CN103237542A - 达塞曲匹的脂质体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的稳定的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯脂质体组合物、其制备方法及其在疾病治疗中的用途。

Description

达塞曲匹的脂质体制剂
本发明涉及一种新的稳定的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯脂质体组合物、其制备方法及其在疾病治疗中的用途。
国际专利申请WO2004082593认为，2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯具有极低的水溶性，且在常规施用时具有低口服生物利用度。本发明提供了导致2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯的生物利用度增加的药物组合物，其用于治疗心血管病症的应用和方法。此外，所述药物以溶解形式施用，该形式会避免由溶解度或溶出度限制的吸收引起的任何障碍。从本文提供的发明描述中可明显看出本发明的这些和其它优点以及额外的发明特征。
本发明涉及包含2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯和脂质体的稳定组合物，其中所述2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯被基本上包埋在脂质体膜中。具体地，在所述组合物中的至少约95％的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯被包埋在脂质体中。
更具体地，在所述组合物中的100％的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯被包埋在脂质体中。
在一个具体实施方案中，本发明包括上述的组合物，其中所述脂质体具有约20至约1000nm、尤其是约25至约200nm的大小。
在一个具体实施方案中，本发明包括上述的组合物，其中所述脂质体是95％蛋卵磷脂或大豆卵磷脂。
在一个具体实施方案中，本发明包括上述的组合物，其中约80％、更特别地95％的脂质体具有约25至约200nm的大小。
在一个具体实施方案中，本发明提供了一种组合物，其中卵磷脂和至少一种稳定剂形成脂质体。
在一个具体实施方案中，本发明另外提供了一种组合物，其包含至少40％的水。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，按重量/体积计，其中存在0.01％至0.5％、特别地0.1％至0.3％、更特别地0.25％的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。
这些药物组合物的脂质体组分是脂类，且具体地是磷脂。具体地，所述磷脂是卵磷脂。所述卵磷脂可以具有植物来源、动物来源或合成来源，例如为大豆卵磷脂、蛋卵磷脂或L-β-油酰基-2-棕榈酰-α-卵磷脂，更特别地为蛋卵磷脂。
在本文定义的本发明的某些实施方案中，所述组合物是溶液的形式。
在本文定义的本发明的某些实施方案中，所述组合物是水溶液的形式。
在另一个实施方案中，本发明肠胃外地施用。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防心血管病症的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种试剂盒，其包括：
-2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯在醇中的溶液；和
-脂质体、尤其是卵磷脂和任选的至少一种稳定剂的溶液。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种试剂盒，其包括：
-2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯在醇中的溶液，特别地其中所述醇是乙醇、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycolfurol)、丙二醇或其混合物，更特别地是乙醇；和
-脂质体与任选的至少一种稳定剂的溶液，特别地其中所述脂质体是具有包含磷脂双层的膜的球形囊泡，更特别地其中所述磷脂是卵磷脂。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种试剂盒，其包括：
-2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯在醇中的溶液，特别地其中所述醇是乙醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、丙二醇或其混合物，更特别地是乙醇；和
-脂质体与任选的至少一种稳定剂的水溶液，特别地其中所述脂质体是具有包含磷脂双层的膜的球形囊泡，更特别地其中所述磷脂是卵磷脂。
在其它实施方案中，本发明提供了一种试剂盒，其包括：
-小瓶，其装有2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯在药学上可接受的溶剂中的溶液；和
-小瓶，其装有脂质体、尤其是卵磷脂与任选的至少一种稳定剂的溶液。
在其它实施方案中，本发明提供了一种试剂盒，其包括：
-小瓶，其装有2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯在药学上可接受的溶剂中的溶液；特别地，其中所述药学上可接受的溶剂是乙醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、丙二醇或其混合物，更特别地是乙醇；和
-小瓶，其装有脂质体与任选的至少一种稳定剂的溶液，特别地其中所述脂质体是具有包含磷脂双层的膜的球形囊泡，更特别地其中所述磷脂是卵磷脂。
在其它实施方案中，本发明提供了一种试剂盒，其包括：
-小瓶(vial)，其装有2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯在药学上可接受的溶剂中的溶液；特别地，其中所述药学上可接受的溶剂是乙醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、丙二醇或其混合物，更特别地是乙醇；和
-小瓶，其装有脂质体与任选的至少一种稳定剂在水中的溶液，特别地其中所述脂质体是具有包含磷脂双层的膜的球形囊泡，更特别地其中所述磷脂是卵磷脂。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备脂质体组合物的方法，所述方法包括：
a)制备油溶性的组合物，其包含在药学上可接受的溶剂中的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯和卵磷脂；
b)制备水溶性的组合物，其包含稳定剂和水；
c)合并分别根据步骤b)和a)得到的水溶性的组合物和油溶性的组合物；
d)搅拌，特别是在200-500rpm搅拌，例如用磁力搅拌器搅拌；
e)在高压下、特别地在200-1500atm(50-80MPa)、更特别地500-800atm(50-80MPa)下均化。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备脂质体组合物的方法，所述方法包括：
a)制备油溶性的组合物，其包含在药学上可接受的溶剂中的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯和卵磷脂；
b)制备水溶性的组合物，其包含甘露醇和水；
c)合并分别根据步骤b)和a)得到的水溶性的组合物和油溶性的组合物；
d)搅拌，特别是在500rpm搅拌，例如用磁力搅拌器搅拌；
e)在500-800atm(50-80MPa)的压力下均化；和
f)过滤所述脂质体溶液。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备脂质体组合物的方法，所述方法包括：
a)制备油溶性的组合物，其包含在1％至10％的药学上可接受的溶剂中的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯和卵磷脂；
b)制备水溶性的组合物，其包含甘露醇和水；
c)合并分别根据步骤b)和a)得到的水溶性的组合物和油溶性的组合物；
d)搅拌，特别地在500rpm搅拌，例如用磁力搅拌器搅拌；
e)在高压下、特别地在200-1500atm(20MPa-150MPa)、更特别地500-800atm(50MPa-80MPa)下均化。
在另一个实施方案中，本发明可以被灭菌、喷雾干燥和/或冻干。在一个具体实施方案中，本发明可以被蒸汽灭菌。
除非另有说明，在说明书和权利要求书中使用的下述术语具有下面给出的含义：
本文使用的术语“脂质体”是指具有包含磷脂双层的膜的球形囊泡。本文使用的术语“脂质”是指两亲类的含烃的有机化合物。
术语“药学上可接受的水可混溶的溶剂”或“药学上可接受的溶剂”包括乙醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、丙二醇或其混合物，尤其是乙醇。
本文使用的术语”囊泡”是指小的且封闭的隔室，其包含至少一个封闭隔室的膜。术语“隔室”是指囊泡的芯。所述膜将所述芯的内容物与囊泡的外部环境隔开。本文使用的术语膜是指包埋隔室的脂质双层。
上文所述的囊泡可以进一步包含多个层，其中的每个层包含上面列出的成分。这些脂质体也被称作寡层或多层囊泡。Anderson等人描述了其中包封蛋白药物的这些囊泡(1994，CYTOKINE 6，第92-101页)。本文使用的术语多层脂质体是指具有多层结构的脂质体，其中所述层被水性介质隔开。
所述囊泡可以包含磷脂双层。
所述磷脂选自一种或多种下述的磷脂：卵磷脂酰乙醇胺、蛋卵磷脂(egglecithin)、二棕榈酰卵磷脂、卵磷脂、卵磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和/或长链或中链磷脂酰胆碱，尤其是蛋卵磷脂或大豆卵磷脂，更特别地所述磷脂是蛋卵磷脂。
本发明的药物组合物的另一种成分是稳定剂，尤其是糖，其起保护性胶体的作用，并为所述组合物提供长期稳定性。所述糖组分可以是常见的单糖类和二糖类，或它可以是类糖(sugar-like)多元醇。合适的糖组分的例子包括葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇和木糖醇。具体地，所述糖是蔗糖或山梨醇。具体地，所述糖是甘露醇。稳定剂包括1％至25％的糖类(例如甘露醇、山梨醇、蔗糖、纤维素衍生物)和/或0.5％至3％的带电荷的磷脂(例如磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸)和/或胆固醇。具体地，稳定剂包括按重量/体积计1％至25％的糖类(例如甘露醇、山梨醇、蔗糖、纤维素衍生物)和/或按重量/体积计0.5％至3％的带电荷的磷脂(例如磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸)和/或胆固醇。
本发明的脂质体组合物也可以含有药物辅剂。这样的任选的药物辅剂的例子包括在组合物中常见的那些物质，诸如少量的其它脂类例如胆固醇、抗氧化剂、增效剂、防腐剂、稳定剂、用于调节至期望的pH值的缓冲剂、或用于调节渗透压的试剂。这些药物辅剂的所需量和最适量可以随具体组合物而变化。
所述囊泡还可以额外包含中性脂质。所述中性脂质可以是甘油单酯。这样的甘油单酯可以是中链甘油单酯。
此外，上述囊泡的所有实施方案可以备选地包含聚乙二醇化的卵磷脂。
溶液中的脂质体组分的浓度通常是在约1％至约25％(重量/体积)、优选约5％至约15％(重量/体积)范围内。
当所述脂质体包含多层时，最外层将首先变得不稳定，任选地继之以下一层，这取决于糖浓度。多层脂质体的贮库制剂(depot)功能是众所周知的(Katre等人，Am J Drug Deliv 2004，2(4)，p 213-227)。
2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯也被称作硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]-氨基}-苯基)酯、达塞曲匹、JTT-705或式I的化合物：
Figure BDA00003305375300061
已经在人类(de Grooth等人，Circulation，105，2159-2165(2002))和兔(Shinkai等人，J.Alfed.Chez.，43，3566-3572(2000)；Kobayashi等人，Atherosclerosis，162，131-135(2002)；和Okamoto等人，Nature，406(13)，203-207(2000))中证实，2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯是CETP活性的抑制剂。已经在人类(de Grooth等人，出处同上)和兔(Shinkai等人，出处同上；Kobayashi等人，出处同上；Okamoto等人，出处同上)中证实，2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯会增加血浆HDL胆固醇。此外，已经在人类(de Grooth等人，出处同上)和兔(Okamoto等人，出处同上)中证实，2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯会降低LDL胆固醇。另外，2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯会在兔中抑制动脉粥样硬化的进展(Okamoto等人，出处同上)。在欧洲专利EP1020439、Shinkai等人，J.Med.Chem.43：3566-3572(2000)或WO2007/051714或WO 2008/074677中描述了2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯以及制备和使用所述化合物的方法。
所述药物组合物可以用于治疗或预防心血管病症，其包括但不限于：哺乳动物、尤其是人(即，男人或女人)的动脉粥样硬化(atherosclerosis)，外周血管病(peripheral vascular disease)，异常脂血症(dyslipidemia)(例如，高脂血症(hyperlipidimia))，高β脂蛋白血症(hyperbetalipoproteinemia)，低α脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia)，高胆固醇血症(hypercholesterolemia)，高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)，家族性高胆固醇血症(familial-hypercholesterolemia)，心绞痛(angina)，缺血(ischemia)，心肌缺血(cardiacischemia)，卒中，心肌梗死(myocardial infarction)，再灌注损伤(reperfusion injury)，血管成形术再狭窄(angioplastic restenosis)，高血压，心血管病，冠心病(coronary heart disease)，冠状动脉疾病(coronaryartery disease)，高脂蛋白血症(hyperlipidoproteinemia)，糖尿病的血管并发症，肥胖症或内毒素血症(endotoxemia)。
因此，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的心血管病症的方法，所述方法包括：给所述哺乳动物(优选地有此需要的哺乳动物)施用治疗有效量的所述药物组合物。所述哺乳动物优选地是人(即男人或女人)。所述人可以是任意种族(例如，高加索人或东方人)。所述心血管病症优选地选自：哺乳动物的动脉粥样硬化、外周血管病、异常脂血症、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心绞痛、缺血、心肌缺血、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、和糖尿病的血管并发症、肥胖或内毒素血症。更优选地，所述心血管病症选自：心血管疾病、冠心病、冠状动脉疾病、低α脂蛋白血症、高β脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、外周血管病、心绞痛、缺血和心肌梗死。
在本发明的某些实施方案中，所述组合物是药物组合物。
所述药物组合物可以是，例如丸剂、胶囊剂或片剂的形式，粉末或颗粒的形式，所述丸剂、胶囊剂或片剂各自含有预定量的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯，且特别地为了容易吞咽而包衣。具体地，所述药物组合物是片剂的形式，所述片剂包含2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯和本文利用的和描述的片剂的组分。就口服给药而言，细粉末或颗粒可以含有稀释剂、分散剂和/或表面活性剂，且可以存在于例如干燥状态的胶囊剂或药囊中，或其中可能包含粘合剂和润滑剂的片剂中。诸如甜味剂、调味剂、防腐剂、助悬剂、增稠剂和/或乳化剂等组分也可以存在于所述药物组合物中。
在本发明的某些实施方案中，所述组合物包含100mg至600mg 2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。具体地，所述组合物包含150mg至450mg 2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。更具体地，所述组合物包含250mg至350mg2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。最具体地，所述组合物包含250mg至350mg 2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。
在本发明的另一个实施方案中，用于儿科使用的所述组合物包含25mg至300mg 2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。具体地，所述儿科组合物包含75mg至150mg 2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。
2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯可以以任意合适的剂量(例如，以达到治疗有效量)施用给哺乳动物。例如，用于施用给患者的化合物I的治疗有效量的合适剂量是在每天大约100mg至约1800mg之间。希望的剂量优选地是每天约300mg至约900mg。优选的剂量是每天约600mg。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种试剂盒，其包括：包含治疗有效量的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯和脂质体的药物组合物、也被称作“活页印刷品(leaflet)”的处方信息、泡罩包装或小瓶子(HDPE或玻璃)和容器。所述处方信息优选地包括给患者的建议，所述建议是关于与食物一起施用2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯，特别是为了提高2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯的生物利用度。
除非另有说明，所有百分比按照所述组合物的总重量的重量百分比给出。
下述实施例阐述了根据本发明的脂质体2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯组合物的制备方法和性能。本发明的其它特征和实施方案将从下述实施例显而易见，所述实施例为了例证本发明而不是限制它的预期范围而给出。
实施例1：用于口服施用的达塞曲匹脂质体的制备
溶液A：甘露醇在蒸馏水中的溶液
将7.5g D-甘露醇称量进装有磁力搅拌棒的200mL玻璃烧瓶中。加入120mL蒸馏水，并在室温搅拌所述混合物直到完全溶解。
溶液B：药物-卵磷脂在乙醇中的溶液
将375mg达塞曲匹引入装有磁力搅拌棒的200mL玻璃烧瓶中。加入7.5mL乙醇，并搅拌所述混合物直到药物溶解。加入15.0g纯化的蛋卵磷脂(最小95％磷脂酰胆碱含量)[Lipoid E100(Lipoid AG)]，并继续搅拌直到得到澄清溶液。
在约500rpm剧烈搅拌的同时，将溶液A转移进溶液B中，得到均匀的乳状溶液。在约800atm的压力下在高压匀浆器(Emulsiflex-C5，AvestinInc.)中处理得到的溶液。
共5个循环以后，脂质体大小为128nm(SD 19，n＝3)，最终的pH为6.3。通过0.22μm的无菌过滤器，过滤得到的乳白色溶液。
实施例2：用于口服施用的达塞曲匹脂质体的制备
将250mg达塞曲匹溶解在装有2.5mL乙醇的50mL烧瓶中。加入5.0g纯化的蛋卵磷脂[Lipoid E100(Lipoid AG)]，并在室温在约20rpm搅拌所述混合物，直到完全溶解。
在约400rpm搅拌下加入42.5mL磷酸盐缓冲液pH 7，得到均匀的乳状胶体溶液。
通过再循环所述溶液，在约800atm压力下在高压匀浆器(Emulsiflex-C5，Avestin Inc.)中处理得到的溶液10min。
得到的脂质体溶液是乳白色，粒度为155nm(SD 14)。
实施例3：用于口服施用的达塞曲匹脂质体的制备
溶液A：甘露醇在蒸馏水中的溶液
将2.5g D-甘露醇称量进装有磁力搅拌棒的50mL玻璃烧瓶中。加入40mL蒸馏水，并在室温搅拌直到完全溶解。
溶液B：药物-卵磷脂在乙醇中的溶液
将125mg达塞曲匹引入装有磁力搅拌棒的50mL玻璃烧瓶中。加入2.5mL乙醇，并搅拌直到药物溶解。加入5.0g纯化的蛋卵磷脂(最小95％磷脂酰胆碱含量)[Lipoid E100(Lipoid AG)]，并继续搅拌直到得到澄清溶液。
在约400rpm剧烈搅拌的同时，将溶液A转移进溶液B中，得到均匀的乳状溶液。
在约800atm的压力下在高压匀浆器(Emulsiflex-C5，Avestin Inc.)中处理得到的溶液。10min以后，通过动态光散射(NanoSizer，Malvern)测得粒度为120nm(SD 9，n＝4)，最终的pH为6.1。
通过0.22μm的无菌过滤器，过滤得到的乳白色溶液。
Figure BDA00003305375300101
实施例4：在100mg/mL脂质体溶液中的不同浓度的达塞曲匹
溶液A：在水中的含有卵磷脂和蔗糖的脂质体溶液
将1.0g纯化的大豆卵磷脂(最小95％磷脂酰胆碱含量)[Lipoid S100(LipoidAG)]和1.5g D(+)-蔗糖引入20mL玻璃瓶中，并加入7.5g蒸馏水。用磁力搅拌棒在室温在300rpm搅拌所述溶液约2小时，直到得到均匀的乳状多层脂质体溶液。
用具有1/2英寸探头的超声Sonicator W-375(Heat Systems UltrasonicsInc.)和在约25℃的冷却水浴，将溶液均化25分钟。通过0.45μm过滤器，过滤得到的乳白色脂质体溶液，最终的粒度为57nm。
溶液B：在乙醇中的达塞曲匹
将140mg达塞曲匹溶解在1.41mL乙醇中。
将不同量的药物掺入脂质体溶液中。
用移液器将不同体积的药物溶液B注射进溶液A中，并摇振约10秒，直到药物完全溶解。
Figure BDA00003305375300111
实施例5：在100mg/mL脂质体冻干粉剂中的3mg/mL达塞曲匹
将9mg达塞曲匹溶解在150μL乙醇中。加入2.85mL得自实施例4的脂质体溶液A，并将所述混合物摇振约10秒。通过将容器浸没在干冰和乙醇的混合物溶液中，冷冻得到的乳白色溶液。
使用预定的冷冻干燥循环，将冷冻的溶液在Christ Beta 2-16冻干机(lyophilisator)中冻干22小时。
在用蒸馏水重构冻干粉剂以后，粒度从干燥之前的57nm(SD 6，n＝3)变为93nm(SD 16，n＝3)。
实施例6：在食蟹猴中的PK-研究
下述实施例提供了在食蟹猴(n＝4)中的制剂筛选研究的药物动力学评价。使用根据在WO2004082593中公开的实施例1制备的片剂制剂。该研究在调节性制剂筛选研究中通过管饲法经口施用(2.5mg/mL)脂质体(组1)或片剂(组2)之后，评估了达塞曲匹在雄性猴中的单次剂量(10mg/kg)的药物动力学。
材料和方法
研究设计如下：
Figure BDA00003305375300121
如下使用药物动力学评价程序ToxkinTM[1]，通过无房室分析来估测药物动力学参数：
-从血浆浓度-时间曲线直接确定Cmax和tmax。
-通过线性梯形法则，计算从时间零点至给药后24h的AUC(0-24h)值
-通过线性梯形法则，计算从时间零点至给药后56h的AUC(0-56h)值。将在时间零点的浓度外推至0(C(0)＝0)。
-从方程式：t1/2＝ln2/λz，推导出表观终末半衰期(t1/2)。
-通过血浆浓度-时间曲线的末期的对数线性回归，得到λz。
为了计算平均浓度数据，将在测定极限以下和无峰的值数字地设定为0。在平均值的计算中，将不可得到样品的值或无效数据(NOR)值视作空格。
报告的平均值与从未舍入的药物动力学参数计算出的那些值的可能的小偏差是由于各个值的舍入操作。
报告的分析数据保留3位有效数字。如ToxKinTM(3.1.2版，Unilog ITServices Ltd.，2004)所提供，报告药物动力学参数。
Figure BDA00003305375300131
在脂质体制剂组中的总全身性暴露(AUC(0-56h)，Cmax)是片剂制剂组的5倍以上。

Claims (36)

1.一种组合物，其包含2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯和脂质体，其中所述2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯被基本上包埋在脂质体膜中。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中在所述组合物中的至少95％的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯被包埋在所述脂质体中。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中在所述组合物中的100％的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯被包埋在所述脂质体中。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的组合物，其中所述脂质体具有20-1000nm、尤其是25-200nm的大小。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的组合物，其中约80％、更特别地95％的所述脂质体具有约25至约200nm的大小。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的组合物，其中所述脂质体是具有包含磷脂双层的膜的囊泡。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的组合物，其中所述脂质体是具有包含磷脂双层的膜的球形囊泡。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的组合物，其中所述脂质体是磷脂。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的组合物，其中磷脂选自一种或多种下述的磷脂：卵磷脂酰乙醇胺、蛋卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂、卵磷脂、卵磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和/或长链或中链磷脂酰胆碱。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的组合物，其中所述磷脂是卵磷脂。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的组合物，其中所述卵磷脂是植物来源的、动物来源的或合成来源的。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的组合物，其中所述卵磷脂是大豆卵磷脂、蛋卵磷脂或L-β-油酰基-2-棕榈酰-α-卵磷脂。
13.根据权利要求1-12中的任一项所述的组合物，其中所述卵磷脂是蛋卵磷脂。
14.根据权利要求1-13中的任一项所述的组合物，其中卵磷脂和至少一种稳定剂形成所述脂质体。
15.根据权利要求1-14中的任一项所述的组合物，其中所述组合物包含至少40重量％的水。
16.根据权利要求1-15中的任一项所述的组合物，其中按重量/体积计，存在0.01％至0.5％的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。
17.根据权利要求1-16中的任一项所述的组合物，其中按重量/体积计，存在0.1％至0.3％的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。
18.根据权利要求1-17中的任一项所述的组合物，其中按重量/体积计，存在0.25％的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。
19.根据权利要求1-18中的任一项所述的组合物，其中溶液中的脂质体组分的浓度是约1％至约25％(重量/体积)、特别是在按重量/体积计约5％和约15％之间。
20.根据权利要求1-19中的任一项所述的组合物，其中所述组合物是溶液的形式。
21.一种试剂盒，其包括：
-2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯在醇中的溶液；和
-脂质体的溶液。
22.一种试剂盒，其包括：
-2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯在醇中的溶液；和
-脂质体的水溶液。
23.根据权利要求21或22所述的试剂盒，其包括：
-小瓶，其装有2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯在药学上可接受的溶剂中的溶液；和
-小瓶，其装有脂质体的溶液。
24.根据权利要求21-23中的任一项所述的试剂盒，其包括：
-小瓶，其装有2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯在药学上可接受的溶剂中的溶液；和
-小瓶，其装有脂质体在水中的溶液。
25.根据权利要求21-24中的任一项所述的试剂盒，其中卵磷脂和至少一种稳定剂形成所述脂质体。
26.根据权利要求21-25中的任一项所述的试剂盒，其中所述醇或药学上可接受的溶剂是乙醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、丙二醇或其混合物，更特别地是乙醇。
27.根据权利要求1-26中的任一项所述的组合物或试剂盒，其中所述稳定剂是糖。
28.根据权利要求1-27中的任一项所述的组合物或试剂盒，其中所述稳定剂是单糖和二糖，或者它可以是类糖多元醇。
29.根据权利要求1-28中的任一项所述的组合物或试剂盒，其中所述稳定剂是葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇或木糖醇，特别地，所述稳定剂是蔗糖或山梨醇。
30.根据权利要求1-29中的任一项所述的组合物或试剂盒，其中所述稳定剂包括按重量/体积计1％至25％的糖类和/或按重量/体积计0.5％至3％的带电荷的磷脂和/或胆固醇。
31.一种制备脂质体组合物的方法，其包括：
a)制备油溶性的组合物，所述油溶性的组合物包含在药学上可接受的溶剂中的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯和卵磷脂；
b)制备水溶性的组合物，所述水溶性的组合物包含稳定剂和水；
c)合并分别根据步骤b)和a)得到的所述水溶性的组合物和所述油溶性的组合物；
d)搅拌；
e)在高压下、特别地在20-150MPa之间、更特别地在50-80MPa之间均化。
32.用于治疗或预防心血管病症的根据权利要求1-30中的任一项所述的组合物或试剂盒。
33.用于肠胃外施用的根据权利要求1-30中的任一项所述的组合物或试剂盒。
34.根据权利要求1-30中的任一项所述的组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防心血管病症。
35.根据权利要求34所述的用途，其中所述心血管病症是动脉粥样硬化，外周血管病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性高胆固醇血症，心绞痛，缺血，心肌缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形术再狭窄，高血压，心血管病，冠心病，冠状动脉疾病，高脂蛋白血症，糖尿病的血管并发症，肥胖症或内毒素血症。
36.前文所述的本发明。
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