ES2919557T3 - Nuevo derivado de aril etano y composición farmacéutica que lo contiene como ingrediente activo - Google Patents

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Sung Jin Cho
Jina Kim
Jungwook Chin
Hayoung Hwang
In-Kyu Lee
Yong-Hyun Jeon
Jaetae Lee
Jae-Han Jeon
Sang Wook Kim
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Abstract

La presente invención se relaciona con un derivado de aril eteno, para inhibir una actividad gamma receptor (err <up> 3 </up>), un profármaco de la misma, un solvado de la misma, un estereoisómero de las mismas o salas farmacéuticamente aceptables de Lo mismo, y una composición farmacéutica que contiene la misma que un ingrediente activo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo derivado de aril etano y composición farmacéutica que lo contiene como ingrediente activo
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar el cáncer de tiroides, la composición que comprende un derivado de arileteno que inhibe la actividad de un receptor gamma relacionado con el estrógeno (en adelante, denominado ERRy), o un solvato, estereoisómero, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo.
Antecedentes de la técnica
Se requiere un receptor hormonal que responda a la hormona para regular el desarrollo, el crecimiento o la diferenciación de las células a través del cambio en la expresión génica intracelular, y se clasifica en gran medida en un receptor de membrana celular y un receptor nuclear. Entre ellos, hay un interés creciente en un receptor nuclear huérfano que es el receptor nuclear y del que no se ha revelado el ligando de unión.
El receptor relacionado con el estrógeno (ERR), que es uno de los receptores nucleares huérfanos, tiene tres tipos que son ERRa, ERRp y ERRy, y cada posición para activarse es diferente.
En particular, ERRy muestra una actividad en la médula espinal y en el sistema nervioso central, y es un receptor hormonal nuclear que es una proteína reguladora de la transcripción involucrada en la biosíntesis de glucosa en el hígado, y tiene una actividad transcripcional aumentada por sí misma cuando se une a un ligando, lo que ayuda a la expresión génica relacionada con la síntesis de glucosa. Es decir, ERRy está directamente involucrado en el metabolismo de la glucosa.
Además, ERRy es una proteína receptora nuclear humana llamada NR3B3, y está codificada por un gen ESRRG. ERRy funciona como un activador constitutivo en la transcripción. ERRy es un miembro de una familia de receptores de hormonas nucleares de un receptor de hormonas esteroides.
Una proteína ERRy es conocida como un modulador principal de varios genes relacionados con la oxidación de ácidos grasos y la biogénesis mitocondrial en el miocardio, y también se sabe que está involucrada en la producción de glucosa en el hígado.
Por su parte, la retinopatía diabética es una enfermedad desarrollada por la aparición de insuficiencia circulatoria en la retina que es específica de los pacientes diabéticos y pertenece a una de las tres principales complicaciones microvasculares de la diabetes junto con la neuropatía diabética y la nefropatía diabética. La aparición de retinopatía diabética está relacionada con un período de enfermedad durante el cual el paciente padece diabetes, y en el caso de la diabetes diagnosticada antes de los 30 años correspondiente al tipo 1, la retinopatía diabética se presenta en un 17% cuando el período de enfermedad es de 5 años o menos, y en el 98 % cuando el período de la enfermedad es de 15 años o más, y entre ellos, el empeoramiento de la retinopatía diabética proliferativa ocurre en aproximadamente el 1 % cuando el período de la enfermedad es de 10 años o menos, y en el 67 % cuando el período de la enfermedad es de 35 años o más. En el caso de la diabetes tipo 2, se sabe que la retinopatía diabética se presenta en un 29% cuando el período de enfermedad es de 5 años o menos, y en un 78% cuando el período de enfermedad es de 15 años o más, y la retinopatía diabética proliferativa se presenta en 2% cuando el periodo de enfermedad es de 5 años o menos, y en 16% cuando el periodo de enfermedad es de 15 años o más. En la retina de un paciente diabético, se sabe que se produce un cambio vascular en un capilar, como la hipertrofia de la membrana basal del capilar retiniano, la pérdida de células perivasculares y la aparición de microaneurismas y, con el paso del tiempo, la neovascularización retiniana posterior a una amplia gama de capilares. también puede ocurrir falta de perfusión. Esta retinopatía diabética es un tipo de complicación de la diabetes, pero una vez que se desarrolla, es difícil prevenir su progresión mediante el control de la glucemia, y se requiere un método de tratamiento específico para la retinopatía.
Se ha informado a partir de un estudio reciente que un compuesto orgánico de bajo peso molecular conocido como GSK5182 que es (Z)-4-(1-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-5-hidroxi-2-fenilpent-1-en-1-il)fenol funciona como un ligando en ERRy para inhibir la actividad de ERRy, mostrando así un efecto antidiabético como el alivio de la hiperglucemia y la resistencia a la insulina, y un efecto de tratamiento de la retinopatía.
Figure imgf000003_0001
Se requiere el desarrollo de un nuevo material que inhiba significativamente la actividad transcripcional de ERRy en comparación con GSK5182 informado anteriormente.
Mientras tanto, el cáncer de tiroides anaplásico (ATC, por sus siglas en inglés) es uno de los cánceres más agresivos y mortales que se sabe que se desarrolla en humanos. ATC rápidamente hace metástasis de una glándula tiroides a pulmones, huesos, ganglios linfáticos focales y el cerebro. Esto contrasta con la naturaleza del cáncer de tiroides benigno bien diferenciado que explica la mayor parte del cáncer de tiroides y, por lo tanto, el tratamiento del ATC, que es cirugía, radioterapia y quimioterapia solos o combinados, no ha mostrado un efecto sobre supervivencia del paciente. Como resultado, se demanda con urgencia el desarrollo de un nuevo método de tratamiento.
Un simportador de yoduro de sodio (NIS, por sus siglas en inglés) es una glicoproteína de la membrana plasmática que media la entrada activa intracelular de yodo. En el tratamiento del cáncer de tiroides, el NIS endógeno acepta una amplia gama de aplicaciones de una terapia con yodo radiactivo en una situación clínica, que se conoce como un método de tratamiento eficaz para eliminar las células malignas con efectos secundarios mínimos a lo largo de los años. Las células cancerosas poco diferenciadas, incluidas las células ATC, tienden a representar una desdiferenciación gradual que conduce a una disminución en el nivel de NIS. Esto evita que las células ATC acumulen yodo en las células con una concentración alta y, en consecuencia, provoca resistencia celular a la terapia con yodo radiactivo, lo que conduce a un mal pronóstico. Por lo tanto, ha habido muchos intentos de recuperar una función NIS de células ATC, usando varios métodos tales como regulación epigenética usando transferencia génica, un fármaco que altera el epigenoma y similares, sin embargo, hasta ahora no se ha obtenido ningún resultado satisfactorio.
El efecto biológico de ERRy ha sido ampliamente estudiado en varios modelos de enfermedades (diabetes mellitus tipo 2, estrés oxidativo derivado del alcohol, infección microbiana por daño hepático y gluconeogénesis del hígado dañado, algunas enfermedades metabólicas como la señalización de insulina hepática y el metabolismo del hierro), sin embargo, el papel de ERRy para la función NIS en ATC no ha sido claramente estudiado hasta el momento. Se ha informado a partir de un estudio reciente que un compuesto orgánico de bajo peso molecular conocido como GSK5182 que es (Z)-4-(1-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-5-hidroxi-2-fenilpent-1-en-1-il)fenol funciona como un ligando en ERRy para inhibir la actividad de ERRy, mejorando así la función de NIS para aumentar la captación de yodo radioactivo intracelular ATC y finalmente exhibir un efecto de aumento del tratamiento con yodo radioactivo. Sin embargo, cuando se administró GSK5182 a un modelo de tumor de ratón ATC, no aumentó la captación de yodo radioactivo en el tumor. En consecuencia, se requiere el desarrollo de un nuevo material que pueda inhibir específica y significativamente la actividad transcripcional de ERRy en comparación con GSK5182 y, como resultado, provoque un aumento en la absorción de isótopos radiactivos desde un nivel celular a un nivel animal.
Referencia Kim, J., et al., "Síntesis y evaluación biológica de nuevos análogos de 4-hidroxitamoxifeno como agonistas inversos gamma del receptor relacionado con el estrógeno", European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 120, 9 de mayo de 2016, pág. 338-352 describe un derivado de ariletileno específico como un antagonista inverso del receptor gamma relacionado con el estrógeno.
Divulgación
Problema técnico
Por lo tanto, los inventores de la presente invención descubrieron que al introducir un sustituyente específico en un derivado de arileteno, la actividad para inhibir ERRy es mejor en comparación con la actividad reportada convencionalmente de GSK5182 y, al mismo tiempo, la estabilidad del fármaco, un factor farmacológico. se mejoraron la actividad y la toxicidad, completando así la presente invención.
Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición que comprende, como ingrediente activo, un derivado de arileteno que puede inhibir eficazmente la actividad de ERRy, o un solvato, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para tratar el cáncer de tiroides, que comprende el derivado de arileteno, o el solvato, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y que se utiliza en combinación con yodo radiactivo.
Solución técnica
De acuerdo con la invención, se proporciona una composición que comprende un derivado de arileteno para usar en un método para tratar el cáncer de tiroides, estando representado el derivado de arileteno por la siguiente fórmula química 1, como un compuesto que puede inhibir eficazmente una actividad de ERRy, o un solvato, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000004_0001
donde
L es arileno (C6-C20), heteroarileno (C3-C20) o heterociclo condensado (C3-C20);
R1 es heterocicloalquilo (C3-C20), heteroarilo (C3-C20), -O-(CH2)m-R11, -(CH2)m-R12, -NH-(CH2)m-R13, -NH-CO-(CH2)n-R14, o -SiR16R17-(CH2)m-R15;
R11 a R15 son independientemente uno de otro heterocicloalquilo (C3-C20);
R16 y R17 son independientemente uno del otro alquilo (C1-C20);
m es un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 0 o 1;
Ar es arilo (C6-C20) o heteroarilo (C3-C20), donde el arilo o heteroarilo de Ar puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C20), halo alquilo (C1-C20), alcoxi (C1-C20), nitro, ciano, -NR21R22, alquilcarboniloxi (C1-C20), alquilcarbonilamino (C1-C20), guanidino, -SO2-R23 y
-OSO2-R24;
R21 y R22 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-C10) o cicloalquilsulfonilo (C6-C20);
R23 y R24 son independientemente entre sí alquilo (C1-C20), haloalquilo (C1-C20) o cicloalquilo (C3-C20);
R2 es hidroxi, halógeno, alquilcarboniloxi (C1-C20) o alquilsulfoniloxi (C1-C20);
el heterocicloalquilo o heteroarilo de R1 y el heterocicloalquilo de R11 a R15 pueden estar además sustituidos por uno o más seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C2-C20), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C20), hidroxi, hidroxialquilo (C1-C20) y dialquil(C1-C20)aminoalquilo (C1-C20); y
el heterocicloalquilo y el heteroarilo contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y el heterocicloalquilo es un mono-, bi- o espirociclo saturado o insaturado que tiene un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno en un anillo como sitio de enlace.
El derivado de arileteno, orsolvato, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo actúa para prevenir y tratar enfermedades mediadas por ERRy al confirmar una excelente actividad inhibidora de ERRy.
Efectos ventajosos
El derivado de arileteno contenido en las composiciones de la presente invención muestra una actividad inhibidora muy alta de ERRy en comparación con un compuesto GSK5182 convencional y, al mismo tiempo, muestra un efecto de estabilidad del fármaco, actividad farmacológica y toxicidad mejoradas. Así, el derivado de arileteno puede ser útil como agente profiláctico y agente terapéutico eficaz para enfermedades mediadas por ERRy, en particular, enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes, hiperlipidemia, hígado graso o aterosclerosis, así como retinopatía, sin efectos secundarios.
Además, el derivado de arileteno contenido en las composiciones de la presente invención puede inhibir específica y significativamente la actividad transcripcional de ERRy en comparación con GSK5182 y, como resultado, provocar un aumento en la captación de isótopos radiactivos desde un nivel celular hasta un nivel animal. En consecuencia, el derivado de arileteno puede aumentar significativamente el efecto del tratamiento de la terapia con yodo radiactivo para tratar el cáncer, y cuando se administra a las células cancerosas, puede producir células cancerosas con una función mejorada del simportador de yoduro de sodio (NIS), por lo que tiene un excelente efecto de ser más se aplica fácilmente a la investigación relacionada y la práctica clínica para tratar el cáncer de tiroides anaplásico.
Descripción de los dibujos
Figuras. 1 a 3 ilustran un efecto del compuesto 18a para la captación de yodo radiactivo en células de cáncer de tiroides anaplásico.
Figuras. 4 y 5 ilustran un efecto del compuesto 18a para regular la expresión endógena de ARNm de ERRy y NIS en células de cáncer de tiroides anaplásico.
Figuras. 6 y 7 ilustran un efecto del compuesto 18a para regular la expresión de la proteína ERRy endógena en células de cáncer de tiroides anaplásico.
Figuras. 8 y 9 ilustran una actividad de MAP quinasa derivada del compuesto 18a en células de cáncer de tiroides anaplásico.
Figuras. 10 y 11 ilustran un grado de inhibición de la captación de yodo en células de cáncer de tiroides anaplásico tratadas con el compuesto 18a, por PD98059 o U0126.
Figuras. 12 y 13 ilustran un grado de inversión de la señalización de la quinasa MAK activada, por PD98059 o U0126. Figuras. 14 y 15 ilustran un aspecto de aumento de una cantidad de proteína NIS localizada en la membrana en células de cáncer de tiroides anaplásicas por el compuesto 18a.
Figuras. 16 y 17 ilustran resultados que muestran una citotoxicidad aumentada de 131I aumentado después de tratar células de cáncer de tiroides anaplásicas con el compuesto 18a.
Figuras. 18 a 22 ilustran un efecto del compuesto 18a para la captación de yodo radiactivo mediante la administración del compuesto 18a en un modelo de tumor ATC.
Mejor modo
La presente invención proporciona una composición farmacéutica para usar en un método para tratar el cáncer de tiroides, la composición comprende: un derivado de arileteno representado por la siguiente fórmula química 1, o un solvato, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000005_0001
donde
L es arileno (C6-C20), heteroarileno (C3-C20) o heterociclo condensado (C3-C20);
R1 es heterocicloalquilo (C3-C20), heteroarilo (C3-C20), -O-(CH2)m-R11, -(CH2)m-R12, -NH-(CH2)m-R13, -NH-CO-(CH2)n-R14, o -SiR16R17-(CH2)m-R15;
R11 a R15 son independientemente uno de otro heterocicloalquilo (C3-C20);
R16 y R17 son independientemente uno del otro alquilo (C1-C20);
m es un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 0 o 1;
Ar es arilo (C6-C20) o heteroarilo (C3-C20), donde el arilo o heteroarilo de Ar puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C20), halo alquilo (C1-C20), alcoxi (C1-C20), nitro, ciano, -NR21R22, alquilcarboniloxi (C1-C20), alquilcarbonilamino (C1-C20), guanidino, -SO2-R23 y -OSO2-R24;
R21 y R22 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-C10) o cicloalquilsulfonilo (C6-C20);
R23 y R24 son independientemente entre sí alquilo (C1-C20), haloalquilo (C1-C20) o cicloalquilo (C3-C20);
R2 es hidroxi, halógeno, alquilcarboniloxi (C1-C20) o alquilsulfoniloxi (C1-C20);
el heterocicloalquilo o heteroarilo de R1 y el heterocicloalquilo de R11 a R15 pueden estar además sustituidos por uno o más seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C2-C20), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C20), hidroxi, hidroxialquilo (C1-C20) y dialquil(C1-C20)aminoalquilo (C1-C20); y
el heterocicloalquilo y el heteroarilo contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y el heterocicloalquilo es un mono-, bi- o espirociclo saturado o insaturado que tiene un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno en un anillo como sitio de enlace.
El derivado de arileteno de fórmula química 1 tiene una actividad inhibidora muy alta de ERRy y, por lo tanto, es útil como agente terapéutico y agente profiláctico de enfermedades mediadas por ERRy, en particular, enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes, hiperlipidemia, hígado graso o arteriosclerosis, y también puede usarse como ingrediente activo para prevenir o tratar la retinopatía.
Además, el derivado de arileteno de fórmula química 1 regula la expresión de la proteína ERRy endógena para regular la proteína quinasa activada por mitógeno (MAP, por sus siglas en inglés) y mejora la función del simportador de yoduro de sodio (NIS) para aumentar el NIS localizado en la membrana, lo que aumenta la cantidad radiactiva absorción de yodo en el tratamiento del cáncer de tiroides.
El término de la presente invención, "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo saturado monovalente de cadena lineal o de cadena ramificada que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, y un ejemplo del radical alquilo incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, octilo, nonilo o similares, pero sin limitarse a ellos.
El término de la presente invención, "arilo" se refiere a un radical orgánico monovalente de un anillo aromático derivado de un hidrocarburo aromático mediante la eliminación de un hidrógeno, incluido un sistema de anillo único o condensado que contiene apropiadamente de 4 a 7, preferiblemente 5 o 6 átomos en el anillo. en cada anillo, e incluso una forma donde una pluralidad de arilos están unidos por un enlace sencillo. Un ejemplo específico del mismo incluye fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo, indenilo, fluorenilo o similares, pero sin limitación.
El término de la presente invención, "heteroarilo" se refiere a un radical monovalente de un anillo heteroaromático que es un grupo arilo que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S como un átomo del esqueleto del anillo aromático, y carbonos como átomos restantes del esqueleto del anillo aromático, y es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros y un heteroarilo policíclico condensado con uno o más anillos de benceno, que pueden estar parcialmente saturados. Además, el heteroarilo de la presente invención también incluye una forma donde uno o más heteroarilos están unidos por un enlace sencillo. Un ejemplo del grupo heteroarilo incluye pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofurilo o similares, pero no limitado a ello.
El término de la presente invención, "arileno" y "heteroarileno" se refieren a radicales divalentes de anillo aromático y anillo heteroaromático.
El término de la presente invención, "heterociclo condensado" se refiere a un radical divalente de un anillo condensado donde un heterociclo no aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y un anillo aromático son fusionados, y tiene un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno en el heterociclo fusionado como sitio de enlace. Un ejemplo del heterociclo condensado incluye indolina, dihidrobenzofurano, dihidrobenzotiofeno o similares, pero sin limitarse a ellos.
El término de la presente invención, "heterocicloalquilo" es un radical monovalente de un heterociclo no aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y el heterociclo no aromático incluye un monociclo saturado o insaturado, policiclo o espirociclo, y pueden estar unidos a través de un heteroátomo o un átomo de carbono. Un ejemplo del radical heterocicloalquilo puede incluir radicales monovalentes de heterociclos no aromáticos tales como aziridina, pirrolidina, azetidina, piperidina, tetrahidropiridina, piperazina, morfolino, tiomorfolino, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, octahidropirrolo[3,4 -c]pirrol, 2,7-diazispiro[4.4]nonano, 2-azaspiro[4.4]nonano, o similares.
El término de la presente invención, "halo" o "halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término de la presente invención, "haloalquilo" se refiere a alquilo sustituido con uno o más halógenos, y un ejemplo del mismo puede incluir trifluorometilo o similares.
El término de la presente invención, "alquenilo" es un radical monovalente de un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o de cadena ramificada que incluye uno o más enlaces dobles entre dos o más átomos de carbono, y específicamente incluye etenilo, propenilo, prop-1-en-2 -ilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, o similares, pero no limitado a ello.
El término de la presente invención, "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo, donde el alquilo es como se describe anteriormente. Un ejemplo del radical alcoxi incluye metoxi, etoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi o similares, pero sin limitarse a ellos.
El término de la presente invención, "alquilcarboniloxi" se refiere a un radical -OC(=O)alquilo, donde el alquilo es como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo del radical alquilcarboniloxi incluye metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, isopropilcarboniloxi, propilcarboniloxi, butilcarboniloxi, isobutilcarboniloxi, t-butilcarboniloxi, o similares, pero sin limitarse a ellos.
El término de la presente invención, "alquilcarbonilamino" se refiere a un radical -NHC(=O)alquilo, donde el alquilo es como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo del radical alquilcarbonilamino incluye metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, propilcarbonilamino, butilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, tbutilcarbonilamino o similares, pero sin limitarse a ellos.
El término de la presente invención, "alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(=O)alcoxi, donde el alcoxi es como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo del radical alcoxicarbonilo incluye metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo o similares, pero sin limitarse a ellos.
El término de la presente invención, "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico saturado monovalente compuesto por uno o más anillos. Un ejemplo del radical cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o similares, pero sin limitarse a ellos.
El término de la presente invención, "alquilsulfonilo" se refiere a un radical -SO2-alquilo, donde el alquilo es como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo del radical alquilsulfonilo incluye metilsulfonilo, etilsulfonilo o similares, pero sin limitarse a ellos.
El término de la presente invención, "cicloalquilsulfonilo" se refiere a un radical -SO2-cicloalquilo, donde el cicloalquilo es como se describe anteriormente. Un ejemplo del radical cicloalquilsulfonilo incluye ciclopropilsulfonilo, ciclohexilsulfonilo o similares, pero sin limitarse a ellos.
El término de la presente invención, "alquilsulfoniloxi" se refiere a un radical -OSO2-alquilo, donde el alquilo es como se describe anteriormente. Un ejemplo del radical alquilsulfoniloxilo incluye metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi o similares, pero sin limitarse a ellos.
El término de la presente invención, "hidroxialquilo" se refiere a alquilo sustituido con uno o más hidroxis, y un ejemplo del mismo puede incluir hidroximetilo o similares.
En el derivado de arileteno tal como se usa de acuerdo con una realización ejemplar de la presente invención, el derivado de arileteno puede representarse mediante las siguientes fórmulas químicas 2 a 5:
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
donde
denota un enlace sencillo o un enlace doble; y R1, Ar y R2 son como se definen en la fórmula química 1 anterior.
En el derivado de arileteno tal como se usa de acuerdo con una realización ejemplar de la presente invención, R1 es heterocicloalquilo (C3-C10), heteroarilo (C3-C10), -O-(CH)m-R11, - (CH2)m-R12, -NH-(CH2)m-R13, -NHCO-(CH2)n-R14, o -SiR16R17-(CH2)m-R15; R11 a R15 son independientemente uno de otro heterocicloalquilo (C3-C10); R16 y R17 son independientemente uno del otro alquilo (C1-C10); m es un número entero de 1 a 3; n es un número entero de 0 o 1; Ar es arilo (C6-C12) o heteroarilo (C3-C12), donde el arilo o heteroarilo de Ar puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C10), halo (C1-C10)alquilo, (C1-C10)alcoxi, nitro, ciano, amino, (C1-C10)alquilsulfonilamino, (C3-C10)cicloalquilsulfonilamino, di((C1-C10)alquilsulfonil)amino, (C1-C10)alquilsulfonilamino, (C1-C10)alquilsulfonilamino, (C1-C10)alquilsulfonil)amino, alquilcarboniloxi C10, alquilcarbonilamino (C1-C10), guanidino, alquilsulfonilo (C1-C10), alquilsulfoniloxi (C1-C10), haloalquilsulfoniloxi (C1-C10) y cicloalquilsulfoniloxi (C3-C10); R2 es hidroxi, fluoro, alquil(C1-C10)carboniloxi o alquil(C1-C10)sulfoniloxi; y el heterocicloalquilo o heteroarilo de R1 y el heterocicloalquilo de R11 a R15 pueden estar además sustituidos por uno o más seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10) y dialquil(C1-C10)aminoalquilo (C1-C10).
En el derivado de arileteno tal como se usa según una realización ejemplar de la presente invención, se prefiere que R1 sea heterocicloalquilo (C3-C10) o -O-(CH2)m-R11; R11 es heterocicloalquilo (C3-C10); m es un número entero de 1 a 3; y el heterocicloalquilo de R1 y R11 puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10) y dialquil(C1-C10)aminoalquilo (C1-C10).
En el derivado de arileteno tal como se usa de acuerdo con una realización ejemplar de la presente invención, es más preferible que el heterocicloalquilo de R1 y R11 a R15 se pueda seleccionar independientemente entre sí de las siguientes estructuras:
Figure imgf000009_0001
donde R31 y R32 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10), o dialquil(C1-C10)aminoalquilo(C1-C10); y L es O o S.
En el derivado de arileteno tal como se usa de acuerdo con una realización ejemplar de la presente invención, el derivado de arileteno se puede representar más preferentemente mediante la siguiente fórmula química 6:
Figure imgf000009_0002
donde
R1 es heterocicloalquilo (C3-C10) o -O-(CH2)m-R11;
R11 es heterocicloalquilo (C3-C10);
m es un número entero de 1 a 3;
el heterocicloalquilo de R1 y R11 puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10) y dialquil(C1-C20)aminoalquilo (C1-C20);
Ar es arilo (C6-C12) o heteroarilo (C3-C12), donde el arilo o heteroarilo de Ar puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C10), halo (C1-C10)alquilo, (C1-C10)alcoxi, nitro, ciano, amino, (C1-C10)alquilsulfonilamino, (C3-C10)cicloalquilsulfonilamino, di((C1-C10)alquilsulfonil)amino, (C1-C10) alquilcarboniloxi, (C1-C10) alquilcarbonilamino, guanidino, (C1-C10) alquilsulfonilo, (C1-C10) alquilsulfoniloxi, halo(C1-C10) alquilsulfoniloxi y (C3-C10) cicloalquilsulfoniloxi; y
R2 es hidroxi, fluoro, alquilcarboniloxi (C1-C10) o alquilsulfoniloxi (C1-C10).
En el derivado de arileteno tal como se usa de acuerdo con una realización ejemplar de la presente invención, R1 y R11 pueden ser, independientemente uno del otro, heterocicloalquilo seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000010_0001
donde R31 y R32 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10), o dialquil(C1-C10)aminoalquilo(C1-C10); y L es O o S.
En el derivado de arileteno tal como se usa de acuerdo con una realización ejemplar de la presente invención, Ar es arilo (C6-C20), donde el arilo de Ar puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C10), haloalquilo (C1-C10), alcoxi (C1-C10), nitro, ciano, amino, alquil(C1-C10)sulfonilamino, cicloalquil (C3-C10)sulfonilamino, di(alquil(C1 -C10)sulfonilo) amino, alquilcarboniloxi (C1-C10), alquilcarbonilamino (C1-C10), guanidino, alquilsulfonilo (C1-C10), alquilsulfoniloxi (C1-C10), haloalquilsulfoniloxi (C1-C10) y cicloalquilsulfoniloxi (C3-C10).
En el derivado de arileteno tal como se usa según una realización ejemplar de la presente invención, R2 puede ser hidroxi.
En el derivado de arileteno tal como se usa de acuerdo con una realización ejemplar de la presente invención, R2 puede ser hidroxi y R1 puede ser heterocicloalquilo seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000010_0002
donde R31 y R32 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10), o dialquil(C1-C10)aminoalquilo(C1-C10); y L es O o S.
En el derivado de arileteno tal como se usa según una realización ejemplar de la presente invención, se prefiere más que R2 sea hidroxi y R1 sea -O-(CH2)m-R11; m es un número entero de 1 o 2; y R11 es heterocicloalquilo seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000011_0001
donde R31 y R32 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C10), alcoxicarbonilo (C-C10) o hidroxialquilo (C1-C10); y L es O o S.
En el derivado de arileteno tal como se usa de acuerdo con una realización ejemplar de la presente invención, se prefiere más que Ar sea arilo (C6-C12), donde el arilo de Ar puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C10), haloalquilo (C1-C10), alcoxi (C1-C10), nitro, ciano, amino, alquilsulfonilamino (C1-C10), cicloalquilsulfonilamino (C3-C10), di((C1 -C10)alquilsulfonil)amino, (C1-C10)alquilcarboniloxi, (C1-C10)alquilcarbonilamino, guanidino, (C1-C10)alquilsulfonilo, (C1-C10)alquilsulfoniloxi, halo(C1-C10)alquilsulfoniloxi y (C3 -C10)cicloalquilsulfoniloxi; R2 es hidroxi; y R1 es heterocicloalquilo seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000011_0002
donde R31 y R32 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10), o dialquil(C1-C10)aminoalquilo(C1-C10); y L es O o S.
En el derivado de arileteno tal como se usa de acuerdo con una realización ejemplar de la presente invención, es aún más preferido que Ar sea arilo (C6-C12), donde el arilo de Ar puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en de hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C10), haloalquilo (C1-C10), alcoxi (C1-C10), nitro, ciano, amino, alquilsulfonilamino (C1-C10), cicloalquilsulfonilamino (C3-C10), di(( C1-C10)alquilsulfonil)amino, (C1-C10)alquilcarboniloxi, (C1-C10)alquilcarbonilamino, guanidino, (C1-C10)alquilsulfonilo, (C1-C10)alquilsulfoniloxi, halo(C1-C10)alquilsulfoniloxi y cicloalquilsulfoniloxi (C3-C10); R2 es hidroxi; R1 es -O-(CH2)m-R11, m es un número entero de 1 o 2, R11 es heterocicloalquilo seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000011_0003
donde R31 y R32 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C20), alcoxicarbonilo (C-C10) o hidroxialquilo (C1-C10); y L es O o S.
En el derivado de arileteno tal como se usa de acuerdo con una realización ejemplar de la presente invención, el derivado de arileteno se puede seleccionar específicamente de la siguiente estructura, pero no se limita a la misma:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
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Figure imgf000014_0001
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Figure imgf000015_0001
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Figure imgf000016_0001
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Figure imgf000018_0001
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Figure imgf000021_0001
En el derivado de arileteno tal como se usa de acuerdo con una realización ejemplar de la presente invención, el derivado de arileteno se puede seleccionar preferiblemente de las siguientes estructuras:
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
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Figure imgf000027_0001
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Figure imgf000028_0001
En el derivado de arileteno tal como se usa de acuerdo con una realización ejemplar de la presente invención, el derivado de arileteno se puede seleccionar más preferiblemente de las siguientes estructuras:
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
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Figure imgf000034_0001
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En el derivado de arileteno tal como se usa de acuerdo con una realización ejemplar de la presente invención, el derivado de arileteno se puede seleccionar aún más preferiblemente de las siguientes estructuras:
Figure imgf000035_0002
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Figure imgf000040_0001
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Dado que el derivado de arileteno, tal como se usa de acuerdo con la presente invención, se puede usar en forma de un solvato y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para aumentar la absorción in vivo o aumentar la solubilidad, las composiciones que comprenden el solvato y la sal farmacéuticamente aceptable también entran dentro del alcance de la presente invención. Además, dado que el derivado de arileteno tiene un carbono quiral, existe su estereoisómero, y las composiciones que comprenden el estereoisómero también entran dentro del alcance de la presente invención.
El derivado de arileteno tal como se usa de acuerdo con la presente invención se puede preparar mediante varios métodos conocidos en la técnica dependiendo de los tipos de sustituyentes y, como ejemplo de ello, se ilustran las siguientes fórmulas de reacción 1 a 21, y los siguientes métodos de preparación no limitar un método para preparar el derivado de arileteno. Los detalles específicos se describirán en los siguientes ejemplos 1 a 121. Los métodos de preparación presentados en las siguientes fórmulas de reacción 1 a 21 son solo ilustrativos, y es evidente para un experto en la técnica que los métodos de preparación pueden modificarse fácilmente por un experto en la técnica dependiendo de ciertos sustituyentes.
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El derivado de arileteno tal como se usa de acuerdo con la presente invención se puede usar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y la sal farmacéuticamente aceptable se puede preparar mediante un método convencional en la técnica y puede incluir, por ejemplo, una sal con un ácido inorgánico como el ácido clorhídrico, el ácido brómico, el ácido sulfúrico, el hidrogenosulfato de sodio, el ácido fosfórico, el ácido nítrico o el ácido carbónico, una sal con un ácido orgánico como el ácido fórmico, el ácido acético, un ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido glicólico, un ácido glutámico, un ácido tartárico, un ácido glucónico, un ácido láctico, un ácido fumárico, un ácido lactobiónico, un ácido ascórbico, un ácido salicílico o un ácido acetilsalicílico (aspirina), una sal con un aminoácido como la glicina, alanina, vainillina, isoleucina, serina, cisteína, cistina, ácido asparagínico, glutamina, lisina, arginina, tirosina o prolina, una sal con un ácido sulfónico tal como un ácido metanosulfónico, un ácido etanosulfónico, un ácido bencenosulfónico o un ácido toluenosulfónico, una sal metálica por reacción con un álcali metal tal como sodio o potasio, una sal con un ion de amonio, o similares.
El derivado de arileteno puede existir en forma solvatada, por ejemplo, una forma hidratada y una forma no solvatada, y el solvato del derivado de arileteno incluye todas las formas solvatadas que tienen actividad farmacéutica. Es decir, el derivado de arileteno se disuelve en un solvente compatible con agua, como metanol, etanol, acetona y 1,4-dioxano, y luego se le agrega un ácido libre o una base libre para realizar la cristalización o recristalización, formando así un solvato. incluyendo un hidrato. En consecuencia, se pueden incluir solvatos estequiométricos que incluyen hidratos, además de un compuesto que contiene diversas cantidades de agua que se puede preparar mediante un método como la liofilización.
El derivado de arileteno puede tener un centro quiral y existir como un racemato, una mezcla racémica y un enantiómero o diastereoisómero individual. Estos isómeros pueden separarse o resolverse mediante un método común, y un isómero predeterminado opcional puede obtenerse mediante un método de síntesis común o síntesis estereoespecífica o asimétrica. Estas formas de isómeros y mezclas de las mismas están todas incluidas en el alcance de la presente invención.
Además, la composición farmacéutica de la presente invención se puede formular en una preparación convencional en el campo farmacéutico, por ejemplo, una preparación para administración oral tal como una tableta, una píldora, una cápsula dura/blanda, un líquido, una suspensión, una emulsión, jarabe, gránulos y elixires, o una preparación para la administración parenteral de un solvente acuoso u oleoso estéril para administración intravenosa, subcutánea, sublingual, intramuscular o intradérmica, mediante la adición de un vehículo convencional no tóxico farmacéuticamente aceptable, un excipiente y similares el derivado de arileteno representado por la fórmula química 1, o el solvato, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El vehículo farmacéuticamente aceptable que se puede usar en la composición farmacéutica de la presente invención se usa comúnmente en la formulación e incluye lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma arábiga, fosfato de calcio, alginato, gelatina, silicato de calcio, microcristalino celulosa, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoato, propilhidroxibenzoato, talco, estearato de magnesio y/o aceite mineral y similares, pero sin limitarse a ellos.
El excipiente que se puede utilizar en la composición farmacéutica de la presente invención puede ser un edulcorante, un aglutinante, un solubilizante, un ayudante solubilizante, un agente humectante, un emulsionante, un agente isotónico, un adsorbente, un desintegrante, un antioxidante, un conservante, un lubricante, un relleno, una fragancia o similar, y la relación y las propiedades del excipiente pueden determinarse mediante la solubilidad y las propiedades químicas de un comprimido seleccionado, una vía de administración seleccionada y la práctica farmacéutica estándar. Un ejemplo de excipiente puede incluir lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicina, sílice, talco, ácido esteárico, esterina, estearato de magnesio, silicato de aluminio y magnesio, almidón, gelatina, goma de tragacanto, ácido algínico, alginato de sodio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, agar, agua, etanol, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, cloruro sódico, cloruro cálcico, esencia de naranja, esencia de fresa, aroma de vainilla o similares.
Además, la composición farmacéutica de la presente invención se puede formular en una forma de administración parenteral y, en este caso, se puede usar la administración intravenosa, la administración intraperitoneal, la administración intramuscular, la administración subcutánea, la administración tópica o similares, y la administración ocular o se pueden usar similares, ya que la composición es un agente terapéutico para la retinopatía, pero no se limita a ella. Aquí, con el fin de ser formulado en una formulación para administración parenteral, la composición farmacéutica se puede producir en una solución o suspensión mezclando el ingrediente activo, es decir, el derivado de arileteno de fórmula química 1, o el solvato, estereoisómero o farmacéuticamente una sal aceptable del mismo con agua junto con un estabilizador o un tampón, y la solución o suspensión se puede producir en una forma de dosificación unitaria de ampolla o vial.
Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede esterilizarse o incluir además un adyuvante como un conservante, un estabilizador, un agente hidratante o un acelerador emulsionante, una sal para regular la presión osmótica y/o un tampón y otros materiales terapéuticamente útiles, y pueden formularse según un método convencional de mezclado, granulado o recubrimiento.
Además, la dosificación del derivado de arileteno representado por la fórmula química 1, o el solvato, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo en la composición farmacéutica según la presente invención para mamíferos, incluido un ser humano, puede variar según sobre la edad, el peso, el género, la forma de dosificación, el estado de salud y la gravedad de la enfermedad de un paciente. En general, se puede incluir en la composición farmacéutica una cantidad efectiva de 0,001 a 100 mg/kg (peso corporal), preferiblemente de 0,01 a 100 mg/kg (peso corporal) por día, y la composición farmacéutica se puede dividir en una o dos veces al día, y administrado por vía oral o parenteral. Sin embargo, la cantidad se puede aumentar o disminuir dependiendo de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, el sexo, el peso, la edad y similares y, por lo tanto, la cantidad de administración no limita de ningún modo el alcance de la presente invención.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica para tratar el cáncer de tiroides que comprende el derivado de arileteno de fórmula química 1 que puede inhibir específica y significativamente una actividad transcripcional de ERRy, o el solvato, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y se utiliza en combinación con yodo radiactivo.
El derivado de arileteno regula la expresión de la proteína ERRy endógena para regular la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP) y mejora la función del simportador de yoduro de sodio (NIS) para aumentar el NlS localizado en la membrana, lo que aumenta la absorción de yodo radiactivo cuando se trata el cáncer de tiroides.
A continuación, la presente invención se describirá con más detalle por medio de los Ejemplos y los Ejemplos experimentales. Sin embargo, los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales son solo ilustrativos de la presente invención y no limitan la descripción de la presente invención de ninguna manera.
- - - - - - - - - - - - - - - - -il)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (6a)
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Paso 1: Preparación de [4-[4-(2,2-dimetilpropanoiloxi)benzoil]fenil] 2,2-dimetilpropanoato (A-1)
Se disolvió 4,4-hidroxibenzofenona (10 g, 46,6 mmol) en 140 ml de diclorometano y se añadieron lentamente 40 ml de tetrahidrofurano, cloruro de pivaloílo (19,7 g, 186 mmol) y trietilamina (26 ml, 186 mmol), y luego se llevó a cabo una reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. A la solución de reacción se le añadieron además hidrogenocarbonato de sodio saturado y diclorometano y se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 16 g del compuesto deseado A-1 (91%).
Paso 2: Preparación de [4-(4-hidroxibenzoil)fenil] 2,2-dimetilpropanoato (A-2)
El compuesto A-1 (12,4 g, 32,3 mmol) y carbonato de potasio (2,2 g, 16,2 mmol) se disolvieron en metanol (360 ml) y diclorometano (60 ml) y se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió una solución acuosa de ácido cítrico 1 M (16,2 ml, 16,2 mmol) a la solución de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 5,6 g del compuesto deseado A-2 (58%).
Paso 3: Preparación de (E)-5-[4-(2,2-dimetilpropanoiloxi)fenil]-5-(4-hidroxifenil)-4-fenil-pent-4-enoato (A-3)
Se añadió zinc (8,8 g, 134 mmol) a tetrahidrofurano (130 ml), se bajó la temperatura a 0 °C y se le añadió lentamente cloruro de titanio (7,35 ml, 67 mmol). La solución de reacción se calentó a 60 °C durante 2 horas y luego se le añadieron el compuesto A-2 (5 g, 16,8 mmol) y metil-3-benzoilpropionato (4,8 g, 25,1 mmol). La solución de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de carbonato de potasio al 10%, se agitó durante 30 minutos y se filtró usando celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 5,4 g del compuesto deseado A-3 (70%).
Paso 4: Preparación de (E)-terc-butilo 4-(2-(4-(5-metoxi-5-oxo-2-fenil-1-(4-(pivaloiloxi)fenil)pent-1-en-1-il) fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (A-4)
A diclorometano (3 ml), se añadió compuesto A-3 (0,05 g, 0,11 mmol), 2-(4-(terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il)etanol (30 mg, 0,13 mmol) y trifenilfosfina (86 mg, 0,33 mmol), la temperatura se redujo a 0°C y se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (0,064 ml, 0,33 mmol). Después de 15 minutos, la temperatura se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Se añadieron más agua y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo una fase orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 73 mg del compuesto deseado A-4 (99%).
Paso 5: Preparación de (Z)-4-(5-hidroxi-1-(4-(2-(4-(terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il)etoxi)fenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenol (6a)
Compuesto C (0,34 g, 0,05 mmol) a tetrahidrofurano (10 ml), la temperatura se redujo a 0 °C y se le añadió lentamente hidruro de litio y aluminio 1 M (LÍAIH4 , 1,5 ml, 1,51 mmol). La temperatura se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadieron más agua y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 0,28 g del compuesto deseado 6a (99%).
Ejemplos 2 a 13
Los compuestos 6b a 6m se prepararon según el proceso del Ejemplo 1. Los compuestos 6b a 6m se prepararon mediante el mismo proceso, excepto que en el paso 4 del Ejemplo 1, el 2-(4-(terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il)etanol se reemplazó con un etanol diferente. Los datos de identificación de los compuestos 6a a 6m así preparados se muestran en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1
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Ejemplo 14 Preparación de sal de (Z)-4-(5-hidroxi-2-fenil-1-(4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)pent-1-en-1-il)fenol 2hidrocloruro (7a)
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Se añadió el compuesto 6a (28 mg, 0,05 mmol) a diclorometano (5 ml), se bajó la temperatura a 0°C y se le añadió ácido trifluoroacético (0,08 ml, 1,00 mmol). La temperatura se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadieron más agua y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo una fase orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El solvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna y luego se disolvió en metanol:diclorometano (1:1), se bajó la temperatura a 0 °C, se le agregó lentamente una solución acuosa de HCl 1 M, y se realizó una destilación a presión reducida, obteniendo así 4 mg del compuesto deseado 7a (17%).
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 57,16-7,07 (m, 5H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,31 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,66 (m, 10H), 3,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,51 (m, 2H), 1,54 (m, 2H). EM (ESI) m/z: 459 [M+H]+.
Ejemplo 15 Preparación de sal de (E)-5-(4-(2-(aziridin-1-il)etoxi)fenil)-5-(4-bromofenil)-4-fenilpent-4-en-1-ol hidrocloruro (13a)
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Paso 1: Preparación de (4-bromofenil)(4-metoxifenil)metanona (B-1)
Se disolvieron cloruro de 4-bromobenzoílo (8,2 g, 50,9 mmol) y cloruro de aluminio (6,1 g, 50,9 mmol) en diclorometano (90 ml) y se añadió lentamente anisol (5 g, 46,2 mmol). Se agitó durante 3 horas, se bajó la temperatura a 0°C y se le añadió HCl 1 N (50 ml). Se añadió acetato de etilo para extraer una capa acuosa, que se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 11 g del compuesto B-1 deseado (99%).
Paso 2: Preparación de (4-bromofenil)(4-hidroxifenil)metanona (B-2)
Se añadió el compuesto B-1 (10 g, 34,3 mmol) a tolueno (80 ml), se bajó la temperatura a 0 °C y se le añadió lentamente cloruro de aluminio (11,5 g, 86 mmol). El calentamiento se realizó a 70 °C durante 4 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se le añadió ácido clorhídrico 1 N, se le añadió acetato de etilo y se realizó la extracción. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 8,1 g del compuesto B-2 deseado (85%). Paso 3: Preparación de (E)-metil 5-(4-bromofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpent-4-enoato (B-3)
Se obtuvieron 0,61 g del compuesto deseado B-3 (39%) mediante el mismo proceso que el paso 3 del Ejemplo 1 Paso 4: Preparación de (E)-metil 5-(4-(2-(aziridin-1-il)etoxi)fenil)-5-(4-bromofenil)-4-fenilpent-4-enoato (B-4)
Se obtuvieron 44 mg del compuesto B-4 deseado (54 %), utilizando el compuesto B-3 y 2-(aziridin-1-il)etanol por el mismo proceso que el paso 4 del Ejemplo 1.
Paso 5: Preparación de sal clorhidrato de (E)-5-(4-(2-(aziridin-1-il)etoxi)fenil)-5-(4-bromofenil)-4-fenilpent-4-en-1-ol (13a) Se añadió el compuesto B-4 (44 mg, 0,09 mmol) a tetrahidrofurano (2 ml), se bajó la temperatura a 0°C y se le añadió lentamente hidruro de diisobutilaluminio 1 M (0,26 ml, 0,26 mmol). La temperatura se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadieron más agua y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo una fase orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 0,3 mg del compuesto deseado 13a (0,7%).
Ejemplos 16 a 18
Los compuestos 13b a 13d se prepararon según el proceso del Ejemplo 15. Los compuestos 13b a 13d se prepararon mediante el mismo proceso, excepto que en el paso 4 del Ejemplo 15, el 2-(aziridin-1-il)etanol se reemplazó con un etanol diferente. Los datos de identificación de los compuestos 13a a 13d así preparados se muestran en la siguiente Tabla 2.
Tabla 2
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Ejemplo 19 Preparación de sal de hidrocloruro de (E)-5-(4-(2-(aziridin-1-il)etoxi)fenil)-5-(4-bromofenil)-4-fenilpent-4-en-1-ol (18t)
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Paso 1: Preparación de 5-(4-(pivaloiloxi)fenil)pent-4-inoato de metilo (C-1)
Pivalato de 4-yodofenilo (2 g, 6,6 mmol), cloruro de cobre (I) (0,13 g, 0,66 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (PdCl2(PPha)2 , 0,23 g, 0,33 mmol) y metilo pent-4-inoato (0,74 g, 0,66 mmol) se disolvieron en trimetilamina (15 ml) y la reacción se llevó a cabo a 50 °C durante 12 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se obtuvieron 1,1 g del compuesto C-1 deseado (58 %) mediante cromatografía en columna.
Paso 2: Preparación de (E)-terc-butilo 3-(4-(5-metoxi-5-oxo-2-fenil-1-(4-(pivaloiloxi)fenil)pent-1-en-1-il)fenilo )azetidin-1-carboxilato (C-2)
3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)fenil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,27 g, 0,75 mmol), compuesto C-1 (0,14 g, 0,5 mmol) y yodobenceno (84 pl, 0,75 mmol) se disolvieron en DMF (8 ml) y se añadió agua (4 ml), PdCl2(PhCN)2 0,025 M (0,2 ml, 5 pmol), y el calentamiento se realizó a 45 °C durante 10 minutos.
Se le añadió carbonato de cesio (0,24 g, 0,75 mmol) y se calentó a 45 °C durante 12 horas. Cuando se completó la reacción, se añadieron más salmuera y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo la capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 81 mg del compuesto C-2 deseado (27%).
Paso 3: Preparación de (E)-3-(4-(5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (18t)
Se añadió el compuesto C-2 (0,021 mmol) a tetrahidrofurano (2 ml), se bajó la temperatura a 0 °C y se le añadió hidruro de litio y aluminio 1 M, hidruro de diisobutilaluminio o borohidruro de litio (0,024 ml, 0,024 mmol). La temperatura se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadieron más agua y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo una fase orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El solvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna y luego se disolvió en metanol:diclorometano (1:1), se bajó la temperatura a 0 °C, se le agregó lentamente una solución acuosa de HCl 1 M, y se realizó una destilación a presión reducida, obteniendo así 24 mg del compuesto deseado 18t (78%).
Ejemplos 20 a 39
Los compuestos 18a a 18s y 18u se prepararon usando el proceso de Ejemplo 19 Los datos de identificación de los compuestos 18a a 18u así preparados se muestran en la siguiente Tabla 3.
Tabla 3
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Ejemplo 40 Preparación de (E)-5-(4-bromofenil)-4-fenil-5-(4-(piperazin-1-il)fenil)pent-4-en-1-ol (20a)
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Paso 1: Preparación de (E)-5-(4-bromofenil)-4-fenil-S-(4-(piperazin-1-il)fenil)pent-4-enoato de metilo (D-2)
Se añadió el compuesto D-1 (6 mg, 0,01 mmol) a diclorometano (2 ml), se bajó la temperatura a 0°C y se le añadió lentamente ácido trifluoroacético (0,05 ml, 0,65 mmol). La temperatura se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Se añadieron más agua y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 5 mg del compuesto deseado D-2 (99%).
Paso 2: Preparación de (E)-5-(4-bromofenil)-4-fenil-5-(4-(piperazin-1-il)fenil)pent-4-en-1-ol (20a)
Se obtuvieron 7 mg del compuesto deseado 20a (41%) mediante el mismo proceso que el paso 3 del Ejemplo 19, usando el compuesto D-2.
Ejemplos 41 a 51
Se prepararon los compuestos 20b a 201, usando el proceso del Ejemplo 40. Los datos de identificación de los compuestos así preparados 20a a 201 se muestran en la siguiente Tabla 4.
Tabla 4
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Ejemplo 52 Preparación de (E)-4-(5-hidroxi-1-(4-(1-isopropilazetidin-3-il)fenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenol (22a)
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Paso 1: Preparación de (E)-5-(4-(1-isopropilazetidin-3-il)fenil)-4-fenil-5-(4-(pivaloiloxi)fenil)pent-4-enoato de metilo (E-2) Se añadieron el compuesto E-1 (0,03 g, 0,06 mmol), acetona (0,14 ml, 1,9 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (Na-BH(OAc)3, 41 mg, 0,19 mmol) a dicloroetano (3 ml) y se agitó. a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron más agua y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 18 mg del compuesto E-2 deseado (54%).
Paso 2: Preparación de (E)-4-(5-hidroxi-1-(4-(1-isopropilazetidin-3-il)fenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenol (22a)
Se obtuvieron 4 mg del compuesto deseado 22a (27%) mediante el mismo proceso que el paso 3 de Ejemplo 19, usando el compuesto E-2.
Ejemplos 53 a 82
Se prepararon los compuestos 22b a 22ae, usando el proceso de Ejemplo 52. Los datos de identificación de los compuestos 22b a 22ae así preparados se muestran en la siguiente Tabla 5.
Tabla 5
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Ejemplo 83 Preparación de (Z)-5-(4-aminofenil)-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4-fenilpent-4-en-1-ol (26a)
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Se añadieron compuesto F-1 (0,01 g, 0,02 mmol) y cloruro de amonio (11 mg, 0,21 mmol) a metanol (0,5 ml) y tetrahidrofurano (0,5 ml), se bajó la temperatura a 0 °C y zinc (13 mg, 0,21 mmol) se le añadió. Se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La filtración se realizó con celite y el solvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 9 mg del compuesto deseado 26a (99%).
Ejemplos 84 a 86
Se prepararon los compuestos 26b a 26d, usando el proceso de Ejemplo 83. Los datos de identificación de los compuestos 26a a 26d así preparados se muestran en la siguiente Tabla 6.
Tabla 6
Figure imgf000075_0001
Ejemplo 87 Preparación de (E)-N-(4-(5-hidroxi-1 -(4-(4-isopropilpiperazin-1 -il)fenil)-2-fenilpent-1-en-1 -il)fenil)metanosulfonamida (27a)
Figure imgf000076_0001
Se añadieron el compuesto 26b (5 mg, 10 pmol) y trietilamina (3 ml, 0,02 mmol) a diclorometano (2 ml), se bajó la temperatura a 0 °C y se le añadió cloruro de metanosulfonilo (1 pl, 0,01 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A la solución de reacción se le añadieron además hidrogenocarbonato de sodio saturado y diclorometano y se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El solvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna y luego se disolvió en metanol:diclorometano (1:1), se bajó la temperatura a 0 °C, se le agregó lentamente una solución acuosa de HCl 1 M, y se realizó la destilación a presión reducida, obteniendo así 1 mg del compuesto deseado 27a (17%).
Ejemplos 87 a 94
Se prepararon los compuestos 27b a 27h, usando el proceso de Ejemplo 87. Los datos de identificación de los compuestos 27a a 27h así preparados se muestran en la siguiente Tabla 7.
Tabla 7
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Ejemplo 95 Preparación de (E)-4-(5-hidroxi-1-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenil metanosulfonato (28a)
Figure imgf000079_0001
Se añadieron el compuesto G-1 (10 mg, 22 mmol) y diisopropiletilamina (8 pl, 0,04 mmol) a diclorometano (2 ml), se bajó la temperatura a 0 °C y se añadió cloruro de metanosulfonilo (3 pl, 0,02 mmol). a eso Se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A la solución de reacción se le añadieron además hidrogenocarbonato de sodio saturado y diclorometano y se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 1 mg del compuesto deseado 28a (9%).
Ejemplos 96 a 101
Se prepararon los compuestos 28b a 28g, usando el proceso de Ejemplo 95. Los datos de identificación de los compuestos así preparados 28a a 28g se muestran en la siguiente Tabla 8.
Tabla 8
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000080_0001
- - - - - - - - - - - - - - -
Figure imgf000081_0001
Paso 1: Preparación de (E)-5-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-fenil-5-(4-(pivaloiloxi)fenil)pent-4-enoato de metilo (H-2 )
Se añadieron el compuesto H-1 (0,01 g, 0,02 mmol), 1-metilpiperizina (7 pl, 0,06 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3, 14 mg, 0,06 mmol) a dicloroetano (3 ml) y se calentaron. a 50 °C durante 12 horas. Se añadieron más agua y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo una fase orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 12 mg del compuesto deseado H-2 (99%).
Paso 2: Preparación de (E)-4-(5-hidroxi-1-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenol (30a)
Se obtuvieron 2 mg del compuesto deseado 30a (18%) mediante el mismo proceso que el paso 3 de Ejemplo 19, utilizando el compuesto H-2.
Ejemplo 103
Se preparó el compuesto 30b usando el proceso de Ejemplo 102. Los datos de identificación de los compuestos 30a y 30b así preparados se muestran en la siguiente Tabla 9.
Figure imgf000081_0002
empo Preparación de (Z)-4-(5-h idroxi-2-fen il-1 -(1-(2-(p irro lid in-1-il)e til)indo lin -5-il)pent-1-en-1- il)fenol (33)
Figure imgf000082_0001
Paso 1: Preparación de (Z)-5-(indolin-5-il)-4-fenil-5-(4-(pivaloiloxi)fenil)pent-4-enoato de metilo (1-2)
Se obtuvieron 0,2 g del compuesto deseado 1-2 (99 %) mediante el mismo proceso que el paso 1 de Ejemplo 40, usando el compuesto I-1.
Paso 2: Preparación de (Z)-4-fenil-5-(4-(pivaloiloxi)fenil)-5-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)indolin-5-il)pent-4-enoato de metilo (1­ 3)
Se añadieron el compuesto 1-2 (20 mg, 0,04 mmol), carbonato de potasio (17 mg, 0,12 mmol) y yoduro de sodio (0,06 mg, 0,414 |jmol) a dimetilformamida (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadieron hidrogenocarbonato de sodio saturado y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 3 mg del compuesto deseado 1-3 (11%).
Paso 3: Preparación de (Z)-4-(5-hidroxi-2-fenil-1-(1-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)indolin-5-il)pent-1 -en-1-il) fenol (33)
Se obtuvo 1 mg del compuesto deseado 33 (55%) mediante el mismo proceso que el paso 5 de Ejemplo 1, usando el compuesto 1-3.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 57,19-6,97 (m, 7H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,64 (m, 2H), 6,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,06 (m, 6H), 1,55 (m, 2H), 0,89 (m, 4H). EM (ESI) m/z: 469 [M+H]+.
Ejemplo 105 Preparación de (Z)-4-(5-hidroxi-2-fenil-1-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-indol-5-il)pent-1-en -1-il)fenol (36)
Figure imgf000083_0001
Paso 1: Preparación de (Z)-5-(1H-indol-5-il)-4-fenil-5-(4-(pivaloiloxi)fenil)pent-4-enoato de metilo (J-2)
Se obtuvieron 24 mg del compuesto deseado J-2 (99%) mediante el mismo proceso que el paso 2 del Ejemplo 40, usando el compuesto J-1.
Paso 2: Preparación de metil (Z)-4-fenil-5-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-indol-5-il)-5-(4-(pivaloiloxi)fenil)pent- 4- enoato (J-3) Se obtuvieron 9 mg del compuesto deseado J-3 (31%) mediante el mismo proceso que el paso 1 del Ejemplo 104, usando el compuesto J-2.
Paso 3: Preparación de (Z)-4-(5-hidroxi-2-fenil-1-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-indol-5-il)pent-1-en-1 -il)fenol (36)
Se obtuvieron 2 mg del compuesto deseado 36 (18%) mediante el mismo proceso que el paso 5 del Ejemplo 1, usando el compuesto J-3.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 57,30-6,95 (m, 14H), 4,41 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,56 (m , 2H), 1,93 (m, 6H), 1,57 (m, 2H). EM (ESI) m/z: 481 [M+H]+.
Ejemplo 106 Preparación de (Z)-4-(1-(4-(2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)etoxi)fenil)-5-hidroxi-2-fenilpent-1-en-1-il)fenol (38a)
Figure imgf000083_0002
Paso 1: Preparación de metil (E)-5-(4-(2-(3-azabicido[3.1.0]hexan-3-il)etoxi)fenil)-4-fenil-5-(4-(pivaloiloxi)fenilo )pent-4-enoato (K-2)
El compuesto K-1 (10 mg, 0,02 mmol), 3-azabiciclo[3,1,0]hexano (7 mg, 0,06 mmol), yoduro de sodio (0,3 mg, 2 mmol) y trietilamina (11 ml, 0,08 mmol) se añadieron a dimetilformamida (1 ml) y se calentaron a 80 °C durante 12 horas. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 6 mg del compuesto deseado K-2 (53%).
Paso 2: Preparación de (Z)-4-(1-(4-(2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)etoxi)fenil)-5-hidroxi-2-fenilpent-1-en-1-il)fenol (38a) Se obtuvieron 3 mg del compuesto deseado 38a (62%) mediante el mismo proceso que el paso 5 de Ejemplo 1, usando el compuesto K-2.
Ejemplos 107 a 109
Se prepararon los compuestos 38b a 38d, usando el proceso de Ejemplo 106. Los datos de identificación de los compuestos así preparados 38a a 38d se muestran en la siguiente Tabla 10.
Tabla 10
Figure imgf000084_0001
Ejemplo 110 Preparación de (Z )-4-(1-(4-(2-(2,7-d iazaespiro[4.4]nonan-2-il)e toxi)fen il)-5-h idroxi-2-fenilpent-1-en-1-il)fenol (39)
Figure imgf000085_0001
Se obtuvieron 0,8 mg del compuesto deseado 39 (24%) mediante el mismo proceso que el paso 1 del Ejemplo 40, utilizando el compuesto Q.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 57,18-7,07 (m, 5H), 7,0 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6. 68 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,41 (m, 8H), 2,51 (m, 2H), 2,21 (m, 4H), 1,54 (m, 2H). EM (ESI) m/z: 499 [M+H]+.
Ejemplo 111 Preparación de 4-((Z)-1-(4-(2-((3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etoxi)fenil)-5-hidroxi-2-fenilpent-1-en-1-il)fenol (40)
Figure imgf000085_0002
Se obtuvieron 2 mg del compuesto deseado 40 (19%) mediante el mismo proceso que el paso 1 de Ejemplo 40, usando el compuesto R.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 57,08-7,16 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,68 (m, 3H), 3,36-3,49 (m , 8H), 2,55 (m, 2H), 1,57 (m, 2H). EM (ESI) m/z: 485 [M+H]+.
Ejemplo 112 Preparación de (Z)-4-(1-(4-(dimetil((4-metilpiperazin-1-il)metil)silil)fenil)-5-hidroxi-2-fenilpent-1-en-1-il)fenol (42a)
Figure imgf000086_0001
Paso 1: Preparación de metil (Z)-5-(4-(dimetil((4-metilpiperazin-1-il)metil)silil)fenil)-4-fenil-5-(4-(pivaloiloxi)fenil)pent-4-enoato (L-2)
Se obtuvieron 8 mg del compuesto deseado 1-2 (34%) mediante el mismo proceso que el paso 1 de Ejemplo 106, usando el compuesto L-1.
Paso 2: Preparación de (Z)-4-(1-(4-(dimetil((4-metilpiperazin-1-il)metil)silil)fenil)-5-hidroxi-2-fenilpent-1-en-1-il)fenol (42a) Se obtuvieron 3 mg del compuesto deseado 42a (44%) mediante el mismo proceso que el paso 5 de Ejemplo 1, utilizando el compuesto L-2.
Ejemplos 113 a 116
Se prepararon los compuestos 42b a 42e usando el proceso de Ejemplo 112. Los datos de identificación de los compuestos 42a a 42e así preparados se muestran en la siguiente Tabla 11.
Tabla 11
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000087_0003
Ejemplo 117 Preparación de (E)-N-(4-(5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenil)-2-(piperidin-1-il) acetamida (44)
Figure imgf000087_0001
Paso 1: Preparación de (E)-4-fenil-5-(4-(2-(piperidin-1-il)acetamido)fenil)-5-(4-(pivaloiloxi)fenil)pent-4-enoato de metilo (M-2 )
Se obtuvieron 7 mg del compuesto M-2 deseado (80%) mediante el mismo proceso que el paso 1 del Ejemplo 106, usando el compuesto M-1.
Paso 2: Preparación de (E)-N-(4-(5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenil)-2-(piperidin-1-il)acetamida (44) Se obtuvieron 2 mg del compuesto deseado 44 (28%) mediante el mismo proceso que el paso 5 del Ejemplo 1, usando el compuesto M-2.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 57,25 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,17-7,10 (m, 5H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,55 (m, 2h), 1,90 (m, 6h), 1,56 (m, 2h). EM (ESI) m/z: 471 [M+H]+.
Ejemplo 118 Preparación de (E)-4-(5-hidroxi-2-fenil-1-(4-((2-(piperidin-1-il)etil)amino)fenil)pent-1-en-1-ilo fenol (45)
Figure imgf000087_0002
Se añadió el compuesto 44 (10 mg, 0,02 mmol) a tetrahidrofurano (2 ml), se bajó la temperatura a 0 °C y se le añadió hidruro de litio y aluminio 1 M (0,051 ml, 0,05 mmol). El calentamiento se realizó a 60 °C durante 12 horas. Se añadieron más agua y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El solvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna y luego se disolvió en metanol:diclorometano (1:1), se bajó la temperatura a 0 °C, se le agregó lentamente una solución acuosa de HCl 1 M, y se realizó una destilación a presión reducida, obteniendo así 0,5 mg del compuesto deseado 45 (6%).
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 57,15-7,07 (m, 5H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (m, 4H), 6,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,40 (m, 6H), 2,51 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,55 (m, 4H). EM (ESI) m/z: 457 [M+H]+.
Ejemplo 119 Preparación de 2-((3aR,6aS)-3a,6a-dimetilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N-(4-((E)-5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenil)acetamida (46)
Figure imgf000088_0001
Paso 1: Preparación de terc-butil (3aR,6aS)-5-(2-((4-((E)-5-metoxi-5-oxo-2-fenil-1-(4-(pivaloiloxi)fenil)pent-1-en-1-il)fenil)amino)-2-oxoetil)-3a,6a-dimetilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato (N-1)
Se obtuvieron 11 mg del compuesto deseado N-1 (99%) mediante el mismo proceso que el paso 1 del Ejemplo 106, usando el compuesto M-1.
Paso 2: Preparación de terc-butilo (3aR,6aS)-5-(2-((4-((E)-5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenil)amino)-2-oxoetil)-3a,6a-dimetilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato (N-2)
Se obtuvieron 4 mg del compuesto deseado N-2 (39%) mediante el mismo proceso que el paso 5 del Ejemplo 1, usando el compuesto N-1.
Paso 3: Preparación de 2-((3aR,6aS)-3a,6a-dimetilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N-(4-((E)-5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenil)acetamida (46)
Se obtuvo 1 mg del compuesto deseado 46 (38%) mediante el mismo proceso que el paso 1 del Ejemplo 40, usando el compuesto N-2.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 57,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17-7,08 (m, 5H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,43 (m, 8H), 2,52 (m, 2H), 1,52 (m, 4H). EM (ESI) m/z: 498 [M+H]+.
Ejemplo 120 Preparación de (Z)-1-(4-(5-hidroxi-1-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenilo)guanidina (50)
Figure imgf000089_0001
Paso 1: Preparación de (Z)-5-(4-aminofenil)-5-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-4-fenilpent-4-en-1-ol (0-1)
Se añadieron compuesto 26b (5 mg, 11 |jmol), N,N'-di-boc-tiourea (3 mg, 0,01 mmol), cloruro de mercurio (II) (3 mg, 0,01 mmol) y trietilamina (5 j l, 0,03 mmol) a dimetilformamida (1 ml) y se calentaron a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 6 mg del compuesto deseado 0-1 (84%).
Paso 2: Preparación de (Z)-1-(4-(5-hidroxi-1-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenil)guanidina (50) Se obtuvieron 0,5 mg del compuesto deseado 50 (9%) mediante el mismo proceso que el paso 1 de Ejemplo 40, usando el compuesto 0-1.
EM (ESI) m/z: 498 [M+H]+.
Ejemplo 121 Preparación de (E)-4-(4-(5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenil)piperazina-1-carboximidamida (52)
Figure imgf000089_0002
Paso 1: Preparación de terc-butil ((E)-((terc-butoxicarbonil)imino)(4-(4-((E)-5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilpent-1-en) -1-il)fenil)piperazin-1-il)metil)carbamato (P-1)
Se obtuvieron 5 mg del compuesto deseado P-1 (36%) mediante el mismo proceso que el paso 1 de Ejemplo 120, usando el compuesto 20c.
Paso 2: Preparación de (E)-4-(4-(5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenil)piperazina-1-carboximidamida (52) Se obtuvieron 0,7 mg del compuesto deseado 52 (23%) mediante el mismo proceso que el paso 1 de Ejemplo 40, usando el compuesto P-1.
1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) 57,16-7,07 (m, 5H), 7,01 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 6,67 (m, 2H), 6,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H ), 3,67 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,41 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,51 (m, 2h), 1,54 (m, 2h). EM (ESI) m/z: 457 [M+H]+.
Ejemplo Experimental 1 Ensayo de unión ERRy, ERRa, EPPp, ERa
1) Ensayo de unión a ERRy (ensayo de agonista inverso)
El derivado de arileteno se añadió secuencialmente a una placa de 384 pocillos desde una concentración de 10 mM hasta una concentración final de dilución doble. Luego, se agregó un dominio de unión a ligando gamma (LBD) de ERR unido a GST a una concentración final de 5 nM, y un coactivador PGC1a conjugado con fluoresceína y un anticuerpo Tb-a-GST se agregaron a 500 nM y 5 nM, respectivamente. Después de agregar todos los reactivos, se llevó a cabo una reacción con agitación suave a 20 °C durante 1 hora, y después de la reacción, se midió la actividad de unión mediante un método TR-FRET. Es decir, se realizó excitación a 340 nm, se midió cada valor de emisión a 495 nm y 520 nm, el resultado del ensayo fue un valor medido a 490 nm/un valor medido a 520 nm, y un programa de análisis fue Prism 6.
2) Ensayo de unión a EPPa/EPPp/EPa (prueba de selectividad)
En un ensayo de unión de ERR alfa, se usó LBD de ERR alfa unido a GST, y todos los experimentos excepto ese, fueron iguales al ensayo de unión de ERR gamma.
En un ensayo de unión de ERR beta, se usó ERR alfa LBD unido a GST para que la concentración final fuera de 10 nM y un coactivador PGC1a conjugado con fluoresceína fuera de 250 nM, y todos los experimentos excepto ese, fueron iguales que el ensayo de unión de ERR gamma.
En un ensayo de unión a ER alfa, se añadió un dominio de unión a ligando (LBD) de ER alfa unido a GST a una placa de 384 pocillos a la que se añadió el derivado de arileteno a una concentración final de 7,3 nM. Luego, se agregó un coactivador PGC1a conjugado con fluoresceína y un anticuerpo Tb-a-GST a 250 nM y 5 nM, respectivamente, y se agregó beta-estradiol como agonista a una concentración final de 4 nM. Todos los experimentos posteriores fueron los mismos que el ensayo de unión a ERR gamma.
Los resultados del Ejemplo Experimental 1 se muestran en la siguiente Tabla 12.
Tabla 12
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0002
Ejemplo Experimental 2 Ensayo funcional de agonista inverso ERRy
AD293 se cultivó en una placa de 24 pocilios durante 24 horas, utilizando un medio de cultivo DMEM con alto contenido de glucosa (Hyclone, EE. UU.) al que se añadió FBS al 0,5 % a una concentración de 9 x 104/pocillo. El medio de cultivo se reemplazó por un medio de cultivo DMEM Alto en glucosa al que se le agregó FBS al 10%, el tratamiento se realizó con una mezcla de reactivo de transfección 7ransIT-LT1 (Mirus, EE. UU.) y pCMX-Gal4-ERRy, plásmido reportero pFR-luciferasa, pCMV-p-gal, y el cultivo se realizó durante 24 horas. Posteriormente, se realizó un ensayo de actividad de luciferasa y un ensayo de p-gal, respectivamente, con un lisado obtenido después del tratamiento con el derivado de arileteno durante 24 horas. Todos los resultados se derivaron de tres o más experimentos repetitivos independientes.
Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 13, donde "Cpds" se refiere a una actividad funcional de agonista inverso cuando se trató el compuesto, "Ref 5182" se refiere a una actividad de un compuesto de referencia GSK5182 para la verificación de datos para cada ensayo, y "Cpds/Ref 5182" se refiere a un grado de actividad del derivado de arileteno, en relación con el compuesto de referencia.
Tabla 13
Figure imgf000091_0001
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Ejemplo Experimental 3 Absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad in vitro (ADME)/Evaluación de toxicidad
1) Evaluación de la inhibición de la actividad del citocromo P450 (CYP450)
Microsomas hepáticos humanos (0,25 mg/ml) con solución tampón de fosfato 0,1 M (pH 7,4), un cóctel de fármacos sustrato de cinco enzimas metabolizadoras de fármacos (fenacetina 50 |j M, diclofenaco 10 |j M, S-mefenitoína 100 |j M, dextrometorfano 5 jiM, midazolam 2,5 jiM) y el derivado de arileteno en concentraciones de 0 jiM y 10 jiM, respectivamente, se realizó cultivo a 37 °C por 5 minutos de anticipación, se agregó una solución del sistema de generación de NADPH y se realizó cultivo a 37 °C por 5 minutos. 15 minutos. Posteriormente, para completar la reacción, se le añadió una solución de acetonitrilo que contenía un material estándar interno (terfenadina), se realizó una centrifugación (14.000 rpm, 4 °C) durante 5 minutos y se inyectó un sobrenadante en un LC- Sistema MS/MS para analizar los metabolitos del fármaco sustrato, evaluando así la inhibición enzimática del metabolismo del fármaco por parte del derivado del arileteno.
Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 14.
Tabla 14
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Figure imgf000095_0002
2) Evaluación de la estabilidad microsomal
Se agregaron cuatro microsomas de hígado (Humano, Perro, Rata, Ratón 0.5 mg/ml) con una solución tampón de fosfato 0.1 M (pH 7.4) y el derivado de arileteno a una concentración de 1 |j M, el cultivo se realizó a 37 °C durante 5 minutos antes, se le añadió una solución del sistema de regeneración de NADpH y se realizó el cultivo a 37 °C durante 30 minutos. Posteriormente, para completar la reacción, se le añadió una solución de acetonitrilo que contenía un material estándar interno (clorpropamida), se realizó una centrifugación (14.000 rpm, 4 °C) durante 5 minutos y se inyectó un sobrenadante en un LC-MS/ Sistema MS para analizar el fármaco sustrato, evaluando así la estabilidad del metabolismo al derivado de arileteno.
Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 15.
Tabla 15
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3) Evaluación del ensayo paralelo de permeabilidad de membrana artificial (PAMPA, por sus siglas en inglés)
PAMPA es un método que se ha desarrollado para probar la permeabilidad de la membrana celular de un material en un tubo de ensayo y se ha realizado utilizando una membrana de PVDF de tres capas lipídicas disponible en Corning Gentest (NY, EE. UU.), los reactivos usados se compraron todos de Sigma (Missouri, EE. UU.). Primero, se diluye un material de prueba en PBS (pH 7,4) hasta una concentración final de 10 mM, se agregan 300 ml de la solución al pocillo inferior de un transwell de 96 equipado con una membrana de PVDF y se agregan 200 ml de PBS al pozo superior. Luego, se hace reaccionar una placa a 25 °C durante 5 horas, se transfieren 20 ml de la solución de cada pocillo a un recipiente nuevo y se le agregan 8 0 ml de acetonitrilo que contiene un material estándar interno (cloropropamida 4 mM). Se analiza una concentración del material en la solución utilizando LC-MS/MS (ThermoFisher Scientific, Mo, EE. UU.), y la transmitancia del material se calcula de acuerdo con la ecuación informada en el documento de referencia.
Documento de referencia: Un novedoso diseño de membrana artificial para la mejora del modelo PAMPA. Chen X, Murawski A, et al. Investigación Farmacéutica. 25:1511,2007
Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 16.
Tabla 16
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4) Evaluación de la inhibición de la unión al canal hERG
Un compuesto E-4031 (CI50 efectivo: 10-90 nM) como control positivo se diluyó paso a paso con 3 veces, se mezcló una membrana preparada previamente que contenía un canal hERG y un marcador fluorescente y se hizo reaccionar durante 4 horas, y luego se midieron los valores de polarización para cada concentración para obtener CI50. Para el derivado de arileteno, se midió la intensidad de fluorescencia (excitación a 530 nm, emisión a 590 nm) a una concentración de 16 puntos diluidos paso a paso y se comparó con un control de disolvente DMSO.
Un ensayo de polarización de fluorescencia hERG (Invitrogen: PV5365) se utilizó el kit.
Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 17.
Tabla 17
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Ejemplo Experimental 4 Evaluación de la farmacocinética in vivo (PK in vivo)
Para investigar el comportamiento farmacocinético cuando se administra el compuesto por vía intravenosa u oral a una rata, se usaron ratas que pesaban al menos 200 g para realizar el siguiente experimento, y los resultados se muestran en la siguiente Tabla 18.
A. Método experimental
1. Un grupo de administración oral ayuna el día anterior.
2. La sangre de cada animal se recoge a las 0 horas.
3. En una vena de la cola de un grupo de administración intravenosa (IV), se inyecta un fármaco a una dosis de 1 mg/kg (jeringa).
4. A un grupo de administración oral (PO), se le administra un fármaco por vía oral a una dosis de 10 mg/kg (zondec oral)
5. Después de la administración, se recogió sangre del grupo de administración intravenosa a través de una vena yugular 8 veces a las 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6 y 8 horas. Una cantidad de sangre recolectada es de 400 a 500 ul. 6. Después de la administración, se recogió sangre del grupo de administración oral a través de la vena yugular 6 veces a las 0,25, 0,5, 1, 4, 6 y 8 horas. Una cantidad de sangre recolectada es de 400 a 500 ul.
7. Cada sangre se mezcla con una solución de citrato de sodio al 3,8% y se almacena en hielo.
8. El plasma sobrenadante se recoge mediante una centrífuga.
9. El plasma sobrenadante se inyectó en un sistema LC-MS/MS y se analizó el fármaco.
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Ejemplo Experimental 5 Experimento sobre el cáncer de tiroides anaplásico
1. Materiales y método
1.1. Células
CAL-62, que es una línea celular de cáncer de tiroides anaplásico, se adquirió de la Colección Alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares. Todas las líneas celulares se mantuvieron en un medio DMEM altamente suplementado con FBS al 10 %, agente antibiótico-antifúngico al 1 % (Hyclone), a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 5 %. Un retrovirus del que se expresa un gen de luciferasa de luciérnaga potenciado (eflujo) se trató con células CAL-62 para establecer líneas celulares donde los genes de eflujo se expresan de forma estable. Las líneas celulares así establecidas se denominaron células CAL-62/eflujo.
1.2. Ensayo de captación de 125I
Las células se sembraron en una placa de 24 pocillos durante 24 horas, se trataron con el compuesto 18a, se produjeron en una solución madre 100 mM en DMSO y se almacenaron a -80 °C durante 24 horas. Después de adsorber un medio que contenía el fármaco, las células se lavaron con 1 ml de HBSS y se incubaron con 500 |j de solución salina equilibrada de Hank (HBSS) que contenía albúmina sérica bovina al 0,5 % (bHBSS), 3,7 kBq de 125I sin portador (Perkin-Elmer) y 10 jmol/L de yoduro de sodio (inactivo 740 MBq/mmol) a 37 °C durante 30 minutos. A continuación, las células se lavaron dos veces con bHBSS enfriado con hielo y se lisaron con 500 ml de dodecilsulfato sódico (SDS) al 2%. La radiactividad se midió usando un contador gamma (Cobra II; Canberra Packard, Packard Bioscience). La radiactividad de las células se normalizó usando una concentración de proteína total determinada por un kit BCA (Pierce Protein Biology).
1.3. Ensayo de captación de 125I según la concentración de fármaco del compuesto 18a
Las células se trataron con el compuesto 18a a diversas concentraciones (vehículo, 6, 12 uM), y luego se realizó una prueba de captación de 125I como se describe anteriormente.
1.4. Ensayo de inhibición de la captación de 125I por KClO4
Las células se preincubaron con KClO4300 jM (como un inhibidor específico de NIS) durante 30 minutos para inhibir la captación de yodo y luego se realizó una prueba de captación de 125I como se describe anteriormente.
1.5. Ensayo de inhibición de la absorción de 125I por el inhibidor de la cinasa MAK Las células se preincubaron con PD98059 o U0126 (como un inhibidor específico de la cinasa MAP) durante 30 minutos para inhibir la absorción de yodo y luego se realizó una prueba de absorción de 1251 como se describió anteriormente.
1.6 RT-PCR cuantitativa
El ARN total se separó utilizando Trizol (Invitrogen, Carlsbad, CA). El ARN total (2 ug) se transcribió inversamente en ADNc con el kit de síntesis de ADNc RevertAid First Strand (Thermo Scientific, Pittsburgh, PA). Los genes se amplificaron con un instrumento del sistema de PCR en tiempo real ViiA 7 (Applied Biosystems) usando el cebador de cada gen objetivo y la mezcla maestra de PCR YBR Green (Applied Biosystems, Foster City, CA), usando una plantilla de ADNc. La secuencia del cebador de cada gen diana es la siguiente: ERRy (directo, 5'- cAg ACG CCA GTG g Ga GCT A -3'; inverso, 5'- TGG CGA GTC AAG TCC GTT CT - 3'), NIS (directo, 5'- TCT AAC CGA TGC TCA CCT CTT CTG -3', inverso, 5'- AGA TGA TGG CAC CTC CTT GAA CC -3'), y proteína ribosomal ácida 36B4 (directo, 5'-CCA CGC TGC TGA ACA TGC T -3'; inverso, 5'- TCG AAC ACC TGC TGG ATG AC -3'). Cada gen diana se normalizó usando un gen 36B4.
1.7. Ensayo clonogénico
Las células se sembraron en una placa de 6 pocillos y se dejaron reposar durante 24 horas. Las células se trataron con el compuesto 18a 12 jM durante 24 horas, se descartó el medio que contenía el fármaco y las células se lavaron dos veces con PBS. Posteriormente, el medio se reemplazó con DMEM durante 6 horas en presencia o ausencia de 50 jC i de 131I (KIRAMS, Corea). Las células se lavaron con bHBSS frío y se dejaron reposar en un medio de cultivo normalizado durante un tiempo correspondiente a seis duplicaciones. Finalmente, las células se fijaron en una solución de paraformaldehído (PFA) al 4 % y se tiñeron con cristal violeta al 0,05 %. Se contaron las colonias de control que tenían más de 50 células y las colonias tratadas con 131I.
1.8. Western blot
Las células se trataron con o sin el compuesto 18a durante 24 horas, se lavaron dos veces con PBS frío y se lisaron con un tampón RIPA (Roche) que contenía un cóctel inhibidor de proteasa completo. En el caso de la proteína de membrana celular para NIS, las muestras se prepararon con un kit de biotinilación de proteínas (EZ-Link™ Sulfo-NHS-Biotin, Thermo Scientific) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Brevemente, cualquiera de las células no tratadas o las células tratadas se lavaron dos veces con PBS/CM enfriado con hielo (PBS que contenía cloruro de calcio 0,1 mM y cloruro de magnesio 1 mM, pH 7,3), y se incubaron con EZ link NHS-sulfo-SS- biotina en PBS/CM (1 mg/ml) a 4 °C durante 30 minutos. La reacción se inactivó lavando dos veces con glicina 100 mM fría en PBS/CM y se incubó adicionalmente con glicina 100 mM en PBS/CM a 4 °C durante 20 minutos. A partir de entonces, las células se agitaron constantemente a 4 °C durante 1 hora y se lavaron rápidamente dos veces con PBS/CM antes de lisarlas con un tampón RIPA (Roche) que contenía un cóctel de inhibidores de proteasa y un inhibidor de fosfatasa. El lisado se centrifugó a 16.000 g, a 4 °C durante 30 minutos. Se usó una porción del sobrenadante para una inmunotransferencia de proteína celular total. La muestra restante se incubó con 100 |jl de perlas de estreptavidina (Thermo Scientific) a temperatura ambiente durante 1 hora para usarlas en la obtención de proteína de membrana. Las perlas se lavaron tres veces con un tampón RIPA, la proteína unida se eluyó con 50 j l de tampón Laemmli (62,5 M Tris, pH 6,8; 20 % de glicerol, 2 % de SDS, 5 % de b-mercaptoetanol y 0,01 % de azul de bromofenol) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se cargaron cantidades equivalentes de proteína de membrana celular total y proteína de membrana celular biotinilada en cada carril y se resolvieron mediante un gel Bis-Tris (Invitrogen) con una pendiente de 4-12%. La proteína se trasladó a una membrana de PVDF de 0,2 jm (Invitrogen). La membrana se incubó con un anticuerpo específico de NIS humano monoclonal primario de rata (dilución 1:1000, Thermo Scientific, n.° de catálogo: MS-1653-P1, clon: FP5A), y luego se incubó con un anticuerpo secundario conjugado con HRP a temperatura ambiente. Se utilizó ECL-Plus (Amersham Pharmacia) para detectar una actividad de peroxidasa, según el método del fabricante. De manera similar, incluso en el caso de otra proteína, se cargó una cantidad equivalente de proteína en cada carril y se resolvió mediante un gel Bis-Tris (Invitrogen) con una pendiente de 4-12%. La proteína se trasladó a una membrana de PVDF de 0,2 jm (Invitrogen). La membrana se incubó con un anticuerpo primario (ERRy, pERK1/2, p-actina) a 4 °C durante una noche y luego se incubó con un anticuerpo secundario conjugado con HRP apropiado a temperatura ambiente. De acuerdo con el protocolo del fabricante, la actividad de la peroxidasa se detectó utilizando ECL-Plus. Se determinó una densidad de banda usando un software ImageJ.
1.9. Experimento con animales
Se usaron ratones desnudos (Balb/c nu/nu, hembra, 6 semanas de edad), y todos los animales se criaron normalmente en el laboratorio de animales del centro DMRC del Hospital Universitario Nacional Kyungbuk en Chilgok. Se inyectaron subcutáneamente 5x106 CAL-62/células de efluvio en la región femoral izquierda del ratón desnudo para formar un tumor. El tumor se extrajo, se dividió en pequeñas piezas (20 mg o más) y luego se inyectó por vía intradérmica en el ratón desnudo para formar un tumor.
Después de formar el tumor, el modelo de tumor de ratón CAL-62/effluc se dividió en los siguientes grupos: Grupo 1: vehículo, Grupo 2: 100mpk compuesto 18a, Grupo 3: 100mpk compuesto 18a. A los ratones de cada grupo, el vehículo (100% PEG) y el compuesto 18a (100 mpk, 200 mpk) se administraron por vía oral diariamente durante 6 días. Para observar una diferencia en el crecimiento del tumor entre antes y después de la administración, se realizaron imágenes ópticas (imagen bioluminiscente). Mientras se administraba el fármaco, se observó un cambio de peso del ratón cada dos días.
Además, para confirmar un cambio en un aumento de captación de 1251 en el tumor CAL-62/eflujo, se realizó un estudio de distribución de órganos (estudio de biodistribución) como sigue. Después de administrar finalmente el fármaco, se administró al ratón 125I (5 uCi/ratón) mediante inyección intravenosa al día siguiente. Después de 4 horas de administración, se extrajeron todos los órganos, incluido el tumor original, y se pesó cada órgano. A continuación, cada órgano se transfirió a un tubo de ensayo de 5 ml y se midió la radiactividad en el órgano utilizando un contador gamma. El grado de captación de 125I en el órgano se expresó mediante el porcentaje de dosis inyectada por gramo (%DI/g).
1.10. Imagen de animales
Para obtener una imagen óptica, se inyectó intraperitonealmente al ratón D-luciferina (3 mg/ratón). Después de aproximadamente 10 minutos de inyección, el ratón se anestesió por inhalación (gas isoflurano al 1-2 %) y luego se colocó en una cama de imágenes IVIS Lumina III (PerkinElmer). El tiempo para la obtención de la imagen se fijó automáticamente, y luego se obtuvo una imagen óptica. Se usó un software de imágenes Living (versión 2.12, PerkinElmer) para cuantificar una señal de imagen óptica del tumor.
1.11. Análisis estadístico
Todos los datos se representaron como un promedio de ± y la significación estadística se determinó mediante una prueba de Student de GraphPad Prism 5. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.
2. Resultados
2.1 Aumento de la captación de yodo radiactivo en células ATC por el compuesto 18a
Después del tratamiento con el compuesto 18a, se confirmó un aumento significativo de la captación de yodo radiactivo en las células CAL62 para cada concentración y cada vez (FIGS. 1 y 2). Se observó un aumento máximo de absorción de yodo a una concentración de 12 uM del compuesto 18a. Para probar si el aumento de la captación de yodo radiactivo está relacionado con la regulación de una función de NIS por el compuesto 18a, se incubó conjuntamente KClO4, que es un inhibidor específico de NIS, con células CAL62 tratadas con el compuesto 18a, y se observó un cambio en la captación de yodo radiactivo. se observó el nivel. El KCIO4 bloquea completamente la captación de yodo radiactivo que aumentó en las células tratadas con el compuesto 18a (FIG. 3), lo que implica que el aumento de la captación de yodo está directamente relacionado con la actividad funcional mejorada de NIS mediada por el compuesto 18a.
2.2 Regulación de la expresión de ARNm de NIS y ERRy endógeno por el compuesto 18a en células ATC
Para determinar el efecto del compuesto 18a en un nivel de ARNm de ERRy en células ATC, se realizó una PCR en tiempo real utilizando cebadores específicos de ERRy y NIS. Como resultado del tratamiento con el compuesto 18a, se confirmó que la expresión de ARNm de ERRy en células CAL62 disminuyó significativamente (FIG. 4), y cuando se comparó con el grupo tratado con vehículo, la expresión disminuyó aproximadamente 16 veces. Sin embargo, se confirmó que la expresión de ARNm de NIS aumentó aproximadamente 2 veces en comparación con el grupo tratado con vehículo.
2.3 Regulación endógena de la proteína ERRy por el compuesto 18a en células ATC
Para determinar el efecto del compuesto 18a sobre el nivel de proteína ERRy en células ATC, se realizó un ensayo de inmunotransferencia utilizando un anticuerpo específico de ERRy. Como resultado del tratamiento con el compuesto 18a, se confirmó que la expresión de la proteína ERRy en las células CAL62 disminuyó significativamente (FIG. 6 ), y cuando se comparó con el grupo tratado con vehículo, la expresión disminuyó aproximadamente 2,8 veces (FIG. 7).
2.4 Aumento de la proteína NIS localizada en la membrana en células ATC a través de la activación de la señalización endógena de MPA quinasa por el compuesto 18a en células ATC
Se encontró un aumento significativo en el nivel de quinasa MPP fosforilada, como p44 y p42 ERK, en células ATC tratadas con el compuesto 18a (FIG. 8 ). El aumento relativo de las formas fosforiladas oERK1 y ERK2f fue de 2,2 veces y 2,8 veces, respectivamente (FIG. 9).
El aumento de la captación de yodo radiactivo (FIGS. 10 y 11) y el aumento relativo de la forma fosforilada de ERK1 y ERK2 por el compuesto 18a fueron completamente inhibidos por los inhibidores selectivos de MEK, PD98059 y U0126 (FIGS. 12 y 13).
Para determinar el efecto del compuesto 18a sobre el nivel de proteína ERRy en células ATC, se realizó un ensayo de inmunotransferencia usando un anticuerpo específico de NIC. Como resultado del tratamiento con el compuesto 1 8 a, se confirmó que la expresión de la proteína NIS total (forma total o parcialmente glicosilada) en células CAL62 aumentó significativamente (FIGS. 14 y 15), y cuando se comparó con el grupo tratado con vehículo, la expresión disminuyó aproximadamente 1,9 veces. Con el fin de determinar el efecto del compuesto 18a sobre el estado de la proteína de membrana NIS, se examinó un cambio en el nivel de proteína NIS total membranosa recolectada de células CAL 62 tratadas con compuesto 18a usando un kit biotinilado de membrana celular usando un examen de inmunotransferencia usando un anticuerpo específico de NIS. El compuesto 18a generó un fuerte aumento en la proteína NIS localizada en la membrana celular que tiene formas maduras e inmaduras en células ATC, en comparación con las células de control (FIG. 14). El análisis cualitativo de la intensidad de la banda mostró aumentos en la proteína NIS totalmente glicosilada y parcialmente glicosilada de la membrana en células CAL62 en 8,1 veces y 6,4 veces, respectivamente (FIG. 15).
2.5 Modificación de la citotoxicidad mediada por 1-131 por el compuesto 18a en células ATC
Un ensayo de formación de clones usando 1-131 mostró un efecto citotóxico mínimo en células CAL62 tratadas con cualquiera de los compuestos 18a y 1-131 solos (FIG. 16). La formabilidad relativa de colonias del grupo 1-131 o GSK5182 fue 92,9 ±5,8 % y 94,5 ±10,8 %, respectivamente en células CAL62 (FIG. 17). Sin embargo, como resultado de la combinación de 131I y GSK5182, la capacidad de formación de colonias disminuyó significativamente a aproximadamente 58.5 ±7,4 % en CAL-62 (FIG. 17).
2.6 Aumento de la captación de yodo radiactivo mediante la administración del compuesto 18a en el modelo de tumor ATC
El modelo de tumor de ratón CAL62-efflu se dividió en los siguientes grupos (FIG. 18, Grupo 1: vehículo, Grupo 2: 100mpk compuesto 18a, Grupo 3: 200 mpk compuesto 18a). A los ratones de cada grupo, el vehículo (100% PEG) y el compuesto 18a (100 mpk, 200 mpk) se administraron por vía oral diariamente durante 6 días. Para observar una diferencia en el crecimiento del tumor entre antes y después de la administración, se realizaron imágenes ópticas (imagen bioluminiscente). Después de administrar finalmente el fármaco, se administró a los ratones un isótopo radiactivo (I-125) al día siguiente, y después 2 horas, se sacrificaron los ratones, se extrajeron todos sus órganos y se midió el nivel de radiación con un contador gamma. Se confirmó que la captación de yodo radiactivo en el tumor CAL62 aumentó de forma dependiente de la concentración mediante el tratamiento con el compuesto 18a (FIG. 19). Cuando se comparó con el grupo del vehículo, la captación radiactiva aumentó 4,4 veces y 16,2 veces en los grupos de compuesto 18a de 100 mpk y 200 mpk, respectivamente. Al observar la diferencia en el crecimiento tumoral utilizando imágenes ópticas, se mostró una eficacia inhibidora del crecimiento tumoral significativa en el grupo del compuesto 18a (FIG. 20). Se mostró la eficacia inhibidora del crecimiento tumoral dependiente de la concentración del fármaco (FIG. 21). No se mostró en todos los grupos un cambio brusco de peso en los ratones (FIG. 22).
Aplicabilidad industrial
El derivado de arileteno muestra una actividad inhibidora muy alta de ERRy en comparación con un compuesto GSK5182 convencional y, al mismo tiempo, muestra un efecto de estabilidad del fármaco, actividad farmacológica y toxicidad mejoradas. Dado que el derivado de arileteno puede inhibir específica y significativamente la actividad transcripcional de ERRy en comparación con GSK5182, como resultado provoca un aumento en la absorción de isótopos radiactivos desde un nivel celular a un nivel animal. En consecuencia, el derivado de arileteno puede aumentar significativamente el efecto del tratamiento de la terapia con yodo radiactivo para tratar el cáncer y, cuando se administra a las células cancerosas, puede producir eficazmente células cancerosas que tengan una función mejorada de simportador de yoduro de sodio (NIS), teniendo así un excelente efecto de siendo más fácil de aplicar a la investigación relacionada y la práctica clínica para el tratamiento del cáncer de tiroides anaplásico.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para usarse en un método para tratar el cáncer de tiroides, que comprende: el derivado de arileteno representado por la siguiente fórmula química 1:
Figure imgf000104_0001
donde
L es arileno (C6-C20), heteroarileno (C3-C20) o heterociclo condensado (C3-C20);
R1 es heterocicloalquilo (C3-C20), heteroarilo (C3-C20), -O-(CH2)m-R11, -(CH2)m-R12, -NH-(CH2)m-R13, -NH-CO-(CH2)n-R14, o -SiR16R17-(CH2)m-R15;
R11 a R15 son independientemente uno de otro heterocicloalquilo (C3-C20);
R16 y R17 son independientemente uno del otro alquilo (C1-C20);
m es un número entero de 1 a 3; y
n es un número entero de 0 o 1;
Ar es arilo (C6-C20) o heteroarilo (C3-C20), donde el arilo o heteroarilo de Ar puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C20), halo alquilo (C1-C20), alcoxi (C1-C20), nitro, ciano, -NR21R22, alquilcarboniloxi (C1-C20), alquilcarbonilamino (C1-C20), guanidino, -SO2-R23 y
-OSO2-R24 ;
R21 y R22 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-C10) o cicloalquilsulfonilo (C6-C20);
R23 y R24 son independientemente entre sí alquilo (C1-C20), haloalquilo (C1-C20) o cicloalquilo (C3-C20);
R2 es hidroxi, halógeno, alquilcarboniloxi (C1-C20) o alquilsulfoniloxi (C1-C20);
el heterocicloalquilo o heteroarilo de R1 y el heterocicloalquilo de R11 a R15 pueden estar además sustituidos por uno o más seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C2-C20), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C20), hidroxi, hidroxialquilo (C1-C20) y dialquil(C1-C20)aminoalquilo (C1-C20); y
el heterocicloalquilo y el heteroarilo contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y el heterocicloalquilo es un mono-, bi- o espirociclo saturado o insaturado que tiene un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno en un anillo como sitio de enlace,
o un solvato, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un componente eficaz y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y que se utiliza en combinación con yodo radiactivo.
2. La composición farmacéutica para usarse de acuerdo con la reivindicación 1, donde el cáncer de tiroides es cáncer de tiroides analpástico.
3. La composición farmacéutica para usarse de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el derivado de arileteno es un derivado de arileteno representado por las siguientes fórmulas químicas 2 a 5:
Figure imgf000104_0002
Figure imgf000105_0001
donde indica un enlace sencillo o un enlace doble; y R1, A ry R2 son como se definen en la reivindicación 1.
4. La composición farmacéutica para su usarse de acuerdo con la reivindicación 1, donde
R1 es heterocicloalquilo (C3-C10), heteroarilo (C3-C10), -O-(CH2)m-R11, -(CH2)m-R12, -NH-(CH2)m-R13, -NH-CO-(CH2)n-R14, o -SiR16R17-(CH2)-R15;
R11 a R15 son independientemente uno de otro heterocicloalquilo (C3-C10);
R16 y R17 son independientemente uno del otro alquilo (C1-C10);
m es un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 0 o 1;
Ar es arilo (C6-C12) o heteroarilo (C3-C12), donde el arilo o heteroarilo de Ar puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C10), halo (C1-C10)alquilo, (C1-C10)alcoxi, nitro, ciano, amino, (C1-C10)alquilsulfonilamino, (C3-C10)cicloalquilsulfonilamino, di((C1-C10)alquilsulfonil)amino, (C1-C10) alquilcarboniloxi, alquil(C1-C10)carbonilamino, guanidino, alquil(C1-C10)sulfonilo, alquil(C1-C10)sulfoniloxi, haloalquil(C1-C10)sulfoniloxi y cicloalquil(C3-C10)sulfoniloxi;
R2 es hidroxi, fluoro, alquilcarboniloxi (C1-C10) o alquilsulfoniloxi (C1-C10); y
el heterocicloalquilo o heteroarilo de R1 y el heterocicloalquilo de R11 a R15 pueden estar además sustituidos por uno o más seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10) y dialquil(C1-C10)aminoalquilo (C1-C10).
5. La composición farmacéutica para usarse de acuerdo con la reivindicación 4, donde
R1 es heterocicloalquilo (C3-C10) o -O-(CH2)m-R11; R11 es heterocicloalquilo (C3-C10); m es un número entero de 1 a 3; y el heterocicloalquilo de R1 y R11 puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10) y dialquil(C1-C10)aminoalquilo (C1-C10).
6. La composición farmacéutica para usarse de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el heterocicloalquilo de R1 y R11 a R15 se selecciona independientemente entre sí de las siguientes estructuras:
Figure imgf000106_0001
donde R31 y R32 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10), o dialquil(C1-C10)aminoalquilo(C1-C10); y L es O o S.
7. La composición farmacéutica para usarse de acuerdo con la reivindicación 3, donde
el derivado de arileteno es un derivado de arileteno representado por la siguiente fórmula química 6:
Figure imgf000106_0002
donde
R1 es heterocicloalquilo (C3-C10) o -O-(CH2)m-R11;
R11 es heterocicloalquilo (C3-C10);
m es un número entero de 1 a 3;
el heterocicloalquilo de R1 y R11 puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10) y dialquil(C1-C20)aminoalquilo (C1-C20);
Ar es arilo (C6-C12) o heteroarilo (C3-C12), donde el arilo o heteroarilo de Ar puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C10), halo (C1-C10)alquilo, (C1-C10)alcoxi, nitro, ciano, amino, (C1-C10)alquilsulfonilamino, (C3-C10)cicloalquilsulfonilamino, di((C1-C10)alquilsulfonil)amino, (C1-C10) alquilcarboniloxi, (C1-C10) alquilcarbonilamino, guanidino, (C1-C10) alquilsulfonilo, (C1-C10) alquilsulfoniloxi, halo(C1-C10) alquilsulfoniloxi y (C3-C10) cicloalquilsulfoniloxi; y
R2 es hidroxi, fluoro, alquilcarboniloxi (C1-C10) o alquilsulfoniloxi (C1-C10).
8. La composición farmacéutica para usarse de acuerdo con la reivindicación 7, donde R2 es hidroxi; y R1 es heterocicloalquilo seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000107_0001
donde R31 y R32 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10), o dialquil(C1-C10)aminoalquilo(C1-C10); y L es O o S.
9. La composición farmacéutica para usarse de acuerdo con la reivindicación 7, donde R2 es hidroxi; R1 es -O-(CH2)m-R11; m es un número entero de 1 o 2; y R11 es heterocicloalquilo seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000107_0002
donde R31 y R32 son independientemente entre sí halógeno, alquilo (C1-C10), alcoxicarbonilo (C1-C10) o hidroxialquilo (C1-C10); y L es O o S.
10. La composición farmacéutica para usarse de acuerdo con la reivindicación 3, donde
el derivado de arileteno se selecciona de las siguientes estructuras:
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
11. La composición farmacéutica para usarse de acuerdo con la reivindicación 7, donde
el derivado de arileteno se selecciona de las siguientes estructuras:
Figure imgf000116_0002
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
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