CN107375212B - 一种托匹司他脂质体制剂及其制备方法 - Google Patents

一种托匹司他脂质体制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种托匹司他脂质体制剂及其制备方法。本发明采取的技术方案是一种托匹司他脂质体制剂，其特征在于，含有以下重量份的组分：托匹司他1‑3份，磷脂30‑90份，胆固醇10‑50份。或所述托匹司他脂质体制剂为冻干粉针剂，其特征在于，含有以下重量份的组分：托匹司他1‑3份，磷脂30‑90份，胆固醇10‑50份，冻干保护剂5‑20份，复溶助剂0‑10份。本发明制得的托匹司他脂质体包封率高，粒径大小均匀，质量稳定，制备工艺简单，增加了托匹司他的给药途径，提高患者顺应性；并且该托匹司他脂质体还延长了托匹司他的药效，具有预料不到的技术效果。

Description

一种托匹司他脂质体制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种托匹司他脂质体制剂及其制备方法。
背景技术
痛风及高尿酸血症是由于体内尿酸合成过多或尿酸排泄过少而导致体内血尿酸水平过高，尿酸盐结晶在关节肾脏中沉积，进而诱导引发一系列炎症反应的代谢性疾病。该病严重威胁人类健康，是仅次于糖尿病的第二大代谢疾病。通过药物降低血尿酸水平是预防和治疗痛风以及高尿酸血症的有效方法，临床常用的药物包括黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase，XO)抑制剂别嘌呤醇(allopurinol)、非布索坦(febuxostat)和托匹司他(topiroxostat)，以及尿酸排泄促进剂丙磺舒(probenecid)和苯溴马隆(benzbromarone)。
托匹司他是一个不含嘌呤结构的选择性黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，是由日本富士制药和三和化学共同研发的新一代抗高尿酸血症和痛风的药物。与以黄嘌呤氧化酶为结构基础设计的抑制剂如非布索坦和别嘌呤醇相比，托匹司他表现出对黄嘌呤氧化酶更为有效和安全的抑制作用，特别是针对有肾损伤的患者。
托匹司他的原研制剂是托匹司他片，于2013年6月以适应症(痛风、高尿酸血症)被批准在日本上市，规格有20mg、40mg、60mg三种。目前还公开了其他多种托匹司他制剂，包括托匹司他普通片剂、托匹司他固体分散片剂、托匹司他包衣片剂、托匹司他缓释片剂、托匹司他普通胶囊制剂、托匹司他缓释胶囊制剂、托匹司他复方缓释制剂和托匹司他环糊精包合物等。
但上述开发的制剂都属于口服制剂，临床应用具有局限性。尤其是对于吞咽困难的患者来说，上述口服制剂的服用极不方便。
脂质体(liposomes)是由脂质双分子层所形成的一种超微球形载体制剂，是纳米载药系统的典型代表。当两性分子如磷脂分散于水相时，分子的疏水尾部聚集在一起，亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的封闭囊泡(vesicles)在囊泡内水相和双分子膜内可以包裹多种不同极性的药物另外，脂质体具有良好的生物相容性，可以被正常代谢，因此，脂质体作为药物载体，具有很大的开发潜力。
脂质体不仅可以静脉给药，也可以作肌肉、皮下、黏膜、皮肤给药，也可以将脂质体做成涂膜剂、膏剂、口服液等，开发出更为广泛的给药途径。并且本发明人在托匹司他脂质体制剂的研究过程中还发现，脂质体可以延长托匹司他的药效。
发明内容
为解决上述技术问题，增加托匹司他的给药途径，提高患者顺应性，本发明提供了一种托匹司他脂质体制剂。该托匹司他脂质体包封率高，粒径大小均匀，质量稳定，制备工艺简单；还延长了托匹司他的药效，具有预料不到的技术效果。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
一种托匹司他脂质体制剂，其特征在于，含有以下重量份的组分：托匹司他1-3份，磷脂30-90份，胆固醇10-50份。
进一步地，所述磷脂选自卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺和二月桂酰磷脂酰乙醇胺中的一种或多种的混合物。优选地，所述磷脂选自卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)中的一种或多种的混合物。
本发明进一步提供了上述托匹司他脂质体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：称取处方量的磷脂、胆固醇及托匹司他，加入5-15mL有机溶剂使其完全溶解，用旋转蒸发仪蒸发有机溶剂，使在圆底烧瓶内壁形成一层脂质体薄膜，残余的有机溶剂置于开盖的干燥器中挥发完毕；在烧瓶中加入pH＝6.8-7.4的磷酸盐缓冲液10-30mL，25-45℃水化1-4h，形成乳状液；用探头式超声仪进行超声处理5-15min，即得托匹司他脂质体。
本发明进一步提供了上述托匹司他脂质体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将处方量的磷脂、胆固醇及托匹司他溶入5-15mL有机溶剂中，所得溶液经注射器缓缓注入加热至30-50℃并用磁力搅拌的磷酸盐缓冲液中，磷酸盐缓冲液的pH＝6.8-7.4，不断搅拌得到的混悬液至有机溶剂去除为止，即得托匹司他脂质体。
进一步地，所述得到的混悬液通过高压均质2-4次后，去除有机溶剂即得托匹司他脂质体。
本发明进一步提供了上述托匹司他脂质体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将处方量的磷脂、胆固醇及托匹司他溶入30-50mL有机溶剂中，加入pH＝6.8-7.4磷酸盐缓冲液5-10mL，超声分散制得O/W初乳；再将初乳加入5-10倍体积的水相中超声乳化得到W/O/W乳液，最后去除有机溶剂即得托匹司他脂质体。
进一步地，所述水相为pH＝6.8-7.4磷酸盐缓冲液或生理盐水。
进一步地，所述有机溶剂选自乙醇、乙醚、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜中的一种或多种的混合物。
进一步地，所述托匹司他脂质体制剂为冻干粉针剂，其特征在于，含有以下重量份的组分：托匹司他1-3份，磷脂30-90份，胆固醇10-50份，冻干保护剂5-20份，复溶助剂0-10份。
进一步地，所述冻干保护剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、明胶、葡萄糖、果糖、甘氨酸、丙氨酸、组氨酸和精氨酸中的一种或多种的混合物。
进一步地，所述复溶助剂选自聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500和聚乙二醇2000中的一种或多种的混合物。
本发明进一步提供了上述托匹司他脂质体冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：称取处方量的磷脂、胆固醇及托匹司他，加入5-15mL有机溶剂使其完全溶解，用旋转蒸发仪蒸发有机溶剂，使在圆底烧瓶内壁形成一层脂质体薄膜，残余的有机溶剂置于开盖的干燥器中挥发完毕；在烧瓶中加入pH＝6.8-7.4的磷酸盐缓冲液10-30mL，25-45℃水化1-4h，形成乳状液；用探头式超声仪进行超声处理5-15min，加入处方量的冻干保护剂和复溶助剂，冷冻干燥即得托匹司他脂质体冻干粉针剂。
本发明进一步提供了上述托匹司他脂质体冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将处方量的磷脂、胆固醇及托匹司他溶入5-15mL有机溶剂中，所述溶液经注射器缓缓注入加热至30-50℃并用磁力搅拌的磷酸盐缓冲液中，磷酸盐缓冲液的pH＝6.8-7.4，高压均质2-4次，加入处方量的冻干保护剂和复溶助剂，冷冻干燥即得托匹司他脂质体冻干粉针剂。
本发明进一步提供了上述托匹司他脂质体冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将处方量的磷脂、胆固醇及托匹司他溶入30-50mL有机溶剂中，加入pH＝6.8-7.4磷酸盐缓冲液5-10mL，超声分散制得O/W初乳；再将初乳加入5-10倍体积的水相中超声乳化得到W/O/W乳液，加入处方量的冻干保护剂和复溶助剂，冷冻干燥即得托匹司他脂质体冻干粉针剂。
进一步地，所述有机溶剂选自乙醇、乙醚、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜中的一种或多种的混合物。
进一步地，所述冷冻干燥过程包括：-45～-20℃预冻2～6h，缓慢升温至-10～-5℃真空干燥8-16h，缓慢升温至5～15℃真空干燥4-10h，继续升温至20～30℃真空干燥1-3h。
本发明制得的托匹司他脂质体包封率高，粒径大小均匀，质量稳定，制备工艺简单，增加了托匹司他的给药途径，提高患者顺应性；并且该托匹司他脂质体还延长了托匹司他的药效，具有预料不到的技术效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1
称取90g卵磷脂、20g胆固醇和2g托匹司他，加入15mL二氯甲烷使其完全溶解，用旋转蒸发仪蒸发二氯甲烷，使在圆底烧瓶内壁形成一层脂质体薄膜，残余的二氯甲烷置于开盖的干燥器中挥发完毕；在烧瓶中加入pH＝7.4的磷酸盐缓冲液30mL，30℃水化2h，形成乳状液；用探头式超声仪进行超声处理15min，即得托匹司他脂质体。脂质体中托匹司他的包封率为78.3±3.6％，粒径大小为549±26nm。
实施例2
称取50g二硬脂酰磷脂酰胆碱、45g胆固醇和2g托匹司他，溶入10mL乙醚中，所得溶液经注射器缓缓注入加热至40℃并用磁力搅拌的磷酸盐缓冲液中，磷酸盐缓冲液的pH＝6.8，不断搅拌得到的混悬液至乙醚去除为止，即得托匹司他脂质体。脂质体中托匹司他的包封率为84.9±5.1％，粒径大小为472±34nm。
实施例3
称取30g二棕榈酰磷脂酰胆碱、50g胆固醇和2g托匹司他，溶入12mL乙醚中，所得溶液经注射器缓缓注入加热至35℃并用磁力搅拌的磷酸盐缓冲液中，磷酸盐缓冲液的pH＝7.4，所得混悬液通过高压均质3次后，去除乙醚即得托匹司他脂质体。脂质体中托匹司他的包封率为88.0±4.7％，粒径大小为194±22nm。
实施例4
称取30g二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、10g胆固醇和1g托匹司他，溶入30mL氯仿中，加入pH＝7.4磷酸盐缓冲液5mL，超声分散制得O/W初乳；再将初乳加入5倍体积的pH＝7.4磷酸盐缓冲液中超声乳化得到W/O/W乳液，最后去除氯仿即得托匹司他脂质体。脂质体中托匹司他的包封率为94.6±4.2％，粒径大小为226±19nm。
实施例5
称取80g卵磷脂、15g胆固醇和2g托匹司他，加入15mL二氯甲烷使其完全溶解，用旋转蒸发仪蒸发二氯甲烷，使在圆底烧瓶内壁形成一层脂质体薄膜，残余的二氯甲烷置于开盖的干燥器中挥发完毕；在烧瓶中加入pH＝7.4的磷酸盐缓冲液30mL，35℃水化2h，形成乳状液；用探头式超声仪进行超声处理10min，加入8g甘露醇，冷冻干燥即得托匹司他脂质体冻干粉针剂。冷冻干燥过程为：-40℃预冻2h，缓慢升温至-10℃真空干燥12h，缓慢升温至12℃真空干燥6h，继续升温至25℃真空干燥2h。复溶后脂质体中托匹司他的包封率为80.1±3.9％，粒径大小为438±36nm。
实施例6
称取75g二硬脂酰磷脂酰胆碱、35g胆固醇和2g托匹司他，溶入12mL乙醚中，所得溶液经注射器缓缓注入加热至32℃并用磁力搅拌的磷酸盐缓冲液中，磷酸盐缓冲液的pH＝7.2，高压均质2次，加入10g右旋糖酐和3g聚乙二醇600，冷冻干燥即得托匹司他脂质体冻干粉针剂。冷冻干燥过程为：-20℃预冻6h，缓慢升温至-5℃真空干燥10h，缓慢升温至8℃真空干燥8h，继续升温至30℃真空干燥1h。复溶后脂质体中托匹司他的包封率为87.4±2.8％，粒径大小为201±33nm。
实施例7
称取45g二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、50g胆固醇和3g托匹司他，溶入50mL氯仿中，加入pH＝7.0磷酸盐缓冲液8mL，超声分散制得O/W初乳；再将初乳加入10倍体积的pH＝7.0磷酸盐缓冲液中超声乳化得到W/O/W乳液，加入15g海藻糖和2g聚乙二醇1000，冷冻干燥即得托匹司他脂质体冻干粉针剂。冷冻干燥过程为：-30℃预冻4h，缓慢升温至-8℃真空干燥16h，缓慢升温至15℃真空干燥8h，继续升温至20℃真空干燥3h。复溶后脂质体中托匹司他的包封率为95.8±4.6％，粒径大小为246±18nm。
试验例1脂质体包封率测定方法
实施例1-7的脂质体包封率的测定方法为：取脂质体分散溶液适量，置于高速塑料离心管中，称重配对后放入离心机中离心，转速为25000r/min，离心30min。取离心后的上清液适量，测定单位体积上清液中托匹司他的浓度。计算重量包封率(n＝6)：
Qw％＝(W总-W游)/W总×100％，其中W总、W游分别表示投料量、未包入脂质体(游离)
的药量。
根据上述结果可知，实施例4和7采用复乳法制得的托匹司他脂质体的包封率最高；实施例3和6采用乙醚注入结合高压均质法制得的托匹司他脂质体的粒径最小。
试验例2实施例1-7的脂质体释放度测定
根据《中华人民共和国药典2015年版》四部通则“缓释、控释和迟释制剂指导原则”，以0.25％十二烷基硫酸钠为释放介质，分别精密称取实施例1-7所得的托匹司他脂质体适量(约100mg)，按照《中华人民共和国药典2015年版》四部通则第一法测定，用HPLC法测定峰面积，计算药物浓度及累积释放百分率。测定结果见表1。
表1实施例1-7的脂质体释放度测定结果(n＝6)
Figure BDA0001388149320000061
根据上述结果可知，实施例4和7采用复乳法制得的脂质体延长托匹司他释放效果最佳。
试验例3对比例1-5的脂质体释放度测定
分别采用等量的甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖和甘氨酸替代实施例7中的海藻糖作为冻干保护剂，其他条件同实施例7制得托匹司他脂质体冻干粉针剂(分别作为对比例1-5)。按照试验例2的方法测定脂质体释放度。测定结果见表2。
表2对比例1-5的脂质体释放度测定结果(n＝6)
Figure BDA0001388149320000062
根据上述结果可知，对比例1-5中采用甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖和甘氨酸替换实施例7中的海藻糖作为冻干保护剂后，所制得的脂质体延长托匹司他释放的效果明显降低；说明采用复乳法、并采用海藻糖作为冻干保护剂制得的脂质体在延长托匹司他释放方面具有预料不到的技术效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (2)

1.一种托匹司他脂质体制剂，其特征在于，其组分和制备方法如下：
称取30g二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、10g胆固醇和1g托匹司他，溶入30mL氯仿中，加入pH＝7.4磷酸盐缓冲液5mL，超声分散制得O/W初乳；再将初乳加入5倍体积的pH＝7.4磷酸盐缓冲液中超声乳化得到W/O/W乳液，最后去除氯仿即得托匹司他脂质体；
脂质体中托匹司他的包封率为94.6±4.2％，粒径大小为226±19nm。
2.一种托匹司他脂质体制剂，其特征在于，其组分和制备方法如下：
称取45g二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、50g胆固醇和3g托匹司他，溶入50mL氯仿中，加入pH＝7.0磷酸盐缓冲液8mL，超声分散制得O/W初乳；再将初乳加入10倍体积的pH＝7.0磷酸盐缓冲液中超声乳化得到W/O/W乳液，加入15g海藻糖和2g聚乙二醇1000，冷冻干燥即得托匹司他脂质体冻干粉针剂；冷冻干燥过程为：-30℃预冻4h，缓慢升温至-8℃真空干燥16h，缓慢升温至15℃真空干燥8h，继续升温至20℃真空干燥3h；
复溶后脂质体中托匹司他的包封率为95.8±4.6％，粒径大小为246±18nm。
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CN105213313A (zh) * 2015-11-17 2016-01-06 西安力邦肇新生物科技有限公司 一种地西他滨长循环脂质体冻干制剂及其制备方法
CN105748410A (zh) * 2014-12-15 2016-07-13 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种提高难溶性药物溶出速率及其稳定性的制剂技术

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