WO2023090974A1 - 아릴에텐 화합물의 제조방법 - Google Patents

아릴에텐 화합물의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2023090974A1
WO2023090974A1 PCT/KR2022/018469 KR2022018469W WO2023090974A1 WO 2023090974 A1 WO2023090974 A1 WO 2023090974A1 KR 2022018469 W KR2022018469 W KR 2022018469W WO 2023090974 A1 WO2023090974 A1 WO 2023090974A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
reaction
mol
preparing
Prior art date
Application number
PCT/KR2022/018469
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
정회윤
이헌종
Original Assignee
주식회사 노브메타파마
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 노브메타파마 filed Critical 주식회사 노브메타파마
Priority to CN202280076193.1A priority Critical patent/CN118251385A/zh
Publication of WO2023090974A1 publication Critical patent/WO2023090974A1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings

Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing an arylethene compound, and more particularly, to a method for preparing an arylethene compound in high yield and high purity.
  • Estrogen Related Receptor is one of the orphan nuclear receptors whose natural ligand that binds has not yet been identified. do.
  • Korean Patent Laid-open Publication No. 10-2018-0001240 discloses that the arylethene compound represented by Formula 1 below has a very high inhibitory activity against ERR ⁇ , thereby preventing diseases mediated by ERR ⁇ , particularly obesity, diabetes, hyperlipidemia, fatty liver, or arteriosclerosis. It can be used to prevent or treat metabolic diseases such as sclerosis and retinopathy, and regulates the expression of endogenous ERR ⁇ protein to regulate mitogen-activated protein kinase (MAP kinase) and the function of sodium iodide symporter (NIS). It has been reported that radioactive iodine uptake can be enhanced in the treatment of thyroid cancer by increasing membrane-localized NIS by improving the membrane-localized NIS.
  • MAP kinase mitogen-activated protein kinase
  • NIS sodium iodide symporter
  • One object of the present invention is to provide a method for stereoselectively preparing the arylethene compound represented by Formula 1.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing a high-purity arylethene compound represented by Formula 1 in high yield through a simple process.
  • One embodiment of the present invention relates to a method for producing a compound represented by Formula 1, the method for producing the present invention
  • reaction Scheme 1 The method described in Reaction Scheme 1 below is merely an example of a method typically used, and reaction reagents, reaction conditions, etc. may be changed as needed.
  • the compound of Formula 4 may be prepared by subjecting the compound of Formula 2 to a compound of Formula 3 and a Friedel-Crafts reaction.
  • the Friedel-Crafts reaction may be carried out in the presence of a Lewis acid.
  • Aluminum chloride, aluminum bromide, etc. may be used as the Lewis acid, and aluminum chloride (AlCl 3 ) is particularly preferred.
  • the reaction temperature is preferably room temperature, and dichloromethane, diethyl ether, etc. may be used as the reaction solvent.
  • the compound of Formula 6 can be prepared by combining the compound of Formula 4 with the compound of Formula 5 under basic conditions.
  • Potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, etc. may be used as the base, and potassium carbonate (K 2 CO 3 ) is particularly preferred.
  • the base may be used in an amount of 1.5 to 2.5 equivalents, preferably about 2 equivalents, based on 1 equivalent of the compound of Formula 4.
  • the reaction temperature is preferably 140 to 180°C, more preferably 150 to 170°C.
  • N-methylpyrrolidone dimethyl sulfoxide, etc.
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • the compound of Formula 7 can be prepared by demethylating the compound of Formula 6.
  • the demethylation reaction may be performed using HBr, HCl, boron tribromide, aluminum tribromide, or the like, and HBr is particularly preferred.
  • the reaction temperature is preferably under reflux conditions, and acetic acid (AcOH) may be used as the reaction solvent.
  • the compound of Formula 8 can be prepared by reacting the compound of Formula 7 with pivaroyl chloride (PivCl) under basic conditions.
  • Triethylamine 4-dimethylaminopyridine, imidazole, 2,6-lutidine, etc. may be used as the base, and triethylamine (TEA) is particularly suitable.
  • TAA triethylamine
  • the reaction temperature is preferably room temperature, and dichloromethane, chloroform, etc. may be used as the reaction solvent.
  • the compound of Formula 10 can be prepared by performing a McMurry reaction between a compound of Formula 8 and a compound of Formula 9.
  • the McMurray reaction may be performed in the presence of TiCl 4 and Zn.
  • the reaction temperature is preferably under reflux conditions, and tetrahydrofuran, dichloromethane, toluene, etc. may be used as the reaction solvent, and tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • the compound of Formula 1 can be prepared by subjecting the compound of Formula 10 to a reduction reaction.
  • the reduction reaction may be performed using lithium aluminum tetrahydride, sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum dihydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), or the like.
  • DIBAL-H diisobutylaluminum hydride
  • LAH lithium aluminum tetrahydride
  • the reaction temperature is preferably about 0 °C, and tetrahydrofuran, methylene chloride, toluene, etc. may be used as the reaction solvent, and tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • One embodiment of the present invention relates to a method for preparing dihydrochloride of the compound of formula 1 by reacting the compound of formula 1 obtained by the above preparation method with hydrogen chloride.
  • the reaction temperature is preferably room temperature, and methanol, 1,4-dioxane, etc. may be used as the reaction solvent, and methanol is particularly preferred.
  • the dihydrochloride salt of the compound of Formula 1 thus prepared has a purity of 99.3% or more, effectively removing the Z isomer.
  • the high-purity arylethene compound represented by Chemical Formula 1 can be mass-produced in high yield through a simple process.
  • a compound of Formula 2 (12.5 kg, 115 mol, 1.00 eq ) and a compound of Formula 3 (18.4 kg, 115 mol, 1.00 eq ) were dissolved in dichloromethane (165 kg) and AlCl 3 (16.2 kg, 121 mol, 1.05 eq ) was added at -5 ⁇ 5 ° C.
  • the reaction mixture was stirred at 20-25 o C for 10 hours, then added to HCl solution (aq, 1.60 mol L -1 , 100 L, 160 mol), and after layer separation, the aqueous layer was extracted with dichloromethane (50 L) did The combined organic layers were washed with NaHCO 3 (50 L), then brine (50 L). It was then dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was treated with petroleum ether (50 L), filtered and concentrated to give compound 4 (22.9 kg, 99.5 mol, 86.0% yield) as a red solid.
  • a compound of formula 6 (32.0 kg, 94.5 mol, 1.00 eq ) was dissolved in AcOH (80.0 L) and HBr (240 kg, 160 L, 48.0% purity) was added dropwise at 25-40 °C for 30 minutes.
  • the reaction mixture was heated at reflux (110 °C) for 24 hours and quenched with water (300 L) at 0 °C.
  • the reaction mixture was filtered and the filter cake was treated with EtOH (150 L) at 25 °C for 30 min.
  • the reaction mixture was then filtered and the filter cake was dried under reduced pressure to give compound of formula 7 (37.0 kg, 91.7 mol, 96.6% yield) as a red solid.
  • a compound of Formula 7 (37.0 kg, 1.00 eq ) and TEA (46.0 kg, 5.00 eq ) were dissolved in dichloromethane (185 L), and PivCl (22.0 kg, 2.00 eq) was added dropwise at 0 ° C for 30 minutes. .
  • the reaction mixture was stirred at 25 °C for 12 h and quenched with water (100 L) at 15 °C. Then it was extracted with CH 2 Cl 2 (50 L * 2), the combined organic layers were washed with brine (50 L * 2), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was treated with petroleum ether (150 L) at 25 °C for 30 min.
  • the reaction mixture was filtered and the filter cake was dried under reduced pressure to give the compound of formula 8 (30.0 kg, 80.4% yield, 93.8% purity) as a white solid.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 고순도의 아릴에텐 화합물을 간단한 공정을 통해 고수율로 제조하는 방법을 제공한다.

Description

아릴에텐 화합물의 제조방법
본 발명은 아릴에텐 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 아릴에텐 화합물을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
에스트로겐 관련 수용체(Eestrogen Related Receptor: ERR)는 결합하는 천연 리간드가 아직 확인되지 않은 고아 핵 수용체(Orphan Nuclear Receptor) 중의 하나로서, ERRα, ERRβ 및 ERRγ의 3가지 타입이 존재하며 각각 활성화되는 위치가 상이하다.
대한민국 공개특허 제10-2018-0001240호에는 하기 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 화합물이 ERRγ에 대한 매우 높은 억제 활성을 가지고 있어 ERRγ에 의해 매개되는 질환, 특히 비만, 당뇨, 고지혈증, 지방간, 또는 동맥경화와 같은 대사성 질환, 및 망막병증을 예방하거나 치료하는데 이용될 수 있으며, 내생의 ERRγ 단백질의 발현을 조절하여 MAP 키나아제(mitogen-activated protein kinase)를 조절하고, NIS(sodium iodide symporter)의 기능을 향상시켜 막-국재화된 NIS(membrane-localized NIS)를 증가시킴으로써 갑상선암의 치료시 방사성 요오드 섭취를 증진시킬 수 있는 것으로 보고되어 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022018469-appb-img-000001
따라서, 상기 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 화합물을 대량으로 입수할 수 있는 방법이 필요하나, 종래의 아릴에텐 화합물의 제조방법에 따르면 목적하는 E 이성질체와 함께 Z 이성질체가 다량 생성되고 공정이 복잡하여 경제성이 떨어지므로, E 이성질체를 입체선택적으로 제조할 수 있고 단순한 공정을 통해 수율과 경제성을 증가시킬 수 있는 방법의 개발이 절실히 요구되어 왔다.
본 발명의 한 목적은 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 화합물을 입체선택적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 고순도의 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 화합물을 간단한 공정을 통해 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 프리델-크래프츠 반응(Friedel-Crafts reaction)시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 결합 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 하기 화학식 6의 화합물을 탈메틸화 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
(iv) 하기 화학식 7의 화합물을 피바로일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
(v) 하기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 맥머리 반응(McMurry reaction)시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계; 및
(vi) 하기 화학식 10의 화합물을 환원 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2022018469-appb-img-000002
[화학식 3]
Figure PCTKR2022018469-appb-img-000003
[화학식 4]
Figure PCTKR2022018469-appb-img-000004
[화학식 5]
Figure PCTKR2022018469-appb-img-000005
[화학식 6]
Figure PCTKR2022018469-appb-img-000006
[화학식 7]
Figure PCTKR2022018469-appb-img-000007
[화학식 8]
Figure PCTKR2022018469-appb-img-000008
[화학식 9]
Figure PCTKR2022018469-appb-img-000009
[화학식 10]
Figure PCTKR2022018469-appb-img-000010
[화학식 1]
Figure PCTKR2022018469-appb-img-000011
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 1을 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 1에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2022018469-appb-img-000012
제1단계: 화학식 4의 화합물의 합성
화학식 4의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 프리델-크래프츠 반응(Friedel-Crafts reaction)시켜 제조할 수 있다.
상기 프리델-크래프츠 반응은 루이스산의 존재 하에 수행될 수 있다.
상기 루이스산으로는 염화알루미늄, 브롬화알루미늄 등이 사용될 수 있고, 특히 염화알루미늄(AlCl3)이 바람직하다.
이때 반응 온도는 상온이 바람직하며, 반응 용매로는 디클로로메탄, 디에틸에테르 등이 사용될 수 있다.
제2단계: 화학식 6의 화합물의 합성
화학식 6의 화합물은 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 염기 조건에서 결합 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 염기로는 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨 등을 사용할 수 있으며, 특히 탄산칼륨(K2CO3)이 바람직하다.
상기 염기는 화학식 4의 화합물 1당량에 대해 1.5 내지 2.5당량, 바람직하게는 약 2당량으로 사용될 수 있다.
반응 온도는 140 내지 180℃가 바람직하며, 150 내지 170℃가 보다 바람직하다.
반응 용매로는 N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드 등이 사용될 수 있고, 특히 N-메틸피롤리돈(NMP)이 바람직하다.
제3단계: 화학식 7의 화합물의 합성
화학식 7의 화합물은 화학식 6의 화합물을 탈메틸화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 탈메틸화 반응은 HBr, HCl, 삼브롬화붕소, 삼브롬화알루미늄 등을 사용하여 수행될 수 있고, 특히 HBr이 바람직하다.
이때, 반응 온도는 환류 조건이 바람직하며, 반응 용매로는 아세트산(AcOH) 등이 사용될 수 있다.
제4단계: 화학식 8의 화합물의 합성
화학식 8의 화합물은 화학식 7의 화합물을 피바로일 클로라이드(PivCl)와 염기 조건에서 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 염기로는 트리에틸아민, 4-다이메틸아미노피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘 등이 사용될 수 있고, 특히 트리에틸아민(TEA)이 적합하다.
이때, 반응 온도는 상온이 바람직하며, 반응 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름 등이 사용될 수 있다.
제5단계: 화학식 10의 화합물의 합성
화학식 10의 화합물은 화학식 8의 화합물을 화학식 9의 화합물과 맥머리 반응(McMurry reaction)시켜 제조할 수 있다.
상기 맥머리 반응은 TiCl4와 Zn의 존재 하에 수행될 수 있다.
이때, 반응 온도는 환류 조건이 바람직하며, 반응 용매로는 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로퓨란이 바람직하다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 벌키한 치환기를 도입하고 맥머리 반응을 수행함으로써 입체선택성을 증가시켜 Z 이성질체의 생성을 억제할 수 있다. 따라서, 후술하는 염산염 제조단계에서 E 이성질체만을 고순도로 제조할 수 있다.
제6단계: 화학식 1의 화합물의 합성
화학식 1의 화합물은 화학식 10의 화합물을 환원 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 환원 반응은 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 다이하이드라이드, 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H) 등을 사용하여 수행될 수 있다. 특히, 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드(LAH)를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
이때, 반응 온도는 약 0 ℃가 바람직하며, 반응 용매로는 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로퓨란이 바람직하다.
본 발명의 일 실시형태는 상기 제조방법에 의해 수득한 화학식 1의 화합물을 염화수소와 반응시켜 화학식 1의 화합물의 2염산염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이때, 반응온도는 상온이 바람직하며, 반응용매로는 메탄올, 1,4-디옥산 (1,4-dioxane) 등이 사용될 수 있고, 특히 메탄올이 바람직하다.
이와 같이 제조된 화학식 1의 화합물의 2염산염은 순도가 99.3% 이상으로 Z 이성질체가 효과적으로 제거되었음을 알 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 고순도의 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 화합물을 간단한 공정을 통해 고수율로 대량 생산할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 화학식 4의 화합물의 합성
화학식 2의 화합물 (12.5 kg, 115 mol, 1.00 eq) 및 화학식 3의 화합물 (18.4 kg, 115 mol, 1.00 eq)을 디클로로메탄 (165 kg)에 용해시키고, AlCl3 (16.2 kg, 121 mol, 1.05 eq)을 -5 ~ 5 oC에서 가하였다. 반응 혼합물을 20 ~ 25 oC에서 10 시간 동안 교반한 다음, HCl 용액(aq, 1.60 mol·L-1, 100 L, 160 mol)에 가하고, 층분리 후 수층을 디클로로메탄 (50 L)로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 (50 L)로 세척한 다음, 식염수 (50 L)로 세척하였다. 그런 다음, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과한 다음 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 (50 L)로 처리하고 여과한 다음, 농축하여 화학식 4의 화합물 (22.9 kg, 99.5 mol, 86.0% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.80 (td, J = 2.6, 8.9 Hz, 4H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 3.90 (s, 3H)
실시예 2: 화학식 6의 화합물의 합성
화학식 4의 화합물 (6.15 kg, 26.7 mol, 1.00 eq)을 NMP (24.6 L, 4 vol)에 용해시키고, 화학식 5의 화합물 (5.91 kg, 29.4 mol, 1.10 eq, 2HCl) 및 K2CO3 (7.38 kg, 53.4 mol, 2.00 eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 160 oC에서 24 시간 동안 교반한 다음, 25 °C로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 NMP (5.00 L)로 세척하였다. 유기층을 H2O (100 L)로 0 °C에서 30 분 동안 처리하고, 반응 혼합물을 여과한 다음, 여과 케이크를 H2O (25 L)로 세척하였다. 여과 케이크를 50 °C에서 하루 동안 열풍 건조하여 화학식 6의 화합물 (8.00 kg, 26.7 mol, 88.4% 수율)을 노란색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.85 - 7.71 (m, 4H), 7.02 - 6.85 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.45 - 3.32 (m, 4H), 2.79 - 2.63 (m, 5H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 6H)
실시예 3: 화학식 7의 화합물의 합성
화학식 6의 화합물 (32.0 kg, 94.5 mol, 1.00 eq)을 AcOH (80.0 L)에 용해시키고, HBr (240 kg, 160 L, 48.0% purity)을 25 ~ 40 °C에서 30 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류 (110 °C) 가열하고, 물 (300 L)로 0 °C에서 퀜칭하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 EtOH (150 L)로 25 °C에서 30 분 동안 처리하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 감압 하에 건조시켜 화학식 7의 화합물 (37.0 kg, 91.7 mol, 96.6% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.71 - 9.96 (m, 1H), 7.72 - 7.52 (m, 4H), 7.20 - 7.04 (m, 2H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 3.66 - 3.49 (m, 3H), 3.36 - 3.07 (m, 4H), 1.42 - 1.23 (m, 6H)
실시예 4: 화학식 8의 화합물의 합성
화학식 7의 화합물 (37.0 kg, 1.00 eq) 및 TEA (46.0 kg, 5.00 eq)을 디클로메탄 (185 L)에 용해시키고, PivCl (22.0 kg, 2.00 eq)을 0 °C에서 30 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반하고, 물 (100 L)로 15 °C에서 퀜칭하였다. 그런 다음, CH2Cl2 (50 L * 2)로 추출하고, 유기층을 합하여 식염수 (50 L * 2)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고 여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 (150 L)로 25 °C에서 30 분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 감압 하에 건조시켜 화학식 8의 화합물 (30.0 kg, 80.4% 수율, 93.8% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.84 - 7.74 (m, 4H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 3.49 - 3.32 (m, 4H), 2.84 - 2.62 (m, 5H), 1.42 - 1.36 (m, 9H), 1.15 - 1.07 (m, 6H)
실시예 5: 화학식 10의 화합물의 합성
Zn (9.60 kg, 3.00 eq)을 THF (100 L)에 용해시키고, TiCl4 (1M, 73.4 L, 1.47 mol, 1.50 eq)를 0 oC에서 1 시간 동안 가한 다음, 반응 혼합물을 60 °C에서 2 시간 환류 교반하였다. 화학식 8의 화합물 (20.0 kg, 1.00 eq) 및 화학식 9의 화합물 (11.3 kg, 1.20 eq)을 THF (200 L)에 용해시킨 용액을 50 °C에서 1 시간 동안 가하고, 반응 혼합물을 50 °C에서 3 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 4 M HCl (120 L)에 가하였다. 유기층을 NH3·H2O (1 M) (100 L) 및 식염수 (100 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 1/0 to 200/1)로 정제하여 화학식 10의 화합물 (8.4 kg, 30 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.33 - 7.02 (m, 9H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 4H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 5H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
실시예 6: 화학식 1의 화합물의 합성
LAH (267 g, 7.03 mol, 2.0 eq)을 0 °C에서 THF (7.50 L)에 용해시킨 다음, 화학식 10의 화합물 (2.00 kg, 3.52 mol, 1.00 eq)을 THF (7.50 L)에 용해시킨 용액을 0 °C에서 0.5 시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0 °C에서 0.5 시간 동안 교반하고, 5.00 L의 물에 용해된 세네트염 (seignette salt, 1.00 kg) 용액을 0 °C에서 2 시간 동안 가하고, 25 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (15 L)를 가하고, CH2Cl2 30 L (10 L * 3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 H2O 10 L (5.0 L * 2) 및 식염수 5 L로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한 다음, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 화학식 1의 화합물 (3,000 g, 6.44 mol, 61.03% 수율, 98% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.17 - 6.99 (m, 7H), 6.79 - 6.70 (m, 4H), 6.64 - 6.57 (m, 2H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 4H), 2.73 - 2.62 (m, 5H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 6H), 0.97 - 0.91 (m, 1H)
실시예 7: 화학식 1의 화합물의 2염산염의 합성
화학식 1의 화합물 (3.00 kg, 6.57 mol, 1.00 eq)을 MeOH (30.0 L)에 용해시키고, HCl/MeOH (15 M, 1.75 L, 4.00 eq)을 0°C에서 10 분 동안 가하였다. 반응 혼합물을 25 °C에서 20 분 동안 교반하고 여과한 다음, 여과 케이크를 감암 하에 건조하여 화학식 1의 화합물의 2염산염 (3.29 kg, 6.17 mol, 93.9% 수율, 99.3% 순도, 2HCl)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.19 - 6.99 (m, 7H), 6.91 - 6.81 (m, 4H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 3.78 (br d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 3H), 3.45 - 3.32 (m, 5H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 6H)

Claims (7)

  1. (i) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 프리델-크래프츠 반응(Friedel-Crafts reaction)시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
    (ii) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 결합 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
    (iii) 하기 화학식 6의 화합물을 탈메틸화 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
    (iv) 하기 화학식 7의 화합물을 피바로일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
    (v) 하기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 맥머리 반응(McMurry reaction)시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (vi) 하기 화학식 10의 화합물을 환원 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022018469-appb-img-000013
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2022018469-appb-img-000014
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2022018469-appb-img-000015
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2022018469-appb-img-000016
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2022018469-appb-img-000017
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2022018469-appb-img-000018
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2022018469-appb-img-000019
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2022018469-appb-img-000020
    [화학식 10]
    Figure PCTKR2022018469-appb-img-000021
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022018469-appb-img-000022
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 프리델-크래프츠 반응은 염화알루미늄의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 결합 반응은 N-메틸피롤리돈 중에서 탄산칼륨의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 탈메틸화 반응은 HBr 및 아세트산을 사용하여 수행되는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 단계 (v)에서 맥머리 반응은 TiCl4와 Zn의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단계 (vi)에서 환원 반응은 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드를 사용하여 수행되는 제조방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해 제조된 화학식 1의 화합물을 염화수소와 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 2염산염의 제조방법.
PCT/KR2022/018469 2021-11-22 2022-11-22 아릴에텐 화합물의 제조방법 WO2023090974A1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202280076193.1A CN118251385A (zh) 2021-11-22 2022-11-22 制备芳基乙烯化合物的方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2021-0161115 2021-11-22
KR1020210161115A KR102694118B1 (ko) 2021-11-22 2021-11-22 아릴에텐 화합물의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023090974A1 true WO2023090974A1 (ko) 2023-05-25

Family

ID=86397535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2022/018469 WO2023090974A1 (ko) 2021-11-22 2022-11-22 아릴에텐 화합물의 제조방법

Country Status (3)

Country Link
KR (1) KR102694118B1 (ko)
CN (1) CN118251385A (ko)
WO (1) WO2023090974A1 (ko)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040081177A (ko) * 2002-02-05 2004-09-20 노보 노르디스크 에이/에스 신규 아릴- 및 헤테로아릴피페라진
KR20180001404A (ko) * 2016-09-12 2018-01-04 주식회사 케미메디 신규한 아릴에텐 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
KR20180001240A (ko) 2016-06-27 2018-01-04 주식회사 케미메디 신규한 아릴에텐 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
KR20210065064A (ko) * 2019-11-26 2021-06-03 주식회사 노브메타헬스 ERRγ 억제제를 유효성분으로 포함하는 항암 효과 증진용 약학적 조성물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040081177A (ko) * 2002-02-05 2004-09-20 노보 노르디스크 에이/에스 신규 아릴- 및 헤테로아릴피페라진
KR20180001240A (ko) 2016-06-27 2018-01-04 주식회사 케미메디 신규한 아릴에텐 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
KR20180001404A (ko) * 2016-09-12 2018-01-04 주식회사 케미메디 신규한 아릴에텐 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
KR20210065064A (ko) * 2019-11-26 2021-06-03 주식회사 노브메타헬스 ERRγ 억제제를 유효성분으로 포함하는 항암 효과 증진용 약학적 조성물

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KIM JINA, SONG JAEYOUNG, JI HYUN DONG, YOO EUN KYUNG, LEE JAE-EON, LEE SANG BONG, OH JI MIN, LEE SEUNGMI, HWANG JI SUN, YOON HEESE: "Discovery of Potent, Selective, and Orally Bioavailable Estrogen-Related Receptor-γ Inverse Agonists To Restore the Sodium Iodide Symporter Function in Anaplastic Thyroid Cancer", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 62, no. 4, 28 February 2019 (2019-02-28), US , pages 1837 - 1858, XP093008952, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01296 *
ZHAO ZHE, TIAN XINZHE, TANG PEICHEN, REN YUN‐LAI, ZHAO SHUANG, ZHENG XIANFU, CHENG XINQIANG: "Autocatalytic Friedel‐Crafts Acylation of Arenes without Additional Catalyst and Additive", CHEMISTRYSELECT, WILEY - V C H VERLAG GMBH & CO. KGAA, DE, vol. 6, no. 8, 24 February 2021 (2021-02-24), DE , pages 1772 - 1776, XP093068321, ISSN: 2365-6549, DOI: 10.1002/slct.202100299 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR102694118B1 (ko) 2024-08-12
CN118251385A (zh) 2024-06-25
KR20230074982A (ko) 2023-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018308164B2 (en) Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same
WO2017023123A1 (ko) 크로마논 유도체의 신규한 제조방법
WO2016105172A2 (en) A method for preparing gadobutrol
EP3724162A1 (en) Intermediates for optically active piperidine derivatives and preparation methods thereof
WO2019022485A1 (en) IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES
WO2022244969A1 (ko) 메틸렌 락톤계 화합물의 제조방법
WO2010036048A2 (ko) 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법
WO2023090974A1 (ko) 아릴에텐 화합물의 제조방법
WO2012050263A1 (en) Novel method of preparing endoxifen
WO2022080812A1 (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조 방법
AU2018308039B2 (en) Novel intermediates useful for the synthesis of aminopyrimidine derivatives, process for preparing the same, and process for preparing aminopyrimidine derivatives using the same
WO2016076573A2 (ko) 블로난세린의 제조방법 및 그를 위한 중간체
WO2021107514A2 (ko) 리피테그라스트의 제조방법
WO2013141437A1 (ko) 고순도 에스 메토프롤롤의 제조방법
WO2021210920A1 (ko) 라멜테온의 제조 방법 및 이러한 제조 방법에 이용되는 중간체 화합물
WO2018084625A1 (en) Method for preparation of (s)-n1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrochloride
WO2017074147A1 (en) Novel process for preparing thienopyrimidine compound and intermediates used therein
WO2023013973A1 (ko) 신규한 루카파립의 제조방법
WO2023013974A1 (ko) Parp 저해제인 루카파립과 그 중간체의 신규한 제조방법
WO2020085616A1 (ko) 아픽사반의 제조방법
WO2023167475A1 (ko) 루카파립의 개선된 제조방법
WO2013154335A1 (ko) 푸로푸란 리그난 화합물 제조 방법
WO2021112574A1 (en) A process for preparing isoindolinone derivative, novel intermediates used for the process, and a process for preparing the intermediates
WO2020204647A1 (en) Processes for preparing (3r,4r)-1-benzyl-n,4-dimethylpiperidin-3-amine or a salt thereof and processes for preparing tofacitinib using the same
AU2019268945B2 (en) Novel processes for preparing a diaminopyrimidine derivative or acid addition salt thereof

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22896171

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202280076193.1

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2022896171

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022896171

Country of ref document: EP

Effective date: 20240624