JP2023504786A - 抗がん効果増進のためのＥＲＲγ抑制剤を有効成分として含む組成物の用途 - Google Patents

抗がん効果増進のためのＥＲＲγ抑制剤を有効成分として含む組成物の用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＥＲＲγ（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ）抑制剤を有効成分として含む、ソラフェニブに対する肝がんの耐性抑制および抗がん効果増進用薬学的組成物に関する。本発明は、ソラフェニブ耐性進行性肝がんを治療するための薬学的組成物として有用に使用できる。【選択図】図６ｂ

Description

抗がん効果増進のためのＥＲＲγ（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ）抑制剤を有効成分として含む組成物の用途に関し、より詳細には、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）に対する肝がんの耐性抑制および抗がん効果を増進させるＥＲＲγ抑制剤を有効成分として含む薬学組成物およびこれを用いたソラフェニブ耐性肝がんの治療方法を提供し、また、ＥＲＲγをソラフェニブ耐性肝がん診断のためのバイオマーカーとして活用するソラフェニブ耐性肝がん診断用キットおよびこれを用いたソラフェニブ耐性肝がんの診断のための情報提供方法を提供する。
韓国人の最も主要な死亡原因の一つは、悪性新生物（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｎｅｏｐｌａｓｍ、がん）によるものであり、韓国統計庁で発表した死亡原因の統計によれば、２０１６年肝がん死亡率は、人口１０万人当たり２１．５人であり、肺がん死亡率に次いでがん死亡率２位を記録した（肝細胞がん腫診療ガイドライン、大韓肝がん学会、２０１８）。
肝がんの根本的治療は、肝切除術であり、肝硬変がない肝に限定された単一肝細胞がん腫患者における１次治療法であり（Ｌａｎｇ Ｈ．，Ｌｉｖｅｒ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｎｏｎ－ｃｉｒｒｈｏｔｉｃ ｌｉｖｅｒ ｗｉｔｈｏｕｔ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｖｉｒａｌ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ．Ｂｒ Ｊ Ｓｕｒｇ．２００５ Ｆｅｂ；９２（２）：１９８－２０２）、肝硬変がある場合にも、残存肝機能が十分であると予想される場合、優先的に考慮することができるが（Ｃａｐｕｓｓｏｔｔｉ Ｌ、Ｍｕｒａｔｏｒｅ Ａ、Ｍａｓｓｕｃｃｏ Ｐ、Ｆｅｒｒｅｒｏ Ａ、Ｐｏｌａｓｔｒｉ Ｒ、Ｂｏｕｚａｒｉ Ｈ Ｍａｊｏｒ ｌｉｖｅｒ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｎ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ：ｅａｒｌｙ ａｎｄ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｏｕｔｃｏｍｅｓ．．Ｌｉｖｅｒ Ｔｒａｎｓｐｌ．２００４ Ｆｅｂ；１０（２ Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ６４－８）、早期に診断を受けた３０～４０％のみが手術的治療ができる。
局所リンパ節、肺などの肝外転移があったり、肝血管侵犯がある場合には、多重キナーゼ阻害剤（ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）であるソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ，Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））治療をすることになるが、臨床での生存改善程度が期待レベルに大きく及ばず、ほとんどが６ヶ月以内に再発し、これを克服するための努力が続いている（Ｌｌｏｖｅｔ ＪＭ，Ｒｉｃｃｉ Ｓ、Ｍａｚｚａｆｅｒｒｏ Ｖ、Ｈｉｌｇａｒｄ Ｐ、Ｇａｎｅ Ｅ、Ｂｌａｎｃ ＪＦ，ｄｅ Ｏｌｉｖｅｉｒａ ＡＣ，ｅｔ ａｌ．Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００８；３５９：３７８－３９０）。
一方、既存抗がん剤や標的治療剤の限界を克服し、正常細胞とは異なるがん細胞だけの特異的代謝調節研究を通じてがんの代謝的特徴をターゲットとするがん代謝研究と新薬開発研究が行われている（Ｖａｎｄｅｒ Ｈｅｉｄｅｎ ＭＧ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ ｏｐｅｎｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１１；１０：６７１－６８４）。
韓国特許登録第１０－１７０４５３３号公報
これより、本発明者らは、ＥＲＲγの抑制剤がソラフェニブに対する肝がんの耐性を抑制し、肝がんの増殖を効果的に阻害することができることを確認して、本発明を完成した。
したがって、本発明の目的は、ＥＲＲγ抑制剤を有効成分として含む、ソラフェニブ耐性肝がんの予防用または治療増進用薬学的組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、ＥＲＲγ抑制剤を有効成分として含む、肝がんのソラフェニブ耐性抑制用薬学的組成物を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、ＥＲＲγ抑制剤およびソラフェニブを有効成分として含む、肝がんの予防または治療用薬学的組成物を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、候補物質をソラフェニブ耐性肝がん細胞に処理する段階と、前記細胞でＥＲＲγの活性または発現を評価する段階と、を含む、ソラフェニブ耐性肝がん治療増進物質のスクリーニング方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、ＥＲＲγ（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ）遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質のレベルを測定する製剤を含む、ソラフェニブ耐性肝がん診断用キットを提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、下記の段階を含むソラフェニブ耐性肝がんの診断のための情報提供方法を提供することにある：
（ａ）ソラフェニブに対して耐性を示すかを確認しようとする肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；
（ｂ）ソラフェニブ耐性肝がんでなく、一般肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；および
（ｃ）前記段階（ａ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルが、前記段階（ｂ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルより高い場合、前記段階（ａ）の肝がん患者をソラフェニブ耐性肝がん患者と判断する段階。
本発明のさらに他の目的は、下記の段階を含む肝がん患者の治療法決定に必要な情報を提供する方法を提供することにある：
（ａ）肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；
（ｂ）ソラフェニブ耐性肝がんでなく、一般肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；および
（ｃ）前記段階（ａ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルが、前記段階（ｂ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルより高い場合、前記段階（ａ）の肝がん患者をソラフェニブ耐性肝がん患者と判断する段階。
本発明のさらに他の目的は、下記の段階を含むソラフェニブ耐性肝がんの診断および治療方法を提供することにある：
（ａ）肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；
（ｂ）ソラフェニブ耐性肝がんでなく、一般肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；および
（ｃ）前記段階（ａ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルが、前記段階（ｂ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルより高い場合、前記段階（ａ）の肝がん患者をソラフェニブ耐性肝がん患者と判断し、ソラフェニブ以外の他の肝がん治療剤を適用する段階。
本発明の他の目的は、ＥＲＲγ抑制剤をソラフェニブ耐性肝がん患者に投与することを含む、ソラフェニブ耐性肝がんの予防または治療増進方法を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、ＥＲＲγ抑制剤をソラフェニブ耐性肝がん患者に投与することを含む、肝がんのソラフェニブ耐性抑制方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、ＥＲＲγ抑制剤およびソラフェニブを肝がん患者に投与することを含む、肝がんの予防または治療方法を提供することにある。
しかしながら、本発明が達成しようとする技術的課題は、以上で言及した課題に制限されず、言及されていないさらに他の課題は、下記の記載から本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者が明確に理解できる。
本発明の目的を達成するために、本発明は、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）耐性肝がんの予防用または治療増進に使用するためのＥＲＲγ（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ）タンパク質の活性またはＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制できる製剤を提供する。
これと関連して、本発明は、前記ＥＲＲγ抑制剤を有効成分として含む、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）耐性肝がんの予防用または治療増進用薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、前記ＥＲＲγ抑制剤を個体に投与する段階を含む、ソラフェニブ耐性肝がんの予防または治療増進方法を提供する。
さらに、本発明は、前記ＥＲＲγ抑制剤のソラフェニブ耐性肝がんの予防、改善または治療増進用途を提供する。
本発明の一具現例において、前記ＥＲＲγタンパク質の活性を抑制する製剤は、ＥＲＲγに対する逆作用剤（Ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔ）または拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、またはＥＲＲγに特異的に結合できる抗体またはアプタマーであってもよいが、これに限定されるものではない。
本発明の一具現例において、前記ＥＲＲγに対する逆作用剤は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩であってもよいが、これと同等な効果を示すＥＲＲγ逆作用剤であれば、前記化合物に限らない。
Figure 2023504786000002
本発明の他の具現例において、前記ＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制する製剤は、前記遺伝子のｍＲＮＡに特異的に結合するｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドからなる群から選ばれ得るが、これに限定されるものではない。
また、本発明は、肝がんの予防または治療時にソラフェニブの耐性抑制に使用するためのＥＲＲγタンパク質の活性またはＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制できる製剤を提供する。
これと関連して、本発明は、前記ＥＲＲγ抑制剤を有効成分として含む、肝がんのソラフェニブ耐性抑制用薬学的組成物を提供する。
さらに、本発明は、前記ＥＲＲγ抑制剤を個体に投与する段階を含む、肝がんのソラフェニブ耐性を抑制する方法を提供する。
それだけでなく、本発明は、前記ＥＲＲγ抑制剤の肝がんのソラフェニブに対する耐性抑制用途を提供する。
また、本発明は、肝がんの予防または治療に使用するためのＥＲＲγタンパク質の活性またはＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制できる製剤；およびソラフェニブを含む組成物を提供する。
これと関連して、本発明は、前記ＥＲＲγ抑制剤；およびソラフェニブを有効成分として含む、肝がんの予防または治療用薬学的組成物を提供する。
さらに、本発明は、ＥＲＲγ抑制剤；およびソラフェニブを有効成分として含む組成物を個体に投与する段階を含む、肝がんの予防または治療方法を提供する。
それだけでなく、本発明は、ＥＲＲγ抑制剤；およびソラフェニブを有効成分として含む組成物の肝がんに対する予防、改善または治療用途を提供する。
本発明の一具現例において、前記組成物は、肝がんのソラフェニブに対する薬物感受性（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ）を増進させたり、またはソラフェニブの肝がんに対する抗がん効果を増進させることができるが、これに限定されるものではない。
本発明の他の具現例において、前記組成物は、ソラフェニブと同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）、別に（ｓｅｐａｒａｔｅ）または順次に（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ）投与することができるが、これに限定されるものではない。
また、本発明は、候補物質をソラフェニブ耐性肝がん細胞に処理する段階；および前記細胞でＥＲＲγの活性または発現を評価する段階を含む、ソラフェニブ耐性肝がん治療増進物質のスクリーニング方法を提供する。
本発明は、また、ＥＲＲγ（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ）遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質のレベルを測定する製剤を含む、ソラフェニブ耐性肝がん診断用キットを提供する。
本発明の一具現例において、前記遺伝子のｍＲＮＡレベルを測定する製剤は、前記遺伝子に特異的に結合するプライマーペア、プローブまたはアンチセンスヌクレオチドを含んでもよいが、これに限定されるものではない。
本発明の他の一具現例において、前記タンパク質のレベルを測定する製剤は、前記タンパク質に特異的な抗体またはアプタマーを含んでもよいが、これに限定されるものではない。
本発明のさらに他の一具現例において、前記キットは、ＲＴ－ＰＣＲキット、競合的ＲＴ－ＰＣＲキット、リアルタイムＲＴ－ＰＣＲキット、ＤＮＡチップキットまたはタンパク質チップキットであってもよいが、これに限定されるものではない。
また、本発明は、下記の段階を含むソラフェニブ耐性肝がんの診断のための情報提供方法を提供する：
（ａ）ソラフェニブに対して耐性を示すかを確認しようとする肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；
（ｂ）ソラフェニブ耐性肝がんでなく、一般肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；および
（ｃ）前記段階（ａ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルが、前記段階（ｂ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルより高い場合、前記段階（ａ）の肝がん患者をソラフェニブ耐性肝がん患者と判断する段階。
それだけでなく、本発明は、下記の段階を含む肝がん患者の治療法の決定に必要な情報を提供する方法を提供する：
（ａ）肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；
（ｂ）ソラフェニブ耐性肝がんでなく、一般肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；および
（ｃ）前記段階（ａ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルが、前記段階（ｂ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルより高い場合、前記段階（ａ）の肝がん患者をソラフェニブ耐性肝がん患者と判断する段階。
また、本発明は、下記の段階を含むソラフェニブ耐性肝がんの診断および治療方法を提供する：
（ａ）肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；
（ｂ）ソラフェニブ耐性肝がんでなく、一般肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；および
（ｃ）前記段階（ａ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルが、前記段階（ｂ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルより高い場合、前記段階（ａ）の肝がん患者をソラフェニブ耐性肝がん患者と判断し、ソラフェニブ以外の他の肝がん治療剤を適用する段階。
本発明の一具現例において、前記生物学的試料は、肝組織、肝細胞、全血、血漿、血清または血液であってもよいが、これに限定されるものではない。
本発明によれば、ＥＲＲγ（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ）抑制剤は、ソラフェニブに対する抗がん剤感受性を増加させ、ソラフェニブ耐性肝がん細胞の増殖を抑制し、肝がんのサイズを顕著に減少させる効果がある。したがって、本発明は、ソラフェニブ耐性進行性肝がんを治療するための薬学的組成物として有用に使用できると期待される。また、本発明のソラフェニブ耐性肝がんの診断のための情報提供方法を通じて、肝がん患者のソラフェニブに対する治療反応性を予測し、予測結果を基に患者にカスタマイズして治療戦略を樹立することができ、効果的に肝がんを治療することができる。
図１ａ～図１ｃは、ソラフェニブに耐性を示す肝がん細胞株を構築した結果を示す図である（Ｈｕｈ７、肝がん細胞株；Ｈｕｈ７－Ｒ、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株；ＳＫ－Ｈｅｐ、肝がん細胞株；ＳＫ－Ｈｅｐ－Ｒ、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株）。 図１ａ～図１ｃは、ソラフェニブに耐性を示す肝がん細胞株を構築した結果を示す図である（Ｈｕｈ７、肝がん細胞株；Ｈｕｈ７－Ｒ、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株；ＳＫ－Ｈｅｐ、肝がん細胞株；ＳＫ－Ｈｅｐ－Ｒ、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株）。 図１ａ～図１ｃは、ソラフェニブに耐性を示す肝がん細胞株を構築した結果を示す図である（Ｈｕｈ７、肝がん細胞株；Ｈｕｈ７－Ｒ、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株；ＳＫ－Ｈｅｐ、肝がん細胞株；ＳＫ－Ｈｅｐ－Ｒ、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株）。 図２ａおよび図２ｂは、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株であるＨｕｈ７－Ｒ（図２ａ）およびＳＫ－Ｈｅｐ－Ｒ（図２ｂ）で孤児核受容体ＥＲＲγが増加したことを示す図である。 図２ａおよび図２ｂは、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株であるＨｕｈ７－Ｒ（図２ａ）およびＳＫ－Ｈｅｐ－Ｒ（図２ｂ）で孤児核受容体ＥＲＲγが増加したことを示す図である。 図３ａおよび図３ｂは、ＥＲＲγ逆作用剤である化学式１の化合物（ＤＮ２００４３４）をソラフェニブ耐性肝がん細胞株であるＨｕｈ７－Ｒ（図３ａ）およびＳＫ－Ｈｅｐ－Ｒ（図３ｂ）に処理した結果、それぞれのソラフェニブ耐性肝がん細胞株でＲＯＳ（Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｏｘｙｇｅｎ Ｓｐｅｃｉｅｓ）が増加したことを示す図である。 図３ａおよび図３ｂは、ＥＲＲγ逆作用剤である化学式１の化合物（ＤＮ２００４３４）をソラフェニブ耐性肝がん細胞株であるＨｕｈ７－Ｒ（図３ａ）およびＳＫ－Ｈｅｐ－Ｒ（図３ｂ）に処理した結果、それぞれのソラフェニブ耐性肝がん細胞株でＲＯＳ（Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｏｘｙｇｅｎ Ｓｐｅｃｉｅｓ）が増加したことを示す図である。 図４ａおよび図４ｂは、ソラフェニブ単独処理時に抗がん効果がなかった耐性肝がん細胞Ｈｕｈ７－Ｒ（図４ａ）およびＳＫ－Ｈｅｐ－Ｒ（図４ｂ）が化学式１の化合物（ＤＮ２００４３４）およびソラフェニブの同時処理によって細胞増殖が減少したことを示す図である。 図４ａおよび図４ｂは、ソラフェニブ単独処理時に抗がん効果がなかった耐性肝がん細胞Ｈｕｈ７－Ｒ（図４ａ）およびＳＫ－Ｈｅｐ－Ｒ（図４ｂ）が化学式１の化合物（ＤＮ２００４３４）およびソラフェニブの同時処理によって細胞増殖が減少したことを示す図である。 図５ａは、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株Ｈｕｈ７－Ｒ由来動物モデル（ｘｅｎｏｇｒａｆｔ）に化学式１の化合物（ＤＮ２００４３４）をソラフェニブと併用投与した結果、対照群（ソラフェニブ単独投与群）に比べて腫瘍のサイズが顕著に減少したことを示す写真である。 図５ｂは、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株Ｈｕｈ７－Ｒ由来動物モデルに化学式１の化合物（ＤＮ２００４３４）をソラフェニブと併用投与した結果、対照群（ソラフェニブ単独投与群）に比べて腫瘍の重さが顕著に減少したことを示すグラフである。 図５ｃは、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株Ｈｕｈ７－Ｒ由来動物モデルに化学式１の化合物（ＤＮ２００４３４）をソラフェニブと併用投与した結果、対照群（Ｈｕｈ７－Ｒ－Ｃｏｎ，ソラフェニブ単独投与群）に比べて腫瘍の体積が顕著に減少したことを示す図である。 図５ｄは、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株Ｈｕｈ７－Ｒ由来動物モデルを用いた実験結果、グループ間の体重変化がなかったことを示す図である。 図６ａは、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株ＳＫ－Ｈｅｐ－Ｒ由来動物モデル（ｘｅｎｏｇｒａｆｔ）に化学式１の化合物（ＤＮ２００４３４）をソラフェニブと併用投与した結果、対照群（ソラフェニブ単独投与群）に比べて腫瘍のサイズが顕著に減少したことを示す写真である。 図６ｂは、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株ＳＫ－Ｈｅｐ－Ｒ由来動物モデルに化学式１の化合物（ＤＮ２００４３４）をソラフェニブと併用投与した結果、対照群（ソラフェニブ単独投与群）に比べて腫瘍の重さが顕著に減少したことを示すグラフである。 図６ｃは、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株ＳＫ－Ｈｅｐ－Ｒ由来動物モデルに化学式１の化合物（ＤＮ２００４３４）をソラフェニブと併用投与した結果、対照群（Ｈｕｈ７－Ｒ－Ｃｏｎ、ソラフェニブ単独投与群）に比べて腫瘍の体積が顕著に減少したことを示す図である。 図６ｄは、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株ＳＫ－Ｈｅｐ－Ｒ由来動物モデルを用いた実験結果、グループ間の体重変化がなかったことを示す図である。
本発明は、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）耐性肝がんの予防用または治療増進に使用するためのＥＲＲγ（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ）タンパク質の活性またはＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制できる製剤を提供する。
これと関連して、本発明は、ＥＲＲγ（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ）タンパク質の活性またはＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制できる製剤を有効成分として含む、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）耐性肝がんの予防用または治療増進用薬学的組成物を提供する。
本発明の他の様態として、本発明は、肝がんの予防または治療時にソラフェニブの耐性抑制に使用するためのＥＲＲγタンパク質の活性またはＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制できる製剤を提供する。
これと関連して、本発明は、ＥＲＲγタンパク質の活性またはＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制できる製剤を有効成分として含む、肝がんのソラフェニブ耐性抑制用薬学的組成物を提供する。
本発明のさらに他の様態として、本発明は、肝がんの予防または治療に使用するためのＥＲＲγタンパク質の活性またはＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制できる製剤；およびソラフェニブを含む組成物を提供する。
これと関連して、本発明は、ＥＲＲγタンパク質の活性またはＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制できる製剤；およびソラフェニブを有効成分として含む、肝がんの予防または治療用薬学的組成物を提供する。
本明細書において使用される用語、「肝がん」とは、肝で一次に発生した原発性の悪性腫瘍を意味し、病理学的（組織的）に原発性肝がんには、肝細胞がん腫、胆管上皮がん腫、肝芽腫、血管肉腫などの様々な種類があり、これらのうち、肝細胞がん腫と胆管上皮がん腫が大部分を占める。
本発明において、前記肝がんは、肝細胞がん腫（Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）であってもよいが、これに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語、「治療増進」とは、肝がんのソラフェニブに対する耐性の獲得後に本発明による薬学的組成物の投与によってソラフェニブ耐性肝がんの症状が好転したり有益に変更されるすべての行為を意味する。
本明細書において使用される用語、「治療」とは、肝がんのソラフェニブに対する耐性の獲得前または後に本発明による薬学的組成物の投与によって肝がんによる症状が好転したり有益に変更されるすべての行為を意味する。
本発明において、本発明の薬学的組成物は、ソラフェニブに対する薬物感受性（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ）を増進させたり、またはソラフェニブの肝がんに対する抗がん効果を増進させることができるが、これに限定されるものではない。
本発明の一実施例では、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株としてＨｕｈ７－ＳＲまたはＳＫ－Ｈｅｐ－Ｒ細胞株を構築し、前記ソラフェニブ耐性を獲得した肝がん細胞株で孤児核受容体ＥＲＲγ（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ）が顕著に増加したことを確認した（実施例１参照）。
また、本発明の一実施例では、ＥＲＲγ逆作用剤である前記化学式１で表される化合物（ＤＮ２００４３４）をソラフェニブ耐性肝がん細胞に処理した結果、ＲＯＳが増加することを確認し、ソラフェニブ単独処理時に効果がなかった耐性肝がん細胞が、前記化学式１で表される化合物およびソラフェニブの併用処理によって細胞増殖が減少したことを確認することによって、化学式１で表される化合物がＥＲＲγの活性抑制を通じてソラフェニブに対する感受性を増加させることによって薬剤耐性克服効果を示すことを確認した（実施例２参照）。
それだけでなく、本発明の一実施例では、ソラフェニブ耐性肝がん動物モデルにソラフェニブおよび前記化学式１で表される化合物を併用投与した後、形成された腫瘤のサイズ変化を測定した結果、対照群（ソラフェニブ単独処理群）に比べて顕著に肝がんのサイズが減少したことを確認した（実施例３参照）。
本発明において、前記ＥＲＲγタンパク質の活性を抑制する製剤は、ＥＲＲγに対する逆作用剤（Ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔ）または拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、またはＥＲＲγに特異的に結合できる抗体またはアプタマーであってもよいが、これに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語、「逆作用剤（Ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔ）」または「拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）」は、受容体の生物学的活性を直接または間接的に減少させることができる分子を意味し、受容体のリガンドとともに使用する場合に、前記リガンドの作用を減少させることができる分子を含むが、これに制限されない。
本明細書において使用される用語、「抗体」は、タンパク質またはペプチド分子の抗原性部位に特異的に結合できるタンパク質性分子を意味するが、このような抗体は、各遺伝子を通常の方法によって発現ベクターにクローニングして、前記マーカー遺伝子によってコーディングされるタンパク質を得、得られたタンパク質から通常の方法によって製造することができる。
本明細書において使用される用語、「アプタマー（ａｐｔａｍｅｒ）」は、所定の標的分子に対する結合活性を有する核酸分子を意味する。前記アプタマーは、ＲＮＡ、ＤＮＡ、修飾（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）核酸またはこれらの混合物であってもよく、直鎖状または環状の形態であってもよいが、一般に前記アプタマーを構成するヌクレオチドの配列が短いほど化学合成および大量生産がさらに容易であり、費用面での利点に優れていて、化学修飾が容易であり、生体内安定性に優れていて、毒性が低いと知られている。
前記逆作用剤および拮抗剤は、化合物でありうる。
本発明において、前記ＥＲＲγに対する逆作用剤は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩であってもよいが、これに限定されるものではない。
Figure 2023504786000003
本明細書において使用される用語、「薬学的に許容可能な」という用語は、過度な毒性、刺激、アレルギー反応またはその他問題点や合併症なしでベネフィット／リスクの比が合理的なので、対象体（例えば、ヒト）の組織と接触して使用するのに適していて、健全な医学的判断の範疇以内の化合物または組成物を意味する。
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用でき、塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。
酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸または亜リン酸のような無機酸類と、脂肪族モノおよびジカルボキシレート、フェニル置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエートおよびアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族および芳香族スルホン酸類のような無毒性有機酸から得ることができる。
このような薬学的に無毒な塩類としては、サルフェート、ピロサルフェート、バイサルフェート、サルファイト、バイサルファイト、ニトラート、ホスフェート、モノハイドロゲンホスフェート、ジハイドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェートクロライド、ブロミド、ヨージド、フルオライド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マリエート、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキサン－１，６－ジオエート、ベンゾアート、クロロベンゾアート、メチルベンゾアート、ジニトロベンゾアート、ヒドロキシベンゾアート、メトキシベンゾアート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホナート、トルエンスルホナート、クロロベンゼンスルホナート、キシレンスルホナート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、βヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タルトレート、メタンスルホナート、プロパンスルホナート、ナフタレン－１－スルホナート、ナフタレン－２－スルホナートまたはマンダラートを含む。
本発明による酸付加塩は、通常の方法、例えば、前記化学式１の化合物を酸水溶液中に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを用いて沈殿させて製造することができる。また，この混合物から溶媒や過量の酸を蒸発させた後、乾燥させたりまたは析出された塩を吸入濾過させて製造することもできる。
また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を作成することもできる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば、前記化学式１の化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩を濾過し、濾液を蒸発、乾燥させて得る。この際、金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造することが製薬上適している。これに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得る。
本発明の化合物の範囲には、薬学的に許容可能な塩だけでなく、通常の方法によって製造できるすべての異性体、水和物および溶媒和物が全部含まれ得る。
本発明において、前記ＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制する製剤は、前記遺伝子のｍＲＮＡに特異的に結合するｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドからなる群から選ばれ得るが、これに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語、「ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡおよびｓｈＲＮＡ」は、ＲＮＡ妨害または遺伝子サイレンシング（ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ）を媒介するために、主に目的遺伝子から転写したｍＲＮＡに結合して、前記ｍＲＮＡの翻訳を阻害する核酸分子を意味する。前記ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡおよびｓｈＲＮＡは、標的遺伝子の発現を翻訳レベルで抑制できるので、効率的な遺伝子ノックダウン（ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ）方法または遺伝子治療方法に使用できる。
本明細書において使用される用語、「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、特定のｍＲＮＡの配列に相補的な核酸配列を含有しているＤＮＡまたはＲＮＡまたはこれらの誘導体を意味するが、ｍＲＮＡ内の相補的な配列に結合して、ｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を阻害する効果を示すことができる。
一方、本発明による薬学的組成物は、有効成分以外に薬学的組成物を製造するために通常使用する適切な担体、賦形剤および／または希釈剤をさらに含んでもよい。また、通常の方法によって散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口型剤形、外用剤、坐剤および滅菌注射溶液の形態で剤形化して使用できる。
前記組成物に含まれ得る担体、賦形剤および希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾアート、プロピルヒドロキシベンゾアート、タルク、マグネシウム、ステアレート、および鉱物油などがある。前記組成物を製剤化する場合には、普通使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて調製することができる。
本発明による薬学的組成物は、薬学的に有効な量で投与される。本発明において、「薬学的に有効な量」は、医学的治療に適用可能な合理的なベネフィット／リスクの割合で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効用量レベルは、患者の疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路および排出比率、治療期間、同時使用される薬物を含む要素およびその他医学分野によく知られた要素によって決定することができる。
本発明において、本発明の薬学的組成物は、ソラフェニブと同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）、別に（ｓｅｐａｒａｔｅ）または順次に（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ）投与することができ、単一または多重投与することができる。
上記した要素を全部考慮して副作用なしで最小限の量で最大効果を得ることができる量を投与することが重要であり、これは、当業者が決定することができる。具体的に、本発明による薬学的組成物の有効量は、患者の年齢、性別、状態、体重、体内で活性成分の吸収度、不活性率および排泄速度、疾患の種類、併用する薬物によって変わることができる。
本発明の薬学的組成物は、個体に多様な経路で投与することができる。例えば、経口投与、鼻腔内投与、経気管支投与、動脈注射、静脈注射、皮下注射、筋肉注射または腹腔内注射によって投与することができる。一日投与量は、一日に一回～数回に分けて投与することができる。
本発明のさらに他の様態として、本発明は、ＥＲＲγ抑制剤を個体に投与する段階を含む、ソラフェニブ耐性肝がんの予防または治療増進方法を提供する。
具体的に、ＥＲＲγ抑制剤をソラフェニブ耐性肝がん患者に投与する段階を含む、ソラフェニブ耐性肝がんの予防または治療増進方法を提供する。
また、本発明のさらに他の様態として、本発明は、ＥＲＲγ抑制剤を個体に投与する段階を含む、肝がんのソラフェニブ耐性を抑制する方法を提供する。
具体的に、ＥＲＲγ抑制剤をソラフェニブ耐性肝がん患者に投与する段階を含む、肝がんのソラフェニブ耐性抑制方法を提供する。
また、本発明のさらに他の様態として、本発明は、ＥＲＲγ抑制剤およびソラフェニブを有効成分として含む組成物を個体に投与する段階を含む、肝がんの予防または治療方法を提供する。
具体的に、ＥＲＲγ抑制剤およびソラフェニブを肝がん患者に投与する段階を含む、肝がんの予防または治療方法を提供する。
本発明の方法において、前記肝がんは、ソラフェニブ耐性肝がんであってもよいが、これに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語、「個体」とは、疾患の予防、治療、治療増進または耐性抑制を必要とする対象を意味する。例えば、前記個体は、ヒト、または非ヒトである霊長類、マウス（ｍｏｕｓｅ）、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジおよびウシを含む哺乳類でありうる。
また、本発明の他の様態として、本発明は、（ａ）候補物質をソラフェニブ耐性肝がん細胞に処理する段階；および（ｂ）前記細胞でＥＲＲγの活性または発現を評価する段階を含む、ソラフェニブ耐性肝がん治療増進物質のスクリーニング方法を提供する。上記のような方法を通じてソラフェニブ耐性肝がん細胞でＥＲＲγの活性または発現を抑制できる物質を選別し、これをソラフェニブ耐性肝がん治療の増進剤ないし補助剤として使用することができる。
本発明のさらに他の様態として、本発明は、ソラフェニブ耐性肝がん診断用キットを提供する。
具体的に、ソラフェニブ耐性肝がん診断用キットは、ＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質のレベルを測定する製剤を含む。
本発明において、用語「診断」は、病理状態の存在または特徴を確認することを意味する。本発明において、診断は、ＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質のレベルを測定して、ソラフェニブ耐性肝がんの存在または発生の有無を確認することである。
本発明において用語、「ＥＲＲγのｍＲＮＡまたはこれのタンパク質発現レベルを測定する製剤」とは、本発明のＥＲＲγ遺伝子またはこれら遺伝子によってコーディングされたタンパク質の発現レベルを確認するために使用できる分子を意味し、好ましくは、ＥＲＲγ遺伝子に特異的に結合するプライマーペア、プローブまたはアンチセンスヌクレオチドであるか、またはＥＲＲγ遺伝子によってコーディングされるタンパク質に特異的な抗体またはアプタマーでありうる。
本発明において、用語「プライマー」は、短い自由３’末端水酸基（ｆｒｅｅ ３’ ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）を有する核酸配列であり、相補的な鋳型（ｔｅｍｐｌａｔｅ）と塩基対（ｂａｓｅ ｐａｉｒ）を形成することができ、鋳型のコピーのための開始地点として機能をする短い核酸配列を意味する。本発明では、本発明のマーカーポリヌクレオチドのセンスおよびアンチセンスプライマーを用いてＰＣＲ増幅を実施して所望の生成物の生成程度を通じてソラフェニブ耐性肝がん患者をスクリーニングすることができる。ＰＣＲ条件、センスおよびアンチセンスプライマーの長さは、当業界において公知となったものを基礎として変形することができる。
本発明において用語、「プローブ（ｐｒｏｂｅ）」とは、ｍＲＮＡと特異的結合を成すことができる短い数塩基～長い数百塩基に該当するＲＮＡまたはＤＮＡなどの核酸断片を意味し、標識（ｌａｂｅｌｉｎｇ）されていて、特定ｍＲＮＡの存在有無を確認することができる。プローブは、オリゴヌクレオチドプローブ、一本鎖ＤＮＡ（ｓｉｎｇｌｅ ｓｔｒａｎｄｅｄ ＤＮＡ）プローブ、二重鎖ＤＮＡ（ｄｏｕｂｌｅ ｓｔｒａｎｄｅｄ ＤＮＡ）プローブ、ＲＮＡプローブなどの形態で製作することができる。本発明では、本発明のＥＲＲγポリヌクレオチドと相補的なプローブを用いてハイブリダイゼーションを実施して、ハイブリダイゼーション程度を通じてソラフェニブ耐性肝がん患者をスクリーニングすることができる。適当なプローブの選択およびハイブリダイゼーション条件は、当業界において公知となったものを基礎として変形することができる。
本発明のプライマーまたはプローブは、ホスホロアミダイト固体支持体方法またはその他広く公知となった方法を用いて化学的に合成することができる。このような核酸配列は、また、当該分野において公知となった多くの手段を用いて変形させることができる。このような変形の非制限的例としては、メチル化、キャップ化、天然ヌクレオチド一つ以上の同族体への置換、およびヌクレオチド間の変形、例えば、荷電しない連結体（例：メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホロアミダート、カルバマートなど）または荷電した連結体（例：ホスホロチオエート、ホスホロジチオアートなど）への変形がある。
本発明において用いられるＥＲＲγ遺伝子の発現レベルを測定する製剤の塩基配列は、生物学的に均等活性を有する変異を考慮すると、ＥＲＲγ遺伝子に特異的に結合する配列と実質的な同一性（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌ ｉｄｅｎｔｉｔｙ）を示す配列も含むと解釈される。前記用語、「実質的な同一性」は、特定配列と任意の他の配列を最大限対応するように整列し（ａｌｉｇｎ）、当業界において通常用いられるアルゴリズムを用いて整列した配列を分析した場合に、最小６０％の同一性、より具体的に７０％の同一性、さらに具体的に８０％の同一性、最も具体的に９０％の同一性を示す配列を意味する。
本発明のキットにおいて、用語「抗体」および「アプタマー」は、前記薬学組成物において前述のものと同じであるから、その記載を省略する。
本発明のキットは、ＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルまたはこれらの遺伝子によってコーディングされるタンパク質の発現レベルを確認することによってソラフェニブ耐性肝がんを診断したり、ソラフェニブに対する治療反応性を予測するのに使用することができる。
本発明のキットは、ソラフェニブに対する治療反応性を予測するのに使用することができるという観点から、肝がん患者の予後を予測するための用途として使用できる。
本発明において、用語「予後予測」は、医学的な経過についての見通しのことを意味し、本発明の目的上、肝がん患者のソラフェニブに対する耐性を見通しすることを意味する。
本発明の一具現例によれば、前記キットは、ＲＴ－ＰＣＲキット、競合的ＲＴ－ＰＣＲキット、リアルタイムＲＴ－ＰＣＲキット、ＤＮＡチップキットまたはタンパク質チップキットであってもよいが、これに制限されない。
本発明の一具現例によれば、ＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルを測定するためのキットは、ＲＴ－ＰＣＲを行うために必要な必須要素を含むキットでありうる。ＲＴ－ＰＣＲキットは、マーカー遺伝子に対する特異的なそれぞれのプライマーペアの他にもテスト チューブまたは他の適切なコンテナ、反応緩衝液、デオキシヌクレオチド（ｄＮＴＰｓ）、Ｔａｑ－重合酵素および逆転写酵素、ＤＮａｓｅ，ＲＮａｓｅ抑制剤、ＤＥＰＣ－水（ＤＥＰＣ－ｗａｔｅｒ）、滅菌水などを含んでもよい。
本発明のキットには、体液、細胞または組織から核酸（例えば、トータルＲＮＡ）を抽出するためのキット、標識用蛍光物質、核酸増幅用酵素および培地、使用説明書などを含ませることができる。
本発明の他の具現例によれば、本発明のキットは、ＤＮＡチップを行うために必要な必須要素を含むＥＲＲγを検出するためのキットでありうる。ＤＮＡチップキットは、遺伝子またはその断片に該当するｃＤＮＡがプローブで付着している基板を含み、基板は、定量対照群遺伝子またはその断片に該当するｃＤＮＡを含んでもよい。
本発明のさらに他の具現例によれば、本発明においてＥＲＲγによってコーディングされたタンパク質の発現レベルを測定するためのキットは、抗体の免疫学的検出のために基質、適当な緩衝溶液、発色酵素または蛍光物質で標識された２次抗体および発色基質などを含んでもよい。前記で基質は、ニトロセルロース膜、ポリビニル樹脂で合成された９６ウェルプレート、ポリスチレン樹脂で合成された９６ウェルプレートおよびガラスからなるスライドガラスなどが用いられ得、発色酵素は、ペルオキシダーゼ（ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）、アルカリホスファターゼ（ａｌｋａｌｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）が使用でき、蛍光物質は、ＦＩＴＣ、ＲＩＴＣなどが使用でき、発色基質液は、ＡＢＴＳ（２，２’－アジノ－ビス－（３－エチルベンゾチアゾリン－６－スルホン酸））またはＯＰＤ（ｏ－フェニレンジアミン）、ＴＭＢ（テトラメチルベンジジン）などが使用できる。
本発明のキットは、分析方法に適した一つ以上の他の構成成分を有する組成物、溶液または装置をさらに含んで構成することができる。
本発明は、さらに他の様態として、ソラフェニブ耐性肝がんの診断のための情報提供方法を提供する。
具体的に、ソラフェニブ耐性肝がんの診断のための情報提供方法は、（ａ）ソラフェニブに対して耐性を示すかを確認しようとする肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；（ｂ）ソラフェニブ耐性肝がんでなく、一般肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；および（ｃ）前記段階（ａ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルが、前記段階（ｂ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルより高い場合、前記段階（ａ）の肝がん患者をソラフェニブ耐性肝がん患者と判断する段階を含む。
本発明において、用語「生物学的試料」は、ソラフェニブ耐性肝がんマーカーであるＥＲＲγの発現および／または活性レベルが異なる組織（肝組織）、細胞（肝細胞）、全血、血漿、血清、血液、唾液、滑液、尿、喀痰、リンパ液、脳脊髄液、組織剖検試料（脳、皮膚、リンパ節、脊髄など）、細胞培養上澄み液、または破裂した真核細胞などを含み、がんの原発病巣だけでなく、転移病巣に由来した試料を含む。これらの生物学的試料を操作したり操作しない状態でＥＲＲγの活性または発現レベルを確認することができる。
本発明のソラフェニブ耐性肝がんの診断のための情報提供方法において、前記段階（ａ）の生物学的試料は、当業者に公知となった特定方法を用いて収得することができる。例えば、生物学的試料は、脊椎動物、特に哺乳動物から収得することができ、好ましくは、ソラフェニブに対して耐性を示すかを確認しようとする肝がん患者から収得することができる。ここで、前記肝がん患者は、ヒトである。組織生検は、腫瘍組織の代表的な切片を得るためにたびたび使用される。選択的に、腫瘍細胞は、関心腫瘍細胞を含有するものと公知となっているか、そう思われる組織または流体の形態で間接的に得ることができる。
本発明において、用語、「ｍＲＮＡ発現レベル測定」とは、生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡ存在の有無と発現程度を確認する過程であり、ｍＲＮＡの量を測定することによって知ることができる。このための分析方法としては、ＲＴ－ＰＣＲ、競合的ＲＴ－ＰＣＲ（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ＲＴ－ＰＣＲ）、リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ（Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＲＴ－ＰＣＲ）、ＲＮａｓｅプロテクションアッセイ（ＲＮａｓｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）、ノーザンブロッティング（ｎｏｒｔｈｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ）またはＤＮＡチップ（ＤＮＡ ｃｈｉｐ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）などがあるが、これに限定されるものではない。
本発明において、用語、「タンパク質発現レベル測定」とは、生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子で発現したタンパク質の存在の有無と発現程度を確認する過程であり、前記遺伝子で発現したタンパク質に対して特異的に結合する抗体を用いてタンパク質の量を確認することができる。このための分析方法としては、ウエスタンブロット（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ）、ＥＬＩＳＡ（ｅｎｚｙｍｅ ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔａｓｓａｙ）、放射線免疫分析（ＲＩＡ：ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）、放射免疫拡散法（ｒａｄｉａｌ ｉｍｍｕｎｏｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）、オクタロニー免疫拡散法（Ｏｕｃｈｔｅｒｌｏｎｙ ｉｍｍｕｎｏｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）、ロケット免疫電気泳動（ｒｏｃｋｅｔ ｉｍｍｕｎｏｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、免疫組織化学染色法（ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔａｉｎｉｎｇ）、免疫沈降分析法（ｉｍｍｕｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）、補体固定分析法（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｆｉｘａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ）、免疫蛍光法（ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）、免疫クロマトグラフィー法（ｉｍｍｕｎｏｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、ＦＡＣＳ分析法（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｅｒ ａｎａｌｙｓｉｓ）またはタンパク質チップ方法（ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｉｐ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）などがあるが、これに限定されるものではない。
本発明のソラフェニブ耐性肝がんの診断のための情報提供方法において、ソラフェニブ耐性肝がんでなく、一般肝がん患者は、ソラフェニブ耐性肝がんを示さない肝細胞がん腫 （Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）または肝腺がん腫（Ｈｅｐａｔｉｃ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）患者であってもよいが、これに限定されるものではない。
本発明のソラフェニブ耐性肝がんの診断のための情報提供方法において、前記ＥＲＲγ遺伝子の発現レベルをｍＲＮＡレベルまたはタンパク質レベルで測定することができ、生物学的試料でｍＲＮＡまたはタンパク質の分離は、公知の工程を用いて行うことができる。ｍＲＮＡレベルを測定するための分析方法およびタンパク質レベルを測定するための分析方法は、上記で説明したところと同じである。
本発明のソラフェニブ耐性肝がんの診断のための情報提供方法を通じて、肝がん患者のソラフェニブに対する治療反応性を予測し、予測結果を基に患者にカスタマイズして治療戦略を樹立することができ、効果的に肝がんを治療することができる。
これより、本発明は、さらに他の様態として、肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階を含む、肝がん患者の治療法の決定に必要な情報を提供する方法を提供する。
具体的に、肝がん患者の治療法の決定に必要な情報を提供する方法は、（ａ）肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；（ｂ）ソラフェニブ耐性肝がんでなく、一般肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；および（ｃ）前記段階（ａ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルが、前記段階（ｂ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルより高い場合、前記段階（ａ）の肝がん患者をソラフェニブ耐性肝がん患者と判断する段階を含む。
前記肝がん患者の治療法の決定に必要な情報を提供する方法によって、肝がん患者のソラフェニブに対する耐性が確認される場合、ソラフェニブを除く他の公知の肝がん治療剤を適用して肝がん治療効果を誘導することができる。
これによって、さらなる観点から、本発明は、ソラフェニブ耐性肝がんの診断および治療方法を提供する。
具体的に、本発明によるソラフェニブ耐性肝がんの診断および治療方法は、（ａ）肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；（ｂ）ソラフェニブ耐性肝がんでなく、一般肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；および（ｃ）前記段階（ａ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルが、前記段階（ｂ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルより高い場合、前記段階（ａ）の肝がん患者をソラフェニブ耐性肝がん患者と判断し、ソラフェニブ以外の他の肝がん治療剤を適用する段階を含む。
本発明による肝がん患者の治療法の決定に必要な情報を提供する方法および／またはソラフェニブ耐性肝がんの診断および治療方法に対する具体的な内容は、前述したソラフェニブ耐性肝がんの診断のための情報提供方法と同じであるから、その記載を省略する。
本明細書および請求範囲に使用される用語や単語は、通常的または辞書的な意味に限定して解釈されるべきものではなく、発明者は、自分の発明を最も最善の方法で説明するために用語の概念を適切に定義することができるという原則に立って本発明の技術的思想に符合する意味や概念で解釈されなければならない。
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。しかしながら、下記の実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものであり、下記実施例によって本発明の内容が限定されるものではない。
［実験例］
一般的な実験方法
本発明者らは、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株（Ｈｕｈ７－ＳＲ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ，ＳＫ－Ｈｅｐ－Ｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）と肝がん細胞株由来動物モデル（ｘｅｎｏｇｒａｆｔ）を活用して実験を行った。ＥＲＲγ逆作用剤（ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔ）である合成化合物ＤＮ２００４３４が肝がん細胞の増殖およびＲＯＳに及ぼす影響を確認するために、細胞計数（ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔ）とＤＣＦ－ＤＡ（２’，７’－ｄｉｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｅｓｃｉｎ ｄｉａｃｅｔａｔｅ）を用いてＲＯＳを測定した。最後に、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株を白マウスに注入して、ソラフェニブ耐性肝がんの形成を誘導した後、ＥＲＲγ逆作用剤ＤＮ２００４３４とソラフェニブを注入したグループおよび対照薬物を注入したグループにおいて肝がんのサイズ変化を確認した。
［実施例１］
ソラフェニブ耐性肝がん細胞株構築とＥＲＲγ発現増加の確認
肝がん細胞株［Ｈｕｈ７ ｃｅｌｌ（韓国細胞株バンクＫＣＬＢ Ｎｏ．６０１０４）、ＳＫ－Ｈｅｐ ｃｅｌｌ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－５２ＴＭ）］を持続的にソラフェニブに露出させて（１０μＭまで徐々に増量）、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株（Ｈｕｈ７－ＳＲ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ，ＳＫ－Ｈｅｐ－Ｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ））を構築した。まず、ＦＡＣＳでがん細胞死滅を評価するために、がん細胞株をＦＩＴＣ－結合アネキシン（Ａｎｎｅｘｉｎ）およびヨウ化プロピジウム（ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ，ＰＩ）に１５分間培養後、フローサイトメトリー（ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ）でアネキシンとＰＩ結合を測定して、ＢＤ ａｃｃｕｒｉ Ｃ６フローサイトメトリー装置（ＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてデータを獲得し、Ａｃｃｕｒｉ Ｃ６分析プログラム（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）／ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（ＦｌｏｗＪｏ，ＬＬＣ．）で分析した。切断されたカスパーゼ－３抗体（Ｃｌｅａｖｅｄ ｃａｓｐａｓｅ－３ ａｎｔｉｂｏｄｙ）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いてがん細胞株死滅を評価したが、図１ａ～図１ｃに示されたように、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株であるＨｕｈ７－ＳＲ細胞株およびＳＫ－Ｈｅｐ－Ｒ細胞株は、いずれも、ソラフェニブによって細胞死滅が増加しないことを確認した。
また、Ｈｕｈ７－ＳＲ細胞株およびＳＫ－Ｈｅｐ－Ｒ細胞株で孤児核受容体ＥＲＲγの発現様相を確認するために、ウェスタンブロットを行った結果、図２ａおよび図２ｂに示されたように、前記２種のソラフェニブ耐性肝がん細胞株の両方においてＥＲＲγの発現が顕著に増加することを確認した。
［実施例２］
孤児核受容体ＥＲＲγがソラフェニブ耐性肝がんに及ぼす影響の糾明
ＥＲＲγ逆作用剤である化学式１で表される化合物ＤＮ２００４３４がソラフェニブ耐性肝がん細胞のＲＯＳ生成に及ぼす影響を糾明するために、ＲＯＳプローブであるＨ２－ＤＣＦ－ＤＡ（２’，７’－ｄｉｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｄｉａｃｅｔａｔｅ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国）を用いてＦＡＣＳで測定した。ソラフェニブ（１０μＭ）とＤＮ２００４３４化合物（１２μＭ）を薬剤耐性細胞に２４時間処理した後、１０μＭのＨ２－ＤＣＦ－ＤＡを細胞に添加して３０分間培養し、ＰＢＳで洗浄後、ＢＤ ＡｃｃｕｒｉＴＭ Ｃ６フローサイトメトリー装置（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、米国）を用いてデータを収集し、ＡｃｃｕｒｉＴＭ Ｃ６分析プログラム（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、米国）を用いて分析した。細胞数の評価は、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株にソラフェニブ（１０μＭ）およびＤＮ２００４３４化合物（１２μＭ）を併用処理して、トリパンブルー（Ｔｒｙｐａｎ ｂｌｕｅ）で染色後、細胞計数装置（Ｈｅｍｏｃｙｔｏｍｅｔｅｒ）を用いて細胞数を測定した。
その結果、図３ａおよび図３ｂに示されたように、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株であるＨｕｈ７－ＳＲ細胞株およびＳＫ－Ｈｅｐ－Ｒ細胞株両方ともＤＮ２００４３４化合物によってＲＯＳが増加することを確認し、図４ａおよび図４ｂに示されたように、ソラフェニブ単独処理時には効果がなかった耐性肝がん細胞が、前記化学式１で表されるＤＮ２００４３４の同時投与によって細胞増殖が有意に減少することを確認した。上記のような結果を通じて、ＤＮ２００４３４がＥＲＲγ活性を抑制し、ソラフェニブに対する感受性を増加させることによって、薬剤に対する耐性を克服することができることを確認した。
［実施例３］
ソラフェニブ耐性肝がん動物モデルでの抗がん効果の確認
ソラフェニブ耐性肝がん細胞株Ｈｕｈ７－Ｒをマウスに注入してソラフェニブ耐性肝がん動物モデル（ｘｅｎｏｇｒａｆｔ）を構築し、その後、ＥＲＲγ逆作用剤、ＤＮ２００４３４（化学式１）をソラフェニブと併用投与した後、形成された腫瘤のサイズ変化を測定した。ここで、ソラフェニブ耐性肝がん動物モデルにソラフェニブだけを処理した群を比較対照群として用いた。
その結果、図５ａ～図５ｃに示されたように、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株Ｈｕｈ７－Ｒ由来動物モデルにＥＲＲγ逆作用剤である前記化学式１で表されるＤＮ２００４３４化合物をソラフェニブと併用投与した群において、対照群と比較して肝がんの腫瘍のサイズ、重量および体積が顕著に減少したことを確認した。ここで、図５ｄから確認できるように、実験群と対照群間の体重変化は差異を示さなかった。
上記と同じ方法で、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株ＳＫ－Ｈｅｐ－Ｒ由来動物モデルを確立し、ＥＲＲγ逆作用剤である前記化学式１で表されるＤＮ２００４３４化合物とソラフェニブの併用投与効果を確認した。
同様に、図６ａ～図６ｃに示されたように、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株ＳＫ－Ｈｅｐ－Ｒ由来動物モデルにおいても、ＤＮ２００４３４化合物およびソラフェニブを併用投与した群において、対照群と比較して肝がんの腫瘍のサイズ、重量および体積が顕著に減少したことを確認し、図６ｄから確認できるように、実験群と対照群間の体重変化は差異を示さなかった。
前記実施例１～実施例３の結果を総合すると、ソラフェニブ耐性肝がんでＥＲＲγの発現が意味があるように増加することを確認し、化学式１で表されるＥＲＲγ逆作用剤、ＤＮ２００４３４が細胞内ＲＯＳを増加させることによって、ソラフェニブ耐性肝がん細胞の増殖を抑制し、ソラフェニブに対する感受性を増加させることを細胞実験で確認した。また、ソラフェニブ耐性肝がん細胞株を用いた動物実験でも、対照群に比べてがん増殖が有意的に減少することを確認することができた。上記のような結果は、ＥＲＲγが肝がんの薬剤耐性において重要な役割をしていて、ＥＲＲγ逆作用剤、ＤＮ２００４３４を用いてＥＲＲγの活性を抑制したとき、薬剤耐性進行性肝がんの治療に効果があることを証明したのである。
前述した本発明の説明は、例示のためのものであり、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者は、本発明の技術的思想や必須の特徴を変更することなく、他の具体的な形態で容易に変形が可能であることを理解することができる。したがって、以上で記述した実施例は、すべての面において例示的なものであり、限定的でないものと理解しなければならない。

Claims (34)

  1. ＥＲＲγ（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ）タンパク質の活性またはＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制できる製剤を有効成分として含む、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）耐性肝がんの予防用または治療増進用薬学的組成物。
  2. 前記ＥＲＲγタンパク質の活性を抑制する製剤は、ＥＲＲγに対する逆作用剤（Ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔ）または拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、またはＥＲＲγに特異的に結合できる抗体またはアプタマーであることを特徴とする請求項１に記載の薬学的組成物。
  3. 前記ＥＲＲγに対する逆作用剤は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項２に記載の薬学的組成物。
    Figure 2023504786000004
  4. 前記ＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制する製剤は、前記遺伝子のｍＲＮＡに特異的に結合するｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の薬学的組成物。
  5. 前記組成物は、肝がんのソラフェニブに対する薬物感受性（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ）を増進させたり、またはソラフェニブの肝がんに対する抗がん効果を増進させることを特徴とする請求項１に記載の薬学的組成物。
  6. 前記組成物は、ソラフェニブと同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）、別に（ｓｅｐａｒａｔｅ）または順次に（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ）投与されることを特徴とする請求項１に記載の薬学的組成物。
  7. ＥＲＲγ（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ）タンパク質の活性またはＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制できる製剤を有効成分として含む、肝がんのソラフェニブ耐性抑制用薬学的組成物。
  8. ＥＲＲγ（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ）タンパク質の活性またはＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制できる製剤；およびソラフェニブを有効成分として含む、肝がんの予防または治療用薬学的組成物。
  9. ＥＲＲγ（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ）遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質のレベルを測定する製剤を含む、ソラフェニブ耐性肝がん診断用キット。
  10. 前記遺伝子のｍＲＮＡレベルを測定する製剤は、前記遺伝子に特異的に結合するプライマーペア、プローブまたはアンチセンスヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項９に記載のソラフェニブ耐性肝がん診断用キット。
  11. 前記タンパク質のレベルを測定する製剤は、前記タンパク質に特異的な抗体またはアプタマーを含むことを特徴とする請求項９に記載のソラフェニブ耐性肝がん診断用キット。
  12. 前記キットは、ＲＴ－ＰＣＲキット、競合的ＲＴ－ＰＣＲキット、リアルタイムＲＴ－ＰＣＲキット、ＤＮＡチップキットまたはタンパク質チップキットであることを特徴とする請求項９に記載のソラフェニブ耐性肝がん診断用キット。
  13. 下記の段階を含むソラフェニブ耐性肝がんの診断のための情報提供方法：
    （ａ）ソラフェニブに対して耐性を示すかを確認しようとする肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；
    （ｂ）ソラフェニブ耐性肝がんでなく、肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；および
    （ｃ）前記段階（ａ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルが、前記段階（ｂ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルより高い場合、前記段階（ａ）の肝がん患者をソラフェニブ耐性肝がん患者と判断する段階。
  14. 前記生物学的試料は、肝組織、肝細胞、全血、血漿、血清または血液であることを特徴とする請求項１３に記載のソラフェニブ耐性肝がんの診断のための情報提供方法。
  15. ＥＲＲγ（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ）タンパク質の活性またはＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制できる製剤を個体に投与する段階を含む、ソラフェニブ耐性肝がんの予防または治療増進方法。
  16. 前記ＥＲＲγタンパク質の活性を抑制する製剤は、ＥＲＲγに対する逆作用剤（Ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔ）または拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、またはＥＲＲγに特異的に結合できる抗体またはアプタマーであることを特徴とする請求項１５に記載のソラフェニブ耐性肝がんの予防または治療増進方法。
  17. 前記ＥＲＲγに対する逆作用剤は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項１６に記載のソラフェニブ耐性肝がんの予防または治療増進方法。
    Figure 2023504786000005
  18. 前記ＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制する製剤は、前記遺伝子のｍＲＮＡに特異的に結合するｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１５に記載のソラフェニブ耐性肝がんの予防または治療増進方法。
  19. 前記製剤は、肝がんのソラフェニブに対する薬物感受性（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ）を増進させたり、またはソラフェニブの肝がんに対する抗がん効果を増進させることを特徴とする請求項１５に記載のソラフェニブ耐性肝がんの予防または治療増進方法。
  20. 前記製剤は、ソラフェニブと同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）、別に（ｓｅｐａｒａｔｅ）または順次に（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ）投与されることを特徴とする請求項１５に記載のソラフェニブ耐性肝がんの予防または治療増進方法。
  21. ＥＲＲγ（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ）タンパク質の活性またはＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制できる製剤を個体に投与する段階を含む、肝がんのソラフェニブ耐性抑制方法。
  22. ＥＲＲγ（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ）タンパク質の活性またはＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制できる製剤；およびソラフェニブを有効成分として含む、肝がんの予防または治療方法。
  23. 下記の段階を含む肝がん患者の治療法の決定に必要な情報を提供する方法：
    （ａ）肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；
    （ｂ）ソラフェニブ耐性肝がんでなく、肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；および
    （ｃ）前記段階（ａ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルが、前記段階（ｂ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルより高い場合、前記段階（ａ）の肝がん患者をソラフェニブ耐性肝がん患者と判断する段階。
  24. 前記生物学的試料は、肝組織、肝細胞、全血、血漿、血清または血液であることを特徴とする請求項２３に記載の肝がん患者の治療法の決定に必要な情報を提供する方法。
  25. 下記の段階を含むソラフェニブ耐性肝がんの診断および治療方法：
    （ａ）肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；
    （ｂ）ソラフェニブ耐性肝がんでなく、肝がん患者から分離した生物学的試料でＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルを測定する段階；および
    （ｃ）前記段階（ａ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルが、前記段階（ｂ）で測定されたＥＲＲγ遺伝子のｍＲＮＡまたはこれから発現するタンパク質の発現レベルより高い場合、前記段階（ａ）の肝がん患者をソラフェニブ耐性肝がん患者と判断し、ソラフェニブ以外の他の肝がん治療剤を適用する段階。
  26. 前記生物学的試料は、肝組織、肝細胞、全血、血漿、血清または血液であることを特徴とする請求項２５に記載のソラフェニブ耐性肝がんの診断および治療方法。
  27. ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）耐性肝がんの予防用または治療増進に使用するためのＥＲＲγ（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ）タンパク質の活性またはＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制できる製剤。
  28. 前記ＥＲＲγタンパク質の活性を抑制する製剤は、ＥＲＲγに対する逆作用剤（Ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔ）または拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、またはＥＲＲγに特異的に結合できる抗体またはアプタマーであることを特徴とする請求項２７に記載の製剤。
  29. 前記ＥＲＲγに対する逆作用剤は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項２８に記載の製剤。
    Figure 2023504786000006
  30. 前記ＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制する製剤は、前記遺伝子のｍＲＮＡに特異的に結合するｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドからなる群から選ばれることを特徴とする請求項２７に記載の製剤。
  31. 前記製剤は、肝がんのソラフェニブに対する薬物感受性（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ）を増進させたり、またはソラフェニブの肝がんに対する抗がん効果を増進させることを特徴とする請求項２７に記載の製剤。
  32. 前記組成物は、ソラフェニブと同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）、別に（ｓｅｐａｒａｔｅ）または順次に（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ）投与されることを特徴とする請求項２７に記載の製剤。
  33. 肝がんのソラフェニブ耐性抑制に使用するためのＥＲＲγ（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ）タンパク質の活性またはＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制できる製剤。
  34. 肝がんの予防または治療に使用するためのＥＲＲγ（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ）タンパク質の活性またはＥＲＲγ遺伝子の発現を抑制できる製剤；およびソラフェニブを含む組成物。
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