DE68913778T2 - 11 beta, 17 alpha, 21-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion 21-[(E,E)-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatriensäure ester]. - Google Patents

11 beta, 17 alpha, 21-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion 21-[(E,E)-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatriensäure ester].

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf eine neue Verbindung, in welcher Prednisolon (11β,17α,21-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20- dion) durch ein Terpen modifiziert ist, und auf eine dieselbe enthaltende entzündungshemmende Zusammensetzung und auf ein Verfahren zur Herstellung derselben.
  • Bis jetzt ist es bekannt, daß in den Estern von Pregnanderivaten wie etwa Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon, Dexamethason, Triamcinolon, Paramethason, Betamethason und dergleichen, welche durch Verestern der entsprechenden Pregnanderivate, welche entzündungshemmende Wirkungen besitzen, an der 21-Stellung, an welcher eine Hydroxylgruppe vorliegt, unter Verwendung reaktionsfähiger Derivate wie etwa Säurehalogenide und Säureanhydride von Terpensäuren wie etwa Geraniumsäure, Homogeraniumsäure, Geranylessigsäure, Citronellsäure, Farnesinsäure, Homofarnesinsäure und Farnesylessigsäure erhalten werden können, deren Nebenwirkungen, welche die Pregnanderivate als Ausgangsverbindungen zeigen, verringert sind und deren Aktivitäten im Vergleich mit den Pregnanderivaten im allgemeinen erhöht sind, wenn sie äußerlich angewendet werden (siehe US-Patent Nr. 3 488 421).
  • Einige der Erfinder berichteten, daß Prednisolon-21-farnesylat [11β,17α,21-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-(3,7,11- trimethyl-2,6,10-dodecatrienoat)], welches in dem US-Patent nicht spezifisch beschrieben worden war, eine Hemmwirkung gegen den Thymidineinbau durch Humanlymphozyten besaß, welche eine blastogene Transformation durch Phytohämagglutinin erfuhren [siehe Medicina, Bd. 22, Nr. 7 (1985) S. 1174 - 1175 und Mebio, Bd. 4, Nr. 8 (1987) S. 78 - 92] und daß Prednisolon-21-farnesylat durch häufige Anwendungen in Tierentzündungsmodellen die tiefe Stelle erreichte [The 8th Japan Inflammation Society Conference Program Preliminary Draft Report (veröffentlicht am 30. Juni 1987), S. 90, 27 und The 3rd Japan DDS Research Society Conference Program Preliminary Draft Report S. 52. PS-16 (die am 11. Juli 1987 abgehaltene 3. Konferenz der Japan DDS Research Society).
  • Die Erfinder fanden, daß Prednisolon-21-farnesylat eine höhere entzündungshemmende Wirkung hat als Prednisolon und selten solche Nebenwirkungen wie Atrophie der Thymusdrüse zeigt, welche bei Prednisolon gefunden werden. Es ist wünschenswerter, Terpen- modifizierte Verbindungen von Prednisolon bereitzustellen, welche eine bessere entzündungshemmende Wirkung in bezug auf die Behandlung von Entzündungen zeigen.
  • Somit ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Terpen-modifizierte Verbindung von Prednisolon bereitzustellen, welche nicht nur eine höhere entzündungshemmende Aktivität und weniger Nebenwirkungen zeigt, sondern auch in der Dauerhaftigkeit der entzündungshemmenden Wirkung besser ist als Prednisolon. Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine entzündungshemmende Zusammensetzung bereitzustellen, welche die Terpen-modifizierte Verbindung enthält.
  • Prednisolon-21-farnesylat besitzt vier geometrische Isomere, da es eine geometrische Isomerie an den Doppelbindungen in der 2- Stellung und der 6-Stellung der 3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrienoylgruppe besitzt. Aus den vorgenannten, Prednisolon-21- farnesylat betreffenden Berichten ist es jedoch nicht offensichtlich, ob das Prednisolon-21-farnesylat ein einziges geometrisches Isomer oder ein Gemisch einer Mehrzahl geometrischer Isomeren ist und auch das Verfahren zu dessen Herstellung ist nicht offensichtlich.
  • Wenn Prednisolon-21-farnesylat als Arzneimittel wie etwa als ein entzündungshemmender Wirkstoff verwendet wird, ist es unter dem Gesichtspunkt, daß die Qualität des Arzneimittels konstant bleibt, erwünscht, daß das Prednisolon-21-farnesylat als ein einziges geometrisches Isomer verwendet wird. Obschon die Erfinder unter diesem Gesichtspunkt verschiedene Verfahren zum Verestern studierten, um 11β,17α,21-Trihydroxy-1,4-pregnadien- 3-20-dion-21-[(E,E)-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienoat] [nachstehend als Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) bezeichnet], welches eines der geometrischen Isomeren von Prednisolon-21- farnesylat ist, aus (E,E)-3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrien säure (nachstehend als 2E,6E-Farnesylsäure bezeichnet), welches eines der geometrischen Isomeren von 3,7,11-Trimethyl-2,6,10- dodecatriensäure ist, und Prednisolon herzustellen, fanden sie, daß es Probleme gab, wie etwa das Problem, daß in vielen Fällen eine große Menge 11β,17α,21-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion- 21-[(Z,E)-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienoat] [nachstehend als Prednisolon-21-(2Z,6E-farnesylat) bezeichnet], welches ein geometrisches Isomer von Prednisolon-21-(2E, 6E-farnesylat) ist, als Nebenprodukt gebildet wurde, und das Problem, daß es schwierig war, Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) mit hoher Selektivität und in hoher Ausbeute herzustellen.
  • In Angewandte Chemie International Edition in English, Bd. 17, Nr. 7 (1978), S. 522-524, wird berichtet, daß die entsprechenden Ester durch Umsetzung einer Carbonsäure wie etwa 1-Phenylcyclohexan-1-carbonsäure, Zimtsäure, Malonsäure und so weiter mit einem Alkohol wie etwa Methanol und tert-Butylalkohol in der Anwesenheit von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid beziehungsweise 4- (Dimethylamino)pyridin erhalten wurden. Es gibt jedoch keinen Bericht über die Veresterungsreaktion eines geometrischen Isomeren von Carbonsäuren mit einer Methylethenylengruppe wie etwa 2E,6E-Farnesylsäure und die geometrische Isomerie von Zimtsäuremethylester und Zimtsäure-tert-butylester, welche durch die Veresterung von Zimtsäure hergestellt worden sind.
  • Somit ist die dritte Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Herstellen von Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat), welches eines der geometrischen Isomeren von Prednisolon-21- farnesylat ist, in hoher Selektivität und Ausbeute und mit Leichtigkeit bereitzustellen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die vorgenannten Aufgaben durch Bereitstellen von Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat), das durch die Formel
  • dargestellt wird, und eine entzündungshemmende Zusammensetzung, welche als wirksamen Bestandteil das Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) enthält, gelöst.
  • Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) kann durch Umsetzen von Prednisolon oder eines reaktionsfähigen Derivats desselben mit 2E,6E-Farnesylsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben hergestellt werden. Die Reaktion von Prednisolon mit 2E,6E- Farnesylsäure wird in Anwesenheit von (Disubstituiert-amino)pyridinen und eines Kondensationsmittels ausgeführt.
  • Fig. 1 zeigt die Ergebnisse des Adjuvans-Arthritis-Tests in Testbeispiel 2. Fig. 2 zeigt die Ergebnisse der Tests zur Hemmung des Thymidineinbaus in Humanlymphozyten, die in Testbeispiel 3 einer Blastentransformation unterzogen wurden.
  • Als reaktionsfähige Derivate von Prednisolon können Halogenide, Alkansulfonate, Arensulfonate, Carboxylate und dergleichen angeführt werden. Als reaktionsfähige Derivate von 2E,6E-Farnesylsäure können Niederalkylester, Säurehalogenide, gemischte Säureanhydride, Alkalimetallsalze, Silbersalze, Salze organischer tertiärer oder quaternärer Basen und dergleichen angeführt werden. Die Reaktion von Prednisolon oder einem reaktionsfähigen Derivat desselben mit 2E,6E-Farnesylsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben kann im allgemeinen unter den Bedingungen herkömmlicher, bisher bekannter Ester-Synthesereaktionen ausgeführt werden. Nachstehend werden repräsentative Beispiele der Ester-Synthesereaktionen beschrieben.
    • (Reaktionsbeispiel a) Reaktion von Prednisolon mit einem Säurehalogenid von 2E,6E- Farnesylsäure
  • Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) kann durch Umsetzen von Prednisolon mit einem Säurehalogenid, vorzugsweise Säurechlorid, von 2E,6E-Farnesylsäure in einer Menge von etwa 0,5 bis 10 Äquivalenten, vorzugweise 0,9 bis 2,0 Äquivalente, bezogen auf Prednisolon in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels in Anwesenheit einer organischen tertiären Base wie etwa Pyridin oder Triethylamin in einer Menge von etwa 1,0 Äquivalenten bezogen auf das Säurehalogenid bis zu einer als Lösungsmittel ausreichenden Menge bei etwa 0ºC bis Raumtemperatur erhalten werden. Als inertes Lösungsmittel können zum Beispiel Kohlenwasserstoffe wie etwa Toluol, Benzol und Hexan; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan und Trichlorethylen; Ether wie etwa Diethylether, t-Butylmethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan; Ketone wie etwa Aceton und Ethylmethylketon; aprotische polare Lösungsmittel wie etwa Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid verwendet werden.
    • (Reaktionsbeispiel b) Reaktion von Prednisolon mit einem gemischten Säureanhydrid von 2E,6E-Farnesylsäure
  • Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) kann durch Umsetzen von Prednisolon mit einem gemischten Säureanhydrid von 2E,6E-Farnesylsäure mit Pivalinsäure, p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen in einer Menge von etwa 0,5 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 0,9 bis 2,0 Äquivalente, bezogen auf Prednisolon in Anwesenheit oder Abwesenheit derselben Lösungsmittel wie einem in Reaktionsbeispiel a verwendbarem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Anwesenheit einer Säure wie etwa Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder einem tertiären Amin wie etwa Pyridin oder Triethylamin in einer katalytischen Menge bis zu einer als Lösungsmittel ausreichenden Menge bei etwa 0ºC bis Raumtemperatur hergestellt werden.
    • (Reaktionsbeispiel c) Reaktion von Prednisolon mit 2E,6E-Farnesylsäure
  • Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) kann durch Umsetzen von Prednisolon mit 2E,6E-Farnesylsäure in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol und Xylol in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid oder 2-Chlor-1- methylpyridiniumiodid und Triethylamin bei etwa 0ºC bis unter Erhitzen oder unter Bedingungen zur azeotropen Dehydratisierung erhalten werden.
    • (Reaktionsbeispiel d) Reaktion von Prednisolon mit einem Niederalkylester von 2E,6E- Farnesylsäure
  • Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) kann durch Umsetzen von Prednisolon mit einem Niederalkylester von 2E,6E-Farnesylsäure in Anwesenheit eines Ester-Austauschkatalysators wie etwa p-Toluolsulfonsäure oder einer Titanmetallverbindung wie etwa Tetramethyltitanat in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Toluol oder Xylol unter Erhitzen, während der sich daraus ergebende Alkohol mit einem niedrigeren Siedepunkt aus dem Reaktionssystem entfernt wird, erhalten werden.
    • (Reaktionsbeispiel e) Reaktion eines Halogenids, eines Alkansulfonats oder eines Arensulfonats von Prednisolon mit einem Alkalimetallsalz, Silbersalz oder einem Salz einer organischen tertiären oder quaternären Base von 2E,6E-Farnesylsäure
  • Prednisolon-21-(2E, 6E-farnesylat) kann durch Umsetzen eines Halogenids, eines Alkansulfonats oder eines Arensulfonats von Prednisolon mit einem Alkalimetallsalz, Silbersalz oder einem Salz einer organischen tertiären oder quaternären Base von 2E,6E-Farnesylsäure in einem Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid, Benzol, Aceton oder dergleichen bei etwa 0ºC bis unter Erhitzen erhalten werden.
  • Wie vorstehend erwähnt, ist es unter dem Gesichtspunkt der Selektivität und Ausbeute von Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) als Produkt bevorzugt, daß die Reaktion von Prednisolon mit 2E,6E-Farnesylsäure in Anwesenheit von (Disubstituiert-amino)pyridinen und eines Kondensationsmittels ausgeführt wird. Das Herstellungsverfahren von Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) durch diese Reaktion wird nachstehend im einzelnen beschrieben.
  • Als gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwendende (Disubstituiert-amino)pyridine sind die Verbindungen der allgemeinen Formel geeignet:
  • (worin R¹ und R² unabhängig eine Alkylgruppe oder kombiniert eine Alkylengruppe bezeichnen, welche substituiert sein kann). Als durch R¹ und R² in der allgemeinen Formel (I) dargestellte Alkylgruppe sind Niederalkylgruppen bevorzugt, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und sec-Butyl. Als durch kombiniertes R¹ und R² dargestellte Alkylengruppe können zum Beispiel Tetramethylen, Pentamethylen und 3-Methylpentamethylen angeführt werden. Als substituierte Alkylengruppe kann zum Beispiel Oxaalkylen, wie etwa 3-Oxapentamethylen, und Bis(disubstituiert-amino)methylen, wie etwa Bis(dimethylamino)methylen und Bis(diethylamino)methylen, angeführt werden. Als durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung werden 4-(Disubstituiert-amino)pyridine, wie etwa 4-(Dimethylamino)pyridin, 4-(Diethylamino)pyridin, 4-(N-Ethyl-N-methylamino)pyridin, 4-(Diisopropylamino)pyridin, 4-(Dibutylamino)pyridin, 4-(1-Pyrrolidinyl)pyridin, 4-Piperidinopyridin, 4-(4-Methyl-1-piperidinyl)pyridin, 4-(1-Morpholino)pyridin und 1,1,3,3-Tetramethyl-4-(4-pyridyl)guanidin, und 2-(Disubstituiert-amino)pyridine, wie etwa 2-(Dimethylamino)pyridin und 2-Piperidinopyridin, angeführt.
  • In der Reaktion gemäß der vorliegenden Erfindung können als Kondensationsmittel solche organischen Dehydratisierungs-Kondensationsmittel verwendet werden, wie sie üblicherweise in Ester- Bildungsreaktionen zwischen Carbonsäuren und Alkoholen und Kupplungsreaktionen wie etwa Peptidderivat-Bildungsreaktionen zwischen zwei Arten von Peptidderivaten, zwei Arten von Aminosäurederivaten oder einem Peptidderivat und einem Aminosäurederivat verwendet werden, welche durch N,N'-disubstituierte Carbodiimide, wie etwa N,N'-Dicylclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoethyl)carbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-dimethylaminocyclohexyl)carbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid und N-Phenyl-N'-ethylcarbodiimid, 1-Alkoxycarbonyl-2-alkoxy-1,2-dihydrochinoline, wie etwa 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin, 1-Isobutoxycarbonyl-2-methoxy-1,2-dihydrochinolin, 1-Isobutoxycarbonyl-2- ethoxy-1,2-dihydrochinolin und dergleichen veranschaulicht werden.
  • Bei der Reaktion der vorliegenden Erfindung wird 2E,6E-Farnesylsäure im allgemeinen in einer Menge verwendet, welche von etwa 0,1 bis 10 Mol, vorzugsweise von etwa 1 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol Prednisolon reicht. (Disubstituiert-amino)pyridine werden normalerweise in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 0,001 bis 0,5 Mol, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,1 Mol, bezogen auf 1 Mol Prednisolon verwendet. Die Menge an zu verwendendem Kondensationsmittel liegt üblicherweise im Bereich von etwa 0,1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 0,5 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol 2E,6E-Farnesylsäure.
  • Die vorstehende Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt. Als organisches Lösungsmittel können Ketone, wie etwa Aceton und Methylethylketon, Ester, wie etwa Essigsäureethylester und Essigsäuremethylester, Ether, wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyethan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Kohlenwasserstoffe, wie etwa Benzol, Toluol und Hexan, Nitrile, wie etwa Acetonitril, Amine, wie etwa Pyridin und Triethylamin, einzeln oder in einem Gemisch zweier oder mehrerer Arten verwendet werden. Insbesondere ist es erwünscht, Ketone, Ether, Ester, halogenierte Kohlenwasserstoffe und dergleichen einzeln oder in einem Gemisch von zwei oder mehr Arten zu verwenden, da die Selektivität gegenüber Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) und die Reaktionsausbeute in diesen Lösungsmitteln hoch sind. Das organische Lösungsmittel kann üblicherweise in einer Menge innerhalb des Bereichs von 0,1 bis 1000 ml bezogen auf 1 g Prednisolon verwendet werden. Im Fall, wo das organische Lösungsmittel in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 1 bis 100 ml bezogen auf 1 g Prednisolon verwendet wird, ist das Reaktionsverfahren bequem und die Ausbeute an Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) ist hoch. Die Reaktion kann üblicherweise bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von etwa -70ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise innerhalb des Bereichs von etwa -20ºC bis etwa 60ºC, ausgeführt werden. Insbesondere bevorzugt wird die Reaktion bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von etwa -10ºC bis etwa 30ºC, unter dem Gesichtspunkt der Höhe der Ausbeute an Prednisolon-21- (2E,6E-farnesylat) und der Bequemlichkeit des Reaktionsverfahrens, ausgeführt. Obwohl die Reaktionszeit in Abhängigkeit von den Bedingungen wie etwa der Reaktionstemperatur schwankt, reicht sie üblicherweise von etwa 1 bis 200 Stunden.
  • Obschon es beim Durchführen der Reaktion keine Beschränkung in der Reihenfolge des Mischens von Prednisolon, 2E,6E-Farnesylsäure, (Disubstituiert-amino)pyridinen, dem Kondensationsmittel und dem organischen Lösungsmittel, welches verwendet wird, gibt, ist es nötigenfalls in dem Fall, wo N,N'-disubstituierte Carbodiimide und dergleichen als Kondensationsmittel verwendet werden, bevorzugt, daß die Reaktion ausgeführt wird, während das Kondensationsmittel oder dessen Lösung in dem organischen Lösungsmittel langsam einem Gemisch von Prednisolon, 2E,6E-Farnesylsäure, (Disubstituiert-amino)pyridinen und dem organischen Lösungsmittel, welches verwendet wird, nötigenfalls unter Rühren zugesetzt wird und daß nach der Zugabe des Kondensationsmittels oder dessen Lösung die Reaktion nach Bedarf fortgeführt wird, da die Selektivität gegenüber Prednisolon-21-( 2E,6E-farnesylat) manchmal hoch wird. Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) kann ferner durch Umsetzen des Gemischs von 2E,6E-Farnesylsäure und einem Kondensationsmittel und Mischen des sich daraus ergebenden Produkts mit einem (Disubstituiert-amino)pyridin und Prednisolon hergestellt werden.
  • Das durch die Reaktion von 2E,6E-Farnesylsäure und einem Kondensationsmittel erhaltene, sich daraus ergebende Produkt wird als ein Säureanhydrid angesehen, welches von 2E,6E-Farnesylsäure abgeleitet ist, wie etwa ein symmetrisches Anhydrid von 2E,6E- Farnesylsäure, nämlich (E,E)-3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrienanhydrid (nachstehend als 2E,6E-Farnelsylanhydrid bezeichnet) oder ein gemischtes Anhydrid von 2E,6E-Farnesylsäure und einem Kondensationsmittel. Das Verfahren zum Reagierenlassen von 2E,6E-Farnesylsäure und einem Kondensationsmittel und darauf folgend dem Umsetzen des sich daraus ergebenden Produkts und Prednisolon in Anwesenheit eines (Disubstituiert-amino)pyridins wird nachstehend im einzelnen erklärt.
  • Bei der Reaktion eines Kondensationsmittels und 2E,6E-Farnesylsäure ist die Menge an zu verwendendem Kondensationsmittel nicht immer bestimmt und schwankt in Abhängigkeit von der Art des Kondensationsmittels. Wo ein derartiges Kondensationsmittel, wie zum Beispiel N,N'-disubstituierte Carbodiimide, welches 2E,6E- Farnesylanhydrid als Reaktionsprodukt liefert, verwendet wird, liegt es vorzugsweise in dem Bereich von etwa 0,1 bis 2,0 Mol, bevorzugter in dem Bereich von etwa 0,3 bis 1,0 Mol, bezogen auf 1 Mol 2E,6E-Farnesylsäure. In weiteren Fällen, wo ein Kondensationsmittel, von dem angenommen wird, daß es zusammen mit 2E,6E- Farnesylsäure ein gemischtes Anhydrid als Reaktionsprodukt ergibt, z.B. 1-Alkoxycarbonyl-2-alkoxy-1,2-dihydrochinoline, verwendet wird, liegt dessen Menge bevorzugt in dem Bereich von etwa 0,2 bis 3,0 Mol, bevorzugter in dem Bereich von etwa 0,5 bis 1,5 Mol, gegenüber 1 Mol 2E,6E-Farnesylsäure.
  • Diese Reaktion wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Ketone, Ester, Ether, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffe usw., durchgeführt, dessen zu verwendende Menge üblicherweise in dem Bereich von etwa 0,1 bis 1000 ml, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 bis 100 ml, gegenüber 1 g 2E,6E-Farnesylsäure liegt. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise in dem Bereich von etwa -70 bis 100ºC, vorzugsweise in dem Bereich von etwa -20 bis 60ºC, bevorzugter in dem Bereich von etwa -10 bis 30 ºC. Die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen, liegt aber üblicherweise in dem Bereich von etwa 1 bis 30 Stunden.
  • Im Fall wo ein Kondensationsmittel, das 2E,6E-Farnesylanhydrid als Reaktionsprodukt liefert, verwendet wird, ist es bevorzugt, daß das Kondensationsmittel oder eine Lösung desselben in einem organischen Lösungsmittel langsam unter Rühren einem Gemisch von 2E,6E-Farnesylsäure und einem organischen Lösungsmittel unter Hervorrufen einer Reaktion zugesetzt wird und nach dem Zugabevorgang die Reaktion nötigenfalls weiter fortgesetzt wird. Dies kann die Selektivitätsrate gegenüber 2E,6E-Farnesylanhydrid vorteilhaft erhöhen. Um die Selektivität gegenüber 2E,6E-Farnesylanhydrid und seine Ausbeute zu erhöhen, kann die Reaktion andererseits in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Kohlenwasserstoffe, Ether, Ketone, Ester usw., durchgeführt werden, dem ein Salz eines tertiären Amins und einer starken Base, z. B. 4-(Dimethylamino)pyridin-hydrochlorid, in einer Menge von etwa 0,01 bis 0,1 Mol gegenüber 1 Mol 2E,6E-Farnesylsäure zugesetzt ist.
  • Das durch die Reaktion von 2E,6E-Farnesylsäure und einem Kondensationsmittel auf diese Weise erhaltene Reaktionsgemisch, welches das Reaktionsprodukt enthält, kann für die darauffolgende Reaktion mit Prednisolon so wie es ist oder nachdem das organische Lösungsmittel abdestilliert worden ist verwendet werden. Wahlweise kann das aus dem Reaktionsgemisch durch Unterziehen einem Trennvorgang, z.B. Säulenchromatographie, aus dem Reaktionsgemisch abgetrennte Reaktionsprodukt zur Reaktion mit Prednisolon verwendet werden.
  • 2E,6E-Farnesylanhydrid ist verhältnismäßig stabil und kann verhältnismäßig leicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, wogegen das gemischte Ahhydrid von 2E,6E-Farnesylsäure und einem Kondensationsmittel gegenüber der Zersetzung während des Trennvorgangs anfällig ist. Wo demgemäß ein derartiges Kondensationsmittel verwendet wird, von dem angenommen wird, daß es ein derartiges gemischtes Anhydrid als Reaktionsprodukt liefert, wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise als solches der Reaktion mit Prednisolon zugeführt.
  • Wenn man 2E,6E-Farnesylsäure und ein Kondensationsmittel in Anwesenheit eines Salzes eines tertiären Amins und einer starken Säure reagieren läßt, ist es unter dem Gesichtspunkt der Selektivität gegenüber Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) bevorzugt, das Salz zum Beispiel durch ein Flüssig-Flüssig-Verteilungsverfahren zu entfernen, um das nachfolgende Reaktionssystem, in welchem Prednisolon verwendet wird, nicht zu verunreinigen.
  • Bei der Reaktion zwischen dem vorangehenden Reaktionsprodukt von 2E,6E-Farnesylsäure und einem Kondensationsmittel und Prednisolon in Gegenwart eines (Disubstituiert-amino)pyridins liegt die Menge Prednisolon üblicherweise im Bereich von etwa 0,05 bis 2,0 Mol, vorzugsweise in dem Bereich von etwa 0,2 bis 1,1 Mol, gegenüber 1 Mol anfänglich verwendeter 2E,6E-Farnesylsäure oder 1 Mol abgetrenntem 2E, 6E-Farnesylanhydrid.
  • Die Menge an zu verwendendem (Disubstituiert-amino)pyridin liegt üblicherweise in dem Bereich von etwa 0,001 bis 0,5 Mol, vorzugsweise in dem Bereich von etwa 0,01 bis 0,1 Mol, gegenüber 1 Mol Prednisolon wie zuvor angegeben. Diese Reaktion wird üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie etwa Ketone, Ester, Ethern halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Amine usw., durchgeführt, dessen zu verwendende Menge üblicherweise etwa 0,1 bis 1000 ml, vorzugsweise etwa 1 bis 100 ml, gegenüber 1 g Prednisolon beträgt. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise in dem Bereich von etwa -50 bis 100ºC, vorzugweise etwa 0 bis 50ºC. Die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen, liegt aber üblicherweise in dem Bereich von etwa 5 bis 200 Stunden.
  • Die Trennung und Reinigung von durch die vorgenannten Ester- Synthesereaktionen erhaltenem Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) kann durch ein herkömmliches Verfahren ausgeführt werden. Zum Beispiel wird dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Essigsäureethylester oder dergleichen. Nachdem der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet ist, wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird der Trennung zum Beispiel durch Säulenchromatographie unter Ergeben von Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) unterzogen. In dem Fall, wo das auf diese Weise erhaltene Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) mit geometrischen Isomeren von Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat), die bei der Ester-Synthesereaktion gebildet werden, verunreinigt ist, kann das Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) durch zum Beispiel Waschen mit Diethylether oder Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel wie etwa einem gemischten Lösungsmittel aus Essigsäureethylester und Hexan oder Diethylether gereinigt werden.
  • Wenn die zum Herstellen von Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) zu verwendende 2E,6E-Farnesylsäure oder ihr reaktionsfähiges Derivat frei von ihren geometrischen Isomeren als Verunreinigungen und von hoher Reinheit sind, wird Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) manchmal in hoher Ausbeute auf der Grundlage von Prednisolon hergestellt. Als 2E,6E-Farnesylsäure oder ihr reaktionsfähiges Derivat kann jedoch ein Gemisch von 2E,6E-Farnesylsäure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat mit deren geometrischen Isomeren verwendet werden.
  • 2E,6E-Farnesylsäure, welche als Ausgangsverbindung in der Reaktion gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann leicht durch Oxidieren von (E,E)-3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrienal mit chloriger Säure gemäß dem in der japanischen offengelegten Patentanmeldung (Kokai) Nr. 142137/1987 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
  • Als nächstes wird der Test und die Ergebnisse zu den entzündungshemmenden Aktivitäten von Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) der Verbindung der vorliegenden Erfindung und Prednisolon, 11β,17α,21-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-[(Z,Z)-3,7,11- trimethyl-2,6,10-dodecatrianoat)] [nachstehend als Prednisolon- 21-(2Z,6Z-farnesylat) bezeichnet] oder 11β,17α,21-Trihydroxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion-21-[Z,E)-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrianoat [nachstehend als Prednisolon-21-(2Z,6E-farnesylat) bezeichnet], welche als Vergleichsverbindung verwendet wurde, dargestellt.
    • Testbeispiel 1 Baumwollpellet-Granulom-Test
  • Ein Baumwollpellet wurde mit der Ethanollösung einer zu testenden Verbindung getränkt, getrocknet und im Autoklaven sterilisiert. In einer Gruppe von 10 männlichen Wistar-Ratten (Gewicht 142 - 164 g) wurde jede Ratte entlang der Rückenmittellinie unter Betäubung etwas eingeschnitten und 30±1 mg jedes der vorgenannten Baumwollpellets wurde unter die Haut auf beiden Seiten der Schulter eingeführt. Am 7. Tag nach der Einführung des Baumwollpellets wurde die Ratte getötet, Granulom und Thymus wurden entnommen und ihre Gewichte wurden gemessen. Was das Granulom betraf, wurde es nach dem Trocknen gewogen und der nach Abziehen des Gewichts des Baumwollpellets von dem gewogenen Gewicht erhaltene Wert wurde als das Granulomgewicht angesehen (zwei links und rechts). Als Kontrolle wurde ein ähnlicher Test mit einem mit Ethanol ohne zu testende Verbindung getränkten Baumwollpellet ausgeführt, das getrocknet und im Autoklaven sterilisiert war. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse dieser Tests. Tabelle 1 Testverbindung Anwendungsmenge (ug/Pellet) Körpergewichtszunahme (g) Granulomgewicht (mg) Mittl.±S.A. Granulomwachstumshemmrate (%) Thymusgewicht Kontrolle Verbindung der Erfindung [Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat)] Vergleichsverbindung (Prednisolon) *: bedeutsamer Unterschied zur Kontrolle, p< 0,001 #: bedeutsmer Unterschied zur Vergleichsverbindung, p< 0,001
  • Wie in Tabelle 1 gezeigt, war das Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) der vorliegenden Erfindung von bemerkenswert hoher entzündungshemmender Aktivität, verglichen mit Prednisolon als Vergleich, während die Rückbildungswirkung auf den Thymus verringert war.
    • Testbeispiel 2 Adjuvans-Arthritis-Test
  • Bei 30 männlichen Lewis-Ratten (Gewicht 195 - 245 g) rief die Beimpfung mit 0,1 ml Adjuvans, das durch Suspendieren von toten R&sub3;&sub5;H&sub5;-Tuberkelbazillen in einer Konzentration von 5 mg/ml in Paraffinöl hergestellt wurde, in die Schwanzansatzhaut jeder Ratte Arthritis hervor. Am 15. Tag nach der Beimpfung wurde das Beinvolumen gemessen und Ratten mit ähnlichen Volumen des rechten Hinterbeins wurden in drei Gruppen aufgeteilt (10 Ratten je Gruppe). Jeweils 100 mg Gelsalbe, die eine zu testende Verbindung enthielt und die gemäß dem Verfahren im später beschriebenen Beispiel 34 hergestellt war, wurden auf das rechte Hinterbein der Ratten auf einmal täglich vom 15. bis 22. Tag nach der Beimpfung aufgebracht. Das Volumen des rechten Hinterbeins der Ratten wurde am 18., 20., 22., 25., 27. und 29. Tag nach der Beimpfung gemessen. Als Kontrolle wurde derselbe Test mit Ausnahme der Anwendung der Gelsalbe ausgeführt. Fig. 1 zeigt die Ergebnisse dieser Tests. In Fig. 1 zeigt die Längsachse das durchschnittliche rechte Hinterbeinvolumen der Ratten in jeder Gruppe an.
  • Wie in Fig. 1 gezeigt, ist Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) der Erfindung in der Aktivität und Dauer der entzündungshemmenden Wirkung bemerkenswert gut, verglichen mit dem Prednisolon-21- (2Z,6Z-farnesylat) zum Vergleich.
    • Testbeispiel 3 Test zur Hemmung des Thymidineinbaus in Humanlymphozyten, die der Blastentransformation unterzogen werden
  • Die Intensität des Steroids bei der Hemmwirkung gegen den Thymidineinbau in Humanlymphozyten, die der Blastentransformation unterzogen werden, wurde als Index der entzündungshemmenden Aktivität des Steroids angesehen.
  • [Medicina, Bd. 22, Nr. 7 (1985) S. 1174 - 1175 und Medio, Bd. 4, Nr. 8 (1987) S. 78 - 92]
  • Gemäß dem in Clinical and Experimental Immunology, Bd. 15 (1973), S. 203 - 212, beschriebenen Verfahren wurden Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) der Erfindung, Prednisolon-21-(2Z,6Z- farnesylat) zum Vergleich und Prednisolon-21-(2Z,6E-farnesylat) zum Vergleich auf die Hemmwirkung gegenüber dem Thymidineinbau in Humanlymphozyten, die der Blastentransformation durch Phytohämagglutinin unterzogen wurden, bewertet. Aus arteriellem Humanblut isolierte Lymphozyten wurden in einer Konzentration von 3,3 x 10&sup5; Lymphozyten/ml in RPMI-1640-Kulturlösung, die fetales Rinderserum in einer Konzentration von 20 Vol.% enthielt, geflutet. 2 ml des auf diese Weise erhaltenen Gemischs wurden 20 ul der Ethanollösung einer zu testenden Verbindung zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 37ºC in einer Kohlendioxid in einer Konzentration von 5 Vol.% enthaltenden Atmosphäre kultiviert. Dem auf diese Weise erhaltenen Gemisch wurden 20 ul RPMI- 1640-Kulturlösung zugesetzt, die Phytohämagglutinin in einer Konzentration von 1 mg/ml enthielt, und das Gemisch wurde 3 Tage bei 37ºC in einer Kohlendioxid in einer Konzentration von 5 Vol.% enthaltenden Atmosphäre kultiviert. Dem auf diese Weise erhaltenen Gemisch wurden 200 ul Thymidin zugesetzt, welches mit ³H (Radioaktivität: 10 Mikrocurie/ml) markiert war, und das Gemisch wurde 4 Stunden weiter kultiviert. Die Lymphozyten in dem auf diese Weise erhaltenen Gemisch wurden durch dreimal Waschen mit physiologischer Kochsalzlösung als Niederschlag erhalten. Dem auf diese Weise erhaltenen Niederschlag wurden 0,25 ml 0,5 normaler Toluollösung von quaternärem Ammoniumhydroxid (von Packard Co., USA, hergestelltes Soluene-350) und 5 ml des Pseudocumol enthaltenden Cocktailinittels (von Packard Co., USA, hergestelltes Hionic-Flour) zugesetzt, anschließend wurde die Menge mit ³H markierten Thymidins, welche in die Lymphozyten eingebaut wurde, durch einen Szintillationszähler gemessen. Auf der Grundlage der Menge des in die Lymphozyten eingebauten Thymidins wurde die Hemmrate gegen den Thymidineinbau auf der Grundlage der in demselben Test mit Ausnahme des Zusatzes der zu testenden Verbindung gemessenen Thymidinmenge berechnet. Fig. 2 zeigt diese Ergebnisse. Die waagrechte Achse zeigt die Konzentration der Testverbindungen in dem Gemisch an, welches durch Zusetzen mit ³H markierten Thymidins erhalten wurde.
  • Wie in Fig. 2 gezeigt, war Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) der Erfindung bei der Hemmwirkung gegen den Thymidineinbau in Humanlymphozyten, die der Blastentransformation durch Phytohämagglutinin ausgesetzt wurden, stärker, verglichen mit Prednisolon-21- (2Z,6Z-farnesylat) und Prednisolon-21-(2Z,6E-farnesylat) zum Vergleich.
  • Von Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) ist bestatigt worden, daß es ausgezeichnete Eigenschaften als entzündungshemmendes Mittel und eine niedrige Toxizität im Toxizitätstest besitzt. Die akute Toxizität von Prednisolon-21-(2E, 6E-farnesylat) [LD&sub5;&sub0; (männliche ddy-Mäuse, Gewicht 23,6 - 26,2 g, 5 Mäuse je Gruppe, subkutane Injektion)] war nicht geringer als 2000 mg/kg.
  • Aus den Ergebnissen des vorangehenden pharmakologischen Tests wird von Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) gefunden, daß es als Arzneimittel zum Behandeln von durch verschiedene Faktoren hervorgerufenen Entzündungen nützlich ist.
  • Gemäß dieser Erfindung können medizinische Zusammensetzungen, die Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) enthalten, bereitgestellt werden. Die medizinischen Zusammensetzungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Die Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können in der Form von Pulvern, Tabletten, Emulsionen, Kapseln, Granulaten, Flüssigkeiten (einschließlich Tinkturen, Flüssigextrakten, Arzneimittellösungen mit Weingeist, Suspensionen, Limonaden, Sirups und dergleichen) und so weiter vorliegen. Die parenteralen Zusammensetzungen können in Formen wie etwa injizierbaren Zubereitungen, Zubereitungen zum Einträufeln, Salben, Pflaster, Flüssigkeiten (einschließlich Arzneimittellösungen mit Weingeist, Tinkturen, Lotionen und dergleichen), Breiumschlägen, auftragbaren Zubereitungen, Sprays, Stäubepulvern, Einreibemittel, Cremes, Emulsionen, Lösungen und so weiter vorliegen.
  • Obschon die Dosierung in Abhängigkeit von dem Symptom schwankt, kann die tägliche Dosis im Fall von oralen Zusammensetzungen, injizierbaren Zusammensetzungen und Zubereitungen zum Einträufeln im Bereich von 1 bis 500 mg, vorzugsweise 5 bis 100 mg, je Erwachsenem als Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) liegen. Die Zusammensetzung kann in dieser Dosierung als Einzeldosis oder in verteilten Dosen mehrmals am Tag verabreicht werden. Im Fall der parenteralen, äußeren Anwendung kann die Zusammensetzung in einer Konzentration von 0,01 bis 10%, vorzugsweise 0,1 bis 3%, auf der Grundlage von Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) verwendet werden.
  • Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) der vorliegenden Erfindung kann allein oder als pharmazeutische Zubereitung verwendet werden, welche eine oder mehrere Arten geeigneter Grundlagen wie etwa Träger und Arzneimittelhilfsstoffe enthält. Derartige pharmazeutische Zubereitungen schließen orale Arzneimittel, injizierbare Zubereitungen und äußerlich anwendbare Zubereitungen und dergleichen ein. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können auf herkömmliche Weise mittels herkömmlicher Grundlagen hergestellt werden.
  • Als Form für orale Arzneimittel können Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Flüssigkeiten und dergleichen angeführt werden. Die zur Herstellung dieser Formen pharmazeutischer Zubereitungen zu verwendenden Arzneimittelhilfsstoffe schließen zum Beispiel Lactose, Sucrose, Stärke, kristalline Cellulose, Weißzucker, Natriumchlorid, Glucoselösung, Calciumcarbonat, Kaolin und dergleichen ein. Als zu verwendende Bindemittel können zum Beispiel Polyvinylalkohol, Methylcellulose, Ethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Gummiarabicum, Schellack, Weißzucker und dergleichen angeführt werden. Als zu verwendende Gleitmittel können zum Beispiel Borsäurepulver, festes Polyethylenglykol, Magnesiumstearat, Talg und dergleichen angeführt werden. Weiterhin können diese pharmazeutischen Zubereitungen Farbstoffe, Zerfallshilfsmittel, Korrigenzien und dergleichen enthalten, welche herkömmlicherweise verwendet werden. Die Tabletten können auf herkömmliche Weise überzogen sein.
  • Beim Herstellen injizierbarer Zubereitungen können als Lösungsmittel zum Beispiel Wasser, Ethylalkohol, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Polyoxyethylensorbitan, Fettsäureester und dergleichen verwendet werden. In diesem Fall können Natriumchlorid, Glucose, Glycerin und dergleichen in einer zum Herstellen einer isotonen Lösung ausreichenden Menge enthalten sein. Ferner können pH-einstellende Mittel, Puffer, Stabilisatoren und dergleichen, welche herkömmlicherweise verwendet werden, zugesetzt werden. Die vorstehenden injizierbaren Zubereitungen können topisch, zum Beispiel als intraartikuläre Injektionen in Form injizierbarer Suspensionen verwendet werden.
  • Formen äußerlich anwendbarer Zubereitungen können Salben (Fettsalbe, emulgierte Salbe, wasserlösliche Salbe und dergleichen), flüssige Einreibemittel, Lotionen, Pulver, Heftpflaster, Sprays, Inhalationsmittel, Suppositorien und dergleichen sein. Was die Salben anbetrifft, ist es möglich, diese in geeigneter Form durch Verwenden einer oder mehrerer Arten Fett, fettigem Öl, Vaseline, Paraffin, Wachs, Lanolin, Alkohole, Tonmineralien, Tenside, Wasser und dergleichen als Grundlage zu erhalten. Der pH-Wert der Salben liegt unter dem Gesichtspunkt des Beschränken auf das Färben vorzugsweise im Bereich von 6 bis 7,5, und bevorzugterweise im Bereich von 6,5 bis 7. Es ist erwünscht, daß die Salben, um das Eindringen von Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) in den erkrankten Abschnitt zu erleichtern, das Eindringen verstärkende Mittel enthalten, wie etwa einen Dicarbonsäurediester (z. B. Sebacinsäurediethylester, Sebacinsäurediisopropylester, Adipinsäurediisopropylester, Adipinsäurediethylester), einen Monocarbonsäureester (z. B. Myristinsäureisopropylester, Palmitinsäureisopropylester), N-Ethyl-N-(2-methylphenyl)-2-butenamid, 1-Dodecylazacycloheptan-2-on, Squalan, Harnstoff, Lecithin und so weiter. Es ist ferner bevorzugt, daß die Salben hinsichtlich der guten Absorption von Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) in dem erkrankten Abschnitt als Gel vorliegen. Die Gelsalben umfassen zum Beispiel Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat), ein Glykol, wie etwa Propylenglykol, Butylenglykol, ein Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht unter 1000 (z. B. Macrogol 400 usw.), einen Verdicker, wie etwa Carboxyvinylpolymer, ein Cellulosepolymer (z. B. eine Hydroxypropylmethylcellulose, eine Hydroxypropylcellulose usw.), ein Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von nicht weniger als 1000 (z. B. Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000 usw.), einen Alkohol wie etwa einen niederen Alkohol (z. B. Isopropylalkohol, Ethanol usw.), das vorgenannte, das Eindringen verstärkende Mittel und gereinigtes Wasser. Die Menge Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) in den Gelsalben beträgt vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% und bevorzugter 0,1 bis 3 Gew.-%. Die Menge Glykol in den Gelsalben beträgt vorzugsweise 5 bis 30 Gew.-% und bevorzugter 10 bis 20 Gew.-%. Es ist ferner bevorzugt, daß ein Verdickungsmittel in den Gelsalben in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-% enthalten ist. Als Verdickungsmittel wird ein Carboxyvinylpolymer allein oder ein Carboxyvinylpolymer, ein Cellulosepolymer und ein Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von nicht weniger als 1000 kombiniert in einer Menge von 0,1 bis 4 Gew.-%, 0,1 bis 4 Gew.-% beziehungsweise 0,1 bis 3 Gew.-% und bevorzugter in einer Menge von 0,5 bis 2 Gew.-%, 0,5 bis 2 Gew.-% und 0,5 bis 1,5 Gew.-% verwendet. Ein Alkohol wird vorzugsweise in einer Menge von 10 bis 70 Gew.-% auf die Gelsalben und bevorzugter in einer Menge von 30 bis 60 Gew.-% verwendet. Ein das Eindringen verstärkendes Mittel wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-% der Gelsalben und bevorzugter in einer Menge von 3 bis 7 Gew.-% verwendet. Die Menge gereinigtes Wasser beträgt bevorzugt 10 bis 50 Gew.-% der Gelsalben und bevorzugter 20 bis 40 Gew.-%. Die pH-einstellenden Mittel, wie etwa ein Amin (z. B. Triisopropanolamin, Diisopropanolamin usw.), Ammoniak, Natriumhydroxid und so weiter und UV-Absorber, wie etwa 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, p-Aminobenzoesäureethylester und so weiter, können wie benötigt in den Gelsalben verwendet werden. Als flüssige Einreibemittel können wäßrige Flüssigkeiten, wie sie zum Beispiel durch Verwenden von Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel als Grundlage und nötigenfalls weiter durch Verwenden eines geeigneten Hilfslösungsvermittlers hergestellt wurden, durch Verwenden von Glycerin oder Propylenglykol als Grundlage hergestellte Flüssigkeiten, durch Verwenden eines Alkohols als Grundlage hergestellte Tinkturen und dergleichen angeführt werden. Als Lotionen können Lotionen vom Suspensionstyp, Lotionen vom Emulsionstyp und dergleichen angeführt werden, welche durch Verwenden einer oder mehrerer Arten Emulgationsmittel, Suspendierungsmittel (z. B. Dispergierungsmittel, Verdickungsmittel, Feuchtmittel), Schutzmittel, zusammen mit Wasser hergestellt werden können. Die Pulver können durch Verwenden geeigneter Pulvergrundlagen wie etwa Talg, Kaolin, Stärke und Zinkoxid hergestellt werden. Als Heftpflaster können zum Beispiel Breiumschläge oder Klebebänder angeführt werden, in welche Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) der vorliegenden Erfindung eingearbeitet ist. Als Sprays und Inhalationsmittel können Aerosole angeführt werden, die durch Lösen oder Suspendieren von Prednisolon- 21-(2E,6E-farnesylat) der vorliegenden Erfindung in einem geeigneten Lösungsmittel und Hinzufügen eines geeigneten Treibmittels, wie etwa Fluorkohlenstoff, Kohlendioxidgas oder verflüssigtes Erdölgas, Sprays, die unter Verwendung einer geeigneten Sprühdose versprüht werden können, und dergleichen hergestellt werden. Die Suppositorien können durch Verwenden von Fett wie etwa Kakaobutter, Lanolin und Fettsäuretriglycerid, Polyethylenglykol, Gelatine und dergleichen als Grundlage hergestellt werden.
  • Wie aus den vorgenannten Ergebnissen der pharmakologischen Tests ersichtlich ist, zeigt Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat), das gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt werden kann, eine bemerkenswert gute entzündungshemmende Wirkung, verglichen mit Prednisolon und den anderen geometrischen Isomeren von Prednisolon-21-farnesylat als Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) als Kontrollverbindungen und zeigt daneben verringerte Nebenwirkungen, die bei Prednisolon gefunden werden. Die Prednisolon-21- (2E,6E-farnesylat) der vorliegenden Erfindung enthaltenden, entzündungshemmenden Zusammensetzungen erlauben das wirksame Zeigen der ausgezeichneten entzündungshemmenden Wirkung, welche das Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) besitzt.
  • Ferner kann gemäß dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) in hoher Selektivität und guter Ausbeute und bequem hergestellt werden, wie aus den später beschriebenen Beispielen deutlich wird.
    • Beispiele
  • Nachstehend wird die vorliegende Erfindung durch veranschaulichende Beispiele genau beschrieben, welche nicht als einschränkend aufzufassen sind.
    • Beispiel 1
  • Eine aus 37,14 g (190 mMol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 150 ml Tetrahydrofuran bestehende Lösung wurde tropfenweise einem Gemisch von 36,05 g (100 mMol) Prednisolon, 44,91 g (190 mMol) 2E,6E-Farnesylsäure, 0,611 g (5,0 mMol) 4-(Dimethylamino)pyridin und 150 ml Dichlormethan unter Rühren unter Eiskühlung über den Zeitraum von 9 Stunden zugesetzt. Nach Vervollständigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 3 Tage weiter bei Raumtemperatur gerührt. Ein Teil des auf diese Weise erhaltenen Reaktionsgemischs wurde der Analyse durch Hochleistungs- Flüssigkeitschromatographie unterzogen und es wurde gefunden, daß die Restmenge Prednisolon im Reaktionsgemisch 0,03 g (0,07 mMol) betrug und die Ausbeute an Prednisolon-21-farnesylat 57,5 g (100 mMol) betrug. Als Ergebnis der Analyse eines Teils des erhaltenen Prednisolon-21-farnesylats durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie wurde gefunden, daß das Prednisolon-21- farnesylat ein Gemisch aus Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) und Prednisolon-21-(2Z,6E-farnesylat) war (Molverhältnis: 89 zu 11). Der erhaltene Dicyclohexylharnstoff wurde durch Filtration aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dem erhaltenen Konzentrat wurden zum Lösen 250 ml Essigsäureethylester unter Erhitzen zugesetzt. Die Lösung wurde filtriert, während sie erhitzt wurde. Bei einer Temperatur von etwa 60 bis 70 ºC wurden dem erhaltenen Filtrat 500 ml Hexan zugesetzt. Nach Vervollständigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch allmählich auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus 160 ml Methanol unter Ergeben von 30,76 g (53,2 mMol) Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) als weiße Kristalle umkristallisiert. Weiter wurde die gesamte Mutterlauge zurückgewonnen und der Umkristallisation aus Essigsäureethylester-Hexan und Methanol unterzogen, um 13,87 g (24,0 mMol) Prednisolon-21- (2E,6E-farnesylat) als weiße Kristalle zu liefern. Das auf diese Weise erhaltene Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) besaß die folgenden Eigenschaften und seine Ausbeute betrug 77% auf der Grundlage verbrauchten Prednisolons.
  • Schmp.: 152 - 154 ºC
  • FD-Massenspektrum: 578 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR-Spektrum (500 MHz) : &delta; (CDCl&sub3;/TMS): 7,29 (d, J=10Hz, 1H); 6,28 (d, J=10Hz, 1H); 6,02 (s, 1H); 5,81 (s, 1H); 5,10 (m, 2H); 5,05 (d, J=18Hz, 1H); 4,89 (d, J=18Hz, 1H); 4,49 (m, 1H); 2,17 (s, 3H); 1,70 (s, 3H); 1,63 (s, 6H); 1,47 (s, 3H); 1,00 (s, 3H)
  • ¹³C-NMR-Spektrum (125 MHz) &delta; (CD&sub3;OD): 206,4, 187,9, 173,6, 166,5, 161,4, 159,0, 136,3, 131,2, 126,8, 124,4, 123,2, 121,5, 115,1, 89,7, 69,9, 67,5, 56,4, 51,9, 45,1, 40,9, 39,8, 39,3, 34,6, 33,7, 32,2, 31,7, 26,8, 26,0, 24,9, 23,9, 20,63, 20,57, 18,1, 16,8, 16,3, 15,2
    • Beispiel 2
  • Prednisolon [36,05 g (100 mMol)] und 44,91 g (190 mMol) 2E,6E- Farnesylsäure wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt. Dicyclohexylharnstoff wurde durch Filtration des erhaltenen Reaktionsgemischs entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das erhaltene Konzentrat wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: ein Lösungsmittelgemisch aus Essigsäureethylester und Hexan) unter Ergeben von 56,6 g (97,9 mMol) Prednisolon-21-farnesylat unterzogen. Ferner wurden 0,05 g (1,4 mMol) Prednisolon zurückgewonnen. Als Ergebnis der Analyse eines Teils des erhaltenen Prednisolon-21-farnesylats durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie wurde gefunden, daß das Prednisolon-21-farnesylat ein Gemisch aus Prednisolon-21-(2E, 6E-farnesylat) und Prednisolon- 21-(2Z,6E-farnesylat) (Molverhältnis: 89 zu 11) war. Dieses Prednisolon-21-farnesylat wurde mit Diethylether gewaschen, um 45,1 g (78,0 mMol) Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) als weißen Feststoff zu liefern. Die Ausbeute des isolierten Prednisolon- 21-(2E,6E-farnesylats) betrug 79% auf der Grundlage des verbrauchten Prednisolons.
    • Beispiel 3
  • Einem Gemisch von 3,6 g (10 mMol) Prednisolon, 3,5 g (15 mMol) 2E,6E-Farnesylsäure, 0,085 g (0,70 mMol) 4-(Dimethylamino)pyridin und 15 ml Dichlormethan wurden auf einmal 3,1 g (15 mMol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt und das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Als Ergebnis der Analyse eines Teils des erhaltenen Reaktionsgemischs durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie wurde gefunden, daß die Restmenge Prednisolon im Reaktionsgemisch 0,36 g (1,0 mMol) und die Ausbeute an Prednisolon-21-farnesylat 5,2 g (9,0 mMol) betrugen. Dicyclohexylharnstoff wurde durch Filtration des Reaktionsgemischs entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das erhaltene Konzentrat wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: ein Lösungsmittelgemisch aus Essigsäureethylester und Hexan) unter Ergeben von 5,1 g (8,8 mMol) Prednisolon-21-farnesylat unterzogen. Als Ergebnis der Analyse eines Teils des Prednisolon-21-farnesylats durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie wurde gefunden, daß das Prednisolon-21-farnesylat ein Gemisch aus Prednisolon-21- (2E,6E-farnesylat) und Prednisolon-21-(2Z,6E-farnesylat) (Molverhältnis: 89 zu 11) war.
  • Das Prednisolon-21-farnesylat wurde mit Diethylether unter Ergeben von 3,6 g (6,2 mMol) Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) als einem weißen Feststoff gewaschen. Die Ausbeute an isoliertem Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) betrug 69% auf der Grundlage des verbrauchten Prednisolons.
    • Beispiele 4 bis 11
  • Durch Ausführen der Reaktion und des Trennungs-Reinigungs-Verfahrens in derselben Weise wie in Beispiel 3 wurde unter Verwenden der (Disubstituiert-amino)pyridine in den in Tabelle 2 angegebenen Mengen beziehungsweise anstelle von 0,085 g (0,70 mMol) 4-(Dimethylamino)pyridin in Beispiel 3 Prednisolon-21- (2E,6E-farnesylat) erhalten. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2 verwendetes (Disubstituiert-amino)pyridin Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) Beispiel Art (chemische Struktur) Menge Restmenge Prednisolon (g) (Anmerkung 1) Ausbeute an Prednisolon-21-farnesylat (g) (Anmerkung 2) Ausbeute (g) (Anmerkung 3) Ausbeute (%) (Anmerkung 4)
  • (Anmerkung 1) Eine quantitative Analyse wurde durch Unterziehen eines Teils des Reaktionsgemischs der Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie ausgeführt.
  • (Anmerkung 2) Es wird die Ausbeute eines Gemischs von Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) und Prednisolon-21- (2Z,6E-farnesylat) gezeigt (das Molverhältnis betrug in jedem Beispiel etwa 9 zu 1), wie es durch Unterziehen des Konzentrats des Filtrats des Reaktionsgemischs der Kieselgel-Säulenchromatographie erhalten wurde.
  • (Anmerkung 3) Es wird die Ausbeute an isoliertem Prednisolon- 21-(2E,6E-farnesylat) dargestellt.
  • (Anmerkung 4) Es wird die Ausbeute des isolierten Prednisolon- 21-(2E,6E-farnesylats) auf der Grundlage des verbrauchten Prednisolons dargestellt.
    • Beispiel 12
  • Einem Gemisch von 3,6 g (10 mMol) Prednisolon, 3,5 g (15 mMol) 2E,6E-Farnesylsäure, 60 mg (0,5 mMol) 4-(Dimethylamino)pyridin und 20 ml Dichlormethan wurden 2,3 g (15 mMol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid zugesetzt und das Gemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit verdünnter Salzsäure, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Ergeben eines Rückstands abdestilliert, welcher der Kieselgel- Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: ein Lösungsmittelgemisch aus Essigsäureethylester und Hexan) unter Ergeben von 4,8 g (8,3 mMol) Prednisolon-21-farnesylat unterzogen wurde. Ferner wurden 0,18 g (0,5 mMol) Prednisolon zurückgewonnen. Als Ergebnis der Analyse durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie wurde gefunden, daß das erhaltene Prednisolon-21-farnesylat ein Gemisch aus Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) und Prednisolon-21-(2Z,6E-farnesylat) (Molverhältnis: 88 zu 12) war. Dieses Prednisolon-21-farnesylat wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Essigsäureethylester und Hexan unter Ergeben von 3,6 g (6,2 mMol) Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) als weiße Kristalle umkristallisiert. Die Ausbeute des isolierten Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylats) betrug 65% auf der Grundlage des verbrauchten Prednisolons.
    • Beispiele 13 und 14
  • Durch Ausführen des Reaktionsverfahrens und des Trennungs-Reinigungs-Verfahrens in derselben Weise wie in Beispiel 12 wurde unter Verwendung der in Tabelle 3 angegebenen Kondensationsmittel beziehungsweise anstelle von 2,3 g (15 mMol) 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) erhalten. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3 verwendetes Kondensationsmittel Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) Beispiel Art Menge Ausbeute an Prednisolon-21-farnesylat (g) (Anmerkung 1) Menge an zurückgewonnenem Prednisolon (g) (Anmerkung 2) Ausbeute (g) (Anmerkung 3) Ausbeute (%) (Anmerkung 4) N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoethyl)carbodiimid N-Cyclohexyl-N'-(4-dimethylaminocyclohexyl)carbodiimid
  • (Anmerkung 1) Es wird die Ausbeute des Gemischs von Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) und Prednisolon-21-(2Z,6E-farnesylat) dargestellt (das Molverhältnis betrug in jedem Beispiel etwa 9 zu 1), wie es durch Unterziehen des durch die Nachbehandlung des Reaktionsgemischs erhaltenen Gemischs der Kieselgel-Säulenchromatographie erhalten wurde.
  • (Anmerkung 2) Es wird die Menge an Prednisolon dargestellt, das durch Unterziehen des durch Nachbehandlung des Reaktionsgemischs erhaltenen Gemischs der Kieselgel-Säulenchromatographie zurückgewonnen wurde.
  • (Anmerkung 3) Es wird die Ausbeute an isoliertem Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) dargestellt.
  • (Anmerkung 4) Es wird die Ausbeute des isolierten Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylats) auf der Grundlage des verbrauchten Prednisolons dargestellt.
    • Beispiele 15 bis 17
  • Durch Ausführen des Reaktionsverfahrens und des Trennungs-Reinigungs-Verfahrens in derselben Weise wie in Beispiel 3 wurde unter Verwenden von 15 ml der in Tabelle 4 angegebenen organischen Lösungsmittel beziehungsweise anstelle von 15 ml Dichlormethan als Reaktionslösungsmittel in Beispiel 3 Prednisolon-21- (2E,6E-farnesylat) erhalten. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4 Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) Beispiel Organisches Lösungsmittel Restmenge Prednisolon (g) (Anmerkung 1) Ausbeute an Prednisolon-21-farnesylat (g) (Anmerkung 2) Ausbeute (g) (Anmerkung 3) Ausbeute (%) (Anmerkung 4) Lösungsmittelgemisch aus Dichlormethan und Tetrahydrofuran (Volumenverhältnis: 1 zu 1) Lösungsmittelgemisch aus Dichlormethan und Essigsäureethylester (Volumenverhältnis: 1 zu 1)
  • (Anmerkung 1) Die quantitative Analyse wurde durch Unterziehen eines Teils des Reaktionsgemischs der Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie ausgeführt
  • (Anmerkung 2) Es wird die Ausbeute des Gemischs von Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) und Prednisolon-21-(2Z,6E-farnesylat) dargestellt (das Molverhältnis betrug in jedem Beispiel etwa 9 zu 1), wie es durch Unterziehen des Konzentrats des Filtrats des Reaktionsgemischs der Kieselgel-Säulenchromatographie erhalten wurde.
  • (Anmerkung 3) Es wird die Ausbeute an isoliertem Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) dargestellt.
  • (Anmerkung 4) Es wird die Ausbeute des isolierten Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylats) auf der Grundlage des verbrauchten Prednisolons dargestellt.
    • Beispiel 18
  • Einem Gemisch von 4,0 g (17 mMol) 2E,6E-Farnesylsäure, 3,6 g (10 mMol) Prednisolon, 85 mg (0,7 mMol) 4-(Dimethylamino)pyridin und 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 4,2 g (17 mMol) 1- Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wurde eine Stunde unter Eiskühlung gerührt und weiter 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter Ergeben eines Rückstands abdestilliert, welcher in Essigsäureethylester gelöst wurde und mit verdünnter Salzsäure, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen wurde und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: ein Lösungsmittelgemisch aus Essigsäureethylester und Hexan) unter Ergeben von 2,73 g (4,7 mMol) Prednisolon-21-farnesylat unterzogen. Ferner wurden 1,55 g (4,3 mMol) Prednisolon zurückgewonnen. Als Ergebnis der Analyse durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie wurde gefunden, daß das erhaltene Prednisolon-21-farnesylat ein Gemisch aus Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) und Prednisolon-21-(2Z,6E-farnesylat) (Molverhältnis: 90 zu 10) war. Dieses Prednisolon-21-farnesylat wurde mit Ether unter Ergeben von 2,26 g (3,9 mMol) Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) als weißer Feststoff gewaschen. Die Ausbeute des isolierten Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylats) betrug 68% auf der Grundlage des verbrauchten Prednisolons.
    • Beispiele 19 und 20
  • Durch Ausführen des Reaktionsverfahrens und des Trennungs-Reinigungs-Verfahrens in derselben Weise wie in Beispiel 18 wurde unter Verwenden der in Tabelle 5 angegebenen Kondensationsmittel beziehungsweise anstelle von 4,2 g (17 mMol) 1-Ethoxycarbonyl-2- ethoxy-1,2-dihydrochinolin Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) erhalten. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5 Kondensationsmittel Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) Beispiel Art (Strukturformel) Menge Restmenge Prednisolon (g) (Anmerkung 1) Ausbeute an Prednisolon-21-farnesylat (g) (Anmerkung 2) Ausbeute (g) (Anmerkung 3) Ausbeute (%) (Anmerkung 4)
  • (Anmerkung 1) Die quantitative Analyse wurde durch Unterziehen eines Teils des Reaktionsgemischs der Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie ausgeführt.
  • (Anmerkung 2) Es wird die Ausbeute des Gemischs von Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) und Prednisolon-21-(2Z,6E-farnesylat) dargestellt (das Molverhältnis betrug in jedem Beispiel 9 zu 1), wie es durch Unterziehen des Konzentrats des Filtrats des Reaktionsgemischs der Kieselgel-Säulenchromatographie erhalten wurde.
  • (Anmerkung 3) Dargestellt wird die Ausbeute an isoliertem Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat).
  • (Anmerkung 4) Dargestellt wird die Ausbeute des isolierten Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylats) auf der Grundlage des verbrauchten Prednisolons.
    • Beispiel 21
  • Einer gemischten Lösung von 56,72 g (240 mMol) 2E,6E-Farnesylsäure, 0,381 g (2,4 mMol) 4-(Dimethylamino)pyridin-hydrochlorid und 100 ml Hexan wurde eine Lösung von 26,00 g (126 mMol) N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid und 100 ml Hexan tropfenweise unter Rühren und Eiskühlen über einen Zeitraum von 9 Stunden zugesetzt. Nach dem Zugabevorgang wurde das Gemisch 12 Stunden weiter bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde filtriert, um dadurch Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Das Filtrat wurde mit Wasser, 1%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die sich daraus ergebende Lösung wurde tropfenweise einem Gemisch von 36,05 g (100 mMol) Prednisolon, 0,611 g (5,0 mMol) 4-(Dimethylamino)pyridin und 50 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 6 Stunden zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das sich daraus ergebende Gemisch weitere 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Ein Teil der auf diese Weise erhaltenen Reaktionsgemischlösung wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert und als Ergebnis wurde gefunden, daß die Restmenge Prednisolon in dem Gemisch 0,11 g (0,3 mMol) betrug und die Ausbeute an Prednisolon-21-farnesylat 57,2 g (99,0 mMol) betrug. Das Prednisolon-21-farnesylat erwies sich als ein Gemisch aus Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) und Prednisolon-21- (2Z,6E-farnesylat) (Molverhältnis: 93 zu 7). Dem durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch erhaltenen Rückstand wurden 250 ml Essigsäureethylester zugesetzt und der Rückstand wurde unter Erhitzen gelöst und filtriert, während er erhitzt wurde. Dem erhaltenen Filtrat wurden tropfenweise bei etwa 60 bis 70ºC 500 ml Hexan zugesetzt und anschließend wurde allmählich auf Raumtemperatur gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und der Umkristallisation aus 160 ml Methanol unterzogen. Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat), 29,94 g (51,8 mMol), wurde als weiße Kristalle erhalten. Die Ausbeute des isolierten Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylats) betrug 52% auf der Grundlage des verbrauchten Prednisolons.
    • Beispiel 22
  • Einem Gemisch von 66,08 g (280 mMol) 2E,6E-Farnesylsäure und 100 ml Methylenchlorid wurde eine Lösung von 32,96 g (160 mMol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 100 ml Methylenchlorid unter Rühren unter Eiskühlen über einen Zeitraum von 9 Stunden zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das sich daraus ergebende Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen von Dicyclohexylharnstoff filtriert. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Filtrat erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die sich daraus ergebende Lösung wurde einem Gemisch von 36,05 g (100 mMol) Prednisolon, 0,611 g (5,0 mMol) 4-(Dimethylamino)pyridin und 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und anschließend 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt.
  • Ein Teil des auf diese Weise erhaltenen Reaktionsgemischs wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert und als Ergebnis wurde gefunden, daß die Restmenge Prednisolon in dem Gemisch 0,14 g (0,4 mMol) betrug und die Ausbeute an Prednisolon-21-farnesylat 56,9 g (98,4 mMol) betrug. Das Prednisolon- 21-farnesylat erwies sich als ein Gemisch aus Prednisolon-21- (2E,6E-farnesylat) und Prednisolon-21-(2Z,6E-farnesylat) (Molverhältnis: 93 zu 7). Dem durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch erhaltenen Rückstand wurden 250 ml Essigsäureethylester zugesetzt und der Rückstand wurde unter Erhitzen gelöst und filtriert, während er erhitzt wurde. Dem erhaltenen Filtrat wurden bei etwa 60 bis 70 ºC tropfenweise 500 ml Hexan zugesetzt und nach Beendigung der Zugabe allmählich auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, gefolgt von der Umkristallisation aus 160 ml Methanol. Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat), 32,04 g (55,4 mMol), wurde als weiße Kristalle erhalten. Die Ausbeute des isolierten Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylats) betrug 56% auf der Grundlage des verbrauchten Prednisolons.
    • Beispiele 23 und 24
  • Die Verfahren von Beispiel 22 zur Reaktion und Trennung-Reinigung wurden wiederholt, mit Ausnahme daß die in Tabelle 6 nachstehend angegebenen Mengen Carbodiimid anstelle von 32,96 g (160 mMol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid verwendet wurden und Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) wurde erhalten. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 6 dargestellt. Tabelle 6 Carbodiimide Beispiel Art Menge Ausbeute an Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) (%) (Anmerkung 1)
  • (Anmerkung 1) Die Ausbeute des isolierten Prednisolon-21- (2E,6E-farnesylats) auf der Grundlage des verbrauchten Prednisolons.
    • Beispiel 25
  • Einer gemischten Lösung von 23,6 g (100 mMol) 2E,6E-Farnesylsäure, 0,159 g (1,0 mMol) 4-(Dimethylamino)pyridinhydrochlorid und 50 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung, die 12,1 g (59 mMol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 50 ml Tetrahydrofuran enthielt, unter Rühren unter Eiskühlen über 10 Minuten zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur weitere 12 Stunden gerührt. Das sich daraus ergebende Reaktionsgemisch wurde filtriert, um dadurch Dicylcohexylharnstoff zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: ein Lösungsmittelgemisch aus Essigsäureethylester und Hexan) unter Ergeben von 21,8 g (48 mMol) 2E,6E-Farnesylanhydrid mit den folgenden Eigenschaften unterzogen.
  • FD-Massenspektrum: 454 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) &delta;TMS: 5,65 (s, 2H); 5,03 (m, 4H); 2,17 (s, 6H), 2,3 - 1,85 (m, 16H); 1,62 (s, 6H); 1,55 (s, 12H)
    • Beispiele 26 - 29
  • Einer gemischten Lösung von 23,6 g (100 mMol) 2E,6E-Farnesylsäure und 50 ml eines in Tabelle 7 dargestellten Lösungsmittels wurde eine Lösung, die eine vorgegebene Menge N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 50 ml Tetrahydrofuran enthielt, tropfenweise unter Rühren unter Eiskühlen über einen Zeitraum von 6 Stunden zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Das sich daraus ergebende Reaktionsgemisch wurde filtriert, um dadurch Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: ein Lösungsmittelgemisch aus Essigsäureethylester und Hexan) unter Ergeben von 2E,6E-Farnesylanhydrid unterzogen. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 7 dargestellt. Tabelle 7 Beispiel Lösungsmittel Menge an N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid Ausbeute an 2E, 6E-Farnesylanhydrid Hexan Methylenchlorid Essigsäureethylester Tetrahydrofuran
    • Beispiel 30
  • Ein Gemisch von 3,60 g (10,0 mMol) Prednisolon, 0,061 g (0,5 mMol) 4-(Dimethylamino)pyridin, 5,0 g (11 mMol) 2E,6E-Farnesylanhydrid und 15 ml Methylenchlorid wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Ein Teil des erhaltenen Reaktionsgemischs wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert und als Ergebnis wurde gefunden, daß die Restmenge Prednisolon in dem Gemisch 0,40 g (1,1 mMol) betrug und die Ausbeute an Prednisolon-21-farnesylat sich als 4,90 g (8,5 mMol) erwies. Das Prednisolon-21-farnesylat war ein Gemisch aus Prednisolon-21-(2E,6E- farnesylat) und Prednisolon-21-(2Z,6E-farnesylat) (Molverhältnis: 93 zu 7). Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der sich daraus ergebende Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: ein Lösungsmittelgemisch aus Essigsäureethylester und Hexan) unter Ergeben von 4,6 g (8,0 mMol) Prednisolon-21-farnesylat unterzogen. Das Prednisolon-21-farnesylat wurde mit Diethylether gewaschen, um 3,8 g (6,6 mMol) Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) als weißen Feststoff zu ergeben. Die Ausbeute des isolierten Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylats) betrug 74% auf der Grundlage des verbrauchten Prednisolons.
    • Beispiel 31
  • Eine Lösung von 2,60 g (11,0 mMol) 2E,6E-Farnesylsäure, 2,72 g (11,0 mMol) 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin und 15 ml Methylenchlorid wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem sich daraus ergebenden Reaktionsgemisch wurden 3,60 g (10,0 mMol) Prednisolon und 0,061 g (0,5 mMol) 4-(Dimethylamino)pyridin zugesetzt und anschließend wurde das gesamte Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Lösungsmittelgemisch aus Essigsäureethylester und Hexan) unter Ergeben von 2,43 g (4,20 mMol) Prednisolon-21-farnesylat unterzogen. Ein Teil des auf diese Weise erhaltenen Prednisolon- 21-farnesylats wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert, woraus gefunden wurde, daß das Prednisolon- 21-farnesylat ein Gemisch aus Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) und Prednisolon-21-(2Z,6E-farnesylat) (Molverhältnis: 92 zu 8) war. Dieses Prednisolon-21-farnesylat wurde mit Diethylether gewaschen, um 2,02 g (3,49 mMol) Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Ausbeute des isolierten Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylats) betrug 35% auf der Grundlage des verbrauchten Prednisolons. Beispiel 32 Tabletten Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) Maisstärke Carboxycellulose Polyvinylpyrrolidon Calciumstearat Gesamtmenge
  • Durch ein herkömmliches Verfahren wurden 100-mg-Tabletten hergestellt, die 10 mg Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) je Tablette enthalten. Beispiel 33 Pulver, Kapseln Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) kristalline Cellulose Gesamtmenge
  • Die Pulverbestandteile wurden gemischt und zu Pulvern verarbeitet. Diese Pulver wurden weiter in Hartkapseln Nr. 5 unter Ergeben von Kapseln abgefüllt. Beispiel 34 Gelsalbe Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) Carboxyvinylpolymer (Produkt von Wako Pure Chemical Industries Ltd. HIVISWAKO-104) Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (Produkt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Metolose 605H-50) Macrogol Sebacinsäurediethylester (Produkt von Nikko Chemicals Co., Ltd. Nikkol DES-SP) Isopropylalkohol Triisopropanolamin gereinigtes Wasser Gesamtmenge
  • In 22,8 g gereinigtem Wasser wurden 1,2 g Carboxyvinylpolymer dispergiert. Dieser Dispersionsflüssigkeit wurde eine Dispersionsflüssigkeit von 1,0 g Hydroxypropylmethylcellulose 2910 in 24,0 g Isopropylalkohol unter Ergeben eines Gemischs zugesetzt. Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) (1,6 g) wurde in einem Gemisch aus 5,0 g Sebacinsäurediethylester und 24,0 g Isopropylalkohol unter Ergeben einer Lösung gelöst. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde mit dem vorgenannten Gemisch vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 14,0 g pf Macrogol 400 und 1,0 g Macrogol 4000 vermischt und anschließend mit einer Lösung von 0,55 g Triisopropanolamin in 0,55 g gereinigtem Wasser und ferner mit 4,30 g gereinigtem Wasser vermischt. Beispiel 35 Wassermischbare Creme Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) Bienenwachs (weiß) Cetostearylalkohol BPC Cetomacrogol 1000BPC Paraffinöl BP Chlorkresol gereinigtes Wasser die Menge, um die Gesamtmenge auf 100 Gewichtsteile auf zufüllen
  • Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) und eine geringe Menge Paraffinöl wurden einer Kugelmühlenbehandlung unterzogen, um auf eine solche Teilchengröße zerkleinert zu werden, daß 95% der Gesamtteilchen nicht größer als 5 u waren. Das verwendete Wasser wurde auf 100ºC erhitzt und Chlorkresol wurde dazugesetzt, um unter Rühren gelöst zu werden. Die Lösung wurde auf 65ºC gekühlt. Bienenwachs, Cetostearylalkohol und Cetomacrogol wurden zusammengeschmolzen und das Gemisch wurde bei 65ºC gehalten. Die Suspension von Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) wurde dazugesetzt und das Gemisch wurde unter Verwendung des restlichen Paraffinöls gewaschen. Die ölige Schicht von Prednisolon-21- (2E,6E-farnesylat) bei 60ºC wurde der wäßrigen Chlorkresolschicht bei 65ºC zugesetzt und unter raschem Rühren wurde diese Emulsion unter den Gelierpunkt (40-45ºC) gekühlt. Man ließ das Gemisch bei niedriger Geschwindigkeit rühren, bis die Creme fest wurde. Beispiel 36 Aerosolform Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) Ethanol Lecithin Ein Gemisch aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan (70 : 30-Gemisch) die Menge, um die Gesamtmenge auf 100 % zu bringen
  • Die vorgenannten Bestandteile wurden gemischt, um ein Aerosol herzustellen. Referenzbeispiel 1
  • Einem Gemisch von 20,0 g (55,5 mMol) Prednisolon, 6,0 g (75,8 mMol) Pyridin und 300 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise unter Eiskühlen 13,0 g (51,0 mMol) eines Gemischs von 3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrienoylchlorid und (Z,E)-3,7,11- Trimethyl-2,6,10-dodecatrienoylchlorid (Molverhältnis: etwa 6 zu 4) und 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach der Vervollständigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch 3 Stunden unter Eiskühlen gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand, welcher durch Abdestillieren der Verbindung mit niedrigerem Siedepunkt erhalten wurde, wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: ein Lösungsmittelgemisch aus Essigsäureethylester und Hexan) unter Ergeben von 13,1 g eines Gemischs von Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) und Prednisolon-21-(2Z,6E-farnesylat) als einem weißen Feststoff unterzogen. Dieses Gemisch wurde mit 100 ml Diethylether gewaschen, um 6,2 g (10,7 mMol) Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) als weiße Kristalle mit den folgenden Eigenschaften zu ergeben.
  • Ausbeute: 19 % (auf der Grundlage des verwendeten Prednisolons)
  • Schmelzpunkt 152 - 154ºC
  • FD-Massenspektrum: 578 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR-Spektrum (500 MHz) &delta; (CDCl&sub3;/TMS): 7,29 (d, J=10Hz, 1H); 6,28 (d, J=10Hz, 1H); 6,02 (s, 1H); 5,81 (s, 1H); 5,10 (m, 2H); 5,05 (d, J=18Hz, 2H); 4,89 (d, J=18Hz, 1H), 4,49 (m, 1H); 2,17 (s, 3H); 1,70 (s, 3H); 1,63 (s, 6H); 1,47 (s, 3H); 1,00 (s, 3H)
  • ¹³C-NMR-Spektrum (125 MHz) : &delta; (CD&sub3;OD): 206,4, 187,9, 173,6, 166,5, 161,4, 159,0, 136,3, 131,2, 126,8, 124,4, 123,2, 121,5, 115,1, 89,7, 69,9, 67,5, 56,4, 51,9, 45,1, 40,9, 39,8, 39,3, 34,6, 33,7, 32,2, 31,7, 26,8, 26,0, 24,9, 23,9, 20,63, 20,57, 18,1, 16,8, 16,3, 15,2
  • Als nächstes werden Beispiele pharmazeutischer Zubereitungen gezeigt, welche Prednisolon-21-(2E,6E-farnesylat) der vorliegenden Erfindung enthalten.
    • Referenzbeispiel 2
  • Die Diethyletherlösung, welche durch Waschen in Referenzbeispiel 1 erhalten wurde, wurde unter vermindertem Druck eingeengt und 6,9 g des erhaltenen Konzentrats wurden der Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Säulenfüllmittel: Kieselgel; Entwicklungslösungsmittel: ein Lösungsmittelgemisch aus Dichlormethan und Dioxan) unter Ergeben von 1,0 g (1,7 mMol) Prednisolon-21- (2Z,6E-farnesylat) als viskose, blaßgelbe Flüssigkeit mit den folgenden Eigenschaften unterzogen.
  • Ausbeute: 3 % (auf der Grundlage des verwendeten Prednisolons
  • FD-Massenspektrum: 578 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR-Spektrum (500 MHz) &delta; (CDCl&sub3;/TMS): 7,27 (d, J=10Hz, 1H); 6,28 (d, J=10Hz, 1H); 6,02 (s, 1H); 5,78 (s, 1H); 5,15 (m, 1H); 5,09 (m, 1H); 5,03 (d, J=18Hz, 1H); 4,87 (d, J=18Hz, 1H); 4,49 (m, 1H); 1,93 (s, 3H); 1,67 (s, 3H); 1,60 (s, 6H); 1,46 (s, 3H); 1,00 (s, 3H)
    • Referenzbeispiel 3
  • Ein Gemisch von 12,0 g (51,0 mMol) (Z,Z)-3,7,11-Trimethyl- 2,6,10-dodecatriensäure, 6,7 g (56 mMol) Thionylchlorid und 100 ml Benzol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 13,0 g (51,0 mMol) des Säurechlorids zu ergeben. Durch Ausführen der Reaktion und der Behandlung des Reaktionsgemischs in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 1 wurden unter Verwenden von 13,0 g (51,0 mMol) des vorgenannten Säurechlorids anstelle von 13,0 g (51,0 mMol) eines Gemischs von (E,E)-3,7,11-Trimethyl- 2,6,10-dodecatrienoylchlorid und (Z,E)-3,7,11-Trimethyl-2,6,10- dodecatrienoylchlorid, 11,5 g eines Gemischs von Prednisolon-21- (2Z,6Z-farnesylat) und 11&beta;,17&alpha;,21-Trihydroxy-1,4-pregnadien- 3,20-dion-21-[(E-Z)-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienoat] als eine Fraktion durch Kieselgel-Säulenchromatographie erhalten. Dieses Gemisch wurde der Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Säulenfüllmaterial: octadecylsilyliertes Kieselgel; Entwicklungslösungsmittel: ein Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Wasser) unter Ergeben von 1,5 g (2,6 mMol) Prednisolon-21- (2Z,6Z-farnesylat) als viskose, blaßgelbe Flüssigkeit unterzogen.
  • Ausbeute 5% (auf der Grundlage des verwendeten Prednisolons)
  • FD-Massenspektrum: 578 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR-Spektrum (500 MHz) &delta; (CDCl&sub3;/TMS): 7,26 (d, J=10Hz, 1H); 6,27 (d, J=10Hz, 1H); 6,01 (s, 1H); 5,78 (s, 1H); 5,15 (m, 2H); 5,03 (d, J=18Hz, 1H); 4,86 (d, J=18Hz, 1H); 4,48 (m, 1H); 1,93 (s, 3H); 1,68 (s, 6H); 1,61 (s, 3H); 1,46 (s, 3H); 0,99 (s, 3H)

Claims (3)

1. 11ß,17&alpha;,21-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-[(E,E)- 3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienoat] der Formel
2. Antiinflammatorische Zusammensetzung, enthaltend, als Wirkstoff, 11&beta;,17&alpha;,21-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion- 21-[(E,E)-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienoat], wie es in Anspruch 1 beansprucht ist.
3. Verfahren zur Herstellung von 11&beta;,17&alpha;,21-Trihydroxy-1,4- pregnadien-3,20-dion-21-[(E,E)-3,7,11-trimethyl-2,6-10- dodecatrienoat], umfassend die Umsetzung von Prednisolon und (E,E)-3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatriensäure in Anwesenheit von (Disubstituiert-amino)pyridinen und einem kondensierenden Mittel.
Patentansprüche für den Vertragsstaat ES
1. Verfahren zur Herstellung von 11&beta;,17&alpha;,21-Trihydroxy-1,4- pregnadien-3,20-dion-21-[(E,E)-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienoat] der Formel
umfassend die Umsetzung von Prednisolon und (E,E)-3,7,11- Trimethyl-2,6,10-dodecatriensäure in Anwesenheit von (Disubstituiert-amino)pyridinen und einem kondensierenden Mittel.
2. Verfahren zur Herstellung einer antiinflammatorischen Zusammensetzung, umfassend das Vermischen von 11&beta;,17&alpha;,21- Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-[(E,E)-3,7,11- trimethyl-2,6,10-dodecatrienoat], wie es gemäß Anspruch 1 hergestellt ist, als dem Wirkstoff mit geeigneten Trägern und Streckmitteln.
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