TWI308563B - Methods of using substituted tetralins and indanes - Google Patents
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Description
1308563 at _ B7 五、發明說明(!) 相關申請案之夺叉參老々吟 本申清案為美國臨時專利申請案N〇.6〇/420,026(2002年 10月21曰申請)與美國臨時專利申請案n〇 6〇/495,788(2〇〇3 年8月15曰申請)之非臨時專利申請案,其名稱為”使用經 5 取代之四氫萘與氫茚之方法,,。 發明所屬之拮術頜Μ 本發明係有關經取代之四氫萘與氫茚衍生物、含其之 組合物與其使用方法。 10 先前技術 屬於核受體家族之一種配位體活化之轉錄因子:過氧 化物酶體增_活化之受體峨與騎酸代謝及 胰島素作用有關之必要轉錄因子調節基因。 15 似如受體主要出現在肝臟。受PPARa調節之基因 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 包括涉及脂肪酸氧化作用、肝臟脂肪酸轉運蛋白質盘 apo A1(係一種高密度脂蛋白(HDL)之重要成分)之酵素。 選擇性高親和性PPARa促效劑會提高肝中脂肪酸氧化作 用,進而減少循環之三酸甘油s旨與游離脂肪酸。當以 4足效劑治療胰島素抗性或糖尿病動物時,減少循 被之三酸甘油雖即可媒介降低或改善騰島素抗性。於肥 軸物模式巾之此等治療與減輕體重有關。已知驗治療 向血脂症之袪脂乙酉旨製劑(fibrates)為作用弱之PPARa促效 -3- 本紙張尺度適_家標準(CNS)A4規格(21Gx297公釐y __
92533A 1308563 A7 B7 五、發明說明 10 用於治療高血脂症、糖尿病或動脈粥瘤硬化症之多種 已知PPARa促效劑實例包括袪脂乙酯製劑如:芬諾祛脂 乙酯製劑(fenofibrates)(Foumier)、真法布奇 (gemfibrozilXParke-Davis/Pflzer, Mylan,Watson)、克洛袪 脂乙酉旨製劑(clofibrates)(Wyeth-Ayerst, Novopharm)、貝奇 袪脂乙酯製劑(bezafibrates)與希普洛祛脂乙酯製劑 (ciprofibrates)與脲基祛脂乙酯製劑(ureid〇fibrates)如:GW 7647、GW 9578 與 GW 9820(GlaxoSmitliKIine)。適用為腺 島素敏化劑之已知PPARcx/γ雙促效劑包括拉格嗒 (ragaglitazar)(Novo Nordisk)、特赛格"荅(tesaglitazar)(AstraZeneca) 與 GW409544 (GlaxoSmithKIine/Ligand 藥廠)。 發明内笟 本發明係有關如下式⑴化合物: 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
r5 或其醫藥上可接受之鹽、Cm酯或CU6醯胺,其中 各R!與R2分別獨立為Η、C!_6烷基、(CH2)mNRaRb -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(〇NS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(3) (CH2)m〇R8、(CH2)mNH(CO)R8、或(CH2)mC02R8,其中各 Ra、Rb與R8分別獨立為Η或Cm烷基,或Ri與R2與其 所附接之碳原子共同形成C3_7環烷基; m為1至6 ; η 為1或2 ; X為Ο或S;其中當η為1時,X位於5或6位置;且 其中當η為2時,X位於6或7位置; R3為Η、苯基、CV3烷氧基、(¾烷硫基、鹵基、氰基、
Ci-6 烷基、硝基、NR9R10、NHCOR10、CONHRio ;與 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 COOR10 ;且R3與χ呈鄰位或間位; R4為Η或-(Cu伸烷基)r15,其中r15為η、Cm烷基、 [二(Cu烷基)胺基](Cu伸烷基)、(cM烷氧基醯基)(Ci 6 伸烧基)、Cw烷氧基、C:3·7烯基或(:3-8炔基,其中仏 之碳原子不超過9個;〜亦可為-(Cl_5伸烷基)Ri5,其 中Rm為Cw環烷基、苯基、苯基、苯基—s_或含^ 1至2個選自:N、〇與S中之雜原子之5二 基; 稚嚷 Y 為 NH、NH-CH2 或 〇 ;
各R5與&分別獨立選自:Η、Cl_6烷基、鹵基、氮義” 基、CORu、COORn、Cm烷氧基、Ci4烷硫基、肖 基、本基、NRUR12與含有1至2個選自:n、〇 " 中之雜原子之5-6員雜環基; 與S R6選自:CK6烷基、鹵基、氰基、硝基、 CO〇R13、Ci-4院氧基、Ci-4烧硫基、經基、笨義 本紙張尺度適財圏國家標準(cnS)A4規格(21〇χ297_ ) 1308563 A7 五、發明說明(4) NR^Rh與含有1至2個選自:N、〇與δ中之雜原子 之5-6員雜環基; 此外’ &與^或R0與&共同形成飽和或不飽和之二價部份 基團,其係選自:-(CH2)3-、-(CH2)4-、與2)q, p為0-2,q為1-3,其中(p+q)總和為至少2 ; 各119與R1Q分別獨立為Cm烷基; 各Rii、Ri2、R13與R14分別獨立為Η或CK6燒基; 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中上述各烴基與雜烴基部份基團可經1至3個分別獨立 選自下列之取代基取代:F、Q、Br、I、胺基、曱基、乙 基、羥基、硝基、氰基與曱氧基。 本發明亦說明一種組合物,其包括一種或多種式⑴化 合物與其醫藥載劑或賦形劑。 此等組合物與下文說明之方法尚包括其他醫藥活性劑 如:降脂劑或降血壓劑或兩者。 本發明另一方面包括使用所揭示之化合物或組合物於 多種預防、治療或抑制PPARoc所媒介疾病發展上之用 途。PPARa所媒介疾病實例包括血脂異常與動脈粥瘤硬化 症。血脂異常包括如中三酸甘油酯過高症、血中膽固醇過 尚症、混合高金脂症,與血中低-HDL-膽固醇症。例如: 血脂異常可能為下列一種或多種:低HDL (<35或40 mg/dl)、高三酸甘油酯(>2〇〇 mg/dL)、與高 LDL (>150 mg/dl)。 本發明其他特色與優點將由下列詳細討論、實例與申 請專利範圍中了解。 本紙張尺度適用中國國家標準(cnS)A4規格(210χ 297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(5) 本發明之特色為本文所揭示之化合物及上述發明内容 一節中之式(I)化合物、含其之組合物與其使用方法。 5 根據本發明一方面,治療方法可與改善(例如:降低) 通常與其他現有療法(如,例如:ppar7促效劑)有關之水 腫或體重增加之範圍、時間期或程度有關。現在需要一種 與降低體重或至少保持體重之療法。降低體重增加或水腫 程度時,通常可改善患者整體之健康及舒適感。 10 根據本發明另一方面,治療法可同時治療血脂異常與 一種胰島素抗性、葡萄糖耐受性受損、血中胰島素過高或 π型糖尿病(早期 '中期或晚期),其係投與一種或多種所 揭示之化合物,可視需要併用另一種或多種其他醫藥活性 劑。糖尿病患者亦可能有某種程度之血脂異常。血脂異常 15 包括灰中三酸甘油酯過高症、血中膽固醇過高症、混合高 血脂症,與血中低-HDL-膽固醇症。例如:血脂異常可能 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為下列一種或多種:低HDL (男性< 35 mg/dl,女性< 39 mg/dl)、高三酸甘油酯(> 200 mg/dl)與高 ldl(>15〇 mg/dl)。本發明較佳化合物為強效pparo;促效劑,其提供 20 如:提高血中高密度脂蛋白(HDL)含量、改善中密度脂蛋 白(IDL)含量與降低血清中三酸甘油酯、低密度脂蛋白 (LDL)、產生粥瘤化之分子、與/或游離脂肪酸(FFA)之含 量等效應。此等效應有利於心血管健康’防止或抑制動脈 粥瘤硬化症或冠狀動脈疾病(CAD)發展。因此需要降低三 本紙張尺度通用中國國規格(21〇 x 297公发) 1308563 A7 ----B7 五、發明說明(6) 酸甘油醋與LDL含量,以增加HDL含量及降低總膽固 醇,例如.使此等成分之參數達一般可接受之範圍内。 本發明一項目的為一種藉由單次投與PPARa促效 劑,同時治療血脂異常與ppAR_a所媒介疾病(如:糖尿 5病、姨島素抗性、葡萄糖耐受性受損或血中胰島素過高症) 之方法。 本發明另一方面為一種ppAR_a選擇性促效劑,其適 用於(a)治療、預防或抑制血脂異常與ppAR_a所媒介疾病 之發展(如:糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖耐受性受損或 10血中胰島素過高症);(b)改善(例如:降低)血清中葡萄 糖’(c)改善葡萄糖耐受性;(d)改善血清中胰島素含量;(e) 改善胰島素敏感性;(f)改善(例如:降低)血清中三酸甘油 醋含量;(g)降低LDL含量;⑻提高HDL含量;⑴降低 總膽固醇含量;或⑴上述之任何組合。 15 下文進一步說明本發明。 語 下列術語之詳細定義如下,且其用法適用於本揭示全 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 文。 2〇 "烷基”包括可視需要經取代之直鏈與分支鏈烴,其中至 少脫除一個氫原子,形成基團。烷基包括:曱基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、1-曱基丙基、戊 基、異戊基、第二戊基、己基、庚基、辛基,等等。烧基 包括環烧基,如:環丙基、環丁基'環戊基與環己基。 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1308563 7 _ Β7 五、發明說明(7) ”烯基”包括如上述之可視需要經取代之直鏈與分支烴 基具有至少一個碳_碳雙鍵(sp2)。烯基包括乙烯基、丙 烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、異丙烯基(或“甲基乙烯 基)、丁-1-烯基、丁-2_烯基、丁二烯基、戊烯基、己_2,4_ 5二烯基,等等。具有混合雙鍵與參鍵之烴基如:2-戊烯-4-炔基在本文中屬於炔基。烯基包括環烯基。順式與反式或 (E)與(Z)型式包括在本發明内。 炔基”包括如上述之可視需要經取代之直鏈與分支烴 基具有至少一個碳-碳參鍵(sp)。炔基包括乙炔基、丙炔 10基、丁炔基與戊炔基。具有混合雙鍵與參鍵之烴基如:2-戍烯-4-炔基在本文中屬於炔基。炔基包括環炔基。 烷氧基”包括可視需要經取代之直鏈或分支烷基,其 末端氧連接烷基與其餘分子β烷氧基包括甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基, 15等等。’'胺烷基"、"硫烷基,,與,,磺醯烷基,,均類似烷氧基, 但其中烷氧基之末端氧原子分別被]^11(或NR)、s、與 S〇2置換。雜烷基包括烷氧基、胺烷基、硫烷基,等等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 "芳基"包括苯基、萘基、聯苯基、四氫萘基、茚基, 等等,其中任一者可視需要經取代。芳基亦可包括芳烷基 20如·、苯曱基、苯乙基與苯丙基。芳基包括含有可視需要經 取代之6員碳環芳香環之環系,該環系可為雙環、橋連與 /或稠σ。環系所包括之環可為芳香系、或部份或完全飽 和。%系實例包括茚基、戊搭烯基、丨,4-二氫萘基、氫茚 基苯並咪唑基、苯並硫苯基、吲哚基、笨並呋喃基、異 -9- 本紙張尺度適用中國⑽)Α4規格(210χ297 _-- 1308563 Α7 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 發明說明 喹啉基,等等。 雜環基"包括可視f要經取代之芳香環與非芳香環, 其環中含有碳原子與至少一個雜原子(〇、s、N)或雜= 部份基團(S〇2、CO ' C0NH、c〇〇)。除非另有說明= 則雜環基可能有-個電價彻碳料連接其餘分子,如, 3-呋喃基或2-咪唑基,或利用雜原子連接,如:队六& 咬基或μ絲。較佳單環狀雜環基具有5至7個 或5至6個環原子;環中可能有1至5個雜原子或雜馬子 部份基團’較佳為1至3個,或!至2個。雜環基可為= 和、不飽和、芳香系(例如:雜芳基)、非芳香系或祠合、飽 雜環基亦可包括稠合,例如:雙環狀之環,如。。 可視需要與可視需要經取代之碳環或雜㈣5_或,等 環縮合者。例如:"雜芳基”包括含有卜2或3 ^香 之可視需要經取代之6員雜芳香環與可視需要經取^子 或6員碳環系或雜環系芳香環縮合。與該5或 j 縮合之該雜環系5或6員芳香環若為6 M環時,二& 1、2或3個氮原子,若為5員環時,可包含卜 ^含 選自氧、氮、與硫中之雜原子。 £個 雜環基實例包括嗟唾基、吱味基、售吩基、 異苯並料基“叫基、咪錢κ基、異嗟土 十坐基、対基"比啡基、錢基、^井基、啊二其異 異°引°朵基叫卜朵基、°弓卜坐基、嗓呤基、啥琳基、、 η比較基、鱗琳基、咪錢基、輕琳基、、 °比。圭琳基、六氫<絲、六μ畊基”弓丨㈣基與ς琳 本纸張尺度通用中國s家標準(cns)A4 •10- Α7 Β7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1308563 五、發明說明(9) 基。例如:較佳雜環或雜環基包括嗎啉基、六氫吡畊基、 吡咯啶基、吡啶基、環己亞胺基、噻吩基,更佳者為六氣 吡啶基或嗎啉基。 雜芳基實例為噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吟 5唑基、噻唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、 苯並吟唾基、苯並嗟嗤基。 "醯基”指羰基部份基團連接氫原子(亦即甲醯基)或連 接可視需要經取代之烷基或烯基鏈或雜環基。 鹵基"或’’鹵素”包括氟、氣、溴與碘,較佳為作為具 ,一個或多個齒原子之烷基上之取代基之氟或氯,如:三 亂甲基、三氟曱氧基、三氟甲硫基、二氟曱氧基或氟甲硫 基。 、烷一基或’伸烷基"代表直鏈或分支鏈之可視需要經 取代之二價烧基,如,例如:亞甲基、伸乙基、伸丙基、 伸丁基、伸戊基或伸己基。 、烯一基類似上述,代表直鏈或分支鏈之可視需要經 取代之二價烯基’如,例如:伸丙職、伸丁烯基、伸戊 烯基或伸己縣’此等基團巾,連接氮之碳原子最好不是 不飽和。 —芳ϋ基基部份基團連接可視需要經取代之芳基 ^雜芳基’其中芳基與雜芳基如上述定義。特定言之,苯 甲醯基為苯羰基。 如本文中定義’兩個基團與其所附接之原子可共同形 成可視需要經取代之4_至7_、5_至7…或5_至6_員
-11-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1308563 A7 B7 五、發明說明(10) 或雜環,該環可為飽和、不飽和或芳香系。該環如上述發 明内容一節中之定義。此等環之特定實例說明於下文中。 ”其醫藥上可接受之鹽、酯與醯胺''包括具有合理之效 益/危險比例、在藥理上有效且適合與患者之組織接觸, 5 而沒有不當毒性、刺激性或過敏反應之羧酸鹽、胺基酸加 成鹽、酯與醯胺。此等鹽類、酯與醯胺可為例如:Cw烷 基、C3_8環烷基、芳基、C2_1()雜芳基或C2_1()非芳香系雜環 之鹽類、酯、與醯胺。鹽類、游離酸與酯比醯胺更適合出 現在式(I)左邊之末端羧酸根/羧酸基團。代表性鹽類包括 10 氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸 鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月 桂酸鹽、硼酸鹽、苯曱酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、曱苯磺酸 鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸 鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖醛酸鹽與月桂基 15 磺酸鹽。此等可包括鹼金屬與鹼土金屬陽離子如:鈉、 舒、鹤與鎮,及無毒性之敍、四級銨、與胺陽離子如:四 曱基銨、曱基胺、三曱基胺與乙胺。參見例如:S.M. Berge, et al·,丨'Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19,其揭示内容已以引用之方式完全併入本文中。本 20 發明代表性醫藥上可接受之醯胺包括彼等衍生自氨、一級 Ci.6烷基胺與二級二(Cm烷基)胺者。二級胺包括含有至少 一個氮原子與可視需要選用之1至2個其他雜原子之5-或 6-員雜環或雜芳香環部份基團。較佳醯胺係衍生物自氨、 Cm烷基一級胺與二(Cu烷基)胺。本發明代表性醫藥上可 -12- 本纸張尺度適用f國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
A7 B7 1308563 五 發明說明 11 接受之酯包括Cu烧基、Cs-7環烷基、苯基與苯基((316)烷 基酯。較佳酯包括曱酯與乙酯。 "患者"或"個體"包括需要觀察、實驗、治療或預防相 關疾病或病症之哺乳動物如:人類與動物(狗、豸苗、馬、 5 大老鼠、兔子、小白鼠、非人類之靈長類)。較佳患者或 個體為人類。 "組合物”包括包含指定量之指定成分之產物及由指定 量之指定成分組合形成之任何產物。 ”醫療有效Ϊ或有效量"指該活性化合物或藥劑之含 10量可於研究者、獸醫、醫師或其他臨床專家所探討之組織 系統、動物或人體中誘發生物或醫學反應之用量,該反應 包括減輕所處理病症或疾病之症狀。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本揭示文與申請專利範圍中多種不同基團中,有三點 說明。第一點係有關價數。所有烴基不論飽和、不飽和或 15芳香系,且不論是否環狀、直鏈或分支鏈,同樣地所有雜 環基,各基團均包括其經取代之型態與單價、雙價基團及 多價基團,如本申請專利範圍中所說明。内文中將說明該 取代基為伸烧基或至少脫除兩個氫原子(雙價)或更多氫原 子(多價)之烴基。連接分子中兩個部份之雙價基團實例為 20式⑴中之Y,其連接經R5、R6與I取代之苯基與其餘分 子。 第二點,如本文中定義之基團或結構式片段咸了解, 包括經取代之基團或結構式片段。烴基包括含有碳與氫之 單價基團,如:烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基(不 -13-
1308563 Α7 Β7 五、發明說明(12) 哪芳香系或不飽和),及其相應之二價(或多價)基團,如: 2烷基、伸烯基、伸笨基,等等。雜烴基包括含碳,可視 :要3氫與至少一個雜原子之單價與二價(或多價)基團。 單秘雜烴基實例包括醯基、醯氧基、烷氧醯基、雜環基、 5 ,芳基、芳醯基、苯甲醯基、二烷基胺基、羥烷基,等 等。以"烧基”為例,咸了解"烷基,,包括含有一個或多個取 代基之經取代之烷基,如:1至5個、丨至3個、或2至 4個取代基。取代基可相同(二羥基、二曱基)、類似(氯 氟)、或相異(經氯苯甲基_或胺基曱基取代)。經取代之烷 10基實例包括鹵烷基(如:氟甲基、氣甲基、二氟甲基、全 氯曱基、2-溴乙基、三氟曱基與3_碘環戊基)、羥烷基 (如:羥甲基、羥乙基、2-羥丙基)、胺烷基(如:胺甲基、 2-胺乙基、3-胺丙基與2-胺丙基)、硝基烷基、烷基烷基, 等等。一(Ck院基)胺基除了具有兩個相同烧基之二烧胺 15 基(如.—甲胺基或一乙胺基)外,尚包括分別獨立選出之 烷基’形成例如:甲基丙基胺基與異丙基曱基胺基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第二點’僅包括安定之化合物。例如:若出現 NRuRu基團,且R可為烯基時,該雙鍵係自氮上脫除至 少一個碳後所形成,以避免形成烯胺。同樣地,若_ 20 (CHdp-NjCH2),可為不飽和時,可包括或省略適當之氫原 子(群),如:-(CH2)-N=(CH)-(CH2)-或-((:Η2)-ΝΗ-((:Η)=<(:Η)-。 下節中進一步說明本發明化合物。 Β.化合物 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 Α7 Β7 五、發明說明(u :> 本發明之特色為含有發明内容一節中所說明式⑴化合 物之組合物及其使用方法。其實例包括彼等化合物中: ⑻Ri與R2中之一為甲基或乙基;⑻其中各&與R2為甲 基;(c)R# &共同形成環丁基或環戊基;⑷化為η ; (e) 5 R4為H或C2·7烷基;(e)R4為Η或C2-5烷基;(f)R4為乙 基;(g)R4 為 Η ; (h) η 為 1 ;⑴ n 為 2 ; (j)Y 為 NHCH2 ; (k)Y為NH ; (1)X為S ; (m)X為〇 ;⑻R5與r7中至少一 者為Η ; (o)R6為烷基、鹵甲氧基或鹵硫曱氧基; (p)R0為第三丁基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、三 10氟硫甲氧基、二氟甲氧基或二甲基胺基;(q)R3為η,R4 為C2.7烷基,與Y為NH ; (r)R4為C2.5烷基;(s)r6為環 丙基曱基、異丙基、異丁基、曱基乙基胺基、或二乙胺 基;⑴氫茚或四氩萘之C_2位置上之(S)對映異構物;(u) 氫茚或四氫萘之C-2位置上之(R)對映異構物;(v)其中Rl5 15 為Cu烧基、[二(Ci—2烧基)胺基](Ci_6伸烧基)' (Cu烧氧 基醯基XCm伸烷基)、Cm烷氧基、C3_7烯基或c3_8炔 基,(W)R6為三氟甲硫基或三氣甲氧基;或(X)上述之組 合。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他較佳化合物包括:
2-{6-[1-乙基-3_(4-三氟曱氧基-苯基)脲基]-1,4-二氟-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNs)A4規格(210x297公釐) 1308563 B7 五、發明說明(Η H〇. 〇 F -S.
/^/〇CF3 Cl
N N J H 5 2-{4-氯-6-[l-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]-1-氟-5,6,7,8-四鼠奈-2-基硫烧基卜2-甲基丙酸 H0
〇 J Η .OCF, 10 2-{3-乙基-6·[1-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]-5,6,7,8-四 氫萘_2_基硫烷基}-2-曱基丙酸 ΗΟ〆
〇 人 J Η 15 3-(1-緩基-1-甲基-乙基硫烧基)-7-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基 苯基)脲基]_5,6,7,8-四氫萘-2-羧酸乙酯
〇cf3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 2-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基苯氧羰基)胺基]-3-氟-5,6,7,8-四氫 萘-2-基硫烷基}-2-曱基丙酸 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5,6,7,8-四鼠奈-2-基硫烧基}-2-曱基丙酸 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氯-5,6,7,8-四氫 16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(15) 萘-2-基琉烧基}-2-曱基丙酸 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)腺基]-3-漠-5,6,7,8-四氫 萘-2-基硫烧基}-2-甲基丙酸 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲基-5,6,7,8-四 5 氣奈-2-基硫烧基}·_2-曱基丙酸 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-三氟〒氧基_ 5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烧基}-2-甲基丙酸 2-{6-[1-乙基-3-(4-羥基苯基)脲基]-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烷 基}-2-甲基丙酸 10 2-{6-[(4-胺基苯基)-1-乙基-脲基]-5,6,7,8-四氩萘-2-基硫烷 基}_2_甲基丙酸 最佳化合物係選自: 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烷基}-2-曱基丙酸; 15 三氟曱氧基苯基)脲基]-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烧 基}-2-甲基丙酸; 2- {2-[1 -乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]氫茚-5-基硫烧 基}-2-甲基丙酸; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟曱基硫烷基苯基)脲基]氫茚-5-基疏 20 烷基卜2-曱基丙酸; 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]-3-氟-5,6,7,8-四氫 蓁-2-基硫烷基}-2-曱基丙酸;與 2-甲基-2-{2-[l-丙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]氩茚-5-基 硫烧基}丙酸 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(16) 粗關化合物 本發明提供揭示之化合物及所揭示化合物之極相關之 醫藥上可接受之型式,如:其鹽類、酯類、醯胺類、酸 5 類、水合物或溶合物;受遮蔽或受保護型式;與消旋混合 物或對映異構型或純光學型。相關化合物亦可包括本發明 化合物經修飾成可檢測之型式,例如:標記同位素1sf, 以供正子放射斷層掃描攝影(PET)或單光子放射電腦斷層 掃描攝影(SPECT)使用。 10 本發明亦包括所揭示之化合物具有一個或多個官能基 (例如:經基、胺基、或羧基)被保護基遮蔽,參見例如:
Greene 與 Wuts 之 Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版(1999) (John Wiley & Sons,NY)。有些此等受遮蔽 或保護之化合物為醫藥上可接受;其他則適用為中間物。 15合成之中間物與製法揭示於本文中,且些微之修正亦在本 發明範圍内。 輕基保譆某 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 羥基之保護基包括甲基醚、經取代之甲基醚、經取代 20 之乙基醚、經取代之苯曱基醚與矽烷基醚。 經取代之甲基醚 經取代之甲基醚實例包括甲氧曱基、甲基硫曱基、第 三丁基硫甲基、笨曱氧曱基、對曱氧基苯曱基氧甲基、 (4-甲氧基苯氧基)甲基、第三丁氧曱基。 -18- A7 1308563 B7 五、發明說明(17) 經取代之乙基醚 經取代之乙基醚實例包括1-乙氧乙基、1-曱基-1-甲氧 基乙基、1-曱基-1-苯曱氧基乙基、2,2,2-三氯乙基、第三 丁基、烯丙基、對氯苯基、對甲氧苯基與苯曱基。 5 經取代之苯甲基醚 經取代之苯曱基醚實例包括對甲氧基苯曱基、3,4-二 曱氧基苯曱基、對函苯曱基、2,6-二氯苯曱基、對氰基苯 曱基、對苯基苯曱基、二苯基甲基。 酯類 10 除了醚類外,羥基亦可呈酯加以保護。酯類實例包括 曱酸酯、苯甲醯基曱酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙 酸酯、曱氧基乙酸酯、苯氧乙酸酯、對氯苯氧乙酸酯、苯 曱酸I旨。 磺酸酯 15 磺酸酯實例包括硫酸酯、甲磺酸酯、苯甲基磺酸酯與 曱苯磺酸酯。 胺基保護基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺基之保護基包括胺曱酸酯、醯胺,尤指-NH保護 20 基。 胺甲酸酯實例包括胺曱酸曱酯與乙酯、經取代之胺曱 酸乙酯、促進裂解之胺甲酸酯、光裂解之胺曱酸酯、脲型 衍生物與其他胺曱酸醋。 胺曱酸酯 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 Α7 Β7 五、發明說明(18) 胺曱酸曱酯與乙酯實例包括曱酯與乙酯、9-芴基曱酯 與4-甲氧基苯醯基酯。 經取代之乙基 經取代之胺甲酸乙酯實例包括2,2,2-三氣乙酯、2-苯 5 基乙酯、第三丁酯、乙烯酯、烯丙酯、1-異丙基烯丙基 酯、苯甲基酯、對曱氧基苯甲基酯、對硝基苯甲基酯、對 溴苯曱基酯、對氯苯曱基酯、2,4-二氣苯曱基酯與二苯基 曱酉旨。 光解基團 10 光解基團實例包括間硝基苯酯、3,5-二曱氧基苯曱基 酯、鄰硝基苯曱基酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲基酯與苯 基(鄰-硝基苯基)甲酯。 醯胺類 醯胺實例包括N-曱醯基、N-乙醯基、N-三氣乙醯 15 基、N-三氟乙醯基、N-苯基乙醯基、N-3-苯基丙醯基、N-甲代吡啶醢基、N-3-吡啶基羧醯胺、N-苯甲醯基、N-對苯 基苯曱醯基與酞醯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 幾基之保護法 20 環狀縮醛與縮酮 環狀縮醛與縮酮實例包括1,3-二畤烷與5-亞曱基-1,3-二α寻烷。 叛基之保護法 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) !3〇8563
、發明說明 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 酯類 經取代之甲醋 經取代之甲酯實例包括9-芴基甲酯、甲氧基曱酯、甲 基硫▼酯、甲氧基乙氧基甲酯、2-(三甲基矽烷基)乙氧基 甲酿、笨曱基氧甲酯、苯醯基酯、對溴苯醯基酯、α-甲基 笨酿基酯與對甲氧基苯醯基酯。酯類實例亦包括直鏈或分 支燒基酯,如:第三丁酯、乙酯、丙酯、異丙酯與丁酯。 經取代之苯曱基酯類 經取代之苯甲基酯類實例包括三苯基甲酯、二苯基甲 酿、9-蒽基甲酯、2,4,6_三甲基苯曱基酯、對溴苯甲基 醋、鄰硝基苯甲基酯、對硝基苯甲基酯、對甲氧基苯甲基 醋、2,6-二曱氧基苯甲基酯、胡椒基酯、4-吡啶甲基酯、 與對苯曱基酯。 石夕烧基酿類 發院基酯實例包括三曱基矽烷基酯、三乙基矽烷基 酯、第三丁基二曱基矽烷基酯、異丙基二甲基矽烷基酯、 苯基二甲基矽烷基酯與二-第三丁基甲基矽烷基酯。 本發明提供-種依據傳統之有機合成法及基質或組 合成法,製備所揭示之化合物之方法。反應圖i至1〇 明所建議之合成途徑。習此相關技藝之人士採用此等反 圖、下文說明之原則與實例即可針對本發明範圍内之特 化合物發展出類似製法。
-21- 1308563 五、發明說明(2〇 習此相關技藝之人士咸了解,本發明化合物之合成法 可藉由購買本文所揭示任何反應圖中說明之中間物或受保 護之中間物進行合成。習此相關技藝之人士亦咸了解,本 發明化合物之任何製法期間可能有必要與/或需要保護分 5 子上任何敏感或反應性基團。此點可利用習知之保護基完 成,如:彼等說明於"Protective Groups in Organic
Synthesis",John Wiley & Sons,1991 中之基團。此等保護 基可在合宜之階段採用相關技藝已知之方式脫除。 所說明之合成途徑實例包括合成實例1至57。類似 10 此等實例之目標化合物之化合物許多可依據類似途徑製 備。所揭示之化合物適用於基礎研究及作為下節中說明之 藥劑。 一般原則 式14中,當X為S(且R3為H)時之化合物合成法說 15 明於反應圖1-5。 本文所使用之縮寫或頭字語包括: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
AcOH(冰醋酸);DCC(1,3·二環己基石反化一亞胺), DCE(1,2-二氯乙烷);DIC(2-二甲胺基異丙基氣鹽酸鹽); DIEA(二異丙基乙胺);DMF(二甲基甲醯胺);EDC(l-(3-二 20甲基胺基丙基>3-乙基碳化二亞胺);EtOAc(乙酸乙酯); mCPBA(3-氣過氧苯甲酸);NMI(1-甲基咪唑);TEA(三乙 胺);TFA(三氟乙酸);THF(四氫呋喃);TMEDA (Ν,Ν,Ν·,Ν·-四甲基乙二胺)。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(21) 反應圖1
H3〇〇eaN- 2 5 依據反應圖1,四氫萘之製法為由化合物1轉化成化 合物2。例如:甲氧基-2-萘滿酮,如:6-甲氧基-2-萘滿 酮,可經如:乙酸銨或氨、或羥胺之試劑處理。相應之亞 胺可使用適當還原劑還原,如:氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉 10 或三乙醯氧基氫硼化鈉,所得之肟可使用鈀或鉑,於極性 質子性溶劑中,如:曱醇、乙醇或乙酸乙酯進行催化性還 原,得到消旋化合物2。鹽酸鹽之製法很容易由習此相關 技藝之人士進行。 15 反應圖2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 依據反應圖2,氫茚之製法可轉化化合物3形成化合 物5。例如:當由曱氧基氫茚_,如:5-甲氧基-1-氫茚酮 經醯化劑,如:亞硝酸丁酯或亞硝酸異戊酯,於觸媒量之 酸之存在下,如:鹽酸或氫溴酸,於極性溶劑中,如:曱 醇或醚中處理時,得到酮基肟4。化合物4之還原法可使 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(22 ) 用適當還原劑,如:氳化鋰鋁或氫與觸媒,如:鈀或鉑, 於適當溶劑中,如:乙酸-硫酸、THF或曱醇,於適當溫 度中進行。習此相關技藝之人士很容易決定所選用之鹽形 成法。 5 反應圖3
〇 12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據反應圖3,化合物2或5可轉化成化合物12。例 如:當消旋性胺鹽酸鹽經鹼如:氫化鈉或氫化鋰,於極性 非質子性溶劑中,如:DMF或THF中處理後,與酸酐, 如:酞酸酐,於加溫下反應時,可得到環狀亞胺6。裂解 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7
式6之曱基芳基醚形成式7化合物之方法可採用路易士酸 如.二溴化硼、三氯化硼、氯化鋁或三甲基矽烷基化碘, 於非極性、非質子性溶劑中,如:甲苯、二氯甲烷或二氯 乙烷,有或沒有冷卻下進行。式7苯酚形成式8化合物之 5醯化法可採用硫胺甲醯氯,如:二甲基胺基硫代胺曱醯氯 或二乙基硫代胺曱醯氣與非反應性三級胺,如:三乙胺、 1,8-重氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯或1,4-重氮雙環[2.2 2 ]辛 燒’於非質子性溶劑中,如:二氯曱烷、DMf、或 THF,在有或沒有冷卻下進行。式8化合物可於18〇它至 10 35〇°c之溫度下,於無溶劑下呈熔融物或使用高沸點溶劑 如:DOWTHERMrA(—種含聯苯與聯苯基醚之混合物,由 例如:Fluka Chemical Corp.(Milwaukee,WI USA)售出)、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N,N-一曱基苯胺 '二苯基趟或萘烧,受熱重組形成式9化 合物。式10化合物之製法可使用式9化合物經適當之親 15核劑,如:肼、硫化二納或甲基胺,於適當極性溶劑中, 如.乙醇或THF,於加溫下處理。式1〇化合物轉化成式 11化合物之反應可使用適當試劑,如:氫氧化鉀,於醇 類溶劑中,如:乙醇或曱醇,或使用氫化鐘紹於THf或 醚中處理,然後使用適當取代之烷基函化物,如:2_溴異 20 丁酸第三丁酯、溴乙酸乙酯或2-溴丁酸乙酯與還原劑, 如:氫硼化鋰或氩硼化鈉進行烷化。式11化合物可使用 羧酸或醯基氯與適當還原劑如:甲硼烷_THF或甲爛燒_二 甲基硫化物,使用非質子性溶劑如:THF、二氣甲烧或己 烷進行取代,形成式12化合物。或者,可使用醛與還原 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(24 ) 劑,如:氰基氫硼化鈉或三乙醯氧基氫硼化鈉,於適當非 質子性溶劑如:THF、二氯曱烷或二氯乙烷中進行取代。 反應圖4
R5R6R7PhYC02H
or
R5R6R7PhNCO or
R5R6R7PhC{0)CI
Rs
Ry .r4 10 14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據反應圖4,式13化合物之製法可由式12化合物 15 之二級胺與芳基乙酸,使用亞硫醯氯或草醯氯,於無溶劑 下或於甲苯中或於二氣曱烷中,使用或不使用觸媒DMF 下進行醯化反應。或者,偶合法可使用標準肽條件,如: EDC、DCC、DIC,於二氯曱烷中進行。當Y = NH或0 時,可分別使用芳基異氰酸酯或芳基氯甲酸酯,於非極性 20 非質子性溶劑中,如:THF、二氣甲烷或己烷中進行反 應,產生式13化合物。脫除保護基之方法很容易由習此 相關技藝之人士決定,以產生式14化合物。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(25 ) 反應圖5
0 10 同樣地,式16化合物之製法可由式11化合物之一級 胺依反應圖5所示進行醯化反應,產生式15化合物。脫 除保護基之方法很容易由習此相關技藝之人士決定,以產 生式16化合物。 15 反應圖6
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式18化合物之製法可由式10化合物依反應圖6所示 進行。例如:式10化合物可經甲酸乙酯或甲酸銨,於無 溶劑下或於合適溶劑之存在下,如:二氯曱烷或二氯乙 烷,於加熱或不加熱下處理,產生式17化合物。式17化 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7 1308563 ____ B7 五、發明說明(26) 合物轉化成式18化合物之反應可使用適當試劑,如.氮 化艘銘’於適當溶劑中’如:THF或醚中處理,然後使用 適當取代之烷基鹵化物,如:2-溴異丁峻第三丁醋、,、臭乙 酸乙醋或2-漠丁酸乙醋與還原劑’如:氫蝴化鐘或氳聽 5 納進行烧化。 反應圖7
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式21中,當X為0(且R3為H)時’其較佳合成法示 於反應圖7。例如:當式2或5化合物如上述經羧酸或醯 基氯處理時,可製得式19化合物。式19之曱基芳基醚裂 解形成式20化合物之反應可使用路易士酸如:三漠化 20 硼、三氣化硼、氣化鋁或三曱基矽烷基化碘,於非極性、 非質子性溶劑中,如:甲苯、二氣曱烷或二氣乙烷,有或 沒有冷卻下進行。式20化合物轉化成式21化合物之反應 可使用適當鹼,如:碳酸鉀、碳酸铯或氫氧化鉀與適當取 代之炫> 基il化物’如.2- >臭異丁酸第三丁 g旨、漠乙酸乙酉旨 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公楚) 1308563 A7 B7 五、發明說明(27 ) 或2-溴丁酸乙酯,於適當溶劑中,如:DMF或甲醇中進 行。
10 式24化合物可由式22化合物依反應圖8所示製備。 例如:式22化合物可經適當鹼,如:丁基鋰或第二丁基 鋰,於適當溶劑中,如:醚或THF,使用或不使用 TMEDA及冷卻下,與適當親電子物,如:烷基鹵化物、 醛或二硫化物反應,產生式23化合物。式23化合物可類 15 似反應圖3中轉化化合物8形成化合物9之反應,轉化成 式24化合物。 反應圖9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 如:當式二::之方法示於反應圖9。例 如疋4-甲基硫本基乙酸於 _ 醯氯或亞硫醯氯處理時,可產 ' 下,經草 鼓。孑加, 程’可製備式29四氫 :使Lir物可使用缓酸,於上述偶合條件下反應, ΐΐ:與三級胺,:二異丙基乙胺或三乙胺, ’如:二氯甲垸或二氯乙烧進行取代反應, m合物。式3〇化合物可使用氧化劑,如: :過氧化氫,於合適溶射,如:二氯甲炫中反 應^然後以三氟乙_,使用或不使用溶劑,#:氣仿處 30化合物後,以三級胺,如:三乙胺或二異两基乙 胺於°適溶劑中,如:甲醇中處理,產生式31化合 物或者,可使用驗如:第三丁基納硫化物、納、納甲基 賴,、於合適溶射,如:DMF' Nm料㈣或 氣,脫除式30化合物中硫趟之保護,產生式31化合物。 使用類似反應圖3中轉化化合物1G形成化合物11之化學 方法即可轉化式31化合物形成式32化合物。
-30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4 j^721〇 χ 297公釐y 13 08563 A7 B7 /^^•^^明説明(29) 反虡圖10
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據反應圖1〇 ’式22化合物很容易轉化成式32a化 合物,其中Rs = OCH3。例如:式22化合物可經適當 1〇 驗,如:丁基鋰或第二丁基鋰,於適當溶劑中’如:鍵或 THF ’使用或不使用TMEDA及冷卻下’與適當二硫化 物,如:二甲基二硫化物或二苯甲基二硫化物處理’產生 式33化合物。自式33化合物之二f基胺基硫代胺甲酸酯 15 中脫除保護基之反應可使用氫氧化鉀或氫氧化鈉’於適當 溶劑中,如:水、曱醇、或乙醇中,加熱或不加熱下進 行,產生式34化合物。式34化合物可使用甲基硬、二曱 基硫酸酯或重氮曱烷,於適當溶劑中,如:DMF、曱醇、 或二氯曱烷,使用或不使用鹼,如:碳酸鉋或碳酸鉀,進 20 行甲基化,產生式19a化合物。採用類似反應圖9中轉化 式30化合物形成式32化合物之反應即可由式19a化合物 合成式32a化合物。 -31- 本紙張尺度通用中國國家標準(〇^)人4規格(210x297公 言'
1308563 Α7 Β7 五、發明說明(3〇 製備途徑 Η°^ΧΧΧΛ ^ocf3 5 2-{6-[卜乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基脲基)-5,6,7,8-四氫萘-2- 基硫烷基}-2-曱基-丙酸 化合物1.0(實例1) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 A.6-甲氳基-1.2.3.4-四氤萘-2-基胺鹽酸鹽 反應圖1.在含6-甲氧基-2,寮滿酮(lO.Og; 56.7mmol)之 MeOH(400 mL)溶液中添加乙酸銨(65g; 0.84 mol),於室溫 下攪拌反應30分鐘,在反應中添加氰基氫硼化鈉(17.8g; 0.28 mol),反應回流1-2小時。反應冷卻,減壓排除溶 劑,殘質經EtOAc稀釋,添加IN NaOH中止反應。分離 水相,有機相經水、鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水,過濾,減 壓排除溶劑,產生粗產物殘質,經急驟層析法純化 (Si02),以 CH2Cl2/MeOH:NH4OH(10°/。)溶離,產生 5.0g(50%)6-甲氧基-1,2,3,4-四氫秦-2-基胺之深色油狀物。 在冷卻至0°C之含標題化合物之醚(1〇〇 mL)溶液中通人 HC1(氣體)直到溶液飽和為止。懸浮液再於室温下授掉3〇 分鐘,減壓蒸發溶劑。殘留之固體與醚磨製,過據, 洗滌與減壓乾燥,產生4.9g 6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘基 胺鹽酸鹽之白色固體。 LC/MS:C„H15NO:m/zl78(M+l) -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇χ297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(Μ ) Β2-(6-甲氣基-1,2,3.4-四氫蔡-2-基)異°引〇朵-1,3-二嗣 反應圖 3.於 0°C下,在含 60%NaH(6g; 0.182mm〇l)之 DMF(400mL)溶液中分批添加6-曱氧基-1,2,3,4-四氫萘_2-5 基胺(30g; 0.140 mol)。使反應混合物回升至室溫,再授拌 1小時。於室溫下一次添加全量酞酸酐(20.7g; 0.139 mol),此時再攪拌反應混合物1小時後,於120°C下授拌 18小時。使反應冷卻至室溫,加水稀釋,以EtOAc萃取 數次。合併之有機萃液經水、鹽水洗務,經硫酸納脫水, 10 減壓排除溶劑。粗產物固體與MeOH磨製,過濾,真空 乾燥,產生29.1g(67%)2-(6-曱氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)異 吲哚-1,3-二酮之灰白色固體。 !H NMR (300 MHz, CDCl3):57.83-7.86 (m, 2 Η), 7.70-7.73 (m, 2H), 6.96-6.99 (d, 1H), 6.67-6.72 (m, 2H), 4.50-4.59 15 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52-3.61 (m, 1H), 2.95-2.98 (m, 2H), 2.81-2.88 (m, 1H), 2.65-2.76 (m, 1H), 1.97-2.01 (m, 1H) LC/MS: C19H17N03:m/z 308 (M+l) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ιί^ϋ^1_,2,3,4-四氤葵-2-某)異吲哚-1,3-二酮 反應圖3·在冷卻至-60°C之含2-(6-曱氧基-1,2,3,4-四氫 萘_2_基)異吲哚_i,3_二酮(29g; 94_3mmol)之無水 CH2Cl2(5〇〇 mL)溶液中滴加iom三溴化硼_CH2Cl2(471 mL)溶液’以維持反應溫度在_5〇至_6〇。〇之間。添加完畢 時,使反應混合物回升至室溫,再攪拌4小時。反應冷卻 -33-
1308563 A7 B7 五、發明說明(32 ) 至0°C,添加飽和NaHC〇3(400 mL)中止反應,再於室溫 下攪拌0.5小時。過濾沉澱,以水徹底洗滌,懸浮於醚 中,過濾,真空乾燥,產生25.4g(92%)2-(6-羥基-l,2,3,4- 四氫萘-2-基)異吲哚-l,3-二酮之灰白色固體。 5 NMR (300 MHz, DMSO-d6):59.11 (bs, 1H), 7.82-7.89 (m, 4 H), 6.84-6.87 (d, 1H), 6.52-6.56 (m, 2H), 4.29-4.37 (m, 1H), 3.45 (bs, 1H), 3.25-3.34 (m,lH), 2.73-2.84 (m, 3H), 2.37-2.47 (m, 1H), 1.94-1 .98 (m, 1H) LC/MS: C18H15N03:m/z 294 (M+l) 10 D.二甲基-硫代胺甲酸-0-Γ6-Π.3-二氣代-U-二氫-異^^ 2-基V5.6.7.8-四氤莕-2-某1酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖3·在含2-(6-經基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)異。弓丨嗓_ 1,3-二酮(25.4g; 86.5mmol)之無水 DMF(200 mL)溶液中添 15 加Μ-重氮雙環[2.2.2]辛烷(48_5g; 4.32 mol)後,添加二甲 胺基硫代胺曱酿基氯(53.4g; 4.32 mol) ’溶液於室溫下授摔 4小時。反應倒至冰-水(1 L)上’授拌18小時。過渡沉 澱,以水洗滌,真空乾燥《粗產物固體經急驟層析法純化 (Si〇2),以己烷-EtOAc梯度溶離,產生30g(91%)二甲基硫 20代胺甲酸-〇-[6_(l,3-二氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基)-5,6,7,8_ 四氫萘-2-基]酯之白色固體。 ]H NMR(300 MHz, CDCl3):67.83-7.86 (m, 2 H), 7.7〇. 7.73 (m, 2 H), 7.07-7.10 (d, 1H), 6.83-6.86 (m, 2H), 4.54_ 4.65 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.46 (s,3H), 3.34 (s, 3H) -34- A7 B7 1308563 五 、發明説明(33 2 88-3.09 (m, 3H), 2.64-2.78 (m, 1H), 1.97-2.01 (m, 1H) LC/MS: C21H20N2O3S: m/z 381(M+1) 甲酸S-「6-(l,3-二氣代-1,3-二氫異吲哚-2- ^5.6.7.8-四氪萘-2-基 ISi 反應圖3.取加裝回流冷凝器與攪拌棒之50mL圓底燒 瓶於沙浴中預熱至330°C,一次添加全量二曱基硫代胺曱 酸〇-[6-(1,3-二氧代-1,3-二氩異°弓丨。朵-2-基)-5,6,7,8_四氫萘_ 2-基]酿(5.32g; 13.9mmo1)。溶融物於330°C下授拌7-8分 减後,使用氮氣流迅速冷卻至室溫。粗產物殘質經急驟層 析法純化(別〇2) ’以己烧_Et〇Ac梯度溶離,產生3.1g(580/〇) 二甲基硫代胺曱酸S-[6-(l,3-二氧代-l,3-二氫異吲嗓·2_基)_ 5,6,7,8-四氫萘-2-基]酯之白色固體。 lB. NMR (300 MHz, CDCl3):57.82-7.86 (m, 2H), 7.72-15 7.75 (m, 2 H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.07-7.10 (d, 1H), 4.52- 4.63 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 1H), 2.89-3.09(m, 9H) 2 61 2-75 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H) LC/MS: C21H20N2O3S: m/z 381 (M+i) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 硫代胺甲酸 S-(6-胺基 反應圖3.在加裝回流冷凝器與機械攪拌器之3頸燒瓶 中添加EtOH(115 mL)與二曱基硫胺甲酸s_[6_(1,3_二氧代_ 1,3 一氮異。引蜂_2·基)_5,6,7,8_四氫萘_2·基]酯(8 ^ 23.5mm〇1)。於室溫下一次添加全量拼(6J址;2 u ^ ’ -35- 1308563
w使用機械授拌器回流40分鐘。反應冷卻至室溫,濟 出膠壯白& ^ 口體’以謎徹底洗條。合併謎洗液,減壓蒸 發粗產物殘質再與醚磨製,過濾,減壓蒸發醚,產生 6'1§(1〇〇%)二甲基硫代胺曱酸S-[6-胺基-5,6,7,8-四氫萘_2_ 5基]酯之黃色油狀物。 LC/MS:C13H18N2OS: m/z251 (M+l) 氫萘-2-基疏烷基)-2-甲某而酸第三丁
II 10 反應圖3.於室溫下在含二甲基硫代胺甲酸S-[6-胺基- 5,6,7,8-四氫萘_2_基]醋(6.ig; 24.4mmol)之 MeOH(25 mL)溶 液中添加 KOH(4.1g; 73_2mmol)之 MeOH(25 mL)溶液。溶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 液於回流下授拌5小時,冷卻至室溫。添加2_溴異丁酸第 —丁酿(16.3g ; 73.2mmol)至溶液中,於室溫下攪拌16小 15恰。添加NaBH4(9.2g; 2·44 mol),再於室溫下攪拌反應48 小時,加水中止反應,減壓蒸發溶劑,粗產物殘質分溶於 水與CHbCh之間。水相經CHaCh萃取,合併之有機萃 液經硫酸納脫水,過;慮,減壓蒸發,產生4.7g(6〇%)2-(6_ 胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烧基)-2-甲基丙酸第三丁酯之 20 褐色油狀物。LC/MS: C18H27N02S: m/z 266 (M+1) ίί^(6-乙酿胺基-5,6,7,8-四氫蕃-2-基硫拔其甲其呙醴篦 兰丁酯 反應圖3.在含2-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘_2_基硫烷基)- -36- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(35 ) 2-曱基丙酸第三丁酯(4,7g; 14.6mmol)之 CH2C12(25 mL)溶 液中添加DIEA(3.3mL; 18.9mmol),反應混合物冷卻至 〇°C。滴加乙酿氯(1.25mL; 17.5mmol),其滴加速度保持溫 度在0-5°C之間。使反應回升至室溫,擾拌16小時。反應 5 經CHaCh稀釋,以水洗滌,經硫酸鈉脫水,與減壓蒸 發。油狀粗產物經急驟層析法純化(Si02),以己烷-EtOAe 梯度溶離,產生1.7g(32%)2-(6-乙醯胺基_5,6,7,8_四氫萘_ 2-基硫烷基)-2-曱基丙酸第三丁酯之黃褐色固體。 *H NMR(300 MHz,CDC13):57.23-7.26 (m, 2 Η), 6.99» 10 7.01 (d, 1H), 5.46-5.48 (m, 1H), 4.25-4.29 (m, 1H), 3.08-3.15 (dd, 1H), 2.82-2.88 (m, 2H), 2.58-2.66 (m, 1H), 2.01-2.04 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.43 (s, 15H) LC/MS: C20H29NO3S: m/z308 (M+l) 15 1-2-(6-乙胺基-5,6,7,8-四.¾.秦-2-基硫烧基)-2-甲基丙酸第二_ 丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖3.於室溫下,在含2-(6-乙醯胺基-5,6,7,8-四氣 萘-2-基硫烧基)-2-曱基丙酸第三丁醋(1.7g; 4.64mm〇l)之 THF(42 mL)溶液中滴加1.0M曱硼烷-THF(42 mL)溶液。 20 於室溫下攪拌反應18小時,小心加MeOH中止反應,減 壓蒸發溶劑。殘留之油狀物與MeOH(3x)共沸,產生 1.9g(100%)含2-(6-乙基胺基-5,6,7,8-四氮秦-2-基硫燒基)_ 2-甲基丙酸第三丁酯與其甲硼烷複合物之混合物,為油狀 物。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(36 ) LC/MS: C20H31NO2S-BH3: m/z 308 ((M+BH3)+1) J.2-{6-「l-乙基-3-(4-三氟甲 1芡某)μ 某 某銪饮基}-2-甲基丙酸第三丁酯 5 反應圖4·在含2-(6-乙基胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烷 基)-2-曱基丙酸第三丁酯與甲硼烧複合物(1.9g; 5.2mmol)之 CH2C12(15 mL)溶液中添加4-三氟曱氧基苯基異氰酸酯 (1.6g; 7.8mmol) ’於室溫下攪拌反應丨8小時。減壓排除溶 劑’粗產物殘質經急驟層析法純化(Si02),以己烷-EtOAc 10 梯度溶離’產生1.66g (58%)2-{6-[l-乙基-3-(4-三氟甲氧基 本基)腺基]-5,6,7,8-四氣秦-2-基硫烧》基}-2-甲基丙酸第三丁 酯之白色泡沫狀物。 LC/MS: C28H35F3N2O4S: m/z497 ((M-C4H8)+1) 15 K.2_{6-「1-乙基,-.芝二(4-二氟甲氧笨基)腺基~|_5,6,7·8-四鏡.萃 基硫烧基}-2-曱基丙酸 反應圖4_在含2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲 基]-5,6,7,8-四風秦-2-基硫烧基}-2-甲基丙酸第三丁酉旨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1.66g; 3.0mmol)之 CH2C12(15 mL)溶液中添加 tfa(15 2〇 mL) ’反應於至溫下搜拌1_5小時。減壓排除溶劑,殘質 經急驟層析法純化(Si〇2),以己烷-EtOAc梯度溶離,產生 0.643g(43%)2-{6-[l-乙基-3-(4-三氟曱氧基笨基)腺基]_ 5,6,7,8-四氫萘-2-基硫炫基}-2-甲基丙酸之白色固體。 !H NMR(300 MHz,CD3OD):67.45-7.48 2H) 7 〇6 本紙張尺度通用巾S S家標準(CNS)A4規格(210x -38- 1308563 7 A7 B7 五、發明說明(37) 7.24 (m, 5H), 4.44 (m,lH), 3.43-3.45 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 4H), 2.00-2.05 (m, 2H), 1.41-1.46 (s, 6H),1.21-1.29 (m, 3H) LC/MS: C24H27F3N204S: m/z497 (M+l) 5 製備途徑2
〇cf3 10 2-{2-[l-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]氫茚-5-基硫烷 基}-2-曱基丙酸 化合物2.0(實例2) A.5-甲氣基氫茚-1,2-二酮-2-肟 15 反應圖2.於45°C下,在含5-甲氧基氫茚-1-酮(75.8g; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.467 mol)之MeOH (1.4 L)溶液中,以45分鐘時間滴加亞 硝酸丁酯(81 mL; 0.693 mol)。然後以20分鐘時間添加濃 HC1(45 mL)至熱溶液中,使反應於45°C下再攪拌1.5-2小 時。反應懸浮液冷卻,濾出沉澱,以冷MeOH洗滌數 20 次,真空乾燥,產生55.8g (62%) 5-曱氧基氫節-1,2-二酮-2-肟之米色固體。 NMR(300 MHz,CD3OD):07.80-7.83 (m, 1H), 6.95 (bs, 2H), 3.92 (s,3H), 3.78 (s, 2H), 3.47 (bs, 1H) LC/MS: Ci〇H9N03: m/z 192(M+1) -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(38 ) B. 5 -曱氣基氫節_2-基唆鹽酸轉 反應圖2.在含5_甲氧基氫茚_丨,2_二酮_2_將 (55.7g;0.291mol)之冰醋酸(〇 99 L)懸浮液中添加濃 5 H2S〇4(67 mL)後,添加10% Pd-C(27g),反應於帕爾裝置 (Pan· apparatus)上,於60 psi氫蒙氣下混合18小時。反應 經氮氣沖刷’經寅氏填料過濾,以AcOH洗滌。減壓排除 溶劑至1/5體積,殘留之溶劑加水(5〇〇 mL)稀釋,冷卻至 0C ’以50% NaOH水溶液中和至pH 10。水相經cud; 10徹底萃取數次’萃液合併,以水、鹽水洗蘇,經硫酸納脫 水,過濾與減壓蒸發,產生77.3g(66%)油狀粗產物。油狀 物經急驟層析法純化(Si02),以40 : 2.2 : 0.2 CHC13 : MeOH : NH4OH溶離’產生43.8g(37%)深色油狀物。油狀 物溶於醚(1 L)中,冷卻至〇°C,溶液經HC1(氣體)飽和。 15 減壓排除溶劑,固體與醚磨製,過濾,以醚洗滌,產生 43.8g(30%)5-曱氧基氫茚-2-基胺鹽酸鹽之白色固體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !ΗΝΜΚ(300 MHz, CD3OD):87.08-7.11 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.69-6.72(d,lH), 3.78-3.85 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.08-3.19 (m, 2H), 2.57-2.68 (m, 2H), 1.51 (s, 2H) 20 LC/MS: C10H9NO3; m/z 192 (M+l)
M.P =240-241°C C. 2-(5-甲氣某氤銪-2-某)異吲哚-1.3-二酮 反應圖3.在冷卻至〇°C之含60%NaH(8g ; 0.240 mol) -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(39) 之DMF(250mL)懸浮液中添加5_甲氧基氮節_2_基胺鹽酸鹽 (40_0g ; G.2 mGl) ’懸浮液於室溫下獅丨小時一次添加 全量酞酸酐(30g ’ 0.2mol),再於室溫下攪拌懸浮液1β1 5 小時後,於120 C下攪拌96小時。反應冷卻,以Et0Ac 5稀釋。有機相經水洗滌,濾出所得沉澱,以Et〇Ac、 MeOH洗滌,真空乾燥,產生25 2§(43%)2_(5_甲氧基氫 節-2-基)異吲哚-1,3-二酮之白色固體。有機相經水洗滌, 減壓蒸發,固體與MeOH磨製,過濾與乾燥,再產生 19.7g(330/〇) 2-(5-甲氧基氫茚-2-基)異〇弓丨嗓_1,3-二_之白色 10 固體。 !H NMR (300 MHz, CD3OD):67.83-7.87 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.10-7.13 (d, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 5.08-5.21 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.48-3.65 (m,2H), 3.07-3.18 (m, 2H) LC/MS: Ci8Hi5N03: m/z 294 (M+l) 15 D.2-(5-鞀臬氤茚-2-某)異吲哚-1,3-二酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖3.在冷卻至-60°C之含2-(5-曱氧基氫茚-2-基)異 吲哚-1,3-二酮(19.7g; 67mmol)之無水 CH2C12(350 mL)溶液 中滴加1.0M三溴化硼_CH2Cl2溶液(340 mL),滴加之速度 20 應保持溫度在-50與-60°C之間。使反應混合物回升至室 溫,再攪拌5小時。反應冷卻至〇°C,以飽和NaHC03溶 液(500 mL)中止反應,於室溫下攪拌0.5小時。濾出沉 澱,以水洗滌,懸浮於醚中,過濾,真空乾燥,產生 14.8g(79 %)2-(5-羥基氫茚-2-基)異吲哚-1,3-二酮之米色固 -41- 本紙張尺度迺用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐; 1308563 A7 B7 五、發明說明(40 ) 體。 JH NMR (300 MHz, DMSO-d6):59.16 (s, 1H), 7.82-7 91 (m, 4 H), 6.98-7.01 (d, 1H), 6.56-6.62 (m, 2H), 4.91-5.03 (m 1H), 3.27-3.43 (m, 3H), 2.99-3.10(m, 2H) 5 LC/MS: C17H13NO3: m/z 280 (M+l) t甲棊硫代胺g 〇-「2-(l,3-二氧代么3_二氫異 基)氫茚-5-某Ί酷 反應圖3.在含2_(5_羥基氫節_2_基)異吲哚_丨,3_二酮 10 (31§; 0·11 mol)之無水DMF(400 mL)溶液中添加丨,4_重氮 雙環[2_2.2]-辛烷(62g ; 〇.55 m〇l)後,添加二曱基胺基硫代 胺甲醯氯(68g; 0.55 m〇l),於室溫下授拌溶液10小時。 反應倒至冰-水(1 L)上,授拌18小時。濾出沉澱,以水洗 滌,真空乾燥,產生41.6g(100 〇/〇)二甲基硫代胺甲酸〇_ 15 [2_(1,3-二氧代-1,3·二氫異吲哚-2-基)氫節_5_基]酯之米色 固體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ NMR (300 MHz, CDCl3):57.82-7.87 (m, 2 Η), 7.69-7-75 (m, 2 Η), 7.17-7.24 (d, 1Η), 6.87-6.93 (m, 2H), 5.13- 5-25 (m, 1H), 3.53-3.68 (m, 2H), 3.46 (S,3H), 3.34 (s, 3H), 20 3.09-3.23 (m, 2H) 基硫也胺甲吃j-[2-(l,3_士氧代-丄二氤昱叫喵·?·芊) _氫茚-5-某1酷 反應圖3.在於沙浴中預熱至33(rc之加裝回流冷凝芎 -42- 1308563
與授拌棒之5GmL圓底燒瓶中…次添加二甲基硫代 酸0-[2-(1,3-二氧代-U-二氫異十朵_2•基)氮節_5_基]酿 (6.3〇g; 18.7mmol)。熔融物於338°C下攪拌12分鐘 虱氣流迅速冷卻至室溫。粗產物殘質經急驟層析法 (Si〇2),以己烷-EtOAc梯度溶離,產生3 88g(6i%)二甲 硫代胺曱酸S-[2-(1,3-二氧代妙二氫異,朵_2 了 土 5-基]酯之灰白色固體。 P' 10 H NMR (300 MHz,CDCl3):S7_8l-7.87 (m, 2H) 7 6 7-74 (m, 2 H), 7.22-7.36 (m, 3H), 5.10-5.22 3'^ 3.67 (m, 2H), 3.06-3.23 (m, 9H) ’ LC/MS: C2〇H18N2〇3S: m/z 367 (M+l) 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 合 作 社 印 製 20 Η—曱基硫代胺甲酸S-(2_胺基氡節-5-農)西与. 反應圖3.在加裝回流冷凝器與機械攪拌考 以卞35 頊燒瓶 中添加EtOH(98mL)與二曱基硫胺甲酸s_[2_(l3 _ &、 、, -^£1 ^ΓΛ 1,3-二氫異。弓卜朵-2-基)-氫茚-5-基]酯(6.9g; 20.6mm〇i)。於6 溫下一次添加全量肼(5.8ml; 186mmol),反應使用機械二 拌器回流30分鐘。反應冷卻至室溫,濾出膠狀白色= 體,以醚徹底洗滌數次。合併醚洗液,減壓蒸發,粗產= 殘質再與醚磨製,過濾’減壓蒸發醚,產生4.6g(95%j_ 甲基硫代胺甲酸S-[2-胺基氫茚-5-基]酯之褐色油狀物。° — lU NMR(300 MHz, CDCl3):57.15-7.33 (m, 〇 ,1:1 入 3.88 (m, 1H), 3.05-3.22 (m, 8H), 2.64-2.72 (m, lm ? ^ ’ h / (bs, -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(42) LC/MS: C12H16N2〇S: m/z 237 (M+l) LU2-胺某氤茚-5-基硫烷基V2-甲基丙酸第三丁 反應圖3.於室溫下在含二曱基硫代胺甲酸s_[2_胺基 5 氫茚-5-基]醋(4.9g; 20.9mmol)之MeOH(60mL)溶液中添加 K0H(11.8g; 0.210mmol)之 MeOH(llOmL)溶液。溶液於回 流下攪拌5小時,冷卻至室溫。添加2-溴異丁酸第三丁醋 (7_0g; 31.3mmol)至溶液中,於室溫下攪拌18小時。減塵 蒸發溶劑,粗產物殘質分溶於水與EtOAc之間。水相經 10 EtOAc萃取’合併之有機萃液經水、鹽水洗滌,經硫酸鈉 脫水’過濾’減壓蒸發’產生4.9g(76%)2-(2-胺基氫節_5-基硫烷基)-2-曱基丙酸第三丁酯之褐色油狀物。 LC/MS: C17H25N02S: m/z 308(M+1) 15 Ll-(2_乙醯胺基氫茚-5-基碚烷某)-2-曱某丙酸篦三丁酷 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖3.於室溫下,在含2-(2-胺基氫茚-5-基硫烷基)_ 2-甲基丙酸第三丁酯(I4.6g; 47.4mmol)之 CH2C12(100 mTf) 浴液中添加TEA(8.6mL; 61.7mmol),反應混合物冷卻至 〇°C。以維持〇-5。<3温度之速度滴加乙醯氣(4.1mL; 20 57.6mmol)。使反應回升至室溫,攪拌16小時,以 CHei2稀釋,以水洗滌,經硫酸鈉脫水,減壓蒸發。油 狀粗產物經急驟層析法純化(Si〇2),以己烷_Et〇Ac梯度溶 離,產生11.7g(71%) 2-(2-乙醯胺基氫茚-5-基硫烷基)-2-甲 基丙酸第、三丁酯之米色固體。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇χ297公釐) 1308563 A7 ^_ B7 五、發明說明(43 ) ]H NMR (300 MHz, CDC13):S7.31-7.35 (m, 2 Η), 7.15-7.18 (d, 1H), 5.73(m, 1H), 4.68-4.78 (m5 1H), 3.25-3.39 (dd, 2H), 2.74-2.80 (d, 2H), 1.94 (s, 3H),1.43(s, 15H) LC/MS: C19H27NO3S: m/z 294 (M+l) 5 民U2-乙胺基氮译-5-基硫炫)基丨-2-甲基丙酸第三丁醋 反應圖3.於室溫下,在含2-(2-乙醯胺基氫茚-5-基硫 烷基)-2•曱基丙酸第三丁酯(11.7g; 33.5mmol)之THF(280 mL)溶液中滴加1·〇Μ甲硼烷-THF溶液(226 mL)。於室溫 10 下攪拌反應5小時,冷卻至0°C,以MeOH(100 mL)中止 反應,與減壓蒸發,殘留之油狀物再與MeOH(3x)共沸, 產生llg(100%)含2-(2-乙基胺基氫茚-5-基硫烷基)-2-甲基 丙酸第三丁酯與其甲硼烷複合物之混合物,為油狀物。 LC/MS: C19H29N02S-BH3: m/z 336 ((M+BH3)+1) 15 乙某-3彳4-三氟甲氧笨基)脲篡1急飭_5_某葙烷某}_ 2-甲基丙酸第三丁g旨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖4.在含2-(2-乙基胺基氫茚-5-基硫烷基)-2-曱基 丙酸第三丁酯與其曱硼烷複合物之混合物(U 〇g; 33mm〇1) 20 之CHsClXIOOmL)溶液中添加4-三氟甲氧基苯基異氰酸酯 (10.2g; 50.2mmol),於室溫下攪拌反應18小時。減壓排除 溶劑,粗產物殘質經急驟層析法純化(Si〇2),以己烷_ EtOAc梯度溶離,產生n.2g (62%)2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟 甲氧基苯基)脲基]-氫茚-5-基硫烷基}-2·甲基丙酸第三丁酯 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1308563 A7 B7 五、發明說明(44) 之白色泡沫狀物。 lU NMR (300 MHz, CDCl3):67.30-7.36 (m, 4H), 7.10-7.19 (m, 3H), 6.31(s, 1H), 4.97-5.08 (m, 1H), 3.22-3.39 (m, 4H), 3.01-3.09 (dd, 2H), 1.42-1.44 (m,15H), 1.23-1.28(1, 3H) 5 LC/MS: C27H33F3N204S: m/z 483 ((M-C4H8)+1) M.2-(2-「l-乙基-3-(4-三氟甲氣苯基)脲基1氫茚-5-基硫烷 基}-2-甲基丙酸 反應圖4.在含2-p-[l-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲 10 基]氳茚-5-基硫烷基}-2-曱基丙酸第三丁酯(4.8g; 8.91mmol) 之CH2C12(15 mL)溶液中添加TFA(15 mL),反應於室溫下 攪拌2小時。減壓排除溶劑,殘質經急驟層析法純化 (Si02),以己烷-EtOAc 梯度溶離,產生 3.13g(73%)2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]氫茚-5-基硫烷基}-2-甲 15 基丙酸之白色固體。 JH NMR (300 MHz, CDCl3):57.29-7.35 (m, 4H), 7.15-7.17 (d, 1H), 7.08-7.11 (d, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.94-5.04 (m, 1H), 3.18-3.36 (m, 4H), 2.98-3.07 (m,2H), 1.48 (S, 6H), 1.19-1.28 (t, 3H) 20 LC/MS:C23H25F3N204S: m/z483(M+l)。 M.P. = 73-77°C。 下列14種化合物係依反應圖3與4及製備途徑2之 步驟J、K、L與Μ之製法製備,但依需要改用試劑與調 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
A7 1308563 B7 五、發明說明(45 ) 整反應條件: (S)-2-{2-[l-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]氫茚-5-基硫烷 基}-2-曱基丙酸 5 化合物2.1 (實例3)
〇cf3 10 製備途徑2之中間物L(llg)係利用對掌性層析法解析 (Chiralpak AD管柱:等濃度梯度溶離:己烷/甲醇/乙醇: 92/4/4),產生(S)-中間物L(4.8g)。採用製備途徑2之步驟 Μ製備化合物2.1(3.1g)。 LC/MS: C23H25F3N204S: m/z 483 (M+1) 15 2-{2-[l -乙基- 3-(4-二亂曱基硫烧基本基)腺基]氮知-5 -基硫 烧基} -2-曱基丙酸 化合物2.2 (實例4)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物2.2 (0.33g ; 2個步驟57% ;白色固體)係依製 備途徑2之製法製備,但其中4-三氟曱氧基苯基異氰酸酯 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(46 ) 改用4-三氟硫曱氧基異氰酸酯替代。 NMR (CD3OD) : δΐ.16-1.20 (t, 3H), 1.38 (s, 6H), 3.09-3.23 (m, 4H),3.37-3.44 (q, 2H), 4.95-5.06 (m, 1H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.40(s, 1H), 7.55 (s, 4H) 5 LC/MS:C23H25F3N203S2: m/z 499 (M+l) 2-甲基-2-{2-[l-戊基-3-(4-三氟曱基硫烷基苯基)脲基]氫茚-5-基硫烧基}丙酸 化合物2.3 (實例5)
scf3 15 化合物2.3 (0.22g ; 2個步驟32% ;白色固體)係依製 備途徑2與化合物2.2之製法製備,但其中乙醯氯改用戊 酸氣替代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H NMR (CD3OD) : δ0.844-0.890 (t, 3H), 1.20-1.31 (m, 20 4H), 1.39 (s, 6H), 1.45-1.58 (m, 2H), 3.07-3.22 (m, 6H), 4.89-4.99 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50-7.57 (m, 4H) LC/MS:C26H31F3N203S2: m/z541 (M+l) -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(47 ) 2-·{2-[1-乙基-3-(4-異丙基苯基)脲基]氫茚-5-基硫烷基}-2-曱 基丙酸 化合物2.4 (實例6)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
化合物2·4 (0.18g ; 2個步驟34% ;白色固體)係依製 10 備途徑2之製法製備,但其中4-三氟曱氧基苯基異氰酸酯 改用4-異丙基苯基異氰酸酯替代。 JH NMR(CD3OD) : δΐ.16-1.23 (m, 9H), 1.38 (s, 6H), 2.82-2.87 (m, 1H),3.10-3.21 (m, 4H), 3.37-3.39 (m, 2H), 4.99-5.04 (m, 1H), 7.14-7.17 (m, 3H), 7.23-7.26 (m, 2H), 15 7.32-7.50 (m, 2H), 7.40 (s, 1H) LC/MS: C25H32N203S: m/z441 (M+l) 2-{2-[3-(4-二曱基胺基苯基)-1-乙基脲基]氫茚-5-基硫烷 基}-2-曱基丙酸 20 化合物2.5 (實例7)
V 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(48 ) 化合物2.5(0.34g ; 2個步驟66% ;白色固體)係依製 備途徑2之製法製備,但其中4-三氟甲氧基苯基異氰酸酯 改用4-二曱基胺基苯基異氰酸酯替代。 !H NMR(CD3OD);51.15-1.20 (t, 3H), 1.42 (s, 6H), 2.88 5 (s, 1H), 3.05-3.69(m, 4H), 3.31-3.69 (m, 2H), 4.94-5.06 (m, 1H), 6.78-6.81 (m, 2H), 7.16-7.21 (m,3H), 7.29-7.41 (m, 2H) LC/MS: C24H31N3O3S: m/z442 (M+l) 2-曱基-2-{2-[l-戊基-3-(4-三氟曱氧基苯基)腺基]氫節-5-基 10 硫烷基}-2-甲基丙酸 化合物2.6 (實例8)
ocf3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物2.6 (0.29g ; 2個步驟77% ;白色固體)係依製 備途徑2之製法製備,但其中乙醯氣改用戊醢氣替代。 lU NMR (CD3OD);50.847-0.893 (t, 3H), 1.20-1.29 (m, 20 4H), 1.39 (s, 6H),1.58-1.60 (m, 2H), 3.04-3.29 (m, 6H), 4.89- 4.99 (m, 1H), 7.14-7.17 (m, 3H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H) LC/MS:C26H31F3N204S: m/z 525 (M+l) -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7 1308563 B7 五、發明說明(49) 2_{2-[3-(4-二曱基胺基苯基)-1-戊基脲基]氳茚-5-基硫烷 基}-2-曱基丙酸 化合物2.7 (實例9)
V
化合物2.7 (0.25g ; 2個步驟36% ;白色固體)係依製 10 備途徑2與化合物2.5之製法製備,但其中乙醯氯改用戊 醯氣替代。 lE NMR (CD3OD);60.869-0.915 (t, 3H), 1.17-1.31 (m, 4H), 1.44 (s, 6H),1.57-1.65 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 3.12-3.29 (m, 6H), 4.94-5.02 (m, 1H), 6.80-6.83(d, 2H), 7.17-7.23 (m, 15 3H), 7.32-7.38 (m, 2H) LC/MS:C27H37N303S: m/z484 (M+l) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{2-[3-(4-異丙基苯基)-1-(3-戍基)脈基]氮洋-5-基硫烧基}_ 2-曱基丙酸 20 化合物2.8 (實例10)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 Α7 Β7 五、發明說明(50) 化合物2.8 (5 mg ; 2個步驟14% ;白色固體)係依製 備途徑2與化合物2.4之製法製備,但其中乙醯氣改用戊 醯氣替代。 LC/MS: C28H38N203S: m/z 483 (M+1) 2-{2-[3-(4-第三丁基苯基)-1-(3-戊基)脲基]氫茚-5-基硫烧 基}-2-曱基丙酸 化合物2.9 (實例11)
10 15 化合物2_9 (4 mg ; 2個步驟9% ;白色固體)係依製備 途徑2與化合物2.3之製法製備,但其中4-三氟硫苯基異 氰酸酯改用4-第三丁基苯基異氰酸酯替代。 LC/MS: C29H40N2O3S: m/z 497 (M+1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-[2-(3-(聯苯-4-基-1 -戊基脈基)氫$ -5-基硫烧基)-2-曱基丙 20 酸 化合物2·10 (實例12) -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 A7 B7 五、發明說明(5i)
化合物2.10 (3 mg ; 2個步驟7% ;白色固體)係依製備 途徑2與化合物2.3之製法製備,但其中4-三氟硫苯基異 氰酸酯改用4-聯苯基異氰酸酯替代。 LC/MS: C31H36N203S: m/z 517 (M+1) 2-{2-[3-(4-異丙基苯基)-1-(3-己基)腺基]氮诗-5-基硫烧基}- 2-曱基丙酸 化合物2.11 (實例13)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 化合物2·11 (13 mg ; 2個步驟44% ;油狀物)係依製備 途徑2與化合物2.4之製法製備,但其中戊醯氯改用己醯 氣替代。 LC/MS:C29H40N2O3S: m/z 497 (M+1) -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7 1308563 五、發明說明(52) 2-曱基-2-{2-[l-己基-3-(4-二氣甲氧基苯基)腺基]氮茚-5-基 硫烧基}丙酸 化合物2.12 (實例14)
〇cf3 化合物2.12 (18 mg ; 2個步驟54% ;白色固體)係依製 10 備途徑2之製法製備,但其中戊醯氯改用己醯氯替代。 LC/MS: C27H33F3N2O4S: m/z 539 (M+1) 2-曱基-2-{2-[l-己基-3-(4-三氟曱基硫烷基苯基)脲基]氫茚-5-基硫烷基}丙酸 15 化合物2.13 (實例15)
scf3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物2.13 (14 mg ; 2個步驟36% ;白色固體)係依製 備途徑2與化合物2.2之製法製備,但其中戊醯氣改用己 醯氣替代。 LC/MS: C27H33F3N203S2: m/z 555 (M+1) -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(53 ) 2-曱基-2-{2-[l-丙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]氫茚_5-基 硫烷基}丙酸 化合物2.14(實例16) 5
10 化合物2.14 (1.2 mg ; 2個步驟3% ;油狀物)係依製備 途徑2之製法製備,但其中乙醯氯改用丙醯氯替代。 LC/MS: C24H27F3N204S: m/z 497 (M+1) 2-甲基-2-{2-[l-丁基-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)脲基]氫茚-15 5-基硫烷基}丙酸 化合物2.15 (實例17)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物2.15 (11 mg ; 2個步驟32% ;油狀物)係依製 備途徑2與化合物2.2之製法製備,但其中乙醯氯改用丁 醯氣替代。 LC/MS: C25H29F3N2O3S2: m/z 527 (M+1) -55- 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS)A4規格(210x297公爱) 1308563 A7 B7 54 五、發明說明( -甲基_2-{2-[3-(4-三氟曱氧基笨基)脲基]氫茚_5_基硫烷基} 丙峻 化合物2.16 (實例18)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
化合物2.16 (11 mg ; 2個步驟49% ;油狀物)係依製傷 10 途徑2之製法製備,但其中使用4-三氟甲氧基苯基異氰酸 Sej進行酿化反應。 LC/MS: C21H21F3N2O4S: m/z 455(M+1) 製倩途徑3 15 2_甲基-2-{2-[l-戊-4-烯基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]氫節, 5~基硫烷基}丙酸 化合物3.0 (實例19) 〇cf3 在含2-(2-胺基氫茚-5-基硫烷基)-2-曱基丙酸第三丁略 (0.220g; 0.72mmol)之 DCE(4 mL)溶液中添加戊-4-歸駿 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 13〇8563 A7
(0.060 mg; 0.72mmol),然後添加三乙醯氧基氫硼化鈉 (0.21g; l.Ommol) ’反應混合物於室溫下攪拌18小時。反 應經CI^Cl2稀釋,以水、鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水,過 濾,減壓蒸發溶劑,產生2-甲基-2-(2-戊-4-烯基胺基氫茚_ 5 5-基硫烷基)丙酸第三丁酯之油狀粗產物。 化合物3.0(0.149 mg ; 3個步驟40% ;白色固體)係依 製備途徑2及步驟L與Μ之製法製備,但其中使用4_三 氟甲氧基苯基異氰酸酯進行醯化反應。 LC/MS: C26H29F3N204S: m/z 522 (Μ+1) 10 下列2種化合物係依反應圖3與4,製備途徑3,製 備途徑2之步驟L與Μ製備,但其中依需要改用試劑及 調整反應條件: 2-甲基_2-{2_[1-(3-甲基丁基)_3_(4-三氟甲氧基苯基)脲基]氫 15茚-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸 化合物3.1 (實例20)
經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 化合物3.1 (13 mg ; 3個步驟29% ;白色固體)係依製 傷途技3之製法製備’但其中戊-4-烯駿改用異丁基搭替 代’及使用4-三氟甲氧基苯基異氰酸酯進行醯化反應。 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1308563 A7 A7 B7 五、發明說明(56 ) LC/MS: C26H31F3N2O4S; m/z 525 (M+1) 2- {2-[3-(4-異丙基苯基)-1 -(3 -曱基丁基)腺基]風印-5-基硫烧 基}-2-曱基丙酸 5 化合物3.2 (實例21)
10 化合物3.2 (11 mg ; 3個步驟27% ;白色固體)係依製 備途徑3與化合物3.1之製法製備,但其中4-三氟甲氧基 苯基異氰酸酯改用4-異丙基苯基異氰酸酯替代。 lB. NMR (CD3OD);50.877-0.895 (dd, 6H), 1.19-1.22 (dd, 15 6H), 1.42-1.53(m, 9H), 2.80-2.89 (m, 1H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.17-3.48 (m, 4H), 4.98-5.03 (m,lH), 6.26 (s, 1H), 7.10-7.22 (m, 5H), 7.32-7.35 (m, 2H) LC/MS: C28H38N203S: m/z 483 (M+1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 下列3種化合物係依反應圖1與3,與製備途徑1之 步驟J與K製備,但其中依需要改用試劑及調整反應條 件: 2-{6-[1-丁基-3-(4-二氣曱氧基苯基)腺基]-5,6,7,8-四鼠秦-2· 基硫烷基}-2-甲基丙酸 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(57 ) 化*合物1.1 (實例22) 0
化合物1.1 (41 mg ; 2個步驟68% ;白色固體)係依製 備途徑1之製法製備,但其中乙醯氯改用丁醯氯替代。 LC/MS: C26H31F3N204S: m/z 525 (M+1) 10 2-{6-[l-丁基-3-(4-三氟曱基硫烷基苯基)脲基]-5,6,7,8-四氫 奈-2-基硫炫基}^-2-曱基丙酸 化合物1.2 (實例23) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物1_2 (23 mg ; 2個步驟34% ;白色固體)係依製 備途徑1與化合物1.1之製法製備,但其中乙醯氯改用丁 醯氯替代,且4-三氟曱氧基苯基異氰酸酯改用4-三氟硫 20 苯基異氰酸酯替代。 LC/MS; C26H31F3N203S2:m/z541 (M+1) 2-{6-[l-己基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(58) 化合物1.3 (實例24) 〇
化合物1·3 (36 mg ; 2個步驟57% ;白色固體)係依製 備途徑1之製法製備,但其中乙醯氯改用己醯氯替代。 10 LC/MS: C28H35F3N204S: m/z 553 (M+1) 下列2種化合物係依反應圖3與4,與製備途徑2之 步驟L與Μ製備,但其中依需要改用試劑及調整反應條 件: 15 2-{2-[3-(3 ->臭-4-二氣曱氧基本基)-1 -乙基腺基]鼠印-5-基硫 烷基}-2-曱基丙酸 化合物2.17 (實例25)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物2_17 (0.018g ; 3個步驟19% ;白色固體)係依 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 13〇8563 五、 發明說明 59 B7 製備途徑2之製法製備,但其中4-三氟甲氧基苯基異氰酸 酯改用3-溴-4-三氟甲氧基苯基異氰酸酯替代。在含3-溴_ 4~三氟曱氧基苯胺(〇.214g; 0.836mmol)之THF(1 mL)溶液 中添加二破酸二第三丁酯(0.255g; 1.17mmol)後,添加4-二 曱基胺基。比咬(0.102g; 0.835mmol)。停止冒泡後(30分 鐘)’添加含2-(2-乙基胺基氩節-5-基硫烧基)-2-曱基丙酸 第三丁酯(0.058g; 〇.167mmol)之 THF(1 mL)溶液,於室温 下攪拌反應混合物18小時。採用製備途徑2之步驟K與 L製備標題化合物。 10 LC/MS: C23H24BrF3N204S: m/z 563 (M+1) 2-{2-[l-乙基-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲基]氫節-5-基硫烷基}- 2-甲基丙酸 化合物2.18 (實例26) 15
•OCF 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 化合物2.18(13 mg ; 3個步驟12% ;白色固體)係依實 例2.0之製法,但其中4-三氟曱氧基苯基異氰酸酯改用3-三氟甲氧基苯基異氰酸酯替代。在加熱至50°C之含幾基 二ϋ米0坐(0.454g; 2.8mmol)之THF(2 mL)溶液中滴加3-三氟 曱氧基苯胺(〇.522g; 2.94mmol)。15分鐘後,反應冷卻, 加至含2-(2-乙基胺基氫茚-5-基硫烷基)-2-甲基丙酸第三丁 -61· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(60 ) 酯(0.077g; 〇.22mmol)之 THF(1 mL)溶液中。 LC/MS: C23H25F3N204S: m/z 483 (M+1) 2-{2-[3-(4-二甲基胺基苯基)_1_曱基脲基]氩茚_5_基硫烷基}_ 5 2-甲基丙酸 化合物2.19 (實例27)
A·二甲基硫代胺甲酸S-(2-甲醯胺基-氤茚-5-篡)酷 反應圖6.在含二曱基硫代胺曱酸各[2_胺基氫茚_5_基] 醋(2.0g; 8.46mmol)之CHC13(10 mL)溶液中添加甲酸乙酯 15 (5〇 mL) ’反應於55°C下加熱24小時。反應冷卻,減壓排 除溶劑,油狀粗產物經急驟層析法純化(Si〇2) ’以乙酸乙 醋-甲醇梯度溶離’產生〇.77g(35%)二曱基硫代胺曱酸_s_ (2-曱醯胺基氫茚-5-基)酯之白色固體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS: Ci3H16N202: m/z 264 (M+l) 20 丑_,2「_〒_基-2-(2-甲基胺基氤茚_5_基箱烧基)_丙酸第三丁酷 反應圖6.於氮蒙氣下,在含二曱基硫代胺甲酸s_(2_ 甲醯胺基氫茚-5-基)酯(〇_772g; 2.9mmol)之THF(9 mL)溶液 中添加0°C之1.0M氫化鋰鋁溶液(9 mL)。使反應回升至室 -62- 未纸張尺度適用中國國家標_(CNS)A4規格(21G X 297公爱) — — 1308563 Μ _ _Β7 ___ 五、發明說明(61) 溫後’於回流下攪拌24小時。反應冷卻至0°c,加水中 止反應,減壓排除溶劑。殘質溶於MeOH(4 mL)中,添加 €32〇〇3(0.3048;0.93111111〇1)、2-溴異丁酸第三丁酯(0.3111111^ 1.39mmol)與 NaBH4(2.0g; 52.8mmol)。攪拌反應混合物 18 5 小時,減壓排除後,殘質分溶於EtOAc與水之間。分 層,水層經EtOAc萃取。合併有機萃液,以鹽水洗滌, 經硫酸鈉脫水,過濾與減壓蒸發。粗產物殘質經急驟層析 法純化(Si02) ’以CH2Cl2-MeOH梯度溶離,產生 0.186g(20%)2-甲基-2-(2-甲基胺基氫茚-5-基硫烷基)丙酸第 10 三丁酯之油狀物。 LC/MS: C18H27NO2S: m/z321 (M+1) 化合物2_19(44 mg ; 2個步驟65% ;白色固體)係依製 備途徑2與步驟L及Μ之製法製備,但其中4-三氟甲氧 15 基苯基異氰酸酯改用4-二曱基胺基苯基異氰酸醋替代。 LC/MS: C23H29N3O3S: m/z428 (M+1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{2-[l-(3-環戊基丙基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]氫節_5_ 基硫烷基}-2-曱基丙酸 20 化合物2.20 (實例28) ocf3 〇 。、0
-63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(62 ) 化合物2·20 (39 mg ; 2個步驟49% ;白色固體)係依製 備途徑2之製法製備,但其中乙醯氯改用3-環戊基丙醯基 氯替代。 LC/MS: C29H35F3N204S: m/z 565 (M+1) 5 2-[2-(3 -風卸-5-基-1 -戍基腺基)風印-5-基硫烧基} -2-曱基丙 酸 化合物2.21 (實例29)
15 化合物2.21 (9.3 mg ; 2個步驟24% ;白色固體)係依 製備途徑2與化合物2.3之製法製備,但其中乙醯氯改用 戊醯氣替代,且其中4-三氟曱氧基苯基異氰酸酯改用氫茚 基異氰酸酯替代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS: C28H36N203S: m/z481 (M+1) 20 2-曱基-2-{2-[3-(4-曱基-3-石肖基苯基)-1 -戊基腺基]風印-5-基 硫烧基}丙酸 化合物2.22 (實例30) -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(63 )
化合物2.22 (5.0 mg ; 2個步驟12% ;白色固體)係依 製備途徑2與化合物2.3之製法製備,但其中4-三氟曱氧 基苯基異氰酸酯改用4-曱基-3-硝基苯基異氰酸酯替代。 LC/MS: C26H33N3O5S: m/z 500 (M+1) 2-甲基-2-{2-[l-秦-1-基曱基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-腺基]氫 茚-5-基硫烷基}-丙酸 化合物3.4(實例31) OCF-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物3.4 (2.9 mg ; 2個步驟4% ;白色固體)係依製 20 備途徑3之製法製備,但其中戊-4-烯醛改用1-萘醛替代。 LC/MS: C32H29F3N204S: m/z 595 (M+1) 2-{2-[3-(4-甲氧基苯基)-1-丙基脲基]氩茚-5-基硫烷基}-2-曱 基丙酸 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(64 ) 化合物2·23 (實例32)
化合物2.23 (21 mg ; 2個步驟64% ;白色固體)係依製 備途徑2與化合物2.14之製法製備,但其中4-三氟曱氧 基苯基異氰酸酯改用4-甲氧基苯基異氰酸酯替代。 10 LC/MS: C24H27F3N2O4S: m/z 443 (M+1) 2-{2·[3-(3,5-二甲基苯基)_1._丙基腺基]氮印-5-基硫烧基}·_2-曱基丙酸 化合物2.24(實例33)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物2.24(19 mg ; 2個步驟57% ;白色固體)係依製 20 備途徑2與化合物2.14之製法製備,但其中4-三氟甲氧 基苯基異氰酸酯改用3,5-二曱基苯基異氰酸酯替代。 LC/MS:C25H32N203S: m/z441 (M+1) 2-{2-[l-(2-曱氧基乙基)-3-(4-三氟曱基硫烷基苯基)脲基]氩 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 A7 B7 五、發明說明(65 )
Bp -5-基硫烧基}·_2-曱基丙酸 化合物2.25 (實例34)
scf3 化合物2.25 (7.0 mg ; 2個步驟16% ;油狀物)係依製 備途徑2與化合物2.2之製法製備,但其中乙醯氯改用甲 10 氧基乙醯氣替代。 LC/MS: C24H27F3N2O4S2: m/z529 (M+1) 2-甲基-2-{2-[l -丙基-3-(4-二亂甲基苯基)腺基]風卸-5-基硫 烷基}-丙酸 15 化合物2.26 (實例35)
cf3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 化合物2.26 (20 mg ; 2個步驟56% ;白色固體)係依製 備途徑2與化合物2·14之製法製備,但其中4-三氟曱氧 基苯基異氰酸酯改用4-三氟甲基苯基異氰酸酯替代。 LC/MS: C24H27F3N2O3S2: m/z481 (M+1) -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 A7 B7 五、發明說明(66) 2-曱基-2-{2-[ 1-(4,4,4-二氟丁基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)腺 基]氫茚-5-基硫烷基}丙酸 化合物2.27 (實例36)
〇cf3 化合物2.27 (10 mg ; 2個步驟26% ;油狀物)係依製備 10 途徑2與化合物2.0之製法製備,但其中乙醯氯改用三氟 曱基丁醯氣替代。 LC/MS:C25H26F6N204S: m/z 564 (M+1) 2-{2-[l-(3-環戊基丙基)-3-苯基脲基]氩茚-5-基硫烷基}-2-曱 15 基丙酸 化合物2.28 (實例37)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物2.28 (38 mg ; 2個步驟56% ;油狀物)係依製 備途徑2與化合物2.0之製法製備,但其中乙醯氯改用環 戊基丙醯氯替代,且4-三氟甲氧基苯基異氰酸酯改用苯基 -68- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(67 ) 異氰酸酯替代。 LC/MS: C28H36N203S: m7z481 (M+1) 6-[l-[5-(1-竣基-1-曱基乙基硫烧基)鼠節-2-基]-3-(4-異丙基 5 苯基)-脲基]己酸曱酯 化合物2.29 (實例38)
化合物2.29 (12 mg ; 2個步驟38% ;白色固體)係依製 備途徑2與化合物2.4之製法製備,但其中乙醯氯改用5-15 氯羰基-戊酸甲酯替代。 LC/MS: C30H40N2O5S: m/z541 (M+1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-曱基-2-[2-(3-秦-2-基-1 -戍基脈基)風印-5-基硫烧基]丙酸 化合物2.30 (實例39)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(68 ) 化合物2.30 (15 mg ; 2個步驟39% ;白色固體)係依 製備途徑2與化合物2.3之製法製備,但其中4-三氟硫曱 氧基苯基異氰酸酯改用2-萘基異氰酸酯替代。 LC/MS: C29H34N203S: m/z491 (M+1) 5 2-{2-[l-環己基曱基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]氫茚-5-基 硫烷基]-2-甲基丙酸 化合物2.31 (實例40)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物2.31 (15 mg ; 2個步驟15% ;白色固體)係依製 15 備途徑2與化合物2·0之製法製備,但其中乙醯氣改用環 己基乙醯氣替代。 LC/MS: C28H33F3N204S: m/z551 (Μ+1) 2-{2-[l-異丁基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]氫茚-5-基硫烷 20 基}-2-曱基丙酸 化合物3.5 (實例41)
本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 hi B7 五、發明說明(69) 化合物3.5 (10 mg ; 2個步驟l2% ;油狀物)係依製備 途徑3與化合物3.0之製法製備,但其中戊-5-烯醛改用2-曱基丙醛替代。 LC/MS:C25H29F3N204S: m/z 511(M+1) 5 2-{2-[3-(3,4-二乱本基)-1 -庚基腺基]風印-5-基硫烧基}-2-曱 基丙酸 化合物2.32 (實例42)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 化合物2.32 (6.7 mg ; 2個步驟12% ;油狀物)係依製 備途徑2與化合物2.0之製法製備,但其中乙醯氣改用庚 醯氣替代,且4-三氟曱氧基苯基異氰酸酯改用3,4-二氣苯 基異氰酸酯替代。 LC/MS: C27H34CI2N2O3S: m/z538 (M+1) 20 2-{2-[1 -(2-二甲基胺基乙基)-3-(4-二鼠曱基硫烧基苯基)腺 基]鼠知-5-基硫烧基}-2-曱基丙酸 化合物2.33 (實例43) -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 A7 B7 五、發明說明(70 )
化合物2·33 (1.9 mg ; 2個步驟4% ;油狀物)係依製備 途徑2與化合物2.2之製法製備,但其中乙醯氯改用二曱 基胺基乙醯氯替代,且4-三氟甲氧基苯基異氰酸酯改用4-三氟曱基硫苯基異氰酸酯替代。 10 LC/MS: C25H30F3N3O3S2: m/z 542 (M+1) 2-{2-[3-(3-氯苯基)-1-庚基腺基]氮節-5-基硫烧基}-2-曱基丙 酸 化合物2.34(實例44)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物2·34 (7.4 mg ; 2個步驟14% ;白色固體)係依 製備途徑2與化合物2.32之製法製備,但其中4-三氟曱 氧基苯基異氰酸酯改用3-氯苯基異氰酸酯替代。 LC/MS: C27H35C1N203S: m/z 542 (M+1 ) -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 A7 B7 五、發明說明(71) 1-{2-[1-庚基- 3-(4-二氣曱乳基苯基)腺基]鼠Ip-5 -基硫烧 基}-環丁烷羧酸 化合物2.35 (實例45)
ocf3 化合物2.35(1.0 mg ; 2個步驟1.3% ;白色固體)係依 製備途徑2與化合物2.32之製法製備,但其中2-溴異丁 酸第三丁酯改用1-溴環丁烷羧酸乙酯替代。 LC/MS: C29H35F3N2O4S: m/z565 (M+1) 15 2-曱基-2-{7-[l-丙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5,6,7,8-四 氮秦-2-基硫炫1基}丙酸 化合物1.4 (實例46) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 H〇^sjCCXNAN^ Ο /Η 化合物1.4 (53 mg ; 2個步驟25% ;油狀物)係依製備 途徑1與化合物1.0之製法製備,但其中乙醯氯改用丙醯 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(72 ) 氣替代。 LC/MS: C25H29F3N204S: m/z511 (M+1) 下列兩種化合物可依反應圖10與4,製備途徑1之 5 步驟I、J與K之製法製備,但其中依需要改用試劑及調 整反應條件: 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸 10 化合物1.5 (實例47) 〇
Η 15 化合物1.5(9.8 mg ;油狀物)係依製備途徑1與反應圖 4與10之步驟I、J與K之製法製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H NMR (300 MHz, CD3OD):57.45-7.48 (d, 2H), 7.15-7.18 (m, 3H), 6.71(s, 1H), 4.43-4.79 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.43-3.45 (m, 2H), 2.88-3.08 (m, 4H),1.99-2.03 (m, 2H), 1.38 20 (s, 6H), 1.25-1.52 (t, 3H) LC/MS: C25H29F3N2O5S: m/z 527 (M+1) 製備途徑4 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(73 ) 〇
2-{6-[l-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)腺基]_5,6,7,8-四氫萘-2-5 基氧}-2-甲基丙酸 化合物4.0(實例48) Α·Ν-(6-甲氣基-1,2,3,4-四氮蔡-2-基)乙酿释_ 反應圖7.在含6-曱氧基-1,2,3,4-四氫萘-2_基胺(2 54g; 10 14.3mmol)之 CH2Cl2(20 mL)懸浮液中添加 diea(3.4 mL), 反應混合物冷卻至〇°C。於0°C下滴加乙醯氣(1.22mL; 17.lmmol) ’使反應回升至室溫,擾拌18小時。反應混合 物經CH2C1:2稀釋,以水洗蘇,經硫酸納脫水,過濾與減 壓排除溶劑,產生粗產物固鳢。經急驟層析法純化 15 (Si02),以己烷-EtOAc 溶離,產生 1.57g (50%) N-(6-甲氧 基-1,2,3,4-四氮秦·_2-基)乙酿胺之白色固體。 LC/MS: Ci3H17N〇2: m/z220 (M+l) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Β·Ν-(6-羥某-1.2,3.4-四氫萘-2_基)乙醯胺 20 反應圖7.在冷卻至-60°C之含N-(6-甲氧基-1,2,3,4·四 氫蔡-2-基)乙醢胺(1.57g; 7.2mmol)之 CH2C12(70 mL)之懸浮 液中滴加三溴化领-CH2C12(36 mL),滴加之速率應保持反 應溫度在-50至-60°C之間。使凝膠狀懸浮液回升至室溫, 攪拌30分鐘。反應冷卻至〇°c,以飽和NaHCCb中止反 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(74;) 應’於室溫下攪拌30分鐘。混合物經CH2C12(2X)萃取, 萃液合併,經硫酸鈉脫水,過濾與減壓蒸發,產生粗產物 固體’經急驟層析法純化(Si〇2),以CH2Cl2-MeOH梯度溶 離’產生l.Ug (76%)N-(6-經基-1,2,3,4-四氫萘_2_基)乙醯 5 胺之米色固體。 LC/MS: Ci2H15N〇2: m/z 206 (M+l) C._2-(6-乙酿胺某-5/,7,8-四氫萘-2-基氣V2-甲篡丙酸 第三丁酯 10 反應圖7.在含N-(6-輕基-1,2,3,4·四氫萘-2-基)乙醯胺 (0.439g; 2.1mmol)之 DMF(6 mL)懸浮液中添加 Cs2C03(1.7g; 5.2mmol)與 2-溴異丁酸第三丁酯(2.1 mL; 9.4mmol),反應 混合物於100°C下攪拌18小時。反應冷卻至室溫,以 EtOAc稀釋,以水、鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水,過濾,減 15 壓排除溶劑,產生油狀粗產物,經急驟層析法純化 (Si02),以己烷-EtOAc 梯度溶離,產生 0.51g(69%) 2-(6-乙醯基胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧)-2-甲基丙酸第三丁酯 之油狀物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H NMR (300 MHz, CDC13):56.89-6.92 (d, 1H), 6.58-2〇 6.65 (m, 2H), 5.85-5.88 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 2.99-3.06 (dd, 1H), 2.76-2.86 (m, 2H), 2.51-2.59(dd, 1H), 2.04 (s, 2H), 1 .98-2.02 (m, 1H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.46 (s,9H) LC/MS: C2〇H29N〇4: m/z 292 (M+l) -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 Λ7 Α7 Β7 五、發明說明(75 ) 下列化合物係依據反應圖3與4及製備途徑1之步驟 I、J與K之製法製備,但其中依需要改用試劑與調整反 應條件: 5 化合物4.0(0.0168g ; 2個步驟23% ;油狀物)可依製 備途徑1與化合物1.0之製法製備。 LC/MS: C24H27F3N205: m/z481(M+l) 10 2-{6-[3-(4-第三丁基苯基)-1-乙基脲基]-3-甲氧基-5,6,7,8-四 鼠秦-2-基硫烧基}-2-甲基丙酸 化合物1.6 (實例49)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物1.6(10 mg ;油狀物)係依製備途徑1,步驟I、 J與K與反應圖4與10之製法製備,但其中4-三氟曱氧 基苯基異氰酸酯改用4-第三丁基苯基異氰酸酯替代。 20 LC/MS: C28H38N204S: m/z499 (M+1) 2-{6-[l -乙基-3-(4-二氣曱氧基苯基)腺基]-3 -氣-5,6,7,8-四氮 萘-2-基硫烷基}-2-曱基丙酸 化合物1.7 (實例50) -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1308563 A7 B7 五、發明說明(76 ,HO.
OCF, 化合物1.7(16 mg ; 2個步驟後30% ;白色固體)係依 製備途徑1,步驟I、J與K與反應圖4與10之製法製 備。 ^NMR (300 MHz, CDC13):57.46-7.51 (m,2H), 7.25-7·28 (d,1H), 7.17-7.20 (d, 2H),6.92-6.95 (d, 1H), 4·43 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 2H), 2.90-3.ll(m,4H), 2.02-2.07 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.25-1.31 (t, 3H) LC/MS: C25H29F3N2O5S: m/z 515 (M+l) 2-{6-[l -乙基-3-(4-二亂曱氧基苯基)脈基]-3 -氣-5,6,7,8-四風 萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸 15 化合物1.8 (實例51)
〇cf3 20 化合物1.8 (15 mg ; 2個步驟後22% ;白色固體)可依 製備途徑1,步驟I、J與K與反應圖4與10之製法製 備。 LC/MS; C25H29F3N205S: m/z 532 (M+1) -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
1308563 A7 B7 五、發明說明(77 ) 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-溴-5,6,7,8-四氫 条-2-基硫烧基}-2-曱基丙酸 化合物1·9 (實例52)
OCF.i 化合物1.9 (55 mg ; 2個步驟43% ;白色固體)可依製 備途徑1,步驟I、J與K與反應圖4與10之製法製備。 10 15 !HNMR (300 MHz, CDCl3):57.45-7.48 (m,3H), 7.36 (s, 1H), 7.15-7.18(d, 2H), 4.41-4.79 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 2Π), 2.90-3.07 (m, 4H),2.01-2.03 (m,2H), 1.45 (s, 6H), 1.24-1.29 (t, 3H) LC/MS: C25H29F3N205S: m/z 576 (M+l) 2-{6-[l-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-曱基-5,6,7,8-四 風秦-2-基硫烧基}·_2-曱基丙酸 化合物1.10(實例53) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 H〇^sxa, .〇cf3 化合物1.10(73 mg ; 2個步驟26% ;白色固體)可依製 備途徑1,步驟I、J與K與反應圖4與10之製法製備。 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(78 ) lE. NMR (300 MHz, CDC13):5 7.45-7.48 (m,2H), 7.22 (s, 1H), 7.15-7.18(d, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.41-4.79 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 2H), 2.85-3.03 (m, 4H),2.39 (s, 3H), 2.01-2.03 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.24-1.29 (t, 3H) 5 LC/MS; C25H29F3N2O5S: m/z511 (M+l) 2-{6-[1-乙基-3-(4-二氟曱氧基苯基)脈基]-3-三氣曱氧基_ 5,6,7,8-四鼠秦-2-基硫烧基]-2-甲基丙酸 化合物1.11 (實例54) 〇
化合物1.11(118 mg ; 2個步驟58% ;白色固體)可依 15 製備途徑1,步驟I、J與K與反應圖4與10之製法製 備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H NMR (300 MHz, CDCl3):67.45-7.48 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.12-7.18(m, 3H), 4.44 (m, 1H), 3.43-3.48 (m, 2H), 2.97-3.21 (m, 4H), 2.03-2.05 (m, 2H),1.42 (s, 6H), 1.25-1.30 20 (t, 3H) LC/MS: C25H29F3N205S: m/z 580 (M+l) 2-{6-[l-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-苯基-5,6,7,8-四 風秦-2-基硫烧基}^-2 -曱基丙酸 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1308563 A7 B7 五、發明說明(79 ) 化合物1.12 (實例55)
〇cf3 化合物1.12(118 mg ; 2個步驟58% ;白色固體)可依 製備途徑1,步驟I、J與K與反應圖4與10之製法製 備。 NMR (300 MHz, CDCl3):57.45-7.48 (d, 2H), 7.29-7.38 (m, 6H), 7.15-7.18 (d, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 2H), 2.98-3.06 (m, 4H),2.04-2.06 (m, 2H), 1.26-1.30(t,3H), 1.14 (s, 6H) LC/MS: C25H29F3N205S: m/z 573 (M+l) 15 2-{6-[l-乙基-3-(4-輕基苯基)腺基]-5,6,7,8-四氮秦-2-基硫烧 基}-2-甲基丙酸(實例56)
20 2-{6-[4-胺基本基]-1-乙基腺基}·_5,6,7,8-四氮秦-2-基硫烧 基}-2-甲基丙酸(實例57) j〇rNH2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
1308563 A7 B7 五、發明說明(80 ) 製備途徑5 2-[3-氣-6-(乙基-對甲苯基氧羰基-胺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基 硫烷基]-2-甲基-丙酸第三丁酯 5 化合物5.0(實例58)
H〇V 4. 10 於0°C下,在含2-(3-氣-6-乙基胺基-5,6,7,8-四氫萘-2- .訂. 基硫烷基)-2-甲基-丙酸第三丁酯與甲硼烷複合物(80 mg; 201μπιο1)之CH2C12(2 mL)混合物中添加氣曱酸對甲苯基酯 (35/iL; 241 /rniol)。使反應慢慢回升至室溫,於室溫下攪 拌6天。減壓排除溶劑,粗產物殘質經急驟層析法純化 15 (Si02),以己烷-EtOAc 梯度溶離,產生 30 mg(29%)2-[3- 氯-6-(乙基-對曱苯基氧羰基-胺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫 烷基]-2-曱基-丙酸第三丁酯之透明油狀物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *H NMR (300 MHz, CDCl3):56.67-7.29 (m, 6H), 4.28 (m, 1H), 3.40 (m,2H), 2.87-2.97 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.89-2.06 20 (m, 2H), 1.39-1.46 (m, 15H), 1.21-1.31 (m, 3H) 化合物5.0(23 mg; 59%)係依製備途徑2之步驟M之 製法製備。 *H NMR (300 MHz, CD3OD):56.96-7.34 (m, 6H), 4.27 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(81) (m, 1H), 3.49 (m,2H), 2.91-3.14 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.45 (m, 6H), 1.28 (m, 3H) LC/MS: C24H28C1N04S: m/z462 (M+l) 5 2-{3-氯-6-[(4-氣-苯氧幾基)-乙基-胺基]-5,6,7,8-四鼠-秦-2- 基硫烷基}-2-曱基-丙酸 化合物5.1 (實例59)
10 化合物5.1(34 mg ; 2個步驟35% ;白色固體)係依製 備途徑5(但改用氯甲酸4-氣苯基酯替代氯曱酸對甲苯基 酯)及製備途徑2之步驟Μ之製法製備。 15 JH NMR (300 MHz, CD3sOD):57.11-7.39 (m, 6H), 4.30 (m, 1H), 3.47 (m,2H), 2.91-3.15 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.45 (m, 6H), 1.28 (m, 3H) LC/MS:C23H25C12N04S: m/z 482 (M+l) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 2-{6-[乙基-(4-三氣曱氧基-苯氧缓基)-胺基]-5,6,7,8-四氮-奈-2-基硫烧基}-2-甲基-丙酸 化合物5.2 (實例60)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(82 ) 化合物5.2可依製備途徑5(但改用碳酸丨_氯_乙基酯 4-二氟甲氧基苯基酯替代氣甲酸對曱苯基酯)及製備途徑2 之步驟Μ之製法製備。 或者,化合物5_2可採用下列製程製備: 5 Α.石炭酸1-氯-乙基酯4-三氟甲氧二苯基酷 反應圖1.取含乳甲酸1-風乙基g旨7.20mmol)之 CHzCMlO mL)溶液冷卻至〇°c,添加三氟甲氧基苯酚 (1.09g; 6.0mmol)與三乙胺,使所得溶液回升至室溫。攪拌 10 3小時後,以飽和NaHC〇3中止反應,以m〇Ac(3次)萃 取。合併之有機%液經水、鹽水洗蘇,經硫酸鈉脫水,減 壓排除溶劑。粗產物殘質經急驟層析法純化,以己烷_
EtOAc(10:l)溶離’產生1.54g(90%)碳酸i_氯-乙酯4-三氟 甲氧基-苯基酯之無色油狀物。 15 NMR (400 MHz, CDC13):67.26 (m, 4 Η), 6.49 (q, 1H), 1.91 (d, 3H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B.乙基-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-胺甲酿4-三氟甲氣 笨基酯 20 反應圖丨.在含6-甲氧基-2-萘滿酮(950 mg; 5.39mmol)、2M 乙胺之 THF 溶液(5.4 mL; 10.78 mmol)與 乙酸(648 mg; 10.78mmol)之CH2C12(5 mL)混合物中添加三 乙醢氧基氫硼化鈉(2.29g; 10.78mmol)。反應混合物於室溫 下攪拌3小時後,添加in NaOH溶液,以醚(3次)萃取。 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公爱) 1308563 A7 B7 五、發明說明 83 10 合併之有機萃液經硫酸鈉脫水,減壓排除溶劑,產生淺黃 色油狀物。添加此油狀物至含碳酸1-氯-乙酯4-三氟甲氧 基-笨S旨(1.23g; 4.31mmol)之曱苯(8mL)溶液中,反應混合 物於室溫下攪拌1小時後,於90°C下攪拌1小時。使反 應冷卻至室溫,以EkO稀釋,以IN HC1水溶液與飽和 NaHCCb洗滌。有機萃液經硫酸鈉脫水,減壓排除溶劑。 殘質經急驟層析法純化,以己烷-CHzCl2梯度溶離,產生 l.〇5g(48%)乙基甲氧基_u,3,4_四氫萘_2_基)_胺甲酸心 二氟甲氧基-笨基g旨之白色固體。 NMR (4〇〇 MHz, CDCl3):67.10-7.30 (m, 4 Η), 6.99 (d 1H),6,71 (d,1Η),6·64 (s, 1H),4_33 (m,1H),3.77 (s,3H),’3.41 (m,2 H),2.93 (m, 4H),2.04 (m,2H),1.31(m,3H) ’ LC/MS: C21H23F3N04: m/z410 (M+l) 訂 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 C.乙基:(6_JUm,2,3,4_ 四 t,莕-2-某V脖 基-束基酷 反應圖1.取含乙基-(6-曱氧基-1,2,3,4-四氫萘_2_基)_胺 甲酸4-二氟甲氧基_苯基酉旨(898.6 11^;2.19111]11〇1)之無水 CH2C12(8 mL)溶液冷卻至-78°C,慢慢添加1.〇 M三演化 硼-CHsCl2溶液(6.57 mL,6.57mmol)。添加完畢時,使反應 混合物回升至室溫,以MeOH(10 mL)中止反應,再攪拌2 小時。蒸發溶劑,殘質經急驟層析法純化,以己烷_Et〇Ac (2.5:1)溶離,產生649.4mg(75%)乙基-(6-羥基四氣 萘-2-基)-胺曱酸4-三氟曱氧基-苯基酯之白色固體。 85- 1308563 B7 五、發明說明(84) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 *H NMR (300 MHz, CDCl3):07.05-7.30 (m, 4 Η), 6.90 (m, 1Η), 7.41-7.60(m, 2Η), 5.05 (s, 1Η),4.30 (m, 1Η), 3.41 (m,2H), 2.90 (m,4H), 1.99 (m,2H),1.31 (m,3H) LC/MS: C2〇H21F3N〇4: m/z 396 (M+l) D·〔基.-(6-二異丙基石夕烧基硫烧基-l,2.3T4-四氣-莘-2-基V脸:_ 甲酸4-三氟甲氳某策某酯 反應圖1.取含乙基-(6-經基-1,2,3,4-四氫萘_2-基)-胺甲 酸4_三氟甲氧基-苯基酯(245.1mg; 〇.62mmol)之無水 CH2C12(3 mL)與THF(3 mL)溶液冷卻至_30»c,依序添加三 乙胺(216/iL,1.55mmol)與三氟甲磺酸酐(125此, 0.74mmol)。所得混合物於室溫下攪拌2小時後,加水中 止反應,以Et2〇(3次)萃取。合併之有機萃液以水、鹽水 洗滌,經硫酸鈉脫水,減壓排除溶劑。殘質經急驟層析法 純化,以己烷-EtOAc(5:l)溶離,產生3〇1 6 mg(92%)三氟 甲磺酸酯。添加此三氟曱磺酸酯(279.8 mg; 0.53mmol)與肆 (三苯基膦)鈀(61_2 mg; 0.053mmol)至室溫下,由三異丙基 矽烧硫醇(126/iL,0.5mmol)與 NaH(13.9mg; 0.58mmol)產生 之甲本溶液中。所得混合物抽真空兩次,回流4小時,減 壓濃縮。殘質經急驟層析法純化,以己烧_Et〇Ac(1〇:l)溶 離,產生261.8mg(87%)乙基-(6-三異丙基矽烷基硫烷基_ 1,2,3,4-四氫萘-2-基)-胺甲酸4-三氟甲氧基-苯基酯之淺色 油狀物。 !H NMR (300 MHz, CDCl3):56.82-7.29(m, 7 Η), 4.32 (m, -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 訂 1308563 Α7 Α7 Β7 五、發明說明(85 ) 1H), 3.40 (m,2H), 2.81-3.05 (m,4H), 2.05 (m,2H), 1.12-1.34 (m, 6H), 1.03-1.10 (m, 18H) LC/MS: C29H41F3NO3SS1: m/z 568 (M+l) 5 E.2-{6-「乙基-(4-三氟甲氣基-茱氫銷某V胺基1-5.6,7,8-四i. 秦~-2-基疏烧基}-2-甲基-丙酸第三丁酉旨 反應圖1.取含乙基-(6-三異丙基矽烷基硫烷基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-胺甲酸4-三氟甲氧基-苯基酯(260.0mg; 0.46mmol)與口-溴異丁酸第三丁酯(13〇叫,0.69mmol)之無 10 水THF (2 mL)溶液冷卻至〇°C,添加1.0 M TBAF溶液 (690pL,0.69mmol)後,使反應回升至室溫,攪拌1小時 後’加水稀釋,以Et20(3次)萃取。合併之有機萃液經硫 酸鈉脫水,減壓排除除溶劑》粗產物殘質經急驟層析法純 化,以己烷-EtOAc(7:l)溶離,產生 229.2 mg (90%) 2-{6-15 [乙基-(4-三氟甲氧基-苯氧羰基)-胺基]-5,6,7,8·四氩萘-2-基 硫烷基}-2·曱基-丙酸第三丁酯之淺色油狀物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 'H NMR (300 MHz, CDCl3):66.95-7.28 (m, 7 Η), 4.34 (m, 1Η), 3.41 (m,2H), 2.96 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.41 (m5 2H), 2.06 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.42 (s,9H), 1.28(m,3H) 20 LC/MS: C28H34F3N05SNa: m/z 576 (M+Na) F-2-{6_-f乙基-(4-三氟甲氣基-笨氣截基)-胺基~|-5·6ί7,8-四鱼, 葵-2-基硫烷某1-2-甲基-丙酸 反應圖1.取含2-{6-[乙基-(4-三氟曱氧基-苯氧羰基)_ -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(86) 胺基]_5,6,7,8-四鼠蔡-2-基硫烧基]·-2-甲基-丙酸(120.8mg; 0.22mmol)之CH2C12(4 mL)溶液冷卻至-78。。,慢慢添加三 氟乙酸(4mL)。使反應混合物回升至室溫,攪拌1 5小 時。然後蒸發溶劑,殘質經急驟層析法純化,以CH2C12-5 MeOH(94:6)溶離’產生2-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯氧羰 基)-胺基]-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烷基}-2-甲基-丙酸之白色 固體。 !H NMR (400 MHz, CDCl3):56.96-7.28 (m, 7H), 4.30 (m, 1H), 3.39 (m,2H), 2.85-3.10 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.49 (s, 10 6H), 1.28 (m, 3H) LC/MS: C24H27F3NO5S: m/z 498 (M+l) 物與投藥法 本發明化合物為PPARa促效劑,因此適用於治療或 15抑制PPARa所媒介疾病與病症之發展,如:糖尿病與其 併發症,如:神經病變、腎臟病與視網膜病變。 本發明尚有關一種治療罹換PPAR α所媒介疾病之方 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 法,該方法包括對該個體投與醫療有效量之包含本發明化 合物之醫藥組合物。本發明亦提供一種治療或抑制個體之 20糖尿病或葡萄糖耐受性受損之發展之方法,其中該方法包 括對該個體投與醫療有效量之包含本發明化合物之醫藥t 合物。 、本發明化合物可依投藥目的調配成多種不同醫藥劑 型。為了製備此等醫藥組合物,係由有效量之特定化合 -88-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1308563
五、發明說明(π 物’呈鹼或酸加成鹽型作為活性成分,與醫藥上可接受之 栽劑均勻混合。 該載劑可呈多種不同形式,端賴所需投藥製劑型式而 定。此等醫藥組合物最好呈適合經口或非經腸式注射之單 5位劑型。例如:製備口服劑型組合物時,任何常用之醫藥 介質均可使用,包括水、甘醇、油類、醇類,等等,可用 於製備口服用液體製劑,如:懸浮液、糖漿、酿劑與溶 液;或固態載劑如:澱粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、結合 劑、崩解劑,等等,可用於製備散劑、丸劑、膠囊、與錠 10劑。由於錠劑與膠囊方便投藥卜因此代表最有利之口服單 位劑型’此時通常使用固態醫藥載劑。非經腸式組合物中 之載劑通常包括無菌水,至少佔絕大部份,但亦可包含其 他成份,例如:有助於溶解之成份。例如:可製備注射 液’其中載劑則包括生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理 15食鹽水與葡萄糖溶液之混合物》亦可製備注射用懸浮液, 此時可使用適當液態載劑、懸浮劑,等等。適合經皮膚投 藥之組合物中,載劑可視需要包含滲透加強劑及/或合適 濕化劑,可視需要與任何性質之少量合適添加物組合,該 添加物不可對皮膚引起顯著之不良效應。此等添加物可促 20進投藥至皮膚及/或可能有助於製備所需組合物。此等組 合物可依多種方法投藥,例如:呈穿皮式貼布、滴劑、或 油膏。式I化合物之酸加成鹽類由於比鹼型更能提高水溶 性’因此更適用於製備水性組合物。 上述醫藥組合物特別有利於調配形成方便投藥且劑量 -89- 本紙張尺紋肖十_家標準(C:NS)A4規格(210 X 297公
1308563 Α7 Β7 五、發明說明(88 ) 均一之單位劑型,本文所使用之單位劑塑指物理性分離之 單位劑量,各單位包含經計算可產生所需醫療效果之預定 里活性成为,與所需之醫藥載劑組合。此等單位劑型實例 為錠劑(包括有畫線或有包衣之錠劑)、膠囊、丸劑、散劑 5包、扁囊片、注射用溶液、懸浮液、茶匙劑、湯匙劑,等 等,及其多重劑量组合。 醫藥上可接文之酸加成鹽包括本發明所揭示化合物可 形成之醫療活性之無毒性酸加成鹽型。後者可由該驗型經 適當酸處理製成。適當酸包括例如:無機酸,例如:氮齒 10酸(例如.鹽酸或氫漠酸)、硫酸、硝酸,磷酸及類似酸 類;或有機酸如’例如:乙酸、丙酸 '幾基乙酸、乳酸、 丙酮酸、草酸、丙二酸、琥拍酸、馬來酸、富馬酸、顏果 酸、酒石酸、檸檬酸、甲績酸、乙續酸、苯確酸、對甲苯 績酸、環己胺績酸、水揚酸、對胺基水揚酸與雙經举酸及 15類似酸類。加成鹽亦包括所揭示化合物及其鹽可形成之溶 合物。此等溶合物為例如:水合物 '醇鹽,等等。反之, 該鹽型可經鹼處理,轉化成游離鹼型。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 立體異構型之定義為式(I)化合物可能形成之所有異構 裂。除非另有說明或指示,否則化合物之化學定義代表所 2〇有可能立體化學異構型之混合物,該混合物包含钕芙本八 子結構式之所有非對映異構物與對映異構物。3更一二 之,、立體中心可呈⑻或⑻組態;雙價環狀飽和基團= 取代基可呈順式或反式組態。本發明涵括立體化風旦 型,包括所揭示化合物之非對映異構物, 子” 久再任何比例之 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7 1308563 五、發明說明(89) 混合物。所揭示之化合物亦可呈其互變異構型。此等型式 雖然未出現於上文與下文之實驗式中,但仍包括在本發明 範圍内。例如:化合物2.1或實例3中,氫茚環之c_2上 有一個對掌性中心。此化合物之(s)異構物之活性即高於 5 (R)異構物。 E.用 3^ 治療PPARo:所媒介病變或病症之相關技藝之人士很 谷易由下文中所提出之結果及其他資訊中決定有效之每日 10劑量。-般而言,醫療有效劑量為0 001 mg/kg至5 mg/kg 體重,更佳為0.01 mg/kg至〇·5 mg/kg體重。該醫療有效 劑量可能適合在-天内依適當間隔投藥2、3、4次或更多 次小劑量。該小劑量可調配成單位劑型,例如:每單位劑 型含0.05mg至250mg或75〇 mg,特定言之〇 5至5〇吨 15活性成分。其實例包括2mg、4mg、7mg、1〇mg、i5 mg、25 mg與35mg劑型。本發明化合物亦可製成定時釋 出或皮下或穿皮式貼布調配物。所揭示之化合物亦可調配 成喷霧劑或其他局部或吸入式調配物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 確實之投藥劑量與頻率依所使用之特定式⑴化合物、 2〇所處理=特定病症、該特定患者之條件及患者可能服用之 其他醫藥等因素決定,其係習此相關技藝之人士習知者。 此外,可能依所處理患者之反應及/或開立本發明化合物 處方之醫師之評估來降低或提高該有效之每曰劑量。因此 本文所說明之有效每曰劑量範圍僅為-種原則。 -91- 1308563 A7 發明說明(9〇 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 飞將匕括有關所揭示化合物與組合物用途之詳細 本發月化。物具有醫藥活性,例如:作為PPARa促Πι根f本發明—方面,該化合物最好為選擇性PPARa W、活性指數(例如:超過PPAR/y之PPARa效力) 為1〇或以上’較佳為15、25、3〇、5〇或1〇〇或以上。PPARa促效劑適用於治療、預防或抑制下列一種或多 種病症或赫之發展:U Μ尿病、葡萄糖耐受性受損、 工腹葡萄糖又知、砷經病變、腎臟病、視網膜病變'騰島 素抗性、高血糖與高血胰島素。 組合療法 本發明化合物可與其他醫藥活性劑組合使用。此等藥 劑包括抗糖尿_丨,如:二?雙胍、料讀料素敏^ 劑(如:TZD’s ;降血糖劑;降脂劑;與’3〇或 素調節劑如:法莫辛(Fam〇xin)。 敗 “相關技藝已知可用於決定所揭示醫藥組合物或所揭示 藥物組合(不論是否調配在㈣組合物中)之醫療用或預防 用之有效劑量。醫療料,本文所採用之"組合有效量"指 各活性化合物或藥劑單獨或組合之用量可於研究者、^ 醫、醫師或其他臨床專家所探討之組織系統、動物或 中誘發生物《學反應之用量,該反應包括減輕所處理病 症或疾病之症狀。預防料,本文所採用之"組合有效量" 指各活性化合物或藥劑單獨或組合之用量可於研究者、獸 下 說明 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(91) 醫、醫師或其他臨床專家所探討之組織系統、動物或人體 中治療或抑制病變開始或發展。因此,本發明提供二種或 多種藥物之組合,其中例如:(a)各藥物之投藥量分別獨立 為醫療或預防有效量;(b)組合中至少一種藥物之投藥量 5低於其單獨投藥時之醫療用量或預防用量,但當與第二種 或其他藥物組合投藥時,則具有醫療或預防效果;或((:)兩 種藥物之用量均低於其單獨投藥時之醫療用量或預防用 量,但當組合投藥時,則具有醫療或預防效果。 抗糖尿病劑包括噻唑啶二酮與非噻唑啶二輞胰島素敏 10化劑,其可藉由加強胰島素在目標器官與組織上之效力來 降低周邊胰島素抗性。 已知有些下列製劑可結合並活化核受體過氧化物酶體 增殖劑·活化之受體7(PPAR7),其提高專一性胰島素反應 性基因之轉錄作用。PPAR-γ促效劑實例為噻唑啶二酮 15 如: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1) 洛嗒松(rosiglitazone)(2,4-噻唑啶二 _,5·((4 (2 (甲 基-2-η比啶基胺基)乙氧基)苯基)甲基)-,(Ζ)_2_丁稀二酸踐 (1:1)或5-((4_(2-(甲基吡啶基胺基)乙氧基)笨基)甲基^ 2,4-噻唑啶二酮,已知為AVANDIA ;亦已知為brl 20 49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232 或、、备答幸、 (rosiglitazone)馬來酸鹽); (2) 皮克嗒松(pi〇glitazone)(2,4-噻唑啶二鲷,5_((4<2 ^ 乙基-2-吼啶基)乙氧基)苯基)曱基)-,單鹽酸鹽,(+_)_或5_((4 (2-(5-乙基-2-"比啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2,4-噻唾咬二 -93- 本紙張尺度適用_國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(92 ) 已知為ACTOS、ZACTOS或GLUSTIN ;亦已知為AD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、皮克嗒松 (pioglitazone)鹽酸鹽(USAN)); (3) 特格塔松(troglitazone)(5-((4-((3,4-二氫-6-經基- 5 2,5,7,8-四曱基-2私1-苯並吡喃-2-基)曱氧基)苯基)曱基)- 2,4-噻唑啶二酮,已知為 NOSCAL、REZULIN、 ROMOZIN 或 PRELAY ;亦已知為 CI 991、CS 045、GR 92132 ' GR 92132X); (4) 抑斯嗒松(isaglitazone) ((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧 10 基]-2-萘基]甲基]-2,4-噻唑啶二酮或5-((6·((2-氟苯基)甲氧 基)-2-萘基)甲基-2,4-噻唑啶二酮或5-(6-(2-氟苯曱基氧)萘-2-基甲基)噻唑基啶-2,4-二酮,亦已知為MCC-555或尼克 〇荅松(neoglitazone);與 (5) 5-BTZD。 15 此外,作為胰島素敏化劑之非噻唑啶二酮包括(但不 限於): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1)JT-501(JTT501、PNU-1827、PNU-716-MET-0096 或 PNU 182716 :異π号唑啶-3,5-二酮,4-((4-(2-苯基-5-曱基)-1,3-噚唑基)乙苯基-4)甲基-); 20 (2)KRP-297(5-(2,4-二氧代噻唑啶-5-基曱基)-2-曱氧基- N-(4-(三氟曱基)苯甲基)笨醯胺或5-((2,4-二氧代-5-噻唑啶 基)曱基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)曱基)苯醯胺); 與 (3)法革利塔(Farglitazar)(L-路胺酸,N-(2-苯甲醯基苯 -94- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 Λ7 B7 五、發明說明(93) 基)-鄰-(2-(5-曱基-2-苯基-4-哼唑基)乙基)-或N-(2-苯曱醢 基苯基)-0-(2-(5-曱基-2-苯基-4-唑基)乙基)-L-酪胺酸或 GW2570 或 GI-262570)。 其他藥劑亦具有PPAR調節劑活性,如:ΡΡΑΙΙγ、 5 SPPAR)與/或PPAR δ/γ促效劑活性。其實例如下: (1) AD 5075 ; (2) R 119702 ((+ -)-5-(4-(5-曱氧基-1H-苯並咪唑-2-基甲 氧基)苯曱基)噻唑啉-2,4-二酮鹽酸鹽或CI 1037或 CS011); 10 (3)CLX-0940(過氧化物酶體增殖劑-活化之受體α促效 劑/過氧化物酶體增殖劑-活化之受體γ促效劑); (4) LR-90 (2,5,5-參(4-氣苯基)-1,3-二啐烷-2-叛 酸,ΡΡΑΚδ/γ促效劑); (5) 特立克(Tularik)(PPAR/y促效劑); 15 (6)CLX-0921 (PPAR)促效劑); (7) CGP-52608 (PPAR 促效劑); (8) GW-409890 (PPAR 促效劑); (9) GW-7845 (PPAR 促效劑); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (10) L-764406 (PPAR 促效劑); 20 (11)LG-101280 (PPAR 促效劑); (12) LM-4156 (PPAR 促效劑); (13) 利赛斯特(Risarestat)(CT-112); (14) YM 440 (PPAR 促效劑); (15) AR-H049020 (PPAR 促效劑); -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1308563 A7 A7 B7 五、發明說明(94 ) (16) GW 0072 (4-(4-((2S,5S)-5-(2-(雙(苯基甲基)胺基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑啶基)丁基)苯甲酸); (17) GW 409544 (GW-544 或 GW-409544); (18) NN 2344 (DRF 2593); 5 (19)NN 622 (DRF 2725); (20) AR-H039242 (AZ-242); (21) GW9820(祛脂乙酯製劑); (22) GW 1929 (N-(2-苯甲醯基苯基)-0-(2-(甲基-2-"比啶 基胺基)乙基)-L-酪胺酸,已知為GW 2331、PPAR α/γ促 10 效劑); (23) SB 219994((S)-4-(2-(2-苯並畤唑基甲基胺基)乙氧 基)-α-(2,2,2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4-(2-(N-(2-苯並》号唑 基)-N-甲基胺基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2,2,2-三氟乙氧基)丙 酸或苯丙酸,4-(2-(2-苯並畤唑基甲基胺基)乙氧基)-q:-(2,2,2- 15 三氟乙氧基)-,(o:S)-,PPARa/7促效劑); (24) L-796449 (PPARoAy促效劑); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (25) 法諾祛脂乙酯製劑(丙酸,2-[4-(4-氣苯曱醯基)苯氧 基]-2-甲基-,1-甲基乙基酯,已知為TRIC0R、LIPC0R、 LIPANTIL、LII>IDIL MICRO PPARa 促效劑); 20 (26)GW-9578 (PPARa促效劑); (27) GW-2433 (PPARo/γ 促效劑); (28) GW-0207 (PPAR)促效劑); (29) LG-100641 (PPAK/y促效劑); (30) LY-300512 (PPAP/y 促效劑): -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(95 ) (31) NID525-209 (NID-525); (32) VDO-52 (VDO-52); (33) LG 100754 (過氧化物酶體增殖劑-活化之受體促效 劑); 5 (34)LY-510929 (過氧化物酶體增殖劑-活化之受體促效 劑);
(35) 貝洛汀(bexarotene)(4-(l-(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)乙烯基)苯曱酸,已知為TARGRETIN、 TARGRETYN、TARGREXIN ;亦已知為 LGD 1069、LG 10 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455);與 (36) GW-1536 (PPARix/γ促效劑). (B)其他胰島素敏化劑,包括(但不限於): (1) INS-l(D-對掌性肌醇或D_l,2,3,4,5,6-六羥基環己 15 烷); (2) 蛋白質酪胺酸磷酸酶ib(PTP-IB)抑制劑; (3) 肝糖合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4) /33腎上腺素能受體促效劑如:ZD 2079((R)-N-(2-(4-(羧基甲基)苯氧基)乙基)羥基-2-苯乙基)氣化銨, 20 亦已知為 ICI D 2079)或 AZ 40140 ; (5) 肝糖磷酸化酶抑制劑; (6) 果糖-1,6-雙磷酸酶抑制劑; (7) 皮考琳酸鉻、硫酸氧鈒; (8) KP 102 (有機釩化合物); -97- 本紙張尺度適用中@@家標準(CNS)A4規格(210x297公爱) 1308563 Λ7 B7 五、發明說明(96 ) (9) 聚菸酸鉻; (10) 鉀通道促效劑NN 414 ; (11) YM 268 (5,5’-亞曱基-雙(1,4-伸苯基)雙亞甲基雙 (售唑啶-2,4-二酮); 5 (12)TS 971 ; (13) T 174((+ -)-5-(2,4-二氧代噻唑啶-5-基曱基)-2-(2-萘曱基)苯並啐唑); (14) SDZ PGU 693 ((+)-反式-2(S-((4-氣苯氧基)甲基)-7α-(3,4-二氣苯基)四氫吼咯並(2,l-b)啐唑-5(6H)-酮); 10 (15)S 15261((-)-4-(2-((9H-芴-9-基乙醯基)胺基)乙基)苯 甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟曱基)苯基)乙基)胺基)乙基 酯); (16) AZM 134 (Alizyme); (17) ARIAD ; 15 (18)R 102380 ; (19) PNU 140975 (1-(肼基亞胺基甲基)肼基)乙酸; (20) PNU 106817 (2-(肼基亞胺基曱基)肼基)乙酸; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (21) NC 2100 (5-((7-(苯基曱氧基)-3-喹啉基)甲基)-2,4-售。坐咬二酮; 20 (22)MXC 3255 ; (23) MBX 102 ; (24) ALT 4037 ; (25) AM 454 ; (26) JTP 20993 (2-(4-(2-(5-曱基-2-苯基-4-口夸唑基)乙氧 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(97) 基)苯甲基)-丙二酸二甲基二酯); (27) Dexlipotam (5⑻-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酸,亦已 知為(R)-a硫辛酸或(R)-硫辛酸); (28) BM 170744 (2,2-.—氣-12-(對-乳苯基)十二烧酸); 5 (29)BM 152054 (5-(4-(2-(5-曱基-2-(2-噻吩基)〇夸唑-4- 基)乙氧基)苯並嗟吩-7-基甲基)嗟坐咬_2,4-二嗣); (30) BM 131258 (5-(4-(2-(5-曱基-2-苯基〇号κ基)乙氧 基)苯並噻吩-7-基甲基)噻唑啶-2,4-二酮); (31) CRE 16336 (EML 16336); 10 (32)HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基啐唑基)乙氧基) 苯基)-2(S)-(丙基胺基)丙酸); (33) DRF 2189 (5_((4-(2_(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基) 逢唑咬-2,4-二酮); (34) DRF 554158 ; 15 (35)DRF-NPCC ; (36) CLX 0100 ' CLX 01(n、CLX 0900 或 CLX 0901 ; (37) IkappaB 激酶(IKKB)抑制劑; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3 8)促細胞分裂劑-活化之蛋白質激酶(mapk)抑制劑 Ρ38ΜΑΡΚ刺激劑 20 (39)磷醯基-肌糖苷三磷酸 (40) 胰島素再循環受體抑制劑 (41) 葡萄糖轉運子4調節劑 (42) TNF-a擷抗劑 (43) 血毁細胞分化抗原-1 (PC-1)操抗劑 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐j __ 1308563 A? B7 五、發明說明(98) (44) 脂肪細胞脂質結合性蛋白質(ALBP/aP2)抑制劑 (45) 鱗酸多醋 (46) 蓋帕倫(Galparan); (47) 利色通(Receptron); 5 (48)胰島細胞成熟因子; (49) 胰島素增效因子(IPF或胰島素增效因子-1); (50) 與結合性蛋白質偶合之促生長因子C(亦已知為 IGF-BP3、IGF-BP3、SomatoKine); (51) Diab II(已知為 V-411)或葡糖寧(Glucanin),由 10 Biotech Holdings Ltd.或 Volque Pharmaceutical 生產; (52) 葡萄糖-6構酸酶抑制劑; (53) 脂肪酸葡萄糖轉運蛋白質; (54) 糖皮質激素受體擷抗劑;與 (55) 麩醯胺:果糖_6_磷酸醯胺基轉化酶(GFAT)調節 15 劑。 (C)雙胍類,其可減少產生肝臟葡萄糖及增加吸收葡 萄糖。其實例包括二曱雙胍如: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1) 1,1-二曱基雙胍(例如:二甲雙胍(Metformin)(DepoMed 20 藥廠)、二曱雙胍(Biovail公司)或二甲雙胍GR(二甲雙胍胃 滯留聚合物));與 (2) 二曱雙胍鹽酸鹽(Ν,Ν-二曱基亞胺基二碳化二亞胺 二醯胺單鹽酸鹽,亦已知為LA 6023、BMS 207150、 GLUCOPHAGE 或 GLUCOPHAGE XR 〇 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(99 ) (D)a-糖苷酶抑制劑,其抑制〇j_糖苷酶。仏糖苷酶轉化 杲糠形成葡萄糖。藉以延遲消化碳水化合物。未消化之碳 水化合物隨後於腸中降解,降低膳食後之葡萄糖高峰。其 實例包括(但不限於): 5 ⑴阿卡波糖(acarbose)(D-葡萄糖,〇-4,6-二去氧-4-(((13-(1〇:,4〇0/3,6〇〇)-4,5,6-三羥基-3-(羥甲基)-2-環己烯-1-基)胺基)-a-D-Dtb喃葡糖基-(l-4)-0-a-D-0比喃葡糖基-(1-4)-’亦已知為 AG-5421、Bay-g-542、BAY-g-542、 GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR ' PRANDASE ' 10 GLUMIDA 或 ASCAROSE); (2) 米格特(Miglit〇l)(3,4,5_六氫吡啶三醇,i_(2-羥乙基)- 2-(羥曱基)-,(2R(2a:,3/3,4〇£,50))K2R,3R,4R,5S)-l-(2jf_6 基)-2-(羥曱基-3,4,5-六氫。比咬三醇,亦已知為BAY 1099、 BAY Μ 1099 、 BAY-m-1099 、 BAYGLITOL 、 15 DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、 PLUMAROL); (3) CKD-711 (0-4-去氧-4-((2,3-環氧-3-羥甲基-4,5,6-三 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 輕基壞己烧-1-基)胺基0比喝葡糖基-(l-4)-〇!-D-0比0南葡 糖基-(l-4)-D-吡喃葡萄糖); 20 (4)抑米格特(emiglitate)(4-(2-((2R,3H,4R,5S)-3,4,5-三 羥基-2-(羥甲基)-1-六氫°比咬基)乙氧基)笨甲酸乙酯,亦已 知為 BAY 〇 1248 或 MKC 542); (5)]^01114(3,4,5-六氫°比咬三醇,2-(羥甲基)_1_曱基-,(2R-(2q:,3/3,4〇!,53))-,亦已知為N-f基去氧諾里黴素 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(100) (nojirimycin)或 N-甲基莫拉諾林(moran〇iine));與 (6)法格伯斯(Voglibose)(3,4-二去氧-4-((2-經基-1-(羥甲 基)乙基)胺基)-2-C-(經甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇,3,4-二 去氧-4-((2-經基-1-(經曱基)乙基)胺基)_2_C-(經甲基)_,亦 5 已知為 A 71100、AO 128、BASEN、GLUSTAT、 VOGLISTAT 〇 (E)胰島素,包括定時或短效性、中效性與長效性騰 島素、非注射型或吸入型胰島素、組織選擇性胰島素、植 10 物填酸姨島素(glucophosphokinin)(D-對掌性肌醇)、姨島 素類似物如:天然胺基酸序列有些微差異之胰島素分子, 及胰島素之小分子擬似物(胰島素擬似物)與核内體調節 劑。其實例包括(但不限於): (l)Biota ; 15 (2)LP 100 ; (3) (SP-5-21)-氧代雙(1-吡咯啶羧二硫代醯基_s,s')鈒, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4) 胰島素天冬胺酸鹽(aSpart)(人類胰島素(28B-L-天冬 胺酸)或B28-Asp-胰島素,亦已知為胰島素乂14、〇^-X14、NOVORAPID、NOVOMIX ' 或 NOVOLOG); 20 (5)胰島素狄特米(detemir)(人類29B-(N6-(1-氧代十四 烷基)-L-離胺酸)-(iA-21A),(lB-29B)-胰島素或 NN 304); (6)胰島素利普洛(Hspro)(”28B-L-離胺酸-29B-L-脯胺酸 人類胰島素,或LyS(B28)、Pro(B29)人類胰島素類似物, 亦已知為 lys-pro 胰島素、LY 275585、HUMALOG、 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(101) HUMALOG MIX 75/25,或 HUMALOG MIX 50/50); (7)腺島素格拉金(glargine)(人類(A21-甘胺酸,B31-精胺 酸,B32-精胺酸)胰島素HOE 901,亦已知為LANTUS, OPTISULIN); 5 (8)姨島素鋅懸浮液,緩釋型(extended)(Ultralente), 亦已知為 HUMULIN U 或 ULTRALENTE ; (9)胰島素鋅懸浮液(Lente),70%結晶與30%非晶型胰 島素懸浮液,亦已知為LENTE ILETIN II、HUMULIN L 或 NOVOLIN L ; 10 (lO)HUMULIN 50/50 (50%魚精蛋白鋅胰島素與50% 胰島素注射劑); (ll)HUMUUN 70/30 (70%魚精蛋白辞胰島素NPH與 30%胰島素注射劑),亦已知為NOVOLIN 70/30、 NOVOLIN 70/30 PenFiU、NOVOLIN 70/30 預填充劑; 15 (12)胰島素魚精蛋白鋅懸浮液如:NPH ILETIN II、 NOVOLIN N、NOVOLIN N PenFiU、NOVOLIN N 預填充 劑、HUMULIN N ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (13) 定時胰島素注射如:ILETIN II定時型、 NOVOLIN R、VELOSULIN BR、NOVOLIN R PenFiU、 20 NOVOLIN R預填充劑、HUMULIN R或定時型U-500 (濃 縮); (14) ARIAD ; (15) LY197535 ; (16) L-783281 ;與 -103- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1308563 A7 B7 五 '發明說明(1〇2) (17)TE-17411。 (F)胰島素分泌調節劑如: (1) 似胰增血糖素肽-l(GLP-l)與其擬似物; (2) 趨葡萄糖-胰島素肽(GIP)與其擬似物; 5 (3)腸促胰島素類似物(exendin)與其擬似物; (4)二肽蛋白酶(DPP或DPHV)抑制劑如: (4a)DPP-728 或 LAF 237 (2-吡咯啶腈,1-(((2-((5-氰基- 2-吡啶基)胺基)乙基)胺基)乙醯基),已知為NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237); 10 (4b)P3298 或 P32/98(二-(3N-((2S,3S)-2-胺基-3-甲基- 戊醯基)-1,3-噻唑啶)富馬酸鹽); (4c)TSL 225(色胺醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸); (4d)綠胺酸D比嘻咬(valpyr); (4e)l-胺基烷基異喹啉酮-4-羧酸酯與其類似物; 15 (4f)SDZ 272-070 (1-(L-纈胺醯基)吡咯啶); (4g)TMC-2A、TMC-2B 或 TMC-2C ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4h)二肽腈(2-氰基《•比洛並化物(pyrrolodides)); (4i)CD26抑制劑;與 (4j)SDZ 274-444 ; 20 (5)胰增血糖素擷抗劑如:AY-279955 ;與 (6)澱粉狀蛋白質促效劑,包括(但不限於)普利肽 (pramlintide)(AC-137、希林(Symlin)、tripro-;殿粉狀蛋白質 或普利肽乙酸鹽)。 本發明化合物亦可提高胰島素敏感性,同時使體重增 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7
加之程度低於目前所使用之γ促效劑時所增加之程度。口 服抗糖尿病劑可包括胰島素、磺醯脲類、雙胍類' 米格利 狀(meglitinides)、AGI’s、PPARa 促效劑與 ΡΡΑ]^ 促效劑 與雙重PPARcx/γ促效劑。 5 PPAR〇£促效劑適用於治療、預防或抑制下列一種或多 種病症或疾病之發展:Ϊ期高血脂症、臨床前高血脂症、 II期尚血脂症、高血壓、冠狀動脈疾病(CAD)與血中三酸 甘油酯過高症。本發明較佳化合物適用於減少血清中低密 度脂蛋白(LDL)、IDL與/或小密度LDL與其他會導致動脈 10粥瘤硬化或血脂異常併發症之產生粥瘤之分子,藉以降低 心血管併發症。較佳化合物亦適用於增加高密度脂蛋白 (HDL)、減少三酸甘油酯、LDL與/或游離脂肪酸之含量。 其亦可降低FPG/HbAlc。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 作為PPARo;促效劑之本發明化合物在減少三酸甘油 15 酯上,可能比已知之袪脂乙酯製劑更強效且更有效。本化 合物亦可提咼脂肪與/或脂質代謝,提供一種減輕體重、 去除脂肪重量、降低體質量指數(body mass index)、減少 脂質(如:減少三酸甘油酯)’或治療肥胖或過重之病症。 降脂質劑實例包括膽酸螯合劑、纖維酸衍生物、菸酸與 20 HMGCoA還原酶抑制劑。明媒實例包括抑制素(statins) 如:UPITORTM、ZOCOR TM、PRAVACHOL TM、 LESCOL TM、與MEVACOR TM,與皮特瓦抑制素 (pitavastatin)(nisvastatin)(Nissan、Kowa Kogyo、Sankyo、 Novartis)與其緩釋型,如:ADX-159(緩釋型洛瓦抑制素 -105- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公笼) 1308563 A7 _____B7__ 五、發明說明ΥπΜ;) ~~~- (lovastatin)),及克利提(c〇lestid)、洛克斯特(L〇ch〇iest)、 奎斯特(Questran)、阿特米(Atromid)、洛皮特(L〇pid)與奇 克(Tricor)。 降企壓劑實例包括抗高jk麼劑,如:灰管收縮素轉化 5酶(ACE)抑制劑(亞克比(Accupril)、艾達斯(Altace)、卡特 里(Captopril)、洛丹辛(Lotensin) ' 麻非克(Mavik)、默諾皮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Monopril)、普里尼非(Prinivil)、優瓦克(Univasc)、瓦斯 克(Vasotec)與奇特里(Zestril))、腎上腺素激導性阻斷劑 (如:卡杜拉(Cardura)、達本奇(Dibenzyline)、赫洛 10 (Hylorel)、海秦(Hytrin)、米尼普斯(Minipress)與米尼賽 (Minizide),α/沒腎上腺素激導性阻斷劑(如:克瑞格 (Coreg)、諾默丹(Normodyne)與參達特(Trandate)),鈣通道 阻斷劑(如:亞達萊得(Adalat)、卡蘭(Calan)、卡登 (Cardene)、卡狄辛(Cardizera)、克弗拉(Covera)-HS、狄拉 15 克(Dilacor)、迪那克(DynaCirc)、抑普汀(Isoptin)、尼姆特 (Nimotop)、諾瓦斯(Norvace)、普連地(Plendil)、普卡狄 (Procardia)、普卡狄 XL、蘇拉(Suia)、狄賽克(Tiazac) ' 瓦 斯克(Vascor)與菲利蘭(Verelan))、利尿劑、血管收縮素II 受體榻抗劑(如:亞特甘(Atacand)、阿瓦普(Avapro)、克赛 20 (Cozaar)與狄凡(Diovan)),3腎上腺素激導性阻斷劑(如: 貝他佩斯(Betapace)、布卡登(Blocadren)、布瑞克 (Brevibloc)、卡妥(Cartrol)、印得瑞(Inderal)、克龍 (Kerlone)、拉瓦特(Lavatol)、洛普色(Lopressor)、希克特 (Sectral)、登諾明(Tenormin)、妥普(Toprol)-XL 與奇貝他 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(ι〇5) (Zebeta)) ’血管舒張劑(如:狄普奈(Dep0nit)、迪拉特 (Dilatrate)、SR、英杜爾(imdur)、抑斯姆(Ismo)、抑索奇 (Isordil)、抑索奇狄妥斯(isordii Titradose)、莫諾克 (Monoket)、硝基-Bid、硝基-Dur、硝基林格(Nitr〇lingual) 5喷霧劑、奈斯特(Nitr〇stat)與色必特(Sorbitrate))與其組合 (如:里色克(Lexxel)、拉特瑞(Lotrel)、嗒克(Tarka)、特辛 (Teczem)、洛丹辛(Lotensin)HCT、普靈賽(Prinzide)、優里 特(Uniretic)、瓦色狄克(vaseretic)、辛特里克 (Zestoretic))。 10 F.實例 下列化學與生物實例係說明本發明,並未加以限制 實例1 15 H〇^sxxxxjaOCF3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 萘-2- 2-{6-[l-乙基-3·(4·三氟甲氧基苯基)脲基]_5,6,7,s_四氫 20 基硫烷基}-2·甲基丙酸 EC50 = 0.02 3 μΜ f例2 -107- 本纸張尺度適用中國國豕標準〗CNS)A4規格(210 X 297公爱) 1308563 A7 B7 五、發明說明(106)
PCF, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]氫茚-5-基硫烷 基}-2-甲基丙酸 EC5〇 = 0.027 μΜ 實例 10
-NH 15 (S)-2-{2-[l-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]氫茚-5-基硫烷 基}-2-甲基丙酸 EC5〇 = 0.0002 μΜ 實例4 20 SCF〇
NH -108· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1308563 Α7 Β7 五、發明說明(107 ) 2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)脲基]氩茚-5-基硫 烷基}-2-甲基丙酸 EC5〇= 0.037 μΜ 5 實例5
10 2-曱基-2-{2-[1-戊基-3-(4-三氟曱基硫烷基苯基)脲基]氫茚-5-基硫烧基}丙酸 EC5〇 = 0.053 μΜ 15 實例6
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 2-{2-[1-乙基-3-(4-異丙基苯基)腺基]氮茚-5-基硫烧基}-2-甲 基丙酸 EC5〇 = 0.056 μΜ -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(10〇 實例7 N—
2-{2-[3-(4-二甲基胺基苯基)-1-乙基腺基]氮洋-5-基硫烧 基卜2-甲基丙酸 10 EC50 = 0.075 fiM. 實例8
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-曱基-2-{2-[1-戍基-3-(4-二襄甲氧基苯基)腺基]氮玲-5-基 20 硫烷基}-2-甲基丙酸 EC5〇 = 0.073 μΜ 實例9 -no- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(109 ) N— 2-{2-[3-(4-二甲基胺基苯基)-1-戊基脲基]氫茚-5-基硫烷 基}-2-曱基丙酸 Ε05〇 = 0.131μΜ 10 實例10
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 2-{2-[3-(4-異丙基苯基)-1-(3-戍基)腺基]氮茚-5-基硫烧基}· 20 2-曱基丙酸 EC5〇 = 0.165 μΜ 實例11 -111- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 Α7 Β7 五、發明說明(110)
2- {2-[3-(4-第二丁基苯基)-1 -(3 -戍基)脈基]氮碎-5-基硫烧 基}-2-甲基丙酸 EC5〇 = 0.173 μΜ 10 實例12
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-[2-(3-(聯苯-4-基-1-戊基腺基)氫茚-5-基硫烧基)-2-甲基丙 20 酸 EC5〇 = 0.183 μΜ 實例13 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7 1308563 ΒΊ 五、發明說明(ill)
2-{2-[3-(4-異丙基苯基)-1 -(3 -己基)腺基]鼠ip -5-基硫院基}-2™曱基丙酸 EC5〇 = 0.184μΜ 10 實例14
〇cf3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-曱基-2-{2-[l -己基-3-(4-二氣甲氧基苯基)腺基]氣節-5-基 20 硫烷基}丙酸 Ε05〇 = 0.213μΜ 實例15 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五 '發明說明(ll2
SCR
氟曱基硫烷基苯基)脲基]氫茚- 2-曱基-2-{2-[l-己基-3-(4-5-基硫烧基}丙酸 EC5〇 = 0.123μΜ 10 實例16
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 2-曱基-2-{2-[1 -丙基-3-(4-二氣曱氧基苯基)腺基]風印-5-基 硫烷基}丙酸 Ε05〇 = 0.158μΜ 20 實例17 SCF3 〇 ΗΟ.
NH ,114· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 Α7 Β7 五、發明說明(113) 2-甲基-2-{2-[l-丁基-3-(4-三氟曱基硫烷基苯基)脲基]氫茚 5-基硫烧基}丙酸 EC5〇 = Ο.ΙόΟμΜ 5 實例18 OCF, 10 2-甲基-2-{2-[3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]氫節-5-基硫烷基} 丙酸 EC5〇 = 0.135/iM 實例19 15 OCF, 20 2-曱基-2-{2-[l-戊-4-烯基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]氩茚 5-基硫炫>基}丙酸 Ε05〇 = 0.125μΜ -115- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1308563 Α7 Β7 五、發明說明(114) 實例20 PCF. HO*
2-曱基-2-{2-[l-(3-曱基丁基)-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]氫 碎-5-基硫烧基}·_2-甲基丙酸 EC5〇 = 0.106 μΜ 實例21 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
2-{2-[3-(4-異丙基苯基)-1-(3 -曱基丁基)腺基]鼠知-5-基硫烧 基}-2-曱基丙酸 EC50 = 0.106μΜ 實例22 OCF, -116- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(115 ) 2-{6-[1-丁基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸 EC5〇 = 0.219μΜ 5 實例23
HO
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 2-{6-[l-丁基-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)脲基]-5,6,7,8-四氫 条·_2-基硫烧基]·_2-甲基丙酸 ECso = 0.244μΜ 15 實例24
•〇cf3 20
2-{6-[l-己基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸 EC5〇 = 0.235/iM -117- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
人灯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1308563 Α7 Β7 五、發明說明(116) 實例47 .〇cf3
2-{6-[l -乙基-3-(4-二氟甲氧基苯基)腺基]-3 -甲氧基-5,6,7,8-四鼠秦基硫院基}-2-曱基丙酸 EC50 ^ O-045/xM 10 實例49
ocf3 15 2_{6_[1-乙基-3-(4-二氣甲氧基-苯基)-脈基]-5,6,7,8-四氯-蔡- 2-基氧}-2-曱基·丙酸 EC5〇 = 0.309μΜ 實例50 20
OCF, 2_{6·[1-乙基_3·(4-三氟曱氧基苯基)脈基]-3 -氣-5,6,7,8-四氮 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
1308563 A7 B7 五、發明說明(in 秦-2-基硫烧基}-2-甲基丙酸 EC5〇 = 0.010 μΜ 實例51
〇cf3 2-{6-[l-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氯-5,6,7,8-四氫 10 萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸 EC5〇 = 0.027μΜ 實例52 15 HO.
N H UTF3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
2-{6-[l-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-溴-5,6,7,8-四氫 秦-2-基硫烧基}-2-甲基丙酸 EC50 ^ 0.017 /xM 實例53 -119- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 Α7 Β7 五、發明說明(118) 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲基-5,6,7,8-四 氮秦-2_基硫烧基}-2 -曱基丙酸 EC5〇 = 0.042μΜ 5 實例54 Η〇·
〇cf3 f3co· -乙基-3-(4-二氟曱氧基苯基)腺基]-3 -三氟曱氧基_ 10 5,6,7,8-四氮秦-2-基硫烧基}-2_曱基丙酸 EC50 = 〇.131jliM 實例55
HO
ocf3 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 2-{6-[1·乙基-3-(4三氟曱氧基苯基)脲基]-3-苯基-5,6,7,8-四 氮秦-2-基硫烧基}-2-甲基丙酸 Ε05〇 = 〇.545μΜ 實例56 〇
,ΟΗ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(119) 2-{6-[1-乙基- 3-(4-¾基苯基)腺基]-5,6,7,8 -四鼠秦-2-基硫烧 基}-2-曱基丙酸 實例57
2-{6-[4-胺基苯基]-1 -乙基-腺基}·_5,6,7,8-四鼠秦-2-基硫烧 基卜2-甲基丙酸 10 實例58
15 2-{3-氣-6_[(4-曱基-苯氧幾基)-乙基-胺基]-5,6,7,8-四氮-秦- 2-基硫烷基}-2-甲基丙酸 EC5〇 = 0.340μΜ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例59 HO'
2-{3-氯-6-[(4·-氣-苯氧数基)-乙基-胺基]-5,6,7,8-四風秦-2-基 硫烷基}-2-甲基-丙酸 -121- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(120) EC5〇 = 0.390μΜ 實例60 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2-{6-[乙基-(4-三氟曱氧基-苯氧羰基)_胺基]•5,6,7,8_四氬萘_ 2-基硫烧基}-2-曱基-丙酸 EC5〇 = 0.002 /xM 10 生物實例1 HDbDNA分析法 自ATCC取得H411E大老鼠肝癌細胞株。細胞於 175cm2組織培養瓶中培養或接種至含(含高量血清,10% 15胎牛血清與丨〇%小牛血清)培養基之96孔分析板中,實驗 期間保持37°C與5%C02下。初次手工接種96孔板(約 100,000個/孔)24小時後,開始進行HD基因誘導分析 法。排除培養基,改換含媒劑(DMSO)或試驗化合物或標 準物之ΙΟΟμΙ低血清培養基(經5。/。活性炭/葡聚糖處理之小 20 牛血清)。細胞送回培養箱中培養24小時。挑戰試驗結束 時’直接添加50μ1溶胞缓衝液與HD基因專一性CE、 LE、BL探針至各孔中,開始bDNA HD mRNA分析法。 分枝之DNA分析法係依據製造商之程序(Bayer Diagnostics ; Emeryvilie. CA.)進行。分析法結束時,以 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(121)
Dynex MLX微滴定分析板發光光度計定量發光度。以s_ 型代入法之非線性迴知分析’採用Graphpad Prism決定 EC50。 5 生物實例2 PPAR5受體之韓感染分妍法 取HEK293細胞於補充1〇% FBS與麩醯胺 (GIBCOBRL)之DMEM/F-12培養基中生長。細胞使用 DMRIE-C試劑經PPAR-Gal4受體與Gal4-螢光酶報導子之 10 DNA共轉感染《次日,含DNA之培養基改成經5%活性 炭處理之FBS生長培養基。6小時後,細胞接種至96孔 分析板中,於37°C之C02培養箱中培養一夜。細胞接受 試驗化合物挑戰’於37T:之5%C02培養箱中培養24小 時。採用Steady-Glo螢光酶分析套組(來自Promega公司) 15 分析螢光酶活性。DMRIE-C試劑係購自GIBCO Cat No. 10459-014。OPTI-MEM I 還原血清培養基(Reduced Serum Medium)係購自 GIBCO Cat. No. 31985。Steady-Glo 營光 酶分析套組來自Promega Part# E254B。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇 _ 活體外數據 實例 PPARa PPAR5FI*1 PPAR7FI*2 EC5〇(/xM) [Ε〇5〇(μΜ)] [Ε〇5〇(μΜ)] 1 0.023 2 0.027 4.2 0.24 3 0.002 [>101 [>101 4 0.037 3.7 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 0.053 2.5 4.0 6 0.056 3.6 1.9 7 0.075 0.8 0 8 0.073 5.9 1.9 9 0.131 1.0 2.9 10 0.165 5.1 11 0.173 6.1 12 0.183 11 13 0.184 1.2 14 0.213 1.3 0.3 15 0.123 1.2 16 0.158 0.37 17 0.160 0.43 18 0.135 0.31 19 0.125 1.4 20 0.106 0.44 21 0.106 0.05 22 0.219 23 0.244 24 0.235 25 0.208 4.5 26 0.130 2.1 27 0.294 28 0.323 8.2 29 0.382 30 0.385 31 0.497 32 0.497 1.5 33 0.537 0.8 34 0.657 35 0.772 5.6 36 0.796 37 0.838 1.9 38 0.950 39 1.00 9.3 40 1.30 41 2.21 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 10 五、發明說明(123 42 2.34 43 2.99 44 2.09 45 0.780 〜-- 46 1.39 6.0 47 0.045 「>31 ------ 48 0.014 >31 '--- 49 0.309 Γ>31 、----- 50 0.010 Γ>31 ^ 51 0.027 一·__L V」 「>101 _[>31 52 0.017 ~~一' ... i ί J 一 Γ>31 --- 53 0.042 『0.8731 ' 54 0.131 r>3i ----— 55 0.545 π.721 58 0.340 _ ίΟ-6131 「0.6551 、--- 59 0.390 -^l>31 60 0.002 '-F31 ~ —Jl-lll #1 PPAR5標準物之誘導4 告數:FI= 36.1 L---[>3l #2 PPAR/y標準物之誘導倍數:fi= 70.3 生物實例3 PPARt促效劑之aP2分柄·法 此過程詳細說明於Burris et hi 、 ai·,Molecular
Endocrinology,1999, 13:410,其揭示内容已以引用之方式 完全併入本文中,且促效劑内因性活性之aP2分析纟士果^ 以誘發aP2 mRNA之產量相較於媒劑之増加倍數結果表 示。 初次手工接種96孔分析板(約20,〇〇〇個/孔)24小時 後,開始分化分析法。排除培養基,改換150μ1含媒劑 (DMSO)或試驗化合物之分化培養基。細胞送回培養箱中 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(l24) 培養24小時。挑戰試驗結束時,排除培養基,添加i〇〇w 溶胞緩衝液,開始bDNA aP2 mRNA分析法。分枝之 DNA分析法係依據製造商之程序(Bayer Diagn〇stics; Emeryvilie. CA.)進行。其結果以aP2 mRNA之產量相較於 5 媒劑對照組之增加倍數結果表示。S-型代入曲線之非線性 迴細分析決定EC〗。與Emax。 接受前脂肪細胞挑戰後,細胞經含aP2寡核苷酸之溶 胞缓衝液(Bayer Diagnostics)溶解。於53。(3下培養15分鐘 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 後或於37°C培養箱中培養30分鐘後,自各孔中取70只1溶 10 胞緩衝液加至相應捕捉分析板孔中(與70 μΐ阻斷緩衝液 (Bayer Diagnostics)預培養捕捉分析板於53°Ci分析板 培養箱(Bayer Diagnostics)中培養一夜。此培養後,依製造 商之指示,黏合bDNA與有標記之探針。與發光之鹼性磷 酸酶受質(dioxitane)培養30分鐘後,以Dynex MLX微滴 15定分析板發光光度計定量發光度。設計用於黏合ap2 mRNA且可在bDNA mRNA檢測系統中發揮功能之寡核苷 酸探針係由 ProbeDesigner 軟體(Bayer Diagnostics)設計。 此套裝軟體分析一系列值得注意之目標序列,以決定可進 行捕捉、標記或間隔探針黏合之位置區域之序列。寡核苷 20 酸序列如下:
SEQ ID NO-I CATTTTGTGAGTTTTCTAGGATTATTCTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT
SEQ ID NO.2 ATGTTAGGTTTGGCCATGCCTTTCTCTTGGAAAGAAAGT SEQ ID N〇.3 CCTCTCGTTTTCTCTTTATGGTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT SEQ ID NO. 4 GCTTATGCTCTCTCATAAACTCTCGTGGTTTCTCTTGGAAAGAAAGT SEQ ID NO. 5 CCAGGTACCTACAAAAGCATCACATTTAGGCATAGGACCCGTGTCT -126, 本纸張尺度適用+國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1308563 A7 B7 五、發明說明(125 ) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 SEQ ID NO .6 GCCCACTCCTACTTCTTTCATATAATCATTTAGGCATAGGACCCGTGTCT ,SEQ ID NO .7 AGCCACTTTCCTGGTGGCAAATTTAGGCATAGGACCCGTGTCT SEQ ID NO .8 CATCCCCATTCACACTGATGATCTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT SEQ ID NO .9 GTACCAGGACACCCCCATCTAAGGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT SEQ ID MO.10 GGTTGATTTTCCATCCCATTTCTGCACATTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT SEQ ID NO .11 GCATTCCACCACCAGTTTATCATTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT SEQ ID NO.12 GCGAACTTCAGTCCAGGTCAACGTCCCTTGTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT SEQ 工D N0.13 TCCCACAGAATGTTGTAGAGTTCAATTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT SEQ ID NO . 14 AAAACAACAATATCTTTTTGAACAATATATTTAGGCATAGGACCCGTGTCT SEQ ID NO .15 TCAAAGTTTTCACTGGAGACAAGTTT SEQ ID NO.16 AAAGGTACTTTCAGATTTAATGGTGATCA SEQ 工D N〇.17 CTGGCCCAGTATGAAGGAAATCTCAGTATTTTT SEQ ID NO .18 TCTGCAGTGACTTCGTCAAATTC SEQ ID NO .19 ATGGTGCTCTTGACTTTCCTGTCA SEQ ID NO.20 AAGTGACGCCTTTCATGAC生物實例4對雌性之6-7週大db/db小白鼠投輿實例3之11天結果取6-7週大(雌性db/db小白鼠(〇5731^3/了-m+/+Leprdb,Jackson Labs,Bar Harbor,ME),每籠四隻置於硬底板之鞋盒中。室溫保持在68-72°F及濕度50-65%下。室内照明為12小時光照/12小時黑暗循環。小白鼠餵食認證之 NIH Rat and Mouse/Auto 6F 減脂飼料#5Κ52(Ρ Μ INutrition Int'l, St. Louis, MO, via W. F. Fisher and Son, Inc.,Bound Brook, NJ)。可自由飲水與攝食。化合物於0.5%羥丙基甲基纖維素(Dow Chemical,Midland,MI)中製成懸浮液。投藥體積為l〇 mL/kg體重。每天一次使用胃管對雌性db/db糖尿病小白鼠(8隻/組)經 1 *口投與0.5%含曱基纖維素之dH20(媒劑)溶液或PPAR促 效劑 0.03、0.1、0.3、1、3、10 mg/kg/天,共 11 天。於第 127- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 4 訂 1308563 A7 B7 126 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明 天早上投藥前及於第12天抽血前測量體重。各組在最 後一次投藥後18-24小時,以ανο2 (70:30)麻醉小白 鼠’自眼眶後之竇中抽jk至含凝血活化劑之微試管中,然 後置於冰中。離心製備血清樣本。採用COBAS Mira Plus 血液化學分析儀(Roche Diagnostics,NJ)測定血清葡萄糖與 三酸甘油S旨。血清膜島素係使用ALPC0胰島素ELISA套 組測定。 採用軟體Prism (Graphpad,Monrovia,CA)進行統計分 析,並使用Dimnett's多重比較試驗進行單向ANOVA。 10 活體内數據 實例1 Δ血漿TG △企漿葡萄糖 Δ企漿騰島素 I2 -52% -73% -46% 23 -56% -60% -53% 34 -66% -66% -69% 44 -47% -49% -13% 54 -19% -31% -43% 64” -50% -49% -19% 74 -63% -44% -40% 84 -27% -28% -38% 94 -6% -13% -40% Mb/db小白鼠投藥劑量@1.0 mpk ;數據以相較於媒劑處理 組動物之變化%表示; • 128- '本纸張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1308563 A7 ΒΊ 五、發明說明(l27) NC=沒有變化 2經口投藥10天 3經口投藥11天 4經口投藥5天 5 生物實例5 對雌性之7週大〇b/ob小白鼠投與實例之11天結果 取 7 週大(雌性 db/db 小白鼠(C57 BL/6J-Lep°b,Jackson Labs,Bar Harbor,ME),每籠二隻置於硬底板之鞋盒中。室 10 溫保持在68-72°F及濕度50-65%下。室内照明為12小時 光照/12小時黑暗循環。小白鼠餵食認證之NIH Rat and Mouse 飼料#5Κ50(Ρ Μ I Nutrition Infl,St. Louis,MO, via W. F. Fisher and Son, Inc” Bound Brook,NJ)。可自由飲水 與攝食。 15 化合物於0.5%羥丙基曱基纖維素(Dow Chemical,
Midland,MI)中製成懸浮液。投藥體積為i〇 mL/kg體重。 每天一次使用胃管對雌性〇b/ob糖尿病小白鼠(8隻/組)經 口投與0.5%含曱基纖維素之dH20(媒劑)溶液或PPAR促 效劑 0.003、0.01、〇.〇3、0.1、0.3、1 mg/kg/天,共 11 2〇 天。於第1天早上投藥前及於第12天抽血前測量體重。 各組在最後一次投藥後18小時,以C02/02(70%:30%)麻 醉小白鼠,自眼眶後之竇中抽血至含凝血活化劑之微試管 中,然後置於冰中。離心製備血清樣本。採用COB AS Mira Plus血液化學分析儀(R0Che Diagnostics,NJ)測定血清 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公楚) ~ '
1308563 A7
葡萄糖與三酸甘油酯。血清胰島素與游離脂肪酸係分別使 用ALPCO胰島素ELISΑ套組與Wako NEFA套組測定。 採用軟體Prism (Graphpad,Monrovia, CA)進行統計分 析’並使用Dunnett's多重比較試驗進行單向AN〇VA。 活體内數據 例1 △血漿TG △企楽·葡萄糖 △血漿胰島素 —50 1 ,,. -86% -74% -93% kb/ob小白鼠投藥劑量@1.〇 mpk ;數據以相較於媒劑處理 組動物之變化%表示。 10 具體竇絲.彳:¾丨 本發明之特色與原理係說明於本文中之討論、實例盘 申請專利範圍中。習此相關技藝之人士咸了解有多種變 化’此等其他具體實施例亦均在本發明申請專利範圍内。 15 Ϊ文所摘錄文獻之揭示内容已則丨用之方式完全併入本文 標 家 國 國 Φ· 用 適 度 尺 張 紙 ___本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Claims (1)
- A8 B8 C8 D8 θ修(更), 六、申請專利範圍 專利申請案第92129193號 ^ ROC Patent Appln. No.92129193 修正後無釗線之申請I利範圍中文本—附件(二) itoiendcd Claims in Chinese - Encl.fin (成國%牛5月li曰送呈) (Submitted on May 11,2007) 種式i化合物:r5 式(I) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 101520 或其醫藥上可接受之鹽、CN6酯或Ck醯胺,其中 各R丨與R2分別獨立為Η、Cm烷基、(CH2)mNRaRb、 (CH2)m〇R8、(CH2)mNH(CO)R8、或(CH2)mC02R8, 其中各Ra、仏與R8分別獨立為H或CV6烷基,或 仏與R2與其所附接之碳原子共同形成C3_7環烷 基; m為1至6 ; η 為1或2 ; X為0或S;其中當η為1時,X位於5或6位置; 且其中當η為2時,X位於6或7位置; &為Η、苯基、Cl_3烷氧基、Cl_3烷硫基、鹵基、氰 基、CU6 烷基、硝基、NR9R1G、NHCOR10、 CONHR10 ;與COOR10 ;且R3與X呈鄰位或間 位; R4為Η或-(CK5伸烷基)r15,其中R15為Η、Cw烷 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 92533B-接 訂 1308563 A8 B8 C8 D8____ 六、申請專利範圍 基、[二(c^烷基)胺基](Cl 6伸烷基)、(Cw烷氧基 醯基XQ—6伸烷基)、Cy烷氧基、C3_7烯基或C3_8炔 基’其中R4之碳原子不超過9個;R4亦可為-(Cw 伸烷基)Ris,其中R15為C3_6環烷基、苯基、苯基-5 Ο-、苯基-S-; Y 為 NH、NH-CH2 或 〇 ; 各R5與R?分別獨立選自:Η、C!-6烷基、鹵基、氰 基、硝基、CORu、COORu、Cm烷氧基、Cm烷 硫基、羥基、苯基、NRUR12與含有1至2個選 10 自:N、0與S中之雜原子之5-6員雜環基; R6選自:c,_6烷基、鹵基、氰基、硝基、c〇r13、 COOR13、Cm烷氧基、q_4烷硫基、經基、苯基、 NR13R14與含有1至2個選自:n、0與S中雜原 子之5-6員雜環基; 15 此外’ Rs與尺6或尺6與R?共同形成飽和或不飽和之二價部 份基團’其係選自:_(CH2)3-、-(GH2>r、與, P為0-2 ’ q為1-3 ’其中(p+q)總和為至少2 ; 各尺9與R1G分別獨立為Cy烷基; 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 各R"、R丨2、R13與r14分別獨立為H或q 6烷基; /、中上述各煙基與雜煙基部份基團可經1至3個分別 獨立選自下列之取代基取代:F、C1、Br、j、胺基、 甲基、乙基、羥基、硝基、氰基與曱氧基。 2.根據申請專利範圍第丨項之化合物,其中&與化中 之—為曱基或乙基。 一 —__ - 132 - [尺度適財國國家標準(CNS)A4規格⑽公 - 1308563 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3. 根據申凊專利範圍第2項之化合物,其中各κ與r2 為甲基。 ' 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中尺1與仏共 同為琢_丁基或環戊基。 5 5.根據申請專利範圍第1項之化合物,其中^為η。 6.根據申請專利範圍第丨項之化合物,其中心為烷 氧基、C!·3院硫基、鹵基、氰基、Ck燒基、硝基、 NR9R10、NHCOR10、CONHR10 ;或 CO〇R10。 7,根據申請專利範圍第!項之化合物,其中仏為Η或 10 C2_7 烷基。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物,其中心為η或 C2-5烷基。 9. 根據申請專利範圍第8項之化合物,其中仏為乙基。 10·根據申請專利範圍第8項之化合物,其中尺4為H。 15 η.根據申請專利範圍第1項之化合物,其中η為1。 12.根據申請專利範圍第1項之化合物,其中η為2。 η‘根據申請專利範圍第1項之化合物,其中γ為ΝΗ_ CH2。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14.根據申請專利範圍第1項之化合物,其中γ為Nh。 20 15·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中X為s。 16·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中X為〇。 I7·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中R5與r7中 至少一個為Η。 18.根據申請專利範圍第17項之化合物,其中r6為q 4 -133 - 本紙張尺度適財_家標準(CNS)M規格⑵❶χ 29?公爱) 1308563 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 烷基、鹵甲氧基、_甲硫基、或二(Cw烷基)胺基。 19·根據申請專利範圍第18項之化合物,其中r6為三氟 甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲硫基、第三 丁基、異丙基或二甲基胺基。 5 2〇.根據申請專利範圍第3項之化合物,其中1為η,R4 為c2.7烷基,與γ為nh。 21.根據申請專利範圍第20項之化合物,其中又為S。 22·根據申請專利範圍第20項之化合物,其中n為1。 23·根據申請專利範圍第20項之化合物,其中η為2。 1〇 24.根據申請專利範圍第2〇項之化合物,其中仏為c25 烧基。 25. 根據申請專利範圍第24項之化合物,其中&為乙 26. 根據申請專利範圍第20項之化合物,其中r6為三氟 15 甲氧基、二氟甲氡基、三氟甲基、三氟甲硫基、第三 丁基、異丙基或二曱基胺基。 27. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中與&分 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 別獨立為 Η、(:丨_6 烷基、(CH2)inNRaRb 或(CH^ORs, 其中各Ra、Rb與Rs分別獨立為Η或C!_6烷基; 20 m為1至6 ; η為1或2 ; X為〇或S;其中當11為1時,X位於5或6位置; 且其中當η為2時,X位於6或7位置; R3為Η、苯基、Cl 3烷氧基、Ci 3烷硫基、鹵基、^ 6 -134 - 1308563 A8 B8烧基或NR9R10 ;且尺3與X呈鄰位或間位; R4為Η或-(Cl_5伸烷基)Rl5,其中Ri5為H、心7烷 基、[二(<^-2烷基)胺基](Cl_6伸烷基)、(Ci 3烷氧基 醯基XCy伸烷基)、Cl·6烷氧基、C3 7烯基,其中 R4之碳原子不超過9個;R4亦可為_(Cl5伸烷 基)R15,其中Rls為CM環烷基、苯基、苯基_〇_、 苯基-S-; Y 為 NH 或 NH-CH2 ; 各Rs與R7分別獨立選自:Η、Cl_6烷基、鹵基、 CORn ' COORn、Cl_4烷氧基、Q 4烷硫基、羥基 與 nr"r12 ; 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 R6 選自:CV6 烷基、_ 基、C〇Ri3、C〇〇Ri3、Ci 4 烧 氧基、CN4烧硫基、苯基、NRi3Ri4與含有^至2 個選自:N、0與s中之雜原子之5_6員雜環基; 各尺9與R1()分別獨立為(^_6烷基; 各R”、、R13與R14分別獨立為H或Ci 6烷基; 其中上述各烴基與雜烴基部份基團可經丨至3個分別 獨立選自下列之取代基取代:F、α、胺基、甲基、乙 基、羥基與甲氧基。 28.根據申請專利範圍第丨項之化合物,其係選自♦· ={6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]_5,6,7,8_四氫 奈-2-基硫烧基卜2-甲基丙酸,· 2-mi-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]氫節_5基硫 烷基}-2-f基丙酸; -135 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1308563 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2-{2-[l-乙基-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)脲基]氳茚-5-基硫烧基}-2-甲基丙酸; 2-曱基-2-{2-[l-戊基_3-(4-三氟曱基硫烷基苯基)脲基] 氫茚-5-基硫烧基}丙酸; 5 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 2-{2-[1-乙基-3-(4-異丙基苯基)脲基]氫節-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸; 2-甲基-2-{2-[l-戊基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]氫茚-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸; 2_Ρ-[3-(4-二甲基胺基苯基)-1-乙基脲基]氫茚_5·基硫 燒基}-2-甲基丙酸; 2-甲基-2-{2-[l-(3-甲基丁基)-3-(4-三氟甲氧基笨基)脲 基]虱茚-5-基硫烧基}-2-甲基丙酸; 2-{2-[3-(4-異丙基苯基)-1-(3-曱基丁基)脲基]氫茚_5_基 硫炫基}-2-甲基丙酸; 2-甲基-2-{2-[1-戊-4-烯基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基] 氫茚-5-基硫烷基}丙酸; 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]_3_甲氧基_ 5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸; 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]_3·氟-5,6,7,8- 四氫萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸; 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]_3_氣_5,6,7,8_ 四氫萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸; 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]_3·溴_5,6,7,8_ 四氫萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸; -136 - 本紙張尺度翻+關家標準(CNS)A4麟(21〇 X 297公楚 1308563 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]-3-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烷基]-2-甲基丙酸;與 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-三氟甲氧 基-5,6,7,8 -四鼠奈-2-基硫烧基}-2-甲基丙酸。 5 29.根據申請專利範圍第1項之化合物,其係選自: 2-甲基-2-{2-[l-己基-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)脲基] 氮沛-5-基硫烧基}丙酸, 2- {2-[3-(4-二甲基胺基苯基)-1-戊基脈基]氯節-5-基硫 烷基}-2-甲基丙酸; 10 2-甲基-2-{2-[3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]氫茚-5-基硫 烧基}丙酸; 2-甲基-2-{2-[l-丙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]氫茚-5-基硫烷基}丙酸; 2-甲基-2-{2-[1-丁基-3-(4-二氣甲基硫炫基苯基)腺基] 15 氳茚-5-基硫烷基}丙酸; 2- {2-[3-(4-異丙基苯基)-1 -(3 -戍基)脈基]氮印-5-基硫烧 基}· -2-曱基丙酸, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2- {2-[3-(4-第二丁基苯基)-1-(3 -戍基)腺基]鼠節-5-基硫 烷基}-2-甲基丙酸; 20 2-[2-(3-(聯苯-4-基-1 -戊基腺基)鼠知-5-基硫烧基)-2-曱 基丙酸; 2-{2-[3-(4-異丙基苯基)-1-(3-己基)腺基]氫茚-5-基硫烷 基}-2-甲基丙酸; 2-甲基-2-{2-[l-丁基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]氫茚- -137 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1308563 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5-基硫烷基丨丙酸; 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基- 5.6.7.8- 四氫萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸; 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氟-5,6,7,8-5 四氯秦-2-基硫烧基]-2-曱基丙酸, 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氯-5,6,7,8-四氮蔡-2-基硫烧基}-2-甲基丙酸, 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-溴-5,6,7,8-四氮奈-2-基硫烧基}-2-甲基丙酸, 10 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲基- 5.6.7.8- 四氫萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸;與 2-曱基-2-{2-[l-己基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]氫茚-5-基硫烧基}丙酸。 30.根據申請專利範圍第1項之化合物,其係選自: 15 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5,6,7,8-四氫 萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸; 2-{6-[3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]-5,6,7,8-四氫萘-2-基 硫烷基}-2-曱基丙酸; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]氫茚-5-基硫 20 烷基}-2-甲基丙酸; 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氟-5,6,7,8-四鼠奈-2-基硫烧基}-2-甲基丙酸, 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]-3-甲基- 5.6.7.8- 四氫萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸; -138 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1308563 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 2-{2-[l-乙基_3_(4_三氟甲基硫烷基苯基)脲基]氫茚_5_ 基硫烧基}-2-甲基丙酸;與 2-甲基-2-{2-[κ丙基_3_(4_三氟甲氧基苯基)腺基]氫節_ 5-基硫烧基}丙醆。 5 31.根據申請專利範圍第丨項之化合物,其係選自: 2-{2-[1-乙基_3-(4_三氟甲氧基苯基)脲基]氫茚_5_基硫烷 基}-2-曱基丙酸; 2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)脲基]氫茚_5_ 基硫烧基}-2-甲基丙酸; 1〇 2_甲基_2-{2-[1··丙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]氫茚- 5-基硫烧基}丙酸;與 2-0^1-乙基-3_(4_三氟曱氧基苯基)脲基]_3氟_5,6,7 8_ 四氫萘-2-基硫烷基}_2_甲基丙酸。 32. =種治療或抑制ppAR_a媒介的疾病與症狀發展之醫 15 藥組合物,其包含根據申請專利範圍第1、20、27、 28、30或31項之化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 33. 根據申請專利範圍第32項之醫藥組合物,其包含醫華 有效量之包含根據申請專利範圍第1、20、27、28 I 31項之化合物之組合物,其中該ppAR a所媒介疾病 2〇 係、選自:葡萄糖耐受性受損、血中胰島素過高、血中 血糖過咼、胰島素抗性與早期、中期或晚期π型糖尿 病(NIDDM)與其併發症。 3 4.根據申請專利範圍第3 3項之醫藥組合物,其中該併發 症係選自:視網膜病變、腎臟病變、與神經病變。Χ -139 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 1308563 Αδ Β8 C8 D8_ 六、申請專利範圍 35.根據申請專利範圍第33項之醫藥組合物,其中該 PPAR-α所媒介疾病係選自:葡萄糖耐受性受損、胰島 素抗性、血中血糖過高、血中胰島素過高、與早期II 型糖尿病與其併發症。 5 36.根據申請專利範圍第33項之醫藥組合物,其中該 PPAR-α所媒介疾病係選自:中期或晚期II型糖尿病 (NIDDM)與其併發症。 37. 根據申請專利範圍第33項之醫藥組合物,其中該根據 申請專利範圍第1、20、27、28或31項之化合物係第 10 一種抗糖尿病劑,其中該方法尚包括對患者投與組合 有效量之第二種抗糖尿病劑。 38. 根據申請專利範圍第37項之醫藥組合物,其中該第二 種抗糖尿病劑係選自:PPARa與ΡΡΑΪΙγ調節劑。 39. 根據申請專利範圍第37項之醫藥組合物,其中該第二 15 種抗糖尿病劑為胰島素。 40. 根據申請專利範圍第33項之醫藥組合物,其尚包括投 與組合有效量之第三種醫藥活性劑之步驟。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 41. 根據申請專利範圍第40項之醫藥組合物,其中該第三 種醫藥活性劑係選自:抗糖尿病劑.、降脂劑與降血壓 20 劑。 42. —種治療或抑制PPAR-a所媒介疾病之發展及治療或 抑制血脂異常發展之醫藥組合物,該醫藥組合物包括 醫藥有效量之包含根據申請專利範圍第1、20、27、 28或31項之化合物之組合物,其中該PPAR-a所媒介 -140 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1308563 Αδ Β8 C8 D8_ 六、申請專利範圍 疾病係選自:葡萄糖耐受性受損、血中胰島素過高、 胰島素抗性與早期、中期或晚期II型糠尿病(NIDDM) 與其併發症。 43.根據申請專利範圍第42項之醫藥組合物,其中該組合 5 物基本上係由根據申請專利範圍第1、20、27、28或 31項之化合物組成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x297公釐)
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