EA029585B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ c-Met-МОДУЛЯТОРОВ - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ c-Met-МОДУЛЯТОРОВ Download PDFInfo
- Publication number
- EA029585B1 EA029585B1 EA201500300A EA201500300A EA029585B1 EA 029585 B1 EA029585 B1 EA 029585B1 EA 201500300 A EA201500300 A EA 201500300A EA 201500300 A EA201500300 A EA 201500300A EA 029585 B1 EA029585 B1 EA 029585B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- interaction
- approximately
- cyclopropane
- phenyl
- quinolin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/01—Hydrocarbons
- A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
Abstract
Рассмотрены способы получения c-Met-модуляторов и, конкретно, N-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и/или его (L)-малатной соли, которые могут быть применимы для модуляции различных клеточных активностей и для лечения различных заболеваний, представленных в этом описании.
Description
изобретение относится к способам получения с-Ме1-модуляторов и, конкретно, Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и/или его (Ь)малатной соли, которые могут быть применимы для модуляции различных клеточных активностей и для лечения различных заболеваний, рассмотренных в этом описании.
Уровень техники
Традиционно, существенные улучшения в лечении рака ассоциируются с идентификацией терапевтических агентов, действующих посредством новых механизмов. Одним механизмом, который может быть использован в лечении рака, является модулирование активности протеинкиназы, так как трансдукция сигнала через активацию протеинкиназы является ответственной за многие характеристики опухолевых клеток. Трансдукция сигнала протеинкиназой особенно уместна в случае, например, щитовидной железы, рака желудка, головы и шеи, легкого, молочной железы, предстательной железы и колоректальных раков, а также в росте и пролиферации опухолевых клеток головного мозга.
Протеинкиназы могут быть классифицированы как протеинкиназы рецепторного типа или нерецепторного типа. Тирозинкиназы рецепторного типа включают в себя большое число трансмембранных рецепторов с различной биологической активностью. В отношении подробного обсуждения тирозинкиназ и их лигандов см. Р1о\утап е1 а1., ΌΝ&Ρ 7(6): 334-339, 1994. Поскольку протеинкиназы и их лиганды играют критическую роль в различных клеточных активностях, нарушение регуляции ферментативной активности протеинкиназы может приводить к измененным клеточным активностям, таким как неконтролируемый рост клеток, ассоциированный с раком. Кроме онкологических показаний, измененная передача сигнала киназой принимает участие в многочисленных других патологических заболеваниях, например, иммунологических нарушениях, сердечно-сосудистых заболеваниях, воспалительных заболеваниях и дегенеративных заболеваниях. Таким образом, протеинкиназы являются привлекательными мишенями для обнаружения лекарственных средств с малыми молекулами. Особенно привлекательные мишени для модуляции малых молекул в отношении антиангиогенной и антипролиферативной активности включают в себя тирозинкиназы рецепторного типа Рек с-Ме1 и УЕОРК2.
Киназа с-Ме1 является членом-прототипом подсемейства гетеродимерных рецепторных тирозинкиназ (КТК), которые включают в себя Мек Кои и §еа. Эндогенным лигандом для с-Ме1 является фактор роста гепатоцитов (НОР), сильнодействующий индуктор ангиогенеза. Связывание НОР с с-Ме1 индуцирует активацию этого рецептора посредством автофосфорилирования, приводя к увеличению рецепторзависимой передачи сигнала, который стимулирует рост и инвазию клеток. Было показано, что антиНОР-антитела или антагонисты НОР ингибируют метастазирование опухолей ίη νίνο (см.: Маийк е1 а1. СуЮкте & ОгоМк РасЮг Ке\ае\У5 2002, 13, 41-59). Сверхэкспрессия с-Мек УЕОРК2 и/или Ре1 была продемонстрирована на большом разнообразии типов опухолей, включающих в себя рак молочной железы, ободочной кишки, рак почки, легкого, плоскоклеточный миелоидный лейкоз, гемангиомы, меланомы, астроцитомы и глиобластомы. Белок Ре1 является трансмембранным рецептором с тирозинкиназной активностью. Ре1 является мутированным в большинстве семейных форм медуллярного рака щитовидной железы. Эти мутации активируют киназную функцию Ре1 и превращают его в онкогенный продукт.
Ингибирование трансдукции сигналов ЕОР, УЕОР и эфрина будет предотвращать пролиферацию и ангиогенез клеток, два ключевых клеточных процесса, необходимых для роста и выживания опухоли (Майег А. Эгид Эйс. ТесЬпо1. 2001, 6, 1005-1024). Киназа КОК (как называют рецепторную тирозинкиназу с киназным доменом-инсертом) и П1-4 (Гпъ-подобная тирозинкиназа-4), обе, являются рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов (УЕОР). Ингибирование передачи сигналов ЕОР, УЕОР и эфрина будет предотвращать пролиферацию и ангиогенез клеток, два ключевых клеточных процесса, необходимые для роста и выживания опухоли (МаКег А. Эгид Όίδα ТесЬпо1. 2001, 6, 1005-1024). Рецепторы ЕОР и УЕОР являются желаемыми мишенями для ингибирования малых молекул.
Глиобластома является наиболее агрессивной формой первичной опухоли головного мозга, с встречаемостью 2,3 на 100000 субъектов в год в Соединенных Штатах. Медианное время выживания после установления диагноза равно 12-15 месяцам с существующим стандартом ухода, включающего в себя хирургию с последующей лучевой терапией. Сообщалось, что поражение пути МЕТ потенцирует реакцию ОВМ на гамма-облучение (Ьа1 е1 а1., 2005). Сообщалось также, что экспрессия МЕТ коррелирует с ОВМ-опухолями высокой стадии (Ниоке е1 а1., 1998) и экспрессия НОР и МЕТ коррелирует со злокачественностью (Кооскекроиг е1 а1., 1995; АЬоипабег е1 а1., 2001, ИсЫпокига е1 а1., 2006). Сообщалось также, что глиома, произведенная фактором стволовых клеток, индуцирует ангиогенез в головном мозге. 8СР и УЕОР могут играть дополняющие роли в сильной ангиогенной реакции в ОВМ (§ип е1 а1., 2006).
Таким образом, соединения с малыми молекулами, которые специфически ингибируют, регулируют и/или модулируют трансдукцию сигналов киназ, в частности, включающих в себя Век с-Ме1 и УЕОРК2, описанных выше, являются особенно предпочтительными в качестве средства для лечения или предотвращения состояний, ассоциированных с патологической пролиферацией клеток и ангиогенезом. Одной такой малой молекулой является ^(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид, который имеет химическую структуру:
- 1 029585
Ж.) 2005/030140 описывает синтез ^(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида (примеры 25, 37, 38 и 48) и также описывает терапевтическую активность этой молекулы для ингибирования, регулирования и/или модулирования трансдукции сигналов киназами (А§§ау§, ТаЫе 4, еи!гу 289). Было измерено, что соединение (I) имеет величину 1С50 сМе1 1,3-наномолярную (нМ) и величину 1С50 Ке1 5,2 наномолярную (нМ). Согласно примеру 48 соединение получали в препаративных количествах согласно представленной ниже схеме:
В данном способе требуется нагревание исходных реагентов в герметичной трубке под давлением в течение 18 ч, а также стадия элюирования сырой смеси.
Таким образом, желательным является разработка новых способов получения соединений для лечения заболеваний, которые могут выполняться в промышленных масштабах, являются менее опасными и более экономичными.
Сущность изобретения
Раздел сущности изобретения суммирует только некоторые аспекты этого изобретения и не предназначен для ограничения. Эти аспекты и другие аспекты и варианты осуществления описаны более подробно ниже. Все ссылки, цитируемые в этом описании, включены в качестве ссылки в полном объеме. В случае противоречия между точно выраженным раскрытием описания этого изобретения и ссылками, включенными посредством ссылки, главным будет точно выраженное раскрытие описания изобретения.
Настоящее изобретение относится к способам получения Х-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и (Б)-малата Х-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамида, определенным в данном описании ниже.
В заявленном способе применяют другие реагенты, отличные от реагентов, используемых в примере 48 АО 2005/030140. В настоящем способе 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламин I) получают прямой конденсацией 4-аминофенола Е с 4-хлор-6,7-диметоксихинолином А. Реакция конденсации с целью образования ^(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида осуществлялась с увеличенным количеством исходных веществ, а именно загрузки измерялись в кг, что по меньшей мере в 1000 раз больше по сравнению с уровнем техники, где загрузки измеряются в граммах. Способ согласно настоящему изобретению позволяет избежать нагревания в трубе под давлением, что существенно улучшает как безопасность процесса, так и его макроэкономические показатели. Поскольку нагревание в тубе под давлением в течение периода времени, определенного в примере 48, по существу, не требуется, это позволяет специалисту на практике при осуществлении способа обезопасить себя в процессе нагревания герметических трубок под давлением.
Кроме того, заявленный способ позволяет упростить аппаратурное оформление технологического процесса посредством исключения таких стадий, как промывка остатка для удаления фенола, фильтрации и сушки продукта фильтрации, в отличие от известного способа, в котором требуется хроматография на силикагеле.
Заявитель также обнаружил, что заявленный способ приводит в результате к количественному выходу соединения, т.е. выход более чем в два раза больше по сравнению с известным способом.
- 2 029585
Подробное описание изобретения
Заявленный согласно настоящему изобретению способ описывается общей схемой синтеза, представленной ниже на схеме 2, а также примерами получения.
Аспект (I) этого раскрытия изобретения относится к способу получения Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-К'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида
включающему стадии:
(а) взаимодействие 'ο Ν с 4-аминофенолом с образованием
(Ь) взаимодействие с
В одном из вариантов осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает ста-
дию получения
В одном из вариантов осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает стаН г-7 н
αΑΝ
дию получения
и. Ш
из
С1.
ноАй
Согласно данному способу
о о
получают взаимодействием г с оксалилхлоридом.
- 3 029585
В другом варианте осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает стадию
-А- "ЛЪ,
взаимодействия о о с 4-фторанилином для получения Е ·
Аспект (II) этого раскрытия изобретения относится к способу получения К-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида
включающему стадии:
-Α» "Ш,
a) взаимодействие о о с 4-фторанилином для получения н;
с|Ай14 О О
b) получение " г
с) получение
ά) взаимодействие ο Ν с 4-аминофенолом с образованием
е) взаимодействие
А1
О о
с|Ак
Η°Ά
_ о о о о
В указанном выше способе г получают взаимодействием г с оксалилхлоридом.
Аспект (III) этого раскрытия изобретения относится к способу получения (Ь)-малата К-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида
включающему стадии:
а) взаимодействие
с 4-аминофенолом с образованием
Ь) взаимодействие
и
с) взаимодействие ом с (Ь)-.оксиянтарной кислотой.
В одном из вариантов осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает ста- 4 029585
дию получения 0 Ν из 0 Ν
В другом варианте осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает стадию
получения
А8
из
ПЦ 5 5 I
получают взаимодействием
р с оконАон
взаимодействия 00 с 4-фторанилином для получения
Согласно данному способу салилхлоридом.
В другом варианте осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает стадию
Ац,
Аспект (IV) этого раскрытия изобретения относится к способу получения (Ь)-малата Н-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси} фенил)-Н-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамида
включающему стадии:
но
А™
А8
О о
a) взаимодействие
b) получение
c) получение '°
о о
с 4-фторанилином для получения
б) взаимодействие
е) взаимодействие
с 4-аминофенолом с образованием
ί) взаимодействие
с (Ь)-оксиянтарной кислотой.
“А8
С . :
Согласно указанному способу г получают взаимодействием
салилхлоридом.
т с окили его фармацевтической солью.
- 5 029585
В других вариантах осуществления аспекта (III) и аспекта (IV) соединение является следующим соединением:
Соединение формулы (I) и все из описанных в данном описании вариантов соединения формулы (I) включают в себя как указанные соединения, так и индивидуальные изомеры и смеси изомеров. В каждом случае, соединение формулы (I) включает в себя фармацевтически приемлемые соли, гидраты и/или сольваты указанных соединений и любые индивидуальные изомеры или смесь их изомеров.
Общий синтез
Соединения этого изобретения могут быть получены синтетическими процедурами, описанными ниже. Исходные материалы и промежуточные продукты реакции могут быть выделены и очищены, если желательно, с использованием общепринятых способов, включающих в себя, но не ограничивающихся ими, фильтрование, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие материалы могут быть охарактеризованы с использованием общепринятых средств, включающих в себя физические константы и спектральные данные.
Это описание дополнительно иллюстрируется следующими примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие это описание в идее или объеме в отношении специфических процедур, описанных в них.
Примеры
Пример 1А.
Получение Ы-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-Ы'-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамида и его (Ь)-малатной соли.
Синтетический способ, который был использован для получения Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-Ы'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и его (Ь)малатной соли, изображен на схеме 1.
Схема 1
Приведенный выше процесс описан более подробно ниже.
Получение 4-хлор-6,7-диметоксихинолина.
Реактор загружали последовательно 6,7-диметоксихинолин-4-олом (10,0 кг) и ацетонитрилом (64,0 л). Полученную смесь нагревали до приблизительно 65°С и добавляли оксихлорид фосфора (РОС13 50,0 кг). После добавления РОС13 температуру этой реакционной смеси повышали до приблизительно 80°С. Реакцию считали завершенной (приблизительно 9,0 ч), когда оставалось <2% исходного материала (согласно анализу высокоэффективной жидкостной хроматографией [НРЬС] в процессе).
- 6 029585
Эту реакционную смесь охлаждали до приблизительно 10°С и затем гасили с использованием охлажденного раствора дихлорметана (ДХМ, 238,0 кг), 30% БН4ОН (135,0 кг) и льда (440,0 кг).
Полученную смесь нагревали до приблизительно 14°С и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (40,0 кг) и концентрировали вакуумной перегонкой с удалением растворителя (приблизительно 190,0 кг). В этой загрузке добавляли метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ, 50,0 кг) и смесь охлаждали до приблизительно 10°С, с кристаллизацией продукта в этот период времени. Твердые вещества извлекали центрифугированием, промывали н-гептаном (20,0 кг) и сушили при приблизительно 40°С с получением указанного в заголовке соединения (8,0 кг).
Получение 6,7-диметил-4-(4-нитрофенокси)хинолина.
Реактор последовательно загружали 4-хлор-6,7-диметоксихинолином (8,0 кг), 4-нитрофенолом (7,0 кг), 4-диметиламинопиридином (0,9 кг) и 2,6-лутидином (40,0 кг). Содержимое реактора нагревали до приблизительно 147°С. Когда реакция заканчивалась (<5% остающегося исходного материала, как определено посредством ВЖХ-анализа в процессе, приблизительно 20 ч), содержимому реактора давали остыть до приблизительно 25°С. Добавляли метанол (26,0 кг) с последующим добавлением карбоната калия (3,0 кг), растворенного в воде (50,0 кг). Содержимое реактора перемешивали в течение приблизительно 2 ч. Полученный твердый осадок отфильтровывали, промывали водой (67,0 кг) и сушили при 25°С в течение приблизительно 12 ч с получением указанного в заголовке соединения (4,0 кг).
Получение 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина.
Раствор, содержащий формиат калия (5,0 кг), муравьиную кислоту (3,0 кг) и воду (16,0 кг) добавляли к смеси 6,7-диметокси-4-(4-нитрофенокси)хинолина (4,0 кг), 10% палладия на угле (на 50% увлажненный водой, 0,4 кг) в тетрагидрофуране (40,0 кг), которая была нагрета до приблизительно 60°С. Добавление проводили таким образом, что температура реакционной смеси оставалась приблизительно 60°С. Когда реакцию считали законченной, как определено с использованием ВЖХ-анализа в процессе (<2% остающегося исходного материала, обычно 15 ч), содержимое реактора фильтровали. Фильтрат концентрировали вакуумной перегонкой при приблизительно 35°С до половины его исходного объема, что приводило к осаждению этого продукта. Продукт извлекали фильтрованием, промывали водой (12,0 кг) и сушили в вакууме при приблизительно 50°С с получением указанного в заголовке соединения (3,0 кг).
Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты.
Триэтиламин (8,0 кг) добавляли к охлажденному (приблизительно 4°С) раствору коммерчески доступной циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (2 1, 10,0 кг) в ТГФ (63,0 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 10°С. Раствор перемешивали в течение приблизительно 30 мин и затем добавляли тионилхлорид (9,0 кг), с поддержанием температуры загрузки ниже 10°С. Когда добавление заканчивалось, добавляли раствор 4-фторанилина (9,0 кг) в ТГФ (25,0 кг) при такой скорости, что температура этой загрузки не превышала 10°С. Смесь перемешивали в течение приблизительно 4 ч и затем разбавляли изопропилацетатом (87,0 кг). Этот раствор промывали последовательно водным гидроксидом натрия (2,0 кг, растворенных в 50,0 л воды), водой (40,0 л) и водным хлоридом натрия (10,0 кг, растворенных в 40,0 л воды). Органический слой концентрировали вакуумной перегонкой с последующим добавлением гептана, что приводило к осаждению твердого вещества. Это твердое вещество извлекали центрифугированием и затем сушили при приблизительно 35°С в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (10,0 кг).
Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорида.
Оксалилхлорид (1,0 кг) добавляли к раствору 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты (2,0 кг) в смеси ТГФ (11 кг) и Ν,Ν-диметилформамида (ДМФ; 0,02 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 30°С. Этот раствор использовали в следующей стадии без дополнительной обработки.
Получение ^(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамида.
Раствор из предыдущей стадии, содержащий 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорид, добавляли к смеси 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (3,0 кг) и карбоната калия (4,0 кг) в ТГФ (27,0 кг) и воде (13,0 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 30°С. Когда реакция заканчивалась (обычно за 10 мин), добавляли воду (74,0 кг). Смесь перемешивали при 15-30°С в течение приблизительно 10 ч, что приводило к осаждению этого продукта. Продукт извлекали фильтрованием, промывали предварительно приготовленным раствором ТГФ (11,0 кг) и водой (24,0 кг) и сушили при приблизительно 65°С в вакууме в течение приблизительно 12 ч с получением указанного в заголовке соединения (свободного основание, 5,0 кг).
’Н-ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): δ 10,2 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 7,8 (м, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,5 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 6,4 (с, 1Н), 4,0 (д, 6Н), 1,5 (с, 4Н),
ЖХ/МС: М+Н=502.
Получение (Ь)-малатной соли ^4(-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида.
Раствор Ь-яблочной кислоты (2,0 кг) в воде (2,0 кг) добавляли к раствору свободного основания [4- 7 029585
(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амида циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (1-5, 5,0 кг) в этаноле, поддерживая температуру загрузки при приблизительно 25°С. Затем добавляли уголь (0,5 кг) и тиол-диоксид кремния (0,1 кг) и полученную смесь нагревали до температуры приблизительно 78°С и в этот момент добавляли воду (6,0 кг). Затем реакционную смесь фильтровали с последующим добавлением изопропанола (38,0 кг) и давали ей остыть до приблизительно 25°С. Продукт извлекали фильтрованием, промывали изопропанолом (20,0 кг) и сушили при приблизительно 65°С с получением указанного в заголовке соединения (5,0 кг).
Пример 1В.
Получение :Ы-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамида и его (Ь)-малатной соли.
Другой синтетический способ, который использовали для получения (Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и его (Ь)малатной соли, изображен на схеме 2.
Реактор загружали последовательно 6,7-диметоксихинолин-4-олом (47,0 кг) и ацетонитрилом (318,8 кг). Полученную смесь нагревали до приблизительно 60°С и добавляли оксихлорид фосфора (РОС13, 130,6 кг). После добавления РОС13 температуру этой реакционной смеси повышали до приблизительно 77°С. Реакцию считали завершенной (приблизительно 13 ч), когда оставалось <3% исходного материала (согласно анализу высокоэффективной жидкостной хроматографией [НРЬС] в процессе). Эту реакционную смесь охлаждали до приблизительно 2-7°С и затем гасили с использованием охлажденного раствора дихлорметана (ДХМ, 482,8 кг), 26% ΝΗ4ΟΗ (251,3 кг) и воды (900 л). Полученную смесь нагревали до приблизительно 20-25°С, и фазы разделяли. Органическую фазу фильтровали через слой ΆΥ Ьуйо 8ирегсе1 ΝΡ (целит; 5,4 кг) и этот фильтрующий слой промывали ДХМ (118,9 кг). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (282,9 кг) и смешивали с водой (120 л). Эти фазы разделяли и органическую фазу концентрировали вакуумной перегонкой с удалением растворителя (приблизительно 95 л оставшегося объема). ДХМ (686,5 кг) загружали в реактор, содержащий органическую фазу, и концентрировали вакуумной перегонкой с удалением растворителя (приблизительно 90 л оставшегося объема). Затем загружали метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ, 226,0 кг) и температуру этой смеси корректировали с -20 до -25°С и поддерживали в течение 2,5 ч, что приводило к твердому осадку, который затем отфильтровывали и промывали н-гептаном (92,0 кг), и сушили на фильтре при приблизительно 25°С в атмосфере азота с получением указанного в заголовке соединения (35,6 кг).
Получение 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина.
4-Аминофенол (24,4 кг), растворенный в Ν,Ν-диметилацетамиде (ΌΜΑ, 184,3 кг), загружали в реактор, содержащий 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (35,3 кг), натрий-трет-бутоксид (21,4 кг) и ΌΜΑ (167,2 кг) при 20-25°С. Затем эту смесь нагревали до 100-105°С в течение приблизительно 13 ч. После завершения реакции, определяемого с использованием ВЖХ-анализа в процессе (<2% оставшегося исходного материала), содержимое реактора охлаждали при 15-20°С и загружали воду (предварительно охлажден- 8 029585
ную, 2-7°С, 587 л) при скорости, достаточной для поддержания температуры 15-30°С. Полученный осадок твердого вещества отфильтровывали, промывали смесью воды (47 л) и ДМА (89,1 кг) и, наконец, водой (214 л). Затем этот фильтровальный осадок сушили при приблизительно 25°С на фильтре с получением неочищенного 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (59,4 кг сырой массы, 41,6 кг сухой массы, рассчитанной на ЬОО). Неочищенный 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламин нагревали в колбе с обратным холодильником (приблизительно 75°С) в смеси с тетрагидрофураном (ТГФ, 211,4 кг) и ДМА (108,8 кг) в течение приблизительно 1 ч и затем охлаждали до 0-5°С и подвергали старению в течение приблизительно 1 ч, после чего твердое вещество фильтровали, промывали ТГФ (147,6 кг) и сушили на фильтре в вакууме при приблизительно 25°С с получением 4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фениламина (34,0 кг).
Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты.
Триэтиламин (19,5 кг) добавляли к охлажденному (приблизительно 5°С) раствору циклопропан-1,1дикарбоновой кислоты (24,7 кг) в ТГФ (89,6 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 5°С. Раствор перемешивали в течение приблизительно 1,3 ч и затем добавляли тионилхлорид (23,1 кг), поддерживая температуру загрузки ниже 10°С. После завершения добавления этот раствор перемешивали в течение приблизительно 4 ч, поддерживая температуру ниже 10°С. Затем добавляли раствор 4фторанилина (18,0 кг) в ТГФ (33,1 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 10°С. Эту смесь перемешивали в течение приблизительно 10 ч, после чего эту реакция считали завершенной. Затем эту реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом (218,1 кг). Этот раствор промывали последовательно водным гидроксидом натрия (10,4 кг, 50% растворенным в 119 л воды), дополнительно разбавляли водой (415 л), затем водой (100 л) и, наконец, водным раствором хлорида натрия (20,0 кг, растворенным в 100 л воды). Органический раствор концентрировали вакуумной перегонкой (оставшийся объем 100 л) ниже 40°С с последующим добавлением н-гептана (171,4 кг), что приводило к осаждению твердого вещества. Это твердое вещество извлекали фильтрованием и промывали н-гептаном (102,4 кг) с получением сырой неочищенной 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты (29,0 кг). Неочищенную, 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропановую кислоту растворяли в метаноле (139,7 кг) при приблизительно 25°С с последующим добавлением воды (320 л), что приводило к суспензии, которую извлекали фильтрованием, промывали последовательно водой (20 л) и н-гептаном (103,1 кг) и затем сушили на фильтре при приблизительно 25°С в атмосфере азота с получением указанного в заголовке соединения (25,4 кг).
Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорида.
Оксалилхлорид (12,6 кг) добавляли к раствору 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропановой кислоты (22,8 кг) в смеси ТГФ (96,1 кг) и Ν,Ν-диметилформамида (ДМФ; 0,23 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 25°С. Этот раствор использовали в следующей стадии без дополнительной обработки.
Получение [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амида циклопропан-1,1 дикарбоновой кислоты.
Раствор из предыдущей стадии, содержащий 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорид, добавляли к смеси соединения 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (23,5 кг) и карбоната калия (31,9 кг) в ТГФ (245,7 кг) и воде (116 л) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 30°С. После завершения этой реакции (приблизительно за 20 мин) добавляли воду (653 л). Эту смесь перемешивали при 20-25°С в течение приблизительно 10 ч, что приводило к осаждению этого продукта. Этот продукт извлекали фильтрованием, промывали предварительно приготовленным раствором ТГФ (68,6 кг) и водой (256 л) и сушили сначала на фильтре в атмосфере азота при приблизительно 25°С и затем при приблизительно 45°С в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (41,0 кг, 38,1 кг, как рассчитано на основе ЬОО).
Получение (Ь)-малатной соли [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амида циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты.
[4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амид циклопропан-1,1дикарбоновой кислоты (1-5; 13,3 кг), Ь-яблочную кислоту (4,96 кг), метилэтилкетон (МЭК; 188,6 кг) и воду (37,3 кг) загружали в реактор и эту смесь нагревали с обратным холодильником (приблизительно 74°С) в течение приблизительно 2 ч. Температуру реактора уменьшали до 50-55°С и содержимое реактора фильтровали. Эти последовательные стадии, описанные выше, повторяли еще два раза, начиная со сходных количеств (1-5, 13,3 кг), Ь-яблочной кислоты (4,96 кг), МЭК (198,6 кг) и воды (37,2 кг). Объединенный фильтрат сушили азеотропно при атмосферном давлении с использованием МЭК (1133,2 кг) (приблизительный оставшийся объем 711 л; КР<0,5% м/м) при приблизительно 74°С. Температуру содержимого реактора уменьшали до 20-25°С и поддерживали в течение приблизительно 4 ч, что приводило к твердому осадку, который отфильтровывали, промывали МЭК (448 кг) и сушили в вакууме при 50°. Предыдущее раскрытие изобретения было описано подробно посредством иллюстрации и примеров для целей ясности и понимания. Настоящее изобретение было описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты и способы осуществления. Однако должно быть понятно, что могут быть произведены многочисленные вариации и модификации без отклонения от идеи и объема данного изо- 9 029585
бретения. Квалифицированному в данной области специалисту будет очевидно, что изменения и модификации могут быть применены на практике в пределах объема прилагаемой формулы изобретения. Таким образом, должно быть понятно, что представленное выше описание предназначено для иллюстрации и не является ограничивающим.
Таким образом, объем настоящего изобретения не должен определяться ссылкой на представленное выше описание, а должен вместо этого определяться ссылкой на следующую прилагаемую формулу изобретения, вместе с полным объемом эквивалентов, на которые эта
Claims (14)
- формула изобретения дает право.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения И-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-И'-(4фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамидавключающий стадии:(а) взаимодействиес 4-аминофенолом с образованиеми(Ь) взаимодействие
- 2. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию полученияизс|Ай
- 3. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию полученияноАйΌ-,из
- 4. Способ по п.3, в котором салилхлоридом.с|Айо о"а,нополучают взаимодействиеми.с окноАон
- 5. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию взаимодействия о о с 4ф "АЪ,фторанилином для получения г .
- 6. Способ получения И-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-И'-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида- 10 029585ноА"о о'и,включающий стадии:ноАона) взаимодействие О О с 4-фторанилином для полученияЬ) получениес) получениеά) взаимодействиеие) взаимодействиес|А"о ос 4-аминофенолом с образованием'П,с|Айполучают взаимодействием
- 7. Способ получения по п.6, в которомίΥο,г с оксалилхлоридом.
- 8. Способ получения (Ь)-малата Ы-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-Ы'-(4фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамидавключающий стадии:а) взаимодействиес 4-аминофенолом с образованиемЬ) взаимодействиес) взаимодействиеис (Ь)-.оксиянтарной кислотой.С1О. А
- 9. Способ по п.8, дополнительно включающий стадию получения 0 Ν из 0- 11 029585
- 10. Способ по п.8, дополнительно включающий стадию получениян°Ай'ГГТХиз„с . . “Лж
- 11. Способ по п.10, в котором г получают взаимодействием нсалилхлоридом.онАон
- 12. Способ по п.8, дополнительно включающий стадию взаимодействия о о с 4АУтхфторанилином для получения г ·
- 13. Способ получения (Ь)-малата К-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-К-(4фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамидас ок-включающий стадии:НОЧХ ΌΗА“ Η0ΛΒηа) взаимодействие О О с 4-фторанилином для получения р >ειΑΥ ноЛй'Ь) получениес) получениео об) взаимодействиес 4-аминофенолом с образованиеме) взаимодействиес
- 14. Способ по п.13, в котором оксалилхлоридом.С1Жί) взаимодействиес (Ь)-оксиянтарной кислотой.Η°Ύ~ О О <хг5к,получают взаимодействием г с
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23238209P | 2009-08-07 | 2009-08-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201500300A1 EA201500300A1 (ru) | 2015-10-30 |
EA029585B1 true EA029585B1 (ru) | 2018-04-30 |
Family
ID=42668075
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201270247A EA024563B1 (ru) | 2009-08-07 | 2010-08-06 | Применение с-мет-модуляторов в комбинированной терапии рака |
EA201500300A EA029585B1 (ru) | 2009-08-07 | 2010-08-06 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ c-Met-МОДУЛЯТОРОВ |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201270247A EA024563B1 (ru) | 2009-08-07 | 2010-08-06 | Применение с-мет-модуляторов в комбинированной терапии рака |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20120282179A1 (ru) |
EP (1) | EP2461810A1 (ru) |
JP (3) | JP5933435B2 (ru) |
KR (2) | KR101954322B1 (ru) |
CN (2) | CN102647985A (ru) |
AU (2) | AU2010279234B2 (ru) |
BR (1) | BR112012002759A2 (ru) |
CA (2) | CA3002945C (ru) |
EA (2) | EA024563B1 (ru) |
GE (2) | GEP20156310B (ru) |
HK (1) | HK1246291A1 (ru) |
IL (2) | IL217889A (ru) |
MX (2) | MX2012001654A (ru) |
NZ (2) | NZ624643A (ru) |
UA (2) | UA108618C2 (ru) |
WO (1) | WO2011017639A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201200842B (ru) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2392564T3 (da) | 2003-09-26 | 2014-01-13 | Exelixis Inc | c-Met-modulatorer og anvendelsesfremgangsmåder |
AU2009303602B2 (en) | 2008-10-14 | 2012-06-14 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Compounds and methods of use |
SG173014A1 (en) | 2009-01-16 | 2011-08-29 | Exelixis Inc | Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl)-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer |
EP2408300B1 (en) | 2009-03-21 | 2016-05-11 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
CN106420743A (zh) * | 2010-07-16 | 2017-02-22 | 埃克塞里艾克西斯公司 | C‑met调节剂药物组合物 |
WO2012044572A1 (en) | 2010-09-27 | 2012-04-05 | Exelixis, Inc. | Dual inhibitors of met and vegf for the treatment of castration- resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases |
BR112013020362A2 (pt) | 2011-02-10 | 2018-05-29 | Exelixis Inc | processos para a preparação de compostos de quinolina, compostos e combinações farmacêuticas que os contem |
US20120252840A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-04 | Exelixis, Inc. | Method of Treating Cancer |
KR20140025496A (ko) * | 2011-05-02 | 2014-03-04 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 암 및 뼈 암 통증의 치료방법 |
CN102408411B (zh) * | 2011-09-19 | 2014-10-22 | 北京康辰药业股份有限公司 | 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用 |
BR112014006702A2 (pt) | 2011-09-22 | 2017-06-13 | Exelixis Inc | método para tratar osteoporose |
CA2852771C (en) | 2011-10-20 | 2019-11-26 | Exelixis, Inc. | Process for preparing quinoline derivatives |
TW201818937A (zh) * | 2011-11-08 | 2018-06-01 | 美商艾克塞里克斯公司 | 治療癌症之方法 |
JP2015515988A (ja) | 2012-05-02 | 2015-06-04 | エクセリクシス, インク. | 溶骨性骨転移を治療するためのmet−vegf二重調節剤 |
CN103664776B (zh) * | 2012-09-26 | 2016-05-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法 |
SI3023415T1 (en) | 2012-10-02 | 2018-01-31 | Gilead Sciences, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
BR112015020650A2 (pt) | 2013-02-27 | 2017-07-18 | Epitherapeutics Aps | inibidores de histona demetilases |
MX366003B (es) | 2013-03-15 | 2019-06-24 | Exelixis Inc | Metabolitos de n-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-n' -(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida. |
US11564915B2 (en) | 2013-04-04 | 2023-01-31 | Exelixis, Inc. | Cabozantinib dosage form and use in the treatment of cancer |
KR20150138268A (ko) * | 2013-04-04 | 2015-12-09 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 암을 치료하기 위한 약물 병용요법 |
CN103664778B (zh) * | 2013-11-27 | 2017-04-05 | 苏州摩尔医药有限公司 | 一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法 |
MX2021001583A (es) | 2014-02-14 | 2023-02-08 | Exelixis Inc | Formas sólidas cristalinas de n-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi ] fenil}-n'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida, procesos para elaboración y métodos de uso. |
US10159666B2 (en) | 2014-03-17 | 2018-12-25 | Exelixis, Inc. | Dosing of cabozantinib formulations |
EP3126345A1 (en) | 2014-03-31 | 2017-02-08 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of histone demethylases |
CN104788372B (zh) * | 2014-07-25 | 2018-01-30 | 上海圣考医药科技有限公司 | 一种氘代卡博替尼衍生物、其制备方法、应用及其中间体 |
CN106715397B (zh) | 2014-07-31 | 2021-07-23 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 制备氟-18标记的卡博替尼及其类似物的方法 |
EP3177311A1 (en) | 2014-08-05 | 2017-06-14 | Exelixis, Inc. | Drug combinations to treat multiple myeloma |
EA201790154A1 (ru) | 2014-08-27 | 2017-08-31 | Джилид Сайэнс, Инк. | Соединения и способы для ингибирования гистоновых деметилаз |
CN105747477B (zh) * | 2016-02-25 | 2017-10-24 | 吴栢涛 | 一种反重力双肩背包 |
EP3442531A1 (en) | 2016-04-15 | 2019-02-20 | Exelixis, Inc. | Method of treating renal cell carcinoma using n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy) phenyl)-n'-(4-fluoropheny)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, (2s)-hydroxybutanedioate |
CN106831707B (zh) * | 2016-12-28 | 2019-09-20 | 杭州市西溪医院 | 作为c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途 |
MA48776A (fr) | 2017-05-26 | 2020-04-08 | Exelixis Inc | Formes solides cristallines de sels de n-{4-[(6,7-diméthoxyquinolin-4-yl) oxy]phényl}-n'-(4-fluorphényl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, procédés de préparation et d'utilisation |
US11673897B2 (en) | 2018-01-26 | 2023-06-13 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
CR20230287A (es) | 2018-01-26 | 2023-07-26 | Exelixis Inc | COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEPENDIENTES DE CINASAS (Divisional 2020-358) |
CR20200355A (es) | 2018-01-26 | 2021-02-22 | Exelixis Inc | Compuestos para el tratamiento de trastornos dependientes de cinasas |
CN109988110B (zh) * | 2019-01-22 | 2022-07-01 | 威海海洋生物医药产业技术研究院有限公司 | 4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物、合成该化合物的中间体及其制备方法和用途 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005030140A2 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
Family Cites Families (190)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
GB2160201B (en) | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
JPS646261A (en) | 1987-03-31 | 1989-01-10 | Nisshin Flour Milling Co | 4-thioquinazoline derivative, its production and antiulcer agent containing said derivative as active component |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US5034393A (en) | 1989-07-27 | 1991-07-23 | Dowelanco | Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5238951A (en) | 1991-02-01 | 1993-08-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Heterocyclic amido prostaglandin analogs |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US6498144B1 (en) | 1993-10-18 | 2002-12-24 | North Shore - Long Island Jewish Research Institute | Use of scatter factor to enhance angiogenesis |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (ru) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
MX9709867A (es) | 1995-06-07 | 1998-03-31 | Pfizer | Derivados de pirimidina condensados con un anillo heterociclico, composiciones que contienen los mismos, y uso de los mismos. |
US5650415A (en) | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Sugen, Inc. | Quinoline compounds |
WO1996040648A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Sugen, Inc. | Quinazolines and pharmaceutical compositions |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
US6143764A (en) | 1995-11-07 | 2000-11-07 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
NZ325248A (en) | 1995-12-23 | 1999-09-29 | Pfizer Res & Dev | Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy |
IL125686A (en) | 1996-02-13 | 2002-11-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE69709319T2 (de) | 1996-03-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | 4-anilinochinazolin derivate |
WO1997034876A1 (en) | 1996-03-15 | 1997-09-25 | Zeneca Limited | Cinnoline derivatives and use as medicine |
US6107300A (en) | 1996-03-27 | 2000-08-22 | Dupont Pharmaceuticals | Arylamino fused pyrimidines |
DE69710712T3 (de) | 1996-04-12 | 2010-12-23 | Warner-Lambert Co. Llc | Umkehrbare inhibitoren von tyrosin kinasen |
EP0912559B1 (en) | 1996-07-13 | 2002-11-06 | Glaxo Group Limited | Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
JP2001500890A (ja) | 1996-09-25 | 2001-01-23 | ゼネカ リミテッド | Vegfのような成長因子の作用を阻害するキノリン誘導体 |
CA2239227C (en) | 1996-10-01 | 2007-10-30 | Kenji Matsuno | Nitrogen-containing heterocyclic compounds |
GB9700504D0 (en) | 1997-01-11 | 1997-02-26 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
UA73073C2 (ru) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Замещенные 3-циан хинолины |
WO1998047873A1 (fr) | 1997-04-18 | 1998-10-29 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Procede de production de derives de quinolone |
US6482836B1 (en) | 1997-04-22 | 2002-11-19 | Charles Huang | CRF antagonistic quino- and quinazolines |
GB9708917D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
DE69838172T2 (de) | 1997-08-22 | 2008-04-10 | Astrazeneca Ab | Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer |
RS49779B (sr) | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze |
AU4317399A (en) | 1998-05-28 | 1999-12-13 | Parker Hughes Institute | Quinazolines for treating brain tumor |
EP1107964B8 (en) | 1998-08-11 | 2010-04-07 | Novartis AG | Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity |
CA2342503A1 (en) | 1998-08-21 | 2000-03-02 | Parker Hughes Institute | Quinazoline derivatives |
US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
CA2343284C (en) | 1998-09-10 | 2008-11-18 | Ipr-Institute For Pharmaceutical Research Ag | Topical application products |
AU763669B2 (en) | 1998-09-29 | 2003-07-31 | Wyeth Holdings Corporation | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors |
US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
WO2000020402A1 (en) | 1998-10-01 | 2000-04-13 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
IL142359A0 (en) | 1998-10-08 | 2002-03-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US6344455B1 (en) | 1998-11-19 | 2002-02-05 | Warner-Lambert Company | N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, and irreversible inhibitor of tyrosine kinases |
NZ513006A (en) | 1999-01-22 | 2003-10-31 | Kirin Brewery | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives |
KR20080015482A (ko) | 1999-02-10 | 2008-02-19 | 아스트라제네카 아베 | 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
GB9904103D0 (en) | 1999-02-24 | 1999-04-14 | Zeneca Ltd | Quinoline derivatives |
US6080747A (en) | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
DE19911509A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6258820B1 (en) | 1999-03-19 | 2001-07-10 | Parker Hughes Institute | Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines |
AU3630100A (en) | 1999-03-19 | 2000-10-09 | Parker Hughes Institute | Quinazoline formulations and therapeutic use thereof |
RS49836B (sr) | 1999-03-31 | 2008-08-07 | Pfizer Products Inc., | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
GB9910577D0 (en) | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9910580D0 (en) | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6126917A (en) | 1999-06-01 | 2000-10-03 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography |
EE04748B1 (et) | 1999-06-21 | 2006-12-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bitsüklilised heterotsüklilised ühendid, neid ühendeid sisaldavad ravimid, nende kasutamine ja meetodid nende valmistamiseks |
WO2001021596A1 (en) | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals |
GB9922171D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6759410B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-07-06 | Smithline Beecham Corporation | 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors |
AU4903201A (en) | 1999-11-30 | 2001-07-03 | Parker Hughes Institute | Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation |
US20020002169A1 (en) | 1999-12-08 | 2002-01-03 | Griffin John H. | Protein kinase inhibitors |
EP1243582A4 (en) | 1999-12-24 | 2003-06-04 | Kirin Brewery | CHINOLINE AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICATIONS CONTAINING THEM |
US6525046B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-02-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
WO2001055116A2 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors |
US6664390B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-12-16 | Warner-Lambert Company Llc | Method for the simplified production of (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazoline-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazoline-4-yl]-amine |
IL151045A0 (en) | 2000-02-07 | 2003-04-10 | Abbott Gmbh & Co Kg | 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
HUP0300547A2 (hu) | 2000-03-13 | 2003-07-28 | American Cyanamid Co. | Ciano-kinolin vegyületek alkalmazása vastagbél polipok kezelésére és gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
US6521618B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-02-18 | Wyeth | 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors |
US6608048B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-08-19 | Wyeth Holdings | Tricyclic protein kinase inhibitors |
US6627634B2 (en) | 2000-04-08 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
UA73993C2 (ru) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хиназолиновые производные для лечения опухолей и фармацевтическая композиция |
DZ3407A1 (ru) | 2000-06-22 | 2001-12-27 | Pfizer Prod Inc | |
EP1174118A1 (de) | 2000-06-28 | 2002-01-23 | Cognis France S.A. | Verwendung von Inulinen und Inulinderivaten |
HUP0301236A2 (hu) | 2000-06-28 | 2003-10-28 | Astrazeneca Ab, | Szubsztituált kinazolinszármazékok és felhasználásuk inhibitorokként |
FR2811658B1 (fr) | 2000-07-17 | 2004-07-02 | Cfpi Nufarm | Reacteur biologique a lit fixe immerge et procede de traitement d'effluents liquides |
CA2417500C (en) | 2000-07-28 | 2008-11-18 | Georgetown University Medical Center | Erbb-2 selective small molecule kinase inhibitors |
KR20080027400A (ko) | 2000-08-21 | 2008-03-26 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
US6740651B2 (en) | 2000-08-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
US6617329B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines and their use as medicaments |
US6653305B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
DE10042058A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6656946B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
US6403580B1 (en) | 2000-08-26 | 2002-06-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
EP1326859A1 (en) | 2000-10-13 | 2003-07-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity |
AU2001292137A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-04-22 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
EP1415987B1 (en) | 2000-10-20 | 2007-02-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents |
JP2004512335A (ja) | 2000-10-25 | 2004-04-22 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
EP1340748B1 (en) | 2000-11-02 | 2008-01-16 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Quinazoline derivatives and drugs |
WO2002044166A1 (en) | 2000-11-02 | 2002-06-06 | Astrazeneca Ab | Substituted quinolines as antitumor agents |
JP2004517059A (ja) | 2000-11-02 | 2004-06-10 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗腫瘍剤用の4−置換キノリン類 |
US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US6900220B2 (en) | 2001-01-02 | 2005-05-31 | Syntex (U.S.A.) Llc | Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists |
JP4307843B2 (ja) | 2001-04-19 | 2009-08-05 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
DK1382604T3 (da) | 2001-04-27 | 2006-04-18 | Kirin Brewery | Quinolinderivater med en azolylgruppe og quinazolinderivater |
SE0101675D0 (sv) | 2001-05-11 | 2001-05-11 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
WO2002092577A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
WO2002092579A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | 4-anilinoquinazoline derivatives |
WO2002092578A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US6734303B2 (en) | 2001-05-18 | 2004-05-11 | Pfizer Inc. | Process for the production of quinazolines |
DE10125432A1 (de) | 2001-05-25 | 2002-11-28 | Bayer Ag | Substituierte Benzoylketone |
WO2003000188A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinazolines and uses thereof |
CN100415720C (zh) | 2001-06-22 | 2008-09-03 | 麒麟医药株式会社 | 喹啉衍生物和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物 |
KR100397792B1 (ko) | 2001-06-28 | 2003-09-13 | 한국과학기술연구원 | 4-(페닐아미노)-[1,4]디옥사노[2,3-g]퀴나졸린 유도체 및그의 제조방법 |
GB0118752D0 (en) | 2001-08-01 | 2001-09-26 | Pfizer Ltd | Process for the production of quinazolines |
US7229774B2 (en) | 2001-08-02 | 2007-06-12 | Regents Of The University Of Michigan | Expression profile of prostate cancer |
US20030066060A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Ford Richard L. | Cross profile guided optimization of program execution |
WO2003033472A1 (fr) | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Derives de quinoline ou de quinazoline inhibant l'autophosphorylation de recepteurs du facteur de croissance des fibroblastes |
WO2003037252A2 (en) | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
GB0126433D0 (en) | 2001-11-03 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Compounds |
GB0128108D0 (en) | 2001-11-23 | 2002-01-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
US6821988B2 (en) | 2001-11-27 | 2004-11-23 | Wyeth Holdings Corporation | 3-cyanoquinolines as inhibitors of EGF-R and HER2 kinases |
WO2003047584A1 (en) | 2001-12-05 | 2003-06-12 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives |
AU2002347336A1 (en) | 2001-12-05 | 2003-06-17 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives |
GB0129099D0 (en) | 2001-12-05 | 2002-01-23 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
HUP0501069A2 (en) | 2001-12-12 | 2006-06-28 | Pfizer Prod Inc | Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
KR20040065259A (ko) | 2001-12-12 | 2004-07-21 | 화이자 프로덕츠 인크. | E-2-메톡시-n-(3-(4-(3-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일)-알릴)-아세트아미드의 염 형태, 그의제조 방법 및 그의 암 치료에 있어서의 용도 |
WO2003055866A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents |
TW200301123A (en) | 2001-12-21 | 2003-07-01 | Astrazeneca Uk Ltd | New use |
SI1463506T1 (sl) | 2001-12-24 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | Substituirani kinazolinski derivati kot inhibitorji kinaz Aurora |
WO2003064431A2 (en) | 2002-01-29 | 2003-08-07 | Glaxo Group Limited | Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
EP2181996A1 (en) | 2002-01-29 | 2010-05-05 | Glaxo Group Limited | Aminopiperidine derivatives |
CA2473572C (en) | 2002-02-01 | 2011-05-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
DE10204462A1 (de) | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
TW200813014A (en) | 2002-03-28 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
DE10217689A1 (de) | 2002-04-19 | 2003-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP1535910A4 (en) | 2002-05-01 | 2007-03-14 | Kirin Brewery | CHINOLINE DERIVATIVES AND CHINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING AUTOPHOSPHORILATION OF THE MACROPHAGE COLONY STIMULATING FACTOR RECEPTOR |
US7323479B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
EP2277867B1 (en) | 2002-07-15 | 2012-12-05 | Symphony Evolution, Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating cancer |
GB0219746D0 (en) | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Inst Of Ex Botany Ascr | Azapurine derivatives |
JPWO2004018430A1 (ja) | 2002-08-23 | 2005-12-08 | 麒麟麦酒株式会社 | TGFβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物 |
US7419984B2 (en) | 2002-10-17 | 2008-09-02 | Cell Therapeutics, Inc. | Pyrimidines and uses thereof |
WO2004035572A1 (ja) | 2002-10-21 | 2004-04-29 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | N−{2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]フェニル}−n’−(5−メチル−3−イソキサゾリル)ウレアの塩の結晶形 |
AU2003280599A1 (en) | 2002-10-29 | 2004-05-25 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | QUINOLINE DERIVATIVES AND QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING AUTOPHOSPHORYLATION OF Flt3 AND MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME |
KR101089462B1 (ko) | 2002-11-04 | 2011-12-07 | 아스트라제네카 아베 | Src 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
MXPA05006123A (es) | 2002-12-13 | 2005-09-30 | Neurogen Corp | Analogos de quinazolin-4-ilamina 2-sustituida como moduladores de receptores de capsaicina. |
MXPA05006335A (es) | 2002-12-18 | 2005-08-26 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos para el tratamiento del crecimiento celular anormal. |
EP1575591A4 (en) | 2002-12-23 | 2007-09-12 | Ariad Pharma Inc | HETEROCYCLES AND ITS USE |
AU2003292838A1 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-29 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Therapeutic agent for wet age-related macular degeneration |
US7662783B2 (en) * | 2003-02-20 | 2010-02-16 | New York University | CLK-peptide and SLK-peptide |
US8176532B1 (en) | 2003-03-17 | 2012-05-08 | Sprint Communications Company L.P. | Secure access point for scada devices |
KR100559180B1 (ko) | 2003-05-20 | 2006-03-14 | 김민서 | 조건부 거래에 따른 전자결제 방법 및 전자결제 서버 |
WO2005003140A1 (en) | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | 4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridine-5-carboxamides as antiviral agents |
CA2531485C (en) | 2003-07-07 | 2013-03-26 | Merck Patent Gmbh | Malonamide derivatives |
JP4724665B2 (ja) | 2003-11-07 | 2011-07-13 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド | キノリノン化合物を合成する方法 |
WO2005073224A2 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Amgen Inc | Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer |
US7173031B2 (en) | 2004-06-28 | 2007-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
WO2006014325A2 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
AU2005269974A1 (en) * | 2004-07-06 | 2006-02-09 | Angion Biomedica Corporation | Quinazoline modulators of hepatocyte growth factor / c-Met activity for the treatment of cancer |
WO2006108059A1 (en) | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
WO2007062135A2 (en) | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Junji Shiraishi | Computer-aided method for detection of interval changes in successive whole-body bone scans and related computer program product and system |
CA2630884A1 (en) | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-met and uses thereof |
EP2001880A2 (en) | 2006-03-07 | 2008-12-17 | Array Biopharma, Inc. | Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use |
EP2004693B1 (en) * | 2006-03-30 | 2012-06-06 | Novartis AG | Compositions and methods of use for antibodies of c-met |
US20080004273A1 (en) | 2006-05-30 | 2008-01-03 | Stephane Raeppel | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity |
US8217177B2 (en) * | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
ES2375284T3 (es) | 2006-08-23 | 2012-02-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Sal de un derivado de fenoxipiridina, o cristal de la misma, y procedimiento de producción de la misma. |
WO2008076415A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Exelixis, Inc. | Methods of using mek inhibitors |
WO2009096435A1 (ja) * | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 縮合複素環誘導体およびその用途 |
UY31800A (es) | 2008-05-05 | 2009-11-10 | Smithkline Beckman Corp | Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb |
US8445509B2 (en) * | 2008-05-08 | 2013-05-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic derivatives and use thereof |
AR075084A1 (es) | 2008-09-26 | 2011-03-09 | Smithkline Beecham Corp | Metodo de preparacion de quinolinil -oxidifenil - ciclopropanodicarboxamidas e intermediarios correspondientes |
CA2738583A1 (en) | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Ludwig Institute For Cancer Research | Methods for the treatment of cancer |
KR20110084455A (ko) | 2008-11-13 | 2011-07-22 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 퀴놀린 유도체를 제조하는 방법 |
WO2010065838A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Exelixis, Inc. | Methods of preparing quinoline derivatives |
SG173014A1 (en) * | 2009-01-16 | 2011-08-29 | Exelixis Inc | Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl)-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer |
CA2768370A1 (en) | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Exelixis, Inc. | Crystalline forms of n-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]-quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1, 1-dicarboxamide |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
WO2011031840A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Quintiles Transnational Corp. | Methods and compositions for the treatment of receptor tyrosine kinase mediated diseases or disorders |
MX2012010506A (es) | 2010-03-12 | 2012-10-15 | Exelixis Inc | Formas cristalinas hidratadas del n-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[ (3-morfolin-4-ilpropil)oxi]-quinolin-4-il}oxi)fenil]-n'-(4-fluoro fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. |
US20120070368A1 (en) | 2010-04-16 | 2012-03-22 | Exelixis, Inc. | Methods of Using C-Met Modulators |
EP2593091A1 (en) | 2010-07-16 | 2013-05-22 | Exelixis, Inc. | C-met modulator pharmaceutical compositions |
CN106420743A (zh) | 2010-07-16 | 2017-02-22 | 埃克塞里艾克西斯公司 | C‑met调节剂药物组合物 |
EP2643001A4 (en) | 2010-11-22 | 2014-02-19 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | METHOD OF TREATING CANCER |
US20120252840A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-04 | Exelixis, Inc. | Method of Treating Cancer |
TW201818937A (zh) | 2011-11-08 | 2018-06-01 | 美商艾克塞里克斯公司 | 治療癌症之方法 |
JP2015515988A (ja) | 2012-05-02 | 2015-06-04 | エクセリクシス, インク. | 溶骨性骨転移を治療するためのmet−vegf二重調節剤 |
CN114129566A (zh) | 2012-09-07 | 2022-03-04 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 用于治疗肺腺癌的met、vegfr和ret的抑制剂 |
KR20150138268A (ko) | 2013-04-04 | 2015-12-09 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 암을 치료하기 위한 약물 병용요법 |
US10159666B2 (en) | 2014-03-17 | 2018-12-25 | Exelixis, Inc. | Dosing of cabozantinib formulations |
EP3177311A1 (en) | 2014-08-05 | 2017-06-14 | Exelixis, Inc. | Drug combinations to treat multiple myeloma |
-
2010
- 2010-06-08 UA UAA201202681A patent/UA108618C2/ru unknown
- 2010-08-06 CA CA3002945A patent/CA3002945C/en active Active
- 2010-08-06 MX MX2012001654A patent/MX2012001654A/es active IP Right Grant
- 2010-08-06 NZ NZ624643A patent/NZ624643A/en unknown
- 2010-08-06 EA EA201270247A patent/EA024563B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-08-06 EP EP10742985A patent/EP2461810A1/en active Pending
- 2010-08-06 CN CN2010800456777A patent/CN102647985A/zh active Pending
- 2010-08-06 WO PCT/US2010/044749 patent/WO2011017639A1/en active Application Filing
- 2010-08-06 GE GEAP201012615A patent/GEP20156310B/en unknown
- 2010-08-06 GE GEAP201013323A patent/GEP201606521B/en unknown
- 2010-08-06 EA EA201500300A patent/EA029585B1/ru unknown
- 2010-08-06 US US13/389,266 patent/US20120282179A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-06 KR KR1020177020220A patent/KR101954322B1/ko active IP Right Grant
- 2010-08-06 BR BR112012002759A patent/BR112012002759A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-08-06 MX MX2015004241A patent/MX356176B/es unknown
- 2010-08-06 AU AU2010279234A patent/AU2010279234B2/en active Active
- 2010-08-06 JP JP2012523982A patent/JP5933435B2/ja active Active
- 2010-08-06 NZ NZ598055A patent/NZ598055A/en unknown
- 2010-08-06 CA CA2770100A patent/CA2770100C/en active Active
- 2010-08-06 CN CN201710692954.7A patent/CN107325048A/zh active Pending
- 2010-08-06 KR KR1020127006111A patent/KR101761380B1/ko active IP Right Grant
- 2010-08-06 UA UAA201500408A patent/UA119316C2/uk unknown
-
2012
- 2012-02-02 IL IL217889A patent/IL217889A/en active IP Right Grant
- 2012-02-03 ZA ZA2012/00842A patent/ZA201200842B/en unknown
-
2015
- 2015-04-29 US US14/699,683 patent/US20160000772A1/en not_active Abandoned
- 2015-05-17 IL IL238849A patent/IL238849A/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-03-09 JP JP2016045205A patent/JP6317775B2/ja active Active
-
2017
- 2017-01-16 AU AU2017200269A patent/AU2017200269B2/en active Active
- 2017-02-10 JP JP2017022961A patent/JP2017082007A/ja active Pending
-
2018
- 2018-05-07 HK HK18105820.5A patent/HK1246291A1/zh unknown
-
2019
- 2019-01-18 US US16/251,617 patent/US10736886B2/en active Active
-
2020
- 2020-07-02 US US16/919,562 patent/US11433064B2/en active Active
-
2022
- 2022-07-26 US US17/873,918 patent/US20230181559A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005030140A2 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA029585B1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ c-Met-МОДУЛЯТОРОВ | |
US11091439B2 (en) | Malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer | |
TW201706249A (zh) | 製造喹啉化合物之方法及包含該化合物之醫藥組合物 |