DE69835760T2 - Inhibitoren der cetp-aktivität - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft einen neuen Inhibitor der CETP-Aktivität, der als Wirkstoff eine Verbindung mit einer Bis(2-aminophenyl)disulfid-Struktur oder einer 2-Aminophenylthio-Struktur umfasst, und insbesondere ein Arzneimittel zur Behandlung oder Vorbeugung von Atherosklerose oder Hyperlipidämie. Diese Erfindung betrifft auch eine Verbindung mit einer Bis(2-aminophenyl)disulfid-Struktur oder einer 2-Aminophenylthio-Struktur, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrate oder Solvate dieser Verbindungen.
  • Auf Grund der Ergebnisse vieler epidemiologischer Studien wurde bisher davon ausgegangen, dass eine bestimmte Beziehung zwischen atherosklerotischen Erkrankungen und Serumlipoprotein besteht. Beispielsweise berichteten Badimon et al. (J. Clin. Invest. 85, 1234-1241 (1990)), dass in Cholesterin-belasteten Kaninchen nicht nur die Vorbeugung der Entwicklung, sondern auch die Regression von atherosklerotischen Läsionen nach intravenöser Injektion von Fraktionen, die HDL (Lipoprotein mit hoher Dichte, high density lipoprotein) und VHDL (Lipoprotein mit sehr hoher Dichte, very high density lipoprotein) enthielten, festgestellt wurde. Somit wird angesichts der Beziehung zwischen atherosklerotischen Erkrankungen und Serumlipoproteinen erwartet, dass HDL und VHDL antiatherosklerotische Aktivität aufweisen können.
  • Neuerdings wurde entdeckt, dass es Proteine gibt, die Lipide zwischen Serumlipoproteinen übertragen, d.h. CETP (Cholesterinester-Transferprotein). Die Gegenwart von CETP wurde zuerst von Nichols und Smith 1965 (J. Lipid Res. 6, 206 (1965)) angegeben. Die cDNA des Proteins wurde später von Drayna et al. im Jahre 1987 kloniert. Das Molekulargewicht des Proteins als Glycoprotein beträgt 74000 Da. Es beträgt nach vollständiger Entfernung der Zuckerkette etwa 58000 Da. Die cDNA dieses Proteins besteht aus 1656 Nucleotidresten und codiert 476 Aminosäuren im Anschluss an das Signalpeptid aus 17 Aminosäureresten. Da etwa 44% dieser Aminosäuren hydrophob sind, ist das Protein sehr hydrophob und für die Inaktivierung durch Oxidation sehr anfällig. CETP wird in Organen wie Leber, Milz, Nebenniere, Fettgewebe, Dünndarm, Niere, Skelettmuskel und Myokard synthetisiert. Es wurde festgestellt, dass CETP in Zellen, wie Makrophagen, die sich von menschlichen Monozyten, B-Lymphozyten, Fettzellen, Dünndarm-Epitelzellen, CaCo2-Zellen und Leberzellen (beispielsweise HepG2-Zellen, die aus menschlichen Hepatomzellen stammen) ableiten, synthetisiert wird. Zusätzlich zu diesen Geweben ist es auch im Zerebrospinal- und Samenfluid vorhanden. Die Gegenwart wird auch im Kulturmedium von Neuroblastom- und Neurogliomzellen und im Plexus chorioideus von Schafen bestätigt.
  • Es hat sich gezeigt, dass CETP am Metabolismus aller Lipoproteine in vivo teilnimmt und bedeutende Rollen im reversen Transfersystem von Cholesterin spielt. Aufmerksamkeit hat es als System erlangt, das die Akkumulation von Cholesterin in den peripheren Zellen verhindert und als Schutzmechanismus gegen Atherosklerose funktioniert. In Relation zu HDL, das bedeutende Rollen in dem reversen Transfersystem von Cholesterin spielt, hat eine große Anzahl epidemiologischer Studien gezeigt, dass eine Abnahme in CE (Cholesterinester) von HDL im Blut einen der Risikofaktoren für Koronararterienerkrankungen darstellt. Die Aktivität von CETP unterscheidet sich in Abhängigkeit von der Spezies von Tieren, und es wurde offensichtlich, dass die Cholesterinbelastung in Tieren mit niedriger CETP-Aktivität keine Atherosklerose hervorruft, während sie leicht in Tieren mit hoher CETP-Aktivität erzeugt wird. Das Fehlen von CETP führt zu einer HDL-Hyperämie + LDL (Lipoprotein mit geringer Dichte, low density lipoprotein)-Hypoämie und ruft einen Zustand der Resistenz gegenüber Atherosklerose hervor. Somit wurde die Bedeutung von CETP als Mediatoren des Transfers von CE in HDL auf Blut-LDL zusätzlich zu der Bedeutung von HDL im Blut erkannt.
  • Freies Cholesterin (FC), das in der Leber synthetisiert und daraus sezerniert wird, wird in Lipoprotein mit sehr geringer Dichte (VLDL, very low density lipoprotein) aufgenommen. Als nächstes wird VLDL im Blut zu LDL über Lipoprotein mit mittlerer Dichte (IDL, intermediate density lipoprotein) durch die Wirkung von Lipoproteinlipase (LPL) und Leber-Triglyceridlipase (HTGL) metabolisiert. LDL wird von den peripheren Zellen durch Vermittlung des LDL-Rezeptors aufgenommen, und somit wird den Zellen FC zugeführt.
  • Im Gegensatz zu diesem Fluss von der Leber zu den peripheren Zellen existiert ein anderer Fluss von Cholesterin aus den peripheren Zellen zu der Leber, welcher reverses Cholesterin-Transfersystem genannt wird. FC, das in den peripheren Zellen akkumuliert ist, wird durch HDL extrahiert, auf HDL über die Einwirkung von LCAT (Lecithin:Cholesterinacetyltransferase) unter Bildung von CE verestert, auf den hydrophoben Kernteil von HDL übertragen, und das HDL reift zu globulären HDL-Partikeln heran. CE in HDL wird durch im Blut vorhandenes CETP auf apoB-enthaltende Lipoproteine, wie VLDL, IDL und LDL, übertragen. Im Austausch wird TG in einem Molverhältnis von 1:1 auf HDL übertragen. CE, das auf apo-B-enthaltendes Lipoprotein übertragen wird, wird von der Leber über den LDL-Rezeptor auf ihr aufgenommen, und somit wird Cholesterin indirekt in die Leber transportiert. Es existieren auch Mechanismen, durch die HDL zu CE-reichem, Apoprotein E enthaltendem HDL wird, in dem Apoprotein E, das durch Makrophagen und dergleichen sezerniert wird, aufgenommen wird, das anschließend direkt über den LDL-Rezeptor oder den remanenten Rezeptor von der Leber aufgenommen wird. Bei einem anderen Mechanismus nehmen die Leberzellen keine HDL-Partikel auf, sondern nehmen selektiv nur CE in HDL auf. Bei wieder einem anderen Mechanismus werden HDL-Partikel von den Leberzellen über den so genannten HDL-Rezeptor aufgenommen.
  • In einem Zustand, wobei die CETP-Aktivität erhöht ist, wird CE in HDL herabgesetzt, und CE in VLDL, IDL und LDL wird auf Grund des Anstiegs des CE-Transfers aus HDL erhöht. Die Zunahmen in der Aufnahme von IDL und LDL durch die Leber führen zur Abregulierung des LDL-Rezeptors und zu Zunahmen von LDL im Blut. Im Gegensatz dazu entfernt HDL in einem CETP-Mangelzustand Cholesterin mit Hilfe von LCAT aus den peripheren Zellen, erhöht seine Größe nach und nach und erwirbt apoE. HDL, das apoE-reich wird, wird über den LDL-Rezeptor der Leber durch die Leber aufgenommen und katabolisiert. Da allerdings der Ablauf dieses Mechanismus im Menschen nicht adäquat ist, tritt die Retention von viel HDL im Blut ein, und als Ergebnis wird der Cholesterinpool in der Leber kleiner. Der LDL-Rezeptor wird aufreguliert, und LDL wird vermindert.
  • Daher ist es durch selektive Hemmung von CETP möglich, IDL, VLDL und LDL zu vermindern, die die Atherosklerose beschleunigen, und HDL zu erhöhen, das eine inhibitorische Wirkung aufweist. Es wird somit vermutet, dass bis jetzt keine existierenden Arzneimittel, die zur Vorbeugung oder Therapie der Atherosklerose oder Hyperlipidämie geeignet sind, bereitgestellt werden können.
  • Erst unlängst wurde über chemische Verbindungen berichtet, die auf die Hemmung einer solchen CETP-Aktivität ausgerichtet waren.
  • Beispielsweise werden in Biochemical and Biophysical Research Communications 223, 42-47 (1996), Dithiodipyridinderivate und substituierte Dithiobenzolderivate als Verbindungen offenbart, die in der Lage sind, CETP über Modifikation der Cysteinreste zu inaktivieren. Allerdings offenbart die Literatur weder die Verbindungen, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine Bis(2-aminophenyl)disulfid-Struktur oder eine 2-Aminophenylthio-Struktur aufweisen, noch schlägt sie sie vor.
  • WO 95/06626 offenbart Wiedendiol-A und Wiedendiol-B als Inhibitoren der CETP-Aktivität, allerdings existiert keine Beschreibung, die die erfindungsgemäßen Verbindungen vorschlägt.
  • Außerdem werden in JP-B-Sho 45-11132, JP-B-Sho 45-2892, JP-B-Sho 45-2891, JP-B-Sho 45-2731 und JP-B-Sho 45-2730 Mercaptoanilide, die mit höheren Fettsäuren substituiert sind, wie o-Isostearoylaminothiophenol, offenbart. In diesen Veröffentlichungen wird allerdings nur auf die Atherosklerose-Vorbeugungswirkung verwiesen, und es existiert keine Beschreibung von Testbeispielen, die die Wirkung belegen. Auch gibt es weder eine Beschreibung der CETP-inhibitorischen Aktivität noch eine Beschreibung, die die erfindungsgemäßen Verbindungen ausführt.
  • Es existieren mehrere Berichte über die Verbindungen mit einer Bis(2-aminophenyl)disulfid-Struktur oder einer 2-Aminophenylthio-Struktur, die denjenigen der vorliegenden Erfindungsanmeldung entsprechen.
  • Beispielsweise offenbart WO 96/09406 Disulfid-Verbindungen, wie 2-Acetylaminophenyldisulfid und dergleichen. Allerdings sind die Verbindungen der Veröffentlichung diejenigen, die für da Retrovirus, d.h. HIV-1, geeignet sind, und die Eignung hinsichtlich Inhibitoren der CETP-Aktivität wurde nicht offenbart. Auch eine Beschreibung, die die Eignung nahe legt, existiert nicht.
  • In JP-A-Hei 8-253454 sind Diphenyldisulfid-Verbindungen, wie 2,2'-Di(pyrimidylamino)diphenyldisulfid und dergleichen, offenbart. Allerdings sind die Verbindungen in dieser Veröffentlichung diejenigen, die inhibitorische Wirkung auf die Produktion von IL-1β und auf die Freisetzung von TNFα aufweisen, und es existiert keine Offenbarung im Hinblick auf die Eignung als Inhibitoren der CETP-Aktivität. Auch eine Beschreibung, die die Eignung nahe legt, existiert nicht.
  • In JP-A-Hei 2-155937 werden Bis(acrylaminophenyl)disulfid-Verbindungen, wie 2,2'-Diacetylaminodiphenyldisulfid und dergleichen, offenbart. Allerdings beziehen sich die Verbindungen in dieser Veröffentlichung auf das Verfahren zur Herstellung von vulkanisiertem, mit Ruß gefülltem Kautschuk, und es existiert keine Offenbarung im Hinblick auf die Eignung als Inhibitoren der CETP-Aktivität. Auch eine Beschreibung, die die Eignung nahe legt, existiert nicht. In den in der Veröffentlichung zitierten Ansprüchen sind C5-C12-Cycloalkyl und -Cycloalkenyl als R9 und R10 definiert, und als spezielle Beispiele sind Cyclohexyl und Cyclohexenyl beschrieben. Allerdings ist in der Veröffentlichung kein Beispiel gezeigt, das die Verwendung der Verbindung ausführt, und es gibt keine Beschreibung des allgemeinen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen.
  • JP-A-Hei 2-501772 offenbart Acylaminophenyldisulfid-Derivate, wie o-Pivaloylaminophenyldisulfid und dergleichen, als Zwischenstufen zur Herstellung von Pyrazolon-Fotokupplern. Die in dieser Veröffentlichung beschriebene Erfindung betrifft allerdings das Fotoelement und legt nicht die vorliegende Erfindung nahe. Die Veröffentlichung beschreibt auch die 2-Cyclohexancarbonylaminophenylthio-Gruppe als Beispiel für das Abkuppeln eines Rests von dem Kuppler, allerdings gibt es keine Beschreibung von Beispielen, die die Verwendung der Verbindung ausführen.
  • JP-A-Hei 8-171167 offenbart Thiophenol-Derivate oder Disulfid-Derivate, wie 2-Acetylaminothiophenol. Allerdings betrifft die in dieser Veröffentlichung beschriebene Erfindung die Silberhalogenid-Emulsion, und sie legt nicht die vorliegende Erfindung nahe.
  • In JP-A-Hei 4-233908 sind Disulfid-Derivate, wie Bis(2-acetoamidphenyl)disulfid und dergleichen offenbart. Allerdings sind die Verbindungen dieser Veröffentlichung als Kettentransfermittel offenbart, und somit legt die Veröffentlichung nicht die vorliegende Erfindung nahe. Als spezielle Beispiele für R3 in X, Y ist eine Cyclohexylgruppe offenbart, allerdings ist das Beispiel, das die Verwendung und das allgemeine Herstellungsverfahren ausführt, nicht beschrieben.
  • JP-A-Sho 63-157150 offenbart Amidophenyldisulfid-Derivate, wie o-Pivalamidophenyldisulfid und dergleichen, als Stabilisatoren. Allerdings betrifft die Erfindung in dieser Veröffentlichung ein Fotoelement und legt nicht die vorliegende Erfindung nahe. In dem in dieser Veröffentlichung zitierten Anspruch ist ein Cycloalkylrest als R in den Substituenten V oder Y der Stabilisatorverbindungen definiert, allerdings ist kein Beispiel beschrieben, das die Verwendung und das allgemeine Herstellungsverfahren ausführt.
  • Bis(amidophenyl)disulfid-Derivate sind auch in JP-A-Hei 8-59900, JP-A-Hei 7-258472, JP-A-Hei 7-224028, JP-A-Hei 7-49554, JP-A-Hei 6-19037, JP-A-Hei 6-19024, JP-A-Hei 3-226750, JP-A-Hei 2-284146, JP-A-Hei 2-23338, JP-A-Hei 1-321432, JP-A-Hei 1-278543 und JP-B-Sho 47-357786 offenbart. Allerdings offenbart keine von ihnen die Eignung als Inhibitoren der CETP-Aktivität, und eine Beschreibung, die die Eignung nahe legt, existiert nicht.
  • WO 95/01326, EP 632 036 A1 , WO 92/03412 und WO 92/03408 offenbaren Verbindungen, die auf Grund ihrer Acylkoenzym A:Cholesterinacyltransferase (ACAT)-Inhibitoraktivität zur Behandlung von Atherosklerose geeignet sind.
  • EP 796 846 A1 beschreibt Verbindungen mit einer Pyridin-Struktur, die CETP-inhibitorische Aktivität zeigen.
  • Wie vorstehend beschrieben, studierten die vorliegenden Erfinder intensiv, um die Verbindungen bereitzustellen, die die CETP-Aktivität selektiv hemmen, und fanden als Ergebnis Verbindungen, die als neue vorbeugende oder therapeutische Mittel für Atherosklerose und Hyperlipidämie mit neuem Wirkmechanismus geeignet sind, HDL erhöhen und gleichzeitig LDL herabsetzen können, wodurch die vorliegende Erfindung gemacht wurde.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung, die Verbindungen und Arzneimittel, wie im Folgenden unter (1) bis (24) gezeigt.
    • (1) Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
      Figure 00060001
      wobei R einen geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest; einen geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest; einen Halogen-C1-4-niederalkylrest; einen C3-10-Cycloalkylrest, einen C5-8-Cycloalkenykest, einen C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, welche jeweils 1 bis 4 Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest, einem C3-10-Cycloalkylrest, einem C5-8-Cycloalkenylrest, einem C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, einem Arylrest, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkylrest oder einem Acylrest substituiert sein kann, einer Oxogruppe; einem Aralkylrest, und einem Arylalkenykest; einen Arylrest, einen Aralkylrest, oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, welche jeweils 1 bis 4 Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkylaminorest oder einem Acylrest substituiert sein kann, einer Hydroxylgruppe, einem C1-4-Niederalkoxyrest, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Acylrest, einer Oxogruppe und einem Halogen-C1-4-niederalkylrest; darstellt; X1, X2, X3 und X4 gleich oder voneinander verschieden sein können und ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; einen C1-4-Niederalkylrest; einen Halogen-C1-4-Niederalkylrest; einen C1-4-Niederalkoxyrest; eine Cyanogruppe; eine Nitrogruppe; einen Acylrest; oder einen Arylrest darstellen, Y für -CO- steht; und Z ein Wasserstoffatom oder eine Mercapto-Schutzgruppe, ausgewählt aus einem C1-4-Niederalkoxymethylrest, einem C1-4-Niederalkylthiomethylrest, einem Aralkyloxymethylrest, einem Aralkylthiomethylrest, einem C3-10-Cycloalkyloxymethylrest, einem C5-8-Cycloalkenyloxymethylrest, einem C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkoxymethylrest, einem Aryloxymethylrest, einem Arylthiomethylrest, einem Acylrest, einem Acyloxyrest, einem Aminocarbonyloxymethylrest, einem Thiocarbonylrest, und einem Thiorest darstellt, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der CETP-Aktivität.
    • (2) Verwendung gemäß Punkt 1, wobei R einen geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest; einen geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest; einen Halogen-C1-4-niederalkylrest, welcher mit 1 bis 3 Halogenatomen, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, substituiert ist; einen C3-10-Cycloalkylrest, einen C5-8-Cycloalkenylrest oder einen C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, welche jeweils 1 bis 4 Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest, einem C3-10-Cycloalkylrest, einem C5-8-Cycloalkenylrest, einem C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, einem Arylrest, ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl, einer Oxogruppe, und einem Aralkylrest mit einem Arylrest, ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl, einen Aryl-, Aralkyl- oder 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, welche jeweils 1 bis 4 Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest, einem Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor oder Brom, einer Nitrogruppe, und einem Halogen-C1-4-niederalkylrest mit einem Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, darstellt; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon.
    • (3) Verwendung gemäß Punkt 2, wobei die Verbindung die Formel (I-1) aufweist:
      Figure 00090001
      wobei R, X1, X2, X3, X4 und Y wie in Punkt 2 sind und Z1 ein Wasserstoffatom, einen Rest der Formel
      Figure 00100001
      wobei R, X1, X2, X3, X4 und Y wie vorstehend beschrieben sind, -Y1R1, wobei Y1 für -CO- oder -CS- steht, darstellt; R1 einen geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkyrest, welcher 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem C1-4-Niederalkoxyrest, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkylrest, einem Acylrest oder einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Carbamoylrest, einer Hydroxylgruppe, einem Acyloxyrest, einer Carboxylgruppe, einem Acylrest, und einem Aryloxyrest, dessen Aryleinheit 1 bis 4 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkylaminorest oder einem Acylrest substituiert sein kann, einer Hydroxylgruppe, einem C1-4-Niederalkoxyrest, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Acylrest, einer Oxogruppe und einem Halogen-C1-4-niederalkylrest; einen C1-4-Niederalkoxyrest; einen C1-4-Niederalkylthiorest; eine Amino- oder Ureidogruppe, welche 1 bis 2 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem C1-4-Niederalkylrest, einer Hydroxylgruppe, einem Acylrest, und einem Arylrest, welcher mit einem C1-4-Niederalkoxyrest substituiert sein kann; einen C3-10-Cycloalkyl- oder C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, welcher 1 bis 4 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest, einem C3-10-Cycloalkylrest, einem C5-8-Cycloalkenylrest, einem C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, einem Arylrest, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkylrest oder einem Acylrest substituiert sein kann, einer Oxogruppe, einem Aralkylrest, und einem Arylalkenylrest; einen Aryl-, Aralkyl-, Arylalkenyl- oder Arylthiorest, welche jeweils 1 bis 4 Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkylaminorest oder einem Acylrest substituiert sein kann, einer Hydroxylgruppe, einem C1-4-Niederalkoxyrest, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Acylrest, einer Oxogruppe, und einem Halogen-C1-4-niederalkylrest; einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylalkylrest, welche jeweils 1 bis 4 Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkylaminorest oder einem Acylrest substituiert sein kann, einer Hydroxylgruppe, einem C1-4-Niederalkoxyrest, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Acylrest, einer Oxogruppe, und einem Halogen-C1-4-niederalkylrest; oder -S-R2' darstellt, wobei R2 einen C1-4-Niederalkylrest darstellt, welcher 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem C1-4-Niederalkoxyrest, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkyl- oder Acylrest substituiert sein kann, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Carbamoylrest, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einem Acylrest, und einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen; oder einen Arylrest darstellt, welcher 1 bis 4 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkylaminorest oder einem Acylrest substituiert sein kann, einer Hydroxylgruppe, einem C1-4-Niederalkoxyrest, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Acylrest, einer Oxogruppe, und einem Halogen-C1-4-niederalkylrest; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon.
    • (4) Verwendung gemäß Punkt 3, wobei R1 einen geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, welcher 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, einem C1-4-Niederalkoxyrest, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkylrest, einem Acylrest oder einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Carbamoylrest, einer Hydroxylgruppe, einem Acylrest, einem Acyloxyrest mit einem Acylrest, einer Carboxylgruppe, und einem Aryloxyrest, welcher mit einem Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, substituiert sein kann; einen C1-4-Niederalkoxyrest; einen C1-4-Niederalkylthiorest; eine Amino- oder Ureidogruppe, welche 1 bis 2 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem C1-4-Niederalkylrest, einer Hydroxylgruppe, einem Acylrest, und einem Arylrest, welcher mit einem C1-4-Niederalkoxyrest substituiert sein kann; einen C3-10-Cycloalkyl- oder C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, welcher Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, einem C3-10-Cycloalkylrest, einem C5-8-Cycloalkenylrest, einem Arylrest, einer Aminogruppe, einem C1-4-Niederalkylaminorest mit einem C1-4-Niederalkylrest, und einem Acylaminorest mit einem Acylrest; einen Arylrest, einen Aralkylrest, einen Arylalkenylrest oder einen Arylthiorest, welche jeweils 1 bis 4 Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus einem C1-10-Alkylrest, einem Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, einer Nitrogruppe, einer Hydroxylgruppe, einem C1-4-Niederalkoxyrest, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Acylrest, einem Halogen-C1-4-niederalkylrest mit einem Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, und einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkyl- oder Acylrest substituiert sein kann; einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylalkylrest, welcher 1 bis 4 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, einem Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, einem Acylrest, einer Oxogruppe, und einem Halogen-C1-4-niederalkylrest mit einem Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, darstellt; und R2 einen C1-4-Niederalkylrest, welcher 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem C1-4-Niederalkoxyrest, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkyl- oder Acylrest substituiert sein kann, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Carbamoylrest, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einem Acylrest, und einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, welcher 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome aufweist; oder einen Arylrest darstellt, welcher 1 bis 4 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem C1-4-Niederalkylrest, einem Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, einer Nitrogruppe, einer Hydroxylgruppe, einem C1-4-Niederalkoxyrest, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Acylrest, einer Aminogruppe, die mit einem C1-4-Niederalkyl- oder Acylrest substituiert sein kann, und einem Halogen-C1-4-niederalkylrest mit einem Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon.
    • (5) Verwendung gemäß Punkt 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus Bis[2-(pivaloylamino)phenyl]disulfid; Bis[2-(2-propylpentanoylamino)phenyl]disulfid; Bis[2-(1-methylcyclohexancarbonylamino)phenyl]disulfid; Bis[2-(1-isopentylcyclopentancarbonylamino)phenyl]disulfid; Bis[2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]disulfid; N-(2-Mercaptophenyl)-2,2-dimethylpropionamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-isopentylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-methylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-isopentylcyclopentancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-isopropylcyclohexancarboxamid; N-(4,5-Dichlor-2-mercaptophenyl)-1-isopentylcyclohexancarboxamid; N-(4,5-Dichlor-2-mercaptophenyl)-1-isopentylcyclopentancarboxamid; N-(2-Mercapto-5-methylphenyl)-1-isopentylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercapto-4-methylphenyl)-1-isopentylcyclohexancarboxamid; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]thioacetat; S-[2-(1-Methylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[2-(Pivaloylamino)phenyl]phenylthioacetat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2-acetylamino-3-phenylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-3-pyridinthiocarboxylat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]chlorthioacetat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]methoxythioacetat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]thiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]phenoxythioacetat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2-methylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-4-chlorphenoxythioacetat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]cyclopropanthiocarboxylat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2-acetylamino-4-carbamoylthiobutyrat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2-hydroxy-2-methylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclopentancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclopentancarbonylamino)phenyl]thioacetat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopentylcyclopentancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)-4-trifluormethylphenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; O-Methyl-S-[2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenylmonothiocarbonat; S-[2-(1-Methylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-S-phenyldithiocarbonat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-N-phenylthiocarbamat; S-[2-(Pivaloylamino)-4-trifluormethylphenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-cyclopropylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(2-cyclohexylpropionylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-pentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-cyclopropylmethylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-cyclohexylmethylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopropylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopentylcycloheptancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopentylcyclobutancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)-4-nitrophenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4-Cyano-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4-Chlor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[5-Chlor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4-Fluor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Difluor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[5-Fluor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; Bis[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]disulfid; 2-Tetrahydrofurylmethyl-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyldisulfid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-ethylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-propylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-butylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-isobutylcyclohexancarboxamid; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]cyclohexanthiocarboxylat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]thiobenzoat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-5-carboxythiopentanoat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)-4-methylphenyl]thioacetat; Bis[2-[1-(2-ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]disulfid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-(2-ehylbutyl)cyclohexancarboxamid; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-2-methylthiopropionat; S-[2-(1-Isobutylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2-methylthiopropionat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-1-acetylpiperidin-4-thiocarboxylat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]thioacetat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]methoxythioacetat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-2-hydroxy-2-methylthiopropionat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-4-chlorphenoxythioacetat; S-[2-(1-Isobutylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-4-chlorphenoxythioacetat; und S-[2-(1-Isobutylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-1-acetylpiperidin-4-thiocarboxylat, einem pharmazeutisch verträglichen Salz, Hydrat oder Solvat davon.
    • (6) Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Punkte 1 bis 5 definiert, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Hyperlipidämie oder Atherosklerose.
    • (7) Verbindung der Formel (I-2):
      Figure 00180001
      wobei R' einen C3-10-Cycloalkylrest oder einen C5-8-Cycloalkenylrest, welche jeweils 1 bis 4 Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest, einem C3-10-Cycloalkylrest, einem C5-8-Cycloalkenylrest, einem C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, einem Arylrest, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkylaminorest oder einem Acylrest substituiert sein kann, einer Oxogruppe, einem Aralkylrest, und einem Arylalkenykest; darstellt; X1, X2, X3 und X4 wie in Punkt 1 definiert sind; Z1' ein Wasserstoffatom; einen Rest der Formel
      Figure 00190001
      wobei R', X1, X2, X3 und X4 wie vorstehend beschrieben sind; -Y1R1, wobei Y1 und R1 wie in Punkt 3 sind oder -S-R2, wobei R2 wie in Punkt 3 ist, darstellt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat oder Solvat davon.
    • (8) Verbindung gemäß Punkt 7 der Formel (I-3):
      Figure 00200001
      wobei R'' einen C3-10-Cycloalkylrest, oder einen C5-8-Cycloalkenylrest, welche jeweils einen Substituenten wie in Punkt 7 definiert an Position 1 des Cycloalkylrings aufweisen können, darstellt; X1, X2, X3 und X4 wie in Punkt 1 sind; Z1'' ein Wasserstoffatom, einen Rest der Formel
      Figure 00200002
      wobei R'', X1, X2, X3 und X4 wie vorstehend beschrieben sind; -Y1R1, wobei Y1 und R1 wie in Punkt 3 sind oder -S-R2, wobei R2 wie in Punkt 3 ist, darstellt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat oder Solvat davon.
    • (9) Verbindung gemäß Punkt 7 der Formel (II):
      Figure 00210001
      wobei R', X1, X2, X3 und X4 wie in Punkt 7 sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
    • (10) Verbindung gemäß Punkt 8 der Formel (II-1):
      Figure 00210002
      wobei R'', X1, X2, X3 und X4 wie in Punkt 8 sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
    • (11) Verbindung gemäß Punkt 7 der Formel (III):
      Figure 00220001
      wobei R', X1, X2, X3 und X4 wie in Punkt 7 sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
    • (12) Verbindung gemäß Punkt 8 der Formel (III-1):
      Figure 00220002
      wobei R'', X1, X2, X3 und X4 wie in Punkt 8 sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
    • (13) Verbindung gemäß Punkt 7 der Formel (IV):
      Figure 00220003
      wobei R', X1, X2, X3, X4, Y1 und R1 wie in Punkt 7 sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
    • (14) Verbindung gemäß Punkt 8 der Formel (IV-1):
      Figure 00230001
      wobei R'', X1, X2, X3, X4, Y1 und R1 wie in Punkt 8 sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
    • (15) Verbindung gemäß Punkt 7 der Formel (V):
      Figure 00230002
      wobei R', X1, X2, X3, X4 und R2 wie in Punkt 7 sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
    • (16) Verbindung gemäß Punkt 8 der Formel (V-1):
      Figure 00240001
      wobei R'', X1, X2, X3, X4 und R2 wie in Punkt 8 sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
    • (17) Verbindung gemäß Punkt 7, ausgewählt aus: Bis[2-(1-methylcyclohexancarbonylamino)phenyl]disulfid; Bis[2-(1-isopentylcyclopentancarbonylamino)phenyl]disulfid; Bis[2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]disulfid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-isopentylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-methylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-isopentylcyclopentancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-isopropylcyclohexancarboxamid; N-(4,5-Dichlor-2-mercaptophenyl)-1-isopentylcyclohexancarboxamid; N-(4,5-Dichlor-2-mercaptophenyl)-1-isopentylcyclopentancarboxamid; N-(2-Mercapto-5-methylphenyl)-1-isopentylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercapto-4-methylphenyl)-1-isopentylcyclohexancarboxamid; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]thioacetat; S-[2-(1-Methylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2-acetylamino-3-phenylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-3-pyridinthiocarboxylat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]chlorthioacetat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]methoxythioacetat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]thiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]phenoxythioacetat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2-methylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-4-chlorphenoxythioacetat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]cyclopropanthiocarboxylat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2-acetylamino-4-carbamoylthiobutyrat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2-hydroxy-2-methylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclopentancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylpropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclopentancarbonylamino)phenyl]thioacetat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthio-propionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopentylcyclopentancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionate; S-(2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)-4-trifluormethylphenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; O-Methyl-S-[2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]monothiocarbonat; S-[2-(1-Methylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-S-phenyldithiocarbonat; S-(2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-N-phenylthiocarbamat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-cyclopropylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-pentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-cyclopropylmethylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-cyclohexylmethylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-(4,5-Dichlor-2-(1-isopropylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopentylcycloheptancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopentylcyclobutancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)-4-nitrophenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4-Cyano-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4-Chlor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[5-Chlor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4-Fluor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Difluor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[5-Fluor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; Bis[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]disulfid; 2-Tetrahydrofurylmethyl-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyldisulfid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-ethylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-propylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-butylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-isobutylcyclohexancarboxamid; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]cyclohexanthiocarboxylat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]thiobenzoat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-5-carboxythiopentanoat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)-4-methylphenyl]thioacetat; Bis[2-[1-(2-ehylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]disulfid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-(2-ehylbutyl)cyclohexancarboxamid; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-2-methylthiopropionat; S-[2-(1-Isobutylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2-methylthiopropionat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-1-acetylpiperidin-4-thiocarboxylat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]thioacetat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]methoxythioacetat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-2-hydroxy-2-methylpropionat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-4-chlorphenoxythioacetat; S-[2-(1-Isobutylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-4-chlorphenoxythioacetat; und S-[2-(1-Isobutylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-1-acetylpiperidin-4-thiocarboxylat, einem pharmazeutisch verträglichen Salz, Hydrat oder Solvat davon.
    • (18) Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Punkte 7 bis 17, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
    • (19) Verwendung der Verbindung der Formel (II), eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, zur Herstellung eines CETP-Aktivität-Hemmers.
    • (20) Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder (II), eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, zur Herstellung eines prophylaktischen oder therapeutischen Mittels gegen Hyperlipidämie oder Atherosklerose.
    • (21) Verbindung gemäß Punkt 17, nämlich S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-2-methylthiopropionat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
    • (22) Arzneimittel gemäß Punkt 18, umfassend S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-2-methylthiopropionat, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
    • (23) Verwendung einer Verbindung gemäß Punkt 21 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der CETP-Aktivität.
    • (24) Verwendung einer Verbindung gemäß Punkt 21 zur Herstellung eines prophylaktischen oder therapeutischen Mittels gegen Hyperlipidämie oder Atherosklerose.
  • Der hier verwendete Begriff "geradkettiger oder verzweigter C1-10-Alkylrest" bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann. Spezielle Beispiele davon umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1-Propylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1-Isobutyl-3-methylbutyl, 1-Ethylpentyl, 1-Propylpentyl, 1-Isobutylpentyl, 2-Ethylpentyl, 2-Isopropylpentyl, 2-tert-Butylpentyl, 3-Ethylpentyl, 3-Isopropylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, 2,4-Dimethylpentyl, 1-Ethyl-4-methylpentyl, Hexyl, 1-Ethylhexyl, 1-Propylhexyl, 2-Ethylhexyl, 2-Isopropylhexyl, 2-tert-Butylhexyl, 3-Ethylhexyl, 3-Isopropylhexyl, 3-tert-Butylhexyl, 4-Ethylhexyl, 5-Methylhexyl, Heptyl, 1-Ethylheptyl, 1-Isopropylheptyl, 2-Ethylheptyl, 2-Isopropylheptyl, 3-Propylheptyl, 4-Propylheptyl, 5-Ethylheptyl, 6-Methylheptyl, Octyl, 1-Ethyloctyl, 2-Ethyloctyl, Nonyl, 1-Methylnonyl, 2-Methylnonyl und Decyl. Ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist bevorzugt.
  • Der hier verwendete Begriff "C1-4-Niederalkylrest" bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und umfasst speziell Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und tert-Butyl.
  • Der Begriff "geradkettiger oder verzweigter C2-10-Alkenylrest" bedeutet einen Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer oder mehreren Doppelbindungen, der geradkettig oder verzweigt sein kann. Spezielle Beispiele davon umfassen Allyl, Vinyl, Isopropenyl, 1-Propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Methyl-1-butenyl, Crotyl, 1-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 1-Ethyl-3-pentenyl, 4-Pentenyl, 1,3-Pentadienyl, 2,4-Pentadienyl, 1-Hexenyl, 1-Methyl-2-hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 1-Butyl-5-hexenyl, 1,3-Hexadienyl, 2,4-Hexadienyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, 1,3-Heptadienyl, 2,4-Heptadienyl, 1-Octenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octenyl, 7-Octenyl, 1-Nonenyl, 2-Nonenyl, 3-Nonenyl, 4-Nonenyl, 5-Nonenyl, 6-Nonenyl, 7-Nonenyl, 8-Nonenyl und 9-Decenyl. Ein Alkenylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, ist bevorzugt.
  • Der Begriff "Halogenatom" bedeutet Fluor-, Chlor- und Bromatome.
  • Der Begriff "Halogen-C1-4-alkylrest" bezeichnet den oben beschriebenen C1-4-Niederalkylrest, der mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können. Spezielle Beispiele davon umfassen Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Chlorethyl, Difluorethyl, Trifluorethyl, Pentachlorethyl, Brompropyl, Dichlorpropyl und Trifluorbutyl. Trifluormethyl und Chlorethyl sind bevorzugt.
  • Der Begriff "C1-4-Niederalkoxyrest" bezeichnet den Alkoxyrest, der den C1-4-Niederalkylrest, wie vorstehend beschrieben, enthält. Beispiele davon umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy und tert-Butoxy.
  • Der Begriff "C1-4-Niederalkylthiorest" bezeichnet den Alkylthiorest, der den C1-4-Niederalkylrest, wie vorstehend beschrieben, enthält. Beispiele davon umfassen Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sek-Butylthio und tert-Butylthio.
  • Der Begriff "C3-10-Cycloalkylrest" bezeichnet einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, der mono- oder polycyclisch sein kann. Beispiele davon umfassen Cyclopropyl, Cycloputyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cycooctyl, Octahydroindenyl, Decahydronaphthyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl und Adamantyl. Bevorzugt sind diejenigen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, einschließlich Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Der Begriff "C5-8-Cycloalkenylrest" bezeichnet einen Cycloalkenylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen mit einer oder mehreren Doppelbindungen im Ring. Beispiele davon umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptadienyl und Cyclooctadienyl. Bevorzugt sind diejenigen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, einschließlich Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.
  • Der Begriff "C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest" bezeichnet den oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, der mit dem oben beschriebenen C3-10-Cycloalkylrest substituiert ist. Spezielle Beispiele davon umfassen Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyhmethyl, Cyclohexylcyclopentylmethyl, Dicyclohexylmethyl, 1-Cyclopentylethyl, 1-Cyclohexylethyl, 2-Cyclopropylethyl, 2-Cyclopentylethyl, 2-Cyclohexylethyl, 2-Cycloheptylethyl, 1-Cyclohexyl-1-methylethyl, 1-Cyclohexylpropyl, 2-Cyclopentylpropyl, 3-Cyclobutylpropyl, 3-Cyclopentylpropyl, 3-Cyclohexylpropyl, 3-Cyclopeptylpropyl, 1-Cyclopropyl-1-methylpropyl, 1-Cyclohexyl-2-methylpropyl, 1-Cyclopentylbutyl, 1-Cyclohexylbutyl, 3-Cyclohexylbutyl, 4-Cyclopropylbutyl, 4-Cyclobutylbutyl, 4-Cyclopentylbutyl, 1-Cyclohexyl-1-methylbutyl, 1-Cyclopentyl-2-ethylbutyl, 1-Cyclohexyl-3-methylbutyl, 1-Cyclopentylpentyl, 1-Cyclohexylpentyl, 1-Cyclohexylmethylpentyl, 2-Cyclohexylpentyl, 2-Cyclohexylmethylpentyl, 3-Cyclopentylpentyl, 1-Cyclohexyl-4-methylpentyl, 5-Cyclopentylpentyl, 1-Cyclopentylhexyl, 1-Cyclohexylhexyl, 1-Cyclopentylmethylhexyl, 2-Cyclopentylhexyl, 2-Cyclopropylethylhexyl, 3-Cyclopentylhexyl, 1-Cyclohexylheptyl, 1-Cyclopentyl-1-methylheptyl, 1-Cyclohexyl-1,6-dimethylheptyl, 1-Cycloheptyloctyl, 2-Cyclopentyloctyl, 3-Cyclohexyloctyl, 2-Cyclopentylmethyloctyl, 1-Cyclopentyponyl, 1-Cyclohexylonyl, 3-Cyclopropylnonyl, 1-Cyclopentyldecyl, 1-Cyclohexylundecyl, 1-Cyclopentyltridecyl und 2-Cyclohexyltridecyl.
  • Der "Arylrest" umfasst Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl und Biphenyl. Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylgruppen sind bevorzugt.
  • Der "Aralkylrest" bezeichnet den oben beschriebenen C1-4-Niederalkylrest, der mit einem oder mehreren Arylresten, wie vorstehend beschrieben, substituiert ist. Beispiele davon umfassen Benzyl, Benzhydryl, Trityl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, Naphthylmethyl, 2-Naphthylethyl, 4-Biphenylmethyl und 3-(4-Biphenyl)propyl.
  • Der "Arylalkenylrest" bezeichnet einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der mit dem oben beschriebenen Arylrest substituiert ist. Beispiele davon umfasen 2-Phenylvinyl, 3-Phenyl-2-propenyl, 3-Phenyl-2-methyl-2-propenyl, 4-Phenyl-3-butenyl, 2-(1-Naphthyl)vinyl, 2-(2-Naphthyl)vinyl und 2-(4-Biphenyl)vinyl.
  • Der "Arylthiorest" bezeichnet einen Arylthiorest, der den oben beschriebenen Arylrest enthält, und umfasst speziell Phenylthio und Naphthylthio.
  • Der "heterocyclische Ringrest" bezeichnet 5- und 6-gliedrige aromatische oder nicht-aromatische heterocyclische Ringreste, die mindestens ein oder mehrere, insbesondere 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3, Heteroatome, die aus Stickstoff, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind, enthalten. Spezielle Beispiele davon umfassen aromatische heterocyclische Ringe, wie Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Dithiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Tetrazinyl, Triazinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, oder gleichartige Reste und nicht-aromatische heterocyclische Ringe, wie Dioxoranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Dithiadiazinyl, Thiadiazinyl, Morpholino, Morpholinyl, Oxazinyl, Thiazinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Piperidino, Pyranyl und Thiopyranyl. Bevorzugte Reste sind aromatische heterocyclische (Heteroaryl-) Reste, einschließlich Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl und dergleichen, und nichtaromatische heterocyclische Reste, die mindestens ein Stickstoffatom enthalten, einschließlich Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Piperazinyl, Piperidyl und Piperidino.
  • Der "Heteroarylalkylrest" bezeichnet den oben beschriebenen C1-4-Niederalkylrest, der mit dem oben beschriebenen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen (Heteroaryl-) Rest substituiert ist, und umfasst speziell 2-Thienylmethyl, 2-Furylmethyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 2-Thienyl-2-ethyl, 3-Furyl-1-ethyl und 2-Pyridyl-3-propyl.
  • Der "Acylrest" umfasst speziell Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Acryloyl, Propioloyl, Metacryloyl, Crotonoyl, Benzoyl, Naphthoyl, Toluoyl, Hydroatropoyl, Atropoyl, Cinnamoyl, Furoyl, Thenoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Glucoloyl, Lactoyl, Glyceroyl, Tropoyl, Benzyloyl, Salicyloyl, Anisoyl, Vaniloyl, Veratoroyl, Piperoniroyl, Protocatechoyl, Galloyl, Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Cycloheptancarbonyl, 1-Methylcyclohexancarbonyl, 1-Isopentylcyclopentancarbonyl, 1-Isopentylcyclohexancarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und 2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenylthiocarbonyl. Bevorzugt sind Acetyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzoyl, 1-Methylcyclohexancarbonyl, 1-Isopentylcyclopentancarbonyl, 1-Isopentylcyclohexancarbonyl und 2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenylthiocarbonyl.
  • Der Begriff "substituiert oder unsubstituiert" des "substituierten oder unsubstituierten C3-10-Cycloalkylrests" des "substituierten oder unsubstituierten C5-8-Cycloalkenylrests" und des "substituierten oder unsubstituierten C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrests", der für R, R1 und dergleichen beschrieben ist, bedeutet, dass der Rest mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können, und jede Position kann willkürlich uneingeschränkt substituiert sein. Spezielle Beispiele für diese Reste sind der oben beschriebene geradkettige oder verzweigte C1-10-Alkylrest; der oben beschriebene geradkettige oder verzweigte C2-10-Alkenylrest; der oben beschriebene C3-10-Cycloalkylrest; der oben beschriebene C5-8-Cycloalkenylrest; der oben beschriebene C3-10-Cycloalkyl-C1-10-aklylrest; der oben beschriebene Arylrest; eine Aminogruppe; ein C1-4-Niederalkylaminorest, wie Methylamino und Ethylamino; ein Acylaminorest, wie Acetylamino, Propionylamio und Benzylamino; eine Oxogruppe; der oben beschriebene Aralkylrest; und der oben beschriebene Arylalkenykest.
  • Die obigen Substituenten sind als Substituenten für R empfohlen. Unter diesen sind für R1 bevorzugt der oben beschriebene geradkettige oder verzweigte C1-10-Alkylrest, der oben beschriebene C3-10-Cycloalkylrest, der oben beschriebene C5-8-Cycloalkenylrest, der oben beschriebene Arylrest und die oben beschriebene Aminogruppe.
  • Der Begriff "substituiert oder unsubstituiert", des "substituierten oder unsubstituierten Arylrests" des "5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rests, der 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthält", des "substituierten oder unsubstituierten Aralkylrests", des "substituierten oder unsubstituierten Arylalkenylrests", des "substituierten oder unsubstituierten Arylthiorests" und des "substituierten oder unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylalkylrests", der bezüglich R, R1 und dergleichen beschrieben ist, bedeutet, dass die Reste mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3, Substituenten substituiert sein können, die gleich oder verschieden sein können, und jede Position kann willkürlich ohne besondere Einschränkung substituiert sein. Beispiele für diese Reste umfassen den oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alklyrest, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten C1-6-Aralkylrest; den oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten C2-6-Alkenylrest; das oben beschriebene Halogenatom; eine Nitrogruppe; die oben beschriebene Aminogruppe, die mit dem oben beschriebenen C1-4-Niederalkylrest oder dem oben beschriebenen Acylrest substituiert sein kann; eine Hydroxylgruppe; den oben beschriebenen C1-4-Niederalkoxyrest; den oben beschriebenen C1-4-Niederalkylthiorest; den oben beschriebenen Halogen-C1-4-niederalkylrest; den oben beschriebenen Acylrest; und eine Oxogruppe.
  • Die obigen Substituenten sind als Substituenten hauptsächlich für R1 empfohlen. Unter diesen sind für R bevorzugt der oben beschriebene geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylrest, das oben beschriebene Halogenatom und eine Nitrogruppe.
  • "Substituiert oder unsubstituiert" in "substituierter oder unsubstituierter geradkettiger oder verzweigter C1-10-Alkylrest", der für R1 und dergleichen beschrieben ist, bedeutet, dass der Rest mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können, und jede Position kann willkürlich ohne besondere Einschränkung substituiert sein. Beispiele für diese Reste sind der oben beschriebene C1-4-Niederalkoxyrest; der oben beschriebene C1-4-Niederalkylrest; die oben beschriebene Aminogruppe, die mit einem Acylrest oder einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann; der oben beschriebene Nieder-C1-4-alkylthiorest; ein Carbamoylrest; eine Hydroxylgruppe; das oben beschriebene Halogenatom; der oben beschriebene Acyloxyrest, der einen Acylrest enthält; eine Carboxylgruppe; der oben beschriebene Acylrest; und der oben beschriebene Aryloxyrest, der einen Arylrest enthält, der substituiert sein kann.
  • "Substituiert oder unsubstituiert" in "C1-4-Niederalkylrest", der bezüglich R2 und dergleichen beschrieben ist, bedeutet, dass der Rest mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können, und jede Position kann willkürlich ohne besondere Einschränkung substituiert sein. Beispiele für den Rest umfassen den oben beschriebenen C1-4-Niederalkoxyrest; die oben beschriebene Aminogruppe, die mit dem oben beschriebenen C1-4-Niederalkylrest oder dem oben beschriebenen Acylrest substituiert sein kann; den oben beschriebenen C1-4-Niederalkylthiorest; ein Carbamoylrest; eine Hydroxylgruppe; eine Carboxylgruppe; den oben beschriebenen Acylrest; und den oben beschriebenen heterocyclischen Rest (insbesondere aromatische heterocyclische Reste, wie Thienyl oder ein nicht-aromatischer heterocylischer Rest, wie Tetrahydrofuryl).
  • Der Begriff "substituiert oder unsubstituiert" der "substituierten oder unsubstituierten Aminogruppe" und der "substituierten oder unsubstituierten Ureidogruppe", die bezüglich R1 beschrieben sind, bedeutet, dass die Gruppen mit einem oder mehreren, vorzugsweise 1 bis 2, Substituenten substituiert sein können, die gleich oder verschieden sein können, und jede Position kann willkürlich ohne besondere Einschränkung substituiert sein. Beispiele für diese Reste sind der oben beschriebene C1-4-Niederalkylrest; eine Hydroxylgruppe; der oben beschriebene Acylrest; und der oben beschriebene Acylrest, die mit dem oben beschriebenen C1-4-Niederalkoxyrest substituiert sein können.
  • Die bezüglich Z beschriebene "Mercapto-Schutzgruppe" bezeichnet die üblicherweise verwendeten Mercapto-Schutzgruppen. Alle organischen Reste, die in vivo dissoziiert werden können, können ohne besondere Einschränkung verwendet werden. Sie kann in Form einer Disulfidstruktur, die dimer ist, vorliegen. Beispiele davon umfassen C1-4-Niederalkoxymethyl; C1-4-Niederalkylthiomethyl; Aralkyloxymethyl, Aralkylthiomethyl; C3-10-Cycloalkyloxymethyl; C5-8-Cycloalkenyloxymethyl; C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkoxymethyl; Aryloxymethyl; Arylthiomethyl; Acyl; Acyloxy; Aminocarbonyloxymethyl-; Thiocarbonyl- und Thioreste. Spezielle Beispiele davon umfassen einen C1-4-Niederalkoxymethylrest mit dem oben beschriebenen C1-4-Niederalkoxyrest; einen C1-4-Niederalkylthiomethylrest mit dem oben beschriebenen C1-4-Niederalkylthiorest; einen Aralkyloxymethylrest mit dem oben beschriebenen Aralkylrest; einen Aralkylthiomethylrest mit dem oben beschriebenen Aralkylrest; einen C3-10-Cycloalkyloxymethylrest mit dem oben beschriebenen C3-10-Cycloalkylrest; einen C5-8-Cycloalkenyloxymethylrest mit dem oben beschriebenen C5-8-Cycloalkenylrest; einen C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkoxymethylrest mit dem oben beschriebenen C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest; einen Aryloxymethylrest mit dem oben beschriebenen Arylrest; einen Arylthiomethylrest mit dem oben beschriebenen Arylthiorest; einen Acylrest, enthaltend den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, den oben beschriebenen Halogen-C1-4-niederalkylrest, den oben beschriebenen C1-4-Niederalkoxyrest, den oben beschriebenen C1-4-Niederalkylthiorest, die oben beschriebene substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, die oben beschriebene substituierte oder unsubstituierte Ureidogruppe, den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten C3-10-Cycloalkylrest, den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten Arylrest, den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest, den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten Arylalkenylrest, den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten Arylthiorest, den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, oder den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylalkylrest; einen Acyloxyrest, enthaltend den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, den oben beschriebenen Halogen-C1-4-niederalkylrest, den oben beschriebenen C1-4-Niederalkoxyrest, den oben beschriebenen C1-4-Niederalkylthiorest, die oben beschriebene substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, die oben beschriebene substituierte oder unsubstituierte Ureidogruppe, den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten C3-10-Cycloalkylrest, den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten Arylrest, den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest, den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten Arylalkenylrest, den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten Arylthiorest, den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, oder den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylalkylrest; eine Aminocarbonyloxymethylgruppe, die substituiert sein kann mit dem oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, dem oben beschriebenen Halogen-C1-4-alkylrest, dem oben beschriebenen C1-4-Niederalkoxyrest, dem oben beschriebenen C1-4-Niederalkylthiorest, dem oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten C3-10-Cycloalkylrest, dem oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, dem oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten Arylrest, dem oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest, dem oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten Arylalkenylrest, dem oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocylischen Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, oder dem oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylalkylrest; einen Thiocarbonylrest, enthaltend den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, den oben beschriebenen Halogen-C1-4-niederalkylrest, den oben beschriebenen C1-4-Niederalkoxyrest, den oben beschriebenen C1-4-Niederalkylthiorest, die oben beschriebene substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, die oben beschriebene substituierte oder unsubstituierte Ureidogruppe, den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten C3-10-Cycloalkylrest, den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten Arylrest, den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest, den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten Arylalkenylrest, den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten Arylthiorest, den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocylischen Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, oder den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylalkylrest; und einen Thiorest, enthaltend den oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten C1-4-Niederalkyl- oder den Arylrest.
  • Insbesondere sind als "geradkettiger oder verzweigter C1-10-Alkylrest" für R Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Heptyl, 1-Propylbutyl und 1-Isobutyl-3-methylbutyl bevorzugt.
  • Der mit R bezeichnete "geradkettige oder verzweigte C2-10-Alkenylrest" ist vorzugsweise Allyl, Vinyl, Isopropenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Methyl-1-butenyl, Crotyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Pentenyl und 1-Methyl-2-pentenyl.
  • Der "Halogen-C1-4-niederalkylrest" für R bezeichnet einen C1-4-Niederalkylrest, besonders bevorzugt eine Methylgruppe, die mit dem oben beschriebenen Halogenatom, besonders bevorzugt mit Fluor und Chlor, substituiert ist, wobei eine Trifluormethylgruppe bevorzugt ist.
  • Der "substituierte oder unsubstituierte C3-10-Cycloalkylrest" für R bedeutet einen C3-10-Cycloalkylrest (besonders bevorzugt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Octahydroindenyl, Decahydronaphthyl, Adamantyl und Bicyclo[2.2.1]heptyl), der mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus dem oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest (besonders bevorzugt ein C1-8-Alkylrest, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 2,2-Dimethylpropyl, 4-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl oder dergleichen), dem oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest (besonders bevorzugt ein C2-8-Alkenylrest, wie 1-Methylvinyl, 2-Methylvinyl, 3-Methyl-3-propenyl oder dergleichen), dem oben beschriebenen C3-10-Cycloalkylrest (besonders bevorzugt ein C3-7-Cycloalkylrest, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder dergleichen), dem oben beschriebenen C5-8-Cycloalkenyhest (besonders bevorzugt ein C5-6-Cycloalkenylrest, wie Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder dergleichen), dem oben beschriebenen C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest (besonders bevorzugt ein C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkylrest, wie Cyclopropylmethyl, 2-Cyclopropylethyl, 2-Cyclopentylethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexylethyl oder dergleichen), dem oben beschriebenen Arylrest (besonders bevorzugt ein Phenylrest), eine Oxogruppe, dem oben beschriebenen Aralkylrest (besonders bevorzugt ein Phenyl-C1-4-niederalkylrest, wie Benzyl, Phenethyl oder dergleichen) und dem oben beschriebenen Arylalkenylrest (besonders bevorzugt eine 2-Phenylvinylgruppe). Bevorzugte Beispiele davon umfassen 2,2,3,3-Tetramethylcyclopropyl, 1-Isopentylcyclobutyl, 1-Isopropylcyclopentyl, 1-Isobutylcyclopentyl, 1-Isopentylcyclopentyl, 1-Cyclohexymethylcyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Methylcyclohexyl, 1-Etylcyclohexyl, 1-Propylcyclohexyl, 1-Isopropylcyclohexyl, 1-Butylcyclohexyl, 1-Isobutylcyclohexyl, 1-Pentylcyclohexyl, 1-Isopentylcyclohexyl, 1-(2,2-Dimethylpropyl)cyclohexyl, 1-(4-Methylpentyl)cyclohexyl, 1-(2-Ethylbutyl)cyclohexyl, 4-tert-Butyl-1-isopentylcyclohexyl, 1-Cyclopropylcyclohexyl, 1-Bicyclohexyl, 1-Phenylcyclohexyl, 1-Cyclopropylmethylcyclohexyl, 1-Cyclohexylmethylcyclohexyl, 1-(2-Cyclopropylethyl)cyclohexyl, 1-(2-Cyclopentylethyl)cyclohexyl, 1-(2-Cyclohexylethyl)cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, 4-Isopropylcyclohexyl, 4-tert-Butylcyclohexyl, 4-Pentylcyclohexyl, 4-Bicyclohexyl, 1-Isopentylcycloheptyl, 3a-Octahydroindenyl, 4a-Decahydronaphthyl, 1-Adamantyl und 7,7-Dimethyl-1-(2-oxo)-bicyclo[2.2.1]heptyl. Die Substitionsstelle ist nicht besonders eingeschränkt, allerdings besonders bevorzugt die Position 1. Jeder Substitutionsrest, wie vorstehend beschrieben, kann verwendet werden, allerdings ist der geradkettige oder verzweigte C1-10-Alkylrest besonders bevorzugt.
  • Der Substituent für den "substituierten oder unsubstituierten C5-8-Cycloalkenylrest" für R ist der gleiche wie derjenige für den obigen "substituierten oder unsubstituierten C3-10-Cycloalkylrest". Insbesondere bedeutet er einen Cycloalkenylrest (insbesondere Cyclopentenyl und Cyclohexenyl), der 1 bis 4 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus dem oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest (besonders bevorzugt ein C1-8-Alkylrest, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, 2,2-Dimethylpropyl, 4-Methylpentyl oder dergleichen), dem oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest (besonders bevorzugt ein C2-8-Alkenylrest, wie 1-Methylvinyl, 2-Methylvinyl, 3-Methyl-3-propenyl und dergleichen), dem oben beschriebenen C3-10-Cycloalkylrest (besonders bevorzugt ein C3-7-Cycloalkylrest, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder dergleichen), dem oben beschriebenen C5-8-Cycloalkenylrest (besonders bevorzugt ein C5-6-Cycloalkenylrest, wie Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder dergleichen), dem oben beschriebenen C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest (besonders bevorzugt ein C3-7-Cycloalkyl-C1-4-niederalkylrest, wie Cyclopropylmethyl, 2-Cyclopropylethyl, 2-Cyclopentylethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexylethyl oder dergleichen), dem oben beschriebenen Arylrest (besonders bevorzugt ein Phenylrest), eine Oxogruppe, dem oben beschriebenen Aralkylrest (besonders bevorzugt ein Phenyl-C1-4-niederalkylrest, wie Benzyl, Phenethyl oder dergleichen) und dem Arylalkenylrest (besonders bevorzugt 2-Phenylvinyl). Bevorzugte Beispiele für den Cycloalkenylrest umfassen 1-Isopropyl-2-cyclopentenyl, 1-Isopropyl-3-cyclopentenyl, 1-Isobutyl-2-cyclopentenyl, 1-Isobutyl-3-cyclopentenyl, 1-Isopentyl-2-cyclopentenyl, 1-Isopentyl-3-cyclopentenyl, 1-Cyclohexylmethyl-2-cyclopentenyl, 1-Cyclohexylmethyl-3-cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 1-Methyl-2-cyclohexenyl, 1-Methyl-3-cyclohexenyl, 1-Ethyl-2-cyclohexenyl, 1-Ethyl-3-cyclohexenyl, 1-Propyl-2-cyclohexenyl, 1-Propyl-3-cyclohexeryl, 1-Isopropyl-2-cyclohexenyl, 1-Isopropyl-3-cyclohexenyl, 1-Butyl-2-cyclohexenyl, 1-Butyl-3-cyclohexenyl, 1-Isobutyl-2-cyclohexenyl, 1-Isobutyl-3-cyclohexenyl, 1-Peetyl-2-cyclohexenyl, 1-Pentyl-3-cyclohexenyl, 1-Isopentyl-2-cyclohexenyl, 1-Isopentyl-3-cyclohexenyl, 1-(2,2-Dimethylpropyl)-2-cyclohexenyl, 1-(2,2-Dimethylpropyl)-3-cyclohexenyl, 1-(4-Methylpentyl)-2-cyclohexenyl, 1-(4-Methylpentyl)-3-cyclohexenyl, 1-Cyclopropyl-2-cyclohexenyl, 1-Cyclopropyl-3-cyclohexenyl, 1-Cyclohexyl-2-cyclohexenyl, 1-Cyclohexyl-3-cyclohexenyl, 1-Phenyl-2-cyclohexenyl, 1-Phenyl-3-cyclohexenyl, 1-Cyclopropylmethyl-2-cyclohexenyl, 1-Cyclopropylmethyl-3-cyclohexenyl, 1-Cyclohexylmethyl-2-cyclohexenyl, 1-Cyclohexylmethyl-3-cyclohexenyl, 1-(2-Cyclopropylethyl)-2-cyclohexenyl, 1-(2-Cyclopropylethyl)-3-cyclohexenyl, 1-(2-Cyclopentylethyl)-2-cyclohexenyl, 1-(2-Cyclopentylethyl)-3-cyclohexenyl, 1-(2-Cyclohexylethyl)-2-cyclohexenyl und 1-(2-Cyclohexylethyl)-3-cyclohexenyl. Es existiert keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Substitutionsposition, allerdings ist die besonders bevorzugte Position die Position 1. Jeder der obigen Substituenten kann verwendet werden, allerdings ist der geradkettige oder verzweigte C1-10-Alkylrest oder der C3-10-Cycloalkyl-C1-4-alkylrest besonders bevorzugt.
  • Der "substituierte oder unsubstituierte C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest" für R bedeutet einen C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest (besonders bevorzugt Cyclohexylmethyl, 1-Cyclohexylethyl, 1-Cyclohexyl-1-methylethyl, 1-Cyclohexyl-2-methylpropyl, 1-Cyclohexyl-3-methylbutyl, 1-Cyclohexylhexyl, 1-Cyclohexyl-4-methylpentyl und 1-Cyclohexylheptyl), wovon der C1-10-Alkylrest geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus dem oben beschriebenen C3-10-Cycloalkylrest (besonders bevorzugt ein C3-7-Cycloalkylrest, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl), dem oben beschriebenen C5-8-Cycloalkenylrest (besonders bevorzugt ein C5-7-Cycloalkenykest, wie Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl) und dem oben beschriebenen Arylrest (besonders bevorzugt einen Phenylrest). Es existiert keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Substitutionsposition. Die oben beschriebenen Substituenten können an der geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkyleinheit angeordnet sein. Bevorzugte Beispiele für den C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest umfassen Cyclohexylmethyl, 1-Cyclohexylethyl, Cyclohexylcyclopentylmethyl, Dicyclohexylmethyl, 1-Cyclohexyl-1-methylethyl, 1-Cyclohexyl-2-methylpropyl, 1-Cyclohexyl-3-methylbutyl, 1-Cyclohexyl-4-methylpentyl, 1-Cyclohexylhexyl und 1-Cyclohexylheptyl.
  • Der "substituierte oder unsubstituierte Arylrest" für R bedeutet einen Arylrest (besonders bevorzugt einen Phenylrest), der 1 bis 4 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus dem oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten C1-6-Alkylrest (besonders bevorzugt eine tert-Butylgruppe), dem oben beschriebenen Halogenatom (besonders bevorzugt Fluor und Chlor) und einer Nitrogruppe. Bevorzugte Beispiele für den Arylrest sind Phenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Nitrophenyl und 3,5-Di-tert-butylphenyl.
  • Der "substituierte oder unsubstituierte Aralkylrest" für R bedeutet einen Aralkylrest (besonders bevorzugt Benzyl, Benzhydryl und Trityl), der Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus dem oben beschriebenen Halogenatom (besonders bevorzugt Fluor und Chlor), einer Nitrogruppe und einer Hydroxygruppe, und in dem der C1-4-Niederalkylrest geradkettig oder verzweigt ist. Es existiert keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Substitutionsposition. Die geradkettige oder verzweigte C1-4-Niederalkyleinheit kann substituiert sein. Bevorzugte Beispiele für den Aralkylrest sind Benzyl und Trityl.
  • Der "substituierte oder unsubstituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ring mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen" für R bezeichnet den oben beschriebenen heterocyclischen Rest, der 1 bis 4 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus dem oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten C1-6-Alkylrest (besonders bevorzugt eine tert-Butylgruppe), dem oben beschriebenen Halogenatom (besonders bevorzugt Fluor und Chlor) und einer Nitrogruppe. Der heterocyclische Rest ist vorzugsweise ein aromatischer heterocyclischer Rest, besonders bevorzugt Furyl, Thienyl und Pyridyl.
  • Der "substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder verzweigte C1-10-Alkylrest" für R1 bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus dem oben beschriebenen Halogenatom (besonders bevorzugt Fluor und Chlor), dem oben beschriebenen C1-4-Niederalkoxyrest (besonders bevorzugt eine Methoxygruppe), einer Aminogruppe, die mit dem oben beschriebenen C1-4-Niederalkylrest (besonders bevorzugt eine Methylgruppe) substituiert sein kann, dem oben beschriebenen Acylrest (besonders bevorzugt eine Acetylgruppe) oder einer Hydroxylgruppe, dem oben beschriebenen C1-4-Niederalkylthiorest (besonders bevorzugt eine Methylthiogruppe), einem Carbamoylrest, einer Hydroxylgruppe, einem Acyloxyrest mit dem oben beschriebenen Acylrest (besonders bevorzugt eine Acetyloxygruppe), einer Carboxylgruppe, einer Acylrest (besonders bevorzugt eine Methoxycarbonylgruppe) und einem Aryloxyrest mit dem oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten Arylrest (besonders bevorzugt eine Phenoxy- und eine 4-Chlorphenoxygruppe). Bevorzugte Beispiele für den Alkylrest umfassen Methyl, Chlormethyl, Ethyl, Isopropyl, 1-Methyl-2-pentyl, Octyl, Methoxymethyl, Dimethylaminomethyl, Acetylaminomethyl, 1-Acetylaminoethyl, 1-Acetylamino-2-methylpropyl, 1-Acetylamino-3-methylbutyl, 1-Acetylamino-3-methylthiopropyl, 1-Acetylamino-3-carbamoylpropyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 1-Acetyloxy-1-methylethyl, 4-Carboxybutyl, 2-Methoxycarbonylethyl, Phenoxymethyl und 4-Chlorphenoxymethyl.
  • Der "C1-4-Niederalkoxyrest" für R1 ist vorzugsweise eine Methoxy- und eine tert-Butoxygruppe.
  • Der "C1-4-Niederalkylthiorest" für R1 ist vorzugsweise ein Methylthiorest.
  • Die "substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe" für R1 bedeutet eine Aminogruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus dem oben beschriebenen C1-4-Niederalkylrest (besonders bevorzugt Ethyl, Isopropyl und tert-Butyl), dem oben beschriebenen Acylrest (besonders bevorzugt Acetyl und Benzoyl) und dem oben beschriebenen Arylrest (besonders bevorzugt Phenyl und 4-Methoxyphenyl), die mit dem oben beschriebenen C1-4-Niederalkoxyrest substituiert sein können. Bevorzugte Beispiele für die Aminogruppe sind Ethylamino, Isopropylamino, tert-Butylamino, Phenylamino und 4-Methoxyphenylamino.
  • Die "substituierte oder unsubstituierte Ureidogruppe" für R1 bedeutet eine Ureidogruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus dem oben beschriebenen C1-4-Niederalkylrest (besonders bevorzugt Methyl und Ethyl), dem oben beschriebenen Acylrest, (besonders bevorzugt Acetyl und Benzoyl) und dem oben beschriebenen Arylrest (besonders bevorzugt Phenyl und 4-Methoxyphenyl), die mit dem oben beschriebenen C1-4-Niederalkoxyrest substituiert sein können, wobei eine N,N'-Diphenylureidogruppe bevorzugt ist.
  • Der "substituierte oder unsubstituierte C3-10-Cycloalkylrest" für R1 bedeutet einen C3-10-Cycloalkylrest (besonders bevorzugt Cyclopropyl und Cyclohexyl), der einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus dem oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest (besonders bevorzugt Methyl, tert-Butyl und Isopentyl), eine Aminogruppe, eine Aminogruppe (besonders bevorzugt Methylamino, Ethylamino, Acetylamino und Benzylamino), die mit dem oben beschriebenen C1-4-Niederalkyl- oder Acylrest substituiert sein kann. Bevorzugte Beispiele für den Cycloalkylrest sind Cyclopropyl, Cyclohexyl, 1-Methylcyclohexyl, 1-Isopentylcyclohexyl, 1-Aminocyclohexyl, 1-Acetylaminocyclohexyl und 4-tert-Butylcyclohexyl.
  • Der "substituierte oder unsubstituierte C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest" für R1 bedeutet einen C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus dem oben beschriebenen C3-10-Cycloalkylrest (besonders bevorzugt Cyclopentyl und Cyclohexyl), dem oben beschriebenen C5-8-Cycloalkenylrest (besonders bevorzugt Cyclopentenyl und Cyclohexenyl) und dem oben beschriebenen Arylrest (besonders bevorzugt einen Phenylrest), wobei die C1-10-Alkyleinheit geradkettig oder verzweigt ist. Es existiert keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Substitutionsposition. Die geradkettige oder verzweigte C1-10-Alkyleinheit kann substituiert sein. Eine Cyclohexylmethylgruppe ist als C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest bevorzugt.
  • Der "substituierte oder unsubstituierte Arylrest" für R1 bedeutet einen Arylrest (besonders bevorzugt Phenyl und Naphthyl), der einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus dem oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten C1-6-Alkylrest (besonders bevorzugt eine Methyl- und tert-Butylgruppe), dem oben beschriebenen Halogenatom (besonders bevorzugt Fluor und Chlor), einer Nitrogruppe, einer Hydroxylgruppe, dem oben beschriebenen C1-4-Niederalkoxyrest (besonders bevorzugt eine Methoxygruppe) und dem oben beschriebenen Acylrest (besonders bevorzugt eine 2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenylthiocarbonylgruppe). Bevorzugte Beispiele für den Arylrest umfassen Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl und 4-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenylthiocarbonyl]phenyl.
  • Der "substituierte oder unsubstituierte Aralkylrest" für R1 bedeutet einen Aralkylrest (besonders bevorzugt Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, Naphthylmethyl und Biphenylmethyl), der einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus dem oben beschriebenen Halogenatom (besonders bevorzugt Fluor und Chlor), einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe (besonders bevorzugt Amino, Acetylamino, Pivaloylamino, 1-Methylcyclohexancarbonylamino, tert-Butoxycarbonylamino und Benzoylamino), die mit dem oben beschriebenen C1-4-Niederalkylrest oder dem oben beschriebenen Acylrest substituiert sein können, und einer Hydroxylgruppe, und wobei der C1-4-Niederalkylrest geradkettig oder verzweigt ist. Es existiert keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Substitutionsposition. Die geradkettige oder verzweigte C1-4-Niederalkyleinheit kann substituiert sein. Bevorzugte Beispiele für den Aralkylrest umfassen Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 2-Naphthylmethyl, 4-Biphenyhnethyl, Benzhydryl, 2-Chlorphenylmethyl, 3-Chlorphenylmethyl, 4-Chlorphenylmethyl, 2-Nitrophenylmethyl, 4-Nitrophenylmethyl, 2-Pivaloylaminophenylmethyl, 2-(1-Methylcyclohexancarbonylamino)phenylmethyl, 2-tert-Butoxycarbonylaminophenylmethyl, 3-Acetylaminophenylmethyl, 3-(1-Methylcyclohexancarbonylamino)phenylmethyl, α-Aminobenzyl, α-Acetylaminobenzoyl, α-(1-Methylcyclohexancarbonylamino)benzyl, α-Benzoylaminobenzyl, α-Aminophenethyl, α-Acetylaminophenethyl und 1-Acetylamino-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl.
  • Der "substituierte oder unsubstituierte Arylalkenylrest" für R1 bedeutet einen Arylalkenylrest (insbesondere Phenylvinyl), der einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus dem oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten C1-6-Niederalkylrest (besonders bevorzugt Methyl und tert-Butyl), dem oben beschriebenen Halogenatom (besonders bevorzugt Fluor und Chlor), einer Nitrogruppe und einer Hydroxylgruppe, wobei eine 2-Phenylvinylgruppe bevorzugt ist.
  • Der "substituierte oder unsubstituierte Arylthiorest" für R1 bedeutet einen Arylthiorest (besonders bevorzugt einen Phenylthiorest), der einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus dem oben beschriebenen Halogenatom (besonders bevorzugt Fluor und Chlor), einer Nitrogruppe und einer Aminogruppe, die mit dem oben beschriebenen C1-4-Niederalkylrest oder dem oben beschriebenen Acylrest (besonders bevorzugt Amino, Acetylamino, Pivaloylamino, 1-Methylcyclohexancarbonylamino und Benzoylamino) substituiert sein kann, einer Hydroxylgruppe und dem oben beschriebenen Halogen-C1-4-niederalkylrest (besonders bevorzugt eine Trifluormethylgruppe). Bevorzugte Beispiele für den Arylthiorest umfassen Phenylthio, 2-Pivaloylaminophenylthio, 2-(1-Methylcyclohexancarbonylamino)phenylthio und 2-(1-Methylcyclohexancarbonylamino-4-trifluormethyl)phenylthio.
  • Die "substituierten oder unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringreste mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen" für R1 bedeutet heterocyclische Ringreste (besonders bevorzugt eine aromatische heterocyclische Gruppe, wie Pyridyl oder eine nichtaromatische heterocyclische Gruppe, wie Piperidyl oder Pyrrolidinyl), die Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus dem oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten C1-6-Alkylrest (besonders bevorzugt eine Methylgruppe), einem Halogenatom (besonders bevorzugt Fluor und Chlor), dem oben beschriebenen Acylrest (besonders bevorzugt Acetyl und Benzoyl) und einer Oxogruppe. Bevorzugte Beispiele davon sind 3-Pyridyl, 1-Methyl-4-piperidyl, 1-Acetyl-4-piperidyl, 5-Oxo-2-pyrrolidinyl, 1-Acetyl-2-pyrrolidinyl und 1-Benzoyl-2-pyrrolidinyl. Eine 4-Piperidylgruppe, wie eine 1-Methyl-4-piperidyl- oder 1-Acetyl-4-piperidylgruppe, ist besonders bevorzugt.
  • Der "substituierte oder unsubstituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylalkylrest" für R1 bezeichnet den oben beschriebenen Heteroarylalkylrest (besonders bevorzugt eine 2-Tenylgruppe), der mit dem oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten C1-6-Acylrest (besonders bevorzugt eine Methylgruppe) und dem oben beschriebenen Halogenatom (besonders bevorzugt Fluor und Chlor) substituiert sein kann. Eine 2-Tenylgruppe ist bevorzugt.
  • Der "substituierte oder unsubstituierte C1-4-Niederalkylrest" für R2 bezeichnet einen C1-4-Niederalkylrest (besonders bevorzugt eine Methylgruppe), der 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus dem oben beschriebenen C1-4-Niederalkoxyrest (besonders bevorzugt eine Methoxygruppe), eine Aminogruppe, die substituiert sein kann mit dem oben beschriebenen C1-4-Niederalkylrest oder Acylrest (besonders bevorzugt eine Dimethylaminogruppe), dem oben beschriebenen C1-4-Niederalkylthiorest (besonders bevorzugt ein Methylthiorest), einem Carbamoylrest, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, dem oben beschriebenen Acylrest (besonders bevorzugt eine Methoxycarbonylgruppe) und dem oben beschriebenen heterocyclischen Rest (besonders bevorzugt eine aromatische heterocyclische Gruppe, wie Thienyl, oder eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, wie Tetrahydrofuryl). Eine Tetrahydrofurylmethylgruppe ist bevorzugt.
  • Der "substituierte oder unsubstituierte Arylrest" für R2 ist der gleiche wie derjenige für R1. Bevorzugte Beispiele davon sind ein Phenylrest, ein halogenierter Phenylrest und ein Acylamino-substituierter Phenylrest.
  • Das "Halogenatom" für X1, X2, X3 und X4 bezeichnet ein Halogenatom, einschließlich Fluor, Chlor, Brom und dergleichen, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind.
  • Der "C1-4-Niederalkylrest" für X1, X2, X3 und X4 ist vorzugsweise eine Methylgruppe.
  • Der "Halogen-C1-4-niederalkylrest" für X1, X2, X3 und X4 bezeichnet einen C1-4-Niederalkylrest (besonders bevorzugt eine Methylgruppe), der mit dem oben beschriebenen Halogenatom (besonders bevorzugt Fluor und Chlor) substituiert ist. Eine Trifluormethylgruppe ist bevorzugt.
  • Der "C1-4-Niederalkoxyrest" für X1, X2, X3 und X4 ist vorzugsweise eine Methoxygruppe.
  • Der "Acylrest" für X1, X2, X3 und X4 ist vorzugsweise eine Benzoylgruppe.
  • Der "Arylrest" für X1, X2, X3 und X4 ist vorzugsweise ein Phenylrest.
  • Der "1-substituierte C3-10-Cycloalkylrest" für R'' bedeutet einen Cycloalkylrest (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, vorzugsweise einen C5-7-Cycloalkylrest, besonders bevorzugt eine Cyclohexylgruppe), die in Position 1 mit Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus dem oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest (besonders bevorzugt ein C1-8-Alkylrest, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, 2,2-Dimethylpropyl, 4-Methylpentyl oder 2-Ethylbutyl), dem oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenykest (besonders bevorzugt ein C2-8-Alkenylrest, wie 1-Methylvinyl, 2-Methylvinyl oder 3-Methyl-3-propenyl), dem oben beschriebenen C3-10-Cycloalkylrest (besonders bevorzugt ein C3-7-Cycloalkylrest, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), dem oben beschriebenen C5-8-Cycloalkenylrest (besonders bevorzugt ein C5-6-Cycloalkenylrest, wie Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl), dem oben beschriebenen C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest (besonders bevorzugt ein C3-7-Cycloalkyl-C1-4-niederalkylrest, wie Cyclopropylmethyl, 2-Cyclopropylethyl, 2-Cyclopentylethyl, Cyclohexylmethyl oder 2-Cyclohexylethyl), dem oben beschriebenen Arylrest (besonders bevorzugt ein Phenylrest), dem oben beschriebenen Aralkylrest (besonders bevorzugt ein Phenyl-C1-4-niederalkylrest, wie Benzyl und Phenethyl), und ein Arylalkenylrest (besonders bevorzugt 2-Phenylvinyl). Bevorzugte Beispiele für den 1-substituierten C3-10-Cycloalkylrest umfassen 1-Isopentylcyclobutyl, 1-Isopropylcyclopentyl, 1-Isobutylcyclopentyl, 1-Isopentylcyclopentyl, 1-Cyclohexylmethylcyclopentyl, 1-Methylcyclohexyl, 1-Ethylcyclohexyl, 1-Propylcyclohexyl, 1-Isopropylcyclohexyl, 1-Butylcyclohexyl, 1-Isobutylcyclohexyl, 1-Pentylcyclohexyl, 1-Isopentylcyclohexyl, 1-(2,2-Dimethylpropyl)cyclohexyl, 1-(4-Methylpentyl)cyclohexyl, 1-(2-Ethylbutyl)cyclohexyl, 1-Cyclopropylcyclohexyl, 1-Bicyclohexyl, 1-Phenylcyclohexyl, 1-Cyclopropylmethylcyclohexyl, 1-Cyclohexylmethylcyclohexyl, 1-(2-Cyclopropylethyl)cyclohexyl, 1-(2-Cyclopentylethyl)cyclohexyl, 1-(2-Cyclohexylethyl)cyclohexyl und 1-Isopentylcycloheptyl. Der geradkettige oder verzweigte C1-10-Alkylrest ist besonders als Substituent an Position 1 bevorzugt.
  • Der "1-substituierte C5-8-Cycloalkenylrest" für R'' bedeutet Cycloalkenylreste (besonders bevorzugt ein C5-6-Cycloalkenylrest, wie Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl), die an Position 1 mit Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus dem oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest (besonders bevorzugt ein C1-8-Alkylrest, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, 2,2-Dimethylpropyl und 4-Methylpentyl), dem oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest (besonders bevorzugt ein C2-8-Alkenykest, wie 1-Methylvinyl, 2-Methylvinyl oder 3-Methyl-3-propenyl), dem oben beschriebenen C3-10-Cycloalkylrest (besonders bevorzugt ein C3-7-Cycloalkylrest, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), dem oben beschriebenen C5-8-Cycloalkenylrest (besonders bevorzugt ein C5-6-Cycloalkenylrest, wie Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl), dem oben beschriebenen C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest (besonders bevorzugt ein C3-7-Cycloalkyl-C1-4-niederalkylrest, wie Cyclopropylmethyl, 2-Cyclopropylethyl, 2-Cyclopentylethyl, Cyclohexylmethyl oder 2-Cyclohexylethyl), dem oben beschriebenen Arylrest (besonders bevorzugt ein Phenylrest), dem oben beschriebenen Aralkylrest (besonders bevorzugt ein Phenyl-C1-4-niederalkylrest, wie Benzyl oder Phenethyl) und dem oben beschriebenen Arylalkenylrest (besonders bevorzugt eine 2-Phenylvinylgruppe). Bevorzugte Beispiele für den 1-substituierten C5-8-Cycloalkenylrest umfassen 1-Isopropyl-2-cyclopentenyl, 1-Isopropyl-3- cyclopentenyl, 1-Isobutyl-2-cyclopentenyl, 1-Isobutyl-3-cyclopentenyl, 1-Isopentyl-2-cyclopentenyl, 1-Isopentyl-3-cyclopentenyl, 1-Cyclohexylmethyl-2-cyclopentenyl, 1-Cyclohexylmethyl-3-cyclopentenyl, 1-Methyl-2-cyclohexenyl, 1-Methyl-3-cyclohexenyl, 1-Ethyl-2-cyclohexenyl, 1-Ethyl-3-cyclohexenyl, 1-Propyl-2-cyclohexenyl, 1-Propyl-3-cyclohexenyl, 1-Isopropyl-2-cyclohexenyl, 1-Isopropyl-3-cyclohexenyl, 1-Butyl-2-cyclohexenyl, 1-Butyl-3-cyclohexenyl, 1-Isobutyl-2-cyclohexenyl, 1-Isobutyl-3-cyclohexenyl, 1-Pentyl-2-cyclohexenyl, 1-Pentyl-3-cyclohexenyl, 1-Isopentyl-2-cyclohexenyl, 1-Isopentyl-3-cyclohexenyl, 1-(2,2-Dimethylpropyl)-2-cyclohexenyl, 1-(2,2-Dimethylpropyl)-3-cyclohexenyl, 1-(4-Methylpentyl)-2-cyclohexenyl, 1-(4-Methylpentyl)-3-cyclohexenyl, 1-Cyclopropyl-2-cyclohexenyl, 1-Cyclopropyl-3-cyclohexenyl, 1-Cyclohexyl-2-cyclohexenyl, 1-Cyclohexyl-3-cyclohexenyl, 1-Phenyl-2-cyclohexenyl, 1-Phenyl-3-cyclohexenyl, 1-Cyclopropylmethyl-2-cyclohexenyl, 1-Cyclopropylmethyl-3-cyclohexenyl, 1-Cyclohexylmethyl-2-cyclohexenyl, 1-Cyclohexylmethyl-3-cyclohexenyl, 1-(2-Cyclopropylethyl)-2-cyclohexenyl, 1-(2-Cyclopropylethyl)-3-cyclohexenyl, 1-(2-Cyclopentylethyl)-2-cyclohexenyl, 1-(2-Cyclopentylethyl)-3-cyclohexenyl, 1-(2-Cyclohexylethyl)-2-cyclohexenyl und 1-(2-Cyclohexylethyl)-3-cyclohexenyl. Der geradkettige oder verzweigte C1-10-Alkylrest ist als Substituent in Position 1 besonders bevorzugt.
  • Das "pharmazeutisch verträgliche Salz" bedeutet jede Verbindung, die ein ungiftiges Salz ist, das mit der Verbindung gebildet wird, die durch die obige Formel (I) dargestellt ist. Beispiele für ein solches Salz umfassen Salze anorganischer Säuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Carbonate, Bicarbonate oder Perchlorate; Salze organischer Säuren, wie Formiate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Tartrate, Glycolate, Succinate, Lactate, Maleate, Hydroxymaleate, Methylmaleate, Fumarate, Adipiate, Tartrate, Malate, Citrate, Benzoate, Cinnamate, Ascorbate, Salicylate, 2-Acetoxybenzoate, Nicotinate oder Isonicotinate; Sulfonate, wie Methansulfonate, Ethansulfonate, Isethionate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate oder Naphthalinsulfonate; Salze von sauren Aminosäuren, wie Aspargate oder Glutamate; Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium- oder Calciumsalze; Ammoniumsalze; Salze organischer Basen, wie Trimethylamine, Triethylamine, Pyridinsalze, Picolinsalze, Dicyclohexylaminsalze oder N,N'-Dibenzylethylendiaminsalze; und Salze von Aminosäuren, wie Lysinsalze oder Argininsalze. Je nach den Umständen können Hydrate oder Solvate mit Alkoholen verwendet werden.
  • Insbesondere ist eine 1-Isobutylcyclohexylgruppe, eine 1-(2-Ethylbutyl)cyclohexylgruppe und eine 1-Isopentylcyclohexylgruppe als R in der Formel (I) besonders bevorzugt, -CO- ist besonders bevorzugt als Y, ein Wasserstoffatom ist besonders bevorzugt als X1, X2, X3 und X4, und eine Isobutyrylgruppe und eine 1-Acetyl-4-piperidincarbonylgruppe sind besonders bevorzugt als Z.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung hemmt die CETP-Aktivität und wird als ein bisher unbekannter neuer Typ eines vorbeugenden oder therapeutischen Mittels für Hyperlipidämie oder atherosklerotische Erkrankungen erwartet.
  • Bei Verwendung als pharmazeutische Zubereitung kann die erfindungsgemäße, durch die Formel (I) dargestellte Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in der Regel zusammen mit bekannten pharmakologisch verträglichen Trägern, Exzipientien, Verdünnungsmitteln, Streckmitteln, Sprengmitteln, Stabilisatoren, Konservierungsstoffen, Puffern, Emulgatoren, Aromaten, Farbmitteln, Süßungsmitteln, die Viskosität erhöhenden Mitteln, Geschmack verbessernden Mitteln, Solubilisierern und anderen Hilfsstoffen verwendet werden. Insbesondere kann die Verbindung zu Darreichungsformen, wie Tabletten, Pillen, Pulvern, Granulatkörnern, Suppositorien, Injektionen, Augentropfen, Flüssigarzneimitteln, Kapseln, Lutschpastillen, Aerosole, Elixiere, Suspensionen, Emulsionen oder Sirup zusammen mit Wasser, Pflanzenöl, Alkoholen, wie Ethanol oder Benzylalkohol, Polyethylenglycol, Glycerintriacetat, Gelatine, Lactose, Kohlehydrate, wie Stärke, Magnesiumstearate, Talk, Lanolin und Vaseline, verwendet werden, die oral oder parenteral verabreicht werden können.
  • Die obigen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten die erfindungsgemäße, durch die Formel (I) dargestellte Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge, die wirksam ist, um die CETP-Aktivität zu hemmen und Hyperlipidämie, atherosklerotische Erkrankungen oder gleichartige Erkrankungen, die der CETP-Aktivität zuschreibbar sind, zu verhindern oder zu behandeln. Ein Fachmann kann leicht eine solche wirksame Menge bestimmen.
  • Die Dosen können in Abhängigkeit von dem Typ und Grad der Erkrankungen, der zu verabreichenden Verbindungen, dem Verabreichungsweg, dem Alter, Geschlecht und Körpergewicht der Patienten variieren. In dem Fall einer oralen Verabreichung ist es im Allgemeinen erwünscht, die Verbindung (I) an einen Erwachsenen in 1 bis 1000 mg, insbesondere in 50 bis 800 mg, pro Tag zu verabreichen.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann unter Anwendung des folgenden Verfahrens hergestellt werden, allerdings ist es selbstverständlich, dass das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung nicht auf dieses Verfahren beschränkt ist.
  • Figure 00470001
  • [Schritt 1]
  • Die Verbindung (II-2) (in der Formel sind R, X1, X2, X3, X4 und Y wie zuvor beschrieben) kann durch Umsetzung der Verbindung (VI) (in der Formel sind X1, X2, X3 und X4 wie zuvor beschrieben) mit der Verbindung (XII) (in der Formel stellt X ein Halogenatom dar und R und Y sind wie zuvor beschrieben) in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperazin in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Toluol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diisopropylether, Dimethoxyethan oder Hexan, Wasser oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Kühlung bis Heiztemperatur synthetisiert werden.
  • Die Verbindung (III-2) kann aus der Verbindung (II-2) durch den folgenden Schritt 2 synthetisiert werden.
  • [Schritt 2]
  • Die Verbindung (III-2) (in der Formel sind R, X1, X2, X3, X4 und Y wie zuvor beschrieben) kann durch Reagieren lassen der Verbindung (II-2) (in der Formel sind R, X1, X2, X3, X4 und Y wie zuvor beschrieben) in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Triphenylphosphin, Zink oder Zinn, in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diisopropylether, Dimethoxyethan, Toluol, Hexan, Aceton oder Essigsäure, Wasser oder einem Gemisch von diesen Lösungsmitteln, unter Kühlung bis Heiztemperatur synthetisiert werden.
  • Die Verbindung (II-2) oder (IV-2) kann auch aus der Verbindung (III-2) unter Anwendung des folgenden Schrittes 3 oder 4 synthetisiert werden.
  • [Schritt 3]
  • Die Verbindung (II-2) (in der Formel sind R, X1, X2, X3, X4 und Y wie zuvor beschrieben) kann durch Reagieren lassen der Verbindung (III-2) (in der Formel sind R, X1, X2, X3, X4 und Y wie zuvor beschrieben) in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie Iod, Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanganat oder Dimethylsulfoxid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diisopropylether, Dimethoxyethan, Aceton, Toluol, Hexan, Dimethylformamid oder Essigsäure, Wasser oder einem Gemisch von diesen Lösungsmitteln, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Kühlen bis Heiztemperatur synthetisiert werden.
  • [Schritt 4]
  • Die Verbindung (IV-2) (in der Formel sind R, R1, X1, X2, X3, X4, Y und Y1 wie zuvor beschrieben) kann durch Umsetzung der Verbindung (III-2) (in der Formel sind R, X1, X2, X3, X4 und Y wie zuvor beschrieben) mit einem Säurehalogenid R1-YX (in der Formel sind R1, X und Y wie zuvor beschrieben), Isocyanat R1-NY (in der Formel sind R1 und Y wie zuvor beschrieben), Carbonsäurehalogenid RI-O-YX (in der Formel sind R1, X und Y wie zuvor beschrieben) oder mit Thiocarbonsäurehalogeniden R1-S-YX (in der Formel sind R1, X und Y wie zuvor beschrieben) in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylbipiperazin, in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Toluol, Ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diisopropylether, Dimethoxyethan oder Hexan, Wasser, oder einem Gemisch von diesen Lösungsmitteln, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Kühlen bis Heiztemperatur synthetisiert werden. Alternativ kann die Verbindung (IV-2) durch Umsetzung der Verbindung (III-2) mit Carbonsäure R1-COOH (in der Formel ist R1 wie zuvor beschrieben) oder Thiocarbonsäure R1-YSH (in der Formel sind R1 und Y wie zuvor beschrieben) unter Verwendung eines Kupplungsmittels, wie 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, Dicyclohexylcarbodiimid, Diphenylphosphorylazid oder Carbonyldiimidazol, in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, sofern erforderlich, wie 1-Hydroxybenzotriazol, Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarbonsäureimid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Tetrachlorkohlenstoff oder Toluol, oder einem Gemisch von diesen Lösungsmitteln unter Kühlen bis Heiztemperatur synthetisiert werden. (Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, durchgeführt werden.) Außerdem kann die Verbindung (IV-2) durch Umsetzung der Verbindung (III-2) mit Carbonsäure R1-COOH (in der Formel ist R1 wie vorstehend beschrieben) in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, und in Gegenwart von Ethylchlorcarbonat oder dergleichen in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Tetrahydrofuran, oder einem Gemisch von diesen Lösungsmitteln unter Kühlen bis Heiztemperatur synthetisiert werden. Wenn R1 eine Carboxylgruppe aufweist, kann dieser obige Schritt unter Verwendung des entsprechenden Esters durchgeführt werden, um die Verbindung durch Hydrolyse mit Säure unter Anwendung des bekannten Verfahrens zu erhalten.
  • Die Verbindung (IV-2) kann auch durch anschließende Durchführung des Schrittes 4 nach dem obigen Schritt 2 oder dem Schritt 7 nachstehend oder dem Schritt 10 nachstehend ohne Isolierung der Verbindung (III-2) synthetisiert werden.
  • Die Verbindung (V-2) kann durch Durchführen des folgenden Schrittes 5 oder 5' synthetisiert werden. Der Schritt 5 ist insbesondere geeignet, wenn R2 der Niederalkylrest ist, der Substituenten aufweisen kann, und der Schritt 5' ist besonders geeignet, wenn R2 der Arylrest ist, der Substituenten aufweisen kann.
  • [Schritt 5]
  • Die Verbindung (V-2) (in der Formel sind R, R2, X1, X2, X3, X4 und Y wie zuvor beschrieben) kann durch Reagieren lassen von R2-X (in der Formel sind R2 und X wie zuvor beschrieben) und einer Schwefelverbindung, wie Natriumthiosulfat, in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Aceton oder Acetonitril, Wasser, oder einem Gemisch von diesen Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur bis Heiztemperatur und Zugabe der Verbindung (III-2) (in der Formel sind R, X1, X2, X3, X4 und Y wie zuvor beschrieben) und einer wässrigen basischen Lösung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, zu der resultierenden Lösung unter Eiskühlung bis Heiztemperatur synthetisiert werden.
  • [Schritt 5']
  • Die Verbindung (V-2) (in der Formel sind R, R2, X1, X2, X3, X4 und Y wie zuvor beschrieben) kann durch Umsetzen von R2-SH (in der Formel ist R2 wie zuvor beschrieben) mit Trimethylsilan-Imidazol in Tetrachlorkohlenstoff unter Eiskühlung bis Raumtemperatur, Zugabe zu der resultierenden Lösung eines Reaktionsgemisches, das aus der Umsetzung der Verbindung (II-2) (in der Formel sind R, X1, X2, X3, X4 und Y wie zuvor beschrieben) mit Sulfurylchlorid in Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperazin, unter Eiskühlung bis Raumtemperatur hervorgeht, und Reagieren lassen des resultierenden Gemisches, synthetisiert werden.
  • Die Verbindung (III-2) kann auch unter Anwendung des folgenden Schemas synthetisiert werden.
  • [Schritt 6]
  • Die Verbindung (XI) (in der Formel sind R, X1, X2, X3, X4 und Y wie zuvor beschrieben) kann durch Umsetzung der Verbindung (X) (in der Formel sind X1, X2, X3, X4 wie zuvor beschrieben) mit der Verbindung (XII) (in der Formel sind R, X und Y wie zuvor beschrieben) in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperazin, in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Toluol, Ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diisopropylether, Dimethoxyethan oder Hexan, Wasser, oder eines Gemisches von diesen Lösungsmitteln oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Kühlen bis Heiztemperatur synthetisiert werden.
  • [Schritt 7]
  • Die Verbindung (III-2) (in der Formel sind R, X1, X2, X3, X4 und Y wie zuvor beschrieben) kann durch Reagieren lassen der Verbindung (XI) (in der Formel sind R, X1, X2, X3, X4 und Y wie zuvor beschrieben) in Gegenwart einer Base, wie Natriumacetat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Ether oder Diisopropylether, Wasser, oder einem Gemisch von diesen Lösungsmitteln unter Eiskühlung bis Heiztemperatur synthetisiert werden.
  • Die Verbindung (III-2) kann auch durch das folgende Schema synthetisiert werden.
  • [Schritt 8]
  • Die Verbindung (VIII) (in der Formel können R11 und R12 gleich oder verschieden sein und sind ein Niederalkylrest, wie Methyl oder Ethyl, und X1, X2, X3 und X4 sind wie vorstehend beschrieben) kann durch Umsetzen der Verbindung (VII) (in der Formel sind X1, X2, X3, und X4 wie zuvor beschrieben) mit der Verbindung (XIII) (in der Formel sind R11, R12, und X wie zuvor beschrieben) in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Triethylamin oder N-Methylmorpholin, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, oder einem Gemisch von diesen Lösungsmitteln unter Kühlen bis Heiztemperatur und Reagieren lassen des resultierenden Produkts in einem organischen Lösungsmittel, wie Phenylether oder Sulfolan, oder einem Gemisch von diesen Lösungsmitteln oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Erhitzen synthetisiert werden.
  • [Schritt 9]
  • Die Verbindung (IX) (in der Formel sind R, R11, R12, X1, X2, X3, X4 und Y wie zuvor beschrieben) kann durch Reagieren lassen der Verbindung (VIII) (in der Formel sind R11, R12, X1, X2, X3, und X4 wie zuvor beschrieben) in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Zinn(II)-chlorid, Zink, Eisen, Natriumdithionit, Natriumsulfid, oder Natriumdisulfid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Essigsäure, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diisopropylether, Dimethoxyethan oder Toluol, Wasser oder einem Gemisch von diesen Lösungsmitteln, unter Kühlen bis Heiztemperatur und Umsetzen des resultierenden Produkts mit der Verbindung (XII) (in der Formel sind R, X und Y wie zuvor beschrieben) in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperacin, in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ether, Dioxan, Diisopropylether, Dimethoxyethan, Toluol oder Hexan, Wasser oder einem Gemisch von diesen Lösungsmitteln, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Kühlen bis Heiztemperatur synthetisiert werden.
  • [Schritt 10]
  • Die Verbindung (III-2) (in der Formel sind R, X1, X2, X3, X4 und Y wie zuvor beschrieben) kann durch Reagieren lassen der Verbindung (IX) (in der Formel sind R, R11, R12, X1, X2, X3, X4 und Y wie zuvor beschrieben) in Gegenwart einer Base, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethanether oder Diisopropylether, Wasser oder einem Gemisch von diesen Lösungsmitteln unter Kühlen bis Heiztemperatur synthetisiert werden.
  • Die Verbindung (VI) kann auch aus der Verbindung (VIII) durch den folgenden Schritt 11 synthetisiert werden.
  • [Schritt 11]
  • Die Verbindung (VI) (in der Formel sind X1, X2, X3, und X4 wie zuvor beschrieben) kann durch Reagieren lassen der Verbindung (VIII) (in der Formel sind R1 R11, R12, X1, X2, X3, und X4 wie zuvor beschrieben) in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Zinn(II)-Chlorid, Zink, Eisen, Natriumdithionit, Natriumsulfid, und Natriumdisulfid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Essigsäure, Methanol, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diisopropylether, Dimethoxyethan, und Toluol, Wasser oder in einem Gemisch von diesen Lösungsmitteln unter Kühlen bis Heiztemperatur, Reagieren lassen des resultierenden Produkts in Gegenwart einer Base, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, oder Natriumhydrogencarbonat, in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Tetrahydrofuran, Ethanol, Dioxan, Ether, Diisopropylether oder Dimethoxyethan, Wasser oder einem Gemisch von diesen Lösungsmitteln unter Kühlen bis Heiztemperatur und Reagieren lassen des Produkts in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie Iod, Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanganat oder Dimethylsulfoxid, in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diiosopropylether, Dimethoxyethan, Aceton, Toluol, Hexan, Dimethylformamid oder Essigsäure, Wasser oder einem Gemisch von diesen Lösungsmitteln oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Kühlen bis Heiztemperatur synthetisiert werden.
  • Die so erhaltene Verbindung (I) kann unter Anwendung des zur Trennung und Reinigung bekannten Verfahrens, wie Konzentrieren, Konzentrieren unter reduziertem Druck, Extraktion, Kristallisation, Umkristallisation oder Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung enthält ein oder mehrere Stereoisomere auf Grund der Gegenwart des asymmetrischen Kohlenstoffatoms. Solche Isomere und Gemische davon sind alle im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung ausführlich unter Bezugnahme auf Beispiele und Testbeispiele beschrieben, jedoch ist die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt.
  • Beispiel 1
    • Synthese von Bis[2-(pivaloylamino)phenyl]disulfid (Formel (I); R = t-Butyl, X1, X2, X3, X4 = ein Wasserstoffatom, Y = Carbonyl, Z = 2-(Pivaloylamino)phenylthio)
  • Schritt 1) Ein Gemisch von Bis(2-aminophenyl)disulfid (8,00 g), Pyridin (6,5 ml) und Chloroform (150 ml) wurde bei 0 °C gerührt, wozu Pivaloylchlorid (83 ml) zugetropft wurde. Nach Abschluss der Zugabe wurde die organische Schicht mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen wurde festes Material erhalten. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Ether-Hexan gewaschen und durch Filtration gesammelt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben (11,15 g, Ausbeute: 83%).
  • Beispiel 2
    • Synthese von Bis[2-[1-(2-ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyldisulfid (Formel (I); R = 1-(2-Ethylbutyl)cyclohexyl, X1, X2, X3, X4 = ein Wasserstoffatom, Y = Carbonyl, Z = 2-[1-(2-Ethylbutyl)-cyclohexancarbonylamino]phenylthio).
    • i) Eine Suspension von 60% Natriumhydrid (980 mg) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, und eine Tetrahydrofuranlösung (10 ml), die Cyclohexancarbonsäure (3,00 g) enthielt, wurde zugetropft. Nach Abschluss der Zugabe wurde ein Gemisch 1 h gerührt und auf 0 °C abgekühlt, und anschließend wurde eine Cyclohexanlösung (18,7 ml), die 1,5 M Lithiumdiisopropylamid enthielt, zugetropft. Sodann wurde nach Rühren bei Raumtemperatur für 1,5 h und Abkühlen auf 0 °C eine Tetrahydrofuranlösung (10 ml), die 1-Brom-2-ethylbutan (4,64 g) enthielt, zugetropft. Die Lösung wurde nach und nach auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Wasser und eine 10%ige Salzsäurelösung wurden dieser Reaktionslösung zugesetzt, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde die resultierende Lösung konzentriert, um 1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonsäure zu erhalten (3,17 g, Ausbeute: 64%).
    • ii) Ein Gemisch von 1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonsäure (1,50 g), erhalten unter i) vorstehend, Oxalylchlorid (0,85 ml), Methylenchlorid (20 ml) und eine kleine Menge Dimethylformamid wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, unter reduziertem Druck konzentriert, um 1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylchlorid als Rohprodukt zu erhalten.
  • Schritt 1) Eine Pyridinlösung (20 ml), die Bis(2-aminophenyl)disulfid (825 mg) enthielt, wurde bei Raumtemperatur gerührt, und ein Rohprodukt von 1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylchlorid, erhalten unter ii) vorstehend, wurde zugetropft. Nach Abschluss der Zugabe wurde die Lösung über Nacht bei 100 °C gerührt. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurde der Reaktionslösung Wasser zugesetzt, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde über Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 15:1) gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten (667 mg, Ausbeute: 32%).
  • Beispiele 3-8
  • Die in den Tabellen 1 und 2 gezeigten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1 und 2 erhalten.
  • Tabelle 1
    Figure 00550001
  • Tabelle 2
    Figure 00560001
  • Die in den Tabellen 3 und 4 gezeigten Verbindungen 1-1 bis 1-19 wurden auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1 und 2 erhalten.
  • Tabelle 3
    Figure 00570001
  • Tabelle 4
    Figure 00580001
  • Beispiel 9
    • Synthese von N-(2-Mercaptophenyl)-2,2-dimethylpropionamid (Formel (I); R = t-Butyl, X1, X2, X3, X4 = ein Wasserstoffatom, Y = Carbonyl, Z = ein Wasserstoffatom).
  • Schritt 2) Ein Gemisch von Bis[2-(pivaloylamino)phenyl]disulfid (300 mg), erhalten in Beispiel 1 vorstehend, in Methanol (0,4 ml)-Tetrahydrofuran (4 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Natriumborhydrid (70 mg) wurde zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen und Zugabe von 10% Salzsäure wurde die resultierende Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde die Lösung konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde abgetrennt und über Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten (84 mg, Ausbeute: 28%).
  • Beispiel 10
    • Synthese von N-(2-Mercaptophenyl)-1-(2-ethylbutyl)cyclohexancarboxamid (Formel (I); R = 1-(2-Ethylbutyl)cyclohexyl, X1, X2, X3, X4 = ein Wasserstoffatom, Y = Carbonyl, Z = ein Wasserstoffatom)
  • Schritt 2) Ein Gemisch von Bis[2-[1-(2-ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]disulfid (667 mg), erhalten in Beispiel 2 vorstehend, Triphenylphosphin (577 mg), Dioxan (8 ml), und Wasser (4 ml) wurde 1 h bei 50 °C gerührt. Nach Abkühlen lassen des Gemisches wurde 1 N wässriges Natriumhydroxid zugesetzt. Die wässrige Schicht wurde mit Hexan gewaschen und mit einer 10%igen Salzsäurelösung neutralisiert. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die Lösung mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde die Lösung konzentriert, und der so erhaltene Rückstand wurde über Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 15:1) gereinigt, was zu der gewünschten Verbindung führte (378 mg, Ausbeute: 56%).
  • Tabelle 5
    Figure 00590001
  • Beispiel 11
    • Synthese von N-(2-Mercaptophenyl)-1-isopentylcyclohexancarboxamid (Formel (I); R = 1-Isopentylcyclohexyl, X1, X2, X3, X4 = ein Wasserstoffatom, Y = Carbonyl, Z = ein Wasserstoffatom)
    • Schritt 6) N-[2-(1-Isopentylcyclohexan)carbonylthiophenyl]-1-isopentylcyclohexancarboxamid (Formel (XI); R = 1-Isopentylcyclohexyl, X1, X2, X3, X4 = ein Wasserstoffatom, Y = Carbonyl).
  • Eine Pyridinlösung (500 ml), enthaltend 2-Aminothiophenol (15,8 g), wurde bei Raumtemperatur gerührt, und 2 gleiche Volumina 1-Isopentylcyclohexancarbonylchlorid wurden zugetropft. Nach Abschluss der Zugabe wurde die Lösung 2 h bei 60 °C gerührt und abkühlen gelassen. Nach Entfernung von Pyridin unter reduziertem Druck wurde Wasser zugesetzt, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen Lösung von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Salzsäure und gesättigter Salzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die resultierende Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um die gewünschte Verbindung in Form einer rohen öligen Substanz (60 g) zu ergeben.
  • Schritt 7) Das in dem obigen Schritt 6 erhaltene Rohprodukt (60 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch von Methanol (60 ml)-Tetrahydrofuran (60 ml) unter einer Argonatmosphäre gelöst. Kaliumhydroxid (24,2 g) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Nach dem Rühren wurde Wasser (50 ml) zugesetzt, die Lösung mit Hexan (3 × 50 ml) gewaschen, und die wässrige Schicht wurde mit Kaliumhydrogensulfat angesäuert, worauf sich die Extraktion mit Chloroform anschloss. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter reduziertem Druck entfernt. Das resultierende abgeschiedene kristalline Produkt wurde mit Pentan gewaschen und durch Filtration gesammelt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten (23,1 g, Ausbeute: 60%).
  • Beispiele 12-18
  • Die in den Tabellen 6 und 7 gezeigten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 erhalten.
  • Tabelle 6
    Figure 00610001
  • Tabelle 7
    Figure 00620001
  • Außerdem wurden die in Tabelle 8 gezeigten Verbindungen 11-1 und 11-2 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 erhalten.
  • Tabelle 8
    Figure 00620002
  • Beispiel 19
    • Synthese von N-(2-Mercapto-5-methoxyphenyl)-1-methylcyclohexancarboxamid (Formel (I); R = 1-Methylcyclohexyl, X1, X3, X4 = ein Wasserstoffatom, X2 = Methoxy, Y = Carbonyl, Z = ein Wasserstoffatom)
    • Schritt 8) S-(4-Methoxy-2-nitrophenyl)-N,N-dimethylthiocarbamat (Formel (VIII); R11, R1 2 = Methyl, X1, X3, X4 = ein Wasserstoffatom, X2 = Methoxy).
  • Eine Dimethylformamidlösung (20 ml), enthaltend 4-Methoxy-2-nitrophenol (4,00 g) wurde eine Suspension von Natriumhydrid (1,04 g) in Dimethylformamid (40 ml) bei 0 °C unter Rühren zugetropft. Nach Abschluss der Zugabe wurde das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt, weiterhin wurde Dimethylthiocarbamoylchlorid (3,65 g) zugesetzt, und die Lösung wurde 1 h bei 80 °C gerührt. Nach Abkühlen lassen der Lösung wurde Wasser zugesetzt, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 5% Salzsäure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert, und Ether-Hexan wurde dem so erhaltenen Rückstand zugesetzt. Ein abgeschiedener Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, um einen gelben Feststoff zu erhalten (5,11 g, Ausbeute: 84%). Anschließend wurde dem resultierenden Produkt (3,50 g) Phenylether (10 ml) zugesetzt. Nach 1 h Rühren bei 210 °C wurde die Lösung abkühlen gelassen. Die resultierende Lösung wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 7:1-3:2) gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten (3,35 g, Ausbeute: 96%).
    • Schritt 9) S-[2-(1-Methylcyclohexancarbonylamino)-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylthiocarbamat (Formel (IX); R = 1-Methylcyclohexyl, R11, R1 2 = Methyl, X1, X3, X4 = ein Wasserstoffatom, X3 = Methoxy, Y = Carbonyl).
  • Eine Ethylacetatlösung (75 ml), enthaltend die in dem obigen Schritt 8 erhaltene Verbindung (2,00 g) und SnCl2·2H2O (3,65 g), wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (100 ml) wurde der Lösung zugesetzt, und sodann wurde weiterhin wässriges Natriumhydroxid zugesetzt. Magnesiumsulfat wurde dem Gemisch zugesetzt und der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um S-(2-Amino-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylthiocarbamat (1,64 g, Ausbeute: 93%) zu erhalten. Nach Zugabe von Pyridin (2,9 ml) und Chloroform (20 ml) wurde 1-Methylcyclohexancarbonylchlorid (1,39 g) bei Raumtemperatur unter Rühren zugetropft und anschließend 1 h gerührt. Nach Abdestillation des Lösungsmittels wurde Wasser zugesetzt, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Konzentrieren erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten (2,41 g, Ausbeute: 95%).
  • Schritt 10) Die in den obigen Schritt 9 erhaltene Verbindung (250 mg) wurde einer Lösung zugesetzt, die Kaliumhydroxid (140 mg) und Methanol (1,5 mg)-Tetrahydrofuran (0,5 ml) enthielt, und das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen lassen wurde Wasser zugesetzt, und die wässrige Schicht wurde mit Hexan gewaschen. Die Lösung wurde durch Zugabe von wässrigem Kaliumhydrogensulfat angesäuert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der nach Konzentrieren erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 40:1) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (1,04 mg, Ausbeute: 52%) zu erhalten.
  • Beispiele 20-24
  • Die in Tabelle 9 gezeigten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 19 erhalten.
  • Tabelle 9
    Figure 00650001
  • Die in Tabelle 10 gezeigten Verbindungen 19-1 bis 19-9 wurden ebenfalls auf die gleiche Weise wie in Beispiel 19 erhalten.
  • Tabelle 10
    Figure 00660001
  • Beispiel 25
    • Synthese von S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]thioacetat (Formel (I); R = 1-Isopentylcyclohexyl, X1, X2, X3, X4 = ein Wasserstoffatom, Y = Carbonyl, Z = Acetyl).
  • Schritt 4) Acetylchlorid (0,17 ml) wurde einer Chloroformlösung (10 ml), enthaltend N-(2-Mercaptophenyl)-1-isopentylcyclohexancarboxamid (600 mg), erhalten auf die gleiche Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 9, Schritt 7 von Beispiel 11 oder Schritt 10 von Beispiel 19, und Pyridin (0,48 ml), bei Raumtemperatur unter Rühren zugetropft. Die Lösung wurde 1 h gerührt. Der nach Konzentrieren erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 12:1) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (666 mg, Ausbeute: 98%) zu erhalten.
  • Beispiel 26
    • Synthese von S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]-phenyl]-2-methylthiopropionat (Formel (I); R = 1-(2-Ethylbutyl)cyclohexyl, X1, X2, X3, X4, = ein Wasserstoffatom, Y = Carbonyl, Z = Isobutyryl)
  • Schritt 4) Isobutyrylchlorid (15,0 ml) wurde einer Chloroformlösung (300 ml), enthaltend N-(2-Mercaptophenyl)-1-(2-ethylbutyl)cyclohexancarboxamid (43,72 g), erhalten in Beispiel 10, und Pyridin (27,7 ml), bei Raumtemperatur unter Rühren zugetropft. Die Lösung wurde 1 h gerührt. Nach Konzentrieren wurde Hexan zugesetzt, und der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 15:1) gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten (50,72 g, Ausbeute: 95%).
  • Beispiel 27
    • Synthese von S-[2-(1-Isobutylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2-methylthiopropionat (Formel (I); R = 1-Isobutylcyclohexyl, X1, X2, X3, X4 = ein Wasserstoffatom, Y = Carbonyl, Z = Isobutyryl)
  • Schritt 4) Isobutyrylchlorid (0,92 ml) wurde einer Chloroformlösung (25 ml), enthaltend N-(2-Mercaptophenyl)-1-isobutylcyclohexancarboxamid (2,50 g), erhalten in Beispiel 18, und Pyridin (1,8 ml), bei Raumtemperatur unter Rühren zugetropft. Die Lösung wurde 1 h gerührt. Der nach Konzentrieren erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 15:1) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (2,94 g, Ausbeute: 95%) zu erhalten.
  • Beispiel 28
    • Synthese von S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino)-phenyl]-1-acetylpiperidin-4-thiocarboxylat (Formel (I); R = 1-(2-Ethylbutyl)cyclohexyl, X1, X2, X3, X4 = ein Wasserstoffatom, Y = Carbonyl, Z = 1-Acetyl-4-piperidincarbonyl)
  • Schritt 4) Eine Chloroformlösung (10 ml), enthaltend N-(2-Mercaptophenyl)-1-(2-ethylbutyl)cyclohexancarboxamid (933 mg), erhalten in Beispiel 10, und Pyridin (0,5 ml), wurde einer Chloroformlösung (10 ml), enthaltend 1-Acetylisonipecotinsäure (500 mg), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (616 mg) und 1-Hydroxybenzotriazol (435 mg), bei Raumtemperatur zugetropft. Die Lösung wurde 1 h gerührt. Nach dem Rühren wurde Wasser zugesetzt, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der nach Konzentrieren erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 4:1 – Chloroform:Methanol = 10:1) gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten (1,08 g, Ausbeute: 79%).
  • Beispiel 28'
    • Die Verbindung von Beispiel 28 (Formel (I); R = 1-(2-Ethylbutyl)-cyclohexyl, X1, X2, X3, X4 = ein Wasserstoffatom, Y = Carbonyl, Z = 1-Acetyl-4-piperidincarbonyl) wurde unter Anwendung eines weiteren Syntheseverfahrens synthetisiert.
  • Schritt 4) Triethylamin (541 mg) wurde einer Ethylacetatsuspension (2 1), enthaltend 1-Acetylisonipecotinsäure (331 g), unter einem Argonstrom zugesetzt. Die Lösung wurde unter Eiskühlung gerührt. Eine Ethylacetatlösung (400 ml), enthaltend Ethylchlorcarbonat (185 ml), wurde zugetropft, und das Gemisch wurde weitere 100 min unter spontanem Temperaturanstieg gerührt. Nach dem Eiskühlen wurde eine Ethylacetatlösung (2 1) von N-(2-Mercaptophenyl)-1-(2-ethylbutyl)cyclohexancarboxamid (618 g), erhalten in Beispiel 10, der Reaktionslösung zugetropft, die weitere 15 min unter Eiskühlung gerührt wurde. Nach Rühren wurde 1 N Salzsäure (1,3 1) zugesetzt, die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Wasser, einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der nach Konzentrieren erhaltene Rückstand wurde in Diisopropylether (2,5 1) gelöst, und die Lösung wurde zur Kristallisation gerührt, um einen Rohkristall zu erhalten. Der Kristall wurde weiterhin in Diisopropylether (5,5 1) unter Erhitzen gelöst, und die Lösung wurde zur Kristallisation gerührt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten (505 g, Ausbeute: 55%).
  • Beispiele 29-65
  • Die in den Tabellen 11-17 gezeigten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 25, 26, 27, 28 oder 28' erhalten. Tabelle 11
    Figure 00690001
    Tabelle 12
    Figure 00700001
    Tabelle 13
    Figure 00710001
    Tabelle 14
    Figure 00720001
    Tabelle 15
    Figure 00730001
    Tabelle 16
    Figure 00740001
    Tabelle 17
    Figure 00750001
  • Die in den Tabellen 18 bis 27 gezeigten Verbindungen 25-1 bis 25-109 wurden auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 25 bis 28 erhalten. Tabelle 18
    Figure 00760001
    Tabelle 19
    Figure 00770001
    Tabelle 20
    Figure 00780001
    Tabelle 21
    Figure 00790001
    Tabelle 22
    Figure 00800001
    Tabelle 23
    Figure 00810001
    Tabelle 24
    Figure 00820001
    Tabelle 25
    Figure 00830001
    Tabelle 26
    Figure 00840001
    Tabelle 27
    Figure 00850001
  • Beispiel 66
    • Synthese von S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopropylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat (Formel (I); R = 1-Isopropylcyclohexyl, X1, X4, = ein Wasserstoffatom, X2, X3 = ein Chloratom, Y = Carbonyl, Z = Pivaloyl).
  • Schritt 4) Eine Tetrahydrofuran (0,5 ml)-Methanol (1 ml)-Lösung, enthaltend S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopropylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-N,N-dimethylthiocarbamat (86 mg), erhalten auf die gleiche Weise wie in Schritt 9 von Beispiel 19, und Kaliumhydroxid (50 mg), wurde 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nachdem die Lösung abkühlen gelassen wurde, wurde Wasser zugesetzt, und die wässrige Schicht wurde mit Hexan gewaschen. Anschließend wurde die wässrige Schicht mit Kaliumhydrogensulfat angesäuert und mit Chloroform (10 ml) extrahiert. Dem resultierenden Extrakt wurde Pyridin (90 μl) zugesetzt, und weiterhin wurde dem Extrakt bei Raumtemperatur unter Rühren Pivaloylchlorid (41 μl) zugesetzt. Die Lösung wurde 1 h gerührt. Nach dem Konzentrieren wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 20:1) gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten (24 mg, Ausbeute: 27%).
  • Beispiele 67-81
  • Die in den Tabellen 28-30 gezeigten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 66 erhalten. Tabelle 28
    Figure 00860001
    Tabelle 29
    Figure 00870001
    Tabelle 30
    Figure 00880001
  • Die in den Tabellen 31-35 gezeigten Verbindungen 66-1 bis 66-53 wurden ebenfalls auf die gleiche Weise wie in Beispiel 66 erhalten. Tabelle 31
    Figure 00890001
    Tabelle 32
    Figure 00900001
    Tabelle 33
    Figure 00910001
    Tabelle 34
    Figure 00920001
    Tabelle 35
    Figure 00930001
  • Beispiel 82
    • Synthese von Bis[4,5-dchlor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]disulfid (Formel (I); R = 1-Isopentylcyclohexyl, X1, X4 = ein Wasserstoffatom, X2, X3 = ein Chloratom, Y = Carbonyl, Z = 4,5-Dichlor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenylthio)
    • Schritt 10) N-(4,5-Dichlor-2-mercaptophenyl)-1-isopentylcyclohexancarboxamid (Formel (III-2); R = 1-Isopentylcyclohexyl, X1, X4 = ein Wasserstoffatom, X2, X3 = ein Chloratom, Y = Carbonyl)
  • Eine Tetrahydrofuran (2 ml)-Methanol (1 ml)-Lösung, enthaltend S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-N,N-dimethylthiocarbamat (400 mg), erhalten auf die gleiche Weise wie in Schritt 9 von Beispiel 19, und Kaliumhydroxid (180 mg), wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt, und das resultierende Gemisch wurde abkühlen gelassen. Nach Zugabe von Wasser wurde die wässrige Schicht mit Hexan gewaschen, mit gesättigtem wässrigem Kaliumhydrogensulfat angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Nach Entfernen des wasserfreien Natriumsulfats durch Filtration wurde das organische Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um die rohe Verbindung zu erhalten.
  • Schritt 3) Eine Dimethylsulfoxidlösung (5 ml) des in dem obigen Schritt 10 erhaltenen Rohprodukts wurde 2 h bei 130 °C gerührt, und das Gemisch wurde abkühlen gelassen. Der Lösung wurde Wasser zugesetzt, welche mit Chloroform extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der nach Konzentrieren erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 30:1) gereinigt, um die Verbindung zu erhalten (200 mg, Ausbeute: 60%).
  • Tabelle 36
    Figure 00940001
  • Die in Tabelle 35 gezeigte Verbindung 82-1 wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 82 erhalten.
  • Beispiel 83
    • Synthese von 2-Tetrahydrofurylmethyl-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyldisulfid (Formel (I); R = 1-Isopentylcyclohexyl, X1, X2, X3, X4 = ein Wasserstoffatom, Y = Carbonyl, Z = 2-Tetrahydrofurfurylmethylthio).
  • Schritt 5) Eine Ethanol (6 ml)-Wasser (6 ml)-Lösung, enthaltend Tetrahydrofurfurylchlorid (3,0 g) und Natriumthiosulfat (4,13 g) wurde 17 h unter Rückfluss erhitzt, und das Gemisch wurde abkühlen gelassen. Ethanol wurde unter reduziertem Druck entfernt, und eine wässrige Lösung von Bunte-Salz wurde erhalten. Eine wässrige Lösung (1 ml) von N-(2-Mercaptophenyl)-1-isopentylcyclohexancarboxamid (380 mg), erhalten wie in Beispiel 11, und Natriumhydroxid (50 mg), wurde der Lösung bei 0 °C zugetropft, und die Lösung wurde 1,5 h gerührt. Nach Zugabe von Ether wurde die organische Schicht nacheinander mit wässrigen Natriumhydroxid, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Konzentrieren unter reduziertem Druck erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 8:1) gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten (128 mg, Ausbeute: 24%).
  • Beispiel 84
    • Synthese von Phenyl-2-pivaloylaminophenyldisulfid (Formel (I); R = t-Butyl, X1, X2, X3, X4 = ein Wasserstoffatom, Y = Carbonyl, Z = Phenylthio)
  • Schritt 5') Trimethylsilan-Imidazol (202 mg) wurde einer Tetrachlorkohlenstofflösung (5 ml), enthaltend Thiophenol (159 mg), zugesetzt. Die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das abgeschiedene Imidazol wurde abfiltriert, um eine Lösung zu erhalten.
  • Anschließend wurden Sulfurylchlorid (97 mg) und Triethylamin (1 Tropfen) nacheinander einer Tetrachlorkohlenstofflösung (5 ml), enthaltend Bis[2-(pivaloylamino)phenyl]disulfid (300 mg), erhalten wie in Schritt 1 von Beispiel 1, bei 0 °C zugesetzt. Die Lösung wurde 1,5 h bei derselben Temperatur gerührt und wurde der obigen Lösung, gekühlt in einem Eis-Salz-Bad, zugetropft, und das Gemisch wurde kontinuierlich 2,5 h gerührt. Nach Abschluss der Umsetzung wurde Wasser zugesetzt, und die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 12:1) gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten (337 mg, Ausbeute: 74%).
  • Tabelle 37
    Figure 00960001
  • Im Folgenden sind die Ergebnisse des Tests auf die CETP-Aktivität-inhibitorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt.
  • [Testbeispiele]
  • (1) Herstellung des Donor-Lipoproteins
  • Kaliumbromid (KBr) wurde dem Plasma von gesunden Individuen (40 ml) zugesetzt, um das spezifische Gewicht auf d = 1,125 g/ml einzustellen. Die Dichtegradientenzentrifugation 227000 × g, 4 °C, 17 h) wurde durchgeführt, um eine Fraktion mit einem spezifischen Gewicht d > 1,125 g/ml (HDL3-Fraktion) zu erhalten. Die so erhaltene Fraktion wurde gegen eine PBS-Lösung [10 mM Na2HPO4/10 mM NaH2PO4/0,15 M NaCl/1 mM EDTA (pH 7,4)] dialysiert. Anschließend wurde Tritium-markiertes Cholesterin (10 nM) (50,3 Ci/mM) in 95% Ethanol gelöst und der obigen HDL3-Fraktion unter Rühren nach und nach zugesetzt. Die Lösung wurde 18 h bei 37 °C inkubiert [Tritium-markiertes Cholesterin wurde durch dieses Verfahren durch die Wirkung von Lecithin:Cholesterin-Acyltransferase (LCAT), die auf der Oberfläche von HDL3 vorhanden ist und in das Innere von HDL3 als Tritium-markierter Cholesterylester ([3H]CE)] aufgenommen wird, inkubiert. Nach der Inkubation wurde KBr zugesetzt, und das spezifische Gewicht wurde auf d = 1,21 g/ml eingestellt. Die Dichtegradientenzentrifugation (227000 × g, 4 °C, 17 h) wurde durchgeführt, und die Fraktion mit d < 1,21 g/ml wurde gewonnen. Die so erhaltene Fraktion wurde gegen die obige PBS-Lösung dialysiert, um HDL3 zu erhalten, das [3H]CE([3H]CE-HDL3, spezifisches Gewicht: 1,125 < d < 1,21, spezifische Aktivität: 101000 dpm/nM), aufnahm, das als Donor-Lipoprotein diente.
  • (2) Herstellung des Akzeptor-Lipoproteins
  • Physiologische Salzlösung (spezifisches Gewicht d = 1,006 g/ml) wurde über das Plasma von gesunden Individuen (100 ml) geschichtet. Die Dichtegradientenzentrifugation (227000 × g, 4 °C, 4 h) wurde durchgeführt, und die Fraktion mit einem spezifischen Gewicht d > 1,006 g/ml wurde gewonnen. KBr wurde der so erhaltenen Fraktion zugesetzt, um das spezifische Gewicht auf d = 1,063 g/ml einzustellen, und die Dichtegradientenzentrifugation (227000 × g, 4 °C, 20 h) wurde durchgeführt, um die Fraktion mit einem spezifischen Gewicht d > 1,063 g/ml zu gewinnen. Die so erhaltene Fraktion wurde gegen die obige PBS-Lösung dialysiert, um Fraktionen zu erhalten, die IDL und LDL (spezifisches Gewicht: 1,006 < d < 1,063) zu erhalten, die als Akzeptor-Lipoprotein dienten.
  • Testbeispiel 1: in vitro CETP-Aktivitäts-inhibitorische Wirkung in Vollplasma
  • Plasma, enthaltend [3H]CE-HDL3 (600000 dpm/ml) wurde durch Zugabe des unter (1) vorstehend erhaltenen Donor-Lipoproteins zu Plasma aus gesunden Individuen hergestellt. Eine Probelösung wurde unter Verwendung einer 1:1-Lösung von N-Methylpyrrolidon und Polyethylenglycol 400 als Lösungsmittel hergestellt. Die Probelösung oder das Lösungsmittel allein (2 μl) und das Plasma, das [3H]CE-HDL3 (100 μl) enthielt, wurden Mikroröhrchen zugesetzt und 4 h bei 37 °C oder bei 4 °C inkubiert. Nach Eiskühlung wurde eine TBS-Lösung [20 mM Tris/0,15 M NaCl (pH 7,4)], enthaltend 0,15 M Magnesiumchlorid und 0,3% Dextransulfat (100 μl) jedem Mikroröhrchen zugesetzt und gut vermischt. Nach Stehen lassen der Mikroröhrchen 30 min bei 4 °C wurde die Zentrifugation (8000 U/min, 4 °C, 10 min) durchgeführt, und die Radioaktivität des resultierenden Überstands (HDL-Fraktion) wurde mit einem Szintillationszähler bestimmt. Der Unterschied zwischen den nach Inkubation bei 4 °C und 37 °C erhaltenen Werten zu dem Lösungsmittel allein wurde als CETP-Aktivität angesehen, und eine Abnahme (%) der gemessenen durch die Proben erzeugten Werte wurde als Inhibitionsrate (%) der CETP-Aktivität betrachtet. Auf der Grundlage der Inhibitionsrate (%) der CETP-Aktivität wurde der IC50-Wert von jeder Probe berechnet.
  • Die Ergebnisse sind in den Tabellen 38-48 gezeigt.
  • Testbeispiel 2: ex vivo CETP-Aktivitäts-inhibitorische Wirkung von Plasma aus transgenen Mäusen
  • Die Proben wurden in einer 0,5% Methylcelluloselösung suspendiert und unter Verwendung einer Kunststoffsonde oral an transgene Mäuse mit einem eingebauten menschlichen CETP-Gen (im Folgenden als Mäuse bezeichnet; hergestellt unter Anwendung des in der japanischen Patentanmeldung Nr. Hei 8-130660 beschriebenen Verfahrens), denen über Nacht kein Futter verabreicht wurde, verabreicht. Blut wurde vor der Verabreichung abgenommen, und 6 h nach der Verabreichung wurde die CETP-Aktivität im Plasma unter Anwendung des folgenden Verfahrens bestimmt.
  • Donor-Lipoprotein ([3H]CE-HDL3, enthaltend 0,21 μg Cholesterin), erhalten unter (1) vorstehend, Akzeptor-Lipoprotein, erhalten unter (2) vorstehend (enthaltend 21 μg Cholesterin) und 0,9 ml Mäuseplasma, wurden den Mikroröhrchen zugesetzt. Ein Gesamtvolumen wurde auf 600 μl/Röhrchen mit einer TBS-Lösung [10 mM Tris/0,15 M NaCl (pH 7,4)] eingestellt. Die Mikroröhrchen wurden 15 h bei 37 °C oder 4 °C inkubiert. Anschließend wurde eine eisgekühlte TBS-Lösung (400 μl/Röhrchen) und eine 0,3%ige Dextransulfatlösung (100 μl/Röhrchen), enthaltend 0,15 M Magnesiumchlorid, den Mikroröhrchen zugesetzt und gut vermischt. Nach 30 min Stehen lassen der Röhrchen bei 4 °C wurde die Zentrifugation (8000 U/min, 4 °C, 10 min) durchgeführt, und die Radioaktivität des resultierenden Überstandes (HDL-Fraktion) wurde mit einem Scintillationszähler bestimmt. Der Unterschied zwischen den gemessenen Werten, erhalten durch Inkubieren von Plasma der einzelnen Mäuse bei 4 °C und 37 °C vor der Verabreichung der Proben, wurde als CETP-Aktivität betrachtet, und eine Abnahme (%) der gemessenen Werte nach der Verabreichung der Proben wurde als Inhibitionsrate (%) der CETP-Aktivität betrachtet.
  • Die Ergebnisse sind in den Tabellen 38-48 gezeigt. Tabelle 38
    Figure 00990001
    Tabelle 39
    Figure 01000001
    Tabelle 40
    Figure 01010001
    Tabelle 41
    Figure 01020001
    Tabelle 42
    Figure 01030001
    Tabelle 43
    Figure 01040001
    Tabelle 44
    Figure 01050001
    Tabelle 45
    Figure 01060001
    Tabelle 46
    Figure 01070001
    Tabelle 47
    Figure 01080001
    Tabelle 48
    Figure 01090001
  • Die obigen Testergebnisse ergeben, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) eine ausgezeichnete CETP-Aktivitäts-inhibitorische Wirkung aufweisen. Somit können die Verbindungen das IDL, VLDL und LDL, die die Atherosklerose verschlimmern, vermindern und HDL, das dagegen inhibitorisch wirkt, erhöhen und sind darum als ein herkömmlich unbekannter neuer Typ eines vorbeugenden oder therapeutischen Mittels gegen Hyperlipidämie geeignet. Die Verbindung ist auch als vorbeugendes oder therapeutisches Mittel für atherosklerotische Erkrankungen geeignet.

Claims (24)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 01100001
    wobei R einen geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest; einen geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest; einen Halogen-C1-4-niederalkylrest; einen C3-10-Cycloalkylrest, einen C5-8-Cycloalkenylrest, einen C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, welche jeweils 1 bis 4 Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest, einem C3-10-Cycloalkylrest, einem C5-8-Cycloalkenylrest, einem C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, einem Arylrest, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkylrest oder einem Acylrest substituiert sein kann, einer Oxogruppe, einem Aralkylrest, und einem Arylalkenylrest; einen Arylrest, einen Aralkylrest, oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, welche jeweils 1 bis 4 Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkylaminorest oder einem Acylrest substituiert sein kann, einer Hydroxylgruppe, einem C1-4-Niederalkoxyrest, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Acylrest, einer Oxogruppe und einem Halogen-C1-4-niederalkylrest; darstellt; X1, X2, X3 und X4 gleich oder voneinander verschieden sein können und ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; einen C1-4-Niederalkylrest; einen Halogen-C1-4-Niederalkylrest; einen C1-4-Niederalkoxyrest; eine Cyanogruppe; eine Nitrogruppe; einen Acylrest; oder einen Arylrest darstellen, Y für -CO- steht; und Z ein Wasserstoffatom oder eine Mercapto-Schutzgruppe, ausgewählt aus einem C1-4-Niederalkoxymethylrest, einem C1-4-Niederalkylthiomethylrest, einem Aralkyloxymethylrest, einem Aralkylthiomethylrest, einem C3-10-Cycloalkyloxymethylrest, einem C5-8-Cycloalkenyloxymethylrest, einem C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkoxymethylrest, einem Aryloxymethylrest, einem Arylthiomethylrest, einem Acylrest, einem Acyloxyrest, einem Aminocarbonyloxymethylrest, einem Thiocarbonylrest, und einem Thiorest darstellt, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der CETP-Aktivität.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R einen geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest; einen geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest; einen Halogen-C1-4-niederalkylrest, welcher mit 1 bis 3 Halogenatomen, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, substituiert ist; einen C3-10-Cycloalkylrest, einen C5-8-Cycloalkenylrest oder einen C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, welche jeweils 1 bis 4 Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest, einem C3-10-Cycloalkylrest, einem C5-8-Cycloalkenylrest, einem C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, einem Arylrest, ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl, einer Oxogruppe, und einem Aralkylrest mit einem Arylrest, ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl, einen Aryl-, Aralkyl- oder 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, welche jeweils 1 bis 4 Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest, einem Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor oder Brom, einer Nitrogruppe, und einem Halogen-C1-4-niederalkylrest mit einem Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, darstellt; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung die Formel (I-1) aufweist:
    Figure 01130001
    wobei R, X1, X2, X3, X4 und Y wie in Anspruch 2 sind und Z1 ein Wasserstoffatom, einen Rest der Formel
    Figure 01130002
    wobei R, X1, X2, X3, X4 und Y wie vorstehend beschrieben sind, -Y1R1, wobei Y1 für -CO- oder -CS- steht, darstellt; R1 einen geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, welcher 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem C1-4-Niederalkoxyrest, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkylrest, einem Acylrest oder einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Carbamoylrest, einer Hydroxylgruppe, einem Acyloxyrest, einer Carboxylgruppe, einem Acylrest, und einem Aryloxyrest, dessen Aryleinheit 1 bis 4 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkylaminorest oder einem Acylrest substituiert sein kann, einer Hydroxylgruppe, einem C1-4-Niederalkoxyrest, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Acylrest, einer Oxogruppe und einem Halogen-C1-4-niederalkylrest; einen C1-4-Niederalkoxyrest; einen C1-4-Niederalkylthiorest; eine Amino- oder Ureidogruppe, welche 1 bis 2 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem C1-4-Niederalkylrest, einer Hydroxylgruppe, einem Acylrest, und einem Arylrest, welcher mit einem C1-4-Niederalkoxyrest substituiert sein kann; einen C3-10-Cycloalkyl- oder C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, welcher 1 bis 4 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest, einem C3-10-Cycloalkylrest, einem C5-8-Cycloalkenylrest, einem C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, einem Arylrest, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkylrest oder einem Acylrest substituiert sein kann, einer Oxogruppe, einem Aralkylrest, und einem Arylalkenylrest; einen Aryl-, Aralkyl-, Arylalkenyl- oder Arylthiorest, welche jeweils 1 bis 4 Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkylaminorest oder einem Acylrest substituiert sein kann, einer Hydroxylgruppe, einem C1-4-Niederalkoxyrest, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Acylrest, einer Oxogruppe, und einem Halogen-C1-4-niederalkylrest; einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylalkylrest, welche jeweils 1 bis 4 Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkylaminorest oder einem Acylrest substituiert sein kann, einer Hydroxylgruppe, einem C1-4-Niederalkoxyrest, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Acylrest, einer Oxogruppe, und einem Halogen-C1-4-niederalkylrest; oder -S-R2, darstellt, wobei R2 einen C1-4-Niederalkylrest darstellt, welcher 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem C1-4-Niederalkoxyrest, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkyl- oder Acylrest substituiert sein kann, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Carbamoylrest, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einem Acylrest, und einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen; oder einen Arylrest darstellt, welcher 1 bis 4 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkylaminorest oder einem Acylrest substituiert sein kann, einer Hydroxylgruppe, einem C1-4-Niederalkoxyrest, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Acylrest, einer Oxogruppe, und einem Halogen-C1-4-niederalkylrest; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei R1 einen geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, welcher 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, einem C1-4-Niederalkoxyrest, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkylrest, einem Acylrest oder einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Carbamoylrest, einer Hydroxylgruppe, einem Acylrest, einem Acyloxyrest mit einem Acylrest, einer Carboxylgruppe, und einem Aryloxyrest, welcher mit einem Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, substituiert sein kann; einen C1-4-Niederalkoxyrest; einen C1-4-Niederalkylthiorest; eine Amino- oder Ureidogruppe, welche 1 bis 2 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem C1-4-Niederalkylrest, einer Hydroxylgruppe, einem Acylrest, und einem Arylrest, welcher mit einem C1-4-Niederalkoxyrest substituiert sein kann; einen C3-10-Cycloalkyl- oder C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, welcher Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, einem C3-10-Cycloalkylrest, einem C5-8-Cycloalkenylrest, einem Arylrest, einer Aminogruppe, einem C1-4-Niederalkylaminorest mit einem C1-4-Niederalkylrest, und einem Acylaminorest mit einem Acylrest; einen Arylrest, einen Aralkylrest, einen Arylalkenylrest oder einen Arylthiorest, welche jeweils 1 bis 4 Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus einem C1-10-Alkylrest, einem Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, einer Nitrogruppe, einer Hydroxylgruppe, einem C1-4-Niederalkoxyrest, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Acylrest, einem Halogen-C1-4-niederalkylrest mit einem Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, und einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkyl- oder Acylrest substituiert sein kann; einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylalkylrest, welcher 1 bis 4 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, einem Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, einem Acylrest, einer Oxogruppe, und einem Halogen-C1-4-niederalkylrest mit einem Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, darstellt; und R2 einen C1-4-Niederalkylrest, welcher 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem C1-4-Niederalkoxyrest, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkyl- oder Acylrest substituiert sein kann, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Carbamoylrest, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einem Acylrest, und einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, welcher 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome aufweist; oder einen Arylrest darstellt, welcher 1 bis 4 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem C1-4-Niederalkylrest, einem Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, einer Nitrogruppe, einer Hydroxylgruppe, einem C1-4-Niederalkoxyrest, einem C1-4-Niederalkylthiorest, einem Acylrest, einer Aminogruppe, die mit einem C1-4-Niederalkyl- oder Acylrest substituiert sein kann, und einem Halogen-C1-4-niederalkylrest mit einem Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus Bis-[2-(pivaloylamino)phenyl]disulfid; Bis-[2-(2-propylpentanoylamino)phenyl]disulfid; Bis-[2-(1-methylcyclohexancarbonylamino)phenyl]disulfid; Bis-[2-(1-isopentylcyclopentancarbonylamino)phenyl]disulfid; Bis-[2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]disulfid; N-(2-Mercaptophenyl)-2,2-dimethylpropionamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-isopentylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-methylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-isopentylcyclopentancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-isopropylcyclohexancarboxamid; N-(4,5-Dichlor-2-mercaptophenyl)-1-isopentylcyclohexancarboxamid; N-(4,5-Dichlor-2-mercaptophenyl)-1-isopentylcyclopentancarboxamid; N-(2-Mercapto-5-methylphenyl)-1-isopentylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercapto-4-methylphenyl)-1-isopentylcyclohexancarboxamid; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]thioacetat; S-[2-(1-Methylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[2-(Pivaloylamino)phenyl]phenylthioacetat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2-acetylamino-3-phenylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-3-pyridinthiocarboxylat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]chlorthioacetat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]methoxythioacetat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]thiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]phenoxythioacetat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2-methylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-4-chlorphenoxythioacetat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]cyclopropanthiocarboxylat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2-acetylamino-4-carbamoylthiobutyrat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2-hydroxy-2-methylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclopentancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclopentancarbonylamino)phenyl]thioacetat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopentylcyclopentancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)-4-trifluormethylphenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; O-Methyl-S-[2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenylmonothiocarbonat; S-[2-(1-Methylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-S-phenyldithiocarbonat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-N-phenylthiocarbamat; S-[2-(Pivaloylamino)-4-trifluormethylphenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-cyclopropylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(2-cyclohexylpropionylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-pentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-cyclopropylmethylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-cyclohexylmethylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopropylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopentylcycloheptancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopentylcyclobutancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)-4-nitrophenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4-Cyano-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4-Chlor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[5-Chlor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4-Fluor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Difluor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[5-Fluor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; Bis-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]disulfid; 2-Tetrahydrofurylmethyl-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyldisulfid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-ethylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-propylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-butylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-isobutylcyclohexancarboxamid; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]cyclohexanthiocarboxylat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]thiobenzoat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-5-carboxythiopentanoat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)-4-methylphenyl]thioacetat; Bis-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]disulfid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-(2-ethylbutyl)cyclohexancarboxamid; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-2-methylthiopropionat; S-[2-(1-Isobutylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2-methylthiopropionat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-1-acetylpiperidin-4-thiocarboxylat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]thioacetat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]methoxythioacetat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-2-hydroxy-2-methylthiopropionat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-4-chlorphenoxythioacetat; S-[2-(1-Isobutylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-4-chlorphenoxythioacetat; und S-[2-(1-Isobutylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-1-acetylpiperidin-4-thiocarboxylat, einem pharmazeutisch verträglichen Salz, Hydrat oder Solvat davon.
  6. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Hyperlipidämie oder Atherosklerose.
  7. Verbindung der Formel (I-2):
    Figure 01220001
    wobei R' einen C3-10-Cycloalkylrest oder einen C5-8-Cycloalkenylrest, welche jeweils 1 bis 4 Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C1-10-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C2-10-Alkenylrest, einem C3-10-Cycloalkylrest, einem C5-8-Cycloalkenylrest, einem C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, einem Arylrest, einer Aminogruppe, welche mit einem C1-4-Niederalkylaminorest oder einem Acylrest substituiert sein kann, einer Oxogruppe, einem Aralkylrest, und einem Arylalkenylrest; darstellt; X1, X2, X3 und X4 wie in Anspruch 1 definiert sind; Z1' ein Wasserstoffatom; einen Rest der Formel
    Figure 01230001
    wobei R', X1, X2, X3 und X4 wie vorstehend beschrieben sind; -Y1R1, wobei Y1 und R1 wie in Anspruch 3 sind oder -S-R2, wobei R2 wie in Anspruch 3 ist, darstellt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat oder Solvat davon.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 7 der Formel (I-3):
    Figure 01230002
    wobei R'' einen C3-10-Cycloalkylrest, oder einen C5-8-Cycloalkenylrest, welche jeweils einen Substituenten wie in Anspruch 7 definiert an Position 1 des Cycloalkylrings aufweisen können, darstellt; X1, X2, X3 und X4 wie in Anspruch 1 sind; Z1'' ein Wasserstoffatom, einen Rest der Formel
    Figure 01240001
    wobei R'', X1, X2, X3 und X4 wie vorstehend beschrieben sind; -Y1R1, wobei Y1 und R1 wie in Anspruch 3 sind oder -S-R2, wobei R2 wie in Anspruch 3 ist, darstellt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat oder Solvat davon.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 7 der Formel (II):
    Figure 01240002
    wobei R', X1, X2, X3 und X4 wie in Anspruch 7 sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 8 der Formel (II-1):
    Figure 01250001
    wobei R'', X1, X2, X3 und X4 wie in Anspruch 8 sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 7 der Formel (III):
    Figure 01250002
    wobei R', X1, X2, X3 und X4 wie in Anspruch 7 sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 8 der Formel (III-1):
    Figure 01250003
    wobei R'', X1, X2, X3 und X4 wie in Anspruch 8 sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 7 der Formel (IV):
    Figure 01260001
    wobei R', X1, X2, X3, X4, Y1 und R1 wie in Anspruch 7 sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 8 der Formel (IV-1):
    Figure 01260002
    wobei R'', X1, X2, X3, X4, Y1 und R1 wie in Anspruch 8 sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 7 der Formel (V):
    Figure 01270001
    wobei R', X1, X2, X3, X4 und R2 wie in Anspruch 7 sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 8 der Formel (V-1):
    Figure 01270002
    wobei R'', X1, X2, X3, X4 und R2 wie in Anspruch 8 sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 7, ausgewählt aus: Bis-[2-(1-methylcyclohexancarbonylamino)phenyl]disulfid; Bis-[2-(1-isopentylcyclopentancarbonylamino)phenyl] disulfid; Bis-[2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]disulfid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-isopentylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-methylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-isopentylcyclopentancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-isopropylcyclohexancarboxamid; N-(4,5-Dichlor-2-mercaptophenyl)-1-isopentylcyclohexancarboxamid; N-(4,5-Dichlor-2-mercaptophenyl)-1-isopentylcyclopentancarboxamid; N-(2-Mercapto-5-methylphenyl)-1-isopentylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercapto-4-methylphenyl)-1-isopentylcyclohexancarboxamid; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]thioacetat; S-[2-(1-Methylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2-acetylamino-3-phenylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-3-pyridinthiocarboxylat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]chlorthioacetat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]methoxythioacetat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]thiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]phenoxythioacetat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2-methylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-4-chlorphenoxythioacetat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]cyclopropanthiocarboxylat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2-acetylamino-4-carbamoylthiobutyrat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2-hydroxy-2-methylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclopentancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylpropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclopentancarbonylamino)phenyl]thioacetat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopentylcyclopentancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionate; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)-4-trifluormethylphenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; O-Methyl-S-[2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]monothiocarbonat; S-[2-(1-Methylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-S-phenyldithiocarbonat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-N-phenylthiocarbamat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-cyclopropylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-pentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-cyclopropylmethylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethyl thiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-cyclohexylmethylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopropylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopentylcycloheptancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Dichlor-2-(1-isopentylcyclobutancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)-4-nitrophenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4-Cyano-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4-Chlor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[5-Chlor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4-Fluor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[4,5-Difluor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[5-Fluor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; Bis-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]disulfid; 2-Tetrahydrofurylmethyl-2-(1-isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyldisulfid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-ethylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-propylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-butylcyclohexancarboxamid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-isobutylcyclohexancarboxamid; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]cyclohexanthiocarboxylat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]thiobenzoat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-5-carboxythiopentanoat; S-[2-(1-Isopentylcyclohexancarbonylamino)-4-methylphenyl]thioacetat; Bis-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]disulfid; N-(2-Mercaptophenyl)-1-(2-ethylbutyl)cyclohexancarboxamid; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-2-methylthiopropionat; S-[2-(1-Isobutylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-2-methylthiopropionat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-1-acetylpiperidin-4-thiocarboxylat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]thioacetat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-2,2-dimethylthiopropionat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]methoxythioacetat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-2-hydroxy-2-methylpropionat; S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-4-chlorphenoxythioacetat; S-[2-(1-Isobutylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-4-chlorphenoxythioacetat; und S-[2-(1-Isobutylcyclohexancarbonylamino)phenyl]-1-acetylpiperidin-4-thiocarboxylat, einem pharmazeutisch verträglichen Salz, Hydrat oder Solvat davon.
  18. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 17, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
  19. Verwendung der Verbindung der Formel (II), eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, zur Herstellung eines CETP-Aktivität-Hemmers.
  20. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder (II), eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, zur Herstellung eines prophylaktischen oder therapeutischen Mittels gegen Hyperlipidämie oder Atherosklerose.
  21. Verbindung gemäß Anspruch 17, nämlich S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-2-methylthiopropionat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
  22. Arzneimittel gemäß Anspruch 18, umfassend S-[2-[1-(2-Ethylbutyl)cyclohexancarbonylamino]phenyl]-2-methylthiopropionat, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
  23. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 21 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der CETP-Aktivität.
  24. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 21 zur Herstellung eines prophylaktischen oder therapeutischen Mittels gegen Hyperlipidämie oder Atherosklerose.
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