGFR2을 포함하는 키나제의 신호 전달을 특이적으로 저해, 제어, 및/또는 조절하는 작은-분자 화합물이 비정상 세포 증식 및 혈관형성과 관련되어 있는 질환 상태를 치료 또는 방지하는 수단으로서 특히 바람직하다. 하나의 그러한 작은-분자는 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사미드 및 카보잔티니브의 L-말레이트 염인 명칭 카보잔티니브 (COMETRIQ™)로서 다양하게 공지된 XL184이다. 카보잔티니브는 다음 화학 구조를 가진다:
Figure 112015096674798-pct00001
2012년 11월에, 카보잔티니브는 진행성 전이성 수질갑상선 암 치료용으로 미국에서 규제 허가되었다. 카보잔티니브의 다른 임상 시도가 진행 중이다.
WO 2005/030140는 카보잔티니브 합성 (실시예 48) 및 또한 키나제 신호 전달을 저해, 제어, 및/또는 조절하는 이 분자의 치료적 활성을 개시한다 (어세이, 표 4, 엔트리 289). 실시예 48은 WO 2005/030140의 문단 [0353]에 있다.
카보잔티니브에 대해 유사한 활성 프로파일을 나타내는 화합물을 동정할 필요가 있다.
발명의 요약
이들 및 다른 필요는 카보잔티니브의 대사물에 관한 본 발명에 의해 충족된다.
이 양상의 하나의 구체예에서, 상기 대사물은 하나 이상의 다음 특성을 가지는 식 Ia의 화합물이고
Figure 112015096674798-pct00002
Ia
:
a) R1 또는 R2 중의 하나는 H, SO3H, 또는 글루쿠론산 모이어티이고, 다른 하나는 Me;
b) R3은 OH 또는 OSO3H;
c) R4는 O-, 단 R4는 O-일 때, N은 N+;
d) R5은 OH, 또는 OSO3H; 및
e) R6는 OH 또는 OSO3H이다.
이 양상의 또 다른 구체예에서, 상기 대사물은 식 Ib의 화합물이고
Figure 112015096674798-pct00003
Ib
여기서:
a) R1 또는 R2는 Me; 또는 R1 또는 R2 중의 하나는 H, SO3H, 또는 글루쿠론산 모이어티이고, 다른 하나는 Me;
b) R3는 H, OH, 또는 OSO3H;
c) R4는 부재 또는 O-, 단 R4는 O-일 때, N은 N+; 및
d) R6는 H 또는 Me이다.
이 양상의 또 다른 구체예에서, 상기 대사물은 식 Ic의 화합물이고
Figure 112015096674798-pct00004
Ic
여기서:
a) R5은 OH 또는 OSO3H; 및
b) R6는 OH 또는 OSO3H; 및
c) R7는 H, SO3H, 또는 글루쿠론산 모이어티이다.
하나의 양상에서, 본 발명은 식 Ia, Ib, 또는 Ic을 가지는 분리된 카보잔티니브의 대사물에 관한 것이다.
하나의 구체예에서, 상기 카보잔티니브의 대사물은 다음으로부터 선택되고:
Figure 112015096674798-pct00005
Figure 112015096674798-pct00006
Figure 112015096674798-pct00007
Figure 112015096674798-pct00008
Figure 112015096674798-pct00009
Figure 112015096674798-pct00010
Figure 112015096674798-pct00011
Figure 112015096674798-pct00012
Figure 112015096674798-pct00013
Figure 112015096674798-pct00014
Figure 112015096674798-pct00015
Figure 112015096674798-pct00016
Figure 112015096674798-pct00017
Figure 112015096674798-pct00018
Figure 112015096674798-pct00019
및
Figure 112015096674798-pct00020
,
여기서 GA는 가령, 예를 들면,
Figure 112015096674798-pct00021
에서의 글루쿠론산 모이어티이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 다음으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이고:
Figure 112015096674798-pct00022
Figure 112015096674798-pct00023
Figure 112015096674798-pct00024
Figure 112015096674798-pct00025
Figure 112015096674798-pct00026
Figure 112015096674798-pct00027
Figure 112015096674798-pct00028
Figure 112015096674798-pct00029
Figure 112015096674798-pct00030
Figure 112015096674798-pct00031
Figure 112015096674798-pct00032
Figure 112015096674798-pct00033
Figure 112015096674798-pct00034
Figure 112015096674798-pct00035
Figure 112015096674798-pct00036
및
Figure 112015096674798-pct00037
,
여기서 GA는 글루쿠론산 모이어티이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 비제어된, 비정상, 및/또는 원하지 않는 세포 활성과 관련되어 있는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은, 이를 필요로하는 포유동물에게, 치료적으로 효과적인 양의 카보잔티니브의 대사물인 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 하나의 구체예에서, 상기 대사물은 다음:
Figure 112015096674798-pct00038
Figure 112015096674798-pct00039
Figure 112015096674798-pct00040
Figure 112015096674798-pct00041
Figure 112015096674798-pct00042
Figure 112015096674798-pct00043
Figure 112015096674798-pct00044
및
Figure 112015096674798-pct00045
,
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 치료적으로 활성인 카보잔티니브의 대사물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 하나의 구체예에서, 상기 대사물은 다음:
Figure 112015096674798-pct00046
Figure 112015096674798-pct00047
Figure 112015096674798-pct00048
Figure 112015096674798-pct00049
Figure 112015096674798-pct00050
Figure 112015096674798-pct00051
Figure 112015096674798-pct00052
및
Figure 112015096674798-pct00053
,
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되고 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체이다.
또 다른 양상에서 본 발명은 카보잔티니브의 대사물을 동정하기 위한 방법에 관한 것이고, 다음을 포함한다:
포유동물에게 카보잔티니브를 투여하는 것;
포유동물의 조직 또는 체액에서 포유동물에서의 카보잔티니브의 대사물의 수준 또는 농도를 검출 또는 측정하는 것;
여기서 상기 대사물은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
Figure 112015096674798-pct00054
Figure 112015096674798-pct00055
Figure 112015096674798-pct00056
Figure 112015096674798-pct00057
Figure 112015096674798-pct00058
Figure 112015096674798-pct00059
Figure 112015096674798-pct00060
Figure 112015096674798-pct00061
Figure 112015096674798-pct00062
Figure 112015096674798-pct00063
Figure 112015096674798-pct00064
Figure 112015096674798-pct00065
Figure 112015096674798-pct00066
Figure 112015096674798-pct00067
Figure 112015096674798-pct00068
및
Figure 112015096674798-pct00069
,
여기서 GA는 글루쿠론산 모이어티이다.
상기 화합물은 다른 방법; 예를 들면, 시험 화합물의 키나제 저해 활성을 결정하는 바이오어세이 방법에서 또는 관련된 방법에서 내부 표준으로서 부가적으로 사용될 수 있다.
하나의 양상에서, 본 발명은 카보잔티니브의 대사물, 특히 인간 대사물에 관한 것이다. 따라서, 상기 대사물은 "인간 대사물"로서 여기서 이후 언급될 수 있다. 인간 카보잔티니브의 대사물은 본명세서에 기술된 것들을 포함하는, 투여 및 모니터링에 관한 임상 프로토콜에 따라 카보잔티니브의 섭취 또는 적용 후 인간 개체의 신체 내에 형성된 카보잔티니브의 대사물을 포함한다. 다양한 구체예에서, 상기 용어는, 특정 시도에서 상기 종이 검출 또는 분석되었는지 여부에 무관하게, 생체 내 형성된 분자 종을 포함한다. 일부 대사물은 특정 개체에 고유하고, 대사에 수반된 시토크롬 P450 및 UGT 효소를 포함하는 상이한 유전적 구성 및 존재 및 다양한 효소의 활성을 반영한다고 또한 생각된다. 따라서, 인간 대사물은 인간 신체 내 형성된 모든 그러한 대사물을 포함한다.
일부 인간 대사물은 반응식 1에 도시된다. 이들 인간 대사물을 특히 인간 혈장, 뇨, 및 변으로부터 대사적 프로파일링에 의해, 반응식 1에서 화합물 I로 나타낸 카보잔티니브 임상 연구 동안 확인하였다.
반응식 1
Figure 112015096674798-pct00070
다양한 구체예에서, 반응식 1에 도시된 것들을 포함하는,상기 카보잔티니브 대사물은, 신체 조직 및 유체로부터 분리되거나, 및/또는 숙련된 기술자에게 이용가능한 방법에 따라 합성적으로 제조된다. 다양한 분리 공정이 조직 및 유체 샘플에 대해 수행될 수 있어서 추가분석, 가령 핵 자기 공명, 가스 크로마토그래피 (GC), 액체 크로마토그래피 (LC), 및 질량 분광법용 샘플을 제공한다. 그러한 샘플에서, 상기 대사물은 다른 대사물의 존재하 본질적으로 없는 조성물 내에 포함된다. 상기 대사물의 존재는 물리적인 방법, 가령 방사활성 동위원소로부터의 핵 붕괴 측정, 재분획 인덱스의 측정, 섬광 이온화, 이온화 및 자기장내 굴절, 자외선(UV 흡수), 등에 의해 정량될 수 있다.
다양한 구체예에서, 인간 대사물은 상당한 정도의 순도를 가지는 결정형 또는 용액 형태로 제공된다. 유기 합성 경로는 상대적인 순수한 형태, 예를 들면, 80 퍼센트 이상, 90 퍼센트 이상, 95 퍼센트 이상, 또는 99 퍼센트 이상의 순도로 상기 화합물을 제조하기 위해 이용가능하다. 재결정화 및 다른 정제 방법은 본질적으로 100 퍼센트 순수한 화합물을 제공하기 위해 수행될 수 있다. 그러한 합성 방법 및 정제 기술은 업계에서 공지되어 있다.
다양한 구체예에서, 상기 대사물은 실질적으로 순수한 형태로 제공된다. "실질적으로 순수한"은 대사물이 FDA 허가를 위해 충분히 순수하고 오염물질 또는 다른 재료를 본질적으로 함유하지 않는다를 의미한다. 택일적으로, "실질적으로 순수한"은 안전성, 효과, 안정성, 및 다른 바람직한 특성에 관한 상기 화합물의 특성에 나쁘게 또는 허용불가하게 영향을 미치지 않는 불순 수준을 의미한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 반응식 1에서 도시된 바와 같은 분리된 대사물에 관한 것이다. 이러한 및 다른 구체예에서, 상기 대사물은 다음으로부터 선택되고:
Figure 112015096674798-pct00071
Figure 112015096674798-pct00072
Figure 112015096674798-pct00073
Figure 112015096674798-pct00074
Figure 112015096674798-pct00075
Figure 112015096674798-pct00076
Figure 112015096674798-pct00077
Figure 112015096674798-pct00078
Figure 112015096674798-pct00079
Figure 112015096674798-pct00080
Figure 112015096674798-pct00081
Figure 112015096674798-pct00082
Figure 112015096674798-pct00083
Figure 112015096674798-pct00084
Figure 112015096674798-pct00085
및
Figure 112015096674798-pct00086
,
여기서 GA는 글루쿠론산 모이어티이다.
더욱 특히, 상기 대사물은 다음으로부터 선택되고:
Figure 112015096674798-pct00087
Figure 112015096674798-pct00088
Figure 112015096674798-pct00089
Figure 112015096674798-pct00090
Figure 112015096674798-pct00091
Figure 112015096674798-pct00092
Figure 112015096674798-pct00093
및
Figure 112015096674798-pct00094
.
특정 구체예에서, 분리된 대사물은
Figure 112015096674798-pct00095
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 특정 구체예에서, 분리된 대사물은
Figure 112015096674798-pct00096
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 특정 구체예에서, 분리된 대사물은
Figure 112015096674798-pct00097
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 특정 구체예에서, 분리된 대사물은
Figure 112015096674798-pct00098
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 특정 구체예에서, 분리된 대사물은
Figure 112015096674798-pct00099
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 특정 구체예에서, 분리된 대사물은
Figure 112015096674798-pct00100
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 특정 구체예에서, 분리된 대사물은
Figure 112015096674798-pct00101
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 특정 구체예에서, 분리된 대사물은
Figure 112015096674798-pct00102
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 방법은 카보잔티니브 또는 카보잔티니브 대사물을 포유동물 가령 인간에게 투여하는 것 및 포유동물의 조직 또는 체액에서 상기 대사물 중의 하나의 농도 수준을 측정하는 것에 의해 대사물을 검출하는 것을 포함한다. 체액은, 제한 없이, 혈액 혈장, 담즙, 뇨, 및 변을 포함하고, 한편 조직은, 제한 없이, 간 마이크로좀, 간세포, 및 관류된 간을 포함한다. 다양한 구체예에서, 상기 대사물은 조직 또는 체액에서 상기 대사물의 검출 또는 정량하는 것을 돕기 위해 동위원소적으로 다양한 동위원소로 표지된이다. 따라서, 상기 대사물은 그의 핵 붕괴 생성물로부터 특정 대사물을 검출 또는 동정하기 위한 목적으로 14C 또는 3H (트리튬)로 라벨링되는 것들을 포함한다. 상기 대사물은 상기 화합물의 핵 자기 공명 및/또는 질량 분광학적 분석을 촉진하기 위해 13C 또는 2H (듀테륨)로 표지된 대사물을 또한 포함한다. 본명세서에 사용된 바와 같이, 중수소화된은 듀테륨으로 치환된을 의미하고, 삼중은 트리튬으로 치환된을 의미한다. 다양한 다른 구체예에서, 반응식 1에서 도시된 바와 같은 본 발명의 대사물은 그의 염, 호변체, 및 동위원소적으로 표지된 변이체 (14C, 13C, 3H, 또는 2H을 포함하는)을 또한 포함한다.
더욱 특히, 하나의 구체예에서, 본 발명은 카보잔티니브의 대사물을 동정하기 위한 방법을 제공하고, 다음을 포함한다:
포유동물에게 카보잔티니브를 투여하는 것;
포유동물의 조직 또는 체액에서 포유동물에서의 카보잔티니브의 대사물의 수준 또는 농도을 검출 또는 측정하는 것;
여기서 상기 대사물은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
Figure 112015096674798-pct00103
Figure 112015096674798-pct00104
Figure 112015096674798-pct00105
Figure 112015096674798-pct00106
Figure 112015096674798-pct00107
Figure 112015096674798-pct00108
Figure 112015096674798-pct00109
Figure 112015096674798-pct00110
Figure 112015096674798-pct00111
Figure 112015096674798-pct00112
Figure 112015096674798-pct00113
Figure 112015096674798-pct00114
Figure 112015096674798-pct00115
Figure 112015096674798-pct00116
Figure 112015096674798-pct00117
및
Figure 112015096674798-pct00118
,
여기서 GA는 글루쿠론산 모이어티이다. 상기 방법에서, 체액은 혈장, 담즙, 뇨, 및 변으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 이들 및 다른 방법에서, 상기 대사물은, 동위원소적 라벨링 및 HPLC/MS을 포함하는 종래의 분석 기술을 사용하여 확인된다.
더욱 특히, 상기 대사물은 다음으로부터 선택된다:
Figure 112015096674798-pct00119
Figure 112015096674798-pct00120
Figure 112015096674798-pct00121
Figure 112015096674798-pct00122
Figure 112015096674798-pct00123
Figure 112015096674798-pct00124
Figure 112015096674798-pct00125
및
Figure 112015096674798-pct00126
.
본 발명의 또다른 양상은 키나제의 생체 내 활성을 조절하는 방법이고, 상기 방법은 개체에게 효과적인 양의 카보잔티니브 대사물을 투여하는 것을 포함하고, 카보잔티니브 대사물은 다음으로부터 선택되는 화합물:
Figure 112015096674798-pct00127
Figure 112015096674798-pct00128
Figure 112015096674798-pct00129
Figure 112015096674798-pct00130
Figure 112015096674798-pct00131
Figure 112015096674798-pct00132
Figure 112015096674798-pct00133
및
Figure 112015096674798-pct00134
,
또는 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
이 양상의 하나의 구체예에서, 키나제의 생체 내 활성을 조절하는 것은 상기 키나제의 저해를 포함한다.
이 양상의 또 다른 구체예에서, 상기 키나제는 c-Met, RET, KDR, c-Kit, flt-3, 및 flt-4 중의 적어도 하나이다.
또 다른 구체예에서, 상기 키나제는 c-Met이다.
본 발명의 또다른 양상은 비제어된, 비정상, 및/또는 원하지 않는 세포 활성과 관련되어 있는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은, 이를 필요로하는 포유동물에게, 치료적으로 효과적인 양의 카보잔티니브 대사물을 투여하는 것을 포함하고, 이는 다음으로부터 선택되는 화합물:
Figure 112015096674798-pct00135
Figure 112015096674798-pct00136
Figure 112015096674798-pct00137
Figure 112015096674798-pct00138
Figure 112015096674798-pct00139
Figure 112015096674798-pct00140
Figure 112015096674798-pct00141
및
Figure 112015096674798-pct00142
,
또는 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은
Figure 112015096674798-pct00143
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 특정 구체예에서, 상기 화합물은
Figure 112015096674798-pct00144
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 특정 구체예에서, 상기 화합물은
Figure 112015096674798-pct00145
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 특정 구체예에서, 상기 화합물은
Figure 112015096674798-pct00146
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 특정 구체예에서, 상기 화합물은
Figure 112015096674798-pct00147
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 특정 구체예에서, 상기 화합물은
Figure 112015096674798-pct00148
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 특정 구체예에서, 상기 화합물은
Figure 112015096674798-pct00149
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 특정 구체예에서, 상기 화합물은
Figure 112015096674798-pct00150
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 키나제의 조절제를 스크리닝하는 방법에 관한 것이고, 상기 키나제는 c-Met, KDR, RET, c-Kit, flt-3, 및 flt-4로부터 선택되고, 상기 방법은 다음으로부터 선택되는 화합물인 카보잔티니브 대사물:
Figure 112015096674798-pct00151
Figure 112015096674798-pct00152
Figure 112015096674798-pct00153
Figure 112015096674798-pct00154
Figure 112015096674798-pct00155
Figure 112015096674798-pct00156
Figure 112015096674798-pct00157
및
Figure 112015096674798-pct00158
,
및 적어도 하나의 후보 약제를 조합시키는 것, 및 상기 키나제의 활성에 대한 후보 약제의 효과를 결정하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 양상은 세포에서 증식 활성을 저해하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 효과적인 양의 화합물을 포함하는 조성물을 세포 또는 다수의 세포에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 화합물은 다음으로부터 선택되는 카보잔티니브 대사물이다:
Figure 112015096674798-pct00159
Figure 112015096674798-pct00160
Figure 112015096674798-pct00161
Figure 112015096674798-pct00162
Figure 112015096674798-pct00163
Figure 112015096674798-pct00164
Figure 112015096674798-pct00165
및
Figure 112015096674798-pct00166
.
본 발명의 또다른 양상은 키나제의 조절제를 스크리닝하는 방법이고, 상기 키나제는 c-Met, KDR, RET, c-Kit, flt-3, 및 flt-4로부터 선택되고, 상기 방법은 화합물 및 적어도 하나의 후보 약제를 조합시키는 것 및 상기 키나제의 활성에 대한 후보 약제의 효과를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 상기 화합물은 다음으로부터 선택되는 카보잔티니브 대사물이다:
Figure 112015096674798-pct00167
Figure 112015096674798-pct00168
Figure 112015096674798-pct00169
Figure 112015096674798-pct00170
Figure 112015096674798-pct00171
Figure 112015096674798-pct00172
Figure 112015096674798-pct00173
및
Figure 112015096674798-pct00174
.
c-MET 또는 다른 키나제에 대해 저해 활성을 나타내는 위에서 기술된 바와 같은 분리된 대사물은 인간 또는 다른 포유동물에게 투여하기 위해 적절한 투여 형태로 제제화될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 대사물은 카보잔티니브를 사용한 종래의 요법 또는 요법과 비교하여 유리한 독성학적 프로파일을 나타낼 수 있다.
일부 구체예에서, c-MET의 저해제로서, 상기 대사물은 암을 치료하기 위해 사용된다. "암"은 종양 타입 가령 유방, 대장, 신장, 폐, 편평상피 세포 골수성 백혈병, 혈액종, 흑색종, 성상세포종, 및 교아종, 더불어 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 세포-증식 질환 상태를 포함하는 종양 타입을 포함한다: 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지 암종 (편평상피 세포, 비분화 작은 세포, 비분화 큰 세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 내피종; 위장관: 식도 (편평상피 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (췌관 선암종, 인슐린종, 글루카콘종, 가스트리노마, 암양종 종양, vip종), 소장 (선암종, 림프종, 암양종 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식기: 신장 (선암종, 빌름 종양 [신장모세포종], 림프종, 백혈병, 직장세포 암종), 방광 및 요도 (편평상피 세포 암종, 전이 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종, 전립선의 작은 세포 암종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종성 종양, 지방종); 간: 간종 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 뼈: 골형성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, Ewing의 육종, 악성 림프종 (망상 세포 육종), 악성 거대 세포 종양 척색종, 골연골종 (골연골 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 골성 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 과립종, 황색종, 변형성골염), 뇌수막 (뇌수막종, 뇌수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수질모세포종, 신경교종, 뇌실막종, 배세포종 [송과체종], 더형교아종, 희돌기교신경교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천적 종양), 척수 신경섬유종, 뇌수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 경부 (경부 암종, 예비-종양 경부 형성장애), 난소 (난소암종 [장액성낭포, 점소성낭선종, 비분류 암종], 과립막-수막 세포 종양, Sertoli -Leydig 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 음문 (편평상피 세포 암종, 상피내암, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명한 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 포도상 육종 (배아 횡문근육종], 나팔관 튜브 (암종); 혈액학: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 골수증식 질환, 다발성 골수증, 골수이형성 증후군), 호지킨의 질환, 비-호지킨의 림프종 [악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 카포시 육종, 몰스 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종; 더불어 수질 갑상선 암을 포함하는 갑상선의 암. 따라서, 본명세서에 제공된 용어 "암성 세포"는 위에서-확인된 상태 중의 어느 하나에 걸린 세포를 포함한다.
하나의 구체예에서, 암은 난소암, 전립선 암, 폐암, 수질 갑상선 암, 간 암, 위장관 암, 췌장암, 골 암, 혈액암, 피부 암, 신장 암, 유방 암, 대장 암, 및 나팔관 튜브 암으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는 난소암이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는 전립선 암이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는 폐암이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는 수질 갑상선 암이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는 간 암이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는　위장관 암이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는 췌장암이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는　골 암이다.
또 다른 구체예에서,　상기 질환 또는 장애는 혈액암이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는　피부 암이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는　신장 암이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는 유방 암이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는　대장 암이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는　나팔관 암이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는 간 암이고, 여기서 간 암은 간세포 암종, 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 또는 혈관종이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는　위장관 암이고, 여기서 위장관 암은 편평상피 세포 암종, 선암종, 또는 평활근육종인 식도의 암; 암종, 또는 림프종인 위의 암 ; 췌관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트리노마, 암양종 종양, 또는 vip종인 췌장의 암; 선암, 림프종, 암양종 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종인 소장의 암, 또는 선암, 관상선종, 융모 선종, 과오종, 또는 평활근종인 대장의 암이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는 췌장의 암이고, 여기서 췌장의 암은 췌관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트리노마, 암양종 종양, 또는 vip종이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는　골 암이고, 여기서 골 암은 골육종, 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, Ewing의 육종, 악성 망상 세포 육종, 다발성 골수증, 악성 거대 세포 종양 척색종, 골연골 외골증, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 또는 골성 골종이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는　혈액암이고, 여기서 혈액암은 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 골수증식 질환, 다발성 골수증, 또는 골수이형성 증후군이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는 피부 암이고, 여기서 피부 암은 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 또는 카포시 육종이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는 직장종양 또는 직장세포 암종이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는 유방 암이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는 대장 암 종양이다.
또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는 나팔관 튜브 암종이다.
택일적으로, 또는 부가적으로, 상기 대사물은 비-약리학적 효과, 가령 부작용, 독성, 대사, 섭취, 생물학적이용율, 및 배설 경로를 연구할 목적으로 위에서 언급된 질환 상태 중의 하나를 가지지 않는 개체 또는 시험 동물 에게 투여된다.
다양한 구체예에서, 상기 대사물은 경구, 직장내, 경비, 폐내 (예를 들면, 흡입으로), 또는 비경구 (예를 들면 피부내, 경피, 피하, 근육내, 또는 정맥내) 경로를 포함하는 어느 적절한 경로에 의해 투여된다. 경구 투여가 일부 구체예에서 바람직하고, 투여는 음식과 함께 또는 없이, 즉 절식 또는 비-절식 상태로 주어질 수 있다. 투여 형태의 비-제한 예시는 비코팅된 또는 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 좌제, 용액, 연고, 크림, 및 분무제를 포함한다.
경구 투여용으로 적절한 본 발명의 제제는 미리 결정된 양의 활성 성분을 각각 함유하는 개별적인 단위, 가령 캡슐, 카세, 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 내 용액 또는 현탁액으로서; 또는 오일-인-물 액체 에멀전으로서; 또는 물-인-오일 액체 에멀전으로서 제조한다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약, 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 부수적 성분과 함께 압축 또는 몰딩으로 제조한다. 압축 정제는 자유-흐름 형태, 가령 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제, 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립 내 활성 성분을 적절한 기계 내에 압축함에 의해 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 활성 성분의 적절한 기계 혼합물 내에서 몰딩하여 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링되고 임의로 그로부터 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 하나의 구체예에서, 약제의 산 가수분해는 장용 코팅의 사용에 의해 회피된다.
장용 코팅은은 본 발명의 화합물에 대한 위장관의 부분, 대표적으로 위쪽 위장관, 특히 위 및 식도의 노출을 회피하기 위해 본 발명의 화합물을 보호하는 수단이다. 이런 식으로, 위 점막 조직은 부작용 가령 오심을 생성하는 본 발명의 화합물에 대한 노출 속도에 대해 보호되고; 택일적으로, 본 발명의 화합물은 위장관의 하나 이상의 부분, 대표적으로 위쪽 위장관 내에 존재 상태로부터 보호된다.
입에서의 외용 투여용으로 적절한 제제는 가미된 기준, 통상 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 내 활성 성분을 포함하는 로렌지; 불활성 기준 가령 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 내 활성 성분을 포함하는 캔디; 및 적절한 액체 담체 내 활성 성분을 포함하는 구강세척액을 포함한다.
직장내 투여 용 제제는, 예를 들면, 코코아버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적절한 기제를 사용하여 좌제로서 제시 될 수 있다.
활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 약제학적 제제로서 제시하는 것이 바람직할 수 있다. 동물 및 인간용 제제는 모두 하나 이상의 허용가능한 담체와 함께 및 임의로 다른 치료적 성분을 포함하면서 위에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 활성 성분을 포함한다. 담체는 제제의 다른 성분과 적합성이 있고 그의 수령인에게 생리학적으로 무해하다는 점에서 "허용가능"해야만 한다.
다양한 구체예에서 상기 화합물은 담체 시스템 내에서 제제화된다. 그러한 시스템은 공지되어 있고 결합제, 필러, 보존제, 붕해제, 유동조절제, 가소화제, 습윤제, 유화제, 분산제, 윤활제, 용매, 서방출제 (장용 코팅을 포함하는), 항산화제, 및 추진가스를 포함한다. 특히 인간에 대한 투여용으로 제제화될 때, 활성 약제는 바람직하게는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합시킨다. 그러한 담체는 공지되어 있고, 제한 없이, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 및 N-비닐피롤리돈 중합체를 포함한다. 투여 형태는 치료적으로 효과적인 양의 상기 화합물을 포함하고, 이는 투여 형태 중량으로 0.1% 내지 약 90%를 차지한다.
본 발명의 화합물은 종래의 담체 및 부형제와 함께 제제화되고, 이는 통상적인 실무에 따라 선택된다. 정제는 부형제, 활택제, 필러, 결합제, 등을 함유한다. 수성 제제는 살균 형태로 제조하고, 경구 투여 외의 송달용으로 의도하는 경우, 일반적으로 등장성이다. 모든 제제는 부형제, 가령 "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986)에 규정된 것들을 임의로 함유한다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트제 가령 EDTA, 카보하이드레이트 가령 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산, 등을 포함한다.
상기 제제는 상기 투여 경로용으로 적절한 것들을 포함한다. 상기 제제는 단위 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있고 및 약학 업계에서 널리 공지되어 있는 방법 중의 하나에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)에서 발견된다. 그러한 방법은 하나 이상의 부수적 성분을 구성하는 담체와 함께 활성 성분을 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 상기 제제는 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 다를 활성 성분과 균일하게 및 치밀하게 결합시키고, 필요시, 생성물을 성형하는 것에 의해 제조한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 카보잔티니브 대사물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고 이는 다음으로부터 선택되는 화합물:
Figure 112015096674798-pct00175
Figure 112015096674798-pct00176
Figure 112015096674798-pct00177
Figure 112015096674798-pct00178
Figure 112015096674798-pct00179
Figure 112015096674798-pct00180
Figure 112015096674798-pct00181
및
Figure 112015096674798-pct00182
,
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체이다.
여기에 개시된 화합물은 숙련된 실무자에게 이용가능한 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 반응식 2에서 도시된 바와 같이, 상응하는 아민 및 카복시로부터 페놀 C-1 및 C-2을 제조하기 위해 펩티드 화학이 사용될 수 있다. 그러한 변환을 달성하기 위해 다양한 공정 및 시약이 이용가능하고, 예를 들면, Tetrahedron 61 (2005) 10827-10852에 기술되어 있다. 대표적 예시는 반응식 2에 도시되고, 여기서 활성화 약제는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 등이다. 상응하는 산 클로라이드는 화합물 A 또는 B, 각각과 반응하여, 페놀 C-1 또는 C-2을 제공한다. 염기, 가령 트리에틸아민, 알칼리 금속 히드록사이드 등의 존재하는 황화제, 가령 클로로설폰산 또는 황 트리옥사이드-트리메틸아민 복합체와 페놀 C-1 또는 C-2의 연이은 반응은, 상응하는 수소 설페이트 2b 또는 2a, 각각을 제공할 수 있다.
반응식 2
Figure 112015096674798-pct00183
화합물 A를 반응식 3에 따라 제조하였다. 벤질 할라이드 등을 사용하는 A-1의 벤질화는 벤질-보호된 A-2을 제공한다. 질산 및 황산의 혼합물을 사용하는 A-2의 질화는 A-3을 제공한다. A-3 내 니트로 기의 아민 A-4로의 환원은, 표준 니트로 환원 조건, 가령 철 및 암모늄 아세테이트를 사용하여 달성될 수 있다. 에틸 포르메이트 및 알콕사이드 가령 소듐 메톡사이드와 A-4의 환화는 A-5을 제공한다. 인 옥시클로라이드를 사용하는 A-5의 상응하는 클로라이드로의 전환은 A-6을 제공한다. 4-아미노 페놀과 A-6의 반응은 A-7을 제공하고, 이는 메탄 설폰산으로 탈보호되어 화합물 A을 제공한다.
반응식 3
Figure 112015096674798-pct00184
유사하게, 화합물 B를 반응식 4에 따라 제조하였다. B-1의 탈메틸화는 B-2을 제공한다. 벤질 할라이드 BnX, 여기서 X는 Br Cl 또는 I, 등을 사용하는 B-2의 벤질화는 벤질-보호된 B-3을 제공한다. 질산 및 황산의 혼합물을 사용하는 B-3의 질화는 B-4을 제공한다. B-4 내 니트로 기의 아민 B-5으로의 환원은 표준 니트로 환원 조건, 가령 철 및 암모늄 아세테이트를 사용하여 달성될 수 있다. 에틸 포르메이트 및 알콕사이드 가령 소듐 메톡사이드를 사용한 B-5의 환화는 B-6을 제공한다. 인 옥시클로라이드를 사용하여 B-6의 상응하는 클로라이드로의 전환은 B-7을 제공한다. 4-아미노 페놀과 B-7의 반응은 B-8을 제공하고, 이를 메탄 설폰산으로 탈보호하여 화합물 B을 제공한다.
반응식 4
Figure 112015096674798-pct00185
페놀 13 및 16은 화합물 7로부터 유사하게 제조할 수 있고, 그의 합성은 실시예 73으로서 WO 2005/030140에 개시된다. 따라서, 반응식 5에서, 2-아미노-5-플루오로페놀 (CAS 등록 번호 53981-24-1)과 7의 커플링은 13을 제공한다. 5-아미노-2-플루오로페놀 (CAS 등록 번호 100367-48-4)과 7의 커플링은 16을 제공한다.
반응식 5
Figure 112015096674798-pct00186
페놀 13 및 16은, 예를 들면, 강 히드록사이드, 가령 포타슘 히드록사이드, 소듐 히드록사이드, 등의 존재하 황화제, 가령 황 트리옥사이드 트리메틸 아민 복합체를 사용하여, 또는 아민 염기 가령 트리에틸아민의 존재하 클로로설폰산을 사용하여 반응식 1에서 도시된 상응하는 설페이트 9, 및 12로 쉽게 전환될 수 있다.
페놀 15a 및 15b은 실시예 43의 제조에 대해 WO 2005/030140에 개시된 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 반응식 6에서, 트리플레이트 D (WO 2005/030140 내 실시예 33), 또는 클로라이드 A-6 (WO 2005/030140 내 실시예 32)와 페놀 C (WO 2005/030140 내 실시예 38)의 커플링은 E을 제공하고, 이는 이후 Pd-촉매화 수소분해 조건 하에서 탈보호되어 화합물 15을 얻는다. 유사하게, 트리플레이트 F 또는 클로라이드 B- 7와 페놀 C의 반응은 G을 제공하고, 이는 O-벤질 탈보호로 처리하여 화합물 15b을 제공한다.
반응식 6
Figure 112015096674798-pct00187
N-옥사이드 19은 상기 산화제, 가령, 예를 들면 퍼옥사이드, 퍼산, 등과 카보잔티니브의 반응에 의해 제조할 수 있다. 하나의 구체예에서, 산화제는 소듐 퍼보레이트 테트라하이드레이트이다.
다음 비-제한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 의도이다.
실시예
카보잔티니브 대사물의 확인
이 연구의 목적은 인간 혈장, 뇨, 및 변에서 카보잔티니브의 대사물을 프로파일링 및 확인하는 것이었다. 건강한 수컷 개체 내 [14C] 카보잔티니브 (100 μCi)을 함유하는 카보잔티니브 (L-말레이트 염)의 단일 175 mg 경구 투여 이후 카보잔티니브 질량 균형 연구로부터 혈장, 뇨 및 변 샘플을 수집하였다.
연구 설계 및 혈장, 뇨, 및 변 샘플링
8마리 수컷 개체가 이 연구에 참여하였고 각 개체는 [14C]-카보잔티니브 (100 μCi)을 함유하는175 mg의 카보잔티니브 (L-말레이트 염)의 단일 경구 투여량을 투여받았다. 혈장, 뇨, 및 변 샘플을 상기 대사물 프로파일링의 8 개체로부터 수집하였다.
투여전, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 8, 14, 24, 72, 168, 336, 504 및 648 시간 투여 후에서 혈장 샘플을 수집하고; 투여전, 투여 후 0-8 시간, 8-24 시간, 480 시간까지 24-시간 간격에서, 및 투여 후 504 내지 1152 시간까지 48-시간 초과 간격에서 뇨 샘플을 수집하고; 및 투여전, 투여 후, 480 시간까지 24-시간 간격에서, 및 투여 후 504 내지 1152 시간까지 48-시간 초과 간격에서 변 샘플을 수집하였다. 모든 샘플을 QPS LLC (Newark, DE)로 보내고 및 -70 ℃에서 저장했다. 방사 흐름 검출자 (RFD)와 커플링된 HPLC/텐덤 MS를 충분한 수준의 방사활성을 갖는 샘플에 대한 대사물 프로파일링 및 확인을 위해 사용하였다.
충분한 수준의 방사활성을 갖는 혈장 샘플의 방사선정량을 위해 HPLC 분획 수집 이후 TopCount NXT™를 이용한 카운팅을 사용하였다. 카보잔티니브 및 그의 대사물을 분리하기 위해 이 연구에서 세가지 (3) HPLC 방법을 사용했다. 상이한 시점으로부터의 집합된 뇨 및 변 샘플 및 개체 혈장 샘플의 분석을 위해 HPLC 방법 1를 사용하였다. 카보잔티니브 설페이트와 공-용리할 수 있는 가능한 대사물을 찾는 약물-약물 상호작용 연구로부터의 혈장 샘플의 분석을 위해 HPLC 방법 2를 사용하였다. 집합된 혈장 샘플에 대해 HPLC 방법 3를 사용하였다.
6 개체로부터의 혈장, 뇨, 및 변에 대한 선택된 샘플을 카보잔티니브 및 대사물에 대해 분석하였고 보고하였다.
2 개체로부터의 샘플을 검토 연구에 대해 사용하였다.
시험 물품
이 연구를 위한 시험 물품은 [14C] 카보잔티니브 및 카보잔티니브의 혼합물이었다. 별표시는 [14C] 라벨의 위치를 나타낸다. [14C] 표지된 카보잔티니브를, 비표지된 4-아미노 페놀 대신 [14C] 표지된 4-아미노 페놀을 사용하였다는 것을 제외하고 WO 2005/030140에서 제공된 바와 같이 제조하였다. [14C] 표지된 4-아미노 페놀은 예를 들면, Hartmann Analytic, American Radiolabeled Chemicals, 또는 Fisher Scientific로부터 하이드로클로라이드 염으로서 상업적으로 이용가능하다.
Figure 112015096674798-pct00188
일반 화학 및 참고문헌 표준
포름산 및 암모늄 아세테이트를 Sigma-Aldrich Chemical Co. (St. Louis, MO)로부터 얻었다. 아세토니트릴 (B & J 브랜드, 카보닐 프리, 알데히드 및 케톤을 추적하기 위해 민감한 적용을 위해), 물 (B & J 브랜드, GC, HPLC 및 분광법에 대해), 및 메탄올 (HPLC 등급)를 Fisher Scientific (Pittsburgh, PA)로부터 구입하였다. 타입 I 물을 Elgastat UHQ PS 물 정제 시스템을 사용하여 생성하였다. 비-방사표지된 대사물 표준 (플루오로아닐린 분해 생성물, 카보잔티니브 설페이트, 및 카보잔티니브 N-옥사이드)를 Exelixis, Inc에 의해 제공되었다.
생물학적 샘플 수집
혈장, 뇨, 및 변 샘플을 건강한 수컷 개체 내 [14C] 카보잔티니브 (100 μCi)을 함유하는 카보잔티니브 (L-말레이트 염)의 단일 175 mg 경구 투여 이후 카보잔티니브의 질량 균형 연구로부터 수집하였다. 샘플을 드라이아이스 상에서 Celerion (Lincoln, NE)로부터 QPS LLC (Newark, DE)로 보내고 -70℃에서 분석시까지 저장하였다. 6 개체로부터의 샘플을 대사물 프로파일링, 확인, 및 방사-정량용으로 사용하였다. 2 개체로부터의 혈장 샘플을 공-용리 대사물의 검토의 일부로서 가교 연구에서만 사용된다.
인간 혈장에 대한 샘플 제제 및 방사활성 회수
대사물 프로파일링, 확인, 및 방사-정량을 위해, 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 8, 14, 24, 72, 168, 및 336 시간에서 수집한 개체 방사표지된 혈장 샘플을 처리하였고 6 개체에 대해 분석하였다. 공-용리 대사물의 검토를 위해, 6 개체의 비방사표지된 혈장 샘플을 집합시키고, 처리하고, 투여전, 1-7, 8-96, 및 120-336 시간 투여 후에 대해 분석하였다. 인간 질량 균형 연구로부터 비-방사표지된 혈장 샘플로부터 방사표지된 혈장 샘플로 대사물 데이터를 연결하기 위해, 6 개체의 각각에 대해 투여 후 0-168 시간으로부터의 [14C] 혈장 샘플을 또한 Hamilton 집합 방법을 사용하여 집합시키고, 처리하고, 방사-정량에 의해 분석하였다. 2 개체에 대한 투여 후 1-168 시간으로부터의 [14C] 혈장 샘플을 집합시키고 (같은 부피), 처리하고, 분석하였다.
혈장 추출 및 회수용 초기 방법
개체로부터 2 혈장 샘플 (투여 후 4 및 72 시간)을 초기 추출 및 회수 결정용으로 사용하였다. 질량 균형 연구에서 각 혈장 샘플에 대한 총 방사활성을 Exelixis, Inc에 의해 제공하고, 100%로서 정의되었다. 샘플을 생물학적 후드 하에서 녹인 후, 각 혈장 샘플의 두 개의 0.5 mL 분취량을 MeOH:ACN (20:80, v/v)의 3 부피 (1.5 mL)에 부가하고 보텍스하였다 (5 min). 혼합물을 2000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하였고, 및 상청액을 깨끗한 튜브로 이동시켰다. 펠릿을 두 개의 부가적 3 부피의 MeOH:CAN (20:80, v/v) 추출하였다. 혼합물을 원심분리하였고, 및 상청액을 조합시켰다. 분취량을 2900 TR 액체 신틸레이션 카운터 (LSC) (Packard Instruments, Meridian, CT)에 의해 분석하였다. 추출 회수율을 다음과 같이 계산하였다:
추출 회수 (%) = (상청액 내 DPM/혈장 샘플 내 DPM) x 100
추출로부터의 상청액을 질소의 스트림 하에서 주변 물 배쓰 내에서 건조까지 증발시켰다. 잔사를 이후 0.35 - 0.5 mL의 MeOH:ACN:물 (10:20:70, v/v/v) 내에서 재구성시켰다. 재구성시킨 샘플을 15,000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하고 분취량을 재구성 회수용 LSC에 의해 분석하였다.
재구성 회수 (%) = (재구성 용액 내 DPM/상청액 내 DPM) x 100
혈장 샘플 제제
1.0-2 mL 혈장 샘플을 사용하여, 이용가능한 부피 및 샘플의 방사활성 수준에 따라 동일한 방법을 사용하여 방사표지된 및 비-방사표지된 혈장 샘플을 추출하였다. 상청액을 질소의 스트림 하에서 주변 물 배쓰 내에서 건조까지 증발시키고, 잔사를 0.35-0.5 mL의 MeOH:ACN:물 (10:20:70, v/v/v) 내에서 재구성시켰다. 재구성시킨 샘플을 15,000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하였다. 분취량의 상청액을 분석용 HPLC 시스템 상으로 주사하였다.
인간 뇨에 대한 샘플 제제 및 방사활성 회수
개체로부터의 집합시킨 뇨 샘플 (투여 후 0-72, 168-192, 및 312-336 시간)를 삼중 (각 4 mL)으로 동결건조시키고, 잔사를 1 mL의 물:ACN:FA (80:20:0.1, v/v/v) 내에서 재구성시켰다. 집합시킨 뇨 및 재구성시킨 용액 내 방사활성을 LSC을 사용하여 카운팅하고, 재구성 회수를 계산하였다. 대사물 프로파일링, 확인, 및 방사-정량에 대해, 투여전 및 집합시킨 3 뇨 샘플 (투여 후 0-72 시간, 168-192 시간, 및 312-336 시간)을 6 개체의 각각으로부터 분석하였다. 각 집합시킨 뇨 샘플을 동결건조시키고, 잔사를 물:ACN:FA (80:20:0.1, v/v/v) 내 재구성시키고, 재구성시킨 샘플을 15,000 rpm에서 10분 동안 분석 이전에 원심분리하였다.
인간 뇨에 대한 샘플 제제 및 방사활성 회수
변 샘플의 추출 회수율을 평가하기 위해, 개체로부터의 2 변 균질액 샘플을 생물학적 후드 하에서 녹이고. 약 5.5-6 g 변 균질액을 정확히 추출용으로 칭량하였다. 15 mL ACN:MeOH (80:20)를 변 균질액에 부가하였다. 혼합물을 3 분 동안 보텍스하고 3000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 깨끗한 튜브로 이동시켰다. 추출 절차를 두 번 더 반복하였다. 모든 3 추출물로부터의 상청액을 조합시켰다. 조합시킨 상청액 내 방사활성을 LSC에 의해 결정하였다. 추출 회수율을 다음 식을 사용하여 계산하였다:
추출 회수 (%) = (상청액 내 DPM/변 균질액 내 DPM) x 100
상청액을 질소 스트림 하에서 주변 온도에서 농축시켰고, 및 잔사를 MeOH:ACN:물 (10:20:70) 내 재구성시켰다. 분취량의 재구성 용액을 재구성 회수용 LSC로 카운팅하였다.
재구성 회수 (%) = (재구성 용액내 DPM/상청액 내 DPM) x 100
전체 회수 (%) = 추출 회수 (%) x 재구성 회수 (%)/100
대사물 프로파일링, 확인, 및 방사-정량을 위해, 6 개체의 각각로부터 투여전 및 3 집합시킨 변 샘플 (투여 후 0-72, 168-192, 및 312-336 시간)을 추출 회수에 대한 동일한 절차를 사용하여 추출하였다. 상청액을 질소 스트림 하에서 건조시키고, 잔사를 물:ACN:FA (80:20:0.1, v/v/v) 내 재구성시켰다. 재구성시킨 샘플을 분석 이전에 15,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다.
HPLC 칼럼 회수
HPLC 방법 1을 사용하여 모든 방사활성 성분이 칼럼으로부터 효과적으로 용리하였음을 입증하기 위해 HPLC 칼럼 회수를 수행하였다. 분취량의 뇨 샘플 (Subject 1042, 24-48 시간 투여 후)를 칼럼을 사용하여 또는 없이 HPLC 시스템 상으로 주사하고, 0-30 분으로부터의 용리물을 깨끗한 50 mL 원심분리 튜브 내로 수집하였다. 각 주사액으로부터 용리물의 중량을 수집 후 얻고, 및 2중 분취량 (1 mL)를 LSC을 사용하여 카운팅하였다. 카운트의 평균 값을, 설치된 칼럼을 사용하여 또는 없이 수집된 용리물 내 포함된 총 방사활성을 계산하기 위해 사용하였다.
칼럼 회수 (%) = (칼럼을 사용한 용리물 내 DPM/칼럼 없이 용리물 내 DPM) x 100
집합시킨 혈장만에 대해 HPLC 방법 3를 사용하였고, 및 칼럼 회수는 이용가능한 제한된 샘플 부피로 인해 수행되지 않았다.
HPLC /MS/RFD 및 HPLC 방사-분석 시스템
대사물 프로파일링 및 확인 (HPLC/MS/RFD)용 시스템은 HTC PAL 오토샘플러, Surveyor HPLC 펌프, LTQ 선형 이온 트랩 질량 분광계, 및 β-RAM 모델 3 RFD로 구성되었다. 질량 분광법 및 RFD에 의해 얻은 데이터를 Xcalibur 및 Laura Lite 3 소프트웨어, 각각으로 처리하였다. HPLC 용리물을 3 대 1의 비로 RFD 및 질량 분광계 사이에서 분리하였다. 다음은 HPLC, 질량 분광계, 및 RFD에 대한 조건의 요약이다.
Figure 112015096674798-pct00189
Figure 112015096674798-pct00190
Figure 112015096674798-pct00191
고 해상도 MS에 대한 HPLC-MS 시스템은 Michrom Bioresources Paradigm MS4B HPLC 및 Thermo LTQ Orbitrap Discovery 질량 분광계로 구성되었다. 크로마토그래피 상태 및 이온 소스 파라미터는 LTQ 시스템에 대해 HPLC 방법 1과 동일하였다. 데이터를 centroid 모드로 30000 해상도로 획득하였다.
HPLC/TopCount NXT™시스템을 혈장 샘플의 방사-정량을 위해 사용하였다. 상기 시스템은 HTC PAL 오토샘플러, 2 Shimadzu HPLC 펌프, 및 Foxy Jr. Fraction Collector (Isco, Lincoln, NE)으로 구성되었다. LumaPlate TM 96-웰 플레이트 내에 수집된 HPLC 분획을 EZ-2플러스 Personal Evaporator (Genevac, Valley Cottage, New York)을 사용하여 건조시키고, 건조시킨 샘플을 TopCount NXT™Microplate Scintillation & Luminescence Counter (PerkinElmer®)에 의해 카운팅하였다. 데이터를 ProFSA (PerkinElmer®) 소프트웨어를 사용하여 처리하였다. HPLC 방법은 위에서 기술된 바와 동일하였다.
대사물 확인
매트릭스 내 5% 초과의 총 방사활성 또는 5%의 총 AUC를 나타낸 대사물을 다음 공정에 따라 확인했다. Exelixis, Inc.에 의해 제공된 카보잔티니브 및 그의 대사물 표준의 질량 스펙트럼 (MS, MS/MS, 및 MS/MS/MS)을 이온 트랩 질량 분광계 상에서 획득하였다. 주요 단편 패턴을 제안하였다. 이들 대사물의 확인은 정통 참고문헌 표준을 사용하여 질량 스펙트럼 (MS 및 MS/MS) 및 체류 시간을 매칭함에 의해 확인되었다. 다른 비공지된 대사물에 대해, LC-방사 크로마토그램에서 발견되는 것과 같은 동일한 체류 시간에서 완전 스캔 양성, 더불어 음성 이온화 모드에서 작동하는 LC/MS 크로마토그램 상에서 분자 이온을 검색하였다. 생성물 이온 질량 스펙트럼 및 고 해상도 질량 스펙트럼을 이후 상응하는 분자 이온에 대해 획득하였다. 추정 대사물 구조를 그의 질량 단편 패턴의 분석에 기초하여 제안하였다.
카보잔티니브 및 그의 대사물의 정량
상이한 시점 또는 시간 간격에서 각 매트릭스로부터의 집합 또는 개체 샘플 내 카보잔티니브 및 그의 대사물의 정량은 그의 방사-크로마토그램에 대해 발견된 상응하는 피크의 통합에 기초하였다. 혈장 샘플에 대해, 각 시점에서 각 피크에 대한 샘플에서의 총 방사활성의 퍼센트를 계산하고 ng/mL로 전환하였다.
혈장 내 카보잔티니브 및 그의 대사물의 정량에 대해:
ng/mL = (총 방사활성의 %) x (총 ng 당량/시점에 대한 mL)/100
당량/mL 총 ng의 값을 인간 질량 균형 연구의 결과로부터 얻었다.
집합시킨 뇨 샘플에 대해, 각 피크에 대한 집합 샘플 내 총 방사활성의 퍼센트를 집합 샘플 내 총 비-부모의 %로서 계산하였다:
집합 샘플 내 총 비-부모의 % = (피크의 총방사활성/비-부모 피크의 총 방사활성) x 100
집합 변 샘플에 대해, 각 피크에 대한 집합 샘플 내 총 방사활성의 퍼센트를 집합 샘플 내 총 비-부모 플러스 부모의 퍼센트로서 계산하였다:
집합 샘플 내 총 비-부모 플러스 부모의 % = (피크의 총방사활성/부모 및 비-부모 피크의 총방사활성) x 100
각 피크에 대한 집합 샘플 내 총 방사활성의 퍼센트를 집합 샘플 내 부모의 퍼센트로 전환시켰다:
집합 샘플 내 부모의 % = (피크의 총방사활성/부모 피크의 총방사활성) x 100
방사활성 검출자에 대한 정량의 제한은 방사-크로마토그램 상 노이즈 대 신호의 비 (3 대 1)로서 정의된다. 정량의 하한은 TopCount 및 β-RAM 방사 흐름 검출자에 대해 각각 10 및 500 dpm이었다.
결과 및 논의
방사활성 회수
세번 추출하는 MeOH:ACN (20:80)의 3 부피로 투여 후 4 시간 및 72 시간에서 개체로부터의 혈장 샘플을 사용하여 초기 추출 회수율을 결정하였다. 4 및 72 시간 샘플로부터의 방사활성의 평균 추출 회수는 각각 98.43% 및 94.99%였다. 건조 및 MeOH:ACN 용액으로 재구성 후, 재구성 회수율은 각각 92.73% 및 85.90% 였다. 전체 회수율은 각각 91.27% 및 81.60%였다.
뇨 원심분리 회수를 102% 및 104% 사이의 범위의 개체로부터의 투여 후 0-8, 24-48, 72-96, 및 120-144 시간 샘플을 사용하여 결정하였다. 동결건조후 뇨 재구성 회수율은 개체로부터의 집합 샘플을 사용하여 94.7%였다.
투여 후 0-48 시간의 집합 변 샘플에 대해, 추출, 재구성, 및 전체 회수율은 각각 98.48%, 88.80%, 및 87.37%였다. 투여 후 120-168 시간의 집합 변 샘플에 대해, 추출, 재구성, 및 전체 회수율은 각각 85.85%, 87.69%, 및 75.24%였다.
뇨 샘플에 대해 HPLC 칼럼으로부터의 방사활성 회수율은 97.05% 였다.
회수율 계산을 위해 혈장, 뇨, 및 변 방사-정량에 대해 보정 인자를 적용하지 않았다.
대사물 프로파일링
개체에서, 카보잔티니브, 화합물 9 (카보잔티니브 설페이트), 및 화합물 19 (카보잔티니브 N-옥사이드)는 방사-크로마토그램 상 주요 피크였다. 화합물 2 (탈메틸화 및 설페이트화된 플루오로아닐린 분해 생성물)은 투여 후 72 시간 후 혈장 샘플 내 주요 대사물이었다. 대사물 화합물 7 (플루오로아닐린 분해 생성물)은 마이너 피크 중의 하나를 차지하였다. 대사물 화합물 7, 3 (데메틸 카보잔티니브 글루쿠로니드 B), 9, 및 10 (플루오로아닐린 분해 생성물의 메틸 에스테르)은 HPLC 방법 1을 사용하여 공-용리하였다.
투여 후 0-72 시간, 144-192 시간, 및 288-336 시간으로부터의 인간 뇨 샘플의 대표적 인간 뇨 대사물 프로파일, 방사-크로마토그램 (HPLC 방법 1을 사용하여)을 개체로부터 수집하였다. 대사물 화합물 6은 투여 후 0-72 시간, 144-192 시간, 및 288-336 시간 집합시킨 뇨 샘플에서 주요 대사물이었다. 화합물 6 이외에, 대사물 화합물 1, 4, 5, 7, 및 19를 투여 후 0-72 시간의 집합 샘플에서 관찰하였다. 대사물 화합물 1, 4, 5, 및 7를 투여 후 144-192 시간의 집합 샘플에서 관찰하였다. 대사물 화합물 1 및 5를 투여 후 288-336 시간의 집합 샘플에서 검출하였다. 부모 화합물 카보잔티니브는 뇨 샘플에서 관찰되지 않았다.
부모 카보잔티니브 및 대사물 화합물 4, 7, 11, 및 15 (화합물 16을 포함하는)로부터 투여 후 0-72 시간, 144-192 시간, 및 288-336 시간으로부터 인간 변 샘플의 대표적 인간 변 대사물 프로파일, 방사-크로마토그램 (HPLC 방법 1을 사용하여)를 투여 후 0-72 시간의 집합 샘플에서 관찰하였다. 대사물 화합물 4, 7, 11, 15, 16, 및 18를 투여 후 144-192 시간의 집합 샘플에서 관찰하였다. 대사물 화합물 4 및 11를 투여 후 288-336 시간의 집합 샘플에서 관찰하였다.
HPLC /MS 분석을 사용하여 대사물 확인
정통 표준 HPLC 방법 1을 사용하는 HPLC/MS의 분석은 카보잔티니브, 플루오로아닐린 분해 생성물 (화합물 7), 설페이트 (화합물 9), 및 N-옥사이드 (화합물 19)의 체류 시간이 각각 20.3, 14.4, 16.5, 및 23.1 분임을 나타내었다.
혈장, 뇨, 및 변 샘플을 이후 HOPLC/MS에 의해 분석하고, 화합물을 그의 프로톤화 분자 이온 및 단편화 패턴에 기초하여 확인하였다.
인간 혈장에서 카보잔티니브 및 그의 대사물의 대사물 확인
XIC에서 약 19.1 분에서 피크의 질량 스펙트럼은 m/z 502에서 프로톤화 분자 이온을 나타내었다. 그의 생성물 이온 스펙트럼은 m/z 391, 323, 및 297에서 주요 단편을 나타내었고, 이는 카보잔티니브 표준과 일관된다. MS 데이터는 표 1 및 2 내에 요약한다.
Figure 112015096674798-pct00192
Figure 112015096674798-pct00193
Figure 112015096674798-pct00194
키나제의 활성 카보잔티니브 대사물
키나제 희석액
Kinase Profiler Service Assay Protocols Protocol Guide Volume 57에 따라 EMD Millipore에 의해 키나제 활성을 측정하고 프로파일링하였다. 결과는 하기 표 3에 요약한다. 저해는 다음 키로 IC50으로서 나타낸다: A = IC50 50 nM 미만, B = IC50 50 nM 초과지만, 500 nM 미만, C = IC50 500 nM 초과지만, 5000 nM 미만, 및 D = IC50 5,000 nM 초과. 퀴나졸린 또는 퀴놀린에 대한 기능성에 따라, 본 발명의 예시적 화합물은 c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, 및 flt-4 중 어느 하나에 대한 선택성을 나타낸다. 표 3에 나열된 효소에 대한 약어는 다음과 같이 정의된다: c-Met는 간세포 성장 인자 수용체 키나제를 지칭하고; RET는 RET 프로토-종양유전자 키나제를 지칭하고; KDR는 키나제 삽입 도메인 수용체 티로신 키나제를 지칭하고; flt-1 알파, flt-3, 및 flt-4, fms-형 티로신 키나제, 수용체 티로신 키나제의 FLK 패밀리의 대표적; 및 Aurora B MP는 Aurora B 키나제를 지칭한다. 퍼센트가 IC50 값 대신 나열된 때, 이는 1 uM에서 퍼센트 저해를 나타낸다. 표 내 빈 세포는 데이터 없음만을 나타낸다.
Figure 112015096674798-pct00195
Figure 112015096674798-pct00196
Figure 112015096674798-pct00197
대사물 합성 및 구조적 데이터
6- 데스메틸 산
Figure 112015096674798-pct00198
용기 내에, 반응식 4에 따라 제조된 4-(4-아미노페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-올 (15.0 g; 53.3 mmol),, 및 포타슘 카보네이트 (29.5 g; 213.3 mmol; 4 equiv)를 THF (210 mL; 14 vol) 및 물 (90 mL; 6 vol) 내에 20 ℃에서 현탁시켰다. 별도의 용기에서, 소듐 1-(메톡시카보닐)시클로프로판카복실레이트 (17.71 g; 106.6 mmol; 2 equiv.)를 THF (90 mL; 6 vol) 내에 현탁시켰다. DMF (120 μL; 3 mol%)를 부가하고 15 ℃ 미만까지 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (9.34 mL; 106.6 mmol; 2 equiv.)를 90 분에 걸쳐 부가하고, 반응을 2 시간 10-15 ℃에서 숙성시켰다. 산 클로라이드 슬러리를 2 시간에 걸쳐 20-25 ℃에서 카보잔티니브 현탁액에 부가하고 적어도 3 시간 숙성시켰고, 이에 의해 HPLC 분석은 99% 초과 모노- 및 비스카보닐화 재료의 혼합물로 전환을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트®에 걸쳐 여과하고, THF (30 mL; 2 vol)로 세척하고, 층을 분리시켰다. 1 M NaOH (150 mL; 10 vol)를 위쪽 THF 층에 부가하고, 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 가열하고 이에 의해 HPLC 분석은 99% 초과 사포닌화 생성물을 나타내었다. 상기 혼합물을 25 ℃까지 냉각시키고, 위쪽 THF 층을 제거하였다. 수층을 1 M HCl로 pH 3-4로 산성화시켜 생성물을 침전시키고 1 시간 동안 숙성시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 (90 mL, 6 vol), 및 질소 흘림과 함께 50 ℃에서 진공 하에서 건조시키고 (20 psig 초과) 회색 내지 갈색 분말을 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.8-11.0 (br s, 1H), 10.7 (s, 1H), 8.65 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32 (d, J=9.3 Hz, 2H), 6.69 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.48-2.53 (m, 4H). MS (ESI-) m/z 393 [M-H]-.
6-수소 설페이트 6- 데스메틸 산
Figure 112015096674798-pct00199
6-데스메틸 산 (120 mg; 0.30 mmol), 포타슘 히드록사이드 (118 mg; 2.1 mmol; 7 equiv.), 및 황 트리옥사이드 트리메틸 아민 복합체 (292 mg; 2.1 mmol; 7 equiv.)를 물 (3 mL; 25 vol) 내에 용해시키고 70 ℃까지 2 시간 동안 가열하고 이에 의해 HPLC에 의한 분석은 99% 초과 전환을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 이후 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고 1 N aq. H2SO4로 약 pH 1까지 한방울씩 산성화시켰다. 슬러리를 25 ℃에서 1 시간 동안 숙성시켰고, 여과하고, 물로 세척하고 (3 mL; 25 vol), 및 탈수시켰다. 습식 케이크를 이후 아세톤 (3 mL; 25 vol)으로 세척하고 35 ℃에서 24 시간 동안 진공 하에서 (20 psig 초과) 질소 흘림과 함께 건조시키고 베이지색 분말을 얻었다.
택일적으로, 6-데스메틸 산 (120 mg; 0.30 mmol)를 MeCN 내에 현탁시키고 (50 vol, 6 mL), 및 트리에틸아민 (1.27 mL, 9.12 mmol, 30 equiv.)를 부가하고 이후 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 클로로설폰산 (101 μL, 1.52 mmol, 5 equiv.)를 한방울씩 부가하고, 상기 반응을 이후 70 ℃까지 1 시간 동안 가열하고 이에 의해 HPLC에 의한 분석은 98 퍼센트 초과 전환을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 이후 얼음 배쓰 내에서 2 시간 동안 냉각시키고 얼음 배쓰 내에서 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과로 제거하고, 차가운 MeCN (50 vol)로 헹궜다. MeCN 용액을 이후 약 20 부피 (약 2 mL)로 농축시키고 100 부피 1N HCl로 중단시키고 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고 미세 침전물을 얻고 이를 여과하고, 50 부피 물 및 50 부피 아세톤으로 세척하고, 35 ℃에서 진공 하에서 (20 psig 초과) 질소 흘림과 함께 24 시간 동안 건조시키고 베이지색 분말을 얻는다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.8 (s, 1H), 8.83 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.20-3.70 (br s, 1H), 1.39-1.48 (br s, 4H). MS (ESI-) m/z 473 [M-H]-, 236.
오르토 -히드록시- 카보잔티니브
Figure 112015096674798-pct00200
플라스크를 카복시산 (0.84 g; 2.1 mmol), THF (1.2 mL), 및 DMF (5 μL)로 충전하고, 15 ℃까지 냉각시켰다. 이 슬러리에 옥살릴 클로라이드 (0.17 mL; 2.1 mmol)를 한방울씩 약 20 분에 걸쳐 부가하였다. 2 시간 후, 산 클로라이드 슬러리를 THF (2.8 mL), 및 물 (1 mL) 내 아닐린 (0.2 g, 1.6 mmol), 포타슘 카보네이트 (0.63 g, 4.6 mmol)의 교반 현탁액을 함유하는 또 다른 용기에 약 15 분에 걸쳐 부가하였다. 3 시간 후, HPLC 분석은 생성물로 완전 전환을 나타내었다. 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하고, 물 (30 mL)를 부가하여 생성물을 침전시켰다. 상기 생성물을 이후 여과에 의해 수집하고 1:1 THF-물 용액 (2 x 10 mL)로 세척하고 옅은 회색 고체를 얻었다. 이를 이후 추가로 이동 상으로서 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
택일적으로, 아세토니트릴 (100 mL) 내 카복시산 (4.08 g; 10 mmol), 아닐린 (1.52 g; 12 mmol), 및 트리에틸아민 (2.7 mL; 20 mmol)의 현탁액을 EDAC (2.30 g; 12 mmol) 및 HOBt (0.5 g; 3 mmol)로 처리하였다. 슬러리를 밤새 실온에서 교반시키고, 상기 반응 과정을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 말기에, 150 mL의 물을 부가하고, 및 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 이후 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.46 (br s, 1H), 10.29 (br s, 1H), 10.0 (br s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.73 (dd, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (dd, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.62 (dt, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 1.60-1.55 (m, 4H). 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 169.82, 167.67, 159.91, 157.51, 152.58, 149.97, 149.35, 149.09, 148.98, 148.86, 146.49, 135.72, 123.00, 122.97, 122.91, 122.43, 121.30, 115.17, 107.86, 105.10, 104.87, 103.16, 102.43, 102.19, 99.08, 55.74, 55.71, 55.66, 30.02, 16.51.
MS (APCI+) m/z 518.3 [M+H]+, 500.3.
카보잔티니브 - 히드록시설페이트
Figure 112015096674798-pct00201
THF (20 mL) 내히드록시-카보잔티니브 (0.95 g; 1.9 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민 (5 mL; 36 mmol) 부가하고, 5 ℃ 미만까지 냉각시켰다. 클로로설폰산 (1 mL; 15 mmol)을 한방울씩 약 15 분에 걸쳐 부가하여 온도가 10 ℃ 미만으로 유지하였다. 실온에서 밤새 교반 후, HPLC 분석은 약 5의 퍼센트 출발 재료가 남았음을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 수성 1 N HCl (25 mL)로 처리하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 (4 x 25 mL), 및 진공 하에서 건조시키고 회색 고체 (937 mg; 82 퍼센트 크루드 수율)을 얻었다. AN-HPLC에 의한 분석은 상기 생성물이 90.8% 순수하고, 주요 불순물이 출발 재료임을 나타내었다. 상기 생성물을 이동 상 시스템 수성 암모늄 아세테이트/아세토니트릴을 사용하여 C18 칼럼 상 분취용 HPLC에 의해 99 퍼센트 초과까지 정제하였다 (AN-HPLC). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.39 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 1.53 (s, 4H). MS (ESI-) m/z 596.0 [M-H]-.
메타 -히드록시- 카보잔티니브
Figure 112015096674798-pct00202
플라스크를 카복시산 (0.84 g; 2.1 mmol), THF (1.2 mL), 및 DMF (5 μL)로 충전하고, 15 ℃까지 냉각시켰다. 이 슬러리에 옥살릴 클로라이드 (0.17 mL; 2.1 mmol)를 한방울씩 약 20 분에 걸쳐 부가하였다. 2 시간 후, 산 클로라이드 슬러리를 THF (2.8 mL), 및 물 (1 mL) 내 아닐린 (0.2 g, 1.6 mmol), 포타슘 카보네이트 (0.63 g, 4.6 mmol)의 교반 현탁액을 함유하는 또 다른 용기에 약 15 분에 걸쳐 부가하였다. 3 시간 후, HPLC 분석은 생성물로 완전 전환을 나타내었다. 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하고 에틸 아세테이트 (15 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합시키고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고체를 얻었다. 상기 고체를 이후 추가로 이동 상으로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.15 (br s, 1H), 9.96 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.42 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H). 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 168.27, 167.95, 160.02, 152.56, 149.48, 149.33, 148.86, 148.56, 146.46, 146.21, 144.52, 144.39, 136.45, 135.33, 135.31, 122.23, 121.22, 115.63, 115.44, 115.15, 111.29, 111.23, 110.26, 107.85, 103.04, 99.08, 55.73, 55.71, 31.66, 15.40. MS (APCI+) m/z 518.3 [M+H]+, 502.3.
카보잔티니브 N- 옥사이드
Figure 112015096674798-pct00203
플라스크를 카보잔티니브 (3.21 g; 6.4 mmol), 아세트산 (32.1 mL), 및 소듐 퍼보레이트 테트라하이드레이트 (1.98 g, 12.8 mmol)로 충전하고 65 ℃까지 가열하고 밤새 교반시켰다. 24 시간 후, HPLC 분석은 약 38:62 출발 재료: 생성물을 나타내었다. 더욱 산화제 (1.98 g; 12.8 mmol)를 부가하고, 밤새 가열을 계속하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄-메탄올 구배 (디클로로메탄 내지 10% 메탄올-디클로로메탄)을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.95 g의 상기 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.20 (br s, 1H), 10.08 (br s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.64 (dd, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.45 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 1.47 (br s, 4H). 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 172.11, 168.18, 168.13, 159.49, 157.09, 153.34, 150.72, 150.57, 149.98, 137.41, 136.32, 135.24, 135.21, 134.06, 122.44, 122.36, 122.19, 120.65, 117.23, 11.17, 114.95, 104.37, 100.34, 99.12, 56.09, 56.03, 31.59, 15.42. MS (APCI+) m/z 518.3 [M+H]+.
1-[4-(6,7- 디메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 페닐카바모일 ]- 시클로프로판 카복시산
Figure 112015096674798-pct00204
THF (3.5 mL) 내 시클로프로필 디-카복시산 (449 mg, 3.45 mmol)에 TEA (485 μL, 3.45 mmol)를 부가하였다. 결과로서 얻어진 용액을 티오닐 클로라이드 (250 μL, 3.44 mmol) 부가 이전에 실온에서 질소 대기 하에서 40 분 동안 교반시켰다. 반응을 모노 산 클로라이드의 형성에 대해 LCMS에 의해 모니터링하였다 (MeOH로 샘플을 중단시키고 상응하는 모노 메틸 에스테르를 검사함). 실온에서 3 시간 교반 후, 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민 (1.02 g, 3.44 mmol)를 고체로서 부가하고, 이후 더욱 THF (1.5 mL)를 부가하였다. 상기 반응을 계속하여 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 결과로서 얻어진 점성 슬러리를 EtOAc로 희석하고 (10 mL) 및 1N NaOH로 추출하였다. 2상 슬러리를 여과하고, 수층 상을 농축 HCl로 pH 또는 약 6로 산성화시키고 여과하였다. 두 고체를 조합시키고EtOAc로 세척하고, 이후 진공 하에서 건조시켰다. 소정의 생성물, 1-[4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐카바모일]-시클로프로판카복시산,을 백색 고체로서 얻었다 (962 mg, 68.7 퍼센트 수율, 97 퍼센트 순수한). 1H NMR (D2O/NaOH): 7.97 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.76 (m, 4H), 6.08 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.15 (d, 4H).
상기 개시물은 명확성 및 이해를 위한 설명 및 예시로서 상세히 기술되었다. 본발명은 다양한 구체적 및 바람직한 구체예 및 기술을 참고하여 기술되었다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범위 내에 있으면서, 다양한 변이 및 변형이 가능함을 이해해야만 한다. 첨부된 청구범위의 범위 내에서 변화 및 변형이 행해질 수 있음은 본 업계에서의 숙련가에게 명백하다. 따라서, 상기 기술은 예시적이고 제한적이 아닌 것으로 의도됨을 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는, 따라서, 상기 기술을 참고하여 결정되는 것이 아니라 대신 다음 첨부된 청구범위를, 그러한 청구범위에 대한 완전 범위의 동등물과 함께 참고하여 결정되어야만 한다.

Claims (19)

  1. 하기로부터 선택되는 화합물인 카보잔티니브의 분리된 대사물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021033971314-pct00205
    Figure 112021033971314-pct00206

    Figure 112021033971314-pct00207
    Figure 112021033971314-pct00208
    Figure 112021033971314-pct00209
    Figure 112021033971314-pct00210

    Figure 112021033971314-pct00211
    Figure 112021033971314-pct00212

    Figure 112021033971314-pct00213

    Figure 112021033971314-pct00215
    Figure 112021033971314-pct00216

    Figure 112021033971314-pct00217
    Figure 112021033971314-pct00218

    Figure 112021033971314-pct00219
    및
    Figure 112021033971314-pct00220
    ,
    여기서 GA는 글루쿠론산 모이어티이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물인 분리된 대사물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021033971314-pct00221
    Figure 112021033971314-pct00222
    Figure 112021033971314-pct00223
    Figure 112021033971314-pct00224

    Figure 112021033971314-pct00225
    Figure 112021033971314-pct00226

    Figure 112021033971314-pct00227
    및
    Figure 112021033971314-pct00228
    .
  3. 제1항에 있어서, 하기 화합물인 분리된 대사물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021033971314-pct00229
    .
  4. 제1항에 있어서, 하기 화합물인 분리된 대사물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021033971314-pct00230
    .
  5. 제1항에 있어서, 하기 화합물인 분리된 대사물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021033971314-pct00231
    .
  6. 제1항에 있어서, 하기 화합물인 분리된 대사물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021033971314-pct00232
    .
  7. 제1항에 있어서, 하기 화합물인 분리된 대사물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021033971314-pct00233
    .
  8. 제1항에 있어서, 하기 화합물인 분리된 대사물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021033971314-pct00234
    .
  9. 제1항에 있어서, 하기 화합물인 분리된 대사물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021033971314-pct00235
    .
  10. 제1항에 있어서, 하기 화합물인 분리된 대사물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021033971314-pct00236
    .
  11. 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 암 치료용 약제학적 조성물:
    Figure 112021033971314-pct00237
    Figure 112021033971314-pct00238
    Figure 112021033971314-pct00239
    Figure 112021033971314-pct00240

    Figure 112021033971314-pct00241
    Figure 112021033971314-pct00242

    Figure 112021033971314-pct00243
    및
    Figure 112021033971314-pct00244
    .
  12. 제11항에 있어서, 경구 투여용인 약제학적 조성물.
  13. 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021033971314-pct00245
    Figure 112021033971314-pct00246

    Figure 112021033971314-pct00247
    Figure 112021033971314-pct00248
    Figure 112021033971314-pct00249
    Figure 112021033971314-pct00250

    Figure 112021033971314-pct00251
    Figure 112021033971314-pct00252

    Figure 112021033971314-pct00253

    Figure 112021033971314-pct00255
    Figure 112021033971314-pct00256

    Figure 112021033971314-pct00257
    Figure 112021033971314-pct00258


    Figure 112021033971314-pct00265
    및
    Figure 112021033971314-pct00266
    ,
    여기서 GA는 글루쿠론산 모이어티이다.
  14. 제13항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021033971314-pct00267
    Figure 112021033971314-pct00268
    Figure 112021033971314-pct00269
    Figure 112021033971314-pct00270
    Figure 112021033971314-pct00271
    Figure 112021033971314-pct00272

    Figure 112021033971314-pct00273
    및
    Figure 112021033971314-pct00274
    .
  15. 카보잔티니브의 대사물을 동정하기 위한 방법으로서, 상기 방법이
    포유동물에게 카보잔티니브를 투여하는 단계;
    포유동물에서의 포유동물의 조직 또는 체액에서 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사미드의 대사물 수준 또는 농도를 검출 또는 측정하는 단계를 포함하고,
    여기서 상기 대사물은 하기로 구성된 군으로부터 선택되며:
    Figure 112021033971314-pct00275
    Figure 112021033971314-pct00276

    Figure 112021033971314-pct00277
    Figure 112021033971314-pct00278
    Figure 112021033971314-pct00279
    Figure 112021033971314-pct00280

    Figure 112021033971314-pct00281
    Figure 112021033971314-pct00282

    Figure 112021033971314-pct00283
    Figure 112021033971314-pct00284

    Figure 112021033971314-pct00285
    Figure 112021033971314-pct00286

    Figure 112021033971314-pct00287
    Figure 112021033971314-pct00300

    Figure 112021033971314-pct00289
    및
    Figure 112021033971314-pct00290
    ,
    여기서 GA는 글루쿠론산 모이어티인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 대사물은 하기로부터 선택되는 것인 방법:
    Figure 112021033971314-pct00291
    Figure 112021033971314-pct00292
    Figure 112021033971314-pct00293
    Figure 112021033971314-pct00294

    Figure 112021033971314-pct00295
    Figure 112021033971314-pct00296
    ,
    Figure 112021033971314-pct00297
    및
    Figure 112021033971314-pct00298
    .
  17. 제15항에 있어서, 체액은 혈장, 담즙, 뇨, 및 변으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  18. 삭제
  19. 삭제
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