KR20240019078A - 포도막 흑색종을 치료하기 위한 우레아 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 포도막 흑색종의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 (I) 의 우레아 유도체 및 이러한 유도체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 의약 분야, 특히 포도막 흑색종의 치료에서의 우레아 유도체의 용도에 관한 것이다.
포도막 흑색종은 서구 세계에서 연간 약 1/100,000 의 새로운 사례가 발생하는 성인에서 가장 흔한 안내 악성 종양이다. 이것은 포도막의 세 부분 중 어느 곳에서도 발생할 수 있으며, 이들의 위치, 즉, 맥락막 흑색종, 모양체 흑색종 및 홍채 흑색종으로 지칭될 수 있다. 포도막 흑색종의 대부분은 맥락막 흑색종 (85 %) 으로 표시되며, 모양체 흑색종 및 홍채 흑색종은 포도막 흑색종의 15 % 를 차지한다.
포도막 흑색종 종양이 발생할 때 이의 징후 및 증상은 시야 흐림, 복시, 시력 저하 및 또한 시력 상실, 자극, 통증, 섬광 또는 안압의 지각을 포함할 수 있다. 악성 종양은 30 내지 50 % 의 경우 환자의 생존을 위협할 수 있는 전이를 일으킬 수 있다.
포도막 흑색종의 치료 프로토콜은 종양의 크기 및 종양의 생검 물질 검사 결과와 같은 많은 요인에 따라 달라진다. 이러한 치료는 극도의 종양 부담을 유발하는 영향을 받은 눈의 제거 (적출), 및 선진국에서 적출에 의해 치료된 환자의 수가 크게 감소한 방사선 요법을 포함한다. 가장 통상적인 방사선 치료는 방사성 시드 (요오드-125 또는 루테늄-106 및 팔라듐-103 사용) 를 둘러싸는 작은 원반형 차폐 (플라크) 가 눈의 외부 표면에 부착되어 종양을 덮는 양성자 치료 또는 플라크 근접치료이다. 플라크는 며칠 동안 방치한 후, 제거한다. 그러나, 플라크 방사선 요법 후에 전이의 위험은 적출의 위험과 동일하며, 이는 미세 전이의 확산이 일차 종양의 치료 전에 발생한다는 것을 시사한다.
화학 요법은 포도막 흑색종을 치료하기 위한 유망한 치료적 접근을 나타낼 수 있다. WO 2020/079184 에 기재된 이전의 연구에서, 발명자들은 CXCR1/CXCR2 수용체를 표적으로 하는 평가된 우레아 유도체를 제공하였으며, 이러한 CXCR1/CXCR2 길항제는 두경부암 및 신장암과 같은 암, 및/또는 연령 관련 황반 변성과 같은 바람직하지 않은 과도한 혈관신생을 특징으로 하는 장애를 치료하는데 유용하다는 것을 입증하였다.
그러나, 포도막 흑색종은 아직 조사가 남아 있다. 그러므로, 포도막 흑색종에 대한 치료 효과를 갖는 약물의 개발이 필요하다.
이러한 맥락에서, 본 발명자들은 놀랍게도 화학식 (I) 의 우레아 유도체가 포도막 흑색종, 전형적으로 일차 포도막 흑색종 및 전이성 포도막 흑색종을 치료하는데 유용하다는 것을 입증하였다. 보다 구체적으로, 본 발명자들은 일차 종양 (MP38 및 MP41) 뿐만 아니라, 간 전이 (MM66) 로부터 유래된 포도막 흑색종 세포에 대한 화학식 (I) 의 화합물의 치료 효과를 입증하였다.
따라서, 본 발명은 포도막 흑색종을 치료하는데 사용하기 위한 하기 화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체에 관한 것이다:
[식 중:
▶ Y 는 -NH-, -S- 또는 -O- 이고;
▶ R1 은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이고:
● 수소 원자,
● (C1-C6)알킬옥시기,
● (C1-C6)알킬기,
● 니트로기,
● -NR3R4 기 (R3 및 R4 는
- 수소 원자,
- -COR5 (R5 는 (C1-C6)알킬기임), 및
- -SO2R6 (R6 은 (C1-C6)알킬기임)
으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 라디칼임),
● 할로겐 원자, 및
● 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 3-14 원 고리, 상기 3-14 원 고리는 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼로 임의로 치환됨;
▶ R2 는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이고:
● 수소 원자,
● 할로겐 원자,
● (C1-C6)알킬옥시기, 및
● (C1-C6)알킬기;
▶ n 은 0 내지 5 의 정수이다].
특정한 구현예에 있어서, 포도막 흑색종은 일차 포도막 흑색종 또는 전이성 포도막 흑색종이다.
특정한 구현예에 있어서, Y 는 -S- 또는 -O-, 바람직하게는 -S- 이다.
또다른 특정한 구현예에 있어서, R1 은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이다:
● 수소 원자,
● 에톡시기,
● 메틸기,
● 니트로기,
● -NR3R4 기 (R3 및 R4 는
- 수소 원자,
- -COR5 (R5 는 메틸기임), 및
- -SO2R6 (R6 은 메틸기임)
으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 라디칼임),
● 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬, 및
● 티오페닐, 푸라닐, 나프탈레닐 및 피리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 3-14 원 고리, 상기 3-14 원 고리는 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼로 임의로 치환됨.
바람직하게는, R1 은 에톡시기, 니트로기, 및 티오페닐, 푸라닐, 나프탈레닐 및 피리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 3-14 원 고리로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼, 바람직하게는 니트로기이며, 상기 3-14 원 고리는 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼로 임의로 치환된다.
또다른 특정한 구현예에 있어서, n 은 1 내지 3, 바람직하게는 1 또는 2 의 정수이다. 바람직한 구현예에 있어서, n 은 1 또는 2 이며, R2 는 메타 위치에 있다.
바람직하게는, R2 는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이다:
● 수소 원자,
● 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬, 보다 바람직하게는 염소,
● 메톡시기, 및
● 메틸기.
바람직한 구현예에 있어서, 사용하기 위한 상기 화합물은 하기 화학식 (IA) 를 가진다:
(식 중, Y, R1, R2 및 n 은 상기에서 정의한 바와 같다).
보다 바람직한 구현예에 있어서, 사용하기 위한 상기 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아 (MCK109);
1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(2-클로로페닐)우레아 (MCK110);
1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK112);
1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK113);
1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(4-클로로페닐)우레아 (MCK115);
1-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK126);
1-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-(2-클로로페닐)우레아 (MCK127);
1-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아 (MCK128);
1-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-(4-클로로페닐)우레아 (MCK129);
1-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-(4-메톡시페닐)우레아 (MCK130);
1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(4-메톡시페닐)우레아 (MCK131);
1-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)-3-(p-톨릴)우레아 (MCK132);
1-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)-3-(o-톨릴)우레아 (MCK133);
1-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)-3-(m-톨릴)우레아 (MCK134);
1-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)-3-(4-메톡시페닐)우레아 (MCK135);
1-(2-클로로페닐)-3-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK136);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK137);
1-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일)-3-(m-톨릴)우레아 (MCK138);
1-(2-클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK139);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK140);
1-(4-브로모페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK147);
1-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아 (MCK148);
N-(2-(3-(3-클로로페닐)우레이도)벤조[d]티아졸-6-일)아세트아미드 (MCK149);
N-(2-(3-(3-클로로페닐)우레이도)벤조[d]티아졸-6-일)메탄술폰아미드 (MCK150);
1-(3,5-디클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK151);
1-(4-메톡시페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK152);
1-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-3-(m-톨릴)우레아 (MCK153);
1-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK154);
1-(6-니트로-1H-벤조[d]티아졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK155);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)우레아 (MCK156);
1-(6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK157);
1-(3-클로로페닐)-3-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)우레아 (MCK158);
1-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아 (MCK159);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)우레아 (MCK160);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(티오펜-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK161);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(푸란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK162);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(티오펜-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK163);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(나프탈렌-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK164);
1-(2-브로모페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK165);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK166);
1-(3,5-디클로로페닐)-3-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK167);
1-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)-3-(p-톨릴)우레아 (MCK168);
1-(4-클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK169);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK172);
1-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)-3-(o-톨릴)우레아 (MCK173).
본 발명의 추가의 목적은 포도막 흑색종, 전형적으로 일차 포도막 흑색종 또는 전이성 포도막 흑색종을 치료하는데 사용하기 위한 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물이다. 특정한 구현예에 있어서, 약학 조성물은 국소, 경구 또는 비경구 경로, 바람직하게는 국소 또는 경구 경로에 의해 투여된다.
본 발명의 또다른 목적은 하기 화학식 (I) 의 신규 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체이다:
[식 중:
▶ Y 는 -S- 또는 -O- 이고;
▶ R1 은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이고:
● 니트로기,
● -NR3R4 기 (R3 또는 R4 중 하나는 H 이고, 다른 하나는 -SO2R6 (R6 은 (C1-C6)알킬기임) 임), 및
● 티오페닐, 푸라닐 및 나프탈레닐로 이루어진 군에서 선택되는 3-14 원 고리, 상기 3-14 원 고리는 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼로 임의로 치환됨;
단, R1 이 니트로기인 경우, Y 는 -O- 이고;
▶ R2 는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이고:
● 수소 원자,
● 할로겐 원자,
● (C1-C6)알킬옥시기, 및
● (C1-C6)알킬기;
▶ n 은 0 내지 5 의 정수이다].
바람직하게는, 상기 신규 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
N-(2-(3-(3-클로로페닐)우레이도)벤조[d]티아졸-6-일)메탄술폰아미드 (MCK150);
1-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK154);
1-(3-클로로페닐)-3-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)우레아 (MCK158);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)우레아 (MCK160);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(티오펜-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK161);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(푸란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK162);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(티오펜-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK163); 및
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(나프탈렌-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK164)).
본 발명의 또다른 목적은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 신규 화합물이다:
N-(2-(3-(3-클로로페닐)우레이도)벤조[d]티아졸-6-일)아세트아미드 (MCK149);
N-(2-(3-(3-클로로페닐)우레이도)벤조[d]티아졸-6-일)메탄술폰아미드 (MCK150);
1-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK154);
1-(6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK157);
1-(3-클로로페닐)-3-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)우레아 (MCK158);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)우레아 (MCK160);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(티오펜-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK161);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(푸란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK162);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(티오펜-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK163);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(나프탈렌-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK164);
1-(3,5-디클로로페닐)-3-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK167); 및
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK172).
본 발명의 추가의 목적은 본원에서 정의한 바와 같은 신규 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이다. 본 발명의 추가의 목적은 의약으로서 사용하기 위한, 바람직하게는 암을 치료하는데 사용하기 위한, 본원에서 정의한 바와 같은 신규 화합물이다.
도 1: 포도막 흑색종 세포에 대한 MCK140 및 MCK151 의 생체외 효능. 세포를 MCK140 또는 MCK151 의 투여량을 증가시켜 48 시간 동안 처리한 후, 세포 생존률을 XTT 에 의해 평가하였다.
도 2A: 포도막 흑색종 세포에서 MCK151, 라다릭신 및 AZD-5069 의 생체외 효능. MP41 및 MM66 세포를 MCK151 또는 라다릭신 또는 AZD-5069 의 투여량을 증가시켜 48 시간 동안 처리한 후, 세포 대사를 XTT 에 의해 평가하였다.
도 2B: 포도막 흑색종 세포에서 MCK151 및 라다릭신에 의한 ROS 생성의 억제. MP41 세포를 MCK151 (1 μM, 2.5 μM 및 5 μM) 또는 라다릭신 (10 μM) 의 투여량을 증가시켜 48 시간 동안 처리한 후, ROS 양을 세포 계측법에 의해 평가하였다.
도 3A: MCK151 로 처리된 포도막 세포의 이주 능력의 평가. MP41 및 MM66 세포 이주는 MCK151 (0.1 내지 2.5 μM) 의 존재/부재하에서 Boyden 챔버 분석을 사용하여 분석하였다. 대표 이미지가 표시되었다. ** p< 0.01, *** p< 0.001
도 3B: 포도막 흑색종 세포에서의 MMP9 mRNA 수준 (AU). MP41 및 MM66 세포를 MCK151 (2.5 μM) 로 24 시간 동안 처리하고, MMP9 mRNA 수준을 qPCR 에 의해 평가하였다. *** p< 0.001
도 3C: MCK151 로 처리된 포도막 흑색종 세포에서의 슬러그 단백질 양. MP41 및 MM66 세포를 다양한 시간 (0, 2, 4, 6, 8 및 24 h) 동안 MCK151 (2.5 μM) 로 처리하였다. SLUG 단백질 양을 면역블로팅에 의해 평가하였다. HSP90 은 로딩 컨트롤로서 사용된다.
도 4: 복강내 주사로 처리된 마우스에 대한 MCK151 의 생체내 효능. 500 만 개의 MP41 세포를 5 주령 NOD-SCID 암컷 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다. 종양이 100 ㎣ 에 도달했을 때, 마우스를 플라시보 (덱스트로오스 물 비히클) 또는 MCK151 (덱스트로오스 물 비히클 중 200 또는 400 ㎍) 로 복강내 주사에 의해 20 일 동안 매일 처리하였다.
A: 캘리퍼를 사용하여 종양 부피를 평가하였다. 결과는 평균 ± sd 로서 표시된다. ** p< 0.01
B: 실험 종료 시의 종양 중량. ** p< 0.01, *** p< 0.001
C: 실험 종료 시의 동물 체중. ns: 중요하지 않음
도 5: 위관 영양법으로 처리된 마우스에 대한 MCK151 의 생체내 효능. 500 만 개의 MP41 세포를 5 주령 NOD-SCID 암컷 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다. 종양이 100 ㎣ 에 도달했을 때, 마우스를 플라시보 (10 % 에탄올 비히클) 또는 MCK151 (10 % 에탄올 비히클 중 33 또는 100 mg/kg) 로 위관 영양법에 의해 27 일 동안 매일 처리하였다.
A: 캘리퍼를 사용하여 종양 부피를 평가하였다. 결과는 평균 ± sd 로서 표시된다. ** p< 0.01, *** p< 0.001
B: 실험 종료 시의 종양 중량. ** p< 0.01, *** p< 0.001, ns: 중요하지 않음
C: 실험 종료 시의 동물 체중. ns: 중요하지 않음
도 2A: 포도막 흑색종 세포에서 MCK151, 라다릭신 및 AZD-5069 의 생체외 효능. MP41 및 MM66 세포를 MCK151 또는 라다릭신 또는 AZD-5069 의 투여량을 증가시켜 48 시간 동안 처리한 후, 세포 대사를 XTT 에 의해 평가하였다.
도 2B: 포도막 흑색종 세포에서 MCK151 및 라다릭신에 의한 ROS 생성의 억제. MP41 세포를 MCK151 (1 μM, 2.5 μM 및 5 μM) 또는 라다릭신 (10 μM) 의 투여량을 증가시켜 48 시간 동안 처리한 후, ROS 양을 세포 계측법에 의해 평가하였다.
도 3A: MCK151 로 처리된 포도막 세포의 이주 능력의 평가. MP41 및 MM66 세포 이주는 MCK151 (0.1 내지 2.5 μM) 의 존재/부재하에서 Boyden 챔버 분석을 사용하여 분석하였다. 대표 이미지가 표시되었다. ** p< 0.01, *** p< 0.001
도 3B: 포도막 흑색종 세포에서의 MMP9 mRNA 수준 (AU). MP41 및 MM66 세포를 MCK151 (2.5 μM) 로 24 시간 동안 처리하고, MMP9 mRNA 수준을 qPCR 에 의해 평가하였다. *** p< 0.001
도 3C: MCK151 로 처리된 포도막 흑색종 세포에서의 슬러그 단백질 양. MP41 및 MM66 세포를 다양한 시간 (0, 2, 4, 6, 8 및 24 h) 동안 MCK151 (2.5 μM) 로 처리하였다. SLUG 단백질 양을 면역블로팅에 의해 평가하였다. HSP90 은 로딩 컨트롤로서 사용된다.
도 4: 복강내 주사로 처리된 마우스에 대한 MCK151 의 생체내 효능. 500 만 개의 MP41 세포를 5 주령 NOD-SCID 암컷 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다. 종양이 100 ㎣ 에 도달했을 때, 마우스를 플라시보 (덱스트로오스 물 비히클) 또는 MCK151 (덱스트로오스 물 비히클 중 200 또는 400 ㎍) 로 복강내 주사에 의해 20 일 동안 매일 처리하였다.
A: 캘리퍼를 사용하여 종양 부피를 평가하였다. 결과는 평균 ± sd 로서 표시된다. ** p< 0.01
B: 실험 종료 시의 종양 중량. ** p< 0.01, *** p< 0.001
C: 실험 종료 시의 동물 체중. ns: 중요하지 않음
도 5: 위관 영양법으로 처리된 마우스에 대한 MCK151 의 생체내 효능. 500 만 개의 MP41 세포를 5 주령 NOD-SCID 암컷 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다. 종양이 100 ㎣ 에 도달했을 때, 마우스를 플라시보 (10 % 에탄올 비히클) 또는 MCK151 (10 % 에탄올 비히클 중 33 또는 100 mg/kg) 로 위관 영양법에 의해 27 일 동안 매일 처리하였다.
A: 캘리퍼를 사용하여 종양 부피를 평가하였다. 결과는 평균 ± sd 로서 표시된다. ** p< 0.01, *** p< 0.001
B: 실험 종료 시의 종양 중량. ** p< 0.01, *** p< 0.001, ns: 중요하지 않음
C: 실험 종료 시의 동물 체중. ns: 중요하지 않음
본 발명에 따르면, 하기의 용어는 다음과 같은 의미를 가진다:
화학식 (I) 의 화합물은 이의 약학적으로 허용 가능한 염 뿐만 아니라, 이들의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 이들의 혼합물의 라세미체, 수화물 및 용매화물을 포함한다. 특히, 화학식 (I) 의 화합물은 이의 호변 이성질체를 포함한다. 화학식 (I) 의 화합물의 호변 이성질체는 하기 화학식을 가질 수 있다:
(식 중, Y, R1, R2 및 n 은 본원에서 정의한 바와 같다).
예를 들어 C1-C3 또는 C1-C6 과 같은 접두사를 갖는 본원에서 언급한 용어는 또한 C1-C2 또는 C1-C5 와 같은 더 적은 수의 탄소 원자와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 용어 C1-C3 이 사용되는 경우, 이것은 상응하는 탄화수소 사슬이 1 내지 3 개의 탄소 원자, 특히 1, 2 또는 3 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 C1-C6 이 사용되는 경우, 이것은 상응하는 탄화수소 사슬이 1 내지 6 개의 탄소 원자, 특히 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "알킬" 은 포화, 선형 또는 분지형 지방족 기를 의미한다. 용어 "(C1-C3)알킬" 은 보다 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 의미한다. 용어 "(C1-C6)알킬" 은 보다 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실을 의미한다. 바람직한 구현예에 있어서, "알킬" 은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸, 보다 바람직하게는 메틸이다.
용어 "알킬옥시" 또는 "알콕시" 는 -O-(에테르) 결합에 의해 분자에 결합된 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기에 해당한다. (C1-C3)알킬옥시는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 이소프로필옥시를 포함한다. (C1-C6)알킬옥시는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다. 바람직한 구현예에 있어서, "알콕시" 또는 "알킬옥시" 는 에톡시이다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자에 해당한다.
용어 "3-14 원 고리" 는 3 과 14 개 사이의 원자, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고리에 해당한다. 보다 구체적으로, "3-14 원 고리" 는 본원에서 정의한 바와 같은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 해당한다.
용어 "시클로알킬" 은 3 과 14 개 사이의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 모노-, 비- 또는 트리시클릭 알킬기에 해당한다. 이것은 또한 융합된, 가교된 또는 스피로-연결된 시클로알킬기를 포함한다. 용어 "시클로알킬" 은, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬" 은 질소, 산소 또는 황 원자와 같은 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 이상의 질소 원자를 추가로 포함하는 상기에서 정의한 바와 같은 포화 또는 불포화 시클로알킬기에 해당한다. 이것은 또한 융합된, 가교된 또는 스피로-연결된 헤테로시클로알킬기를 포함한다. 대표적인 헤테로시클로알킬기는 비제한적으로, 디옥솔라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 아제티디닐, 옥세타닐, 피라졸리닐, 피라닐, 티오모르폴리닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 1,4-디옥사닐, 이미다졸리닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피롤리디닐, 옥소졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로티오페닐을 포함한다.
용어 "아릴" 은 6 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 방향족 탄화수소에 해당한다. 예를 들어, 용어 "아릴" 은 페닐, 나프틸 또는 나프탈레닐, 또는 안트라세닐을 포함한다. 바람직한 구현예에 있어서, 아릴은 나프탈레닐이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "헤테로아릴" 은 5 와 14 개 사이의 원자를 포함하며, 질소, 산소 또는 황 원자와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족, 모노- 또는 폴리시클릭 기에 해당한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "헤테로아릴" 은 "융합 아릴헤테로시클로알킬" 및 "융합 헤테로아릴시클로알킬" 을 추가로 포함한다. 용어 "융합 아릴헤테로시클로알킬" 및 "융합 헤테로아릴시클로알킬" 은 상기에서 정의한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴이 각각 2 개 이상의 탄소에 의해 상기에서 정의한 바와 같은 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬에 결합하는 비시클릭 기에 해당한다. 다른 말로 하면, 아릴 또는 헤테로아릴은 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬과 탄소 결합을 공유한다. 이러한 모노- 및 폴리시클릭 헤테로아릴기, 융합 아릴헤테로시클로알킬 및 융합 아릴시클로알킬의 예는 피리디닐, 티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 트리아지닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹산티닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤족사지닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조디아제피닐, 벤즈아제피닐, 벤족사제피닐, 이사티닐, 디히드로피리딜, 피리미디닐, s-트리아지닐, 옥사졸릴 또는 티오푸라닐일 수 있다. 바람직한 구현예에 있어서, 헤테로아릴은 티오페닐, 푸라닐 또는 피리디닐이다.
표현 "치환되는" 은 기 또는 라디칼이 목록의 하나 또는 여러 라디칼로 치환된다는 것을 의미한다. 표현 "임의로 치환되는" 은 기 또는 라디칼이 목록의 하나 또는 여러 라디칼로 치환되지 않거나 치환된다는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 은 무기 및 유기 산 염을 포함한다. 적합한 무기 산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산 등을 포함한다. 적합한 유기 산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 산 부가 염의 추가의 예는 문헌 [J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2] 및 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use edited by P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth 2002] 에 나열된 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 바람직한 구현예에 있어서, 염은 염산염이다.
화합물
본 발명의 목적은 포도막 흑색종, 전형적으로 일차 포도막 흑색종 또는 전이성 포도막 흑색종을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체이다.
따라서, 본 발명은 포도막 흑색종을 치료하는데 사용하기 위한 하기 화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체에 관한 것이다:
[식 중:
▶ Y 는 -NH-, -S- 또는 -O- 이고;
▶ R1 은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이고:
● 수소 원자,
● (C1-C6)알킬옥시기,
● (C1-C6)알킬기,
● 니트로기,
● -NR3R4 기 (R3 및 R4 는
- 수소 원자,
- -COR5 (R5 는 (C1-C6)알킬기임), 및
- -SO2R6 (R6 은 (C1-C6)알킬기임)
으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 라디칼임),
● 할로겐 원자, 및
● 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 3-14 원 고리, 상기 3-14 원 고리는 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼로 임의로 치환됨;
▶ R2 는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이고:
● 수소 원자,
● 할로겐 원자,
● (C1-C6)알킬옥시기, 및
● (C1-C6)알킬기;
▶ n 은 0 내지 5 의 정수이다].
본 발명에 따르면, 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물은 Y 가 -NH-, -S- 또는 -O- 인 것이다. 특정한 구현예에 있어서, Y 는 -S- 또는 -O- 이다. 바람직한 구현예에 있어서, Y 는 -S 이다.
본 발명에 따르면, 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물은 R1 이 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼인 것이다:
● 수소 원자,
● (C1-C6)알킬옥시기,
● (C1-C6)알킬기,
● 니트로기,
● -NR3R4 기 (R3 및 R4 는
- 수소 원자,
- -COR5 (R5 는 (C1-C6)알킬기임), 및
- -SO2R6 (R6 은 (C1-C6)알킬기임)
으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 라디칼임),
● 할로겐 원자, 및
● 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 3-14 원 고리, 상기 3-14 원 고리는 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼로 임의로 치환됨.
특정한 구현예에 있어서, R1 은 수소 원자이다.
특정한 구현예에 있어서, R1 은 (C1-C6)알킬옥시기이다. 바람직하게는, R1 은 에톡시기이다.
특정한 구현예에 있어서, R1 은 (C1-C6)알킬기이다. 바람직하게는, R1 은 메틸기이다.
특정한 구현예에 있어서, R1 은 니트로기이다.
특정한 구현예에 있어서, R1 은 -NR3R4 기 (R3 및 R4 는
- 수소 원자,
- -COR5 (R5 는 (C1-C6)알킬기임), 및
- -SO2R6 (R6 은 (C1-C6)알킬기임)
으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 라디칼임) 이다.
바람직하게는, R1 은 -NR3R4 기 (R3 및 R4 는
- 수소 원자,
- -COR5 (R5 는 메틸기임), 및
- -SO2R6 (R6 은 메틸기임)
으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 라디칼임) 이다.
보다 바람직하게는, R1 은 -NH2, -NH-CO-CH3 또는 -NH-SO2-CH3 이다.
특정한 구현예에 있어서, R1 은 할로겐 원자이다. 바람직하게는, R1 은 브롬이다.
특정한 구현예에 있어서, R1 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 3-14 원 고리이며, 상기 3-14 원 고리는 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼로 임의로 치환된다. 바람직한 구현예에 있어서, R1 은 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼로 임의로 치환되는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 3-14 원 고리이다. 보다 바람직한 구현예에 있어서, R1 은 티오페닐, 푸라닐, 나프탈레닐 및 피리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 3-14 원 고리이며, 상기 3-14 원 고리는 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼로 임의로 치환된다. 더욱 바람직한 구현예에 있어서, R1 은 티오페닐, 푸라닐, 나프탈레닐 또는 피리디닐이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물은 R1 이 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼인 것이다:
● 수소 원자,
● 에톡시기,
● 메틸기,
● 니트로기,
● -NR3R4 기 (R3 및 R4 는
- 수소 원자,
- -COR5 (R5 는 메틸기임), 및
- -SO2R6 (R6 은 메틸기임)
으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 라디칼임),
● 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬, 및
● 티오페닐, 푸라닐, 나프탈레닐 및 피리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 3-14 원 고리, 상기 3-14 원 고리는 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼로 임의로 치환됨.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물은, R1 이 에톡시기, 니트로기, 및 티오페닐, 푸라닐, 나프탈레닐 및 피리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 3-14 원 고리로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼, 바람직하게는 니트로기이며, 상기 3-14 원 고리는 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼로 임의로 치환되는 화합물이다.
본원에서 정의한 바와 같은, 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물은 페닐 상에서 -(R2)n 기로 치환된다. -(R2)n 기는 페닐에서 치환된 n 개의 라디칼 R2 에 해당한다. 본 발명에 따르면, 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물은 n 이 0 내지 5 의 정수인 것이다. 예를 들어, n 이 0 인 경우, 페닐은 비치환된다. n 이 1 인 경우, 페닐은 라디칼 R2 로 일치환되거나 또는 단지 하나의 라디칼 R2 로 치환된다. n 이 2 인 경우, 페닐은 라디칼 R2 로 이치환되거나 또는 2 개의 라디칼 R2 로 치환된다. n 이 3 인 경우, 페닐은 라디칼 R2 로 삼치환되거나 또는 3 개의 라디칼 R2 로 치환된다. n 이 4 인 경우, 페닐은 라디칼 R2 로 사치환되거나 또는 4 개의 라디칼 R2 로 치환된다. n 이 5 인 경우, 페닐은 라디칼 R2 로 오치환되거나 또는 5 개의 라디칼 R2 로 치환된다. n 이 2 내지 5 인 경우, 기 R2 는 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 충분히 이해된다.
본 발명에 따르면, 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물은 n 이 0 내지 5 의 정수인 것이다. 바람직하게는, n 은 1 내지 3 의 정수이다. 보다 바람직하게는, n 은 1 또는 2 의 정수이다.
본 발명에 따르면, 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물은 R2 가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼인 것이다:
● 수소 원자,
● 할로겐 원자,
● (C1-C6)알킬옥시기, 및
● (C1-C6)알킬기.
바람직한 구현예에 따르면, 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물은 R2 가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼인 것이다:
● 수소 원자,
● 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬, 보다 바람직하게는 염소,
● 메톡시기, 및
● 메틸기.
특정한 구현예에 있어서, 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물은 n 이 1 또는 2 이고, R2 가 메타 위치에 있는 것이다.
보다 특정한 구현예에 있어서, 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물은 n 이 1 이고, R2 가 메타 위치에 있는 상기에서 정의한 바와 같은 라디칼인 것이다. 이러한 특정한 구현예에 따르면, 사용하기 위한 이러한 화합물은 하기 화학식을 갖는 것이다:
.
더욱 특정한 구현예에 있어서, 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물은 n 이 2 이고, R2 가 메타 위치에 있는 상기에서 정의한 바와 같은 라디칼인 것이다. 이러한 특정한 구현예에 따르면, 사용하기 위한 이러한 화합물은 하기 화학식을 갖는 것이다:
.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명에 따라서 사용하기 위한 화합물은 상기 화합물이 하기 화학식 (IA) 를 갖는 것이다:
(식 중, Y, R1, R2 및 n 은 모든 특정한 및 바람직한 구현예를 포함하여 정의되는 바와 같은 것이다).
또다른 특정한 구현예에 있어서, 본 발명에 따라서 사용하기 위한 화합물은 상기 화합물이 하기 화학식 (IB) 를 갖는 것이다:
(식 중, Y, R1, R2 및 n 은 모든 특정한 및 바람직한 구현예를 포함하여 정의되는 바와 같은 것이다).
본 발명의 바람직한 구현예는 포도막 흑색종을 치료하는데 사용하기 위한, 다음과 같은 화학식 (I), 바람직하게는 화학식 (IA) 의 화합물이다:
▶ Y 는 -S- 이고;
▶ R1 은 니트로기이고;
▶ R2 는 할로겐, 바람직하게는 염소이고;
▶ n 은 1 또는 2 이다.
보다 바람직한 구현예에 있어서, 포도막 흑색종을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아 (MCK109);
1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(2-클로로페닐)우레아 (MCK110);
1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK112);
1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK113);
1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(4-클로로페닐)우레아 (MCK115);
1-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK126);
1-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-(2-클로로페닐)우레아 (MCK127);
1-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아 (MCK128);
1-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-(4-클로로페닐)우레아 (MCK129);
1-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-(4-메톡시페닐)우레아 (MCK130);
1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(4-메톡시페닐)우레아 (MCK131);
1-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)-3-(p-톨릴)우레아 (MCK132);
1-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)-3-(o-톨릴)우레아 (MCK133);
1-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)-3-(m-톨릴)우레아 (MCK134);
1-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)-3-(4-메톡시페닐)우레아 (MCK135);
1-(2-클로로페닐)-3-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK136);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK137);
1-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일)-3-(m-톨릴)우레아 (MCK138);
1-(2-클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK139);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK140);
1-(4-브로모페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK147);
1-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아 (MCK148);
N-(2-(3-(3-클로로페닐)우레이도)벤조[d]티아졸-6-일)아세트아미드 (MCK149);
N-(2-(3-(3-클로로페닐)우레이도)벤조[d]티아졸-6-일)메탄술폰아미드 (MCK150);
1-(3,5-디클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK151);
1-(4-메톡시페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK152);
1-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-3-(m-톨릴)우레아 (MCK153);
1-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK154);
1-(6-니트로-1H-벤조[d]티아졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK155);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)우레아 (MCK156);
1-(6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK157);
1-(3-클로로페닐)-3-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)우레아 (MCK158);
1-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아 (MCK159);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)우레아 (MCK160);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(티오펜-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK161);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(푸란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK162);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(티오펜-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK163);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(나프탈렌-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK164);
1-(2-브로모페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK165);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK166);
1-(3,5-디클로로페닐)-3-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK167);
1-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)-3-(p-톨릴)우레아 (MCK168);
1-(4-클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK169);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK172);
1-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)-3-(o-톨릴)우레아 (MCK173).
본 발명의 추가의 목적은 하기 화학식 (I) 의 신규 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체이다:
[식 중:
▶ Y 는 -S- 또는 -O- 이고;
▶ R1 은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이고:
● 니트로기,
● -NR3R4 기 (R3 또는 R4 중 하나는 H 이고, 다른 하나는
- -COR5 (R5 는 (C1-C6)알킬기임), 및
- -SO2R6 (R6 은 (C1-C6)알킬기임), 바람직하게는 -SO2R6 (R6 은 (C1-C6)알킬기임)
으로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼임), 및
● 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는, 바람직하게는 티오페닐, 푸라닐, 나프탈레닐 및 피리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 3-14 원 고리, 상기 3-14 원 고리는 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼로 임의로 치환됨;
단, R1 이 니트로기인 경우, Y 는 -O- 이고;
▶ R2 는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이고:
● 수소 원자,
● 할로겐 원자,
● (C1-C6)알킬옥시기, 및
● (C1-C6)알킬기;
▶ n 은 0 내지 5 의 정수이다].
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 신규 화합물은 다음과 같은 것이다:
▶ Y 는 -S- 이고;
▶ R1 은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이고:
● -NR3R4 기 (R3 또는 R4 중 하나는 H 이고, 다른 하나는 -SO2R6 (R6 은 (C1-C6)알킬기임) 임), 및
● 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는, 바람직하게는 티오페닐, 푸라닐, 나프탈레닐 및 피리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 3-14 원 고리, 상기 3-14 원 고리는 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼로 임의로 치환됨;
▶ R2 는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이고:
● 수소 원자,
● 할로겐 원자,
● (C1-C6)알킬옥시기, 및
● (C1-C6)알킬기;
▶ n 은 0 내지 5 의 정수이고, 바람직하게는 n 은 1 또는 2 이며, 보다 바람직하게는 n 은 1 이다.
또다른 특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 신규 화합물은 다음과 같은 것이다:
▶ Y 는 -O- 이고;
▶ R1 은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이고:
● 니트로기,
● -NR3R4 기 (R3 또는 R4 중 하나는 H 이고, 다른 하나는
- -COR5 (R5 는 (C1-C6)알킬기임), 및
- -SO2R6 (R6 은 (C1-C6)알킬기임)
으로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼임), 및
● 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는, 바람직하게는 티오페닐, 푸라닐, 나프탈레닐 및 피리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 3-14 원 고리, 상기 3-14 원 고리는 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼로 임의로 치환됨;
▶ R2 는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이고:
● 수소 원자,
● 할로겐 원자,
● (C1-C6)알킬옥시기, 및
● (C1-C6)알킬기;
▶ n 은 0 내지 5 의 정수이고, 바람직하게는 n 은 1 또는 2 이며, 보다 바람직하게는 n 은 1 이다.
바람직한 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 신규 화합물은 다음과 같은 것이다:
▶ Y 는 -O- 이고;
▶ R1 은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이고:
● 니트로기,
● 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는, 바람직하게는 티오페닐, 푸라닐, 나프탈레닐 및 피리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 3-14 원 고리, 상기 3-14 원 고리는 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼로 임의로 치환됨;
▶ R2 는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이고:
● 수소 원자,
● 할로겐 원자,
● (C1-C6)알킬옥시기, 및
● (C1-C6)알킬기;
▶ n 은 0 내지 5 의 정수이고, 바람직하게는 n 은 1 또는 2 이며, 보다 바람직하게는 n 은 1 이다.
화학식 (I) 의 바람직한 신규 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
N-(2-(3-(3-클로로페닐)우레이도)벤조[d]티아졸-6-일)메탄술폰아미드 (MCK150);
1-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK154);
1-(3-클로로페닐)-3-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)우레아 (MCK158);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)우레아 (MCK160);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(티오펜-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK161);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(푸란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK162);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(티오펜-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK163); 및
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(나프탈렌-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK164).
본 발명의 추가의 목적은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 신규 화합물이다:
N-(2-(3-(3-클로로페닐)우레이도)벤조[d]티아졸-6-일)아세트아미드 (MCK149);
N-(2-(3-(3-클로로페닐)우레이도)벤조[d]티아졸-6-일)메탄술폰아미드 (MCK150);
1-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK154);
1-(6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK157);
1-(3-클로로페닐)-3-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)우레아 (MCK158);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)우레아 (MCK160);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(티오펜-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK161);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(푸란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK162);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(티오펜-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK163);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(나프탈렌-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK164);
1-(3,5-디클로로페닐)-3-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK167); 및
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK172).
적용
본 발명에 따르면, 하기의 용어는 다음과 같은 의미를 가진다:
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "치료", "치료하다" 또는 "치료하는" 은 질환, 특히 포도막 흑색종의 치료, 방지, 예방 및 지연과 같은, 환자의 건강 상태를 개선하기 위한 임의의 행위를 의미한다. 특정한 구현예에 있어서, 이러한 용어는 질환 또는 이와 관련된 증상의 개선 또는 근절을 의미한다. 다른 구현예에 있어서, 이러한 용어는 하나 이상의 치료제를 이러한 질환을 앓고 있는 대상에게 투여함으로써 발생하는 질환의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "대상", "개인" 또는 "환자" 는 상호 교환 가능하며, 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "수량", "양" 및 "투여량" 은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 분자의 절대 정량화를 의미할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "유효 성분", "활성 성분" 및 "활성 약학 성분" 은 동등하며, 치료 효과를 갖는 약학 조성물의 성분을 의미한다. 특히, 이러한 용어는 화학식 (I), (IA) 또는 (IB) 의 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "치료 효과" 는 질환 또는 장애의 출현 또는 발병을 예방 또는 지연시킬 수 있거나, 또는 질환 또는 장애, 특히 일차 포도막 흑색종 또는 전이성 포도막 흑색종과 같은 포도막 흑색종 또는 임의의 다른 암의 효과를 치유 또는 경감시킬 수 있는, 본 발명에 따른 활성 성분 또는 약학 조성물에 의해 유도되는 효과를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "유효량" 은 질환, 특히 일차 포도막 흑색종 또는 전이성 포도막 흑색종과 같은 포도막 흑색종 또는 임의의 다른 암의 유해한 효과를 예방, 제거 또는 감소시키는 활성 성분 또는 약학 조성물의 양을 의미한다. 투여될 양은 치료할 대상, 질환의 성질 등에 따라서 당업자에 의해 조정될 수 있다는 것이 명백하다. 특히, 투여량 및 투여 계획은 치료할 질환의 성질, 단계 및 중증도, 및 치료할 대상의 체중, 연령 및 전반적인 건강 상태, 뿐만 아니라 의사의 판단에 따라 조정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "부형제 또는 약학적으로 허용 가능한 담체" 는 약학 조성물에 존재하는 활성 성분을 제외한 임의의 성분을 의미한다. 이의 첨가는 최종 생성물에 특정한 일관성 또는 다른 물리적 또는 미각적 특성을 부여하는 것이 목적일 수 있다. 부형제 또는 약학적으로 허용 가능한 담체는 활성 성분과의 임의의 상호 작용, 특히 화학적 상호 작용이 없어야 한다.
본 발명은 포도막 흑색종, 전형적으로 일차 포도막 흑색종 또는 전이성 포도막 흑색종을 치료하는데 사용하기 위한 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 포도막 흑색종, 전형적으로 일차 포도막 흑색종 또는 전이성 포도막 흑색종의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포도막 흑색종, 전형적으로 일차 포도막 흑색종 또는 전이성 포도막 흑색종을 치료하기 위한 약물 또는 약제의 제조를 위한, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포도막 흑색종, 전형적으로 일차 포도막 흑색종 또는 전이성 포도막 흑색종을 치료하는데 사용하기 위한 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 포도막 흑색종, 전형적으로 일차 포도막 흑색종 또는 전이성 포도막 흑색종의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포도막 흑색종, 전형적으로 일차 포도막 흑색종 또는 전이성 포도막 흑색종을 치료하기 위한 약물, 약제 또는 약학 조성물의 제조를 위한, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체의 용도에 관한 것이다.
특정한 구현예에 있어서, 본원에서 정의한 바와 같은 사용하기 위한 약학 조성물은 화학식 (I) 의 화합물을 1 내지 1000 mg/kg BW, 바람직하게는 10 내지 250 mg/kg BW, 보다 바람직하게는 50 내지 200 mg/kg BW 의 투여량으로 포함한다. 따라서, 본 발명의 목적은 본원에 개시된 바와 같은 사용하기 위한 약학 조성물이며, 여기에서 상기 조성물은 1 내지 1000 mg/kg BW, 바람직하게는 10 내지 250 mg/kg BW, 보다 바람직하게는 50 내지 200 mg/kg BW 의 투여량으로 투여된다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "BW" 는 체중을 의미한다.
특정한 양태에 있어서, 본 발명의 사용하기 위한 화합물 및 약학 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 주 동안 주 당 4, 5, 6 또는 7 일 투여될 수 있다. 임의로, 여러 치료 주기가 수행될 수 있으며, 여기에서는 임의로 2 개의 치료 주기 사이에 휴식 기간, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5 주를 둘 수 있다.
투여 경로는 국소, 경피, 경구, 직장, 설하, 비강내, 척추강내, 종양내 또는 비경구 (피하, 근육내, 복강내, 정맥내 및/또는 피내 포함) 일 수 있다. 바람직하게는, 투여 경로는 국소, 경구 또는 비경구이다. 보다 바람직하게는, 투여 경로는 국소 또는 경구이다. 약학 조성물은 상기에서 언급한 경로 중 하나 또는 여러 경로에 적합하다.
약학 조성물은 약학적으로 적합한 용매 중의 용액으로서, 또는 적합한 약학적 용매 또는 비히클 중의 에멀젼, 현탁액 또는 분산액으로서, 또는 당업계에 공지된 방식으로 고체 비히클을 함유하는 환제, 정제 또는 캡슐로서 제제화될 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 소정의 양의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 향낭, 정제 또는 로젠지와 같은 개별 단위의 형태; 분말 또는 과립의 형태; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액의 형태; 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼의 형태일 수 있다. 직장 투여를 위한 제제는 활성 성분 및 코코아 버터와 같은 담체를 포함하는 좌제의 형태, 또는 관장제의 형태일 수 있다. 비경구 투여에 적합한 제제는 편리하게는 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성인 활성 성분의 멸균 유성 또는 수성 제제를 포함한다. 국소 적용을 위한 제제는 크림, 로션, 연고의 형태, 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼의 형태일 수 있다. 이러한 모든 제제는 또한 안정화제, 산화방지제, 결합제, 염료, 유화제 또는 향료 물질과 같은 다른 약학적으로 적합하고 독성이 없는 보조제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제제는 약학적으로 허용 가능한 담체와 결합된 활성 성분, 및 임의로 다른 치료 성분을 포함한다. 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용 가능" 해야 한다. 이들 화학요법제의 대부분의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 이들의 투여는 표준 문헌에 기재되어 있다.
본 발명의 또다른 목적은 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 신규 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이다. 본 발명의 추가의 목적은 약물 또는 의약으로서 사용하기 위한 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 신규 화합물이다.
본 발명의 추가의 목적은 암을 치료하는데 사용하기 위한 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 신규 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이다. 본 발명은 또한 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 신규 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암을 치료하기 위한 약물, 약제 또는 약학 조성물의 제조를 위한, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 신규 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체의 용도에 관한 것이다.
암은 고형 종양 또는 조혈암일 수 있다. 예를 들어, 암은 골암, 위장관암, 간암, 췌장암, 위암, 대장암, 식도암, 구인두암, 후두암, 침샘암종, 갑상선암, 폐암, 두경부암, 피부암, 편평세포암, 흑색종, 자궁암, 자궁경부암, 자궁내막암종, 외음부암, 난소암, 유방암, 전립선암, 내분비계암, 연조직 육종, 방광암, 신장암, 교모세포종 및 다양한 유형의 중추신경계암, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 바람직하게는, 암은 백혈병, 신장암, 수모세포종, 두경부암 및 삼중 음성 유방암이다.
본 발명의 추가의 목적은 혈관신생과 관련된 안 질환을 치료하는데 사용하기 위한 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 신규 화합물, 또는 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 신규 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이다. 본 발명은 또한 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 신규 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관신생과 관련된 안 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 혈관신생과 관련된 안 질환을 치료하기 위한 약물, 약제 또는 약학 조성물의 제조를 위한, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 신규 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체의 용도에 관한 것이다. 혈관신생과 관련된 안 질환은 각막 이식 혈관신생, 신생혈관 녹내장, 당뇨병성 망막증, 새로운 혈관에 의해 유발된 각막 질환, 황반 변성, 익상편, 망막 변성, 수정체후 섬유증식증, 과립 결막염 등을 포함한다.
본 발명의 추가의 양태 및 이점은 하기의 실시예에서 설명될 것이며, 이는 예시적인 것이고, 제한적인 것으로서 간주되어서는 안된다.
실시예
실시예 A: 화학
표 1 에 나타낸 화합물은 WO 2020/079184 에 개시된 절차에 따라서 제조하였다.
표 1:
화학적 합성 및 특성화:
메탄올, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르 및 디클로로메탄은 Carlo Erba 에서 구입하여 받은 대로 사용하였다. 무수 DMF (99.8 % 가 격막 아래에 보관됨) 는 Sigma Aldrich 에서 구입하여 받은 대로 사용하였다. 모든 화학물질은 Aldrich, Fisher 또는 Alfa Aesar 에서 구입하여 추가의 정제 없이 사용하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC) 는 사전 코팅된 Merck 60 GF254 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하였으며, UV 광 (254 nm 및 360 nm) 하에서 시각화에 의해 처음으로 드러났다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 Bruker Advance 200 MHz 분광계 또는 Bruker Advance 400 MHz 또는 Bruker Advance 500 MHz 상에서 기록하였다. 질량 스펙트럼 (ESI-MS) 은 Bruker (Daltonics Esquire 3000+) 상에서 기록하였다. HRMS 스펙트럼은 m/z 200 에서 140 000 의 해상도로 ThermoFisher Q Exactive (ESI-MS) 상에서 기록하였다. 화합물의 순도는 다음을 사용하여 JASCO PU-2089 장치 상에서 HPLC 분석에 의해 추가로 분석하였다: 방법 1: Supelco 분석 컬럼 Ascentis Express C18, 100 mm × 46 mm 5 ㎛. UV-검출: 214; 254; 280; 320 nm. 용리액 A: 1 ‰ 포름산이 함유된 물, 용리액 B: 1 ‰ 포름산이 함유된 CH3CN. 0-1 min: 30 % B; 1-6 min: 30-100 % B; 6-8.5 min: 100 % B; 8.5-9: 100-30 % B; 9-13: 30 % B. 방법 2: Supelco 분석 컬럼 Ascentis Express C18, 100 mm × 46 mm 5 ㎛. UV-검출: 214; 254; 280; 320 nm. 용리액 A: 1 ‰ 포름산이 함유된 물, 용리액 B: 1 ‰ 포름산이 함유된 CH3CN. 0-1 min: 30 % B; 1-6 min: 30-100 % B; 6-8.5 min: 100 % B; 8.5-9: 100-30 % B; 9-16: 30 % B. 방법 3: Supelco 분석 컬럼 Ascentis Express C18, 100 mm × 46 mm 5 ㎛. UV-검출: 214; 254; 280; 320 nm. 용리액 A: 1 ‰ 포름산이 함유된 물, 용리액 B: 1 ‰ 포름산이 함유된 CH3CN. 0-1 min: 30 % B; 1-6 min: 30-100 % B; 6-26 min: 100 % B; 26-27: 100-30 % B; 27-30: 30 % B. 방법 4: Supelco 분석 컬럼 Ascentis Express C18, 100 mm × 46 mm 5 ㎛. UV-검출: 214; 254; 280; 320 nm. 용리액 A: 1 ‰ 포름산이 함유된 물, 용리액 B: 1 ‰ 포름산이 함유된 CH3CN. 0-1 min: 30 % B; 1-6 min: 30-100 % B; 6-8.5 min: 100 % B; 8.5-9 min: 100-30 % B; 9-16: 30 % B. 방법 5: Waters Alliance 2695, Supelco Ascentis Express C18, 100 mm × 46 mm 5 ㎛. UV-검출: 214; 254; 280; 320 nm. 용리액 A: 1 ‰ 포름산이 함유된 물, 용리액 B: 1 ‰ 포름산이 함유된 CH3CN. 0-10: 10 % B; 10-18 min: 10-95 % B; 18-20 min: 95 % B; 20-24 min: 95-10 % B; 24-25 min: 10 % B. 방법 6: Ascentis Express C18, 100 mm × 46 mm 5 ㎛. UV-검출: 214; 254; 280; 360 nm. 0-1 min: 0 % B; 1-10 min: 0-100 % B; 10-15 min: 100 % B.
합성 절차 및 특성화:
우레아의 형성을 위한 일반적인 절차 (A). N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중의 상응하는 아민 (1 equiv) 의 용액에 상응하는 이소시아네이트 (1 eq.) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL) 에 부었다. 형성된 침전물을 수집하고, 메탄올 (2 × 25 mL) 및 디에틸 에테르 (2 × 25 mL) 로 세정하였다.
우레아의 형성을 위한 일반적인 절차 (B). 1,4-디옥산 (25 mL) 중의 상응하는 아민 (1 equiv) 의 용액에 상응하는 이소시아네이트 (1 eq.) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 형성된 침전물을 수집하고, 메탄올 (2 × 25 mL) 및 디에틸 에테르 (2 × 25 mL) 로 세정하였다.
스즈키 반응을 위한 일반적인 절차 (C). 디옥산:물 (4:1, 50 mL) 혼합물 중의 1-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아 (1 eq.) 의 용액에 상응하는 보론산 (1.5 eq.), 탄산 칼륨 (3 eq.), 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0.1 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 침전물을 고온 이소프로필 알코올 (10 × 50 mL) 로 여러번 추출하였다. 알코올 분획을 합하고, 감압하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산:EtOAc, 10:0 내지 6:4) 에 의해 정제하였다.
우레아의 형성을 위한 일반적인 절차 (D). 건조 N,N-디메틸포름아미드 (10-50 mL) 중의 상응하는 아미노벤조티아졸 (1.1 eq.) 의 냉각된 (0 ℃) 용액에 상응하는 이소시아네이트 (1 eq.) 를 적하하였다. 적하 완료 후, 얼음 중탕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후, 형성된 침전물을 여과하고, 물 (2 × 25 mL), 디에틸 에테르 (2 × 25 mL) 로 세정하고, 공기 (56 ℃) 건조시켰다.
1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아 (MCK109):
벤조[d]티아졸-2-아민 (500 mg, 3.33 mmol) 및 페닐 이소시아네이트 (0.360 mL, 3.33 mmol) 를 사용하여 일반적인 절차 (A) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 분홍색 분말로서 수득하였다 (117 mg, 12 %); mp > 260 ℃; Rf (시클로헥산/EtOAc, 75/25, v/v) = 0.53;
1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(2-클로로페닐)우레아 (MCK110):
벤조[d]티아졸-2-아민 (500 mg, 3.33 mmol) 및 페닐 이소시아네이트 (0.360 mL, 3.33 mmol) 를 사용하여 일반적인 절차 (A) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 회색 분말로서 수득하였다 (74.0 mg, 8 %); mp > 260 ℃; Rf (시클로헥산/EtOAc, 75/25, v/v) = 0.50;
1-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK126):
벤조[d]티아졸-2-아민 (500 mg, 3.33 mmol) 및 페닐 이소시아네이트 (0.360 mL, 3.33 mmol) 를 사용하여 일반적인 절차 (A) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (830 mg, 93 %).
1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(4-메톡시페닐)우레아 (MCK131):
2-아미노벤즈이미다졸 (500 mg, 3.76 mmol) 및 4-메톡시페닐 이소시아네이트 (0.438 mL, 3.38 mmol) 를 사용하여 일반적인 절차 (A) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (922 mg, 87 %).
1-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)-3-(p-톨릴)우레아
(MCK132):
2-아미노-6-에톡시벤조티아졸 (500 mg, 2.57 mmol) 및 p-톨릴 이소시아네이트 (0.324 mL, 2.57 mmol) 를 사용하여 일반적인 절차 (A) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (792 mg, 94 %).
1-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)-3-(m-톨릴)우레아
(MCK134):
2-아미노-6-에톡시벤조티아졸 (500 mg, 2.57 mmol) 및 m-톨릴 이소시아네이트 (0.298 mL, 2.32 mmol) 를 사용하여 일반적인 절차 (A) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (731 mg, 87 %).
1-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)-3-(4-메톡시페닐)우레아 (MCK135):
2-아미노-6-에톡시벤조티아졸 (500 mg, 2.57 mmol) 및 4-메톡시페닐이소시아네이트 (0.333 mL, 2.57 mmol) 를 사용하여 일반적인 절차 (A) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (775 mg, 88 %).
1-(3-클로로페닐)-3-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK137):
6-메틸벤조[d]티아졸-2-아민 (500 mg, 3.05 mmol) 및 3-클로로페닐 이소시아네이트 (0.364 mL, 3.05 mmol) 를 사용하여 일반적인 절차 (A) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (870 mg, 90 %).
1-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일)-3-(m-톨릴)우레아
(MCK138):
6-메틸벤조[d]티아졸-2-아민 (500 mg, 3.05 mmol) 및 3-톨릴이소시아네이트 (0.393 mL, 3.05 mmol) 를 사용하여 일반적인 절차 (A) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (788 mg, 87 %).
1-(4-클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아
(MCK169):
건조 DMF 중의 6-니트로-2-아미노벤조티아졸 (2.00 g, 13.30 mmol) 및 4-클로로페닐이소시아네이트 (1.85 g, 12.05 mmol) 를 사용하여 일반적인 절차 (D) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다 (2.88 g, 68 %).
1-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)-3-페닐우레아
(MCK155):
2-아미노-6-니트로벤조티아졸 (500 mg, 2.56 mmol) 및 페닐 이소시아네이트 (0.28 mL, 2.56 mmol) 를 사용하여 일반적인 절차 (B) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (596 mg, 74 %).
1-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일리덴)-3-(o-톨릴)우레아
(MCK173):
6-니트로-2-아미노벤조티아졸 (1.02 g, 6.79 mmol) 및 m-톨릴이소시아네이트 (892 mg, 6.70 mmol) 를 사용하여 일반적인 절차 (D) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (493.8 mg, 22 %).
1-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)-3-(p-톨릴)우레아
(MCK168):
6-니트로-2-아미노벤조티아졸 (2.03 g, 13.51 mmol) 및 p-톨릴이소시아네이트 (1.58 g, 11.87 mmol) 를 사용하여 일반적인 절차 (D) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득하였다 (2.21 g, 56 %).
1-(4-메톡시페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아
(MCK152):
6-니트로-2-아미노벤조티아졸 (2.06 g, 13.72 mmol) 및 4-메톡시페닐이소시아네이트 (1.50 mL, 12.09 mmol) 를 사용하여 일반적인 절차 (D) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (2.66 g, 64 %).
1-(3-클로로페닐)-3-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)우레아
(MCK166):
건조 DMF (5.00 mL) 중의 2-아미노-6-에톡시벤조티아졸 (1.00 g, 5.15 mmol, 1.1 eq.) 의 냉각된 (0 ℃) 용액에 3-클로로이소시아네이트 (623.1 mg, 4.68 mmol, 1 eq.) 를 적하하였다. 적하 완료 후, 얼음 중탕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 1 당량의 3-클로로이소시아네이트를 첨가하고, 반응 완료 후, Et2O (10 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 물을 첨가하였다 (백색 침전물이 나타났다). 백색 침전물을 물 (100 mL), 이어서 Et2O (50 mL) 로 세정하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.68 g, 정량적).
1-(3,5-디클로로페닐)-3-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)우레아
(MCK167):
건조 DMF 중의 2-아미노-6-에톡시벤조티아졸 (227.3 mg, 1.17 mmol) 및 3,5-디클로로이소시아네이트 (200.0 mg, 1.06 mmol) 를 사용하여 일반적인 절차 (D) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (1.68 g, 정량적).
1-(3-클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)우레아
(MCK160):
6-니트로벤조[d]옥사졸-2-아민 (500 mg, 2.80 mmol) 및 3-클로로페닐 이소시아네이트 (0.34 mL, 2.80 mmol) 를 사용하여 일반적인 절차 (B) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (492 mg, 53 %).
1-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-3-(m-톨릴)우레아
(MCK153):
6-니트로벤조[d]옥사졸-2-아민 (500 mg, 2.80 mmol) 및 p-톨릴 이소시아네이트 (0.35 mL, 2.80 mmol) 를 사용하여 일반적인 절차 (B) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (419 mg, 48 %).
1-(3-클로로페닐)-3-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)우레아 (MCK158):
5-니트로벤조[d]옥사졸-2-아민 (500 mg, 2.80 mmol) 및 3-클로로페닐 이소시아네이트 (0.34 mL, 2.80 mmol) 를 사용하여 일반적인 절차 (B) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (633 mg, 68 %).
1-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-3-페닐우레아
(MCK154):
5-니트로벤조[d]옥사졸-2-아민 (500 mg, 2.80 mmol) 및 페닐 이소시아네이트 (0.30 mL, 2.80 mmol) 를 사용하여 일반적인 절차 (B) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (518 mg, 62 %).
1-(6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK157):
6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (500 mg, 2.80 mmol) 및 페닐 이소시아네이트 (0.30 mL, 2.80 mmol) 를 사용하여 일반적인 절차 (B) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (433 mg, 52 %).
1-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아 (MCK148):
메탄올 (50 mL) 중의 1-(3-클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (3.0 g, 8.6 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액에 팔라듐/목탄 (200 mg), 이어서 수소화붕소 나트륨 (2.0 g, 52.8 mmol) 을 일부씩 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 반응이 완료될 때까지 (TLC 모니터링, 약 2 h) 상기 온도에서 교반하였다. 혼합물을 Celite 를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시킨 후, 물과 EtOAc/MeOH, 9/1, v/v (3 × 80 mL) 사이로 분할하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 증발시켰다. 수득된 고체를 EtOAc/Et2O, 2/1, v/v 로 분쇄하고, 여과하고, 공기중에서 건조시켜, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (950 mg, 35 %).
N-(2-(3-(3-클로로페닐)우레이도)벤조[d]티아졸-6-일)아세트아미드 (MCK149):
디클로로메탄 (2 mL) 및 DMF (2.5 mL) 중의 1-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아 (96 mg, 0.30 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액에 트리에틸아민 (63 μL, 0.45 mmol), 이어서 아세트산 무수물 (34 μL, 0.36 mmol) 을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 5 h 동안 교반하였다. 물 (30 mL) 을 첨가하여 반응물을 0 ℃ 에서 급냉시킨 후, 혼합물을 CHCl3/MeOH, 95/5, v/v 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/아세톤, 9/1 내지 5/5, v/v) 에 의해 정제하여, 원하는 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (79 mg, 74 %).
N-(2-(3-(3-클로로페닐)우레이도)벤조[d]티아졸-6-일)메탄술폰아미드
(MCK150):
디클로로메탄 (2 mL) 및 DMF (2.5 mL) 중의 1-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아 (96 mg, 0.30 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액에 트리에틸아민 (63 μL, 0.45 mmol), 이어서 메실 클로라이드 (28 μL, 0.36 mmol) 를 첨가하였다. 첨가 종료시 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 5 h 동안 교반하였다. 물 (30 mL) 을 첨가하여 반응물을 0 ℃ 에서 급냉시킨 후, 혼합물을 CHCl3/MeOH, 95/5, v/v 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 소량의 디클로로메탄/아세톤, 1/1, v/v 로 분쇄하였다. 백색 침전물을 여과하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (58 mg, 49 %).
1-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아
(MCK159):
6-브로모벤조[d]티아졸-2-아민 (500 mg, 2.18 mmol) 및 3-클로로페닐 이소시아네이트 (0.27 mL, 2.18 mmol) 를 사용하여 일반적인 절차 (B) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (685 mg, 82 %).
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(푸란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK162):
1-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아 (1.00 g, 2.61 mmol), 2-푸라닐보론산 (439 mg, 3.92 mmol), 탄산 칼륨 (1.08 g, 7.83 mmol) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (300 mg, 0.261 mmol) 을 사용하여 일반적인 절차 (C) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (473 mg, 49 %).
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(티오펜-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아
(MCK161):
1-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아 (1.00 g, 2.61 mmol), 2-티에닐보론산 (502 mg, 3.92 mmol), 탄산 칼륨 (1.08 g, 7.83 mmol) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (300 mg, 0.261 mmol) 을 사용하여 일반적인 절차 (C) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (383 mg, 38 %).
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(티오펜-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아
(MCK163):
1-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아 (1 g, 2.61 mmol), 3-티에닐보론산 (501 mg, 3.92 mmol), 탄산 칼륨 (1.08 g, 7.83 mmol) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (300 mg, 0.261 mmol) 을 사용하여 일반적인 절차 (C) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (423 mg, 42 %).
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(나프탈렌-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아
(MCK164):
1-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아 (1.00 g, 2.61 mmol), 나프탈렌-1-보론산 (674 mg, 3.92 mmol), 탄산 칼륨 (1.08 g, 7.83 mmol) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (300 mg, 0.261 mmol) 을 사용하여 일반적인 절차 (C) 에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (583 mg, 52 %).
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아
(MCK172):
탈기된 디옥산/물 (24 mL/6 mL) 혼합물 중의 (Z)-N'-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-N-(3-클로로페닐)카르밤이미드산 (500.00 mg, 1.30 mmol, 1 eq.) 및 피리딘-2-일보론산 (239.69 mg, 1.95 mmol, 1.5 eq.) 의 용액에 K2CO3 (719 mg, 5.2 mmol, 4 eq.), 이어서 Pd(PPh3)4 (152 mg, 0.13 mmol, 0.1 eq.) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이로 분할하였다. 수성 상을 EtOAc 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 갈색-주황색 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH, 100/0 내지 95/5, v/v) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (494 mg, 22 %).
실시예 B: 생물학
물질 및 방법:
세포 배양: 포도막 흑색종 세포는 일차 종양 (눈 종양, MP38 및 MP46) 으로부터 유래하였으며, 하나는 간 전이 (MM66) 로부터 유래하였고, 이는 Dr. Roman Roman (Curie Institute) 의 친절한 선물이었다. UM 세포는 20 % FBS 가 보충된 RPMI 배지에서 배양하였다.
세포 생존률 (XTT): 세포 (5 × 103 세포/100 ㎕) 를 도면 범례에 표시된 시간 동안 다양한 이펙터와 함께 96-웰 플레이트에서 배양하였다. 50 ㎕ 의 나트륨 3'-[1-페닐아미노카르보닐)-3,4-테트라졸륨]-비스(4-메톡시-6-니트로) 벤젠 술폰산 수화물 (XTT) 시약을 각각의 웰에 첨가하였다. 이 분석은 대사 활성 세포에 의해 황색 테트라졸륨 염 XTT 를 절단하여 주황색 포르마잔 염료를 형성하는 것에 기초한다. 세포 생존률을 반영하는 포르마잔 생성물의 흡광도는 490 nm 에서 측정하였다. 각각의 분석은 4 회 수행하였다.
면역블로팅: 세포를 SDS 7.5 %; 글리세롤 30 %; Tris 0.3 M pH 6.8 용해 완충액에 용해시켰다. 30 ㎍ 의 단백질을 10 % SDS-폴리아크릴아미드 겔에서 분리하고, PVDF 막으로 이동시켰다. 하기의 일차 항체를 사용하였다: SLUG (세포 신호전달, ref:9585) 및 HSP90 (세포 신호전달, ref:4877).
RT-qPCR 에 의한 분석: 세포로부터의 RNA 를 RNeasy Mini Kit (Quiagen) 를 사용하여 정제하였다. cDNA 획득에는 "QuantiTect Reverse Transcription Kit" (Qiagen) 를 사용하였다. PCR 프로그램은 "Professional Basic Thermocycler" (Biometra) 에서 실행하였다. qPCR 에는 SYBR 마스터 믹스 플러스 (Eurogentec) 를 사용하였다. mRNA 수준은 36B4 mRNA 로 정규화되었다.
이주 분석: 50000 개의 세포를 RPMI 0 % FCS 에서 배양하고, Boyden 챔버에서 접종하였다. 24 시간 후, Boyden 챔버를 PBS 로 세정하였다. 이주성 세포를 파라포름알데히드 3 % 로 고정시키고, 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다.
ROS 분석: Deep Red 시약을 사용하여 세포내 ROS 의 수준을 평가하였다. CellROX/Deep Red 시약 (초기에는 비-형광성임) 은 세포 내에 자유롭게 유입되며, 여기에서 내인성 에스테라아제에 의해 분리된다. ROS 에 의한 산화 후, 시약은 644/665 nm 의 흡수/방출 최대로 고도로 형광성이 된다. 세포를 24 시간 처리하고, CellROX Deep Red 시약 (0.01 μmol/L) 과 함께 37 ℃ 에서 2 시간 동안 배양하였다. 이어서, 세포를 PBS 로 세정하고, 세포 계측법에 의해 분석하였다.
종양 이종이식 실험: 이들 연구는 실험실 동물 관리 및 사용 지침 (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals) 의 권장 사항을 엄격히 준수하여 수행하였다. 실험은 "Comite National Institutionnel d'Ethique pour l'Animal de Laboratoire" 의 승인을 받았다. 500 만 개의 MP41 세포를 5 주령 Nod-SDIC 암컷 마우스 (Janvier) 의 옆구리에 피하 주사하였다. 종양이 100 ㎣ 에 도달했을 때, 마우스를 처리하였다. 종양 부피는 캘리퍼를 사용하여 결정하였다 (v = L*l2*0.5).
결과:
결과를 하기 도 1-5, 표 2 및 3 에 나타낸다.
포도막 흑색종 세포에 대한 다른 CXCR1 및/또는 CXCR2 억제제와 비교한 MCK 화합물의 생체외 효능.
표 2:
MCK140 및 MCK151 은 일차 종양 (MP38 및 MP41) 및 간 전이 (MM66) 로부터의 세포의 생존률을 감소시켰다.
표 3:
본 발명의 MCK 화합물은 일차 종양 (MP41) 및 간 전이 (MM66) 로부터의 세포의 생존률을 감소시킨다. 48 h 에서 IC50 (μM).
포도막 흑색종 세포에 대한 MCK151 의 효능을 다른 CXCR1 및/또는 CXCR2 억제제 (라다릭신 및 AZD-5069) 와 비교하였다. 결과는 MCK151 이 UM 세포의 대사를 강력하게 억제하는 반면, AZD-5069 및 라다릭신은 UM 세포에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여준다 (도 2A).
MCK151 및 다른 CXCR1 및/또는 CXCR2 억제제 UM 세포에 의한 ROS 생성의 억제.
대사항진의 결과인 암 세포는 정상 세포에 비해서 더 높은 수준의 반응성 산소 종 (ROS) 을 가진다. ROS 는 또한 종양형성 (종양 개시, 종양 진행 및 전이) 에도 관여하고 있으며, 암 세포, 및 보다 특히 UM 의 공격성을 촉진한다. 본 발명자들은 MCK151 이 UM 세포에 의한 ROS 생성을 억제하는 반면, 라다릭신은 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었다 (도 2B).
MCK151 로 처리된 포도막 흑색종 세포의 이주 능력의 평가.
일차 종양으로부터 분리된 MP41 세포는 이주하지 않는 반면, 간 전이로부터 분리된 MM66 세포는 이러한 특성을 가진다. MCK151 은 0.5 μM 에서 최적의 효과로 이러한 이주 능력을 억제한다 (도 3A). 더욱이, MCK151 은 상피-중간엽 전이 (EMT) 마커를 감소시킨다. 실제로, MCK151 은 MMP9 mRNA 수준 (도 3B) 및 SLUG 의 발현 (도 3C) 을 감소시킨다. 종합적으로, 이들 결과는 MCK 화합물, 특히 MCK151 이 일차 및 전이성 UM 의 치료에 효율적이라는 것을 보여준다.
복강내 주사로 처리된 마우스에 대한 MCK151 의 생체내 효능.
발명자들은 생체내에서 MCK151 의 효능을 평가하였다. 면역결핍 NOD-SCID 마우스에서 MP41 세포로 생성된 실험적 종양의 성장은 MCK151 에 의해 투여량 의존적 방식 (400 ㎍ 투여량으로 73 % 억제) 으로 억제되었다 - 도 4A. 실험의 종료시, MCK151 로 처리된 마우스로부터의 종양은 더 작아졌다 (도 4B). 중요하게는, MCK151 은 농도에 관계없이 마우스의 체중을 변화시키지 않았다 (도 4C).
위관 영양법으로 처리된 마우스에 대한 MCK151 의 생체내 효능.
경구 제제 (초순수 중의 10 % 에탄올) 를 개발하고, 동일한 생체내 모델에서 시험하였다 (도 5). 하루 33 mg/kg 으로 경구 투여한 MCK151 은 종양 성장을 감소시키는 경향을 가졌다. 그러나, 100 mg/kg 투여량은 종양 성장을 감소시켰다 (50 % 감소, 도 5A). 또한, 종양 중량이 50 % 감소하였다 (도 5B). 33 및 100 mg/kg/day 에서, MCK151 은 마우스의 체중을 변화시키지 않았다 (도 5C). 이들 결과는 본 발명의 MCK 화합물, 특히 MCK151 이 경구 투여로 사용될 수 있다는 것을 보여준다.
Claims (15)
- 포도막 흑색종을 치료하는데 사용하기 위한 하기 화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
[식 중:
▶ Y 는 -NH-, -S- 또는 -O- 이고;
▶ R1 은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이고:
● 수소 원자,
● (C1-C6)알킬옥시기,
● (C1-C6)알킬기,
● 니트로기,
● -NR3R4 기 (R3 및 R4 는
- 수소 원자,
- -COR5 (R5 는 (C1-C6)알킬기임), 및
- -SO2R6 (R6 은 (C1-C6)알킬기임)
으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 라디칼임),
● 할로겐 원자, 및
● 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 3-14 원 고리, 상기 3-14 원 고리는 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼로 임의로 치환됨;
▶ R2 는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이고:
● 수소 원자,
● 할로겐 원자,
● (C1-C6)알킬옥시기, 및
● (C1-C6)알킬기;
▶ n 은 0 내지 5 의 정수이다]. - 제 1 항에 있어서, Y 가 -S- 또는 -O-, 바람직하게는 -S- 인 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 이 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼인 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
● 수소 원자,
● 에톡시기,
● 메틸기,
● 니트로기,
● -NR3R4 기 (R3 및 R4 는
- 수소 원자,
- -COR5 (R5 는 메틸기임), 및
- -SO2R6 (R6 은 메틸기임)
으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 라디칼임),
● 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬, 및
● 티오페닐, 푸라닐, 나프탈레닐 및 피리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 3-14 원 고리, 상기 3-14 원 고리는 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼로 임의로 치환됨. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 에톡시기, 니트로기, 및 티오페닐, 푸라닐, 나프탈레닐 및 피리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 3-14 원 고리로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼, 바람직하게는 니트로기이고, 상기 3-14 원 고리는 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼로 임의로 치환되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 1 내지 3, 바람직하게는 1 또는 2 의 정수인 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 1 또는 2 이고, R2 가 메타 위치에 있는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼인 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
● 수소 원자,
● 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬, 보다 바람직하게는 염소,
● 메톡시기, 및
● 메틸기. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (IA) 를 가지는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
(식 중, Y, R1, R2 및 n 은 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다). - 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아 (MCK109);
1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(2-클로로페닐)우레아 (MCK110);
1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK112);
1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK113);
1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(4-클로로페닐)우레아 (MCK115);
1-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK126);
1-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-(2-클로로페닐)우레아 (MCK127);
1-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아 (MCK128);
1-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-(4-클로로페닐)우레아 (MCK129);
1-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-(4-메톡시페닐)우레아 (MCK130);
1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(4-메톡시페닐)우레아 (MCK131);
1-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)-3-(p-톨릴)우레아 (MCK132);
1-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)-3-(o-톨릴)우레아 (MCK133);
1-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)-3-(m-톨릴)우레아 (MCK134);
1-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)-3-(4-메톡시페닐)우레아 (MCK135);
1-(2-클로로페닐)-3-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK136);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK137);
1-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일)-3-(m-톨릴)우레아 (MCK138);
1-(2-클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK139);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK140);
1-(4-브로모페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK147);
1-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아 (MCK148);
N-(2-(3-(3-클로로페닐)우레이도)벤조[d]티아졸-6-일)아세트아미드 (MCK149);
N-(2-(3-(3-클로로페닐)우레이도)벤조[d]티아졸-6-일)메탄술폰아미드 (MCK150);
1-(3,5-디클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK151);
1-(4-메톡시페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK152);
1-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-3-(m-톨릴)우레아 (MCK153);
1-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK154);
1-(6-니트로-1H-벤조[d]티아졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK155);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)우레아 (MCK156);
1-(6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK157);
1-(3-클로로페닐)-3-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)우레아 (MCK158);
1-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-(3-클로로페닐)우레아 (MCK159);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)우레아 (MCK160);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(티오펜-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK161);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(푸란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK162);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(티오펜-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK163);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(나프탈렌-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK164);
1-(2-브로모페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK165);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK166);
1-(3,5-디클로로페닐)-3-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK167);
1-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)-3-(p-톨릴)우레아 (MCK168);
1-(4-클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK169);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK172);
1-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)-3-(o-톨릴)우레아 (MCK173). - 포도막 흑색종을 치료하는데 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 조성물은 국소, 경구 또는 비경구 경로, 바람직하게는 국소 또는 경구 경로에 의해 투여되는 약학 조성물.
- 하기 화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
[식 중:
▶ Y 는 -S- 또는 -O- 이고;
▶ R1 은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이고:
● 니트로기,
● -NR3R4 기 (R3 또는 R4 중 하나는 H 이고, 다른 하나는 -SO2R6 (R6 은 (C1-C6)알킬기임) 임), 및
● 티오페닐, 푸라닐 및 나프탈레닐로 이루어진 군에서 선택되는 3-14 원 고리, 상기 3-14 원 고리는 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼로 임의로 치환됨;
단, R1 이 니트로기인 경우, Y 는 -O- 이고;
▶ R2 는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이고:
● 수소 원자,
● 할로겐 원자,
● (C1-C6)알킬옥시기, 및
● (C1-C6)알킬기;
▶ n 은 0 내지 5 의 정수이다]. - 제 11 항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
N-(2-(3-(3-클로로페닐)우레이도)벤조[d]티아졸-6-일)메탄술폰아미드 (MCK150);
1-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK154);
1-(3-클로로페닐)-3-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)우레아 (MCK158);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)우레아 (MCK160);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(티오펜-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK161);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(푸란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK162);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(티오펜-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK163); 및
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(나프탈렌-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK164). - 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
N-(2-(3-(3-클로로페닐)우레이도)벤조[d]티아졸-6-일)아세트아미드 (MCK149);
N-(2-(3-(3-클로로페닐)우레이도)벤조[d]티아졸-6-일)메탄술폰아미드 (MCK150);
1-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK154);
1-(6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-페닐우레아 (MCK157);
1-(3-클로로페닐)-3-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)우레아 (MCK158);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)우레아 (MCK160);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(티오펜-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK161);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(푸란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK162);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(티오펜-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK163);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(나프탈렌-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK164);
1-(3,5-디클로로페닐)-3-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK167); 및
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (MCK172). - 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한, 바람직하게는 암을 치료하는데 사용하기 위한 화합물.
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