KR20130113494A - 달세트라피브의 리포좀 제제 - Google Patents

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KR20130113494A
KR20130113494A KR1020137017611A KR20137017611A KR20130113494A KR 20130113494 A KR20130113494 A KR 20130113494A KR 1020137017611 A KR1020137017611 A KR 1020137017611A KR 20137017611 A KR20137017611 A KR 20137017611A KR 20130113494 A KR20130113494 A KR 20130113494A
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Abstract

본 발명은 신규의 안정한 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트 리포좀 조성물, 이를 제조하는 방법 및 질병 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

달세트라피브의 리포좀 제제{LIPOSOMAL FORMULATION OF DALCETRAPIB}
본 발명은 신규의 안정한 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트 리포좀 조성물, 이를 제조하는 방법 및 질병 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
국제특허출원공개 제2004/082593호는 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트가 물에 매우 낮은 용해도를 가지고, 관습적으로 투여된 경우 낮은 경구 생체이용률을 갖는다는 것을 인식하고 있다. 상기 발명은 심혈관계 질환을 치료하는 용도 및 방법에서 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트의 생체이용률의 증가를 야기하는 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 약물은 용해도 또는 용해 제한된 흡수로 인한 임의의 장애를 방지하는 용해된 형태로 투여된다. 추가적인 신규한 특징뿐 아니라, 본 발명의 이들 및 다른 장점들은 본원에 제공된 발명의 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트 및 리포좀을 포함하는 안정한 조성물에 관한 것으로, 이때 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트는 리포좀 막 내에 실질적으로 포획된다. 특히, 조성물 중 약 95% 이상의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트가 리포좀 내에 포획된다.
보다 특히, 조성물 중 100%의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트가 리포좀 내에 포획된다.
특별한 실시양태에서, 본 발명은 리포좀이 약 20 내지 약 1000 nm, 특히 약 25 내지 약 200 nm의 크기를 갖는, 상기된 바와 같은 조성물을 포함한다.
특별한 실시양태에서, 본 발명은 리포좀이 95% 달걀 레시틴 또는 대두 레시틴인, 상기된 바와 같은 조성물을 포함한다.
특별한 실시양태에서, 본 발명은 약 80%, 보다 특히 95%의 리포좀이 약 25 내지 약 200 nm의 크기를 갖는, 상기된 바와 같은 조성물을 포함한다.
특별한 실시양태에서, 본 발명은 레시틴 및 하나 이상의 안정화제가 리포좀을 형성하는 조성물을 제공한다.
특별한 실시양태에서, 본 발명은 40% 이상의 물을 포함하는 조성물을 더 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 부피당 0.01 내지 0.5 중량%, 특히 0.1 내지 0.3 중량%, 보다 특히 0.25 중량%의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트가 존재하는 조성물을 제공한다.
이 약학적 조성물의 리포좀 성분은 지질, 특히 인지질이다. 특히, 인지질은 레시틴이다. 레시틴은 식물성, 동물성 또는 합성 기원의 것, 예를 들어, 대두 레시틴, 달걀 레시틴 또는 L-β-올레오일-2-팔미토일-α-레시틴, 보다 특히 달걀 레시틴일 수 있다.
본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 특정 실시양태에서, 조성물은 용액의 형태로 존재한다.
본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 특정 실시양태에서, 조성물은 수용액의 형태로 존재한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구적으로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 심혈관계 질환의 치료 또는 예방을 위한 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
- 알코올 중의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트의 용액; 및
- 임의적으로 하나 이상의 안정화제를 갖는, 리포좀, 특히 레시틴의 용액
을 포함하는 키트를 제공한다.
또다른 실시양태에서 본 발명은
- 알코올 중의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트의 용액으로, 특히 이때 상기 알코올이 에탄올, 글리콜퓨롤, 프로필렌글리콜, 또는 이들의 혼합물인, 보다 특히 에탄올인 용액; 및
- 임의적으로 하나 이상의 안정화제를 갖는 리포좀의 용액으로, 특히 이때 상기 리포좀이 인지질 이중층을 포함하는 막을 갖는 구형 소포인, 보다 특히 이때 상기 인지질이 레시틴인 용액
을 포함하는 키트를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
- 알코올 중의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트의 용액으로, 특히 이때 상기 알코올이 에탄올, 글리콜퓨롤, 프로필렌글리콜, 또는 이들의 혼합물인, 보다 특히 에탄올인 용액; 및
- 임의적으로 하나 이상의 안정화제를 갖는 리포좀의 수용액으로, 특히 이때 상기 리포좀이 인지질 이중층을 포함하는 막을 갖는 구형 소포인, 보다 특히 이때 상기 인지질이 레시틴인 수용액
을 포함하는 키트를 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은
- 약학적으로 허용가능한 용매 중의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트의 용액을 갖는 바이알; 및
- 임의적으로 하나 이상의 안정화제를 갖는, 리포좀, 특히 레시틴의 용액을 갖는 바이알
을 포함하는 키트를 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은
- 약학적으로 허용가능한 용매 중의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트의 용액을 갖는 바이알로서, 특히 이때 상기 약학적으로 허용가능한 용매는 에탄올, 글리콜퓨롤, 프로필렌글리콜, 또는 이들의 혼합물인, 보다 특히 에탄올인 바이알; 및
- 리포좀의 용액을 갖는 바이알로서, 특히 이때 상기 리포좀은 인지질 이중층을 포함하는 막을 갖는 구형 소포인, 보다 특히 이때 상기 인지질은 레시틴인 바이알
을 포함하는 키트를 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은
- 약학적으로 허용가능한 용매 중의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트의 용액을 갖는 바이알로서, 특히 이때 상기 약학적으로 허용가능한 용매는 에탄올, 글리콜퓨롤, 프로필렌글리콜, 또는 이들의 혼합물, 보다 특히 에탄올인 바이알; 및
- 임의적으로 하나 이상의 안정화제를 갖는 리포좀의 수용액을 갖는 바이알로서, 특히 이때 상기 리포좀은 인지질 이중층을 포함하는 막을 갖는 구형 소포인, 보다 특히 이때 상기 인지질은 레시틴인 바이알
을 포함하는 키트를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
a) 약학적으로 허용가능한 용매 중의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트 및 레시틴을 포함하는 유용성 조성물을 제조하는 단계;
b) 안정화제 및 물을 포함하는 수용성 조성물을 제조하는 단계;
c) 단계 b)에 따라 수득된 수용성 조성물을 단계 a)에 따라 수득된 유용성 조성물과 조합하는 단계;
d) 특히 200 내지 500 rpm에서, 예컨대 자석 교반기를 사용하여 교반하는 단계; 및
e) 고압, 특히 200 내지 1500 atm(20 내지 150 MPa), 보다 특히 500 내지 800 atm(50 내지 80 MPa)에서 균질화하는 단계
를 포함하는 리포좀 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
a) 약학적으로 허용가능한 용매 중의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트 및 레시틴을 포함하는 유용성 조성물을 제조하는 단계;
b) 만니톨 및 물을 포함하는 수용성 조성물을 제조하는 단계;
c) 단계 b)에 따라 수득된 수용성 조성물을 단계 a)에 따라 수득된 유용성 조성물과 조합하는 단계;
d) 특히 500 rpm에서, 예컨대 자석 교반기를 사용하여 교반하는 단계;
e) 500 내지 800 atm(50 내지 80 MPa)의 압력에서 균질화하는 단계; 및
f) 리포좀 용액을 여과하는 단계
를 포함하는 리포좀 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
a) 1 내지 10%의 약학적으로 허용가능한 용매 중의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트 및 레시틴을 포함하는 유용성 조성물을 제조하는 단계;
b) 만니톨 및 물을 포함하는 수용성 조성물을 제조하는 단계;
c) 단계 b)에 따라 수득된 수용성 조성물을 단계 a)에 따라 수득된 유용성 조성물과 조합하는 단계;
d) 특히 500 rpm에서, 예컨대 자석 교반기를 사용하여 교반하는 단계; 및
e) 고압, 특히 200 내지 1500 atm(20 내지 150 MPa), 보다 특히 500 내지 800 atm(50 내지 80 MPa)에서 균질화하는 단계
를 포함하는 리포좀 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 살균되고/되거나, 분무건조되고/되거나 동결건조될 수 있다. 특별한 실시양태에서, 본 발명은 증기 살균될 수 있다.
다른 언급이 없는 한, 본 상세한 설명 및 청구범위에서 사용되는 하기 용어는 아래 주어진 의미를 갖는다:
본원에서 사용되는 용어 "리포좀"은 인지질 이중층을 포함하는 막을 갖는 구형 소포에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "지질"은 탄화수소 함유 유기 화합물의 양친매성(amphiphilic) 부류에 관한 것이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 물 혼화성 용매" 또는 "약학적으로 허용가능한 용매"는 에탄올, 글리콜퓨롤, 프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합물, 특히 에탄올을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "소포"는 작고 밀폐된 구획에 관한 것으로, 이는 구획을 둘러싸는 하나 이상의 막을 포함한다. 용어 "구획"은 소포의 중심에 관한 것이다. 막은 중심의 내용물을 소포의 외부 환경으로부터 분리한다. 본원에서 사용되는 용어 "막"은 구획을 둘러싸는 지질 이중층을 지칭한다.
상기된 소포는 다중층을 추가로 포함할 수 있고, 이들의 각각은 상기 나열된 구성성분을 포함한다. 이들 리포좀은 또한 올리고라멜라(oligolamellar) 또는 멀티라멜라(multilamellar) 소포로 공지되어 있다. 문헌[Anderson et al., 1994, CYTOKINE 6, p. 92-101]은 단백질 약물이 캡슐화된 이들 소포를 기재하였다. 본원에서 사용되는 용어 "멀티라멜라 리포좀"은 층이 수성 매질에 의해 분리된 다중층 구조를 갖는 리포좀에 관한 것이다.
소포는 인지질 이중층을 포함할 수 있다.
상기 인지질은 달걀 포스파티딜에탄올아민, 달걀 레시틴, 디팔미토일 레시틴, 레시틴, 달걀 포스파티딜콜린, 디올레오일 포스파티딜콜린, 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세롤-3-포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린 및/또는 장쇄 또는 중쇄 포스파티딜콜린, 특히 달걀 또는 대두 레시틴, 보다 특히 인지질은 달걀 레시틴을 포함하는 군의 하나 이상의 인지질로부터 선택된다.
본 발명의 약학적 조성물의 또다른 구성성분은 안정화제, 특히 탄수화물이고, 이는 보호 콜로이드로 기능하며 조성물에 장기적인 안정성을 제공한다. 당 성분은 보통의 단당류 및 이당류일 수 있거나, 당 유사 폴리올일 수 있다. 적합한 당 성분의 예시는 포도당, 과당, 수크로스, 소르비톨, 만니톨 및 자일리톨을 포함한다. 특히, 당은 수크로스 또는 소르비톨이다. 특히, 당은 만니톨이다. 안정화제는 1 내지 25% 탄수화물(예컨대, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 셀룰로오스 유도체) 및/또는 0.5 내지 3% 하전된 인지질(예컨대, 포스파티딜글리세롤, 포스파디드산, 포스파티딜세린) 및/또는 콜레스테롤을 포함한다. 특히, 안정화제는 부피당 1 내지 25 중량% 탄수화물(예컨대, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 셀룰로오스 유도체) 및/또는 부피당 0.5 내지 3 중량% 하전된 인지질(예컨대, 포스파티딜글리세롤, 포스파디드산, 포스파티딜세린) 및/또는 콜레스테롤을 포함한다.
본 발명의 리포좀 조성물은 또한 약학적 보조제를 함유할 수 있다. 이러한 선택적인 약학적 보조제의 예시는 조성물에 통상적인 물질, 예컨대 소량의 다른 지질, 예컨대 콜레스테롤, 산화방지제, 상승제(synergist), 보존제, 안정화제, 원하는 pH값으로 조정하기 위한 완충액 또는 삼투압을 조정하기 위한 물질을 포함한다. 이 약학적 보조제의 요구량 및 최적량은 특정 조성물에 따라 달라질 수 있다.
소포는 추가적으로 중성 지질을 또한 포함할 수 있다. 이러한 중성 지질은 모노글리세리드일 수 있다. 이러한 모노글리세리드는 중쇄 모노글리세리드일 수 있다.
또한, 상기된 소포의 모든 실시양태는 선택적으로 PEG화된 레시틴으로 구성될 수 있다.
용액 중 리포좀 성분의 농도는 일반적으로 약 1 내지 약 25%(중량/부피), 바람직하게는 약 5 내지 약 15%(중량/부피)의 범위에 놓여 있다.
리포좀이 다중층을 포함하는 경우, 최외각층이 먼저 불안정해지고, 임의적으로 이어서 탄수화물 농도에 의존하는 다음 층이 불안정해질 것이다. 다중층 리포좀의 저장 기능은 널리 공지되어 있다(문헌[Katre et al., Am J Drug Deliv, 2004, 2(4), p. 213-227]).
S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트는 또한 티오아이소부티르산 S-(2-{[1-(2-에틸-부틸)-시클로헥산카보닐]-아미노}-페닐) 에스터, 달세트라피브, JTT-705 또는 하기 화학식 I의 화합물로서 공지되어 있다.
[화학식 I]
Figure pct00001
S-[2-([[1-(2-에틸부틸)시클로헥실]카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트는 인간(문헌[de Grooth et al., Circulation, 105, p. 2159-2165 (2002)]) 및 토끼(문헌[Shinkai et al., J. Alfed. Chez., 43, p. 3566-3572 (2000)], [Kobayashi et al., Atherosclerosis, 162, p. 131-135 (2002)] 및 [Okamoto et al., Nature, 406 (13), p. 203-207 (2000)])에서 CETP 활성의 억제자인 것으로 보여져왔다. S-[2-([[1-(2-에틸부틸)시클로헥실]카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트는 인간(문헌[de Grooth et al., 상기]) 및 토끼(문헌[Shinkai et al., 상기], [Kobayashi et al., 상기] 및 [Okamoto et al., 상기])에서 혈장 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 것으로 보여져왔다. 게다가, S-[2-([[1-(2-에틸부틸)시클로헥실]카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트는 인간(문헌[de Grooth et al., 상기]) 및 토끼(문헌[Okamoto et al., 상기])에서 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 것으로 보여져왔다. 추가적으로, S-[2-([[1-(2-에틸부틸)시클로헥실]카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트는 토끼에서 죽상동맥경화증(atherosclerosis)의 진행을 억제한다(문헌[(Okamoto et al., 상기)]). S-[2-([[1-(2-에틸부틸)시클로헥실]카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트 뿐만 아니라 본 화합물의 제조 및 사용 방법이 유럽특허 제1020439호, 문헌[Shinkai et al., J. Med. Chem. p. 43:3566-3572 (2000)] 또는 국제특허출원공개 제2007/051714호 또는 제2008/074677호에 기재되어 있다.
약학적 조성물은, 포유류, 특히 인간(즉, 남성 또는 여성 인간)에서 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증(예컨대, 고지질혈증), 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 협심증, 국소빈혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압증, 심혈관 질환, 관상동맥성 심장 질환, 관상동맥 질환, 고지질단백질혈증, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증을 포함하나 이에 한정되지 않는, 심혈관계 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 포유류에서 심혈관계 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 이 방법은 포유류(바람직하게는 이것을 필요로 하는 포유류)에게 치료상으로 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 포유류는 바람직하게는 인간(즉, 남성 또는 여성 인간)이다. 인간은 임의의 인종(예컨대, 백인(Caucasian) 또는 동양인(Oriental))일 수 있다. 심혈관계 질환은 바람직하게는 포유류에서 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 협심증, 국소빈혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압증, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증으로 구성된 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 심혈관계 질환은 심혈관 질환, 관상동맥성 심장 질환, 관상동맥 질환, 저알파지단백질혈증, 고베타지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 죽상동맥경화증, 고혈압증, 고트리글리세리드혈증, 고지질단백질혈증, 말초혈관질환, 협심증, 국소빈혈, 및 심근경색으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 조성물은 약학적 조성물이다.
약학적 조성물은, 예를 들어, 각각 소정량의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트를 함유하고 특히 삼키기 쉽게 코팅된, 환제, 캡슐 또는 정제의 형태이거나, 분말 또는 과립의 형태일 수 있다. 특히, 약학적 조성물은 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트 및 본원에서 사용되고 기재된 정제의 성분을 포함하는 정제의 형태이다. 경구 투여의 경우, 미세한 분말 또는 과립은 희석제, 분산제 및/또는 계면활성제를 함유할 수 있고, 예를 들어, 건조한 상태에서 캡슐 또는 봉지 내에, 또는 결합제 및 윤활제가 포함될 수 있는 정제 내에 존재할 수 있다. 성분, 예컨대 감미료, 착향료, 방부제, 현탁제, 증점제 및/또는 유화제가 약학적 조성물 중에 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 조성물은 100 내지 600 mg의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트를 포함한다. 특히, 조성물은 150 내지 450 mg의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트를 포함한다. 보다 특히, 조성물은 250 내지 350 mg의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트를 포함한다. 가장 특히, 조성물은 250 내지 350 mg의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 소아과 용도의 경우, 조성물은 25 내지 300 mg의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트를 포함한다. 특히, 소아과 조성물은 75 내지 150 mg의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트를 포함한다.
S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트는 포유류에 임의의 적합한(예컨대, 치료상으로 유효량을 달성하기 위한) 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자에게 투여를 위한 화합물 I의 치료상 유효량으로 적합한 용량은 일당 대략 100 내지 약 1800 mg일 것이다. 바람직한 용량은 바람직하게는 일당 약 300 내지 약 900 mg이다. 바람직한 용량은 일당 약 600 mg이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료상 유효량의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트 및 리포좀을 포함하는 약학적 조성물, 또한 "리플릿(leaflet)"이라고 알려진 처방 정보, 블리스터 패키지(blister package) 또는 병(HDPE 또는 유리) 및 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 처방 정보는 바람직하게는, 특히, S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트의 생체이용률을 개선하기 위하여, 음식으로 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트를 투여하는 것에 관한 환자에 대한 조언을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 모든 퍼센트는 조성물의 총중량의 중량%로 주어진다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 리포좀의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트 조성물의 제조 방법 및 특성을 예시한다. 본 발명의 다른 특성 및 실시양태는, 이의 의도된 범위를 제한하기보다 본 발명의 예시를 위해 주어진, 하기 실시예로부터 명백해질 것이다.
실시예 1: 경구 투여용 리포좀 내의 달세트라피브의 제조
용액 A: 증류수 중의 만니톨 용액
7.5 g D-만니톨을 자석 교반 막대가 들어있는 200 ml 유리 플라스크에 중량을 재어 넣었다. 120 ml 증류수를 첨가하고, 상기 혼합물을 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반하였다.
용액 B: 에탄올 중의 약물-레시틴 용액
375 mg 달세트라피브를 자석 교반 막대가 들어있는 200 ml 유리 플라스크에 도입하였다. 7.5 ml 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 약물이 용해될 때까지 교반하였다. 15.0 g 정제된 달걀 레시틴(최소 95% 포스파티딜콜린 함량)[리포이드(Lipoid) E100(리포이드 아게(Lipoid AG))]을 첨가하고, 맑은 용액을 수득할 때까지 계속 교반하였다.
약 500 rpm에서 힘차게 교반하면서 용액 A를 용액 B로 옮겨 균질한 유백색 용액을 수득하였다. 수득된 용액을 약 800 atm의 압력 하에 고압 균질기(에뮬시플렉스(Emulsiflex)-C5, 아베스틴 인코포레이티드(Avestin Inc.))에서 가공하였다.
총 5 주기 후, 리포좀 크기는 128 nm(SD 19, n=3)이고, 최종 pH는 6.3이었다. 수득된 오팔색 용액을 0.22 ㎛의 살균 필터(sterile filter)를 통해 여과하였다.
실시예 2: 경구 투여용 리포좀 내의 달세트라피브의 제조
250 mg 달세트라피브를 2.5 ml 에탄올이 들어있는 50 ml 플라스크에 용해시켰다. 5.0 g 정제된 달걀 레시틴[리포이드 E100(리포이드 아게)]을 첨가하고, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 실온에서 약 20 rpm으로 교반하였다.
42.5 ml 포스페이트 완충액 pH 7을 약 400 rpm에서 교반하면서 첨가하여 균질한 유백색 콜로이드 용액을 수득하였다.
수득된 용액을 약 800 atm의 압력 하에 10 분 동안 용액을 재사용하여 고압 균질기(에뮬시플렉스-C5, 아베스틴 인코포레이티드)에서 가공하였다.
수득된 리포좀 용액은 오팔색이고, 입자 크기는 155 nm(SD 14)였다.
실시예 3: 경구 투여용 리포좀 내의 달세트라피브의 제조
용액 A: 증류수 중의 만니톨 용액
2.5 g D-만니톨을 자석 교반 막대가 들어있는 50 ml 유리 플라스크에 중량을 재어 넣었다. 40 ml 증류수를 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반하였다.
용액 B: 에탄올 중의 약물-레시틴 용액
125 mg 달세트라피브를 자석 교반 막대가 들어있는 50 ml 유리 플라스크에 도입하였다. 2.5 ml 에탄올을 첨가하고, 약물이 용해될 때까지 교반하였다. 5.0 g 정제된 달걀 레시틴(최소 95% 포스파티딜콜린 함량)[리포이드 E100(리포이드 아게)]을 첨가하고, 맑은 용액을 수득할 때까지 계속 교반하였다.
약 400 rpm에서 힘차게 교반하면서 용액 A를 용액 B로 옮겨 균질한 유백색 용액을 수득하였다.
수득된 용액을 약 800 atm의 압력 하에 고압 균질기(에뮬시플렉스-C5, 아베스틴 인코포레이티드)에서 가공하였다. 10 분 후, 동적 광산란법(dynamic light scattering, 나노사이저(NanoSizer), 말번(Malvern))에 의해 측정된 입자 크기는 120 nm(SD 9, n=4)였고, 최종 pH는 6.1였다.
수득된 오팔색 용액을 0.22 ㎛의 살균 필터를 통해 여과하였다.
Figure pct00002
실시예 4: 100 mg / ml 리포좀 용액 중의 상이한 농도에서의 달세트라피브
용액 A: 물 중의 레시틴 및 수크로스를 함유하는 리포좀 용액
1.0 g 정제된 대두 레시틴(최소 95% 포스파티딜콜린 함량)[리포이드 S100(리포이드 아게)] 및 1.5 g D(+)-수크로스를 20 ml 유리병에 도입하고, 7.5 g 증류수를 첨가하였다. 용액을 균질한 유백색 멀티-라멜라(multi-lamellar) 리포좀 용액을 수득할 때까지 실온에서 약 2 시간 동안 300 rpm에서 자석 교반 막대로 교반하였다.
용액을 (1/2)" 탐침 및 약 25 ℃의 냉각 물-배쓰를 갖는 초음파 분쇄기(Sonicator) W-375(히트 시스템즈 울트라소닉스 인코포레이티드(Heat Systems Ultrasonics Inc.))로 25 분 동안 균질화하였다. 수득된 오팔색 리포좀 용액은 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과되었고, 최종 입자 크기는 57 nm였다.
용액 B: 에탄올 중의 달세트라피브
140 mg 달세트라피브를 1.41 ml 에탄올에 용해시켰다.
리포좀 용액으로 다양한 약물 용량의 혼입
다양한 부피의 약물 용액 B를 피펫을 사용하여 용액 A에 주입하고, 약물이 총 용해될 때까지 약 10 초 동안 진탕하였다.
Figure pct00003
실시예 5: 100 mg / ml 리포좀 동결건조물 중의 3 mg / ml 달세트라피브
9 mg 달세트라피브를 150 ㎕ 에탄올에 용해시켰다. 실시예 4의 2.85 ml 리포좀 용액 A를 첨가하고, 혼합물을 약 10 초 동안 진탕하였다. 용기를 드라이아이스 및 에탄올의 혼합물 중의 용액에 담금으로써 수득된 오팔색 용액을 냉동시켰다.
냉동된 용액을 미리 정해진 동결건조 주기를 사용하여 22 시간 동안 크리스트 베타(Christ Beta) 2-16 동결건조기에서 동결건조시켰다.
입자 크기는 건조 전 57 nm(SD 6, n=3)에서, 증류수를 사용하여 동결건조물의 재구성 후 93 nm(SD 16, n=3)로 변하였다.
실시예 6: 키노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey)에서의 PK -연구
하기 실시예는 키노몰구스 원숭이(n=4)에서의 제제 검사 연구의 약동학적 평가를 제공한다. 국제특허출원공개 제2004/082593호에 기재된 바와 같이 실시예 1에 따라 제조된 정제 제제를 사용하였다. 이 조사는 조절 제제 검사 연구에서 리포좀을 사용한 위관영양(gavage, 2.5 mg/ml)(군 1)에 의한 또는 정제(군 2)에 의한 경구 투여를 따르는 수컷 원숭이에서의 달세트라피브의 단일 투여(10 mg/kg) 약동학을 평가하였다.
재료 및 방법
연구 설계는 하기와 같았다:
Figure pct00004
약동학적 파라미터를, 하기와 같은 약동학적 평가 프로그램 톡스킨(Toxkin,상표명)[1]을 사용하여, 비구획적 분석에 의해 추정하였다:
- Cmax 및 tmax를 혈장 농도-시간 도표로부터 직접적으로 측정하였다.
- AUC(0-24 시간)값을 선형 사다리꼴 법칙(linear trapezoidal rule)에 의해, 투여 후 0 시간부터 24 시간까지 계산하였다.
- AUC(0-56 시간)값을 선형 사다리꼴 법칙에 의해, 투여 후 0 시간부터 56 시간까지 계산하였다. 0 시간에서 농도를 0으로 추론하였다(C(0)=0).
- 명백한 종결 반감기(t1/2)를 하기 수학식 1로부터 유도하였다:
Figure pct00005
- λz를 혈장 농도-시간 곡선의 종결 단계의 로그-선형 회귀에 의해 얻었다.
평균 농도 데이터의 계산에서, 정량한계 미만의 값 및 피크가 없는 것은 숫자 상으로 0으로 설정하였다. 사용할 수 없는 표본 또는 유효하지 않은 데이터 값(NOR)은 평균 계산에서 빈 세포로 취급되었다.
반올림 되지 않은 약동학적 파라미터로부터 계산된 것들로부터 보고된 평균값의 가능한 작은 편차는 개별 값의 반올림 절차 때문이다.
분석 데이터는 3 개의 유효 숫자로 보고되었다. 약동학적 파라미터는 톡스킨(상표명, 3.1.2 버전, 유니로그 IT 서비시즈 리미티드(Unilog IT Services Ltd.), 2004)으로부터 제공된 바와 같이 보고되었다.
Figure pct00006
총 전신 노출(AUC(0-56 시간), Cmax)은 정제 제제 군에서보다 리포좀 제제 군에서 5 배 이상 높았다.

Claims (36)

  1. 리포좀 막 내에 실질적으로 포획된 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트 및 리포좀을 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    조성물 중의 95% 이상의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트가 리포좀 내에 포획된, 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    조성물 중의 100%의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트가 리포좀 내에 포획된, 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    리포좀이 20 내지 1000 nm, 특히 25 내지 200 nm의 크기를 갖는, 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 80%, 보다 특히 95%의 리포좀이 약 25 내지 약 200 nm의 크기를 갖는, 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    리포좀이 인지질 이중층을 포함하는 막을 갖는 소포인, 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    리포좀이 인지질 이중층을 포함하는 막을 갖는 구형 소포인, 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    리포좀이 인지질인, 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    인지질이 달걀 포스파티딜에탄올아민, 달걀 레시틴, 디팔미토일 레시틴, 레시틴, 달걀 포스파티딜콜린, 디올레오일 포스파티딜콜린, 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세롤-3-포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린 및/또는 장쇄 또는 중쇄 포스파티딜콜린을 포함하는 군의 하나 이상의 인지질로부터 선택된, 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    인지질이 레시틴인, 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    레시틴이 식물성, 동물성 또는 합성 기원의 것인, 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    레시틴이 대두 레시틴, 달걀 레시틴 또는 L-β-올레오일-2-팔미토일-α-레시틴인, 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    레시틴이 달걀 레시틴인, 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    레시틴 및 하나 이상의 안정화제가 리포좀을 형성하는, 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물이 40 중량% 이상의 물을 포함하는, 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    부피당 0.01 내지 0.5 중량%의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트가 존재하는, 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    부피당 0.1 내지 0.3 중량%의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트가 존재하는, 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    부피당 0.25 중량%의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트가 존재하는, 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    용액 중의 리포좀 성분의 농도가 약 1 내지 약 25%(중량/부피), 특히 약 5 내지 약 15%(중량/부피)인, 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물이 용액의 형태로 존재하는, 조성물.
  21. - 알코올 중의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트의 용액; 및
    - 리포좀의 용액
    을 포함하는 키트.
  22. - 알코올 중의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트의 용액; 및
    - 리포좀의 수용액
    을 포함하는 키트.
  23. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,
    - 약학적으로 허용가능한 용매 중의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트의 용액을 갖는 바이알; 및
    - 리포좀의 용액을 갖는 바이알
    을 포함하는 키트.
  24. 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 약학적으로 허용가능한 용매 중의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트의 용액을 갖는 바이알; 및
    - 리포좀의 수용액을 갖는 바이알
    을 포함하는 키트.
  25. 제 21 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    레시틴 및 하나 이상의 안정화제가 리포좀을 형성하는, 키트.
  26. 제 21 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    알코올 또는 약학적으로 허용가능한 용매가 에탄올, 글리콜퓨롤, 프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합물, 보다 특히 에탄올인, 키트.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    안정화제가 탄수화물인, 조성물 또는 키트.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    안정화제가 단당류 및 이당류이거나, 또는 당 유사 폴리올일 수 있는, 조성물 또는 키트.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    안정화제가 포도당, 과당, 수크로스, 소르비톨, 만니톨 또는 자일리톨, 특히 수크로스 또는 소르비톨인, 조성물 또는 키트.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    안정화제가 부피당 1 내지 25 중량%의 탄수화물 및/또는 부피당 0.5 내지 3 중량%의 하전된 인지질 및/또는 콜레스테롤을 포함하는, 조성물 또는 키트.
  31. a) 약학적으로 허용가능한 용매 중의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트 및 레시틴을 포함하는 유용성 조성물을 제조하는 단계;
    b) 안정화제 및 물을 포함하는 수용성 조성물을 제조하는 단계;
    c) 단계 b)에 따라 수득한 수용성 조성물을 단계 a)에 따라 수득한 유용성 조성물과 조합시키는 단계;
    d) 교반하는 단계; 및
    e) 고압, 특히 20 내지 150 MPa, 보다 특히 50 내지 80 MPa에서 균질화시키는 단계
    를 포함하는 리포좀 조성물의 제조 방법.
  32. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    심혈관계 질환의 치료용 또는 예방용, 조성물 또는 키트.
  33. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    비경구 투여를 위한, 조성물 또는 키트.
  34. 심혈관계 질환의 치료용 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  35. 제 34 항에 있어서,
    심혈관계 질환이 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 협심증, 국소빈혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압증, 심혈관 질환, 관상동맥성 심장 질환, 관상동맥 질환, 고지질단백질혈증, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증인, 용도.
  36. 본원에 기재된 바와 같은 발명.
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