ES2925102T3 - Nuevo derivado de arileteno y composición farmacéutica que lo contiene como ingrediente activo - Google Patents

Nuevo derivado de arileteno y composición farmacéutica que lo contiene como ingrediente activo Download PDF

Info

Publication number
ES2925102T3
ES2925102T3 ES16907430T ES16907430T ES2925102T3 ES 2925102 T3 ES2925102 T3 ES 2925102T3 ES 16907430 T ES16907430 T ES 16907430T ES 16907430 T ES16907430 T ES 16907430T ES 2925102 T3 ES2925102 T3 ES 2925102T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
heterocycloalkyl
hydroxy
compound
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16907430T
Other languages
English (en)
Inventor
Sung Yeoun Hwang
Sung Jin Cho
Jina Kim
Jungwook Chin
Hayoung Hwang
In-Kyu Lee
Yong-Hyun Jeon
Jaetae Lee
Jae-Han Jeon
Sang Wook Kim
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novmetapharma Co Ltd
Original Assignee
Novmetapharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novmetapharma Co Ltd filed Critical Novmetapharma Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2925102T3 publication Critical patent/ES2925102T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/396—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having three-membered rings, e.g. aziridine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a un derivado de aril eteno, para inhibir la actividad del receptor gamma relacionado con el estrógeno (ERR3), un profármaco del mismo, un solvato del mismo, un estereoisómero del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y una composición farmacéutica que contiene igual que un ingrediente activo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo derivado de arileteno y composición farmacéutica que lo contiene como ingrediente activo
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a un derivado de arileteno que inhibe la actividad de un receptor relacionado con el estrógeno gamma (en lo que sigue, denominado ERRy), o un solvato, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una composición farmacéutica que comprende el compuesto como un ingrediente activo
[Antecedentes de la técnica]
Se requiere un receptor hormonal que responda a la hormona para regular el desarrollo, el crecimiento o la diferenciación de las células a través del cambio en la expresión génica intracelular, y se clasifica en gran medida en un receptor de membrana celular y un receptor nuclear. Entre ellos, hay un interés creciente en un receptor nuclear huérfano que es el receptor nuclear y del que no se ha revelado el ligando de unión.
El receptor relacionado con estrógenos (ERR), que es uno de los receptores nucleares huérfanos, tiene tres tipos que son ERRa, EPPp y ERRy, y cada posición que se va a activar es diferente.
En particular, ERRy muestra una actividad en la médula espinal y el sistema nervioso central, y es un receptor de hormona nuclear que es una proteína reguladora de la transcripción implicada en la biosíntesis de glucosa en el hígado, y tiene una actividad transcripcional aumentada por sí misma cuando se une a un ligando, lo que ayuda a la expresión génica relacionada con la síntesis de glucosa. Es decir, ERRy está directamente implicado en el metabolismo de la glucosa.
Además, ERRy es una proteína receptora nuclear humana llamada NR3B3, y está codificada por un gen ESRRG. ERRy funciona como un activador constitutivo en la transcripción. ERRy es un miembro de una familia de receptores de hormonas nucleares de un receptor de hormonas esteroides.
Se sabe que una proteína ERRy es un modulador principal de diversos genes relacionados con la oxidación de ácidos grasos y la biogénesis mitocondrial en el miocardio, y también se sabe que está implicada en la producción de glucosa en el hígado.
Mientras tanto, la retinopatía diabética es una enfermedad desarrollada por la aparición de insuficiencia circulatoria en una retina que es específica de pacientes diabéticos y pertenece a una de las tres principales complicaciones microvasculares de la diabetes junto con la neuropatía diabética y la nefropatía diabética. La aparición de retinopatía diabética está relacionada con un período de enfermedad durante el cual el paciente padece diabetes, y en el caso de la diabetes diagnosticada antes de los 30 años correspondiente al tipo 1, la retinopatía diabética se presenta en un 17 % cuando el período de enfermedad es de 5 años o menos, y en el 98 % cuando el período de la enfermedad es de 15 años o más, y entre ellos, el empeoramiento de la retinopatía diabética proliferativa ocurre en aproximadamente el 1 % cuando el período de la enfermedad es de 10 años o menos, y en el 67 % cuando el período de la enfermedad es de 35 años o más. En el caso de la diabetes tipo 2, se sabe que la retinopatía diabética se presenta en un 29 % cuando el período de enfermedad es de 5 años o menos, y en un 78 % cuando el período de enfermedad es de 15 años o más, y la retinopatía diabética proliferativa se presenta en 2 % cuando el periodo de enfermedad es de 5 años o menos, y en 16 % cuando el periodo de enfermedad es de 15 años o más. En la retina de un paciente diabético, se sabe que se produce un cambio vascular en un capilar, tal como la hipertrofia de la membrana basal del capilar retiniano, la pérdida de células perivasculares y la aparición de microaneurismas y, con la etapa del tiempo, también puede ocurrir una neovascularización retiniana posterior a una amplia gama de falta de perfusión capilar. Esta retinopatía diabética es un tipo de complicación de la diabetes, pero una vez que se desarrolla, es difícil prevenir la progresión de la misma mediante el control de la glucemia, y se requiere un método de tratamiento específico para la retinopatía.
Se ha informado a partir de un estudio reciente que un compuesto orgánico de bajo peso molecular conocido como GSK5182 que es (Z)-4-(1-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-5-hidroxi-2-fenilpent-1-en-1-il)fenol funciona como un ligando en ERRy para inhibir la actividad de ERRy, mostrando así un efecto antidiabético tal como el alivio de la hiperglucemia y la resistencia a la insulina, y un efecto de tratamiento de la retinopatía.
Figure imgf000003_0001
Se requiere el desarrollo de un nuevo material que inhiba significativamente la actividad transcripcional de ERRy en comparación con GSK5182 informado previamente.
Mientras tanto, el cáncer de tiroides anaplásico (ATC) es uno de los cánceres más agresivos y mortales que se sabe que se desarrolla en humanos. ATC rápidamente hace metástasis de una glándula tiroides a pulmones, huesos, ganglios linfáticos focales y el cerebro. Esto contrasta con la naturaleza del cáncer de tiroides benigno bien diferenciado que explica la mayor parte del cáncer de tiroides y, de este modo, el tratamiento del ATC, que es cirugía, radioterapia y quimioterapia solos o combinados, no ha mostrado un efecto sobre supervivencia del paciente. Como resultado, se requiere con urgencia el desarrollo de un nuevo método de tratamiento.
Un simportador de yoduro de sodio (NIS) es una glicoproteína de membrana plasmática que media en el flujo de entrada activo intracelular de yodo. En el tratamiento del cáncer de tiroides, la NIS endógena acepta una amplia gama de aplicaciones de una terapia con yodo radiactivo en una situación clínica, que se conoce como un método de tratamiento eficaz para eliminar las células malignas con efectos secundarios mínimos a lo largo de los años. Las células cancerosas poco diferenciadas, incluidas las células ATC, tienden a representar una desdiferenciación gradual que conduce a una disminución en el nivel de NIS. Esto evita que las células ATC acumulen yodo en las células con una concentración alta y, de acuerdo con lo anterior, provoca resistencia celular a la terapia con yodo radiactivo, lo que conduce a un mal pronóstico. Por lo tanto, ha habido muchos intentos de recuperar una función NIS de células ATC, usando varios métodos tales como regulación epigenética usando transferencia génica, un fármaco que altera el epigenoma y similares, sin embargo, hasta ahora no se ha obtenido ningún resultado satisfactorio.
El efecto biológico de ERRy ha sido ampliamente estudiado en diversos modelos de enfermedades (diabetes mellitus tipo 2, estrés oxidativo derivado del alcohol, infección microbiana por daño hepático y gluconeogénesis del hígado dañado, algunas enfermedades metabólicas tales como la señalización de insulina hepática y metabolismo del hierro), sin embargo, el papel de ERRy para la función NIS en ATC no se ha estudiado claramente hasta ahora. Se ha informado a partir de un estudio reciente que un compuesto orgánico de bajo peso molecular conocido como GSK5182 que es (Z)-4-(1-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-5-hidroxi-2-fenilpent-1-en-1-il)fenol funciona como un ligando en ERRy para inhibir la actividad de ERRy, mejorando así la función de NIS para aumentar la absorción de yodo radioactivo intracelular ATC y finalmente exhibir un efecto de aumento del tratamiento con yodo radioactivo. Sin embargo, cuando se administró GSK5182 a un modelo de tumor de ratón ATC, no aumentó la absorción de yodo radioactivo en el tumor. De acuerdo con lo anterior, se requiere el desarrollo de un nuevo material que pueda inhibir específica y significativamente la actividad transcripcional de ERRy en comparación con GSK5182 y, como resultado, provoque un aumento en la absorción de isótopos radiactivos desde un nivel celular a un nivel animal.
Kim et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 09 May 2016, vol. 120, p. 338-352 describe derivados de ariletileno como antagonistas inversos del receptor gamma relacionado con el estrógeno.
[Divulgación]
[Problema técnico]
De este modo, los inventores de la presente invención descubrieron que al introducir un sustituyente específico en un derivado de arileteno, la actividad para inhibir ERRy es mejor en comparación con la actividad reportada convencionalmente de GSK5182, y al mismo tiempo, se mejoraron la estabilidad del fármaco, la actividad farmacológica y la toxicidad, completando así la presente invención.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo derivado de arileteno que pueda inhibir eficazmente una actividad de ERRy, o un solvato, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra divulgación es una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades mediadas por ERRy, que comprende el derivado de arileteno, o el solvato, estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
Otra divulgación es una composición farmacéutica para prevenir o tratar la retinopatía, que comprende el derivado de arileteno, o el solvato, estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
Otra divulgación es una composición farmacéutica para tratar el cáncer de tiroides, que comprende el derivado de arileteno, o el solvato, estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, y que se usa en combinación con yodo radiactivo.
Otra divulgación es un kit para tratar el cáncer de tiroides, que comprende el derivado de arileteno, o el solvato, estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y yodo radioactivo.
[Solución técnica]
En un aspecto general, un derivado de arileteno representado por la siguiente fórmula química 1, como un compuesto novedoso que puede inhibir eficazmente una actividad de ERRy, o un solvato, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000004_0001
en la que
L es arileno (C6-C20), heteroarileno (C3-C20) o heterociclo condensado (C3-C20);
R1 es heterocicloalquilo (C3-C20), heteroarilo (C3-C20), -O-(CH2)m-R11, -(CH2)m-R12, -NH-(CH2)m-R13, -NHCO-(CH2)n-R14, o -SiR16R17-(CH2)m-R15;
R11 a R15 son independientemente uno de otro heterocicloalquilo (C3-C20);
R16 y R17 son, independientemente entre sí, alquilo (C1-C20);
m es un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 0 o 1;
Ar es arilo (C6-C20) o heteroarilo (C3-C20), en el que el arilo o heteroarilo de Ar puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C20), haloalquilo (C1-C20), alcoxi (C1-C20), nitro, ciano, -NR21R22, alquilcarboniloxi (C1-C20), alquilcarbonilamino (C1-C20), guanidino, -SO2-R23 y -OSO2-R2 ;
R21 y R22 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-C10) o cicloalquilsulfonilo (C6-C20);
R23 y R24 son, independientemente entre sí, alquilo (C1-C20), haloalquilo (C1-C20) o cicloalquilo (C3-C20);
R2 es hidroxi, halógeno, alquilcarboniloxi (C1-C20) o alquilsulfoniloxi (C1-C20);
el heterocicloalquilo o heteroarilo de R1 y el heterocicloalquilo de R11 a R15 pueden estar además sustituidos por uno o más seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C2-C20), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C20), hidroxi, hidroxialquilo (C1-C20) y dialquilamino (C1-C20) alquilo (C1-C20); y
el heterocicloalquilo y el heteroarilo contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y el heterocicloalquilo es un mono-, bi- o espirociclo saturado o insaturado que tiene un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno en un anillo como un sitio de unión.
En otro aspecto general, una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades mediadas por ERRy incluye: el derivado de arileteno, o un solvato, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, al confirmar una excelente actividad inhibidora de ERRy del derivado de arileteno representado por la fórmula química 1.
En otro aspecto general, una composición farmacéutica para prevenir o tratar la retinopatía incluye: el derivado de arileteno de fórmula química 1 que puede inhibir eficazmente una actividad de ERRy, o un solvato, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
En otro aspecto general, una composición farmacéutica para tratar el cáncer de tiroides incluye: el derivado de arileteno de fórmula química 1 que puede inhibir específica y significativamente una actividad transcripcional de ERRy, o un solvato, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, y se usa en combinación con yodo radiactivo.
En otro aspecto general, un kit para tratar el cáncer de tiroides incluye: el derivado de arileteno de fórmula química 1 que puede inhibir específica y significativamente una actividad transcripcional de ERRy, o un solvato, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y yodo radiactivo.
[Efectos ventajosos]
El derivado de arileteno de la presente invención es un compuesto novedoso y muestra una actividad inhibidora muy alta de ERRy en comparación con un compuesto GSK5182 convencional y, al mismo tiempo, muestra un efecto de estabilidad del fármaco, actividad farmacológica y toxicidad mejoradas. De este modo, el derivado de arileteno puede ser útil como agente profiláctico y agente terapéutico eficaz para enfermedades mediadas por ERRy, en particular, enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes, hiperlipidemia, hígado graso o aterosclerosis, así como retinopatía, sin efectos secundarios.
Además, el derivado de arileteno de la presente invención puede inhibir específica y significativamente la actividad transcripcional de ERRy en comparación con GSK5182 y, como resultado, causar un aumento en la absorción de isótopos radiactivos desde un nivel celular hasta un nivel animal. De acuerdo con lo anterior, el derivado de arileteno de la presente invención puede aumentar significativamente el efecto del tratamiento de la terapia con yodo radiactivo para tratar el cáncer y, cuando se administra a las células cancerosas, puede producir eficazmente células cancerosas que tengan una función mejorada de simportador de yoduro de sodio (NIS), teniendo así una excelente efecto de ser aplicado más fácilmente a la investigación relacionada y la práctica clínica para tratar el cáncer de tiroides anaplásico.
[Descripción de los dibujos]
Las figuras 1 a 3 ilustran un efecto del compuesto 18a para la absorción de yodo radiactivo en células de cáncer de tiroides anaplásico.
Las figuras 4 y 5 ilustran un efecto del compuesto 18a para regular la expresión endógena de ARNm de ERRy y NIS en células de cáncer de tiroides anaplásico.
Las figuras 6 y 7 ilustran un efecto del compuesto 18a para regular la expresión de la proteína ERRy endógena en células de cáncer de tiroides anaplásico.
Las figuras 8 y 9 ilustran una actividad de MAP quinasa derivada del compuesto 18a en células de cáncer de tiroides anaplásico.
Las figuras 10 y 11 ilustran un grado de inhibición de la absorción de yodo en células de cáncer de tiroides anaplásico tratadas con el compuesto 18a, por PD98059 o U0126.
Las figuras 12 y 13 ilustran un grado de inversión de la señalización de la quinasa MAK activada, por PD98059 o U0126. Las figuras 14 y 15 ilustran un aspecto de aumento de una cantidad de proteína NIS localizada en la membrana en células de cáncer de tiroides anaplásicas por el compuesto 18a.
Las figuras 16 y 17 ilustran resultados que muestran una citotoxicidad aumentada de 131I aumentado después de tratar células de cáncer de tiroides anaplásicas con el compuesto 18a.
Las figuras 18 a 22 ilustran un efecto del compuesto 18a para la absorción de yodo radiactivo mediante la administración del compuesto 18a en un modelo de tumor ATC.
[Mejor modo]
En lo que sigue, se describirá en detalle la presente invención. Los términos técnicos y científicos usados en la presente especificación tienen el significado general que entienden los expertos en la técnica a la que se refiere la presente invención, a menos que se defina lo contrario, y en lo siguiente descripción, se omitirá una descripción de la función y configuración conocidas que ocultan la presente invención.
La presente invención proporciona un derivado de arileteno representado por la siguiente fórmula química 1, o un solvato, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000006_0001
en la que
L es arileno (C6-C20), heteroarileno (C3-C20) o heterociclo condensado (C3-C20);
R1 es heterocicloalquilo (C3-C20), heteroarilo (C3-C20), -O-(CH2)m-R11, -(CH2)m-R12, -NH-(CH2)m-R13, -NHCO-(CH2)n-R14 o -SiR16R17-(CH2)m-R15;
R11 a R15 son independientemente uno de otro heterocicloalquilo (C3-C20);
R16 y R17 son, independientemente entre sí, alquilo (C1-C20);
m es un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 0 o 1;
Ar es arilo (C6-C20) o heteroarilo (C3-C20), en el que el arilo o heteroarilo de Ar puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C20), haloalquilo (C1-C20), alcoxi (C1-C20), nitro, ciano, -NR21R22, alquilcarboniloxi (C1-C20), alquilcarbonilamino (C1-C20), guanidino, -SO2-R23 y -OSO2-R24; R21 y R22 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-C10) o cicloalquilsulfonilo (C6-C20);
R23 y R24 son, independientemente entre sí, alquilo (C1-C20), haloalquilo (C1-C20) o cicloalquilo (C3-C20);
R2 es hidroxi, halógeno, alquilcarboniloxi (C1-C20) o alquilsulfoniloxi (C1-C20);
el heterocicloalquilo o heteroarilo de R1 y el heterocicloalquilo de R11 a R15 pueden estar además sustituidos por uno o más seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C2-C20), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C20), hidroxi, hidroxialquilo (C1-C20) y dialquilamino (C1-C20) alquilo (C1-C20); y
el heterocicloalquilo y el heteroarilo contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y el heterocicloalquilo es un mono-, bi- o espirociclo saturado o insaturado que tiene un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno en un anillo como un sitio de unión.
El derivado de arileteno de fórmula química 1 según la presente invención, que es un compuesto novedoso, tiene una actividad inhibidora muy alta para ERRy y, de este modo, es útil como agente terapéutico y agente profiláctico de enfermedades mediadas por ERRy, en particular, enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes, hiperlipidemia, hígado graso o arterioesclerosis, y también puede usarse como ingrediente activo para prevenir o tratar la retinopatía.
Además, el derivado de arileteno de fórmula química 1 según la presente invención regula la expresión de la proteína ERRy endógena para regular la proteína quinasa activada por mitógeno (MAP), y mejora la función del simportador de yoduro de sodio (NIS) para aumentar el NIS localizado en la membrana, lo que aumenta la absorción de yodo radiactivo cuando se trata el cáncer de tiroides.
El término de la presente invención, "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo saturado monovalente de cadena lineal o de cadena ramificada que consta solo de átomos de carbono e hidrógeno, y un ejemplo del radical alquilo incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, octilo, nonilo o similares, pero sin limitarse a estos. El término de la presente invención, "arilo" se refiere a un radical orgánico monovalente de un anillo aromático derivado de un hidrocarburo aromático mediante la eliminación de un hidrógeno, incluido un sistema de anillo único o condensado que contiene apropiadamente de 4 a 7, preferiblemente 5 o 6 átomos de anillo en cada anillo, e incluso una forma en la que una pluralidad de arilos están unidos por un enlace simple. Un ejemplo específico del mismo incluye fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo, indenilo, fluorenilo o similares, pero no se limita esto.
El término de la presente invención, "heteroarilo" se refiere a un radical monovalente de un anillo heteroaromático que es un grupo arilo que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S como un átomo del esqueleto del anillo aromático, y carbonos como átomos restantes del esqueleto del anillo aromático, y es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros y un heteroarilo policíclico condensado con uno o más anillos de benceno, que pueden estar parcialmente saturados. Además, el heteroarilo de la presente invención también incluye una forma en la que uno o más heteroarilos están unidos por un enlace sencillo. Un ejemplo del grupo heteroarilo incluye pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofurilo o similares, pero sin limitarse a estos.
El término de la presente invención, "arileno" y "heteroarileno" se refieren a radicales divalentes de anillo aromático y anillo heteroaromático.
El término de la presente invención, "heterociclo condensado" se refiere a un radical divalente de un anillo condensado en el que un heterociclo no aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y un anillo aromático están condensados y tiene un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno en el heterociclo condensado como sitio de enlace. Un ejemplo del heterociclo condensado incluye indolina, dihidrobenzofurano, dihidrobenzotiofeno o similares, pero sin limitarse a estos.
El término de la presente invención, "heterocicloalquilo" es un radical monovalente de un heterociclo no aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y el heterociclo no aromático incluye una forma de monociclo, policiclo o espirociclo saturado o insaturado, y puede estar unido a través de un heteroátomo o un átomo de carbono. Un ejemplo del radical heterocicloalquilo puede incluir radicales monovalentes de heterociclos no aromáticos tales como aziridina, pirrolidina, azetidina, piperidina, tetrahidropiridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, octahidropirrolo[3,4-c ]pirrol, 2,7-diazispiro[4.4]nonano, 2-azaspiro[4.4]nonano, o similares.
El término de la presente invención, "halo" o "halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término de la presente invención, "haloalquilo" se refiere a alquilo sustituido con uno o más halógenos, y un ejemplo del mismo puede incluir trifluorometilo o similares.
El término de la presente invención, "alquenilo" es un radical monovalente de un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o de cadena ramificada que incluye uno o más enlaces dobles entre dos o más átomos de carbono, y específicamente incluye etenilo, propenilo, prop-1- en-2-ilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, o similares, pero sin limitarse a estos.
El término de la presente invención, "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo, en el que el alquilo es como se describe anteriormente. Un ejemplo del radical alcoxi incluye metoxi, etoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi o similares, pero sin limitarse a estos.
El término de la presente invención, "alquilcarboniloxi" se refiere a un radical -OC(=O)alquilo, en el que el alquilo es como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo del radical alquilcarboniloxi incluye metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, isopropilcarboniloxi, propilcarboniloxi, butilcarboniloxi, isobutilcarboniloxi, t-butilcarboniloxi o similares, pero sin limitarse a estos.
El término de la presente invención, "alquilcarbonilamino" se refiere a un radical -NHC(=O)alquilo, en el que el alquilo es como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo del radical alquilcarbonilamino incluye metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, propilcarbonilamino, butilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, tbutilcarbonilamino o similares, pero sin limitarse a estos.
El término de la presente invención, "alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(=O)alcoxi, en el que el alcoxi es como se describe anteriormente. Un ejemplo del radical alcoxicarbonilo incluye metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo o similares, pero sin limitarse a estos.
El término de la presente invención, "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico saturado monovalente compuesto por uno o más anillos. Un ejemplo del radical cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o similares, pero sin limitarse a estos.
El término de la presente invención, "alquilsulfonilo" se refiere a un radical -SO2-alquilo, en el que el alquilo es como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo del radical alquilsulfonilo incluye metilsulfonilo, etilsulfonilo o similares, pero sin limitarse a estos.
El término de la presente invención, "cicloalquilsulfonilo" se refiere a un radical -SO2-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo es como se describe anteriormente. Un ejemplo del radical cicloalquilsulfonilo incluye ciclopropilsulfonilo, ciclohexilsulfonilo o similares, pero sin limitarse a estos.
El término de la presente invención, "alquiisulfoniloxi" se refiere a un radical -OSO2-alquilo, en el que el alquilo es como se describe anteriormente. Un ejemplo del radical alquilsulfoniloxilo incluye metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi o similares, pero sin limitarse a estos.
El término de la presente invención, "hidroxialquilo" se refiere a alquilo sustituido con uno o más hidroxis, y un ejemplo del mismo puede incluir hidroximetilo o similares.
En el derivado de arileteno según una realización de ejemplo de la presente invención, el derivado de arileteno puede representarse mediante las siguientes fórmulas químicas 2 a 5:
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
en las que --------- indica un enlace simple o un enlace doble; y R1, A ry R2 son como se definen en la fórmula química 1 anterior.
En el derivado de arileteno según una realización de ejemplo de la presente invención, R1 es heterocicloalquilo (C3-C10), heteroarilo (C3-C10), -O-(CH)m-R11, -(CH2)m-R12, -NH-(CH2)m-R13, -NHCO-(CH2)n-R14, o -SiR16R17(CH2)m-R15; R11 a R15 son independientemente uno de otro heterocicloalquilo (C3-C10); R16 y R17 son, independientemente entre sí, alquilo (C1-C10); m es un número entero de 1 a 3; n es un número entero de 0 o 1; Ar es arilo (C6-C12) o heteroarilo (C3-C12), en el que el arilo o heteroarilo de Ar puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C10), haloalquilo (C1-C10), alcoxi (C1-C10), nitro, ciano, amino, alquilsulfonilamino (C1-C10), cicloalquilsulfonilamino (C3-C10), di(alquilsulfonilo (C1-C10))amino, alquilcarboniloxi (C1-C10), alquilcarbonilamino (C1-C10), guanidino, alquilsulfonilo (C1-C10), alquilsulfoniloxi (C1-C10), haloalquilsulfoniloxi (C1-C10) y cicloalquilsulfoniloxi (C3-C10); R2 es hidroxi, fluoro, alquilcarboniloxi (C1-C10) o alquilsulfoniloxi (C1-C10); y el heterocicloalquilo o heteroarilo de R1 y el heterocicloalquilo de R11 a R15 pueden estar además sustituidos por uno o más seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10) y dialquilamino(C1-C10)alquilo (C1-C10).
En el derivado de arileteno según una realización de ejemplo de la presente invención, se prefiere que R1 sea heterocicloalquilo (C3-C10) o -O-(CH2)m-R11; R11 es heterocicloalquilo (C3-C10); m es un número entero de 1 a 3; y el heterocicloalquilo de R1 y R11 puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10) y dialquilamino(C1-C10)alquilo (C1-C10).
En el derivado de arileteno según una realización de ejemplo de la presente invención, se prefiere más que el heterocicloalquilo de R1 y R11 a R15 se pueda seleccionar independientemente entre sí de las siguientes estructuras:
Figure imgf000010_0001
en las que R31 y R32 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10), o dialquilamino(C1-C10)alquilo (C1-C10); y L es O o S. En el derivado de arileteno según una realización de ejemplo de la presente invención, el derivado de arileteno se puede representar más preferiblemente mediante la siguiente fórmula química 6:
Figure imgf000010_0002
en la que
R1 es heterocicloalquilo (C3-C10) o -O-(CH2)m-R11;
R11 es heterocicloalquilo (C3-C10);
m es un número entero de 1 a 3;
el heterocicloalquilo de R1 y R11 puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10) y dialquilamino (C1-C20) alquilo (C1-C20);
Ar es arilo (C6-C12) o heteroarilo (C3-C12), en el que el arilo o heteroarilo de Ar puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C10), haloalquilo (C1-C10), alcoxi (C1-C10), nitro, ciano, amino, alquilsulfonilamino (C1-C10), cicloalquilsulfonilamino (C3-C10), di(alquilsulfonilo (C1-C10))amino, alquilcarboniloxi (C1-C10), alquilcarbonilamino (C1-C10), guanidino, alquilsulfonilo (C1-C10), alquilsulfoniloxi (C1-C10), haloalquilsulfoniloxi (C1-C10) y cicloalquilsulfoniloxi (C3-C10); y
R2 es hidroxi, fluoro, alquilcarboniloxi (C1-C10) o alquilsulfoniloxi (C1-C10).
En el derivado de arileteno según una realización de ejemplo de la presente invención, R1 y R11 pueden ser, independientemente entre sí, heterocicloalquilo seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000011_0001
en las que R31 y R32 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10), o dialquilamino(C1-C10)alquilo (C1-C10); y L es O o S. En el derivado de arileteno según una realización de ejemplo de la presente invención, Ar es arilo (C6-C20), en el que el arilo de Ar puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C10), haloalquilo (C1-C10), alcoxi (C1-C10), nitro, ciano, amino, alquilsulfonilamino (C1-C10), cicloalquilsulfonilamino (C3-C10), di(alquilsulfonilo (C1-C10))amino, alquilcarboniloxi (C1-C10), alquilcarbonilamino (C1-C10), guanidino, alquilsulfonilo (C1-C10), alquilsulfoniloxi (C1-C10), haloalquilsulfoniloxi (C1-C10) y cicloalquilsulfoniloxi (C3-C10).
En el derivado de arileteno según una realización de ejemplo de la presente invención, R2 puede ser hidroxi.
En el derivado de arileteno según una realización de ejemplo de la presente invención, R2 puede ser hidroxi y R1 puede ser heterocicloalquilo seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000011_0002
en las que R31 y R32 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10), o dialquilamino(C1-C10)alquilo (C1-C10); y L es O o S. En el derivado de arileteno según una realización de ejemplo de la presente invención, se prefiere más que R2 sea hidroxi y R1 sea -O-(CH2)m-R11; m es un número entero de 1 o 2; y R11 es heterocicloalquilo seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000012_0001
en las que R31 y R32 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C10), alcoxicarbonilo (C-C10) o hidroxialquilo (C1-C10); y L es O o S.
En el derivado de arileteno según una realización de ejemplo de la presente invención, se prefiere más que Ar sea arilo (C6-C12), en el que el arilo de Ar puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C10), haloalquilo (C1-C10), alcoxi (C1-C10), nitro, ciano, amino, alquilsulfonilamino (C1-C10), cicloalquilsulfonilamino (C3-C10), di(alquilsulfonilo (C1-C10)) amino, alquilcarboniloxi (C1-C10), alquilcarbonilamino (C1-C10), guanidino, alquilsulfonilo (C1-C10), alquilsulfoniloxi (C1-C10), haloalquilsulfoniloxi (C1-C10) y cicloalquilsulfoniloxi (C3-C10); R2 es hidroxi; y R1 es heterocicloalquilo seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000012_0002
en las que R31 y R32 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10), o dialquilamino(C1-C10)alquilo (C1-C10); y L es O o S.
En el derivado de arileteno según una realización de ejemplo de la presente invención, es aún más preferido que Ar sea arilo (C6-C12), en el que el arilo de Ar puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C10), haloalquilo (C1-C10), alcoxi (C1-C10), nitro, ciano, amino, alquilsulfonilamino (C1-C10), cicloalquilsulfonilamino (C3-C10), di(alquilsulfonilo (C1-C10))amino, alquilcarboniloxi (C1-C10), alquilcarbonilamino (C1-C10), guanidino, alquilsulfonilo (C1-C10), alquilsulfoniloxi (C1-C10), haloalquilsulfoniloxi (C1-C10) y cicloalquilsulfoniloxi (C3-C10); R2 es hidroxi; R1 es -O-(CH2)m-R11, m es un número entero de 1 o 2, R11 es heterocicloalquilo seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000013_0001
en las que R31 y R32 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C20), alcoxicarbonilo (C-C10) o hidroxialquilo (C1-C10); y L es O o S.
En el derivado de arileteno según una realización de ejemplo de la presente invención, el derivado de arileteno se puede seleccionar específicamente de la siguiente estructura, pero no se limita al mismo:
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001

Figure imgf000015_0001

Figure imgf000016_0001

Figure imgf000017_0001

Figure imgf000018_0001

Figure imgf000019_0001

Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
En el derivado de arileteno según una realización de ejemplo de la presente invención, el derivado de arileteno se puede seleccionar preferiblemente de las siguientes estructuras:
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001

Figure imgf000024_0001

Figure imgf000025_0001

Figure imgf000026_0001

Figure imgf000027_0001

Figure imgf000028_0001

Figure imgf000029_0001
En el derivado de arileteno según una realización de ejemplo de la presente invención, el derivado de arileteno se puede seleccionar más preferiblemente de las siguientes estructuras:
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001

Figure imgf000035_0001

Figure imgf000036_0001

Figure imgf000037_0001
En el derivado de arileteno según una realización de ejemplo de la presente invención, el derivado de arileteno se puede seleccionar aún más preferiblemente de las siguientes estructuras:
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0001

Figure imgf000039_0001

Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Dado que el derivado de arileteno según la presente invención se puede usar en forma de solvato y la sal farmacéuticamente aceptable del mismos para aumentar la absorción in vivo o aumentar la solubilidad, el solvato y la sal farmacéuticamente aceptable también entran dentro del alcance de la presente invención. Además, dado que el derivado de arileteno tiene un carbono quiral, existe el estereoisómero del mismo, y el estereoisómero también cae dentro del alcance de la presente invención.
El derivado de arileteno según la presente invención se puede preparar mediante diversos métodos conocidos en la técnica dependiendo de los tipos de sustituyentes, y como ejemplo de estos, se ilustran las siguientes fórmulas de reacción 1 a 21, y los siguientes métodos de preparación no limitan un método de preparación del derivado de arileteno de la presente invención. Los detalles específicos se describirán en los siguientes ejemplos 1 a 121. Los métodos de preparación presentados en las siguientes fórmulas de reacción 1 a 21 son solo ilustrativos, y es evidente para un experto en la técnica que los métodos de preparación pueden modificarse fácilmente por un experto en la técnica en función de determinados sustituyentes.
Figure imgf000044_0001
[Formula de reacción 3]
Figure imgf000045_0002
[Formula de reacción 5]
Figure imgf000045_0001
[Formula de reacción 6]
Figure imgf000046_0001
[Formula de reacción 7]
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000047_0001

Figure imgf000048_0001

[Formula de reacción 13]
Figure imgf000049_0001
[Formula de reacción 15]
Figure imgf000049_0002
[Formula de reacción 16]
Figure imgf000050_0001
[Formula de reacción 17]
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
También se describe una composición inhibidora de ERRy que comprende el derivado de arileteno de fórmula química 1, o el solvato, estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
También se describe una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad mediada por ERRy, que comprende el derivado de arileteno de fórmula química 1, o el solvato, estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, y además un portador farmacéuticamente aceptable.
Como se describió anteriormente, dado que el derivado de arileteno de fórmula química 1, o el solvato, estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo exhibe una alta actividad inhibidora de ERRy, una composición farmacéuticamente aceptable que los comprende como ingrediente activo puede ser útil para tratar o prevenir enfermedades mediadas por ERRy, por ejemplo, enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes, hiperlipidemia, hígado graso o aterosclerosis.
En otro aspecto general, una composición farmacéutica para prevenir o tratar la retinopatía incluye: el derivado de arileteno de fórmula química 1 que puede inhibir eficazmente una actividad de ERRy, o un solvato, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
La "retinopatía" es una enfermedad provocada por un daño crónico o agudo en la retina de un ojo. La retinopatía puede implicar inflamación continua y remodelación vascular. Además, la retinopatía también aparece como manifestación visual de una enfermedad sistémica tal como la diabetes o la hipertensión. El tipo de retinopatía incluye retinopatía diabética, retinopatía del prematuro (ROP) o similares.
Aquí, la retinopatía diabética se refiere a una complicación ocular en la que se produce una disminución de la agudeza visual debido a un trastorno que sigue a un trastorno circulatorio periférico provocado por la diabetes, que es una enfermedad sistémica. La retinopatía diabética no presenta síntomas al principio, pero a medida que se produce la invasión macular aparece una disminución de la agudeza visual. La retinopatía diabética implica diversas características patológicas tales como microaneurisma, flebectasia, hemorragia retiniana, infarto retiniano, edema macular, neovascularización, hemorragia vítrea, membrana de tracción o similares, y cuando estos fenómenos se observan como síntomas del fondo de ojo, se diagnostica retinopatía diabética. La retinopatía diabética es una enfermedad causada por una combinación compleja de diversos síntomas como se ha descrito anteriormente, y no está claro si la enfermedad se trata cuando se alivia uno de estos síntomas.
Además, la retinopatía del prematuro es una retinopatía proliferativa que puede ocurrir en bebés prematuros, en particular, bebés de bajo peso al nacer. Cuando un bebé prematuro cuyos vasos sanguíneos retinianos no están completamente formados al nacer tiene una falla en el procedimiento de angiogénesis después del nacimiento, se produce una proliferación fibrovascular anormal en el borde de un sitio angiogénico y un sitio no angiogénico de la retina, por lo que la retina se desprende, eventualmente. que lleva a la ceguera.
El derivado de arileteno según la presente invención se puede usar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y la sal farmacéuticamente aceptable se puede preparar mediante un método convencional en la técnica, y puede incluir, por ejemplo, una sal con un ácido inorgánico tal como un ácido clorhídrico, un ácido brómico, un ácido sulfúrico, un hidrogenosulfato de sodio, un ácido fosfórico, un ácido nítrico o un ácido carbónico, una sal con un ácido orgánico tal como un ácido fórmico, un ácido acético, un ácido trifluoroacético, un ácido propiónico, un ácido oxálico, un ácido succínico, un ácido benzoico, un ácido cítrico, un ácido maleico, un ácido malónico, un ácido mandélico, un ácido cinámico, un ácido esteárico, un ácido palmítico, un ácido glicólico, un ácido glutámico, un ácido tartárico, un ácido glucónico, un ácido láctico, un ácido fumárico, un ácido lactobiónico, un ácido ascórbico, un ácido salicílico o un ácido acetilsalicílico (aspirina), una sal con un aminoácido tal como la glicina, alanina, vainillina, isoleucina, serina, cisteína, cistina, un ácido asparagínico, glutamina, lisina, arginina, tirosina o prolina, una sal con un ácido sulfónico tal como un ácido metanosulfónico, un ácido etanosulfónico, un ácido bencenosulfónico o un ácido toluenosulfónico, una sal metálica por reacción con un metal alcalino tal como sodio o potasio, una sal con un ion de amonio, o similares.
El derivado de arileteno de la presente invención puede existir en forma solvatada, por ejemplo, una forma hidratada y una forma no solvatada, y el solvato del derivado de arileteno según la presente invención incluye todas las formas solvatadas que tienen actividad farmacéutica. Es decir, el derivado de arileteno de la presente invención se disuelve en un disolvente compatible con el agua, tal como metanol, etanol, acetona y 1,4-dioxano, y luego se le agrega un ácido libre o una base libre para realizar la cristalización o recristalización, formando así un solvato que incluye un hidrato. De acuerdo con lo anterior, como compuesto novedoso de la presente invención, se pueden incluir solvatos estequiométricos que incluyen hidratos, además de un compuesto que contiene diversas cantidades de agua que se puede preparar mediante un método tal como la liofilización.
El derivado de arileteno de la presente invención puede tener un centro quiral y existir como un racemato, una mezcla racémica y un enantiómero o diastereoisómero individual. Estos isómeros pueden separarse o resolverse mediante un método común, y un isómero predeterminado opcional puede obtenerse mediante un método de síntesis común o síntesis estereoespecífica o asimétrica. Estas formas de isómeros y mezclas de las mismas están todas incluidas en el alcance de la presente invención.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede formular en una preparación convencional en el campo farmacéutico, por ejemplo, una preparación para administración oral tal como un comprimido, una píldora, una cápsula dura/blanda, un líquido, una suspensión, una emulsión, jarabe, gránulos y elixires, o una preparación para la administración parenteral de un disolvente acuoso u oleoso estéril para la administración intravenosa, subcutánea, sublingual, intramuscular o intradérmica, mediante la adición de un portador, excipiente convencional no tóxico farmacéuticamente aceptable y similares al derivado de arileteno representado por la fórmula química 1, o el solvato, estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El portador farmacéuticamente aceptable que se puede usar en la composición farmacéutica de la presente invención se usa comúnmente en la formulación e incluye lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma arábiga, fosfato de calcio, alginato, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoato, propilhidroxibenzoato, talco, estearato de magnesio y/o aceite mineral y similares, pero sin limitarse a estos.
El excipiente que se puede usar en la composición farmacéutica de la presente invención puede ser un edulcorante, un aglutinante, un solubilizante, un ayudante solubilizante, un agente humectante, un emulsionante, un agente isotónico, un adsorbente, un desintegrante, un antioxidante, un conservante, un lubricante, un relleno, una fragancia o similares, y una proporción y las propiedades del excipiente pueden determinarse mediante la solubilidad y las propiedades químicas de un comprimido seleccionado, una vía de administración seleccionada y la práctica farmacéutica estándar. Un ejemplo de excipiente puede incluir lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicina, sílice, talco, ácido esteárico, esterina, estearato de magnesio, silicato de aluminio y magnesio, almidón, gelatina, goma de tragacanto, ácido algínico, alginato de sodio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, agar, agua, etanol, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, cloruro sódico, cloruro cálcico, esencia de naranja, esencia de fresa, aroma de vainilla o similares.
Además, la composición farmacéutica de la presente invención se puede formular en una forma de administración parenteral y, en este caso, se puede usar la administración intravenosa, la administración intraperitoneal, la administración intramuscular, la administración subcutánea, la administración tópica o similares, y se puede usar la administración ocular o similares, ya que la composición es un agente terapéutico para la retinopatía, pero no se limita a estos. Aquí, con el fin de ser formulado en una formulación para administración parenteral, la composición farmacéutica se puede producir en una solución o suspensión mezclando el ingrediente activo, es decir, el derivado de arileteno de fórmula química 1, o el solvato, estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo con agua junto con un estabilizante o una solución reguladora, y la solución o suspensión se puede producir en una forma de dosificación unitaria de ampolla o vial.
Además, la composición farmacéutica de la presente invención se puede esterilizar o incluir además un adyuvante tal como un conservante, un estabilizante, un agente hidratante o un acelerador emulsionante, una sal para regular la presión osmótica y/o una solución reguladora, y otros materiales terapéuticamente útiles, y se pueden formular según un método convencional de mezcla, granulación o recubrimiento.
Además, se puede variar una dosificación del derivado de arileteno representado por la fórmula química 1, o el solvato, estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo en la composición farmacéutica según la presente invención para mamíferos, incluido un ser humano, dependiendo de la edad, el peso, el sexo, la forma de dosificación, el estado de salud y la gravedad de la enfermedad de un paciente. En general, se puede incluir en la composición farmacéutica una cantidad eficaz de 0.001 a 100 mg/kg (peso corporal), preferiblemente de 0.01 a 100 mg/kg (peso corporal) por día, y la composición farmacéutica se puede dividir en una o dos veces por día, y administrar por vía oral o parenteral. Sin embargo, la cantidad se puede aumentar o disminuir dependiendo de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, el sexo, el peso, la edad y similares y, de este modo, la cantidad de administración no limita de ningún modo el alcance de la presente invención.
También se describe una composición farmacéutica para tratar el cáncer de tiroides que comprende el derivado de arileteno de fórmula química 1 que puede inhibir específica y significativamente una actividad transcripcional de ERRy, o el solvato, estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, y se usa en combinación con yodo radiactivo.
También se describe un kit para tratar el cáncer de tiroides que comprende el derivado de arileteno de fórmula química 1 que puede inhibir específica y significativamente una actividad transcripcional de ERRy, o el solvato, estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y yodo radiactivo.
El derivado de arileteno según la presente invención regula la expresión de la proteína ERRy endógena para regular la proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) y mejora la función del simportador de yoduro de sodio (NIS) para aumentar el NIS localizado en la membrana, lo que aumenta la absorción de yodo radiactivo en el tratamiento del cáncer de tiroides.
En lo que sigue, la presente invención se describirá con más detalle por medio de los ejemplos y los ejemplos experimentales. Sin embargo, los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales son solo ilustrativos de la presente invención y no limitan la divulgación de la presente invención de ninguna manera.
[Ejemplo 1] Preparación del (E)-tert-butil 4-(2-(4-(5-metoxi-5-oxo-2-fenil-1-(4-(pivaloiloxi)fenil)pent-1-en-1-il)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (6a)
Figure imgf000054_0001
Etapa 1: Preparación del [4-[4-(2,2-dimetilpropanoiloxi)benzoil]fenil] 2,2-dimetilpropanoato (A-1)
Se disolvió 4,4-hidroxibenzofenona (10 g, 46.6 mmol) en 140 mL de diclorometano y se agregaron lentamente 40 mL de tetrahidrofurano, cloruro de pivaloílo (19.7 g, 186 mmol) y trietilamina (26 mL, 186 mmol), y luego se llevó a cabo una reacción a temperatura ambiente, durante 12 horas. A la solución de reacción se le agregaron además hidrogenocarbonato de sodio saturado y diclorometano y se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 16 g del compuesto deseado A-1 (91 %).
Etapa 2: Preparación del [4-(4-hidroxibenzoil)fenil] 2,2-dimetilpropanoato (A-2)
Se disolvieron el compuesto A-1 (12.4 g, 32.3 mmol) y carbonato de potasio (2.2 g, 16.2 mmol) en metanol (360 mL) y diclorometano (60 mL), y se llevó a cabo una reacción a temperatura ambiente, durante 12 horas. Se agregó una solución acuosa de ácido cítrico 1 M (16.2 mL, 16.2 mmol) a la solución de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo.
La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 5.6 g del compuesto deseado A-2 (58 %).
Etapa 3: Preparación del (E)-5-[4-(2,2-dimetilpropanoiloxi)fenil]-5-(4-hidroxifenil)-4-fenil-pent-4-enoato (A-3)
Se agregó zinc (8.8 g, 134 mmol) a tetrahidrofurano (130 mL), se bajó la temperatura a 0 °C y se le agregó lentamente cloruro de titanio (7.35 mL, 67 mmol). La solución de reacción se calentó a 60 °C, durante 2 horas y luego se le agregaron el compuesto A-2 (5 g, 16.8 mmol) y metil-3-benzoilpropionato (4.8 g, 25.1 mmol). La solución de reacción se calentó a 50 °C, durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de carbonato de potasio al 10 %, se agitó durante 30 minutos y se filtró usando celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 5.4 g del compuesto deseado A-3 (70 %).
Etapa 4: Preparación del (E)-tert-butil 4-(2-(4-(5-metoxi-5-oxo-2-fenil-1-(4-(pivaloiloxi)fenil)pent-1-en-1-il)fenoxi) etil)piperazina-1-carboxi lato (A-4)
Al diclorometano (3 mL), se le agregaron el compuesto A-3 (0.05 g, 0.11 mmol), 2-(4-(tert-butiloxicarbonil)piperazin-1-il)etanol (30 mg, 0.13 mmol) y trifenilfosfina (86 mg, 0.33 mmol), se bajó la temperatura a 0 °C y se le agregó lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (0.064 mL, 0.33 mmol). Después de 15 minutos, la temperatura se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Se agregaron más agua y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 73 mg del compuesto deseado A-4 (99 %).
Etapa 5: Preparación del (Z)-4-(5-hidroxi-1-(4-(2-(4-(tert-Butiloxicarbonil)piperazin-1-il)etoxi)fenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenol (6a)
Se agregó el compuesto C (0.34 g, 0.05 mmol) a tetrahidrofurano (10 mL), se bajó la temperatura a 0 °C y se le agregó lentamente hidruro de litio y aluminio 1 M (LiAlH4, 1.5 mL, 1.51 mmol). La temperatura se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se agregaron más agua y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 0.28 g del compuesto deseado 6a (99 %).
[Ejemplos 2 a 13]
Los compuestos 6b a 6m se prepararon según el procedimiento del ejemplo 1. Los compuestos 6b a 6m se prepararon mediante el mismo procedimiento, excepto que en la etapa 4 del ejemplo 1, el 2-(4-(tert-butiloxicarbonil)piperazina-1 -il)etanol se reemplazó con etanol diferente. Los datos de identificación de los compuestos 6a a 6m preparados de este modo se muestran en la siguiente tabla 1.
[Tabla 1]
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0002
[Ejemplo 14] Preparación de la sal clorhidrato (Z)-4-(5-hidroxi-2-femM-(4-(2-(piperazm-1-il)etoxi)feml)pent-1-en-1-il)fenol 2 (7a)
Figure imgf000057_0001
Se agregó el compuesto 6a (28 mg, 0.05 mmol) a diclorometano (5 mL), se bajó la temperatura a 0 °C y se le agregó ácido trifluoroacético (0.08 mL, 1.00 mmol). La temperatura se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se agregaron más agua y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna y luego se disolvió en metanol:diclorometano (1:1), se bajó la temperatura a 0 °C, se le agregó lentamente una solución acuosa de HCl 1 M, y se realizó una destilación a presión reducida, obteniendo así 4 mg del compuesto deseado 7a (17 %).
1H-RMN(CD3OD, 400MHz) 57.16-7.07 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.66 (m, 10H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.54 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 459 [M+H]+.
[Ejemplo 15] Preparación de la sal clorhidrato (E)-5-(4-(2-(aziridm-1-il)etoxi)feml)-5-(4-bromofeml)-4-femlpenM-en-1-ol (13a)
Figure imgf000058_0001
Etapa 1: Preparación de la (4-bromofenil)(4-metoxifenil)metanona (B-1)
Se disolvieron cloruro de 4-bromobenzoílo (8.2 g, 50.9 mmol) y cloruro de aluminio (6.1 g, 50.9 mmol) en diclorometano (90 mL) y se agregó lentamente anisol (5 g, 46.2 mmol). Se agitó durante 3 horas, se bajó la temperatura a 0 °C y se le agregó HCl 1 N (50 mL). Se agregó acetato de etilo para extraer una capa acuosa, que se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 11 g del compuesto B-1 deseado (99 %).
Etapa 2: Preparación del (4-bromofenil)(4-hidroxifenil)metanona (B-2)
Se agregó el compuesto B-1 (10 g, 34.3 mmol) a tolueno (80 mL), se bajó la temperatura a 0 °C y se le agregó lentamente cloruro de aluminio (11.5 g, 86 mmol). El calentamiento se realizó a 70 °C, durante 4 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se le agregó ácido clorhídrico 1 N, se le agregó acetato de etilo y se realizó la extracción. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 8.1 g del compuesto B-2 deseado (85 %).
Etapa 3: Preparación del (E)-metil 5-(4-bromofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpent-4-enoato (B-3)
Se obtuvieron 0.61 g del compuesto deseado B-3 (39 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 3 del ejemplo 1
Etapa 4: Preparación del (E)-metil 5-(4-(2-(aziridin-1-il)etoxi)fenil)-5-(4-bromofenil)-4-fenilpent-4-enoato (B-4)
Se obtuvieron 44 mg del compuesto B-4 deseado (54 %), usando el compuesto B-3 y 2-(aziridin-1-il)etanol mediante el mismo procedimiento que la etapa 4 del ejemplo 1.
Etapa 5: Preparación de la sal clorhidrato (E)-5-(4-(2-(aziridin-1-il)etoxi)fenil)-5-(4-bromofenil)-4-fenilpent-4-en-1-ol (13a)
Se agregó el compuesto B-4 (44 mg, 0.09 mmol) a tetrahidrofurano (2 mL), se bajó la temperatura a 0 °C y se le agregó lentamente hidruro de diisobutilaluminio 1 M (0.26 mL, 0.26 mmol). La temperatura se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se agregaron más agua y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 0.3 mg del compuesto deseado 13a (0.7 %).
[Ejemplos 16 a 18]
Los compuestos 13b a 13d se prepararon según el procedimiento del ejemplo 15. Los compuestos 13b a 13d se prepararon mediante el mismo procedimiento, excepto que en la etapa 4 del ejemplo 15, el 2-(aziridin-1-il)etanol se reemplazó con etanol diferente. Los datos de identificación de los compuestos 13a a 13d preparados de este modo se muestran en la siguiente tabla 2.
[Tabla 2]
Figure imgf000059_0001
[Ejemplo 19] Preparación de la sal clorhidrato (E)-5-(4-(2-(azindm-1-N)etoxi)feml)-5-(4-bromofeml)-4-femlpent-4-en-1-ol (18t)
Figure imgf000060_0001
Etapa 1: Preparación del 5-(4-(pivaloiloxi)fenil)pent-4-inoato de metilo (C-1)
Pivalato de 4-yodofenilo (2 g, 6.6 mmol), cloruro de cobre (I) (0.13 g, 0.66 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (PdCl2(PPh3)2, 0.23 g, 0.33 mmol) y pent-4-inoato de metilo (0.74 g, 0.66 mmol) se disolvieron en trimetilamina (15 mL), y la reacción se llevó a cabo a 50 °C, durante 12 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se obtuvieron 1.1 g del compuesto C-1 deseado (58 %) mediante cromatografía en columna.
Etapa 2: Preparación del (E)-tert-butil 3-(4-(5-metoxi-5-oxo-2-fenil-1-(4-(pivaloiloxi)fenil)pent-1-en-1-il)fenil) azetidin-1-carboxilato de (E)-tert-butilo (C-2)
3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)fenil)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo (0.27 g, 0.75 mmol), compuesto C-1 (0.14 g, 0.5 mmol) y yodobenceno (84 |iL, 0.75 mmol) se disolvieron en DMF (8 mL) y agua (4 mL), se le agregó PdCl2 (PhCN) 2 0.025 M (0.2 mL, 5 |imol) y se calentó a 45 °C, durante 10 minutos. Se le agregó carbonato de cesio (0.24 g, 0.75 mmol) y se calentó a 45 °C, durante 12 horas. Cuando se completó la reacción, se agregaron más salmuera y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo la capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 81 mg del compuesto C-2 deseado (27 %).
Etapa 3: Preparación del (E)-3-(4-(5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenil)azetidina-1- carboxilato de tertbutilo (18t)
Se agregó el compuesto C-2 (0.021 mmol) a tetrahidrofurano (2 mL), se bajó la temperatura a 0 °C y se le agregó hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o borohidruro de litio 1 M (0.024 mL, 0.024 mmol). La temperatura se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se agregaron más agua y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna y luego se disolvió en metanol:diclorometano (1:1), se bajó la temperatura a 0 °C, se le agregó lentamente una solución acuosa de HCl 1 M, y se realizó una destilación a presión reducida, obteniendo así 24 mg del compuesto deseado 18t (78 %).
[Ejemplos 20 a 39]
Los compuestos 18a a 18s y 18u se prepararon usando el procedimiento del ejemplo 19. Los datos de identificación de los compuestos 18a a 18u preparados de este modo se muestran en la siguiente tabla 3.
[Tabla 3]
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0002
[Ejemplo 40] Preparación del (E)-5-(4-bromofenil)-4-fenil-5-(4-(piperazin-1-il)fenil)pent-4-en-1-ol (20a)
Figure imgf000065_0001
Etapa 1: Preparación del (E)-5-(4-bromofenil)-4-fenil-S-(4-(piperazin-1-il)fenil)pent-4-enoato de metilo (D-2)
Se agregó el compuesto D-1 (6 mg, 0.01 mmol) a diclorometano (2 mL), se bajó la temperatura a 0 °C y se le agregó lentamente ácido trifluoroacético (0.05 mL, 0.65 mmol). La temperatura se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Se agregaron más agua y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 5 mg del compuesto deseado D-2 (99 %).
Etapa 2: Preparación del (E)-5-(4-bromofenil)-4-fenil-5-(4-(piperazin-1-il)fenil)pent-4-en-1-ol (20a)
Se obtuvieron 7 mg del compuesto deseado 20a (41 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 3 del ejemplo 19, usando el compuesto D-2.
[Ejemplos 41 a 51]
Se prepararon los compuestos 20b a 201 usando el procedimiento del ejemplo 40. Los datos de identificación de los compuestos 20a a 201 preparados de este modo se muestran en la siguiente tabla 4.
[Tabla 4]
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0002
[Ejemplo 52] Preparación del (E)-4-(5-hidroxi-1 -(4-(1-isopropilazetidin-3-il)fenil)-2-fenilpent-1 -en-1 -il)fenol (22a)
Figure imgf000068_0001
Etapa 1: Preparación del (E)-5-(4-(1-isopropilazetidin-3-il)fenil)-4-fenil-5-(4-(pivaloiloxi)fenil)pent-4-enoato de metilo (E-2) Se agregaron el compuesto E-1 (0.03 g, 0.06 mmol), acetona (0.14 mL, 1,9 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (Na-BH(OAc)3, 41 mg, 0.19 mmol) a dicloroetano (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente, durante 1 hora. Se agregaron más agua y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 18 mg del compuesto deseado E-2 (54 %).
Etapa 2: Preparación del (E)-4-(5-hidroxi-1 -(4-( 1 -isopropilazetidin-3-il)fenil)-2-fenilpent-1 -en-1-il)fenol (22a)
Se obtuvieron 4 mg del compuesto deseado 22a (27 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 3 del ejemplo 19, usando el compuesto E-2.
[Ejemplos 53 a 82]
Se prepararon los compuestos 22b a 22ae usando el procedimiento del ejemplo 52. Los datos de identificación de los compuestos 22b a 22ae preparados de este modo se muestran en la siguiente tabla 5.
[Tabla 5]
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0002
[Ejemplo 83] Preparación del (Z)-5-(4-aminofenil)-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4-fenilpent-4-en-1-ol (26a) 5*10
Figure imgf000075_0001
Se agregaron el compuesto F-1 (0.01 g, 0.02 mmol) y cloruro de amonio (11 mg, 0.21 mmol) a metanol (0.5 mL) y tetrahidrofurano (0.5 mL), se bajó la temperatura a 0 °C y se le agregó zinc (13 mg, 0.21 mmol). Se agitó a temperatura ambiente, durante 12 horas. La filtración se realizó con celite y el disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 9 mg del compuesto deseado 26a (99 %).
[Ejemplos 84 a 86]
Se prepararon los compuestos 26b a 26d usando el procedimiento del ejemplo 83. Los datos de identificación de los compuestos 26a a 26d preparados de este modo se muestran en la siguiente tabla 6.
[Tabla 6]
Figure imgf000076_0001
empo reparac n e - - - - rox- - - -soprop pperazn- - en - - en pen - -en- - en metanosulfonamida (27a)
Figure imgf000077_0001
Se agregaron el compuesto 26b (5 mg, 10 |imol) y trietilamina (3 |iL, 0.02 mmol) a diclorometano (2 mL), se bajó la temperatura a 0 °C y se le agregaron cloruro de metanosulfonilo (1 |iL, 0.01 mmol). Se agitó a temperatura ambiente, durante 12 horas. A la solución de reacción se le agregaron además hidrogenocarbonato de sodio saturado y diclorometano y se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna y luego se disolvió en metanol:diclorometano (1:1), se bajó la temperatura a 0 °C, se le agregó lentamente una solución acuosa de HCl 1 M, y se realizó la destilación a presión reducida, obteniendo así 1 mg del compuesto deseado 27a (17 %).
[Ejemplos 87 a 94]
Se prepararon los compuestos 27b a 27h usando el procedimiento del ejemplo 87. Los datos de identificación de los compuestos 27a a 27h preparados de este modo se muestran en la siguiente tabla 7.
[Tabla 7]
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
[Ejemplo 95] Preparación del (E)-4-(5-hidroxi-1-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenil metanosulfonato (28a)
Figure imgf000080_0001
Se agregaron el compuesto G-1 (10 mg, 22 |imol) y diisopropiietiiamina (8 |iL, 0.04 mmol) a diclorometano (2 mL), se bajó la temperatura a 0 °C y se le agregó cloruro de metanosulfonilo (3 |iL, 0.02 mmol). Se agitó a temperatura ambiente, durante 12 horas. A la solución de reacción se le agregaron además hidrogenocarbonato de sodio saturado y diclorometano y se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 1 mg del compuesto deseado 28a (9 %).
[Ejemplos 96 a 101]
Se prepararon los compuestos 28b a 28g usando el procedimiento del ejemplo 95. Los datos de identificación de los compuestos 28a a 28g preparados de este modo se muestran en la siguiente tabla 8.
[Tabla 8]
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0002
[Ejemplo 102] Preparación del (E)-4-(5-hidroxi-1-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenol (30a)
Figure imgf000082_0001
Etapa 1: Preparación del (E)-5-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-fenil-5-(4-(pivaloiloxi)fenil)pent-4-enoato de metilo (H-2)
Se agregaron el compuesto H-1 (0.01 g, 0.02 mmol), 1-metilpiperizina (7 |iL, 0.06 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3, 14 mg, 0.06 mmol) a dicloroetano (3 mL) y se calentó a 50 °C, durante 12 horas. Se agregaron más agua y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 12 mg del compuesto deseado H-2 (99 %).
E tapa 2: P rep a ra c ió n del (E )-4 -(5 -h id ro x i-1 -(4 -((4 -m e tilp ip e ra z in -1 - il)m e til) fe n il)-2 -fe n ilp e n t-1 -en-1 -il)feno l (30a) Se obtuvieron 2 mg del compuesto deseado 30a (18 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 3 del ejemplo 19, usando el compuesto H-2.
[Ejemplo 103]
Se preparó el compuesto 30b usando el procedimiento del ejemplo 102. Los datos de identificación de los compuestos 30a y 30b preparados de este modo se muestran en la siguiente tabla 9.
[Tabla 9]
Figure imgf000083_0001
[Ejemplo 104] Preparación del (Z)-4-(5-hidroxi-2-fenil-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)indolin-5-il)pent-1-en-1-il)fenol (33)
Figure imgf000084_0001
Etapa 1: Preparación del (Z)-5-(indolin-5-M)-4-fenil-5-(4-(pivaloMoxi)fenil)pent-4-enoato de metilo (1-2)
Se obtuvieron 0.2 g del compuesto deseado 1-2 (99 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 1 del ejemplo 40, usando el compuesto 1-1.
Etapa 2: Preparación del (Z)-4-fenil-5-(4-(pivaloiloxi)fenil)-5-(1 -(2-(pirrolidin-1-il)etil)indolin-5-il)pent-4-enoato de metilo (1­ 3)
Se agregaron el compuesto 1-2 (20 mg, 0.04 mmol), carbonato de potasio (17 mg, 0.12 mmol) y yoduro de sodio (0.06 mg, 0.414 |imol) a dimetilformamida (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente, durante 12 horas. Se agregaron hidrogenocarbonato de sodio saturado y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 3 mg del compuesto deseado 1-3 (11 %).
Etapa 3: Preparación del (Z)-4-(5-hidroxi-2-fenil-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)indolin-5-il)pent-1-en-1-il)fenol (33)
Se obtuvo 1 mg del compuesto deseado 33 (55 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 5 del ejemplo 1, usando el compuesto 1-3.
1H-RMN(CDaOD, 400MHz) 57.19-6.97 (m, 7H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.64 (m, 2H), 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.06 (m, 6H), 1.55 (m, 2H), 0.89 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 469 [M+H]+.
[Ejemplo 105] Preparación del (Z)-4-(5-hidroxi-2-fenil-1-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-indol-5-il)pent-1-en-1-il)fenol (36)
Figure imgf000085_0001
Etapa 1: Preparación del (Z)-5-(1H-indol-5-il)-4-fenil-5-(4-(pivaloiloxi)fenil)pent-4-enoato de metilo (J-2)
Se obtuvieron 24 mg del compuesto deseado J-2 (99 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 2 del ejemplo 40, usando el compuesto J-1.
Etapa 2: Preparación del (Z)-4-fenil-5-(1-(2-(piperidin-1-M)etil)-1 H-indol-5-il)-5-(4-(pivaloiloxi)fenM)pent-4-enoato de metilo (J-3)
Se obtuvieron 9 mg del compuesto deseado J-3 (31 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 1 del ejemplo 104, usando el compuesto J-2.
Etapa 3: Preparación del (Z)-4-(5-hidroxi-2-fenil-1-(1 -(2-(piperidin-1 -il)etil)-1 H-indol-5-il)pent-1 -en-1 -il)fenol (36) Se obtuvieron 2 mg del compuesto deseado 36 (18 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 5 del ejemplo 1, usando el compuesto J-3.1
1H-RMN(CDaOD, 400MHz) 57.30-6.95 (m, 14H), 4.41 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.93 (m, 6H), 1.57 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 481 [M+H]+.
[Ejemplo 106] Preparación del (Z)-4-(1-(4-(2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)etoxi)fenil)-5-hidroxi-2-fenilpent-1-en-1-il)f
Figure imgf000086_0001
Etapa 1: Preparación del (E)-5-(4-(2-(3-azabicido[3.1.0]hexan-3-il)etoxi)fenil)-4-fenil-5-(4-(pivaloiloxi)fenil)pent-4-enoato de metilo (K-2)
Se agregaron el compuesto K-1 (10 mg, 0.02 mmol), 3-azabiciclo[3,1,0]hexano (7 mg, 0.06 mmol), yoduro de sodio (0.3 mg, 2 |imol) y trietilamina (11 |iL, 0.08 mmol) a dimetilformamida (1 mL) y se calentó a 80 °C, durante 12 horas. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 6 mg del compuesto deseado K-2 (53 %).
Etapa 2: Preparación del (Z)-4-(1-(4-(2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)etoxi)fenil)-5-hidroxi-2-fenilpent-1-en-1-il)fenol (38a) Se obtuvieron 3 mg del compuesto deseado 38a (62 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 5 del ejemplo 1, usando el compuesto K-2.
[Ejemplos 107 a 109]
Se prepararon los compuestos 38b a 38d usando el procedimiento del ejemplo 106. Los datos de identificación de los compuestos 38a a 38d preparados de este modo se muestran en la siguiente tabla 10.
[Tabla 10]
Figure imgf000087_0001
___________
[Ejemplo 110] Preparación del (Z)-4-(1-(4-(2-(2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)etoxi)fenil)-5-hidroxi-2-fenilpent-1-en-1-il)fenol (39)
Figure imgf000088_0001
Se obtuvieron 0.8 mg del compuesto deseado 39 (24 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 1 del ejemplo 40, usando el compuesto Q.
1H-RMN(CDaOD, 400MHz) 57.18-7.07 (m, 5H), 7.0 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.76 (d, J =7.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.41 (m, 8H), 2.51 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 1.54 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 499 [M+H]+.
[Ejemplo 111] Preparación del 4-((Z)-1-(4-(2-((3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etoxi)feml)-5-hidroxi-2-fenilpent-1-en-1-il)fenol (40)
Figure imgf000088_0002
Se obtuvieron 2 mg del compuesto deseado 40 (19 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 1 del ejemplo 40, usando el compuesto R.
1H-RMN(CDaOD, 400MHz) 57.08-7.16 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.83(m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.36-3.49 (m, 8H), 2.55 (m, 2H), 1.57 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 485 [M+H]+.
[Ejemplo 112] Preparación del (Z)-4-(1-(4-(dimetil((4-metilpiperazin-1-il)metil)silil)fenil)-5-hidroxi-2-fenilpent-1-en-1-il)fenol (42a)
Figure imgf000089_0001
Etapa 1: Preparación del (Z)-5-(4-(dimetil((4-metilpiperazin-1-il)metil)silM)fenil)-4-fenil-5-(4-(pivaloiloxi) fenil)pent-4-enoato de metilo (L-2)
Se obtuvieron 8 mg del compuesto deseado 1-2 (34 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 1 del ejemplo 106, usando el compuesto L-1.
Etapa 2: Preparación del (Z)-4-( 1 -(4-(dimetil((4-metilpiperazin-1-il)metil)silil)fenil)-5-hidroxi-2-fenilpent-1-en-1-il)fenol (42a) Se obtuvieron 3 mg del compuesto deseado 42a (44 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 5 del ejemplo 1, usando el compuesto L-2.
[Ejemplos 113 a 116]
Se prepararon los compuestos 42b a 42e usando el procedimiento del ejemplo 112. Los datos de identificación de los compuestos 42a a 42e preparados de este modo se muestran en la siguiente tabla 11.
[Tabla 11]
Figure imgf000090_0001
. a , m, , ra . m , , . s; 6H ). M 5 (ESI) w / r . 513 [M H JV
[Ejemplo 117] Preparación de la (E)-N-(4-(5-hidroxM-(4-hidroxifeml)-2-femlpent-1-en-1-N)feml)-2-(piperidm-1-il)acetamida (44)
Figure imgf000091_0001
Etapa 1: Preparación del (E)-4-fenil-5-(4-(2-(piperidin-1-il)acetamido)fenil)-5-(4-(pivaloiloxi)fenil)pent-4-enoato de metilo (M-2)
Se obtuvieron 7 mg del compuesto M-2 deseado (80 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 1 del ejemplo 106, usando el compuesto M-1.
Etapa 2: Preparación de la (E)-N-(4-(5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilpent-1 -en-1 -il)fenil)-2-(piperidin-1 -il)acetamida (44) Se obtuvieron 2 mg del compuesto deseado 44 (28 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 5 del ejemplo 1, usando el compuesto M-2.
1H-RMN(CD3OD, 400MHz) 57.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17-7.10 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.90 (m, 6H), 1.56 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 471 [M+H]+.
[Ejemplo 118] Preparación del (E)-4-(5-hidroxi-2-fenil-1-(4-((2-(piperidin-1-il)etil)amino)fenil)pent-1-en-1-il)fenol (45)
Figure imgf000091_0002
Se agregó el compuesto 44 (10 mg, 0.02 mmol) a tetrahidrofurano (2 mL), se bajó la temperatura a 0 °C y se le agregó hidruro de litio y aluminio 1 M (0.051 mL, 0.05 mmol). El calentamiento se realizó a 60 °C, durante 12 horas. Se agregaron más agua y acetato de etilo a la solución de reacción y se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna y luego se disolvió en metanol:diclorometano (1:1), se bajó la temperatura a 0 °C, se le agregó lentamente una solución acuosa de HCl 1 M, y se realizó una destilación a presión reducida, obteniendo así 0.5 mg del compuesto deseado 45 (6 %).1
1H-RMN (CD3 OD, 400MHz) 57.15-7.07 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (m, 4H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.40 (m, 6H), 2.51 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.55 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 457 [M+H]+.
[Ejemplo 119] Preparación del 2-((3aR,6aS)-3a,6a-dimetilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N-(4-((E)-5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenil)acetamida (46)
Figure imgf000092_0001
Etapa 1: Preparación del (3aR,6aS)-5-(2-((4-((E)-5-metoxi-5-oxo-2-fenil-1-(4-(pivaloiloxi)fenil)pent-1-en-1-il)fenil)amino)-2-oxoetil)-3a,6a-dimetilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tert-butilo (N-1)
Se obtuvieron 11 mg del compuesto deseado N-1 (99 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 1 del ejemplo 106, usando el compuesto M-1.
Etapa 2: Preparación del (3aR,6aS)-5-(2-((4-((E)-5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenil) amino)-2-oxoetil)-3a,6a-dimetilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tert-butilo (N-2)
Se obtuvieron 4 mg del compuesto deseado N-2 (39 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 5 del ejemplo 1, usando el compuesto N-1.
Etapa 3: Preparación de la 2-((3aR,6aS)-3a,6a-dimetilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-N)-N-(4-((E)-5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenil)acetamida (46)
Se obtuvo 1 mg del compuesto deseado 46 (38 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 1 del ejemplo 40, usando el compuesto N-2.1
1H-RMN(CDaOD, 400MHz) 57.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17-7.08 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.43 (m, 8H), 2.52 (m, 2H), 1.52 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 498 [M+H]+.
[Ejemplo 120] Preparación de la (Z)-1-(4-(5-hidroxi-1-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenil) guanidina (50)
Figure imgf000093_0001
Etapa 1: Preparación del (Z)-5-(4-aminofenil)-5-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-4-fenilpent-4-en-1-ol (O-1)
Se agregaron el compuesto 26b (5 mg, 11 |imol), N,N'-di-boc-tiourea (3 mg, 0.01 mmol), cloruro de mercurio (II) (3 mg, 0.01 mmol) y trietilamina (5 |iL, 0.03 mmol) a dimetilformamida (1 mL) y se calentó a temperatura ambiente, durante 12 horas. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniendo así 6 mg del compuesto deseado O-1 (84 %).
Etapa 2: Preparación de la (Z)-1-(4-(5-hidroxi-1-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-2-fenilpent-1 -en-1 -il)fenil)guanidina (50) Se obtuvieron 0.5 mg del compuesto deseado 50 (9 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 1 del ejemplo 40, usando el compuesto O-1.
MS (ESI) m/z: 498 [M+H]+.
[Ejemplo 121] Preparación de la (E)-4-(4-(5-hidroxi-1-(4-hidroxifeml)-2-fenMpent-1-en-1-M)feml)piperazma-1-carboximidamida (52)
Figure imgf000093_0002
Etapa 1: Preparación del ((E)-((tert-butoxicarbonil)imino)(4-(4-((E)-5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenil)piperazin-1-il)metil)carbamato de tert-butilo (P-1)
Se obtuvieron 5 mg del compuesto P-1 deseado (36 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 1 del ejemplo 120, usando el compuesto 20c.
Etapa 2: Preparación de la (E)-4-(4-(5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenil)piperazina-1-carboximidamida (52)
Se obtuvieron 0.7 mg del compuesto deseado 52 (23 %) mediante el mismo procedimiento que la etapa 1 del ejemplo 40, usando el compuesto P-1.
1H-RMN(CD3OD, 400MHz) 57.16-7.07 (m, 5H), 7.01 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 1.54 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 457 [M+H]+.
[Ejemplo experimental 1] Ensayo de unión de ERRy , ERRa, EPPp, ERa
1) Ensayo de unión a ERRy (ensayo de agonista inverso)
Se agregó secuencialmente el derivado de arileteno de la presente invención a una placa de 384 pocilios desde una concentración de 10 pM hasta una concentración final de dilución doble. Luego, se agregó un dominio de unión a ligando gamma (LBD) ERR unido a GST a una concentración final de 5 nM, y un coactivador PGC1a conjugado con fluoresceína y un anticuerpo Tb-a-GST se agregaron a 500 nM y 5 nM, respectivamente. Después de agregar todos los reactivos, se llevó a cabo una reacción con agitación suave a 20 °C, durante 1 hora y, después de la reacción, se midió la actividad de unión mediante un método TR-FRET. Es decir, se realizó excitación a 340 nm, se midió cada valor de emisión a 495 nm y 520 nm, el resultado del ensayo fue un valor medido a 490 nm/un valor medido a 520 nm, y un programa de análisis fue Prism 6.
2) Ensayo de unión de EPPa/ERRp/EPa (prueba de selectividad)
En un ensayo de unión a ERR alfa, se usó LBD de ERR alfa unido a GST, y todos los experimentos excepto ese fueron iguales que el ensayo de unión a ERR gamma.
En un ensayo de unión a ERR beta, se usó ERR alfa LBD unido a GST de modo que la concentración final fue de 10 nM y un coactivador PGC1a conjugado con fluoresceína fue de 250 nM, y todos los experimentos excepto ese fueron iguales que el ensayo de unión a ERR gamma.
En un ensayo de unión a ER alfa, se agregó un dominio de unión a ligando (LBD) de ER alfa unido a GST a una placa de 384 pocillos a la que se agregó el derivado de arileteno de la presente invención a una concentración final de 7.3 nM. Luego, se agregó un coactivador PGC1a conjugado con fluoresceína y un anticuerpo Tb-a-GST a 250 nM y 5 nM, respectivamente, y se agregó beta-estradiol como agonista a una concentración final de 4 nM. Todos los experimentos posteriores fueron los mismos que el ensayo de unión a ERR gamma.
Los resultados del experimento del ejemplo 1 se muestran en la siguiente tabla 12.
[Tabla 12]
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0002
[Ejemplo experimental 2] Ensayo funcional de agonista inverso de ERRy
Se cultivó AD293 en una placa de 24 pocilios durante 24 horas, usando un medio de cultivo DMEM alto en glucosa (Hyclone, EE. UU.) al que se agregó FBS al 0.5 % a una concentración de 9 x 104/pocillo. El medio de cultivo se reemplazó por un medio de cultivo DMEM alto en glucosa al que se le agregó FBS al 10 %, el tratamiento se realizó con una mezcla de un reactivo de transfección TransIT-LT1 (Mirus, EE. UU.) y pCMX-Gal4-ERRy, plásmido informador pFR-luciferasa, pCMV-p-gal, y se realizó el cultivo durante 24 horas. En lo sucesivo, se realizaron un ensayo de actividad de luciferasa y un ensayo de p-gal, respectivamente, con un lisado obtenido después del tratamiento con el derivado de arileteno de la presente invención durante 24 horas. Todos los resultados se derivaron de tres o más experimentos repetitivos independientes.
Los resultados se muestran en la siguiente tabla 13, en la que "Cpds" se refiere a una actividad funcional de agonista inverso cuando se trató el compuesto, "Ref 5182" se refiere a una actividad de un compuesto de referencia GSK5182 para la verificación de datos para cada ensayo y "Cpds/Ref 5182" se refiere a un grado de actividad del derivado de arileteno de la presente invención, en relación con el compuesto de referencia.
[Tabla 13]
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
[Ejemplo experimental 3] Absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad in vitro (ADME)/Evaluación de toxicidad 1) Evaluación de la inhibición de la actividad del citocromo P450 (CYP450)
Microsomas de hígado humano (0.25 mg/ml) con solución reguladora de fosfato 0.1 M (pH 7.4), un cóctel de fármacos de sustrato de cinco enzimas metabolizadoras de fármacos (fenacetina 50 pM, diclofenaco 10 pM, S-mefenitoína 100 pM, dextrometorfano 5 pM, midazolam 2.5 pM) y el derivado de arileteno de la presente invención en concentraciones de 0 |iM y 10 |iM, respectivamente, se realizó cultivo a 37 °C con 5 minutos de anticipación, se agregó una solución del sistema de generación de NADPH y el cultivo se realizó a 37 °C, durante 15 minutos. Posteriormente, para completar la reacción, se le agregó una solución de acetonitrilo que contenía un material estándar interno (terfenadina), se realizó una centrifugación (14,000 rpm, 4 °C) durante 5 minutos y se inyectó un sobrenadante en un LC-MS/ Sistema MS para analizar los metabolitos del fármaco sustrato, evaluando así la inhibición enzimática del metabolismo del fármaco por el derivado de arileteno de la presente invención.
Los resultados se muestran en la siguiente tabla 14.
[Tabla 14]
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000099_0001
2) Evaluación de la estabilidad microsomal
Se agregaron cuatro microsomas de hígado (ser humano, perro, rata, ratón 0.5 mg/ml) con una solución reguladora de fosfato 0.1 M (pH 7.4) y el derivado de arileteno de la presente invención a una concentración de 1 |j M, el cultivo se realizó a 37 °C, durante 5 minutos de antemano, se le agregó una solución del sistema de regeneración de NADPH y se realizó el cultivo a 37 °C, durante 30 minutos. En lo sucesivo, para completar la reacción, se le agregó una solución de acetonitrilo que contenía un material estándar interno (clorpropamida), se realizó una centrifugación (14,000 rpm, 4 °C) durante 5 minutos y se inyectó un sobrenadante en un sistema LC-MS/MS para analizar el fármaco sustrato, evaluando así la estabilidad metabólica del derivado de arileteno de la presente invención.
Los resultados se muestran en la siguiente tabla 15.
[Tabla 15]
Figure imgf000099_0002
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0002
3) Evaluación del ensayo de permeabilidad de membrana artificial paralela (PAMPA)
PAMPA es un método que se ha desarrollado para probar la permeabilidad de la membrana celular de un material en un tubo de ensayo, y se ha realizado usando una membrana de PVDF de tres capas lipídicas disponible de Corning Gentest (NY, EE. UU.), los reactivos usados fueron todos comprados de Sigma (MO, EE. UU.). Primero, se diluye un material de prueba en PBS (pH 7.4) hasta una concentración final de 10 mM, se agregan 300 mL de la solución al pocillo inferior de un 96-transwell equipado con una membrana de PVDF y se agregan 200 mL de PBS. al pozo superior. Luego, se hace reaccionar una placa a 25 °C, durante 5 horas, se transfieren 20 mL de la solución de cada pocillo a un recipiente nuevo y se le agregan 80 mL de acetonitrilo que contiene un material estándar interno (cloropropamida 4 mM). Se analiza una concentración del material en la solución usando LC-MS/MS (ThermoFisher Scientific, MO, EE. UU.), y la transmitancia del material se calcula según la ecuación informada en el documento de referencia.
Documento de referencia: Un diseño novedoso de membrana artificial para mejorar el modelo PAMPA. Chen X, Murawski A, et al. Pharmaceutical Research. 25:1511,2007
Los resultados se muestran en la siguiente tabla 16.
[Tabla 16]
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0002
4) evaluación de la inhibición de la unión al canal hERG
Un compuesto E-4031 (IC50 eficaz: 10-90 nM) como control positivo se diluyó paso a paso con 3 veces, se mezcló una membrana preparada previamente que contenía un canal hERG y un marcador fluorescente y se hizo reaccionar durante 4 horas, y luego se midieron los valores de polarización para cada concentración para obtener la IC50. Para el derivado de arileteno de la presente invención, se midió la intensidad de fluorescencia (excitación a 530 nm, emisión a 590 nm) a una concentración de 16 puntos diluidos paso a paso y se comparó con un control de disolvente DMSO.
Se usó un kit de ensayo de polarización de fluorescencia hERG (Invitrogen: PV5365).
Los resultados se muestran en la siguiente tabla 17.
[Tabla 17]
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
[Ejemplo experimental 4] Evaluación de farmacocinética in vivo (PK in vivo)
Para investigar el comportamiento farmacocinético cuando se administra por vía intravenosa u oral el compuesto de la presente invención a una rata, se usaron ratas que pesaban al menos 200 g para realizar el siguiente experimento, y los resultados se muestran en la siguiente tabla 18.
A. Método experimental
1. Un grupo de administración oral ayuna el día anterior.
2. La sangre de cada animal se recoge a las 0 horas.
3. En una vena de la cola de un grupo de administración intravenosa (IV), se inyecta un fármaco a una dosis de 1 mg/kg (jeringa).
4. A un grupo de administración oral (PO), se le administra un fármaco por vía oral a una dosis de 10 mg/kg (zondec oral) 5. Después de la administración, se recogió sangre del grupo de administración intravenosa a través de una vena yugular 8 veces a las 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 y 8 horas. Una cantidad de sangre recolectada es de 400 a 500 ul.
6. Después de la administración, se recogió sangre del grupo de administración oral a través de una vena yugular 6 veces a las 0.25, 0.5, 1, 4, 6 y 8 horas. Una cantidad de sangre recolectada es de 400 a 500 ul.
7. Cada sangre se mezcla con una solución de citrato de sodio al 3.8 % y se almacena en hielo.
8. El plasma sobrenadante se recoge mediante una centrífuga.
9. El plasma sobrenadante se inyectó en un sistema LC-MS/MS y se analizó el fármaco.
[Tabla 18]
Figure imgf000103_0002
Figure imgf000104_0001
[Ejemplo experimental 5] Experimento sobre el cáncer de tiroides anaplásico
1. Materiales y método
1.1. Células
CAL-62, que es una línea celular de cáncer de tiroides anaplásico, se adquirió de Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen. Todas las líneas celulares se mantuvieron en un medio DMEM altamente suplementado con FBS al 10 %, agente antibiótico-antifúngico al 1 % (Hyclone), a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 5 %. Un retrovirus del que se expresa un gen de luciferasa de luciérnaga mejorado (eflujo) se trató con células CAL-62 para establecer líneas celulares en las que los genes de eflujo se expresan de forma estable. Las líneas celulares establecidas de este modo se denominaron células CAL-62/eflujo.
1.2. ensayo de absorción de 125I
Las células se sembraron en una placa de 24 pocillos durante 24 horas, se trataron con el compuesto 18a, se produjeron en una solución madre 100 mM en DMSO y se almacenaron a -80 °C, durante 24 horas. Después de adsorber un medio que contenía el fármaco, las células se lavaron con 1 mL de HBSS y se incubaron con 500 |j de solución salina equilibrada de Hank (HBSS) que contenía albúmina sérica bovina al 0.5 % (bHBSS), 125I sin portador 3.7 kBq (Perkin-Elmer) y 10 |imol/L de yoduro de sodio (inactivo 740 MBq/mmol) a 37 °C, durante 30 minutos. A continuación, las células se lavaron dos veces con bHBSS enfriado con hielo y se lisaron con 500 |il de dodecilsulfato sódico (SDS) al 2 %. La radiactividad se midió usando un contador gamma (Cobra II; Canberra Packard, Packard Bioscience). La radiactividad de las células se normalizó usando una concentración de proteína total determinada por un kit BCA (Pierce Protein Biology).
1.3. Ensayo de absorción de 125I según la concentración de fármaco del compuesto 18a
Las células se trataron con el compuesto 18a a diversas concentraciones (vehículo, 6, 12 uM), y luego se realizó una prueba de absorción de 125I como se describe anteriormente.
1.4. Ensayo de inhibición de la absorción de 125I por KClO4
Las células se preincubaron con KClO4300 mM (como un inhibidor específico de NIS) durante 30 minutos para inhibir la absorción de yodo y luego se realizó una prueba de absorción de 125I como se describe anteriormente.
1.5. Ensayo de inhibición de la absorción de 125I por el inhibidor de la cinasa MAK Las células se preincubaron con PD98059 o U0126 (como un inhibidor específico de la cinasa MAP) durante 30 minutos para inhibir la absorción de yodo y luego se realizó una prueba de absorción de 125I como se describió anteriormente.
1.6 RT-PCR cuantitativa
Se separó el ARN total usando Trizol (Invitrogen, Carlsbad, CA). El ARN total (2 ug) se transcribió inversamente en ADNc con el kit de síntesis de ADNc RevertAid First Strand (Thermo Scientific, Pittsburgh, PA). Los genes se amplificaron con un instrumento del sistema de PCR en tiempo real ViiA 7 (Applied Biosystems) usando el cebador de cada gen diana y la mezcla maestra de PCR YBR Green (Applied Biosystems, Foster City, CA), usando una plantilla de ADNc. La secuencia del cebador de cada gen diana es la siguiente: Er Ry (directo, 5'- Ca G Ac G CCA GTG GGA GCT A -3'; inverso, 5'- TGG CGA GTC AAG TCC GTT CT - 3'), NIS (directo, 5'- TCT AAC CGA TGC TCA CCT CTT CTG -3'; inverso, 5'- AGA TGA TGG CAC CTC CTT GAA CC -3'), y proteína ribosómica ácida 36B4 (directo, 5'-CCA CGC TGC TGA ACA TGC T -3'; inverso, 5'- TCG AAC ACC TGC TGG ATG AC -3'). Cada gen diana se normalizó usando un gen 36B4.
1.7. Ensayo clonogénico
Las células se sembraron en una placa de 6 pocilios y se dejaron reposar durante 24 horas. Las células se trataron con el compuesto 18a 12 |iM durante 24 horas, se descartó el medio que contenía el fármaco y las células se lavaron dos veces con PBS. En lo sucesivo, el medio se reemplazó con DMEM durante 6 horas en presencia o ausencia de 131I 50 |iC¡ (KIRAMS, Corea). Las células se lavaron con bHBSS frío y se dejaron reposar en un medio de cultivo normalizado durante un tiempo correspondiente a seis duplicaciones. Finalmente, las células se fijaron en una solución de paraformaldehído (PFA) al 4 % y se tiñeron con cristal violeta al 0.05 %. Se contaron las colonias de control que tenían más de 50 células y las colonias tratadas con 131I.
1.8. Transferencia Western
Las células se trataron con o sin el compuesto 18a durante 24 horas, se lavaron dos veces con PBS frío y se lisaron con una solución reguladora RIPA (Roche) que contenía un cóctel inhibidor de proteasa completo. En el caso de la proteína de membrana celular para NIS, las muestras se prepararon con un kit de biotinilación de proteínas (EZ-Link™ Sulfo-NHS-Biotina, Thermo Scientific) según las instrucciones del fabricante. En resumen, una cualquiera de las células no tratadas o las células tratadas se lavaron dos veces con PBS/CM enfriado con hielo (PBS que contenía cloruro de calcio 0.1 mM y cloruro de magnesio 1 mM, pH 7.3), y se incubaron con EZ link NHSsulfo-SS-biotina en PBS/CM (1 mg/mL) a 4 °C, durante 30 minutos. La reacción se inactivó lavando dos veces con glicina 100 mM fría en PBS/CM y se incubó adicionalmente con glicina 100 mM en PBS/CM a 4 °C, durante 20 minutos. En lo sucesivo, las células se agitaron constantemente a 4 °C, durante 1 hora y se lavaron rápidamente dos veces con PBS/CM antes de lisarlas con una solución reguladora RIPA (Roche) que contenía un cóctel de inhibidores de proteasa y un inhibidor de fosfatasa. El lisado se centrifugó a 16,000 g, a 4 °C, durante 30 minutos. Se usó una porción del sobrenadante para una inmunotransferencia de proteína celular total. La muestra restante se incubó con 100 |iL de perlas de estreptavidina (Thermo Scientific) a temperatura ambiente, durante 1 hora para usarlas en la obtención de proteína de membrana. Las perlas se lavaron tres veces con una solución reguladora RIPA, la proteína unida se eluyó con 50 |iL de solución reguladora Laemmli (Tris 62.5 M, pH 6.8; glicerol al 20 %, SDS al 2 %, b-mercaptoetanol al 5 % y azul de bromofenol al 0.01 %) a temperatura ambiente, durante 30 minutos. Se cargaron cantidades equivalentes de proteína de membrana celular total y proteína de membrana celular biotinilada en cada carril y se resolvieron mediante un gel Bis-Tris (Invitrogen) con una pendiente de 4-12 %. La proteína se trasladó a una membrana de PVDF de 0.2 |im (Invitrogen). La membrana se incubó con un anticuerpo primario específico de NIS humano monoclonal de rata (dilución 1:1000, Thermo Scientific, No. de catálogo: MS-1653-P1, clon: FP5A), y luego se incubó con un anticuerpo secundario conjugado con HRP a temperatura ambiente. Se usó ECL-Plus (Amersham Pharmacia) para detectar una actividad de peroxidasa, según el método del fabricante. De manera similar, incluso en el caso de otra proteína, se cargó una cantidad equivalente de proteína en cada carril y se resolvió mediante un gel Bis-Tris (Invitrogen) con una pendiente de 4-12 %. La proteína se trasladó a una membrana de PVDF de 0.2 |im (Invitrogen). La membrana se incubó con un anticuerpo primario (ERRy, pERK1/2, p-actina) a 4 °C, durante una noche y luego se incubó con un anticuerpo secundario conjugado con HRP apropiado a temperatura ambiente. Según el protocolo del fabricante, la actividad de la peroxidasa se detectó usando ECL-Plus. Se determinó una densidad de banda usando un software ImageJ.
1.9. Experimento con animales
Se usaron ratones desnudos (Balb/c nu/nu, hembra, 6 semanas de edad), y todos los animales se criaron normalmente en el laboratorio de animales del centro DMRC del Hospital de la Universidad Nacional de Kyungbuk en Chilgok. Se inyectaron por vía subcutánea 5X106 CAL-62/células de eflujo en la región femoral izquierda del ratón desnudo para formar un tumor. El tumor se extrajo, se dividió en pequeñas piezas (20 mg o más) y luego se inyectó por vía intradérmica en el ratón desnudo para formar un tumor.
Después de formar el tumor, el modelo de tumor de ratón CAL-62/eflujo se dividió en los siguientes grupos: Grupo 1: vehículo, Grupo 2: 100 mpk del compuesto 18a, Grupo 3: 100 mpk del compuesto 18a. A los ratones de cada grupo, el vehículo (100 % de PEG) y el compuesto 18a (100 mpk, 200 mpk) se administraron por vía oral diariamente durante 6 días. Para observar una diferencia en el crecimiento del tumor entre antes y después de la administración, se realizaron imágenes ópticas (imagen bioluminiscente). Mientras se administraba el fármaco, se observó un cambio de peso del ratón cada dos días.
Además, para confirmar un cambio en un aumento de absorción de 125I en el tumor CAL-62/eflujo, se realizó un estudio de distribución de órganos (estudio de biodistribución) como sigue. Después de administrar finalmente el fármaco, se administró al ratón 125I (5 uCi/ratón) mediante inyección intravenosa al día siguiente. Después de 4 horas de administración, se extrajeron todos los órganos, incluido el tumor original, y se pesó cada órgano. En lo sucesivo, cada órgano se transfirió a un tubo de ensayo de 5 mL y se midió la radiactividad en el órgano usando un contador gamma. El grado de absorción de 125I en el órgano se expresó mediante el porcentaje de dosis inyectada por gramo (% de ID/g).
1.10. Imagen de animales
Para obtener una imagen óptica, se inyectó por vía intraperitoneal al ratón D-luciferina (3 mg/ratón). Después de aproximadamente 10 minutos de inyección, el ratón se anestesió por inhalación (gas isoflurano al 1-2 %) y luego se colocó en una cama de imágenes IVIS Lumina III (PerkinElmer). El tiempo para la obtención de la imagen se fijó automáticamente, y luego se obtuvo una imagen óptica. Se usó un software de imágenes Living (versión 2.12, PerkinElmer) para cuantificar una señal de imagen óptica del tumor.
1.11. Análisis estadístico
Todos los datos se representaron como un promedio ±, y la significación estadística se determinó usando una prueba de Student de GraphPad Prism 5. Se consideró que un valor de P < 0.05 era estadísticamente significativo.
2. Resultados
2.1 Aumento de la absorción de yodo radiactivo en células ATC por el compuesto 18a
Después del tratamiento con el compuesto 18a, se confirmó un aumento significativo de la absorción de yodo radiactivo en las células CAL62 para cada concentración y cada tiempo (Figuras 1 y 2). Se observó un aumento máximo de absorción de yodo a una concentración de 12 uM del compuesto 18a. Para probar si el aumento de la absorción de yodo radiactivo está relacionado con la regulación de una función de NIS por el compuesto 18a, se incubó conjuntamente KClO4, que es un inhibidor específico de NIS, con células CAL62 tratadas con el compuesto 18a, y se observó un cambio en el nivel de la absorción de yodo radiactivo. KClO4 bloquea completamente la absorción de yodo radiactivo que aumentó en las células tratadas con el compuesto 18a (Figura 3), lo que implica que la absorción de yodo aumentada está directamente relacionada con la actividad funcional mejorada de NIS mediada por el compuesto 18a.
2.2 Regulación de la expresión de ARNm de NIS y ERRy endógenos por el compuesto 18a en células ATC
Para determinar el efecto del compuesto 18a sobre un nivel de ARNm de ERRy en células ATC, se realizó una PCR en tiempo real usando cebadores específicos de ERRy y NIS. Como resultado del tratamiento con el compuesto 18a, se confirmó que la expresión de ARNm de ERRy en células CAL62 disminuyó significativamente (Figura 4), y cuando se comparó con el grupo tratado con vehículo, la expresión disminuyó aproximadamente 16 veces. Sin embargo, se confirmó que la expresión de ARNm de NIS aumentó aproximadamente 2 veces en comparación con el grupo tratado con vehículo.
2.3 Regulación de la proteína ERRy endógena por el compuesto 18a en células ATC
Para determinar el efecto del compuesto 18a sobre un nivel de proteína ERRy en células ATC, se realizó un ensayo de inmunotransferencia usando un anticuerpo específico de ERRy. Como resultado del tratamiento con el compuesto 18a, se confirmó que la expresión de la proteína ERRy en células CAL62 disminuyó significativamente (Figura 6), y en comparación con el grupo tratado con vehículo, la expresión disminuyó aproximadamente 2.8 veces (Figura 7).
2.4 Aumento de la proteína NIS localizada en la membrana en células ATC a través de la activación de la señalización endógena de MPA quinasa por el compuesto 18a en células ATC
Se encontró un aumento significativo en el nivel de quinasa MPP fosforilada tal como p44 y p42 ERK en células ATC tratadas con el compuesto 18a (Figura 8). El aumento relativo de las formas fosforiladas oERK1 y ERK2f fue de 2.2 veces y 2.8 veces, respectivamente (Figura 9).
El aumento de la absorción de yodo radiactivo (Figuras 10 y 11) y el aumento relativo de la forma fosforilada de ERK1 y ERK2 por el compuesto 18a fueron completamente inhibidos por los inhibidores selectivos de MEK, PD98059 y U0126 (Figuras 12 y 13).
Para determinar el efecto del compuesto 18a sobre un nivel de proteína ERRy en células ATC, se realizó un ensayo de inmunotransferencia usando un anticuerpo específico de NIC. Como resultado del tratamiento con el compuesto 18a, se confirmó que la expresión de la proteína NIS total (forma total o parcialmente glicosilada) en células CAL62 aumentó significativamente (Figuras 14 y 15), y cuando se comparó con el grupo tratado con vehículo, la expresión se disminuyó aproximadamente 1.9 veces. Con el fin de determinar el efecto del compuesto 18a sobre el estado de la proteína de membrana NIS, se examinó un cambio en el nivel de proteína NIS total membranosa recolectada de células CAL 62 tratadas con compuesto 18a usando un kit biotinilado de membrana celular usando un examen de inmunotransferencia usando un anticuerpo específico de NIS. El compuesto 18a generó un fuerte aumento en la proteína NIS localizada en la membrana celular que tiene formas maduras e inmaduras en células ATC, en comparación con las células de control (Figura 14). El análisis cualitativo de la intensidad de la banda mostró aumentos en la proteína NIS totalmente glicosilada y parcialmente glicosilada de la membrana en células CAL62 en 8.1 veces y 6.4 veces, respectivamente (Figura 15).
2.5 Modificación de la citotoxicidad mediada por 1-131 por el compuesto 18a en células ATC
Un ensayo de formación de clones usando 1-131 mostró un efecto citotóxico mínimo en células CAL62 tratadas con uno cualquiera de los compuestos 18a y 1-131 solos (Figura 16). La capacidad de formación relativa de colonias del grupo 1­ 131 o GSK5182 fue 92.9 ± 5.8 % y 94.5 ± 10.8 %, respectivamente en células CAL62 (Figura 17). Sin embargo, como resultado de la combinación de 131I y GSK5182, la capacidad de formación de colonias disminuyó significativamente a aproximadamente 58.5 ± 7.4 % en CAL-62 (Figura 17).
2.6 Aumento de la absorción de yodo radiactivo mediante la administración del compuesto 18a en el modelo de tumor ATC
El modelo de tumor de ratón CAL62-effluc se dividió en los siguientes grupos (Figura 18, Grupo 1: vehículo, Grupo 2: 100 mpk del compuesto 18a, Grupo 3: 200 mpk del compuesto 18a). A los ratones de cada grupo, el vehículo (100 % PEG) y el compuesto 18a (100 mpk, 200 mpk) se les administraron por vía oral diariamente durante 6 días. Para observar una diferencia en el crecimiento del tumor entre antes y después de la administración, se realizaron imágenes ópticas (imagen bioluminiscente). Después de administrar finalmente el fármaco, al día siguiente se administró a los ratones un isótopo radiactivo (I-125), y después de 2 horas, los ratones fueron sacrificados, se extrajeron todos los órganos de los mismos y se midió el nivel de radiación con un contador gamma. Se confirmó que la absorción de yodo radiactivo en el tumor CAL62 aumentó de forma dependiente de la concentración mediante el tratamiento con el compuesto 18a (Figura 19). Cuando se comparó con el grupo del vehículo, la absorción radiactiva aumentó 4.4 veces y 16.2 veces en los grupos de compuesto 18a de 100 mpk y 200 mpk, respectivamente. Al observar la diferencia en el crecimiento tumoral usando imágenes ópticas, se mostró una eficacia inhibidora del crecimiento tumoral significativa en el grupo del compuesto 18a (Figura 20). Se mostró la eficacia inhibidora del crecimiento tumoral dependiente de la concentración del fármaco (Figura 21). No se mostró en todos los grupos un cambio brusco de peso en los ratones (Figura 22).
[Aplicabilidad industrial]
El derivado de arileteno de la presente invención es un compuesto novedoso y exhibe una actividad inhibidora muy alta de ERRy en comparación con un compuesto GSK5182 convencional y, al mismo tiempo, muestra un efecto de estabilidad del fármaco, actividad farmacológica y toxicidad mejoradas. Así, el derivado de arileteno puede ser útil como agente profiláctico y agente terapéutico eficaz para enfermedades mediadas por ERRy, en particular, enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes, hiperlipidemia, hígado graso o aterosclerosis, así como retinopatía, sin efectos secundarios.
Además, el derivado de arileteno de la presente invención puede inhibir específica y significativamente la actividad transcripcional de ERRy en comparación con GSK5182 y, como resultado, causar un aumento en la absorción de isótopos radiactivos desde un nivel celular hasta un nivel animal. De acuerdo con lo anterior, el derivado de arileteno de la presente invención puede aumentar significativamente el efecto del tratamiento de la terapia con yodo radiactivo para tratar el cáncer y, cuando se administra a las células cancerosas, puede producir eficazmente células cancerosas que tengan una función mejorada de simportador de yoduro de sodio (NIS), teniendo así una excelente efecto de ser aplicado más fácilmente a la investigación relacionada y la práctica clínica para tratar el cáncer de tiroides anaplásico.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de arileteno representado por la siguiente fórmula química 1, o un solvato, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000108_0001
en la que
L es arileno (C6-C20), heteroarileno (C3-C20) o heterociclo condensado (C3-C20);
R1 es heterocicloalquilo (C3-C20), heteroarilo (C3-C20), -O-(CH2 )m-R11, -(CH2 )m-R12, -NH-(CH2 )m-R13, -NHCO-(CH2 )n-R14, o -SiR16R17-(CH2 )m-R15;
R11 a R15 son independientemente uno de otro heterocicloalquilo (C3-C20);
R16 y R17 son, independientemente entre sí, alquilo (C1-C20);
m es un número entero de 1 a 3; y
n es un número entero de 0 o 1;
Ar es arilo (C6-C20) o heteroarilo (C3-C20), en el que el arilo o heteroarilo de Ar puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C20), haloalquilo (C1-C20), alcoxi (C1-C20), nitro, ciano, -NR21R22, alquilcarboniloxi (C1-C20), alquilcarbonilamino (C1-C20), guanidino, -SO2-R2 3 y -OSO2-R2 4 ; R21 y R22 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-C20) o cicloalquilsulfonilo (C3-C20);
R23 y R24 son, independientemente entre sí, alquilo (C1-C20), haloalquilo (C1-C20) o cicloalquilo (C3-C20);
R2 es hidroxi, halógeno, alquilcarboniloxi (C1-C20) o alquilsulfoniloxi (C1-C20);
el heterocicloalquilo o heteroarilo de R1 y el heterocicloalquilo de R11 a R15 pueden estar además sustituidos por uno o más seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C2-C20), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C20), hidroxi, hidroxialquilo (C1-C20) y dialquilamino (C1-C20) alquilo (C1-C20); y
el heterocicloalquilo y el heteroarilo contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y el heterocicloalquilo es un mono-, bi- o espirociclo saturado o insaturado que tiene un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno en un anillo como un sitio de unión.
2. El derivado de arileteno, o el solvato, estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1, en el que el derivado de arileteno está representado por las siguientes fórmulas químicas 2 a 4:
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
en las que ---------indica un enlace simple o un enlace doble; y R1, A ry R2 son como se definen en la reivindicación 1.
3. El derivado de arileteno, o el solvato, estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1, en el que
R1 es heterocicloalquilo (C3-C10), heteroarilo (C3-C10), -O-(CH2 )m-R11, -(CH2 )m-R12, -NH-(CH2 )m-R13, -NHCO-(CH2 )n-R14, o -SiR16R17-(CH2 )m-R15;
R11 a R15 son independientemente uno de otro heterocicloalquilo (C3-C10);
R16 y R17 son, independientemente entre sí, alquilo (C1-C10);
m es un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 0 o 1;
Ar es arilo (C6-C12) o heteroarilo (C3-C12), en el que el arilo o heteroarilo de Ar puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C10), haloalquilo (C1-C10), alcoxi (C1-C10), nitro, ciano, amino, alquilsulfonilamino (C1-C10), cicloalquilsulfonilamino (C3-C10), di(alquilsulfonilo (C1-C10))amino, alquilcarboniloxi (C1-C10), alquilcarbonilamino (C1-C10), guanidino, alquilsulfonilo (C1-C10), alquilsulfoniloxi (C1-C10), haloalquilsulfoniloxi (C1-C10) y cicloalquilsulfoniloxi (C3-C10);
R2 es hidroxi, fluoro, alquilcarboniloxi (C1-C10) o alquilsulfoniloxi (C1-C10); y
el heterocicloalquilo o heteroarilo de R1 y el heterocicloalquilo de R11 a R15 pueden estar además sustituidos por uno o más seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10) y dialquilamino(C1-C10)alquilo (C1-C10).
4. El derivado de arileteno, o el solvato, estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 3, en el que R1 es heterocicloalquilo (C3-C10) o -O-(CH2 )m-R11; R11 es heterocicloalquilo (C3-C10); m es un número entero de 1 a 3; y el heterocicloalquilo de R1 y R11 puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10) y dialquilamino(C1-C10)alquilo (C1-C10).
5. El derivado de arileteno, o el solvato, estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1, en el que el heterocicloalquilo de R1 y R11 a R15 se selecciona independientemente entre sí de las siguientes estructuras:
Figure imgf000111_0001
en las que R31 y R32 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10), o dialquilamino(C1-C10)alquilo (C1-C10); y L es O o S.
6. El derivado de arileteno, o el solvato, estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 2, en el que el derivado de arileteno está representado por la siguiente fórmula química 6:
Figure imgf000111_0002
en la que
R1 es heterocicloalquilo (C3-C10) o -O-(CH2 )m-R11;
R11 es heterocicloalquilo (C3-C10);
m es un número entero de 1 a 3;
el heterocicloalquilo de R1 y R11 puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10) y dialquilamino (C1-C20) alquilo (C1-C20);
Ar es arilo (C6-C12) o heteroarilo (C3-C12), en el que el arilo o heteroarilo de Ar puede estar además sustituido por uno o más seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C10), haloalquilo (C1-C10), alcoxi (C1-C10), nitro, ciano, amino, alquilsulfonilamino (C1-C10), cicloalquilsulfonilamino (C3-C10), di(alquilsulfonilo (C1-C10))amino, alquilcarboniloxi (C1-C10), alquilcarbonilamino (C1-C10), guanidino, alquilsulfonilo (C1-C10), alquilsulfoniloxi (C1-C10), haloalquilsulfoniloxi (C1-C10) y cicloalquilsulfoniloxi (C3-C10); y
R2 es hidroxi, fluoro, alquilcarboniloxi (C1-C10) o alquilsulfoniloxi (C1-C10).
7. El derivado de arileteno, o el solvato, estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 6, en el que R2 es hidroxi; y R1 es heterocicloalquilo seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000112_0001
en las que R31 y R32 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), amidino, alcoxicarbonilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10), o dialquilamino(C1-C10)alquilo (C1-C10); y L es O o S.
8. El derivado de arileteno, o el solvato, estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 6, en el que R2 es hidroxi; R1 es -O-(CH2 )m-R11; m es un número entero de 1 o 2; y R11 es heterocicloalquilo seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000112_0002
en las que R31 y R32 son, independientemente entre sí, halógeno, alquilo (C1-C10), alcoxicarbonilo (C1-C10) o hidroxialquilo (C1-C10); y L es O o S.
9. El derivado de arileteno, o el solvato, estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 2, en el que el derivado de arileteno se selecciona de las siguientes estructuras:
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
10. El derivado de arileteno, o el solvato, estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 6, en el que el derivado de arileteno se selecciona de las siguientes estructuras:
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000122_0001
ı22
Figure imgf000123_0001

Figure imgf000124_0001

Figure imgf000125_0001

Figure imgf000126_0001

Figure imgf000127_0001

Figure imgf000128_0001

ES16907430T 2016-06-27 2016-09-13 Nuevo derivado de arileteno y composición farmacéutica que lo contiene como ingrediente activo Active ES2925102T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160080124A KR101819639B1 (ko) 2016-06-27 2016-06-27 신규한 아릴에텐 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
PCT/KR2016/010364 WO2018004065A1 (ko) 2016-06-27 2016-09-13 신규한 아릴에텐 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2925102T3 true ES2925102T3 (es) 2022-10-13

Family

ID=60786977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16907430T Active ES2925102T3 (es) 2016-06-27 2016-09-13 Nuevo derivado de arileteno y composición farmacéutica que lo contiene como ingrediente activo

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10934303B2 (es)
EP (1) EP3480186B1 (es)
KR (1) KR101819639B1 (es)
CN (1) CN109415313B (es)
ES (1) ES2925102T3 (es)
WO (1) WO2018004065A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11413270B2 (en) * 2020-06-22 2022-08-16 Novmetapharma Co., Ltd. Method for the treatment of pancreatitis
US11850246B2 (en) 2020-08-04 2023-12-26 Novmetapharma Co., Ltd. Method for treatment of cytokine release syndrome
KR20230074982A (ko) 2021-11-22 2023-05-31 주식회사 노브메타파마 아릴에텐 화합물의 제조방법
KR20230146812A (ko) * 2022-04-13 2023-10-20 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 아릴에텐 유도체를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 치료용 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2126576B (en) * 1982-06-25 1985-06-19 Farmos Group Limited Alkane and alkene derivatives
FI77839C (fi) * 1982-05-27 1989-05-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat.
TW593256B (en) * 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
WO2007062151A2 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
KR101579008B1 (ko) * 2013-09-25 2015-12-22 경북대학교 산학협력단 ERR-γ 저해제를 포함하는, 망막병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
KR20180001240A (ko) 2018-01-04
US10934303B2 (en) 2021-03-02
WO2018004065A1 (ko) 2018-01-04
EP3480186A1 (en) 2019-05-08
KR101819639B1 (ko) 2018-01-17
EP3480186B1 (en) 2022-06-15
EP3480186A4 (en) 2020-03-11
CN109415313A (zh) 2019-03-01
CN109415313B (zh) 2022-08-26
US20190161490A1 (en) 2019-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2925102T3 (es) Nuevo derivado de arileteno y composición farmacéutica que lo contiene como ingrediente activo
ES2465971T3 (es) Inhibidores de quinasa y método para tratar cáncer con los mismos
RU2734261C2 (ru) Необязательно конденсированные гетероциклилзамещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний
AU2018250214B2 (en) Methods and compositions for treating aging-associated impairments using CCR3-inhibitors
CN109790166A (zh) 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
AU2013358591B2 (en) Pyrimido [4,5-b]quinoline-4,5 (3H,10H)-diones as nonsense mutation suppressors
BR112012004453A2 (pt) Composto inibidor de proteína quinase, sua composição farmacêutica e seu uso
JP2012525326A (ja) Ｔｒｐｍ８拮抗剤としてのスルファモイル安息香酸誘導体
TW200904814A (en) Quinoxaline derivatives as inhibitors of the tyrosine kinase activity of janus kinases
CN108329253A (zh) 前神经原性化合物
EA019534B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(3-ПИРИМИДИН-2-ИЛБЕНЗИЛ)-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-b]ПИРИДАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Met КИНАЗЫ
TW201114761A (en) Compounds that modulate intracellular calcium
ES2908638T3 (es) Amidas aromáticas de ácidos carboxílicos como antagonistas del receptor B1 de bradicinina
TW201022247A (en) 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1H-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP2011518213A (ja) １，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン誘導体、この調製、およびこの治療用途
ES2919557T3 (es) Nuevo derivado de aril etano y composición farmacéutica que lo contiene como ingrediente activo
TW200528449A (en) Organic compounds
TW200827349A (en) 5-(1H-1,2,3-triazole-4-yl)-1H-pyrazole derivatives
KR101835133B1 (ko) 신규한 아릴에텐 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
TW200902019A (en) Dicyclic heterocyclic compound
KR20180001405A (ko) 신규한 아릴에텐 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
JP7308911B2 (ja) ニューロンヒスタミン受容体－３アンタゴニストとしての化合物およびその使用
CA3026252A1 (en) Autotaxin inhibitors
TW201209050A (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
KR20240019078A (ko) 포도막 흑색종을 치료하기 위한 우레아 유도체