EA029585B1

EA029585B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ c-Met-МОДУЛЯТОРОВ

Info

Publication number: EA029585B1
Application number: EA201500300A
Authority: EA
Inventors: Дана Т. Афтаб; Томас Мюллер; Аарон Вейцман; Джеймс Холланд
Original assignee: Экселиксис, Инк.
Priority date: 2009-08-07
Filing date: 2010-08-06
Publication date: 2018-04-30
Also published as: CA2770100C; US10736886B2; EA201500300A1; WO2011017639A1; KR20120059540A; KR101761380B1; IL217889A; AU2010279234A1; CN102647985A; AU2017200269B2; US11433064B2; KR20170087966A; CN107325048A; IL238849A0; US20200330451A1; JP5933435B2; US20190151302A1; UA108618C2; US20120282179A1; UA119316C2

Abstract

Рассмотрены способы получения c-Met-модуляторов и, конкретно, N-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и/или его (L)-малатной соли, которые могут быть применимы для модуляции различных клеточных активностей и для лечения различных заболеваний, представленных в этом описании.

Description

изобретение относится к способам получения с-Ме1-модуляторов и, конкретно, Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и/или его (Ь)малатной соли, которые могут быть применимы для модуляции различных клеточных активностей и для лечения различных заболеваний, рассмотренных в этом описании.

Уровень техники

Традиционно, существенные улучшения в лечении рака ассоциируются с идентификацией терапевтических агентов, действующих посредством новых механизмов. Одним механизмом, который может быть использован в лечении рака, является модулирование активности протеинкиназы, так как трансдукция сигнала через активацию протеинкиназы является ответственной за многие характеристики опухолевых клеток. Трансдукция сигнала протеинкиназой особенно уместна в случае, например, щитовидной железы, рака желудка, головы и шеи, легкого, молочной железы, предстательной железы и колоректальных раков, а также в росте и пролиферации опухолевых клеток головного мозга.

Протеинкиназы могут быть классифицированы как протеинкиназы рецепторного типа или нерецепторного типа. Тирозинкиназы рецепторного типа включают в себя большое число трансмембранных рецепторов с различной биологической активностью. В отношении подробного обсуждения тирозинкиназ и их лигандов см. Р1о\утап е1 а1., ΌΝ&Ρ 7(6): 334-339, 1994. Поскольку протеинкиназы и их лиганды играют критическую роль в различных клеточных активностях, нарушение регуляции ферментативной активности протеинкиназы может приводить к измененным клеточным активностям, таким как неконтролируемый рост клеток, ассоциированный с раком. Кроме онкологических показаний, измененная передача сигнала киназой принимает участие в многочисленных других патологических заболеваниях, например, иммунологических нарушениях, сердечно-сосудистых заболеваниях, воспалительных заболеваниях и дегенеративных заболеваниях. Таким образом, протеинкиназы являются привлекательными мишенями для обнаружения лекарственных средств с малыми молекулами. Особенно привлекательные мишени для модуляции малых молекул в отношении антиангиогенной и антипролиферативной активности включают в себя тирозинкиназы рецепторного типа Рек с-Ме1 и УЕОРК2.

Киназа с-Ме1 является членом-прототипом подсемейства гетеродимерных рецепторных тирозинкиназ (КТК), которые включают в себя Мек Кои и §еа. Эндогенным лигандом для с-Ме1 является фактор роста гепатоцитов (НОР), сильнодействующий индуктор ангиогенеза. Связывание НОР с с-Ме1 индуцирует активацию этого рецептора посредством автофосфорилирования, приводя к увеличению рецепторзависимой передачи сигнала, который стимулирует рост и инвазию клеток. Было показано, что антиНОР-антитела или антагонисты НОР ингибируют метастазирование опухолей ίη νίνο (см.: Маийк е1 а1. СуЮкте & ОгоМк РасЮг Ке\ае\У5 2002, 13, 41-59). Сверхэкспрессия с-Мек УЕОРК2 и/или Ре1 была продемонстрирована на большом разнообразии типов опухолей, включающих в себя рак молочной железы, ободочной кишки, рак почки, легкого, плоскоклеточный миелоидный лейкоз, гемангиомы, меланомы, астроцитомы и глиобластомы. Белок Ре1 является трансмембранным рецептором с тирозинкиназной активностью. Ре1 является мутированным в большинстве семейных форм медуллярного рака щитовидной железы. Эти мутации активируют киназную функцию Ре1 и превращают его в онкогенный продукт.

Ингибирование трансдукции сигналов ЕОР, УЕОР и эфрина будет предотвращать пролиферацию и ангиогенез клеток, два ключевых клеточных процесса, необходимых для роста и выживания опухоли (Майег А. Эгид Эйс. ТесЬпо1. 2001, 6, 1005-1024). Киназа КОК (как называют рецепторную тирозинкиназу с киназным доменом-инсертом) и П1-4 (Гпъ-подобная тирозинкиназа-4), обе, являются рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов (УЕОР). Ингибирование передачи сигналов ЕОР, УЕОР и эфрина будет предотвращать пролиферацию и ангиогенез клеток, два ключевых клеточных процесса, необходимые для роста и выживания опухоли (МаКег А. Эгид Όίδα ТесЬпо1. 2001, 6, 1005-1024). Рецепторы ЕОР и УЕОР являются желаемыми мишенями для ингибирования малых молекул.

Глиобластома является наиболее агрессивной формой первичной опухоли головного мозга, с встречаемостью 2,3 на 100000 субъектов в год в Соединенных Штатах. Медианное время выживания после установления диагноза равно 12-15 месяцам с существующим стандартом ухода, включающего в себя хирургию с последующей лучевой терапией. Сообщалось, что поражение пути МЕТ потенцирует реакцию ОВМ на гамма-облучение (Ьа1 е1 а1., 2005). Сообщалось также, что экспрессия МЕТ коррелирует с ОВМ-опухолями высокой стадии (Ниоке е1 а1., 1998) и экспрессия НОР и МЕТ коррелирует со злокачественностью (Кооскекроиг е1 а1., 1995; АЬоипабег е1 а1., 2001, ИсЫпокига е1 а1., 2006). Сообщалось также, что глиома, произведенная фактором стволовых клеток, индуцирует ангиогенез в головном мозге. 8СР и УЕОР могут играть дополняющие роли в сильной ангиогенной реакции в ОВМ (§ип е1 а1., 2006).

Таким образом, соединения с малыми молекулами, которые специфически ингибируют, регулируют и/или модулируют трансдукцию сигналов киназ, в частности, включающих в себя Век с-Ме1 и УЕОРК2, описанных выше, являются особенно предпочтительными в качестве средства для лечения или предотвращения состояний, ассоциированных с патологической пролиферацией клеток и ангиогенезом. Одной такой малой молекулой является ^(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид, который имеет химическую структуру:

- 1 029585

Ж.) 2005/030140 описывает синтез ^(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида (примеры 25, 37, 38 и 48) и также описывает терапевтическую активность этой молекулы для ингибирования, регулирования и/или модулирования трансдукции сигналов киназами (А§§ау§, ТаЫе 4, еи!гу 289). Было измерено, что соединение (I) имеет величину 1С₅₀ сМе1 1,3-наномолярную (нМ) и величину 1С₅₀ Ке1 5,2 наномолярную (нМ). Согласно примеру 48 соединение получали в препаративных количествах согласно представленной ниже схеме:

В данном способе требуется нагревание исходных реагентов в герметичной трубке под давлением в течение 18 ч, а также стадия элюирования сырой смеси.

Таким образом, желательным является разработка новых способов получения соединений для лечения заболеваний, которые могут выполняться в промышленных масштабах, являются менее опасными и более экономичными.

Сущность изобретения

Раздел сущности изобретения суммирует только некоторые аспекты этого изобретения и не предназначен для ограничения. Эти аспекты и другие аспекты и варианты осуществления описаны более подробно ниже. Все ссылки, цитируемые в этом описании, включены в качестве ссылки в полном объеме. В случае противоречия между точно выраженным раскрытием описания этого изобретения и ссылками, включенными посредством ссылки, главным будет точно выраженное раскрытие описания изобретения.

Настоящее изобретение относится к способам получения Х-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и (Б)-малата Х-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамида, определенным в данном описании ниже.

В заявленном способе применяют другие реагенты, отличные от реагентов, используемых в примере 48 АО 2005/030140. В настоящем способе 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламин I) получают прямой конденсацией 4-аминофенола Е с 4-хлор-6,7-диметоксихинолином А. Реакция конденсации с целью образования ^(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида осуществлялась с увеличенным количеством исходных веществ, а именно загрузки измерялись в кг, что по меньшей мере в 1000 раз больше по сравнению с уровнем техники, где загрузки измеряются в граммах. Способ согласно настоящему изобретению позволяет избежать нагревания в трубе под давлением, что существенно улучшает как безопасность процесса, так и его макроэкономические показатели. Поскольку нагревание в тубе под давлением в течение периода времени, определенного в примере 48, по существу, не требуется, это позволяет специалисту на практике при осуществлении способа обезопасить себя в процессе нагревания герметических трубок под давлением.

Кроме того, заявленный способ позволяет упростить аппаратурное оформление технологического процесса посредством исключения таких стадий, как промывка остатка для удаления фенола, фильтрации и сушки продукта фильтрации, в отличие от известного способа, в котором требуется хроматография на силикагеле.

Заявитель также обнаружил, что заявленный способ приводит в результате к количественному выходу соединения, т.е. выход более чем в два раза больше по сравнению с известным способом.

- 2 029585

Подробное описание изобретения

Заявленный согласно настоящему изобретению способ описывается общей схемой синтеза, представленной ниже на схеме 2, а также примерами получения.

Аспект (I) этого раскрытия изобретения относится к способу получения Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-К'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида

включающему стадии:

(а) взаимодействие '^{ο Ν} с 4-аминофенолом с образованием

(Ь) взаимодействие с

В одном из вариантов осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает ста-

дию получения

В одном из вариантов осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает стаН г-7 н

^αΑ^Ν

дию получения

и. Ш

из

С1.

^ноА^й

Согласно данному способу

о о

получают взаимодействием ^г с оксалилхлоридом.

- 3 029585

В другом варианте осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает стадию

-А- "ЛЪ,

взаимодействия о о с 4-фторанилином для получения ^Е ·

Аспект (II) этого раскрытия изобретения относится к способу получения К-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида

включающему стадии:

-Α» "Ш,

a) взаимодействие о о с 4-фторанилином для получения ^н;

^с|А^й14 О О

b) получение " ^г

с) получение

ά) взаимодействие ^{ο Ν} с 4-аминофенолом с образованием

е) взаимодействие

А¹

О о

^с|А^к

^Η°Ά

_ о о о о

В указанном выше способе ^г получают взаимодействием ^г с оксалилхлоридом.

Аспект (III) этого раскрытия изобретения относится к способу получения (Ь)-малата К-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида

включающему стадии:

а) взаимодействие

с 4-аминофенолом с образованием

Ь) взаимодействие

и

с) взаимодействие ом с (Ь)-.оксиянтарной кислотой.

В одном из вариантов осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает ста- 4 029585

дию получения ^{0 Ν} из ^{0 Ν}

получения

А⁸

из

ПЦ 5 5 I

получают взаимодействием

^р с ок^онА^он

взаимодействия ⁰⁰ с 4-фторанилином для получения

Согласно данному способу салилхлоридом.

Ац,

Аспект (IV) этого раскрытия изобретения относится к способу получения (Ь)-малата Н-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси} фенил)-Н-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамида

включающему стадии:

но

А™

А⁸

О о

a) взаимодействие

b) получение

c) получение '°

о о

с 4-фторанилином для получения

б) взаимодействие

е) взаимодействие

с 4-аминофенолом с образованием

ί) взаимодействие

с (Ь)-оксиянтарной кислотой.

“А⁸

_С . ^:

Согласно указанному способу ^г получают взаимодействием

салилхлоридом.

т с окили его фармацевтической солью.

- 5 029585

В других вариантах осуществления аспекта (III) и аспекта (IV) соединение является следующим соединением:

Соединение формулы (I) и все из описанных в данном описании вариантов соединения формулы (I) включают в себя как указанные соединения, так и индивидуальные изомеры и смеси изомеров. В каждом случае, соединение формулы (I) включает в себя фармацевтически приемлемые соли, гидраты и/или сольваты указанных соединений и любые индивидуальные изомеры или смесь их изомеров.

Общий синтез

Соединения этого изобретения могут быть получены синтетическими процедурами, описанными ниже. Исходные материалы и промежуточные продукты реакции могут быть выделены и очищены, если желательно, с использованием общепринятых способов, включающих в себя, но не ограничивающихся ими, фильтрование, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие материалы могут быть охарактеризованы с использованием общепринятых средств, включающих в себя физические константы и спектральные данные.

Это описание дополнительно иллюстрируется следующими примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие это описание в идее или объеме в отношении специфических процедур, описанных в них.

Примеры

Пример 1А.

Получение Ы-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-Ы'-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамида и его (Ь)-малатной соли.

Синтетический способ, который был использован для получения Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-Ы'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и его (Ь)малатной соли, изображен на схеме 1.

Схема 1

Приведенный выше процесс описан более подробно ниже.

Получение 4-хлор-6,7-диметоксихинолина.

Реактор загружали последовательно 6,7-диметоксихинолин-4-олом (10,0 кг) и ацетонитрилом (64,0 л). Полученную смесь нагревали до приблизительно 65°С и добавляли оксихлорид фосфора (РОС1₃ 50,0 кг). После добавления РОС1₃ температуру этой реакционной смеси повышали до приблизительно 80°С. Реакцию считали завершенной (приблизительно 9,0 ч), когда оставалось <2% исходного материала (согласно анализу высокоэффективной жидкостной хроматографией [НРЬС] в процессе).

- 6 029585

Эту реакционную смесь охлаждали до приблизительно 10°С и затем гасили с использованием охлажденного раствора дихлорметана (ДХМ, 238,0 кг), 30% БН₄ОН (135,0 кг) и льда (440,0 кг).

Полученную смесь нагревали до приблизительно 14°С и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (40,0 кг) и концентрировали вакуумной перегонкой с удалением растворителя (приблизительно 190,0 кг). В этой загрузке добавляли метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ, 50,0 кг) и смесь охлаждали до приблизительно 10°С, с кристаллизацией продукта в этот период времени. Твердые вещества извлекали центрифугированием, промывали н-гептаном (20,0 кг) и сушили при приблизительно 40°С с получением указанного в заголовке соединения (8,0 кг).

Получение 6,7-диметил-4-(4-нитрофенокси)хинолина.

Реактор последовательно загружали 4-хлор-6,7-диметоксихинолином (8,0 кг), 4-нитрофенолом (7,0 кг), 4-диметиламинопиридином (0,9 кг) и 2,6-лутидином (40,0 кг). Содержимое реактора нагревали до приблизительно 147°С. Когда реакция заканчивалась (<5% остающегося исходного материала, как определено посредством ВЖХ-анализа в процессе, приблизительно 20 ч), содержимому реактора давали остыть до приблизительно 25°С. Добавляли метанол (26,0 кг) с последующим добавлением карбоната калия (3,0 кг), растворенного в воде (50,0 кг). Содержимое реактора перемешивали в течение приблизительно 2 ч. Полученный твердый осадок отфильтровывали, промывали водой (67,0 кг) и сушили при 25°С в течение приблизительно 12 ч с получением указанного в заголовке соединения (4,0 кг).

Получение 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина.

Раствор, содержащий формиат калия (5,0 кг), муравьиную кислоту (3,0 кг) и воду (16,0 кг) добавляли к смеси 6,7-диметокси-4-(4-нитрофенокси)хинолина (4,0 кг), 10% палладия на угле (на 50% увлажненный водой, 0,4 кг) в тетрагидрофуране (40,0 кг), которая была нагрета до приблизительно 60°С. Добавление проводили таким образом, что температура реакционной смеси оставалась приблизительно 60°С. Когда реакцию считали законченной, как определено с использованием ВЖХ-анализа в процессе (<2% остающегося исходного материала, обычно 15 ч), содержимое реактора фильтровали. Фильтрат концентрировали вакуумной перегонкой при приблизительно 35°С до половины его исходного объема, что приводило к осаждению этого продукта. Продукт извлекали фильтрованием, промывали водой (12,0 кг) и сушили в вакууме при приблизительно 50°С с получением указанного в заголовке соединения (3,0 кг).

Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты.

Триэтиламин (8,0 кг) добавляли к охлажденному (приблизительно 4°С) раствору коммерчески доступной циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (2 1, 10,0 кг) в ТГФ (63,0 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 10°С. Раствор перемешивали в течение приблизительно 30 мин и затем добавляли тионилхлорид (9,0 кг), с поддержанием температуры загрузки ниже 10°С. Когда добавление заканчивалось, добавляли раствор 4-фторанилина (9,0 кг) в ТГФ (25,0 кг) при такой скорости, что температура этой загрузки не превышала 10°С. Смесь перемешивали в течение приблизительно 4 ч и затем разбавляли изопропилацетатом (87,0 кг). Этот раствор промывали последовательно водным гидроксидом натрия (2,0 кг, растворенных в 50,0 л воды), водой (40,0 л) и водным хлоридом натрия (10,0 кг, растворенных в 40,0 л воды). Органический слой концентрировали вакуумной перегонкой с последующим добавлением гептана, что приводило к осаждению твердого вещества. Это твердое вещество извлекали центрифугированием и затем сушили при приблизительно 35°С в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (10,0 кг).

Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорида.

Оксалилхлорид (1,0 кг) добавляли к раствору 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты (2,0 кг) в смеси ТГФ (11 кг) и Ν,Ν-диметилформамида (ДМФ; 0,02 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 30°С. Этот раствор использовали в следующей стадии без дополнительной обработки.

Получение ^(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамида.

Раствор из предыдущей стадии, содержащий 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорид, добавляли к смеси 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (3,0 кг) и карбоната калия (4,0 кг) в ТГФ (27,0 кг) и воде (13,0 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 30°С. Когда реакция заканчивалась (обычно за 10 мин), добавляли воду (74,0 кг). Смесь перемешивали при 15-30°С в течение приблизительно 10 ч, что приводило к осаждению этого продукта. Продукт извлекали фильтрованием, промывали предварительно приготовленным раствором ТГФ (11,0 кг) и водой (24,0 кг) и сушили при приблизительно 65°С в вакууме в течение приблизительно 12 ч с получением указанного в заголовке соединения (свободного основание, 5,0 кг).

’Н-ЯМР (400 МГц, й₆-ДМСО): δ 10,2 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 7,8 (м, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,5 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 6,4 (с, 1Н), 4,0 (д, 6Н), 1,5 (с, 4Н),

ЖХ/МС: М+Н=502.

Получение (Ь)-малатной соли ^4(-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида.

Раствор Ь-яблочной кислоты (2,0 кг) в воде (2,0 кг) добавляли к раствору свободного основания [4- 7 029585

(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амида циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (1-5, 5,0 кг) в этаноле, поддерживая температуру загрузки при приблизительно 25°С. Затем добавляли уголь (0,5 кг) и тиол-диоксид кремния (0,1 кг) и полученную смесь нагревали до температуры приблизительно 78°С и в этот момент добавляли воду (6,0 кг). Затем реакционную смесь фильтровали с последующим добавлением изопропанола (38,0 кг) и давали ей остыть до приблизительно 25°С. Продукт извлекали фильтрованием, промывали изопропанолом (20,0 кг) и сушили при приблизительно 65°С с получением указанного в заголовке соединения (5,0 кг).

Пример 1В.

Получение :Ы-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамида и его (Ь)-малатной соли.

Другой синтетический способ, который использовали для получения (Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и его (Ь)малатной соли, изображен на схеме 2.

Реактор загружали последовательно 6,7-диметоксихинолин-4-олом (47,0 кг) и ацетонитрилом (318,8 кг). Полученную смесь нагревали до приблизительно 60°С и добавляли оксихлорид фосфора (РОС1₃, 130,6 кг). После добавления РОС1₃ температуру этой реакционной смеси повышали до приблизительно 77°С. Реакцию считали завершенной (приблизительно 13 ч), когда оставалось <3% исходного материала (согласно анализу высокоэффективной жидкостной хроматографией [НРЬС] в процессе). Эту реакционную смесь охлаждали до приблизительно 2-7°С и затем гасили с использованием охлажденного раствора дихлорметана (ДХМ, 482,8 кг), 26% ΝΗ₄ΟΗ (251,3 кг) и воды (900 л). Полученную смесь нагревали до приблизительно 20-25°С, и фазы разделяли. Органическую фазу фильтровали через слой ΆΥ Ьуйо 8ирегсе1 ΝΡ (целит; 5,4 кг) и этот фильтрующий слой промывали ДХМ (118,9 кг). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (282,9 кг) и смешивали с водой (120 л). Эти фазы разделяли и органическую фазу концентрировали вакуумной перегонкой с удалением растворителя (приблизительно 95 л оставшегося объема). ДХМ (686,5 кг) загружали в реактор, содержащий органическую фазу, и концентрировали вакуумной перегонкой с удалением растворителя (приблизительно 90 л оставшегося объема). Затем загружали метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ, 226,0 кг) и температуру этой смеси корректировали с -20 до -25°С и поддерживали в течение 2,5 ч, что приводило к твердому осадку, который затем отфильтровывали и промывали н-гептаном (92,0 кг), и сушили на фильтре при приблизительно 25°С в атмосфере азота с получением указанного в заголовке соединения (35,6 кг).

4-Аминофенол (24,4 кг), растворенный в Ν,Ν-диметилацетамиде (ΌΜΑ, 184,3 кг), загружали в реактор, содержащий 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (35,3 кг), натрий-трет-бутоксид (21,4 кг) и ΌΜΑ (167,2 кг) при 20-25°С. Затем эту смесь нагревали до 100-105°С в течение приблизительно 13 ч. После завершения реакции, определяемого с использованием ВЖХ-анализа в процессе (<2% оставшегося исходного материала), содержимое реактора охлаждали при 15-20°С и загружали воду (предварительно охлажден- 8 029585

ную, 2-7°С, 587 л) при скорости, достаточной для поддержания температуры 15-30°С. Полученный осадок твердого вещества отфильтровывали, промывали смесью воды (47 л) и ДМА (89,1 кг) и, наконец, водой (214 л). Затем этот фильтровальный осадок сушили при приблизительно 25°С на фильтре с получением неочищенного 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (59,4 кг сырой массы, 41,6 кг сухой массы, рассчитанной на ЬОО). Неочищенный 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламин нагревали в колбе с обратным холодильником (приблизительно 75°С) в смеси с тетрагидрофураном (ТГФ, 211,4 кг) и ДМА (108,8 кг) в течение приблизительно 1 ч и затем охлаждали до 0-5°С и подвергали старению в течение приблизительно 1 ч, после чего твердое вещество фильтровали, промывали ТГФ (147,6 кг) и сушили на фильтре в вакууме при приблизительно 25°С с получением 4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фениламина (34,0 кг).

Триэтиламин (19,5 кг) добавляли к охлажденному (приблизительно 5°С) раствору циклопропан-1,1дикарбоновой кислоты (24,7 кг) в ТГФ (89,6 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 5°С. Раствор перемешивали в течение приблизительно 1,3 ч и затем добавляли тионилхлорид (23,1 кг), поддерживая температуру загрузки ниже 10°С. После завершения добавления этот раствор перемешивали в течение приблизительно 4 ч, поддерживая температуру ниже 10°С. Затем добавляли раствор 4фторанилина (18,0 кг) в ТГФ (33,1 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 10°С. Эту смесь перемешивали в течение приблизительно 10 ч, после чего эту реакция считали завершенной. Затем эту реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом (218,1 кг). Этот раствор промывали последовательно водным гидроксидом натрия (10,4 кг, 50% растворенным в 119 л воды), дополнительно разбавляли водой (415 л), затем водой (100 л) и, наконец, водным раствором хлорида натрия (20,0 кг, растворенным в 100 л воды). Органический раствор концентрировали вакуумной перегонкой (оставшийся объем 100 л) ниже 40°С с последующим добавлением н-гептана (171,4 кг), что приводило к осаждению твердого вещества. Это твердое вещество извлекали фильтрованием и промывали н-гептаном (102,4 кг) с получением сырой неочищенной 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты (29,0 кг). Неочищенную, 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропановую кислоту растворяли в метаноле (139,7 кг) при приблизительно 25°С с последующим добавлением воды (320 л), что приводило к суспензии, которую извлекали фильтрованием, промывали последовательно водой (20 л) и н-гептаном (103,1 кг) и затем сушили на фильтре при приблизительно 25°С в атмосфере азота с получением указанного в заголовке соединения (25,4 кг).

Оксалилхлорид (12,6 кг) добавляли к раствору 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропановой кислоты (22,8 кг) в смеси ТГФ (96,1 кг) и Ν,Ν-диметилформамида (ДМФ; 0,23 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 25°С. Этот раствор использовали в следующей стадии без дополнительной обработки.

Получение [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амида циклопропан-1,1 дикарбоновой кислоты.

Раствор из предыдущей стадии, содержащий 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорид, добавляли к смеси соединения 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (23,5 кг) и карбоната калия (31,9 кг) в ТГФ (245,7 кг) и воде (116 л) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 30°С. После завершения этой реакции (приблизительно за 20 мин) добавляли воду (653 л). Эту смесь перемешивали при 20-25°С в течение приблизительно 10 ч, что приводило к осаждению этого продукта. Этот продукт извлекали фильтрованием, промывали предварительно приготовленным раствором ТГФ (68,6 кг) и водой (256 л) и сушили сначала на фильтре в атмосфере азота при приблизительно 25°С и затем при приблизительно 45°С в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (41,0 кг, 38,1 кг, как рассчитано на основе ЬОО).

Получение (Ь)-малатной соли [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амида циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты.

[4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амид циклопропан-1,1дикарбоновой кислоты (1-5; 13,3 кг), Ь-яблочную кислоту (4,96 кг), метилэтилкетон (МЭК; 188,6 кг) и воду (37,3 кг) загружали в реактор и эту смесь нагревали с обратным холодильником (приблизительно 74°С) в течение приблизительно 2 ч. Температуру реактора уменьшали до 50-55°С и содержимое реактора фильтровали. Эти последовательные стадии, описанные выше, повторяли еще два раза, начиная со сходных количеств (1-5, 13,3 кг), Ь-яблочной кислоты (4,96 кг), МЭК (198,6 кг) и воды (37,2 кг). Объединенный фильтрат сушили азеотропно при атмосферном давлении с использованием МЭК (1133,2 кг) (приблизительный оставшийся объем 711 л; КР<0,5% м/м) при приблизительно 74°С. Температуру содержимого реактора уменьшали до 20-25°С и поддерживали в течение приблизительно 4 ч, что приводило к твердому осадку, который отфильтровывали, промывали МЭК (448 кг) и сушили в вакууме при 50°. Предыдущее раскрытие изобретения было описано подробно посредством иллюстрации и примеров для целей ясности и понимания. Настоящее изобретение было описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты и способы осуществления. Однако должно быть понятно, что могут быть произведены многочисленные вариации и модификации без отклонения от идеи и объема данного изо- 9 029585

бретения. Квалифицированному в данной области специалисту будет очевидно, что изменения и модификации могут быть применены на практике в пределах объема прилагаемой формулы изобретения. Таким образом, должно быть понятно, что представленное выше описание предназначено для иллюстрации и не является ограничивающим.

Таким образом, объем настоящего изобретения не должен определяться ссылкой на представленное выше описание, а должен вместо этого определяться ссылкой на следующую прилагаемую формулу изобретения, вместе с полным объемом эквивалентов, на которые эта

Claims

формула изобретения дает право.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения И-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-И'-(4фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамида

включающий стадии:

(а) взаимодействие

с 4-аминофенолом с образованием

и

(Ь) взаимодействие
2. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию получения

из

^с|А^й
3. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию получения

^ноА^йΌ-,

из
4. Способ по п.3, в котором салилхлоридом.

^с|А^й

о о

"а,

но

получают взаимодействием

и.

с ок^ноА^он
5. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию взаимодействия о о с 4_ф "АЪ,

фторанилином для получения г .
6. Способ получения И-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-И'-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида

- 10 029585

^ноА"

о о

'и,

включающий стадии:

^ноА^он

а) взаимодействие О О с 4-фторанилином для получения

Ь) получение

с) получение

ά) взаимодействие

и

е) взаимодействие

^с|А"

о о

с 4-аминофенолом с образованием

'П,

^с|А^й

получают взаимодействием
7. Способ получения по п.6, в котором

ίΥο,

г с оксалилхлоридом.
8. Способ получения (Ь)-малата Ы-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-Ы'-(4фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамида

включающий стадии:

а) взаимодействие

с 4-аминофенолом с образованием

Ь) взаимодействие

с) взаимодействие

и

с (Ь)-.оксиянтарной кислотой.

С1

О. А
9. Способ по п.8, дополнительно включающий стадию получения ^{0 Ν} из ⁰

- 11 029585
10. Способ по п.8, дополнительно включающий стадию получения

^н°А^й'

ГГТХ

из

„с . . “Лж
11. Способ по п.10, в котором ^г получают взаимодействием ^н

салилхлоридом.

^онА^он
12. Способ по п.8, дополнительно включающий стадию взаимодействия о о с 4АУтх

фторанилином для получения ^г ·
13. Способ получения (Ь)-малата К-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-К-(4фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамида

с ок-

включающий стадии:

НО_ЧХ ΌΗ

А“ ^Η0Λ^Βη

а) взаимодействие О О с 4-фторанилином для получения ^р >

^ειΑΥ ^ноЛ^й'

Ь) получение

с) получение

о о

б) взаимодействие

с 4-аминофенолом с образованием

е) взаимодействие

с
14. Способ по п.13, в котором оксалилхлоридом.

С1

Ж

ί) взаимодействие

с (Ь)-оксиянтарной кислотой.

^Η°Ύ

~ О О <хг5к,получают взаимодействием г с