KR101819639B1 - 신규한 아릴에텐 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 에스트로겐 관련 수용체 감마(Estrogen related receptor gamma, 이하 ‘ERRγ’이라 함)의 활성을 억제하는 하기 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112016061805674-pat00321

상기 화학식 1에서, 상기 화학식 1에서, R1, R2, L 및 Ar은 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

신규한 아릴에텐 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물{NOVEL ARYL ETHENE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME AS AN ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 에스트로겐 관련 수용체 감마(Estrogen related receptor gamma, 이하 ‘ERRγ’이라 함)의 활성을 억제하는 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
세포 내 유전자발현 변화를 통해 세포의 발생이나 성장, 분화를 조절하기 위해서는 호르몬에 반응하는 호르몬 수용체가 필요한데 크게 세포막 수용체와 핵 수용체가 있다. 그 중에서 핵 수용체로 그 중 결합하는 리간드가 밝혀지지 않은 고아 핵 수용체(Orphan Nuclear Receptor)에 대한 관심이 증대되고 있다.
고아 핵 수용체 중의 하나인 ERR(Eestrogen Related Receptor)에는 ERRα, ERRβ 및 ERRγ의 3가지 타입이 존재하며, 각각 활성화되는 위치가 상이하다.
특히 ERRγ는 척수와 중추신경계에서 활성을 보이며, 간에서의 포도당 생합성에 관여하는 전사조절 단백질로, 리간드와 결합하면 스스로 전사활성이 증가되어 포도당 합성관련 유전자가 발현되도록 돕는 핵 호르몬 수용체이다. 즉, ERRγ는 포도당대사에 직접적으로 관여한다.
또한, ERRγ는 NR3B3로 불리는 인간 핵 수용체 단백질로서, ESRRG 유전자에 의해 인코딩된다. ERRγ는 전사에 있어서 지속적 활성제(constitutive activator)로서 기능한다. ERRγ는 스테로이드 호르몬 수용체의 핵 호르몬 수용체 패밀리의 일 구성원이다.
ERRγ 단백질은 심근에서 지방산 산화 및 미토콘드리아 바이오제네시스(biogenesis)에 연관된 다양한 유전자의 주요 조절자로 알려진 바 있으며, 간에서 포도당 생성에 관여하는 것으로도 알려져 있다.
한편, 당뇨망막병증은, 당뇨가 있는 환자에서 특유의 망막의 순환장애가 발생하여 발병하는 질환으로, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증과 함께 당뇨병에서 3대 미세혈관합병증 중 하나이다. 당뇨망막병증의 발생은 당뇨병을 앓은 유병기간과 연관이 있는데 제1형에 해당하는 30세 이전에 진단된 당뇨병의 경우 유병기간이 5년 이하일 때 17%, 15년 이상일 때 98%에서 당뇨망막병증이 발생하고, 이 중 더 악화된 증식당뇨망막병증은 10년 이하일 때는 약 1%, 35년 이상에서는 67%에서 발생한다. 제2형 당뇨병에서는 유병기간 5년 이하에서는 29%, 15년 이상에서는 78%이며, 증식당뇨망막병증은 5년 이하에서는 2%, 15년 이상에서는 16%에서 발생한다고 알려져 있다. 당뇨병 환자의 망막에서는 망막모세혈관 기저막의 비후, 혈관주위 세포의 소실, 미세혈관류의 발생 등 모세혈관에서 혈관의 변화가 나타나며, 시간이 경과함에 따라 광범위한 모세혈관 비관류에 이어 망막신생혈관 역시 발생할 수 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 당뇨망막병증은 당뇨 합병증의 일종이기는 하나, 일단 발병하게 되면 혈당 조절 등으로 그 진행을 막기 어려우며, 망막병증에 특이적인 치료 방법이 요구된다.
최근의 연구는 (Z)-4-(1-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-5-히드록시-2-페닐펜트-1-엔-1-일)페놀인 GSK5182로 알려진 저분자 유기 화합물이 ERRγ에 리간드로 작용하여 ERRγ의 활성을 저해함으로써 고혈당과 인슐린 저항성을 완화하는 등의 항당뇨 효과 및 망막병증의 치료 효과를 보이는 것으로 보고하였다.
Figure 112016061805674-pat00001
종래 보고된 GSK5182에 비해 ERRγ의 전사활성을 특이적으로 현저하게 억제하는 새로운 물질의 개발이 요구되고 있다.
한편, 미분화 갑상선암(anaplastic thyroid cancer; ATC)은 인간에게 발병하는 것으로 알려진 가장 공격적이고 치명적인 암들 중 하나이다. ATC는 갑상선샘으로부터 폐, 뼈, 국소 임파절, 및 뇌로 급속히 전이된다. 이는 대부분의 갑상선암을 설명하는 고분화(well-differentiated) 양성 갑상선암의 성질과 대조되며, 따라서, 수술, 방사선 요법, 및 화학 요법을 단독으로 또는 조합한 ATC의 치료는 환자 생존에 효과를 나타내지 못해왔다. 그 결과, 신규한 치료 방법의 개발이 절실히 요구된다.
나트륨 요오드 공수송체(sodium iodide symporter; NIS)는 요오드의 세포 내 활성 유입을 매개하는 세포막(plasma membrane) 당단백질이다. 갑상선암에서, 내생의 NIS는 임상적 상황에서 방사성 요오드 요법의 광범위한 적용을 수용하며, 이는 수년에 걸쳐 최소의 부작용으로 악성 세포들을 제거하는 효과적인 치료법으로 알려져 왔다. ATC 세포를 포함하여, 저분화성 암세포는 NIS 수준의 감소를 이끄는 점진적인 탈분화를 나타내는 경향이 있다. 이는 ATC 세포가 높은 농도로 요오드를 세포 내에 축적하지 못하게 하고, 이에 따라 방사성 요오드 요법에 세포 내성을 초래하여, 결국 불량한 예후로 이끈다. 따라서, 유전자 전달 및 후성유전자(epigenome)-변경 약물 등을 이용한 후성유전학적 조절과 같은 몇 가지 방법을 이용하여 ATC 세포에서 NIS 기능을 회복시키기 위한 많은 시도가 수행되어 왔지만, 이제까지 만족스러운 결과는 얻어지지 않았다.
ERRγ의 생물학적 효과는 각종 질병 모델 (2형 진성 당뇨병, 알코올-유도된 산화적 스트레스, 간 손상 및 손상된 간의 당신생작용(gluconeogenesis)을 통한 미생물 감염, 간 인슐린 시그널링 및 철 대사와 같은 몇몇 대사성 질환)에서 광범위하게 연구되어 왔으나, ATC에서 NIS 기능에 대한 ERRγ의 역할은 지금까지 명확히 연구되어 있지 않다. 최근의 연구는(Z)-4-(1-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-5-히드록시-2-페닐펜트-1-엔-1-일)페놀인 GSK5182로 알려진 저분자 유기 화합물이 ERRγ에 리간드로 작용하여 ERRγ 활성을 저해함으로써 NIS의 기능을 향상시켜 ATC 세포내 방사성요오드 섭취를 증가시키고 최종적으로는 방사성옥소치료 증대 효과를 보이는 것으로 보고하였다. 하지만, ATC 마우스 종양모델에 GSK5182를 투여했을 때에는 종양 내 방사성요오드 섭취 증가가 안되었다. 따라서 GSK5182에 비해 ERRγ 전사활성을 특이적으로 현저하게 억제할 수 있으며 그 결과 세포수준에서부터 동물수준에서까지 방사성동위원소 섭취 증가를 유발할 수 있는 새로운 물질 개발이 요구되고 있다.
한국공개특허 10-2012-0073944 한국공개특허 10-2015-0035432
J Biol Chem. 2012;287(26):21628-39 THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 2011, VOL. 286, NO. 44, 38035-38042 J. Comb. Chem. 2009, 11, 928-937 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 16, Issue 4, (2006) 821-824 Journal of Nuclear Medicine 56, 1690-1696 (2015)
이에, 본 발명의 발명자들은 아릴에텐 유도체에 특정 치환체의 도입으로 인하여 종래 보고된 GSK5182과 비교해 ERRγ의 저해 활성이 더욱 우수해짐과 동시에 약물 안정성, 약리 활성 및 독성이 개선됨을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 ERRγ의 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 신규한 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 ERRγ에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 망막병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적으로 하용 가능한 담체를 포함하고, 방사성 요오드와 병용하여 사용되는 갑상선암 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 방사성 요오드를 포함하는 갑상선암 치료용 키트를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 ERRγ의 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 신규한 화합물로서, 하기 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112016061805674-pat00002
상기 화학식 1에서,
L은 (C6-C20)아릴렌, (C3-C20)헤테로아릴렌 또는 (C3-C20)융합헤테로고리이고;
R1은 (C3-C20)헤테로사이클로알킬, (C3-C20)헤테로아릴, -O-(CH2)m-R11, -(CH2)m-R12, -NH-(CH2)m-R13, -NHCO-(CH2)n-R14 또는 -SiR16R17-(CH2)m-R15이고;
R11 내지 R15는 각각 독립적으로 (C3-C20)헤테로사이클로알킬이고;
R16 및 R17는 각각 독립적으로 (C1-C20)알킬이고;
m은 1 내지 3의 정수이고;
n은 0 또는 1의 정수이고;
Ar은 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고, 상기 Ar의 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록시, 할로겐, (C1-C20)알킬, 할로(C1-C20)알킬, (C1-C20)알콕시, 니트로, 시아노, -NR21R22, (C1-C20)알킬카보닐옥시, (C1-C20)알킬카보닐아미노, 구아니디노, -SO2-R23 및 -OSO2-R24으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬설포닐 또는 (C3-C20)시클로알킬설포닐이고;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 (C1-C20)알킬, 할로(C1-C20)알킬 또는 (C3-C20)시클로알킬이고;
R2는 히드록시, 할로겐, (C1-C20)알킬카보닐옥시 또는 (C1-C20)알킬설포닐옥시이고;
상기 R1의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 및 R11 내지 R15의 헤테로사이클로알킬은 (C1-C20)알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C2-C20)알케닐, 아미디노(amidino), (C1-C20)알콕시카보닐, 히드록시, 히드록시(C1-C20)알킬 및 디(C1-C20)알킬아미노(C1-C20)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하며, 상기 헤테로사이클로알킬은 고리 내 탄소 원자 또는 질소 원자를 결합 부위로 갖는 포화 또는 불포화된 모노, 바이 또는 스피로 고리이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 유도체에 대한 우수한 ERRγ 억제 활성을 확인함으로써, 상기 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 ERRγ에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 ERRγ의 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 상기 화학식 1의 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 망막병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 ERRγ 전사활성을 특이적으로 현저하게 억제할 수 있는 상기 화학식 1의 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적으로 하용 가능한 담체를 포함하고, 방사성 요오드와 병용하여 사용되는 갑상선암 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 ERRγ 전사활성을 특이적으로 현저하게 억제할 수 있는 상기 화학식 1의 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 방사성 요오드를 포함하는 갑상선암 치료용 키트를 제공한다.
본 발명의 아릴에텐 유도체는 신규한 화합물로서, 기존의 GSK5182 화합물과 비교하여 ERRγ에 대한 매우 높은 억제 활성을 나타냄과 동시에 약물 안정성, 약리 활성 및 독성이 개선된 효과를 나타내므로, ERRγ에 의해 매개되는 질환, 특히 비만, 당뇨, 고지혈증, 지방간 또는 동맥경화 등과 같은 대사성 질환 뿐만 아니라 망막병증에 대한 효율적인 예방 및 치료제로 부작용없이 유용하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 아릴에텐 유도체는 GSK5182에 비해 ERRγ 전사활성을 특이적으로 현저하게 억제할 수 있으며 그 결과 세포수준에서부터 동물수준에서까지 방사성동위원소 섭취 증가를 유발할 수 있다. 따라서, 암의 치료를 위한 방사성 요오드 요법의 치료 효과를 현저히 증가시킬 수 있으며, 암세포에 투여시 NIS(sodium iodide symporter) 기능이 향상된 암세포를 효과적으로 제조함으로써 미분화 갑상선암 치료를 위한 관련 연구 및 임상에의 적용을 보다 용이하게 할 수 있는 우수한 효과가 있다.
도 1 내지 도 3은 미분화 갑상선암 세포에서 방사성 요오드 섭취에 대한 화합물 18a의 효과를 나타낸 것이다.
도 4 및 도 5는 미분화 갑상선암 세포에서 내생의 ERRγ 와 NIS mRNA 발현 조절에 대한 화합물 18a의 효과를 나타낸 것이다.
도 6 및 도 7은 미분화 갑상선암 세포에서 내생의 ERRγ 단백질 발현 조절에 대한 화합물 18a의 효과를 나타낸 것이다.
도 8 및 도 9는 미분화 갑상선암 세포에서 화합물 18a-유도된 MAP 키나아제 활성을 나타낸 것이다.
도 10 및 도 11은 PD98059 또는 U0126에 의한, 화합물 18a-처리된 미분화 갑상선암 세포에서 요오드 섭취의 저해 정도를 나타낸 것이다.
도 12 및 도 13은 PD98059 또는 U0126에 의한, 활성화된 MAK 키나아제 시그널링의 반전 정도를 나타낸 것이다.
도 14 및 도 15는 화합물 18a에 의한 미분화 갑상선암 세포에서 막-국재화된 NIS 단백질의 양의 증가 양상을 나타낸 것이다.
도 16 및 도 17은 미분화 갑상선암 세포에 화합물 18a 처리 후 증가된 131I의 증가된 세포독성을 보여주는 결과이다.
도 18 내지 도 22는 ATC 종양모델에서 화합물 18a의 투여에 의한 방사성요오드 섭취에 대한 화합물 18a의 효과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 구체적으로 설명한다. 이 때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112016061805674-pat00003
상기 화학식 1에서,
L은 (C6-C20)아릴렌, (C3-C20)헤테로아릴렌 또는 (C3-C20)융합헤테로고리이고;
R1은 (C3-C20)헤테로사이클로알킬, (C3-C20)헤테로아릴, -O-(CH2)m-R11, -(CH2)m-R12, -NH-(CH2)m-R13, -NHCO-(CH2)n-R14 또는 -SiR16R17-(CH2)m-R15이고;
R11 내지 R15는 각각 독립적으로 (C3-C20)헤테로사이클로알킬이고;
R16 및 R17는 각각 독립적으로 (C1-C20)알킬이고;
m은 1 내지 3의 정수이고;
n은 0 또는 1의 정수이고;
Ar은 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고, 상기 Ar의 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록시, 할로겐, (C1-C20)알킬, 할로(C1-C20)알킬, (C1-C20)알콕시, 니트로, 시아노, -NR21R22, (C1-C20)알킬카보닐옥시, (C1-C20)알킬카보닐아미노, 구아니디노, -SO2-R23 및 -OSO2-R24으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬설포닐 또는 (C3-C20)시클로알킬설포닐이고;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 (C1-C20)알킬, 할로(C1-C20)알킬 또는 (C3-C20)시클로알킬이고;
R2는 히드록시, 할로겐, (C1-C20)알킬카보닐옥시 또는 (C1-C20)알킬설포닐옥시이고;
상기 R1의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 및 R11 내지 R15의 헤테로사이클로알킬은 (C1-C20)알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C2-C20)알케닐, 아미디노(amidino), (C1-C20)알콕시카보닐, 히드록시, 히드록시(C1-C20)알킬 및 디(C1-C20)알킬아미노(C1-C20)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하며, 상기 헤테로사이클로알킬은 고리 내 탄소 원자 또는 질소 원자를 결합 부위로 갖는 포화 또는 불포화된 모노, 바이 또는 스피로 고리이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 아릴에텐 유도체는 신규한 화합물로서, ERRγ에 대한 매우 높은 억제 활성을 가지고 있어 ERRγ에 의해 매개되는 질환, 특히 비만, 당뇨, 고지혈증, 지방간 또는 동맥경화 등과 같은 대사성 질환의 치료제 및 예방제로 유용할 뿐만 아니라 망막병증을 예방하거나 치료하는데 유효성분으로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 아릴에텐 유도체는 내생의 ERRγ 단백질의 발현을 조절하여 MAP 키나아제(mitogen-activated protein kinase)를 조절하고, NIS(sodium iodide symporter)의 기능을 향상시켜 막-국재화된 NIS(membrane-localized NIS)를 증가시킴으로써 갑상선암의 치료시 방사성 요오드 섭취를 증진시킬 수 있다.
본 발명의 용어 “알킬”은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 이러한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “아릴”은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 방향족 고리 1가의 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 인데닐(indenyl), 플루오레닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “헤테로아릴”은 방향족 고리 골격 원자로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 방향족 고리 골격 원자가 탄소인 아릴 그룹인 헤테로방향족고리 1가의 라디칼을 의미하는 것으로, 5 내지 6원 단환 헤테로아릴, 및 하나 이상의 벤젠환과 축합된 다환식 헤테로아릴이며, 부분적으로 포화될 수도 있다. 또한, 본 발명에서의 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로아릴이 단일결합으로 연결된 형태도 포함한다. 상기 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 티오펜일, 벤조티오펜일, 퓨릴, 벤조퓨릴 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “아릴렌” 및 “헤테로아릴렌”은 방향족고리 및 헤테로방향족고리의 2가 라디칼을 의미한다.
본 발명의 용어 “융합헤테로고리”는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 헤테로고리와 방향족고리가 융합된 융합고리의 2가 라디칼을 의미하는 것으로, 융합헤테로고리 내 탄소 원자 또는 질소 원자를 결합 부위로 갖는다. 상기 융합헤테로고리의 예는 인돌린, 디하이드로벤조퓨란, 디하이드로벤조티오펜 등을 포함하지만, 이에 한정되는 않는다.
본 발명의 용어 “헤테로사이클로알킬”은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 헤테로고리의 1가 라디칼로, 상기 비방향족 헤테로고리는 포화 또는 불포화된 단일고리, 다중고리 또는 스피로고리 형태를 모두 포함하며, 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 결합될 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예로는 아지리딘, 피롤리딘, 아제티딘, 피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤, 2,7-다이아자스피로[4.4]노난, 2-아자스피로[4.4]노난 등의 비방향족 헤테로고리의 1가 라디칼을 포함할 수 있다.
본 발명의 용어 “할로” 또는 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 발명의 용어 “할로알킬”은 하나이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 의미하며, 일례로 트리플루오로메틸 등을 들 수 있다.
본 발명의 용어 “알케닐”은 두 개 이상의 탄소 원자들 사이에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 불포화 탄화수소 1가 라디칼로, 구체적으로 에테닐, 프로펜일, 프로프-1-엔-2일, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “알콕시”는 -O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘알킬’은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “알킬카보닐옥시”는 -OC(=O)알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘알킬’은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알킬카보닐옥시 라디칼의 예는 메틸카보닐옥시, 에틸카보닐옥시, 이소프로필카보닐옥시, 프로필카보닐옥시, 부틸카보닐옥시, 이소부틸카보닐옥시, t-부틸카보닐옥시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “알킬카보닐아미노”는 -NHC(=O)알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘알킬’은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알킬카보닐아미노 라디칼의 예는 메틸카보닐아미노, 에틸카보닐아미노, 이소프로필카보닐아미노, 프로필카보닐아미노, 부틸카보닐아미노, 이소부틸카보닐아미노, t-부틸카보닐아미노 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “알콕시카보닐”은 -C(=O)알콕시 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘알콕시’는 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알콕시카보닐 라디칼의 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, t-부톡시카보닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “사이클로알킬”은 하나 이상의 고리로 구성된 1가의 포화 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “알킬설포닐”은 -SO2-알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘알킬’은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알킬설포닐 라디칼의 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “사이클로알킬설포닐”은 -SO2-사이클로알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘사이클로알킬’은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 사이클로알킬설포닐 라디칼의 예는 사이클로프로필설포닐, 사이클로헥실설포닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “알킬설포닐옥시”는 -OSO2-알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘알킬’은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알킬설포닐옥시 라디칼의 예는 메틸설포닐옥시, 에틸설포닐옥시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “히드록시알킬”은 하나 이상의 히드록시로 치환된 알킬을 의미하며, 일례로 히드록시메틸 등을 들 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 아릴에텐 유도체에서, 상기 아릴에텐 유도체는 하기 화학식 2 내지 4로 표시될 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112016061805674-pat00004
[화학식 3]
Figure 112016061805674-pat00005
[화학식 4]
Figure 112016061805674-pat00006
[화학식 5]
Figure 112016061805674-pat00007
상기 화학식 2 내지 5에서,
Figure 112016061805674-pat00008
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; R1, Ar 및 R2는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
본 발명의 일실시예에 따른 아릴에텐 유도체에서, 상기 R1은 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (C3-C10)헤테로아릴, -O-(CH2)m-R11, -(CH2)m-R12, -NH-(CH2)m-R13, -NHCO-(CH2)n-R14 또는 -SiR16R17-(CH2)m-R15이고; R11 내지 R15는 각각 독립적으로 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이고; R16 및 R17는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬이고; m은 1 내지 3의 정수이고; n은 0 또는 1의 정수이고; Ar은 (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴이고, 상기 Ar의 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록시, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C10)알킬설포닐아미노, (C3-C10)시클로알킬설포닐아미노, 디((C1-C10)알킬설포닐)아미노, (C1-C10)알킬카보닐옥시, (C1-C10)알킬카보닐아미노, 구아니디노, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬설포닐옥시, 할로(C1-C10)알킬설포닐옥시 또는 (C3-C10)시클로알킬설포닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고; R2는 히드록시, 플루오르, (C1-C10)알킬카보닐옥시 또는 (C1-C10)알킬설포닐옥시이고; 상기 R1의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 및 R11 내지 R15의 헤테로사이클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C10)알케닐, 아미디노(amidino), (C1-C10)알콕시카보닐, 히드록시(C1-C10)알킬 및 디(C1-C10)알킬아미노(C1-C10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 아릴에텐 유도체에서, 바람직하게 상기 R1은 (C3-C10)헤테로사이클로알킬 또는 -O-(CH2)m-R11이고, R11은 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이고, m은 1 내지 3의 정수이고, 상기 R1 및 R11의 헤테로사이클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C10)알케닐, 아미디노(amidino), (C1-C10)알콕시카보닐, 히드록시(C1-C10)알킬 및 디(C1-C10)알킬아미노(C1-C10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 아릴에텐 유도체에서, 더욱 바람직하게 상기 R1 및 R11 내지 R15의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 하기 구조에서 선택될 수 있다:
Figure 112016061805674-pat00009
상기 R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C10)알케닐, 아미디노(amidino), (C1-C10)알콕시카보닐, 히드록시(C1-C10)알킬 또는 디(C1-C10)알킬아미노(C1-C10)알킬이고; L은 O 또는 S이다.
본 발명의 일실시예에 따른 아릴에텐 유도체에서, 상기 아릴에텐 유도체는 보다 바람직하게 하기 화학식 6으로 표시될 수 있다:
[화학식 6]
Figure 112016061805674-pat00010
상기 화학식 6에서,
R1은 (C3-C10)헤테로사이클로알킬 또는 -O-(CH2)m-R11이고;
R11은 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이고;
m은 1 내지 3의 정수이고;
상기 R1 및 R11의 헤테로사이클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C10)알케닐, 아미디노(amidino), (C1-C10)알콕시카보닐, 히드록시(C1-C10)알킬 및 디(C1-C10)알킬아미노(C1-C10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
Ar은 (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴이고, 상기 Ar의 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록시, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C10)알킬설포닐아미노, (C3-C10)시클로알킬설포닐아미노, 디((C1-C10)알킬설포닐)아미노, (C1-C10)알킬카보닐옥시, (C1-C10)알킬카보닐아미노, 구아니디노, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬설포닐옥시, 할로(C1-C10)알킬설포닐옥시 또는 (C3-C10)시클로알킬설포닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
R2는 히드록시, 플루오르, (C1-C10)알킬카보닐옥시 또는 (C1-C10)알킬설포닐옥시이다.
본 발명의 일실시예에 따른 아릴에텐 유도체에서, 상기 R1 및 R11은 독립적으로 하기 구조에서 선택되는 헤테로사이클로알킬일 수 있다:
Figure 112016061805674-pat00011
상기 R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C10)알케닐, 아미디노(amidino), (C1-C10)알콕시카보닐, 히드록시(C1-C10)알킬 또는 디(C1-C10)알킬아미노(C1-C10)알킬이고; L은 O 또는 S이다.
본 발명의 일실시예에 따른 아릴에텐 유도체에서, 상기 Ar은 (C6-C12)아릴이고, 상기 Ar의 아릴은 히드록시, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C10)알킬설포닐아미노, (C3-C10)시클로알킬설포닐아미노, 디((C1-C10)알킬설포닐)아미노, (C1-C10)알킬카보닐옥시, (C1-C10)알킬카보닐아미노, 구아니디노, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬설포닐옥시, 할로(C1-C10)알킬설포닐옥시 또는 (C3-C10)시클로알킬설포닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 아릴에텐 유도체에서, 상기 R2는 히드록시일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 아릴에텐 유도체에서, 보다 바람직하게 상기 R2는 히드록시이고, R1은 하기 구조에서 선택되는 헤테로사이클로알킬일 수 있다:
Figure 112016061805674-pat00012
상기 R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C10)알케닐, 아미디노(amidino), (C1-C10)알콕시카보닐, 히드록시(C1-C10)알킬 또는 디(C1-C10)알킬아미노(C1-C10)알킬이고; L은 O 또는 S이다.
본 발명의 일실시예에 따른 아릴에텐 유도체에서, 보다 바람직하게 상기 R2는 히드록시이고, R1은 -O-(CH2)m-R11이고, m은 1 또는 2의 정수이고, R11은 하기 구조에서 선택되는 헤테로사이클로알킬일 수 있다:
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상기 R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시카보닐 또는 히드록시(C1-C10)알킬이고; L은 O 또는 S이다.
본 발명의 일실시예에 따른 아릴에텐 유도체에서, 보다 더 바람직하게 상기 Ar은 (C6-C12)아릴이고, 상기 Ar의 아릴은 히드록시, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C10)알킬설포닐아미노, (C3-C10)시클로알킬설포닐아미노, 디((C1-C10)알킬설포닐)아미노, (C1-C10)알킬카보닐옥시, (C1-C10)알킬카보닐아미노, 구아니디노, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬설포닐옥시, 할로(C1-C10)알킬설포닐옥시 또는 (C3-C10)시클로알킬설포닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고; R2는 히드록시이고, R1은 하기 구조에서 선택되는 헤테로사이클로알킬일 수 있다:
Figure 112016061805674-pat00014
상기 R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C10)알케닐, 아미디노(amidino), (C1-C10)알콕시카보닐, 히드록시(C1-C10)알킬 또는 디(C1-C10)알킬아미노(C1-C10)알킬이고; L은 O 또는 S이다.
본 발명의 일실시예에 따른 아릴에텐 유도체에서, 보다 더 바람직하게 상기 Ar은 (C6-C12)아릴이고, 상기 Ar의 아릴은 히드록시, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C10)알킬설포닐아미노, (C3-C10)시클로알킬설포닐아미노, 디((C1-C10)알킬설포닐)아미노, (C1-C10)알킬카보닐옥시, (C1-C10)알킬카보닐아미노, 구아니디노, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬설포닐옥시, 할로(C1-C10)알킬설포닐옥시 또는 (C3-C10)시클로알킬설포닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고; R2는 히드록시이고, R1은 -O-(CH2)m-R11이고, m은 1 또는 2의 정수이고, R11은 하기 구조에서 선택되는 헤테로사이클로알킬일 수 있다:
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상기 R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시카보닐 또는 히드록시(C1-C10)알킬이고; L은 O 또는 S이다.
본 발명의 일실시예에 따른 아릴에텐 유도체에서, 상기 아릴에텐 유도체는 구체적으로 하기 구조로부터 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
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본 발명의 일실시예에 따른 아릴에텐 유도체에서, 상기 아릴에텐 유도체는 바람직하게 하기 구조로부터 선택될 수 있다.
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본 발명의 일실시예에 따른 아릴에텐 유도체에서, 상기 아릴에텐 유도체는 더욱 바람직하게 하기 구조로부터 선택될 수 있다.
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본 발명의 일실시예에 따른 아릴에텐 유도체에서, 상기 아릴에텐 유도체는 더욱 더 바람직하게 하기 구조로부터 선택될 수 있다.
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본 발명에 따른 아릴에텐 유도체는 생체내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 프로드럭, 용매화물 및 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 상기의 프로드럭, 용매화물 및 약제학적으로 허용 가능한 염 역시 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 상기 아릴에텐 유도체는 키랄 탄소를 갖고 있어서, 그의 입체이성질체가 존재하며, 이러한 입체이성질체 역시 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명에 따른 아릴에텐 유도체는 그 치환체의 종류에 따라 알려진 다양한 방법으로 제조될 수 있는데, 일례로 하기 반응식 1 내지 21를 예시하였으며, 하기의 제조방법이 본 발명의 아릴에텐 유도체를 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니다. 더 자세한 내용은 하기 실시예 1 내지 121에서 설명된다. 하기 반응식 1 내지 21에 제시된 제조방법은 예시일 뿐이며, 특정의 치환체에 따라 당업자에 의해 용이하게 변형될 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다.
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또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 ERRγ 저해제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효성분으로서 상기 화학식 1의 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하고, 추가로 약제학적으로 하용 가능한 담체를 포함하는 ERRγ에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기한 바와 같이, 화학식 1의 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 ERRγ에 대한 높은 억제 활성을 나타내므로, 이들을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물은 ERRγ에 의해 매개되는 질환, 예를 들어 비만, 당뇨, 고지혈증, 지방간 또는 동맥경화 등과 같은 대사성 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 ERRγ의 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 상기 화학식 1의 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 망막병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 "망막병증(retinopathy)"은 눈의 망막에 만성 또는 급성에 의한 손상으로 발병하는 질환이다. 이러한 망막병증은 계속 진행중인 염증 및 혈관 리모델링(vascular remodeling)을 수반할 수 있다. 또한, 망막병증은 당뇨병 또는 고혈압과 같은 전신 질환의 시각적 발현으로 나타나기도 한다. 이러한 망막병증의 종류로는 당뇨망막병증(diabetic retinopathy) 및 미숙아 망막병증(retinopathy of prematurity, ROP) 등이 있다.
여기서, 당뇨망막병증은 전신 질환인 당뇨병에 의한 말초 순환 장애에 따라 장애가 생겨 시력 감소가 발생하는 눈의 합병증을 의미한다. 당뇨망막병증은 초기에는 증상이 없으나, 황반부의 침범이 일어나게 되면서 시력 저하를 나타낸다. 당뇨망막병증은 미세혈관류, 정맥확장, 망막출혈, 망막경색, 황반부종, 신생혈관, 초자체출혈, 견인성 막 등 다양한 병리학적 특징을 수반하여, 이러한 현상이 안저 증상으로 관찰되면 당뇨망막병증으로 진단된다. 당뇨망막병증은 상기와 같은 다양한 증상이 복합적으로 수반되어 발병하는 질환으로, 이 중 하나의 증상을 완화시킬 수 있다고 해서 질환의 치료를 가져올 수 있는지는 불분명한 면이 있다.
또한, 미숙아 망막병증은 미숙아, 특히 저체중출생아에게서 발생할 수 있는 증식성 망막병증이다. 출생 시 망막의 혈관이 완전히 형성되지 않은 미숙아에게 출생 후 혈관형성 과정에 장애가 발생하면 망막의 혈관형성부위와 혈관무형성 부위의 경계에서 비정상적인 섬유혈관증식이 발생하며, 이에 의해 망막이 박리되면서 최종적으로 실명을 초래할 수 있다.
본 발명에 따른 아릴에텐 유도체는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용할 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레산, 말론산, 만델산, 신남산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 푸마르산, 락토비온산, 아스코르브산, 살리실산, 또는 아세틸살리실산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
본 발명의 아릴에텐 유도체는 용매화된 형태, 예를 들어 수화된 형태 및 비용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명에 따른 아릴에텐 유도체의 용매화물은 제약 활성을 갖는 모든 용매화된 형태를 포함하는 것이다. 즉, 본 발명의 아릴에텐 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음, 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화되어 수화물을 포함한 용매화물이 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 신규 화합물로서 동결건조와 같은 방법으로 제조 가능한 다양한 양의 물 함유 화합물 이외에 수화물을 비롯한 화학 양론적 용매화물도 포함한다.
본 발명의 아릴에텐 유도체는 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세메이트, 라세미 혼합물 및 개개의 거울상 이성질체 또는 부분 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 통상의 방법에 의해 분리되거나 분해될 수 있으며 임의의 소정 이성질체는 통상의 합성법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 수득할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 아릴에텐 유도체는 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 제공하는 프로드럭의 형태로 투여될 수 있다. 프로드럭은 모 화합물의 물리적 및(또는) 약동학적 프로파일을 변경 또는 개선하는데 사용될 수 있고 모 화합물이 프로드럭을 형성하도록 유도될 수 있는 적합한 기 또는 치환체를 함유할 경우 형성될 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 환제, 경연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭서제(elixirs) 등의 경구투여용 제제 또는 정맥내, 피하, 설하, 근육내 또는 안내 투약용 멸균성 수성 또는 오일상 용제의 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및/또는 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 있으며, 이러한 부형제의 비율 및 성질은 선택된 정제의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여경로 및 표준 약제 실무에 의해 결정될 수 있다. 부형제의 예로는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 비경구 투여 형태로 제형화될 수도 있는데, 이러한 경우 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여 또는 국부 투여 등을 이용할 수 있으며, 망막병증에 대한 치료제인 점에서 안구 투여 등을 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이 때, 상기 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여, 상기 약제학적 조성물은 유효 성분, 즉, 화학식 1의 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합되어 용액 또는 현탁액으로 제조되고, 이러한 용액 또는 현탁액이 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 멸균되거나, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 혼합, 과립화 또는 코팅의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에서 유효성분인 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 사람을 포함하는 포유류에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 하루에 0.001 내지 100 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎/㎏(체중)의 유효량으로 상기 약제학적 조성물에 포함될 수 있고, 이러한 약제학적 조성물은 1 일 1 회 또는 2 회 이상 분할되어 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 ERRγ 전사활성을 특이적으로 현저하게 억제할 수 있는 상기 화학식 1의 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적으로 하용 가능한 담체를 포함하고, 방사성 요오드와 병용하여 사용되는 갑상선암 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 ERRγ 전사활성을 특이적으로 현저하게 억제할 수 있는 상기 화학식 1의 아릴에텐 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 방사성 요오드를 포함하는 갑상선암 치료용 키트를 제공한다.
본 발명에 따른 아릴에텐 유도체는 내생의 ERRγ 단백질의 발현을 조절하여 MAP 키나아제(mitogen-activated protein kinase)를 조절하고, NIS(sodium iodide symporter)의 기능을 향상시켜 막-국재화된 NIS(membrane-localized NIS)를 증가시킴으로써 갑상선암의 치료시 방사성 요오드 섭취를 증진시킬 수 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] (E)-tert-butyl 4-(2-(4-(5-methoxy-5-oxo-2-phenyl-1-(4-(pivaloyloxy)phenyl)pent-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)piperazine-1-carboxylate (6a)의 제조
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단계 1: [4-[4-(2,2- 다이메틸프로파노일옥시 ) 벤조일 ]페닐] 2,2- 다이메틸프로파노에이트 ( A- 1 )의 제조
4,4-하이드록시벤조페논 (10 g, 46.6 mmol)을 디클로로메탄 140 mL, 테트라하이드로퓨란 40 mL 에 용해시킨 뒤 피발로일 클로라이드 (19.7 g, 186 mmol)와 트리에틸아민 (26 mL, 186 mmol)을 천천히 첨가한 뒤 상온에서 12시간 반응하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨과 디클로로메탄을 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용, 정제하여 목적화합물 A- 1 16 g (91%)을 얻었다.
단계 2: [4-(4- 하이드록시벤조일 )페닐] 2,2- 다이메틸프로파노에이트 ( A- 2 )의 제조
화합물 A-1 (12.4 g, 32.3 mmol) 과 포타슘카보네이트 (2.2 g, 16.2 mmol) 을 메탄올 (360 mL), 디클로로메탄 (60 mL) 에 녹인 뒤 상온에서 12시간 반응하였다. 반응액에 1 M 시트릭산 수용액 (16.2 mL, 16.2 mmol)을 첨가한 뒤, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용, 정제하여 목적화합물 A- 2 5.6 g (58%)을 얻었다.
단계 3: (E)-5-[4-(2,2- 다이메틸프로파노일옥시 )페닐]-5-(4- 하이드록시페닐 )-4-페닐-펜-4-이노에이트 ( A- 3 )의 제조
테트라하이드로퓨란 (130 mL) 에 아연 (8.8 g, 134 mmol) 을 넣고 0 ℃로 온도를 낮춘 뒤 티타늄클로라이드 (7.35 mL, 67 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응액을 60 ℃에서 두시간 가열한 뒤 화합물 A-2 (5 g, 16.8 mmol) 과 메틸 3-벤조일프로피오네이트 (4.8 g, 25.1 mmol) 을 넣어주었다. 반응액을 50 ℃에서 1시간 가열하였다. 반응혼합물을 10% 포타슘카보네이트 수용액에 붓고 30분간 교반시킨 뒤 셀라이트를 이용해 여과시켰다. 여액을 에틸아세테이트로 추출한 뒤 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용, 정제하여 목적화합물 A- 3 5.4 g (70%)을 얻었다.
단계 4: (E)- tert -butyl 4-(2-(4-(5- methoxy -5- oxo -2-phenyl-1-(4-(pivaloyloxy)phenyl)pent-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)piperazine-1-carboxylate ( A-4 )의 제조
디클로로메탄 (3 mL)에 화합물 A-3 (0.05 g, 0.11 mmol), 2-(4-(tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl)ethanol (30 mg, 0.13 mmol), 트리페닐포스핀 (86 mg, 0.33 mmol)을 넣고 0 ℃로 온도를 낮춘 뒤 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트 (0.064 mL, 0.33 mmol)을 천천히 첨가하였다. 15분뒤 상온으로 온도를 올려주고 12시간 동안 교반시켰다. 반응액에 물과 에틸아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용, 정제하여 목적화합물 A- 4 73 mg (99%)을 얻었다.
단계 5: (Z)-4- (5-hydroxy-1-(4-(2-(4- ( tert - Butyloxycarbonyl ) piperazin -1-yl)ethoxy)phenyl)-2-phenylpent-1-en-1-yl)phenol ( 6a )의 제조
테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 화합물 C (0.34 g, 0.05 mmol)을 넣고 0 ℃로 온도를 낮춘 뒤 1M 리튬알루미늄하이드록사이드 (LiAlH4, 1.5 mL, 1.51 mmol)을 천천히 첨가하였다. 상온으로 온도를 올려주고 1시간 동안 교반시켰다. 반응액에 물과 에틸아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용, 정제하여 목적화합물 6a 0.28 g (99%)을 얻었다.
[실시예 2 내지 13]
상기 실시예 1의 방법에 따라 화합물 6b 내지 6m을 제조하였다. 화합물 6b 내지 6m은 실시예 1의 단계 4에서 2-(4-(tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl)ethanol을 상이한 에탄올로 대체하는 점을 제외하고는 동일한 공정으로 제조하였다. 제조된 화합물 6a 내지 6m의 동정자료를 하기 표 1에 기재하였다.
Figure 112016061805674-pat00069
실시예 화합물
번호		 R 동정자료
1 6a
Figure 112016061805674-pat00070
 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.22-7.11 (m, 7H), 7.05 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 4H), 3.43 (m, 6H), 2.56 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 515 [M+H]+.
2 6b
Figure 112016061805674-pat00071
 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.19-7.08 (m, 5H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.85-6.78 (m, 4H), 6.66-6.63 (m, 2H), 4.19 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.50-3.37 (m, 12H), 2.94 (s, 3H), 2.53 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 1.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 473 [M+H]+.
3 6c
Figure 112016061805674-pat00072
 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.17 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.75 (m, 4H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.54 (s, 4H), 2.39 (m, 2H), 1.38 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 460 [M+H]+.
4 6d
Figure 112016061805674-pat00073
 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.18-7.09 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.50 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.82 (m, 3H), 1.55 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 458 [M+H]+.
5 6e
Figure 112016061805674-pat00074
 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.18-7.09 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.59 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.56 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+.
6 6f
Figure 112016061805674-pat00075
 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.17-1.08 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.55 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 416 [M+H]+.
7 6g
Figure 112016061805674-pat00076
 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.18-7.09 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.80 (m, 4H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.19-2.01 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.54 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 458 [M+H]+.
8 6h
Figure 112016061805674-pat00077
 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.17-7.08 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.54 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.56 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+.
9 6i
Figure 112016061805674-pat00078
 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.17-7.08 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (m,. 1H), 4.09 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.54 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.56 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+.
10 6j
Figure 112016061805674-pat00079
 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.16-7.07 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (m, 4H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.08 (m, 4H), 1.84 (m, 1H), 1.55 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 458 [M+H]+.
11 6k
Figure 112016061805674-pat00080
 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.16-7.07 (m, 5H), 7.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.78 (m, 4H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.07 (m, 4H), 1.84 (m, 1H), 1.54 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 458 [M+H]+.
12 6l
Figure 112016061805674-pat00081
 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.18-7.09(m, 5H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.54 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.55 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+.
13 6m
Figure 112016061805674-pat00082
 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.17-7.09 (m, 5H), 7.04 (d, J = 2H), 6.84 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.43 (m, 4H), 3.26 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.54 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+.
[실시예 14] (Z)-4-(5-hydroxy-2-phenyl-1-(4-(2-(piperazin-1-yl)ethoxy)phenyl)pent-1-en-1-yl)phenol 2hydrochloride salt (7a)의 제조
Figure 112016061805674-pat00083
디클로로메탄 (5 mL)에 화합물 6a (28 mg, 0.05 mmol)을 넣고 0 ℃로 온도를 낮춘 뒤 트리플루오로아세트산 (0.08 mL, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 상온으로 온도를 올려주고 1시간 동안 교반시켰다. 반응액에 물과 에틸아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용하여 정제한 다음, 메탄올:디클로로메탄 (1:1)에 녹이고 0 ℃로 온도를 낮춰 1M HCl 수용액을 천천히 가한 다음, 감압증류하여 목적화합물 7a 4 mg (17%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.16-7.07 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.66 (m, 10H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.54 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 459 [M+H]+.
[실시예 15] (E)-5-(4-(2-(aziridin-1-yl)ethoxy)phenyl)-5-(4-bromophenyl)-4-phenylpent-4-en-1-ol hydrochloride salt (13a)의 제조
Figure 112016061805674-pat00084
단계 1: (4- bromophenyl )(4- methoxyphenyl ) methanone ( B- 1 )의 제조
디클로로메탄 (90 mL)에 4-브로모벤조일 클로라이드 (8.2 g, 50.9 mmol)과 알루미늄 클로라이드 (6.1 g, 50.9 mmol)을 녹인 뒤, 아니졸 (5 g, 46.2 mmol)을 천천히 첨가하였다. 3시간 동안 교반시킨 뒤 0 ℃로 온도를 낮추고 1N HCl (50 mL)을 넣어주었다. 물층은 에틸아세테이트를 부가하여 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용, 정제하여 목적화합물 B- 1 11 g (99%)을 얻었다.
단계 2: (4- bromophenyl )(4- hydroxyphenyl ) methanone ( B- 2 )의 제조
톨루엔 (80 mL)에 화합물 B-1 (10 g, 34.3 mmol)을 넣고 0 ℃로 온도를 낮춘 뒤 알루미늄 클로라이드 (11.5 g, 86 mmol)을 천천히 첨가하였다. 4시간 동안 70 ℃에서 가열하였다. 반응액을 상온으로 식힌 뒤 1N 염산을 넣고 에틸아세테이트를 부가하여 추출하였다. 유기층은 무수 Na2SO4로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용, 정제하여 목적화합물 B- 2 8.1 g (85%)을 얻었다.
단계 3: (E)-methyl 5-(4- bromophenyl )-5-(4- hydroxyphenyl )-4- phenylpent -4-enoate ( B- 3 )의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적화합물 B- 3 0.61 g (39%)을 얻었다.
단계 4: (E)-methyl 5-(4-(2-( aziridin -1- yl ) ethoxy )phenyl)-5-(4- bromophenyl )-4-phenylpent-4-enoate ( B- 4 )의 제조
화합물 B- 3와 2-(aziridin-1-yl)ethanol을 이용하여 상기 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적화합물 B- 4 44 mg (54%)을 얻었다.
단계 5: (E)-5-(4-(2-( aziridin -1- yl ) ethoxy )phenyl)-5-(4- bromophenyl )-4-phenylpent-4-en-1-ol hydrochloride salt ( 13a )의 제조
테트라하이드로퓨란 (2 mL)에 화합물 B-4 (44 mg, 0.09 mmol)을 넣고 0 ℃로 온도를 낮춘 뒤 1M 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드 (0.26 mL, 0.26 mmol)을 천천히 첨가하였다. 상온으로 온도를 올려주고 1시간 동안 교반시켰다. 반응액에 물과 에틸아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용, 정제하여 목적화합물 13a 0.3 mg (0.7%)을 얻었다.
[실시예 16 내지 18]
상기 실시예 15의 방법에 따라 화합물 13b 내지 13d을 제조하였다. 화합물 13b 내지 13d 은 실시예 15의 단계 4에서 2-(aziridin-1-yl)ethanol을 상이한 에탄올로 대체하는 점을 제외하고는 동일한 공정으로 제조하였다. 제조된 화합물 13a 내지 13d의 동정자료를 하기 표 2에 기재하였다.
Figure 112016061805674-pat00085
실시예 화합물
번호		 R 동정자료
15 13a
Figure 112016061805674-pat00086
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16-7.09 (m, 7H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 479 [M+H]+.
16 13b
Figure 112016061805674-pat00087
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16-7.09 (m, 7H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.52 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 507 [M+H]+.
17 13c
Figure 112016061805674-pat00088
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17-7.12 (m, 7H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.41 (m, 4H), 3.23 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 507 [M+H]+.
18 13d
Figure 112016061805674-pat00089
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (m, 7H), 6.80 (m, 2H), 6.64 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.92 (m, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.09 (m, 6H), 1.55 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 520 [M+H]+.
[실시예 19] (E)-5-(4-(2-(aziridin-1-yl)ethoxy)phenyl)-5-(4-bromophenyl)-4-phenylpent-4-en-1-ol hydrochloride salt (18t)의 제조
Figure 112016061805674-pat00090
단계 1: 메틸 5-(4-( 피발로일옥시 )페닐) 펜트 -4- 이노에이트( C-1 )의 제조
4-아이오도페닐 피발레이트 (2 g, 6.6 mmol), 염화구리(I) (0.13 g, 0.66 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (PdCl2(PPh3)2, 0.23 g, 0.33 mmol), 메틸 펜트-4-이노에이트(methyl pent-4-ynoate) (0.74 g, 0.66 mmol)을 트리에틸아민 (15 mL)에 용해시킨 뒤 50 ℃에서 12시간 반응하였다. 반응액을 감압 농축한 뒤 컬럼크로마토그래피법을 이용하여 목적화합물 C- 1 1.1 g (58%) 얻었다.
단계 2: (E)- tert -부틸 3-(4-(5- 메톡시 -5-옥소-2-페닐-1-(4-( 피발로일옥시 )페닐) 펜트 -1-엔-1-일)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트( C-2 )의 제조
tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보란-2-일)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.27 g, 0.75 mmol), 화합물 C-1 (0.14 g, 0.5 mmol), 아이오도벤젠 (84 μL, 0.75 mmol)을 DMF (8 mL), 물 (4 mL)에 용해시킨 뒤 0.025 M PdCl2(PhCN)2 (0.2 mL, 5 μmol)을 넣고 45 ℃에서 10분 가열하였다. 세슘카르보네이트 (0.24 g, 0.75 mmol)를 넣고 12시간 45 ℃에서 가열하였다. 반응이 종결되면 반응액에 소금물과 에틸아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용, 정제하여 목적화합물 C- 2 81 mg (27%)를 얻었다.
단계 3: tert -butyl (E)-3-(4-(5- hydroxy -1-(4- hydroxyphenyl )-2- phenylpent -1-en-1-yl)phenyl)azetidine-1-carboxylate( 18t )의 제조
테트라하이드로퓨란 (2 mL)에 화합물 C-2 (0.021 mmol)을 넣고 0 ℃로 온도를 낮춘 뒤 1M 리튬알루미늄하이드라이드 또는 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 리튬보로하이드라이드 (0.024 mL, 0.024 mmol)을 첨가하였다. 상온으로 온도를 올려주고 1시간 동안 교반시켰다. 반응액에 물과 에틸아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용하여 정제한 다음, 메탄올:디클로로메탄(1:1)에 녹이고 0 ℃로 온도를 낮춰 1M HCl 수용액을 천천히 가한 다음, 감압증류하여 목적화합물 18t 24 mg (78%)을 얻었다.
[실시예 20 내지 39]
상기 실시예 19의 방법을 이용하여 화합물 18a 내지 18s 및 18u을 제조하였다. 제조된 화합물 18a 내지 18u의 동정자료를 하기 표 3에 기재하였다.
Figure 112017129062709-pat00091
실시예 화합물
번호
Figure 112017129062709-pat00092
 R 동정자료
19 18t
Figure 112017129062709-pat00093
Figure 112017129062709-pat00094
 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.18-7.10 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 386 [M+H]+.
20 18a
Figure 112017129062709-pat00095
Figure 112017129062709-pat00096
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.14-7.07 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.78 (m, 4H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 457 [M+H]+.
22 18c
Figure 112017129062709-pat00099
Figure 112017129062709-pat00100
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21-7.13 (m, 5H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 2.93 (m, 5H), 2.50 (m, 2H), 1.55 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 458 [M+H]+.
23 18d
Figure 112017129062709-pat00101
Figure 112017129062709-pat00102
 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.20-7.07 (m, 7H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 1.55 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 429 [M+H]+.
25 18f
Figure 112017129062709-pat00105
Figure 112017129062709-pat00106
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.19-7.09 (m, 9H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.55 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 427 [M+H]+.
26 18g
Figure 112017129062709-pat00107
Figure 112017129062709-pat00108
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21-7.13 (m, 5H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.53 (m, 3H), 3.42 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+.
28 18i
Figure 112017129062709-pat00111
Figure 112017129062709-pat00112
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.16-7.07 (m, 5H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.77 (m, 4H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 443 [M+H]+.
29 18j
Figure 112017129062709-pat00113
Figure 112017129062709-pat00114
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.19-7.15 (m, 5H), 7.10 (m, 4H), 6.8 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.25 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 441 [M+H]+.
30 18k
Figure 112017129062709-pat00115
Figure 112017129062709-pat00116
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.19-7.09 (m, 6H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.69 (m, 4H), 6.63 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.53 (m, 3H), 3.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 457 [M+H]+.
31 18l
Figure 112017129062709-pat00117
Figure 112017129062709-pat00118
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.17-7.07 (m, 7H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.39 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 457 [M+H]+.
32 18m
Figure 112017129062709-pat00119
Figure 112017129062709-pat00120
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.22-7.11 (m, 7H), 7.05 (m, 4H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.77 (m, 4H), 3.42 (m, 6H), 2.55 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 515 [M+H]+.
34 18o
Figure 112017129062709-pat00123
Figure 112017129062709-pat00124
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20-7.12 (m, 7H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.07 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 3.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.57 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 416 [M+H]+.
35 18p
Figure 112017129062709-pat00125
Figure 112017129062709-pat00126
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22-7.12 (m, 5H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.54 (m, 4H), 1.35 (m, 2H), 1.29 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 484 [M+H]+.
36 18q
Figure 112017129062709-pat00127
Figure 112017129062709-pat00128
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17-7.10 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.52 (m, 6H), 1.62-1.48 (m, 8H). MS (ESI) m/z: 492 [M+H]+.
37 18r
Figure 112017129062709-pat00129
Figure 112017129062709-pat00130
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.38 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.03 (m, 3H), 3.35 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.59 (m, 6H), 1.44 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 404 [M+H]+.
38 18s
Figure 112017129062709-pat00131
Figure 112017129062709-pat00132
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.93 (s, 1H), 7.05-7.12 (m, 9H), 6.85 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.47(s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 3H), 1.51-1.61 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 482 [M+H]+.
39 18u
Figure 112017129062709-pat00133
Figure 112017129062709-pat00134
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 8.22 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.99 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.78 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.42 (m, 2H), 1.43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 469 [M+H]+.
삭제
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[실시예 41 내지 51]
상기 실시예의 방법을 이용하여 화합물 20b 내지 20l을 제조하였다. 제조된 화합물 20a 내지 20l의 동정자료를 하기 표 4에 기재하였다.
Figure 112017129062709-pat00136
실시예 화합물
번호
Figure 112017129062709-pat00137
 R 동정자료
42 20c
Figure 112017129062709-pat00142
Figure 112017129062709-pat00143
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.20-7.11(m, 7H), 7.04 (m, 4H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.70 (m, 6H), 3.62 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.56 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 415 [M+H]+.
44 20e
Figure 112017129062709-pat00146
Figure 112017129062709-pat00147
 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.17-7.09 (m, 5H), 7.05 (m, 4H), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.12 (m, 3H), 3.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 386 [M+H]+.
46 20g
Figure 112017129062709-pat00150
Figure 112017129062709-pat00151
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.93 (s, 1H), 7.05-7.12 (m, 9H), 6.85 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.47(s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 3H), 1.51-1.61 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 443 [M+H]+.
47 20h
Figure 112017129062709-pat00152
Figure 112017129062709-pat00153
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.93 (s, 1H), 7.05-7.12 (m, 9H), 6.85 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.47(s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 3H), 1.51-1.61 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 483 [M+H]+.
48 20i
Figure 112017129062709-pat00154
Figure 112017129062709-pat00155
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.93 (s, 1H), 7.05-7.12 (m, 9H), 6.85 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.47(s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 3H), 1.51-1.61 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 481 [M+H]+.
49 20j
Figure 112017129062709-pat00156
Figure 112017129062709-pat00157
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.15-7.07 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.54 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+.
50 20k
Figure 112017129062709-pat00158
Figure 112017129062709-pat00159
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12-7.06 (m, 5H), 6.96 (m, 4H), 6.86 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 412 [M+H]+.
51 20l
Figure 112017129062709-pat00160
Figure 112017129062709-pat00161
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21-7.09 (m, 5H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.12 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.15 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 484 [M+H]+.
[실시예 52] (E)-4-(5-hydroxy-1-(4-(1-isopropylazetidin-3-yl)phenyl)-2-phenylpent-1-en-1-yl)phenol (22a)의 제조
Figure 112016061805674-pat00162
단계 1: methyl (E)-5-(4-(1- isopropylazetidin -3- yl )phenyl)-4-phenyl-5-(4-(pivaloyloxy)phenyl)pent-4-enoate ( E-2 )의 제조
디클로로에탄 (3 mL)에 화합물 E-1 (0.03 g, 0.06 mmol), 아세톤 (0.14 mL, 1.9 mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 (NaBH(OAc)3, 41 mg, 0.19 mmol)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응액에 물과 에틸아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용, 정제하여 목적화합물 E- 2 18 mg (54%)을 얻었다.
단계 2: (E)-4-(5- hydroxy -1-(4-(1- isopropylazetidin -3- yl )phenyl)-2- phenylpent -1-en-1-yl)phenol ( 22a )의 제조
화합물 E- 2을 이용하여 상기 실시예 19의 단계 3과 동일한 방법으로 목적화합물 22a 4 mg (27%)을 얻었다.
[실시예 53 내지 82]
상기 실시예 52의 방법을 이용하여 화합물 22b 내지 22ae을 제조하였다. 제조된 화합물 22a 내지 22ae의 동정자료를 하기 표 5에 기재하였다.
Figure 112017129062709-pat00163
실시예 화합물
번호
Figure 112017129062709-pat00164
 R 동정자료
52 22a
Figure 112017129062709-pat00165
Figure 112017129062709-pat00166
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.17-7.08 (m, 5H), 7.08-7.02 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.21 (m. 1H), 4.10 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 428 [M+H]+.
53 22b
Figure 112017129062709-pat00167
Figure 112017129062709-pat00168
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.15-7.07 (m, 5H), 7.05-7.01 (m, 4H), 6.94 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 1.54 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 400 [M+H]+.
54 22c
Figure 112017129062709-pat00169
Figure 112017129062709-pat00170
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.17-7.03 (m, 9H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.46 (m, 4H), 4.32 (m, 1H), 3.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 1.55 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 415 [M+H]+.
55 22d
Figure 112017129062709-pat00171
Figure 112017129062709-pat00172
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.15-7.09 (m, 5H), 7.06-7.00 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.04, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 0.86 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 426 [M+H]+.
57 22f
Figure 112017129062709-pat00175
Figure 112017129062709-pat00176
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12-7.06 (m, 4H), 6.97 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 426 [M+H]+.
58 22g
Figure 112017129062709-pat00177
Figure 112017129062709-pat00178
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.17-7.07 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.48 (m, 3H), 3.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 456 [M+H]+.
59 22h
Figure 112017129062709-pat00179
Figure 112017129062709-pat00180
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.19-7.09 (m, 6H), 6.85 (m, 4H), 6.71 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.58 (m, 3H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 456 [M+H]+.
60 22i
Figure 112017129062709-pat00181
Figure 112017129062709-pat00182
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.15-7.06 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 0.97 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 454 [M+H]+.
61 22j
Figure 112017129062709-pat00183
Figure 112017129062709-pat00184
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.17-7.10 (m, 7H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.03 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 452 [M+H]+.
62 22k
Figure 112017129062709-pat00185
Figure 112017129062709-pat00186
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.17-7.10 (m, 7H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 454 [M+H]+.
63 22l
Figure 112017129062709-pat00187
Figure 112017129062709-pat00188
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.22-7.12 (m, 8H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.04 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 452 [M+H]+.
64 22m
Figure 112017129062709-pat00189
Figure 112017129062709-pat00190
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.22-7.12 (m, 9H), 6.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 454 [M+H]+.
65 22n
Figure 112017129062709-pat00191
Figure 112017129062709-pat00192
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.17-7.07 (m, 6H), 7.03 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 3.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.16 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.55 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 483 [M+H]+.
66 22o
Figure 112017129062709-pat00193
Figure 112017129062709-pat00194
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 5H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 0.87 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 483 [M+H]+.
67 22p
Figure 112017129062709-pat00195
Figure 112017129062709-pat00196
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.18-7.08 (m, 5H), 7.02 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.39 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.51 (m, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.29 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 497 [M+H]+.
68 22q
Figure 112017129062709-pat00197
Figure 112017129062709-pat00198
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.16-7.07 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.51 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 469 [M+H]+.
69 22r
Figure 112017129062709-pat00199
Figure 112017129062709-pat00200
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.21-7.10 (m, 7H), 6.90 (m, 4H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 0.98 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 454 [M+H]+.
70 22s
Figure 112017129062709-pat00201
Figure 112017129062709-pat00202
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.04-6.86 (m, 9H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.61-6.58 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 5H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 442 [M+H]+.
71 22t
Figure 112017129062709-pat00203
Figure 112017129062709-pat00204
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.18-7.09 (m, 5H), 7.05-7.02 (m, 4H), 6.94-6.89 (m, 2H), 6.80-6.78 (m, 2H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.90-3.73 (m, 3H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 3H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.00-0.95 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 440 [M+H]+.
72 22u
Figure 112017129062709-pat00205
Figure 112017129062709-pat00206
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.08-6.97 (m, 6H), 6.92-6.88 (m, 2H), 6.83-6.79 (m, 2H), 6.61-6.58 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 5H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 442 [M+H]+.
73 22v
Figure 112017129062709-pat00207
Figure 112017129062709-pat00208
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.20-7.09 (m, 6H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.91-3.65 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 2H), 0.99-0.90 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 440 [M+H]+.
74 22w
Figure 112017129062709-pat00209
Figure 112017129062709-pat00210
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.20-7.11 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.76-6.70 (m, 1H), 6.62-6.53 (m, 2H), 3.54-3.42 (m, 7H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 457 [M+H]+.
75 22x
Figure 112017129062709-pat00211
Figure 112017129062709-pat00212
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.21-7.11 (m, 6H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.75-6.69 (m, 4H), 6.62-6.57 (m, 2H), 3.58-3.42 (m, 7H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 457 [M+H]+.
76 22y
Figure 112017129062709-pat00213
Figure 112017129062709-pat00214
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.17-6.98 (m, 8H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79-6.77 (m, 4H), 3.54-3.32 (m, 5H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 456 [M+H]+.
77 22z
Figure 112017129062709-pat00215
Figure 112017129062709-pat00216
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.17-6.99 (m, 8H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 4H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 6.7 Hz, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.00-0.98 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 454 [M+H]+.
78 22aa
Figure 112017129062709-pat00217
Figure 112017129062709-pat00218
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.22-7.09 (m, 6H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 2H), 6.75-6.71 (m, 2H), 6.67-6.65 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 5H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.7 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 456 [M+H]+.
79 22ab
Figure 112017129062709-pat00219
Figure 112017129062709-pat00220
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.21-7.09 (m, 6H), 7.01 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81-6.80 (m, 1H), 6.74-6.71 (m, 2H), 6.68-6.67 (m, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.04-0.95 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 454 [M+H]+.
80 22ac
Figure 112017129062709-pat00221
Figure 112017129062709-pat00222
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.15-7.07 (m, 6H), 6.93-6.85 (m, 4H), 6.70 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.56 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 428 [M+H]+.
81 22ad
Figure 112017129062709-pat00223
Figure 112017129062709-pat00224
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.21-7.11 (m, 7H), 6.85 (m, 2H), 6.71 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.18 (m, 3H), 2.53 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.00 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 455 [M+H]+.
82 22ae
Figure 112017129062709-pat00225
Figure 112017129062709-pat00226
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.19-7.09 (m, 6H), 6.97-6.85 (m, 4H), 6.69 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.36 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 442 [M+H]+.
[실시예 83] (Z)-5-(4-aminophenyl)-5-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-4-phenylpent-4-en-1-ol (26a)의 제조
Figure 112016061805674-pat00227
메탄올 (0.5 mL), 테트라하이드로퓨란 (0.5 mL)에 화합물 F-1 (0.01 g, 0.02 mmol), 암모늄 클로라이드 (11 mg, 0.21 mmol)을 넣고 0 ℃로 온도를 낮춘 뒤 아연 (13 mg, 0.21 mmol)을 넣어주었다. 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 셀라이트를 이용해 여과한 뒤 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용, 정제하여 목적화합물 26a 9 mg (99%)을 얻었다.
[실시예 84 내지 86]
상기 실시예 83의 방법을 이용하여 화합물 26b 내지 26d을 제조하였다. 제조된 화합물 26a 내지 26d의 동정자료를 하기 표 6에 기재하였다.
Figure 112016061805674-pat00228
실시예 화합물
번호		 R 동정자료
83 26a
Figure 112016061805674-pat00229
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.43 (s, 4H), 7.21-7.14 (m, 5H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.14 (m, 5H), 2.49 (m, 2H), 1.55 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 428 [M+H]+.
84 26b
Figure 112016061805674-pat00230
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.42 (m, 2H), 7.25-7.09 (m, 7H), 7.05 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 456 [M+H]+.
85 26c
Figure 112016061805674-pat00231
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.44 (m, 4H), 7.25-7.11 (m, 5H), 6.97 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 455 [M+H]+.
86 26d
Figure 112016061805674-pat00232
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.32 (s, 4H), 7.08-7.01 (m, 5H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz 2H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.30 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.86 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 453 [M+H]+.
[실시예 87] (E)-N-(4-(5-hydroxy-1-(4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-2-phenylpent-1-en-1-yl)phenyl)methanesulfonamide (27a)의 제조
Figure 112016061805674-pat00233
디클로로메탄 (2 mL)에 화합물 26b (5 mg, 10 μmol), 트리에틸아민 (3 μL, 0.02 mmol)을 넣고 0 ℃로 온도를 낮춘 뒤 메탄설포닐 클로라이드 (1 μL, 0.01 mmol)을 넣어주었다. 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응액에 포화탄산수소나트륨과 디클로로메탄을 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용하여 정제한 다음, 메탄올:디클로로메탄(1:1)에 녹이고 0 ℃로 온도를 낮춰 1M HCl 수용액을 천천히 가한 다음, 감압증류하여 목적화합물 27a 1 mg (17%)을 얻었다.
[실시예 87 내지 94]
상기 실시예 87의 방법을 이용하여 화합물 27b 내지 27h을 제조하였다. 제조된 화합물 27a 내지 27h의 동정자료를 하기 표 7에 기재하였다.
Figure 112016061805674-pat00234
실시예 화합물
번호		 Ra Rb Rc Rd 동정자료
87 27a
Figure 112016061805674-pat00235
 H H
Figure 112016061805674-pat00236
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.43 (s, 4H), 7.19-7.13 (m, 5H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz 2H), 4.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.54 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.98 (m, 5H), 2.56 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 534 [M+H]+.
88 27b
Figure 112016061805674-pat00237
Figure 112016061805674-pat00238
 H
Figure 112016061805674-pat00239
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21-7.14 (m, 7H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.54 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.96 (m, 8H), 2.59 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 612 [M+H]+.
89 27c
Figure 112016061805674-pat00240
 H H
Figure 112016061805674-pat00241
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07-6.98 (m, 7H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.83 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 495 [M+H]+.
90 27d
Figure 112016061805674-pat00242
 H
Figure 112016061805674-pat00243
Figure 112016061805674-pat00244
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06-7.01 (m, 7H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.70 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.84 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 537 [M+H]+.
91 27e
Figure 112016061805674-pat00245
 H H
Figure 112016061805674-pat00246
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19-7.09 (m, 7H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.29 (s, 1H), 1.04 (m, 2H), 0.96 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 560 [M+H]+.
92 27f
Figure 112016061805674-pat00247
 H H
Figure 112016061805674-pat00248
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.33 (m, 4H), 7.19-7.12 (m, 5H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.53 (m, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.95 (m, 5H), 2.58 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 498 [M+H]+.
93 27g
Figure 112016061805674-pat00249
 H H
Figure 112016061805674-pat00250
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19-7.09 (m, 7H), 6.90 (m, 4H), 3.67 (m, 3H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 0.96 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 557 [M+H]+.
94 27h
Figure 112016061805674-pat00251
 H H
Figure 112016061805674-pat00252
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.28-7.11 (m, 9H), 6.96 (m 4H), 3.73 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.54(m, 2H), 0.95 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 531 [M+H]+.
[실시예 95] (E)-4-(5-hydroxy-1-(4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-2-phenylpent-1-en-1-yl)phenyl methanesulfonate (28a)의 제조
Figure 112016061805674-pat00253
디클로로메탄 (2 mL)에 화합물 G-1 (10 mg, 22 μmol), 다이아이소프로필에틸아민 (8 μL, 0.04 mmol)을 넣고 0 ℃로 온도를 낮춘 뒤 메탄설포닐 클로라이드 (3 μL, 0.02 mmol)을 넣어주었다. 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응액에 포화탄산수소나트륨과 디클로로메탄을 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용, 정제하여 목적화합물 28a 1 mg (9%)을 얻었다.
[실시예 96 내지 101]
상기 실시예 95의 방법을 이용하여 화합물 28b 내지 28g을 제조하였다. 제조된 화합물 28a 내지 28g의 동정자료를 하기 표 8에 기재하였다.
Figure 112016061805674-pat00254
실시예 화합물
번호		 Ra Rb Rc 동정자료
95 28a
Figure 112016061805674-pat00255
 H
Figure 112016061805674-pat00256
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.32 (m, 4H), 7.19-7.10 (m, 5H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.53 (m, 3H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 535 [M+H]+.
96 28b
Figure 112016061805674-pat00257
Figure 112016061805674-pat00258
Figure 112016061805674-pat00259
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06-6.99 (m, 7H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 0.84 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 613 [M+H]+.
97 28c
Figure 112016061805674-pat00260
 H
Figure 112016061805674-pat00261
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.35-7.29 (m, 4H), 7.19-7.10 (m, 5H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.54 (m, 3H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.14 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 561 [M+H]+.
98 28d
Figure 112016061805674-pat00262
 H
Figure 112016061805674-pat00263
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.38 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 5H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.51 (m, 3H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 589 [M+H]+.
99 28e
Figure 112016061805674-pat00264
 H
Figure 112016061805674-pat00265
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.39 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.92 (m, 5H), 2.51 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.36 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 513 [M+H]+.
100 28f H
Figure 112016061805674-pat00266
Figure 112016061805674-pat00267
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.20-7.16 (m, 5H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.54 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.28 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 513 [M+H]+.
101 28g
Figure 112016061805674-pat00268
Figure 112016061805674-pat00269
Figure 112016061805674-pat00270
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.24 (m, 2H), 7.18-7.06 (m, 7H), 6.82 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.95 (m, 5H), 2.52 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.08 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 597 [M+H]+.
[실시예 102] (E)-4-(5-hydroxy-1-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-2-phenylpent-1-en-1-yl)phenol (30a)의 제조
Figure 112016061805674-pat00271
단계 1: methyl (E)-5-(4-((4- methylpiperazin -1- yl )methyl)phenyl)-4-phenyl-5-(4-(pivaloyloxy)phenyl)pent-4-enoate ( H- 2 )의 제조
디클로로에탄 (3 mL)에 화합물 H-1 (0.01 g, 0.02 mmol), 1-메틸피페라진 (7 μL, 0.06 mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 (NaBH(OAc)3, 14 mg, 0.06 mmol)을 넣고 50 ℃ 에서 12시간 동안 가열하였다. 반응액에 물과 에틸아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용, 정제하여 목적화합물 H- 2 12 mg (99%)을 얻었다.
단계 2: (E)-4-(5- hydroxy -1-(4-((4- methylpiperazin -1- yl )methyl)phenyl)-2-phenylpent-1-en-1-yl)phenol ( 30a )의 제조
화합물 H- 2을 이용하여 상기 실시예 19의 단계 3과 동일한 방법으로 목적화합물 30a 2 mg (18%)을 얻었다.
[실시예 103]
상기 실시예 102의 방법을 이용하여 화합물 30b을 제조하였다. 제조된 화합물 30a 내지 30b의 동정자료를 하기 표 9에 기재하였다.
Figure 112016061805674-pat00272
실시예 화합물
번호		 R 동정자료
102 30a OH 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.19 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.55 (m, 8H), 3.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 1.56 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 443 [M+H]+.
103 30b NO2 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.17 (m, 5H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.61 (m, 8H), 3.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 1.56 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 472 [M+H]+.
[실시예 104] (Z)-4-(5-hydroxy-2-phenyl-1-(1-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)indolin-5-yl)pent-1-en-1-yl)phenol (33)의 제조
Figure 112016061805674-pat00273
단계 1: methyl (Z)-5-( indolin -5- yl )-4-phenyl-5-(4-( pivaloyloxy )phenyl)pent-4-enoate ( I- 2 )의 제조
화합물 I-1을 이용하여 상기 실시예 40의 단계 1과 동일한 방법으로 목적화합물 I-2 0.2 g (99%)을 얻었다.
단계 2: methyl (Z)-4-phenyl-5-(4-( pivaloyloxy )phenyl)-5-(1-(2-( pyrrolidin -1-yl)ethyl)indolin-5-yl)pent-4-enoate ( I- 3 )의 제조
디메틸포름아마이드 (1 mL)에 화합물 I-2 (20 mg, 0.04 mmol), 포타슘카보네이트 (17 mg, 0.12 mmol), 소듐아이오다이드 (0.06 mg, 0.414 μmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응액에 포화탄산수소나트륨과 에틸아세테이트를 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용, 정제하여 목적화합물 I- 3 3 mg (11%)을 얻었다.
단계 3: (Z)-4-(5- hydroxy -2-phenyl-1-(1-(2-( pyrrolidin -1- yl )ethyl) indolin -5-yl)pent-1-en-1-yl)phenol ( 33 )의 제조
화합물 I-3을 이용하여 상기 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 목적화합물 33 1 mg (55%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.19-6.97 (m, 7H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.64 (m, 2H), 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.06 (m, 6H), 1.55 (m, 2H), 0.89 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 469 [M+H]+.
[실시예 105] (Z)-4-(5-hydroxy-2-phenyl-1-(1-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)-1H-indol-5-yl)pent-1-en-1-yl)phenol (36)의 제조
Figure 112016061805674-pat00274
단계 1: methyl (Z)-5-(1H- indol -5- yl )-4-phenyl-5-(4-( pivaloyloxy )phenyl)pent-4-enoate ( J- 2 )의 제조
화합물 J-1을 이용하여 상기 실시예 40의 단계 2과 동일한 방법으로 목적화합물 J-2 24 mg (99%)을 얻었다.
단계 2: methyl (Z)-4-phenyl-5-(1-(2-( piperidin -1- yl )ethyl)-1H- indol -5- yl )-5-(4-(pivaloyloxy)phenyl)pent-4-enoate ( J- 3 )의 제조
화합물 J- 2을 이용하여 상기 실시예 104의 단계 1과 동일한 방법으로 목적화합물 J-3 9 mg (31%)을 얻었다.
단계 3: (Z)-4-(5- hydroxy -2-phenyl-1-(1-(2-( piperidin -1- yl )ethyl)-1H- indol -5-yl)pent-1-en-1-yl)phenol ( 36 )의 제조
화합물 J-3을 이용하여 상기 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 목적화합물 36 2 mg (18%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.30-6.95 (m, 14H), 4.41 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.93 (m, 6H), 1.57 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 481 [M+H]+.
[실시예 106] (Z)-4-(1-(4-(2-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)ethoxy)phenyl)-5-hydroxy-2-phenylpent-1-en-1-yl)phenol (38a)의 제조
Figure 112016061805674-pat00275
단계 1: methyl (E)-5-(4-(2-(3- azabicyclo[3.1.0]hexan -3- yl ) ethoxy )phenyl)-4-phenyl-5-(4-(pivaloyloxy)phenyl)pent-4-enoate ( K- 2 )의 제조
디메틸포름아마이드 (1 mL)에 K-1 (10 mg, 0.02 mmol), 3-아자바이싸이클로[3,1,0]헥산 (7 mg, 0.06 mmol), 소듐아이오다이드 (0.3 mg, 2 μmol), 트리에틸아민 (11 μL, 0.08 mmol)을 넣고 80 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용, 정제하여 목적화합물 K- 2 6 mg (53%)을 얻었다.
단계 2: (Z)-4-(1-(4-(2-(3- azabicyclo[3.1.0]hexan -3- yl ) ethoxy )phenyl)-5-hydroxy-2-phenylpent-1-en-1-yl)phenol ( 38a )의 제조
화합물 K- 2을 이용하여 상기 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 목적화합물 38a 3 mg (62%)을 얻었다.
[실시예 107 내지 109]
상기 실시예 106의 방법을 이용하여 화합물 38b 내지 38d을 제조하였다. 제조된 화합물 38a 내지 38d의 동정자료를 하기 표 10에 기재하였다.
Figure 112016061805674-pat00276
실시예 화합물
번호		 R 동정자료
106 38a
Figure 112016061805674-pat00277
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.16-7.07 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 2H), 6.65 (m, 2H), 4.17 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 0.84 (m, 1H), 0.63 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 456 [M+H]+.
107 38b
Figure 112016061805674-pat00278
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.16-7.07 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.69 (m, 9H), 1.54 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 498 [M+H]+.
108 38c
Figure 112016061805674-pat00279
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.93 (s, 1H), 7.13-7.15 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.90-2.22 (m, 4H), 1.57 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 474 [M+H]+.
109 38d
Figure 112016061805674-pat00280
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.93 (s, 1H), 7.13-7.22 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.55 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 0.93 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+.
[실시예 110] (Z)-4-(1-(4-(2-(2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-yl)ethoxy)phenyl)-5-hydroxy-2-phenylpent-1-en-1-yl)phenol (39)의 제조
Figure 112016061805674-pat00281
화합물 Q을 이용하여 상기 실시예 40의 단계 1과 동일한 방법으로 목적화합물 39 0.8 mg (24%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.18-7.07 (m, 5H), 7.0 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.41 (m, 8H), 2.51 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 1.54 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 499 [M+H]+.
[실시예 111] 4-((Z)-1-(4-(2-((3aR,6aS)-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)ethoxy)phenyl)-5-hydroxy-2-phenylpent-1-en-1-yl)phenol (40)의 제조
Figure 112016061805674-pat00282
화합물 R을 이용하여 상기 실시예 40의 단계 1과 동일한 방법으로 목적화합물 40 2 mg (19%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.08-7.16 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.83(m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.36-3.49 (m, 8H), 2.55 (m, 2H), 1.57 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 485 [M+H]+.
[실시예 112] (Z)-4-(1-(4-(dimethyl((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)silyl)phenyl)-5-hydroxy-2-phenylpent-1-en-1-yl)phenol (42a)의 제조
Figure 112016061805674-pat00283
단계 1: methyl (Z)-5-(4-( dimethyl( (4- methylpiperazin -1-yl)methyl)silyl)phenyl)-4-phenyl-5-(4-(pivaloyloxy)phenyl)pent-4-enoate ( L- 2 )의 제조
화합물 L-1을 이용하여 상기 실시예 106의 단계 1과 동일한 방법으로 목적화합물 L-2 8 mg (34%)을 얻었다.
단계 2: (Z)-4-(1-(4-( dimethyl( (4- methylpiperazin -1-yl)methyl)silyl)phenyl)-5-hydroxy-2-phenylpent-1-en-1-yl)phenol ( 42a )의 제조
화합물 L- 2을 이용하여 상기 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 목적화합물 42a 3 mg (44%)을 얻었다.
[실시예 113 내지 116]
상기 실시예 112의 방법을 이용하여 화합물 42b 내지 42e을 제조하였다. 제조된 화합물 42a 내지 42e의 동정자료를 하기 표 11에 기재하였다.
Figure 112016061805674-pat00284
실시예 화합물
번호		 R 동정자료
112 42a
Figure 112016061805674-pat00285
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20-7.13 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.67 (m, 8H), 3.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.01 (m, 5H), 2.55 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 0.52 (s, 6H). MS (ESI) m/z: 501 [M+H]+.
113 42b
Figure 112016061805674-pat00286
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.29 (m, 2H), 7.12 (m, 5H), 7.00 (m, 4H), 6.77 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.83 (m, 4H), 2.54 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.55 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+.
114 42c
Figure 112016061805674-pat00287
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.31 (m, 2H), 7.15-6.99 (m, 9H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.44 (m, 4H), 2.93 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 0.44 (s, 6H). MS (ESI) m/z: 472 [M+H]+.
115 42d
Figure 112016061805674-pat00288
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17-7.12 (m, 5H), 7.05 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 8H), 3.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 0.52 (s, 6H). MS (ESI) m/z: 487 [M+H]+.
116 42e
Figure 112016061805674-pat00289
 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.30 (m, 2H), 7.13 (m, 5H), 7.01 (m, 4H), 6.77 (m, 2H), 4.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 0.44 (s, 6H). MS (ESI) m/z: 513 [M+H]+.
[실시예 117] (E)-N-(4-(5-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylpent-1-en-1-yl)phenyl)-2-(piperidin-1-yl)acetamide (44)의 제조
Figure 112016061805674-pat00290
단계 1: methyl (E)-4-phenyl-5-(4-(2-( piperidin -1- yl ) acetamido )phenyl)-5-(4-(pivaloyloxy)phenyl)pent-4-enoate ( M- 2 )의 제조
화합물 M-1을 이용하여 상기 실시예 106의 단계 1과 동일한 방법으로 목적화합물 M-2 7 mg (80%)을 얻었다.
단계 2: (E)-N-(4-(5- hydroxy -1-(4- hydroxyphenyl )-2- phenylpent -1-en-1-yl)phenyl)-2-(piperidin-1-yl)acetamide ( 44 )의 제조
화합물 M- 2을 이용하여 상기 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 목적화합물 44 2 mg (28%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17-7.10 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.90 (m, 6H), 1.56 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 471 [M+H]+.
[실시예 118] (E)-4-(5-hydroxy-2-phenyl-1-(4-((2-(piperidin-1-yl)ethyl)amino)phenyl)pent-1-en-1-yl)phenol (45)의 제조
Figure 112016061805674-pat00291
테트라하이드로퓨란 (2 mL)에 화합물 44 (10 mg, 0.02 mmol)을 넣고 0 ℃로 온도를 낮춘 뒤 1M 리튬알루미늄하이드라이드 (0.051 mL, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 60 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응액에 물과 에틸아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용하여 정제한 다음, 메탄올:디클로로메탄(1:1)에 녹이고 0 ℃로 온도를 낮춰 1M HCl 수용액을 천천히 가한 다음, 감압증류하여 목적화합물 45 0.5 mg (6%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.15-7.07 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (m, 4H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.40 (m, 6H), 2.51 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.55 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 457 [M+H]+.
[실시예 119] 2-((3aR,6aS)-3a,6a-dimethylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-N-(4-((E)-5-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylpent-1-en-1-yl)phenyl)acetamide (46)의 제조
Figure 112016061805674-pat00292
단계 1: tert -butyl (3aR,6aS)-5-(2-((4-((E)-5-methoxy-5-oxo-2-phenyl-1-(4-(pivaloyloxy)phenyl)pent-1-en-1-yl)phenyl)amino)-2-oxoethyl)-3a,6a-dimethylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate ( N- 1 )의 제조
화합물 M-1을 이용하여 상기 실시예 106의 단계 1과 동일한 방법으로 목적화합물 N-1 11 mg (99%)을 얻었다.
단계 2: tert -butyl (3aR,6aS)-5-(2-((4-((E)-5-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylpent-1-en-1-yl)phenyl)amino)-2-oxoethyl)-3a,6a-dimethylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate ( N- 2 )의 제조
화합물 N-1을 이용하여 상기 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 목적화합물 N- 2 4 mg (39%)을 얻었다.
단계 3: 2 -(( 3aR,6aS )- 3a,6a - dimethylhexahydropyrrolo [3,4-c] pyrrol -2(1H)- yl )-N-(4-((E)-5-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylpent-1-en-1-yl)phenyl)acetamide ( 46 )의 제조
화합물 N- 2을 이용하여 상기 실시예 40의 단계 1과 동일한 방법으로 목적화합물 46 1 mg (38%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17-7.08 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.43 (m, 8H), 2.52 (m, 2H), 1.52 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 498 [M+H]+.
[실시예 120] (Z)-1-(4-(5-hydroxy-1-(4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-2-phenylpent-1-en-1-yl)phenyl)guanidine (50)의 제조
Figure 112016061805674-pat00293
단계 1: (Z)-5-(4- aminophenyl )-5-(4-(4- isopropylpiperazin -1- yl )phenyl)-4-phenylpent-4-en-1-ol ( O- 1 )의 제조
디메틸포름아마이드 (1 mL)에 화합물 26b (5 mg, 11 μmol), N,N'-다이-박-싸이오유레아 (3 mg, 0.01 mmol), 머큐리(II)클로라이드 (3 mg, 0.01 mmol), 트리에틸아민 (5 μL, 0.03 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용, 정제하여 목적화합물 O- 1 6 mg (84%)을 얻었다.
단계 2: (Z)-1-(4-(5- hydroxy -1-(4-(4- isopropylpiperazin -1- yl )phenyl)-2-phenylpent-1-en-1-yl)phenyl)guanidine ( 50 )의 제조
화합물 O-1을 이용하여 상기 실시예 40의 단계 1과 동일한 방법으로 목적화합물 50 0.5 mg (9%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 498 [M+H]+.
[실시예 121] (E)-4-(4-(5-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylpent-1-en-1-yl)phenyl)piperazine-1-carboximidamide (52)의 제조
Figure 112016061805674-pat00294
단계 1: tert -butyl ((E)-((tert-butoxycarbonyl)imino)(4-(4-((E)-5-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylpent-1-en-1-yl)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)carbamate ( P-1 )의 제조
화합물 20c을 이용하여 상기 실시예 120의 단계 1과 동일한 방법으로 목적화합물 P-1 5 mg (36%)을 얻었다.
단계 2: (E)-4-(4-(5- hydroxy -1-(4- hydroxyphenyl )-2- phenylpent -1-en-1-yl)phenyl)piperazine-1-carboximidamide ( 52 )의 제조
화합물 P-1을 이용하여 상기 실시예 40의 단계 1과 동일한 방법으로 목적화합물 52 0.7 mg (23%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ 7.16-7.07 (m, 5H), 7.01 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 1.54 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 457 [M+H]+.
[ 실험예 1] ERRγ , ERRα , ERRβ , ERα 결합 분석법(binding assay)
1) ERRγ 결합 분석법 (inverse agonist assay)
본 발명의 아릴에텐 유도체를 최종농도가 10μM부터 시작해서, 농도가 2배수로 희석되도록 순차적으로 384 well plate에 넣어주었다. 그리고, GST가 결합된 ERR gamma LBD (ligand-binding domain)를 최종농도 5nM이 되도록 첨가해 주고, fluorescien-conjugated coacitivator PGC1a와 Tb-a-GST antibody가 각각 500nM과 5nM이 되도록 첨가해 주었다. 모든 reagents가 첨가된 후, 20 ℃에서 1시간 동안 gently shaking을 해 주면서 반응시키고, 반응 후 binding activity는 TR-FRET 방식으로 측정하였다. 즉, 340nm에서 excitation 시키고, 495nm와 520nm에서 각각 emission 값을 측정한 후, 결과 분석은 490nm 측정값/520nm측정값으로 하였으며 분석프로그램은 Prism 6를 사용하였다.
2) ERRα / ERRβ / ERα 결합 분석법 (Selectivity test)
ERR alpha binding assay는 GST가 결합된 ERR alpha LBD를 사용하였으며, 그 이외의 모든 실험방법은 ERR gamma binding assay와 동일하였다.
ERR beta binding assay는 GST가 결합된 ERR alpha LBD를 최종농도 10nM, fluorescien-conjugated coacitivator PGC1a는 250nM이 되도록 사용하였으며, 그 이외의 모든 실험방법은 ERR gamma binding assay와 동일하였다.
ER alpha binding assay는 본 발명의 아릴에텐 유도체가 첨가된 384 well plate에 GST가 결합된 ER alpha LBD (ligand-binding domain)를 최종농도 7.3nM이 되도록 첨가해 주었다. 그리고, fluorescien-conjugated coacitivator PGC1a와 Tb-a-GST antibody가 각각 250nM과 5nM, agonist인 beta-estradiol을 최종농도 4nM이 되도록 첨가해 주었다. 이후의 모든 실험방법은 ERR gamma binding assay와 동일하였다.
상기 실험예 1의 결과를 하기 표 12에 나타내었다.
실시예 화합물 번호 Binding Assay, IC50 (μM)
ERRγ ERRα ERRβ ERα
4 6d 0.093 >10 0.262
5 6e 0.067 >10 0.408
6 6f 0.059 >10 0.296
7 6g 0.030 >10 0.331
8 6h 0.042 >10 1.1
10 6j 0.034
11 6k 0.026
16 13b 0.064 >10 3.928 >10
20 18a 0.040 >10 1.33 1.24
21 18b 0.017 >10 0.861 >10
23 18d 0.060 >10 1.7
24 18e 0.060 >10 2.8 >10
25 18f 0.026 >10 1.017 >10
27 18h 0.032 >10 0.99 >10
28 18i 0.050 >10 3.04 1.142
29 18j 0.025 >10 1.045 >10
30 18k 0.035 >10 >10 1.943
33 18n 0.029 8.25 1.09 8.8
40 20a 0.028 8.65 0.98 >10
41 20b 0.027 >10 2.097 >10
49 20j 0.048 >10 4.93 0.992
58 22g 0.095 >10 6.766 4.371
60 22i 0.056 >10 1.665 2.093
62 22k 0.049 >10 4.822 1.381
64 22m 0.078 >10 7.818 >10
67 22p 0.099 9.7 1.648 2.116
68 22q 0.053 >10 2.002 1.658
71 22t 0.096 >10 3.564 5.94
87 27a 0.026 4.318 0.07 0.413
106 38a 0.079 >10 8.13 0.437
107 38b 0.050 >10 3.07 0.256
108 38c 0.091 >10 >10 0.408
109 38d 0.083 >10 8.8 0.276
GSK5182 0.107 >10 >10 2
[ 실험예 2] ERRγ 역작동제 기능 분석법 (inverse agonist functional assay)
AD293을 9 X 104개/well 농도로 0.5% FBS를 첨가한 DMEM High glucose (Hyclone, USA) 배양액을 사용하여 24 well plate에서 24시간 배양하였다. 10% FBS를 첨가한 DMEM High glucose 배양액으로 교체하고, TransIT-LT1 transfection reagent (Mirus, USA)와 pCMX-Gal4-ERRγ, pFR-luciferase reporter plasmid, pCMV-β-gal을 섞어 함께 처리한 후 24시간 배양하였다. 이후 본 발명의 아릴에텐 유도체를 24시간 처리한 뒤 얻은 lysate로 luciferase activity assay와 β-gal assay를 각각 수행하였다. 모든 결과는 세 번 이상의 독립되고 반복된 실험으로부터 도출하였다.
그 결과를 하기 표 13에 기재하였으며, "Cpds"는 화합물을 처리하였을 때 inverse agonist functional 활성을 의미하며, "Ref 5182"는 에세이 할 때마다 데이터 검증을 위한 레퍼런스 화합물 GSK5182의 활성을 의미하며, "Cpds/Ref 5182"는 레퍼런스화합물 대비 본 발명의 아릴에텐 유도체의 활성 정도를 의미한다.
실시예 화합물 번호 Functional Assay at 10 μM (% of control)
Cpds Ref 5182 Cpds/Ref 5182
2 6b 7.97 3.08 2.59
3 6c 4.64 3.08 1.51
4 6d 5.2 3.08 1.69
5 6e 5.61 3.08 1.82
6 6f 6.75 3.08 2.19
7 6g 4.94 3.08 1.60
8 6h 5.49 3.08 1.78
9 6i 5 3.08 1.62
10 6j 2.44 3.15 0.77
11 6k 2.5 3.15 0.79
14 7a 2.71 3.15 0.86
16 13b 1.5 3.15 0.48
17 13c 10.58 3.15 3.36
20 18a 4.83 4.09 1.18
21 18b 2.45 3.15 0.78
22 18c 1.31 3.15 0.42
23 18d 9.65 9.97 0.97
24 18e 2.6 2.93 0.89
25 18f 2.57 3.15 0.82
26 18g 1.62 1.93 0.84
27 18h 4.47 4.09 1.09
28 18i 1.88 1.93 0.97
29 18j 3.28 2.72 1.21
30 18k 1.08 0.95 1.14
32 18m 2.97 2.93 1.01
33 18n 3.36 4.09 0.82
34 18o 23.2 9.97 2.33
38 18s 2.92 2.93 1.00
19 18t 11.1 9.97 1.11
39 18u 5.33 0.95 5.61
40 20a 3.15 4.09 0.77
41 20b 3.58 4.09 0.88
42 20c 2.72 2.93 0.93
43 20d 3.32 4.09 0.81
44 20e 10.8 9.97 1.08
45 20f 5.76 2.93 1.97
47 20h 3.57 3.15 1.13
49 20j 1.41 1.02 1.38
52 22a 3.1 4.09 0.76
53 22b 2.94 4.09 0.72
55 22d 1.96 3.15 0.62
56 22e 1.93 3.15 0.61
58 22g 1.84 1.93 0.95
59 22h 0.6 0.93 0.65
60 22i 3.37 2.72 1.24
62 22k 0.77 0.93 0.83
64 22m 0.75 0.93 0.81
65 22n 3.47 2.72 1.28
69 22r 0.64 0.95 0.67
70 22s 6.33 5.97
71 22t 6.19 5.97
72 22u 5.12 5.97
73 22v 5.51 5.97
80 22ac 0.61 0.93 0.66
82 22ae 0.67 0.93 0.72
83 26a 2.66 3.15 0.84
85 26c 4.56 0.95 4.80
87 27a 2.1 2.72 0.77
95 28a 1.14 0.95 1.20
98 28d 1.69 0.95 1.78
99 28e 4.76 4.09 1.16
100 28f 4 4.09 0.98
101 28g 5.1 4.09 1.25
102 30a 2.94 0.95 3.09
106 38a 1.45 1.02 1.42
107 38b 1.27 1.02 1.25
108 38c 4.06 4.09 0.99
109 38d 3.16 4.09 0.77
110 39 3.38 1.02 3.31
111 40 2.8 2.93 0.96
112 42a 4.37 2.93 1.49
113 42b 11.6 9.97 1.16
114 42c 2.6 2.93 0.89
115 42d 11.7 2.93 3.99
116 42e 26.04 4.09 6.37
117 44 12.94 4.09 3.16
118 45 1.58 1.02 1.55
119 46 78.46 3.15 24.91
GSK5182 3~10
[ 실험예 3] 생체 외(in vitro) ADME / Tox (absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity) 평가
1) CYP450 ( cytochrome P450) 활성 억제 평가
Human liver microsomes (0.25 mg/ml)과 0.1M 인산 완충용액 (pH 7.4), 5종의 약물대사효소의 기질 약물 칵테일 (Phenacetin 50 μM, Diclofenac 10 μM, S-mephenytoin 100 μM, Dextromethorphan 5 μM, Midazolam 2.5 μM) 및 본 발명의 아릴에텐 유도체를 각각 0, 10 μM 농도로 첨가하고, 37 ℃에서 5분간 미리 배양한 후, NADPH generation system 용액을 첨가하고 37 ℃에서 15분간 배양하였다. 이후 반응을 종결시키기 위해 내부표준물질(Terfenadine)이 포함된 아세토니트릴 용액을 첨가하고, 5분간 원심분리(14,000 rpm, 4 ℃) 한 후 상층액을 LC-MS/MS 시스템에 주입하여 기질약물의 대사물을 동시에 분석함으로써 본 발명의 아릴에텐 유도체에 의한 약물대사효소 저해능을 평가하였다.
그 결과를 하기 표 14에 기재하였다.
실시예 화합물 번호 CYP inhibition (% of control)
1A2 2C9 2C19 2D6 3A4
3 6c 91.9 77.9 81.6 96.4 81.3
5 6e 79.6 51.6 64.1 80.6 68.1
7 6g 97.8 75.4 81.8 81.7 83.7
8 6h 103 62.8 83.2 90.7 75.4
9 6i 98.1 86.7 82.6 93.6 79.4
10 6j 98.7 85.6 89.1 85.2 74.6
18 13d >100 97 89.4 >100 90.2
20 18a 88 86.1 81.2 63.5 66.4
21 18b 89.8 73.4 69.7 68.9 53
22 18c 92.2 81.7 80 75.6 64.1
23 18d 88 67.7 81.2 98.4 64
24 18e >100 91.3 84.6 >100 84
25 18f >100 62.3 72.8 68.2 70.9
27 18h 93.5 96.9 86.3 71.5 64.5
29 18j >100 87 74 86.6 77.6
38 18s >100 81.8 82.4 >100 77.9
19 18t 100 83 93 98 106
40 20a 85 76 61.9 70.7 55
49 20j 93.6 77.1 62 89.3 66.2
50 20k 79.3 87.6 78.9 96.2 83.6
53 22b 100.4 98.4 96.6 93.5 90.8
55 22d >100 >100 >100 82.5 66.1
56 22e 94.9 61.3 58.4 71.8 58.2
59 22h >100 97.9 >100 69.1 72.2
61 22j 95.7 88 89.6 97.1 85
62 22k >100 97 >100 73.7 74.7
63 22l 96.2 88.3 97 99 80.7
64 22m 97 80.3 >100 70.7 58.1
65 22n 99 97.4 83 82.6 88.3
67 22p 88.1 81.8 61.5 79.6 90.6
68 22q 99.9 77.7 92.8 77.6 81
69 22r >100 >100 >100 91.8 82.7
80 22ac >100 >100 >100 86.2 85
82 22ae 59.4 >100 >100 68.4 81.5
83 26a >100 53.2 89 85.5 75.4
84 26b 99.2 92.5 98.7 81.9 60.9
86 26d >100 96.6 >100 86.1 57.3
108 38c 79.2 55.3 58.8 54.3 61.5
109 38d 79.2 55.3 58.8 54.3 57.6
110 39 82.5 74.4 73.9 67.8 59
GSK5182 84.6 72.9 78.2 82.3 83
2) Microsomal Stability 평가
4종의 liver microsomes (Human, Dog, Rat, Mouse 0.5 mg/ml)과 0.1M 인산 완충용액 (pH 7.4), 본 발명의 아릴에텐 유도체를 1 μM 농도로 첨가하고 37 ℃에서 5분간 미리 배양한 후, NADPH Regeneration system 용액을 첨가하여 37 ℃에서 30분간 배양하였다. 이후 반응을 종결시키기 위해 내부표준물질(chlorpropamide)이 포함된 아세토니트릴 용액을 첨가하고, 5분간 원심분리(14,000 rpm, 4 ℃) 한 후 상층액을 LC-MS/MS 시스템에 주입하여 기질약물을 분석함으로써 본 발명의 아릴에텐 유도체에 대한 대사안정성을 평가하였다.
그 결과를 하기 표 15에 기재하였다.
실시예 화합물
번호		 MS(Microsomal Stability) (%)
human dog rat mouse
3 6c 128.0 45.2
14 7a 49.0 64.7 59.5 32.1
16 13b 61.2 66.2
18 13d 67.3 59.9
21 18b 54.2 40.0 19.7
22 18c 96.9 72.8
25 18f 79.2 65.7 47.6
26 18g 87.9 84.9 85.3 84.1
27 18h >100 64.4 74.2 48.5
29 18j 67.9 58.0 62.8 54.9
30 18k 65.4 61.2 54.9 26.9
19 18t 66.9 80.5
40 20a 65.1 84.7
41 20b 44 58 71.5 28.8
42 20c 55.8 53.7
43 20d 83 54 11.3
44 20e 78.1 82.1
45 20f 83.9 99.5
49 20j 76.8 68.3 84.5 25.3
50 20k 93.6 84.9 89.0 81.3
53 22b 63.0 28.1 42.5 6.4
55 22d 57.6 60.2
57 22f 97.0 78.1 80.0 66.3
58 22g 42.8 54.3 43.2 10.7
59 22h 46.9 22.4 43.8 16.2
60 22i 36.0 91.5 92.6 83.6
61 22j 65.2 54.9 65.5 34.9
62 22k 59.7 59.6 69.0 23.4
63 22l 71.8 67.9 53.4 25.8
64 22m 55.3 55.0 53.5 24.2
65 22n 56.3 72.0 47.8 37.8
67 22p 72.3 77.7 75.3 40.4
68 22q 63.7 43.8 67.6 17.6
69 22r 62.0 56.9 49.9 24.5
70 22s 34.9 35.4 75.6 21.7
72 22u 40.0 10.0 44.3 17.2
82 22ae 48.4 33.7 32.2 21.5
83 26a 72.3 46.7
84 26b 49.1 40.6 31.4 14.3
86 26d 77.5 51.5 72.2 38.3
87 27a 66.2 50.3 65.0 32.7
89 27c 83.5 81.2 79.4 42.1
90 27d 63.7 43.8 67.6 17.6
99 28e 56.4 59.6
107 38b 41.8 41.8 53.4 38.4
109 38d 6.9 11.7 11.8
110 39 71.1 88.4 69.9 63.1
111 40 64.7 72.0
GSK5182 42.8-45.1 9.6 26.0-29.1 6.8
3) PAMPA(parallel artificial membrane permeability assay) 평가
PAMPA는 물질의 세포막 투과도를 시험관에서 테스트하기 위해 개발된 방법으로써, cornig gentest사 (NY, US)의 lipid tri-layer PVDF membrane을 사용해서 수행되었고, 사용된 시약들은 모두 Sigma (MO, US)사에서 구입하였다. 먼저, 테스트 물질을 PBS (pH7.4)에 최종농도가 10 mM이 되도록 희석한 후, 300 mL를 PVDF membrane이 장착된 96 transwell의 bottom well에 첨가하고, PBS 200 mL를 upper well에 첨가해 준다. 그리고, plate를 5시간동안 25 ℃에서 반응시킨 후, 각 well에서 20 mL의 용액을 새로운 용기에 옮긴 후, 내부표준물질 (4mM chloropropamide)이 포함된 acetonitrile 80 mL를 첨가한다. 용액내 물질의 농도는 LC-MS/MS (ThermoFisher Scientific, MO, US)를 이용해 분석하고, 물질의 투과도는 참고문헌에 보고된 식에 따라 계산한다.
참고문헌 : A Novel Design of artificial membrane for improving the PAMPA model. Chen X, Murawski A, et al. Pharmaceutical Research. 25:1511, 2007
그 결과를 하기 표 16에 기재하였다.
실시예 화합물
번호		 Permeability 실시예 화합물
번호		 Permeability
Pampa (10-6cm/s) Pampa (10-6cm/s)
11 6k 0.12 41 20b 3.61
16 13b 0.93 43 20d 0.23
18 13d 0.14 45 20f 0.14
20 18a 0.46 55 22d 0.38
21 18b 2.09 56 22e 6.16
22 18c 5.73 57 22f 3.96
23 18d 0.14 60 22i 0.35
24 18e 1.11 67 22p 0.2
25 18f 4.84 68 22q 0.77
26 18g 4.8 83 26a 1.58
27 18h 0.37 86 26d 1.04
28 18i 1.16 87 27a 2.22
29 18j 1.61 89 27c 0.68
30 18k 1.29 90 27d 0.34
33 18n 0.63 113 42b 0.1
38 18s 0.18 GSK5182 0.11~0.82
40 20a 0.52
4) hERG channel 결합 저해능 평가
Positive Control 로서 E-4031 (유효 IC50: 10-90nM) 화합물을 3-fold로 단계적으로 희석시킨 후 미리 준비된 hERG channel이 함유된 membrane과 형광성 tracer와 함께 mix하여 4시간 반응시킨 뒤 농도별 polarization값을 측정하여 IC50을 얻었다. 본 발명의 아릴에텐 유도체에 대하여, 단계적으로 희석된 16 points 농도에서의 Fluorescence Intensity (Excitation at 530nm, Emission at 590nm)를 측정하여 DMSO 용매 control과 비교였다.
hERG Fluorescence Polarization Assay (Invitrogen: PV5365) kit을 사용하였다.
그 결과를 하기 표 17에 기재하였다.
실시예 화합물 번호 hERG IC50
(μM)		 실시예 화합물 번호 hERG IC50
(μM)
4 6d >30 50 20k 26.1
6 6f >30 55 22d 6.0
7 6g 5.4 56 22e 20.7
8 6h 18.0 57 22f 5.8
9 6i >30 58 22g 22.0
20 18a 18.7 60 22i >30
21 18b >30 61 22j 8.8
22 18c 11.6 65 22n 14.6
23 18d >20 68 22q 10.9
25 18f 18.9 69 22r 16.4
26 18g 17.9 70 22s 10.6
27 18h 15.3 72 22u 6.1
28 18i >30 73 22v 5.8
29 18j 17.0 83 26a >30
30 18k 24.6 86 26d 26.0
41 20b 7.1 106 38a 16.1
43 20d 15.0 110 39 9.5
49 20j 12.7 GSK5182 >30
[ 실험예 4] 생체 내 약물동태(in vivo PK) 평가
본 발명의 화합물을 랫(rat)에 정맥 또는 경구투여하였을 때 약물동태학적 거동을 알아보기 위하여 최소 200g의 랫을 사용하여 다음과 같은 실험을 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 18에 나타내었다.
가. 실험방법
1. 경구투여군에 대해 하루전에 절식을 시킨다
2. 각 동물의 시간 0 혈액을 채취한다
3. 정맥투여군(IV)에 꼬리정맥으로 1mg/kg 용량으로 약물을 투입한다 (주사기).
4. 경구투여군(PO)에게 경구로 10mg/kg 용량으로 약물을 투입한다 (경구용 zondec).
5. 투여 후 정맥투여 군의 경우 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8시간 동안 8번의 채혈을 경정맥에서 실시한다. 1회 채혈량은 400~500ul이다.
6. 투여 후 경구투여군의 경우 0.25, 0.5, 1, 4, 6, 8시간 동안 6번의 채혈을 경정맥에서 실시한다. 1회 채혈량은 400~500ul이다.
7. 각 혈액을 3.8% sodium citrate용액과 섞어 얼음에 보관한다.
8. 원심분리기를 통해서 상등액 plasma를 모은다.
9. LC-MS/MS 시스템에 주입하여 약물을 분석한다.
실시예 화합물 번호 투여군 AUCall
(μMh)		 AUCINF
(μMh)		 BA
(%)		 Cmax
(μM)		 Cl(observed)/F
(mL/min/kg)		 Tmax (h) t1/2 (h) Vss (L/Kg)
GSK5182 IV 0.89 0.94 44 2.3 9.1
PO 0.68 0.78 8.4 0.13 134 1.9
20 18a IV 0.42 0.49 75 3.8 25.2
PO 0.81 1.29 21.4 0.21 277 1.1
21 18b IV 0.58 0.64 58 3.1 9.8
PO 0.31 0.36 8.7 0.12 1065 0.6
24 18e IV 0.06 0.06 546 0.8 39.1
PO 0.07 0.09 11.5 0.01 430 2.8
25 18f IV 0.28 0.29 139 2.5 30.3
PO 2.93 7.00 41.2 0.45 2.4
29 18j IV 0.55 0.60 59 3.2 9.8
PO 1.07 1.61 19.6 0.21 3
30 18k IV 0.99 1.00 37 1.2 3.0
PO 4.18 4.71 42.4 0.97 1.7 2.4
44 20e IV 0.28 0.34 139 4.4 52.8
PO - - - -
60 22i IV 0.49 0.54 69 3.0 11.7
PO 2.24 4.52 45.3 0.38 2.2
64 22m IV 0.34 0.00 110 2.4 19.9
PO 0.73 0.00 24.3 0.13 2.4 4.3
69 22r IV 0.85 0.87 45 1.8 4.6
PO 4.93 5.29 58.2 1.51 1 2.3
70 22s IV 0.44 81.1 2.2 13.2
PO 0.09 0.11 18.5 0.02 2855 1.3
[ 실험예 5] 미분화 감상선암에 대한 실험
1. 재료 및 방법
1.1. 세포
미분화 갑상선암 세포주인, CAL-62를 Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen로부터 구매하였다. 세포주를 모두 10% FBS, 1% 항생제-항진균제 (Hyclone)로 고도로 보충된 DMEM 배지 내에서, 5% CO2 분위기하에서 37℃로 유지하였다. Enhanced firefly luciferase 유전자(effluc)가 발현하는 레트로 바이러스를 CAL-62세포에 처리하여 effluc 유전자가 안정하게 발현하는 세포주를 확립하였다. 이렇게 확립된 세포주를 CAL-62/effluc 세포라 명명하였다.
1.2. 125 I 섭취 분석 (Uptake Assay)
세포들을 24-웰 플레이트에 24시간 동안 플레이팅한 후, 화합물 18a로 처리하고, DMSO 중 100mM 저장(stock) 용액으로 제조하고 -80℃에서 24시간 동안 저장하였다. 약물-함유 배지를 흡인 후, 세포를 1mL HBSS로 세척하고, 0.5% 소 혈청 알부민 (bHBSS), 3.7kBq 무-담체(carrier-free) 125I (Perkin-Elmer) 및 10μmol/L의 요오드화 나트륨 (비활성 740MBq/mmol)을 함유하는 행크스 균형 염용액 (Hank' balanced salt solution: HBSS) 500μ와 함께 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그 후 세포들을 빙냉된 bHBSS로 2회 세척하고, 500μl의 2% 나트륨 도데실 설페이트 (SDS)로 용균시켰다. 감마 카운터 (Cobra II; Canberra Packard, Packard Bioscience)를 이용하여 방사능을 측정하였다. 세포들의 방사능을 BCA 키트 (Pierce Protein Biology)에 의해 결정된 총 단백질 농도를 이용하여 정규화하였다.
1.3. 화합물 18a 약물 농도에 따른 125 I 섭취 분석
세포들을 다양한 농도의 (Vehicle, 6, 12uM) 화합물 18a로 처리한 후, 이어서 상기 기재된 것과 같이 125I 섭취 시험을 하였다.
1.4. KClO 4 에 의한 125 I 섭취 섭취 저해 분석
세포들을 300μM KClO4 (NIS에 대한 특이적 저해제로서)와 함께 30분 동안 예비-인큐베이션하여 요오드 섭취를 저해하고, 이어서 상기 기재된 것과 같이 125I 섭취 시험을 하였다.
1.5. MAK 카이나제 저해제에 의한 125 I 섭취 섭취 저해 분석: 세포들을 PD98059 또는 U0126 (MAP kinase에 대한 특이적 저해제로서)와 함께 30분 동안 예비-인큐베이션하여 요오드 섭취를 저해하고, 이어서 상기 기재된 것과 같이 125I 섭취 시험을 하였다.
1.6 Quantitative RT- PCR
Total RNA는 Trizol (Invitrogen, Carlsbad, CA)를 이용하여 분리하였다. Total RNA (2ug)을 RevertAid First Strand cDNA Synthesis Kit (Thermo Scientific, Pittsburgh, PA)로 cDNA로 역전사하였다. cDNA template를 이용하여 각 목적 유전자의 프라이머 (primer)와 YBR Green PCR master mix (Applied Biosystems, Foster City, CA)를 이용하여 ViiA 7 Real-Time PCR System instrument (Applied Biosystems)기계로 증폭시켰다. 각 목적 유전자의 프라이머 시퀀스는 다음과 같다; ERRγ (forward, 5'- CAG ACG CCA GTG GGA GCT A -3'; reverse, 5'- TGG CGA GTC AAG TCC GTT CT - 3'), NIS (forward, 5'- TCT AAC CGA TGC TCA CCT CTT CTG -3'; reverse, 5'- AGA TGA TGG CAC CTC CTT GAA CC -3'), and acidic ribosomal protein 36B4 (forward, 5'-CCA CGC TGC TGA ACA TGC T -3'; reverse, 5'- TCG AAC ACC TGC TGG ATG AC -3'). 각 목적 유전자는 36B4 유전자를 이용하여 정규화하였다.
1.7. 클론형성( Clonogenic ) 분석
세포들을 6-웰 플레이트에 도말하고, 24시간 동안 두었다. 12μM 화합물 18a를 이용하여 24시간 동안 처리 후, 약물-함유 배지를 폐기하고 세포를 PBS로 2회 세척하였다. 배지를 그 후 6시간 동안 50μCi 131I (KIRAMS, Korea) 존재 또는 부재 하에서 DMEM으로 대체하였다. 세포들을 차가운 bHBSS로 세척하고, 6회의 배가 (six doublings)에 대응하는 시간 동안 정규 배양 배지에 두었다. 최종적으로, 세포들을 4% 파라포름알데히드 (PFA) 용액 내에서 고정시키고 0.05% 크리스탈 바이올렛 (crystal violet)으로 염색하였다. 50개가 넘는 세포를 갖는 제어 콜로니 및 131I 처리된 콜로니를 계수하였다.
1.8. 웨스턴 블롯
세포들을 화합물 18a 없이 또는 화합물 18a와 함께 24 시간 동안 처리하고, 차가운 PBS로 2회 세척하였으며, 완전한 프로테아제 저해제 칵테일을 함유하는 RIPA 버퍼 (Roche)로 용균시켰다. NIS에 대한 세포막 단백질의 경우, 샘플들을 제조자 지시사항에 따라 단백질 비오티닐화 키트 (EZ-Link™ Sulfo-NHS-Biotin, Thermo Scientific)를 이용하여 제조하였다. 간략하게는, 비처리된-세포 또는 처리된 세포들 중 어느 하나를 빙냉된 PBS/CM (0.1mM 염화 칼슘 및 1mM 염화 마그네슘을 함유하는 PBS, pH 7.3)로 2회 세척하고, PBS/CM 중의 EZ 링크 NHS-설포-SS-비오틴 (1mg/mL)과 함께 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 PBS/CM 중 차가운 100mM 글리신을 이용하여 2회 세척함으로써 퀀칭시키고, PBS/CM 중 100mM 글리신과 함께 4℃에서 20분 동안 추가로 인큐베이션하였다. 그 후 세포들을 4℃에서 1시간 동안 일정하게 진탕하며 프로테아제 저해제 칵테일 및 포스파타제 저해제를 함유하는 RIPA 버퍼 (Roche)를 이용하여 용균시키기 전에 PBS/CM을 이용하여 빠르게 2회 세척하였다. 용균액을 4℃에서 30분 동안, 16,000g에서 원심분리하였다. 상등액 일부는 총 세포 단백질 면역블롯에 대해 사용하였다. 잔여 샘플을, 실온에서 1시간 동안 100μL 스트렙트아비딘 비즈 (Thermo Scientific)와 함께 인큐베이션함으로써 막 단백질을 수득하는데 이용하였다. 비즈를 RIPA 버퍼를 이용하여 3회 세척하고, 결합된 단백질을 실온에서 30분 동안 50μL의 라에멜리(Laemmli) 버퍼 (62.5M 트리스, pH 6.8; 20% 글리세롤; 2% SDS; 5% b-머캡토에탄올; 및 0.01% 브롬페놀 블루)를 이용하여 용리하였다. 균등량의 총 세포막 단백질 및 비오티닐화 세포막 단백질을 각 레인(lane) 위에 부하하고(load) 4-12% 기울기 Bis-Tris 겔 (Invitrogen)에 의해 분해시켰다(resolve). 단백질을 0.2μm PVDF 막 (Invitrogen)으로 이동시켰다. 막을 일차 쥐 단일클론성 인간 NIS-특이적 항체 (희석 1:1000, Thermo Scientific, Catalog#: MS-1653-P1, 클론: FP5A)와 함께 인큐베이션하고, 이어서 HRP-공액된 2차 항체와 함께 실온에서 인큐베이션하였다. ECL-Plus (Amersham Pharmacia)는, 제조자 방법에 따라 퍼옥시다아제 활성을 검출하는데 사용되었다. 유사하게, 다른 단백질의 경우에서도, 단백질의 균등량을 각 레인에 부하하고, 4-12% 기울기 Bis-Tris 겔 (Invitrogen)에 의해 분해시켰다. 단백질을 0.2μm PVDF 막 (Invitrogen)으로 이동시켰다. 막을 일차 항체 (ERRγ, pERK1/2, β-actin) 와 함께 4℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션하고, 그 후 실온에서 적절한 HRP-공액된 이차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 제조자 프로토콜에 따라 ECL-Plus를 이용하여 퍼옥시다아제 활성을 검출하였다. 밴드 밀도를 ImageJ 소프트웨어를 이용하여 결정하였다.
1.9. 동물실험
Nude 마우스 (Balb/c nu/nu, 암컷, 6주령)을 사용하였고, 모든 동물은 칠곡경북대학교병원 DMRC 센터 동물 실험실에서 정상적으로 사육하였다. 5x106 CAL-62/effluc 세포를 nude 마우스 좌측 대퇴부에 피하주사하여 종양형성을 시켰다. 종양을 적출하여 작은 사이즈 (20mg 이상)로 조각을 낸 후 다시 nude 마우스에 피내주사하여 종양형성을 시켰다.
종양형성 후 CAL-62/effluc 마우스 종양모델을 다음과 같이 그룹을 나눴다; 그룹 1: Vehicle, 그룹 2: 100mpk 화합물 18a, 그룹 3: 200mpk 화합물 18a. 각 그룹의 마우스에게 매일 vehicle (100% PEG), 화합물 18a (100mpk, 200 mpk)를 6일 동안 경구투여 하였다. 투여전과 투여 후 종양성장차이를 관찰하기 위하여 광학영상을 (bioluminescent imaging) 을 수행 하였다. 약물 투여하는 동안 마우스 체중변화를 이틀에 한번씩 관찰하였다.
또한 CAL-62/effluc 종양 내에 125I 섭취의 증가변화를 확인하기 위하여 장기분포조사(Bio-distribution study)를 다음과 같이 수행하였다. 약물 마지막 투여 후 다음 날 마우스에 125I (5uCi/mouse)를 정맥주사를 통하여 투여하였다. 투여 후 4시간 후에 모종양을 포함 모든 장기들을 적출하고 각 장기들의 무게를 측정하였다. 그 후 각 장기들을 5ml 테스트 튜브에 옮긴 후 감마카운트(gamma counter)를 이용하여 장기 내 방사능(radioactivity)을 측정하였다. 장기내 125I 섭취 정도는 percentage injected dose per gram (%ID/g)으로 표현하였다.
1.10. 동물영상
광학영상을 얻기 위하여 마우스에 D-luciferin (3mg/mouse)을 복강주사하였다. 주사 후 약 10분 후 마우스를 흡입마취를 (1-2% isoflurane gas) 시킨 후 IVIS Lumina III (PerkinElmer) 영상베드에 위치 시켰다. 영상획득 시간은 자동으로 설정 후 광학영상을 획득하였다. Living imaging software (version 2.12, PerkinElmer)를 이용하여 종양에서 나오는 광학영상 신호를 정량하였다.
1.11. 통계 분석
모든 데이터는 평균±로서 나타내었으며, 통계적 유의성은 GraphPad Prism 5의 스튜던트 검정(Studenttest)을 이용하여 결정하였다. P 값 < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
2. 결과
2.1 화합물 18a에 의한 ATC 세포에서의 증진된 방사성요오드 섭취
화합물 18a 처리 후 농도와 시간 별에 따라 CAL62 세포에서 방사성 요오드 섭취의 현저한 증가를 확인 할 수 있었다(도 1 및 도 2). 요오드 섭취 최대 증가는 12uM 화합물 18a의 농도에서 관찰됨. 증가된 방사성 요오드 섭취가 화합물 18a에 의하여 NIS 작용의 조절에 관련되는지의 여부를 시험하기 위하여, NIS 의 특이적 저해제인 KClO4를 화합물 18a-처리된 CAL62 세포와 함께 공동 인큐베이션하고, 방사성 요오드 섭취 수준의 변화를 관찰하였음. KClO4는 화합물 18a-처리된 세포에서 증진된 방서성 요오드 섭취를 완전히 차단하며 (도 3), 이는 요오드 섭취의 증대가 화합물 18a에 의해 매개된 NIS의 개선된 작용적 활성과 직접 관련됨을 암시한다.
2.2 ATC 세포에서 화합물 18a에 의한 내생의 ERRγ 와 NIS mRNA 발현 조절
ATC 세포에서 ERRγ mRNA 수준에 대한 화합물 18a의 영향을 결정하기 위하여, ERRγ-와 NIS-특이적 프라이머 (Primer)를 이용하여 Real-time PCR을 수행하였다. 화합물 18a를 처리한 결과 CAL62 세포에서 ERRγ mRNA 발현의 현저한 감소가 초래되었고(도 4), 비히클 처리군과 비교 시 약 16배 정도 감소됨을 확인하였다. 반면에 NIS mRNA 발현은 비히클 처리군과 비교했을 때 약 2배정도 증가됨을 확인하였다(도 5).
2.3 ATC 세포에서 화합물 18a에 의한 내생의 ERRγ 단백질 발현 조절
ATC 세포에서 ERRγ 단백질 수준에 대한 화합물 18a의 영향을 결정하기 위하여, ERRγ-특이적 항체를 이용하여 면역블롯팅 분석을 수행하였다. 화합물 18a를 처리한 결과 CAL62 세포에서 ERRγ 단백질 발현의 현저한 감소가 초래되었으며(도 6), 비히클 처리군과 비교 시 약 2.8배 정도 감소됨을 확인하였다(도 7).
2.4 ATC 세포에서 화합물 18a에 의한 내생의 MAP 키나아제 시그널링의 활성화를 통한 ATC 세포에서 막- 국재화된 (membrane-localized) NIS 단백질의 증가
p44 및 p42 ERK와 같은 포스포릴화된 MAP 키나아제 수준의 현저한 증가가 화합물 18a로 처리된 ATC세포에서 발견되었다(도 8). ERK1 및 ERK2의 포스포릴화된 형태의 상대적 증가는 각각 2.2-배 및 2.8-배였다(도 9).
화합물 18a에 의한 방사성요오드 섭취 증가(도 10 및 도 11)와 ERK1 및 ERK2의 포스포릴화된 형태의 상대적 증가는 선택적 MEK 저해제 PD98059, U0126에 의하여 완전히 저해되었다(도 12 및 도 13).
ATC 세포에서 NIS 단백질 수준에 대한 화합물 18a의 영향을 결정하기 위하여, NIS-특이적 항체를 이용하여 면역블롯팅 분석을 수행하였다. 화합물 18a를 처리한 결과 CAL62 세포에서 total NIS 단백질(fully or partially glycosylated form) 발현의 현저한 증가가 초래되었으며(도 14 및 도 15), 비히클 처리군과 비교시 약 1.9배 정도 감소됨을 확인하였다. NIS 막단백질 상태에 대한 화합물 18a의 효과를 결정하기 위하여, 세포막 비오티닐화 키트를 이용하여 화합물 18a 처리된 CAL62 세포로부터 수집된 막질의(membranous) 총 NIS 단백질의 수준에서의 변화를 NIS-특이적 항체를 이용한 면역블롯팅검사를 이용하여 검사하였다. 화합물 18a는 대조군 세포에 비교하여, ATC 세포에서 성숙 및 미성숙한 형태를 갖는 세포막-국재화된 NIS 단백질의 급격한 증가를 유도하였다(도 14). 밴드 강도의 정량 분석은 CAL62 세포에서 막 fully glycosylated와 partially glycosylated NIS 단백질의 8.1배 및 6.4배 증가를 각각 나타냈다(도 15).
2.5 ATC에서 화합물 18a에 의한 I-131 매개된 세포독성의 개량
I-131 를 이용한 클론형성 분석은 화합물 18a 또는 I-131 단독 중 어느 하나를 이용하여 처리된 CAL62 세포에서 최소의 세포독성 효과를 보였다(도 16). I-131 또는 GSK5182 군의 상대적 콜로니-형성능은 CAL62 세포에서 각각 92.9 ±5.8% 및 94.5 ±10.8% 였다(도 17). 그러나, 131I와 GSK5182의 조합 결과 CAL-62 에서 대략 58.5 ±7.4% 로 콜로니-형성능의 현저한 감소가 일어났다(도 17).
2.6 ATC 종양모델에서 화합물 18a의 투여에 의한 방사성요오드 섭취 증가
CAL62-effluc 마우스 종양모델을 확립한 다음과 같이 그룹을 나누었다(도 18, 그룹 1: Vehicle, 그룹 2: 100mpk 화합물 18a, 그룹 3: 200mpk 화합물 18a). 각 그룹의 마우스들에게 매일 vehicle (100% PEG), 화합물 18a (100mpk, 200 mpk)를 6일 동안 경구투여하였다. 투여 전과 투여 후 종양 성장차이를 모니터링하기 위하여 광학영상 (bioluminescent imaging)을 수행하였다. 약물 마지막 투여 후 다음 날 마우스에 방사성동위원소 (I-125)를 투여하고 2시간 후에 마우스를 희생시킨 후 모든 장기를 적출하여 방사선수치를 감마카운터로 측정하였다. 화합물 18a 처리에 의하여 CAL62 종양내 방사성 요오드 섭취가 농도의존적으로 증가됨을 확인하였다(도 19). 비히클군과 비교 시 100mpk, 200mpk 화합물 18a 군에서 약 4.4배, 16.2 배 방사성요오드 섭취증가를 보였다. 광학영상을 이용하여 종양성장의 차이를 관찰했을 때 화합물 18a 그룹에서 확연한 종양성장 억제효능을 보였다(도 20). 약물 농도의존적으로 종양성장 억제 효능을 보였다(도 21). 마우스의 급격한 체중변화는 모든 그룹에서 나타나지 않았다(도 22).
이상에서 본 발명은 기재된 실시예에 대해서만 상세히 기술되었지만, 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.

Claims (17)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 하기 화학식 2로 표시되는 아릴에텐 유도체, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염:
    [화학식 2]
    Figure 112017129062709-pat00356

    상기 화학식 2에서,
    R1은 (C3-C10)헤테로사이클로알킬 또는 -O-(CH2)m-R11이고;
    R11는 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이고;
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    Ar은 (C6-C12)아릴이고, 상기 Ar의 아릴은 히드록시, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, 니트로, 아미노, (C1-C10)알킬설포닐아미노, (C3-C10)시클로알킬설포닐아미노, 디((C1-C10)알킬설포닐)아미노, (C1-C10)알킬카보닐옥시, (C1-C10)알킬카보닐아미노, 구아니디노, (C1-C10)알킬설포닐옥시, 할로(C1-C10)알킬설포닐옥시 또는 (C3-C10)시클로알킬설포닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    R2는 히드록시, (C1-C10)알킬카보닐옥시 또는 (C1-C10)알킬설포닐옥시이고;
    상기 R1의 헤테로사이클로알킬 및 R11의 헤테로사이클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, 아미디노(amidino), (C1-C10)알콕시카보닐, 히드록시(C1-C10)알킬 및 디(C1-C10)알킬아미노(C1-C10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    상기 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하며, 상기 헤테로사이클로알킬은 고리 내 탄소 원자 또는 질소 원자를 결합 부위로 갖는 포화 또는 불포화된 모노, 바이 또는 스피로 고리이다.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 R1은 (C3-C10)헤테로사이클로알킬 또는 -O-(CH2)m-R11이고, R11은 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이고, m은 1 내지 3의 정수이고, 상기 R1 및 R11의 헤테로사이클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, 아미디노(amidino), (C1-C10)알콕시카보닐 및 히드록시(C1-C10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 아릴에텐 유도체, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  5. 제 3항에 있어서,
    상기 R1 및 R11의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 하기 구조에서 선택되는 것을 특징으로 하는 아릴에텐 유도체, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
    Figure 112017129062709-pat00301

    상기 R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, 아미디노(amidino), (C1-C10)알콕시카보닐 또는 히드록시(C1-C10)알킬이고; L은 O 또는 S이다.
  6. 제 3항에 있어서,
    하기 화학식 6으로 표시되는 아릴에텐 유도체, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염:
    [화학식 6]
    Figure 112017129062709-pat00302

    상기 화학식 6에서,
    R1은 (C3-C10)헤테로사이클로알킬 또는 -O-(CH2)m-R11이고
    R11은 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이고;
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    상기 R1 및 R11의 헤테로사이클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, 아미디노(amidino), (C1-C10)알콕시카보닐 및 히드록시(C1-C10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    Ar은 (C6-C12)아릴이고, 상기 Ar의 아릴은 히드록시, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, 니트로, 아미노, (C1-C10)알킬설포닐아미노, (C3-C10)시클로알킬설포닐아미노, 디((C1-C10)알킬설포닐)아미노, (C1-C10)알킬카보닐옥시, (C1-C10)알킬카보닐아미노, 구아니디노, (C1-C10)알킬설포닐옥시, 할로(C1-C10)알킬설포닐옥시 또는 (C3-C10)시클로알킬설포닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    R2는 히드록시이다.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 R2는 히드록시이고, R1은 하기 구조에서 선택되는 헤테로사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 아릴에텐 유도체, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
    Figure 112017129062709-pat00303

    상기 R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, 아미디노(amidino), (C1-C10)알콕시카보닐 또는 히드록시(C1-C10)알킬이고; L은 O 또는 S이다.
  8. 제 6항에 있어서,
    상기 R2는 히드록시이고, R1은 -O-(CH2)m-R11이고, m은 1 또는 2의 정수이고, R11은 하기 구조에서 선택되는 헤테로사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 아릴에텐 유도체, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
    Figure 112017129062709-pat00304

    상기 R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시카보닐 또는 히드록시(C1-C10)알킬이고; L은 O 또는 S이다.
  9. 제 3항에 있어서,
    하기 구조에서 선택되는 것을 특징으로 하는 아릴에텐 유도체, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
    Figure 112017129062709-pat00357

    Figure 112017129062709-pat00358

    Figure 112017129062709-pat00359

    Figure 112017129062709-pat00360

    Figure 112017129062709-pat00361

    Figure 112017129062709-pat00362

    Figure 112017129062709-pat00363

    Figure 112017129062709-pat00312

    Figure 112017129062709-pat00313
  10. 제 6항에 있어서,
    하기 구조에서 선택되는 것을 특징으로 하는 아릴에텐 유도체, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
    Figure 112017129062709-pat00364

    Figure 112017129062709-pat00365

    Figure 112017129062709-pat00366

    Figure 112017129062709-pat00367

    Figure 112017129062709-pat00318

    Figure 112017129062709-pat00319

    Figure 112017129062709-pat00320
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