CN118047687A - 一种用于对20（s）喜树碱结构进行修饰的化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于对20(S)喜树碱结构进行修饰的化合物，还提供了其制备方法：S1，以4,5‑二氟‑2‑硝基苯甲酸作为起始原料，先用苄氧基取代苯环5号位的氟原子，得到化合物2；S2，将化合物2中的苯环2号位的硝基还原成氨基，得到化合物3；S3，将化合物3中的苯环2号位的氨基转变为氨基的衍生物，得到化合物4；S4，将化合物3中苯环上的羧基变成Weinreb酰胺，得到化合物5；S5，用格氏试剂和第四步中的Weinreb酰胺反应，生成相应的酮，即得到化合物6；S6，用钯碳加氢脱去氨基上的Cbz保护基团和苯环5号位上的苄基，得到相应的目标产物，即化合物7。本发明制备的化合物能够对20(S)喜树碱结构进行修饰，且其制备方法简单易得，制备纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其涉及一种用于对20(S)喜树碱结构进行修饰的化合物及其合成方法。
背景技术
20(S)喜树碱是从我国特有的珙桐科植物喜树中分离而得的一种生物碱，化学名称为(S)-4-乙基-4-羟基-1H-吡喃[3，，4,，6,7]氮茚[1,2]喹啉-3,14-(4H，12H)-二酮，分子骨架由A、B、C、D、E五个环组成，其中AB是喹啉环，C环为吡咯环，D环为吡啶酮环，E环为六元内酯环。20(S)喜树碱由于在动物实验中显示出极高的的抗肿瘤活性，在上个世纪六十年代就被用于胃癌、膀胱癌、白血病等恶性肿瘤的临床治疗中，但是其天然产物在临床中产生很多副作用，因此需要对其对其结构进行修饰以减少副作用，所以亟需一种能够对其进行修饰的化合物。
发明内容
针对现有技术中所存在的不足，本发明提供了一种用于对20(S)喜树碱结构进行修饰的化合物及其合成方法，该化合物能够对20(S)喜树碱结构进行修饰，且其制备方法简单易得，制备纯度高。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种用于对20(S)喜树碱结构进行修饰的化合物，其结构式中的R可以为甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，环丙烷甲基基，环丁烷甲基基，环戊烷甲基基，环己烷甲基基中的任意一种。
本发明还提供了一种用于对20(S)喜树碱结构进行修饰的化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1，以4,5-二氟-2-硝基苯甲酸作为起始原料即化合物1，先用苄氧基取代苯环5号位的氟原子，得到化合物2；
S2，将化合物2中的苯环2号位的硝基还原成氨基，得到化合物3；
S3，将化合物3中的苯环2号位的氨基转变为氨基的衍生物用以对其进行保护，得到化合物4；
S4，将化合物3中苯环上的羧基变成Weinreb酰胺，得到化合物5；
S5，用格氏试剂和第四步中的Weinreb酰胺反应，生成相应的酮，即得到化合物6；
S6，用钯碳加氢脱去氨基上的Cbz保护基团和苯环5号位上的苄基，得到相应的目标产物，即化合物7。
进一步地，在步骤S2中，苯环2号位的氨基用氯甲酸苄酯进行保护。
进一步地，在步骤S1中：在氮气保护下，将氢化钠加入到四口烧瓶中，并加入超干四氢呋喃，用冰水浴将体系降温到0℃，缓慢滴加溶于超干四氢呋喃中的苯甲醇，控制反应体系温度在0℃到5℃之间，60min滴加完毕，继续在0℃到5℃之间反应30分钟后，缓慢滴加溶于超干四氢呋喃中的化合物1，控制反应体系温度在0℃到5℃之间，60min滴加完毕，体系自然升温到室温反应2小时；TLC检测，反应完毕，缓慢滴加水淬灭反应，并用柠檬酸调节体系pH于2-3，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄色油状液体即化合物2。
进一步地，在步骤S2中：室温下，依次将化合物2，氯化铵，乙醇，水加入到四口烧瓶中，剧烈搅拌下，加入铁粉，体系在氮气保护下，升温至80℃，反应16小时，TLC检测，反应完毕，将体系降温至50℃后，用布氏漏斗过滤，滤饼用乙酸乙酯洗；将滤液减压浓缩后，加入水，用乙酸乙酯萃取，保留上层有机相，并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩成灰黑色固体化合物3，直接用于下一步反应。
进一步地，在步骤S3中：室温下将四氢呋喃和水加入到四口反应瓶中，将化合物3和碳酸钾依次加入到上述混合溶液中，体系降温到0℃，缓慢滴加溶于四氢呋喃中的氯甲酸苄脂，控制温度在0℃到10℃之间，60min后滴加完毕，体系自然升温到室温反应2小时；TLC检测，反应完毕，减压浓缩除去四氢呋喃，用乙酸调节PH于5-6，析出固体，过滤，收集滤饼，干燥得灰色固体即化合物4。
进一步地，在步骤S4中：将化合物4，二甲羟胺盐酸盐和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯依次加入到二氯甲烷中，室温反应2小时；TLC检测反应完毕，减压浓缩得残余物，残余物经色谱柱得黄色油状液体即化合物5。
进一步地，在步骤S5中：氮气保护下，将化合物5加入到超干四氢呋喃中，体系降温到0℃，缓慢滴加格氏试剂，体系控制温度在0℃到10℃，30min滴加完毕，体系自然升温至室温反应24小时；TLC检测，反应完毕，缓慢滴加饱和氯化铵水溶液，滴毕，室温搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水和饱和食盐水分别洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物，残余物经色谱柱得黄色油状液体即化合物6。
进一步地，在步骤S6中：将化合物6和Pd/C依次加入到四氢呋喃中，氢气置换三次，室温反应2小时；过滤，收集滤液，减压浓缩得残余物，残余物经色谱柱得黄色固体即化合物7。
本发明具有以下有益效果：本发明制备的化合物能够对20(S)喜树碱结构进行修饰，且其制备方法简单易得，制备纯度高。
附图说明
图1为本发明实施例1的制备流程图；
图2为本发明实施例2的制备流程图；
图3为本发明中化合物7，即最终产物的结构式。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明中的技术方案进一步说明。
实施例1：
一种用于对20(S)喜树碱结构进行修饰的化合物，其化学结构式如图3，其中，R为甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，环丙烷甲基基，环丁烷甲基基，环戊烷甲基基，环己烷甲基基中的任意一种，
在本实施例中，R为环己烷甲基基。如图1所示，本实施例1的制备方法为：
步骤S1：以4,5-二氟-2-硝基苯甲酸作为起始原料即化合物1，先用苄氧基取代苯环5号位的氟原子，得到化合物2。具体为：
氮气保护下，将氢化钠(350.0g，14.8mol)加入到四口烧瓶中，加入1000ml超干四氢呋喃，用冰水浴将体系降温到0℃，缓慢滴加溶于超干四氢呋喃(500mL)中的苯甲醇(1170.0g，10.8mol)，控制反应体系温度在0℃到5℃之间，60min滴加完毕，继续在0℃到5℃之间反应30分钟后，缓慢滴加溶于超干四氢呋喃(500mL)中的化合物1(1000.0g，4.9mol)，控制反应体系温度在0℃到5℃之间，60min滴加完毕，体系自然升温到室温反应2小时。TLC检测，反应完毕，缓慢滴加水(200mL)淬灭反应，并用柠檬酸调节体系pH于2左右，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物2(1400.0g，收率：97％)黄色油状液体。
步骤S2：将化合物2中的苯环2号位的硝基还原成氨基，得到化合物3。具体为：
室温下，依次将化合物2(1400.0g，4.8mol)，氯化铵(1535.0g，28.7mol)，乙醇(1400ml)，水(500ml)加入到四口烧瓶中，剧烈搅拌下，加入铁粉(1338.0g，23.9mol)，体系在氮气保护下，升温至80℃，反应16小时，TLC检测，反应完毕，将体系降温至50℃后，用布氏漏斗过滤，滤饼用乙酸乙酯(200ml×2)洗。将滤液减压浓缩后，加入水(500ml)，用乙酸乙酯(1000ml)萃取，保留上层有机相，并用饱和食盐水(200ml×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩成灰黑色固体化合物3,(1300g，104％)，直接用于下一步反应。
步骤S3：将化合物3中的苯环2号位的氨基转变为氨基的衍生物用以对其进行保护，得到化合物4。具体为：
室温下将四氢呋喃(13L)和水(13L)加入到四口反应瓶中，将化合物3(1300.0g，5.0mol)和碳酸钾(676.0g，4.9mol)依次加入到上述混合溶液中，体系降温到0℃，缓慢滴加溶于四氢呋喃(13L)中的氯甲酸苄脂(1021.0g，6.0mol)，控制温度在0℃到10℃之间，60min后滴加完毕，体系自然升温到室温反应2小时。TLC检测，反应完毕，减压浓缩除去四氢呋喃，用乙酸调节PH于6左右，析出固体，过滤，收集滤饼，干燥得化合物4(1574.0g，收率：80％)灰色固体。
检测结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.12(d,J＝13.6Hz,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.51–7.32(m,10H),5.18(s,4H).
步骤S4：将化合物3中苯环上的羧基变成Weinreb酰胺，得到化合物5。具体为：
将化合物4(1300.0g，3.3mol)，二甲羟胺盐酸盐(385.0g，3.9mol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1880.0g，4.9mol)依次加入到二氯甲烷(13L)中，室温反应2小时。TLC检测反应完毕，减压浓缩得残余物，残余物经色谱柱(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得化合物5(1008.0g，收率：75％)黄色油状液体。
检测结果为：MS-ESI计算值[M+H]+439,实测值439
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),7.48–7.31(m,11H),7.23(d,J＝9.2Hz,1H),5.19(s,2H),5.11(s,2H),3.44(s,3H),3.13(s,3H).
步骤S5：用格氏试剂和第四步中的Weinreb酰胺反应，生成相应的酮，即得到化合物6。具体为：
氮气保护下，将化合物5(500.0g，1.1mol)加入到超干四氢呋喃(5L)中，体系降温到0℃，缓慢滴加环己基甲基溴化镁(0.5M，13.7L，6.9mol)，体系控制温度在0℃到10℃，30min滴加完毕，体系自然升温至室温反应24小时。TLC检测，反应完毕，缓慢滴加饱和氯化铵水溶液(2L)，滴毕，室温搅拌30分钟，乙酸乙酯(2L×3)萃取，合并有机相，水(2L)和饱和食盐水(2L)分别洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物，残余物经色谱柱(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得化合物6(340.0g，收率：65％)黄色油状液体。
步骤S6：用钯碳加氢脱去氨基上的Cbz保护基团和苯环5号位上的苄基，得到相应的目标产物，即化合物7。具体为：
将化合物6(340.0g)和Pd/C(10％，34.0g)依次加入到四氢呋喃(5L)中，氢气置换三次，室温反应2小时。过滤，收集滤液，减压浓缩得残余物，残余物经色谱柱(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得7(76.0g，收率为：42.2％)黄色固体。
检测结果为：MS-ESI计算值[M+H]+252,[M+CH3CN+H]+293实测值分别252，293.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),7.30(d,J＝9.6Hz,1H),6.90(s,2H),6.52(d,J＝13.2Hz,1H),2.64(d,J＝6.8Hz,2H),1.85–1.78(m,1H),1.71–1.55(m,5H),1.29–0.88(m,5H).
实施例2：
一种用于对20(S)喜树碱结构进行修饰的化合物，其化学结构式如图3，其中，R为甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，环丙烷甲基基，环丁烷甲基基，环戊烷甲基基，环己烷甲基基中的任意一种，
在本实施例中，R为环丙烷甲基基。如图2所示，本实施例1的制备方法为：
步骤S1：以4,5-二氟-2-硝基苯甲酸作为起始原料即化合物1，先用苄氧基取代苯环5号位的氟原子，得到化合物2。具体为：
氮气保护下，将氢化钠(350.0g，14.8mol)加入到四口烧瓶中，加入1000ml超干四氢呋喃，用冰水浴将体系降温到0℃，缓慢滴加溶于超干四氢呋喃(500mL)中的苯甲醇(1170.0g，10.8mol)，控制反应体系温度在0℃到5℃之间，60min滴加完毕，继续在0℃到5℃之间反应30分钟后，缓慢滴加溶于超干四氢呋喃(500mL)中的化合物1(1000.0g，4.9mol)，控制反应体系温度在0℃到5℃之间，60min滴加完毕，体系自然升温到室温反应2小时。TLC检测，反应完毕，缓慢滴加水(200mL)淬灭反应，并用柠檬酸调节体系pH于2左右，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物2(1400.0g，收率：97％)黄色油状液体。
步骤S2：将化合物2中的苯环2号位的硝基还原成氨基，得到化合物3。具体为：
室温下，依次将化合物2(1400.0g，4.8mol)，氯化铵(1535.0g，28.7mol)，乙醇(1400ml)，水(500ml)加入到四口烧瓶中，剧烈搅拌下，加入铁粉(1338.0g，23.9mol)，体系在氮气保护下，升温至80℃，反应16小时，TLC检测，反应完毕，将体系降温至50℃后，用布氏漏斗过滤，滤饼用乙酸乙酯(200ml×2)洗。将滤液减压浓缩后，加入水(500ml)，用乙酸乙酯(1000ml)萃取，保留上层有机相，并用饱和食盐水(200ml×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩成灰黑色固体化合物3,(1300g，104％)，直接用于下一步反应。
步骤S3：将化合物3中的苯环2号位的氨基转变为氨基的衍生物用以对其进行保护，得到化合物4。具体为：
室温下将四氢呋喃(13L)和水(13L)加入到四口反应瓶中，将化合物3(1300.0g，5.0mol)和碳酸钾(676.0g，4.9mol)依次加入到上述混合溶液中，体系降温到0℃，缓慢滴加溶于四氢呋喃(13L)中的氯甲酸苄脂(1021.0g，6.0mol)，控制温度在0℃到10℃之间，60min后滴加完毕，体系自然升温到室温反应2小时。TLC检测，反应完毕，减压浓缩除去四氢呋喃，用乙酸调节PH于6左右，析出固体，过滤，收集滤饼，干燥得化合物4(1574.0g，收率：80％)灰色固体。
检测结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.12(d,J＝13.6Hz,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.51–7.32(m,10H),5.18(s,4H).
步骤S4：将化合物3中苯环上的羧基变成Weinreb酰胺，得到化合物5。具体为：
将化合物4(1300.0g，3.3mol)，二甲羟胺盐酸盐(385.0g，3.9mol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1880.0g，4.9mol)依次加入到二氯甲烷(13L)中，室温反应2小时。TLC检测反应完毕，减压浓缩得残余物，残余物经色谱柱(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得化合物5(1008.0g，收率：75％)黄色油状液体。
检测结果为：MS-ESI计算值[M+H]+439,实测值439
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),7.48–7.31(m,11H),7.23(d,J＝9.2Hz,1H),5.19(s,2H),5.11(s,2H),3.44(s,3H),3.13(s,3H).
步骤S5：用格氏试剂和第四步中的Weinreb酰胺反应，生成相应的酮，即得到化合物6。具体为：
氮气保护下，将化合物5(300.0g，0.68mol)加入到超干四氢呋喃(3L)中，体系降温到0℃，缓慢滴加环丙基甲基溴化镁(2.0M，2.13L，4.27mol)，体系控制温度在0℃到10℃，30min滴加完毕，体系自然升温至室温反应24小时。TLC检测，反应完毕，缓慢滴加饱和氯化铵水溶液(1.2L)，滴毕，室温搅拌30分钟，乙酸乙酯(2L×3)萃取，合并有机相，水(2L)和饱和食盐水(2L)分别洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物，残余物经色谱柱(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得化合物6(206.3g，收率：70％)黄色油状液体。
步骤S6：用钯碳加氢脱去氨基上的Cbz保护基团和苯环5号位上的苄基，得到相应的目标产物，即化合物7。具体为：
将化合物6(200.0g)和Pd/C(10％，20.0g)依次加入到四氢呋喃(2L)中，氢气置换三次，室温反应2小时。过滤，收集滤液，减压浓缩得残余物，残余物经色谱柱(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得7(48.26g，收率为：50％)黄色固体。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (9)
1.一种用于对20(S)喜树碱结构进行修饰的化合物，其特征在于：其化学结构通式为：
其中，R为甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，环丙烷甲基基，环丁烷甲基基，环戊烷甲基基，环己烷甲基基中的任意一种。
2.一种根据权利要求1所述的用于对20(S)喜树碱结构进行修饰的化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1，以4,5-二氟-2-硝基苯甲酸作为起始原料即化合物1，先用苄氧基取代苯环5号位的氟原子，得到化合物2；
S2，将化合物2中的苯环2号位的硝基还原成氨基，得到化合物3；
S3，将化合物3中的苯环2号位的氨基转变为氨基的衍生物用以对其进行保护，得到化合物4；
S4，将化合物3中苯环上的羧基变成Weinreb酰胺，得到化合物5；
S5，用格氏试剂和第四步中的Weinreb酰胺反应，生成相应的酮，即得到化合物6；
S6，用钯碳加氢脱去氨基上的Cbz保护基团和苯环5号位上的苄基，得到相应的目标产物，即化合物7。
3.根据权利要求2所述的一种用于对20(S)喜树碱结构进行修饰的化合物的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，苯环2号位的氨基用氯甲酸苄酯进行保护。
4.根据权利要求3所述的一种用于对20(S)喜树碱结构进行修饰的化合物的制备方法，其特征在于：在步骤S1中：
在氮气保护下，将氢化钠加入到四口烧瓶中，并加入超干四氢呋喃，用冰水浴将体系降温到0℃，缓慢滴加溶于超干四氢呋喃中的苯甲醇，控制反应体系温度在0℃到5℃之间，60min滴加完毕，继续在0℃到5℃之间反应30分钟后，缓慢滴加溶于超干四氢呋喃中的化合物1，控制反应体系温度在0℃到5℃之间，60min滴加完毕，体系自然升温到室温反应2小时；TLC检测，反应完毕，缓慢滴加水淬灭反应，并用柠檬酸调节体系pH于2-3，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄色油状液体即化合物2。
5.根据权利要求4所述的一种用于对20(S)喜树碱结构进行修饰的化合物的制备方法，其特征在于：在步骤S2中：
室温下，依次将化合物2，氯化铵，乙醇，水加入到四口烧瓶中，剧烈搅拌下，加入铁粉，体系在氮气保护下，升温至80℃，反应16小时，TLC检测，反应完毕，将体系降温至50℃后，用布氏漏斗过滤，滤饼用乙酸乙酯洗；将滤液减压浓缩后，加入水，用乙酸乙酯萃取，保留上层有机相，并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩成灰黑色固体化合物3，直接用于下一步反应。
6.根据权利要求5所述的一种用于对20(S)喜树碱结构进行修饰的化合物的制备方法，其特征在于：在步骤S3中：
室温下将四氢呋喃和水加入到四口反应瓶中，将化合物3和碳酸钾依次加入到上述混合溶液中，体系降温到0℃，缓慢滴加溶于四氢呋喃中的氯甲酸苄脂，控制温度在0℃到10℃之间，60min后滴加完毕，体系自然升温到室温反应2小时；TLC检测，反应完毕，减压浓缩除去四氢呋喃，用乙酸调节PH于5-6，析出固体，过滤，收集滤饼，干燥得灰色固体即化合物4。
7.根据权利要求6所述的一种用于对20(S)喜树碱结构进行修饰的化合物的制备方法，其特征在于：在步骤S4中：
将化合物4，二甲羟胺盐酸盐和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯依次加入到二氯甲烷中，室温反应2小时；TLC检测反应完毕，减压浓缩得残余物，残余物经色谱柱得黄色油状液体即化合物5。
8.根据权利要求7所述的一种用于对20(S)喜树碱结构进行修饰的化合物的制备方法，其特征在于：在步骤S5中：
氮气保护下，将化合物5加入到超干四氢呋喃中，体系降温到0℃，缓慢滴加格氏试剂，体系控制温度在0℃到10℃，30min滴加完毕，体系自然升温至室温反应24小时；TLC检测，反应完毕，缓慢滴加饱和氯化铵水溶液，滴毕，室温搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水和饱和食盐水分别洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物，残余物经色谱柱得黄色油状液体即化合物6。
9.根据权利要求8所述的一种用于对20(S)喜树碱结构进行修饰的化合物的制备方法，其特征在于：在步骤S6中：
将化合物6和Pd/C依次加入到四氢呋喃中，氢气置换三次，室温反应2小时；过滤，收集滤液，减压浓缩得残余物，残余物经色谱柱得黄色固体即化合物7。
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