KR20230074982A - 아릴에텐 화합물의 제조방법 - Google Patents

아릴에텐 화합물의 제조방법 Download PDF

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KR20230074982A
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Abstract

본 발명은 고순도의 아릴에텐 화합물을 간단한 공정을 통해 고수율로 제조하는 방법을 제공한다.

Description

아릴에텐 화합물의 제조방법 {Process for Preparing Aryl Ethene Compound}
본 발명은 아릴에텐 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 아릴에텐 화합물을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
에스트로겐 관련 수용체(Eestrogen Related Receptor: ERR)는 결합하는 천연 리간드가 아직 확인되지 않은 고아 핵 수용체(Orphan Nuclear Receptor) 중의 하나로서, ERRα, ERRβ 및 ERRγ의 3가지 타입이 존재하며 각각 활성화되는 위치가 상이하다.
대한민국 공개특허 제10-2018-0001240호에는 하기 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 화합물이 ERRγ에 대한 매우 높은 억제 활성을 가지고 있어 ERRγ에 의해 매개되는 질환, 특히 비만, 당뇨, 고지혈증, 지방간, 또는 동맥경화와 같은 대사성 질환, 및 망막병증을 예방하거나 치료하는데 이용될 수 있으며, 내생의 ERRγ 단백질의 발현을 조절하여 MAP 키나아제(mitogen-activated protein kinase)를 조절하고, NIS(sodium iodide symporter)의 기능을 향상시켜 막-국재화된 NIS(membrane-localized NIS)를 증가시킴으로써 갑상선암의 치료시 방사성 요오드 섭취를 증진시킬 수 있는 것으로 보고되어 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
따라서, 상기 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 화합물을 대량으로 입수할 수 있는 방법이 필요하나, 종래의 아릴에텐 화합물의 제조방법에 따르면 목적하는 E 이성질체와 함께 Z 이성질체가 다량 생성되고 공정이 복잡하여 경제성이 떨어지므로, E 이성질체를 입체선택적으로 제조할 수 있고 단순한 공정을 통해 수율과 경제성을 증가시킬 수 있는 방법의 개발이 절실히 요구되어 왔다.
대한민국 공개특허 제10-2018-0001240호
본 발명의 한 목적은 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 화합물을 입체선택적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 고순도의 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 화합물을 간단한 공정을 통해 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 프리델-크래프츠 반응(Friedel-Crafts reaction)시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 결합 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 하기 화학식 6의 화합물을 탈메틸화 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
(iv) 하기 화학식 7의 화합물을 피바로일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
(v) 하기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 맥머리 반응(McMurry reaction)시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계; 및
(vi) 하기 화학식 10의 화합물을 환원 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 2]
Figure pat00002
[화학식 3]
Figure pat00003
[화학식 4]
Figure pat00004
[화학식 5]
Figure pat00005
[화학식 6]
Figure pat00006
[화학식 7]
Figure pat00007
[화학식 8]
Figure pat00008
[화학식 9]
Figure pat00009
[화학식 10]
Figure pat00010
[화학식 1]
Figure pat00011
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 1을 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 1에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00012
제1단계: 화학식 4의 화합물의 합성
화학식 4의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 프리델-크래프츠 반응(Friedel-Crafts reaction)시켜 제조할 수 있다.
상기 프리델-크래프츠 반응은 루이스산의 존재 하에 수행될 수 있다.
상기 루이스산으로는 염화알루미늄, 브롬화알루미늄 등이 사용될 수 있고, 특히 염화알루미늄(AlCl3)이 바람직하다.
이때 반응 온도는 상온이 바람직하며, 반응 용매로는 디클로로메탄, 디에틸에테르 등이 사용될 수 있다.
제2단계: 화학식 6의 화합물의 합성
화학식 6의 화합물은 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 염기 조건에서 결합 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 염기로는 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨 등을 사용할 수 있으며, 특히 탄산칼륨(K2CO3)이 바람직하다.
상기 염기는 화학식 4의 화합물 1당량에 대해 1.5 내지 2.5당량, 바람직하게는 약 2당량으로 사용될 수 있다.
반응 온도는 140 내지 180℃가 바람직하며, 150 내지 170℃가 보다 바람직하다.
반응 용매로는 N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드 등이 사용될 수 있고, 특히 N-메틸피롤리돈(NMP)이 바람직하다.
제3단계: 화학식 7의 화합물의 합성
화학식 7의 화합물은 화학식 6의 화합물을 탈메틸화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 탈메틸화 반응은 HBr, HCl, 삼브롬화붕소, 삼브롬화알루미늄 등을 사용하여 수행될 수 있고, 특히 HBr이 바람직하다.
이때, 반응 온도는 환류 조건이 바람직하며, 반응 용매로는 아세트산(AcOH) 등이 사용될 수 있다.
제4단계: 화학식 8의 화합물의 합성
화학식 8의 화합물은 화학식 7의 화합물을 피바로일 클로라이드(PivCl)와 염기 조건에서 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 염기로는 트리에틸아민, 4-다이메틸아미노피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘 등이 사용될 수 있고, 특히 트리에틸아민(TEA)이 적합하다.
이때, 반응 온도는 상온이 바람직하며, 반응 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름 등이 사용될 수 있다.
제5단계: 화학식 10의 화합물의 합성
화학식 10의 화합물은 화학식 8의 화합물을 화학식 9의 화합물과 맥머리 반응(McMurry reaction)시켜 제조할 수 있다.
상기 맥머리 반응은 TiCl4와 Zn의 존재 하에 수행될 수 있다.
이때, 반응 온도는 환류 조건이 바람직하며, 반응 용매로는 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로퓨란이 바람직하다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 벌키한 치환기를 도입하고 맥머리 반응을 수행함으로써 입체선택성을 증가시켜 Z 이성질체의 생성을 억제할 수 있다. 따라서, 후술하는 염산염 제조단계에서 E 이성질체만을 고순도로 제조할 수 있다.
제6단계: 화학식 1의 화합물의 합성
화학식 1의 화합물은 화학식 10의 화합물을 환원 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 환원 반응은 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 다이하이드라이드, 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H) 등을 사용하여 수행될 수 있다. 특히, 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드(LAH)를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
이때, 반응 온도는 약 0 ℃가 바람직하며, 반응 용매로는 테트라히드로푸란, 메틸렌클로라이드, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로푸란이 바람직하다.
본 발명의 일 실시형태는 상기 제조방법에 의해 수득한 화학식 1의 화합물을 염화수소와 반응시켜 화학식 1의 화합물의 2염산염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이때, 반응온도는 상온이 바람직하며, 반응용매로는 메탄올, 1,4-디옥산 (1,4-dioxane) 등이 사용될 수 있고, 특히 메탄올이 바람직하다.
이와 같이 제조된 화학식 1의 화합물의 2염산염은 순도가 99.3% 이상으로 Z 이성질체가 효과적으로 제거되었음을 알 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 고순도의 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 화합물을 간단한 공정을 통해 고수율로 대량 생산할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 화학식 4의 화합물의 합성
화학식 2의 화합물 (12.5 kg, 115 mol, 1.00 eq) 및 화학식 3의 화합물 (18.4 kg, 115 mol, 1.00 eq)을 디클로로메탄 (165 kg)에 용해시키고, AlCl3 (16.2 kg, 121 mol, 1.05 eq)을 -5 ~ 5 oC에서 가하였다. 반응 혼합물을 20 ~ 25 oC에서 10 시간 동안 교반한 다음, HCl 용액(aq, 1.60 mol·L-1, 100 L, 160 mol)에 가하고, 층분리 후 수층을 디클로로메탄 (50 L)로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 (50 L)로 세척한 다음, 식염수 (50 L)로 세척하였다. 그런 다음, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과한 다음 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 (50 L)로 처리하고 여과한 다음, 농축하여 화학식 4의 화합물 (22.9 kg, 99.5 mol, 86.0% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.80 (td, J = 2.6, 8.9 Hz, 4H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 3.90 (s, 3H)
실시예 2: 화학식 6의 화합물의 합성
화학식 4의 화합물 (6.15 kg, 26.7 mol, 1.00 eq)을 NMP (24.6 L, 4 vol)에 용해시키고, 화학식 5의 화합물 (5.91 kg, 29.4 mol, 1.10 eq, 2HCl) 및 K2CO3 (7.38 kg, 53.4 mol, 2.00 eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 160 oC에서 24 시간 동안 교반한 다음, 25 °C로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 NMP (5.00 L)로 세척하였다. 유기층을 H2O (100 L)로 0 °C에서 30 분 동안 처리하고, 반응 혼합물을 여과한 다음, 여과 케이크를 H2O (25 L)로 세척하였다. 여과 케이크를 50 °C에서 하루 동안 열풍 건조하여 화학식 6의 화합물 (8.00 kg, 26.7 mol, 88.4% 수율)을 노란색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.85 - 7.71 (m, 4H), 7.02 - 6.85 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.45 - 3.32 (m, 4H), 2.79 - 2.63 (m, 5H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 6H)
실시예 3: 화학식 7의 화합물의 합성
화학식 6의 화합물 (32.0 kg, 94.5 mol, 1.00 eq)을 AcOH (80.0 L)에 용해시키고, HBr (240 kg, 160 L, 48.0% purity)을 25 ~ 40 °C에서 30 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류 (110 °C) 가열하고, 물 (300 L)로 0 °C에서 ??칭하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 EtOH (150 L)로 25 °C에서 30 분 동안 처리하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 감압 하에 건조시켜 화학식 7의 화합물 (37.0 kg, 91.7 mol, 96.6% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.71 - 9.96 (m, 1H), 7.72 - 7.52 (m, 4H), 7.20 - 7.04 (m, 2H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 3.66 - 3.49 (m, 3H), 3.36 - 3.07 (m, 4H), 1.42 - 1.23 (m, 6H)
실시예 4: 화학식 8의 화합물의 합성
화학식 7의 화합물 (37.0 kg, 1.00 eq) 및 TEA (46.0 kg, 5.00 eq)을 디클로메탄 (185 L)에 용해시키고, PivCl (22.0 kg, 2.00 eq)을 0 °C에서 30 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반하고, 물 (100 L)로 15 °C에서 ??칭하였다. 그런 다음, CH2Cl2 (50 L * 2)로 추출하고, 유기층을 합하여 식염수 (50 L * 2)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고 여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 (150 L)로 25 °C에서 30 분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 감압 하에 건조시켜 화학식 8의 화합물 (30.0 kg, 80.4% 수율, 93.8% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.84 - 7.74 (m, 4H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 3.49 - 3.32 (m, 4H), 2.84 - 2.62 (m, 5H), 1.42 - 1.36 (m, 9H), 1.15 - 1.07 (m, 6H)
실시예 5: 화학식 10의 화합물의 합성
Zn (9.60 kg, 3.00 eq)을 THF (100 L)에 용해시키고, TiCl4 (1M, 73.4 L, 1.47 mol, 1.50 eq)를 0 oC에서 1 시간 동안 가한 다음, 반응 혼합물을 60 °C에서 2 시간 환류 교반하였다. 화학식 8의 화합물 (20.0 kg, 1.00 eq) 및 화학식 9의 화합물 (11.3 kg, 1.20 eq)을 THF (200 L)에 용해시킨 용액을 50 °C에서 1 시간 동안 가하고, 반응 혼합물을 50 °C에서 3 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 4 M HCl (120 L)에 가하였다. 유기층을 NH3·H2O (1 M) (100 L) 및 식염수 (100 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 1/0 to 200/1)로 정제하여 화학식 10의 화합물 (8.4 kg, 30 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.33 - 7.02 (m, 9H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 4H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 5H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
실시예 6: 화학식 1의 화합물의 합성
LAH (267 g, 7.03 mol, 2.0 eq)을 0 °C에서 THF (7.50 L)에 용해시킨 다음, 화학식 10의 화합물 (2.00 kg, 3.52 mol, 1.00 eq)을 THF (7.50 L)에 용해시킨 용액을 0 °C에서 0.5 시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0 °C에서 0.5 시간 동안 교반하고, 5.00 L의 물에 용해된 세네트염 (seignette salt, 1.00 kg) 용액을 0 °C에서 2 시간 동안 가하고, 25 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (15 L)를 가하고, CH2Cl2 30 L (10 L * 3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 H2O 10 L (5.0 L * 2) 및 식염수 5 L로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한 다음, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 화학식 1의 화합물 (3,000 g, 6.44 mol, 61.03% 수율, 98% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.17 - 6.99 (m, 7H), 6.79 - 6.70 (m, 4H), 6.64 - 6.57 (m, 2H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 4H), 2.73 - 2.62 (m, 5H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 6H), 0.97 - 0.91 (m, 1H)
실시예 7: 화학식 1의 화합물의 2염산염의 합성
화학식 1의 화합물 (3.00 kg, 6.57 mol, 1.00 eq)을 MeOH (30.0 L)에 용해시키고, HCl/MeOH (15 M, 1.75 L, 4.00 eq)을 0°C에서 10 분 동안 가하였다. 반응 혼합물을 25 °C에서 20 분 동안 교반하고 여과한 다음, 여과 케이크를 감암 하에 건조하여 화학식 1의 화합물의 2염산염 (3.29 kg, 6.17 mol, 93.9% 수율, 99.3% 순도, 2HCl)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.19 - 6.99 (m, 7H), 6.91 - 6.81 (m, 4H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 3.78 (br d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 3H), 3.45 - 3.32 (m, 5H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 6H)

Claims (7)

  1. (i) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 프리델-크래프츠 반응(Friedel-Crafts reaction)시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
    (ii) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 결합 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
    (iii) 하기 화학식 6의 화합물을 탈메틸화 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
    (iv) 하기 화학식 7의 화합물을 피바로일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
    (v) 하기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 맥머리 반응(McMurry reaction)시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (vi) 하기 화학식 10의 화합물을 환원 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00013

    [화학식 3]
    Figure pat00014

    [화학식 4]
    Figure pat00015

    [화학식 5]
    Figure pat00016

    [화학식 6]
    Figure pat00017

    [화학식 7]
    Figure pat00018

    [화학식 8]
    Figure pat00019

    [화학식 9]
    Figure pat00020

    [화학식 10]
    Figure pat00021

    [화학식 1]
    Figure pat00022
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 프리델-크래프츠 반응은 염화알루미늄의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 결합 반응은 N-메틸피롤리돈 중에서 탄산칼륨의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 탈메틸화 반응은 HBr 및 아세트산을 사용하여 수행되는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 단계 (v)에서 맥머리 반응은 TiCl4와 Zn의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단계 (vi)에서 환원 반응은 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드를 사용하여 수행되는 제조방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해 제조된 화학식 1의 화합물을 염화수소와 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 2염산염의 제조방법.
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